TWI232751B - Pharmaceutical combinations - Google Patents

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TWI232751B
TWI232751B TW091110514A TW91110514A TWI232751B TW I232751 B TWI232751 B TW I232751B TW 091110514 A TW091110514 A TW 091110514A TW 91110514 A TW91110514 A TW 91110514A TW I232751 B TWI232751 B TW I232751B
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TW
Taiwan
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inhibitor
direct thrombin
compound
thrombin inhibitor
formula
Prior art date
Application number
TW091110514A
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English (en)
Inventor
John Dixon
Robert Humphries
Alexander Nicol
Original Assignee
Astrazeneca Ab
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Description

1232751
發明範圍 本發明係關於含有受體拮抗劑及另一抗血栓 劑之組合物和其治療及預防血栓之用途。 鳘Ji背景 增進對血栓之機制及處置的瞭解，而導致運用抗血小板 劑、抗凝血劑及纖維蛋白溶解劑，適當地與急性治療或次 級預防結合之多重藥理學的抗血栓方法。所用之抗血栓化 合物例包括，如阿司匹靈、克羅匹多（cl〇pid〇grel)、嘍氯 匹足（ticlopidine)、雙 p密達莫（dipyridamole)、GPIIb/nia拮 抗劑，如血栓抑制劑、華法林（warfarin)、Xa因子抑制 劑、肝素及低分子量的肝素之抗凝血劑；纖維蛋白溶解劑 包括但不限於，鏈激酶（strept〇kinase)、組織血纖維蛋白 /谷酶原活化物（tissue plasminogen activator, tPA)及替奈替 普（tenecteplase) 〇 國際專利申請W0 97/29753中揭示，一種含有克羅匹多 (clopidogrel)及肝素之醫藥組合物。國際專利申請w〇 00/53264中揭示，結合施用Xa因子抑制劑及選自阿司匹 靈、tPA、GPIIb/IIIa拮抗劑、低分子量的肝素及肝素之化 合物，以治療血栓的方法。國際專利申請w〇 〇〇/6447〇中 揭示，一種含有低分子量的血栓抑制劑及低分子量的血栓 抑制劑前驅藥的醫藥調配物。 _ 雖然已有進步，但是現存的抗血栓劑及其組合物仍有其 缺點，尚未達到最佳藥效之風險：效益（抗血栓：抗止血） 關係。因此仍需更有效的抗血栓治療。 _____~ 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱·）
裝 訂
1232751 A7 B7 五、發明説明（2
國際專利申請W0 9905 143揭示，一系列具有如Ρ2τ(己知 亦為P2Y12、P2Yadp或P2TAC)拮抗劑活性之三唑[4,5-d]嘧 淀化合物。近來，新一類之直接（即非前驅藥）p2T受體拮抗 劑已為描述之’其對於其他抗血栓藥來說明顯地提供了改 善。國際專利申請WO 0034283揭示，新的π直接” ρ2τ受體 才口抗劑’包括式（I)之化合物類（見其下）。這些化合物可用、 於任何牽涉血小板活化或聚集之症狀。因而化合物可作為 抗血栓劑或作為血栓併發症之初級及次級預防和預防。 發明揭示 - 本發明之發明人驚訝地發現施用式（1)化合物： 裝
