PL182680B1 - Nowe inhibitory skupiania się płytek krwi - Google Patents
Nowe inhibitory skupiania się płytek krwiInfo
- Publication number
- PL182680B1 PL182680B1 PL96324396A PL32439696A PL182680B1 PL 182680 B1 PL182680 B1 PL 182680B1 PL 96324396 A PL96324396 A PL 96324396A PL 32439696 A PL32439696 A PL 32439696A PL 182680 B1 PL182680 B1 PL 182680B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- acid
- triazolo
- pyrimidin
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 title claims 4
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 title 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 201
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 5
- -1 5-tetrazolyl Chemical group 0.000 claims abstract 187
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 133
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 133
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 102
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 96
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 72
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 64
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 claims 54
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 claims 52
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 49
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 46
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 45
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 37
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 claims 32
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 27
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims 27
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 23
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 22
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 18
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims 18
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 17
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims 16
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 claims 16
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 14
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical group C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 12
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 claims 11
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 10
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims 9
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 9
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims 7
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 7
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 6
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims 6
- XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)(=O)OC1=CC=CC=C1 XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- JEKXDBJKESFWRL-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethyl-4,5,6,6a-tetrahydro-3ah-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)methanol Chemical compound C1CC(CO)C2OC(C)(C)OC21 JEKXDBJKESFWRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 5
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 5
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 5
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 claims 5
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- STUQITWXBMZUGY-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound OC1=CC(O)=NC(S)=N1 STUQITWXBMZUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 claims 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Substances CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims 4
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 claims 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 4
- 230000004087 circulation Effects 0.000 claims 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 4
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 claims 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 4
- NGAZZOYFWWSOGK-UHFFFAOYSA-N heptan-3-one Chemical compound CCCCC(=O)CC NGAZZOYFWWSOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 4
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 claims 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims 4
- UGRVYFQFDZRNMQ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonohydrazide Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(=O)(=O)NN)C(C(C)C)=C1 UGRVYFQFDZRNMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- IQGYCVKWCYGVBK-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1h-pyrimidine-2,4-dithione Chemical compound NC=1NC(=S)NC(=S)C=1N IQGYCVKWCYGVBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims 3
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 claims 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims 3
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 3
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 3
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 claims 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 3
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 claims 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 1-iodopentane Chemical compound CCCCCI BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OSKSVLBJJXQUPI-UHFFFAOYSA-N 2h-triazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CNN=N1 OSKSVLBJJXQUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 claims 2
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 claims 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000003527 Peterson olefination reaction Methods 0.000 claims 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 2
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 claims 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 2
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 claims 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims 2
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 claims 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 claims 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 2
- GVLZIMQSYQDAHB-QRPNPIFTSA-N ditert-butyl (2s)-2-aminobutanedioate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C GVLZIMQSYQDAHB-QRPNPIFTSA-N 0.000 claims 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 2
- 125000003720 ethoxymethylidene group Chemical group [H]C(=*)OC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims 2
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims 2
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 claims 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 claims 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 claims 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 claims 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004707 1-methylethylthio group Chemical group CC(C)S* 0.000 claims 1
- SODVEDDQLXKHHZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-bis(propylsulfanyl)pyrimidine-4,5-diamine Chemical compound CCCSC1=NC(N)=C(N)C(SCCC)=N1 SODVEDDQLXKHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FDDPRBUXGVIDON-UHFFFAOYSA-N 2-(3,3,3-trifluoropropylsulfanyl)-1h-pyrimidine-4,6-dione Chemical compound FC(F)(F)CCSC1=NC(=O)CC(=O)N1 FDDPRBUXGVIDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZSDQQJHSRVEGTJ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-amino-1h-indol-3-yl)acetonitrile Chemical compound NC1=CC=C2C(CC#N)=CNC2=C1 ZSDQQJHSRVEGTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- APISVOVOJVZIBA-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC#N)C1=CC=CC=C1 APISVOVOJVZIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims 1
- RCGLWQFNUOBKRT-UHFFFAOYSA-N 2-pentylsulfanyl-1h-pyrimidine-4,6-dione Chemical compound CCCCCSC1=NC(=O)CC(=O)N1 RCGLWQFNUOBKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004911 3,3-dimethylbutylamino group Chemical group CC(CCN*)(C)C 0.000 claims 1
- OOXSPRVTTSGCQK-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-nitro-2-(3,3,3-trifluoropropylsulfanyl)pyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)N=C(SCCC(F)(F)F)N=C1Cl OOXSPRVTTSGCQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VLLIBRDRRLZBDW-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-nitro-2-pentylsulfanylpyrimidine Chemical compound CCCCCSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 VLLIBRDRRLZBDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LXJSJIXZOAMHTG-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7h-purin-8-yl)benzenesulfonic acid Chemical compound N1C=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=C1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 LXJSJIXZOAMHTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JNUSLIXQTFKAST-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-nitro-2-(3,3,3-trifluoropropylsulfanyl)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OC=1NC(SCCC(F)(F)F)=NC(=O)C=1[N+]([O-])=O JNUSLIXQTFKAST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DZCCDILNSAOYJL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-nitro-2-pentylsulfanyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CCCCCSC1=NC(=O)C([N+]([O-])=O)=C(O)N1 DZCCDILNSAOYJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PHMVMACIFWKESN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-nitro-2-propylsulfanyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CCCSC1=NC(O)=C([N+]([O-])=O)C(O)=N1 PHMVMACIFWKESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZRTKYSSJSGXHGD-UHFFFAOYSA-N 5,7-bis(methylsulfanyl)-2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical compound CSC1=NC(SC)=C2NN=NC2=N1 ZRTKYSSJSGXHGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KYIGPHMUCNWSQZ-UHFFFAOYSA-N 5,7-bis(propylsulfanyl)-2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical compound CCCSC1=NC(SCCC)=C2NN=NC2=N1 KYIGPHMUCNWSQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OHYMZEDKSOCZDL-UHFFFAOYSA-N C(C)N(C1=CC=CC=C1)CC.ClC1=NC(=NC(=C1[N+](=O)[O-])Cl)SCCC Chemical compound C(C)N(C1=CC=CC=C1)CC.ClC1=NC(=NC(=C1[N+](=O)[O-])Cl)SCCC OHYMZEDKSOCZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 claims 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 claims 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 claims 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 claims 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims 1
- 101710129448 Glucose-6-phosphate isomerase 2 Proteins 0.000 claims 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims 1
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 claims 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 claims 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 claims 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 claims 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N N-methylbutylamine Chemical compound CCCCNC QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 102000000033 Purinergic Receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108010080192 Purinergic Receptors Proteins 0.000 claims 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 claims 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010043647 Thrombotic Stroke Diseases 0.000 claims 1
- 201000007023 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Diseases 0.000 claims 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims 1
- GCZABPLTDYVJMP-CBUXHAPBSA-N [(2r,3r,4r,5s)-5-acetyloxy-3,4-dibenzoyloxyoxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 GCZABPLTDYVJMP-CBUXHAPBSA-N 0.000 claims 1
- QHIATDVFSBQTJE-UHFFFAOYSA-L [OH-].[Li+].O.[OH-].[Na+] Chemical compound [OH-].[Li+].O.[OH-].[Na+] QHIATDVFSBQTJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 claims 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 claims 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 claims 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 claims 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims 1
- 230000008859 change Effects 0.000 claims 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 claims 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 claims 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 claims 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims 1
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 claims 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 claims 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 claims 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims 1
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 claims 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 claims 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 claims 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 claims 1
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Substances Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims 1
- USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate Chemical compound [Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 claims 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 claims 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 claims 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims 1
- HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N n-pentanoic acid methyl ester Natural products CCCCC(=O)OC HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 claims 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 claims 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 claims 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 claims 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- 230000004044 response Effects 0.000 claims 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 claims 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AFCAKJKUYFLYFK-UHFFFAOYSA-N tetrabutyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)CCCC AFCAKJKUYFLYFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000003634 thrombocyte concentrate Substances 0.000 claims 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 claims 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 claims 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 claims 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowy zwiazek o wzorze (I) w którym: B oznacza O lub CH2; X wybiera sie z grupy obejmujacej grupe NR1 R2, grupe SR1 , i grupe C1-C7 alkilowa; Y wybiera sie z grupy obejmujacej grupe SR1 , grupe NR1 R2, i grupe C 1 C7 alkilowa; kazdy z R 1 i R 2 niezaleznie wybiera sie z grupy obejmujacej atom H, lub grupe C1-C7 alkilowa ewentualnie podstawiona na lub w lancuchu alkilowym jednym lub wiecej atomami O, S, N, lub chlorowca. zarówno R3 i R 4 oznaczaja atom H, albo R3 i R4 razem tworza wiazanie; A oznacza grupe COOH, grupe CO(O)NH(CH2 )P COOH, grupe C(O)N[(CH2 )q COOH]2, grupe C(O)NHCH(COOH) (CH2 )rCOOH, albo grupe 5-terazolilowa, w których kazde z p, q i r niezaleznie oznacza 1,2 lub 3; jak równiez jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i przedleki. PL PL PL
Description
1. Nowy związek o wzorze (I)
X
HO CH
PL 182680 Β1 w którym:
B oznacza O lub CH2;
X wybiera się z grupy obejmującej grupę NR'R2, grupę SR1, i grupę C1-C7 alkilową;
Y wybiera się z grupy obejmującej grupę SR1, grupę N^R2, i grupę CrC7 alkilową;
każdy z R1 i R2 niezależnie wybiera się z grupy obejmującej atom H, lub grupę Ci-C7 alki Iową ewentualnie podstawioną na lub w łańcuchu alkilowym jednym lub więcej atomami O, S, N, lub chlorowca.
zarówno R3 i R4 oznaczająatom H, albo R3 i R4 razem tworzą wiązanie;
A oznacza grupę COOH, grupę CO(O)NH(CH2)pCOOH, grupę C(O)N[(CH2)qCOOH]2, grupę C(O)NHCH(COOH) (CH2)rCOOH, albo grupę 5-terazolilową, w których każde z p, q i r niezależnie oznacza 1,2 lub 3;
jak również jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i przedleki.
Nowe inhibitory skupiania się płytek krwi
Claims (17)
1. Nowy związek o wzorze (I)
wzór (I) w którym:
B oznacza O lub CH2;
X wybiera się z grupy obejmującej grupę NR’R2, grupę SR1, i grupę CrC7 alkilową;
Y wybiera się z grupy obejmującej grupę SR1, grupę NR'R2, i grupę Cj-C7 alkilową;
każdy z R1 i R2 niezależnie wybiera się z grupy obejmującej atom H, lub grupę C,-C7 alkilową ewentualnie podstawioną na lub w łańcuchu alkilowym jednym lub więcej atomami O, S, N, lub chlorowca.
zarówno R3 i R4 oznaczają atom H, albo R3 i R4 razem tworzą wiązanie;
A oznacza grupę COOH, grupę CO(O)NH(CH2)pCOOH, grupę C(O)N[(CH2)qCOOH]2, grupę C(O)NHCH(COOH) (CH2)rCOOH, albo grupę 5-terazolilową w których każde z p, q i r niezależnie oznacza 1, 2 lub 3;
jak również jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i przedleki.
2. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, znamienny tym, że:
X oznacza grupę NRJR2;
Y oznacza grupę SR1;
A oznacza grupę C(O)NHCH(COOH) (CH2)rCOOH; i znamienny tym, że:
R1, R2 i r oznaczająjak zdefiniowano w zastrz. 1.
3. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że
X oznacza grupę NR’R2; w której R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza jak zdefiniowano w zastrz. 1;
Y oznacza grupę SR1, w której R1 oznacza grupę C[-C5 alkilową ewentualnie podstawioną] ednym lub więcej atomami chlorowca; i
A oznacza grupę C(O)NHCH(COOH)CH2COOH.
4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że związkiem tym jest:
Kwas [ 1 R-( 1 a(E)^b,3b,4a)]-3-[4-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]piiy midyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]-2-propenowy, sól sodowa;
Kwas [lR-(la(E),2b,3b,4a)]-N-[3-[4-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]-2-propenoilo]-L-asparaginowy, sól disodowa;
Kwas [1 S-[la,2b,3b,4a)]-4-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentanopropanowy, sól sodowa;
182 680
Kwas [lR-[la(E),2b,3b,4a)]-3-[4-[7-(etyloamino)-5-(pentylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]-2-propenowy, sól sodowa;
Kwas [1R-[1 a(E),2b,3b,4a)]-3-[4-[7-(butyloamino)-5-(pentylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]-2-propenowy, sól sodowa;
Kwas [lS-[la,2b,3b,4a)]-4-[7-(butyloamino)-5-(pentylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentanopropanowy, sól sodowa;
Kwas [lS-[la,2b,3b,4a)]-4-[7-(etyloamino)-5-(pentylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentanopropanowy, sól sodowa;
[lR-[la,2b,3b,5a)]-3-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5[2-(lH-tetrazol-5-ilo)etylo]-l,2,-cyklopentanodiol;
Kwas [1 R-( 1 a,2b,3b,4a)]-N-[3-[4-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]propanoilo]-L-asparaginowy;
Kwas [lR-(la(E),2b,3b,4a)]-N-[3-[4-[7-(heksyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]-2-propenoilo]-L-asparaginowy;
Kwas [lR-(la(E),2b,3b,4a)]-3-[4-[7-(3,3-dimetylobutyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]-2-propenowy;
Kwas [1 R-( 1 a(E),2b,3b,4a)]-3-[4-[7-(2-metoksy)etyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]-2-propenowy;
Kwas [lR-(la^2b,3b,4a)]-N-[3-[4-[7-(heksyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylopropanoilo]-L-asparagmowy
Kwas [lR-(la(E),2b,3b,4a)]-N-[3-[4-[5-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio]-7-[2-metylotio)etyloammo)-3H-l,23-triazolo[4,5-d]piiymidyn-3-ylo]-23-dihydroksycyklopentylo-2-piOpenoilo]-L-asparaginowy, sól monoamonowa;
Kwas (E)-l-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l/2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-l,5-6-trideoksy-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronowy;
Kwas (E)-N-[l -(7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-1,5-6-trideoksy-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronoilo]-L-asparaginowy;
Kwas (E)-N-[l-(7-amino-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-l,5-6-trideoksy-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronoilo]-L-asparaginowy, sól monoamonowa;
Kwas (E)-N-[l-(7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-1,5-6-trideoksy-b-D-rybo-heptofuranuronoilo]-L-asparaginowy, sól monoamonowa;
Kwas (E)-N-[l ,5,6-trideoksy-l -[7-(heksyloamino)-5-(propylotio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronoilo]-L-asparaginowy, sól monoamonowa;
Kwas (E)-l-N-[7-(N-butylo-N-metyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-1,5-6-trideoksy-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronowy;
Kwas (E)-N-[l-[7-(butyloamino)-5-(metylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-l,5,6-trideoksy-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronoilo]-L-asparaginowy;
Kwas (E)-l-[5-butylo-7-butyloamino)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-dJpirymidyn-3-ylo]-l,5,6-trideoksy-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronowy;
Kwas (E)-l-[7-butylo-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-l,5,6-trideoksy-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronowy;
Kwas (E)-N-[l-[5,7-di(butyloamino)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-l,5,6-trideoksy-b-D-rybo-heptofiiranuronoilo]-L-asparaginowy, sól monoamonowa;
Kwas (Z)-1 -[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-1,5,6-trideoksy-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronowy;
N-Butylo-5-(propylotio)-3-[5,6-dideoksy-6-(lH-tetrazol-5-ilo)-b-D-rybo-heksofuranozylo]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyno-7-amina; lub
Kwas 1,5,6-trideoksy-1 -[5,7-bis(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-b-D-iybo-heptofuranuronowy, sól sodowa.
5. Związek według zastrz. 4, znamienny tym, że jest nim kwas (E)-N-[l-[7-(butyloamino)-5-(piOpylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-l,5,6-trideoksy-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronoil o] -L-asparagino wy.
182 680
6. Związek według zastrz. 4, znamienny tym, że jest nim kwas (lR-(la,2b,3b,4a)] -N-[3-[4-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]propanoilo]-L-asparaginowy.
7. Związek według zastrz. 4, znamienny tym, że jest nim kwas [lR-(la(E),2b,3b,4a)] -N-[3-[4-[7-(heksyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]-2-propenoilo]-L-asparaginowy.
8. Związek według zastrz. 4, znamienny tym, że jest nim kwas [lR-(la(E),2b,3b,4a)]-N-[3-[4-[5-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio-7-[2-metylotio)etyloamino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]piiymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]-2-propenoilo]-L-asparaginowy, sól monoamonowa.
9. Związek według wzoru (I) z zastrz. 1, znamienny tym, że ma postać soli.
10. Związek według zastrz. 9, znamienny tym, że jest solą metalu alkalicznego lub solą amonową związku o wzorze (I) z zastrz. 1.
11. Związek według zastrz. 10, znamienny tym, że jest solą sodową związku o wzorze (I) z zastrz. 1.
12. Związek według zastrz. 10, znamienny tym, że jest solą monoamonową związku o wzorze (I) z zastrz. 1.
13. Związek według wzoru (I) z zastrz. 1, znamienny tym, że jest obecny w którejkolwiek ze swoich postaci tautomerycznych, enancjomery cznych lub diastereomerycznych.
14. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I) według zastrz. 1, razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
15. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I) według zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:
A) . .
(i) Materiał początkowy, 4,5-diamino-2,6-dimerkaptopirymidynę, poddaje się reakcji alkilowania, a następnie diazowania z wytworzeniem związku o wzorze (II)
SR1
w którym:
R1 oznacza jak zdefiniowano we wzorze (I) (ii) produkt o wzorze (II) z etapu (i) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III)
P2O OP2 wzór (III) w którym:
P2 oznacza grupę zabezpieczającą; i L oznacza grupę opuszczającą;
182 680 w rozpuszczalniku obojętnym i w obecności zasady w temperaturach od -20° do 50°C, po czym wprowadza się grupę X = NR]R2, metodą reakcji ze związkiem o wzorze H NR’R2, w rozpuszczalniku obojętnym w temperaturach od 0° do 150°, gdzie R1 i R2 oznaczają jak zdefiniowano we wzorze (I) powyżej, a następnie grupy zabezpieczające P2 usuwa się metodą reakcji z nukleofilem, z wytworzeniem związku o wzorze (IV)
w którym:
X oznacza grupę NR’R2;
Y oznacza grupę SR1; i w którym
R1 i R2 oznaczają jak zdefiniowano we wzorze (I) powyżej.
wzór (IV) (iii) produkt o wzorze (IV) z etapu (ii) poddaje się reakcji z przydatnym związkiem karbonylowym albo z ortoestrem w rozpuszczalniku obojętnym i w obecności kwasu mineralnego lub organicznego jako katalizatora w temperaturze pomiędzy -15° i 100°, z wytworzeniem związku o wzorze (V)
wzór(V) w którym:
X oznacza grupę NR!R2;
Y oznacza grupę SR1;
B oznacza O; i
P, oznacza grupę zabezpieczającą;
B) (i) 4,6-dihydroksy-2-merkaptopirymidynę poddaje się alkilowaniu, a następnie nitrowaniu, i przekształceniu alkoholi w grupy opuszczające, z wytworzeniem związku o wzorze (VI)
wzór (VI) w którym:
R1 oznacza jak zdefiniowano we wzorze (I); i M oznacza grupę opuszczającą;
182 680 który to związek następnie poddaje się reakcji z dogodnie zabezpieczonym 5,6-dihydroksy-2-azabicyklo[2.1.1]heptan-3-onem, korzystnie [3aS-(3aa, 4b, 7b, 7aa)]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4,7-metano-l,3-dioksolo[4,5-c]pirydyn-6(3aH)-onem, w obecności zasady w rozpuszczalniku obojętnym w temperaturze od 10°C do 100°C, uzyskując związek o wzorze (VII)
M
P,0 OPj wzór (VII) w którym:
Y oznacza grupę SR1;
R1 oznacza jak zdefiniowano we wzorze (I);
M oznacza grupę opuszczającą; i
P, oznacza grupę zabezpieczającą;
(ii) grupę nitrową i laktam w produkcie z etapu (i) poddaje się redukcji, a następnie cyklizacji do triazolu; diaminoalkohol powstały przez redukcję poddaje się cyklizacji metodą reakcji diazowania przy użyciu azotynów metali lub azotynów alkilowych w przydatnym rozpuszczalniku, w temperaturach od -20° do 100°C, po czym wprowadza się grupę X = NR'R2 metodą reakcji ze związkiem o wzorze HNR’R2 w rozpuszczalniku obojętnym w temperaturach od 0° do 150°C, z wytworzeniem związku o wzorze (V), w którym:
X oznacza grupę NR'R2;
Y oznacza grupę SR1;
B oznacza grupę CH2; i
P, oznacza grupę zabezpieczaj ącą;
O (i) produkt etapu A) i B), tj. związek o wzorze (V) uzyskany odpowiednio w etapie A) i B), poddaje się utlenianiu i reakcji olefmowania, z wytworzeniem związku o wzorze (VIII)
wzór (VIII) w którym:
B oznacza O lub grupę CH2;
X, Y i P] oznaczająjak zdefiniowano we wzorze (V) odpowiednio dla etapów A) i B);
A oznacza grupę COOR11, w której R11 oznacza niższą grupę (arylo)alkilową; i
R3 i R4 razem tworzą wiązanie.
