HU229281B1

HU229281B1 - Novel triazolo pyrimidine compounds

Info

Publication number: HU229281B1
Application number: HU0302345A
Authority: HU
Inventors: Ulf Larsson; Mattias Magnusson; Tibor Musil; Andreas Palmgren
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2000-06-02
Filing date: 2001-05-31
Publication date: 2013-10-28
Also published as: CZ302645B6; EE05223B1; PL392726A1; AR028605A1; DE60132776D1; IL225893A; US20080234481A1; SK16832002A3; IL152776A; AU2007200776A1; PT1299390E; PL211318B1; CZ20023919A3; CN1200940C; ZA200209068B; HUP0302345A2; US20110218330A1; US7067663B2; NO20025719D0; MXPA02011793A

Description

NYOMDÁPÉU)ÁNY

A találmány egy a gyógyszerészekben, intermedierként, alkalmazható új pirimidinvegyületre, ennek előállítására szolgáié eljárásra, az eljárásban alkalmazott intermedierekre és az említett pirimióinvegyület oyóoyszerkászítmények előállításában va.?·/;

.0

Tm

A t aláÍrnány a z alkalmazására vonatkozik.

HO'-U

Hghk θ .. HN

V V cs

I

Λ

Ή' S(X)

U tó

U A <>

bt Ό ''Vf :.ÓS

Cp < w

Cj) v.'i Ót ax pa w üss V;

,Ö képletű vegyüíetet bocsátja rendelkezésre.

A találmány eljárást bocsát rendelkezésre az (X) képletű vegyület előállítására a

képletű vegyülőtnek a

(XXX) képletű vegyüiet egy sójával egy alkalmas bázis [így egy alkáliíém-nidroxid (például nátrium- vagy káiium-hidroxid),egy tercier amin, igy egy tri(1-6 szénatomos alkil;-amin, például trietil-amin], egy aikalmas oldószer (például egy alkohol, igy egy 1-6 szénatomos alifás alkohol# például etanol) jelenlétében, előnyösen 100 és 150 ^ÖC közötti hőmérsékleten és szükség esetén (például ha a hőmérséklet meghaladja az oldószer forráspontját) zárt rendszerben, autogén nyomás alatt történő reagáitatásával,

A (XXX) képletü vegyület alkalmas sója egy ásványi savval vagy szerves savval képzett só. Alkalmas ásványi sav a sósav, hidrogén-bromíd, hidrogén-jodítí, salétromsav vagy kénsav. Alkalmas szerves sav például egy akirális szerves sav, például ecetsav, trifxuor-eeetsav# oxáísav vagy p-toluoiszulfonsav vagy egy királis szerves sav, például L-borkösav, dibenzoil-L-borkősav vagy di(p-toluoíl)-L-borkösav.

Egy másik szempontból a találmány eljárást bocsát rendelkezésre az (X) képletü vegyület előállítására egy

általános képletü vegyület — amely képletben Ar jelentése fenilcsoport, amely adott esetben haiogénatommal# 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-2 szénatomos aikoxi-esoporétal lehet szubsztituálva — hidrogénezésével a (XX) képletü vegyületté, és a (XX) képletü vegyületnek a (XXX) képletü vegyülettel a fentebb leint módon az (X) képletü vegyületté való reagáitatásával,

A hidrogénezést előnyösen egy nehézfém katalizátor (például szénre felvitt platina; alkalmazásával, alkalmas oldószerben íi.'zSé/SAS φφ * <

(például egy 1-8 szénatomos alifás alkoholban, igy ixoprop.ilaikohóiban), alkalmas hőmérsékleten {10-70 °C-on, például 20-50 °C~on)_z és alkalmas nyomásén (1-5 bar, például körülbelül 3 bar) hajtjuk végre.

Egy (XV) általános képlett vegyület előállítható egy

OH (VXXX)

foszforii-tr	ikloridda1)
gén-tarta1mú	bázis (péld.
leniétében.	alkalmas hőm;
-triklorid £	órráspontja

$ '·'··' általános képletű vegyületnek —< amely képletben Ar jelentése a fent megadottal azonos — egy alkalmas klórozó szerrel (például dó klónozásával, egy alkalmas nitro1 tríetí i-am.ln, különösen pi.rid.in) jesékleten (például 50 °C és a fossforiixötti hőmérsékleten, például 70-90 dión) « Egy <YXXX> általános képletű vegyület az irodalomból ismert módszerek rutinszerű alkalmazásával állítható elő.

A tel £1. Imány eljár A S Ü Ö át továbbá rendelkezésre a {IX> képletű vegyület előállítására.

Az (X) képletű vegyület az alább ieirt módon alkalmazható az ^Λ ......_F .OH

Ό f öf ; a

S

OH képleté gyógyhatású vegyület előállítására

< «·> « » *

Ily módon az (A) képletű vegyűiet az

¢^,,6 \

képletű vegyületfoől a védócsoport eltávolításával állítható elő például egy érés ásványi sav (például sósav) alkalmazásával egy megfelelő oldószerben (például metanolban vagy etanolban).

Az <V) általános képletű vegyűiet a (VX) képletű vegyűiet [vagy egy sójának (például mandulasavas sójának) amelyből a (VI) képletű vegyűiet In sitt? állítható elő] egy <VXX) képletű vegyü™ lettel való kapcsolásával

C

állítható elő, például egy alkalmas bázis [igy egy tercier amin, például egy tri(l™6 szénatomos alkil)-amin, például trietii-amin] és egy alkalmas oldószer [igy egy poláris oldószer, például egy alkohol (például egy 1~6 szénatomos alifás alkohol# például etanol} vagy egy nitril (például acetonltríl)] jelenlétében alkalmas hőmérsékleten (például 10 és 40 °C között, például szobahőmérsék75 v'? $·>/ φφ φ* letten) .

A (VXX) képletű vegyület az (X) képletű vegyületnek egy alkálit ém-nitrittel (például nátrium-nitrittel) vagy egy szerves nitrittel (példánl izoamil-nitrittel) való reagáltatásával állítható elő egy alkalmas sav {például ecetsav; és egy alkalmas oldószer {például víz vagy viz és ecetsav elegye) jelenlétében alkalmas hőmérsékleten (például -10 és 15 ^eC között# például -10 és 10 C között).

A találmány továbbá rendelkezésre bocsátja az (X) képletű vegyületnek az (A) képletű vegyület előállítására szolgáló eljáráshoz való alkalmazását.

