SA96170272B1 - مثبطات لتجمع الصفائح الدموية - Google Patents

مثبطات لتجمع الصفائح الدموية Download PDF

Info

Publication number
SA96170272B1
SA96170272B1 SA96170272A SA96170272A SA96170272B1 SA 96170272 B1 SA96170272 B1 SA 96170272B1 SA 96170272 A SA96170272 A SA 96170272A SA 96170272 A SA96170272 A SA 96170272A SA 96170272 B1 SA96170272 B1 SA 96170272B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
beta
triazolo
pyrimidin
alpha
compound
Prior art date
Application number
SA96170272A
Other languages
English (en)
Inventor
انتوني انجال
بول ويلز
دفيد كوكس
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9514074.5A external-priority patent/GB9514074D0/en
Priority claimed from GBGB9520311.3A external-priority patent/GB9520311D0/en
Priority claimed from GBGB9522837.5A external-priority patent/GB9522837D0/en
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA96170272B1 publication Critical patent/SA96170272B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع بمركب من الصيغة:حيث:B هي O أو CH2؛X يتم اختيارها من sr1و ،nr1r2، و-C1 C7alkyl؛Y يتم اختيارها من NR1r2و ،SR1، و C1-C4 alkyl؛r1و R2 يتم اختيار كل منهما على حدة من Hأو C1-C7alkyl يمكن أن يكون بها استبدال على أو داخل سلسلة alkyl بواحدة أو أكثر من 0 أو S أو N أو هالوجين halogen ؛ R3و r4 كلاهما عبارة عن H أو تكون كلاهما رابطة؛:هيACOOH,C(O)NH(CH2)pCOOH,C(O)N[(C r(H2)qCOOH]2, C(O)NHCH(COOH)(CH2 COOHأو 5-tetrazolyl ، حيث تمثل p وq و r، كل منها على حدة، ١ أو ٢ أو ٣.وذلك بالاضافة إلى الأملاح والعقاقير الأولية المقبولة صيدلانيأ منها، والتركيبات الصيدلانية التي تشتمل على مركبات جديدة واستخدامها في مركبات تستخدم في العلاج. كما تقع داخل نطاق الاختراع أيضا المركبات الوسطية للمركبات الجديدة. والمركبات الجديدة مفيدة بصفة خاصة في منع تجمع الصفائح الدموية aggregation disorders .19

Description

‎Y —_‏ — مثبطات لتجمع الصفائح الدموية ‎aggregation disorders‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات جديدة؛ وبعملية لتحضيرهاء؛ وباستخدامها وبالتركيبات الصيدلانية المشتملة على هذه المركبات الجديدة. وهذه المركبات الجديدة مفيدة في العلاج وبصفة خاصة في منع تجمع الصفائح الدموية ‎٠ aggregation disorders‏
‏0 يؤدي عدد من الأسباب المتقاربة إلى حدوث تجمع الصفائح. ومهما كان المثير الرئيسي؛ فإن الحدث الرئيسي المشترك هو حدوث توصيل تشابكي للصفائح بربط مكون الليفين مع موقع ربط لغشاء ‎cla‏ مثل البروتين السكري (6715/1112) ‎(Says Iba‏ تفسير الفاعلية الكبيرة المضادة للصفائح للأجسام المضادة أو المضادات ل 60115/1112 بتداخلها مع هذه الحالة الشائعة النهائية. ومع ذلك فإن هذه الفعالية يمكن أيضاً أن تفسر مشاكل النزف التي تتم ملاحظتها في هذا النوع
‎٠‏ من العوامل. ويمكن أن يحدث الثرومبين ‎thrombin‏ تجمعاً لالصفائح لا يعتمد تقريباً على المسارات ‎os AY)‏ ولكن لا يحتمل وجود كميات كبيرة من الثرومبين ‎thrombin‏ بدون تنشضيط مسبق للصفائح بآليات أخرى. ومثبطات الثرومبين ‎Jia thrombin‏ الهيرودين ‎hirudin‏ هي عوامل مضادة للترومبين ‎thrombin‏ شديدة الفعالية؛ ولكن يمكنها أيضاً أن تحدث نزفاً زائداً لأنها تعمل ‎١‏ كمادة مضادة لتجمع الصفائح وفي نفس الوقت كمادة مضادة للتجلط : ‎AY‏
‎(The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, pp. 1624-1630; The Global Use of‏ ‎Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) Ila Investigators (1994)‏ ‎Circulation 90, pp. 1631-1637; Neuhaus K.
L. et. al. (1994) Circulation 90, pp. 1638-‏ .)1642 وليس للأسبرين ‎aspirin‏ ؛ والمعروف بتأثيره المفيد على تجمع الصفائح؛ أنظر : ‎Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br.
Med.
J. 308, pp. 81-106; Antiplatelet‏ ‎Trialists' Collaboration (1994), Br.
Med.
J. 308, pp. 159-168)‏ تأثير على التجمع الذي ينتج عن الأسباب الأخرى ل ‎ADP‏ مثل الخلايا المدمّرة أر ‎ADP‏ ‏المتحرر في ظطظروف تدفق الدم المضطرب. وهناك دور محوري ل ‎ADP‏ تدعمة الحقيقة ‎٠‏ المتمثلة في أن العوامل ‎sal‏ مثل الأدرينالين ‎5-hydroxytryptamine (SHT, _ adrenaline‏ ‎serotonin)‏ لن تتسبب في حدوث تجمع إلا في وجود ‎ADP‏ ‏وقد بدأ المخترعون الحاليون عملهم انطلاقا من أن مضاد تأثير ‎ADP‏ على مستقبل غشاء الصفائح الخاص به؛ أي مستقبل البيورين ‎(Py purinoc‏ سوف يعطى عاملاً فعالا مضادا للتجلط بالمقارنة بالأسبرين ‎aspirin‏ ولكن مع تأثيرات أشد على النزف بالمقارنة بمضادات مستقبل ‎ve‏ مكون الليفين. وتكشف براءة الاختراع الأمريكية رقم 5477655 عن شبيه ‎carbocyclic‏ لمركبات ‎2-amino-‏ ‎purine‏ به استبدال في الموضع ‎purine6- 2-deoxyribofuranosides‏ ومركبات ‎2-amino‏ - بها استبدال في الموضع ‎-8-azapurine 2'-deoxyribofuranosides‏ -6. وقد تم الكشف عن أن هذه المركبات المستخدمة في الفن السابق تتمتع بتأثير تتبيطي ضد فيروسات الحلا ‎.herpes viruses‏ ‎AVA‏
— $ —_ وتكشف البراءة الدولية رقم ‎VIVA‏ عن استخدام شبيه كربوكسيلي ‎carbocyclic‏ لمركبات نيوكليوسيد ‎nucleosides‏ عديدة في علاج فيروس الإلتهاب الكبدي 8. وكانت المشكلة التي يستهدف الاختراع الحالي حلها هي تحضير مركبات جديدة ذات نشاط محسن مضاد لمستقبل ‎Per‏ ‏وتتمتع بمزايا تفوق ما تتمتع به العوامل المعروفة المضادة لتجمع الصفائح؛ مثل الفعالية المحسنة
Por ‏والتأثيرات الجانبية الأقل؛ وعدم السمية؛ والانتقائية الأفضل تجاه مستقبل‎ ٠ 1,2,3-0182010:4,5- ‏وقد تم الآن حل المشكلة السابق ذكرها بتوفير مركبات جديدة وهي مشتقات‎ ‏التي بها استبدالان في الموضع 2 ولا ؛ كما سيتم شرحه فيما يلي:‎ d!pyrimidin-3-yl ‏وصف عام للاختراع‎ (1) ‏يمكن تمثيل المركبات الجديدة الخاصة بالاختراع الحالي بالصيغة العامة‎ 1 ‏اهنا‎ ‏مس و‎ " K 47 hem ‏و‎ 1 ‏ليا‎ ‎‘CH, ‏هي 0 أر‎ 8 ‏؛‎ C1-Cralkyl s ‏و5‎ (NR'R? ‏يتم اختيارها من‎ X ‏لله 0-0 ؛‎ ls NR'R?5 51 ‏يتم اختيارها من‎ 7
AVA
‎Q _‏ _ لج و82 يتم اختيار كل منهما على حدة من 11 أو ‎Cr-Cralkyl‏ يمكن أن يكون بها استبدال على أو داخل سلسلة ‎alky]‏ بواحدة أو أكثر من 0 أو 5 أو ‎JN‏ هالوجين ‎halogen‏ ؛ ‎RY, 3‏ كلاهما عبارة عن 11 أو تكون كلاهما رابطة؛ ‎A °‏ هي : ‎COOH, C(O)N[(CH;) COOH] 5,‏ م ‎COOH, C(O)NH(CH,)‏ ‎C(O)NHCH(COOH)(CH,) , COOH‏ أو ‎٠ 5-tetrazolyl‏ حيث تمثل « وو و © كل منها على حدة؛ ‎١‏ أو ‎١‏ أو ‎.٠‏ ‏ويقصد أن يشتمل تعبير ‎alkyl!‏ على سلاسل ‎alkyl‏ المستقيمة والمتفرعة والحلقية؛ ‎٠‏ بالإضافة إلى سلاسل ‎alkyl‏ المشبعة وغير المشبعة. ومجموعات الاستبدال © و5 و11 يمكن أن تكون عبارة عن مجموعات استبدال على؛ أو في « سلسلة 01ااه. ونحن نقصد بهذا التعريف! ‎alky‏ ب©-,© حيث يمكن أن يتم إحلال 0 أو 85 أو ‎NH‏ محل مجموعة ميثيلين واحدة في السلسلة وحيث يمكن أن يكون في سلسلة 1استبدال بواحدة أو أكثر من ‎OH‏ أو ‎SH‏ أو ‎NH,‏ أو هالوجين ‎halogen‏ . ‎١‏ ويشمل تعبير "هالوجين ‎halogen‏ " كلورو ‎chloro‏ وفلورو ‎fluoro‏ ‏كما يقع في نطاق هذا الاختراع الأملاح المقبولة صيدلانياً لمركبات الصيغة (1)؛ وذلك بالإضافة إلى العقاقير الأولية ‎Jia‏ إستراتها ‎esters‏ وأميداتها ‎-amides‏ ‎AV)‏
‎A —‏ — كما يقع في نطاق هذا الاختراع أيضا مركبات الصيغة ‎A(T)‏ تكون في الصور الصنوية والتشاكلية ومزدوجة التجاسم ‎diastereomeric‏ ‏والمركبات المفضلة في ‎١‏ لاختراع هي مركبات الصيغة 0( التي يكون فيها: ‎X‏ هي ‎(NR'R®‏ ‎SR' AY ©‏ ‎A‏ هي ‎C(O)NHCH (COOH)(CH),COOH‏ وحيث تكون لج و82 وح كما سبق تعريفها. والمركبات المفضلة بصفة خاصة من مركبات الاختراع هي مركبات الصيغة )0 التى يكون فيها: ‎Cua 10887 (2X ٠‏ تكون ‎R'‏ هي هيدروجين ‎hydrogen‏ و18 كما سبق تعريفها؛ لا هي ‎SR!‏ حيث 18 هي ‎(Ses Ci-Csalkyl‏ أن يكون بها استبدال اختياري بذرة هالوجين ‎halogen‏ واحدة أو أكثر؛ ‎A‏ هي ‎C(O)NHCH (COOH) CH; COOH‏ والأكثر تفضيلاً هي مركبات الاختراع الآتية: ‎(E)-N-[1-[7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3 -yl]-1,5,6- ~~ \e‏ ‎trideoxy-.beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl[-L-aspartic acid,‏ ‎[1R-(1,203,3B,401)]-N-[3-[4-[ 7-(Butylamino)-5-(propylt hio)-3H-1,2,3-triazol0»4,5-‏ ‎d!pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyclopentyl]propa noyl]-L-aspartic acid;‏ ‎AVY‏
‎[1R-(1c (E),2B,3B,40)]-N-[3-[4-[7-(Hexylamino)-5-(prop ylthio)-3H-1,2,3-triazolo!4,5-‏ ‎d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyclopentyl]-2 -propenoyl]-L-aspartic acid,‏ و ملح الأمونيوم الأحادي ‎monoammonium salt‏ ل حمض ‎acid‏ : ‎[1R-(1a (E),2P,3B,40)]-N-[3-[4-[5-[(3,3,3-Trifluoropro pyl)thio]-7[2-(methylthio)‏ ‎ethylamino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-y 1]-2,3-dihydroxycyclopentyl]-2- °‏ ‎propenoyl]-L-aspartic,.‏ ‏والمركبات الجديدة الخاصة بالاختراع الحالي مفيدة في العلاج؛ وبصفة خاصة في منع تجمع الصفائح الدموية ‎aggregation disorders‏ . وبذلك تكون مركبات الاختراع الحالي مفيدة كعوامل مضادة للتجلط؛ وبالتالي فهي مفيدة في علاج - أو الوقاية من - الذبحة ‎٠‏ غير المستقرة؛ وفي التقويم الوعائي التاجي ‎(PTCA)‏ وعلاج احتشاء عضلة القلب. ومركبات الاختراع الحالي مفيدة ‎Lad‏ في علاج - أو الوقاية من = المضاعفات التجلطية الشريائية الأولية للتصلب العصيدي مثل الصدمة التجلطية والأمراض الوعائية الطرفية واحتشاء عضلة القلب (أي بدون تحلل للجلطة). وهناك مجالات أخرى حيث يمكن لمركبات الاختراع أن تكون مفيدة في علاج - أو ‎vo‏ الوقاية من - مضاعفات التجلط الشريائي نتيجة للتدخلات في مرض من أمراض التصلب العصيدي ‎Jie‏ تقويم الأوعية؛ واستئصال بطانة ‎cul ll‏ ووضع الدعامات؛ والجراحات التاجية وجراحات الأوعية الأخرى. وهناك استخدامات أخرى يمكن أن تكون مركبات الاختراع مفيدة فيها وهي علاج - أو الوقاية من - مضاعفات التجلط الشرياني نتيجة للتلف الميكانيكي أو نتيجة العمليات ‎AY‏
م - الجراحية أو الناتجة عن الحوادث وجراحات التقويم بما في ذلك شريحة الجلد وجراحات "التصغير" مثل تصغير حجم الثدي. ومركبات الاختراع الحالي مفيدة أيضاً في منع تنشيط الصفائح المستحث ميكانيكيا في الجسم ‎cal)‏ مثل التحويلة القلبية - الرئوية ‎aie)‏ الإنسداد التجلطي الدقيق)؛ ومنع تنشيط ‎٠‏ الصفائح المستحث ميكانيكيا خارج الجسم الحي مثل استخدام المركبات في حفظ منتجات ‎cal‏ متل مركزات الصفائح؛ ومنع الاحتواء المعلق مثل الديلزة الكلوية واستخراج البلازماء والتجلط الذي يحدث نتيجة تلف الأوعية أو التهابها مثل التهاب الأوعية والتهاب الشرايين وإلتهاب كبيبات الكلى ورفض الجسم للأعضاء المزروعة. وهناك استخدام ‎AT‏ لهذه المركبات الخاصة؛ بالاختراع مع المكون المنتشر لاستهلاك ‎٠‏ - التجلط/ الصفائح مثل التجلط المنتشر داخل الأوعية؛ رقلة الصفائح الدموية ‎aggregation‏ ‎disorders‏ مع ‎Jalal‏ والفرفرة؛ ومتلازمة التبولن الحالة للدم والمضاعفات التجلطية لإنتان الدم؛ ومتلازمة ضيق التنفس لدى البالغين؛ والمتلازمة المضادة للدهون الفوسفورية؛ وقلة الصفائح الدموية ‎aggregation disorders‏ المستحثة بالهيبارين وما قبل التشنج الحمل والتشنج الحملي. ‎ve‏ وتظل هناك استخدامات أخرى حيث يمكن أن تكون مركبات الاختراع الحالي مفيدة في علاج - أو الوقاية من - التجلط الوريدي مثل التجلط الوريدي العميق؛ وأمراض الوريد الاحتوائية؛ والحالات الدموية ‎Jie‏ كثرة الصفائح الدموية ‎aggregation disorders‏ وتعدد الصفائح؛ والصداع النصفي. ‎AV‏
وفي نتموذج مفضل بصفة خاصة من نماذج ا لاختراع الحالي ؛ تستخدم مركبات الاختر اع الحالي كعلاج للذبحة غير المستقرة؛ وفي التقويم الوعائي التاجي؛ وعلاج احتشاء عضلة القلب. ‎Ay‏ نموذج آخر مفضل من نماذج الاختراع الحالي تكون مركبات الاختراع الحالي ‎٠‏ مفيدة كعلاج إضافي في منع تجلط الشريان ‎all‏ أثناء علاج الذبحة غير المستقرة؛ والتقويم الوعائي التاجي والاحتشاء الحاد في عضلة ‎lil)‏ أي حول تحلل الجلطة. كما يمكن استخدام العوامل المستخدمة عادة في العلاج الإضافي لاضطرابات ‎platelet‏ ‏الجلطة ‎Jie‏ الهيبارين ‎heparin‏ و/أو الأسبرين 2 وغيرها. طرق التحضير : ‎: SIS ‏اع الحالي‎ aly ‏يمكن تحضير مركبات ا‎ ١
A ‏إلى تفاعل‎ 4,5-diamino-2,6-dimercaptopyrimidine ‏يتم إخضاع المادة البادئة‎ 1 ‏وذلك للحصسول‎ ¢ diazotization ‏التحويل إلى داي أزو‎ Adee ‏ثم يلي ذلك‎ alkylation (I) ‏على المركب الذي له الصيغة‎ 581 ty
N
INT
MN
\ A
N A SK!
H
. 0 ‏حيث اج هي كما سبق تعريفها بالنسبة للصيغة‎ yo
AVA
.و١‏ - يتم تفاعل المركب الناتج الذي له الصيغة (1) في الخطوة ‎)١(‏ مع مركب من الصيغة )1( ‎PO (1m)‏ ‎tf‏ ‏يم ‎PO‏ ‏حيث : ‎AP; ©‏ مجموعة واقية ‎protecting group‏ ؛ و
¢ leaving group ‏هي مجموعة تاركة‎ L ‏وتشمل المذيبات التي يمكن امستخدامها‎ .base ‏في مذيب خامل وفي وجود قاعدة‎ lag ‏ويتم إجراء التفاعل عند‎ . sodamide ‏وتشتمل القواعد التي يمكن استخدامها‎ (DMF ‏حرارة‎ ian ‏ويفضل إجراء التفاعل عند‎ . 5 Ou ‏درجات حرارة تتراوح بين .أ‎
- الوسط المحيط»؛ ويكون المذيب ‎acetonitrile‏ والقاعدة هي ‎Jails .sodium hydride‏ المجموعات الواقية المناسبة مجموعة ا لأسيل ‎acyl group‏ مثل ‎.benzoyl‏ وتشمل المجموعات التاركة المناسبة ال هالوجين ‎Jie halogen‏ البروم ‎bromine‏ ‏ويتم تحضير المادة المتفاعلة في الصيغة ‎(I)‏ المستخدمة في هذه الخطوة؛ بإدخال الهالوجين ‎halogen‏ على ‎ribose‏ محمي بطريقة مناسبة.
‎vo‏ وبعد ذلك يمكن إدخال المجموعة ‎X=NR'R?‏ حيث 8 و85 كما سبق تعريفهما في الصيغة )1( وذلك بالتفاعل مع مركب من الصيغة ‎NHR'R?‏ حيث 18 و13 كما سبق
‎AVA
_— \ أ _ تعريفهما في الصيغة ‎«(I)‏ وذلك في مذيب خامل عند درجات حرارة تتراوح بين صفر . a ٠٠١ ‏تكون درجة الحرارة‎ Js 1,4-dioxane ‏ويفضل أن يكون المذيب هو‎ ٠ ‏م‎ YOu, ويمكن إزالة المجموعات الواقية ‎Py‏ بالمعالجة بمادة محبة للنواة مثل ألكوكسيد ‎alkoxide‏ في مذيب كحولي ‎alcohol‏ ¢ ويفضل ‎sodium methoxide‏ في الميثانول ‎methanol‏ عند . (IV) ‏والمركب الذي يتم الحصول عليه في هذه الخطوة هو مركب الصيغة‎ . 5 To °
Xx (Iv)
N i ¥ N
N bom Nem Py 0
HO OH
حيث: ‎X‏ هي ع1 ؛ ‎SR! AY‏ ؛ وحيث ‎(1) ‏اللاوتّع كما سبق تعريفهما في الصيغة‎ ٠ ‏مناسب‎ carbonyl ‏الناتج الخطوة السابقة (؟) مع مركب‎ (IV) ‏يتفاعل المركب ذو الصيغة‎ ‏في مذيب خامل وفي وجود محفز عبارة عن حمض معدني أو‎ ortho ester ‏أو مع‎ ‏م و١٠٠ م مما يؤدي إلى الحصول على‎ Vo - ‏عضوي عند درجة حر ارة تتراوح بين‎ . (V) ‏مركب الصيغة‎
AVA
X v1
N,
INT o ‏ل آلا دم‎ : Nn ‏ا‎ ب
FO ‏رمن‎ ‏حيث:‎ ‏؛‎ NR'R? ‏هي‎ X ¢SR' AY ‎B °‏ هي 0؛ و ‎Py‏ هي مجموعة واقية؛ ويفضل أن تكون ‎PP)‏ مع بعضهما حلقة. ويفضل أن تكون ,0/0 هي ‎ethoxymethylidene‏ تم إدخالها باستخدام ‎triethyl‏ ‎orthoformate‏ في 1,4-0107306 عند .© م وفي وجود حمض ‎trichloroacetic acid‏ ‎(II‏ تتم ألكلة ‎4,6-dihydroxy-2-mercaptopyrimidine alkylation‏ ويلي ذلك عملية تحويل ‎Ve‏ إلى نيترات ‎nitration‏ ¢ حيث يتم بعد ذلك تحويل ‎alcohols‏ إلى مجموعتين تاركتين مما يؤدي إلى الحصول على مركب الصيغة ‎(VI)‏ : تح ‎M‏ ‏+ ‎N‏ ‏= ‎A‏ ‏حيث ‎AR‏ كما سبق تعريفها في الصيغة (1)؛ و ‎AVA‏
— 7 3 _ ومن أمثلة المجموعات التاركة التي يمكن استخدامها الهالوجينات ‎‘halogen‏ ‏ويتفاعل مركب الصيغة ‎(VI)‏ مع المركب الآتي المحمي بطريقة مناسبة: ‎.5,6-dihydroxy-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-one‏ ويفضل : ‎o.]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4,7-met hano-1,3-dioxolo[4,5- 0‏ .78ر0 48,7 ‎[3aS-(3a.‏ ‎c¢]pyridin-6(3aH)-one‏ ‏وذلك في وجود قاعدة مثل ‎butyl-lithium‏ في مذيب ‎Jala‏ مثل ‎tetrahydrofuran‏ عند درجة حرارة تتراوح بين ‎٠١‏ و١٠٠7م‏ مما يؤدي إلى الحصول على مركب من الصيغة ‎(VI)‏ ‎M vin‏ ‎“XC‏ ‎N‏ ] ‎N 2 Y‏ ض 5 ‎PO CP‏ ‎ye‏ ‏حيث: ‏هي ‎SR"‏ ‏8 هي كما سبق تعريفها في الصيغة )1 ‎M‏ هي مجموعة تاركة . ‎AV‏
‎Py‏ هي ‎de gana‏ واقية.
‏ويفضل أن تكون ‎Py/P‏ مع بعضهما حلقة مثل ‎isopropylidene‏ « ويفضل أن تكون
‏المجموعة التاركة هي ‎.chlorine‏
‏ويفضل أن تكون القاعدة هي ‎sodium hydride‏ ¢ وأن يكون المذيب هو ‎DMF‏ وأن يتم
‏2 تنفيذ التفاعل عند درجة حرارة الوسط المحيط.
‏ويتم اختزال مجموعة ‎lactam nitro‏ في المنتج الذي له الصيغة ‎(VID)‏ في الخطوة (١)؛‏
‏ويلي ذلك عمل حلقة ‎triazole‏
‏وتشمل الطرق التي يمكن ذكرها الهدرجة باستخدام محفزات من العناصر الانتقالية ‎Jie‏
‏البالاديوم ‎palladium‏ على الفحم النباتي في جو من الهيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ وعند ‎٠‏ ضغط يتراوح بين ‎١‏ و بارء في مذيب مناسب مثل الإيشانول ‎ethanol‏ ويفضل
‏استخدام الحديد في ‎cule‏ حمضي ‎٠‏ مثل حمض الأسيتيك ‎acetic acid‏ عند درجات حرارة
‏تتراوح بين ‎٠١‏ و١5٠أم؛‏ والأفضل على الإطلاق أن يتم ذلك عند درجة حرارة
‎١ +A‏ م
‏وتشمل طرق اختزال ‎lactam‏ التي يمكن ذكرها استخدام ‎Jia complex metal hydrides‏ ‎lithium aluminium hydride vo‏ في مذيب خامل ‎tetrahydrofuran Jie‏ « وعند درجة
‏حرارة تتراوح بين صفر و ‎a Yoo‏ . ويفضل استخدام ‎sodium borohydride‏ في الميثانول
‎methanol‏ عند درجات حرارة تتراوح بين صفر و١٠‏ م.