182 680 (ii) R11 usuwa się metodą deestryfikacji stosując warunki kwaśne lub zasadowe lub wodorolityczne, i na koniec prowadzi się odbezpieczenie, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym:
X oznacza grupę NR*R2;
Y oznacza grupę SR1;
R1 i R2 oznaczająjak zdefiniowano we wzorze (I);
B oznacza O lub grupę CH2;
R3 i R4 razem tworzą wiązanie; i
A oznacza grupę COOH;
D) (i) związek o wzorze (I), w którym
X oznacza grupę SR1, grupę NR*R2, lub grupę C,-C7 alkilową;
Y oznacza grupę SR1, grupę NR*R2, i grupę CrC7 alkilową;
R1 i R2 oznaczająjak zdefiniowano we wzorze (I);
B oznacza O lub grupę CH2;
R3 i R4 oznaczają atom wodoru lub razem tworzą wiązanie; i
A oznacza grupę COOH;
poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze NH2(CH2)pCOORn, NH[(CH2)qCOORn]2, lub NH2CH(COOR11)(CH2)rCOOR11, w których p, q i r oznaczają 1, 2 lub 3 zaś R11 oznacza nizszą grupę (arylo)alkilową;
stosując sposoby jak wykorzystywane w syntezie peptydów, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym
X oznacza grupę SR1, grupę NR*R2, lub grupę Cj-C7 alkilową;
Y oznacza grupę SR1, grupę NR*R2, grupę ĆrC7 alkilową;
R1 i R2 oznaczająjak zdefiniowano we wzorze (I);
B oznacza O lub grupę CH2;
R3 i R4 oznaczają atom wodoru lub razem tworzą wiązanie; i A oznacza grupę CtOjNHiCHĄCOOR11, C(O)N[(CH2)qCOORH]2, lub C(O)NHCH(COOR11)(CH2)rCOOR11, w których p, q i r oznaczają 1,2 lub 3 zaś R11 oznacza niższą grupę (arylo)alkilową;
(ii) produkt o wzorze (I) z etapu (i) poddaje się deestryfikacji, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym
B oznacza O lub grupę CH2;
X oznacza grupę NR1^2, grupę SR1, lub grupę alkilową;
Y oznacza grupę SR1, grupę NR*R2, i grupę C,-C7 alkilową;
każdy z R1 i R2 niezależnie oznacza atom H, lub grupę C]-C7 alkilową ewentualnie podstawioną na lub w łańcuchu alkilowym jednym lub więcej atomami O, S, N, lub chlorowca; zarówno R3 i R4 oznaczają atom H, albo R3 i R4 razem tworzą wiązanie; i
A oznacza grupę CO(O)NH(CHĄ^ £00¾ ąOjNHCHCCOOHKCH^COOH, w których każde z p, q i r niezależnie oznacza 1,2 lub 3;
E) (i) produkt osiągnięty w etapie C (ii) poddaje się redukcji, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym Β, X, Y, R1 i R2 oznaczająjak zdefiniowano w etapie C (ii) powyżej;
A oznacza grupę COOH; i zarówno R3 i R4 oznaczają atom wodoru.
F) (i) odpowiednio zabezpieczony 5-amino-l-(b-D-rybofuranozylo)-l,2-3-triazolo-4-karboksamid poddaje się reakcji z zasadą, a następnie z estrem mającym wzór R’COOR5, w którym R5 oznacza jak zdefiniowano w strukturze (I), zaś R5 oznacza niższą grupę alkilową, po czym dokonuje się zabezpieczenia, z wytworzeniem związku o wzorze (IX)
182 680
Μ
Ρ]Ο 0Ρ1 wzór (IX) w którym:
Υ oznacza grupę CrC7 alkilową;
P, oznacza grupę zabezpieczającą;
P2 oznacza grupę zabezpieczającą i;
M oznacza grupę OH;
(ii) związek o wzorze (IX), uzyskany w poprzednim etapie, poddaje się chlorowcowaniu, i wprowadza się grupę X = NR’R2 metodą działania związkiem o wzorze HNR'R2 w rozpuszczalniku obojętnym w temperaturach od 0° do 150°C, po czym usuwa się grupę zabezpieczającą P2, z wytworzeniem związku o wzorze (V), w którym
X oznacza grupę NR'R2
Y oznacza grupę C]-C7 alkilową;
B oznacza O; i
P] oznacza grupę zabezpieczającą;
(iii) produkt o wzorze (V) z etapu (ii) poddaje się takim samym reakcjom jak opisane w etapach C (i) i (ii), z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym
X oznacza grupę NR*R2
B oznacza O;
Y oznacza grupę C1-C7 alkilową;
A oznacza grupę COOH; i
R3 i R4 razem tworzą wiązanie.
G) .
(i) odpowiednią grupę zabezpieczającą P3 wprowadza się do zabezpieczonego 5-amino-l-(b-D-rybo-furanozylo)-l,2,3-triazolo-4-karboksamidu, powstały produkt pośredni traktuje się zasadą, a następnie odczynnikiem o wzorze:
w którym L oznacza grupę opuszczającą, z wytworzeniem związku o wzorze (X):
PtO OPj wzór(X) w którym każde z P] i P3 niezależnie oznacza grupę zabezpieczającą;
182 680 (ii) produkt o wzorze (X) z etapu (i) traktuje się zasadą w rozpuszczalniku obojętnym w temperaturze pomiędzy - 20°C i 50°C, a następnie poddaje działaniu środka alkilującego R'G, gdzie G oznacza grupę opuszczającą, i gdzie R1 oznacza jak zdefiniowano we wzorze (I), po czym P3 usuwa się i zastępuje nową grupą zabezpieczającą P2, a na koniec dokonuje się chlorowcowania, z wytworzeniem związku o wzorze (IX) w którym:
M oznacza grupę opuszczającą;
Pj oznacza grupę zabezpieczającą;
P2 oznacza grupę zabezpieczającą;
Y oznacza grupę SR1; i
R1 oznacza jak zdefiniowano we wzorze (I);
(iii) produkt o wzorze (IX) z etapu (ii) poddaje się reakcji z nukleofilem alkilowym w temperaturze pomiędzy -20°C i 150°C, po czym grupę zabezpieczającą P2 usuwa się, z wytworzeniem związku o wzorze (V), w którym:
X oznacza grupę C]-C7 alkilową;
Y oznacza grupę SR1;
R1 oznacza jak zdefiniowano dla wzoru (I);
B oznacza grupę O; i
Pj oznacza grupę zabezpieczającą
H) (i) związek o wzorze (I), w którym:
X oznacza grupę NR*R2;
Y oznacza grupę SR1;
R1 i R2 oznaczająjak zdefiniowano we wzorze (I);
B oznacza O;
zarówno R3 i R4 oznaczają atom wodoru; i
A oznacza grupę ©(OjNHCHłCOOR11), (CH^COOR11, gdzie r oznacza 1,2, lub 3, zaś R11 oznacza jak zdefiniowano powyżej; traktuje się utleniaczem w rozpuszczalniku obojętnym w temperaturze pomiędzy -20°Ć i 100°C, a następnie poddaje się działaniu związku o wzorze HNR*R2 w rozpuszczalniku obojętnym w temperaturach od 0°C do 150°C, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym:
X oznacza grupę NR'R2;
Y oznacza grupę NRJR2;
B oznacza O;
zarówno R3 i R4 oznaczają atom wodoru; i
A oznacza grupę C(O)NHCH(COORU), (CH2)rCOORn, gdzie r oznacza 1, 2, lub 3, zaś R'1 oznacza jak zdefiniowano powyżej;
I) związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza jak zdefiniowano we wzorze (I), poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (XI)
wzór (XI) w którym:
R12 oznacza niższą grupę (arylo)alkilową, a P4 oznacza grupę zabezpieczającą, metodą ogrzewania związków razem w obecności kwasu pod zmniejszonym ciśnieniem i w temperaturze pomiędzy 50°C i 175°C, po czym grupy zabezpieczające i grupę R12 usuwa
182 680 się metodą hydrolizy w warunkach kwasowych lub zasadowych, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym:
X oznacza grupę SR1;
Y oznacza grupę SR1;
R1 oznacza jak zdefiniowano dla wzoru (I);
B oznacza O;
zarówno R3 i R4 oznaczają atom wodoru; i
A oznacza grupę COOH;
związek o wzorze (XI) początkowo wytwarza się z estru etylowego kwasu (E)-metylo-5,6-dideoksy-2,3-O-(l-metyloetylideno)-b-D-rybo-hept-5-enofuranozyduronowego metodą hydrolizy wodnym roztworem kwasu, i reakcji ze środkiem acylującym w obecności zasady i przydatnego rozpuszczalnika, a następnie redukcji;
J) produkt z etapu A (iii) lub produkt z etapu B (ii) utlenia się, a następnie poddaje reakcji olefinowania, a potem redukcji, z wytworzeniem związku o wzorze (XII) nr'r2
P,0 OPj wzór (XII) w którym:
B oznacza O lub grupę CH2;
P] oznacza grupę zabezpieczającą; i
R1 i R2 oznaczająjak zdefiniowano we wzorze (I);
ten związek następnie poddaje się reakcji z azydkiem w rozpuszczalniku obojętnym, w temperaturze pomiędzy 0°C i 175°C, następnie usuwa się grupy zabezpieczające metodą działania kwasem mineralnym lub organicznym w rozpuszczalniku obojętnym w temperaturze pomiędzy 0°C i 100°C, z wytworzeniem produktu o wzorze (I), w którym:
X oznacza grupę NR'R2;
Y oznacza grupę SR1;
R1 i R2 oznaczająjak zdefiniowano we wzorze (I);
B oznacza O lub grupę CH2;
zarówno R3 i R4 oznaczają atom wodoru; i
A oznacza grupę 5-tetrazolilową;
K)
i) związek o wzorze (I), w którym:
X oznacza grupę SR1, grupę NR*R2 lub grupę Cj-C7 alkilową;
Y oznacza grupę SR1, grupę NR'R2 lub grupę C]-C7 alkilową;
R1 i R2 oznaczająjak zdefiniowano we wzorze (I);
B oznacza grupę CH2;
R3 i R4 razem tworzą wiązanie; i
A oznacza grupę COOR11, w której R11 oznacza jak zdefiniowano w etapie C (ii) powyżej;
182 680 redukuje się z wytworzeniem związku o wzorze (VIII), w którym:
R3 i R4 oznaczają atom wodoru; i
X, Y , B, A, R11 i Pj oznaczająjak zdefiniowano powyżej;
(ii ) produkt z etapu (i) poddaje się takim samym warunkom reakcji jak opisano w etapie D (ii), z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym:
X oznacza grupę SR1, grupę NR'R2 lub grupę CpCj alkilową;
Y oznacza grupę SR1, grupę NR'R2 lub grupę alkilową;
R1 i R2 oznaczająjak zdefiniowano we wzorze (I);
B oznacza grupę CH2 lub O;
A oznacza grupę COOH.
16. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1 znamienny tym, że Β, X, Y, R1, R2, R3 i R4 oznaczająjak zdefiniowano w zastrz. 1, zaś A wybiera się z grupy obejmującej grupy COOR11, ąO)NH2(CH2)p(COORu), C(O)N[(CH2)qCOORll]2, i C(O)NHCH(COORU) (CH^COOR11, w których p, q i r oznaczają 1, 2 lub 3, aR11 oznacza niższą grupę (arylo)alkilową.
17. Związek o wzorze (VII)
wzór (VII) w którym:
Y oznacza grupę SR1;
R1 oznacza jak zdefiniowano we wzorze (I);
M oznacza grupę opuszczającą; i
P[ oznacza grupę zabezpieczającą.
♦ * ♦
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe związki, sposób ich wytwarzania, ich stosowanie i kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe związki. Nowe związki są użyteczne w lecznictwie, a w szczególności w zapobieganiu skupianiu się płytek krwi.
Tło i stan dotychczasowy. Do skupiania się płytek krwi prowadzi szereg zbieżnych ścieżek przemian. Przy jakimkolwiek bodźcu początkowym wspólnym końcowym zdarzeniem jest usieciowanie się płytek krwi przez wiązanie fibrynogenu do miejsca wiązania membrany, glikoproteiny Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa). Wysoką skuteczność przeciw płytkom krwi przeciwciał lub antagonistów GPIIb/IIIa wyjaśnia się ich zakłócaniem tego wspólnego końcowego zdarzenia. Jednakże ta skuteczność może również wyjaśniać problemy z krwawieniem zaobserwowane dla tej klasy czynników. Trombina może spowodować skupianie się płytek krwi w wielkim stopniu niezależnie od innych ścieżek, lecz nie jest prawdopodobne występowanie znacznych ilości trombiny bez uprzedniej aktywacji płytek krwi przez inne mechanizmy. Inhibitory trombiny, takie jak hirudyna, są wysoce skutecznymi czynnikami antytrombotycznymi, lecz znowu mogą spowodować nadmierne krwawienie, ponieważ działają zarówno jako czynniki przeciwpłytkowe jak i antykoagulanty (The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, str. 1624-1630;
182 680
The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) Ila Investigators (1994) Circulation 90, str. 1631-1637; Neuhaus K. L. i in. (1994) Circulation 90, str. 1638-1642).
Aspiryna, o której wiadomo że ma korzystne działanie na skupianie się płytek, (patrz np. Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, str. 81-106; Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br Med. J. 308, str. 159-168) nie ma wpływu na skupianie się powodowane przez inne źródła ADP, takie jak uszkodzone komórki lub ADP wydzielany w warunkach burzliwego przepływu krwi. Za kluczową rolą ADP przemawia fakt, ze inne środki, takie jak adrenalina i 5-hydroksytryptamina (5HT, serotonina) powodują skupianie się tylko w obecności ADP.
Wynalazcy niniejszego wynalazku wyszli z tego punktu, że antagonista działania ADP na jego receptor na membranie płytki krwi, purynoceptor P2T, powinien dać bardziej skuteczny środek antytrombotyczny niż aspiryna, lecz przy mniej pogłębionym wpływie na krwawienie niż antagoniści receptora fibrynogenu.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4543255 ujawnia karbocykliczne analogi 2'-deoksyrybofiiranozydów 2-amino-6-podstawionej puryny i 2'-deoksyrybofuranozydów 2-amino-6-podstawionej-8-azapuryny. Związki z tego wcześniejszego patentu ujawniono jako mające działanie hamujące przeciw wirusowi opryszczki.
WO 90/06671 ujawnia stosowanie karbocyklicznych analogów rozmaitych nukleozydów do leczenia wirusa zapalenia wątroby B.
Problem będący podstawą niniejszego wynalazku to znalezienie nowych związków mających ulepszoną aktywność antagonisty receptora P2T, i o znaczących zaletach wobec znanych czynników przeciw skupianiu się płytek krwi, takich jak ulepszona skuteczność, zmniejszone działania uboczne, nietoksyczność i lepsza selektywność wobec receptora wobec receptora P2T
Obecnie rozwiązano wyżej wymieniony problem otrzymując nowe związki, którymi są 5,7-dipodstawione pochodne l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylowe, jak zostanie opisane poniżej.
Nowe związki według niniejszego wynalazku są określone przez ogólny wzór (I)
wzór (I) w którym:
B oznacza O lub CH2;
X wybiera się z grupy obejmującej grupę NR*R2, grupę SR1, i grupę CrC7 alkilową;
Y wybiera się z grupy obejmującej grupę SR1, grupę NR*R2, i grupę CpC; alkilową;
każdy z R1 i R2 niezależnie wybiera się z grupy obejmującej atom H, lub grupę CrC7 alkilową ewentualnie podstawioną na lub w łańcuchu alkilowym jednym lub więcej atomami O, S, N, lub chlorowca.
zarówno R3 i R4 oznaczają atom H, albo R3 i R4 razem tworzą wiązanie;
182 680
A oznacza grupę COOH, grupę CO(O)NH(CH2)pCOOH, grupę C(O)N[(CH2)qCOOH]2, grupę C(O)NHCH(COOH) (CH2)rCOOH, albo grupę 5-tetrazolilową, w których każde z p, q i r niezależnie oznacza 1, 2 lub 3;
Określenie grupy alkilowej ma w zamiarze objąć łańcuchy alkilowe proste, rozgałęzione i cykliczne, jak tez łańcuchy alkilowe nasycone i nienasycone.
Podstawnikami O, S i N mogą być podstawniki na lub w łańcuchu alkilowym. Przez to określenie rozumiemy grupę CpCj alkilową w której jedna grupa metylenowa w łańcuchu może ewentualnie być zastąpiona przez O, S lub NH, i w której łańcuch alkilowy może być ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami OH, SH, NH2 lub chlorowcem.
Chlorowiec obejmuje chlor i fluor.
W zakresie wynalazku znajdują się również farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze (I), jak też przedleki takie jak ich estry i amidy.
Również w zakresie wynalazku znajdują się związki o wzorze (I) w postaciach tautomerycznych, enancjomerycznych i diastereomerycznych.
Korzystnymi związkami wynalazku są związki o wzorze (I), w którym:
X oznacza grupę NR'R2;
Y oznacza grupę SR1;
A oznacza grupę C(O)NHCH(COOH) (CH2)rCOOH;
i w którym R1, R2 i r oznaczają jak zdefiniowano powyżej.
Szczególnie korzystnymi związkami wynalazku są związki o wzorze (I), w którym
X oznacza grupę NR^2; w której R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza jak zdefiniowano powyżej;
Y oznacza grupę SR1, w której R1 oznacza grupę C^Cj alkilową ewentualnie podstawioną jednym lub więcej atomami chlorowca; i
A oznacza grupę C(O)NHCH(COOH)CH2COOH.
Najkorzystniejszymi związkami wynalazku są:
Kwas (E)-N-[l-(7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-1,5-6-trideoksy-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronoilo]-L-asparaginowy;
Kwas [lR-(lą2b,3b,4a)]-N-[3-[4-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d] pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]propanoilo]-L-asparaginowy;
Kwas [lR-(la(E),2b,3b,4a)]-N-[3-[4-[7-(heksyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]-2-propenoilo]-L-asparaginowy; i
Kwas [lR-(la(E),2b,3b,4a)]-N-[3-[4-[5-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio]-7-[2-metylotio)etyloamino)-3 H-1,2,3 -triazolo [4,5 -d]pirymidyn-3 -y lo] -2,3 -dihydroksycyklopenty lo-2-propenoilo] -L-asparaginowy, sól monoamonowa;
Nowe związki niniejszego wynalazku są przydatne w lecznictwie, w szczególności w zapobieganiu skupianiu się płytek. Związki niniejszego wynalazku są zatem przydatne jako środki antytrombotyczne, są przeto użyteczne w leczeniu lub profilaktyce niestabilnej dusznicy bolesnej, plastyki naczyń wieńcowych (PTCA) i zawału serca.
Związki niniejszego wynalazku są również przydatne w leczeniu lub profilaktyce pierwotnych powikłań zakrzepowych tętnic lub miażdżycy tętnic, takich jak udar zakrzepowy, choroba naczyń obowodowych, zawał serca (np. bez rozpuszczenia skrzepu).
Jeszcze innymi wskazaniami, gdzie są przydatne związki niniejszego wynalazku, są leczenie lub profilaktyka powikłań zakrzepowych tętnic wskutek interwencji przy miażdżycy tętnic takich jak plastyka naczyń, wycięcie błony wewnętrznej tętnicy, udrożnienie przez umieszczenie rurki, chirurgia przeszczepów naczyń wieńcowych i innych naczyń.
Jeszcze innymi wskazaniami, gdzie są przydatne związki niniejszego wynalazku, są leczenie lub profilaktyka powikłań zakrzepowych uszkodzenia chirurgicznego lub mechanicznego, takich jak regeneracja tkanki po urazie chirurgicznym lub wypadkowym, chirurgia odtwórcza włącznie z płatami skóry, i chirurgia „redukująca”, jak zmniejszanie piersi.
182 680
Związki wynalazku są również przydatne do zapobiegania wywoływanej mechanicznie aktywacji płytek krwi in vivo, takiej jak krążenie pozaustrojowe (zapobieganie zatorom mikrozakrzepowym), do zapobiegania wywoływanej mechanicznie aktywacji płytek krwi in vitro takiego jak stosowanie związków do konserwacji przetworów z krwi, np. koncentratów płytek krwi, do zapobiegania zatkaniu przepływu zwrotnego, takiego jak dializa nerek i plazmafereza, wtórnej zakrzepicy po uszkodzeniu/zapaleniu naczyń takim jak zapalenie naczyń, zapalenie tętnic, zapalenie kłębuszków nerek i odrzuceniu przeszczepu narządu.
Jeszcze innymi wskazaniami, gdzie są przydatne związki niniejszego wynalazku, są wskazania przy rozmytym składniku zakrzepowym/zużycia płytek, takie jak rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, choroba Moschowitza, hemolityczny zespół mocznicowy, zakrzepowe powikłania posocznicy, zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, zespół anty-fosfolipidowy, wywołana heparyną małopłytkowość i stan przedrzucawkowy/rzucawka.