A (XXX) képletű vegyület; egy sója a (XXX) képletű vegyületnek a szükséges savval egy megfelelő oldószerben (például. viz# 1-4 szénatomos alifás alkohol (például etanol) vagy egy egyszerű észter (például etil-acetát)] alkalmas hőmérsékleten (például 10 és 60 °C között, példánl 30 éa 50 °C között) való reagáltatásával

A $ ⁵ X t” >* «' A O ,v vi. U, t λ A ÍT}. V S , J. ·. ..' >

képletű vegyület a ,0

..--A 3 v ,-Ö képletű vegyületből a védőcsoport eltávolításával állítható elő, például hidrogénezéssel [például agy nehézfém katalizátor (például szénre felvitt palládium) és egy oldószer (például egy 1-9 szénatomos alifás alkohol, például etanol) jelenlétében, szobaXX * <

hőmérsékleten, alkalmas nyomáson (például 1 é; például 1,0 és 1,5 bar között)}.

A <2X) képleté vegyület egy bar körété

R\ ..,A \/ ,á\ ,G általános képletű vegyület — amely képletben R* jelentése 1~4 szénatomos alkilcsoport (előnyösen etilcsoport) — redukciójával állítható elő, például egy alkalmas hidrido-feoráttal {így egy alkálitém~[trih.idrido~teorát (111) ]~tal, például iitíum-[tríhidrido-borát (iml-tai;·, iitium~[trihidrido~alnminát (111) j-tal vagy GISEL-H.....val agy alkalmas poláris oldószerben (például tetrahidrőturénbán).

>letű vegyület képletű vegyületnek egy L-CHgCQsR* általános képlett vegyülettel — amely képletben R* jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, (különösen etiicsoport) és L jelentése kilépő csoport, különösen halogénatom (például brómatcm) ....... való re&gáitatásávai állítható elő, egy alkalmas poláris oldószer (például tetrahidrofurán) és egy alkalmas bázis (például kálium-terc-butorid, nátrium-hidrád φ φ < «* >

Φ φ φ ♦ > * * φ < * XX * φ

Φ * Φ χ Φ χφφ φ Φ Φ < Φ * ** vagy egy 1-6 szénatomos alkil-Iitiura-vegyület} jelenlétében. A (XI) képleté vegyület a

képi	etü vegyület foenz.il·	-(x1όr-£ormlát	•™tal való tea·	ga1tatasavat
állí	tható elő, egy alka	.Imas bázis (p	éldául kálium-)	karbonát) és
»92	alkalmas oldószer	[például, egy	ke t ο η {p é 1 d á u 1	4 “ '} .v 2 —

-pentánon) vagy egy szénhidrogén (például toluol)] jelenlétében.

Egy még további szempontban a találmány eljárást bocsát rendelkezésre a (III) képletü vegyület sójának előállítására a korábban leírtak szerint.

További szempontok szerint a találmány a (IX), (IV), (VIX), (VXXX) , (X) vagy (3CX) képletű vegyületek intermedierét vagy a (III) képletü vegyület sóját bocsátja rendelkezésre.

A találmányt a következő példák szemléltetik.

-ciklop@nfca(d)[l,3jdIexol~4~iX]“öxi>^matanol-L~foorkősa.vas-só (1:1) (3aa,4a, ·**»& $5£ *K 'T'áí&'S'*

W ΧΦ 4Φ Λ.

39,3 g kál szabadalmi irat

-tetrahidro-2,2300 ml 4-metil inra-karbonétót adunk 27,1 g (a WO szerint előállított) [3aR~ (3aa, 4a, 6<x₍d i me t i I - 4 H - c i k 1 op e n t a ~ '1, 3 ~ d i ο χ ο I - 4 - o -2-pentanonnai készült szuszpenzió

990Ö142 számú

San) ] ~ 6~ ami η o L-hidroklorid iához. Ezután φφφ

150 ml vizet, majd cseppen ként 23,1 g benzíi™ (klór-formiét) ~ot adunk a s2uszpenzi.óhoz« A reakcióelegyet 4 óra hosszat kevertétjük szobahőmérsékleten, majd a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 2x50 mi 4-metil-2-penkánonnál extraháljuk, Az egyesített szerves fázisokat betöményítjük, és a maradékot szilikagélen való kromatografálássa! tisztítjuk, metilén~diklorid;me~ tanol 95:5 - 90:10 eleggyel eluáiva. így 39,23 g alcím szerinti vegyületet kapunk,

K KMR (CDC1₃) δ 7,32 (5n, m) ,5,65 (IH, br s) , 5,10 (2H, br s),

4,59 (IH, d) , 4,48 (ÍR, d), 4,27 (.ÍR, m) , 4,19 (ÍR, br m) , 2,24 (ÍR, br s), 1,69 (ÍR, d) , 1,41 (3R, sí, 1,26 (3R, s).

-1, 3-dloxol-4~iX]'

-bénáil-észter

3,6 g kálium-tere-foutoxid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk 5 perc alatt az &} reakciőlépésben kapott 39,23 g termék 200 mi tetrahidrofuránnal készült oldatához. 15 perc múlva 3,7 mi bróm-ecetsav-etil-eszter 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk cseppenként az elégyhez. Az elegyet ö °C~on kevertetjük 10 percig, majd további 4 x 3,7 ml brőm-ecetsav-etíl-észtert adunk hozzá, A reakcióelegyet további 2 órán ét kevertetjük 0 ^öC-en.

Ezután 2,79 g lif.i.um-[tetrahidr ido-borát (ΙΪ.Ι) ]-ot adunk részletekben az elegyhez, és 16 órs hosszat kevertetjük 5 *C alatti hőmérsékleten. A hideg reákcióelegyhez ezután 23 g tömény ecetsavat adunk. 30 perc kevertetés után az elegyhez cssppenként 100 ml vizet adunk, és ismét 30 percig kevertetjük. Ezután a fáίψ·.

gén-karbonát-oldattál oltjuk és betöményitjük.

zisokat elválasztjuk# és a vizes fázist, et il-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrlum-hidroés nátríum-klorid-oldattai mossuk, megszáA maradékot szilikagélen való krómétografálással tisztítjuk etil-acetát:hexán 25:75 - 50:50 elegygyei eiuálva. így 38,6 g alcím szerinti vegyületet kapunk.