‏وعندئذ يتم تحويل كحول ‎diamino alcohol‏ المتكون بهذه الطريقة إلى مركب حلقي
‏يتفاعل التحويل إلى ‎diazotization‏ باستخدام ‎metal nitrites‏ أو ‎alkyl nitrites‏ في مذيب
‏لا
— مج ‎١‏ _ مناسب؛ مثل استخدام ‎J HCL sodium nitrite‏ مخفف عند درجات حرارة تتراوح بين -- ‎Ye‏ و١١٠٠‏ م ‎٠‏ ويفضل استخدام ‎isoamyl nitrite‏ في ‎acetonitrile‏ عند ‎a A+‏ . يتم إدخال المجموعة ‎X=NR'R?‏ بالتفاعل مع مركب من الصيغة ‎HNR'R?‏ في مذيب خامل عند درجات حرارة شر اوح بين صفر و١5٠١ ‎a‏ ¢ مما ‎S$ J‏ إلى الححصسول على مركب من ‎(V) Goal‏ حيث: ‎X‏ هي ‎NR'R®‏ ‏ا هي ‎CSR!‏ ‎R!‏ و82 كما سبق تعريفهما في الصيغة ([)؛ ‎B‏ هي ‎‘CH;‏ و ‎٠‏ 1ط هي مجموعة واقية. ويفضل استخدام ‎cules 1,4-dioxane‏ وأن يتم إجراء التفاعل عند درجة حرارة تبلغ ‎Yeu‏ 5 . ويفضل أن تكون ‎P,/P,‏ مع بعضهما حلقة ؛ حيث يفضل أن تكون 7/1 ‎.1sopropylidene‏ ‎(V‏ _تتم أكسدة ناتج الخطوة أ) وب)؛ أي مركب الصيغة ‎(V)‏ الذي تم الحصول عليه في الخطوة ب أ) وب) بالترتيب وإخضاعه لتفاعل للتحويل إلى ‎olefination‏ مما يؤدي إلى الحصول على ‎AV‏
‎١ = —‏ _ ‎Xx {VII}‏ ب سب أو ‎A RY NW‏ ‎AJ‏ ‎N 7‏ ‎RS 8‏ ‎OP‏ مع حيث: ْ 3 هي 0أر ‎«CH,‏ ‏كر ولا ‎Ps‏ هم كما سبق تعريفهم في الصيغة ‎(V)‏ في الخطوة ‎(Bs (A‏ بالترتيب. ‎oe‏ دهي ‎COORM‏ حيث اج هي 1 ‎lower alky‏ أو ‎lower (ar)alkyl‏ ¢ وتكون تع ‎Rs‏ ‏بعضهما رابطة. : وتشتمل طرق الأكسدة ‎oxidation‏ التي ‎(Say‏ ذكرها تفاعل ‎Swern‏ واستخدام معامل ‎«Dess Martin‏ وذلك في مذيبات مناسبة وعند درجات حرارة تتراوح بين = ‎VA‏ ‎Yo‏ )07 وتفضل الأكسدة باستخدام طريقة ‎DMSO Pfitsner-Moffat‏ كمذيب عند ‎٠‏ درجة حرارة الوسط المحيط؛ وأن تكوّن المجموعات الواقية :17/0 مع بعضهما ‎ila‏ ‏والأفضل على الأطلاق هي الحالة التي تكون فيها ,(1:/2 هي ‎.isopropylidene‏ وتشمل طرق التحويل إلى أوليفين والتي يمكن ذكرها تفاعل بيترسون ‎reaction‏ وتفاعل ‎Horner‏ ‎Emmons‏ . ‎AV‏
ويفض_ل استخدام تفاعل ‎Wittig‏ مع ‎J— "a phosphorus ylide‏ ‎(carboalkoxymethylene)triphenylphosphorane‏ . ويفضل بصفة خاصة استخدام ‎.(t-Butoxycarbonylmethylene)triphenylphosphorane‏ ‏تتم إزالة ‎RY‏ بنزع الأسترة باستخدام ظروف حمضية أو قاعدية أو حالة للهيدروجين ‎hydrogen ٠‏ ويتم في النهاية نزع الحماية؛ مما يؤدي إلى الحصول على الصيغة ([)؛ حيث: ‎X‏ هي تلع ا هي ‎SR'‏ ؛ 8 هي ‎(CH, JO‏ ‎R% R! Ve‏ كما سبق تعريفهما في الصيغة ‎(I)‏ ¢ ‎R‏ و87 مع بعضهما يكوؤنان رابطة؛ و ‎A‏ هي ‎.COOH‏ ‏وتشمل مجموعات ‎RI‏ التي يمكن ذكرها ‎ethyl smethyl‏ و ‎isopropyl‏ « و ‎t-butyl‏ و ‎benzyl‏ ويمكن إزالة ‎RT‏ بالتحلل المائي باستخدام ظطروف حمضية أو قاعدية. ويمكن ‎١‏ تنفيذ التحلل المائي في الوسط القاعدي باستخدام ‎ammonium sl metal hydroxides‏ ‎sodium hydroxide Jae hydroxides‏ في مذيب ‎ethanol Jie‏ المائي عند درجة حرارة تتراوح بين - ‎٠ 5 ٠٠١١و a ٠١‏ ونحن نفضل ‎tetrahydrofuran 3 lithium hydroxide‏ مائي عند درجة حرارة الوسط المحيط. ويمكن تنفيذ التحلل المائي في الوسط الحامضي ‎AV‏
١ trifluoroacetic ‏حمض‎ (Jia ‏أو حمض معدني قوى‎ HCl ‏باستخدام حمض معدني مثل‎ ‏بالتحلل‎ Benzyl ‏مائي. ويمكن إزالة مجموعات‎ 1,4-dioxane Jie ‏في مذيب مناسب‎ 40 ‏أو الفحم‎ palladium ‏الهيدرو جيني باستخدام محفزات من المعادن الانتقالية مثل البالاديوم‎ ‏و5 بارء في‎ ١ ‏النباتي في جو من الهيدروجين 0 ؛ وعند ضغط يتر اوح بين‎ ‏بيوتيل ثم عمل‎ - t=R" ‏ونحن نفضل‎ .acetic acid ‏مذيب مناسب مثل حمض الأسيتيك‎ 0 .dichloromethane ‏في‎ trifluoroacetic acid ‏تحلل ماني باستخدام‎
RY ‏كما سبق ذكره بالنسبة ل‎ benzyl ‏و‎ acyl Alla ‏ويمكن إزالة المجموعات الواقية في‎ ‏على سبيل‎ fluoride fon ‏باستخدام‎ silyl ‏السابقة؛ ويمكن إزالة المجموعات الواقية ل‎ ‏على سبيل‎ boron tribromide ‏باستخدام‎ lower alkyl ‏ويمكن إزالة مجموعات‎ ٠ ‏المثال‎ ‏باستخدام حمض معدني أو‎ ethoxymethylidene ‏و‎ Methylidene ‏المثال. ويمكن إزالة‎ ٠ - ‏كل تلك الطرق عند درجة حرارة تتراوح بين‎ ah ‏ويمكن‎ ٠ ‏عضوي على سبيل المثال‎ ‏وكلاهما تتم‎ isopropylidene ‏هي و:7/:ط هما‎ RY ‏ويفضل أن تكون‎ ٠ ‏م‎ You g An ‏عند‎ dichloromethane ‏في‎ trifluoroacetic ‏إزالته في نفس الوقت باستخدام حمض‎ ‏درجة حر ارة الوسط المحيط.‎ : ‏د يتم عمل تفاعل لمركب من الصيغة 0 حيث‎ yo ‏؛‎ C-Cr alkyl ‏أر‎ NR'R® J SR! ‏مي‎ X ‏ين ؛‎ alkyl (NR'R? J SR! ‏هي‎ Y (1) ‏لع و82 كما سبق تعريفهما في الصيغة‎ «CH; ‏هي 0 أر‎ 83
AY)
‎RR’‏ هما هيدروجين ‎hydrogen‏ أو يكوتان مع بعضهما رابطة؛ و ‎A‏ هي : ‎COOH] 7‏ (و0)0(51])0 ‎COOH, C(O)NH(CH,) , COOH,‏ ‎C(O)NHCH(COOH)(CH,) COOH‏ ° أو ‎S-tetrazolyl‏ ؛ حيث تمثل ‎p‏ وو و ‎ar‏ كل منها على حدة؛ ‎١‏ أو ‎Y‏ أو ¥. ‎R'‏ هي ‎lower (ar)alkyl‏ ¢ باستخدام طرق مثل تلك المستخدمة في تخليق الببتيد كال ‎employed‏ مثشل استخدام عامل إقران. وتشمل عوامل الإقران التي يمكن استخدامها ‎1,1'-carbonyldiimidazole‏ « ‎.N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline‏ ‎٠‏ ويتم في هذه الخطوة الحصول على مركب من الصيغة ‎(I)‏ حيث: ‎X‏ هي ‎NR'R? § SR'‏ أر ‎Ci-Cralkyl‏ ؛ ‎Y‏ مهي ‎C-Cy alkyl of (NR'R? 5 SR!‏ ؛ 8 هي 0 أر ‎CH,‏ ‎RYH 3‏ هما هيدروجين ‎hydrogen‏ أو يكوّنان مع بعضهما رابطة؛ و ‎A yo‏ هي : ‎COOH] 2, C(O)NHCH‏ و ‎COOH, C(O)N[(CH2)‏ م ‎COOH, C(O)NH(CH2)‏ ‎(COOH)CH2) r COOH‏ ‎AVY‏
- ول ا أو ؛ حيث دروو وء هي ‎١‏ أو ؟ أو 7 ‎R115‏ هي ‎lower (aralkyl‏ ؛ وتشمل المجموعات ‎R!!‏ والتي يمكن ذكرها انها تحتوي على ‎methyl‏ و ‎ethyl‏ ‏150:01 و ‎t-butyl‏ ,و ‎benzyl‏ ويتم إجراء تفاعل الإقران في وجود مذيب مناسب عند درجة حر ار شر او ‎z‏ بين — ‎a YY eo Y0‏ . ويفضل ‎aaa ud‏ ام هه ‎dicyclohexylcarbodimide‏ أو ‎bromo-tris-pyrrolidinophosphonium‏ ‎hexafluorophosphate‏ في ‎N,N-Dimethylformamide (DMF)‏ عند درجات حرارة تتراوح بين صفرم ودرجة حرارة الوسط المحيط. ويتم نزع الإستر من ناتج الصيغة ‎(I)‏ من الخطوة ‎(I)‏ مما يؤدي إلى الحصول على مركب الصيغة (1) حيث: ‎B \‏ هي 0 أو ‎‘CH;‏ ‎C-Cr alkyl SR! J (NR'R? a X‏ ؛ ‎Y‏ هي ‎NR'R® § SR"‏ أر ‎alky1C)-C;‏ ¢ لج ‎(RPS‏ كل منهما على حدة؛ ‎ke‏ 3 عن 11 أو1 ‎alky‏ ب©-,© ويمكن أن يكون بها استبدال اختياري على أو في ‎Alda‏ 101ل بواحد أو أكثر من © أو 8 أو 7< أو هالوجين ‎halogen ٠‏ ؛ 3 رثع كلاهما ‎H‏ أو 3 ‎RY,‏ يكونان مع بعضهما 2 ابطة 9 ‎A‏ هي: ‎AYA‏
COOH, C(O)NH(CH;) , COOH, C(O)N[(CH,) { COOH] «, C(O)NHCH(COOH)(CH,),
COOH
؛٠ ‏أو‎ ١ ‏أو‎ ١ ‏أو ؛ حيث م وو و« هي‎ t-butyl ‏و‎ « isopropyl ‏و‎ ethyl 5 methyl ‏وتشمل مجموعات ١ج التي يمكن ذكرها‎ ‏بالتحلل المائي باستخدام ظروف حمضية أو قاعدية. ويمكن‎ RY ‏ويمكن إزالة‎ benzyl ٠ ammonium ‏لمعادن أو‎ hydroxides ‏في الوسط القاعدي باستخدام‎ Ald ‏تنفيذ التحلل‎ ‏المائي عند درجة‎ ethanol Jie ‏في مذيب‎ sodium hydroxide Jie ‏رباعية‎ hydroxide ‏في‎ lithium hydroxide ‏ونحن تفضل‎ . م٠٠١وم‎ ٠١ - ‏حرارة تتراوح بين‎ ‏مائي عند درجة حرارة الوسط المحيط. ويمكن تنفيذ التحلل المائي في‎ tetrahydrofuran ‏أو حمض معدني قوى مثل حمض‎ HCl ‏الوسط الحامضي باستخدام حمض معدني مثل‎ ٠ ‏عة*1,4-010 مائي. ويمكن إزالة مجموعات‎ Jie ‏في مذيب مناسب‎ 1006 ‏بالتحلل الهيدروجيني باستخدام محفزات من المعادن الانتقالية‎ Benzyl groups ‏البنزيل‎ ‏وعند‎ « hydrogen ‏أو الفحم النباتي في جو من الهيدروجين‎ palladium ‏الا‎ Jia .acetic 40 ‏حمض الأسيتيك‎ Jie ‏و بارء في مذيب مناسب‎ ١ ‏ضغط يتراوح بين‎ trifluoroacetic acid ‏ونحن نفضل "1-8 - بيوتيل ثم عمل تحلل مائي باستخدام حمض‎ ١ .dichloromethane ‏في‎ ‏ه)‎ ‏ويتم اختزال المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة ج (١)؛ مما يؤدي إلى الحصول‎ ‏على مركب الصيغة (1) حيث:‎
AVY
ودولا و اج رشع كما سبق تعريفها في الخطوة ‎z‏ ) ْ) له هي ‎5tCOOH‏ ‎RR‏ كلاهما هيدروجين ‎hydrogen‏ ‏وتشمل طرق الاختزال التي يمكن استخدامها الهدرجة باستخدام محفزات من المعادن ‎٠‏ الانتقالية؛ مثل البالاديوم ‎palladium‏ على الفحم النباتي في جو من الهيدروجين ‎(Jb hydrogen‏ مذيب مناسب مثل حمض الأسيتيك ‎acetic acid‏ عند ضغط يتراوح من ‎١‏ ‏© بار ويفضل استخدام ‎diimide‏ المتولد من مادة منتجة مناسبة ‎Ja‏ -2,4,6 ‎triisopropylbenzene sulfonylhydrazide‏ وذلك عند درجة حرارة تتراوح بين ‎+6٠0‏ ‏و١٠٠‏ م في مذيب ‎.tetrahydrofuran (THF) Jie‏ ‎0٠‏ و) تتم معالجة مركب : ‎5-amino-1-(B-D-ribo-furanosyl)-1,2,3-triazole-4-carboxamide, preferably 5-‏ ‎Amino-1-[2,3-O-(1-methylethylidene)- B-D-ribo-furanosyl]-1,2,3-triaz ole-4-‏ ‎carboxamide‏ ‎vo‏ وذلك باستخدام قاعدة ويلي ذلك معالجة بإستر من الصيغة ‎RICOOR’‏ حيث ‎WSR!‏ هي معرفة في التركيبة )1( ‎RO‏ هي ألكيل صغرى. وبعد ذلك يتم تنفيذ الوقاية؛ مما يؤدي إلى الحصول على مركب الصيغة ‎(1X)‏ ‎AVY‏
‎Y Y —‏ — تم ‎M‏ ‎N‏ ‏لو #7 آم ‎St‏ مم £5 ‎OP‏ تارع حيث: ‎Y‏ هي 1 ‎alky‏ بحن ؛ © هي مجموعة واقية؛ ويفضل أن تكون ‎PUP;‏ مع بعضهما حلقة؛ 2 ا هي مجموعة واقية؛ و 4 هي 011. إما المجموعات الواقية ‎Py‏ والتي يمكن ذكرهاء فتشمل مجموعات ‎alkyl‏ الصغيرة أو مجموعات ‎acyl groups‏ الصغيرة. ويفضل أن تكون ‎Py‏ هي ‎acetyl‏ ؛ ويتم إدخالها عن طريق المعالجة ‎triethylamine acetyl chloride‏ في مذيب مناسب مثل ‎dichloromethane ٠‏ عند درجة حرارة الوسط المحيط. والأفضل على الإطلاق أن تكون ‎Pi/P;‏ هي ‎isopropylidene‏ وأن تكون ‎P;‏ هي ‎.acetyl‏ ‏يتم إدخال الهالوجين ‎halogen‏ إلى مركب الصيغة ‎(IX)‏ حيث تكون ‎M‏ هي ‎OH‏ ويتم إدخال المجموعة ‎X=NR'R?‏ بالمعالجة بمركب من الصيغة ‎HNR'R?‏ فى مذيب خامل عند درجات حرارة تتراوح بين صفر 5 ‎VO‏ 2 وبعد ذلك تتم إزالة المجموعة الواقية ‎١‏ © مما يؤدى إلى الحصول على الصيغة (7) حيث: كر هي ‎‘NR'R*‏ ‎AYA‏
ل و22 كما هما معرفتان في الصيغة ‎(I)‏
‎Y‏ هي ‎alkyl‏ بن-ن ؛
‎540 ‏هي‎ B
‎Py‏ هي مجموعة واقية؛ ويفضل أن تكون ,2,0 مع بعضهما حلقة. والأفضل على
‏0 الإطلاق هي الحالة التي تكون فيها ‎P1/P)‏ هي ‎.isopropylidene‏ : وتشمل عوامل إدخال الهالوجين ‎halogen‏ التي يمكن ذكرها هاليدات ‎P(ID) halides‏ أو ‎P(V)‏ أو ‎SA)‏ أو ‎phosphorous trichloride (ie S(IV)‏ عند درجات حرارة تتراوح بين صفر 5 00 )2 ويمكن إجراء التفاعل في عامل إدخال الهالوجين ‎halogen‏ ‏باعتباره المادة المخففة أو مذيبات خاملة أخرى ‎chloride (fw‏ عد1رطاع. ونحن نفضل ‎chloroform / DMF thionyl chloride \‏ مع الارتجاع. ويعتبر ‎1,4-dioxane‏ مذيبا مفضلاً لإدخال المجموعة ‎X=NRIR?‏ عند درجة حرارة ٠م‏ . ويمكن إزالة المجموعة الواقية ‎Py‏ في ظل هذه الظروف. وبديلا لذلك يمكن إزالتها باستخدام طرق حل مائي في أوساط حمضية أو قلوية. ويفضل استخدام الأمونيا ‎ammonia‏ في الميثانول ‎methanol‏ عند درجة حرارة الوسط ‎ve‏ المحيط. يتم إخضاع الناتج المركب له الصيغة (7) من الخطوة ‎)١(‏ لنفس التفاعلات كما هو مشروح في الخطوات ‎(C1)‏ و( ‎«(Y‏ عند البدء بمركب من الصيغة 0 حيث: ع هي ‎‘NR'R®‏ ‎AVY‏
‎Yo —‏ - لع و82 كما سبق تعريفهما في المركب ‎)١(‏ ‎Y‏ هي ‎alkyl‏ جن-ن ؛ هي 00011؛ ‎R* rR’‏ يكونان معا رابطة. ° ز تم إدخال مجموعة واقية ‎Py‏ إلى المجموعة الواقية ‎5-amino-1-(B-D-ribo-furanosyl)-1,2,3-triazole-4-carboxamide, preferably 5 -amino-1-‏ ‎[2,3-O-(1-methylethylidene)- B-D-ribo-furanosyl]-1,2,3 -triaz ole-4-carboxamide‏ . تمت معالجة المركب الوسيط الناتج بقاعدة؛ ويفضل ‎by sodium hydride‏ ذلك المعالجة بمعامل من الصيغة
اي ‎٠‏ ‏حيث .1 هي ‎Ac gene‏ تاركة؛ ويفضل أن تكون 1010820171. مما يؤدي إلى الحصسول على مركب الصيغة ‎(X)‏ . زكري 0 » ‎NH‏ ¥ 1 4 ‎A SH‏ » ن ‎P40‏ ‏0 ‎Oy‏ 0ط حيث: ‎AVY‏
‎Py‏ هي مجموعة واقية؛ ويفضل أن تكون ,/,1 مع بعضهما حلقة؛ و ‎Ps‏ هي ‎cal 4 ic gana‏ ويفضل مجموعة ‎silyl group‏ . والأكثر تفضيلا هي الحالة التي يكون فيها ‎Pi/Py‏ هو ‎isopropylidene‏ وأن تكون ‎Py‏ هي ‎.t-butyldimethylsilyl‏ ‎٠‏ تم عمل تفاعل لمركب الصيغة ‎(X)‏ في الخطوة (ط) مع 52018 مثل ‎butyl lithium‏ في مذيب خامل مثل ‎THE‏ عند درجة حرارة تتراوح بين - ‎Yo‏ و ‎٠١‏ ٠أم.‏ وتلي ذلك معالجة بعامل مؤلكل ‎RIG‏ حيث ‎G‏ هي مجموعة تاركة؛ مثل الهالوجين ‎halogen‏ ¢ وحيث ‎R!‏ ‏كما سيق تعريفها في الصيغة )0( ويفضل استخدام ‎sodium hydride‏ كقاعدة؛ وذلك في ‎DMF‏ عند درجة حرارة الوسط ‎٠‏ المحيط» وأن تكون © عبارة عن يود ‎iodine‏ ‏وبعد ذلك يتم التخلص من ‎Py‏ من المركب السابق. وتحل محلها مجموعة واقية أخرى ‎Py‏ ؛ ويفضل أن تكون ‎Py‏ هي ‎.acyl group‏ ويفضل أن تكون ‎Py‏ هي مجموعة ‎«silyl group‏ وتتم إزالتها بالمعالجة ‎fluoride ion‏ + ويحل محله مجموعة ‎acyl group‏ والأفضل على الإطلاق أن تكون ‎Py‏ ‎No‏ هي مجموعة ‎t-butyldimethylsilyl group‏ ¢ وتتم إزالتها بالتفاعل مع ‎tetra-n-‏ ‎butylammonium fluoride‏ في ‎THF‏ حيث يلي ذلك إدخال مجموعة واقية وت[ بالتفاعل مع ‎acetyl chloride‏ في ‎dichloromethane‏ عند درجة حرارة الوسط المحيط. وفي النهاية يتم إدخال الهالوجين ‎halogen‏ » مما يؤدي إلى الحصسول على مركب الصيغة ‎(IX)‏ . ‎AVY‏
‎Y 7 _‏ _ حيث: 4 هي مجموعة تاركة؛ ‎Jia‏ الهالوجين ‎halogen‏ ؛ ويفضل الكلور ‎chlorine‏ ¢ ‎Py‏ هي مجموعة واقية؛ ويفضل أن تكون ‎PP;‏ معا حلقة؛ و هي مجموعة واقية؛ ويفضل أن تكون ‎acetyl‏ ؛ و
‎SR! AY oo ‏أو‎ P(TIT) halides ‏التي يمكن ذكرها هاليدات‎ halogen ‏وتشمل عوامل إدخال الهالوجين‎ ‏عند درجات حرارة تتراوح‎ phosphorous trichloride ie S(IV) Ss) ‏أو‎ PV) halogen ‏ويمكن إجراء التفاعل في عامل إدخال الهالوجين‎ . a YOu 4 ‏بين صفر‎ ‏ونحن نفضل‎ .methylene chloride ‏أخرى مثل‎ Alda ‏باعتباره المادة المخففة أو مذيبات‎
‎thionyl chloride ٠‏ في ‎chloroform / DMF‏ مع الارتجاع. وتم عمل تفاعل لناتج الخطوة ‎(Y)‏ مع ‎alkyl‏ محب للنواة» ‎Jie‏ معامل ‎Grinard‏ في مذيب خامل ‎THF Jie‏ عند درجة حرارة تتراوح بين ‎Yom‏ و١©٠أم.‏ ويفضل أن يكون 1 ادالمحب للنواة هو النوع المستخدم في وجود محفز ‎PA(I)‏ وبعد ذلك تمت إزالة المجموعة ‎<P;‏ مما أدى إلى الحصول على مركب من الصيغة (7) حيث: ‎X Vo‏ هي ‎alkyl‏ بحرن ؛ هي ‎SR"‏ ‏اج كما سبق تعريفهما في الصيغة (1)؛ ‎AV‏
‎Y A _‏ _ ]هي 0)؛و 1 هي مجموعة واقية؛ ويفضل الحالة التي تكون فيها 0/1 مع بعضهما ‎PN‏ والتي يفضل تماماً أن تكون ‎.isopropylidene‏ ‏ويمكن نز 4 مجموعة الوقاية ‎Ps‏ بطرق ‎all Jal‏ في وسط حمضسي أو قاعدي . 0 ويفضل أن يكون ‎Py‏ هي ‎acetyl‏ ؛ وتتم إزالتها بالمعالجة بالأمونيا ‎ammonia‏ في الميثانول ‎methanol‏ عند درجة حرارة الوسط المحيط. 2( تمت معالجة مركب من الصيغة (1) حيث: ‎X‏ هي تلع ‎SR' AY‏ ¢ ‎٠‏ 18و23 كما سبق تعريفهما في الصيغة ‎(I)‏ ‏8 هي ‎tO‏ ‎RR’‏ كلاهما هيدروجين ‎thydrogen‏ ‎C(ONHCH(COOR;)(CHy) , COOR 115% A‏ حيث : هي ‎§V‏ أو والع هي كما سبق تعريفها؛ ‎٠‏ وذلك بمادة مؤكسدة ‎oxidant‏ مثل ‎magnesium monoperoxyphthalate‏ في مذيب ‎Jala‏ ‎THE Jie‏ عند درجة حرارة تتراوح بين - ‎Yo‏ و١٠٠”م‏ ويلي ذلك معالجة بمركب من ‎AVY‏
الصيغة ‎HNR'R?‏ في مذيب خامل عند درجات حرارة تتراوح بين صفر 5 200 مما يؤدي إلى الحصول على مركب الصيغة (1) حيث: هي ‎(NR'R®‏ ‏لا هي ‎‘(NR'R*‏ ‏هه ‎B‏ هي 0« بورع كلاهما هيدروجين ‎thydrogen‏ و ‎A‏ هي: 000 , (0)01101)00050)012 حيث : في ‎١‏ أر ‎JY‏ ى ولع هي كما سبق تعريفها في الخطوة د). ويفضل استخدام حمض ‎m-chloroperoxybenzoic acid‏ كمادة مؤكسدة ‎oxidant‏ فسي ‎١‏ مذيب مثل الإيثانول ‎ethanol‏ عند درجة حرارة الغرفة ويم إجراء الإزاحة في -1,4 ‎dioxane‏ عند ‎a ٠٠١‏ ط) : يمكن تحضير مركب من الصيغة (1) حيث: مهي ‎‘SR!‏ ‎tSR' AY ae‏ 3 هي 0؛ 3 و27 كلاهما هيدروجين «70:086؛ و ‎AVY‏
‎TY. -‏ - ‎A‏ هي ‎COOH‏ ¢ وذلك بتفاعل مركب من الصيغة ‎(IT)‏ حيث ‎RY‏ كما سبق تعريفها في الصيغة )1( مع مركب الصيغة ‎HX)‏ ‎xD‏ 0ب ‎ROO‏ ‎or‏ ‎PO OP,‏ © حيث اج هي ‎Ry lower (aralkyl‏ هي مجموعة واقية مثل مجموعة ‎.acetyl‏ ‏ويمكر ْ إجر اء التفاعل بتسخين المركبات مع بعضها في وجسود حمض ‎Jia‏ ‎trichloroacetic acid‏ عند ضغط منخفض وعنددرجة حرارة تتراوح بين ‎٠‏ © و1765 م. ويفضل أن تكون ‎R'Z‏ هي ‎R’ 4 ethyl‏ هي ‎acetyl‏ وأن يتم تنفيذ التفاعل عند ‎a ٠660‏ في وجود حمض ‎p-toluenesulfonic acid‏ تحت التفريغ بمضخة مياه. ‎٠‏ وعندئذ يمكن إزالة المجموعات الواقية والمجموعة اج بالتحلل المائي في ظروف حمضية أو قاعدية؛ مما يؤدي إلى الحصول على مركب الصيغة (1) حيث: ‎X‏ هي ‎¢SR'‏ ‎¢SR' AY‏ ' هي ‎LS‏ سبق تعريفها بالنسبة للصيغة (1)؛ ‎AB Ve‏ ؛ ‎INA‏
تج 5 ‎RY‏ كلاهما هيدروجين ‎thydrogen‏ ‏دهي ‎‘COOH‏ ‏وتشمل أمثلة المواد التي تؤدي إلى التحلل المائي والتي يمكن استخدامها ‎alkoxides‏ ‏المعادن في الكحول ‎alcohol‏ عند درجات حرارة تتراوح بين صفر و١٠٠م؛‏ أو يمكن م بجبديلا لذلك؛ استخدام حمض ‎trifluoroacetic acid‏ في ‎.dichloromethane‏ ويفضل أن تكون ‎RZ‏ هي ‎Ry ethyl‏ هي ‎acetyl‏ ¢ ويفضل استخدام ‎lithium hydroxide‏ في ‎tetrahydrofuran‏ مائي في درجة حرارة الوسط المحيط. يتم مبدئياً تحضير مركب من الصيغة ‎(XT)‏ والذي هو أحد المواد البادئة في خطوة التفاعل هذه؛ وذلك من ‎ethyl ester‏ لحمض : ‎(E)-Methyl 5,6-dideoxy-2,3-0-(1 -methylethylidene)- B-D-ribo-hept-5- ١‏ ‎enofuranosidur oni‏ بالتحلل المائي باستخدام حمض ماني مثل حمض ‎el acetic acid‏ والتفاعل مع مادة مؤسيلة مثل ‎acetyl chloride‏ في وجود قاعدة ‎pyridine Jie‏ ومذيب مناسب مقل ‎methylene chloride‏ « ويلي ذلك عملية إختزال مثل الهدرجة باستخدام محفزات من ‎No‏ معادن إنتقالية مثل البالاديوم ‎palladium‏ على الكربون في جو من الهيدروجين ‎hydrogen‏ مذيب مناسب مثل ‎ethanol‏ عند ضغط يتراوح بين ‎١‏ و ؟ بار ‎bar‏ ‏ى) تم تحضير مركب من الصيغة (1) حيث: ‎X‏ هي ‎‘(NR'R*‏ ‎AV‏