Jeszcze innymi wskazaniami, gdzie są przydatne związki niniejszego wynalazku, są leczenie lub profilaktyka zakrzepicy żył takiej jak zakrzepica żył głębokich, zator żylny stany hematologiczne takie jak trombocytoza i policytoza, oraz migrena.
W szczególnie korzystnej odmianie niniejszego wynalazku związki te są stosowane do leczenia niestabilnej dusznicy bolesnej, plastyki naczyń wieńcowych i zawału serca.
W innej korzystnej odmianie wynalazku związki niniejszego wynalazku są stosowane jako terapia wspomagająca przy zapobieganiu zakrzepicy tętnicy wieńcowej przy prowadzeniu leczenia niestabilnej dusznicy bolesnej, plastyki naczyń wieńcowych i ostrego zawału serca, tj. przy rozpuszczaniu zakrzepu. Środkami pospolicie stosowanymi do terapii wspomagającej przy leczeniu zaburzeń krzepliwości mogąbyć, by wymienić niektóre, heparyna i/lub aspiryna.
Sposoby wytwarzania
Związki niniejszego wynalazku mogąbyć wytworzone jak następuje
A) (i) Materiał początkowy, 4,5-diamino-2,6-dimerkaptopirymidynę, poddaje się reakcji alkilowania, a następnie diazowania, z wytworzeniem związku o wzorze (II)
wzór (II) w którym:
R1 oznacza jak zdefiniowano we wzorze (I).
(ii) Produkt o wzorze (II) z etapu (i) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III)
P2O OP2 wzór (III) w którym:
P2 oznacza grupę zabezpieczającą; i L oznacza grupę opuszczającą;
182 680 w rozpuszczalniku obojętnym i w obecności zasady. Rozpuszczalniki, które można zastosować, obejmą DMF, a zasady, które można zastosować, obejmują amidek sodowy. Reakcję prowadzi się w temperaturach od -20° do 50°C. Korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze otoczenia, rozpuszczalnikiem jest acetonitryl, a zasadą wodorek sodowy. Przydatna grupa zabezpieczająca obejmuje grupę acylową, takąjak grupa benzoilowa, a przydatna grupa opuszczająca obejmuje atom chlorowca, taki jak atom bromu.
Odczynnik o wzorze (III) stosowany w tym etapie wytwarza się chlorowcując przydatnie zabezpieczoną rybozę.
Następnie można wprowadzić grupę X = NR'R2, w której R1 i R2 oznaczają jak zdefiniowano we wzorze (I) powyżej, metodą reakcji ze związkiem o wzorze HNR'R2, w którym R1 i R2 oznaczająjak zdefiniowano we wzorze (I) powyżej, w rozpuszczalniku obojętnym w temperaturach od 0° do 150°. Korzystnie rozpuszczalnikiem jest 1,4-dioksan, a temperatura wynosi 100°C.
Grupy zabezpieczające P2 można usunąć metodą reakcji z nukleofilem, np. alkoholanem w alkoholu jako rozpuszczalniku, korzystnie metanolanem sodowym w metanolu w temperaturze 60°C.
Produktem uzyskanym w tym etapie jest związek o wzorze (IV)
wzór (IV) w którym:
X oznacza grupę NR!R2;
Y oznacza grupę SR1; i w którym
R* i R2 oznaczająjak zdefiniowano we wzorze (I) powyżej.
(iii) Produkt o wzorze (IV) z etapu (ii) poddaje się reakcji z przydatnym związkiem karbonylowym albo z ortoestrem w rozpuszczlaniku obojętnym i w obecności kwasu mineralnego lub organicznego jako katalizatora w temperaturze pomiędzy -15° i 100°, z wytworzeniem związku o wzorze (V)
P^ OPt w którym: wzór (V)
X oznacza grupę NR*R2;
Y oznacza grupę SR1;
B oznacza O; i ?! oznacza grupę zabezpieczającą, korzystnie Ρ^ razem tworzy pierścień.
182 680
Korzystnie P/P, oznacza grupę etoksymetylidenową, wprowadzoną przy użyciu ortomrówczanu trietylu w 1,4-dioksanie w temperaturze 50°C i w obecności kwasu trichlorooctowego.
B) (i) 4,6-dihydroksy-2-merkaptopirymidynę poddaje się alkilowaniu, a następnie nitrowaniu, po czym dwa alkohole przekształca się w grupy opuszczające, z wytworzeniem związku o wzorze (VI)
wzór (VI) w którym:
R1 oznacza jak zdefiniowano we wzorze (I); i
M oznacza grupę opuszczającą;
Przykładami grup opuszczających, które można zastosować, są atomy chlorowców.
Związek o wzorze (VI) poddaje się reakcji z przydatnie zabezpieczonym 5,6-dihydroksy-2-azabicyklo[2.1.1]heptan-3-onem, korzystnie [3aS-(3aa, 4b, 7b, 7aa)]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4,7-metano-l,3-dioksolo[4,5-c]pirydyn-6(3aH)-onem, w obecności zasady takiej jak butylolit w rozpuszczalniku obojętnym takim jak tetrahydrofuran w temperaturach od 10°C do 100°C, z wytworzeniem związku o wzorze (VII)
wzór (VII) w którym:
Y oznacza grupę SR1;
R1 oznacza jak zdefiniowano we wzorze (I);
M oznacza grupę opuszczającą; i
P] oznacza grupę zabezpieczającą.
Korzystnie P]/P| razem tworzą pierścień taki jak izopropylidenowy, i korzystnie grupą opuszczającąjest atom chloru.
Korzystnie zasadą jest wodorek sodowy, rozpuszczalnikiem DMF, a reakcję prowadzi się w temperaturze otoczenia.
(ii) Grupę nitrową i laktem w produkcie o wzorze (VII) z etapu (i) poddaje się redukcji, a następnie cyklizacji do triazolu.
182 680
Sposoby redukcji grupy nitrowej, które można tu wymienić, obejmują wodorowanie przy użyciu katalizatorów z metali przejściowych takich jak pallad na węglu aktywnym w atmosferze wodoru, pod ciśnieniem 1-5 bar, w przydatnym rozpuszczalniku, np. etanolu.
Korzystnie stosuje się żelazo w rozpuszczalniku kwasowym, takim jak kwas octowy, w temperaturach pomiędzy 20° i 150°C, najkorzystniejsza jest temperatura 100°C.
Sposoby redukcji laktamu, które można tu wymienić, obejmują zastosowanie złożonych wodorków metali takich jak glino wodorek litowy w rozpuszczalniku obojętnym takim jak tetrahydrofuran, w temperaturach od 0° do 100°C. Korzystnie stosuje się borowodorek sodowy w metanolu w temperaturach od 0° do 30°C.
Tak powstały diaminoalkohol poddaje się cyklizacji metodą reakcji diazowania przy użyciu azotynów metali lub azotynów alkilowych w przydatnym rozpuszczalniku, np. stosując azotyn sodowy w rozcieńczonym wodnym roztworze HC1 w temperaturach od -20° do 100°C. Korzystnie stosuje się azotyn izoamylu w acetonitrylu w temperaturze 80°C.
Grupę X = NR’R2 wprowadza się metodą reakcji ze związkiem o wzorze HNR]R2 w rozpuszczalniku obojętnym w temperaturach od 0° do 150°C, z wytworzeniem związku o wzorze (V), w którym
X oznacza grupę NRJR2
Y oznacza grupę SR1
R1 i R2 oznaczająjak zdefiniowano we wzorze (I);
B oznacza grupę ĆH2; i
Pj oznacza grupę zabezpieczającą.
Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się 1,4-dioksan, a reakcję prowadzi się w temperaturze 10Ó°C. Korzystnie P^i razem tworzą pierścień, gdzie najkorzystniej Ρ/Ρ[ to grupa izopropylidenowa.
C) (i) Produkt etapu A) i B), tj. związek o wzorze (V) uzyskany odpowiednio w etapie A) i B), poddaje się utlenianiu i reakcji olefinownia, z wytworzeniem związku o wzorze (VIII)
wzór (VIII) w którym:
B oznacza O lub grupę CH2;
X, Y i P] oznaczająjak zdefiniowano we wzorze (V) odpowiednio dla etapów A) i B);
A oznacza grupę COOR11, w której R11 oznacza niższą grupę (arylo)alkilową; i
R3 i R4 razem tworzą wiązanie.
Sposoby utleniania, które można tu wymienić, obejmują reakcję Swema i zastosowanie odczynnika Dessa-Martina, w odpowiednich rozpuszczalnikach w temperaturach pomiędzy -78° i 120°C. Korzystnie stosuje się utlenianie Pfitznera-Moffatta w DMSO jako rozpuszczalniku w temperaturze otoczenia, a grupy zabezpieczające Pj/P] tworzą razem pierścień, najkorzystniejszy jest przypadek, gdzie Pj/P] oznacza grupę izopropylidenową.
182 680
Sposoby olefinowania, które można tu wymienić, obejmują reakcję Petersona i reakcję Hornera-Emmonsa. Korzystnie stosuje się reakcję Wittiga z ylidem fosforowym takim jak (karboalkoksymetyleno)trifenylofosforan, szczególnie korzystny jest (t-butoksykarbonylometyleno)trifenylofosforan.
(ii) R11 usuwa się metodą deestryfikacji stosując warunki kwaśne lub zasadowe lub wodorolityczne, i na koniec prowadzi się odbezpieczenie, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym:
X oznacza grupę NR'R2;
Y oznacza grupę SR1;
B oznacza O lub grupę CH2;
R1 i R2 oznaczają jak zdefiniowano we wzorze (I);
R3 i R4 razem tworzą wiązanie; i
A oznacza grupę COOH.
Grupy R11, które można tu wymienić, obejmują grupę metylową etylową izopropylową t-butylową i benzylową Grupy R11 można usunąć metodą hydrolizy stosując warunki kwaśne lub zasadowe. Hydrolizą zasadową można przeprowadzić stosując wodorotlenki metali lub wodorotlenki amoniowe czwartorzędowe takie jak wodorotlenek sodowy w rozpuszczalniku takim jak wodny roztwór etanolu w temperaturze pomiędzy 10° i 100°. Preferujemy wodorotlenek litowy w wodnym roztworze tetrahydrofuranu w temperaturze otoczenia. Hydrolizę kwasową można przeprowadzić stosując kwas mineralny taki jak HC1 lub mocny kwas organiczny taki jak kwas trifluorooctowy w przydatnym rozpuszczalniku np. wodnym roztworze 1,4-dioksanu. Grupy benzylowe można usuwać metodą wodorowania stosując katalizatory z metali przejściowych np. pallad na węglu aktywnym w atmosferze wodoru, pod ciśnieniem pomiędzy 1 i 5 bar, w przydatnym rozpuszczalniku takim jak kwas octowy. Preferujemy R11 = grupa t-butylowa i hydrolizę przy zastosowaniu kwasu trifluorooctowego w dichlorometanie.
Grupy zabezpieczające w przypadku grupy acylowej i grupy benzylowej można usuwać jak opisano dla R11 powyżej, grupy zabezpieczające sililowe można usuwać stosując np. jon fluorkowy. Niższe grupy alkilowe można usuwać stosując np. tribromek boru. Grupę metylidenowąi grupę etoksymetylidenową można usuwać stosując np. kwas mineralny lub organiczny. Wszystkie te sposoby można wykonać w temperaturze pomiędzy -80°C i 150°C. Korzystnie R11 oznacza grupę t-butylową zaś Ρ^ oznacza grupę izopropylidenową z których obie są równocześnie usuwane przy użyciu kwasu trifluorooctowego w dichlorometanie w temperaturze otoczenia.
D) (i) Związek o wzorze (I), w którym:
X oznacza grupę grupę SR1, grupę NR’R2, lub grupę Cj-C7 alkilową
Y oznacza grupę SR1, grupę NR'R2, grupę C]-C7 alkilową
R1 i R2 oznaczają jak zdefiniowano we wzorze (I);
B oznacza grupę CH2;
R3 i R4 oznaczają atom wodoru lub razem tworzą wiązanie; i
A oznacza grupę COOH;
poddaje się reakcji ze związkiem mającym strukturę
NH2(CH2)pCOOR11, NH[(CH2)qCOORn]2, lub NH2CH(COORll)(CH2)rCOOR11, w których p, q i r oznaczają 1, 2 lub 3 zaś R11 oznacza niższą grupę (arylo)alkilową stosując sposoby jak wykorzystywane w syntezie peptydów, np. zastosowanie środka sprzęgającego. Środki sprzęgające, które można zastosować, obejmują Ι,Γ-karbonylodiimidazol, N-etoksykarbonylo-2-etoksy-1,2-dihydrochinolinę.
W tym etapie uzyskuje się związek o wzorze (I), w którym:
X oznacza grupę grupę SR1, grupę NR'R2, lub grupę C]-C7 alkilową
Y oznacza grupę SR1, grupę NR'R2 , grupę Cj-C7 alkilową
B oznacza O lub grupę CH2;
R3 i R4 oznaczają atom wodoru lub razem tworzą wiązanie; i
182 680
A oznacza grupę C(O)NH(CH2)pCOORH, grupę C(O)N[(CH2) COORH]2, lub grupę C(O)NHCH(COOR11)(CH2)rCOOR, w których p, q i r oznaczają 1, 2 lub 3 zaś R11 oznacza nizszą grupę (arylo)alkilową;
Grupy R11, które można tu wymienić, obejmują grupę metylową, etylową, izopropylową. t-butylową i benzylową. Reakcję sprzęgania prowadzi się w przydatnym rozpuszczalniku w temperaturze pomiędzy -15°C i 120°C. Korzystnie stosuje się dicykloheksylokarbodiimid lub heksafluorofosforan bromo-trispirolidynofosfoniowy w Ν,Ν-dimetyloformamidzie (DMF) w temperaturze pomiędzy 0°C i temperaturą pokojową.
(ii) Produkt o wzorze (I) z etapu (i) poddaje się deestryfikacji, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym B oznacza O lub grupę CH2;
X oznacza grupę NR'R2, grupę SR1, lub grupę CrC7 alkilową;
Y oznacza grupę SR1, grupę NR'R2, i grupę C]-C7 alkilową;
Każdy z R1 i R2 niezależnie oznacza atom H, lub grupę Cj-C7 alkilową ewentualnie podstawioną na lub w łańcuchu alkilowym jednym lub więcej atomami O, S, N, lub chlorowca.
Zarówno R3 i R4 oznaczają atom H, albo R3 i R4 razem tworzą wiązanie; i
A oznacza grupę CO(O)NH(CH2)pCOOH, grupę C(O)N[(CH2)qCOOH]2, lub C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH, w których każde z p, q i r niezależnie oznacza 1, 2 lub 3;
Grupy R11, które można tu wymienić, obejmują grupę metylową, etylową, izopropylową, t-butylową i benzylową. Grupy R11 można usunąć metodę hydrolizy stosując warunki kwaśne lub zasadowe. Hydrolizę zasadową można przeprowadzić stosując wodorotlenki metali lub wodorotlenki amoniowe czwartorzędowe takie jak wodorotlenek sodowy w rozpuszczalniku takim jak wodny roztwór etanolu w temperaturze pomiędzy 10° i 100°. Preferujemy wodorotlenek litowy w wodnym roztworze tetrahydrofuranu w temperaturze otoczenia. Hydrolizę kwasową można przeprowadzić stosując kwas mineralny taki jak HCI lub mocny kwas organiczny taki jak kwas trifluorooctowy w przydatnym rozpuszczalniku np. wodnym roztworze 1,4-dioksanu. Grupy benzylowe można usuwać metodą wodorowania stosując katalizatory z metali przejściowych np. pallad na węglu aktywnym w atmosferze wodoru, pod ciśnieniem pomiędzy 1 i 5 bar, w przydatnym rozpuszczalniku takim jak kwas octowy. Preferujemy R11 = grupa t-butylowa i hydrolizę przy zastosowaniu kwasu trifluorooctowego w dichlorometanie.
E) (i) Produkt osiągnięty w etapie C (ii) poddaje się redukcji, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym Β, X, Y, R1 i R2 oznaczają jak zdefiniowano w etapie C (ii) powyżej;
A oznacza grupę COOH; i
Zarówno R3 i R4 oznaczają atom wodoru.
Sposoby redukcji, które można tu wymienić, obejmują wodorowanie przy użyciu katalizatorów z metali przejściowych np. palladu na węglu aktywnym w atmosferze wodoru, w przydatnym ropuszczalniku takim jak kwas octowy, pod ciśnieniem pomiędzy li 5 bar. Korzystnie stosuje się diimid wytwarzany z przydatnego prekursora takiego jak 2,4,6-triizopropylobenzeno sulfonylohydrazyd w temperaturze pomiędzy 60 i 100°C, w tetrahydrofuranie (THF) jako rozpuszczalniku.
F) . .
(i) Przydatnie zabezpieczony 5-amino-l-(b-D-rybo-furanozylo)-l,2,3-triazolo-4-karboksamid, korzystnie 5 -amino-1 -[2,3,0-(1 -metyloetylideno)-b-D-rybo-furanozylo] 1,2,3 -triazolo-4-karboksamid poddaje się reakcji z zasadą, a następnie z estrem mającym wzór R'COOR5, w którym R5 oznacza jak zdefiniowano w strukturze (I), zaś R5 oznacza niższą grupę alkilową. Następnie dokonuje się zabezpieczenia z wytworzeniem związku o wzorze (IX)
182 680
Μ
Ρ]Ο ΟΡι wzór (IX) w którymY oznacza grupę CrC7 alkilową;
Pt oznacza grupę zabezpieczającą, a korzystnie Pt/Pi razem tworzą pierścień;
P2 oznacza grupę zabezpieczającą; i
M oznacza grupę OH.
Grupy zabezpieczające P2, które można tu wymienić, obejmują niższe grupy alkilowe lub acylowe. Korzystnie P2 oznacza grupę acetylową, wprowadzoną metodą działania chlorkiem acetylu i trietyloaminą w przydatnym rozpuszczalniku, np. dichlorometanie w temperaturze otoczenia. Najkorzystniej P^ oznacza grupę izopropylidenową, a P2 oznacza grupę acetylową.
(ii) Związek o wzorze (IX), w którym M oznacza grupę OH, poddaje się chlorowcowaniu, i grupę X = NR*R2 wprowadza się metodą działania związkiem o wzorze HNR’R2 w rozpuszczalniku obojętnym w temperaturach od 0° do 150°C. Następnie usuwa się grupę zabezpieczającą P2, z wytworzeniem związku o wzorze (V), w którym:
X oznacza grupę NR1 R2;
R1 i R2 oznaczaj jak zdefiniowano we wzorze (I);
Y oznacza grupę C]-C7 alkilową;
B oznacza grupę O; i
P] oznacza grupę zabezpieczającą, zaś korzystnie Ρ,/Ρ] razem tworzą pierścień. Najkorzystniejszy jest przypadek, gdzie P]/Pi oznacza grupę izopropylidenową.
Środki chlorowcujące, które można tu wymienić, obejmują halogenki P(III) lub P(V), albo S(II) lub S(IV), taki jak trichlorek fosforu w temperaturach od 0° do 150°C. Reakcje można przeprowadzić w środku chlorowcującym jako rozpuszczalniki lub w innych rozpuszczalnikach obojętnych takich jak chlorek metylenu. Preferujemy chlorek tionylu w DMF/chloroformie w temperaturze wrzenia.
Korzystnym rozpuszczalnikiem stosowanym do wprowadzania grupy X = NR’R2 jest 1,4-dioksan w temperaturze 100°. Grupę zabezpieczającą P2 można usunąć w tych warunkach. Alternatywnie można ją usunąć stosując sposoby hydrolityczne kwasowe lub zasadowe.
Korzystnie stosuje się amoniak w metanolu w temperaturze otoczenia.
(iii) Produkt o wzorze (V) z etapu (ii) poddaje się takim samym reakcjom jak opisane w etapach C (i) i (ii), z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym:
X oznacza grupę NR'R2;
R1 i R2 oznaczająjak zdefiniowano we wzorze (I);
B oznacza grupę O;
Y oznacza grupę C]-C7 alkilową;
A oznacza grupę COOH; i
R3 i R4 razem tworzą wiązanie.
G) (i) Przydatną grupę zabezpieczającą P3 wprowadzono do zabezpieczonego 5-amino-l-(b-D-rybo-furanozylo)-l,2,3-triazolo-4-karboksamidu, korzystnie 5-amino-l-[2,3,0-(1 -metyloetylideno)-b-D-rybo-furanozylo] 1,2,3-triazolo-4-karboksamidu.
Powstały produkt pośredni potraktowano zasadą, korzystnie wodorkiem sodowym, a następnie odczynnikiem o wzorze
182 680 w którym L oznacza grupę opuszczającą, korzystnie grupę imidazolilową, z wytworzeniem związku o wzorze (X)
wzór (X) w którym:
Pj oznacza grupę zabezpieczającą, korzystnie gdzie Pj/Pj razem tworzą pierścień; i
P3 oznacza grupę zabezpieczającą, korzystnie grupę sililową.