MS (A.PCX) 218 (MHf, 100%) .

c< reakclőlépés: [3áR-(3aa,4a,őa,eaa}]“2“([e“Amáno-2,2“dlmetil~ ••tetra.hidxo-'áS-clklopenta-l, 3-dlexcl-á-llj-cxi } -etanol (másképpé? elnevezve; 2~([ (3ah, 4S, 6R, 6aS) -6-amieo-2,2“dimetli-tetrehidro-SaB.> \ y' ti Χ.Φ .· g, 5% palládiumot tartalmazó csontszén etanolial készült szuszpenzióját adjuk a b. reakciólépésben kapott 39,96 g termék 250 mi etanolial készült oldatához, és a keveréket 1,2 bar nyomás on hidrogénezzük 20 óra hosszat. A katalizátort kiszűrjük, és íűrletet betőményítve 23,65 g alcím szerinti vegyületet ka™ ounk.

MS (APCII 160 (M+H*# 106%).

d. reakciólépés; [3&R-<3a«fe,6a,6a«}]~2“[<S-Am±no-2,2-dí®etil~ -tetrabídro-éB-cikiopenta-1,3-dáoxol—4-11} -cxij-atanol-L-tartatét [másképpen elnevezve; 2-([ (3aR, <3,6R, SaS> ~6-emi»ö-2,2-dámetálLll-oxx > -Ι-etanol

1>) .

A c. reakciólépésben kapott 545 g termék 3,8 1 etanolial készült oldatát kevertetés közben 35 ®C-ra melegítjük. 352 q L~ “borkősavat adunk hozzá (közben a hőmérséklet 45 *C~ra emelkedik}# és az eiegyet 40-45 ®C-on 1 órán át kevertetjük. Ezután az ©legyet 20 C-ra hűtjük, és a kapott sűrű ssuszpenziőt 16 órán át kevertetjük, majd szűrjük. A szilárd anyagot 300 ml, majd 500 ml isopropil-alkohollal mossuk# szárazra szívatjuk, majd vákuumban 40 C-on szárítva 728 g terméket kapunk, fehér kristályokként.

delét só (másképpen elnevezve: (transz- (ÍR,2S) -2- <3, 4-dl£luor-renii}

1. reakciólépés: (A)-3-(3,4-Pí 15,5 kg piridin és 0,72 kg píperidin ©legyét kevertetés közben 90 ®C-ra melegítjük. Hozzáadunk 17,6 kg maionsavat, majd lassan, 50 perc alatt 12,0 kg difiuor-benzaldehidet. Az elegyet 90 C-on további 4 óra 36 percen át keveréstjük. Ezután 58,5 kg vizet adunk az elsgyhes, majd 32 1 pirídin~víz elegyet desztillálunk ki a reaktorból csökkentett nyomáson, A. reakclóeiegyet 6,4 kg 37%~oo sósavaidat 40 pere alatt), hozzáadásával 1 pH-ra savanyítjuk, majd erős kevertetés közben 25 C-ra hűtjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, 2 x. 34,8 1 1%-os sősavoldattai, majd 61 1 vízzel mossuk, majd a szűrőn alaposan foiyadékmentesítjük. A terméket vákuumban 40 C-on 24 óra 40 percig szárítva 13,7 kg kristályos anyagot kapunk.

2, reakciólépés; (Ej -3-(3,4“Dí£leor-£©niX>“akrílell-klcrid 8,2 kg (éj -3-· 3,4-dífluor-feníl)-2-propénsav, 7,4 kg toiuol ás 0, 15 kg piridin elegyét kevertetés közben 65 C-ra melegítjük, és 30 pete alatt 7,4 kg szulfini.1 -klóridőt adunk hozzá, A reakcióelegyet az adagolás befejezése után 2 óra 15 percig kevertetjdk, majd 8,7 kg toluoílal hígítjuk. A szülfInil-kiorid feiesieget, a kén-dioxidot és a hidrogén-kiorldot 10 I toluollal együtt csökkentett nyomáson kidesztillálva körülbelül 9 kg (S)-3-(3,4™ -dif luor-fen.il} -akriioil-kloridot kapunk, toluolban oldva, . reakciólépáe: ( <IA, 2d, 5bj -2“Xxopropll-5~mfötil-»clklohnx.il} ~ [ (B) -3- <3,4~4x£lu«>r~£enxl) -akrilát] ,

7.1 kg á-mentol 8,5 kg toluollal készült oldatát adjuk 20 perc alatt a 2. reakciólépésben előállított (E)-3-(3, 4-difluor-fsn.il)-akriloil-klorid oldat és 0,10 kg (2,28 mól) piridin ©legyéhez kevertetés közben 65 ®C-on, Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 4 óra 40 percig kevertekjük 65 C-on, majd 25 °G-ra hűtjük, és még 14 órán át keverhetjük. Az oldatot 16 kg toluollal hígítjuk, 6,4 kg 5%-os vizes náfrium-klorid oldattal, azután 6,4? kg 6%-os nátrlum-hldrogén-karbonát oldattal, majd

6.1 kg vízzel mossuk. Az oldatot 20 1 oldószer vákuumban való azeotrép geszti nációjával vízmenteseit jük, 33,9 kg dimet.il-szulfoxidot adunk az elégyhez, majd a maradék toiuolt csökkentett nyomáson kidssztillálva körülbelül 13,3 kg [ (1.3,23,5A) -2-'izopropil-5~metil-ciklohex.il] -((5) -3- (3,4-difluor-fenii) -akrilátjot kapunk 47,3 kg dimetil-szulfoxidos oldatban, , reakcrólépés : (öinntil-aznlf oxonium) -metil.id (dimetil- (métáién) -oxo-.k^-szulfán]

1.2 kg nátrium-hidroxid port (tablettázott nátrium-hidroxid őrlésével és 1 mm-es fémszitán való átszitálásávai készítve) és

6.2 kg (trimetii-szuifoxönlum) -jociidot 25,2 kg dimetil-szulfoxidfoan 25 C-on 90 percig keverhetünk nitrogénatmoszférában. Az oldatot közvetlenül alkalmazzuk az ((Iá, 23, 5x)~2-izopropil-5-metii-cikiohexil1 - [ transz-2-(3,4-dlfluor-fenii)-oikiopropán-karboχ j. .1. ét ] e I öá 11 1 tásához ,

S . reakoióXépée: [ <XS, 2S,SS)-2-Izopropi1-S-methl-clkXohexlX)- [ ömnsz-2~- (3, 4-difInor-fenXX) -ciklopropán-karboxiláfj

Körülbelül 8,6 kg {(lő,2A,5A)-f-izopropii-S-metí1-clkiohexii]-[{S}-3-(3,4-difluor-fenilí-akrilát] körülbelül 27,9 kg dímetii-szulfoxiddal készült oldatát kevertetés közben 20 nerc alatt hozzáadjuk körülbelül {előállítását lásd a 4

2,6 kg (dimetil-szulfoxőnlum)-metilid reakciólépésben), körülbelül 4,2 kg nátrium.-jodid, körülbelül 500 g víz és körülbelül 56 g nátrium-hidroxid £7,7 kg dímetii-szulfoxiddal készült oldatához 25 hton. A reákcióelegyet további 2 óra 50 percet kevertetjük 25 ólon, majd közvetlenül felhasználjuk az [ ( I A, 2S, SA)-z-izopropll-S-metil-cíklohexil)- [transz-2-{3,4-difluor-fenil) -ciklopropán-karooxílát) előállításához.

fi. reakcióXépés : ((XIS, 2d, 5.A) -2-Xxopröpil-S-mekii-cikXohaxiX] - (termem- (XM,2A) -2- (3,4-difluor-fenil) -oikXopropán-karboxilát.)

