TWI285203B - Pyrimidine compounds, process for their preparation, and intermediates used therein - Google Patents

Pyrimidine compounds, process for their preparation, and intermediates used therein Download PDF

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TWI285203B
TWI285203B TW090112235A TW90112235A TWI285203B TW I285203 B TWI285203 B TW I285203B TW 090112235 A TW090112235 A TW 090112235A TW 90112235 A TW90112235 A TW 90112235A TW I285203 B TWI285203 B TW I285203B
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iii
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TW090112235A
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Ulf Larsson
Andreas Palmgren
Mattias Magnusson
Tibor Musil
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Astrazeneca Ab
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Description

1285203 A7 B7 五、發明説明（ 本發明係有關可用爲醫藥中間體的嘧啶化合物，一種製 備該p密淀化合物的方法，用於該方法中的中間體，及該。密 啶化合物在醫藥品製備中的用量。 本發明提出式（I)化合物：
CI
本發明也提出製備式（I)化合物的方法，其包括將式（II) 化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 與式（III)化合物的鹽：
HO
(III) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉八4規格（210 X 297公釐） 1285203
五、發明説明（ ^適當鹼（例如鹼金屬氫氧化物（例如鈉或鉀的氫氧化物）， 第二胺（例如三_(Cl_0烷基）胺，如三乙胺）），適當溶劑㈠列 如醇’如含有1至6個碳原子的脂族群，如乙醇）之存在中， 較佳者在100· 150°C範圍内的溫度下，於需要時（例如溫度 超過溶劑的沸點時），在密封系統内置於自生性壓力之下二 式（III)化合物的適當鹽的礦酸或有機酸的鹽。適當礦酸 包括鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硝酸或硫酸，適當有機酸爲 ，例如，有機非對掌性酸例如乙酸，三氟乙酸，草酸或對_ 甲苯磺酸，或有機酸例如！_酒石酸，二苯甲醯基·酒石 紅或--對-甲苯甲醯基-L-酒石酸。 於本發明另一方面中，提出一種製備式（I)化合物的方法 ’其包括將式（IV)化合物氫化： Cl (IV)
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .— 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中Ar爲苯基，視情況含_素，Ci·4烷基或烷氧基取代 基；而得式（II)化合物，及用式（II)化合物與式（m)化合物 反應（如上述者）而得式（〗）化合物。 該氫化較佳者係使用重金屬觸媒（例如披鉑碳），在適當 溶劑（例如Cm脂族醇，如2-丙醇（異丙醇）），在適當溫度（ 例如10_70。(：，如20-5.(TC)及適當壓力（例如1-5巴，如約 3巴）下進行。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） 1285203 A7 B7 五、發明説明（ 式（iv)化合物可經由將式（viii)化合物氯化而製成
(VIII) ，中Ar馬上面所定義者；其中係使用適當的氣化劑（例如 氧乳化鱗）在適當含氮驗（例如三乙胺，尤其是峨旬和適當 溫度（例如在5(TC至氧氯化磷的範圍内；如7〇至9〇乇）下二 行式（VIII)化泛物可經由將文獻方法例常調整而製得。 於另彳面中’本發明提出一種，如前文所述的製備式 (II)化合物之方法。 式（I)化合物也可以用來製備式（A)醫藥化合物：
----------^衣|丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 中 夬 榡 準 如下文所述者。 例如，可以經由將式（V)化合物解保護而製備式（A)化合 物 消 費 合 作 社 印 製 6- 1285203 A7 一 ___B7 五、發明説明（4 )
例如使用強礦酸（如鹽酸）在適當溶劑（如甲醇或乙醇）中。 式（V)化合物可以經由將式（VI)化合物{或其鹽（例如扁才兆 紅鹽）’其係用式（VI)化合物原位（in situ)產生者}，與式 (VII) ttr合物嘴合而製得： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
(VII)
(VI)
V 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 例如在適當鹼（例如第三胺，如三·（(：1_6烷基）胺，如三乙胺 )和適當溶劑（如極性溶性，例如醇（如含1至6個碳原子的脂 族醇，如乙醇）或腈（如乙腈））存在中且在適當溫度下（如在 1 0 - 4 (TC範圍内的溫度，例如周溫）。 式（VII)化合物可經由用式（1)化合物與鹼金屬亞硝酸鹽（ 如NaN〇2)或有機亞硝酸g旨（如亞硝酸異戊醋）在適當酸（如乙 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X297公釐） 1285203 A7 B7 五、發明説明（5 ) 酸）和適當溶劑（如水或水/乙酸混合物）存在中且在適當溫 度（如-1 〇至15 °q範圍内的溫度，如-1 〇至1 <rc)下反應而製 得。 因此’於另一方面中，本發明提出式（I)化合物在式（A) 化合物製備方法中的用途。 式（III)化合物的鹽可經由用式（III)化合物與所需酸在適 當溶劑（例如水，含卜4個碳原子的脂族醇（如乙醇）或單純 酯（如乙酸乙酯））中，適當溫度（如1 〇至6 0 °C，例如3 0至5 0 X：)下反應而製得。 式（m)化合物可經由將式（IX)化合物解保護而製得： ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
(IX) -訂 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 例如經由在溶劑（例如含i _ 4個碳原子的脂族醇，如乙醇）在 周溫適當壓力（例如1至3巴，如1.0至1.5巴）下氫化。 式（IX)化合物可經由將式（X)化合物還原而製得：
〇 R\A^〇
〇jO (X) -8- (210X297公釐） 1285203 A7 _____B7 __ 五、發明説明（6 ) 此處R *爲C w烷基（較佳者乙基）；例如使用適當的硼氫化 物（例如驗金屬硼氫化物，如硼氫化鋰），鋁氫化鋰或 DIBAL-H，在適當極性溶劑（如四氳呋喃）内進行。 式（X)化合物可經由用文化合板」^
J〇 (XI) 與適當化合物L-CH2C02R* {其中R*爲Cl_4烷基（尤其是乙基 );且L -爲脱離基，尤其是鹵素(如溴基）}在適當極性溶劑（ 如四氫呋喃）和通當鹼（例如第三丁氧化鉀，氫化鈉或CN6烷 基鋰物種）之存在中反應而製得。 式（XI)化合物可經苗1式（ΧΠ)化合物：