Najkorzystniejszy jest przypadek, gdzie Pj/P] oznacza grupę izopropylidenową, a P3 oznacza grupę t-butylodimetylosililową.
(ii) Produkt o wzorze (X) z etapu (i) potraktowano zasadą taką jak butylolit w rozpuszczalniku objętnym takim jak THF w temperaturze pomiędzy -20°C i 50°C, a następnie poddano działaniu środka alkilującego R'G, gdzie G oznacza grupę opuszczającą, takąjak chlorowiec, i gdzie R1 oznacza jak zdefiniowano we wzorze (I).
Korzystnie jako zasadę stosuje się wodorek sodowy w DMF w temperaturze otoczenia, a G oznaczajod.
Następnie P3 usunięto z powyższego związku i zastąpiono nową grupą zabezpieczającą P2. Korzystnie P2 jest grupą acyIową.
Korzystnie P3 jest grupą sililową, usuwaną działaniem jonu fluorkowego, i zastępowaną grupą acylową. Najkorzystniej P3 jest grupą t-butylodimetylosililową, usuwaną metodą reakcji z fluorkiem tetra-n-butyloamoniowym w THF, po czym następuje wprowadzenie grupy zabezpieczającej P2 metodą reakcji z chlorkiem acetylu w dichlorometanie w temperaturze otoczenia.
Na koniec dokonuje się chlorowcowania, z wytworzeniem związku o wzorze (IX) w którym:
M oznacza grupę opuszczającą, np. chlorowiec, a korzystnie chlor;
P] oznacza grupę zabezpieczającą, korzystnie Pj/Pi razem tworzą pierścień; i
P2 oznacza grupę zabezpieczającą korzystnie grupę acetylową; i
Y oznacza grupę SR1.
Środki chlorowcujące, które można tu wymienić, obejmują halogenki P (III) lub P (V), albo S (II) lub S (IV), takie jak trichlorek fosforu w temperaturach od 0°C do 150°C. Reakcję można przeprowadzić w środku chlorowcującym jako rozpuszczalniku lub w innych rozpuszczalnikach obojętnych takich jak chlorek metylenu. Korzystnie stosuje się chlorek tionylu w DMF/chloroformie w temperaturze wrzenia.
(iii) Produkt z etapu (ii) poddano reakcji z nukleofilem alkilowym, np. z odczynnikiem Grignarda w rozpuszczalniku obojętnym takim jak THF w temperaturze pomiędzy -20°C i 150°C. Korzystnie nukleofilem alkilowym jest pochodna alkilocynowa stosowana w obecności katalizatora Pd (II). Następnie grupę zabezpieczającą P2 usunięto, z wytworzeniem związku o wzorze (V), w którym:
X oznacza grupę CrC7 alkilową,
Y oznacza grupę SR1;
R1 oznacza jak zdefiniowano dla wzoru (I);
B oznacza O;i
182 680
P] oznacza grupę zabezpieczającą, korzystnie gdzie Pj/Pj razem tworzą pierścień, którym najkorzystniej jest grupa izopropylidenowa.
Grupę zabezpieczającą P2 można usunąć sposobami hydrolitycznymi kwasowymi lub zasadowymi. Korzystnymi P2 oznacza grupę acetylową, usuwaną metodą działania amoniakiem w metanolu w temperaturze otoczenia.
H) (i) Związek o wzorze (I), w którym
X oznacza grupę NR^2;
Y oznacza grupę SR1;
R1 i R2 oznaczają jak zdefiniowano we wzorze (I);
B oznacza O;
Zarówno R3 i R4 oznaczają atom wodoru; i
A oznacza grupę C(O)NHCH(COOR11)(CH2)rCOOR11, gdzie r oznacza 1, 2 lub 3, zaś R11 oznacza jak zdefiniowano powyżej;
potraktowano utleniaczem takim jak monoperoksyftalan magnezowy w rozpuszczalniku obojętnym takim jak THF w temperaturze pomiędzy -20°C i 100°C, a następnie poddano działaniu związku o wzorze HNR*R2 w rozpuszczalniku obojętnym w temperaturach od 0°C do 150°C, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym
X oznacza grupę NR’R2;
Y oznacza grupę NR*R2;
B oznacza O;
Zarówno R3 i R4 oznaczają atom wodoru; i
A oznacza grupę C(O)NHCH(COORn), (CH^COOR11, gdzie r oznacza 1,2, lub 3, zaś R11 oznacza jak zdefiniowano w etapie D) powyżej.
Korzystnie jako utleniacz stosuje się kwas m-chloroperoksybenzoesowy w etanolu jako rozpuszczalniku w temperaturze otoczenia, a zastąpienie prowadzi się w 1,4-dioksanie w temperaturze 100°C.
I) Związek o wzorze (I), w którym:
X oznacza grupę SR1;
Y oznacza grupę SR1;
B oznacza O;
Zarówno R3 i R4 oznaczają atom wodoru; i
A oznacza grupę COOH;
można wytworzyć poddając związek o wzorze (II), w którym R1 oznacza jak zdefiniowano we wzorze (I), reakcji ze związkiem o wzorze (XI)
wzór (XI) w którym:
R12 oznacza niższą grupę (arylo)alkilową, a P4 oznacza grupę zabezpieczającą taką jak grupa acetylowa.
182 680
Reakcję można przeprowadzić metodą ogrzewania związków razem w obecności kwasu takiego jak kwas trichlorooctowy pod zmniejszonym ciśnieniem i w temperaturze pomiędzy 50°C i 175°C. Korzystnie R12 oznacza grupę etylową P4 oznacza grupę acetylową a reakcję prowadzi się w temperaturze 140°C w obecności kwasu p-toluenosulfonowego pod próżnią pompki wodnej.
Grupy zabezpieczające i grupę R12 można następnie usunąć metodą hydrolizy w warunkach kwasowych lub zasadowych, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym:
X oznacza grupę SR1;
Y oznacza grupę SR1;
R1 oznacza jak zdefiniowano dla wzoru (I);
B oznacza O;
Zarówno R3 i R4 oznaczają atom wodoru; i
A oznacza grupę COOH;
Przykładami środków hydrolizujących i warunków, które można zastosować, są alkoholany metali w alkoholu w temperaturach pomiędzy 0°C i 100°C, albo alternatywnie można zastosować kwas trifluorooctowy w dichlorometanie. Korzystnie R12 oznacza grupę etylową i P4 oznacza grupę acetylową a stosowany jest wodorotlenek litowy w wodnym roztworze tetrahydrofiiranu w temperaturze otoczenia.
Związek o wzorze (XI), który jest jednym z materiałów startowych w tym etapie reakcji, początkowo wytwarza się z estru etylowego kwasu (E)-metylo-5,6-dideoksy-2,3-0-(l-metyloetylideno)-b-D-rybo-hept-5-enofiiranozyduronowego metodą hydrolizy wodnym roztworem kwasu, np. wodnym roztworem kwasu octowego, i reakcji ze środkiem acylującym takim jak chlorek acetylu w obecności zasady np. pirydyny i przydatnego rozpuszczalnika np. chlorku metylenu, a następnie redukcji np. wodoro wania przy zastosowaniu katalizatorów z metali przejściowych takich jak pallad na węglu w atmosferze wodoru w przydatnym rozpuszczalniku, np. etanolu, pod ciśnieniem pomiędzy 1 i 3 bar.
J) Związek o wzorze (I), w którym:
X oznacza grupę NR*R2
Y oznacza grupę SR1;
R1 i R2 oznaczająjak zdefiniowano we wzorze (I);
B oznacza O lub grupę CH2;
Zarówno R3 i R4 oznaczają atom wodoru; i
A oznacza grupę 5-tetrazolilową wytworzono jak następuje.
Produkt etapu A (iii) lub produkt etapu B (ii), tj. związek o wzorze (V), w których B oznacza O lub grupę CH2, a X i Y oznaczająjak zdefiniowano we wzorze (V) powyżej, zaś P, oznacza grupę zabezpieczającą korzystnie gdzie Pj/Pj razem tworzą pierścień, utleniono, a następnie poddano reakcji olefinowania, a potem redukcji.
Sposoby utlenianią które można wymienić, obejmują reakcję Swema i zastosowanie odczynnika Dessa-Martina, w odpowiednich rozpuszczalnikach w temperaturach pomiędzy -78°C i 120°C. Korzystnie stosuje się utlenianie Pfitznera-Moffatta w DMSO jako rozpuszczalniku w temperaturze otoczenia stosując związek (V), w którym Pj/Pj oznacza grupę izopropylidenową Sposoby olefinowanią które można tu wymienić, obejmują reakcję Petersona i reakcję Homera Emmonsa. Preferujemy reakcję Wittiga z ylidem fosforowym, (trifenylofosforanylideno)-acetonitrylem. Sposoby redukcji, które można tu wymienić, obejmują wodorowanie przy zastosowaniu katalizatorów z metali przejściowych takich jak platyna w atmosferze wodoru w przydatnym rozpuszczalniku, np. kwasie octowym, w temperaturach pomiędzy 0°C i 100°C. Preferujemy pallad na węglu aktywnym pod ciśnieniem 4 bar w etanolu jako rozpuszczalniku w temperaturze otoczenia.
182 680
Tak osiągnięty produkt był związkiem o wzorze (XII)
NR*R2
P]O OP1 wzór (XII) w którym:
B oznacza O lub grupę CH2;
P, oznacza grupę zabezpieczającą, korzystnie gdzie Pt/P! razem tworzą pierścień, a najkorzystniej gdzie P]/?! oznacza grupę a izopropylidenową; i
R1 i R2 oznaczająjak zdefiniowano we wzorze (I).
Ten związek o wzorze (XII) poddano reakcji z azydkiem takim jak azydek sodowy w rozpuszczalniku obojętnym, np.DMF, w temperaturze pomiędzy 0°C i 175°C. Grupa izopropylidenową jest korzystną grupą zabezpieczającą. Korzystnie stosuje się azydek tributylocyny w toluenie w temperaturze 110°C.
Następnie usuwa się grupy zabezpieczające metodą działania kwasem mineralnym lub organicznym w rozpuszczalniku obojętnym w temperaturze pomiędzy 0°C i 100°C. Korzystnie stosuje się kwas trifluorooctowy w dichlorometanie w temperaturze otoczenia.
Tak osiągnięto produkt o wzorze (I), w którym:
X oznacza grupę NR’R2;
Y oznacza grupę SR1;
R1 i R2 oznaczająjak zdefiniowano we wzorze (I);
B oznacza O lub grupę CH2;
Zarówno R3 i R4 oznaczają atom wodoru; i
A oznacza grupę 5-tetrazolilową;
K)
Związek o wzorze (I), w którym:
X oznacza grupę SR*, grupę NR*R2 lub grupę Cj-C, alkilową;
Y oznacza grupę SR1, grupę NR*R2 lub grupę C(-C7 alkilową;
R1 i R2 oznaczająjak zdefiniowano we wzorze (I);
B oznacza grupę CH2 lub O;
R3 i R4 razem tworzą wiązanie; i
A oznacza grupę COOR11, w której R11 oznacza jak zdefiniowano we wzorze (I) powyżej;
redukuje się, z wytworzeniem związku o wzorze (VIII), w którym:
R3 i R4 oznaczają atom wodoru; i
X, Y, B, A, R11 i P[ oznaczająjak zdefiniowano powyżej.
Sposoby redukcji, które można tu wymienić, obejmują wodorowanie przy użyciu katalizatorów z metali przejściowych np. palladu na węglu aktywnym w atmosferze wodoru, w przydatnym rozpuszczalniku takim jak kwas octowy, pod ciśnieniem pomiędzy 1 i 5 bar. Korzystnie stosuje się diimid wytwarzany z przydatnego prekursora takiego jak 2,4,6-triizopropylobenzenosulfonylohydrazyd w temperaturze pomiędzy 60°C i 100°C, w tetrahydrofuranie jako rozpuszczalniku.
182 680 (ii) Produkt z etapu (i) poddaje się takim samym warunkom reakcji jak opisano w etapie D (ii), z wytworzeniem związku o wzorze (I) w którym:
X oznacza grupę SR1, grupę NR*R2 lub grupę C^Cy alkilową;
Y oznacza grupę SR1, grupę NRlR2 lub grupę CrC7 alkilową;
R1 i R2 oznaczają jak zdefiniowano we wzorze (I);
B oznacza grupę ĆH2 lub O;
A oznacza grupę COOH.
Związki o wzorze (I), jak też ich sole i przedleki takie jak estry lub amidy, można wydzielić z ich mieszanin reakcyjnych stosując typowe techniki.
Sole związków o wzorze (I) można utworzyć poddając wolny kwas, lub jego sól, lub wolną zasadę, lub jej sól lub pochodną, reakcji z jednym lub więcej równoważnikami odpowiedniej zasady lub kwasu. Reakcję można przeprowadzić w rozpuszczalniku lub środowisku, w którym sól jest nierozpuszczalna, lub w rozpuszczalniku, w którym sól jest rozpuszczalna, np. w wodzie, etanolu, tetrahydrofuranie lub eterze dietylowym, który można usunąć pod zmniejszonym ciśnieniem, lub metodą liofilizacji. Reakcja może również być procesem wymiany lub może być przeprowadzona na żywicy jonowymiennej. Korzystne są nietoksyczne sole farmaceutycznie dopuszczalne, chociaż inne sole mogą być użyteczne, np. przy wydzielaniu lub oczyszczaniu produktu.
Farmaceutycznie dopuszczalne estry związków o wzorze I mogą być wytwarzane typowymi technikami, np. estryfikacji lub transestryfikacji.
Farmaceutycznie dopuszczalne amidy związków o wzorze I mogą być wytwarzane typowymi technikami, np. reakcji estru odpowiedniego kwasu z amoniakiem lub odpowiednią aminą.
Szczegółowy opis wynalazku
Teraz wynalazek zostanie opisany bardziej szczegółowo przez następujące przykłady, których nie należy interpretować jako ograniczające wynalazek.
W przykładach temperatury są podane w stopniach Celsjusza, jeżeli nie wskazano inaczej.
Przykłady
Przykład 1
Kwas [ 1 R-( 1 a(E)^b,3b,4a)]-3-[4-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]-2-propenowy, sól sodowa
a) 2-(Propylotio)-4,6(lH,5H)-pirymidynodion
Jodek propylu (136 ml) dodano do zawiesiny 4,6-dihydroksy-2-merkaptopirymidyny (200 g) w wodzie (800 ml), zawierającej wodorotlenek sodowy (55,6 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 tygodnie, następnie zatężono do połowy objętości, dodano 2N kwas solny i wydzielono produkt metodą sączenia (167 g).
MS (El): 186 (M1+, 100%).
b) 6-Hydroksy-5-nitro-2-(propylotio)-4-(lH)-pirymidynon
Produkt z etapu a) (70 g) dodano powoli do ochłodzonego w łaźni lodowej dymiącego kwasu azotowego (323 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, a następnie wylano na lód i produkt wydzielono metodą sączenia (65 g).
MS (El): 231 (M+), 41 (100%).
c) 4,6-Dichloro-5-nitro-2-(propylotio)pirymidyna
N,N-Dietyloanilinę (150 ml) dodano kroplami do mieszanej zawiesiny produktu z etapu b) (134 g) w chlorku fosforylu (500 ml), i powstały roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wylano na lód, a następnie ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 500 ml). Połączone ekstrakty osuszono i zatężono. Chromatografia (SiO2, jako eluent izoheksan : eter dietylowy, 19:1) dała związek tytułowy tego etapu (128 g).
MS (El): 271, 269, 267 (M+), 41 (100%).
182 680
d) [3aS-(3aa,4b,7b,7aa)]-5-[6-Chloro-5-nitro-2-(propylotio)pirymidyn-4-ylo)tetrahydro-2,2-dimetylo-4,7-metano-l,3-dioksolo[4,5-c]pirydyn-6-(3aH)-on
Wodorek sodowy (60%, 4,00 g) dodano porcjami do [3aS-(3aa,4b,7b,7aa)]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4,7-metano-l,3-dioksolo[4,5-c]pirydyn-6-(3aH)-onu (18,3 g) w THF (500 ml). Po 1 godzinie mieszania roztwór dodano kroplami do produktu etapu c) (54,0 g) w THF (500 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut, następnie zatęzono i oczyszczono metodą chromatografii (SiO2,jako eluent dichlorometan : izoheksan, 3:2) z wytworzeniem związku tytułowego tego etapu (79,2 g).
MS (APCI): 417, 415 (M+H+), 415 (100%).
e) [3aS-(3aa,4b,7b,7aa)]-5-[5-Amino-6-chloro-2-(propylotio)pirymidyn-4-ylo)tetrahydro-2,2-dimetylo-4,7-metano-l,3-dioksolo[4,5-c]pirydyn-6-(3aH)-on
Proszek zredukowanego żelaza (50 g) dodano do roztworu produktu z etapu d) (50,0 g) w lodowatym kwasie octowym (1,8 1), i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 15 minut. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość rozpuszczono w eterze (2 1), następnie przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (2 χ 1 1). Fazę organiczną osuszono i zatężono z wytworzeniem związku tytułowego tego etapu (42,6 g).
MS (APCI): 387, 385 (M+H+), 385 (100%).
f) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[5-Amino-6-chloro-2-(propylotio)-4-pirymidynyloamino]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-l,3-dioksolo-4-metanol
Borowodorek sodowy (8,37 g) dodano do ochłodzonego w łaźni lodowej roztworu produktu z etapu e) (42,6 g) w metanolu (1,3 1). Po mieszaniu przez 1 godzinę roztwór wylano do wody (2 1) i ekstrahowano eterem dietylowym (2x1 1). Połączone ekstrakty osuszono i zatężono. Oczyszczanie (SiO2, jako eluent dichlorometan : octan etylu, 1:1) dało związek tytułowy tego etapu (36,1 g).
MS (APCI): 419,417 (M+H+), 417 (100%).
g) [3aR-(3 aa,4a,6a,6aa)] -6- [7-Chloro-5-(propylotio)-3H-1,2,3 -triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo)tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-l,3-dioksolo-4-metanol
Azotyn izoamylu (24,9 ml) dodano do roztworu produktu z etapu f) (36,0 g) w acetonitrylu (80 ml) i roztwór ogrzewano w temperaturze 70°C przez 1 godzinę. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną zatężono i oczyszczono (SiO2, jako eluent dichlorometan : octan etylu, 4:1) z wytworzeniem związku tytułowego tego etapu (33,6 g).
MS (El): 401, 399 (M+H+), 43 (100%).
h) [3aR^3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(Butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]piiymidyn-3 -ylo)tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3 -dioksolo-4-metanol
Produkt z etapu g) (16,75 g) i n-butyloaminę (30 ml) w 1,4-dioksanie (500 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość oczyszczono (SiO2), jako eluent dichlorometan : octan etylu, 4:1) z wytworzeniem związku tytułowego tego etapu (17,8 g).
MS (APCI): 437 (M+H+, 100%).
i) Kwas [3aR-(3aa,4a(E),6a,6aa)]-3-[6-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo)tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-l,3-dioksolo-4-ilo]-2-propenowy, ester 1,1-dimetyloetylowy
Mieszany roztwór produktu z etapu h) (0,5 g), pirydyny (0,093 ml) i kwasu trifluorooctowego (0,048 ml) w DMSO (25 ml) potraktowano 1,3-dicykloheksylokarbodiimidem (0,72 g), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Dodano (t-butoksykarbonylometyleno)trifenylofosforan (0,69 g) i mieszano reakcję przez dalsze 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°, rozcieńczono octanem etylu (100 ml) i dodano kwas szczawiowy (0,51 g). Po 30 minutach mieszaninę przesączono i przesącz przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (100 ml), osuszono i zatęzono. Chromatografia (SiO2, jako eluent heksan : octan etylu, 5:1) dała związek tytułowy tego etapu (0,55 g):
MS (FAB): 533 (M+H+, 100%).
182 680
j) Kwas [lR-[la(E),2b,3b,4a)]-3-[4-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo)-2,3-dihydroksycyklopentylo]-2-propenowy, sól sodowa
Roztwór produktu z etapu i) (0,8 g) w 50% wodnym roztworze kwasu trifluorooctowego (100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i produkt rekrystalizowano z octanu etylu (30 ml). Wolny kwas rozpuszczono w metanolu : wodzie (2:3, 30 ml) i podano na żywicę jonowymienną Dowex 50x100 (forma sodowa), eluując wodą. Liofilizacja dała tytułową sól jako bezbarwne ciało stałe (0,43 g).
NMRÓH (d6-DMSO): 6,59 (1H, dd), 5,89 (1H, d), 4,94 (1H, m), 4,45 (1H, t), 4,12 (1H, t), 3,45 (2H, m), 2,83 (3H, m), 2,47 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,5 (4H, m), 1,20 (2H, m), 1,20 (2H, m), 0,82 (3H, t), 0,71 (3H, t).
