SK14732003A3 - Farmaceutická kompozícia obsahujúca antagonistu receptora P2T a ďalšie antitrombotické činidlo a jej použitie pri liečení trombózy - Google Patents
Farmaceutická kompozícia obsahujúca antagonistu receptora P2T a ďalšie antitrombotické činidlo a jej použitie pri liečení trombózy Download PDFInfo
- Publication number
- SK14732003A3 SK14732003A3 SK1473-2003A SK14732003A SK14732003A3 SK 14732003 A3 SK14732003 A3 SK 14732003A3 SK 14732003 A SK14732003 A SK 14732003A SK 14732003 A3 SK14732003 A3 SK 14732003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- thrombin inhibitor
- pharmaceutical composition
- combination
- inhibitor
- Prior art date
Links
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims abstract description 76
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 claims abstract description 54
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 claims description 48
- 229940123900 Direct thrombin inhibitor Drugs 0.000 claims description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 33
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 23
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 23
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 22
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 20
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 18
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 18
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 claims description 17
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 claims description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 16
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims description 15
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 claims description 15
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 15
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims description 15
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 15
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 claims description 15
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 claims description 15
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 claims description 14
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 claims description 14
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 claims description 13
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 claims description 13
- -1 3,4-difluorophenyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 10
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 claims description 8
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 claims description 8
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 claims description 8
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 8
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 claims description 8
- 108010039185 Tenecteplase Proteins 0.000 claims description 7
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 claims description 7
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 claims description 7
- 229960000216 tenecteplase Drugs 0.000 claims description 7
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 claims description 6
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical group C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 206010072564 Peripheral artery thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims 3
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 claims 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000011135 tin Substances 0.000 claims 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 claims 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 6
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 2
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 description 2
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 2
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=CC2=NNN=C21 GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007262 P2T receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 206010043647 Thrombotic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001194 anti-hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940019331 other antithrombotic agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej antagonistu receptora P2T (P2Y12) a ďalšie antitrombotické činidlo a jej použitia pri liečení a prevencii trombózy.
Doterajší stav techniky
Hlbšie pochopenie mechanizmu trombózy a jej liečby viedlo k polyfarmakologickému antitrombotickému prístupu využívajúcemu činidlá proti agregácii krvných doštičiek, antikoagulanty a fibrinolytické činidlá v kombinácii vhodnej na akútnu liečbu alebo sekundárnu prevenciu. Medzi príklady používaných antitrombotických zlúčenín patria činidlá proti agregácii krvných doštičiek, ako je aspirín, clopidogrel, ticlopidín, dipyridamol, antagonisty GPIIb/IIIa; antikoagulačné činidlá, ako sú inhibítory trombínu, warfarín, inhibítory faktora Xa, heparín a nízkomolekulárne heparíny; a fibrinolytické činidlá, vrátane streptokinázv, aktivátora tkanivového plazminogénu (tPA) a tenecteplázy.
Medzinárodná patentová prihláška WO 97/29753 opisuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu clopidogrel a aspirín. Medzinárodná patentová prihláška WO 00/53264 opisuje spôsob liečenia trombózy pomocou podávania kombinácie inhibítora faktora Xa a zlúčeniny vybranej zo skupiny, ktorú tvorí aspirín, tPA, antagonista GPIIb/IIIa, nízkomolekulárny heparín a heparín. Medzinárodná patentová prihláška WO 00/64470 opisuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu nízkomolekulárny inhibítor trombínu a nízkomolekulárny inhibítor trombínu vo forme predliečiva.
Aj keď došlo v tejto oblasti k istému pokroku, majú existujúce antitrombotické činidlá a ich kompozície značné nedostatky, a to v tom, že nebol stále dosiahnutý optimálny vzťah medzi farmakodynamickým nebezpečím : účinkom (antitrombotickým : antihemostatickým). Existuje teda stále potreba nájsť účinnejšiu antitrombotickú liečbu.
Medzinárodná patentová prihláška WO 9905143 všeobecne opisuje skupinu triazolo[4,5-d]pyrimidínových zlúčenín, ktoré majú aktivitu ako antagonisty P2T (tiež známy ako Ρ2ΥΪ2, P2YA-? alebo P2Tac) . Nedávno sa opísala nová trieda priamych (teda nie predliečiva) antagonistov receptora P2T, ktorá poskytuje značné zlepšenia oproti antitrombotickým činidlám. Medzinárodná paoentová prihláška WO 0034283 opisuje nové priame antagonisty receptora P2tz vrátane zlúčenín všeobecného vzorca I opísaných ďalej. Tieto zlúčeniny sa môžu použiť pri akomkoľvek stave, pri ktorom je zahrnutá aktivácia doštičiek alebo ich agregácia. Zlúčeniny môžu teda pôsobiť ako antitrombotické činidlá a môžu sa použiť pri primárnej a sekundárnej prevencii a liečbe trombotických komplikácií .
Podstata vynálezu
Teraz sa prekvapujúco zistilo, obecného vzorca I že podávanie zlúčenín vše-
kde:
R je skupina CH2OH alebo skupina 0(CH2)2OH;
R1 je alkylová skupina obsahujúca 3 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná troma atómami halogénu;
R2 je fenylová skupina alebo 3,4-difluórfenylová skupina;
alebo ich farmaceutický prijateľných soli a ďalšieho antitrombotického činidla alebo jeho farmaceutický prijatelného derivátu, poskytuje značné zlepšenie oproti súčasne dostupnej kombinovanej antitrombotickej liečbe.