(XII) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 與氯甲酸芊酯在適當鹼（例如碳酸鉀）和適當溶劑（例如酮（ 如4 -甲基-2-戊酮）或烴（如甲苯））存在中反應而製得。 於本發明另一方面中，提出一種如前文所述的製備式 (III)化合物鹽之方法。 於其他方面中，本發明提出一種式（n)，（ iv)，（ vii)， (VIII)，（ X )或（XI)中間體化合物，或式（ΠΙ)化合物的鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7. B7 12235號專利申請案 中文說明書替換頁(93年12月） 五、發明説明（7 ) 下面實施例係用以闡述本發明。 實施你Μ 本實施例闡明 2 - {[(3aR，4S，6R，6aS)-6 -胺基- 2,2_ 二甲 基-四氫-3aH_環戊烷[d][l，3]-二氧雜環戊烷-4_基]氧基卜 1 -乙醇，L -酒石酸鹽（1 : 1)之製備。 步_—a : [3aS-(3aa，4 α，6 a，6aa )]-[四氫-6-經基_2,2_ 二 甲基- 4H -環戊烧-1，3 -二氧雜環戊烧_4_基卜胺基甲酸，笨 基甲基酯之製備 於[3汉11-(3已0，4〇；，6 0，6纹》)]-[6_胺基-四氫-2,2-二甲 基-4H-環戊烷-1,3-二氧雜環戊烷-4-醇，鹽酸鹽（按w〇 9905142所述製備者）（27.1克）/4-曱基_2·戊酮（500毫升）懸 浮液中加入碳酸鉀（39.3克）。然後加入水（150亳升）接著滴 加曱酸苄酯（23·1克）。在室溫下攪拌反應混合物4小時後分 出有機相。用4 -甲基-2-戊酮（2x50毫升）萃取永相。將合 併有機相濃縮並純化剩餘物（Si02，以二氣甲烷：甲醇， 95 : 5至90 : 1 0作為溶析劑）而得副標題化合物（39.23克）。 lE NMR (CDC13) δ 7.32 (5Η, m), 5.65 (1H, br s), 5.10 (2H, br s), 4.59 (1H, d), 4.48 (1H, d)5 4.27 (1H, m), 4.19 (1H, br m)，2·24 (1H，br s)，1·69 (1H，d)，1.41 (3H，s)，1.26 (3H，s)。 免驟b : [3aS-(3aa，4a，6a，6aa)]-[2,2-:fS-6-(2-g 基乙氧基）-四氫— 4H-環戊烷-1，3-二氧雜環戊烷-4-基]-胺 基曱酸，苯基甲基酯之製備 將第三丁氧化鉀（3.6克）/四氫呋喃（2 〇毫升）於5分鐘期間 加到步驟（a)產物（39.23克）/四氫呋喃（200毫升）溶液中。15 -10-
71101-931229.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 1285203 A7 B7 五、發明説明（8 ) 分鐘後滴加溴乙酸乙酯（3.7毫升）/四氫呋喃（1 0毫升）。在〇 °C下攪拌該混合物1 0分鐘後，加入另外的溴乙酸乙酯（3.7 毫升X 4 )。在0 °C下再攪拌該反應混合物2小時。 然後將硼氫化鋰（2.79克）分數份地加到反應混合物中，再 於<5°C下攪拌該反應混合物1 6小時。於冷混合物中滴加冰 醋酸（23克）。攪拌30分鐘後，滴加水（1〇〇毫升）並攪拌所 得混合物3 0分鐘。之後，分開液相並用乙酸乙酯萃取水相 。將合併有機相用飽和碳酸氫鈉及食鹽水萃洗，脱水並濃 縮。將剩餘物純化（Si〇2，以乙酸乙酯：己燒，25:75至 50: 50作爲溶析劑）而得副標題化合物（38.6克）。 MS(APCI) 218 (M+H+, 100%) 步驟c : [3aR-(3a以，4 以，6 以，6a從）]-2-[[6-胺基㈣2,2-二甲 基-四氫-4H_環戊烷-1，3-二氧雜環戊烷-4-基]氧基]•乙醇（ 另外稱爲：2-{[(3&11，48,611，6&3)]-6_胺基-2,2-二甲基-四氫-3aH-環戊貌-[(1][1，3]-二氧雜環戊烷-4-基}氧基）-1-乙醇）之製備 將5%卩(1/(：(4克）/乙醇漿液加到步驟（1))產物（39.96克）/乙 醇（250毫升）溶液中並於1 · 2巴下氫化該混合物2 〇小時。濾 掉觸媒並將遽液濃縮而得副標題化合物（23.65克）。 MS(APCI) 160 (M+H+，100%) 童驟d :[3认-(3冱從，4沈，6從，6&從）]-2-[[6-胺基-2,2-二甲基 -四氫-4H-環戊烷-1，3-二氧雜環戊烷-4-基]氧基卜乙醇， L -酒石酸鹽（另外稱爲：2·{ [(3aR，4S，6R,6aS)_6·胺基-2,2-二甲基-四氫-3aH·環戊烷[d][l，3]-二氧雜環戊烷-4- -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1285203 A7 B7 五、發明説明（9 ) 基]氧基卜1_乙醇，L -酒石酸鹽（1:1))之製備 將步驟（c)所得產物（545克乙醇（3·8升）溶液攪拌加熱到 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 5°C。加入L-酒石酸（352克）（溫度提升到45°C)並在40-45 t下攪拌混合物1小時。將混合物冷卻到2 〇 °C並將所得濃 稠漿液攪拌1 6小時，再予以過濾。將收集到的固體用兩份 的2·丙醇（300毫升，接著5〇〇毫升）洗清，抽氣乾燥然後在 4(TC下眞空乾燥而得白色晶體產物（728克）。 實施例2 本實施例闡明反-(1R，2S)-2-(3,4 -二氟苯基）環丙基胺 ，R-扁桃酸鹽（另外稱爲：（2R)-2 -羥基-2-苯乙酸反-(lR，2S)-2-(3,4-二氟苯基）環丙基胺鹽）之製備。 兔驟1 : (E)_3-(3,4-二氟苯基）-2-丙晞酸之製備 將吡啶（15· 5公斤）與哌啶（〇·72公斤）的混合物加熱到90 °C 。加入丙二酸（17:6公斤），接著於50分鐘期間，慢慢地加 入3，4 -二氟苯甲醛（12.0公斤）。將該反應混合物置於90 °C 下再擴:拌4小時和36分鐘。加入水（58.5公斤）後，從反應器 減壓蒸掉3 2升的吡啶/水混合物。用3 7 %鹽酸（6.4公斤）於 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 4 0分鐘期間將反應混合物酸化到pH 1，然後強烈攪捽冷卻 到2 5 °C。過濾收集固體，用1 %鹽酸洗兩次（每次34· 8升）， 用水（6 1升）洗一次並於濾器内徹底地脱液體。之後在4 (TC 眞空下乾燥該產物24小時和40分鐘而得到13.7公斤的結晶 產物。 步驟2 : (E)-3-(3,4-二氟苯基）-2-丙烯醯氣之製備。 將（E)_3-(3,4-二氟苯基）-2·丙烯酸（8.2公斤），甲苯（7·4 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS〉Α4規格（210Χ297公釐） 1285糾$112235號專利申請案 A7 %仏*4焉: 中文說明書替換頁(93年12月）AT — 一— -----------—-—i …_^, · 五、發明説明（10 ) 一 ' 公斤）和吡啶（0·18公斤）的混合物攪拌加熱到65°C，然後於 3 0分鐘期間加入亞磺醯氯（7·4公斤）。於添加完畢後，將該 反應再攪拌2小時15分鐘，用甲苯（8.7公斤）稀釋。然後， 減壓蒸掉剩餘的亞續醯氯’一氧化硫’氣化氫與甲苯（1〇升 )，而得到（E)-3-(3,4 -二氣本基）-2-丙婦醯氣（約9公斤）/ 甲苯溶液。 步驟3 : (E)-3-(3,4-二氟苯基）-2 -丙烯酸（1r，2s，5r)_2-異丙基-5 -甲基環己酯之製備。 將L-菫醇（7.1公斤）/甲苯（8·5公斤）溶液於2〇分鐘期間加 到65 °C攪拌中的（E)-3-(3,4-二氟笨基）•丙烯醯氣（按步 骤2製得者）與ρ比咬（0.18公斤’ 2.28莫耳）的溶液内。於添加 完畢後，將該反應混合物置於65°C下再攪拌4小時和40分 鐘。加入水（58.5公斤）後，冷卻到2 5 °C並攪拌1 4小時。將 該溶液用甲苯（16公斤）稀釋，再用5%氣化鈉水溶液（6·4公 斤），接著6%碳酸氫鈉水溶液（6.47公斤），然後用水（61公 斤）依序萃洗。經由減壓蒸掉溶劑（2 0升）將該溶液共彿地脫 水。加入二甲亞颯（33·9公斤）並減壓蒸掉剩餘的甲苯而得到 47.3公斤的（Ε)-3-(3,4 -二氟苯基）-2 -丙婦酸（ir，2S 5R)·» 2 -異丙基-5 -甲基環己酯（約13 ·3公斤）/二甲亞颯溶液。 步J-4 :甲基化二甲亞颯鏘（二甲基（亞甲基）酮基-λό-硫烧） 之製備。. 將經由在旋轉磨機内研磨氫氧化鈉丸粒並篩過1亳来金屬 篩所製備成的氫氧化鈉粉（1.2公斤），和蛾化三曱基亞颯鏘 (6.2公斤）置於二甲亞砜（25.2公斤）内於25 °C氮氣圍下攪拌 -13-