¢SR' AY (1) ‏لج و82 كما سبق تعريفهما في الصيغة‎ ‘CH, ‏أر‎ O ‏مهي‎ 3 ‏و‎ thydrogen ‏تج رثع كلاهما هيدروجين‎ ‏؛‎ S-tetrazolyl ‏هي‎ A ©
وذلك بالطريقة الآتية: تمت أكسدة الناتج من الخطوة أ(©) أو المنتج من الخطوة ب(7) أي مركب الصيغة ‎(V)‏ ‏حيث 8 هي ‎O‏ أو ‎Y 3X5 CH;‏ كما سبق تعريفهما في الصيغة ‎V‏ السابقة؛ ‎Pry‏ هي مجموعة واقية؛ ويفضل الحالة التي تكون فيها 1/101 مع بعضهما حلقة؛ وتلي ذلك
‎٠‏ تفاعل التحويل إلى أوليفين 0 ثم ‎JB‏ ذلك عملية اختزال. وتشتمل طرق الأكسدة التي يمكن ذكرها تفاعل سويرن ‎Swern‏ واستخدام معامل ‎Martin‏ 0855 وذلك في مذيبات مناسبة وعند درجات حرارة تتراوح بين - ‎YA‏ ‏و١"٠أم.‏ ويفضل الأكسدة باستخدام طريقة ‎Pfityner-Moffat‏ في ‎DMSO‏ كمذيب عند ‎day‏ حرارة الوسط المحيط باستخدام مركب من الصسيغة ‎(V)‏ حيث ‎PvP‏ شي
‎La Sd ‏وتشمل طرق التحويل إلى أوليفين والتي يمكن‎ .isopropylidene | ٠ ylid ) ‏مع‎ Wittig ‏ويفضل استخدام تفاعل‎ . Homer Emmons ‏وتفاعل‎ Peterson ‏تفاعل‎ ‏وتشمل طرق الاختزال التي يمكن‎ .)0201©0710105010:303711006( 810016716 palladium ‏البالاديوم‎ Jie ‏استخدامها الهدرجة باستخدام محفزات من المعادن الانتقالية؛‎ ‏في مذيب مناسب مثل حمض‎ hydrogen ‏على الفحم النباتي في جو من الهيدروجين‎
‎AV)
‎acetic acid‏ عند درجات حرارة تتراوح بين صفر و١٠٠‏ م ‎٠‏ ونحن نفضل البالاديوم ‎palladium‏ على الفحم النباتي تحت ضغط ؛ بار في مذيب من ‎ethanol‏ عند درجة ‏حرارة الوسط المحيط. ‏وكان المركب الذي تم الحصول عليه بهذه الطريقة هو مركب من الصيغة (0111): ‎NRIR? {XIN
NC i MN
N
1 | Aa ١
MN SK
B
PO OF o ‏حيث: ‎‘CH, ‏أر‎ O ‏مي‎ 8 ‎Py‏ هي مجموعة واقية؛ ويفضل أن تكوّن ‎PP;‏ معا حلقة والأفضل على الإطلاق هو أن تكون ,2,/0 عبارة عن ‎.isopropylidene‏ ‎٠‏ ل8 و82 كما سبق تعريفهما في الصيغة ([)؛ تم عمل تفاعل لهذا المركب الذي له الصيغة ‎(XII)‏ مع ‎azide‏ مثل ‎sodium azide‏ في مذيب خامل مثل ‎DMF‏ عند درجة حرارة تتشراوح بين صفر و75٠١‏ م ‎٠.‏ ويفضل ‎isopropylidene‏ كمجموعة واقية؛ ويفضل استخدام ‎azide‏ 1005/1100 في ‎toluene‏ عند درجة حرارة ‎a ١٠‏ ‎AYN‏
يوس - وعندئذ تتم إزالة المجموعات الواقية بالمعالجة بحمض معدني أو عضوي في مذيب خامل عند درجة حرارة تتراوح بين صسفر و١٠٠أم.‏ ويفضل استخدام حمض 12100108066 في ‎dichloromethane‏ عند درجة حرارة الوسط المحيط. وعندئذ يتم الحصول على منتج من الصيغة 1 حيث: م ‎(NR'R* aX‏ ‎SR! AY‏ ¢ ل ‎RTS‏ كما سبق تعريفهما في الصيغة (1)؛ 8 هي 0 أر ‎‘CH,‏ ‏تع 5 ‎RY‏ كلاهما ‎shydrogen‏ و ‎٠‏ لل هي ‎S-tetrazolyl‏ ؛ &( يتم اختزال مركب الصيغة (1) حيث: ‎Y‏ هي ‎C)-C; alkyl § NR'R? 4 (SR!‏ ؛ لا مي ‎SR"‏ أر ‎C1-C; alkyl § NR'R*‏ ؛ ل و82 كما سبق تعريفهما في الصيغة )1( ‎o‏ 38 هي ‎CH,‏ أو 0« نع ‎RY‏ يكونان معا رابطة؛ و ‎AVA‏
‎Yo —‏ - ‎A‏ هي ‎COOR'‏ حيث ‎LER‏ سبق تعريفها في الصيغة ‎I‏ ‏وذلك ليعطى مركبا من الصيغة ‎(vim)‏ حيث: ‎RR’‏ هما ‎hydrogen‏ و ‎X‏ ولا و8 وه ‎PAS RTS‏ كما سبق تعريفها. هه وتشمل طرق الاختزال التي يمكن استخدامها الهدرجة باستخدام محفزات من المعادن الانتقالية؛ ‎Jie‏ البالاديوم ‎palladium‏ على الفحم النباتي في جو من الهيدروجين في مذيب مناسب مثل حمض ‎acetic acid‏ عند ضغط يتراوح من ‎١‏ و بار ويفضل استخدام 056 المتوملد مسن مادة نتيجة مناسبة ‎Ste‏ 2,4,6 ‎triisopropylbenzenesulfonythydrazide‏ وذلك عند درجة حرارة تتراوح بين ‎+١‏ ‎Veo 0٠‏ م في مذيب ‎tetrahydrofuran Jie‏ ويتم إخضاع المنتج من الخطوة ‎)١(‏ إلى نفس ظروف التفاعل المشروحة في الخطوة د(؟)؛ مما يؤدي إلى الحصول على مركب الصيغة (]) الذي فيه. تا هي لعي ‎NR'R? J‏ أر ‎C1-C; alkyl‏ ؛ ‎Y‏ هي الي أر ‎NR'R®‏ أر ‎alkyl‏ ى-ن ؛ ‎RHR! \o‏ كما سبق تعريفهما في الصيغة )1( ¢ ‎B‏ هي ‎J CH,‏ 0؛ هه هي ‎¢COOH‏ ‎AY)‏
‎v1 -‏ - ويمكن عزل مركبات الصيغة ‎(I)‏ بالإضافة إلى أملاحها والعقاقير الأولية منها مثل إستراتها ‎esters‏ أو أميداتها ‎lamides‏ من خلائط التفاعل بالنسبة لها باستخدام تقنيات تقليدية. ويمكن أن تتكون أملاح الصيغة ‎(I)‏ بتفاعل الحمض الحر أو أحد أملاحه أو القاعدة ‎٠‏ الحرة أو ‎aad‏ أملاحها أو مشتقاتها مع مكافئ واحد أو أكثر من القاعدة أو الحمض المناسبين. ويمكن تنفيذ التفاعل في مذيب أو وسط لا يكون الملح قابلا للذوبان فيه أو في مذيب يكون الملح قابلا للذوبان فيه؛ مثل الماء أو ‎tetrahydrofuran sl ethanol J stay!‏ أو ‎diethyl ether‏ ؛ والذي يمكن التخلص منه في الفراغ أو بالتجفيف بالتجميد. ويمكن أن يكون التفاعل عبارة عن عملية تبادل مزدوج أو يمكن تنفيذه في راتنج تبادل أيوني ‎٠‏ ستقع ‎.ion exchange‏ وتفضل الأملاح غير السامة المقبولة فسيولوجياً ‎physiologically‏ ‎٠‏ بالرغم من أن الأملاح الأخرى يمكن أن تكون مفيدة؛ على سبيل المثال في عزل أو تنقية المنتج. ية المنتج ويمكن عمل الإسترات ‎esters‏ المقبولة صيدلانياً لمركبات الصيغة 1 عن طريق تقنيات تقليدية؛ مثل الأسترة ‎esterification‏ أو الأسترة المتبادلة ‎.transesterification‏ ‎١‏ ويمكن عمل الأميدات ‎amides‏ المقبولة صيدلانياً لمركبات الصيغة 1 عن طريق تقنيات تقليدية؛ متل تفاعل إستر ‎ester‏ من الحمض المناظر مع أو أمين ‎amine‏ مناسب. ‎Cia ol)‏ التفصيلى سيتم شرح الاختراع بمزيد من التفصيل عن طريق الأمثلة التالية؛ والتي لا يجبب أعتبارها قيداً على نطاق الاختراع. ‎AV‏
— ب — وسيتم التعبير عن درجات الحرارة بالدرجة المئوية (سيلزيوس ‎(Celsius‏ في الأمثلة إذا لم يتم ذكر خلاف ذلك. الأمثلة: مثال رقم ) ‎١‏ ( : ‎sodium salt ٠‏ لحمض ‎acid‏ ‎[1R-(10(E),2B,3p,40)-3->4->7-(Butylamino)-5-(propylth io)-3H-1,2,3-triazolo]4,5-‏ ‎d'pyrimidin-3-yl[-2,3-dihydroxycyclopentyl]-2-pro penoic,‏ ‎2-(Propylthio)-4,6(1H,SH)-pyrimidinedione (i‏ تمت إضافة ‎YY) Propyl iodide‏ مل) إلى معلق من 4 ‎4,6-dihydroxy-2-‏ ‎٠٠١( mercaptopyrimidine ٠‏ جم) في الماء )+ ‎Av‏ مل)؛ والذي يحتوي على ‎sodium hydroxide‏ )00,7 جم). وتم تقليب خليط التفاعل لمدة أسبوعين ثم تركيزه حتى نصف حجمه. وتمت إضافة حمض ‎hydrochloric acid‏ 221 وعزل الناتج بالترشيح ‎VY)‏ جم). ‎MS (ED): 186 01, 00‏ ب) ‎.6-Hydroxy-5-nitro-2-(propylthio)-4(1H)-pyrimidinone‏ ‎\o‏ تمت إضافة الناتج من الخطوة ‎Ya. ) (i‏ جم) ببطء إلى حمض ‎nitric acid‏ مدخن مبرد بالج ‎(Je YYY)‏ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة ثم صبه في الثلج وعزل الناتج بالترشيح )10 جم). ْ ‎AV‏
‎YA —‏ — ‎MS (EI): 231 (M"), 41 (100%).‏ ‎.4,6-Dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine (z‏ تمث إضافة ‎٠ ) N,N-Dimethylaniline‏ مل) قطرة قطرة إلى محلول مقلب من الناتج من الخطوة (ب) (4؛ ‎١‏ جم) في ‎(Je © +) phosphoryl chloride‏ وتسخين المحلول الناتج مع الارتجاع لمدة ساعة. وتم صب خليط التفاعل المبرد على ‎bl‏ تم استخلاصة ب ‎diethyl ether‏ ‎XT)‏ 500 مل). وتم تجفيف المستخلصات الممتزجة وتركيزهاء؛ وعن طريق ‎ign)‏ ‏بالكروماتوجراف ‎١ :14 + diethyl ether :isohexane «Si0)‏ كمادة فصل تتابعي) تم الحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي ‎VY A)‏ جم) . ‎MS (EI):271, 269, 267 (M"), 41 (100%).‏ ‎[3aS-(3a0,,4B,7PB.ac)5->6-Chloro-5-nitro-2-(propylthio) -pyrimidin-4-yl]-tetrahydro-2,2- Ve‏ ‎dimethyl-4,7-methano-1 ,3-dioxolo[4,5-c]pyri din-6(3aH)-one‏ تمت إضافة هيدريد الصوديوم ‎٠ ) sodium hydride‏ جم) جرعة جرعة إلى : ‎[3aS-(3ac.,4B,7B,7a. o.] tetrahydro-2,2-dimethyl-4,7-methano-1 ,3-dioxolo[4,5-‏ ‎c]pyridin-6(3aH)-one‏ ‎١‏ في ‎(Jet) THF‏ وأثناء التقليب لمدة ساعة تمت إضافة المحلول قطرة قطرة إلى الناتج من الخطوة ج) )0% جم) في ‎©00١( THF‏ مل). وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة ثم تركيزه وتنقيته بالكروماتوجراف ‎Y :Y isohexane :dichloromethane :Sio,)‏ كمادة فصل تتابعي) للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي ) 7ل جم). ‎AY‏
‎va —‏ - ‎MS (APCI) 417, 415 (M+H"), 415 (100%).‏ ه) : ‎5-[5-Amino-6-chloro-2-(propylthio)-pyrimidin-4-yl]-tetrahydro-‏ [(4],7]8,720بمة3)-385] ‎2,2-dimethyl -4,7-methano-1,3-dioxolo[4,5-c]pyridin-6(3all)-one‏ ‎٠‏ تمت إضافة مسحوق حديد ‎powder‏ 100 مختزل ( ‎٠‏ جم) إلى محلول من المنتج في الخطوة د) ‎(x04)‏ في حمض ‎٠,8( glacial acetic ab‏ لتر) ثم تم تسخين خليط التفاعل مع الارتجاع لمدة ‎١5‏ دقيقة. ثم تركيز خليط التفاعل المبرد ورفع المتبقي بالإيثر ‎(AY ( ether‏ ثم غسله ‎١ XY) sodium bicarbonate 5‏ لثر ). وتم تجفيف ر العضوي وتركيزه بمحلول ‎١ Y di bicarb‏ لمر ثم ‎shall 28a"‏ العضو ٍ . كيز للحصسول على المركب المذكور في العنوان الفرعي ) ل جم) . ‎MS (APCI) 387, 385 (M+H"), 385 (100%). \‏ و : مستحصة الإصتة تسارم-4-(منط ‎[3aR-(3a. 040,60 .,68. a)-6->5-Amino-6-chloro-2-(propyl‏ ‎tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxole -4-methanol‏ تمت إضافة ‎A YY) Sodium borohydride‏ جم) إلى محلول مبرد بالثلج للمنتج من الخطوة ه) ‎١٠‏ (7,1؛ جم) في ‎(LA), YY) methanol‏ وبعد التقليب لمدة ساعة ثم صب المحلول في الماء (؟ لتر) واستخلاصه ‎١ XY) diethyl ether‏ لتر). وتم تجفيف المستخلصات الممتزجة ثم تركيزها. وبالتنقية ‎١ :١ «ethyl acetate :dichloromethane =Si0,)‏ كمادة فصل تتابعي) تم الحصسول على المركب المذكور في العنوان الفرعي ) ‎yi‏ =( . ‎AV‏
.مي ‎MS (APCI) 419, 417 (M+H"), 417 (100%).‏ 0( : ‎[3aR-(3a.041,6.0,6a.0)[-6-]7-Chloro-5-(propylthio)-3 11-1 ,2,3-triazolo[4,5-‏ ‎d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopent a-1 ,3-dioxole-4-methanol‏ ‎oo‏ تمت إضافة ‎Isoamyl nitrite‏ (5,.؟ 7 ‎(Je‏ إلى المحلول المنتج من الخطوة (و) ‎TT)‏ جم) في ‎(Je Ae ) acetonitrile‏ وتسخين المحلول عند ‎٠‏ لام لمدة ساعة. وتم تركيز خليط التفاعل المبرد وتنقيته ‎«ethyl acetate dichloromethane ¢SiO;)‏ ؛: ‎١‏ كمادة فصل تتابعي) للحصول على المركب المذكور في العتوان الفرعي (773 جم) . ‎MS (EI) 401, 399 (M+H"), 43 (100%).‏ ‎ov‏ ج): ‎[3aR-(3a.0,40,6.00,6a.0)]-6-[ 7-(Butylamino)-5-(propylt hio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-‏ ‎d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyc lopenta-1,3-dioxole-4-methanol‏ تم تسخين الناتج من الخطوة )0( ‎1V,70)‏ جم) 5 ‎n-butylamine‏ )+ مل) في ‎1,4-dioxane‏ ‎(Jeo)‏ مع الارتجاع لمدة ساعة واحدة. وتم تركيز خليط التفاعل وتنقية المتبقي (5:0؛ ‎«ethyl acetate dichloromethane ٠‏ )£1 كمادة فصل تتابعي) للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي (خ رلا ‎١‏ جم). ‎MS (APCI) 437 (M+, 100%).‏ ط): ‎AVY‏
_— \ $ — ‎3aR-(3a0,40 (E),6.0,6a. 0)]-3-[6-7-(Butylamino)-5-(pr opylthio)-3H-1 ,2,3-‏ ‎triazolo»4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2 2-dimethyl-4 H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]-‏ ‎2-propenoic acid, 1,1-dimethylethyl ester‏ تمت معالجة محلول يتم تقليبه من المنتج في الخطوة (ح) )12+ جم) و ‎AT) pyridine‏ ++ مل) © وحمض ‎tA) trifluoroacetic acid‏ ,+ مل) في ‎DMSO‏ )© ؟ مل) وذلك باستخدام -1,3 ‎VY) dicyclohexylcarbodiimide‏ ,+ جم) وتقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ؟ ساعة. وتمت إضافة ‎(t-Butoxycarbonylmethylene)triphenylphosphorane‏ )19+ جم) وتقليب خليط التفاعل لمدة ‎١ A‏ ساعة أخرى. وتم تبريد خليط التفاعل حتى صفرام < وتخفيفه ب ‎٠٠١( ethyl acetate‏ مل) وتمت إضافة حمض ‎oxalic acid‏ ( 51 جم). وبعد ‎7٠١‏ دقيقة تم ‎٠‏ ترشيح الخليط وغسل الرشيح بمحلول مشبع من ‎«(Je ٠٠١( sodium bicarbonate‏ وتجفيفه وتركيزه. وباستخدام الكروماتوجراف ‎١ :© + ethyl acetate ‘hexane S103)‏ كمادة فصسل تتابعي) تم الحصول على المركب المذكور في العنوان ( 8, + جم). ‎MS (FAB): 533 (M+H", 100%).‏ ‎(s‏ : ‎[IR-(10(E),2 B,3 B,4 a)-3-[4-[7-(Butylamino)-5-(propylt hio)-3H-1 ,2,3-triazolo[4,5- Vo‏ ‎d]pyrimidin-3-yi]-2,3-dihydroxycyclopentyl!-2-pr openoic acid, sodium salt‏ تم تقليب محلول من ناتج الخطوة (ط) ‎A)‏ + جم) في 97656 حمض ‎trifluoroacetic acid‏ مائي ‎٠٠١(‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة ‎ad‏ © ساعات. وتم تركيز خليط التفاعل وإعادة تبلر ‎La‏ ‏التفاعل من ‎Yr) ethyl acetate‏ مل). وتم أخذ الحمض الحر في محلول امصقطاع»: ماء ‎:Y)‏ 7 ‎AVY‏
‎Ye‏ مل) وتم وضعه في راتنج تبادل أيوني 6 ‎Dowex ٠٠١‏ (صوديوم ‎(sodium‏ مع الشطف بالماء . وبالتجفيف بالتجميد ثم الحصول على الملح المذكور في العنوان في صورة ‎sala‏ ‏صلبة بدون لون ‎EY)‏ جم). ‎NMR OH (dg -DMSO): 6.59 (1H, dd), 5.89 (1H, d), 4.94 (1H, m), 4.45 (1H, 1), 4.12 (1H,‏ ‎(2H, m), 2.83 (3H, m), 2.47 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.5 (4H, m), 1.20 (2H, m), °‏ 3.45 ,)1 ‎(3H, t), 0.71 GH, 1).‏ 082 مثال رقم ‎HY)‏ ‎disodium salt‏ الثنائي لحمض : ‎[1R-(1(E),2 B,3 B,4 B)]-N-[3-[4-[7-(Butylamino)-5-(prop ylthio)-3H-1,2,3-triazolo»4,5-‏ ‎d]pyrimidin-3-y1]-2,3-dihydroxycyclopentyl]-2 -propenoyl!-L-aspartic acid, ٠.١‏ 1) : ‎a)-N-[3-[4-[ 7-(Butylamino)-5-(propy Ithio)-3H-1 ,2,3-triazolo>4,5-‏ .4ر10.)2(,20,38)-11 ‎d'pyrimidin-3-y1]-2,3-dihydroxycyclopentyl]-2- propenoyl]-L-aspartic acid, bis(1,1-‏ ‎dimethylethyl) ester‏ ‎Vo‏ تمت إضافة ‎L-Aspartic acid di-tertiary butyl ester hydrochloride‏ )1 4 جم)و ‎(Je +, YY) triethylamine‏ إلى محلول من مركب المثال ‎(p> 0.1( ١‏ في ‎YO) DMF‏ مل). وتمت إضافة ‎(aa +, YY) 1-Hydroxybenzotriazole‏ وتبريد المحلول في حمام ثلجي قبل إضافة ‎١7 £) 1,3-dicyclohexylcarbodiimide‏ جم). وتم تقليب خليط التفاعل عند صفرام لمدة ‎٠*١‏ ‏دقيقة ثم عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ أيام .وبعد التخلص من المذيب ¢ أدى التحليل ‎AVY)‏
الكروماتوجرافي (ومني ‎١ de methanol :chloroform‏ كمادة فصل تتابعي) إلى الحصسول على المركب المذكور في العنوان الفرعي )017+ جم). ‎MS (FAB): 664 (M+H), 57 (100%).‏ ‎disodium salt (II‏ لحمض : ‎[1R-(1a (E),2B,3B,40)-N-[3-[4-[ 7-(Butylamino)-5-(prop ylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5- °‏ ‎d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyclopentyl]-2 -propenoyl]-L-aspartic‏ تم تقليب محلول من المركب الناتج في الخطوة )1( ).+ جم) في ‎dichloromethane‏ )+¥ مل) يحتوي على حمض ‎(Je 7١( trifluoroacetic acid‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وتم تركيز الخليط وتنقية المتبقي (عمود ‎raqueous ammonium acetate 966.١ HPLC «Nov‏ ‎5٠ 0+ methanol ٠‏ إلى صفر : ‎٠٠١‏ خلال ‎No‏ دقيقة كمادة فصل تتابعي) للحصول على الملح المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بدون لون )+ جم). ‎NMR OH (dg -DMSO): 6.74 (1H, dd), 6.12 (1H, d), 5.07 (1H, m), 4.38 (1H, m), 4.05‏ ‎(1H, 1), 3.95 (2H, m), 3.12 (2H, 1), 2.85 (1H, m), 2.49 (1H, m), 2,30-2.45 (2H, m), 2.0‏ ‎(1H, m), 1.75 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.0 (3H, 1), 0.98 (3H, 1). yo‏ مثال رقم ‎(v)‏ : ‎sodium salt‏ لحمض : ‎AYA‏
]18-)10,28,30,40(-4-]7-)9 ‏311-(منط انام 10م)-5-(مصتصصة انوا‎ -1,2,3-triazolo-[4,5- d]pyrimidin-3-y1}-2,3-dihydroxy-cyclopentanepropanoic : ‏لحمض‎ ethyl ester )1 [1S-(1a (E),2PB,3B,4a)]-3-[4-[7-(Butylamino)-5-(propyl thio)-3H-1,2,3-triazolo»4,5- d)pyrimidin-3-yl1}-2,3-dihydroxycyclopentyl]-2-p ropenoic, ° pyridine ‏ا جم) من‎ ) (c = ) ‏تمت معالجة محلول يتم تقليبه من المركب الناتج في المثال‎ 1,3- ‏وذلك باستخدام‎ (Ja ‏؟‎ 5( DMSO ‏مل) في‎ 8 A) trifluoroacetic ‏وحمض‎ (Se ‏ل‎ )
Ye ‏جم) وتقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ +, AY) dicyclohexylcarbodimide ‏جم) وتقليب‎ ,5( (Carbethoxymethylene)triphenylphosphorane ) ‏ساعة. وتمت إضافة‎ ethyl ‏وتم تبريد خليط التفاعل حتى صفر م ؛» وتخفيفه ب‎ ٠ ‏ساعة أخرى‎ YA sad ‏خليط التفاعل‎ ٠ ‏؟ دقيقة تم ترشيح الخليط‎ ٠ ‏جم). وبعد‎ 4,0) oxalic acid ‏وإضافة حمض‎ (Je ٠٠١( acetate ‏وتجفيفه ثم تركيزه. وتم‎ (Je ٠٠١( sodium bicarbonate ‏وغسل الرشيح بمحلول مشبع من‎ ‏وتقليبه طوال‎ (Je ©) trifluoroacetic acid ‏مل)/‎ ©+) dichloromethane ‏المتبقي في‎ asd :dichloromethane ¢SiO;) ‏الليل. وتم التخلص من المذيب وتنقية المتبقي بالكروماتوجراف‎ ‏كمادة فصل تتابعي) للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي‎ ١ :١ cethyl acetate Vo ‏جم).‎ +7)