Kombinované podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca Z alebo jej farmaceutický prijatelného derivátu a ďalšieho anricrombotického činidla alebo jeho farmaceutický prijatelného derivátu, sa teda môže použiť pri liečení a prevencii trombózy, najmä pri liečení trombotických komplikácií aterosklerotického ochorenia a jeho intervencii.
Prvým aspektom podlá predloženého vynálezu je teda súprava ktorá obsahuje tieto časti:
(a) zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelný derivát (zložka a); a (b) ďalšie antitrombotické činidlo alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát (zložka b);
kedy zložky (a) a (b) sú každá vo forme (ktorá môže byť rovnaká alebo rôzna), ktorá je vhodná na podávanie vo vzájomnom spojení.
Farmaceutický prijateľné deriváty zlúčeniny všeobecného vzorca I a ďalšieho antitrombotického činidla zahŕňajú soli (napríklad farmaceutický prijateľné netoxické organické aiebc anorganické kyslé adičné soli (ako sú soli kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny dusičnej, kyseliny sírovej alebo kyseliny octovej), solváty a solváty solí.
Pokial je prítomný viac, ako jeden prostriedok obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo iné antitrombotické činidlo, napríklad s cieľom poskytnúť opakovanú dávku, môžu byť tieto prostriedky rovnaké alebo môžu byť rôzne v zmysle dávky, chemie4 kého zloženia a/alebo fyzickej formy.
R1 je výhodne n-propylová skupina, 3, 3,3-trifluórpropylová skupina alebo n-butylová skupina.
Výhodne je ďalšie antitrombotické činidlo vybrané zo skupiny, ktorú tvoria činidlá proti agregácii krvných doštičiek, antikoagulačné činidlá, fibrinolytické činidlá a akékoľvek ich kombinácie.
Výhodnejšie je ďalšie antitrombotické činidlo vybrané zo skupiny, ktorú tvorí aspirín, clopidogrel, ticlopidín, dipyridamol, antagonista GPIIb/IIIa, priamy inhibítor trombínu, predliečivo priameho inhibítora trombínu, warfarín, inhibítor faktora Xa, heparín, nízkomolekulárny heparín, aktivátor tkanivového plazminogénu, tenectepláza alebo akákoľvek ich kombinácia, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady.
Vhodným príkladom priameho inhibítora trombínu je melagatrán (WO 94/29336). Vhodnými príkladmi predliečiva priameho inhibítora trombínu sú látky opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/23499 a najmä v príklade 17 tejto prihlášky. V príklade 17 Medzinárodnej patentovej prihlášky WO 97/23499 je uvedená látka H 376/95, čo je EtO2-C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH, kde Cgl je cyklohexylglycinylová skupina, Aze je (S) azetidín-2-karbonylová skupina a Pab je para-amidinobenzylaminoskupina a OH nahrádza jeden z atómov vodíka amidinoskupiny v Pab.
Podľa predloženého vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca I, ďalšie antitrombotické činidlo a deriváty obidvoch týchto látok, sa môžu podávať perorálne, vnútrožilovo, subkutánne, bukálne, rektálne, dermálne, nazálne, tracheálne, bronchiálne, topicky, alebo pomocou inhalácie do plúc. Výhodnými spôsobmi podávania sú systémové spôsoby. Pre zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich deriváty je výhodný perorálny spôsob podávania. Pre ďalšie antitrombotické činidlo a jeho deriváty sú výhodnými spôsobmi podávania perorálny spôsob alebo v prípade nefrakcionovaných nízko5 molekulárnych heparínov, určitých priamych inhibítorov trombínu a fibrinolytických činidiel, vnútrožilový a subkutánny spôsob podávania.
Postupnosť, v akej sa kompozícia obsahujúca zlúčeninu všeobecného vzorca I a ďalšie antitrombotícké činidlo môžu podávať (to znamená či a kedy prebehne postupné, oddelené a/alebo súčasné podávanie), môže určiť lekár alebo odborník pracujúci v tejto oblasti. Postupnosť môže napríklad závisieť od mnohých faktorov, ako je to, či je alebo nie je možné kedykoľvek v priebehu liečby jeden alebo ďalší z prostriedkov pacientovi podávať z praktických dôvodov (napríklad je osoba v bezvedomí a nie je teda možné podávať lieky perorálne).
Príslušné kompozície obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I a/alebo ďalšie antitrombotické činidlo, sa môžu podávať postupne, oddelene, a/alebo súčasne, v priebehu liečby príslušného ochorenia, kedy toto ochorenie môže byť akútne alebo chronické.
Výhodne sa obidva prostriedky podávajú (prípadne opakovane) časovo dostatočne blízko za sebou, aby sa dosiahol u pacienta výhodný účinok, ktorý je vyšší pri liečbe príslušného ochorenia, ako keď sa každý z obidvoch prostriedkov podáva (prípadne opakovane) samotný, v neprítomnosti druhého prostriedku pri rovnakom priebehu liečby. Určenie toho, či kombinácia poskytla výhodnejší účinok v priebehu liečby príslušného ochorenia, bude závisieť od ochorenia, ktoré sa má liečiť alebo ktorému sa má predchádzať, ale môže ho rutinne uskutočniť odborník pracujúci v tejco oblasti.
Alternatívne sa môže jedna alebo ďalšia z obidvoch zložiek kompozície podávať (prípadne opakovane) pred, po a/alebc súčasne s podávaním ďalšej zložky. Jednotlivé dávky zlúčeniny všeobecného vzorca I a ďalšieho antitrombotického činidla sa môžu použiť v priebehu 48 hodín (napríklad 24 hodín).