Az 5. reakeiőlépésben előállított [(ΙΑ,2d, 5A)-x-izopropii-5-met11-elklohexll]-ízransz~2~(3,4-difluor-fenil)-clkiopropán-karboxllát] nyers oldatát kevertetés közben 1 óra alatt 25 °Cről 50 *C---ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk további egy éra hosszat. Ezután az elegyet kevertetés közben 4 óra alatt 50 C-ról 35 ^cC-ra hütjük, és 35 °C~on tartjuk további egy óra hosszat, majd 26 ®C-ra hütjük 4 óra alatt, 26 C-on tartjuk egy óra hosszat, 19 °C-ra hőtjük 3 óra alatt, és 19 *C-on tartjuk 5 órát és 10 percet. A terméket leszűrve, 2,7 kg szilárd kristályos anyagot kapunk, amely 1,99 kg ( <1A,2S,5A)-2-izopropil-5~ -meti1-elklohexll)-(transz-(1 A, 2A;-2-(3,4-dif1uor~feni1)-ciklo13 g ((1P,2S,5k)~2~ί zopropii~5~metr ?,25) -2- (3# 4-difluor-fenil) -ciklopropán· »i χ ί φ X * ♦ φ V * * ♦ φφφ * φ ♦** χφφ * propáa-karboxílát1 4

-ciklohexil 1 - [ transz·

-karboxiIát) keveréke.

. reakoiólópéa: trasss- (1A, 23?) -2- (3,4~Difluor-fení 1) -eiklo.9,6 kg (31,8% dlasztereomer felesleg) ( (IP,25# 5.3) -2-izopropil-S-meti.l-ciklohexil} - (transz- (1P,2P) -2- (3, 4-dífluor-fenil) ~ -eiklopropán-karboxilát 1 -ot 13,8 kg etanolban oldunk, és kevertetés közben 46 °C~ra melegítjük, 3,1 kg 45%-oa vizes nátrium-hidrox.id~old.etot adunk hozzá 20 perc alatt, és ar elegyet 2 óra 2? percig keverte*jük. Az elegyből csökkentett nyomáson kidesztillálunk 28 .1 oldószert, majd a maradékot 24 °C-ra hűtjük, és 29,3 kg vízzel hígítjuk, ezután a felszabaduló mentolt 3 x 3,3 kg toluollal kivonjuk. A maradék vizes anyagot 3,3 1 37%-os sósavoldattal 2-es pH-jóra savanyítjuk, és a terméket 8,6 kg, majd 4,2 kg és 4,3 kg toluollal. kioldjuk. Az egyesített toluolos extraktumokat 4,9 1 1%-os kimossuk, majd további 4,2 kg toluollal hígítjuk, és 2S 1 oldószer csökkentett nyomáson végzett azeotróp deszti'llálásával vizmentesítjök. Újabb 24,2 kg toluollal való hígítás után csökkentett nyomáson 10 1 oldószert desztillálunk ki az elegyből, az igy kapott oldat körülbelül 3,45 kg transz- (IP, 2P) -2- (3,4-dif luor-fenil) - cl klopropán- karbon savat tartalmaz, amely alkalmas a transz-(IP,2P)-2-(3,4-difluor-fenil)-cikloprc— pil-karbonii-klorid előállítására.

8. reekciólepés: éransr- (1A, 22?) -2 - (3,4-Difluor-fenil) -eiklopropil-knrboníl-klorid.

(lé,2P)-2-(3,4-difluor-fenil)

-oiklopropánkarbonsav körülbelül· 12-15 kg toluol Isi. készült oldatához (előállítása a 7, reakciőlépés szerint) 70 ml piridint adunk, és az eiegyet 65 °C~ra melegítjük. Az eíegyhez egy óra alatt 2,3 kg szuifiníl-kloriöot adunk, majd 70 ⁰C-on 3 óra hoszszat kevertetjük. Ezután az eíegyhez 0,5 kg szült in.il-klór időt adunk, és 70 ”C-on további 2 óra hosszat kevertetjük, Végül újabb 0,5 kg szuifiní1-kloridot adunk az eíegyhez, és 70 ^sC~on még 1 óra hosszat kevertetjük, majd 40 °C-rs hütjük. Az oldathoz 45 kg toluolt adunk 3 x 15 kg-ss részletekben, miközben csökkentett nyomáson körülbelül 60 1 oldószert desztillálunk ki belőle, jnajd a körülbelül 3,8 kg transz- (1 A, 2.6;) -2- <3,4-difluor-fenii) -ciklopropil-karbon!I-k.iorid körülbelül 6-9 1 toluolial kapott oldatát *C~ra kötjük.

propll-karbonil-arid.

A 8. reak.oiólépésbsn. előállított körülbelül 3,8 kg tr.an.sz-- (ΙΑ, 2A) -2- (3, 4~diiinor~fenil) -cikiopropil-karbonil-klorid körülbelül 6-9 1 toluolial kapott oldatát 1 Al-on 74 perc alatt hozzáadjuk 1,24 kg nátríum-azid, 56 g (tetrabutíl-anunónium) -brotnid és shez kevertetés közöst óra 55 percig, majd s

922 g	nátrium·	-karbonát	és	6,2 kg víz ele
·· a «<-’	-on. Az	eiegyet 0	°C-	on kevertetjük
v 1 ζ β s	fázist	3,8 ka v	k ΛΧ .s X X bt	rn n i g i t ~j u a, e:
elvála	.szt j uk.	A toiuolo	db i. <	ázist még egysz
V 1 Ζ Z '·	, majd	3,3 1 20%	-os	vizes nátrium-
vábfci.	felhasználásig 3	°C~<:	>n tároljuk.