MS (FAB): 465 (M+H", 100%). : ‏لحمض‎ ethyl ester 1
AVY
‎o —‏ $ — ‎[1S-(1e,2B,3B,4a)]-4-[7-(Butylamino)-5-(propylthio)- 3H-1,2,3-triazolo-[4,5-‏ ‎d!pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-cyclopentanepropanoi c,‏ تمت إضافة ‎2,4,6-Triisopropylbenzenesulfonohydrazide‏ )40+ جم) إلى محلول من المركب الناتج من الخطوة (أ) ‎١75(‏ جم) في ‎THF‏ جاف ‎VV)‏ مل) وتسخين المحلول الناتج عند ‎pV‏ ‏هه المدة ؟ ساعات. وتمت تنقية خليط التفاعل المبرد بالكروماتوجراف ‎ethyl acetate :dichloromethane «Si0)‏ « ‎١١‏ كمادة فصل تتابعي) للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي (0,136 جم). ‎MS (EI): 466 (M"), 43 (100%).‏ \ ‎sodium salt (V‏ لحمض : ‎[18-(1a,2. B.,3. B.,40)[-4-[7-(Butylamino)-5-(propylthio)- 3H-1 ,2,3-triazolo-[4.5-‏ ‎d!pyrimidin-3-yl}-2,3-dihydroxy-cyclopentanepropanoi c,‏ تمت إضافة ‎V €) lithium hydroxide monohydrate‏ مجم) إلى محلول من المركب الناتج من م الخطوة (ب) ) ل جم) في ‎(Ja Yo ) ela [(Je ٠١ ) THF‏ . وثم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة قبل التخلص من المذيب في الفراغ. وبعد إجراء التتقيسة (عمود ‎٠ : © methanol : aqueous ammonium acetate 960601 HPLC Novapack® C-18‏ © إلسى صفر : ‎٠٠١‏ خلال ‎Yo‏ دقيقة كمادة فصل تتابعي) تم الحصول على الحمض المذكور في ‎AVY‏
_ 3 $ _ العنوان والذي تم أخذه في الميثانول )¥ ‎(Jo‏ وتمت إضافة محلول ‎IN sodium hydroxide‏ ‎A)‏ 7 مل). وتم تركيز المحلول للحصول على الملح المذكور في العنوان ‎VT)‏ جم). ‎MS (ESD): 439 (M-Na+H", 100%).‏ ‎NMR OH (D.sub.2 0) 5.07 (1H, m), 4.65 (1H, 1), 4.08 (1H, t), 3.49 (2H, t), 3.05 (2H,‏ ‎m), 2.62 (1H, m), 2,36 (2H, m), 2.17 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.70 (2H, m), 1.65 (2H, m),‏ ‎(2H, m), 1.40 (2H, m), 1.00 3H, 1), 0.97 (3H, 1).‏ 1.61 مثال رقم (4): ‎sodium salt‏ لحمض : ‎[1R-(1a (E),2B,3 B,40)]-3-[4-[7-(Butylamino)-5-(pentylt hio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5- \‏ ‎d)pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyclopentyl]-2-pr openoic,‏ ‎.2-(Pentylthio)-4,6(1H,5H)-pyrimidinedione (|‏ إلى محلول من ‎V £8) 4 6-dihydroxy-2-mercaptopyrimidine‏ جم) في محلول ‎2N sodium‏ ‎(Je) + + )hydroxide‏ تمت إضافة ‎pentyl iodide‏ )12,7 مل) في ‎(Je YO) ethanol‏ وتقليب ‎he‏ خليط التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة أربعة أيام. وتم التخلص من ‎ethanol‏ عند ضغط منخفض وإضافة ‎(Ja V,01) pentyl iodide 5 (Ja A+) N)N-dimethylformamide‏ ثم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎١7‏ ساعة أخرى. وتم جعل المحلول حامضياً بإضافة محلول ‎HOI‏ "ع وتصفية الطبقة المائية. وتمت إذابة المادة الصمغية المتبقية في ‎methanol‏ وتبخيرها حتى الجفاف ثم تقطيرها 40 باستخدام ‎(YX) toluene‏ وتم سحن ‎sald)‏ الصلبة ب ‎ether‏ ؛ وترشيحها ‎AY)‏
وتجفيفها للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة ‎Lay‏ ع ‎١9(‏ جم). ‎MS (EI) 214 (M"), 144 (100%).‏ ب) ‎6-Hydroxy-S-nitro-2-(pentylthio)-4(1H)-pyrimidinone‏ تم تحضيره ‎Ga,‏ للطريقة التي ‎٠‏ تم إتباعها في المثال ١ب‏ باستخدام المركب الناتج من الخطوة أ). ‎MS (ED): 259 017, 43 (100%).‏ ‎4,6-Dichloro-5-nitro-2-(pentylthio)-pyrimidine{ (x‏ تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال ١ح‏ باستخدام المركب الناتج من الخطوة ب). ‎MS (FAB): 295, 297, 299 (M+H"), 41 (100%).‏ ‎(VII‏ 1 ‎[3aS-(3aa,4p,78.,7ac)] 5-[6-Chloro-5-nitro-2-(pentylthio)-pyrimidin-4-yl-tetrahydro-‏ ‎2,2-dimethyl- 4,7-methano-1,3-dioxolo[4,5-c!pyridin-6(3aH)-one Vo‏ تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال ١د)‏ باستخدام المركب المنتج من الخطوة ‎(z‏ . ‎AV‏
‎A _—‏ _ ‎MS (FAB): 445, 443 (M+H"), 443 (100%).‏ ه): ‎[3aS-(3aa,4p,7B,7aa)] 5-Amino-6-chloro-2-(pentylthio)-pyrimidin-4-yl{-tetrahydro-2,2-‏ ‎dimethyl-4, 7-methano-1,3-dioxolo>4,5-c]pyridin-6(3aH)-one‏ ‎٠‏ تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال )3( باستخدام المركب المنتج من الخطوة ج). ‎MS (EL): 414,412 017, 412 (100%).‏ ‎(XXVII‏ : ‎[3aR-(3ac,4.alpha.,60,6a0)-6-[ 5-Amino-6-chloro-2-(pentyl thio)-4-pyrimidinylamino]-‏ ‎tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxole -4-methanol ٠١‏ تم تحضيره وفقا للطريقة التي تم إتباعها في المثال ١و)‏ باستخدام المركب المنتج من الخطوة ‎MS (ED): 418, 416 (M"), 327 (100%).‏ 5( : ‎[3aR-(3aa,40,60,6a0)]-6-[ 7-Chloro-5-(pentylthio)-3 H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin- Vo‏ ‎3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopen ta-1,3-dioxole-4-methanol‏ ‎AV‏
تم تحضيره وفقا للطريقة التي تم إتباعها في المثال ‎١‏ ح باستخدام المركب المنتج من الخطوة و ( . ‎MS (APCI): 430, 428 (M+H"), 338 (100%).‏ ‎(VI‏ ‎[3aR-(3a,4a,60,6a0)]-6->7-(Butylamino)-5-(pentylth i0)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5- °‏ ‎d]pyrimidin-3-yl}-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyc lopenta-1,3-dioxole-4-methanol‏ تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال ١ح)‏ باستخدام المركب المنتج من الخطوة 5( ‎MS (FAB): 465 (M+H", 100%).‏ ‎0٠‏ ط) : ‎[3aR-(3aa,4a (E),6a,6a0)]-3-[6-7-(Butylamino)-5-(pe ntylthio)-3H-1,2,3-triazolo>4,5-‏ ‎dlpyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4 H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl}-2-propenoic‏ ‎acid, 1,1-dimethylethyl ester‏ تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال ١ط)‏ باستخدام المركب المنتج من الخطوة ‎\o‏ ح . ‎MS (FAB): 561 (M+H"), 505 (100%).‏ ‎sodium salt (ss‏ لحمض : ‎AVY‏
_ oO ٠ _ [1R-(1a (E),2B,3B,40)]-3-[4-[7-(Butylamino)-5-(pentyl thio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5- d]pyrimidin-3-yl}-2,3-dihydroxycyclopentyl]-2-p ropenoic, ‏تم تحضيره وفقا للطريقة التي تم إتباعها في المثال ١ى( باستخدام المركب المنتج من الخطوة‎ ‏ط).‎ ‎MS (FAB): 487 (M+Na+H"), 465 (100%). °
NMR ‏نا.‎ H (d.sub.6 -DMSO) 9.00 (1H, t), 6.43 (1H, dd), 5.70 (1H, d), 4.97 (1H, q), 4.32 (1H, t), 3.87 (1H, t), 3.50-3.47 (2H, m), 3.12-3.04 (2H, m), 2.68 (1H, m), 2.38-2.34 (1H, m), 1.93-1.89 (1H, m), 1.64 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.37-1.30 (6H, m)0.91 (3H, t) 0.87 (3H, t). (0) ‏مثال رقم‎ ٠ :4 ‏تم تحضير المركب التالي وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في مثال رقم‎ : ‏لحمض‎ sodium salt [1R-(1a (E),2B,3B,40)]-3-[4-[ 7-(Ethylamino)-5-(pentylt hio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5- d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyclopentyl]-2-pr openoic, : (I Vo [3aR-(3ac,40,60,620)]-6-[ 7-(Ethylamino)-5-(pentylt hio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5- d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cy clopenta-1,3-dioxole-4-methanol
MS (FAB): 437 (M+H", 100%).
AVA
- oy — : (IT [3aR-(3ac,4a.(E),60,6a0)[-3-[6-[7-(Ethylamino)-5-(p entylthio)-3H-1,2,3-triazolo]4,5- d!pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl- 4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl}-2-propenoic acid, 1,1-dimethylethyl ester
MS (FAB): 533 (M+H) +, 477 (100%). ° : ‏لحمض‎ sodium salt (V [1R-(1a (E),2B,3B,4ac)!-3->4-[ 7-(Ethylamino)-5-(penty lthio-3H-1,2,3-triazolo[4,5- d]pyrimidin-3-y1!-2,3-dihydroxycyclopentyl!-2-p ropenoic,
MS (FAB): 459 (M+Na+H"), 437 (100%). ١
NMR . H (d.sub.6 -DMSO) 8.99 (1H, t), 6.55 (1H, dd), 5.76 (1H, d), 4.98 (1H, q), 4.32 (1H, t), 3.90 (1H, t), 3.81-3.50 (2H, m), 3.16-3.08 (2H, m), 2.74-2.70 (1H, m), 2.46-2.37 (1H, m), 1.98-1.89 (1H, m), 1.71-1.67 (2H, m), 1.37-1.24 (4H, m), 1.19 (3H, t), 0.86 (3H, t,). \o (1) ‏مثال رقم‎ : ‏لحمض‎ sodium salt [1S-(1a,203,3B,40)-4-[ 7-(Butylamino)-5-(pentylthio)-3H -1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin- 3-yl]-2,3-dihydroxy-cyclopentanepropanoic,
AYA
—- 0 Y — (6 ‏تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال ب( باستخدام المركب المنتج من المثال‎
MS (APCI): 467 (M+H"), 295 (100%).
NMR 0 H (d.sub.6 -DMSO) 8.97 (1H, t), 4.93-4.86 (1H, m), 4.32 (1H, 1), 3.88 (1H, t), 3.49-3.45 (2H, m), 3.07-3.05 (2H, m), 2.28-2.08 (1H, m), 2.01-1.92 (3H, m), 1.74-1 55 (7H, m), 1.37-1.33 (6H, m), 0.90 (3H, t), 0.86 (3H, 1). ° (VY) ‏مثال رقم‎ : ‏لحمض‎ Sodium salt [1S-(1.alpha.,2.beta.,3 beta.,4.alpha.)-4-[ 7-(Ethylamino)-5-(pentylthio)-3H -1,2,3- triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-cyclopentanepropanoic acid, sodium salt (0 ‏تم تحضيره وفقا للطريقة التي تم إتباعها في المثال ب( باستخدام المركب المنتج من المثال‎ ٠
MS (FAB): 461 (M+Na+H"), 154 (100%).
NMR .0 H (d.sub.6 -DMSO0) 8.96 (1H, t), 4.91 (1H, ‏,لو‎ 4.33 (1H, 0. 3.75 (1H, 1), 3.51 (2H, m) 3.08-3.06 (2H, m), 2,30-2.24 (1H, m), 2.06-1.93 (3H, m), 1.75-1.55 (SH, m), 1.37-1.09 (4H, m), 1.15 (3H, t), 0.87 (3H, 1). (A) ‏مثال رقم‎ Ne [1R-(1a,20,30,5B)!3-»7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3 H-1,2,3-triazolo-[4,5- d!pyrimidin-3-yl}-5->2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-1,2-c yclopentanediol : )1
AV
© _
[3aR-(3aa, 4a (E),60,6ac)]!-3-[6-[7-(Butylamino)-5-(p ropylthio)-3H-1,2,3- triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimethyl-tetrahydro- 4H-cyclopenta-1,3-dioxole-4- yl]-2-propenonitrile ‏تم تحضيره وفقا للطريقة التي تم إتباعها في المثال ١ط) باستخدام المركب المنتج من الخطوة‎
ف ج). ‎MS (ED: 457 (M.sup.+), 414 (100%).‏ ‎(II‏ :
[3aR-(3a.alpha.,4.alpha.,6.alpha.,6a.alpha.)!-3->6-)7-(Butylamino)-5-(prop ylthio)-3H- 1,2,3-triazolo>4,5-d!pyrimidin-3-yl!-2,2-dimethyl-tetrahydro-4H- cyclopenta-1,3- dioxole-4-yl!-propanenitrile yo ‏الذي يحتوي على‎ (Ja Tov) ethanol ‏تم تقليب المركب الناتج في الخطوة أ) (75,» جم) في‎ ‏تحت ضغط يبلغ ؛ جوى من‎ (aa +, YY) carbon ‏على الكربون‎ palladium ‏بالاديوم‎ 6٠ ‏ساعة. وتم التخلص من المحفز. بالترشيح وتركيز الرشيح‎ €A ‏لمدة‎ hydrogen ‏الهيدروجين‎
للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي ) ‎Ye‏ جم). ‎MS (FAB): 460 (M+H", 100%). Vo‏ ‎AY‏ ‎AY‏
جم ‎»3aS-(3a.alpha.,4.alpha.,6.alpha.,6a.alpha.)!-N-Butyl-5-(propylthio)-3->6- »2-(1H-‏ ‎tetrazol-5-yl)ethyl!-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxo 1-4-yl!-3H-1,2,3-‏ ‎triazolo>4,5-d!-pyrimidin-7-amine‏ ‏تم تسخين المركب المنتج من الخطوة (ب) )¢ + جم)ى ‎+.V) tributyltin azide‏ جم) في ° التولوين ‎toluene‏ مع الارتجاع لمدة ‎EA‏ ساعة ثم تركيزه. وتمست التتقية بالكروماتوجراف ‎(methanol ‘dichloromethane «Si0,)‏ 190 © كمادة فصل تتابعي) للحصول على المركب ‎MS (FAB): 503 (M+H", 100%).‏ د) : ‎[1R-(1.alpha.,2.alpha.,3 beta.,5.beta.)-3-[ 7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3 H-1,2,3- Ve‏ ‎triazol-[4,5-d!pyrimidin-3-yl]-5->2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl!-1,2-cy clopentanediol‏ تم تحضيره وفقا للطريقة التي تم إتباعها في المثال ١اى)‏ باستخدام المركب المنتج من الخطوة ‎(z‏ ‎MS (FAB): 463 (M+H", 100%).‏ ‎\o‏ ‎NMR .delta.H (d.sub.6 -DMSO) 8.64 (1H, t), 5.11 (1H, m), 4.96 (1H, m), 4.85 (1H, m),‏ ‎(1H, m), 3.83 (1H, m), 3.50 (2H, m), 3.07 (2H, m), 2.97 (2H, m), 2.41 (1H, m),‏ 4.38 ‎(2H, m), 1.80 (2H, m), 1.69 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.35 (2H, m), 0.97 (3H, m),‏ 2.00 ‎(3H, t).‏ 0.91 ‎AY)‏
مثال رقم (3): ني : ‎[1R-(1.alpha.,2.beta.,3.beta.,4.beta.)]-N->3-»4-[ 7-(Butylamino)-5-(propylth 10(-311-1,2,3-‏ ‎triazolo>4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyclopentyl!propan oyl!-L-aspartic‏ ° ‎(I‏ : ‎[1R-(1.alpha.,2.beta.,3 beta.,4.alpha.)-N-[3-[4-[7-(Butylamino)-5-(propylt hio)-3H-1,2,3-‏ ‎triazolo>4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyclopentyl propa noyl!-L-aspartic acid,‏ ‎bis(1,1-dimethylethyl) ester ٠١‏ تمت إضافة ‎N,N-Diisopropylethylamine‏ (*# 7 مل) إلى محلول من ‎L-aspartic acid di-‏ ‎٠ A) tertiary butyl ester, hydrochloride‏ جم)ء ‎bromo-tris-pyrrolidino-phosphonium‏ ‎hexafluorophosphate‏ )££ ,+ جم) والمركب الناتج من مثال ¥ )84 ,+ ‎(aa‏ في ‎٠١( DMF‏ ‎(Je‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ثم تركيزه. وباستخدام ‎vo‏ الكروماتوجراف ‎ethyl acetate S10)‏ كمادة فصل تتابعي) تم الحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي )1 ‎ot‏ جم). ‎MS (APCI) 666 (M+H", 100%).‏ ‎(I‏ حمض : ‎AVY‏
— 0 4 ‏مم‎ ‎[1R-(1.alpha.,2.beta.,3.beta.,4.alpha.)}-N-»3->4-»7-(Butylamino)-5-(propyl thio)-3H- 1,2,3-triazolo[4,5-d!pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyclopentyl]prop anoyl]-L-aspartic ‏تم تحضيره وفقا للطريقة التي تم إتباعها في المثال ١ب) باستخدام المركب المنتج من الخطوة‎ (
NMR .delta.H (d.sub.6 -DMSO) 9.03 (1H, brs), 7.79 (1H, d), 4.92 (1H, m), 4.35 (1H, ° m), 4.19 (1H, t), 3.75 (2H, m), 3.49 (2H, t), 3.08 (2H, m), 2.43 (1H, m), 2.32 (1H, m), 2.18 (3H, ‏,لط‎ 1.91 (1H, m), 1.73 (3H, m), 1.58 (2H, m), 1.34 (2H, m), 1.00 (3H, t), 0.98 (3H, t). : ( Yo ) ‏مثال رقم‎ : ‏حمض‎ Yo [1R-(1.alpha.(E),2 beta.,3.beta.,4.alpha.)-N-[3-[4-[ 7-(Hexylamino)-5-(propy lthio)-3H- 1,2,3-triazolo>4,5-d!pyrimidin-3-yl!-2,3-dihydroxycyclopentyl!-2- propenoyl!-L-aspartic acid : (I \o [3aR-(3a.alpha.,4.alpha.,6.alpha.,6a.alpha.)-6-[ 7-(Hexylamino)-5-(propylth i0)-3H-1,2,3- triazolo>4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cycl openta-1.3-dioxole-4- methanol
AV
‎ov —‏ _ تمت إضافة ‎V1) sodium borohydride‏ جم) إلى محلول مبرد بالثلج للمركب الناتج من الخطوة ١ه)‏ )0,3 ‎(ax‏ في ‎(Je ٠٠١( methanol‏ وبعد التقليب لمدة ساعة واحدة تم تركيز المحلول وتنقية المتبقي باستخدام الكروماتوجراف ‎diethyl ether «Si0;)‏ كمادة فصل تتابعي) . وتم أخذ المركب الوسيط الناتج في ‎٠00( acetonitrile‏ مل) وإضافة ‎Y,A) isoamyl nitrite‏ مل). ‎٠‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند 0١م‏ لمدة 0 دقيقة ثم تركيزه وأخذ المتبقي في ‎,4-dioxane‏ ‎(de Yor)‏ وتمت إضافة ‎(Je ٠١( aminohexyl‏ وتقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين وتم تركيز خليط التفاعل وتنقية المتبقي ‎diethyl ether «Si0;)‏ كمادة فصسل تتابعي) للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي )£79 جم). ‎MS (APCI) 465 (M-+H.sup.+, 100%).‏ ‎(II ٠‏ حمض : ‎[1R-(1.alpha.(E),2 beta.,3.beta.,4.alpha.)}-3-/4-»7-(Hexylamino)-5-(propyl thio)-3H-‏ ‎1,2,3-triazolo[4,5-d!pyrimidin-3-yl1}-2,3-dihydroxycyclopentyl]-2-p ropenoic‏ تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال ١اط)‏ باستخدام المركب المنتج من الخطوة ( ‎NMR delta.
H (D.sub.2 0) 9.03 (1H, t), 6.96 (1H, dd), 5.89 (1H, d), 5.31 (1H, s), 5.10‏ ‎(1H, 5), 5.00 (1H, m), 4.29 (1H, t), 4.02 (1H, 1), 3.49 (2H, m), 3.01 (2H, m), 2.83 (2H,‏ ‎AYN‏
- oA - m), 2.49 (1H, m), 2.01 (1H, m), 1.72 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.29 (6H, m), 0.98 (3H, 1), 0.86 (3H, t). : )١آ‎ [1R-(1.alpha.(E),2.beta.,3.beta.,4.alpha.)]-N-[3-[4-[ 7-(Hexylamino)-5-(pro pylthio-3H- 1,2,3-triazol[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyclopentyl!-2- propenoyl]-L-aspartic ° acid, bis(1,1-dimethylethyl) ester ‏تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال "ب) باستخدام المركب المنتج من الخطوة‎ (z
MS (APCI) 692 (M+H", 100%). oases (20 ٠ [1R-(1.alpha.(E),2.beta.,3.beta.,4.alpha.)-N-[3-[4-[ 7-(Hexylamino)-5-(prop ylthio)-3H- 1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyclopentyl]-2 -propenoyl}-L-aspartic ‏باستخدام المركب المنتج من الخطوة‎ (GY ‏تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال‎ (z
NMR .delta. H (d.sub.6 -DMSO) 7.94 (1H, d), 7.23-7.11 (1H, s), 6.75 (1H, dd), 6.17 (1H, ٠ d), 5.19 (1H, s), 5.08 (1H, s), 5.00 (1H, m), 4.31 (2H, m), 3.96 (1H, m), 3.62 (2H, m), 3.07 (2H, m), 2.81 (1H, m), 2.49-2.31 (3H, m), 2.01 (1H, m), 1.67 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.31 (6H, m), 0.96 (3H, t), 0.85 (3H, 1).