71101-931229.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 -14- 12235號專利申請案 中文說明書替換頁(93年12月） -—---- 五、發明説明（11 90分鐘。該溶液直接用於反-2气3,4-二氟苯基）環丙烷羧酸 (lR，2S，5R)-2-異丙基-5 -甲基環己酯的製備中。 I驟5_、反_2-(3,4-二氟苯基）環丙烷羧酸（lR，2S，5R)-2-異丙基_5·甲基環己酯之製備。 將（Ε)-3-(3,4 -二氟苯基）-2 -丙烯酸（1尺，23,511)-2-異丙 基-5 -甲基環己酯（約8·6公斤）/二甲亞砜（約27·9公斤）溶液於 2 0分鐘期間2 5 °C下攪拌加到含有甲基化二甲基亞砜鑌（約 2.6公斤，按上述製備者），碘化鈉（約4·2公斤），水（約5〇〇克 )和氫氧化鈉（約56克）在二甲亞砜（27.7公斤）的混合物中。 將反應混合物置於2 5 °C下再攪拌2小時5 0分鐘，之後直接 用來製備反- (1R，2 R)-2-(3，4-二氟苯基）環丙烷羧酸 (lR，2S，5R)-2-異两基-5-甲基環己酯。 I弊6 :反_(1R，2R)-2-(3,4_二氟苯基）環丙烷羧酸 (lR，2S，5R)-2·異丙基-5-甲基環己酯之製備。 將步驟5中所述製備的反_2_(3,肛二氟苯基）丙烯酸 (1 R，2 S，5 R ) - 2 -異丙基_ 5,甲基環己酯粗製溶液於1小時期 間從2 5 °C攪拌加熱到5 0 °C並再保持該溫度1小時。然後將 該混合物於4小時期間從5 〇 °C攪拌冷卻到3 5 °C ,保持在3 5 °C下1小時，再於4小時期間冷卻到2 6 °C，保持在2 6 °C下1 小時，之後於3小時期間冷卻到丨9 °C，並保持在丨9下5小 時和1 0分鐘。將產物過濾收集而得結晶固體（2·7公斤），其 經證明為含有反-(111，211)-2-(3,4-二氟苯基）環丙烷羧酸 (lR，2S，5R)-2 -異丙基-5-甲基環己酯（ι·99公斤）和反_ (18,28)-2-(3,4-二氟苯基）環丙烧羧酸（1尺，28,5尺）_2_異
71101-931229.DOC 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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1285魏 090112235號專利申請案 中文說明書替換頁(93年12月） 五、發明説明（12 ) 修jl -15- 丙基-5 ·甲基環己酯（8 5克）之混合物。 步一驟7 :反-(1尺，2尺）-2-(3,4-二氟苯基）環丙烷羧酸之製備 將反-(lR，2R)-2-(3,4-二氟苯基）環丙烷羧酸 (lR，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環己酯（9.6公斤，91.8%非鏡 像異構地超量）溶予乙醇（13.8公斤）内並攪拌加熱到46°C。 於20分鐘期問，加入45%氫氧化鈉水溶液（3.1公斤）並將該 混合物再攪拌2小時和2 7分鐘。從混合物減壓蒸掉溶劑（2 8 升），然後將混合物冷卻到24°C並用水（29.3公斤）稀釋，其 後將釋出的甲醇萃取到甲苯内（3次，各3.3公斤）。用37%鹽 酸（3.3升）將殘留水相酸化到pH 2，並將產物萃取到甲苯（8.6 公斤，接著4.2公斤和4.3公斤的兩次萃洗）。將合併甲苯萃 取液用1%鹽酸（4·9升）萃洗，然後用甲苯（4·2公斤）稀釋並經 由減壓蒸掉溶劑（25升）予以共沸地脫水。用甲苯（24.2公斤·） 最後稀釋接著減壓蒸掉溶劑（1 0升）而得到含有反-(lR，2R)-2-(3,4-二氟苯基）環丙烷羧酸（約3.45公斤）之溶 液，其適合用來製備反-(lR，2R)-2-(3,4-二氟苯基）環丙 烷羰基氣。 童反-(lR，2R)-2-(3,4-二氟苯基）環丙烷羰基氯之製 將吡啶（70毫升）加到上面所製備的反-(lR，2R)-2-(3,4-二氟苯基）環丙烷羧酸（約3.45公斤）/甲苯（約12· 1 5公斤）溶 液中，然後將混合物加熱到6 5 °C。於1小時期間加入亞磺醯 氣（2.3公斤）並將混合物置於70 °C下攪拌3小時。加
71101-931229.DOC 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 裝 訂 線 1285203 A7 B7_. 五、發明説明Ο3 ) 入最後一份亞磺醯氣（0.5公斤）並將反應混合物置於70 °C下 攪拌1小時，然後冷卻到40°C。於從混合物中減壓蒸掉溶 劑（約60升）的過程中，定期地添加曱苯（45公斤，3次各15 公斤的添加）。然後，將反-(lR，2R)-2-(3,4-二氟苯基）環 丙烷羰基氣（約3.8公斤）/甲苯（約6·9升）溶液冷卻到2(TC。 步驟:反-(lR，2R)_2-(3,4-二氟苯基）環丙烷羰基疊氮之 製備。 將反-(1R，2R)-2-(3，4·二氟苯基）環丙烷羰基氣（約3.8公 斤）/甲苯（約6·9升）溶液在1 °C下於74分鐘期間加到含有疊 氮化鈉（1.24公斤），溴化四丁銨（56克）和碳酸鈉（922克）在 水（6.2公斤）中的混合物内，在l.5°C下攪拌。將該混合物置 於〇°C下攪拌1小時和55分鐘，然後用冷水（3.8公斤）稀釋水 層，略爲攪拌，再分離。曱苯層在0°C再用水（3.8公斤）萃 洗一次，然後用20%氣化鈉水溶液（3.8升）萃洗，在貯存於 3 °C下供後續使用。 f:反-(1123)-2-(3,4-二氟苯基）環丙基胺之製備。 將步驟9所製備的冷反-(ir，2 R)-2-(3,4-二氟苯基）環丙 烷羰基疊氮溶液於4 1分鐘期間加到在l〇〇°C下攪拌的甲苯 (6.0公斤）。將該混合物置於i〇〇°C下再揽拌55分鐘，然後 冷卻到2 0 C，並於2小時和1 5分鐘期間加到在8 0 °C下揽拌 的鹽酸（3M，18.2公斤）中。65分鐘之後，用水（34公斤）稀 釋該溶液並冷卻到25 °C。取出甲苯層並將水層用45%氫氧 化鈉水溶液（3.8公斤）鹼化到pH 12。然後將產物萃取到乙酸 乙酯（3 1公斤）内且用水萃洗二次（各13.7公斤）而得到含有 -16- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1285203 A7 ____B7 五、發明説明（14 ) 反-(lR，2S)_2-(3,4-二氟苯基）環丙基胺（2.6公斤，91.8% 鏡像異構地超量）在乙酸乙酯（29· 5升）中的溶液。 / 羥基 士 笨—乙㈣灰-(1 R，2S)-2-(3，4 -二 氟苯基）環丙備。 將R-(-) -扁桃酸（2.26公斤）加到含有反_(丨r，2S)-2-(3,4-二氟苯基）環丙基胺（2·6公斤，91.8%鏡像異構地超量） ，在17°C下攪拌的乙酸乙酯（45·3升）溶液中。將該混合物 置於25 C下攪;拌3小時和8分鐘，然後過濾、並用乙酸乙酯萃 洗兩次（共13.8公斤）。將結晶產物置於4 〇°C下減壓乾燥23 小時而得到（2 R ) - 2 _羥基-2 -苯乙酸反-(1 r，2 S ) - 2 - ( 3，4 -一氣本基）$哀丙坑胺鹽（4.45公斤）。 實施例3 本實施例闡明4,6 -二氣- 2- (丙基硫娱:基）-5 -喊淀胺之製 備。 步驟1 : 4,6-二羥基-2-(丙基硫烷基）嘧啶
OH 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
將水（670毫升）加到2-硫代巴比妥酸（200克）中。揽拌所得 混合物並將氫氧化鈉（126·3克）分數份加入。擾拌混合物4 〇 分鐘後，用水稀釋。然後加入1 -甲基-2 -批洛咬酮（400毫升 )和1-碘丙烷（140.9毫升）。在20°C下攪拌所得漿液22小時 。然後於3 0分鐘期間添加1M HC1(600毫升）將混合物的pH -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1285203 A7 B7 五、發明説明（15 値調整到6.5，接著在30分鐘期間添加6M HC1 (180毫升）調 整到pH 2.5。攪摔所得漿液丨8小時，過濾分離出產物並用 水(4X100毫升），乙醇（2〇〇毫升）和水（2 X 200毫升）依次洗 清。將產物置於50 °C下減壓乾燥整夜而得白色粉末（185克） 標題產物。 I攀2 : 4,6 -二羥基-5-[(E)-2-(4 -甲基苯基）-重氮烯基 (diazenyl) ] - 2 -(丙基硫烷基）嘧啶
將乙醇（25毫升），4,6-二羥基-2-(丙基硫烷基）嘧啶（步 驟1，5克）和水（25毫升）一起在室溫下攪拌。加入氫氧化 鈉（1.02克）而得透明溶液。將所得溶液冷卻到〇後加入乙 酸鈉（9.42克）而得溶液A。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於另一容器内，製備對-曱基胺毫升）溶液 。於其中加入濃鹽酸（3 7% w/w水溶液；8.45毫升）。將所 得混合物冷卻到0 °C，並將亞硝酸鈉（2 16克）/水（丨〇毫升） 溶液冷卻到0 °C再於3 0分内滴加到該含曱苯胺的反應混合 物内。添加過程中的溫度都保持在〇至5 t之間。將所得混 合物冷卻到0 °C並加到冷（0 °C )溶液A (溫度上升到)。將 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1285203 A7 B7 五、發明説明（16 ) 所得黃色懸浮液攪捽整夜並添加6M HC1將混合物的pH調整 到pH 1。將混合物過濾並用水（2 5毫升）和乙醇（1 〇毫升）洗 清所收集的產物。將產物置於5 0 °C下減壓乾燥而得黃色固 體產物（6.97克）。 步驟3 : 4,6-二氯-5-[(Ε)-2-(4·甲基苯基）重氮烯基]-2-( 丙基硫坑基）p密淀