ίΊ lö. reakoiólépés : transz- (1)8, 2.P.) - .2 - (3,4-bífluor-feni!) -cikloφφ φφφ* φ X JC ΦΦΦ ΦΦ^Α

A δ. reakciólépésben előállított transz-(ΙΑ, 2.2)-2-{3,4-difluor-feníl)-cikiopropán-karbonil-azid hideg oldatát 41 perc alatt hozzáadjuk 6,0 kg t'oluolhoz kevertetés közben 10 ^Ο0·οη. Az elegyet további 55 percig kevertetjük 100 bl-on, majd 20 ^QC~ra hütjük, és 2 éra 15 perc alatt hozzáadjuk 18,2 kg 3 M sósavoldathoz kevertetés közben 80 °C-on. 65 perc urán az oldatot 34 kg vízzel hígítjuk és 25 °C~ra hűtjük. A toluolos fázist eltávolítjuk, és a vizes fázist 3,8 kg 45%-os nátrium-hidroxid-oldattal 12 pb-rs lúgosatjuk, majd 31 kg etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot 2 x 13,7 kg viszel mosva 2,6 kg (91,8% enantíomer felesleg) í transz-(1A_#2A) -2-(3,4-difluor“£eniÍ)-cíkIcprop.il j-amint kapunk 29,5 1 etil-acetátban oldva.

11. reakclólópés: transz— ((ΙΑ, 2A) -2- (3,4-Pif luor-fer.il) -ciklo2,26 kg £~{-}-mandulasavat adunk 2,6 kg (91,8% enantíomer felesleg) transz- {1 A, 2A) -2- (3,4-dif luor^fenil) -cl kiopropíl-amin.

15,3 l etil-acetáttal készült oldatához kevertetés közben 17 °Con. Az elegyet 25 °C-on 3 óra 6 percig kevertetjük, majd leszűrjük, és két részletben összesen 13,8 kg etil-acetáttal mossuk. A kristályos terméket 40 ^C-en, csökkentett nyomáson 23 óra hosszat s z á r .1. t v a 4,4 5 kg t ra t s z - [ (1A, 2.5) · 2 - (3, 4 - d 1 f 1 u c r - £ e η i 1) - c i k 1 o propii—ammmönium] ~ (2á) -2-hícroxi~2~fenii-etanoátot kapunk.

S-Mmino-4,8-díklór~2- (propil-tio) ~5~pixxasídin

1. reakoxólépés: 4,é-bihldrozl-Ű- (propil-tio) -pirimldin.

/SAS

Φ $ X < ί ♦ * * * ♦ * > « * * ~ ♦ χ * * χ * * * ««χ **ί· *** **

Α .,»-χ /χ ,ΗΟ' Ν' 'S

200 g 2-tiobax'bifcursavhoz 670 mi vizet adunk. Az elegyet ke™ vertetjük, és részletekben 126,3 g nátrium-hidroxidot adunk hozzá, Az elegyet 40 percig kevertetjük, majd vízzel hígítjuk. Ezután 400 ed i~metil~2~pirrolidont és 140,9 ml 1-jód-propánt adunk hozzá, A kapott szuszpenziőt 22 őre hosszat kevertetjük £0 ’C-on. Az elegy pn-ját ezutáxx 6,5-re állítjuk 600 ml 1 M sósavoldat. 30 pere alatt történő hozzáadásával, majd további 30 perc alatt ISO ml 6 M sósavval a pH-t 2,S~ra állítjuk. A kapott szuszpenziőt 18 őre hosszat kevertetjük, majd a terméket leszűrjük, és 4 x 100 mi vízzel, 200 ml etanolial és 2 x 200 m.l vízzel mossuk. A terméket csökkentett nyomáson egy éjszakán át 50 Al-on szárítva 185 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér porként, . reakeíöiépős : 4, ü-Pihidrovi-S-f -2- (4-metil-fenil) / f OH

A, 7 i _N ..A

Ϊ ^! ml stand, 5 g (az X) reakeíőiépósban előállított) 4,6-díhidrovi-2-(propil-tio)-pirímidin és 25 ml viz elegyét szobaL,Q2 g nátrium-hidroxidot adva hozzá,

Hönv&xs-í- kis?te*> Kev&.r'tet.’iük „ 1 _y Q tiszta oldatot kapunk, A. kapót nátrium-acetátot adunk hozzá (A oldat).

Egy másik edényben 3,01 g p-toiuídint oldunk 10 mi vízben.

η λ >

-- f

Ehhez 8,45 ml tömény (37 töm.eg%~os) sősavoldatot adunk, A kapott elegyet 0 C-ra hütjük, majd 2,16 g nétrium-nitrit 10 ml vízzel készült oldatát 0 ^cC-r« hűt jük., és cseppenként 30 perc alatt a toiuldint tartalmazó oldathoz adjuk, Az adagolás közben a hőmérsékletet Ö és 5 °C között tarjuk, A kapott elegyet 0 °C-ra kötjük, és a hideg (0 *C-os) A oldathoz adjuk (a hőmérséklet 8 ^eC-ra emelkedik). A kapott sárga szaszpenziot egy éjszakán át kevertetjük, és a ph~t 6 M sösavoldattal 1-re állítjuk. Az elegyet leszűrjük, és a terméket 25 ml vízzel, majd 10 ml etanoilal mossuk. A terméket csökkentett nyomáson 50 °C~on 24 órát szárítva 6, 9? g sárga szilárd anyagot kapunk.

3. reakciólépés; 4, &~DikXér-5~[ (4”aetil-f«sil) -

A 2, reakciólépésben előállított 5 g 4,6-dihidroxi~S-[(S) ~2~ - (4-metil-fenil) ~díszeni.ij~2~ (propíl-tio) -pirimidín 15 ml toluollal készült szuszpenzióját 70 °Cta melegítjük, és kevertetés közben 2,58 ml piridint adunk hozzá. Az eiegyhez 18,7 ml roszforil-trikloridöt adunk cseppenként 15 pere alatt, (exoterm reakció, 94 *C~ra melegszik). A reakcíóeiegyet további 4,5 órán át melegítjük, majd bepároljuk, A maradékot 2 x 30 mi toiuollal azeotróp dosztillációnak vetjük alá. A maradékot 50 mi tolódban oldjuk, és a kevés szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyagot toiuollal mossuk, és az egyesített szőrieteket kimossuk 30 ml vízzel, majd 30 mi telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát7S.?66/ÍV>a lö , , «.«» *♦ ί« «> , ¥ X * X

Λ, * ««» £ ΐ> * * *

S * * * * * »*.♦. χ** ** ** oldattal. Bepárlással 4,98 cím szerinti vegyületet kapunk vörös olajként, amely állás közben lassan kristályosod.! k.