訂
線 其中： R 為 CH2OH或0(CH2)20H ; R1為視需要被三鹵原子所取代之c3 4烷基； R2為苯基或3,4-二氟苯基； — 或其醫藥上可接受之衍生物， 及另一抗血栓劑或其醫藥上可接受之衍生物， 對現今可利用之抗血栓治療組合，提供顯著的改善。 -5- 1232751 A7 B7
五、發明説明（3 因此，將式（I)化合物或其醫藥上可接受之衍生物邀 另一抗血检劑或其醫藥上可接受之衍生物組合施I，、 可用於治療及預防血检，縣別县> T 符別疋之治療I動脈硬化疾 病及於此處置之血栓併發症。 根據本發明之第一個方面，提供之套裝組件包含： (a) 式（I)化合物或其醫藥上可接受之衍生物（成分叫· 及 ， (b) 其他抗血栓劑或其醫藥上可接受之衍生物（成分 b); 刀 其中成分（a)及（b)提供的形式（可為相同或相異）係適於相 互結合施用。 式（I)化合物之其醫藥上可接受的衍生物及另一抗血栓劑 包括鹽類（例如醫藥上可接受之無毒有機或無機加成鹽^ 如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸或醋酸的鹽）、溶劑合物戈 溶劑合物的鹽類。 若超過一種調配物其含有式（1)化合物或另一抗血栓劑存 在’例如為提供重複施藥，此調配物之劑量、化學組成及 /或物理形式，可為相同或相異。 較佳的R1為正丙基，3，3,3-三氟丙基或正丁基。 較佳的是，另一之抗血栓劑為選自抗血小板劑、抗凝血 劑及纖維蛋白溶解劑，及其任何之組合物。 更佳的是’另一抗血栓劑係選自由下列，但不限於其所 組成之群組·阿司匹靈、克羅匹多（cl〇pid〇grei)、喧氯匹 定（ticlopidine)、雙喊達莫（dipyridamole)、GPIIb/nia拮抗 —— ___________ - 6 · 本紙張尺度適财g g家標準(CNS) A视格(⑽X撕公& ' '一-
袈 訂
1232751 A7 B7 五、發明説明（4 ) 劑、直接凝血酶抑制劑、直接凝血酶抑制劑之前驅藥、華 法林（warfarin)、Xa因子抑制劑、肝素及低分子量的肝素 之抗凝血劑、組織血纖維蛋白溶酶原活化物、替奈替普 (tenecteplase)，或任何其組合物。 直接凝血酶抑制劑之適例包括梅拉喀純（melagatran)(w〇 94/293 3 6)。直接凝血酶抑制劑之前驅藥之適例包括於w〇 97/23499中所述者，及特別是申請案之實例J 7。w〇 97/23499之貫例 17 為 Η 376/95，其為 Et02C-CH2-(R)Cgl-
Aze-Pab-OH，其中Cgl為環己基氨基乙醯基，Aze為（s卜吖 丁啶-2-数基及Pad為對-脒基苄基氨基，而〇]^於1>心中取 代脒基氫。 依據本發明，式（I)化合物、另一抗血栓劑及二者中任一 之衍生物，可經口、靜脈内、皮下、頰、直腸、皮膚、 鼻氣管、支氣管、局邵，或經吸入至肺部。較佳的傳送 万式為系統性的。對式（1)化合物及其衍生物而言，較佳的 她用方式是口服。對另一抗血栓劑及其衍生物而言，較佳 的施用方式是口服，在未分餾或低分子量的肝素事例中、 某些直接凝血酶抑制劑及纖維蛋白溶解劑則為經靜脈内或 皮下。 施用含有式（I)化合物及另一抗血栓劑之調配物，並順序 (即無論及在哪-點時’連續、分別及V或同時施用)可由醫 師或技術者決定。例如’順序因許多因素而異，如治療過 =的任—時間或時期、調配物之一或他者可能因實二原 、而不能施用至個人(如失去知覺的人，因此不能服用口 本纸張尺度⑽）A4W2igx297公釐)------_ A7 B7 1232751 五、發明説明（5 ) 服的調配物）。 在治療相關症狀之過程時，可連續、分別及/或同時施 用，含有式（I)化合物及/或另一抗血栓劑的各自調配物， 而症狀可能為急性或慢性。 較佳的是，在治療相關症狀之過程時，施用二調配物 (視需要地重複），間隔應足夠相近以使病患獲得益處，那 是較單獨施用二碉配物其一（視需要地重複）而另一者缺如 為佳，當進行相同的療程。關於決定何種組合物可提供較 好的效果，在治療特定症狀過程_時，視欲治療或預防之症 狀而定，但技術者可經常達成之。 