經濟部中央橾準局員工消费合作社印装 將吡啶（2.58毫升）加到攪拌，經加熱（7(TC)的4,6-二經 基-5-[(E)-2-(4 -甲基苯基）重氮烯基]_2-(丙基硫烷基）嘧 淀（步驟2，5克）/甲苯（15毫升）聚液中。於15分鐘期間將 氧氣化麟（18.7毫升）滴加到該混合物（放熱到9 4 °C )。將反 應混合物再加熱4 · 5小時後，蒸發。將剩餘物用甲苯共滞二 次（2 X 3 0毫升）。將剩餘物溶於甲苯（5 0毫升）中並過滤除 去某些固體。用甲苯洗收集到的固體並將合併濾液用水（30 毫升）和碳酸氫鈉水溶液（3 0毫升）萃洗。蒸發得到紅色油狀 標題產物（4.98克），其在靜置下慢慢結晶。 步驟4 : 4,6 -二氣_2_(丙基硫烷基）-5 -嘧啶胺之製備
CI
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) h2n、 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） 1285203 A7 B7 五、發明説明（17 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 將攪掉的4,6-二氣-5-[(Ε)-2-(4·甲基苯基）重氮晞基]· 2-(丙基硫抗基密咬（步驟（3)，1.1公斤）/2_丙醇（166公 斤）溶液以披銘碳觸媒（0· 81公斤，50% w/w Pt/C)在4 0 °C / 3 2 巴下氫化1小時。將氫氣壓力釋出並用氮氣沖滌反應器。將 反應混合物過濾。所收集到的固體用2 -丙醇（1.7公斤）洗並 將合併濾液減壓濃縮。將剩餘油狀物冷卻到2 〇 °C並溶解到 乙酸乙酯（5公斤）内，再加入水（5.5升）。經由添加3M鹽酸 水溶液（800毫升）將擾拌混合物的p Η調整到pH 2。分出液相 並排放掉水相。於有機相中加入水（2.75升）並經由添加少量 3M HC1( 45毫升）將pH調整到2。分出水相並在30-50°C下 減壓濃縮有機相，而得4，6 -二氣-2 -(丙基硫烷基）· 5 -嘧淀 胺，爲含有乙酸乙酯的紅色黏稠油狀物，將其溶於乙醇 (8.5公斤）内。然後減壓蒸餾脱除溶劑（6.5升乙醇/乙酸乙酯 )。加另一份乙醇（4.5公斤）到剩餘物並重複蒸餾脱除6.5升 溶劑。產物的乙醇溶液不再純化即用於下一步驟中。 實施例4 · 本實施例係闡明[1 S - [ 1 α，2 α，3 β (1 S *，2 R * )，5 β ] ] - 3 -[7-[2-(3,4-二氟苯基）環丙基-胺基]-5_(丙硫基）-3//-1，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基）環戊 烷-1,2-二醇（另外稱爲（13,23,3尺，55)-3-[7-{[(111，23)-2-(3,4 -二氟苯基）環丙基]胺基卜5-(丙基硫烷基）-3H-[l，2,3]三唑[幷4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基）-l，2-環戊虎二醇）之製備。 步驟 1 : [ 3 aR，（ 3 aa , 4 α，6 α，6aa )]-2-[[6-[[5·胺基-6-氧 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -1^· '訂
-20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0><297公* ) 1285203 A7 B7 五、發明説明（18 ) •2-(丙硫基）-4 -嘧哫基,]胺基]四氫-2，2 -二甲基- 3aH-環戊 烷[d][l，3]二氧雜環戊烷-4 -基]氧基]乙醇（另稱爲2-[((3aR，4S，6R，6aS)-6-{[5-胺基-6·氯-2_(丙基硫燒基）ββ4-嘧啶基]胺基卜2,2_二甲基四氫_3aH-環戊烷[^[13]二氧 雜環戊坑-4-基）氧基]-1-乙醇）之製備
(請.先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 將4,6 -二氣- 2- (丙基硫貌基）-5 -喊淀胺（按實施例3，步 驟4製備）的乙醇溶液加到2 - {[ (3aR，4 S，6 R，6aS) - 6 -胺基-2,2_二甲基四氫_3aH_環戊烷[d][l，3]-二氧雜環戊烷_4· 基]氧基卜1 -乙醇，ρ -酒石酸鹽（1 : 1)(1 · 18公斤）中。於所 得攪拌濃漿液中給入^乙胺（0.95公斤）並保持在20至25 °C 之間的溫度下。將反應器密封並將溫度上升至120- 1251。 將反應混合物保持在此溫度範圍3 0小時後，冷卻到7 5 °C， 並釋放掉壓力。將混合物溫度調整到5 0 °C並於3 0至4 0 °C減 壓蒸掉溶劑。加入乙酸乙酯（4.95公斤）和水（5.5升），添加 3 Μ鹽酸（100毫升）將混合物的pH調整到pH 5，並分開液相 。有機相經用1 5 % w/w食鹽水（5 · 5升）萃洗後分出。將有機 相減壓濃縮（脱除4.8升溶劑）而得含有乙酸乙酯的棕紅色黏 稠油狀 2-[((3aR，4S,6R，6aS)-6-{ [5 -胺基-6-氣-2-(丙基 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X 297公釐） 訂
1285203 A7 B7 五、發明説明（19) 硫烷基）-4 -嘧啶基]胺基卜2,2_二甲基四氫-3aH-環戊烷 [d][l，3]二氧雜環戊烷_4_基）氧基]-1-乙醇。該產物不再 純化即用於下一步驟中。 童驟 2_ · [ 3 aR- ( 3 aa，4oc，6oc，6acx)]-2-[[6-[7 -氣- 5- (丙硫基 )-311-[1，2,3]二峻弁[4,5-(1]喊症-3-基]-四氮-2,2-二甲 基-3aH-環戊烷[d][l，3]二氧雜環戊烷-4-基]氧基]乙醇（ 另稱爲 2·( { (3aR，4S，6R，6aS)-6]7 -氣- 5-(丙基硫烷基）-3已11-[1，2,3]三唑幷[4,5-(1]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基四氫-3H-環戊烷_[d][l，3]二氧雜環戊烷-4-基}氧基）-1-乙醇） 之製備。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) H0、 、0
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〇…〇
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N** 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 將步驟1中所得2-[((3&11，4 3,611,6&8)-6-{[5-胺基-6-氣 -2_(丙基硫烷基）_4·喃啶基]胺基}-2,2-二甲基四氫-3aH· 環戊嫁[d][l，3]二氧雜環戊烷-4-基）氧基]-1-乙醇溶解在 <ζ^(5·75公斤）和水（650毫升）中。將所得溶液冷卻到2°C( 攪摔）並加入亞硝酸鈉（232克）/水（1.25升）溶液使得混合物 溫度保持在7°C以下。然後使混合物溫至7°C，再加入乙酸 乙酯（8·9公斤）。加入碳酸鉀水溶液（4公升，3 7% w/w)。將 22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1285203 A7 B7 五、發明説明（20 ) - 混合物分相並將有機相用碳酸鉀水溶液（3·8公斤，21% W/W)續予萃洗。丟棄水相並將有機相壓續濃縮而得紅棕色 黏稠油狀副標題化合物，其不再純化即用於下一步驟中。 {3aR_[3aa，4a，6a(lR*，2S*)，6aa]}-2-[6-({7-[2-(3,4-二氟苯基）環丙基]胺基_5-(丙硫基）_315-1，2,3-三峻幷[4,5-d]嘧啶-3-基}四氫-2,2-二曱基-4H-環戊烷-l，3- 一氧雜％戊燒-4-基）氧基]乙醇（另稱爲2-({(3aR，4S，6R，6aS)-6-[7{[lR，2S)-2-(3,4-二氟苯基）-環丙基]胺基}-5-(丙基硫虎基）-3Η-[1，2,3]三吐幷[4,5-(1]嘧淀_3-基]-2,2-二甲基四氫-3&11-環戊燒1[4][1，3]二氧 雜環戊烷_4-基}氧基）-1·乙醇）之製備。