Pri liečení ochorení cicavcov, a najmä človeka, sa môže zlú6 čenina všeobecného vzorca I, ďalšie antitrombotické činidlo a ich deriváty, podávať samostatne, ale všeobecne sa bude podávať ako farmaceutická kompozícia v zmesi s farmaceutický prijateľným adjuvantom, riedidlom alebo nosičom, kroré mčžu byť vybrané s ohľadom na predpokladaný spôsob podávania a pccla bežnej farmaceutickéj praxe.
Podľa predloženého vynálezu sa môže pri medicinálnej liečbe, zvlášť pri liečení trombózy, použiť súprava obsahujúca časti. Odborníkom v tejto oblasti je zrejmé, že sa liečbou zrombózy rozumie liečba a prevencia trombotických komplikácií azerosklerotického ochorenia a jeho intervencie, ako je fibrinolýza, endarterektómia alebo perkutánna transluminálna koronárna revaskularizácia (PTCR), vrátane perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastiky (PTCA) so stentom alebo bez stentu, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady. Trcmbotické komplikácie aterosklerotického ochorenia zahŕňajú akútny koronárny syndróm (zahŕňajúci akútny infarkt myokardu s alebo bez zvýšenia ST a nestabilná angína) a trombotická mŕtvica, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady.
Ďalším aspektom podľa predloženého vynálezu je spôsob liečenia trombózy (napríklad trombotických komplikácií aterzsklerotického ochorenia a jeho intervencie, ako je fibrinolýza, endarterektómía alebo perkutánna transluminálna koronárna re-.’askularizácia (PTCR), vrátane perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastiky (PTCA) so stentom alebo bez stentu, kedy spôsob zahŕňa použitie súpravy na podávanie terapeuticky účinného množstva receptora P2T a ďalšieho antitrombotického činidla pacientovi trpiacemu alebo náchylnému k takému ochoreniu.
Aby nedošlo k pochybnostiam, znamená termín liečba terapeutickú a/alebo profylaktickú liečbu.
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje spôsob prípravy súpravy uvedenej skôr, ktorá pozostáva z uvedenia zlúčeniny všeobecného vzorca I do spojenia s ďalším antitrombotic7 kým činidlom čím sa získajú dve zložky vhodné na vzájomné kombinované podávanie. Uvedením dvoch zložiek do spojenia sa rozumie, že zlúčenina všeobecného vzorca I a ďalšie antitrombotické činidlo môžu byť:
i) balené a predávané ako oddelené prostriedky, ktoré sa postupne použijú v spojení pri kombinovanej liečbe; alebo ii) balené a prezentované spoločne ako oddelené zložky v kombinovanom balení na použitie vo vzájomnom spojení pri kombinovanej liečbe.
Predložený vynález sa ďalej týka súpravy obsahujúcej :
(1) zlúčeninu všeobecného vzorca I a ďalšie antitrombotické činidlo definované podľa predloženého vynálezu; spolu s (2) návodom na použitie zložiek vo vzájomnom spojení.
Predložený vynález sa ďalej týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu pri príprave súpravy na liečenie trombózy.
Zlúčenina všeobecného vzorca I a ďalšie antitrombotické činidlo definované podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež spoločne formulované do formy kombinovaného prípravku (to znamená prítomné ako jeden prostriedok obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca I a ďalšie antitrombotické činidlo).
Ďalším aspektom podlá predloženého vynálezu je teda farmaceutická kompozícia obsahujúca:
(a) zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľný derivát; a (b) ďalšie antitrombotické činidlo alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát; v zmesi s farmaceutický prijateľným adjuvantom, riedidlom alebo nosičom.
R1 je výhodne n-propylová skupina, 3,3,3-trifluórpropylová skupina alebo n-butylová skupina.
Ďalšie antitrombotické činidlo je vybrané zo skupiny, ktorú tvoria činidlá proti agregácii krvných doštičiek, antikoagulačné činidlá, fibrinolytické činidlá a akékoľvek ich kombinácie.
Výhodnejšie je ďalšie antitrombotické činidlo vybrané zo skupiny, ktorú tvorí aspirín, clopidogrel, ticlopidín, dipyridamol, antagonista GPIIb/IIIa, priamy inhibítor trombínu, predliečivo priameho inhibítora trombínu, warfarín, inhibítor faktora Xa, heparín, nízkomolekulárny heparín, aktivátor tkanivového plazminogénu, tenectepláza alebo akákoľvek ich kombinácia.
Vhodným príkladom priameho inhibítora trombínu je melagatrán (WO 94/29336). Vhodným príkladom predliečiva priameho inhibítora trobmínu je EtO2-C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (WO 97/23499).
Predložený vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu obsahuj úcu:
(a) zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľný derivát; a (b) ďalšie antitrombotické činidlo alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát; v zmesi s farmaceutický prijateľným adjuvantom, riedidlom alebo nosičom;
na použitie pri medicinálnej liečbe, najmä pri liečbe trombózy.
Predložený vynález ďalej poskytuje spôsob liečenia crombózy, ktorý zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva farmaceutickej kompozície obsahujúcej:
(a) zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľný derivát; a (b) ďalšie antitrombotické činidlo alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát; v zmesi s farmaceutický prijateľným adjuvantom, riedidlom alebo nosičom;
pacientovi trpiacemu alebo ohrozenému takým ochorením.
V ďalšom aspekte sa predložený vynález týka spôsobu prípravy farmaceutickej kompozície, ktorý zahŕňa zmiešanie zlúčeniny všeobecného vzorca I s ďalším antitrombotickým činidlom.
Predložený vynález sa ďalej týka použitia farmaceutickej kompozície definovanej skôr pri príprave liečiva na liečbu trombózy.