另外，可施用二成分調配物其中之一（視需要地重複）， 在施用另一成分之前、之後及/或同時。式（1)化合物及另 一抗血栓劑之個別劑量，在48小時内（如24小時），可相互 使用。 在治療哺乳動物時，特別是人類，式（1)化合物 '另一抗 血栓劑及任一衍生物，可單獨施用，但一般以醫藥調配物 與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載體（其應根據所欲施 用之途徑及標準醫藥實施選擇）的混合物一起施用。 根據本發明，可用於醫療之套裝組件，適於治療血栓。 熟悉？系項技蟄者瞭解血栓之治療，包括於此動脈硬化疾病 及interventions之血栓併發症的治療及預防，如纖維蛋白 洛解、動脈内膜切除術或心臟冠狀動脈導管再造手術 (percutaneous transluminal coronary revascularisation PTCR)，包括但不限於，有或無支架置放之心臟冠狀動脈
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-8- 1232751 A7 B7 五、發明説明（6 ) 氣球 擴張術(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)。動脈硬化疾病之血栓併發症，包括但 不限於，急性冠心症（包括有無S T升高之急性心肌梗塞及 不穩定型心絞痛）及栓塞型中風。 本發明的另一方面，提供一治療血栓的，例如於此動脈 硬化疾病及interventions之血栓併發症，如纖維蛋白溶 解、動脈内膜切除術或心臟冠狀動脈導管再造手術 (PTCR)，包括但不限於，有或無支架置放之心臟冠狀動脈 氣球擴張術（PTCA)，其包含施用具治療有效劑量的P2T受 體及抗血劑至患有或易受此類不適所影響的人。 為避免對”治療” 一詞的不肯定，其包括有療效及/或預 防疾病的治療。 根據本發明的另一方面，提供於製造此所定義的套裝組 件的方法，包含將式（I)化合物與另一抗血栓劑結合，而使 二成分相互適於一起施用。經由將二者相互結合，式（I)化 合物與另一抗血栓劑可為，包括： i)以分開的調配物包裝呈現及購買，其可於結合治療中 接續使用；或 i i)以結合物組之單獨成分，一起包裝及呈現，以於結合 治療中相互結合使用。 本發明另外提供一套裝組件，含有-(1)式（I)化合物及於此所定義之另一抗血栓劑；與 (2 )成分相互使用之說明。 本發明另提供於製造治療血栓之套裝組件時，使用式（I) _-9- _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1232751 A7
化合物 次具醫樂上可接受的衍生物。 成此収義之另―抗血㈣，村—起調配 = (即以單—的調配物呈現，包括式⑴化合物 及另一抗血栓劑）。 而本發月之另方面提供_醫藥調配物，其含有： ⑷式⑴化合物或其醫藥上可接受之衍生物：及 (b)另二抗血栓劑或其醫藥上可接受之衍生物；與醫藥上 可接受足佐劑、稀釋劑或載體混合。 較佳的R1為正丙基、3,3,3，_三氟丙基或正_丁基。 幸乂佳地抗血栓劑係選自抗血小板劑、抗凝血劑及纖维 蛋白溶解劑，及其任何组合物。 較佳的另一抗血栓劑係選自由下列所組成之群组，但不 限於其所組成之群組：阿司匹靈、克羅匹多 (clopidogrel)、噻氯匹定（tici〇pidine)、雙嘧達莫 (dipyridamole)、GPIIb/IIIa拮抗劑、直接凝血酶抑制劑、 直接凝血酶抑制劑之前驅藥、華法林（醫faHn)、Xa因子 抑制劑、肝素及低分子量的肝素之抗凝血劑、組織血纖維 蛋白落酶原活化物、替奈替普（tenecteplase)，或任何其組 合物。 直接凝血酶抑制劑之適例包括梅拉喀純（melagatran)( w〇 9 4/2 9 3 3 6 )。直接凝血酶抑制劑之—前驅藥之適例包括 Et02C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-0H(W0 97/23499)。 