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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V 將反- (lR，2S)-2-(3,4 -二氟苯基）環丙胺（2r)_2 -護基-2-苯乙酸鹽（0.77公斤）加到一容器内，接著加入2_ [{(3aR，4S，6R，6aS)-6_[7-氣-5-(丙基硫虎基）_3Η· [1，2,3]三唑幷[4,5-(1]嘧啶-3-基]_2,2_二甲基四氫_3311- 環戊烷[d][l，3]-二氧雜環戊烷-4-基}氧基）_1β乙醇（按步 驟2製得者）/乙腈（3.85公斤）溶液。於所得撥掉混合物中加 -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1285203 A7 ______ B7 五、發明説明（21 ) 入二乙胺（0.81公斤），其速率爲使反應溫度保持在20-25 °C 之間。將反應混合物攪捽13小時後，在30X：下減壓濃縮。 於剩餘物中加入乙酸乙酯（8.1公斤）和水（4.6升）。將揽拌的 兩相混合物所具p Η經由添加3M HC1( 450毫升）而調整到pH 4。使混合物沈著並分開液相。分出水相並用1 5 % w/w氣化 鈉水溶液（4.15公斤）萃洗殘留有機相，再於3 0-5 0X：下將有 機相減壓濃縮而得紅色油狀粗製標題化合物，其直接用於 下一步驟中。 ±M± : [lS_[la，2α，3p(lS*，2R*)，5β]]-3-[ 7-[2-(3,4- 氣表基）-J幕丙基胺基]-5 -(丙硫基）-3Η-1，2,3 -三峻幷 [4,5-d]嘧啶-3·基]-5-(2-羥基乙氧基）環戊烷-1，2_二醇（ 另稱爲（18,23,3尺，53)-3-[7-{[(111，23)-2-(3,4-二氟笨 基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫烷基）-3Η[1，2,3]三唑并 [4,5-(1]嘧啶-3-基]-5-[2-羥基乙氧基）-1，2-環戊烷二醇） 之製備。
經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於攪摔中的2-({(3冱匕4 3,611,6&3)-6-[7-{[(111，2 3)-2-(3,4-二氟苯基）環丙基]胺基}-5-(丙基硫烷基）-3!^ [1，2,3]三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基四氫-3冱札 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐)~
1285203 五、發明説明（22) 環戊烷[d][l，3]二氧雜環戊烷_4-基}氧基卜卜乙醇（ι 93i 公斤）/甲醇（13.4公斤）溶液，於添加中將溫度保持在2〇至 2 5。(：之間。然後在2 〇。(：下攪拌混合物24小時。接著加入氫 氧化鈉（45% w/w水溶液；780毫升）以調整混合物的pH至 pH 7.2。然後減壓蒸掉甲醇並加入乙酸乙酯（14 3公斤）。將 混合物加熱到45°C並分出水層。然後將有機相以15% w/w 氣化鈉水溶液（7·2公斤）萃洗。減壓蒸掉乙酸乙酯（1〇升）。 、’^入新鮮乙故乙g旨（7· 2公斤）並將混合物過攄。用乙酸乙醋 (1 · 5公斤）洗濾器。經由重複添加/蒸掉乙酸乙酯將合併遽液 脱水。於溶液爲無水時，以層析檢定技術測定乙酸乙酯溶 液中的產物含量而測知含1016克產物，調整乙酸乙酯濃度 直到5耄升乙酸乙酯/克粗製產物爲止。將該乙酸乙酯溶液 加熱到47C並於15分鐘期間添加異辛燒（2.5毫升/克產物， 2540毫升）。攪拌所得產物3〇分鐘後，於5分鐘期間加入更 多異辛規（2540毫升）。於4 8-50。(：下攪拌所得混合物30分 鐘後於3小時期間冷卻到2(TC。在20°C下攪拌該漿液6.5小 時後’過濾並用包括異辛院（1.25公斤）和乙酸乙酯（1 6公斤 )的混合物予以洗滌。將收集到的固體眞空乾燥而得標題化 合物（920克）。 若需要時，可經由採用下面三種方法中之一者將精製產 物進一步純化。 甩乙酸乙酯/異辛烷再結晶 將粗製產物於55°C下溶在乙酸乙酯内（4.8毫升/克），然後 過濾脱除粒子。將透明溶液送回反應器再結晶並將溫度設 -25- 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS)A4規格（21〇X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 1285203 A7 _B7_ 五、發明説明（23 ) 定在50°C。於10分鐘期間加入異辛烷（4.8毫升/克）。使漿 液靜置3 0分鐘後，於2 · 3小時期間冷卻到2 0 X：且最後將溫 度保持在20 C約30分鐘。過滤產物並用異-辛燒洗清（2 X 1.5毫升/克）。將產物置於50 °C下減壓乾燥而得純產物 (> 9 8 % 純度，h · ρ · 1 · c ·分析）。 乙酸正丁酯漿液 將粗產物懸浮在乙酸正丁酯（4毫升/克）並在室溫下攪摔 10小時。於3-4小時中將漿液冷卻到〇°C並保持在〇°C 1小 時。過濾產物並用2毫升/克冷的乙酸正丁酯（<〇。〇洗清。 然後將產物置於5 0 °C下眞空乾燥而得純產物（> 9 8 %純度， h.p.l.c·分析）。 異丙醇漿液 將粗產物懸浮在異丙醇中3毫升/克並在5 0 °C下攪拌7 2小 時。然後於3小時期間將漿液冷卻到2 0 °C並將溫度保持在 2 〇C下約30分鐘。過滤出產物並用1毫升/克冷的異丙醇 (<0°C)洗清。最後，將產物置於50°C下減壓乾燥而得純產 物（>98%純度，h.p.l.c.分析）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐)~

Claims (1)

  1. A8 B8 C8 I28$2〇@12235號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(93年12月 六、申請專利範圍 一種式（I)化合物：
    2. 一種製備式（I)化合物之方法，其包括用式（II)化合物 Η?ΝΎ^Ν (") c丨人人 與式（III)化合物反應： H0 〇 NH，
    (III) V 其包 3. 如申請專利範圍第2項之製備式（I)化合物之方法 括將式（IV)化合物氫化： ΑΓ、Ν〜Ν
    Cl (IV) cr n 71101-931229.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 8 8 8 8 A BCD 1285203 六、申請專利耗圍 其中Ar為視情況含有鹵素，Cm烷基，或Cm烷氧基取 代基之苯基； 而得式（II)化合物，並將式（II)化合物與式（III)化合物反 應而得式（I)化合物。 4. 一種製備式（II)化合物之方法： ' CI Η2Νγ4Ν (II) cr^N 人 其包括將式（ιν)化合物氫化：
    其中Ar為視情況含有鹵素，Cm烷基，或Cm烷氧基取 代基之苯基。 5. 一種製備如申請專利範圍第2項所述式（II)化合物之方法 ，其包括將式（VIII)化合物氯化： OH AVNy4N (v 川） 11 HO入 N 入 71101-931229.DOC - 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公漦) ABCD 1285203 六、申請專利範圍 其中Ar為視情況含有鹵素，CU4烷基，或Cm烷氧基取 代基之苯基；而得式（IV)化合物，然後將式（IV)化合物 氫化。 6. —種使用式（I)化合物製備式（A)化合物之方法：
    其包括： (a)將式（I)化合物與鹼金屬亞硝酸鹽在適當酸存在之下 製備式（VII)化合物： 71101-931229.DOC - 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 ABCD 1285203 申請專利範圍
    (b)將式（VII)化合物與式（VI)化合物偶合 而得式（v)化合物： (VI)
    及， (c)將式（V)化合物解保護而得式（Α)化合物 一種製備式（III)化合物鹽之方法： ΝΗ2
    (HI) Λ -4- 71101-931229.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 ABCD 1285203 六、申請專利範圍 其包括將式（III)化合物與所需的酸反應 8. —種製備式（III)化合物鹽之方法： HO 一
    Ο 〇 Λ nh2. OH) 其包括： (a)製備式（XI)化合物 H。
    ο 〇^ό (Χΐ) Λ 其中包括用式（XII)化合物： Η〇 NH,
    V (XII) 與氯曱酸苄酯反應； (b)製備式（X)化合物： -5- 71101-931229.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1285203 申請專利範圍 8 8 8 8 A B c D