Ďalší aspekt podía predloženého vynálezu sa týka použitia:
(a) farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľný derivát, v zmesi s farmaceutický prijateľným adjuvantom, riedidlom alebo nosičom; a (b) farmaceutickej kompozície obsahujúcej ďalšie antitrombotické činidlo alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát, v zmesi s farmaceuticky prijateľným adjuvantom, riedidlom alebo nosičom, pri liečení, najmä pri liečení trombózy.
V ďalšom aspekte sa predložený vynález týka spôsobu liečenia trombózy, ktorý zahŕňa podávanie (a) farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľný derivát, v zmesi s farmaceutický prijateľným adjuvantom, riedidlom alebo nosičom; a (b) farmaceutickej kompozície obsahujúcej ďalšie antitrombotické činidlo alebo jeho farmaceutický prijatelný derivát, v zmesi s farmaceutický prijateľným adjuvantom, riedidlom alebo nosičom, pacientovi trpiacemu alebo ohrozenému takým ochorením.
R1 je výhodne n-propylová skupina, 3,3,3-trifluórpropylová skupina alebo n-butylová skupina.
Ďalšie antitrombotícké činidlo je výhodne vybrané zo skupiny, ktorú tvoria činidlá proti agregácii krvných doštičiek, antikoagulačné činidlá, fibrinolytické činidlá a akékoľvek ich kombinácie.
Výhodnejšie je ďalšie antitrombotícké činidlo vybrané zo skupiny, ktorú tvorí aspirín, clopidogrei, ticlopidín, dipyridamol, antagonista GPIIb/llla, priamy inhibítor trombínu, predliečivo priameho inhibítora trombínu, warfarín, inhibítor faktora Xa, heparín, nízkomolekulárny heparín, aktivátor tkanivového plazminogénu, tenectepláza alebo akákoľvek ich kombinácia.
Vhodným príkladom priameho inhibítora trombínu je meiagatrán (WO 94/29336). Vhodným príkladom predliečiva priameho inhibítora trombínu je EtO2-C-CH2-(R) Cgl-Aze-Pab-OH (WO 97/23499).
V ďalšom aspekte sa predložený vynález týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu pri výrobe liečiva na použitie v kombinácii s ďalším antitrombotickým činidlom pri liečení trombózy.
Vhodné formulácie na podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca I sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe a zahŕňajú tie, ktoré sú opísané v Medzinárodnej patentovej prihláške WO 0034283.
Vhodné formulácie na podávanie ďalšieho antitrombotického činidla sú opísané v literatúre, napríklad, ak je ďalším antitrombot ickým činidlom meiagatrán, alebo predliečivo melagatránu, vhodné formulácie sú okrem iného opísané v Medzinárodných patentových prihláškach WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912, WO 99/27913, WO 00/13672 a WO 00/12043. Inak môžu odborníci pracujúci v tejto oblasti pripraviť vhodné prostriedky za použitia rutinných postupov.
Vhodné dávky zlúčeniny všeobecného vzorca I, ďalšieho anti11 trombotického činidla a ich derivátov môže určiť lekár alebo iný odborník pracujúci v tejto oblasti a záleží od pacienta, ktorý sa má liečiť a tiež od použitej zlúčeniny. Príslušné dávky sú diskutované v dokumentoch o stave techniky, uvedených podľa predloženého vynálezu týkajúcich sa zlúčenín všeobecného vzorca I a ďalších antitrombotických činidiel.
V prípade zlúčeniny všeobecného vzorca I sú výhodné dávky aktívnej zlúčeniny pri terapeutickej liečbe a/alebo profylaxii cicavcov, najmä človeka, také, ktoré poskytujú priemernú koncentráciu v plazme až 10 pmol/l, napríklad v rozsahu 0,001 až 10 pmol/l v priebehu liečby zodpovedajúceho ochorenia. V každom prípade bude lekár alebo iný odborník v tejto oblasti schopný určiť akútnu dávku, ktorá bude najvhodnejšia pre konkrétneho pacienta, a bude sa samozrejme meniť podľa ochorenia, kroré sa má liečiť, a tiež podľa veku, hmotnosti, pohlavia a odozvy konkrétneho liečeného pacienta. Skôr uvedené dávkovanie je uvedené len ako príklad priemerného prípadu. Samozrejme môžu existovať jednotlivé prípady, pri ktorých bude vhodné vyššie alebo nižšie dávkovanie, ako je uvedené v dávkovacom rozsahu a tiež tieto prípady sú súčasťou podľa predloženého vynálezu.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu obvykle obsahovať rôzne ďalšie zložky, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe, napríklad konzervačné látky, stabilizátory, činidlá regulujúce viskozitu, emulgačné činidlá alebo pufry. Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu budú teda typicky obsahovať celkové množstvo (a) zlúčeniny všeobecného vzorca I a (b) ďalšieho antitrombotického činidla (akzívnych zložiek) v rozsahu 0,05 až 99% hmotnostných, výhodnejšie v rozsahu 0,10 až 70% hmotnostných, a ešte výhodnejšie 0,10 až 50% hmotnostných, kedy všetky percentuálne hodnoty sú vztiahnuté k celkovej hmotnosti kompozície.
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I, ktorou je zlúčenina (A):
v kombinácii s činidlom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí aspirín, clopidogrel, ticlopidín, dipyrídamol, ar.magonista GPIIb/IIIa, priamy inhibítor trombínu, predliečivo priameho inhibítora trombínu, warfarín, inhibítor faktora Xa, heparín, nízkomolekulárny heparín, aktivátor tkanivového plazminogénu, tenectepláza, alebo akákoľvek ich kombinácia.