4, reakeíólépés; S-Am.iso-4, 5-DíkXér-2-(propil“tío) -S-pirimldiu.

α

CK' ^ΧΝ^?· S ^x'^x

A 3. reakcióiépésben előállított 1,1 kg 4,6~dikX6r~5{(B) ~2~ - (4-metil-feni!5 -diazenil]-2-(propil-tio) -pirímidín 16,6 kg izopropil -alkohollal készült oldatát hidrogénezzük 1 órán át 40 ^cC~ on és 3,2 bar nyomáson 0,31 kg, szénre felvitt platina katalizátorral (50% sáiy%-os rt/C), A hidrogéngáz nyomását megszüntetjük, és a reaktort nitrogénnel átöblítjük. A reakcióelegyet leszűrjük. A szilárd anyagot 1,2 kg izopropí1-alkohollal mossuk, és az egyesített szőrieteket csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó olajat. 20 °C~ra hűtjük, és 5 kg et.í 1-ace.tátban oldjuk, majd 5,5 1 vizet adunk hozzá. A fcevertetett elegy pH-jét 800 mi 3 M vizes sósavoldattal. 2-re állítjuk. A fázisokat hagyjuk szétválni, és a vizes fázist elöntjük. A szerves fázishoz

2,25 1 vizet adunk, és a ph-t 45 ml 3 M vizes sősavoidattál 2-re állítjuk. A vizes fázist elválasztjuk# és a szerves fázist 20 - 50 Apón csökkentett nyomáson bepárolva a ü-amino-4,6~díkl6r~2-(propil-tio)-5-pirímidint etil-acetátot tartalmazó vöröses színű, viszkózus olajként kapjuk, amelyet 0,5 kg etanolban oldunk, A 5,5 1 etanol/etil-acetát oldószert, csökkentett nyomáson végzett desztiiiációvai távolitjuk el, A maradékhoz újabb 4,5 kg stanoit adunk# és 6,5 1 oldószert desztillálunk le. A termék etanoles oldatát további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakeiοlépésbez.

Q φ X X φ Φ χ * * -* $ φ * φ * >*ΦΦ φ X ΦΦ* Φ Φ ΦΦ*

Φ > 5 * * * * * φΦ« *£Φ $·** Φ* *^β

4, példa; (Χ5~[Χα,2α,38-(15+,25+) ,5β1)-3-(7-((2-(3,4-bXfXx3or~fenil) -oikXopmopil] ~ami.no)]~S~ (propil-tio) -3H-I , 2,3~tx£ssolo[4, S-djpirimi din-3-il j-5- (2 -hidroxi-otonl) -eíklopemfán-X, 2-dioi (másképpen elaemvs; <XS,2S, 3R, SS) -3-(7- (((ÍR, 2S) -2™(3,4-dif laor-f^nil) -ciklopropilj-asmino) -5- (propil-fcio) -3B-(1 , 2,3]-trianolo(4, S-d]p±ri~ midXn-3-il)-5™ (2-hidroxi-efomi) -X , 2-oíklopnntán-dioÍ.)

X , reakoiólépée; (lak- (3aa, 4α,δα,6aa) 1-2-((6-( [5~Amino-S~

-klór-2™ (propiX-tXo) -4-pirxmidXniX]-amino) -fcetrahidro-2,2-dimmtil-3aH-cikXopenfca[d][l,3]dioxol“4“XX)“OxX)-efanoX (mádképpen elnevastc: 2™ < [ <3a5, 45,61?, 6a5> -6-((S-emíno-6-kXór-2- (propXl-fcXo) -4-pirXmidlnil}-amino) -2,2-dimatí l-kefrahidro-3a.B-cikoXopant.a(d](X , 3jdXoaol-4-il) -oaiJ-X-atanoX. >

Cl

HaN_x x>·

.... HN

V ·· .··*’ /\

1,18 kg 2~{[(3a.á, 45, 65, 6a5) ~6~amíno-2,2-dimetil-tet

A 3, példa 4. reakciólépésében előállított 5-amino~9,6~ dikló.r-2-ípropi i-fcio} ~5~pirimxdin otanolos oldatát hozzáadjuk rahidro-3a/i~

-ciklopenta[dj[l, 3'jdioxoi-4-il}-oxi)-etanol L-borkősavas (1:1) sójához. A kapott sörŰ szuszpenzióhoz kevertetés közben hozzáadunk 0,95 kg trieti.i~ami.nt, közben a hőmérsékletet 20 és 25 *C között tartjuk- A reaktort lezárjuk, és a hőmérsékletet 120-125 °0-ra emeljük. A reakeiőelegyet ebben a hőmérsékleti tartományban tartjuk 30 óra hosszat, majd 75 °C-ra hütjük, és a nyomást meg20

ΦΦ * * * * * » «·♦♦ * * *♦* » ίί * * * $$φ $·>* <** ♦’ szüntetjük. Az elegy hőmérsékletét 50 °C~ra állítjuk és az oldószert csökkentett, nyomáson 3ö~4ö°C-~on ledesstilláljuk. Az elégyhez 4,95 kg etil-acetátot és 5,5 1 vizet adunk, a pH-t 100 ml 3 M sósavoldattai. 5~re állítjuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist 5,5 1 15 térfogat%~os nátrium-kiorid oldattal kimossuk, majd elválasztjuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson bepárolva (4,8 I oldószert desztillálunk le), 2-{[(3a.S,4S,0A,6aS)-6~{[5-amino-6“kl6r-2“ (propil-tio) -4-pírimidinilJ-amino)-2,2-dimetii-tetrahídro-3aH-clkoiopents[d}fl, 3jdioxol~4~ii} -oxij-l-etanoit kapunk etil-acetátot tartalmazó barnás-vörös viszkózus olajként. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez.