本發明提供一醫藥調配物含有： (a)式（I)化合物或其醫藥上可接受之衍生物；及 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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線 1232751 A7 B7 五、發明説明（8 ) (b )及另一抗血栓劑或其醫藥上可接受之衍生物；與醫 藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載體混合；用於醫療，適 於治療血栓。 本發明另提供治療血栓的方法，其包含施用有治療有 效劑量之醫藥調配物，將含有： (a)式（I)化合物或其醫藥上可接受之衍生物；及 (b )及另一抗血栓劑或其醫藥上可接受之衍生物；與醫 藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載體混合； 至患有或易受此類不適所影響的人。 本發明之另一方面，提供製備混合式（I)化合物與另一抗 血栓劑的醫藥調配物的方法。 本發明另提供，在製造治療血栓藥劑時，使用以上定義 之醫藥調配物。 本發明之另一方面涉於，於治療時，適用於血栓治療中 使用： (a) 含有式（I)化合物或其醫藥上可接受之衍生物，與醫藥 上可接受之佐劑、稀釋劑或載體混合之醫藥調配物；及 (b) 含有另一抗血栓劑或其醫藥上可接受之衍生物，與醫 藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載體混合之醫藥調配物。 本發明之另一方面提供治療血栓的方法，其包括施用： (a) 含有式（I)化合物或其醫藥上可接受之衍生物，與醫藥 上可接受之佐劑、稀釋劑或載體混合；及 (b) 含有另一抗血栓劑或其醫藥上可接受之衍生物，與醫 藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載體混合之醫藥調配物， -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1232751 A7 B7 五、發明説明（9 ) 至患有或易受此類不適所影響的人。 較佳的R1為正丙基、3，3,3，-三氟丙基或正丁基。 另一抗血栓劑，較佳是選血抗血小板劑、抗凝血劑及纖 維蛋白溶解及其任一組合物。 另一抗血栓劑，更佳是選自由下列所組成之群組，但不 限於其所組成之群組：阿司匹靈、克羅匹多 (clopidogrel) 、口塞氯匹定（ticlopidine)、雙。密達莫 (dipyridamole)、GPIIb/IIIa拮抗劑、直接凝血酶抑制劑、 直接凝血酶抑制劑之前驅藥、華法林（warfarin)、X a因子 抑制劑、肝素及低分子量的肝素之抗凝血劑、組織血纖維 蛋白溶酶原活化物、替奈替普（tenecteplase)，或任何其組 合物。 直接凝血酶抑制劑之適例包括梅拉哮純（melagatran)(WO 94/2 9 3 3 6 )。直接凝血酶抑制劑之前驅藥之適例包括 Et02C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-0H(W0 97/23499)。 本發明之另一方面，提供於製造治療血栓之藥劑時，其 用於與另外抗血栓劑組合，使用式（I)化合物，.或其醫藥上 可接受之衍生物。 施用式（I)化合物，之適當調配物，已知於先前技藝中， 並包括那些W0 0034283中已知者。 施用另一抗血栓劑之適當調配物，描述於文獻中，例如 當另一抗血栓劑為梅拉疼純（melagatran)，或梅拉哮純 (melagatran)之前驅藥，尤其包括那些述於W0 94/293 36、 W0 96/14084、W0 96/16671 、W0 97/23499、W0 ____-12- __ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） !232751 A7 __B7 五、發明説明（1()) 97/39770、WO 97/45138、WO 98/16252、WO 99/27912、 WO 99/27913、WO 00/13 672 及 WO 00/12043 之適當調 S己 物。