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I, ktorou je zlúčenina (B):
v kombinácii s činidlom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí aspirín, clopidogrel, ticlopidín, dipyrídamol, antagonista GPIIb/IIIa, priamy inhibítor trombínu, predliečivo priameho inhibítora trombínu, warfarín, inhibítor faktora Xa, heparín, nízkomolekulárny heparín, aktivátor tkanivového plazminogénu, tenectepláza, alebo akákoľvek ich kombinácia.
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje nu všeobecného vzorca I, ktorou je zlúčenina (C):
zlúčení13
v kombinácii s činidlom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí aspirín, clopidogrel, ticlopidin, dipyridamol, antagonista GPIIb/IIIa, priamy inhibítor trombínu, predliečivo priameho inhibítora trombínu, warfarín, inhibítor faktora Xa, heparín, nízkomolekulárny heparín, aktivátor tkanivového plazminogénu, tenectepláza, alebo akákoľvek ich kombinácia.
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I, ktorou je zlúčenina (D):
v kombinácii s činidlom vybraným zo skupiny, 'ktorú tvorí aspirín, clopidogrel, ticlopidin, dipyridamol, antagonista GPIIb/IIIa, priamy inhibítor trombínu, predliečivo priameho inhibítora trombínu, warfarín, inhibítor faktora Xa, heparín, nízkomolekulárny heparín, aktivátor tkanivového plazminogénu, tenectepláza, alebo akákoľvek ich kombinácia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Model trombózy stehennej tepny psov - zlúčenina A a aspirín
Zlúčenina vzorca A definovaná skôr sa použije v kombinácii s aspirínom na psom modeli trombózy stehennej tepny s cielom určiť, či kombinácia antagonistu receptora P2t a predbežnej liečby aspirínom môže zlepšiť liečebný profil v porovnaní s účinkom každého z činidiel použitého samostatne.
Výsledky pokusov sú zrejmé z obrázku 1, z ktorého je zrejmý (aj keď nie štatisticky významný) trend zvýšenia antitrombotickej účinnosti (testované pomocou dávky (ID50) potreonej na dosiahnutie 50% inhibície trombózy) zlúčeniny vzorca A pri podávaní v kombinácii s aspirínom.
Skratky:
ADP = adenozíndifosfát antagonista GPIIb/IIIa = antagonista glykoproteínu Ilb/IIIa PTCR = perkutánna transluminálna koronárna revaskularizácía PTCA = perkutánna transluminálna koronárna angioplastika
Claims (37)
- NÁROKY sa tým, že pozostávaR2 (I) kde:R je skupina CH2OH alebo skupina O(CH2)2OH;R1 je alkylová skupina obsahujúca 3 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná troma atómami halogénu;R2 je fenylová skupina alebo 3,4-difluórfenylová skupina;alebo ich farmaceutický prijateľné soli, - zložka a;a ďalšie antitrombotické činidlo alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát - zložka b;kde zložky (a) a (b) sú každá vo forme, ktorá je vhodná na podávanie vo vzájomnej kombinácii a tieto formy môžu byt rovnaké alebo rôzne.
- 2. Súprava podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že R1 je n-propylová skupina, 3,3,3-trifluórpropylová skupina alebo n-butylová skupina.
- 3. Súprava podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúca sa t ý m, že antitrombotické činidlo je vybrané zo skupi16 ny, ktorú tvoria činidlá proti agregácii krvných doštičiek, antikoagulačné činidlá, fibrinolytické činidlá a akékoľvek ich kombinácie.
- 4. Súprava podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že antitrombotické činidlo je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí aspirín, clopidogrel, ticlopidín, dipyridamol, antagonista GPIIb/IIIa, priamy inhibítor trcmbínu, predliečivo priameho inhibítora trombínu, warfarín, inhibítor faktora Xa, heparín, nízkomolekulárny heparín, aktivátor tkanivového plazminogénu, tenectepláza alebo akákoľvek ich kombinácia.
- 5. Súprava podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že antitrombotickým činidlom je priamy inhibítor trombínu a/alebo predliečivo priameho inhibítora trombínu .
- 6. Súprava podľa nároku 5, vyznačujúca sa z ý m, že inhibítorom trombínu je melagatrán.
- 7. Súprava pódia nároku 5, vyznačujúca sa tým, že priamym inhibítorom trombínu je EtO2-C-CH2~ (7?) Cgl-Aze-Pab-CH.
- 8. Súprava podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúca sa tým, že zložky (a) a (b) sú vhodné na následné, oddelené a/alebo súčasné podávanie.
- 9. Súprava čuj ú c a
- 10. Súprava č u j ú c a podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, v sa t ý m, že sa použije pri medicinálnej y z n a liečbe.podía ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznás a t ý m, že sa použije pri liečení trombózy.
- 11. Spôsob liečenia trombózy, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa použitie súpravy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, na podávanie terapeuticky účinného množstva antagonistu receptora P2t a ďalšieho antitrombotického činidla pacientovi trpiacemu alebo náchylnému k takémuto ochoreniu.
- 12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu na výrobu súpravy na liečenie trombózy.
- 13. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:(a) zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľný derivát; a (b) ďalšie antitrombotické činidlo alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát;v zmesi s farmaceutický prijateľným adjuvantom, riedidlom alebo nosičom.
- 14. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že R1 je n-propylová skupina, 3,3,3-trifluórpropylová skupina alebo n-butylová skupina.
- 15. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 13 alebo 14, vyznačujúca sa tým, že antitrombotické činidlo je vybrané zo skupiny, ktorú tvoria činidlá proti agregácii krvných doštičiek, antikoagulačné činidlá, fíbrinoiytické činidlá a akékoľvek ich kombinácie.