AY)
— 0 q _ : ( ١١ ) ‏مثال رقم‎ :١ ‏تم تحضير المركبات التالية وفقاً للطريقة المتبعة في مثال‎ : ‏حمض‎ ‎[1R-(1.alpha.(E),2.beta.,3 beta. ,4.alpha.)]-3-[4-[7-(3,3-Dimethylbutylamin 0)-5- (propylthio)-3H-1,2,3-triazolo{4,5-d!pyrimidin-3-yl}-2,3-dihydroxycycl opentyl}-2- ° propenoic acid : ١ [3aR-(3a.alpha.,4.alpha.,6.alpha.,6a.alpha.)]-6-[7-(3,3-Dimethylbutylamino )-5- (propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl!-tetrahydro-2,2-dim ethyl-4H- cyclopenta-1,3-dioxole-4-methanol ٠١
MS (APCI) 465 (M+H.sup.+, 100%). : [3aR-(3a.alpha.,4.alpha.(E),6.alpha.,6a.alpha.)}-3->6->7-(3,3-Dimethylbuty lamino)-5- (propylthio)-3H-1,2,3-triazolo»4,5-d!pyrimidin-3-yl!-tetrahydro-2 ,2-dimethyl-4H- cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl !-2-propenoic acid, 1,1-dimethylethyl ester Vo
MS (APCI) 561 (M+H.sup.+, 100%). : ‏حمض‎ (VV
AVA
- 4.0 »>1R-(1.alpha.(E),2.beta.,3.beta.,4.alpha.)!-3->4->7-(3,3-Dimethylbutylamin o)-5- (propylthio)-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d'pyrimidin-3-yl!-2,3-dihydroxycycl opentyl!-2- propenoic
NMR .delta.H (d.sub.6 -DMSO) 8.59 (1H, t), 6.84 (1H, dd), 5.84 (1H, d), 5.03-4.96 (1H, m), 3.98 (1H, m), 3.52 (2H, m), 3.07 (2H, m), 2.81 (1H, m), 2.43 (1H, m), 1.97 (1H, m), 9 175 (2H, m), 1.55 (2H, m), 0.99 (3H, t), 0.95 (9H, s). : ‏ب) حمض‎ [IR-(1.alpha.(E),2.beta.,3.beta.,4.alpha.)] -3-»4->7-(2-Methoxy)ethylamino) -5- (propylthio)-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyclop entyl]-2- propenoic ٠١ :) [3aR-(3a.alpha.,4.alpha.,6.alpha.,6a.alpha.)]-6-[7-(2-Methoxy)ethylamino)- 5- (propylthio)-3H-1,2,3-triazol0»4,5-d!pyrimidin-3-yl!-tetrahydro-2,2-dimet hyl-4H- cyclopenta-1,3-dioxole-4-methanol
MS (FAB) 439 (M+H.sup.+, 100%). yo :)"
AVY
[3aR-(3a.alpha.,4.alpha.(E),6.alpha.,6a.alpha.)-3->6-57-(2-Methoxy)ethylam ino)-5- (propylthio)-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d!pyrimidin-3-yl!-tetrahydro-2,2- dimethyl-4H- cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl!-2-propenoic acid, 1,1-dimethylethyl ester
MS (FAB) 535 (M+H.sup.+, 100%). : ‏حمض‎ 0 ° [1R-(1.alpha.a(E),2.beta.,3.beta.,4.alpha.)!-3-4-»7-(2-Methoxy)ethylamino )-5- (propylthio)-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d!pyrimidin-3-yl!-2,3-dihydroxycyclo pentyl!-2- propenoic
MS (FAB) 439 (M+H.sup.+, 100%). (OY) ‏رقم‎ die ٠ : ‏حمض‎ ‎»1R-(1.alpha.,2.beta.,3.beta.,4.alpha.)-N-3-+4->7-(Hexylamino)-5-(propylth 10)-3H- 1,2,3-triazolo>4,5-d!pyrimidin-3-yl!-2,3-dihydroxycyclopentylpropano yl!-L-aspartic : ‏حمض‎ 1 [1R-[1.alpha.,2.beta.,3 beta. 4.alpha.]]-4-[7-(Hexylamino)-5-(propylthio)- 3H-1,2,3- Vo triazolo»4,5-d!pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyclopentanepropanoic ‏باستخدام المركب المنتج من الخطوة‎ (OF ‏تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال‎ (=) ٠
AV
— 2 Y —
MS (APCI) 467 (M+H.sup.+, 100%). : ‏ب‎ ‎1R-(1.alpha.,2.beta.,3.beta. 4.alpha.)!-N->3-)4-)7-(Hexylamino)-5-(propylt hio)-3H- 1,2,3-triazolo»4,5-d!pyrimidin-3-yl!-2,3-dihydroxycyclopentylpropan oyl!-L-aspartic acid, bis(1,1-dimethylethyl) ester ° ‏تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال 19( باستخدام المركب المنتج من الخطوة أ).‎
MS (APCI) 694 (M+H.sup.+, 100%). ‏حمض ؛‎ (z »1R-(1.alpha.,2.beta.,3.beta.,4.alpha.)!-N-»3-)4-»7-(Hexylamino)-5-(propyl thio)-3H- 1,2,3-triazolo>4,5-d!pyrimidin-3-yl!-2,3-dihydroxycyclopentylpropa noyl!-L-aspartic ٠١ ‏باستخدام المركب المنتج من الخطوة‎ (oF ‏تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال‎ . ( ‏ب‎ ‎NMR .delta.H (d.sub.6 -DMSO) 8.90 (1H, brs), 7.61 (1H, d), 4.97 (1H, m), 4.36 (1H, t), 4.21 (1H, m), 3.47 2H, m), 3.77 (1H, m), 3.07 (2H, t), 2.51 (2H, m), 2,28 (1H, m), 2.20 (2H, m), 1.93 (1H, m), 1.77 (1H, m), 1.62 (3H, m), 1.59 (3H, m), 1.33 (6H, m), 1.00 Ve (3H, t), 0.88 (3H, 1). : ( ١ 9 ‏مثال رقم‎
AVA
: ‏لحمض‎ monoammonium salt »1R-(1.alpha.(E),2.beta.,3.beta.,4.alpha.)-N-»3-)4-)5->(3,3,3-Trifluoroprop yl)thio!-7->2- (methylthio)ethylamino!-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d!pyrimidin-3-y 1!-2,3- dihydroxycyclopentyl!-2-propenoyl!-L-aspartic acid,
‎2->(3,3,3-Trifluoropropylthio!-4,6(1H,5H)-pyrimidinedione (i °‏ تم تحضيره وفقاً للطريقة المتبعة في مثال ١أ)‏ ‎MS (APCL) 239 (M-H"). 143 (100%).‏ (تأين سالب) ب : ‎2->(3,3,3-Trifluoropropyl)thio!-6-hydroxy-5-nitro-4(1H)-pyrimidinone‏ ‏3 تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال ١ب)‏ باستخدام المركب المنتج من الخطوة أ ‎MS (APCL, 284 (M-H+.100%)‏ تأين سالب ‎4,6-Dichloro-2->(3,3,3-trifluoropropyl)thio!-5-nitro-pyrimidine (z‏ تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال ١ج)‏ باستخدام المركب المنتج من الخطوة ‎Ve‏ ب . ‎NMR .delta.H (CDCl.sub.3) 3.30 (2H, m), 2.60 (2H, m)‏ ‎AVA‏
— ¢ 1 سب د) : ‎»>3aS-(3a.alpha.,4.beta.,7 .beta.,7.alpha.)!5-»6-Chloro-2-»(3,3,3-trifluorop ropyl)thio!-5-‏ ‎nitro-pyrimidin-4-yl!-tetrahydro-2,2-dimethyl-4,7-methano-1,3 -dioxolo»4,5-c!pyridin-‏ ‎6(3aH)-one‏ ‎٠‏ تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال ١د)‏ باستخدام المركب المنتج من الخطوة (c
NMR .delta.H (CDCl.sub.3) 4.77 (1H, s), 4.73 (1H, d), 4.56 (1H, d), 3.33 (2H, m), 3.05 (1H, s), 2.58 (2H, m), 2.33 (1H, d), 2.20 (1H, t), 1.53 (3H, 5), 1.36 (3H, s) هم): »3aS-(3a.alpha.,4.beta.,7 beta.,7a.alpha.)! 5-»5-Amino-6-chloro-2-»3,3,3-tr ١ ifluoropropyl)thio!pyrimidin-4-yl!-tetrahydro-2,2-dimethyl-4,7-methano-1,3- dioxolo>4,5-c!pyridin-6(3aH)-one ‏التي تم إتباعها في المثال ١ه) باستخدام المركب المنتج من الخطوة‎ All ‏تم تحضيره وفقاً‎ د). ‎MS (APCI) 439 (M+H.sup.+, 100%). Vo‏ و . ‎AVA‏
‎A 0 ~‏ _ ‎»3aR-(3a.alpha.,4.alpha.,6.alpha.,6a.alpha.)!-6-»>5- Amino-6-chloro-2->(3,3 ,3-‏ ‎trifluoropropyl)thio!-4-pyrimidinyl!amino!-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cy clopenta-1,3-‏ ‎dioxole-4-methanol‏ ‏تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال )5( باستخدام المركب المنتج من الخطوة
‎(=o ‎MS (APCI) 443 (M+H.sup.+, 100%).
‏0( : ‎[3aR-(3a.alpha.,4.alpha.,6.alpha.,6a.alpha.)}-6-[5-[(3,3,3-Trifluoropropyl )thio!-7-)2-‏ ‎(methylthio)ethylamino]-3H-1,2,3-triazolo»4,5-d!pyrimidin-3-yl! -tetrahydro-2,2-‏ ‎dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxole-4-methanol ٠.١‏ تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال )5( وتلي ذلك الطريقة المتبعة في المثال
‎. (5 ‏ح باستخدام المركب المنتج من الخطوة‎ ١
‎MS (APCI) 509 (M+H.sup.+, 100%).
‎He ‎»3aR-(3a.alpha.,4.alpha.(E).6.alpha.,6a.alpha.)!-3-56-)5-3(3,3,3-Trifluoro propyl)thio!-7- \o »2-(methylthio)ethylamino!-3H-1,2,3-triazolo»4,5-d !pyrimidin -3-yl!-tetrahydro-2,2- dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl!-2-propenoic acid, 1,1 -dimethylethyl ester
‎AV
‎A 4 —_‏ _ تم تحضيره وفقا للطريقة التي تم إتباعها في المثال ١ط)‏ باستخدام المركب المنتج من الخطوة ز). ‎MS (APCI) 605 (M+H.sup.+), 549 (100%).‏ ط) حمض : ‎»>1R-(1.alpha.(E),2.beta.,3.beta.,4.alpha.)!-3-4->5-(3,3,3-Trifluoropropy 1)thiol-7->2- °‏ ‎(methylthio)ethylamino!-3H-1,2,3-triazolo»4,5-d!pyrimidin-3-yl !-2,3-‏ ‎dihydroxycyclopentyl!-2-propenoic‏ ‏تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال ١اى)‏ باستخدام المركب المنتج من الخطوة ح). ‎MS (APCI) 509 (M+H", 100%). ٠١‏ ى) : ‎»1R-(1.alpha.(E),2,3 beta. ,4.alpha.)!-N-»3-)4->5->(3,3,3-Trifluoropropyl)t hio-7-‏ ‎»2(methylthio)ethylamino!-3H-1,2,3-triazolo»4,5-d!pyrimidin-3-yl!-2,3 -‏ ‎dihydroxycyclopentyl!-2-propenoyl!-L-aspartic acid, bis(1,1-dimethylethyl) ester‏ 0 تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال 19( باستخدام المركب المنتج من الخطوة ط). ‎MS (APCI) 736 (M+H.sup.+), 624 (100%).‏ ك) : ‎AY)‏
: ‏لحمض‎ monoammonium salt ]114-)1.20018.)5(,2.0618.,3.613.,4.2103(!-21-3-4-5-:)3,3,3-111111101001 ‏منط (أنوطه‎ !-7-2- (methylthio)ethylamino!-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d!pyrimidin-3 -y1!-2,3- dihydroxycyclopentyl!-2-propenoyl! -L-aspartic, ‏باستخدام المركب المنتج من الخطوة‎ (QF ‏تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال‎ ٠
ى). ‎(d.sub.6 -DMSO) 7.90 (1H, d), 6.76-6.68 (1H, dd), 6.15 (1H, d), 4.99‏ تتقناعة. ‎NMR‏ ‎(1H, m), 4.30 (2H, m), 3.71 (2H, 1), 3.30 (2H, m), 2.74 (5H, m), 2.50 (1H, m), 2.42 (2H,‏ ‎m) 2.11 (3H, s), 1.98 (1H, m).‏ ‎Yoo‏ مثال رقم ) ¢\ ( : حمض : ‎(E)-1-7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo»4,5-d!pyrimidin-3-yl !-1,5,6-‏ ‎trnideoxy-.beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronic‏ ‎(I‏ تمت إضافة ‎Y,0Y) 2,6-Bis(propylthio)-4,5-pyrimidinediamine‏ مل وذلك إلى محلول ‎a Vo‏ تقليبه من ‎(ax Y) 4,5-diamino-2,6-dimercaptopyrimidine‏ في محجلول ‎IN potassium‏ ‎(Je YT, 4( hydroxide‏ . وبعد التقليب لمدة ؛ 7 ساعة تم ‎ahead‏ المادة الصلبة بالترشيح للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي في صورة ‎ala pale‏ ذات لون قرنفلي ) 7د جم) . ‎MS (EI): 258 (M", 100%).‏ ‎AVY)‏
_ 5 A _
ب) ‎5,7-Bis(propylthio)-1H-1,2,3-triazolo>4,5-d!pyrimidine‏ ‏تمت إضافة محلول من ‎١3( sodium nitrite‏ جم) في الماء ‎V)‏ مل) إلى معلق يتم ‎Alsi‏ من المركب الناتج في الخطوة 1 (7 جم) في محلول حمض ‎acetic acid‏ ماء ‎0٠ :١(‏ 560 مل) عند :2 م ‎٠‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند ‎ov‏ م لمدة ساعة واحدة ثم تجمْع المادة الصلبة بالترشيح
° للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي ) ‎٠/1‏ =( . ‎MS (EI): 269 (M"), 43 (100%).‏
ج) : ‎5,7-Bis(propylthio)-3-(2,3,5-tri-O-benzoyl-.beta.-D-ribo-furanosyl)-3H-1,2 ,3-‏ ‎triazolo»4,5-d!pyrimidine‏ ‎٠‏ تم نفث غاز ‎hydrogen‏ في محلول مبرد بالتلج من ‎1-O-acetyl-2,3,5-tri-O-benzoyl- beta.-D-‏ ‎Y,.Y) ribofuranose‏ جبببببسبٍس)ؤذننسي ‎dichloromethane‏ ‎(Ue V0)‏ لمدة ‎١١‏ دقيقة. وتم تقليب خليط التفاعل عند صفرام لمدة ساعة واحدة ثم عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ دقيقة. وتم تركيز المحلول وعمل تقطير ‎azeotroped‏ للمتبقى بامستخدام ‎٠0 XY) dichloromethane‏ مل). وتمت إضافة ‎sodium hydride‏ )+ %1 0,199 جم) إلى ‎Vo‏ معلق يتم تقليبه للمركب الناتج من الخطوة ب) ‎٠.08(‏ جم) في ‎acetonitrile‏ (9؟ مل). وبعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ دقيقة تمت إضافة سكر ‎bromo sugar‏ السابق شرحه؛ في ‎(J ٠١ ) acetonitrile‏ وأستمر التقليب لمدة ‎YE‏ ساعة. وتمت تجزئة خليط التفاعل بين ‎ethyl‏ ‎acetate‏ والماء؛ وتجفيف الطبقة العضوية وتركيزها. وباستخدام الكعروماتوجراف ‎«Si0,)‏ ‎AYN‏
_— 9 = _— ‎:dichloromethan‏ داي إيثيل إيثر ‎١ :94 «diethylether‏ كمادة للفصل التتابعي) تم الححصسول على خليط من : ‎5,7-bis(propylthio)-3-(2,3,5-tri-O-benzoyl-.beta.-D-ribo-furanosyl)-3H-1,2 ,3-‏ ‎triazolo»4,5-d!pyrimidine‏ ‎[MS (FAB): 714 (M+H.sup.+), 105 (100%)] °‏ و ‎5,7-bis(propylthio)-2-(2,3,5-tri-O-benzoyl-.beta.-D-ribo-furanosyl)-2H-1,2 ,3-‏ ‎triazolo>4,5-d!pyrimidine‏ ‎(FAB): 714 (M+H.sup.+), 105 (100%)!‏ 5]اد 1 اجم. وأدى الشطف الإضافي إلى الحصول على : ‎5,7-bis(propylthio)-1-(2,3,5-tri-O-benzoyl- .beta.-D-ribo-furanosyl)-1H-1,2 ,3- \‏ ‎triazolo»4,5-d!pyrimidine‏ ‏في صورة مادة رغوية عديمة اللون ) ‎+E‏ جم) . ‎MS (FAB): 714 (M+H.sup.+), 105 (100%).‏ د) : ‎N-Butyl-5-(propylthio)-3-(.beta.-D-ribo-furanosyl)-3H-1,2,3-triazolo»4,5-d 'pyriridin-7- Vo‏ ‎amine‏ ‎AV‏
‎VY. -‏ - تمت إضافة ‎vv) n-Butylamine‏ ,/ا جم) إلى محلول من خليط من الأيزومرات 5 الناتجة من الخطوة ج (9 جم) 2 ‎٠٠١( 14-dioxane‏ مل)؛ والماء ‎(de Ve)‏ وتم تسخين المحلول عند ٠م‏ لمدة 56 ساعة ثم تم تركيزه. وتم أخذ المتبقى في محلول ‎١,١‏ مولار من ‎sodium‏ ‎methoxide‏ في ‎(Je YO +) methanol‏ وتسخين خليط التفاعل مع الأرتجاع لمدة ‎7٠‏ دقيقة وبعد ‎oo‏ التبريد حتى درجة حرارة الغرفة؛. تمصت إضافة حمض ‎acetic acid‏ حتسى وصسل الرقم الهيدروجيني إلى ل ثم تم تركيز المحلول . وأدى امستخدام الكروماتوجر اف ‎«Si0,)‏ ‎chloroform‏ كحول ‎٠١ :858 isopropyl alcohol‏ كمادة فصل تتابعي) إلى الحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي في صورة مادة زجاجية عديمة اللون (؟ جم). ‎MS: 399 (M+H+. 100%)‏ رش كهربي 0 ه): ‎N-Butyl-5-(propylthio)-3->2,30-(ethoxymethylene)- beta.
D-ribo-furanosyl!-3 H-1,2,3-‏ ‎triazolo>4,5-d!pyrimidin-7-amine‏ ‏تمت معالجة محلول من المركب الناتج من الخطوة 2( )¢ + جم) في ‎14-dioxane‏ )© مل) باستخدام حمض ‎trichloroacetic acid‏ ( 4 جم) و ‎١.4 4( triethyl orthoformate‏ جم). وتم تسخين المحلول الناتج عند ٠0م‏ لمدة 90 دقيقة. وتم تجفيف المحلول المبرد باستخدام ‎٠٠١( dichloromethane‏ مل)؛ وغسله بمحلول ‎bicarbonate solution‏ مشبع ‎١(‏ 5 مل) والماء ‎*©٠١(‏ مل)؛ ثم تم تجفيفه وتركيزه. وبالتنقية بالكروماتوجراف ‎«Si0;)‏ همكسانء ‎ethyl acetate‏ « ‎١٠"‏ كمادة فصل تتابعي) تم الحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة بدون لون ‎FY)‏ جم). ‎AY‏
‎MS (FAB): 455 (M+H"), 267 (100%).‏ و . ‎(E)-1-»7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d!pyrimidin-3-y 1!-1,5,6-‏ ‎trideoxy-.beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronic acid, ethyl ester °‏ تمت معالجة محلول مقلب من المركب الناتج في الخطوة (ه) ‎¥,Y0)‏ جم) 5 ‎pyridine‏ ‎+0V)‏ >=( وحمض ‎(p> +, £)) trifluoroacetic acid‏ في ‎"٠١( DMSO‏ مل) باستخدام -1,3 ‎(pa €,€Y) dicyclohexylearbodiimide‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛؟ ساعة. وتمت إضافة ‎Carboethoxymethylenetriphenylphosphorane‏ (7,148 جم) وتم تقليب ‎٠‏ - الخليط ‎YA sad‏ ساعة أخرى ‎٠‏ وتم تبريد خليط التفاعل حتى صفر 5 وتخفيفه ب ‎cthyl acetate‏ ‎a )‏ مل) ¢ وإضافة حمض ‎V0) oxalic acid‏ جم. وبعد ‎Ve‏ دقيقة تم ترشيح الخليط ‎Jeg‏ ‏الرشيح بمحلول بيكربونات صوديوم مشبعة ) .7 مل) ‘ وتجفيفه وتركيزه. وباستخدام الكروماتوجراف (5:02؛ ‎ethyl acetate thexan‏ ؛ 10 ‎١‏ كمادة للفصل التتابعي)؛ تم الحصسول على مركب وسيط تم أخذه في 96/80 حمض ‎acetic acid‏ (مائي) ‎(Je YO)‏ وتسخينه عند 77م ‎Vo‏ لمدة ‎fe‏ وتم تركيز المحلول وتتقية المتبقي باستخدام الكروماتوجراف ‎‘hexane «S10;)‏ ‎30S ١ :7 «ethyl acetate‏ فصل تتابعي) للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي ؤي صبسورة مسبسسادة صمصس||اااسلبة بسسدون لون ‎VAS)‏ جم). ‎MS (FAB): 467 (M+H.sup.+), 267 (100%).‏ ‎AVA‏
: (0 (E)-1-[7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d]pyrimidin-3-y 1!-1,5,6- trideoxy-.beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronic acid ‏تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال 27( باستخدام المركب المنتج من الخطوة‎ ٠
As
NMR .delta.H (d.sub.6 -DMSO) 9.10 (1H, t), 6.82 (1H, dd), 6.15 (1H, d), 5.89 (1H, d), 476 (1H, t), 4.60 (1H, t), 4.39 (1H, t), 3.50 (2H, m), 3.08 (2H, m), 1.69 (2H, m), 1.61 (2H, m), 134 (2H, m), 0.98 (3H, ©), 0.91 (3H, 1).
MS (FAB): 439 (M+H"), 267 (100%). ١ : ( ١ °) ‏مثال رقم‎ (E)-N-[1-[7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d'pyrimidin-3 -yl!-1,5,6- trideoxy-.beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronyl!-L-aspartic acid : (I (E)-N-[1-[7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d!pyrimidin- 3-yl!- Vo 1,5,6-trideoxy-.beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronyl!-L-aspartic acid, bis(1,1- dimnethylethyl) ester (0) ‏تم تحضيره وفقاً للطريقة المتبعة في مثال (؟أ) باستخدام المركب الناتج في مثال‎
AV
666 (M+H"). 100%).( 2b eS ‏(رش‎ MS : ‏حمض‎ (IT (E)-N-[1-[7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo»4,5-d!pyrimdin-3 -yl!-1,5,6- trideoxy-.beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl!-L-aspartic acid ° ‏باستخدام المركب المنتج من الخطوة‎ (YF ‏تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال‎ .)
NMR .delta.H (d.sub.6 -DMSO): 12.57 (2H, brs), 9.09 (1H, t), 8.42 (1H, d), 6.70 (1H, dd), 6.13 (2H, m), 5.78 (1H, d), 5.60 (1H, d), 4.71 (1H, m), 4,56 (2H, m), 4.40 (1H, q), 3.50 (2H, q), 3.07 (2H, m), 2.63 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.35 (2H, m), 0.98 ٠١ (3H, t), 0.91 (3H, 1). (0 ) ‏مثال رقم‎ :١5و‎ ١6 ‏تم تحضير المركب التالي وفقاً للطريقة المتبعة في المثالين‎ : ‏لحمض‎ monoammonium salt (E)-N-[1-[7-Amino-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d!pyrimidin-3-yl!-1, 5,6- Vo trideoxy-.beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl!-L-aspartic acid, : 1 ‏لح‎
— $ 7 — ‎5-(Propylthio)-3-(.beta.-D-ribo-furanosyl)-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d!pyrimid in-7-amine‏ تم تبريد محلول من خليط من الأيزومرات 5 الناتجة من مثال ‎١4(‏ ج) ‎1Y)‏ جم) في الميثانول ‎١(‏ لتر) حتى صفرام وتشبيعه بغاز الأمونيا ‎ammonia‏ وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎del YY‏ ثم تركيزه. وباستخدام الكروماتوجراف ‎«Si0,)‏ ‎:dichloromethane ©‏ امصعطاء § )1 ١؛‏ كمادة فصل تتابعي) تم الحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة عديمة اللون ) 4¢,£ ‎PEN‏ . ‎MS‏ (رش كهربائي).(10090 . 04+11 343 : 111): ‎5-(Propylthio)-3-[2,30-(ethoxymethylene)-.beta.-D-ribo-furanosyl!-3H-1,2,3 -‏ ‎triazolos4,5-d!pyrirdin-7-amine ٠١‏ ‎MS‏ (رش كهربائي).(10090 . 01+11 399 ‎od (IV‏ الإيثيل ‎ethyl ester‏ لحمض : ‎(E)-1-7-Amino-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo»4,5-d!pyrimidin-3-yl!-1,5, 6-trideoxy-‏ ‎.beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronic,‏ ‎(M+H". 100%).( 5h eS 5 )MS ٠‏ 411 د) إستر حمض ‎acid ester‏ : ‎AV‏
—- 7 ‏اج‎ — (E)-1-»7-Amino-S-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo»4,5-d!pyrimidin-3-yl!-1,5, 6-trideoxy- beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronic 383 (M+H". 100%). Sb eS ‏رش‎ 5 ‏ه):‎ ‎(E)-N-1-7-Amino-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo»4,5-d!pyrimidin-3-yl!-1 ,5,6- ° trideoxy-.beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl!-L-aspartic acid, bis(1,1-dimethylethyl) ester 310 (M+H". 100%).( Ab _S ‏(رش‎ MS : ‏لحمض‎ monoammonium salt ( (E)-N->1-»7-Amino-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo»4,5-d!pyrimidin-3-yl!-1 ,5,6- Ve trideoxy-.beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl!-L-aspartic,
NMR .delta.H (d.sub.6 -DMSO): 8.53 (1H, brs), 8.18 (1H, brs), 6.66 (1H, dd), 6.62 (1H, d), 6,15 (1H, d), 4.78 (1H, t), 4.54 (1H, t), 4.39 (1H, t), 4.25 (1H, m), 3.05 (2H, m), 2.53- 2.25 (2H, m), 1.68 (2H, m), 0.97 (3H, t). : ( ١ ‏مثال رقم (لا‎ ne : ‏لحمض‎ monoammonium salt (E)-N->1-»7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo»>4,5-d!pyrimidin-3 -yl!-1,5,6- trideoxy-.beta.-D-ribo-heptofuranuronoyl!-L-aspartic,
AV
‎ethyl ester {‏ لحمض : ‎(E)-1-»7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d!pyrimidin-3-y 1!-1,5,6-‏ ‎trideoxy-.beta.-D-ribo-heptofuranuronic,‏ ‏° تم تحضيره وفقا للطريقة التي تم إتباعها في المثال ؟#ب) باستخدام المركب المنتج من الخطوة
‏و). ‏5 رش كهربائي).(10090 ‎(M+H".‏ 469 ب حمض : ‎(E)-1->7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d'pyrimidin-3-y 1!-1,5,6- yo‏ ‎trideoxy-.beta.-D-ribo-heptofuranuronic‏ ‏تم تحضيره وثقا للطريقة التي تم إتباعها في المثال ‎(z ١‏ باستخدام المركب المنتج من الخطوة ‎(i‏ . 5ش كهربائي» تأين سالب).(10094 ‎(M-H".‏ 439 ‎(V Ve‏ : ‎(E)-N->1-7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d!pyrimidin- 3-yl!-1,5,6-‏ ‎trideoxy-.beta.-D-ribo-heptofuranuronoyl-L-aspartic acid, bis (1,1-dimethylethyl) ester‏ ‎AV)‏
تم تحضيره وفقا للطريقة التي تم إتباعها في المثال ‎(IY‏ باستخدام المركب المنتج من الخطوة ب . ‎MS‏ (رش كهربائي).(10090 . 01+11 668 © ذ) ‎monoammonium salt‏ لحمض : ‎)E)-N->1->7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d!pyrimidin -3-yl!-‏ ‎1,5,6-trideoxy-.beta.-D-ribo-heptofuranuronoyl!-L-aspartic,‏ ‏تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال "ب) باستخدام المركب المنتج من الخطوة ‎(z‏ ‎NMR .delta.H (d.sub.6 -DMSO): 9.07 (1H, t), 7.69 (1H, d), 6.04 (1H, d), 5.50 (2H, brs), Vo‏ ‎(1H, t), 4.18 (2H, m), 3.91 (1H, m), 3.49 (2H, q), 3.08 (2H, t), 2.46-2.23 (2H, m),‏ 4.76 ‎(2H, t), 1.93 (1H, m), 1.70 (3H, m), 1.60 (2H, m), 1.34 (2H, m), 0.99 (3H, 1), 0.91‏ 2.18 ‎(3H, t).‏ مثال رقم ‎١ A)‏ ( . ‎monoammonium salt ٠‏ لحمض : ‎(E)-N-1,5,6-Trideoxy-1-»7-(hexylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo-»4 ,5-‏ ‎d!pyrimidin-3-yl!-.beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl!-L-aspartic,‏ ‎AVA‏
_ YA —_
: (I 3-(5-O-Benzoyl-.beta.-D-ribo-furanosyl)-N-hexyl-5-(propylthio)-3H-1,2,3-tr iazolo>4,5- d!pyrimidin-7-amine
تم تحضيره وفقا للطريقة المتبعة في مثال (4 )0( باستخدام ‎.n-hexylamine‏ ‎MS (FAB): 531 (M+H.sup.+), 295 (100%). °‏ ب : ‎3-50-Benzoyl-2,3-0O-(1-methylethylidene)-.beta.-D-ribo-furanosyl!-N-hexyl- 5-‏ ‎(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d!pyrimidin-7-amine‏ ‏تمت معالجة المركب الناتج من الخطوة )1( )£87 جم) في ‎(Ja VY 4) acetone‏ والمحتوى على ‎(Je VY, ¢) 2,2-dimethoxypropane ¥ | ٠‏ وذلك باستخدام حمض ‎p-toluenesulfonic acid‏ (رٌ جم) . وثم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ‎٠‏ وجعله قاعديا باستخدام ‎(Je ¥,Y 0) triethylamine‏ ثم تركيزه. وباستخدام الكروماتوجراف (:5:0؛ ‎:cyclohexane‏ ‎«ethanol‏ 190 © كمادة فصل تتابعي) تم الحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي )0007( ‎ve‏ 115 (رش كهربائي).(10090 . 04+11 571 أ : ‎N-Hexyl-3-[2,3-O-(1-methylethylidene)-.beta.-D-ribo-furanosyl!-5-(propylth io)-3H-‏ ‎1,2,3-triazolo»4,5-d!pyrimidin-7-amine‏ ‎AVY‏
ثم تسخين محلول من المركب الناتج من الخطوة )2<( ) ‎Y‏ , °( جم في محلول ‎٠ ١‏ مولار من ‎sodium methoxide‏ في ‎AA) methanol‏ مل) مع الارتجاع لمدة ‎7١‏ دقيقة. وتمت إضافة حمض ‎١ ) acetic acid‏ مل) ‎SS Sg‏ التفاعل . ‎plan Lh‏ الكروماتوجراف ‎acetonitrile :dichloromethane ¢Si0;)‏ ؛ 190 © كمادة فصل تتابعي) تم الحصول على م المركب المذكور في العنوان الفرعي. ‎MS‏ (رش ‎(M+H". 100%).( SL eS‏ 467 د) : ‎(E)-1,5,6-Trideoxy-1-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2, 3-triazolo->4,5 -‏ ‎d!pyrimidin-3-yl!-2,3-O-(1-methylethylidene)-.beta.-D-ribo-hept-5-enofuran uronic acid,‏ ‎1,1-dimethylethyl ester ٠١‏ تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال ١ط)‏ باستخدام المركب المنتج من الخطوة ‎(z‏ ‎MS (FAB): 563 (M+H.sup.+, 100%).‏ —( حمض : ‎(E)-1,5,6-Trideoxy-1->7-(hexylamino)-5-(propylthio)-3H 1 ,2,3-triazolo-[4,5- Vo‏ ‎d!pyrimidin-3-yl!- beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronic‏ تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال ١ى)‏ باستخدام المركب المنتج من الخطوة د). ‎AVY‏
- ‏اي‎ ‎MS (FAB): 467 (M+H.sup.+), 295 (100%). : ‏و‎ ‎(E)-N-[1,5,6-Trideoxy-1->7-(hexylamino-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo-> 4,5- d!pyrimidin-3-yl!-.beta.D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl!-L-aspartic acid, bis(1,1- dimethylethyl) ester ° ‏تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال 19( باستخدام المركب المنتج من الخطوة‎
MS (FAB): 694 (M+H.sup.+), 295 (100%). : ‏لحمض‎ monoarmonium salt ‏ز)‎ ‎(E)-N->1,5,6-Trideoxy-1->7-(hexylamino-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazol-»4, 5- ٠١ d!pyimidin-3-yl!-.beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl!-L-aspartic, ‏تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال "ب) باستخدام المركب المنتج من‎ ‏الخطوة و).‎
MS (FAB): 582 (M+H.sup.+), 295 (100%).