Przykład 2
Kwas [lR-(la(E),2b,3b,4a)]-N-[3-[4-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]-2-propenoilo]-L-asparaginowy, sól disodowa
a) Kwas [lR-(la(E),2b,3b,4a)]-N-[3-[4-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]-2-propenoilo]-L-asparaginowy, ester bis(l,l-dimetyloetylowy)
Chlorowodorek estru di-tert-butylowego kwasu L-asparaginowego (0,46 g) i trietyloaminę (0,23 ml) dodano do roztworu związku z przykładu 1 (0,6 g) w DMF (25 ml). Dodano 1 -hydroksybenzotriazol (0,22 g) i roztwór ochłodzono w łaźni lodowej przed’ dodaniem 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu (0,34 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0° przez 30 min, następnie w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Po usunięciu rozpuszczalnika chromatografia (SiO2, jako eluent chloroform : metanol, 40:1) dała związek tytułowy tego etapu (0,63 g).
MS (FAB): 664 (M+H+), 57 (100%).
b) Kwas [lR-(la(E),2b,3b,4a)]-N-[3-[4-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]-2-propenoilo]-L-asparaginowy, sól disodowa.
Roztwór produktu z etapu a) (0,60 g) w dichlorometanie (30 ml) zawierający kwas trifluorooctowy (30 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Roztwór zatężono i pozostałość oczyszczono (kolumna HPLC Nova-Pak® Cl 8, jako rozpuszczalnik 0,1% wodny roztwór octanu amonowego : metanol 50:50 do 0:100 w ciągu 15 min) z wytworzeniem tytułowej soli, jako bezbarwnego ciała stałego (0,19 g).
NMR ÓH (d6-DMSO): 6,74 (1H, dd), 6,12 (1H, d), 5,07 (1H, m), 4,38 (1H, m), 4,05 (1H, t), 3,95 (2H, m), 3,12 (2H, t), 2,85 (1H, m), 2,49 (1H, m), 2,30-2,45 (2H, m), 2,0 (1H, m), 1,75 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1,47 (2H, m), 1,0 (3H, t), 0,98 (3H, t).
Przykład 3
Kwas [lS-[la,2b,3b,4a)]-4-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentanopropanowy, sól sodowa
a) Kwas [1 S-(l(E),2b,3b,4a)]-3-[4-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]-2-propenowy, ester etylowy
Mieszany roztwór produktu z przykładu Ih) (0,6 g), pirydyny (0,112 ml) i kwasu trifluorooctowego (0,058 ml) w DMSO (25 ml) potraktowano 1,3-dicykloheksylokarbodimidem (0,87 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Dodano (karbetoksymetyleno)trifenylofosforan (0,90 g) i reakcję mieszano przez dalsze 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°, rozcieńczono octanem etylu (100 ml) i dodano kwas szczawiowy (0,51 g). Po 30 min mieszaninę przesączono i przesącz przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (100 ml), osuszono i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (50 ml)/kwasie trifluorooctowym (50 ml) i mieszano przez noc. Usunięto rozpuszczalnik i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (SiO2, jako eluent dichlorometan : octan etylu, 1:1) z wytworzeniem związku tytułowego tego etapu (0,36 g).
MS (FAB): 465 (M+H+, 100%).
182 680
b) Kwas [ 1S-[ 1 a,2b,3b,4a)]-4-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentanopropanowy, ester etylowy
2,4,6-Triizopropylobenzenosulfonohydrazyd (0,50 g) dodano do roztworu produktu z etapu a) (0,35 g) w suchym THF (175 ml), i powstały roztwór ogrzewano w temperaturze 70°C przez 3 godziny. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą chromatografii (SiO2, jako eluent dichlorometan : octan etylu, 1:1) z wytworzeniem związku tytułowego tego etapu (0,16 g).
MS (El): 466 (M+), 43 (100%).
c) Kwas [lS-[la,2b,3b,4a)]-4-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentanopropanowy, sól sodowa
Monohydrat wodorotlenku litowego (14 mg) dodano do roztworu produktu z etapu b) (0,16 g) w THF (10 ml)/wodzie (10 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin przed usunięciem rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie (kolumna HPLC Nova-Pak® Cl8, jako eluent 0,1% wodny roztwór octanu amonowego : metanol 50:50 do : 100 w ciągu 15 min) dało tytyłowy kwas, który rozpuszczono w metanolu (2 ml) i dodano IN roztwór wodorotlenku sodowego (0,28 ml). Roztwór zatężono z wytworzeniem tytułowej soli (0,13 g).
MS (ESI): 439 (M-Na+H+, 100%).
NMR δΗ (D2O): 5,07 (IH, m), 4,65 (IH, t), 3,49 (2H, t), 3,05 (2H, m), 2,62 (IH, m), 2,36 (2H, m), 2,17 (IH, m), 2,00 (IH, m), 1,65 (2H, m), 1,61 (2H, m), 1,40 (2H, m), 1,00 (3H, t), 0,97 (3H, t).
Przykład 4
Kwas [lR-(la(E),2b,3b,4a)]-3-[4-[7-(butyloamino)-5-(pentylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]-2-propenowy, sól sodowa
a) 2-(Pentylotio)-4,6(lH,5H)-pirymidynodion
Do roztworu 4,6-dihydroksy-2-merkaptopirymidyny (14,4 g) w 2N roztworze wodorotlenku sodowego (100 ml) dodano jodek pentylu (15,6 ml) w etanolu (25 ml) i powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez cztery dni. Etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano N,N-dimetyloformamid (80 ml) i jodek pentylu (1,56 ml), następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez dodatkowe 16 godzin. Roztwór zakwaszono dodatkiem 2N HC1 i zdekantowano warstwę wodną. Pozostałą żywicę rozpuszczono w metanolu i odparowano do sucha, następnie odpędzono azeotropowo z toluenem (x 2). Ciało stałe roztarto z eterem, odsączono i wysuszono z wytworzeniem związku tytułowego tego etapu jako białego ciała stałego (11,9 g).
MS (El): 214 (M+), 14 (100%).
b) 6-Hydroksy-5-nitro-2-(pentylotio)-4-(lH)-pirymidynon
Wytworzono według sposobu z przykładu Ib) stosując produkt z etapu a).
MS (El): 259 (M+), 43 (100%).
c) 4,6-Dichloro-5-nitro-2-(pentylotio)pirymidyna
Wytworzono według sposobu z przykładu le) stosując produkt z etapu b).
MS (FAB): 295,297, 299 (M+H+), 41 (100%).
d) [3aS-(3aa,4b,7b,7aa)]-5-[6-Chloro-5-nitro-2-(pentylotio)pirymidyn-4-ylo)tetrahydro-2,2-dimetylo-4,7-metano-l,3-dioksolo[4,5-c]pirydyn-6(3aH)-on
Wytworzono według sposobu z przykładu Id) stosując produkt z etapu c).
MS (FAB): 445,443 (M+H+), 443 (100%).
e) [3aS-(3aa,4b,7b,7aa)]-5 -[5-Amino-6-chloro-2-(pentylotio)pirymidyn-4-ylo)tetrahydro-2,2-dimetylo-4,7-metano-l,3-dioksolo[4,5-c]pirydyn-6(3aH)-on
Wytworzono według sposobu z przykładu le) stosując produkt z etapu d).
MS (El): 414, 412 (M+), 412 (100%).
f) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-5-[5-Amino-6-chloro-2-(pentylotio)-4-pirymidynyloamino]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-l,3-diokolo-4-metanol
182 680
Wytworzono według sposobu z przykładu If) stosując produkt z etapu e).
MS (El): 418, 416 (M+), 327 (100%).
g) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-5-[7-Chloro-5-(pentylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]piryrnidyn-3-ylo) tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol
Wytworzono według sposobu z przykładu Ig) stosując produkt z etapu f).
MS (APCI): 430, 428 (M+H+), 338 (100%).
h) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(Butyloamino)-5-(pentylotio)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-l,3-dioksolo-4-metanol
Wytworzono według sposobu z przykładu lh) stosując produkt z etapu g).
MS (FAB): 465 (M+H+, 100%).
i) Kwas [3aR-(3aa,4a,(E),6a,6aa)]-3-[6-[7-(butyloamino)-5-(pentylotio)-3H-l ,2,3-triazolo [4,5-d]pirymidyn-3-ylo)tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-ilo]-2-propenowy, ester 1,1-dimetyloetylowy
Wytworzono według sposobu z przykładu li) stosując produkt z etapu h).
MS (FAB): 561 (M+H+), 505 (100%).
j) Kwas [lR-(la(E),2b,3b,4a)]-3-[4-[7-(butyloamino)-5-(pentylotio)-3H-l,2,3-triazolo [4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]-2-propenowy, sól sodowa
Wytworzono według sposobu z przykładu Ij) stosując produkt z etapu i).
MS (FAB): 487 (M+NA+H+), 465 (100%).
NMRÓH (d6-DMSO): 9,00 (1H, t), 6,43 (1H, dd), 5,70 (1H, d), 4,97 (1H, q), 4,32 (1H, t), 3,87 (1H, t), 3,50-3,47 (2H, m), 3,12-3,04 (2H, m), 2,68 (1H, m), 2,38-2,34 (1H, m), 1,93-1,89 (1H, m), 1,64 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,37-1,30 (6H, m), 0,91 (3H, t), 0,87 (3H, t).
Przykład 5
Następujący związek wytworzono według sposobu z przykładu 4:
Kwas [lR-(la(E),2b,3b,4a)]-3-[4-[7-(etyloamino)-5-(pentylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]-2-propenowy, sól sodowa
a) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(Etyloamino)-5-(pentylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3 -dioksolo-4-metanol
MS (FAB): 437 (M+H+, 100%).
b) Kwas [3aR-(3aa,4a(E),6a,6aa)]-3-[6-[7-(etyloamino)-5-(pentylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pnymidyn-3-ylo)tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-ilo]-2-propenowy, ester 1,1-dimetyloetylowy
MS (FAB): 533 (M+H+), 477 (100%).
c) Kwas [lR-(la(E),2b,3b,4a)]-3-[4-[7-(etyloamino)-5-(pentylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]-2-propenowy, sól sodowa
MS (FAB): 459 (M+NA+H+), 437 (100%).
NMRÓH (d6-DMSO): 8,99 (1H, t), 6,55 (1H, dd), 5,76 (1H, d), 4,98 (1H, q), 4,32 (1H, t), 3,90 (1H, t), 3,81-3,50 (2H, m), 3,16-3,08 (2H, m), 2,74-2,70 (1H, m), 2,46-2,37 (1H, m), 1,98-1,89 (1H, m), 1,71-1,67 (2H, m), 1,37-1,24 (4H, m), 1,19 (3H, t), 0,86 (3H, t).
Przykład 6
Kwas [lS-(la,2b,3b,4a)]-4-[7-(butyloamino)-5-(pentylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentanopropanowy, sól sodowa
Wytworzono według sposobu z przykładu 3b) stosując produkt z przykładu 4.
MS (APCI): 467 (M+H+), 295 (100%).
NMR δΗ (d6-DMSO): 8,97 (1H, t), 4,93-4,86 (1H, m), 4,32 (1H, t), 3,88 (1H, t), 3,49-3,45 (2H, m), 2,28-2,08 (1H, m), 2,01-1,92 (3H, m), 1,74-1,55 (7H, m), 1,37-1,33 (6H, m), 0,86 (3H, t).
Przykład 7
Kwas [lS-(la,2b,3b,4a)]-4-[7-(etyloamino)-5-(pentylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentanopropanowy, sól sodowa
Wytworzono według sposobu z przykładu 3b) stosując produkt z przykładu 5.
MS (FAB): 461 (M+NA+H+), 154 (100%).
182 680
NMRÓH (d6-DMSO): 8,96 (IH, t), 4,91 (IH, q), 4,33 (IH, t), 3,75 (IH, t), 3,51 (2H, m), 3,08-3,06 (2H, m), 2,30-2,24 (IH, m), 2,06-1,93 (3H, m), 1,75-1,55 (5H, m), 1,37-1,09 (4H, m), 1,15 (3H, t), 0,87 (3H,t).
Przykład 8
[lR-(la,2a,3b,5b)]-3-[7-(Butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-[2-(lH-tetrazol-5-ilo)etylo]-l,2-cyklopentanodiol
a) [3aR-(3aa,4a(E),6a,6aa)]-3-[6-[7-(Butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3 -ylo] -2,2-dimetylotetrahydro-4H-1,3 -dioksolo-4-ilo)-2-propenonitryl
Wytworzono według sposobu z przykładu li) stosując produkt z przykładu lh) i (trifenylofosforanylideno)acetonitryl.
MS (El): 457 (M+), 414 (100%).
b) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-3-[6-[7-(Butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,2-dimetylotetrahydro-4H-cyklopenta-l,3-dioksolo-4-ilo]propanonitryl
Produkt z etapu a) (0,75 g) w etanolu (300 ml) zawierającym 10% palladu na węglu (0,37 g) mieszano pod ciśnieniem 4 atmosfer wodoru przez 48 godzin. Katalizator usunięto metodą sączenia, a przesącz zatężono z wytworzeniem związku tytułowego tego etapu (0,34 g).
MS (FAB): 460 (M+H+, 100%).
c) [3aS-(3aa,4a,6a,6aa)]-N-Butylo-5-(propylotio)-3-[6-[2-(lH-tetrazol-5-ilo)etylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-l,3-dioksolo-4-ilo)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]piiymidyno-7-amina
Produkt z etapu b) (0,40 g) i azydek tributylocyny (0,70 g) w toluenie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 48 godzin, następnie zatężono. Oczyszczanie metodą chromatografii (SiO2, jako eluent dichlorometan : metanol, 95:5) dało związek tytułowy tego etapu (0,19 g).
MS (FAB): 503 (M+H+, 100%).
d) [lR-(la,2a,3b,5b)]-3-[7-(Butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-[2-( 1 H-tetrazol-5-ilo)etylo]-l ,2-cyklopentanodiol
Wytworzono według sposobu z przykładu Ij) stosując produkt z etapu c).
MS (FAB): 463 (M+H+, 100%).
NMR8H (d6-DMSO): 8,64 (IH, t), 5,11 (IH, m), 4,96 (IH, m), 4,85 (IH, m), 4,38 (IH, m), 3,83 (IH, m), 3,50 (2H, m), 3,07 (2H, m), 2,97 (2H, m), 2,41 (IH, m), 2,00 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,69 (2H, m), 1,61 (2H, m), 1,35 (2H, m), 0,97 (3H, m), 0,91 (3H, t).
Przykład 9
Kwas [ 1 R-(la,2b,3b,4a)]-N-[3-[4-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]propanoilo]-L-asparaginowy
a) Kwas [lR-(la,2b,3b,4a)]-N-[3-[4-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]propanoilo]-L-asparaginowy, ester bis(l,l-dimetyloetylowy)
N,N-Diizopropyloetyloaminę (0,35 ml) dodano do roztworu chlorowodorku estru di-tert-butylowego kwasu L-asparaginowego (0,28 g), heksafluorofosforanu bromo-tris-pirolidynofosfoniowego (0,44 g), i produktu z przykładu 3 (0,44 g) w DMF (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, następnie zatężono. Chromatografia (SiO2, jako eluent octan etylu) dała związek tytułowy tego etapu (0,49 g).
MS (APCI): 666 (M+H+, 100%).
b) Kwas [lR-(la,2b,3b,4a)]-N-[3-[4-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]propanoilo]-L-asparaginowy
Wytworzono według sposobu z przykładu 2b stosując produkt z etapu a).
NMR 8H (d6-DMSO): 9,03 (IH, brs), 7,79 (IH, d), 4,92 (IH, m), 4,35 (IH, m), 4,19 (IH, t), 3,75 (2H, m), 3,49 (2H, t), 3,08 (2H, m), 2,43 (IH, m), 2,32 (IH, m), 2,18 (3H, m), 1,91 (IH, m), 1,73 (3H, m), 1,58 (2H, m), 1,34 (2H, m), 1,00 (3H, t), 0,98 (3H, t).
182 680
Przykład 10
Kwas [lR-(la(E),2b,3b,4a)]-N-[3-[4-[7-(heksyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]-2-propenoilo]-L-asparaginowy
a) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(Heksyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3 -ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3 -dioksolo-4-metanol
Borowodorek sodowy (1,16 g) dodano do ochłodzonego w łaźni lodowej roztworu produktu z etapu le) (5,90 g) w metanolu (200 ml). Po 1 godzinie mieszania roztwór zatęzono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (SiO2, jako eluent eter dietylowy). Powstały produkt pośredni rozpuszczono w acetonitrylu (300 ml) i dodano azotyn izoamylu (2,8 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60° przez 30 minut, następnie zatężono, a pozostałość rozpuszczono w 1,4-dioksanie (300 ml). Dodano heksyloaminę (20 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość oczyszczono (SiO2, jako eluent eter dietylowy) z wytworzeniem związku tytułowego tego etapu (4,69 g).
MS (APCI): 465 (M+H+100%).
b) Kwas [lR-(la(E),2b,3b,4a)]-N-[3-[4-[7-(heksyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]-2-propenowy
Wytworzono według sposobu z przykładu li), a następnie według sposobu z przykładu Ij), stosując produkt z etapu a).
NMR5H (D2O): 9,03 (1H, t), 6,96 (1H, dd), 5,89 (1H, d), 5,31 (1H, s), 5,10 (1H, s), 5,00 (1H, m), 4,29 (1H, t), 4,02 (1H, t), 3,49 (2H, m), 3,01 (2H, m), 2,83 (2H, m), 2,49 (1H, m), 2,01 (1H, m), 1,72 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,29 (6H, m), 0,98 (3H, t), 0,86 (3H, t).
c) Kwas [lR-[la(E),2b,3b,4a)]-N-[3-[4-[7-(heksyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]-2-propenoilo]-L-asparaginowy, ester bis( 1,1 -dimetyloetylowy)
Wytworzono według sposobu z przykładu 9a) stosując produkt z etapu b).
MS (APCI): 692 (M+H+, 100%).
d) Kwas [lR-(la(E),2b,3b,4a)]-N-[3-[4-[7-(heksyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]-2-propenoilo]-L-asparaginowy
Wytworzono według sposobu z przykładu 2b) stosując produkt z etapu c).
NMRÓH (d6-DMSO): 7,94 (1H, d), 7,23-7,11 (1H, s), 6,75 (1H, dd), 6,17 (1H, d), 5,19 (1H, s), 5,08 (1H, s), 5,00 (1H, m), 4,31 (2H, m), 3,96 (1H, m), 3,62 (2H, m), 3,07 (2H, m), 2,81 (1H, m), 2,49-2,31 (3H, m), 2,01 (1H, m), 1,67 (2H, m), 1,61 (2H, m), 1,31 (6H, m), 0,96 (3H, t), 0,85 (3H, t).
Przykład 11
Następujące związki wytworzono według sposobu z przykładu 1.
a) Kwas [lR-[la(E),2b,3b,4a)]-3-[4-[7-(3,3-dimetylobutyloamino)-5-(propylotio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]-2-propenowy
i) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(3,3-dimetylobutyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-l,3-dioksolo-4-metanol
MS (APCI): 465 (M+H+, 100%).
ii) Kwas [3aR-(3aa,4a,(E),6a,6aa)]-3-[6-[7-(3,3-dimetylobutyloamino)-5-(piopylotio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-l,3-dioksolo-4-ilo)propenowy, ester 1,1-dimetyloetylowy
MS (APCI): 561 (M+H+, 100%).
iii) Kwas [lR-(la(E),2b,3b,4a)]-3-[4-[7-(3,3-dimetyIobutyloamino)-5-(propylotio)-3H-l ,2,3-triazolo [4,5 -d]pirymidyn- 3 -y lo] -2,3 -dihy droksycy klopenty lo] -2-propeno wy
NMR8H (d6-DMSO): 8,59 (1H, t), 6,84 (1H, dd), 5,84 (1H, d), 5,03-4,96 (1H, m), 3,98 (1H, m), 3,52 (2H, m), 3,07 (2H, m), 2,81 (1H, m), 2, 43 (1H, m), 1,97 (1H, m), 1,75 (2H, m), 1,55 (2H, m), 0,99 (3H, t), 0,95 (9H, s).
b) Kwas [ 1 R-( 1 a(E),2b,3b,4a)]-3-[4-[7-(2-metoksy)etyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]-2-propenowy
182 680
i) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(2-metoksy)etyloamino)-5-(propylotio)-3H-V,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-l,3-dioksolo-4-metanol
MS (FAB): 439 (M+H+, 100%).
ii) Kwas [3aR-[3aa,4a,(E),6a,6aa)]-3-[6-[7-(2-metoksy)-etyloamino)-5-(propylotio)-3H-l/2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo)tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-l,3-dioksolo-4-iio]propenowy, ester 1,1-dimetyloetylowy
MS (FAB) 535 (M+H+, 100%).
iii) Kwas [1R-(1 a(E),2b,3b,4a)]-3-[4-[7-(2-metoksy)etyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d]pirymidyn-3 -ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]-2-propeno wy
MS (FAB): 439 (M+H+, 100%).
Przykład 12
Kwas [lR-(la,2b,3b,4a)]-N-[3-[4-[7-(heksyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylopropanoilo]-L-asparaginowy
a) Kwas [lR-(la,2b,3b,4a)]-[4-[7-(heksyloamino)-5-(propylotio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentanopropanowy.
Wytworzono według sposobu z przykładu 3b) stosując produkt z etapu lOb.