除此之外，技術者可用一般之技術達成適當調配物之 製備。 式（I)化合物、另一抗血栓及任其之衍生物之適當劑量， 醫藥從業者或技術者可決定之，且依據症狀之嚴重度、受 治療之人及使用之化合物而定。個別劑量討論於揭示前述 之式（I)化合物及另一抗血栓劑的先前技藝文獻中。 以式（I)化合物之例子來說，有療效及/或可預防疾病之 哺乳類治療，特別是人類，活性化合物之適當劑量，病患 包括那些平均血漿濃度給予lO^zmol/L者，例如於0.001至 1 0 // mol/L之範圍内，在相關症狀之療程中。在任一事例 中’醫師、技術者將能決定最適於個體之實際劑量，其可 能因欲治療之症狀、欲治療特定人士之年齡、重量、性別 及反應有所差異。上述之劑量為平均事例之示範。想當然 而’較高或較低範圍之個例理所當然的，而此包括於此發 明之範_中。 本發明之醫藥調配物可能且當然將包括，已知於技藝中 之其他成分，例如防腐劑、安定劑、黏度調整劑、乳化劑 或緩衝劑。而本發明之醫藥調配物，一般將含有（心式（1) 化合物及（b)另一抗血栓劑（活性成—分）之總量在〇 〇5至 99%(重量百分比）之範圍内，更佳的範圍在〇1〇至7〇%， 而甚至更佳的範圍在0.10至50%，所有之重量百分比以總 調配物為基堤。 7------ —__-13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) a—^(21〇X297公釐）--------------, 1232751
根據本發明之另方面，提供化合物（A)之式⑴化合物：
與阿司匹里、克羅匹多（cl〇pid〇grel)、噻氯匹定 (ticlopidine)、雙喃達莫（dipyridam〇le)、GpiIb/nia 拮抗 劑、直接凝血酶抑制劑、直接凝血酶抑制劑之前驅藥、華 法林（warfarin)、Xa因子抑制劑、肝素、低分子量的肝素 之抗凝血劑、組織血纖維蛋白溶酶原活化物、替奈替普 (tenecteplase)，或任何其組合物，混合。 根據本發明之另方面，提供化合物（B)之式（1)化合物：
與阿司匹里、克羅匹多（cl〇pid0grei)、。塞氯匹定 (ticlopidine)、雙嘧達莫（dipyridamole)、GPIIb/IIIa拮抗 劑、直接凝血酶抑制劑、直接凝血酶抑制劑之前驅藥、華 法林（warfarin)、Xa因子抑制劑、肝素及低分子量的肝素 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
線 1232751 A7 B7 五、發明説明（12 ) 之抗凝血劑、組織血纖維蛋白溶酶原活化物、替奈替普 (tenecteplase)，或任何其組合物，混合。 根據本發明之另方面，提供化合物（C)之式（I)化合物：
與阿司匹靈、克羅匹多（clopidogrel) 、p塞氯匹定 (ticlopidine)、雙。密達莫（dipyridamole)、GPIIb/IIIa 括抗 劑、直接凝血酶抑制劑、直接凝血酶抑制劑之前驅藥、華 法林（warfarin)、X a因子抑制劑、肝素及低分子量的肝素 之抗凝血劑、組織血纖維蛋白溶酶原活化物、替奈替普 (tenecteplase)，或任何其組合物，混合。 根據本發明之另方面，提供化合物（D)之式（I)化合物：
與阿司匹靈、克羅匹多（clopidogrel) 、0塞氯匹定 (ticlopidine)、雙喊達莫（dipyridamole)、GPIIb/IIIa 拮抗 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1232751 A7 B7 五、發明説明（13 ) 劑、直接凝血酶抑制劑、直接凝血酶抑制劑之前驅藥、華 法林（warfarin)、X a因子抑制劑、肝素及低分子量的肝素 之抗凝血劑、組織血纖維蛋白溶酶原活化物、替奈替普 (tenecteplase)，或任何其組合物，混合。 實例 本發明以下列實例說明之，但不在任何方面限定之。 