NMR .delta.H (d.sub.6 -DMSO) 8.74 (1H, t), 8.00 (1H, m), 6.66 (1H, dd), 6.23 (1H, d), \o 6.15 (1H, m), 4.76 (1H, m), 4,55 (1H, t), 4.40 (1H, t), 4.27 (1H, t), 3.50 (2H, m), 3.07 (2H, m), 2.51 (2H, m), 1.68 (4H, m), 1.30 (6H, m), 0.98 (3H, m), 0.87 (3H, m).
AY)
مثال رقم ‎:)١9(‏ ‎(E)-1-)7-(N-Butyl-N-methyl-amino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d!-p yrimidin-‏ ‎3-yl!-1,5,6-trideoxy-.beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronic acid °‏ ‎(I‏ : ‎N-Butyl-N-methyl-5-(propylthio)-3-(.beta.-D-ribo-furanosyl)-3H-1,2,3-triaz olo-»4,5-‏ ‎d!pyrimidin-7-amine‏ ‏تم تحضيره وفقاً للطريقة المتبعة في المثال (4 )3( باستخدام ‎N-methylbutylamine‏ ‎MS (FAB): 413 (M+H.sup.+), 281 (100%). ٠١‏ 1) : ‎N-Butyl-N-methyl-5-(propylthio)-3-)2,3-O-(1-methylethylidene)- .beta.-D-1ib o-‏ ‎furanosyl!-3H-1,2,3-triazolo»4,5-d!pyrimidin-7-amine‏ ‏تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال 8١ب)‏ باستخدام المركب المنتج من الخطوة ‎١٠‏ { . ‎MS (FAB): 453 (M+H.sup.+), 281 (100%).‏ ‎ING‏
— A Y _ ج) : ‎(E)-1->7-(N-Butyl-N-methyl-amino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d!- pyrimidin-‏ ‎3-yl!-1,5,6-trideoxy-2,3-O-(1-methylethylidene)-.beta.-D-ribo-hep t-5-enofuranuronic‏ ‎acid, 1,1-dimethylethyl ester °‏ تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال ١ط)‏ باستخدام المركب المنتج من الخطوة د).
MS (FAB): 549 (M+H.sup.+, 100%). ‎Paes (9‏ ‎(E)-1-7-(N-Butyl-N-methyl-amino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazol0>4,5-d!- pyrimidin- yo‏ ‎3-yl!-1,5,6-tndeoxy-.beta.-D-ribo-hept-S-enofuranuronic‏ ‏ثم تحضيره وفقا للطريقة التي ثم إتباعها في المثال ‎(s ١‏ باستخدام المركب المنتج من ‎. (= ‏الخطوة‎ ‎MS (FAB): 453 (M+H.sup.+, 100%).
NMR delta. H (d.sub.6 -DMSO) 6.51 (1H, dd), 6.12 (1H, d), 5.83 (1H, d), 4.71 (1H, t), Vo 4,51 (1H, t), 4.31 (1H, m), 3.76 (2H, m), 3.71 (3h, s), 3.08 (2H, m), 1.69 (4H, m), 1.61 (2H, m), 1.34 (2H, m), 0.94 (6H, m).
AVY
— AY -_— : (Y ٠ ) ‏مثال رقم‎ : ‏لحمض‎ ‎(E)-N-[1-[7-(Butylamino)-5-(methylthio)-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d!pyrimidin-3 -yi}-1,5,6- trideoxy-.beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl!-L-aspartic : (I ° 3-(2,3,5-Tri-O-benzoyl-.beta.-D-ribo-furanosyl)-5,7-bis(methylthio)-3H-1,2 ,3- triazolo>4,5-d!pyrimidine, and 2-(2,3,5-Tr1-O-benzoyl-.beta.-D-ribo-furanosyl)-5,7- bis(methylthio)-2H-1,2 ,3-triazolo>4,5-d!pyrmidine : ‏ج باستخدام‎ Ve) ‏تم تحضيره وفقا للطريقة التي تم إتباعها في مثال‎ ‏(تم تحضيره بالطريقة التي شرحها‎ 5,7-bis(methylthio)-1H-triazolo>4,5-d!pyrimidine ٠ . ‏بواسطة‎ ‎J. A. Montgomery, A. T. Shortnacy, G. Amett, W. H. Shannon, J. Med. Chem., 1977, 20, 401.) ‏كمادة فصل‎ ١ 144 «ethyl acetate :dichloromethane «SiO;) ‏وباستخدام الكروماتوجراف‎ . ‏جم)‎ ١ YY) ‏تتابعي) تم الحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي‎ Vo
AV
ب $ ‎A‏ ب ‎MS‏ (رش كهربائي).(10090 ‎(M+H".‏ 658 ب : ‎N-Butyl-3->2,3-O-(1-methylethylidene)-.beta.-D-ribo-furanosyl!-5-(methylth 10(-311-‏ ‎1,2,3-triazolo4,5-d!pyrimidin-7-amine °‏ ثمت إضافة ‎(J ٠م ) n-Butylamine‏ إلى محلول من خليط الأيزومرات 5 الناتجة من الخطوة ‎YY, °) (i‏ جم) في ‎٠ (Ja Yo ) PAA [(Je YYo dioxane‏ وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة ‎YE sad‏ ساعة ثم تركيزه. وتم أخذ المتبقى في محلول ‎١,١‏ مولار من ‎sodium‏ ‎methoxide‏ في ‎(Je © + +) methanol‏ وتسخينه مع الارتجاع لمدة ‎Ye‏ دقيقة. وبعد التبريد حتى ‎oy.‏ درجة حرارة الغرفة تم تركيز المحلول وأخذ المتبقي في ‎Av) DMF‏ مل). وتمت إضافة ‎p-‏ ‎toluensulfonic acid‏ (8,91 جم) و ‎2,2-dimethoxypropane‏ )+ © مل) وتقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة. وتم تركيز المحلول وتجزئة المتبقى بين ‎ethyl acetate‏ ‎(Je 00+)‏ ومحلول مشبع من ‎©0١( sodium bicarbonate‏ مل)؛ وتم تجفيف الطور العضوي وتركيزه. وباستخدام الكروماتوجراف ‎:١ ethyl acetate hexane ¢Si0;)‏ ؟ كمادة فصل ‎Vo‏ تتابعي) ثم الحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي ‎YY)‏ جم). ‎MS‏ (رش كهربائي).(10090 ‎(M+H".‏ 411 ‎AYN‏
‎AO —_‏ _ ‎He‏ ‎(E)-1-»7-(Butylamino)-5-(methylthio)-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d!pyrimidin-3- yl!-1,5,6-‏ ‎trideoxy-2,3-O-(1-methylethylidene)-.beta.-D-ribo-hept-5-enofuran uronic acid, ethyl °‏ ‎ester‏ ‏تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في مثال ١ط‏ باستخدام المركب الناتج من الخطوة (ب) يو ‎triphenylphosphorane (carbethoxymethylene)‏ ‎MS (FAB): 479 (M+H.sup.+, 100%).‏ ‎0٠‏ د) : ‎(E)-1-7-(Butylamino)-5-(methylthio)-3H-1,2 3-triazolo>4,5-d!pyrimidin-3- yl!-1,5,6-‏ ‎trideoxy-.beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronic acid, ethyl ester‏ تم ‎as]‏ المركب الناتج من الخطوة (ج) ‎(pa V8)‏ في محلول ¥ مولار من ‎HCL‏ في ‎methanol‏ ‎Vo)‏ مل) وتقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎V0‏ دقيقة ثم تركيزه. وتم أخذ ‎٠‏ _ المتبقى في ‎Yo +) ethyl acetate‏ مل)؛ وغسله بمحلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبع ( ‎٠٠١ X‏ مل)؛ وتجفيفه وتركيزه؛ وباستخدام الكروماتوجراف ‎«methanol :dichloromethane ¢SiO;)‏ 7: ؟ كمادة فصل تتابعي) تم الحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي ‎٠١١‏ >( . ‎MS (FAB): 439 (M+H"), 239 (100%).‏ ‎AVA‏
ه) _حمض : ‎(E)-1-7-(Butylamino)-5-(methylthio)-3H-1,2,3-triazolo»4,5-d!pyrimidin-3-y 1!-1,5,6-‏ ‎trideoxy-.beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronic acid °‏ تم تحضيره وفقا للطريقة التي تم إتباعها في المثال 77( باستخدام المركب المنتج من الخطوة د). ‎MS (FAB): 411 (M+H"), 154 (100%).‏ و : ‎(E)-N->1->7-(Butylamino)-5-(methylthio)-3H-1,2,3-triazolo»4,5-d!pyrimidin- 3-yl!-1,5,6- ٠١‏ ‎trideoxy-.beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl!-L-aspartic acid, bis(1,1-dimethylethyl)‏ ‎ester‏ ‏تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال ‎(IY‏ باستخدام المركب المنتج من الخطوة ه). ‎MS (FAB): 638 (M+H"), 239 (100%). Vo‏ ‎AY)‏
ز) ‏ حمض : -5,6,ر1-!أ- ‎(E)-N->1-7-Butylamino)-5-(methylthio)-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d!pyrimidin-3‏ ‎trideoxy-.beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl-L-aspartic‏ ‎٠‏ تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال ‎(WF‏ باستخدام المركب المنتج من الخطوة و). ‎MS (FAB): 526 (M+H"), 239 (200%).‏ مثال رقم ) ‎YA‏ ( : ‎(E)-1->5-Butyl-7-(butylamino)-3H-1,2,3-triazolo»>4,5-d!pyrimidin-3-yl!-1,5,6 -trideoxy-‏ ‎beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronic acid \‏ ‎(i‏ : ‎5-Butyl-3,4-dihydro-3-)2,3-O-(1-methylethylidene)-.beta.-D-ribo-furanosyl! -7H-1,2,3-‏ ‎triazolo» 4,5-d!pyrimidin-7-one‏ تمت إذابة الصوديوم ‎Sodium‏ )7,£ جم) في الإيثانول ‎(Je ٠٠١( ethanol‏ ثم تمت إضافة : ‎5-amino-1-)2,3-O-(1-methylethylidene)-.beta.-D-ribo-furanurosyl!-1H-1,2,3- triazole-4- Vo‏ ‎carboxamide‏ ‎AVY)‏
وتم تحضيره بالطريقة التي شرحها )525 ,47 ,1992 ‎«(a> 1,+) G.
Biagi et al, Farmaco,‏ وتم تسخين الخليط مع الارتجاع. وتمت إضافة ‎Methyl valerate‏ مع الاستمرار في الارتجاع لمدة ‎VY‏ ساعة وتمت معادلة الخليط باستخدام 960 ‎Yor - AX‏ (صورة ‎(H‏ من ‎Dowex‏ ثم الترشيح وتركيز الرشيح. وتم ‎aa‏ المتبقي في الإيثانول ‎ethanol‏ وإضافة حمض ‎acetic acid‏ © وتركيز المحلول وباستخدام الكروماتوجراف ‎«Si0;)‏ عصة«عط: ‎acetate‏ انرطاء» ‎١ :١‏ كمادة فصل تتابعي) تم الحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي ‎Vio A)‏ جم). ‎MS (FAB): 366 (M+H.sup.+).‏ 11) : ‎5-Butyl-3,4-dihydro-3->5-O-acetyl-2,3-O-(1-methylethylidene-.beta.-D)-ribo -furanosyl!- ٠١‏ عده- 7 حصتل تست !711-1,2,3-111820103«4,5-8 تمت إضافة ‎(a> +, ¢Y) Triethylamine‏ و ‎chloride‏ 71ا©7(86١‏ جم) بالتتابع إلى محلول مبرد ‎Billy‏ من المركب الناتج من الخطوة أ )1,81 جم) في ‎dichloromethane‏ )+© مل). وتم تقليب الخليط عند © ‎a‏ لمدة ‎Ya‏ دقيقة ثم ثم غسلها بالإجاج؛ وتجفيفها وتركيز ها . وباستخدام ‎vo‏ الكروماتوجراف ‎methanol dichloromethane ¢Si0;)‏ ¢ 190 © كمادة فصمسل تتابعي) تم الحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي ‎٠١7(‏ جم). ‎MS (ED): 408 (M+H.sup.+).‏ ‎AV‏
ج) : ‎5-Butyl-7-chloro-3-[5-O-acetyl-2,3-O-(1-methylethylidene)-.beta.-D-ribo-fu ranosyl!-‏ ‎3H-1,2,3-triazoloy4,5-d]pyrimidine‏ ‏تم تسخين المركب الناتج من الخطوة ب) )3 ‎(ax V0‏ و ‎Y39) DMF‏ مجم) في ‎chloroform‏ ‎(Jo Ye ) 0‏ حتى الارتجاع؛ ‎Cad g‏ إضافة ‎thionyl chloride‏ (لا ¢ ‎Y,‏ جم) والاستمرار في الارتجاع لمدة 48 دقيقة. وبعد التبريد في حمام من الثلج؛ تمت إضافة الخليط ببطء إلى محلول مقلب مشبع من. وتم استخلاص الخليط ‎٠٠١ X ¥) dichloromethane—‏ مل) وتجفيف المركبات العضوية الممتزجة وترشيحها وتركيزها. وباستخدام الكروماتوجراف ‎‘hexane «Si0;)‏ عاها©2 الاطا؛ ©: ‎١‏ كمادة فصل تتابعي) تم الحصول على المركب المذكور في العنوان مأ الفرعي ناا جم). ‎MS (EI): 427, 425 1+7‏ د): ‎N,5-Di(butyl)-3-[2,3-O-(1-methylethylidene)-.beta.-D-ribo-furanosyl!-3H-1, 2,3-‏ ‎triazolo»4,5-d!pyrimidin-7-amine‏ ‏تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال )2( باستخدام المركب المنتج من الخطوة ©( . ‎MS (EI): 420 11‏ ‎AV‏
- aq. - ‏ه):‎ ‎(E)-1->5-Butyl-7-(butylamino)-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d!pyrimidin-3-yl!-1,5, 6-trideoxy- 2,3-O-(1-methylethylidene)-.beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronic acid, 1,1-dimethylethyl ester ‏تم تحضيره وفقا للطريقة التي تم إتباعها في المثال ١ط باستخدام المركب المنتج من‎ ٠ ‏الخطوة د).‎
MS (FAB): 517 (M+H.sup.+, 100%). : ‏و‎ ‎(E)-1-»5-Butyl-7-(butylamino)-3H-1,2,3-triazolo»4,5-d! pyrimidin-3-yl!-1,5, 6-trideoxy- beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronic acid ٠١ ‏تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعه في المثال ١د) باستخدام المركب المنتج من‎ ‏الخطوة ج).‎
NMR .delta.H (d.sub.6 -DMSO): 8.87 (1H, 0. 6.71 (1H, dd), 6.20 (1H, m), 5.89 (1H, d), 4.75 (1H, m), 4,56 (1H, 1), 4.37 (1H, t), 3.54 (2H, q), 2.73 (2H, 0. 1.74 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.35 (4H, m), 0.91 (6H, 1). Vo
AY)
: (Y Y ) ‏مثال رقم‎ : ‏حمض‎ ‎(E)-1-»7-Butyl-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo»4,5-d!pyrimidin-3-yl!-1,5,6 -trideoxy- beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronic acid o : 1 5-Amino-1-[5-0-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl!-2,3-O-(1-methylethyliden e)- beta.-
D-ribofuranurosyl!-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide : ‏تم تقليب محلول من حمض‎ 5-amino- 1-»2,3-O-(1-methylethylidene)-.beta.-D-ribofuranurosyl!-1H-1,2,3-t 1182016-4- Vo carboxamide ‏جم)ء و‎ +) G. Biagi et al, Farmaco, 1992, 47, 525) ‏(الذي تم شرحه بواسطة‎ ‏مل)‎ Y+ +) DMF ‏في‎ (a> €,94) tert-butyidimethylsilyl chloride 5 (a> Y,Y) imidazole ‏ساعة. وتم تركيز المحلول وتنقية المتبقي وباستخدام‎ ١١ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏كمادة فصل تتابعي) تم‎ ١ :١ cethyl acetate ¢ dichloromethane «Si07) ‏الكروماتوجراف‎ ١ ‏جم).‎ ٠ ) ‏الحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي‎
MS (EI): 398 (M-CH.sub.3.sup.+), 73 (100%).
AVY
ب :
3,6-Dihydro-3-[5-O-[(1,1-dimethylethyl)dimethysilyl!-2,3 -O-(1-methylethyli dene)- beta.-D-ribo-furanosyl!-5-mercapto-7H-1 ,2.3-triazolo»4,5-d!pyrimidin -7-one ‏مل) خلال ساعة واحدة‎ ٠٠١( DMF ‏تمت إضافة المركب الناتج من الخطوة )1( (77 جم) في‎ . ‏مل)‎ Yau ) DMF ‏جم) في‎ Y,0 Y 9/6٠ ) sodium hydnde ‏من‎ auld pu ‏وذلك إلى معلق‎ ° ‏جم) وتسخين خليط التفاعل مع الارتجاع‎ VY) 1,1-Thiocarbonyldiimidazole ‏وتمت إضافة‎ ‏لتر) وتحميضه باستخدام حمض أسيتيك‎ ١( ‏لمدة ساعة ثم تركيزه. وتم أخذ المتبقى في الماء‎
تلجي وتم عزل المركب المذكور في العنوان الفرعي بالترشيح ) ‎VED‏ جم). ‎MS (FAB): 456 (M+H.sup.+), 69 (100%).‏
‎٠‏ ج): ‎3-»5-0-[(1,1-Dimethylethyl)diethylsilyl!-2,3-O-(1-methylethylidene)-.beta. -D-ribo-‏ ‎furanosyl!-3,4-dihydro-5-(propylthio)-7H-1,2,3-triazolo>4,5-d!pyrim idin-7-one‏ تمت إضافة المركب الناتج من الخطوة (ب) )14,7 جم) إلى معلق يتم تقليبه من ‎sodium‏ ‎٠,4١ “6 ) hydride‏ جم) في ‎٠٠١( DMF‏ مل). وبعد ‎١١‏ دقيقة تمت إضافة ‎jodopropane‏ ‎yo‏ ) 00 مل) تقليب الخليط لمدة ساعة ثم تركيزه. وتمت تجزئة المتبقسي بين الماء ) \ =( ‎١( dichloromethane‏ لتر). وتم تجفيف الطبقة العضوية وتركيزها للحصسول على المركب
‏المذكور في العنوان الفرعي ‎١ A)‏ جم). ‎MS (FAB): 498 (M+H.sup.t), 73 (100%).‏ ‎AVA‏
‎ay _‏ — د) : ‎3-[2,3-0-(1-Methylethylidene)-.beta.-D-ribo-furanosyl]-3,4-dihydro-5 -(prop ylthio)-‏ ‎7H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-one‏ ‏تمت إضافة ‎١ ) Tetrabutylammonium fluoride‏ مولار في ‎THF‏ 5.7 مل) إلى محلول يتم ‎٠‏ تقليبه من المركب الناتج من الخطوة ‎١ ) (z)‏ جم) في ‎(Je Yoo ) THF‏ وتقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. وتم تركيز المحلول وتجزئة المتبقى بين الماء ‎١(‏ لتر) ‎١( ethyl acetate‏ لتر). وتم تجفيف الطور العضوي وتركيزه للحصول على المركب المذكور في العنوان ‎١ £Y) se Al‏ جم). رش كهربائي). 10090 . 01-11 382
‎0٠‏ ه): ‎3-»5-0-Acetyl-2,3-O-(1-methylethylidene)-.beta.-D-ribo-furanosyl!-3,4-dihy dro-5-‏ ‎(propylthio)-7H-1,2,3-triazolo>4,5-d!pyrimidin-7-one‏ ‏تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال )1( باستخدام المركب المنتج من
‏الخطوة د). ‎vo‏ 115 (رش كهربائي).(10096 . 01+11 443 و : ‎3-»5-0-Acetyl-2,3-0-(1-methylethylidene)- beta.
D-ribo-furanosyl!-7-chloro- 5-‏ ‎(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo»4,5-d! pyrimidine‏ ‎AYA‏
تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال ١7ج)‏ باستخدام المركب المنتج من الخطوة ‎MS (FAB): 444, 446 (M+H.sup.+).‏ ز): ‎3-»5-0O-Acetyl-2,3-O-(1-methylethylidene)- beta.-D-ribo-furanosyl!-7-butyl- 5- °‏ ‎(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d!pyrimidine‏ ‏تمت إضافة كل من ‎Bis(triphenylphosphine)palladium(Il) chloride‏ )+ مجم) و ‎٠,487( tetrabutyltin‏ مل) إلى محلول من المركب الناتج من الخطوة (ج) )+00 مجم) في -1 ‎(Je ©) methyl-2-pyrrolidinone‏ وتقليب الخليط عند ‎a ٠٠١‏ لمدة ساعتين. ثم عند ‎dan‏ ‎٠‏ حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. وتمت تجزئة الخليط بين الماء ‎٠٠١(‏ مل) و ‎ethyl acetate‏ ‎(Ja ٠٠١(‏ وتم غسل الطبقة العضوية بالأجاج )00 ‎(Je‏ وتجفيفها وتركيزها. وباستخدام الكروماتوجراف ‎¢SiO;)‏ عصة«عط: ‎acetate‏ الإطاء»؛ ‎٠١ AG‏ كمادة فصل تتابعي) تم الحصسول ‎MS (FAB): 466 (M+H").‏ ‎٠‏ ج): ‎-Butyl-3-[2,3-O-(1-methylethylidene)-.beta.-D-ribo-furanosyl]-5-(propylth i0)-3H-‏ ‎1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidine‏ ‎AV‏
‎oOo —-‏ 8 _— تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال ‎(D1‏ باستخدام المركب المنتج من الخطوة ‎{J‏ ‎MS (FAB): 424 (M+H").‏ ° +( : ‎(E)-1-[7-Butyl-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d!pyrimidin-3-yl]-1,5, 6-trideoxy-‏ ‎.beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronic acid, 1,1-dimethylethyl ester‏ تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال ١ط)‏ باستخدام المركب المنتج من الخطوة ‎(z‏ . ‎MS (FAB): 520 (M+H.sup.+). ٠١‏ ى) : ‎(E)-1-[7-Butyl-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-1,5, 6-trideoxy-‏ ‎beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronic acid‏ تم تحضيره وفقا للطريقة التي تم ‎eld‏ في المثال ‎(ef‏ باستخدام المركب المنتج من ‎Vo‏ الخطوة ( . ‎AVY‏
NMR ‏تتمتاعل.‎ (CDCLsub.3): 7.00 (1H, d), 6.52 (1H, 5), 6.01 (1H, d), 5.30 (2H, brs), 4.94 (1H, s), 4,56 (1H, 1), 4.76-4.81 (2H, d), 3.12 (4H, brs), 1.80 (2H, q), 1.70 (2H, q), 1.37 (2H, q), 0.99 (3H, t), 0.89 (3H, 1). : (Y 9 ‏مثال رقم‎ ° : ‏لحمض‎ monoamimonium salt (E)-N-[1-[5,7-Di(butylamino)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl}-1,5 ,6- trideoxy- beta.-D-ribo-heptofuranuronoyl]-L-aspartic, : 1 Ve (E)-N-»1-»7-Butylamino-5-(methylsulfonyl)-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d!-pyrimid in-3-yl!- 1,5,6-trideoxy-.beta.-D-ribo-heptofuranuronoyl!-L-aspartic acid, bis(1,1-dimethylethyl) ester ‏مل)‎ V) ethanol ‏في‎ (a> ١7 «%0© +) 3-Chloroperoxybenzoic acid ‏تمت إضافة حمض‎ ٠,١( (= VY) ‏وذلك خلال ساعة واحدة وذلك إلى محلول يتم تقليبه من المركب الناتج من مثال‎ oe ‏تخفيف‎ Rt A ‏ساعة تم‎ ١١ ‏لتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ًِْ ll ‏وبعد‎ ٠ ‏مل)‎ Y ) ethanol ‏جم) في‎ ‏مل)‎ ¥'+) sodium metabisulfite J sta ‏ثم غسله‎ (Je ©) dichloromethane ‏المحلول ب‎
AVA
— 9 7 —
La 5S ig ‏مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية‎ ٠١ XV) ‏مائية‎ sodium carbonate ‏ومحلول‎ ‎MS (FAB): 700 (M+H.sup.+), 299 (100%). ب : ‎(E)-N-[1-[5,7-Di(butylamino)-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d!pyrimidin-3-yl!-1,5,6 -trideoxy- °‏ ‎beta.-D-ribo-heptofuranuronoyl}-L-aspartic acid, bis(1,1-dimethylethyl) ester‏ تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال ١ح)‏ باستخدام المركب المنتج من الخطوة ). ‎MS (FAB): 665 (M+H", 100%). ‎: ‏لحمض‎ monoammonium salt (VI ٠١ (E)-N-[1-[5,7-Di(butylamino)-3H-1,2,3-triazolo»4,5-d!pyrimidin-3-yl!-1,5,6 -trideoxy- .beta.-D-ribo-heptofuranuronoyl-L-aspartic, ‏تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال ب) باستخدام المركب المنتج من الخطوة‎ ‏ب). ‎MS (Electrospray): 553 (M+H", 100%). \o‏ ‎AVA‏
‎A —‏ 95 — مثال رقم ) ‎Y¢‏ ( : حمض : ‎(Z)-1-[7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1 ,2,3-triazolo>4,5-d!pyrimidin-3-yl !-1,5,6-‏ ‎trideoxy-.beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronic‏ ‎o‏ ‏1) : ‎N-Butyl-5-(propylthio)-3-»2,3-O-(1-methylethylidene)- beta.-D-ribo-furanos yl!-3H-‏ ‎1,2,3-triazolo>4,5-d!pyrimidin-7-amine‏ ‏تم تحضيره ‎Gy‏ للطريقة التي تم إتباعها في المثال 8١ب)_باستخدام‏ المركب المنتج من ‎٠‏ الخطوة ه). ‎MS (FAB): 439 (M+H.sup.+), 267 (100%).‏ 11( ‎(2)-1-[7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d!pyrimidin-3-y 1!-1,5,6-‏ ‎trideoxy-2,3-0-(1-methylethylidene)-.beta.-D-ribo-hept-5-enofuranu ronic acid, 1,1-‏ ‎dimethylethyl ester Vo‏ تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال ١ط)‏ باستخدام المركب المنتج من الخطوة أ). وتم عزل المركب المذكور في العنوان في صورة منتج قليل الكمية. ‎AYA‏
MS (FAB): 535 (M+H.sup.+, 100%).