MS (APCI): 467 (M+H+, 100%).
b) Kwas [lR-(la,2b,3b,4a)]-N-[3-[4-[7-(heksyloamino)-5-(propylotio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylopropanoilo]-L-asparaginowy, ester bis (1,1 -dimetyloetylowy)
Wytworzono według sposobu z przykładu 9a) stosując produkt z etapu a).
MS (APCI): 694 (M+H+, 100%).
c) Kwas [lR-(la,2b,3b,4a)]-N-[3-[4-[7-(heksyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo [4,5 -d]pirymidyn-3 -ylo] -2,3 -dihydroksycyklopentylopropanoilo]-L-asparaginowy
Wytworzono według sposobu z przykładu 2b) stosując produkt z etapu b).
NMR ÓH (d6-DMSO): 8,90 (1H, br s), 7,61 (1H, d), 4,97 (1H, m), 4,36 (1H, t), 4,21 (1H, m), 3,47 (2H, m), 3,77 (1H, m), 3,07 (2H, t), 2,51 (2H, m), 2,28 (1H, m), 2,20 (2H, m), 1,93 (1H, m), 1,77 (1H, m), 1,62 (3H, m), 1,59 (3H, m), 1,33 (6H, m), 1,00 (3H, t), 0,88 (3H, t).
Przykład 13
Kwas [lR-(la(E),2b,3b,4a)]-N-[3-[4-[5-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio]-7-[2-(metylotio)etyloamino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo-2-propenoilo]-L-asparaginowy, sól monoamonowa.
a) 2-[(3,3,3-Trifluoropropylo)tio]-4,6(lH,5H)-pirymidynodion
Wytworzono według sposobu z przykładu la.
MS (APCI, jonizacja ujemna): 239 (M-H+), 143 (100%).
b) 2-[(3,3,3-Trifluoropropylo)tio]-6-hydroksy-5-nitro-4(lH)-pirymidynon
Wytworzono według sposobu z przykładu Ib) stosując produkt z etapu a).
MS (APCI, jonizacja ujemna): 284 (M-H+, 100%).
c) 4,6-Dichloro-2-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio]-5-nitropirymidyna
Wytworzono według sposobu z przykładu le) stosując produkt z etapu b).
NMRÓH (CDC13): 3,30 (2H, m), 2,60 (2H, m)
d) [3aS-(3aa,4b,7b,7aa)]-5-[6-Ćhloro-2-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio]-5-nitropirymidyn-
-4-ylo)tetrahydro-2,2-dimetylo-4,7-metano-l,3-dioksolo[4,5-c]pirydyn-6-(3aH)-on
Wytworzono według sposobu z przykładu Id) stosując produkt z etapu c).
NMRÓH (CDC13): 4,77 (1H, s), 4,73 (1H, d), 4,56 (1H, d), 3,33 (2H, m), 3,05 (1H, s), 2,58 (2H, m), 2,33 (1H, d), 2,20 (1H, t), 1,53 (3H, s), 1,36 (3H, s).
e) [3aS-(3aa,4b,7b,7aa)]-5-[5-Amino-6-chloro-2-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio]pirymidyn4-ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4,7-metano-l,3-dioksolo[4,5-c]pirydyn-6-(3aH)-on
Wytworzono według sposobu z przykładu le) stosując produkt z etapu d).
MS (APCI): 439 (M+H+, 100%).
f) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[[5-Amino-6-chloro-2-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio]-4-pirymidynylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-l,3-dioksolo-4-metanol
182 680
Wytworzono według sposobu z przykładu If) stosując produkt z etapu e).
MS (APCI): 443 (M+H+, 100%).
g) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[5-[(3,3,3-Trifluoropropylo)tio]-7-[2-(metylotio)etyloamino]-3H-l,2,3-triazoIo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-l,3-dioksolo-4-metanol
Wytworzono według sposobu z przykładu lg), a następnie stosując sposób z przykładu lh), produkt z etapu f).
MS (APCI): 509 (M+H+, 100%).
h) Kwas [3aR-(3aa,4a(E),6a,6aa)]-3-[6-[5-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio]-7-[2-(metylotio)etyloamino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]-2-propenowy, ester 1,1-dimetyloety Iowy
Wytworzono według sposobu z przykładu li) stosując produkt z etapu g).
MS (APCI): 605 (M+H+), 549 (100%).
i) Kwas [lR-(laa(E),2b,3b,4a)]-3-[4-[5-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio]-7-[2-(metylotio)etyloamino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]-2-propenowy
Wytworzono według sposobu z przykładu Ij) stosując produkt z etapu h).
MS (APCI): 509 (M+H+, 100%).
j) Kwas [lR-(laa(E),2b,3b,4a)]-N-[3-[4-[5-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio]-7-[2-(metylotio)etyloamino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]-2-propenoilo]-L-asparaginowy, ester bis( 1,1-dimety loetylo).
Wytworzono według sposobu z przykładu 9a) stosując produkt z etapu i).
MS (APCI): 736 (M+H+), 624 (100%).
k) Kwas [lR-(la(E),2b,3b,4a)]-N-[3-[4-[5-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio]-7-[2-(metylotio)etyloamino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]piryrnidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]-2-propenoilo]-L-asparaginowy, sól monoamonowa.
Wytworzono według sposobu z przykładu 2b) stosując produkt z etapuj).
NMRÓH (d6-DMSO): 7,90 (1, d), 6,76-6,68 (1H, dd), 6,15 (1H, d), 4,99 (1H, m), 4,30 (2H, m), 3,71 (2H, t), 3,30 (2H, m), 2,74 (5H, m), 2,50 (1H, m), 2,42 (2H, m), 2,11 (3H, m) 1,98 (lH,m).
Przykład 14
Kwas (E)-1 -[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-1,5,6-trideoksy-b-D-iybo-hept-5-enofuranuronowy
a) 2,6-Bis(propylotio)-4,5-pirymidynodiamina
Jodek n-propylu (2,52 ml) dodano do mieszanego roztworu 4,5-diamino-2,6-dimerkaptopirymidyny (2,0 g) w IN roztworze wodorotlenku potasowego (26,4 ml). Po 24-godzinnym mieszaniu ciało stałe zebrano metodą sączenia otrzymując związek tytułowy tego typu jako różowe ciało stałe (2,2 g).
MS (El): 258 (M+, 100%).
b) 5,7-Bis(propylotio)-lH-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyna
Roztwór azotynu sodowego (0,6 g) w wodzie (7 ml) dodano do mieszanej zawiesiny produktu z etapu a) (2,0 g) w kwasie octowym : wodzie (1:1, 90 ml) w temperaturze 50°. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 50° przez 1 godzinę i ciało stałe zebrano metodą sączenia otrzymując związek tytułowy tego etapu (1,71 g).
MS (El): 269 (M+), 43 (100%).
c) 5,7-Bis(propylotio)-3-(2,3,5-tri-O-benzoilo-b-D-rybofuranozylo)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d] pirymidyna
Gazowy bromowodór barbotowano przez ochłodzony w łaźni wodnej roztwór 1 -O-acetylo-2,3,5-tri-O-benzoilo-b-D-rybo-furanozy (2,02 g) w dichlorometanie (15 ml) w ciągu 15 min. Reakcję mieszano w 0° przez 1 godzinę, następnie w temperaturze pokojowej przez 15 min. Roztwór zatęzono, a pozostałość odpędzono azeotropowo z dichlorometanem (3 x 50 ml). Wodorek sodowy (60%, 0,19 g) dodano do mieszanej zawiesiny produktu z etapu b) (1,08 g) w acetonitrylu (29 ml). Po 15 minutach mieszania w temperaturze pokojowej dodano wyżej
182 680 opisany bromocukier w acetonitrylu (10 ml) i mieszanie kontynuowano przez 24 h. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i wodę, warstwę organiczną osuszono i zatężono. Chromatografia (SiO2, jako eluent dichlorometan : eter dietylowy, 39:1) dała mieszaninę 5,7-bis(propylotio)-3-(2,3,5-tri-O-benzoilo-b-D-rybo-furanozylo)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyna [MS (FAB): 714 (M+H+), 105 (100%) i 5,7-bis(propylotio)-2-(2,3,5-tri-O-benzoilo-b-D-iuranozylo)-2H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyny [MS (FAB): 714 (M+H+), 105 (100%)] (1,9 g). Dalsze eluowanie dało 5,7-bis(propylotio)-l-(2,3,5-tri-O-benzoilo-b-D-rybo-furanozylo)-lH-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidynę jako bezbarwną pianę (0,46 g).
MS (FAB): 714 (M+H+), 105 (100%).
d) N-Butylo-5-(propylotio)-3-(b-D-rybo-furanozylo)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyno-7-amina n-Butyloaminę (7,37 g) dodano do roztworu mieszaniny izomerów z etapu c) (9,0 g) w 1,4-dioksanie (100 ml), wodzie (30 ml). Roztwór ogrzewano w 100°C przez 40 godzin, następnie zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 0,1 M roztworze metanolami sodowego w metanolu (250 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 min. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodawano kwas octowy do pH 7 i zatężono roztwór. Chromatografia (SiO2, jako rozpuszczalnik chloroform : alkohol izopropylowy, 85:15) dała związek tytułowy tego etapu jako bezbarwne szkło (2,0 g).
MS (Elektrospray): 399 (M+H+, 100%).
e) N-Butylo-5-(propylotio)-3-[2,3-O-(etoksymetyleno)-b-D-rybo-furanozylo]-3H-1,2,3-triazolo [4,5 -d]pirymidy no-7-amina
Roztwór produktu z etapu d) (0,40 g) w 1,4-dioksanie (5 ml) potraktowano kwasem trichlorooctowym (0,44 g) i ortomrówczanem trietylu (0,44 g). Powstały roztwór ogrzewano w temperaturze 50° przez 90 min. Ochłodzony roztwór rozcieńczono dichlorometanem (100 ml), przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (50 ml) i wodą (50 ml), następnie osuszono i zatężono, Chromatografia (SiO2, jako eluent heksan : octan etylu, 2:1) dała związek tytułowy tego etapu jako bezbarwne ciało stałe (0,32 g).
MS (FAB): 455 (M+H+), 267 (100%).
f) Kwas (E)-l -[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-l,5,6-trideoksy-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronowy, ester etylowy
Mieszany roztwór produktu z etapu e) (3,25 g), pirydyny (0,57 g) i kwasu trifluorooctowego (0,41 g) w DMSO (30 ml) potraktowano 1,3-dicykloheksylokarbodiimidem (4,42 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Dodano karboetoksymetylenotrifenylofosforan (3,98 g) i reakcję mieszano przez dalsze 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°, rozcieńczono octanem etylu (400 ml) i dodano kwas szczawiowy (3,51 g). Po 30 min mieszaninę przesączono, a przesącz przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (200 ml), osuszono i zatężono. Chromatografia (SiO2, jako eluent heksan : octan etylu, 5:1) dała produktu pośredni, który rozpuszczono w 80% wodnym roztworze kwasu octowego (25 ml) i ogrzewano w temperaturze 36° przez 2 dni. Roztwór zatężono, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (SiO2, jako eluent heksan : octan etylu, 2:1) z wytworzeniem związku tytułowego tego etapu jako bezbarwnego ciała stałego (1,84 g).
MS (FAB): 467 (M+H+), 267 (100%).
g) Kwas (E)-l -[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]piryrnidyn-3-ylo]-l ,5,6-trideoksy-b-D-iybo-hept-5-enoiuranuronowy
Wytworzono według sposobu z przykładu 3c) stosując produkt z etapu f).
NMR8H (d6-DMSO): 9,10 (1H, t), 6,82 (1H, dd), 6,15 (1H, d), 5,89 (1H, d), 4,76 (1H, t), 4,60 (1H, t), 4,39 (1H, t), 3,50 (2H, m), 3,08 (2H, m), 1,69 (2H, m), 1,61 (2H, m), 1,34 (2H, m), 0,98 (3H, t), 0,91 (3H, t).
MS (FAB): 439 (M+H+), 267 (100%).
182 680
Przykład 15
Kwas (E)-N-[l -[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-l,5,6-trideoksy-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronoilo]-L-asparaginowy
a) Kwas (E) -N-[l-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-1,5,6-trideoksy-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronoilo]-L-asparaginowy, ester bis( 1,1 dimetyloetylowy)
Wytworzono według sposobu z przykładu 2a) stosując produkt z przykładu 14.
MS (Electrospray): 666 (M+H+, 100%).
b) (E)-N-[l-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-l,5,6-trideoksy-b-D -rybo-hept- 5 -enofuranuronoilo] -L-asparagino wy
Wytworzono według sposobu z przy Wadu 2b) stosując produkt z etapu a).
NMR δΗ (d6-DMSO): 12,57 (2H, br s), 9,09 (IH, t), 8,42 (IH, d), 6,70 (IH, dd), 6,13 (2H, m), 5,78 (IH, d), 5,60 (IH, d), 4,71 (IH, m), 4,56 (2H, m), 4,40 (IH, q), 3,50 (2H, q), 3,07 (2H, m), 2,63 (2H, m), 1,68 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,35 (2H, m), 0,98 (3H, t), 0,91 (3H, t).
Przykład 16
Następujący związek wytworzono według sposobu z przykładów 14 i 15:
Kwas (E)-N-[l-[7-amino-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-l,5,6-trideoksy-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronoilo]-L-asparaginowy, sól monoamonowa
a) 5-(Propylotio)-3-(b-D-rybo-fiiranozylo)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyno-7-amina
Roztwór mieszaniny izomerów z przykładu 14c) (12,0 g) w metanolu (11) ochłodzono do 0° i nasycono gazowym amoniakiem. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 godziny, następnie zatężono. Chromatografia (SiO2, jako eluent dichlorometan : metanol, 14:1) dała związek tytułowy tego etapu jako bezbarwne ciało stałe (4,94 g).
MS (Electrospray): 343 (M+H+, 100%).
b) 5-(Propylotio)-3-[2,3-0-(etoksymetyleno)-b-D-rybo-furanozylo)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d] pirymidyno-7-amina
MS (Electrospray): 399 (M+H+, 100%).
c) Kwas (E)-l-[7-amino-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-l,5,6-trideoksy-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronowy, ester etylowy
MS (Electrospray): 411 (M+H+, 100%).
d) Kwas (E)-l-[7-amino-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]piiymidyn-3-ylo]-l,5,6-trideoksy-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronowy
MS (Electrospray): 383 (M+H+, 100%).
d) Kwas (E)-N-[l-[7-amino-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]piiymidyn-3-ylo]-l,5,6-trideoksy-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronoilo]-L-asparaginowy, ester bis( 1,1 -dimetyloetylowy)
MS (Electrospray): 610 (M+H+, 100%).
f) Kwas (E)-N-[l-[7-amino-5-(propylotio)-3H-17,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-l,5,6-trideoksy-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronoilo]-L-asparaginowy, sól monoamonowa
NMR δΗ (d6-DMSO): 8,53 (IH, brs), 8,18 (IH, brs), 6,66 (IH, dd), 6,62 (IH, d), 6,15 (IH, d), 4,78 (IH, t), 4,54 (IH, t), 4,39 (IH, t), 4,25 (IH, m), 3,05 (2H, m), 2,53-2,25 (2H, m), 1,68 (2H, m), 0,97 (3H,t).
Przykład 17
Kwas (E)-N-[l-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-1,5,6-trideoksy-b-D-rybo-heptofuranuronoilo]-L-asparaginowy, sól monoamonowa
a) Kwas (E)-l-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-1,5,6-trideoksy-b-D-rybo-heptofuranuronowy, ester etylowy
Wytworzono według sposobu z przykładu 3b) stosując produkt z etapu 14f).
MS (Electrospray): 469 (M+H+, 100%).
b) Kwas (E)-l-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-1,5,6-trideoksy-b-D-rybo-heptofuranuronowy
Wytworzono według sposobu z przykładu 3c) stosując produkt z etapu a).
MS (Electrospray, ujemna jonizacja): 439 (M+H+, 100%).
182 680
c) Kwas (E)-N-[l-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]piiymidyn-3-ylo]-1,5,6-trideoksy-b-D-rybo-heptofuranuronoilo]-L-asparaginowy, ester bis( 1,1 -dimetyloetylowy)
Wytworzono według sposobu z przykładu 2a) stosując produkt z etapu b).
MS (Electrospray): 668 (M+H+, 100%).
d) Kwas (E)-N-[l-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn3-ylo]-l,5,6-trideoksy-b-D-rybo-heptofuranuronoilo]-L-asparaginowy, sól monoamonowa
Wytworzono według sposobu z przykładu 2b) stosując produkt z etapu c).
NMRÓH (d6-DMSO): 9,07 (1H, t), 7,69 (1H, d), 6,04 (1H, d), 5,50 (2H, brs), 4,76 (1H, t), 4,18 (2H, m), 3,91 (1H, m), 3,49 (2H, q), 3,08 (2H, t), 2,46-2,23 (2H, m), 2,18 (2H, t), 1,93 (1H, m), 1,70 (3H, m), 1,60 (2H, m), 1,34 (2H, m), 0,99 (3H, t), 0,91 (3H, t).
Przykład 18
Kwas (E)-N-[l ,5,6-trideoksy-l -[7-(heksyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronoilo]-L-asparaginowy, sól monoamonowa
a) 3-(5-0-Benzoilo-b-D-rybo-furanozylo)-N-heksylo-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyno-7-amina
Wytworzono według sposobił z przykładu 14d) stosując n-heksyloaminę.
MS (FAB): 531 (M+H+), 295 (100%).
b) 3-(5-O-Benzoilo-2,3-O-(l-metyloetylideno)-b-D-rybo-furanozylo)-N-heksylo-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyno-7-amina
Produkt etapu a) (4,93 g) w acetonie (120 ml) zawierającym 2,2-dimetoksypropan (11,4 ml) potraktowano kwasem p-toluenosulfonowym (4,4 g). Powstały roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, zalkalizowano trietyloaminą (3,25 ml) i zatężono. Chromatografia (SiO2, jako eluent cykloheksan : etanol, 95:5) dała związek tytułowy tego etapu (5,03 g).
MS (Electrospray): 571 (M+H+, 100%).
c)N-Heksylo-3-[2,3-0-(1-metyloetylideno)-b-D-rybo-furanozylo]-5-(propylotio)-3H-l®!,3-triazolo[4,5-d]pirymidyno-7-amina
Roztwór produktu z etapu b) (5,02 g) w roztworze 0,1 M metanolami sodowego w metanolu (88 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 min. Dodano kwas octowy (1 ml) i zatężono reakcję. Chromatografia (SiO2, jako eluent dichlorometan : acetonitryl, 95:5) dała związek tytułowy tego etapu (3,63 g).
MS (Electrospray): 467 (M+H+, 100%).
c) Kwas (E)-l,5,6-trideoksy-l-[7-(heksyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]piiymidyn-3-ylo]-2,3-0-(1-metyloetylideno)-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronowy, ester 1,1-dimetyloetylowy
Wytworzono według sposobu z przykładu li) stosując produkt z etapu c).
MS (FAB): 563 (M+H+, 100%).
e) Kwas (E)-l ,5,6-trideoksy-l-[7-(heksyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3 -ylo]-2,3 -O-( 1 -mety loety lideno)-b-D-rybo-hept-5 -enofiiranuronowy
Wytworzono według sposobu z przykładu Ij) stosując produkt z etapu d).
MS (FAB): 467 (M+H+), 295 (100%).
f)Kwas (E)-N-[l,5,6-trideoksy-l-[7-(heksyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]piiymidyn-3-ylo]-b-D-rybo-hept-5-enofiiranuronoilo]-L-asparaginowy, ester bis( 1,1 -dimetyloetylowy)
Wytworzono według sposobu z przykładu 9a) stosując produkt z etapu e).
MS (FAB): 694 (M+H+), 295 (100%).
g) Kwas (E)-N-(l,5,6-trideoksy-l-[7-(heksyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-b-D-rybo-hept-5-enofiiranuronoilo]-L-asparaginowy, sól monoamonowa
Wytworzono według sposobu z przykładu 2b) stosując produkt z etapu f).
MS (FAB): 582 (M+H+), 295 (100%).
NMRÓH (d^-DMSO): 8,74 (1H, t), 8,00 (1H, m), 6,66 (1H, dd), 6,23 (1H, d), 6,15 (1H, m), 4,76 (1H, m), 4,55 (1H, t), 4,40 (1H, t), 4,27 (1H, t), 3,50 (2H, m), 3,07 (2H, m), 2,51 (2H, m), 1,68 (4H, m), 1,30 (6H, m), 0,98 (3H, m), 0,87 (3H, m).
182 680
Przykład 19
Kwas (E)-l-[7-(N-butylo-N-metyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-l,3,6-trideoksy-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronowy
a) (E)-Butylo-N-metylo-5-(propylotio)-3-(b-D-rybo-furanozylo)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyno-7-amina
Wytworzono według sposobu z przykładu 14d) stosując N-metylobutyloaminę.
MS (FAB): 413 (M+H+), 281 (100%).
b) N-Buty lo-N-mety lo-5 -(propylotio)-3- [2,3 -O-( 1 -metyloetylideno)-b-D-rybo-furanozylo]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyno-7-amina
Wytworzono według sposobu z przykładu 18b) stosując produkt z etapu a).