- 16. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 15, vyznačujúca sa tým, že antitrombotické činidlo je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí aspirín, clopidogrel, ticlopidín dipyridamol, antagonista GPIIb/IIIa, priamy inhibítor trombínu, predliečivo priameho inhibítora trombínu, warfarín, inhibítor faktora Xa, heparín, nízkomolekulárny heparín, aktivátor tkanivového plazminogénu, tenectepláza alebo akákoľvek ich kombinácia.
- 17. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 16, vyznačujúca sa tým, že antitrombotickým činidlom je priamy inhibítor trombínu a/alebo predliečivo priameho inhibítora trombínu.
- 18. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že inhibítorom trombínu je melagatrán.
- 19. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že priamym inhibítorom trombínu je EtO2-C-CH2-(P)Cgl-Aze-Pab-OH.
- 20. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 19, vyznačujúca sa tým, že sa použije pri medicinálnej liečbe.
- 21. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 19, vyznačujúca sa tým, že sa použije pri liečení trombózy.
- 22. Použitie farmaceutickej kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 19 pri výrobe liečiva na liečenie trombózy.
- 23. Spôsob liečenia trombózy, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva farmaceutickej kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 19 pacientovi trpiacemu alebo náchylnému k takémuto ochoreniu.
- 24. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície podlá ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 19, vyznačujúci sa tým, že pozostáva zo zmiešania zlúčeniny všeobecného vzorca I s ďalším antitrombotickým činidlom.
- 25. Použitie:(a) farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľný derivát, v zmesi s farmaceutický prijateľným adjuvantom, riedidlom alebo nosičom; a (b) farmaceutickej kompozície obsahujúcej ďalšie antitrombotické činidlo alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát, v zmesi s farmaceutický prijateľným adjuvantom, riedidlom alebo nosičom, pri liečení.
- 26. Použitie:(a) farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelný derivát, v zmesi s farmaceutický prijateľným adjuvantom, riedidlom alebo nosičom; a (b) farmaceutickej kompozície obsahujúcej ďalšie antitrombotické činidlo alebo jeho farmaceutický prijatelný derivát, v zmesi s farmaceutický prijateľným adjuvantom, riedidlom alebo nosičom, pri liečení trombózy.
- 27. Spôsob liečenia trombózy, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie pacientovi trpiacemu alebo náchylnému k takémuto ochoreniu:(a) farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelný derivát, v zmesi s farmaceutický prijateľným adjuvantom, riedidlom alebo nosičom; a (b) farmaceutickej kompozície obsahujúcej ďalšie antit rcn.botické činidlo alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát, v zmesi s farmaceutický prijateľným adjuvantom, riedidlom alebo nosičom.
- 28. Spôsob podľa nároku 27, vyznačujúci sa tým, že R1 je n-propylová skupina, 3,3,3-trifluórpropylová skupina alebo n-butylová skupina.
- 29. Spôsob podľa nároku 27 alebo 28, vyznačujúci sa t ý m, že antitrombotické činidlo je vybrané zo skupiny, ktorú tvoria činidlá proti agregácii krvných doštičiek, antikoagulačné činidlá a akékoľvek ich kombinácie.
- 30. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 27 až 29, vyznačujúci sa tým, že antitrombotické činidlo je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí aspirín, clopidogrel, ticlopidín čipyridamol, antagonista GPIIb/IIIa, priamy inhibítor trombínu, predliečivo priameho inhibítora trombínu, warfarín, inhibítor faktora Xa, heparín, nizkomolekulárny heparín, aktivátor tkanivového plazminogénu, tenectepláza alebo akákoľvek ich kombinácia.
- 31. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 27 až 30, vyznačujúci sa tým, že antitrombotickým činidlom je priamy inhibítor trombínu a/alebo predliečivo priameho inhibítora trombínu .
- 32. Spôsob podľa nároku 31, vyznačujúci sa tým, že inhibítorom trombínu je melagatrán.
- 33. Spôsob podľa nároku 31, vyznačujúci sa tým, že priamym inhibítorom trombínu je EtO2-C-CH2-(R)Cgl-Aze-?ao-OH.
- 34. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu na prípravu liečiva na použitie v kombinácii s ďalším antitrombotickým činidlom pri liečení trombózy.
- 35. Zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorou je v kombinácii s činidlom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí aspirín, clopidogrel, ticlopidín, dipyrídamol, antagonista GPIIb/IIIa, priamy inhibítor trombínu, predliečivo priameho inhibítora trombínu, warfarín, inhibítor faktora Xa, heparín, nízkomolekulárny heparín, aktivátor tkanivového plazminogénu, tenectepláza, alebo akákoľvek ich kombinácia.
- 36. Zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorou je v kombinácii s činidlom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí aspirín, clopidogrel, ticlopidín, dipyrídamol, antagonista GPIIb/IIIa, priamy inhibítor trombínu, predliečivo priameho inhibítora trombínu, warfarín, inhibítor faktora Xa, heparín, nízkomolekulárny heparín, aktivátor tkanivového plazminogénu, tenectepláza, alebo akákoľvek ich kombinácia.v kombinácii s činidlom vybraným zo skupiny, ktorú tvcz rín, clopidogrel, ticlopidín, dipyridamol, anc GPIIb/IIIa, priamy inhibítor trombínu, predliečivo inhibítora trombínu, warfarín, inhibítor faktora Xa, nízkomolekulárny heparín, aktivátor tkanivového plazm tenectepláza, alebo akákoľvek ich kombinácia.