He : ‏حمض‎ ‎(2)-1-[7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1 ,2,3-trtazolo>4,5-d!pyrimidin-3-y 1]-1,5,6- trideoxy-.beta.-D-ribo-hept-Senofuranuronic ° ‏تم تحضيره وفقا للطريقة التي تم إتباعها في المثال ١ى) باستخدام المركب المنتج من‎ . ‏الخطوة ب‎
MS (FAB): 439 (M+H.sup.+), 267 (100%).
NMR .delta.H (d.sub.6 -DMSO) 8.76 (1H, t), 6.22 (1H, m), 6.14 (1H, m), 5.85 (1H, d), 5.48 (1H, m), 4.84 (1H, t), 4.25 (1H, m), 3.50 (2H, m), 3.09 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.63 \ (2H, m), 1.35 (2H, m), 0.99 (3H, t), 0.91 (3H, 1). : (Y °) ‏مثال رقم‎
N-Butyl-5-(propylthio)-3->5,6-dideoxy-6-(1H-tetrazol-5-yl)-.beta.-D-ribo-he xofuranosyl!-3H-1,2,3-triazolo»4,5-d!pyrimidine-7-amine : (I Vo (E)-1->7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d!pyrimidin-3-y 1!-1,5,6- trideoxy-2,3-O-(1-methylethylidene)-.beta.-D-ribo-hept-5-enofuranu rononitrile
AYA
و١١‏ تم تحضيره وفقا للطريقة التي تم إتباعها في المثال ‎(BY‏ باستخدام المركب المنتج من الخطوة ‎.(triphenylphosphoranylidine)acetonitrile. s ٠ (iv 3‏ ‎MS (FAB): 460 (M+H.sup.+, 100%).‏ م ب): ‎(E)-1-»7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d!pyrimidin-3-y 1!-1,5,6-‏ ‎trideoxy-2,3-0-(1-methylethylidene)-.beta.-D-ribo-heptofuranuronon itrile‏ تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال ‎(A‏ باستخدام المركب المنتج من الخطوة ( ‎MS (APCI): 462 (M+H.sup.+, 100%). \‏ ‎He‏ ‎N-Butyl-5-(propylthio)-3-»5,6-dideoxy-2,3-O-(1-methylethylidene)-6-(1H-tet razol-5-yl)-‏ ‎beta.-D-ribo-hexofuranosyl!-3H-1,2,3-triazolo»4,5-d'pyrimidine -7-amine‏ تم إضافة ‎TY) dibutyltin oxide (p> +,Y) Azidotrimethylsilane‏ مجم) إلى محلول من ‎yo‏ المركب الناتج من الخطوة )2<( ) ‎EE‏ جم) في ‎(Je 1 ) toluene‏ وتم تسخين المحلول الناتج مع ا لارتجاع ‎VY sad‏ ساعة. وبعد التبريد حتى درجة حر ارة الغرفة ثم التخلص من المذيب وتنقية المتبقي بالكروماتوجراف وباستخدام ‎:isohexane : ethyl acetate ¢«Si0;) «il ya silos SU‏ ‎AVA‏
‎١ ٠ \ —‏ _ حمض ‎acid‏ 20606 ؛ ‎١ :٠٠0١ :٠٠١‏ كمادة فصل تتابعي) تم الحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي ‎YT)‏ جم). ‎MS (FAB): 505 (M+H.sup.+), 267 (100%).‏ هه 2( :
‎N-Butyl-5-(propylthio)-3-»5,6-dideoxy-6-(1H-tetrazol-5-y1)- beta.-D-ribo-h exofuranosyl!-3H-1,2,3-triazolo»4,5-d!pyrimidine-7-amine
‏تم تحضيره وفقاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال ١ى)‏ باستخدام المركب المنتج من الخطوة
‎٠ (z‏ وتم شحن المركب الناتج باستخدام ‎ethyl acetate‏ للحصول على المركب المذكور في
‎AK‏ العنوان ‎$Y)‏ جم).
‎MS (FAB): 465 (M+H.sup.t), 267 (100%).
‎NMR delta.
H (d.sub.6 -DMSO) 9.08 (1H, t), 6.08 (1H, d), 5.65 (1H, d), 5.35 (1H, m), 4.76(1H, t), 4.30 (1H, 0. 3.98 (1H, m), 3.50 (2H, m), 3.06 (2H, m), 2.92 (2H, m), 2.05
‎(2H, m), 1.63 (4H, m), 1.34 (2H, m), 0.97 (3H, t), 0.91 (3H, t).
‎:)77( ‏رقم‎ Jae vo 1,5,6-Trideoxy-1->5,7-bis(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo»4,5-d!pyrimidin-3-y 1!-.beta.-D- ribo-heptofuranuronic,
‎AY)
‎١ ٠ Y —_‏ — ‎SN!‏ ‎(E)-1 2.3-Tri-O-acetyl-5,6-dideoxy-.beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronic acid, ethyl ester‏ تم تسخين ‎ethyl ester‏ لحمض : ‎(E)-Methyl 5,6dideoxy-2,3-O-(1-methylethylidene)- beta. -D-ribo-hept-5-‏ ‎enofuranosiduro nic, °‏ (الذي ثم تحضيره بالطريقة التي شرحها : ‎(a +A) A.
J.
Cooper, R. 6. Salomon, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 3813)‏ وذلك عند ‎a A ٠‏ في خليط من حمض ‎(Je YOU) acetic acid‏ والماء )18 ‎(Ja‏ لمدة ‎VT‏ ساعة ثم ترك عند درجة حرارة الغرفة لمدة £4 ساعة. وبالتبخير تم الحصول على مادة متبقية تم أخذها في ‎(Jo ٠١١( pyridine ٠‏ ومعالجتها ‎V4,A) acetic anhydride‏ مل). وبعد ‎YE‏ ساعة ثم تخفيف خليط التفاعل ب ‎(Je © +) ethyl acetate‏ وغسله ب ‎HCI‏ مخفف. وبالتجفيف والتبخير تم الحصول على زيت و تمت تنقية وباستخدام الكروماتوجراف ‎«ethyl acetate :isohexane SiOz)‏ 0: \ كمادة فصل تتابعي) تم الحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي ) ‎o,Y¢‏ >( . ‎MS (FAB+RbI): 431, 429 (M+Rb.sup.+), 285 (100%).‏ ‎٠‏ 1]1) : ‎1,2,3-Tri-O-acetyl-5,6-dideoxy-.beta.-D-ribo-heptofuranuronic acid, ethyl ester‏ تم تحضيره وققاً للطريقة التي تم إتباعها في المثال ‎(A‏ باستخدام المركب المنتج من الخطوة ( ‎AV‏
‎١ —‏ ‎MS (FAB+RbI): 433, 431 (M+Rb.sup.+), 185 (100%).‏ ج) : ‎2,3-Di-O-acetyl-1,5,6-trideoxy-1->5,7-bis(propylthio)-3H-1 ,2,3-triazolo>4, 5-‏ ‎d!pyrimidin-3-yl!- beta.-D-ribo-heptofuranuronic acid, ethyl ester‏ 0 و ‎2,3-di-O-acetyl-1,5,6-trideoxy-1>5,7-bis(propylthio)-2H-1,2,3-triazolo»4,5 -d!pyrimidin-‏ ‎2-yl!- beta.-D-ribo-heptofuranuronic acid, ethyl ester.‏ تم خلط المركب الناتج من الخطوة )2<( ) ‎١‏ جم) والمركب الناتج من الخطوة )£ اب ‎VA)‏ ,+ جم) وذلك مع حمض ‎VY) p-toluenesulfonic acid‏ مجم) وتقليبه بشدة مع التفريغ باستخدام ‎٠١‏ مضخة مياه . وثم سكب الخليط في حمام زيتي عند ‎a Yeo‏ . واستمر التسخين لمدة ‎٠١‏ دقائق ثم تم تبريد القارورة وأخذ خليط التفاعل في ‎chloroform‏ وتم الغسل بمحلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبع ثم التجفيف تم التبخير وباستخدام الكروماتوجراف ‎ethyl :dichloromethane ¢Si0;)‏ ‎١ :١© acetate‏ كمادة فصل تتابعي) تم الحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي تم الحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي )07 جم) في صورة خليط غير قابل ‎\o‏ للفصل . ‎sodium 581+ (2‏ لحمض : ‎1,5,6-Trideoxy-1-»5,7-bis(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d!pyrimidin-3- yl!- beta.-D-‏ ‎ribo-heptofuranuronic,‏ ‎AVA‏
‎٠ $ —‏ \ _— تم تحضيره وفقا للطريقة التي تم إتباعها في المثال £7( باستخدام المركب المنتج من الخطوة ‎z‏ ‎MS (FAB+RbI) 433, 431 (M+Rb.sup.+).‏ التركيبات الصيدلانية يمكن إعطاء المركبات الجديدة الخاصة بالاختراع الحالي عن غير طريق المعدة والأمعاء؛ أي في الوريد أو بالاستنشاق أو عن طريق الفم. ويعتبر التسريب في الوريد طريقة مفضلة للإعطاء. ‎١‏ وسوف ‎Laid‏ الجرعة على طريقة ‎J‏ لإعطاء وعلى ‎saa‏ الحالة وسن ووزن المريض 0 بالإضافة إلى عوامل أخر ى يراعيها عادة الطبيب المعالج. وذلك عند تحديد النظام والجرعة الأكثر ملاءمة للمريض الذي يتم علاجه. ومن أمثلة التركيبات الصيدلانية التي يمكن استخدامها وكذلك المواد المساعدة والمخففات والمواد الحاملة المناسبة؛ يمكن ذكر : ‎١‏ للحقن أو التسريب في الوريد - الماء النقي أو المحلول الملحي؛ لتركيبات الاستنشاق: لاكتوز خشن ‎AV‏
‎Veo -‏ - للأقر اص والكبسولات والحبيبات و السليولوز دقيق التبنر ‎calcium s microcrystalline‏ ‎diatomaceous earth phosphate‏ ¢ وسكر ‎sugar‏ مثل اللاكتوز ‎lactose‏ أو الدكستروز ‎dextrose‏ أو المانيتول ‎mannitol‏ « أو التلك ‎talc‏ « أو حمض ‎stearic acid‏ « § النشا ‎starch‏ ¢ أو بيكربونات الصوديوم ‎sodium bicarbonate‏ « و/أو الجيلاتين ‎gelatin‏ ¢ 0 وبالنسبة للتحاميل: زيوت أو أشماع طبيعية أو مصلدة. وعند الرغبة في استخدام مركبات الاختراع الحالي في محلول مائي؛ عند التسريب على سبيل ‎(Jl‏ فقد يلزم تضمين سواغات أخرى. وبصفة خاصة يمكن أن نذكر مواد مخلبية أو متحية؛ أو مواد مؤكسدة؛ أو مواد لضبط الضغط التناضحيء أو مواد لضبط الرقم الهيدروجيني ‎PH‏ ‏ومواد منظمة للرقم الهيدروجيني ‎pH‏ ويمكن = عند الرغبة - تبخير محاليل تحتوي على مركب ‎٠‏ من الصيغة ‎(I)‏ بطرق مثل التجفيف بالتجميد أو التجفيف بالرش؛ للحصول على تركيبة صلبة يمكن إعادة تكوينها قبل الاستخدام. ويمكن أيضاً أن تشتمل التركيبات على مواد مناسبة حافظة ومثبتة ومرطبة؛ أو مواد مساعدة على الذوبان ‎(Jia‏ بوليمر السليولوز ‎cellulose polymer‏ القابل للذوبان في الماء ‎hydroxypropyl methylcellulose Jie‏ « أو 1 قابل للذوبان في الماء ‎Je‏ ‎propylene glycol‏ ؛ ومواد مُحلية أو مكسبة للون والنكهة. وعندما يكون ذلك ممكناًء يمكن ‎Yo‏ صياغة المركبات في صورة ذات إطلاق ممتد المفعول. ووفقا لسمة أخرى من سمات الاختراع؛ يتم تقديم استخدام مركب وفقاً للصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وذلك لتصنيع دواء لعلاج اضطرابات ‎platelet‏ تجمع الصفائح الدموية. ووفقاً لسمة أخرى من سمات الاختراع؛ يتم تقديم طريقة لعلاج اضطراب يشترك فيه تجمع الصفائح الدموية؛ حيث يتم إعطاء كمية مؤثرة من المركب الخاص بالصيغة ‎(I)‏ إلى مريض ‎Yn‏ يعاني من الاضطراب المذكور. ‎AY‏
‎ye =‏ - وتشمل الأملاح المقبولة صيدلانياً لمركبات الصيغة )1( أملاح المعادن القلوية مل أملاح الصوديوم ‎sodium‏ والبوتاسيوم ‎(potassium‏ وأملاح معادن الأقلاء الأرضية ‎alkaline earth‏ ‎Jie » metal salts‏ أملاح الكالسيوم ‎calcium‏ والمغنسيوم ‎‘magnesium‏ وأملاح معادن المجموعة 111 ‎Jie‏ أملاح الألومنيوم ‎aluminium salts‏ ¢ وأملاح الأمونيوم ‎aluminium salts‏ ¢ 0 والأملاح مع القواعد العضوية المناسبة؛ مثل أملاح ‎hydroxylamine‏ ؛ والأمينات ذات الصغير ‎lower alkylamines‏ « مثل ‎methylamine‏ أو ‎ethylamine‏ ¢ مع مركبات ‎lower alkylamines‏ ذات الاستبدال مثل مركبات ‎alkylamines‏ ذات الاستبدال — ‎hydroxy‏ أو المركبات ذات الحلقية غير المتجانسة المحتوي على ‎morpholine piperidine (ws nitrogen‏ ؛ وا لأملاح مع الأأحماض الأمينية ‎lysines arginine Jie + amino acids‏ إلخ؛ أو مشتق ‎N-alkyl‏ منه؛ أو ‎٠‏ مع شكر أمينسي ‎N-methyl-D-glucamine Jas aminosugar‏ أو ‎.glucosamine‏ والأملاح المذكورة على التو ليست إلا أمثلة على الأملاح التي يمكن استخدامها ‎Gy‏ للاختراع الحالي؛ ولا تعتبر القائمة السابقة بأي حال من الأحوال قيداً على نطاق الاختراع. والأملاح المفضلة المقبولة صيدلانياً لمركبات الصيغة (1) هي أملاح المعادن القلوية وأملاح } لأمونيوم ‎ammonium salts‏ « والأكثر ‎Sad‏ هي أملاح الصوديوم ‎sodium salts‏ وأملاح ‎Vo‏ الأمونيوم الأحادية ‎.monoammonium salts‏ التقييم البيولوجي تم تحديد قدرة مركبات الاختراع الحالي على العمل كمثبطات لتجمع الصفائح وذلك بقياس قدرتها على العمل كمضادات لمستقبل ‎Pop‏ كما هو موضح في الفرز التالي : التقدير الكم لنشاط مساعد/ مضاد مستقبل ا في صفائح دموية بشرية مغسولة . ‎AVA‏
‎Ny —-‏ - تم تقسيم دم وريدي بشري ‎(da ٠٠١(‏ بالتساوي بين ؟ أنابيب؛ تحتوي كل منها على ‎trisodium citrate 67‏ )¢ مل) مثل مضاد التجلط. وتم إخضاع الأنابيب للطرد المركزي لمدة ‎Vo‏ دقيقة عند 748 ‎G‏ للحصول على بلازما غنية في الصفائح ‎(PRP)‏ حيث تمت إضافة ‎Yoo‏ ‏نانوجرام/ مل من ‎prostacyclin‏ لتثبيت الصفائح أثناء إجراءات الغسيل. وتم الحصول على ‎PRP‏ ‎٠‏ خالي من الخلايا بالطرد المركزي لمدة ‎٠١‏ دقائق عند ‎١75‏ 6 وتلي ذلك عملية طرد مركزي أخرى لمدة ‎١6‏ دقيقة عند ‎14٠6‏ 6 . وتم استبعاد السائل الطافي وإعادة تعليق قرص الصفائح في محلول ‎Tyrode‏ معدل خالي من الكالسيوم ‎٠١ )calcium‏ مل) ‎CFT‏ بالتركيب الأتي: 11201137 ملي مولار؛ و ‎١١,9 NaHCO;‏ ملي مولار و ,11411000 ‎١.4‏ ملي مولار لص ‎Y,Y KCl‏ ملي مولار ‎١,١ MgCly‏ ملي مولار ‎dextrose‏ 5,7 ملي مولار وإمرار غاز يتكون من 96445 ‎٠‏ 02 و 0029659 وتم الحفاظ عليه عند ‎TV‏ 2 وبعد إضافة ‎7٠٠‏ نانوجرام/ مل :761 تم عمل طرد مركزي للمعلق الذي تم ‎Ades‏ مرة أخرى لمدة ‎١5‏ دقيقة عند 71460 0. وتم استبعاد السائل الطافي وإعادة تعليق الصفائح مبدئياً في ‎٠١‏ مل .من ‎CFT‏ مع إضافة المزيد من ‎CFT‏ ‏لضبط عدد الصفائح النهائي ليصبح ‎٠١ XY‏ مل. وتم تخزين هذا المعلق النهائي في محقنة ‎Te‏ ‏مل عند ‎NL‏ مع التخلص من الهواء. وللسماح بالاستخلاص من تثشبيط ‎PCL‏ لوظيفة عادية ثم ‎١‏ استخدام الصفائح في دراسات ‎Yaad‏ تزيد سرعتها على ساعتين بعد إعادة التعليق النهائية. وفي كل الدراسات؛ تمت إضافة أجزاء قدرها ؟ مل من معلق الصفائح إلى أنابيب تحتوي على محلول ‎١( CaCly‏ ميكرولتر من محلول ‎٠‏ نانومولار ؛ التركيز النهائي ‎١‏ ملي مولار) وتمت إضافة مكون الليفين البشري ‎8-SPT) 8-sulphophenyltheophylline (Sigme F4883)‏ لمنع أي نشاط مساعد ل ‎(Pr‏ للحصول على تركيزات نهائية ‎١7‏ مجم/ مل (10 ‎ls Sue‏ من ‎٠‏ ..محلول ‎٠١‏ مجم/ مل من بروتين قابل للتجلط في محلول ملحي) بالترتيب. ‎AV‏
م8١١‏ - وتمت إضافة الصفائح أو المحلول المنظم طبقاً للحالة في حجم مقداره ‎١5١‏ ميكرولتر إلى كل عين على حدة في الطبق ذى ال 96 ‎Lie‏ وتم عمل كل القياسات بطريقة ثلاثية من كل مائح. النظام المتبع ‎(i‏ تقييم قوة المساعد/ المضاد تم قياس استجابات التجمع في أطباق 97 ‎Te‏ باستخدام التغير في ° لامتصاص بو اسطة ‎ts Hd‏ الأطباق عند ‎Te‏ نانومتر . وتم قياس الامتصاص في كل عين في الطبق عند ‎١٠١‏ نانومتر لعمل شكل لخط البداية. وتمصت إضافة محلول ملحي أو محلول مناسب لمركب الاختبار إلى كل عين بحجم مقداره ‎٠١‏ ميكرولتر للحصول على تركيز نهائي صفرء أو ‎20٠‏ أو ١ر٠‏ أو ‎١‏ أو ١٠ء‏ أو ‎٠٠١‏ هلي مولار. وعندئذ ثم رج الطبق لمدة ه دقائق في هر از مداري مضبوط على الوضع رقم ‎١‏ وتم قياس ‎٠‏ الامتصاصية عند 1680 نانومتر. وكانت قيم الامتصاصية عند هذه النقطة دالة على نشاط المساعد لمركب الاختبار. وعندئذ تمت إضافة محلول ملحي أو ‎To) ADP‏ ملي مولار؛ ‎٠١‏ ‏ميكرولتر من محلول ‎45٠0‏ ملي مولار) إلى كل عين ورج الطبق لمدة 0 دقائق قبل قراءة وتم تقييم قوة المساعد في صورة النسبة المئوية. للتثبيط في استجابة عينة المقارنة ‎ADP‏ . وقد ‎ve‏ أظهرت مركبات الاختراع الحالي فعالية مضادة لتجمع الصفائح عند اختبارها كما سبق شرحه. ‎AVY‏

Claims (1)

  1. - ١.8 = ‏عناصر الحماية‎ ‏مركب من الصيغة:‎ - ١ ١ Xx {On A 7 N +N ] R RA A Y B N H H HO OH
    7 حيث
    ‘CH; ‏هي 0 أر‎ B
    ‎X °‏ يتم اختيارها من ‎(NR'R”‏ ولعي 5 ‎C;-Cralkyl‏ ؛
    ‎¢ C;-Caalkyl ‏و‎ (NR'R® 5 SR" ‏يتم اختيارها من‎ Y 1
    ‎v‏ ل و22 يتم اختيار ‎JS‏ منهما على حدة من ‎H‏ أو ‎Cp-Cralkyl‏ يمكن أن ‎A‏ يكون بها استبدال على أو داخل سلسلة ‎saad sralkyl‏ أو أكثر من 0 ‎S J‏ ‎a‏ أو ‎N‏ أو هالوجين ‎halogen‏ ¢
    ‎٠١‏ نع و87 كلاهما عبارة عن 11 أو تكون كلاهما رابطة؛
    ‎COOH, C(O)NH(CH,) , COOH, C(O)N[(CH,) , 00011[ 5 ‏مي‎ A ١ p ‏؛ حيث تمثل‎ S-tetrazolyl ‏أرى‎ C(O)NHCH(COOH)(CH,), COOH VY .٠ ‏أو ؟ أو‎ ١ ‏ووو » كل منها على حدة؛‎ VY ‏وذلك بالإضافة إلى الأملاح والعقاقير الأولية المقبولة صيدلانياً منها.‎ 0
    ‎AY)
    - ١. ‏وفقاً لعنصر الحماية رقم ٠؛ حيث:‎ )١( ‏مركب من الصيغة‎ - " ١ ‏هي تعلعي؛‎ X Y SR! ‏هي‎ Y 1 ‏كما سبق‎ ry ‏وحيث تكون ل8 و22‎ C(O)NHCH (COOH)(CH),COOH ‏هي‎ A ¢ ‏تعريفها.‎ © ‏حيث:‎ )١( ‏؟ - مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ ١ ‏و82 كما سبق‎ hydrogen ‏حيث تكون ل18 هي هيدروجين‎ NR'R* ‏ع هي‎ Y ‏تعريفها؛‎ 3 Jai ‏ويمكن أن يكون بها‎ Ci-Cs alkyl ‏هي‎ R' ‏لا هي 58 حيث‎ £ ‏واحدة أو أكثر؛‎ halogen ‏اختياري بذرة هالوجين‎ 0 .C(O)NHCH (COOH) CH, COOH ‏هي‎ A 1 ‏مركب من الصيغة )0( يكون عبارة عن:‎ - + 0 ١ [1R-(1.alpha.(E),2.beta.,3.beta. /4.alpha.)]-3--4-7-(Butylamino)-5 -(propylt Y hio)-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d Ipyrimidin-3-yl!-2,3 -dihydroxycyclopentyl!-2- v pr openoic acid, sodium salt!; ¢ [1R-(1.alpha.(E),2 beta.,3.beta. ,4.alpha.)!-N-»3->4-»7-(Butylamino)-5-(prop o ylthio)-3 H-1,2,3-triazol0>4,5 -d!pyrimidin-3-yl!-2,3-dihydroxycyclopentyl!- 4 2-propeno yl!-L-aspartic acid, disodium salt; ‏لا‎ ‎[1S-(1.alpha.,2.beta.,3.beta.,4.alpha.)! -4-)7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3 A H-1,2,3-triazolo-»4,5-d!pyrimidin-3-y1!-2,3- 9 AV
    - ١1١١ - dihydroxycyclopentanepropanoic acid, sodium salt; ٠١ [>1R-(1.alpha.(E),2 beta.,3 Jbeta.,4.alpha.)! -3-»4-»7-(Butylamino)-5-(pentylt ١ hio)-3H-1,2, 3-triazolo>4,5-d!pyrimidin-3-yl!-2,3dihydroxycyclopentyl!-2- VY propenoic acid, sodium salt; ‏ل‎ ‎[1R-(1.alpha.(E).2.beta..3 beta., 4.alpha.)!-3-4-7-(Ethylamino)-5- vi (pentylthio)-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d!pyr imidin-3-yl!-2,3- Yo dihydroxycyclopentyl!-2-propenoic acid, sodium salt; 11 [1S-(1.alpha.,2.beta.,3.beta.,4.alpha.)! -4-»7-(Butylamino)-5-(pentylthio)-3 VY H-1,2,3-triazolo»4,5-d!pyrimidin-3-yl!-2,3dihydroxy- YA cyclopentanepropanoic acid, sodium salt; 3 [1S-(1.alpha.,2.beta.,3.beta.,4.alpha.)! -4-y7-(Ethylamino)-5-(pentylthio)-3 Y.