    R'〇tV\/S 丫。^^ 0 (X) V 其中包括用式（XI)化合物與化合物L_CH2C02R* {此 處尺^為匕^烷基；且L為脫離基}; (c)製備式（IX)化合物：
    H。J 丫。 Ο (IX) V 其中包括將式（X)化合物還原； (d)製備式（III)化合物·· HO 一 0
    (in) Λ° 其中包括將式（IX)化合物解保護：及 (e)製備式（III)化合物的鹽，其中包括將式（III)化合物與 -6- 71101-931229.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1285203 々、申請專利範圍 所需的酸反應。 9. 一種式（II)，（IV)，（VII)，(VIII)，（X)和（XI)中間體化 合物或式（III)化合物的鹽。 71101-931229.DOC - 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公漦）
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ZA (1) ZA200209068B (zh)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0013407D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound
SE0401001D0 (sv) * 2004-03-31 2004-03-31 Astrazeneca Ab Chemical process
SE0400873D0 (sv) * 2004-03-31 2004-03-31 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0615620D0 (en) 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active intermediates
GB0615619D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab Chemical process for preparation of intermediates
EP2081433A2 (en) * 2006-10-31 2009-07-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopyrimidine derivatives as adp p2y12 receptor antagonists
TWI496776B (zh) * 2007-11-15 2015-08-21 Astrazeneca Ab 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法
DK2340252T3 (en) * 2008-09-09 2016-01-18 Astrazeneca Ab PROCESS FOR THE PREPARATION OF [1S- [1 alpha, 2-ALPHA, 3 beta (1S *, 2R *), 5 beta]] - 3- [7- [2- (3,4-difluorophenyl) -CYCLOPROPYLAMINO] -5- (propylthio) -3 H -1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -5- (2-hydroxyethoxy) cyclopentane-1,2-dIOL AND ITS INTERMEDIATES
JP5580741B2 (ja) 2008-09-19 2014-08-27 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその用途
US8883104B2 (en) * 2009-03-02 2014-11-11 Calera Corporation Gas stream multi-pollutants control systems and methods
EP2459564B1 (en) 2009-07-27 2016-09-07 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Cyclopropyl modulators of p2y12 receptor
EP2305376A1 (en) 2009-09-23 2011-04-06 Lonza Ltd. Process and catalyst for the catalytic hydrogenation of aromatic and heteroaromatic nitro compounds
CA2788072A1 (en) 2010-02-16 2011-08-25 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine
EP2560939A2 (en) 2010-04-20 2013-02-27 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates
CA2803354A1 (en) 2010-06-30 2012-01-05 Actavis Group Ptc Ehf Novel processes for the preparation of phenylcyclopropylamine derivatives and use thereof for preparing ticagrelor
WO2012063126A2 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material
RU2013133879A (ru) 2010-12-20 2015-01-27 Актавис Груп Птс Ехф НОВЫЕ СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИАЗОЛО[4, 5-d]ПИРИМИДИНА, ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
CA2832570A1 (en) 2011-04-06 2012-10-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. New intermediates and processes for preparing ticagrelor
CN102731467B (zh) * 2011-04-15 2015-12-16 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 替卡格雷的中间体及制备替卡格雷的方法
ES2556833T3 (es) * 2011-05-13 2016-01-20 Astrazeneca Ab Proceso para la preparación de [(3aS,4R,6S,6aR)-6-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]carbamato de bencilo e intermedios del proceso
CA2839057A1 (en) 2011-06-15 2012-12-20 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof
EP2570405A1 (en) 2011-09-14 2013-03-20 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds
US9221829B2 (en) 2011-09-14 2015-12-29 Lek Pharmaceuticals D.D. Synthesis of triazolopyrimidine compounds
EP2586773A1 (en) 2011-10-27 2013-05-01 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds
ES2665546T3 (es) 2011-10-27 2018-04-26 Lek Pharmaceuticals D.D. Síntesis de compuestos de triazolopirimidina
US20150329546A1 (en) 2011-11-30 2015-11-19 Actavis Group Ptc Ehf Novel crystalline form of ticagrelor and process for the preparation thereof