- 38. Zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorou je í aspiagonista priameho zeparín, inogénu, v kombinácii s činidlom vybraným zo skupiny, ktorú tvc: rín, clopidogrel, ticlopidín, dipyridamol, ant GPIIb/IIIa, priamy inhibítor trombínu, predliečivo inhibítora trombínu, warfarín, inhibítor faktora Xa, nízkomolekulárny heparín, aktivátor tkanivového plazm tenectepláza, alebo akákolvek ich kombinácia.rí aspiagonista priameho separín, inogénu, činok zlúčeniny vzorca A podávanej s aspirínom alebo bez aspirínu na modeli trombózy stehennej tepny pri psoch
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0101932A SE0101932D0 (sv) | 2001-05-31 | 2001-05-31 | Pharmaceutical combinations |
| PCT/SE2002/001033 WO2002096428A1 (en) | 2001-05-31 | 2002-05-29 | Pharmaceutical combinations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK14732003A3 true SK14732003A3 (sk) | 2004-05-04 |
Family
ID=20284321
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1473-2003A SK14732003A3 (sk) | 2001-05-31 | 2002-05-29 | Farmaceutická kompozícia obsahujúca antagonistu receptora P2T a ďalšie antitrombotické činidlo a jej použitie pri liečení trombózy |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040146498A1 (sk) |
| EP (1) | EP1397139A1 (sk) |
| JP (1) | JP2004532869A (sk) |
| KR (1) | KR20040003029A (sk) |
| CN (1) | CN100352442C (sk) |
| AR (1) | AR034343A1 (sk) |
| AU (1) | AU2002305952B2 (sk) |
| BR (1) | BR0210034A (sk) |
| CA (1) | CA2447648A1 (sk) |
| CO (1) | CO5550445A2 (sk) |
| CZ (1) | CZ20033246A3 (sk) |
| EE (1) | EE200300589A (sk) |
| HU (1) | HUP0400069A3 (sk) |
| IL (1) | IL158780A0 (sk) |
| IS (1) | IS7051A (sk) |
| MX (1) | MXPA03010761A (sk) |
| NO (1) | NO20035315D0 (sk) |
| PL (1) | PL366510A1 (sk) |
| RU (1) | RU2331422C2 (sk) |
| SE (1) | SE0101932D0 (sk) |
| SK (1) | SK14732003A3 (sk) |
| TW (1) | TWI232751B (sk) |
| WO (1) | WO2002096428A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200308780B (sk) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6867199B2 (en) | 2000-08-21 | 2005-03-15 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Dinucleoside polyphosphate compositions and their therapeutic use |
| JP2004346067A (ja) * | 2003-04-28 | 2004-12-09 | Mitsubishi Pharma Corp | 抗血栓薬の治療可能時間を延長するための薬剤 |
| JP2007509180A (ja) | 2003-10-21 | 2007-04-12 | インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド | 疼痛を治療するための、非ヌクレオチド組成物および方法 |
| US7335648B2 (en) | 2003-10-21 | 2008-02-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| ATE469157T1 (de) | 2003-10-21 | 2010-06-15 | Inspire Pharmaceuticals Inc | Tetrahydrofuroä3,4-düdioxolverbindungen und zusammensetzungen und verfahren zur inhibierung der trombozytenaggregation |
| US7504497B2 (en) | 2003-10-21 | 2009-03-17 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation |
| US7749981B2 (en) | 2003-10-21 | 2010-07-06 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound |
| JP2008517974A (ja) * | 2004-10-25 | 2008-05-29 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 抗血栓薬と併用しての血栓塞栓性疾患の治療および予防のためのジピリダモールの使用 |
| US7932376B2 (en) | 2005-05-05 | 2011-04-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine-based non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US9532945B2 (en) * | 2006-04-04 | 2017-01-03 | Kg Acquisition Llc | Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor |
| JP2010508350A (ja) * | 2006-10-31 | 2010-03-18 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | Ａｄｐｐ２ｙ１２レセプターアンタゴニストとしてのトリアゾロピリミジン誘導体 |
| UA100864C2 (uk) * | 2007-12-03 | 2013-02-11 | Астразенека Аб | Спосіб лікування або запобігання аневризмі черевної аорти |
| KR20120107464A (ko) * | 2009-11-09 | 2012-10-02 | 알렉시온 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | Ｐｎｈ 타입 ⅰⅰ 백혈구 세포를 검출하기 위한 시제와 방법 및 혈전성 질환에 대한 위험 인자로서 그들의 확인 |
| WO2011067571A1 (en) * | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Astrazeneca Ab | Co - crystals of a triazolo [4,5 - d] pyrimidine platelet aggregation inhibitor |
| ES2550033T3 (es) | 2009-12-23 | 2015-11-04 | Ratiopharm Gmbh | Forma de dosificación farmacéutica sólida de ticagrelor |
| WO2011076401A1 (de) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Holger Schankin | Acetylsalicylsäure-haltige, im wesentlichen wasserfreie pharmazeutische zusammensetzungen |
| CN102653539B (zh) * | 2011-03-01 | 2014-09-17 | 秦引林 | 一种抗血小板聚集化合物及其药物组合 |
| CA2836394A1 (en) * | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Astrazeneca Ab | Novel ticagrelor co - crystal |
| US20160120869A1 (en) * | 2013-05-29 | 2016-05-05 | Ratiopharm Gmbh | Solid pharmaceutical dosage form |
| CN104277039B (zh) * | 2014-09-19 | 2016-06-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 含有取代丁炔基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途 |
| WO2016116942A1 (en) * | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Anlon Chemical Research Organization | Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin |
| EP3250207A1 (en) * | 2015-01-27 | 2017-12-06 | Astrazeneca AB | Method of treating or prevention of atherothrombotic events in patients with history of myocardial infarction |
| CN106204544B (zh) * | 2016-06-29 | 2019-04-05 | 南京中观软件技术有限公司 | 一种自动提取图像中标志点位置及轮廓的方法和系统 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9404196D0 (sv) * | 1994-12-02 | 1994-12-02 | Astra Ab | New antithrombotic formulation |