實例1 犬骨動脈血栓模式-化合物A及阿司匹靈 以上所定義之化合物A與阿司匹露一起用於骨動脈血栓 之犬類模式中，以判定P2T受體拮抗劑結合阿司匹靈之前處 理，當與單獨使用其一作用劑比較下，是否可改善概況。 實驗結果明顯地示於圖1中，其中當與阿司匹靈結合施 用時，化合物Α抗血栓（雖然非統計上之顯著）的趨勢（以造 成抑制50%血栓時，所需之劑量（ID5G))明顯增加。 圖1在犬類動脈血栓模式中，有無阿司匹靈時，施用化合 物A之效果 -aspirin +aspirin 120100806040200-20 slsoqu!OJ£ i〇 UOHIqzul ·/·
Compound A (pg/kg/min iv)
100 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1232751 A7 B7 五、發明説明（14 ) 縮寫 ADP=二磷酸腺嘗（adenosine diphosphate) GPIIb/IIIa拮抗劑=醣蛋白Ilb/IIIa拮抗劑 PTCR=心臟冠狀動脈導管再造手 transluminal coronay revascularisation) PTCA=心臟冠狀動脈氣球擴張 transluminal coronary angioplasty) -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) (percutaneous (percutaneous

Claims (1)

  1. 六、申請專利範固 1· 一種用於治療血栓之套裝組件，其包含： (a)式（I)化合物 R
    R2 V 0H
    R1 ⑴ 其中： R為 CH2〇H或0(CH2)20H ; R1為視需要被三鹵原子所取代之c3-4烷基； R2為苯基或3,4 -二氟苯基； 或其醫藥上可接受之衍生物， (成分a);及 (b )另一抗血栓劑或其醫藥上可接受之衍生物（成 分b); 相 其中每一成分（a)及（b)提供的•形式（可為相同或 異），適於相互一起施用。 2·如申請專利範圍第！項之套裝組件，其中Rl為正-丙基 3,3,3，-三氟丙基或正-丁基。 係 3·如申請專利範圍第…項之套裝組件，其中抗血检劑… 選自抗血小板劑、抗凝血劑及纖維蛋白溶解劑，及其任 何組合物。 〃 係 多 屯如申請專利範圍第！或2項之套裝組件，其中抗血㈣ 選自由下列所組成之群組：阿司匹靈、克羅匹 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Μ規格(21GX297公憂)_ A B c D 1232751 六、申請專利範圍 (cl〇pidogrel)、嘧氯匹定（ticlopidine)、雙嘧達莫 (dipyridamole)、GPIIb/IIIa拮抗劑、直接凝血酶抑制 劑、直接凝血酶抑制劑之前驅藥、華法林（warfarin)、 Xa因子抑制劑、肝素及低分子量的肝素之抗凝血劑、組 織血纖維蛋白溶酶原活化物、替奈替普（tenecteplase)， 或任何其組合物。 5·如申請專利範圍第1或2項之套裝組件，其中抗血栓劑係 直接凝血酶抑制劑及/或直接凝血酶抑制劑之前驅藥。 6.如申请專利範圍第5項之套裝組件，其中凝血酶抑制劑 為梅拉嗔純（melagatran)。 7·如申請專利範圍第5項之套裝組件，其中直接凝血酶抑 制劑之前驅藥係 Et〇2C_CH2_(R)Cgl-Aze Pab 〇H。 8·如申請專利範圍第丨或2項之套裝組件，其中成分（^及 (b)適於連續、分別及/或同時施用。 9. 一種如申請專利範圍第丨至8項中任一項所定義之式（！） 化合物或其醫藥上可接受之衍生物於製造治療血栓之套 裝組件之用途。 10·—種用於治療血栓之醫藥調配物，其含有： (a) 式（I)化合物或其醫藥上可接受之衍生物；及 (b) 另一抗血栓劑或其醫藥上可接受之衍生物；與醫 藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載體混合。 11.如申請專利範圍第丨〇項之醫藥調配物，其 I XV為止-丙 基、3,3,3，-三氟丙基或正-丁基。 12·如申請專利範圍第10或11項之醫藥調配物，其中抗血 -2- A8 B8 C8