US9278972B2 (en) 2011-12-23 2016-03-08 Lek Pharmaceuticals D.D. Synthesis of triazolopyrimidine compounds
EP2628721A1 (en) 2012-02-20 2013-08-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid
EP2644590A1 (en) 2012-03-30 2013-10-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
WO2013144295A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Sandoz Ag Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
WO2013150495A2 (en) * 2012-04-05 2013-10-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
WO2013163892A1 (en) * 2012-05-02 2013-11-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Novel triazolo pyrimidine compounds and a process of preparation thereof
CN102659815B (zh) * 2012-05-04 2013-07-17 开原亨泰制药股份有限公司 一种制备选择性抗凝血药替卡格雷及其中间体的方法
CN102675321B (zh) * 2012-05-11 2014-12-10 上海皓元化学科技有限公司 一种替卡格雷的制备方法
EP2666771A1 (en) 2012-05-24 2013-11-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Aminocyclopentanetriol Derivatives
US20150152114A1 (en) * 2012-08-06 2015-06-04 Enantia, S.L. Process for the preparation of an intermediate for a triazolopyrimidine carbonucleoside
CN103588674B (zh) * 2012-08-14 2015-02-11 上海医药工业研究院 一种具有光学活性的环丙烷酰阱化合物、其制备和应用
CN103626743B (zh) * 2012-08-23 2018-06-08 广东东阳光药业有限公司 替卡格雷的新型中间体及其制备方法
CN102875537A (zh) * 2012-09-10 2013-01-16 常州制药厂有限公司 一种新的抗血栓药物的制备方法
WO2014083139A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Actavis Group Ptc Ehf Novel amorphous form of ticagrelor
US20150322071A1 (en) * 2012-12-06 2015-11-12 Brightgene Bio-Medical Technology (Suzhou) Co., Ltd Process for preparing triazole pyrimidine compounds and intermediates thereof
CN103848834B (zh) * 2012-12-06 2017-09-22 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种制备替卡格雷的方法及其中间体
CN104341402B (zh) * 2013-07-23 2018-04-27 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种制备替卡格雷中间体的方法
IN2012MU03723A (zh) 2012-12-31 2015-07-10 Megafine Pharma P Ltd
CN103936767B (zh) * 2013-01-23 2016-08-03 上海医药工业研究院 一种制备化合物(1r,2s,6s,7s)-4,4-二甲基-9-苯甲基-3,5,8-三氧杂-9-氮杂三环[5.2.1.02.6]葵烷的方法
CZ307217B6 (cs) 2013-03-14 2018-04-04 Zentiva, K.S. Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru
ITMI20130487A1 (it) 2013-03-29 2014-09-30 Chemo Res S L Alchilazione selettiva di ciclopentilalcoli
CN107573333B (zh) 2013-04-10 2019-10-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法
CN103275056B (zh) * 2013-05-24 2015-06-17 浙江普洛医药科技有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
EP3004113A2 (en) * 2013-06-04 2016-04-13 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of ticagrelor
CN104230818B (zh) * 2013-06-06 2018-01-12 郝聪梅 替卡格雷中间体的改进制备方法
WO2014206187A1 (zh) * 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
CN103275087A (zh) * 2013-06-28 2013-09-04 南京工业大学 一种三氮唑并嘧啶类衍生物及其制备方法
CN104059069B (zh) * 2013-08-22 2016-08-10 北京康立生医药技术开发有限公司 一种替卡格雷的制备方法
CN104592237A (zh) * 2013-10-31 2015-05-06 徐州万邦金桥制药有限公司 一种抗凝血药替格瑞洛的合成方法
CN103588750B (zh) * 2013-11-07 2014-11-26 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷中间体的制备方法
CZ2013866A3 (cs) 2013-11-08 2015-05-20 Zentiva, K.S. Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru
CN103588712B (zh) * 2013-11-08 2016-06-08 南京欧信医药技术有限公司 一种嘧啶类化合物及其制备方法、和应用
CN104710425B (zh) * 2013-12-16 2019-06-14 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种替格瑞洛新结晶及其制备方法
CN104744424B (zh) * 2013-12-27 2018-12-25 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
CN103923020A (zh) * 2014-04-02 2014-07-16 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 一种2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备方法
CN103992323B (zh) * 2014-04-18 2017-03-29 南通常佑药业科技有限公司 一种替格瑞洛的制备方法
WO2015162630A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Anlon Chemical Research Organization Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis.