    H-1,2,3-triazolo»>4,5-d!pyrimidin-3-yl!-2,3 dihydroxy- 7١ cyclopentanepropanoic acid, sodium salt; YY [IR-(1.alpha.,2.alpha.,3 beta.,5 beta.)! -3-»7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3 7 H-1,2,3-triazolo->4,5-d!pyrimidin-3-yl!-5-»2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl!-1,2- Y¢ cyc lopentanediol; Yo [1R-(1.alpha.,2.beta.,3 beta.,4.alpha.)!-N->3-»4-7-(Butylamino)-5 -(propylt 7 hio)-3H-1,2,3-triazolo»4,5-d!pyrimidin-3-yl!-2,3- Yv dihydroxycyclopentyl!propa noyl!-L-aspartic acid; YA [1R-(1.alpha.(E),2.beta.,3 .beta.,4.alpha.)!-N-»3-]4-,7-(Hexylamino)-5-(prop Ya ylthio)-3H-1,2,3-triazolo»4, 5-d!pyrimidin-3-yl!-2,3-dihydroxycyclopentyl!- 7: 2-propenoyl!-L-aspartic acid, 7١ AVA
    - ١1١١7 - [1R-(1.alpha.(E),2.beta.,3.beta.,4.alpha.)!-3->4->7-(3,3-Dimethylbutyl - vY amino ( -5-(propylthio)-3H-1,2, 3-triazolo»4,5-d! pyrimidin-3-y1!-2,3- vv dihydroxycyclopentyl!-2-propenoic acid; vi [1R-(1.alpha.(E),2.beta.,3.beta.,4.alpha.)!-3->4-)7-(2-Methoxy)ethylamino)- Yo 5-(propylthio)-3H-1,2, 3-triazolo>4,5-d!pyrimidin-3-yl!-2,3- 71 dihydroxycyclopentyl!-2-propenoic acid, vv [1R-(1.alpha., 2.beta.,3 beta. ,4.alpha.)!-N->3->4-»7-(Hexylamino)-5- YA (propylthio)-3H-1,2,3 -triazolo»4,5-d!pyrimidin-3-yl!-2,3- va dihydroxycyclopentylpropanoyl!-L-aspart ic acid, te [1R-(1.alpha.(E),2 beta.,3.beta..4.alpha.)!-N->3-14-»5-5(3,3,3-Trifluoropro 2 py))thiol-7->2-(methylthio) ethylamino!-3H-1 ,2,3triazolo>4,5-d!pyrimidin- $Y 3-yl!-2, 3-dihydroxycyclopentyl!-2-propenoyl!-L-aspartic acid, iv monoammonium salt; te (E)-1-7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo»4,5-d!pyrimidin-3- to yl }-1,5,6-trideoxy-.beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronic acid, £1 (E)-N->1-»7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3yl!-triazolo>4,5- ty d!pyrimidi n-3-yl!-1,5,6-trideoxy-.beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl!-L- tA aspartic acid; £4
    (E)-N->1-7-Amino-5-(propylthio)-3H-1,.sup.2,3-triazolo»4,5-d! pyrimidin- o:
    3-y I'-1,5,6-trideoxy-.beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl!-L-aspartic acid, 2 monoammonium salt; oY
    (E)-N->1-»7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1 ,2,3-triazolo>4,5- al INA
    - ١١ - d]pynmidin-3-yl}-1,5,6-trideoxy-.beta.-D-ribo-heptofura nuronoyl!-L- ot aspartic acid, monoammonium salt; °° (E)-N-»>1,5,6-Trideoxy-1->7-(hexylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo- en [4 ,5-d!pyrimidin-3-yl!- beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl!-L-aspartic ov acid, monoammonium salt; oA (E)-1-7-(N-Butyl-N-methyl-amino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazol0»4,5- #3 d!-p yrimidin-3-yl!-1,5,6-trideoxy-.beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronic Te acid; 1 (E)-N->1-»7-(Butylamino)-5-(methylthio)-3H-1,2,3-triazolo>4,5- 1 d!pyrimidin-3 -yl!-1,5,6-trideoxy-.beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl!-L- 1" aspartic acid; 1¢ (E)-1->5-Butyl-7-(butylamino)-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d!pyrimidin-3-yl!- 15 1,5,6 -trideoxy-.beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronic acid; 17 (E)-1->7-Butyl-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo»4,5-d!pyrimidin-3-yl'-1,5,6 17 trideoxy-.beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronic acid; TA (E)-N->1-5,7-Di(butylamino)-3H-1,2,3-triazol0o>4,5-d!pyrimidin-3-yl!- 143 1,5,6- trideoxy-.beta.-D-ribo-heptofuranuronoyl!-L-aspartic acid, FV. monoammonium salt; ‏الا‎ ‎(Z)-1-7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d!pyrimidin-3- ‏ل‎ ‎yl I-1,5,6-trideoxy- .beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronic acid; vv N-Butyl-5-(propylthio)-3-»5,6-dideoxy-6-(1H-tetrazol-5-yl)-.beta.-D-ribo-he ve xofuranosyl!-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d!pyrimidine-7-amine; or ve
    1. 5,6-Trideoxy-1-5,7-bis(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo>4,5-d!pyrimidin-3- vi AVA
    - ١١٠ -
    yl!- beta.-D-ribo-heptofuranuronic acid, sodium salt. ‏لال‎ ‏عبارة عن:‎ )١( ‏مركب من الصيغة‎ - ©» ١
    (E)-N-[1-[7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo>4,5- Y d!pyrimidin-3 -yl!-1,5,6-trideoxy-.beta.-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl!-L- ¥ aspartic acid. ¢ ‏عبارة عن:‎ )١( ‏مركب من الصيغة‎ - + ١
    1R-(1.alpha.,2 beta.,3.beta.,4.alpha.)!-N-»3->4-»7-(Butylamino)-5-(propylt v hio)-3H-1,2,3-triazolo »4,5-d!pyrimidin-3-yl-!-2,3- 1 dihydroxycyclopentyl!propanoyl!-L-aspartic acid ٠ ¢ ‏عبارة عن:‎ )١( ‏مركب من الصيغة‎ - ١" ١
    [1R-(1.alpha.(E),2.beta.,3.beta.,4.alpha.)!-N->3->4->7-(Hexylamino)-5-(prop Y ylthio)-3H-1,2,3-triazol0»4,5,-d!pyrimidin-3-yl-!-2,3-dihydroxycyclopentyl! ¥ -2-propenoyl!-L-aspartic acid. ¢ ‏عبارة عن:‎ )١( ‏مركب من الصيغة‎ - A ١
    ¥ 3,3,3-117111010(0):-3-4-35<-ا<- ! (لمقططلة.4,قاء ط.2.58612.,3,(ط) ةططلة.1)-114] ‎pyDthio!-7->2-(methylthio)ethylamino!-3H-1,2,3-triazolo»4->5-d!pyrimidin- v‏ ‎-yl!-2,3-dihydroxycyclopentyl!-2-propenoyl3-L-aspartic acid ¢‏ 3
    AVY
    _ ١ \ ‏اج‎ — ‎١‏ 9 - مركب وفقا للصيغة ) ‎١‏ ( في عنصر الحماية رقم ‎١‏ يكون في صورة الملح. ‎٠ ١‏ - مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم 4؛ حيث يكون المركب عبارة عن ملح معدني أو ‎ammonium salt‏ لمركب الصيغة ‎.)١(‏ ‎sodium mal ‏مركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١٠حيث يكون عبارة عن‎ - ١١ ١ .)١( ‏لمركب الصيغة‎ salt ‎١ ١‏ - مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ١٠حيث‏ يكون عبارة عن الملح ‎monoammonium salt‏ لمركب الصيغة ‎.)١(‏ ‎٠ ١‏ - تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الصيغة ‎)١(‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎Y‏ 1 كمكون فعال ‎active ingredient‏ ¢ وذلك مع مادة حاملة مقبولة صيد ‎Ly‏
    ‎.pharmaceutically acceptable carrier 1‏ ‎١‏ 4 - عملية لتحضير مركب الصيغة ‎)١(‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ تشتمل على ‎Y‏ تفاعل: ‎Y‏ مركب من الصيغة ‎١‏ حيث: ‏¢ ك7 مي ‎SR'‏ أر ‎(NR'R?‏ أر ‎CC; alkyl‏ ¢ ‎Y o‏ مي ‎(NR'R? 4 SR'‏ أر ‎C,-Cy alkyl‏ ¢ ‎LS RP HR! 1‏ سبق تعريفهما في الصيغة (١)؛‏ 7 8 مي 0 4 ‎‘CH,‏ ‎A‏ 3 و“ هما هيدروجين ‎hydrogen‏ أو يكونان مع بعضهما رابطة ‎AY)‏
    - ١1١١ -
    9 ودهي ‎‘COOH‏ ‎٠١‏ مع مركب له الصيغة: ‎NH; (CH;) , COOR'!, NH[(CH,) , 200015 ١‏ ‎VY‏ أو ‎NH, CH(COOR'')(CH2) , COOR"! vv‏ ¢\ 0 حيث د وو و2 هم ‎١‏ أو أو ¥« 4 ‎R"‏ هي ‎lower (ar)alkyl‏ ¢ ‎\o‏ باستخدام طرق مثل تلك المستخدمة في تخليق ‎«peptide‏ ‏1 مما يؤدي إلى الحصول على مركب الصيغة ‎)١(‏ حيث: ‎X VY‏ مي ليزي 5 ‎{(NR'R?‏ أر ‎C-Cy alkyl‏ ؛ ‎YA‏ لا هي ‎(NR'R? J SR!‏ أر ‎C-C; alkyl‏ ؛ 4 ل و82 كما سبق تعريفهما في الصيغة )1( ‎CH, sO BY.‏ 7 و85 هما هيدروجين ‎hydrogen‏ أو يكوّنان مع بعضهما رابطة؛ و ‎YY‏ دمي , ‎COOH, C(O)NH(CH,) , COOH, C(O)N[(CH,) 4 COOH]‏ ‎C(ONHCH(COOH)(CH,) , COOH YY‏ أو ( وو و هي ‎١‏ أو "أو و18 هي ‎lower (ar)alkyl Y¢‏ ¢ ‎Yo‏ يتم نزع الإستر ‎de-esterited‏ من مركب الصيغة ‎(V)‏ الناتج في الخطوة ط مما ‎YT‏ يؤدي إلى الحصول على مركب الصيغة ‎(V)‏ حيث: ‎7١‏ قمي ‎‘CH, §O‏ ‎YA‏ ع هي لعا أر ‎SR'‏ أر ‎alkyl‏ 0-6 ؛ 4 الا مي ‎alkyl § NR'R® § SR!‏ 0-6 ؛ م ‎JS (R75 R!‏ منهما على حدة؛ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C-Cralkyl‏ ويمكن أن ‎١‏ يكون بها استبدال اختياري على أو في ‎Aula‏ اله بواحد أو أكثر من 0 ‎AV‏
    ‎١١7 -‏ - 79 أو ‎S‏ أو ‎N‏ أو هالوجين ‎halogen‏ ¢ ‎YY‏ تج ‎H Lads RY‏ أو ‎RY, R’‏ يكونان مع بعضهما رابطة ‎ER‏ ‎vi‏ هدهي : ‎NH, (CH,) , COOR'!, NH[(CH,) , COOR"' |, ve‏ ‎Jom‏ ‎vy‏ لومم , ‎NH, CH(COOR'")(CH2)‏ ‎YA‏ أو ‎٠‏ حيث م و0 و« هي ‎١‏ أو ‎AR‏ ‎٠ ١‏ - طريقة لعلاج اضطرابات تجمع الصفائح الدموية ‎aggregation platelet‏ ‎disorders Y‏ + يمكن عن طريقها إعطاء كمية فعالة من مركب الصيغة ‎)١(‏ وفقاً ‎Y‏ لعنصر الحماية رقم ‎١‏ إلى مريض يعاني من اضطراب تجمع الصسفائح الدموية 1 المذكور. ‎V1 ١‏ - طريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم 10 حيث يكون اضطراب تجمع الصفائح ‎Y‏ الدموية ‎aggregation platelet disorders‏ هو ذبحة غير مستقرة ‎unstable angina‏ ‎١" ١‏ - طريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم 10 حيث يلزم لاضطراب تجمع الصفائح الدموية ‎aggregation platelet disorders‏ تقويم وعائي تاجي عن طريق الجراحة
    ‎.coronary angioplasty v‏ ‎1A ١‏ - طريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎V0‏ حيث يكون اضطراب تجمع الصفائح ‎Y‏ الدموية ‎aggregation platelet disorders‏ هو احتشاء عضلة القلب ‎myocardial‏ ‎-infarction 3‏ ‎AY
    ‎١١٠8 -‏ - 4 - مركب من الصيغة (): ‎Xx on‏ ض 1 ‎A 7 ] N‏ ‎pe N‏ ‎R \ x oN v‏ ‎B‏ ‎H H‏ ‎Hi H‏ ‎Y‏ حيث 3 8 هي ‎O‏ أو ‎«CH,‏ ‎X ¢‏ يتم اختيارها من 015083 ‎Ci-Cyalkyls «SR'5‏ ؛ ‎Y o‏ يتم اختيارها من ‎C-Cyalkyl 5 (NR'R? 5 SR!‏ ¢ 1 ل و82 يتم اختيار كل منهما على حدة من ‎H‏ أو ‎C-Cr alkyl‏ حيث ‎v‏ يمكن ‎Dla)‏ © أو 5 أو ‎NH‏ محل مجموعة ‎methylene‏ واحدة في ‎A‏ السلسلة؛ وحيث يمكن أن يكون في ‎alkyl Ade‏ استبدال اختياري بواحدة ل أو أكثر من 011 أو ‎SH‏ أو ‎NH,‏ أو ‎halogen (ua sla‏ ¢ ‎٠١‏ تج و*8 كلاهما عبارة عن ‎H‏ أو تكوّن كلاهما رابطة؛ ‎A 0‏ هي يتم اختيارها من ‎VY‏ و ‎COORI1 2, Ww‏ و ‎COOR11, C(O)N[CH2)‏ م ‎COOR'!, C(O)NH(CH2)‏ ‎and C(O)NHCH(COOR!')(CH;) r COOR! Vi‏ ‎١ ©‏ £ £ حيث تمثل م ووو ‎١ ar‏ أو ‎NAY‏ ‎١‏ و !لج عبارة عن ‎lower alkyl‏ بها ما يتراوح بين ‎١‏ و ؛ ذرات كربون في جزء ‎alkyl OY‏ وذلك بالإضافة إلى أملاحها وعقاقيرها الأولية المقبولة صيدلانياً. ‎AV‏
SA96170272A 1995-07-11 1996-08-28 مثبطات لتجمع الصفائح الدموية SA96170272B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9514074.5A GB9514074D0 (en) 1995-07-11 1995-07-11 Compounds
GBGB9520311.3A GB9520311D0 (en) 1995-10-05 1995-10-05 Compounds
GBGB9522837.5A GB9522837D0 (en) 1995-11-08 1995-11-08 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA96170272B1 true SA96170272B1 (ar) 2006-06-04

Family

ID=27267806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA96170272A SA96170272B1 (ar) 1995-07-11 1996-08-28 مثبطات لتجمع الصفائح الدموية

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5747496A (ar)
EP (1) EP0840740B1 (ar)
JP (1) JP4084415B2 (ar)
KR (1) KR100444123B1 (ar)
CN (1) CN1069321C (ar)
AR (1) AR003453A1 (ar)
AT (1) ATE217010T1 (ar)
AU (1) AU699034B2 (ar)
BR (1) BR9609467A (ar)
CA (1) CA2226758A1 (ar)
CZ (1) CZ297200B6 (ar)
DE (1) DE69621021T2 (ar)
EE (1) EE03616B1 (ar)
HU (1) HU221880B1 (ar)
IL (1) IL122814A (ar)
IS (1) IS1790B (ar)
MY (1) MY116542A (ar)
NO (1) NO310624B1 (ar)
NZ (1) NZ312258A (ar)
PL (1) PL182680B1 (ar)
SA (1) SA96170272B1 (ar)
SK (1) SK283206B6 (ar)
TR (1) TR199800019T1 (ar)
TW (1) TW427996B (ar)
WO (1) WO1997003084A1 (ar)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998028300A1 (en) * 1996-12-20 1998-07-02 Astra Pharmaceuticals Ltd. Triazolo[4,5-d]pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments
AR017014A1 (es) * 1997-07-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos
SE9702772D0 (sv) * 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9702774D0 (sv) * 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9702773D0 (sv) * 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
DE69905451T2 (de) * 1998-02-17 2003-11-20 Astrazeneca Uk Ltd Neue triazolo(4,5d) pyrimidinverbindungen
SE9802574D0 (sv) * 1998-07-17 1998-07-17 Astra Pharma Prod Novel compounds
TWI229674B (en) * 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
SE9904129D0 (sv) * 1999-11-15 1999-11-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904128D0 (sv) * 1999-11-15 1999-11-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904377D0 (sv) * 1999-12-01 1999-12-01 Astra Pharma Prod Pharmaceutical combinations
GB0013407D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound
GB0013488D0 (en) 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Chemical compound
US7018985B1 (en) 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7452870B2 (en) * 2000-08-21 2008-11-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound
AR039558A1 (es) * 2000-08-21 2005-02-23 Inspire Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodo para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular
US7115585B2 (en) 2000-08-21 2006-10-03 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions for treating epithelial and retinal tissue diseases
US6897201B2 (en) * 2000-08-21 2005-05-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US7132408B2 (en) * 2000-08-21 2006-11-07 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
GB0100624D0 (en) * 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VII
SE0101932D0 (sv) * 2001-05-31 2001-05-31 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations
US20020169730A1 (en) * 2001-08-29 2002-11-14 Emmanuel Lazaridis Methods for classifying objects and identifying latent classes
US7435724B2 (en) * 2002-02-27 2008-10-14 Inspire Pharmaceutical, Inc. Degradation-resistant mononucleoside phosphate compounds
WO2004092172A2 (en) * 2003-04-09 2004-10-28 Biogen Idec Ma Inc. Triazolo[1,5-c]pyrimidines and pyrazolo[1,5-c]pyrimidines useful as a2a adenosin e receptor antagonists
WO2004092170A2 (en) * 2003-04-09 2004-10-28 Biogen Idec Ma Inc. Triazolotriazines and pyrazolotriazines useful as a2a adenosine receptor antagon ists
EP1615931A1 (en) * 2003-04-09 2006-01-18 Biogen Idec MA Inc. Triazolopyrazines and methods of making and using the same
EP1618108A2 (en) * 2003-04-09 2006-01-25 Biogen Idec MA Inc. Triazolo[1,5-a]pyrimidines and pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as a2a adenosine receptor antagonists
US7834014B2 (en) * 2003-04-09 2010-11-16 Biogen Idec Ma Inc. A2a adenosine receptor antagonists
US7335648B2 (en) * 2003-10-21 2008-02-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7368438B2 (en) * 2003-10-21 2008-05-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide compositions and method for inhibiting platelet aggregation
US7749981B2 (en) * 2003-10-21 2010-07-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound
US7504497B2 (en) * 2003-10-21 2009-03-17 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation
JP2007509180A (ja) * 2003-10-21 2007-04-12 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 疼痛を治療するための、非ヌクレオチド組成物および方法
US7932376B2 (en) 2005-05-05 2011-04-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-based non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7566722B2 (en) * 2006-10-31 2009-07-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Triazolopyrimidine derivatives as ADP P2Y12 receptor antagonists
UA100864C2 (uk) * 2007-12-03 2013-02-11 Астразенека Аб Спосіб лікування або запобігання аневризмі черевної аорти
GB0906579D0 (en) 2009-04-16 2009-05-20 Vernalis R&D Ltd Pharmaceuticals, compositions and methods of making and using the same
AR072938A1 (es) * 2008-08-20 2010-09-29 Southern Res Inst Derivados de piridina y pirimidina azosustituidos y su uso en el tratamiento de infecciones virales
CA2788072A1 (en) 2010-02-16 2011-08-25 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine
BR112014013085A2 (pt) 2011-11-30 2017-06-13 Actavis Group Ptc Ehf forma cristalina do ticagrelor, processo para a preparação da forma cristalina do ticagrelor, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica
WO2014083139A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Actavis Group Ptc Ehf Novel amorphous form of ticagrelor
WO2014206187A1 (zh) 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
JP6145574B2 (ja) * 2013-06-27 2017-06-14 スーヂョウ ミラクファーマ テクノロジ カンパニー リミテッドＳｕｚｈｏｕ Ｍｉｒａｃｐｈａｒｍａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． チカグレロールの調製方法
CN105061431B (zh) * 2015-07-28 2017-03-29 山东百诺医药股份有限公司 6‑n‑（2‑（甲硫基）乙基）‑2‑（（3,3,3‑三氟丙基）硫代）‑9h‑嘌呤及其制备方法和应用
CN112915063B (zh) * 2021-01-25 2022-12-20 刘红枚 一种用于治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩相关疾病的化合物
CN112876485A (zh) * 2021-01-25 2021-06-01 郭丽伟 一种用于治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩相关疾病的化合物
RU2770405C1 (ru) * 2021-07-05 2022-04-15 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Производные триазола, проявляющие антиагрегационную активность

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4742064A (en) * 1985-09-10 1988-05-03 Regents Of The University Of Minnesota Antiviral carbocyclic analogs of xylofuranosylpurines
GB8826205D0 (en) * 1988-11-09 1988-12-14 Wellcome Found Heterocyclic compounds
JP2619710B2 (ja) * 1989-02-27 1997-06-11 日本製紙 株式会社 ２′，３′−ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方法
IL108523A0 (en) * 1993-02-03 1994-05-30 Gensia Inc Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain
WO1994018215A1 (en) * 1993-02-03 1994-08-18 Gensia, Inc. Adenosine kinase inhibitors comprising lyxofuranosyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2226758A1 (en) 1997-01-30
US5747496A (en) 1998-05-05
KR19990028885A (ko) 1999-04-15
CN1195353A (zh) 1998-10-07
EE03616B1 (et) 2002-02-15
EP0840740B1 (en) 2002-05-02
ATE217010T1 (de) 2002-05-15
HUP9802448A3 (en) 2000-03-28
AR003453A1 (es) 1998-08-05
SK283206B6 (sk) 2003-03-04
HU221880B1 (hu) 2003-02-28
NO310624B1 (no) 2001-07-30
CZ297200B6 (cs) 2006-09-13
KR100444123B1 (ko) 2004-10-14
WO1997003084A1 (en) 1997-01-30
DE69621021T2 (de) 2002-10-31
MY116542A (en) 2004-02-28
NZ312258A (en) 1999-08-30
CZ2598A3 (cs) 1998-08-12
AU699034B2 (en) 1998-11-19
NO980080D0 (no) 1998-01-08
NO980080L (no) 1998-03-06
IS1790B (is) 2001-11-28
IL122814A0 (en) 1998-08-16
IL122814A (en) 2001-04-30
JP4084415B2 (ja) 2008-04-30
TR199800019T1 (xx) 1998-05-21
JPH11508914A (ja) 1999-08-03
AU6375196A (en) 1997-02-10
HUP9802448A2 (hu) 1999-05-28
DE69621021D1 (de) 2002-06-06
SK2398A3 (en) 1999-01-11
TW427996B (en) 2001-04-01
MX9800308A (es) 1998-09-30
EP0840740A1 (en) 1998-05-13
IS4647A (is) 1998-01-08
CN1069321C (zh) 2001-08-08
PL182680B1 (pl) 2002-02-28
BR9609467A (pt) 1999-03-02
PL324396A1 (en) 1998-05-25
EE9800026A (et) 1998-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA96170272B1 (ar) مثبطات لتجمع الصفائح الدموية
US4381344A (en) Process for producing deoxyribosides using bacterial phosphorylase
DK168323B1 (da) Anvendelse af visse pyrimidinnucleosider til fremstilling af et lægemiddel mod VZV-infektioner; hidtil ukendte pyrimidinnucleosider, sådanne forbindelser til anvendelse i human terapi samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne
US5206244A (en) Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
JPS60231661A (ja) 抗ビールス性化合物
AU602909B2 (en) Pyrimidine derivatives
US6069132A (en) Phosphazole compounds
KR20030061792A (ko) 뉴클레오시드 유도체
AU3155199A (en) Cyclin dependent kinase inhibitors
US5414000A (en) Antiviral pyrinyl substituted tetrahydropyrans
US4396623A (en) Carbocyclic analogs of uracil nucleosides as antiviral agents
Hsu et al. Synthesis of anti-restricted pyrimidine acyclic nucleosides
Knutsen et al. Synthesis of imidazo-fused bridgehead-nitrogen 2′-deoxyribo-C-nucleosides: coupling-elimination reactions of 2, 5-anhydro-3, 4, 6-tri-O-benzoyl-D-allonic acid
US4060616A (en) Purine derivatives with repeating unit
US4481197A (en) Anti-inflammatory deoxyribosides
CA1168608A (en) Pharmaceutical compounds
US5340816A (en) Hydroxymethyl(methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
Silamkoti et al. Synthesis and biological activity of 2-fluoro adenine and 6-methyl purine nucleoside analogs as prodrugs for suicide gene therapy of cancer
Imaizumi et al. Novel uracil derivatives: newly synthesized centrally acting agents
Anderson et al. Synthesis of certain 3‐alkoxy‐1‐β‐D‐ribofuranosylpyrazolo [3, 4‐d] pyrimidines structurally related to adenosine, inosine and guanosine
RU2174518C2 (ru) Производные 3-н-1,2,3-триазоло-[4,5-d]пиримидина, фармацевтическая композиция и способ их получения
AU673259B2 (en) 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methylenecyclopentyl purines and pyrimidines
US5231174A (en) 2&#39;isodideoxy-β-D-nucleosides as stable antiviral agents
Kisakürek Perspectives in nucleoside and nucleic acid chemistry
Berry et al. Synthesis and Biological Activity of 4-Amino-1-(β-D-ribofuranosyl) imidazo [4, 5-d] pyridazin-7-one