MS (FAB): 453 (M+H+), 281 (100%).
c) Kwas (E)-l-[7-(N-butylo-N-metyloamino)-5-(propylotio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-1,5,6-trideoksy-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronowy, ester 1,1 -dimetyloetylowy
Wytworzono według sposobu z przykładu li) stosując produkt z etapu b).
MS (FAB): 549 (M+H+, 100%).
d) Kwas (E)-l-[7-(N-butylo-N-metyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-l,5,6-trideoksy-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronowy
Wytworzono według sposobu z przykładu Ij) stosując produkt z etapu c).
MS (FAB): 453 (M+H+, 100%).
NMR8H (d6-DMSO): 6,51 (IH, dd), 6,12 (IH, d), 5,83 (IH, d), 4,71 (IH, t), 4,51 (IH, t), 4,31 (IH, m), 3,76 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,08 (2H, m), 1,69 (4H, m), 1,61 (2H, m), 1,34 (2H, m), 0,94 (6H, m).
Przykład 20
Kwas (E)-N-[l -[7-(butyloamino)-5-(metylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-1,5,6-trideoksy-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronoilo]-L-asparaginowy
a) 3-(2,3,5-Tri-O-benzoilo-b-D-rybo-furanozylo)-5,7-bis-(metylotio)-3H-l,2,3-triazolo [4,5-d]pirymidyna oraz 2-(2,3,5-Tri-O-benzoilo-b-D-rybo-furanozylo)-5,7-bis-(metylotio)-2H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyna
Wytworzono według sposobu z przykładu 14c) stosując 5,7-bis(metylotio)-lH-triazolo[4,5-d]pirymidynę (wytworzoną sposobem, który opisali J. A. Montgomery, A. T. Shortnacy, G. Amett, W. H. Shannon, J. Med. Chem., Χ9ΊΊ, 20, 401.). Chromatografia (SiO2, jako eluent dichlorometan : octan etylu, 99:1) dała związki tytułowe tego etapu (13,3 g).
MS (Electrospray): 658 (M+H+, 100%).
b) (N)-Buty lo-3 - [2,3 -O-( 1 -metyloetylideno)-b-D-iybofuranozylo)-5-(metylotio)-3H-1,2,3 -triazolo [4,5-d]piry midyno-7-amina n-Butyloaminę (13,5 ml) dodano do roztworu mieszaniny izomerów z etapu a) (22,5 g) w dioksanie (175 ml)/wodzie (25 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 h, następnie zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 0,lM roztworze metanolami sodowego w metanolu (500 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 min. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej roztwór zatężono i pozostałość rozpuszczono w DMF (80 ml). Dodano kwas p-toluenosulfonowy (5,91 g) i 2,2-dimetoksypropan (50 ml), i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Roztwór zatężono i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu (500 ml) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego (500 ml), fazę organiczną osuszono i zatężono. Chromatografia (SiO2, jako eluent heksan : octan etylu, 7:3) dała związek tytułowy tego etapu jako bezbarwne ciało stałe (3,67 g).
MS (Electrospray): 411 (M+H+, 100%).
c) Kwas (E)-1 - [7-(butyloamino)-5 -(metylotio)-3H-1,2,3 -triazolo [4,5 -d]pirymidyn-3 -y lo] -1,5,6-trideoksy-2,3-O-( 1 -metyloetylideno)-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronowy, ester etylowy
Wytworzono według sposobu z przykładu li) stosując produkt z etapu b) i (karbetoksymetyleno)trifenylofosforan.
MS (FAB): 479 (M+H+, 100%).
182 680
d) Kwas (E)-l-[7-(butyloamino-5-(metylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-l,5,6-trideoksy-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronowy, ester etylowy
Produkt z etapu c) (1,4 g) rozpuszczono w 2M roztworze HC1 w metanolu (75 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 min, następnie zatężono. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (300 ml), przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (3 x 100 ml), oszuszono i zatężono. Chromatografia (SiO2, jako eluent dichlorometan : metanol, 97:3) dała związek tytułowy tego etapu jako bezbarwne ciało stałe (1,10 g).
MS (FAB): 439 (M+H+), 239 (100%).
e) Kwas (E)-1 - [7-(buty loamino)-5 -(mety lotio)-3 Η-1,2,3 -triazolo [4,5 -d]pirymidyn-3 -ylo] -1,5,6-trideoksy-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronowy
Wytworzono według sposobu z przykładu 3c) stosując produkt z etapu d).
MS (FAB): 411 (M+H+), 154 (100%).
f) Kwas (E)-N- [ 1 - [7-(butyloamino)-5-(metylotio)-3H-1,2,3 -triazolo [4,5 -d]pirymidyn3-ylo]-1,5,6-trideoksy-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronoilo)-L-asparaginowy, ester bis(l, 1 -dimetyloetylowy)
Wytworzono według sposobu z przykładu 2a) stosując produkt z etapu e).
MS (FAB): 638 (M+H+), 239 (100%).
g) Kwas (E)-N-[l -[7-(butyloamino)-5-(metylotio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn3-ylo]-l,5,6-trideoksy-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronoilo)-L-asparaginowy
Wytworzono według sposobu z przykładu 2b) stosując produkt z etapu f).
MS (FAB): 526 (M+H+), 239 (100%).
Przykład 21
Kwas (E)-l-[5-butylo-7-(butyloamino)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-l,5,6-trideoksy-b-D-rybo-hept-5-enofiiranuronowy
a) 5-Butylo-3,4-dihydro-3-[2,3-0-(1 -metyloetylideno)-b-D-rybo-furanozylo-7H-l ,2,3-triazolo [4,5 -d]pirymidyn-7-on
Sód (4,6 g) rozpuszczono w etanolu (200 ml), następnie dodano 5-amino-1-(2,3,0-(1 -metyloetylideno)-b-D-rybo-furanozylo)-lH-l,2,3-triazolo-4-karboksamid (wytworzony jak opisali G. Biagi i in., Farmaco, 1992, 47, 525) (6,0 g) i mieszaninę ogrzano do temperatury wrzenia. Dodano walerianian metylu (10,5 ml) i utrzymywano ogrzewanie w temperaturze wrzenia przez 17 godzin. Mieszaninę zobojętniono stosując Dowex 50x8-200 (forma H+), przesączono i przesącz zatężono. Pozostałość rozpuszczono w etanolu, dodano kwas octowy i roztwór zatęzono. Chromatografia (SiO2, jako eluent heksan : octan etylu, 7:3) dała związek tytułowy tego etapu jako bezbarwny olej (3,08 g).
MS (FAB): 366 (M+H+).
b) 5-Butylo-3,4-dihydro-3 -[5-O-acetylo-2,3-O-( 1 -metyloetylideno)-b-D-rybo-furanozylo-7H-1,2,3 -triazolo [4,5-d]pirymidyn-7-on
Kolejno dodano trietyloaminę (0,42 g) i chlorek acetylu (0,3 g) do ochłodzonego w łaźni lodowej produktu z etapu a) (1,41 g) w dichlorometanie (50 ml). Mieszaninę mieszano w 5° przez 30 min, następnie przemyto solanką osuszono i zatężono. Chromatografia (SiO2, jako eluent dichlorometan : metanol, 95:5) dała związek tytułowy tego etapu (1,2 g).
MS (FAB): 408 (M+H+).
c) 5-Butylo-7-chloro-3-[5-O-acetylo-2,3-O-(l-metyloetylideno)-b-D-rybo-furanozylo]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]piiymidyna
Produkt z etapu b) (1,19 g) i DMF (299 mg) w chloroformie (30 ml) ogrzano w temperaturze wrzenia, dodano chlorek tionylu (3,47 g) i ogrzewanie w temperaturze wrzenia utrzymywano przez 45 min. Po ochłodzeniu w łaźni lodowej mieszaninę powoli dodano do mieszanego, nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego. Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (3 x 200 ml) i połączone fazy organiczne osuszono, przesączono i zatęzono Chromatografia (SiO2, jako eluent heksan : octan etylu, 5:1) dała związek tytułowy tego etapu (1,14 g).
MS (El): 427,425 (M+H+).
182 680
d) N,5-Di(butylo)-3-[2,3-0-( l-metyloetylideno)-b-D-rybo-furanozylo]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyno-7-amina
Wytworzono według sposobu z przykładu Ih) stosując produkt z etapu c).
MS (El): 420 (M+H+).
e) Kwas (E)-l-[5-butylo-7-(butyloamino)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-1,5,6-trideoksy-b-D-rybo-hept-5 -enofiiranuronowy, ester 1,1 -dimetyloetylowy
Wytworzono według sposobu z przykładu li) stosując produkt z etapu d).
MS (El): 517 (M+H+, 100%).
e) Kwas (E)-l-[5-butylo-7-(butyloamino)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-1,5,6-trideoksy-b-D-rybo-hept-5-enofiiranuronowy
Wytworzono według sposobu z przykładu lj) stosując produkt z etapu e).
NMR8H (d6-DMSO): 8,87 (1H, t), 6,71 (1H, dd), 6,20 (1H, m), 5,89 (1H, d), 4,75 (1H, m), 4,56 (1H, t), 4,37 (1H, t), 3,54 (2H, q), 2,73 (2H, t), 1,74 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,35 (4H, m), 0,91 (6H, t).
Przykład 22
Kwas (E)-l-[7-butylo-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-l,5,6-trideoksy-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronowy
a) 5-Amino-1 -[5-O-[(l, 1 -dimetyloetylo)dimetylosililo]-2,3-0-( 1 -metyloetylideno)-b-D-rybo-furanurozy!o]-lH-l /2,3-triazolo-4-karboksyamid
Roztwór 5-amino-1 - [2,3 -O-( 1 -metyloetylideno)-b-D-iybo-furanurozylo]-1 Η-1,2,3 -triazolo-4-karboksamidu (wytworzony jak opisali G. Biagi i im., Farmaco, 1992, 47, 525) (10,0 g), imidazolu (2,20 g) i chlorku tert-butylodimetylosililowego (4,98 g) w DMF (200 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Roztwór zatężono i pozostałość oczyszczono (SiO2, jako eluent dichlorometan : octan etylu, 1:1) uzyskując związek tytułowy tego etapu (12,0 g).
MS (El): 398 (M-CH3 +), 73 (100%).
b) 3,6-Dihydro-3-[5-O-[( 1,1 -dimetyloetylo)dimetylosililo]-2,3-0-( 1 -metyloetylideno)-b-D-rybo-furanozylo]-5-merkapto-7H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-7-on
Produkt z etapu a) (26,0 g) w DMF (100 ml) dodawano w ciągu 1 godziny do mieszanej zawiesiny wodorku sodowego (60%, 2,52 g) w DMF (200 ml). Dodano 1,1-tiokarbonylodiimidazol (11,2 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę, następnie zatężono. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (1 1), zakwaszono lodowatym kwasem octowym i związek tytułowy tego etapu wydzielono metodą sączenia (14,1 g).
MS (FAB): 456 (M+H+), 69 (100%).
c) 3-[5-O-[(l,l-Dimetyloetylo)dimetylosililo]-2,3-O-(l-metyloetylideno)-b-D-rybo-furanozylo]-3,4-dihydro-5-(propylotio)-7H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-7-on
Produkt z etapu b) (19,3 g) dodano do mieszanej zawiesiny wodorku sodowego (60%, 1,41 g) w DMF (200 ml). Po 15 min dodano jodopropan (3,55 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, następnie zatężono. Pozostałość podzielono pomiędzy wodę (1 1) i dichlorometan (11). Warstwę organiczną osuszono i zatężono otrzymując związek tytułowy tego etapu (18 g).
MS (FAB): 498 (M+H+), 73 (100%).
d) 3-[2,3-O-(l-MetyloetyUdeno)-b-D-rybo-furanozylo]-3,4-dihydro-5-(propylotio)-7H-l,2,3-triazolo[4,5 -d]pirymidyn-7-on
Fluorek tetrabutyloamoniowy (IM w THF, 40,6 ml) dodano do mieszanego roztworu produktu z etapu c) (20,2 g) w THF (300 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Roztwór zatężono i pozostałość podzielono pomiędzy wodę (1 1) i octan etylu (1 1). Fazę organiczną osuszono i zatężono otrzymując związek tytułowy tego etapu (14,1 g).
MS (Electrospray): 382 (M-H+, 100%).
182 680
e) 3-[5-O-Acetylo-2,3-0-( 1 -metyloetylideno)-b-D-rybo-furanozylo]-3,4-dihydro-5-(propylotio)-7H-1,2,3 -triazolo [4,5 -d]pirymidyn-7-on
Wytworzono według sposobu z przykładu 2lb) stosując produkt z etapu d).
MS (Electrospray): 443 (M+H+, 100%).
f) 3-[5-O-Acetylo-2,3-0-(1-metyloetylideno)-b-D-rybo-furanozylo]-7-chloro-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyna
Wytworzono według sposobu z przykładu 21 c) stosując produkt z etapu e).
MS (FAB): 444, 446 (M+H+).
g) 3-[5-O-Acetylo-2,3-0-(1-metyloetylideno)-b-D-rybo-furanozylo]-7-butylo-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyna
Dodano chlorek bis(trifenylofosfina)palladu(II) (40 mg) i tetrabutylocynę (0,81 ml) do roztworu produktu z etapu f) (500 mg) w l-metylo-2-pirolidonie (5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 100° przez 1 godziny, następnie w temperaturze pokojowej przez 72 godziny. Mieszaninę podzielono pomiędzy wodę (100 ml) i octan etylu (200 ml), warstwę organiczną przemyto solanką (50 ml), osuszono i zatężono. Chromatografia (SiO2, jako eluent heksan : octan etylu, 85:15) dała związek tytułowy tego etapu (230 mg).
MS (FAB): 466 (M+H+).
h) 7-Butylo-3-[2,3-0-(1 -metyloetylideno)-b-D-rybo-furanozylo]-5-(propylotio)-3H-l ,2,3-triazolo [4,5 -d] pirymidyna
Wytworzono według sposobu z przykładu 16a) stosując produkt z etapu g).
MS (FAB): 424 (M+H+).
i) Kwas (E)-l-[7-butylo-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-l,5,6-trideoksy-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronowy, ester 1,1-dimetyloetylowy
Wytworzono według sposobu z przykładu li) stosuje produkt z etapu h).
MS (FAB): 520 (M+H+).
j) Kwas (E)-1 -[7-butylo-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-l ,5,6-trideoksy-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronowy
Wytworzono według sposobu z przykładu 2b) stosując produkt z etapu i).
NMR8H (CDC13): 7,00 (1H, d), 6,52 (1H, s), 6,01 (1H, d), 5,30 (2H, br s), 4,94 (1H, s), 4,56 (1H, t), 4,76-4,81 (2H, d), 3,12 (4H, s), 1,80 (2H, q), 1,70 (2H, q), 1,37 (2H, q), 0,99 (3H, t), 0,89 (3H, t).
Przykład 23
Kwas (E)-N-[l-[5,7-di(butyloammo)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-l,5,6-trideoksy-b-D-rybo-heptofuranuronoilo]-L-asparaginowy, sól monoamonowa
a) Kwas (E)-N-[l-[7-butyloamino-5-(metylosulfonylo)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-1,5,6-trideoksy-b-D-rybo-heptofuranuronoilo]-L-asparaginowy, ester bis(l, 1 -dimetyloetylowy)
Kwas 3-chloroperoksybenzoesowy (50%, 0,12 g) w etanolu (1 ml) dodawano w ciągu 1 godziny do mieszanego roztworu produktu z przykładu 17c) (0,1 g) w etanolu (2 ml). Po 16 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej roztwór rozcieńczono dichlorometanem (50 ml), następnie przemyto wodnym roztworem wodorosiarczynu sodowego (30 ml) i wodnym roztworem węglanu sodowego (2 x 20 ml). Warstwę organiczną osuszono i zatężono otrzymując związek tytułowy tego etapu (90 mg).
MS (FAB): 700 (M+H+), 299 (100%).
b) Kwas (E)-N-[l -[5,7-di(butyloamino)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-1,5,6-trideoksy-b-D-rybo-heptoftiranuronoilo]-L-asparaginowy, ester bis( 1,1 -dimetyloetylowy)
Wytworzono według sposobu z przykładu Ih) stosując produkt z etapu a).
MS (FAB): 665 (M+H+, 100%).
c) Kwas (E)-N-[l-[5,7-di(butyloamino)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-l,5,6-trideoksy-b-D-rybo-heptofuranuronoilo]-L-asparaginowy, sól monoamonowa
Wytworzono według sposobu z przykładu 2b) stosując produkt z etapu b).
MS (Electrospray): 553 (M+H+, 100%).
182 680
Przykład 24
Kwas (Z)-l -[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]piiymidyn-3-ylo]-1,5,6-trideoksy-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronowy
a) N-Butylo-5-(propylotio)-3-[2,3-0-(1 -metyloetylideno)-b-D-rybo-furanozylo]-3H-1,2,3-tri azolo [4,5 -d]pirymidyno-7-amina
Wytworzono według sposobu z przykładu 18b) stosując produkt z etapu 14e).
MS (FAB): 439 (M+H+), 267 (100%).
b) Kwas (Z)-l-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-1,5,6-trideoksy-2,3-O-( 1 -metyloetylideno)-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronowy, ester bis(l, 1 -dimetyloetylowy)
Wytworzono według sposobu z przykładu li) stosując produkt z etapu a), związek tytułowy niniejszego etapu wydzielono jako produkt występujący w mniejszej ilości.
MS (FAB): 535 (M+H+, 100%).
c) Kwas (Z)-l-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]piiymidyn-3-ylo]-l,5,6-trideoksy-2,3-O-(l-metyloetylideno)-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronowy
Wytworzono według sposobu z przykładu Ij) stosując produkt z etapu b).
MS (FAB): 439 (M+H+), 267 (100%).
NMR8H (d6-DMSO): 8,76 (1H, t), 6,22 (1H, m), 6,14 (1H, m), 5,85 (1H, d), 5,48 (1H, m), 4,84 (1H, t), 4,25 (1H, m), 3,50 (2H, m), 3,09 (2H, m), 1,71 (2H, m), 1,63 (2H, m), 1,35 (2H, m), 0,99 (3H,t), 0,91 (3H,t).
Przykład 25
N-Butylo-5 -(propy lotio)-3 - [5,6-dideoksy-6-( 1 H-tetrazol-5 -ilo)-b-D-rybo-heksofuranozylo]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyno-7-amina
a) (E)-l-[7-(Butyloamino)-5-(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-l,5,6-trideoksy-2,3-O-(l-metyloetylideno]-b-D-rybo-hept-5-enofuranurononitryl
Wytworzono według sposobu z przykładu li) stosując produkt z etapu 24a) i (trifenylofosforanylideno)acetonitryl.
MS (FAB): 460 (M+H+, 100%).
b) (E)-1 -[7-(Butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]piiymidyn-3-ylo]-l ,5,6-trideoksy-2,3-0-( 1 -metyloetylideno]-b-D-rybo-heptofuranurononitryl
Wytworzono według sposobu z przykładu 8b) stosując produkt z etapu a)
MS (APCI): 462 (M+H+, 100%).
c)N-Butylo-5-(propylotio)-3-[5,6-dideoksy-2,3-O-(l-metyloetylideno)-6-(lH-tetrazol-5-ilo)-b-D-ry bo-heksyfuranozylo] -3 Η-1,2,3 -triazolo [4,5-d]pirymidyno-7-amina
Azydotrimetylosilan (0,30 g) i tlenek dibutylocyny (32 mg) dodano do roztworu produktu z etapu b) (0,60 g) w toluenie (6 ml) i powstały roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 72 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (SiO2, jako eluent octan etylu : izoheksan : kwas octowy, 100:100:1) otrzymując związek tytułowy tego etapu (0,26 g).
MS (FAB): 505 (M+H+), 267 (100%).
d) N-Butylo-5 -(propy lotio)-3 - [5,6-dideoksy-6-( 1 H-tetrazol-5 -ilo)-b-D-iybo-heksofuranozylo]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyno-7-amina
Wytworzono według sposobu z przykładu Ij) stosując produkt z etapu c). Surowy produkt roztarto z octanem etylu otrzymując związek tytułowy (0,13 g).
MS (FAB): 465 (M+H+), 267 (100%).
NMR8H (d6-DMSO): 9,08 (1H, t), 6,08 (1H, d), 5,65 (1H, d), 5,35 (1H, m), 4,76 (1H, t, 4,30 (1H, t), 3,98 (1H, m), 3,50 (2H, m), 3,06 (2H, m), 2,92 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,63 (4H, m), 1,34 (2H, m), 0,97 (3H, t), 0,91 (3H, t).