US10011605B2 (en) 2014-06-18 2018-07-03 Flamma Spa Process for the preparation of triazolo[4,5-D] pyrimidine cyclopentane compounds
WO2016001851A1 (en) * 2014-07-02 2016-01-07 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
CN104193748A (zh) * 2014-08-14 2014-12-10 严白双 一种替卡格雷的合成方法
WO2016030704A1 (en) * 2014-08-30 2016-03-03 Cipla Limited Solid form of intermediate of ticagrelor
CN105801583A (zh) * 2014-12-31 2016-07-27 徐州万邦金桥制药有限公司 一种替格瑞洛的纯化方法
WO2016116942A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Anlon Chemical Research Organization Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin
WO2016117852A2 (ko) * 2015-01-22 2016-07-28 동아에스티 주식회사 티카그렐러 제조방법 및 이를 위한 신규한 중간체
CN105968113B (zh) * 2015-03-12 2019-06-07 四川海思科制药有限公司 一种三唑并嘧啶衍生物及其应用
CN105153167B (zh) * 2015-09-06 2017-09-19 惠州信立泰药业有限公司 一种替格瑞洛结晶及含有该结晶的药物组合物
CN105198864B (zh) * 2015-10-21 2018-11-06 华仁药业股份有限公司 一种环戊基嘧啶化合物的无溶剂制备方法
WO2017072790A1 (en) * 2015-10-26 2017-05-04 Avra Laboratories Pvt. Ltd. An improved process for synthesis of ticagrelor
CN105669681A (zh) * 2016-04-11 2016-06-15 成都华宇制药有限公司 一种替格瑞洛的合成方法
CN106543191B (zh) * 2016-10-28 2019-03-01 天津红日药业股份有限公司 一种替格瑞洛制备工艺
CN107337675A (zh) * 2017-06-03 2017-11-10 湖南天济草堂制药股份有限公司 一种制备替格瑞洛的改进方法
CN107382953A (zh) * 2017-07-25 2017-11-24 安徽诺全药业有限公司 一种制备多取代环戊烷衍生物的方法
CN108689984B (zh) * 2018-05-02 2019-09-20 淮阴工学院 一种替格瑞洛中间体的生物合成方法及其中间体
CN110894184B (zh) * 2019-11-25 2022-02-18 安徽一帆香料有限公司 一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法
EP3919497A1 (en) 2020-06-04 2021-12-08 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Process for the preparation of ticagrelor
CN112457316B (zh) * 2020-11-05 2022-04-12 南通常佑药业科技有限公司 一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法
CN112724119B (zh) * 2020-12-30 2022-05-03 江苏恒沛药物科技有限公司 一种替卡格雷关键中间体的合成方法
CN115160320B (zh) * 2022-06-27 2024-05-07 南通常佑药业科技有限公司 一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法
CN115785058B (zh) * 2022-12-09 2024-05-03 广州康瑞泰药业有限公司 一种合成替格瑞洛五元环中间体的方法
CN116535384A (zh) * 2023-04-17 2023-08-04 重庆普佑生物医药有限公司 替卡格雷中间体的制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3040406A1 (de) * 1980-10-27 1982-05-27 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur gewinnung von n-tert-alkylaminen und ameisensaeureestern
GB8916477D0 (en) 1989-07-19 1989-09-06 Glaxo Group Ltd Chemical process
CA2021784A1 (en) * 1989-07-24 1991-01-25 Alan D. Borthwick Cyclopentane derivatives
US5654285A (en) 1991-04-06 1997-08-05 Astra Pharmaceuticals Limited ADP and ATP analogues, process for making and administration to inhibit ADP-induced platelet aggregation
ES2078654T3 (es) * 1991-04-06 1995-12-16 Astra Pharma Prod Analogos de atp.
US5817672A (en) * 1991-12-06 1998-10-06 Hoechst Marion Roussel, Inc. Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants
AU699034B2 (en) * 1995-07-11 1998-11-19 Astrazeneca Ab New inhibitors of platelet aggregation
WO1998028300A1 (en) * 1996-12-20 1998-07-02 Astra Pharmaceuticals Ltd. Triazolo[4,5-d]pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments
SE9702773D0 (sv) * 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
AR017014A1 (es) * 1997-07-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos
ATE232866T1 (de) 1998-02-17 2003-03-15 Astrazeneca Uk Ltd Neue triazolo(4,5d) pyrimidinverbindungen
TWI229674B (en) * 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
CZ20002947A3 (cs) * 1999-02-05 2000-11-15 Astrazeneca Uk Limited Nové triazolo(4,5-d)pyrimidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
SE9904129D0 (sv) 1999-11-15 1999-11-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB0013407D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0302345A2 (hu) 2003-11-28
CN101143864A (zh) 2008-03-19
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SI1299390T1 (sl) 2008-06-30
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AU2007200776B2 (en) 2009-11-19
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AR028605A1 (es) 2003-05-14
CN1200940C (zh) 2005-05-11
NO20025719D0 (no) 2002-11-28
AU6287601A (en) 2001-12-11
CZ302644B6 (cs) 2011-08-10
US7381828B2 (en) 2008-06-03
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