-dímetí 1 -3-aH-oiklopenta[d][l, 3}dxoxol“4~iX]-oxi} -etanol (máskép-

,.ö

Az 1. reakciőiépésben előállított 2-{[(3aA,45,6A,6a5)-6-{[5-tetrahidro-3aff-cikiopenta(d}-[l, 3j-óioxol-4~il) -oxij-etan.oit 5,75 kg ecetsavban és 650 ml vízben oldjuk. A kapott oldatot keverte7».Ves/SAZ ml vízben χ φ Φ* *

3» ·; Φφ Φ * * *

Φ Α »** Φ Φ Α φ φ χφ* >>Λ ΑΑΦ Α^α'· ** * tés közben 2 °C-ra hütjük, és 232 g nátrium-nifcrit 1,25 1 vízzel, készült oldatát adjuk hozzá, miközben a hőmérsékletet 7 “C elett tartjuk. Az elegyet 7 ^öC-ra hagyjuk melegedni, és 8,9 kg etil-acetátot adunk hozzá. Ezután 9 1 (37· tömegá-os} vizes kálium-karbonát-oidatot adunk az elegyhez, A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist további 3,8 kg (21 tömeg%~os) vizes kálium-

-karbonát-olc	i a fc t a .1 rao s s u k.	A vizes	fázi	st elöntjük, és a	szerves
fázist csökkí	sntefct nyomásén	bepáro	lvs a	z. alcím szerinti	vegyülő-
tét vöröses-	-barna viszkózt	;s olaj	ként	kapjuk, amelyet	további
fc i s zhit ás né.)	iküi használunk	fel a )	tövet)	rezó reakciélépésh	ez.

3. reakciólépés; {3^-(3^0,,40.,50.(111^,23^,6^011-2-(5-( (7-((2- (3,4-Dxfluot-feail) -ciklopropilj-aminol -5- (propil-fcio) -3H-1,2,3~txx&mlo[4, 5-d|pirimidin-3-il] -tetrahidro-2,2-dimetil-áS-ciklopenta-i ,3-dio3s«3l-á-il}-oxij-®tanol (másképpen eireveev®: 2-({ (3aá,áb_f 5A,5ab) -5-(7-(( (1Α, 2Α) -2- (3,4-difXnoz-feuiX) -ciklopropilj-emino) -5- (propil-fcio) -3H-(1,2,3j-triazclo(4, S“djpirimidin-3-ilj™2,2-dimatiX~tatrahidro>»3&K-exkl<íp®nta(d|[l , 3]diomol-4-il} -o.r.i] -1-eta.uol.) . .„F >r

HhT

HO.

N, 'N

J.

'F

YX/ ,,o /Λ

0, 77 kg (transz- (18, 25) -2- (3,9-dif.Íuor-feníl) -ciklopropil-ammóniám]-(2A)-z-hídroxi-S-fenil-etanoétot, majd a 2. reakciólépésben előállított 2- ;((3aá, 45, 68, 6a5) -u-(7-klörS- (propil-tio) -3.8-(1,2,3]-triazolo(á, 5-djpi.rimid.in~3-i.IJ~2,2-dimetil-cetra.hid.ro··> A _ή φ Λ** .* * χ · φφ φ φ Φ Φ * « $ * ϊ *»5 '# # #$4 φφ.·' Φ*· Φ''

-3aH~cí klopenta[d](l, 3]dloxoi-	4 - i	D-	oxil-etanol 3,85 kg ax	zetoní’
rillel készült oldatát bem	.érj	ük	egy reakcióedényfoe. A	kapó
elegyhez kevertetés közben	0,	81	kg trietli-amínt adun	k oly
ütemben, hegy a hőmérséklet.	20	és	25 °C között maradjon.	A reá

cíóeiegyet 13 óra hosszat keverhetjük, majd csökkentett nyomáson 30 “C-on bepároljuk. A maradékhoz 8,1 kg etil-acetátot és 4,6 1 vizet adunk. A kevertetett kétfázisú elegy pH-ját 450 ml 3M sósavóidat hozzáadásával 4-re állítjuk. Az eiegyet ezután hagyjuk szétválni. A vizes fázist elválasztjuk, és a szerves fázist 4,15 kg 15 tömeg%~os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson 30-50 °C-on bepárolva a cím szerinti nyers vegyületet kapjuk vörös olajként, amelyet felhasználunk a következő reakcióiépéshez.

4. reakclóiépés; {Xd-[lu,2a_#30-<X&*,2í?*>, δβ] >-3-((7-(2-((3,4'-ajpxrxmxm.n-n-xe j -»»

-fenil) ”CÍklgpropll]-emluo)-S- (propil-fclo) -3,H-(X,2,3j-triazolö[4 , S-dj-

Claims

1, 931 kg z - (l (5 a.8, 43, 0.3, 6a3) -6~[7- {((.1.5,

2.6} -2^:eníl) -cikloprcpilj~azd.no}-5- (propli-tio) -36-(1,2, 3j~t.;

3-4 óra alatt 5 °C-rs hűtjük# és 1 óra hosszat 0 °C-on tartjuk, A terméket leszűrjük# és 2 ml/g hideg (<0 “C-os) foutil-acetáttal mossuk, A terméket vákuumban 50 *C-on megszáritva kapjuk a tiszta (nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel meghatározva >98%-os tisztaságú) terméket.

AomaapendáXas i rvprqpil-alkohollal

A nyers terméket 3 mg/g izopropil-alkoholban szuszpendáíjuk# és 50 “C-on ?2 óra hosszat kevertetjök, A szuszpenzióf 3 óra alatt 20 “C-ra hűtjük, és 30 percen át 20 “C-on tartjuk. A terméket leszűrjük, és 1 ml/g hideg (<0 °C-os) izopropii-alkohollal mossuk, A terméket csökkentett nyomáson 50 “C-on megszárítva kapjuk a tiszta (nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel meghatározva >98%~os tisztaságú) terméket.

Φ Φ V φφιφ Φ>χ * * .-••-χ, ,<>'· χΛ'* kénletű vegyület.

Eljárás az „ö (X) (X) képletű vegyület előállítására, az:

jellemezve, hogy a

Cl

CC ^sS' képletű vegyületet a képletű vegyület egy sójával reagáltatjuk.

Eljárás a 2. Igénypont szerinti (X) képletű vegyülő előállítására, azza) j e11eme tve, hog y egy Cl

Ar,

N' er 'N' c

XXX * X χ V χ X A »

A X«X * » V * *

X X X X * *«* * * általános képletö vegyületet — amely képletben Ar jelentése feni lesöpört, amely adott esetben halogénatom, 1-4 szénatomos aikil-, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport szubsztituenst hordozhat — hidrogénezéssel a (IX) képletö vegyületté alakítunk, és a (XX) képietü vegyületet a (XXX) képletö vegyülettel az (X) képietü vegyületté reagáltakjuk.