182 680
Przykład 26
Kwas l,5,6-trideoksy-l-[5,7-bis(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-b-D-rybo-heptofuranuronowy, sól sodowa
a) Kwas (E)-l,2,3-tri-O-acetylo-5,6-dideoksy-b-D-rybo-hept-5-enofuranuronowy, ester etylowy
Ester etylowy kwasu (E)-metylo-5,6-dideoksy-2,3-0-(1-metyloetylideno)-b-D-rybo-hept-5-enofuranozydurowego (wytworzonego jak opisali A. J. Cooper, R. G. Salomon, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 3813) (8,0 g) ogrzewano w temperaturze 80° w mieszaninie kwasu octowego (256 ml) i wody (64 ml) przez 16 godzin, a następnie pozostawiono w temperaturze pokojowej na 48 godzin. Odparowanie dało pozostałość, którą rozpuszczono w pirydynie (160 ml) i potraktowano bezwodnikiem octowym (19,8 ml). Po 24 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (500 ml) i przemyto rozcieńczonym HC1. Suszenie i odparowanie dało olej, który oczyszczono metodą chromatografii (SiO2, jako eluent izoheksan : octan etylu, 5:1) otrzymując związek tytułowy tego etapu (5,34 g).
MS (FAB+RbI): 431,429 (M+Rb+), 285 (100%).
b) Kwas l,2,3-tri-O-acetylo-5,6-dideoksy-b-D-rybo-hepto-furanuronowy, ester etylowy Wytworzono według sposobu z przykładu 8b) stosując produkt z etapu a).
MS (FAB+RbI): 433, 431 (M+Rb+), 185 (100%).
c) Kwas 2,3 -di-O-acety lo-1,5,6-trideoksy-1 - [5,7-bis(propy lotio)-3H-1,2,3 -triazolo [4,5 -d] pi rymidyn-3-ylo]-b-D-rybo-heptofuranuronowy, ester etylowy oraz kwas 2,3-di-O-acetylo-l,5,6-trideoksy-l-[5,7-bis(propylotio)-2H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-2-ylo]-b-D-ryboheptofuranuronowy, ester etylowy
Produkt z etapu b) (1,00 g) i produkt z etapu 14b) (0,78 g) zmieszano z kwasem p-toluenosulfonowym (12 mg) i mieszano gruntownie pod próżnią pompki wodnej. Mieszaninę umieszczono w łaźni olejowej w temperaturze 140°. Ogrzewanie kontynuowano przez 10 min, następnie kolbę ochłodzono i mieszaninę reakcyjną rozpuszczono w chloroformie. Przemywanie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, suszenie, odparowanie i chromatografia (SiO2, jako eluent dichlorometan : octan etylu, 15:1) dały związki tytułowe tego etapu (5,34 g) jako nierozdzielną mieszaninę.
d) Kwas l,5,6-trideoksy-l-[5,7-bis(propylotio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]piiymidyn-3-ylo]-b-D-rybo-heptofuranuronowy, sól sodowa
Wytworzono według sposobu z przykładu 3c) stosując produkt z etapu c).
MS (FAB+RbI): 433, 431 (M+Rb+).
Kompozycje farmaceutyczne
Nowe związki niniejszego wynalazku można podawać pozajelitowe, dożylnie, wziewnie lub doustnie. Korzystną drogą podawania jest wlew dożylny.
Dawkowanie będzie zależeć od drogi podawania, ciężkości choroby, wieku i wagi pacjenta, jak też od innych czynników normalnie rozważanych przez lekarza prowadzącego, przy określaniu indywidualnego trybu leczenia i poziomu dawkowania jako najbardziej właściwego dla poszczególnego pacjenta.
Przykłady kompozycji farmaceutycznych, które można stosować, i przydatnych środków wspomagających, rozcieńczalników lub nośników, sąjak następuje:
- do zastrzyku lub wlewu dożylnego - woda oczyszczona lub roztwór soli fizjologicznej;
- do kompozycji wziewnych - gruboziarnista laktoza;
- do tabletek, kapsułek i drażetek - mikrokrystaliczna celuloza, fosforan wapniowy, ziemia okrzemkowa, cukier taki jak laktoza, glukoza lub mannitol, talk, kwas stearynowy, skrobia, wodorowęglan sodowy, i/lub żelatyna;
- do czopków - naturalne lub utwardzone oleje lub woski.
Kiedy związek według niniejszego wynalazku ma być stosowany w roztworze wodnym, np, do wlewu, konieczne może być włączenie innych zarobek. W szczególności można tu wymienić środki chelatujące lub sekwestrujące, przeciwutleniacze, środki ustawiające toniczność roztworu, środki zmieniające pH i środki buforujące. Roztwory zawierające związek o wzorze (I)
182 680 mogą, jeśli to pożądane, być odparowane, np. metodą liofilizacji lub suszenia rozpyłowego, z wytworzeniem kompozycji stałej, z której można odtworzyć skład przed zastosowaniem. Kompozycje mogą również obejmować przydatne środki konserwujące, stabilizujące i zwilżające, zwiększające rozpuszczalność, np. polimer celulozowy rozpuszczalny w wodzie, taki jak hydroksypropylometyloceluloza, lub rozpuszczalny w wodzić glikol taki jak glikol propylenowy, środki słodzące i barwiące, oraz smakowo-zapachowe. Gdzie to właściwe, związki można komponować w postaci o przedłużonym wydzielaniu.
Zgodnie z dalszym aspektem wynalazku, jest zastosowanie związku zgodnego ze wzorem (I) lub jego soli farmaceutycznie dopuszczalnej do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń skupiania się płytek krwi.
Zgodnie z jeszcze innym aspektem wynalazku, jest sposób leczenia jakichkolwiek zaburzeń związanych ze skupianiem się płytek krwi, w którym skuteczną ilość związku zgodnego ze wzorem (I) podaje się pacjentowi cierpiącemu na zaburzenie.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze (I) obejmują sole metali alkalicznych, np. sole sodowe i potasowe; sole metali ziem alkalicznych, np. sole wapniowe i magnezowe; sole pierwiastków III grupy, np. sole glinowe; i sole amonowe. Sole z przydatnymi zasadami organicznymi, np. sole z hydroksyloaminą, niższymi alkiloaminami, np. metyloaminą lub etyloaminą, z podstawionymi niższymi alkiloaminami, np. alkiloaminami podstawionymi grupą hydroksylową; lub z monocyklicznymi związkami heterocyklicznymi azotu, np. piperydyną lub morfoliną; oraz sole z aminokwasami, np. z argininą, lizyną, itp., lub ich N-alkilopochodnymi; lub z aminocukrami, np. N-metylo-D-glukaminą lub glukozaminą. Właśnie wymienione sole są zaledwie przykładami soli, które można stosować w zgodzie z niniejszym wynalazkiem, a ta lista nie powinna być w żaden sposób interpretowana jako wyczerpująca.
Korzystnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami związków o wzorze (I) są sole metali alkalicznych i sole amonowe, korzystniej sole sodowe i sole monoamonowe.
Ocena biologiczna
Moc działania związków niniejszego wynalazku jako inhibitorów skupiania się płytek krwi wyznaczano z ich zdolności do działania jako antagonistów receptora P2T, jak zobrazowano w następującym badaniu przesiewowym:
Wyznaczanie ilościowe aktywności agonistów/antagonistów receptora P2T w przemytym preparacie ludzkich płytek krwi
Ludzka krew żylna (100 ml) podzielono po równo do 3 probówek, z których każda zawierała 3,2% cytrynian trisodowy (4 ml) jako antykoagulant. Probówki wirowano przez 15 min przy 240G otrzymując plazmę bogatą w płytki krwi PRP), do której dodano 300 ng/ml prostacykliny w celu stabilizowania płytek podczas procedury przemywania. PRP wolna od krwinek czerwonych otrzymano metodą wirowania przez 10 min przy 125G, a następnie przez 15 min przy 640G. Supernatant odrzucono, a tabletkę płytek ponownie zawieszono w zmodyfikowanym, wolnym od wapnia, roztworze Tyrode (10 ml) CFT, skład: NACI 137 mM, NaHCO3 11,9 mM, NaH2PO4 0,4 mM, KC1 2,7 mM, MgCl2 1,1 mM, glukoza 5,6 mM, napowietrzono 95% O2/5% CO2 i utrzymywano w temperaturze 37°. Po dodaniu kolejnych 300 ng/ml PGI2 zlaną razem zawiesinę wirowano jeszcze raz przez 15 min przy 640G. Supernatant odrzucono, a płytki ponownie zawieszono, początkowo w 10 ml CFT, przy dalszym dodawaniu CFT do osiągnięcia końcowej liczby płytek krwi 2xl05/ml. Tę końcową zawiesinę przechowywano w strzykawce 60 ml w temperaturze 3° bez powietrza. Dla umożliwienia po hamowaniu PGI2 odzyskania normalnego działania płytki krwi stosowano do badania skupiania się nie wcześniej niż po 2 godzinach od końcowego ponownego zawieszenia.
We wszystkich badaniach porcje 3 ml zawiesiny płytek dodawano do próbek zawierających roztwór CaCl2 (60 μΐ roztworu 50 mM, stężenie końcowe ImM). Dodawano ludzki fibrynogen (Sigma, F 4883) i 8-sulfofenyloteofilinę (8-SPT, w celu zablokowania jakiejkolwiek aktywności agonistów Pj związków) do uzyskania końcowych stężeń odpowiednio 0,2 mg/ml (60 μΐ roztworu 10 mg/ml proteiny zdolnej do tworzenia skrzepu w roztworze
182 680 soli fizjologicznej) i 300 nM (10 μΐ roztworu 15 mM w 6% glukozie). Płytki, lub bufor jeśli trzeba, dodawano w objętości 150 ml do poszczególnych zagłębień płytki o 96 zagłębieniach. Wszystkie pomiary wykonywano po trzy dla płytek od każdego dawcy.
Protokół
Ocena mocy agonistów/antagonistów
Skupianie się jako reakcje w płytkach o 96 zagłębieniach mierzono wykorzystując zmianę absorbancji podawaną przez czytnik płytek przy 660 nm.
Absorbancję każdego zagłębienia płytki odczytywano przy 660 nm dla ustalenia wartości linii podstawowej. Do każdego zagłębienia dodawano w objętości 10 μΐ roztwór soli fizjologicznej lub odpowiedni roztwór testowanego związku w celu uzyskania końcowego stężenia 0, 0,01, 0,1, 1,10 lub 100 mM. Następnie płytkę wytrząsano przez 5 min na działającej ruchem okrężnym wytrząsarce przy nastawieniu 10 i odczytywano absorbancję przy 660 nm. Skupianie się płytek w tym momencie wskazywało na aktywność agonistyczną testowanych związków. Następnie do każdego zagłębienia dodawano roztwór soli fizjologicznej lub ADP (30 mM: 10 μΐ roztworu 450 mM) i płytkę wytrząsano przez dalsze 5 min przed ponownym odczytaniem absorbancji przy 660 nm.
Moc antagonistów szacowano jako % hamowania porównawczej reakcji na ADP. Przy testowaniu, jak opisano wyżej, związki niniejszego wynalazku wykazywały aktywność przeciwko skupieniu się płytek.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9514074.5A GB9514074D0 (en) | 1995-07-11 | 1995-07-11 | Compounds |
| GBGB9520311.3A GB9520311D0 (en) | 1995-10-05 | 1995-10-05 | Compounds |
| GBGB9522837.5A GB9522837D0 (en) | 1995-11-08 | 1995-11-08 | Compounds |
| PCT/SE1996/000911 WO1997003084A1 (en) | 1995-07-11 | 1996-07-04 | New inhibitors of platelet aggregation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL324396A1 PL324396A1 (en) | 1998-05-25 |
| PL182680B1 true PL182680B1 (pl) | 2002-02-28 |
Family
ID=27267806
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96324396A PL182680B1 (pl) | 1995-07-11 | 1996-07-04 | Nowe inhibitory skupiania się płytek krwi |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5747496A (pl) |
| EP (1) | EP0840740B1 (pl) |
| JP (1) | JP4084415B2 (pl) |
| KR (1) | KR100444123B1 (pl) |
| CN (1) | CN1069321C (pl) |
| AR (1) | AR003453A1 (pl) |
| AT (1) | ATE217010T1 (pl) |
| AU (1) | AU699034B2 (pl) |
| BR (1) | BR9609467A (pl) |
| CA (1) | CA2226758A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ297200B6 (pl) |
| DE (1) | DE69621021T2 (pl) |
| EE (1) | EE03616B1 (pl) |
| HU (1) | HU221880B1 (pl) |
| IL (1) | IL122814A (pl) |
| IS (1) | IS1790B (pl) |
| MY (1) | MY116542A (pl) |
| NO (1) | NO310624B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ312258A (pl) |
| PL (1) | PL182680B1 (pl) |
| SA (1) | SA96170272B1 (pl) |
| SK (1) | SK283206B6 (pl) |
| TR (1) | TR199800019T1 (pl) |
| TW (1) | TW427996B (pl) |
| WO (1) | WO1997003084A1 (pl) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU5501598A (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-17 | Astra Pharmaceuticals Limited | Triazolo{4,5-(d)}pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments |
| SE9702773D0 (sv) | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| SE9702772D0 (sv) * | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| SE9702774D0 (sv) * | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| AR017014A1 (es) * | 1997-07-22 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos |
| NZ505250A (en) * | 1998-02-17 | 2002-10-25 | Astrazeneca Uk Ltd | Novel triazolo(4,5-d) pyrimidine compounds and pharmaceuticals thereof. |
| SE9802574D0 (sv) * | 1998-07-17 | 1998-07-17 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| TWI229674B (en) * | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| SE9904129D0 (sv) * | 1999-11-15 | 1999-11-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| SE9904128D0 (sv) * | 1999-11-15 | 1999-11-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| SE9904377D0 (sv) * | 1999-12-01 | 1999-12-01 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutical combinations |
| GB0013488D0 (en) | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| GB0013407D0 (en) | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
| AR039558A1 (es) * | 2000-08-21 | 2005-02-23 | Inspire Pharmaceuticals Inc | Composiciones y metodo para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular |
| US7452870B2 (en) | 2000-08-21 | 2008-11-18 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound |
| US7018985B1 (en) | 2000-08-21 | 2006-03-28 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7132408B2 (en) | 2000-08-21 | 2006-11-07 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7115585B2 (en) | 2000-08-21 | 2006-10-03 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for treating epithelial and retinal tissue diseases |
| US6897201B2 (en) | 2000-08-21 | 2005-05-24 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| GB0100624D0 (en) * | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds VII |
| SE0101932D0 (sv) * | 2001-05-31 | 2001-05-31 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combinations |
| US20020169730A1 (en) * | 2001-08-29 | 2002-11-14 | Emmanuel Lazaridis | Methods for classifying objects and identifying latent classes |
| US7435724B2 (en) | 2002-02-27 | 2008-10-14 | Inspire Pharmaceutical, Inc. | Degradation-resistant mononucleoside phosphate compounds |
| US20070010522A1 (en) * | 2003-04-09 | 2007-01-11 | Chi Vu | Triazolo[1,5-c]pyrimidines and pyrazolo[1,5-c]pyrimidines useful as a2a adenosine receptor antagonists |
| WO2004092171A2 (en) * | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Biogen Idec Ma Inc. | Triazolo[1,5-a]pyrimidines and pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as a2a adenosin e receptor antagonists |
| WO2004092170A2 (en) * | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Biogen Idec Ma Inc. | Triazolotriazines and pyrazolotriazines useful as a2a adenosine receptor antagon ists |
| US7674791B2 (en) * | 2003-04-09 | 2010-03-09 | Biogen Idec Ma Inc. | Triazolopyrazines and methods of making and using the same |
| DE602004018637D1 (de) * | 2003-04-09 | 2009-02-05 | Biogen Idec Inc | A2a-adenosinrezeptorantagonisten |
| EP1685135B1 (en) * | 2003-10-21 | 2010-05-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | TETRAHYDRO-FURO[3,4-d]DIOXOLE COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND METHOD FOR INHIBITING PLATELET AGGREGATION |
| JP2007509180A (ja) * | 2003-10-21 | 2007-04-12 | インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド | 疼痛を治療するための、非ヌクレオチド組成物および方法 |
| US7335648B2 (en) * | 2003-10-21 | 2008-02-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7504497B2 (en) * | 2003-10-21 | 2009-03-17 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation |
| US7749981B2 (en) * | 2003-10-21 | 2010-07-06 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound |
| US7932376B2 (en) * | 2005-05-05 | 2011-04-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine-based non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| JP2010508350A (ja) * | 2006-10-31 | 2010-03-18 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | Ａｄｐｐ２ｙ１２レセプターアンタゴニストとしてのトリアゾロピリミジン誘導体 |
| UA100864C2 (uk) * | 2007-12-03 | 2013-02-11 | Астразенека Аб | Спосіб лікування або запобігання аневризмі черевної аорти |
| GB0906579D0 (en) | 2009-04-16 | 2009-05-20 | Vernalis R&D Ltd | Pharmaceuticals, compositions and methods of making and using the same |
| US8470834B2 (en) * | 2008-08-20 | 2013-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | AZO-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
| EP2536695A1 (en) | 2010-02-16 | 2012-12-26 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine |
| MX2014006190A (es) | 2011-11-30 | 2014-07-10 | Actavis Group Ptc Ehf | Nueva forma cristalina de ticagrelor y proceso para la preparacion de la misma. |
| WO2014083139A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel amorphous form of ticagrelor |
| WO2014206187A1 (zh) | 2013-06-24 | 2014-12-31 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 替卡格雷及其中间体的制备方法 |
| WO2014206188A1 (zh) * | 2013-06-27 | 2014-12-31 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 替格瑞洛的制备方法 |
| CN105061431B (zh) * | 2015-07-28 | 2017-03-29 | 山东百诺医药股份有限公司 | 6‑n‑（2‑（甲硫基）乙基）‑2‑（（3,3,3‑三氟丙基）硫代）‑9h‑嘌呤及其制备方法和应用 |
| CN112876485A (zh) * | 2021-01-25 | 2021-06-01 | 郭丽伟 | 一种用于治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩相关疾病的化合物 |
| CN112915063B (zh) * | 2021-01-25 | 2022-12-20 | 刘红枚 | 一种用于治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩相关疾病的化合物 |
| RU2770405C1 (ru) * | 2021-07-05 | 2022-04-15 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Производные триазола, проявляющие антиагрегационную активность |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4742064A (en) * | 1985-09-10 | 1988-05-03 | Regents Of The University Of Minnesota | Antiviral carbocyclic analogs of xylofuranosylpurines |
| GB8826205D0 (en) * | 1988-11-09 | 1988-12-14 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
| JP2619710B2 (ja) * | 1989-02-27 | 1997-06-11 | 日本製紙 株式会社 | ２′，３′−ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方法 |
| AU673055B2 (en) * | 1993-02-03 | 1996-10-24 | Gensia, Inc. | Adenosine kinase inhibitors comprising lyxofuranosyl derivatives |
| IL108523A0 (en) * | 1993-02-03 | 1994-05-30 | Gensia Inc | Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain |
-
1996
- 1996-07-04 PL PL96324396A patent/PL182680B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-07-04 AT AT96923160T patent/ATE217010T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-04 CA CA002226758A patent/CA2226758A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-04 KR KR10-1998-0700187A patent/KR100444123B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-04 CN CN96196720A patent/CN1069321C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-04 TR TR1998/00019T patent/TR199800019T1/xx unknown
- 1996-07-04 WO PCT/SE1996/000911 patent/WO1997003084A1/en not_active Ceased
- 1996-07-04 NZ NZ312258A patent/NZ312258A/xx unknown
- 1996-07-04 EE EE9800026A patent/EE03616B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-04 HU HU9802448A patent/HU221880B1/hu active IP Right Grant
- 1996-07-04 AU AU63751/96A patent/AU699034B2/en not_active Ceased
- 1996-07-04 CZ CZ0002598A patent/CZ297200B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-04 US US08/737,005 patent/US5747496A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-04 TW TW085108062A patent/TW427996B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-07-04 EP EP96923160A patent/EP0840740B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-04 JP JP50574897A patent/JP4084415B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-04 SK SK23-98A patent/SK283206B6/sk unknown
- 1996-07-04 DE DE69621021T patent/DE69621021T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-04 IL IL12281496A patent/IL122814A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-04 BR BR9609467A patent/BR9609467A/pt active Search and Examination
- 1996-07-11 AR ARP960103538A patent/AR003453A1/es active IP Right Grant
- 1996-07-11 MY MYPI96002866A patent/MY116542A/en unknown
- 1996-08-28 SA SA96170272A patent/SA96170272B1/ar unknown
-
1998
- 1998-01-08 NO NO19980080A patent/NO310624B1/no unknown
- 1998-01-08 IS IS4647A patent/IS1790B/is unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL182680B1 (pl) | Nowe inhibitory skupiania się płytek krwi | |
| FI110687B (fi) | Menetelmä valmistaa N-alkyyli-2-substituoituja ATP-analogeja | |
| FI101793B (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 9-purinyylifosfonih appojohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP3141028B2 (ja) | Ａｔｐ類似体 | |
| US5654285A (en) | ADP and ATP analogues, process for making and administration to inhibit ADP-induced platelet aggregation | |
| RU2174518C2 (ru) | Производные 3-н-1,2,3-триазоло-[4,5-d]пиримидина, фармацевтическая композиция и способ их получения | |
| MXPA98000308A (en) | New plaque aggregation inhibitors | |
| UA64697C2 (en) | Platelet aggregation inhibitors | |
| AU648885C (en) | ATP analogues | |
| HK1002936B (en) | N-alkyl-2-substituted atp analogues |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080704 |