    1232751 劑係選自抗血小板劑、抗凝血劑及纖維蛋白溶解劑，及 其任何組合物。 13·如申請專利範圍第10或11項之醫藥調配物，其中抗血栓 劑係選自由下列所組成之群組：阿司匹靈、克羅匹多 (clopidogrel)、噻氯匹定（ticl〇pidine)、雙嘧達莫 (dipyridamole)、GPIIb/IIIa拮抗劑、直接凝血酶抑制 劑、直接凝血酶抑制劑之前驅藥、華法林（warfaHn)、 Xa因子抑制劑、肝素及低分子量的肝素之抗凝血劑、組 織血纖維蛋白溶酶原活化物、替奈替普（tenecteplase)， 或任何其組合物。 14·如申請專利範圍第1 〇或11項之醫藥調配物，其中抗血栓 劑係直接凝血酶抑制劑及/或直接凝血酶抑制劑之前驅 藥。 15·如申請專利範圍第14項之醫藥調配物，其中凝血酶抑制 劑為梅拉嗔純（melagatran)。 16.如申請專利範圍第1 4項之醫藥調配物，其中直接凝血酶 抑制劑之前驅藥係 Et〇2C-CH2-(R)Cgi_Aze_Pab-〇H。 17·一種如申請專利範圍第1 0至1 6項中任一項之醫藥調配物 或其醫藥上可接受之衍生物於製造治療血栓之藥劑之用 途。 18·一種如申請專利範圍第1項所定義之式（I)化合物或其醫 藥上可接受之衍生物於製造治療血栓之藥劑之用途，該 藥劑係與另一抗血栓劑結合使用。 19. 一種式（1)化合物，其為 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(請χ297公策) A B c D 1232751 々、申請專利範圍
    與阿司匹靈、克羅匹多（clopidogrel)、p塞氯匹定 (ticlopidine)、雙口密達莫（dipyridamole)、GPIIb/IIIa拮抗 劑、直接凝血酶抑制劑、直接凝血酶抑制劑之前驅藥、 華法林（warfarin)、X a因子抑制劑、肝素及低分子量的 肝素之抗凝血劑、組織血纖維蛋白溶酶原活化物、替奈 替普（tenecteplase)，或任何其組合物結合。 20.—種式（I)化合物，其為
    與阿司匹靈、克羅匹多（clopidogrel)、p塞氯匹定 (ticlopidine)、雙 p密達莫（dipyridamole)、GPIIb/IIIa括抗 劑、直接凝血酶抑制劑、直接凝血酶抑制劑之前驅藥、 華法林（warfarin)、X a因子抑制劑、肝素及低分子量的 肝素之抗凝血劑、組織血纖維蛋白溶酶原活化物、替奈 替普（tenecteplase)，或任何其組合物結合。 21·—種式（I)化合物，其為 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
    8 8 8 8 A BCD 1232751 六、申請專利範圍
    與阿司匹靈、克羅匹多（clopidogrel)、p塞氯匹定 (ticlopidine)、雙口密達莫（dipyridamole)、GPIIb/IIIa拮抗 劑、直接凝血酶抑制劑、直接凝血酶抑制劑之前驅藥、 華法林（warfarin)、X a因子抑制劑、肝素及低分子量的 肝素之抗凝血劑、組織血纖維蛋白溶酶原活化物、替奈 替普（tenecteplase)，或任何其組合物，混合。 22.—種式（I)化合物，其為 H0
    與阿司匹靈、克羅匹多（clopidogrel)、p塞氯匹定 (ticlopidine)、雙。密達莫（dipyridamole)、GPIIb/IIIa拮抗 劑、直接凝血酶抑制劑、直接凝血酶抑制劑之前驅藥、 華法林（warfarin)、X a因子抑制劑、肝素及低分子量的 肝素之抗凝血劑、組織血纖維蛋白溶酶原活化物、替奈 替普（tenecteplase)，或任何其組合物結合。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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