•(3,4 -dif iucn •iazolo(4, 5~dj ?5. '6 WC «** pirimidín-3-il]-2,2~dí?aatil-tstrahidrc—3aH~ciklcpenta[cO[Í, 3]dioxoi~

4. Eljárás a

Cl (XX) képletö vegyület előállításéra, azzal jellemezve, hogy egy Cl

Ar,_;,Nk J ^X X •O'·' Λ x'·'’'' ·'. . -^--

Cl H '8' ' általános képletö vegyületet — amely képletben Ar jelentése feni lesöpört, amely adott esetben halogénatom, 1-4 szénatomos aikil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport szubsztituenst hordozhat — hidrogénezünk.

- 4-il} -oxij -etanol 13,4 kg metanollal késsült oldatához kevertetés közben 4,8 1 3 M vizes sósavoldatot adunk, az adagolás közben a hőmérséklet at 20 és 25 °Ü között tartjuk, Az elegyet 20 °C~ on. 24 érán át keverhetjük. Az elegy pH-ját 780 mi 45 tömeg%-os vizes náfcrium-hidroxrd-oldattai 7,2-re állítjuk. A metanolt csökkentett nyomáson iedesztíliáljak, és az elegyhez 14,3 kg etil-acetátot adunk. Az elegyet 45 C-ra melegítjük, és a vizes fázist elválasztjuk, A szerves fázist 7,2 kg 15 tömeg%-os vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson 10 1 etil-acetátot kidesztiilálunk az eiegyböl. Újabb 7,2 kg etil-aeetátot adunk az elegyhez, majd leszűrjük. A szűrőt 1,5 kg etii-acetáttal mossuk. Az egyesített szörletet etil-acetát ismételt adagolásával, majd desztxllálásával vízmentesítjük. A vízmentes etil-acetátos oldat termék-tartalmát kromatográfiás módszerrel meghatározva 1016 g terméket kapunk. Az oldat koncentrációját 5 ml etii-acetát/g nyers termékre állítjuk. Az etil-aeetátos oldatot 47 *C-ra melegítjük, és 2540 ml (2,5 ml/g térnék) ízooktánt adunk hozzá 15 perc alatt. A kapott szuszpenzrőt 30 percig kevertetjök, majd újabb 2540 ml ízooktánt adunk hozzá 5 perc alatt. A kapott elegyet 48-50 Al-on 30 percig keverhetjük, majd 3 cra alatt 20 °C~ra hütjük, A szuszpenziót 20 °C~on 6,5 érát keverhetjük, majd leszűrjük, és 1,25 kg izooktán és 1,6 kg etil-acetát elegyével mossuk. A szilárd anyagot vákuumban megszárítva 920 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Kívánt esetben a nyers termék a következő három eljárás valamelyikével tisztítható.

Mfckxrxsfcályosáfeás etil-aoetát/lroo.ktán elegyőol.

A nyers terméket 4,3 ml/g etii-acetátban 55 ^eC~on feloldjuk# és a szilárd részecskéket kiszűrjük. A tiszta oldatot visszavisszük sz átkristályosltó reaktorfos, ás a hőmérsékletet 5ö °C~ra állítjuk. Ezután 10 perc alatt 4#8 ml/g ízooktánt adunk sz oldathoz, A szuszpenziót 30 percig állni hagyjuk# ezután. 2-3 óra alatt 20 *C-ra hütjük# és végül a hőmérsékletet 30 percig 20 ^ÖCon tartjuk, A terméket leszűrjük# és 2 x 1,5 ml/g izooktánnsl mossuk. A terméket csökkentett nyomáson 50 ^oC-on megszárítva kapjuk a tiszta (nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel meghatározva >98%-es tisztaságú)terméket.

Azuc.gpendslás foufeil-acaiáttal.

A nyers terméket 4 mg/g butií-acetátban szuszpendáíjuk, és szobahőmérsékleten 10 óra .hosszat kevertekjük. A szuszpenzióf

5. Eljárás a 2. igénypont szerinti (XX> képletö vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy

Af _x

HO' általános képleté vegyületet — amely képletben Ar jelentése feni lesöpört, amely adott esetben halogénatom, 1-4 szénatomos aikil-, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport szubsztituenst borφ * dósbat — egy (XV) képletű vegyületté klórozunk, majd talános képletű vegyöletet hidrogénezzük.

δ.

Az (X) képletű vegyület alkalmazása ez

A / \ ,,F (XV) ál

..··· As ,x' ss·.

Έ'

OH képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) az (X) képletű vegyüíetet egy alkalmas sav jelenlétébe egy alkáli£ém~nitrittei reagálhatva a

-V.

A A AVjj

X »· s. ·' X

X. * > X V .. .··· x

N S képletű vegyületté alakítjuk;

fo) a (VXX) képletű vegyüíetet a

A ./ \

As. ,F

..-.Vs 'T képletű vegyülettel az

...-F η··'' !

.-•-ύχ

X ..-ΟΧ ΧΟ 'ρ \ ..- Αχ •.•.•Α·, .·' χ.

x_R, V_S, ^...,

ο.

az képletü vegyületté kapcsoljuk elő; és

c) az (V) képletü vegyülettel a védöesoportot eltávolitva. képletü vegyületet kapjuk.

7. Eljárás a ,Ö képleté vegyület sójának előállítására, azzal jellemezve, képletü vegyületet a szükséges savval reagáltatjuk.

nogy a í .i.

Ίήίχ'β,Β 3 ,Χχ ,0

HO V képletü vegyület sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a) előállítjuk a φφφ

ΦΦΧ φ φ φ <νφ * φ képletö vég yüj \

:tet képletű vegyület benzll-(klór-formlát)-tál való reagáltatásával .bí előállítunk egy 0

H \c ^Ss.·· ,·-' rf ........

ví v- s.' y.· λ., χ.

/ \ \

általános képletű vegyületet a {XX > képletű vegyuletnek egy L-CH2CO2R* általános képletö vegyülette! — amely képletben R* jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és L jelentése kilépő való reagáltatásával;

e) előállítjuk a

H

...0 képletö vegyületet egy általános képletö veovulet reduk<

jóval;

d) előállítjuk a képletű vegyületet a védőcsoportnak a <X3£> képletö vegyülettől való eltávolításával; és

e) előállítjuk a (XXX) képletö vegyület sóját a (XXX) képletö vegyület szükséges savval való reagáltatásával.

9. A (XX), (XV), <VXX), (VXXX), <3£), (XX) képletö intermedier vegyületek vagy a (XXX) képletű vegyület sója.