| JP4084415B2 (ja) * | 1995-07-11 | 2008-04-30 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新しい血小板凝集抑制剤 |
| TW541316B (en) * | 1995-12-21 | 2003-07-11 | Astrazeneca Ab | Prodrugs of thrombin inhibitors |
| FR2744918B1 (fr) * | 1996-02-19 | 1998-05-07 | Sanofi Sa | Nouvelles associations de principes actifs contenant un derive de thieno(3,2-c)pyridine et un antithrombotique |
| TWI229674B (en) * | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| WO2000053264A1 (en) * | 1999-03-11 | 2000-09-14 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Treatment of thrombosis by combined use of a factor xa inhibitor and aspirin, tissue plasminogen activator (tpa), a gpiib/iiia antagonist, low molecular weight heparin or heparin |
| AR023510A1 (es) * | 1999-04-21 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina. |
| SE9904377D0 (sv) * | 1999-12-01 | 1999-12-01 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutical combinations |
-
2001
- 2001-05-31 SE SE0101932A patent/SE0101932D0/xx unknown
-
2002
- 2002-05-20 TW TW091110514A patent/TWI232751B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-05-24 AR ARP020101955A patent/AR034343A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-29 AU AU2002305952A patent/AU2002305952B2/en not_active Ceased
- 2002-05-29 KR KR10-2003-7015565A patent/KR20040003029A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-29 US US10/479,019 patent/US20040146498A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-29 WO PCT/SE2002/001033 patent/WO2002096428A1/en active IP Right Grant
- 2002-05-29 CA CA002447648A patent/CA2447648A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-29 EP EP02733751A patent/EP1397139A1/en not_active Withdrawn
- 2002-05-29 BR BR0210034-7A patent/BR0210034A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 EE EEP200300589A patent/EE200300589A/xx unknown
- 2002-05-29 RU RU2003133216/15A patent/RU2331422C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 HU HU0400069A patent/HUP0400069A3/hu unknown
- 2002-05-29 IL IL15878002A patent/IL158780A0/xx unknown
- 2002-05-29 SK SK1473-2003A patent/SK14732003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-05-29 MX MXPA03010761A patent/MXPA03010761A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-29 PL PL02366510A patent/PL366510A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-29 CN CNB028109120A patent/CN100352442C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-29 JP JP2002592938A patent/JP2004532869A/ja active Pending
- 2002-05-29 CZ CZ20033246A patent/CZ20033246A3/cs unknown
-
2003
- 2003-11-11 ZA ZA200308780A patent/ZA200308780B/en unknown
- 2003-11-26 IS IS7051A patent/IS7051A/is unknown
- 2003-11-28 NO NO20035315A patent/NO20035315D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-11-28 CO CO03105239A patent/CO5550445A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-04-17 US US11/406,746 patent/US20060189584A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2447648A1 (en) | 2002-12-05 |
| WO2002096428A1 (en) | 2002-12-05 |
| IL158780A0 (en) | 2004-05-12 |
| EE200300589A (et) | 2004-02-16 |
| CZ20033246A3 (cs) | 2004-02-18 |
| TWI232751B (en) | 2005-05-21 |
| US20060189584A1 (en) | 2006-08-24 |
| CO5550445A2 (es) | 2005-08-31 |
| PL366510A1 (en) | 2005-02-07 |
| HUP0400069A2 (hu) | 2004-04-28 |
| JP2004532869A (ja) | 2004-10-28 |
| AU2002305952B2 (en) | 2007-08-09 |
| BR0210034A (pt) | 2004-08-10 |
| RU2331422C2 (ru) | 2008-08-20 |
| KR20040003029A (ko) | 2004-01-07 |
| MXPA03010761A (es) | 2004-03-02 |
| AR034343A1 (es) | 2004-02-18 |
| NO20035315D0 (no) | 2003-11-28 |
| CN1512885A (zh) | 2004-07-14 |
| US20040146498A1 (en) | 2004-07-29 |
| SE0101932D0 (sv) | 2001-05-31 |
| HUP0400069A3 (en) | 2006-02-28 |
| ZA200308780B (en) | 2005-02-11 |
| CN100352442C (zh) | 2007-12-05 |
| EP1397139A1 (en) | 2004-03-17 |
| RU2003133216A (ru) | 2005-04-20 |
| IS7051A (is) | 2003-11-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK14732003A3 (sk) | Farmaceutická kompozícia obsahujúca antagonistu receptora P2T a ďalšie antitrombotické činidlo a jej použitie pri liečení trombózy | |
| US20060270607A1 (en) | Pharmaceutical combinations | |
| AU2002305952A1 (en) | Pharmaceutical combinations | |
| US20080214599A1 (en) | Use of Par-1/Par-4 Inhibitors for Treating or Preventing Vascular Diseases | |
| AU3664401A (en) | Platelet adp receptor inhibitors | |
| MXPA03010731A (es) | Combinacion de agonista del receptor a2a de adenosina y tiotropio o sus derivados para tratar enfermedades obstructivas de vias aereas. | |
| SK286311B6 (en) | Use of an indirect inhibitor of factor Xa in combination with a compound with anti-platelet aggregation activity and pharmaceutical compositions comprising said agents | |
| SK14962001A3 (sk) | Farmaceutický prípravok obsahujúci inhibítor trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou a jeho prekurzor | |
| AU2006237300B2 (en) | Roflumilast for the treatment of pulmonary hypertension | |
| KR20180014730A (ko) | TAFIa 저해제와 플라스미노겐 액티베이터의 조합 | |
| NZ529345A (en) | The use of a melagatran and inogatran and their derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) and pulmonary fibrosis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |