CZ303162B6 - Zpusob prípravy pyrimidinové slouceniny - Google Patents

Zpusob prípravy pyrimidinové slouceniny Download PDF

Info

Publication number
CZ303162B6
CZ303162B6 CZ20100462A CZ2010462A CZ303162B6 CZ 303162 B6 CZ303162 B6 CZ 303162B6 CZ 20100462 A CZ20100462 A CZ 20100462A CZ 2010462 A CZ2010462 A CZ 2010462A CZ 303162 B6 CZ303162 B6 CZ 303162B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
mixture
solution
added
stirred
Prior art date
Application number
CZ20100462A
Other languages
English (en)
Inventor
Larsson@Ulf
Magnusson@Mattias
Musil@Tibor
Palmgreen@Andreas
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26244413&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ303162(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ303162B6 publication Critical patent/CZ303162B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Zpusob prípravy slouceniny vzorce II, pri kterém se hydrogenuje sloucenina obecného vzorce IV, pricemž slouceninu vzorce IV lze získat chlorací slouceniny obecného vzorce VIII. Sloucenina vzorce II je meziproduktem, který se používá k príprave farmaceutických prostredku.

Description

Způsob přípravy pyrimidinové sloučeniny
Oblast techniky
Přítomný vynález se týká způsobu přípravy pyrimidinové sloučeniny. Tato sloučenina je meziproduktem, který nachází použití při přípravě farmaceutických prostředků.
Dosavadní stav techniky
Určité triazolo [4,5~d] pyrimidinové deriváty vhodné jako antagonisté P?t receptoru jsou popsány v dokumentu WO 99/41254. Triazolo[4,5 d]pyrimidinové deriváty vhodné jako antagonisté P?T receptoru jsou také popsány v dokumentu WO 00/34283, dohromady se způsoby pro jejich přípravu. Dokument WO 99/05143 se vztahuje k triazolo[4,5-ď]pyrimidinovým derivátům ajejich syntéze pomocí diazotace pyrimidinového derivátu za vzniku triazolopyrimidinové části. Syntézu chirálního 2-substituováného karbocyklického 5' -N ethylkarboxamidoadenosinu. která zahrnuje reakci aminocukru s chlorpyrimidinovým derivátem, popisuje J. Chen a kol. v Tetrahedron Letters, 30 (41). 5548 (1989). M. Jung a kol. vHelv. Chim. Acta 66, 1915 (1983) popisuje způsob pro přípravu neplanocinu A.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy sloučeniny vzorce II
jehož podstata spočívá v tom, že se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce IV
kde Ar je fenylová skupina popřípadě substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s l až 4 atomy uhlíku.
Předmětem tohoto vynálezu je také způsob přípravy svrchu uvedené sloučeniny vzorce II, jehož podstata spočívá v tom, že se chloruje sloučenina obecného vzorce VIII
Arx
HO
- i.
kde Ar je fenylová skupina popřípadě substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, za získání sloučeniny obecného vzorce IV, která se potom hydrogenuje za zisku sloučeniny obecného vzorce li.
Dále se předmětný vynález popisuje podrobněji. Pro dokreslení celé šíře vynálezu jsou také uvedeny údaje srovnávací, stejně jako údaje o dalších částech nalezeného vynálezu.
io
Při nárokovaném způsobu přípravy sloučeniny vzorce II se podrobí hydrogenaci svrchu uvedená sloučenina obecného vzorce IV. Hydrogenace je přednostně prováděna za použití katalyzátoru na bázi těžkých kovů (jako je například platina), ve vhodném rozpouštědle (jako je alifatický alkohol s I až 6 atomy uhlíku, například 2-propanol (neboli isopropanol)), při vhodné teplotě (jako is od 10 až do 70 stupňů celsia, například od 20 do 50 stupňů Celsia) a při vhodném tlaku (jako od
0,1 do 0,5 MPa, například okolo 0,3 MPa).
Podle tohoto vynálezu sloučenina obecného vzorce IV se připravuje chloridací svrchu uvedené sloučeniny obecného vzorce Vlil s vhodným chloridačním činidlem (jako je oxychlorid fosforeč20 ný), v přítomnosti vhodné báze obsahující dusík (jako je triethylamin či především pyridin) a při vhodné teplotě (jako je rozmezí od 50 °C do teploty varu oxychloridu fosforečného, například od 70 do 90 °C)).
Sloučenina obecného vzorce Vlil může být připravena podle metod popsaných v literatuře, popřípadě dále uvedených v běžném rozsahu.
Sloučenina vzorce II nachází použití při přípravě sloučeniny vzorce I
která může být použita pro přípravu sloučeniny vzorce A
Sloučenina vzorce A má biologické účinky a nabízí použití při přípravě farmaceutických prostředků.
-2CZ 303162 B6
Způsob přípravy sloučeniny vzorce I zahrnuje reakci sloučeniny vzorce II
se solí sloučeniny vzorce lil
(lil) v přítomnosti vhodné báze (jako je hydroxid alkalického kovu (jako je hydroxid sodný či draselný), terciálního aminu (jako je trialkylamin s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, například triethylamin)), a vhodného rozpouštědla jako je alkohol, jako je alifatický alkohol obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (například ethanol), přednostně při teplotě v rozmezí od 100 do 150 °C, a v případě nutnosti (například při teplotě nad teplotou varu rozpouštědla), v uzavřeném systému při autogenovém tlaku.
Vhodnou solí sloučenina vzorce III je sůl anorganické ci organické kyseliny. Vhodné anorganické kyseliny obsahují kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, dusičnou Či kyselinu sírovou. Vhodnou organickou kyselinou je například organická a chírální kyselina, jako je kyselina octová, trifluoroctová, šťavelová nebo p—toluensulfonová, nebo organická chírální kyselina, jako je L-vinná kyselina, dibenzoyl-L-vinná kyselina nebo di-p-tolueyl-L-vinná kyselina.
Sloučeninu vzorce 1 je možné připravit také hydrogenací sloučeniny svrchu uvedeného obecného vzorce IV, za vzniku sloučeniny vzorce 11 a reakcí takto připravené sloučeniny vzorce 11 se sloučeninou vzorce III.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady dokreslují tento vynález nebojsou uvedeny jako doplňující údaje pro srovnávací účely.
Příklad 1
Tento příklad dokresluje přípravu soli 2-{[3a/?,4S,6/ř,6aS-6-amino~2,2-dimethyltetrahydro3a//~cyklopenta[d][l ,3]-dioxol-4-yl]oxy}_l-ethanoíu s kyselinou L-vinnou (1:1)
Krok a: Příprava fenyl methy lesteru [3aS-(3aa,4a,6a,6aa>“[tetrahydro-6-hydroxy-2,2-dim ethy 1-4 H-cyklopenta-l ,3-dioxoI-4-yl]karbamové kyseliny
Uhličitan sodný (39,3 gramů) se přidá do suspenze [3ct,4<x,6a,6aa)]-6-aminotetrahydro-2,2dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-ol-hydrochloridu (připraven dle popisu WO 99/05142) (27,1 g) v 4-methy 1-2-pentanonu (500 ml). Následně po přidání vody (150 ml) se přidá po
- j CZ 303162 Β6 kapkách benzylchlorlbniiiát (23,1 g). Reakční směs se míchá pří teplotě místnosti než se oddělí organická fáze. Vodná fáze se extrahuje 4-nictliyl-2-pcntanoncm (2x50 ml). Spojené organické látky se odpaří a odparek sc čistí (SiO2, dichlormcthairmcthanol, v poměru 95:5 až 90:10 jako eluent) za vzniku sloučenin pojmenovaných v podtitulku (39,32 g).
'11 NMR (CDCh) o 7,32 (5H, m), 5,65 (IH, široký s), 5,l0-(2H, široký s), 4,59 (IH, d), 4,48 (lil, d), 4,27(111, in), 4,19(111, široký m), 2,24 (IH, široký s), 1,69(111, d), 1,41 (3H, s), 1,26(3H, s).
Krok b: Příprava feny lmethy lesteru [3aS-(3aa,4a,6a,6aa)]-[2,2-dimethyl-6-(2-hydroxyclhoxy)tetrahydro -4l I cyklopenta 1.3-dioxol4-yl)karbamové kyseliny terc-Butoxid draselný (3,6 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá během 5 minut do roztoku produktu z kroku a (39,23 g) v tetrahydrofuranu (200 ml). Po 15 minutách se přidá po kapkách ethylbromacetát (3,7 ml) v tetrahydrofuranu (10 ml). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 10 minut, pak se přidá další ethylbromacetát (3,7 ml x 4). Reakční směs se míchá po dobu dalších 2 hodin pri teplotě 0 °C.
Dále sc přidá do reakční směsi po částech lilhiumborhydrid (2,79 g) a směs se míchá při teplotě nižší jak 5 °C po dobu 16 hodin. Do studené směsi se přidá po kapkách ledová kyselina octová (23 g). Po 30-minutovém míchání se přidá po kapkách voda (100 ml) a výsledná směs se míchá po dobu 30 minut. Fáze se následně oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylaceetátem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Odparek se čistí (SiO2, ethylacetát:hexan, v poměru 25:75 až 50:50 jako eluent) za vzniku sloučeniny pojmenované v podtitulku (38,6 g).
MS (APC1) 218 (M+H1, 100%).
Krok c: Příprava [3aR (3aa,4a.6a.6aa)]--2- [[6amino-2.2-dimethyltetrahydroMH-cyk!openta-l,3-dioxol^4-yl]oxy]ethanolu (zaměnitelně nazývaném: 2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-amino—2,2dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta [d][l,3]-dioxol—4—yljoxy}-1-ethanol)
Suspenze 5% palladia na aktivním uhlí (4 g) v ethanolu se přidá do roztoku produktu z kroku b (39,96 g) v ethanolu (250 ml) a směs se hydrogenuje při tlaku 0,12 MPa po dobu 20 hodin. Katalyzátory se odfiltrují a filtrát se odpaří za vzniku sloučeniny pojmenované v podtitulku (23,65 g). MS(APCl) 160(M+H+, 100%).
Krok d: Příprava L-tetrátu [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-2-[[6-amÍno-2,2-dimethyl—tetrahydro—4Hcyklopenta-1,3-dioxol^f-yl]oxy]ethanolu (zaměnitelně nazývaném: sůl 2-{[(3aR,4S,6R,6aS)6-amino-2,2~dimethyltetrahydro~3aH-cyklopenta[d][l,3 ]-dioxol-4_yl]oxy}-1-ethanolu s kyselinou L-vÍnnou(l:l).
Rozmíchaný roztok produktu získaného v kroku c (545 g) v ethanolu (3,8 litru) se ohřeje na 35 °C. Přidá se kyselina L-vinná (352 g) (teplota stoupne na 45 °C) a směs se míchá při teplotě 40 až 45 °C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na 20 °C a výsledná hustá suspenze se míchá po dobu 16 hodin a následně se filtruje. Sebraná tuhá složka se promyje dvěma dávkami 2—propanolu (300 ml, následně 500 ml), suší při odsávání a následně suší ve vakuu pri 40 °C za vzniku produktu jako bílé krystalické látky (728 g).
-4CZ 303162 B6
Příklad 2
Příklad dokresluje přípravu trans-( í R,2S)-2-(3,4-difkiorfěnyl)cyklopropylaminu, R-man dlátové soli (zaměnitelně nazývané trans-(1 R,2S>-2 -(3,4- <liíluorfěnyl)cyklopanaininium (2Rý-2-hydroxy-2-fenylethanoátu)
Krok 1: Příprava (E)—3—(3,4-d i fluor feny lý-2-propenové kyseliny i o Rozmíchaná směs pyridinu (15,5 kg) a piperidinu (0,72 kg) se ohřeje na 90 °C, Přidá se kyselina malonová (17,6 kg) s následným postupným přidáváním, během 50 minut, 3,4-difluorbenzaldehydu (12,0 kg). Reakění směs se míchá při 90 °C po dobu dalších 4 hodin a 36 minut. Přidá se voda (58,5 kg) a vydestiluje se z reaktoru při sníženém tlaku 32 litrů směsi pyridinu a vody. Reakční směs se během 40 minut okyselí na pH 1 37% kyselinou chlorovodíkovou (6,4 kg) a is následně se za silného míchání ochladí na 25 °C. Pevné části se zachytí filtrací, dvakrát se promyjí 1% kyselinou chlorovodíkovou (34,8 litrů na 1 promytí), jedenkrát vodou (61 litrů) a následně přes filtr se zbaví tekutin. Látka se následně suší ve vakuu při 40 °C během 24 hodin a minut, za vzniku 13,7 kg krystalické látky.
2o Krok 2: Příprava (£)-3-(3,4-difluorfenyl>-2-propenoylehloridu
Míchaná směs (£)-3-(3,4-difluorfenyl)-2-propenové kyseliny (8,2 kg), toluenu (7,4 kg) a pyridinu (0,18 kg) se ohřeje na 65 °C a následně se během 30 minut přidá thionylchlorid (7,4 kg). Reakění směs se po ukončení přidávání po dobu dalších 2 hodin a 15 minut promíchává, následně se zředí toluenem (8,7 kg). Přebytek thionychloridu, oxidu siřičitého a chlorovodíku se vydestiluje spolu s toluenem (10 litrů), při sníženém tlaku za vzniku roztoku (E)-3-(3,4-difluorfenyl)-2propenoy leh loridu (okolo 9 kg) v toluenu.
Krok 3: Příprava (1 R,2S,5£)-2-isopropyl-5-methylcyklohexyl-(E)-3-(3,4-difluofenyl)-2-pro3o penoátu
Roztok £-methanolu (7,1 kg) v toluenu (8,5 kg) se přidá během 20 minut do roztoku (£)-3-(3,4difluorfenyl)-2-propenoylchloridu (připraveném podle kroku 2) a pyridinu (0,18 kg, 2,28 mol) za míchání při 65 °C. Reakční směs se po ukončení přidávání míchá při teplotě 65 °C po dobu dalších 4 hodin a 40 minut, následně se ochladí na 25 °C a míchá po dobu dalších 14 hodin. Roztok se rozředí toluenem (16 kg) promyje 5% vodným roztokem chloridu sodného (6,4 kg) pak 6% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (6,47 kg), následně vodou (6,1 kg). Roztok se vysuší azotropicky oddestilováním rozpouštědla (20 litrů) při sníženém tlaku. Přidá se dimethylsulfoxid (33,9 kg) a zbývající toluen se pri sníženém tlaku vydestiluje za zisku 47,3 kg roztoku (1R,2S,40 5R)-2-isopropyl~5-methylcyklohexyl-(E)-3-(3,4~difluorfenyl)-2-propanoátu (okolo 13,3 kg) v dimethylsulfoxidu.
Krok 4: Příprava dimethylsulfoxoniummethyldiimethyl (methy len )oxo-A(’-sulfanu
Práškový hydroxid sodný (1,2 kg), připravený drcením pelet hydroxidu sodného v rotačním mlýně přes Imm kovové síto, a trimeethylsuifoxoniumjodid (6,2 kg) se míchají v dimethyisulfoxidu (25,2 kg) pod dusíkovou atmosférou a při 25 °C po dobu 90 minut. Roztok se použije přímo k přípravě (lR,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyklohexyl-trans-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopro pan karboxy latu.
Krok 5: Příprava (1 R,2S,5R)-2-isopropy 1-5-methylcyklohexyl-trans~2-(3,4-difluorfenyl)cyklo propan karboxy látu
Roztok (1 R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyklohexyl-(E)-3-(3,4-dífluorfenyl)-2-propenoátu (přibližně 8,6 kgv dimethylsulfoxidu (přibližně 27,9 kg) se přidá pri míchání během 20 minut do
- 5 CZ 303162 Bft směsi dimelhylsullbxoniummethylidu (přibližně 2,6 kg, připraveného jak je popsáno výše), jodidu sodného (přibližně 4,2 kg), vody (přibližně 500 g) a hydroxidu sodného (přibližně 56 g) v dimethylsulfoxidu (27,7 kg) při 25 °C. Reakční směs se míchá po dobu dalších 2 hodin a 50 minul při 25 °C, následně se použije přímo k přípravě (1 R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methyl5 cyklohexyl —trans—( 1 R,2R)-2-(3,4-dÍílLiorfényl)cyklopropankarboxylátu.
Krok 6: Příprava (I R,2R,5R)-2-isopropyl-5-methyleyklohexyl“traiis-( 1 R,2R)-2-(3,4-difhiorfenyl)cyklopropan karboxy látu io Nezpracovaný roztok (1 R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyklohexyl-trans-2-(3,4-difluorfenyl)eyklopropan karboxy latu, připravený podle kroku 5, se ohřeje pri míchání z 25 na 50 °C během doby 1 hodiny a další hodinu se teplota udržuje. Následně se směs pri míchání ochladí během 4 hodin z 50 na 35 °C, udržuje se I hodinu, pak se ochladí během 4 hodin na 26 °C, udržuje se na teplotě 26 °C 1 hodinu, pak se ochladí během 3 hodin na 19 °C a udržuje se na 19 °C po dobu 5 hodin a 10 minut. Produkt se zachytí filtrací za získání krystalické pevné látky (2,7 kg), která jak se ukazuje obsahuje směs (!R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methyicyklohexyl-trans-(lR,2R)-2-(3,4diHuorťenyl)eyklopropankarboxylátu (1,99 kg) a (1 R^S.SRpŽ-isopropyl-S-methylcyklohexyltransí 1 S,2S)-2-(3,4-dinuorfenyl)cyklopropankarboxylátu (85 g).
Krok 7: Příprava trans-( 1 R,2R)-2-(3,4-dÍfluorťenyl)cyklopropankarboxylové kyseliny (1 R,2S.5R)-2-lsopropyl-5-methylcyklohexyl-trans—(l R,2R)-2-(3.4-difliiorfenyl)cyklopropankarboxylát (9,6 kg, 91,8% diasteromerní přebytek) se rozpustí v ethanolu (13,8 kg) a ohřeje při míchání na 46 °C. Během 20 minut se přidá 450 vodný roztok hydroxidu sodného (3,1 kg) a směs se dále míchá po dobu 2 hodin a 27 minut. Rozpouštědlo (28 litrů) se vydestiluje ze směsi pri sníženém tlaku, následně se směs ochladí na 24 °C a zředí vodou (29,3 kg), po kterém se volný menlhol extrahuje do toluenu (3 promytí po 3,3 kg). Zbývající vodný materiál se okyselí na pH 2 37% kyselinou chlorovodíkovou (3,3 litrů) a produkt se extrahuje do toluenu (8,6 kg, pak další 2 promytí 4,2 kg a 4,3 kg). Spojený toluenový extrakt se promyje 1% kyselinou chlorovodíkovou (4,9 litrů), pak se rozředí dalším toluenem (4,2 kg) a azotropicky se vysuší destilací rozpouštědla (25 litrů) za sníženého tlaku. Po konečném rozředění toluenem (24,2 kg) následuje destilace rozpouštědla za sníženého tlaku (10 litrů) za zisku roztoku obsahujícího trans-(ÍR,2R)-2-{3,4difluorfcnyl)cyklopropankarboxylovou kyselinu (přibližně 3,45 kg) vhodnou k přípravě trans(l,2R>-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropan karbonylchloridů.
Krok 8: Příprava trans-(l R,2R)-2-(3,4-dÍfluorfenyl)cyklopropankarbonylchloridu
Pyridin (70 ml) se přidá do roztoku trans-(lR,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarboxylové kyseliny (přibližně 3,45 kg) v toluenu (přibližně 12 až 15 kg), připraveného jak uvedeno výše a směs se následně ohřeje na 65 °C. Thionylchlorid (2,3 kg) se přidá během l hodiny a směs se míchá při 70 °C po dobu 3 hodin. Přidá se thionylchlorid (0,5 kg) a směs se po dobu dalších dvou hodin míchá při 70 °C. Přidá se konečná část thionylchloridu (0,5 kg) a reakční směs se míchá po dobu I hodiny po 70 °C, následně se ochladí na 40 °C. Během destilace rozpouštědla (přibližně 60 litrů) ze směsi při sníženém tlaku se pravidelně přidává toluen (45 kg, přidáván 3x vždy
15 kg), následně se roztok trans-(l R,2R)-2-(3,4—difluorfenyl)cyklopropankarbonylchloridu (přibližně 3,8 kg) v toluenu ochladí na 20 °C.
Krok 9: Příprava trans-(l R,2R}-2-(3,4-d i fl uorfeny l)cyklopro pan karbony laz idu
Roztok trans--( 1 R,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarbonylchloridu (přibližně 3,8 kg) v toluenu (přibližně 6 až 9 litrů) připravený podle kroku 8, se pri teplotě 1 °C přidává během 74 minut do směsi azidu sodného (1,24 kg), tetrabutylamoniumbromidu (56 g) a uhličitanu sodného (922 g) s vodou (6,2 kg), míchá se při 1,5 °C. Směs se po dobu 1 hodiny a 50 minut míchá pří teplotě 0°C, následně se vodná vrstva rozředí studenou vodou (přibližně 3,8 kg), rychle promt-6CZ 303162 B6 chá, pak se oddělí. Toluenová vrstva se ještě jednou při 0 °C promyje vodou (3,8 kg), pak 20% vodným roztokem chloridu sodného (3,8 kg), následně se skladuje při 3 °C pro další použití.
Krok 10: Příprava trans-< 1 R,2S)-2~(3,4-difiuofenyl)cyklopropylaminu
Studený roztok trans-T I R,2R)-2-(3,4-diťluofenylúcyklopropankarbonylazidu připravený podle kroku 9 se přidá během 41 minut do toluenu (6,0 kg) za míchání při 100 °C. Směs se po dalších 55 minutách při 100 °C míchá, následně se ochladí na 20 °C a přidá během 2 hodin a 15 minut do kyseliny chlorovodíkové (3M, 18,2 kg) za míchání pří 80 °C. Po 65 minutách se roztok rozředí io vodou (34 kg) a ochladí na 25 °C. Odstraní se toluenová vrstva a vrstva vody se alkalizuje na pH
45% vodným roztokem hydroxidu sodného (3,8 kg) a látka se extrahuje do ethyiacetátu (31 kg) a dvakrát se promyje vodou (13,7 kg při každém mytí) za zisku roztoku obsahujícího trans-( I R,2S> -2--(3,4--dilluortěnyl)cyklopropylamin (2,6 kg, 91,8% enantiomemí přebytek) v ethyiacetátu (29,5 litrů).
Krok II: Příprava trans-(lR,2S)-2-(3,4~difluorfenyl)cyklopropylaminium (2R)-2-hydroxy-2fenylethanoátu
Do roztoku obsahujícího trans-(l R,2S)-2-(3,4-difIuorfenyl)cyklopropylamin (2,6 kg, 91,8% 20 enantiomemí přebytek) se přidá R-{-)~mandlová kyselina (2,26 kg), míchá se v ethyiacetátu (45,3 litrů) při 17°C. Směs se míchá při 25 DC po dobu 3 hodin a 8 minut, pak se filtruje a dvakrát promyje ethylacetátem (celkem 13,8 kg). Krystalický produkt se suší při 40 °C a při sníženém tlaku po dobu 23 hodin, za získání lrans~( 1 R,2S)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropyl· aminium (2R)-2-hydroxy-2-fenylethanoátu (4,45 kg).
Příklad 3
Tento příklad dokresluje přípravu 4.6-<IÍchlor-2 -<propylsulfanyl>- 5- pyrirnidinaminu
Krok 1: 4,6-Dihydroxy-2-(propylsulfanyl)pyrimidin
OH
Do kyseliny 2-thíokarbiturové (200 g) se přidá voda (670 ml). Výsledná směs se míchá a po částech se přidá hydroxid sodný (126,3 g). Směs se míchá 40 min, pak se rozředí vodou. Přidá se l-methyl-2-pyrrolidinon (400 ml) a 1-jodpropan (140,9 ml). Výsledná suspenze se míchá při 20 °C po dobu 22 hodin. Následně se přidáním 1M HCI (600 ml) během 30 min upraví pH na 6,5, pak se přidá další 6M HCI (180 ml) během dalších 30 minut a upraví se pH na 2,5. Výsledná suspenze se míchá 18 hodin a produkt se izoluje filtrací a postupně promyje vodou (4 x 100 ml), ethanolem (200 ml) a vodou (2x 200 ml). Produkt se suší přes noc při sníženém tlaku a teplotě 50 °C za získání produktu pojmenovaného v nadpise ve formě bílého prášku (185 g).
-7CZ 303162 B6
Krok 2: 4,6-D i hy d ro xy-5-[( E)-2-(4-methy 1 fe ny l )d i azenyl]-2-(pro pyl sul tány 1) pyrimidin
Ethanol (25 ml), 4,6-dihydroxy-2-(propylsulfanyl)pyrimidin (krok 1; 5 g) a voda (25 ml) se při teplotě místnosti smíchají dohromady. Přidá se hydroxid sodný (1,02 g) a získá se čirý roztok. Výsledný roztok se ochladí na 0 °C a pak se přidá octan sodný (9,42 g) za vzniku roztoku A.
V oddělené nádobě se připraví roztok p-toluidinu (3,01 g) s vodou (10 ml). Do něj se přidá io koncentrovaná kyselina chlorovodíková (hmotnostně 37% vodný roztok; 8,45 ml). Výsledná směs se ochladí na 0 °C a roztok dusitanu sodného (2,16 g) ve vodě (10 ml) se ochladí na0°Ca přidá se po kapkách během 30 minut do reakční směsi obsahující toluidin. Teplota při přidávání se udržuje mezi 0 a 5 °C. Výsledná směs se ochladí na 0 °C a přidá se do studené (0 °C) roztoku
A (teplota stoupla na 8 °C). Výsledná žlutá suspenze se během noci míchá a přidáním 6M HCI se is upraví pH na 1. Směs se filtruje a zachycený produkt se promyje vodou (25 ml) a ethanolem (10 ml). Produkt se suší pri sníženém tlaku pri 50 °C v průběhu 24 hodin za vzniku žluté pevné látky (6,97 g).
Krok 3: 4,6-Dichlor-5-[(E)-2-(4-methylfenyl)diazenyl]-2-(propylsulfanyl)pyrimidin
Pyridin (2,58 ml) se přidá do míchané zahřáté (na 70 °C) suspenze 4,6—díhydroxy-5-[(E)-2-(4— methylfenyl)diazenyl]-2-(propylsulfanyl)pyrimidinu (krok 2, 5 g) v toluenu (15 ml). Do této ?5 směsi se během 15 min (pri oxotermě do 94 °C) po kapkách přidá oxychlorid fosforečný (18,7 ml). Reakční směs se ohřívá po dobu dalších 4,5 hodin, následně se odpaří. Odparek se azotropuje dvakrát toluenem (2x30 ml). Odparek se rozpustí v toluenu (50 ml) a filtrací se odstraní určité pevné části. Zachycené pevné části se promyjí toluenem a smíšené filtráty se promyjí vodou (30 ml) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Odpařováno ním se dostane látka uvedená v názvu (4,98 g) ve formě červeného oleje pomalu krystalizujícího stáním.
Krok 4: Příprava 4,6-dichlor-2-(propylsulfanyl)-5-pyrimidinaminu
Cl
Míchaný roztok 4,6-dichlor-5-[(E)-2-(4-methylfenyl)-diazenyl]-2-(propylsulfanyl)pyrimidinu (krok 3, 1,1 kg) v 2-propanolu (16,6 kg) se hydrogenizuje po dobu 1 hodiny pri 40 °C a
0,32 MPa na platině na uhlí jako katalyzátoru (0,81 kg, hmotnostně 50% PtPC). Tlak plynného
-8C7. 303162 B6 vodíku se uvolní a reaktor se propláchne dusíkem. Reakční směs se filtruje. Zachycené pevné části se promyjí 2-propanolem (1,7 kg) a smíšené filtráty se odpaří za sníženého tlaku. Zbývající olej se ochladí na 20 °C a rozpustí v ethylacetátu (5 kg) a přidá se voda (5.5 litrů). Přidáním 3M vodné kyseliny chlorovodíkové (800 ml) se dosedne pH 2 míchané směsi. Fáze se ponechají oddělené a vodná fáze se odloží. K organické fázi se přidá voda (2,75 litrů) a hodnota pH se upraví na 2 přidáním malého množství 3M 1IC1 (45 ml). Vodná fáze se oddělí a organická fáze se odpaří při sníženém tlaku při teplotě 30 až 50 °C za zisku 4,6-dichlor-2-(propylsulfanyl)-5pyrimidinaminu jako načervenalého viskózní ho oleje obsahujícího ethylacetát, který se rozpustí v ethanolu (8,5 kg). Rozpouštědlo (6,5 litrů směsi ethanol/ethylacetátu) se odstraní destilací při io sníženém tlaku. K odparku se přidá další část ethanolu (4,5 kg) a opakuje se destilace za odstranění 6,5 litrů rozpouštědla. Ethanolové rozpouštědlo produktu se použije bez dalšího čištění v následujícím kroku.
Příklad 4
Tento příklad dokresluje přípravu [!S-[la,2a,3p(lS*-2R*),5p]]-3-[7-[2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropylamino]-5-(propylthio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-vl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyklopentan-l.2-diolu (zaměnitelně nazývaného (lS,2S,3R,5S)-3-[7-{[lR,28)-2-(3,4?o diflurfenyl)cyklopropyl]amino}-5-(propylsulfanyl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]5-( 2--hy droxy ethoxy)-1,2-cyklopropandiolu)
Krok 1: Příprava [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-2-[(6-[[5-amino-6-chlor-2-(propylthio)-4-pyrimÍdinyl]amino]tetrahydro-2,2-dimethyl-3aH-cyklopenta[d][l ,3]dioxol-4-yl]oxy]ethanolu (zaměni25 tělně nazývaného 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{ [5-amino—6-chlor-2-(propylsulfanyl)-4-pynmidinyl Jamino }-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][l ,3]dioxoMt-yl)oxy]-l-ethanol)
Ethanolový roztok soli 4,6-dichlor-2-(propylsulfanyl)-5-pyrimidinaminu (připraven jako v příkladu 3, krok 4) se přidá do 2-{(3aR,4S,6R,6aS)~6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH^cyklopenta[d][l,3]dioxoM-yl)oxy}-l-ethanolu s L-vinnou kyselinou (v poměru 1:1) (1,18 kg), K výsledné míchané suspenzi se při udržované teplotě mezi 20 a 25 °C přidá triethylamin (0,95 kg). Reaktor se utěsní a teplota se zvýší na 120 až 125 °C. Reakční směs se v tomto rozmezí teplot drží po dobu 30 hodin, následně se ochladí na 75 °C a tlak se uvolní, Teplota směsi se upraví na 50 °C a rozpouštědlo se oddestiluje při sníženém tlaku a teplotě 30 až 40 °C. Přidá se ethylacetát (4,95 kg) a voda (5,5 litrů), přidáním 3M kyseliny chlorovodíkové (100 ml) se upraví pH směsi na pH 5 a Fáze se oddělí. Organická fáze se promyje hmotnostně 15% roztokem chloridu sodného, následně se rozdělí. Organická fáze se odpaří za sníženého tlaku (odstraní se 4,8 litrů rozpouštědla) za zisku 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{([5-amino-6-chlor-2(propy Isulfany l>4-pvrimidinylfamíno}-2.2-dimethyltetrahydro%aH~eyklopentaíd][l Jjdioxol4-yl]-oxy]-l-ethanolu jako hnědočerveného viskózní oleje obsahujícího ethylacetát. Látka se použije bez dalšího čištění v následujícím kroku.
-9CZ 303162 B6
Krok 2: Příprava |3aR-(3aa,4u,6a,6aa)]-2-[[6-[7-chlor-5-(propylthio)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimÍdÍn-3-yl]lctrahydro-2,2-dimethyl-3aH-cyklopropan[d][l ,3]dioxol—4-yl]oxyJethanolu (zaměnitelně nazývaného 2-(l3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-chlor-5-(propylsulfanyl)-3H-[].l2,3]triazolo[4,5-d]pyrímidin-3-yl]-2,2-dimethyltetrahydro-3aH—cyklopenta-[d][l,3]dioxol—4— yl }oxy)-l-ethanol
2-[(3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-AmÍno-6—chlor-2-( propy Isulfanyl)—4-pyrimidinyl]amino}2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][ 1.3]dioxol-4-y!)oxy]-l-ethanol, který se získá v kroku 1, se rozpustí v kyselině octové (5,75 kg) a vodě (650 ml). Výsledný roztok se ochladí na 2 °C (za míchání) a do směsi se přidá roztok dusitanu sodného (232 g) ve vodě (1,25 litru) tak, že teplota směsi se drží pod 7 °C. Směs se pak nechá ohřát na 7 °C, následně se přidá ethylacetát (8,9 kg). Přidá se vodný roztok uhličitanu draselného (4 litry, hmotnostně 37% vodný roztok). Směs se oddělí a organická složka se promyje dalším vodným roztokem uhličitanu draselného (3,8 kg, hmotnostně 21% vodný roztok). Vodná fáze se odstaví a organická složka se odpaří pri sníženém tlaku za zisku sloučenin pojmenovaných v podtitulku ve formě červeného viskózního oleje, který se bez dalšího čištění použije v následujícím kroku.
Krok 3: Příprava {3aR-[3aa,4a,6a(lR*,2S*),6aa]}-2-[6-){7-[2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropy l]amino-5-(propylthio-3 H-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl}tetrahydro-2,2dimethy 1-4H-cyklopenta-1,3-dioxol—4—yl)oxy]ethanol (zaměnitelně nazývaného 2-({3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{( 1 R,2S)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropyl]amino}-5-{propylsulfanyl)-3H-[l ,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][l,3]dioxol-4-yl}oxy>-l ethanol)
trans-(lR,2S)-2~(3,4-Difluorfenyl)cyk]opropanaminium-(2R)-2-hydroxy-2-fenylethanátem (0,77 kg) se naplní nádoba a následně se přidá roztok 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-ó-[7-chlor-5(propy Isulfanyl )-3H-[ 1,2,3] tri azol o [4,5-d]pyrimid in-3-yl]-2,2-d i methy ltetrahydro-3 aH-cyklopenta—[d][l ,2,3]dioxol—4—yl}oxy)-!-ethanol (připravený podle kroku 2) rozpouštěný v acetonitrilu (3,85 kg). Do výsledné míchané směsi se přidá triethylamin (0,81 kg) takovou rychlostí, že reakční teplota se udržuje mezi 20 a 25 °C. Reakční směs se míchá po dobu 13 hodin, následně se odpaří při sníženém tlaku pri teplotě 30 °C. Do odparku se přidá ethylacetát (8,1 kg) a voda (4,6 litrů). Hodnota pH smíchané směsi dvou fází se upraví na pH 4 přidáním 3M HCI (450 ml). Směs se pak nechá usadit a dělit. Oddělí se vodná fáze a zbývající organická fáze se promyje
- 10CZ 303162 B6 hmotnostně 15% vodným roztokem chloridu sodného (4,15 kg), organická fáze se odpaří při sníženém tlaku při teplotě 30 až 50 °C za zisku surové sloučeniny pojmenované v názvu ve formě červeného oleje, která se ihned použije v následujícím kroku.
Krok 4: Příprava [IS-[la,2a,3p(lS*,2R*),5p]]3-[7-[2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropylamino]-5(propylthio)3 H-l, 12,3-triazo lo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hy droxy ethoxy )cy klopen tan-1,2diolu (zaměnitelně nazývaného (1 S,2S,2R,5S)-3-[7-{ [(1 R,2Sfy2-(3,4-dÍfluorfenyl)cyklopropy ljamino 1-5-( propy lsulfanyl)~3H-[ 1,2,3]triaziolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)-1,2-cyklopentandiol io
Vodná kyselina chlorovodíková (3M, 4,8 litrů) se přidá do smíchaného roztoku 2-({3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[(1 R,2S-2-{3,4-dÍf1uorfenyl)cyklopropyl]amino}-5-(propylsulfanyl)-3H-[l,2,3]15 triazolo[4,5“d]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][l,3]dioxol-4-yl}oxy)-l-ethanolu (1,93 kg) v methanolu (13,4 kg) při udržování teploty během přidávání mezi 20 a 25 °C. Směs se následně míchá po dobu 24 hodin pri 20 °C. Hydroxid sodný (hmotnostně 45% vodný roztok; 780 ml) se následně přidá k úpravě pH směsi na pH 7,2. Pak se odstraní methanol destilací pri sníženém tlaku a přidá se ethylacetát (14,3 kg). Směs se ohřeje na 45 °C a vodná vrstva se odstraní. Organická fáze se následně promyje hmotnostně 15% vodným roztokem chloridu sodného (7,2 kg), erthylacetát (10 litrů) se odstraní destilací pri sníženém tlaku. Čerstvý ethylacetát (7,2 kg) se vnese a směs se filtruje. Filtr se promyje ethylacetátem (1,5 kg). Spojené filtráty se suší opakovaným přidáváním a destilací ethylacetátu. Jakmile se roztok vysuší, látka obsahující roztok ethylacetátu se určí technikou chromatografické zkoušky a zjistí se obsah
1016 g produktu, koncentrace ethylacetátu se upraví za získání koncentrace 5 ml ethylacetátu v g surové látky. Roztok ethylacetátu se ohřeje na 47 °C a následně se přidá během 15 minut isooktan (2,5 ml/g látky, 2450 ml). Výsledná suspenze se míchá po dobu 30 minut, následně se přidá během 5 minut další isooktan (2540 ml). Výsledná směs se míchá při 48 až 50 °C během doby 30 minut, následně se ochladí na 20 °C během 3 hodin. Suspenze se míchá při 20 °C po dobu 6,5 hodiny, následně se filtruje a promyje se směsí složené z isooktanu (1,25 kg) a ethylacetátu (1,6 kg). Zachycená pevná látka se suší ve vakuu za zisku sloučeniny uvedené v názvu (920 g).
V případě potřeby, se surová látka může dále čistit pomocí jedné ze tří dále uvedených metod,
Rekrystalizace ze směsi ethylacetátu s ísooktanem
Surový produkt se rozpustí v ethylacetátu (4,8 ml/g při 55 °C, následně se filtruje za odstranění částic. Čistý roztok se vnese zpět do reaktoru pro rekrystalizaci a teplota se ustálí na 50 °C.
Následně se během 10 minut přidá isooktan (4,8 ml/g). Suspenze se nechá stát po dobu 30 minut, po kterých se ochladí během doby 2 až 3 hodin na 20 °C a nakonec se teplota udržuje na 20 °C po dobu 30 minut. Produkt se následně filtruje a promyje ísooktanem (2x1-5 ml/g). Produkt se suší při sníženém tlaku při 50 °C za vzniku čisté látky (více jak 98% čistota dle HPLC analýzy).
- ll C7. 303162 B6
Suspenze s n-butylacetátem
Surový produkt se rozpustí v n-butylacetátu 4 ml/g a míchá se při teplotě místnosti po dobu 10 hodin. Suspenze se ochladí na 0 °C během 3 až 4 hodin a udrží se při 0 °C po dobu I hodiny.
Produkt sc filtruje a promyje 2 ml/g studeného n-butylacetátu (méně jak 0 °C). Produkt se následně suší ve vakuu při 50 °C za vzniku čisté látky (více jak 98% čistota dle HPLC analýzy). Suspenze s isopropanolem io Surový produkt se rozpustí v isopropanolu (3 ml/g) a míchá se pří 50 °C po dobu 72 hodin. Suspenze se následně ochladí na 20 °C během 3 hodin a teplota se udržuje na 20 °C po dobu 30 minut. Produkt se následně filtruje a promyje 1 ml/g studeného isopropanolu (méně než 0 °C). Nakonec se produkt suší při sníženém tlaku pří 50 °C za vzniku čisté látky (více jak 98% čistota dle HPLC analýzy).

Claims (2)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Způsob přípravy sloučeniny vzorce II io vyznačující se tím, že hydrogenuje sloučenina obecného vzorce IV kde Ar je fenylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s I až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.
  2. 2. Způsob přípravy sloučeniny vzorce II podle nároku 1, vyznačující se tím, že se chloruje sloučenina obecného vzorce VIII kde Ar je fenylová skupina popřípadě substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou s I až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, za získání sloučeniny obecného
    30 vzorce IV, která se potom hydrogenuje za zisku sloučeniny obecného vzorce II.
    Konec dokumentu
CZ20100462A 2000-06-02 2001-05-31 Zpusob prípravy pyrimidinové slouceniny CZ303162B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0013488.2A GB0013488D0 (en) 2000-06-02 2000-06-02 Chemical compound
SE0002102A SE0002102D0 (sv) 2000-06-02 2000-06-06 Chemical compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ303162B6 true CZ303162B6 (cs) 2012-05-09

Family

ID=26244413

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20100616A CZ302644B6 (cs) 2000-06-02 2001-05-31 Triazolopyrimidinová sloucenina
CZ20023919A CZ302645B6 (cs) 2000-06-02 2001-05-31 Triazolopyrimidinové slouceniny
CZ20100462A CZ303162B6 (cs) 2000-06-02 2001-05-31 Zpusob prípravy pyrimidinové slouceniny

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20100616A CZ302644B6 (cs) 2000-06-02 2001-05-31 Triazolopyrimidinová sloucenina
CZ20023919A CZ302645B6 (cs) 2000-06-02 2001-05-31 Triazolopyrimidinové slouceniny

Country Status (36)

Country Link
US (6) US7067663B2 (cs)
EP (1) EP1299390B1 (cs)
JP (1) JP4947870B2 (cs)
KR (2) KR100802884B1 (cs)
CN (3) CN100354268C (cs)
AR (1) AR028605A1 (cs)
AT (1) ATE386039T1 (cs)
AU (4) AU6287601A (cs)
BG (1) BG65866B1 (cs)
BR (1) BR0111319A (cs)
CA (1) CA2408914C (cs)
CY (1) CY1108101T1 (cs)
CZ (3) CZ302644B6 (cs)
DE (1) DE60132776T2 (cs)
DK (1) DK1299390T3 (cs)
EE (1) EE05223B1 (cs)
ES (1) ES2299487T3 (cs)
GB (1) GB0013488D0 (cs)
HK (1) HK1053122A1 (cs)
HU (1) HU229281B1 (cs)
IL (3) IL152776A0 (cs)
IS (1) IS2600B (cs)
MX (2) MXPA02011793A (cs)
MY (1) MY131942A (cs)
NO (1) NO324266B1 (cs)
NZ (1) NZ522637A (cs)
PL (3) PL210375B1 (cs)
PT (1) PT1299390E (cs)
RU (1) RU2295526C2 (cs)
SE (1) SE0002102D0 (cs)
SI (1) SI1299390T1 (cs)
SK (1) SK286845B6 (cs)
TW (1) TWI285203B (cs)
UA (1) UA73182C2 (cs)
WO (1) WO2001092263A1 (cs)
ZA (1) ZA200209068B (cs)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0013407D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound
SE0401001D0 (sv) * 2004-03-31 2004-03-31 Astrazeneca Ab Chemical process
SE0400873D0 (sv) 2004-03-31 2004-03-31 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0615619D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab Chemical process for preparation of intermediates
GB0615620D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active intermediates
US7566722B2 (en) * 2006-10-31 2009-07-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Triazolopyrimidine derivatives as ADP P2Y12 receptor antagonists
TWI496776B (zh) * 2007-11-15 2015-08-21 Astrazeneca Ab 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法
SI2340252T1 (sl) 2008-09-09 2016-02-29 Astrazeneca Ab Postopek priprave (1S-)1-alfa, 2-alfa, 3-beta(1S*,2R*)5-beta))-3-(7-(2-(3,4-difluorofenil)-ciklopropilamino)-5- (propiltio)-3H-1,2,3-triazolo(4,5-D)pirimidin-3-il)-5-(2-hidroksietoksi) ciklopentan-1,2-diola in njegovih vmesnih spojin
US8592454B2 (en) 2008-09-19 2013-11-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound and use of same
US8883104B2 (en) * 2009-03-02 2014-11-11 Calera Corporation Gas stream multi-pollutants control systems and methods
WO2011017108A2 (en) 2009-07-27 2011-02-10 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Cyclopropyl modulators of p2y12 receptor
EP2305376A1 (en) 2009-09-23 2011-04-06 Lonza Ltd. Process and catalyst for the catalytic hydrogenation of aromatic and heteroaromatic nitro compounds
AU2011216991A1 (en) 2010-02-16 2012-08-30 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine
EP2560939A2 (en) 2010-04-20 2013-02-27 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates
BR112012033500A2 (pt) * 2010-06-30 2016-11-29 Actavis Group Hf processo para a preparação de derivados de fenilciclopropilamina substiuídos, processo de vaso único para a preparação de derivados de fenilciclopropilamina substiuídos, formas de estado sólido de um sal de adição de ácido e processo para a preparação da forma de estado sólido de um sal de adição de ácido
WO2012063126A2 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material
CA2859743A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Actavis Group Ptc Ehf Novel processes for preparing triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives and intermediates thereof
US9056838B2 (en) 2011-04-06 2015-06-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Intermediates and processes for preparing Ticagrelor
CN102731467B (zh) * 2011-04-15 2015-12-16 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 替卡格雷的中间体及制备替卡格雷的方法
KR20140028070A (ko) * 2011-05-13 2014-03-07 아스트라제네카 아베 벤질 [(3aS,4R,6S,6aR)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]카르바메이트의 제조 방법 및 이 제조 방법에서의 중간체
EP2721018A1 (en) 2011-06-15 2014-04-23 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof
EP2570405A1 (en) 2011-09-14 2013-03-20 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds
PL2755957T4 (pl) 2011-09-14 2017-05-31 Lek Pharmaceuticals D.D. Synteza związków triazolopirymidynowych
EP2586773A1 (en) 2011-10-27 2013-05-01 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds
WO2013060837A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Lek Pharmaceuticals D.D. Synthesis of triazolopyrimidine compounds
CN104039792A (zh) 2011-11-30 2014-09-10 阿特维斯集团公司 替格瑞洛的新结晶形式及其制备方法
IN2014KN01491A (cs) 2011-12-23 2015-10-23 Lek Pharmaceuticals
EP2628721A1 (en) 2012-02-20 2013-08-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid
EP2644590A1 (en) 2012-03-30 2013-10-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
WO2013144295A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Sandoz Ag Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
US9233966B2 (en) 2012-04-05 2016-01-12 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
WO2013163892A1 (en) * 2012-05-02 2013-11-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Novel triazolo pyrimidine compounds and a process of preparation thereof
CN102659815B (zh) * 2012-05-04 2013-07-17 开原亨泰制药股份有限公司 一种制备选择性抗凝血药替卡格雷及其中间体的方法
CN102675321B (zh) * 2012-05-11 2014-12-10 上海皓元化学科技有限公司 一种替卡格雷的制备方法
EP2666771A1 (en) 2012-05-24 2013-11-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Aminocyclopentanetriol Derivatives
CN104520278A (zh) * 2012-08-06 2015-04-15 埃南蒂亚有限公司 三唑并嘧啶碳核苷的中间体的制备方法
CN103588674B (zh) * 2012-08-14 2015-02-11 上海医药工业研究院 一种具有光学活性的环丙烷酰阱化合物、其制备和应用
CN103626743B (zh) * 2012-08-23 2018-06-08 广东东阳光药业有限公司 替卡格雷的新型中间体及其制备方法
CN102875537A (zh) * 2012-09-10 2013-01-16 常州制药厂有限公司 一种新的抗血栓药物的制备方法
WO2014083139A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Actavis Group Ptc Ehf Novel amorphous form of ticagrelor
US20150322071A1 (en) * 2012-12-06 2015-11-12 Brightgene Bio-Medical Technology (Suzhou) Co., Ltd Process for preparing triazole pyrimidine compounds and intermediates thereof
CN104341402B (zh) * 2013-07-23 2018-04-27 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种制备替卡格雷中间体的方法
CN103848834B (zh) * 2012-12-06 2017-09-22 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种制备替卡格雷的方法及其中间体
WO2014102830A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of ticagrelor and intermediates thereof
CN103936767B (zh) * 2013-01-23 2016-08-03 上海医药工业研究院 一种制备化合物(1r,2s,6s,7s)-4,4-二甲基-9-苯甲基-3,5,8-三氧杂-9-氮杂三环[5.2.1.02.6]葵烷的方法
CZ307217B6 (cs) 2013-03-14 2018-04-04 Zentiva, K.S. Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru
ITMI20130487A1 (it) 2013-03-29 2014-09-30 Chemo Res S L Alchilazione selettiva di ciclopentilalcoli
CN104098553B (zh) 2013-04-10 2017-11-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法
CN103275056B (zh) * 2013-05-24 2015-06-17 浙江普洛医药科技有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
WO2014195861A2 (en) * 2013-06-04 2014-12-11 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
CN104230818B (zh) * 2013-06-06 2018-01-12 郝聪梅 替卡格雷中间体的改进制备方法
WO2014206187A1 (zh) * 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
CN103275087A (zh) * 2013-06-28 2013-09-04 南京工业大学 一种三氮唑并嘧啶类衍生物及其制备方法
CN104059069B (zh) * 2013-08-22 2016-08-10 北京康立生医药技术开发有限公司 一种替卡格雷的制备方法
CN104592237A (zh) * 2013-10-31 2015-05-06 徐州万邦金桥制药有限公司 一种抗凝血药替格瑞洛的合成方法
CN103588750B (zh) * 2013-11-07 2014-11-26 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷中间体的制备方法
CZ2013866A3 (cs) 2013-11-08 2015-05-20 Zentiva, K.S. Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru
CN103588712B (zh) * 2013-11-08 2016-06-08 南京欧信医药技术有限公司 一种嘧啶类化合物及其制备方法、和应用
CN104710425B (zh) * 2013-12-16 2019-06-14 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种替格瑞洛新结晶及其制备方法
CN104744424B (zh) * 2013-12-27 2018-12-25 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
CN103923020A (zh) * 2014-04-02 2014-07-16 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 一种2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备方法
CN103992323B (zh) * 2014-04-18 2017-03-29 南通常佑药业科技有限公司 一种替格瑞洛的制备方法
WO2015162630A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Anlon Chemical Research Organization Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis.
US10011605B2 (en) 2014-06-18 2018-07-03 Flamma Spa Process for the preparation of triazolo[4,5-D] pyrimidine cyclopentane compounds
WO2016001851A1 (en) * 2014-07-02 2016-01-07 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
CN104193748A (zh) * 2014-08-14 2014-12-10 严白双 一种替卡格雷的合成方法
WO2016030704A1 (en) * 2014-08-30 2016-03-03 Cipla Limited Solid form of intermediate of ticagrelor
CN105801583A (zh) * 2014-12-31 2016-07-27 徐州万邦金桥制药有限公司 一种替格瑞洛的纯化方法
WO2016116942A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Anlon Chemical Research Organization Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin
WO2016117852A2 (ko) * 2015-01-22 2016-07-28 동아에스티 주식회사 티카그렐러 제조방법 및 이를 위한 신규한 중간체
CN105968113B (zh) * 2015-03-12 2019-06-07 四川海思科制药有限公司 一种三唑并嘧啶衍生物及其应用
CN105153167B (zh) * 2015-09-06 2017-09-19 惠州信立泰药业有限公司 一种替格瑞洛结晶及含有该结晶的药物组合物
CN105198864B (zh) * 2015-10-21 2018-11-06 华仁药业股份有限公司 一种环戊基嘧啶化合物的无溶剂制备方法
WO2017072790A1 (en) * 2015-10-26 2017-05-04 Avra Laboratories Pvt. Ltd. An improved process for synthesis of ticagrelor
CN105669681A (zh) * 2016-04-11 2016-06-15 成都华宇制药有限公司 一种替格瑞洛的合成方法
CN106543191B (zh) * 2016-10-28 2019-03-01 天津红日药业股份有限公司 一种替格瑞洛制备工艺
CN107337675A (zh) * 2017-06-03 2017-11-10 湖南天济草堂制药股份有限公司 一种制备替格瑞洛的改进方法
CN107382953A (zh) * 2017-07-25 2017-11-24 安徽诺全药业有限公司 一种制备多取代环戊烷衍生物的方法
CN108689984B (zh) * 2018-05-02 2019-09-20 淮阴工学院 一种替格瑞洛中间体的生物合成方法及其中间体
CN110894184B (zh) * 2019-11-25 2022-02-18 安徽一帆香料有限公司 一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法
EP3919497A1 (en) 2020-06-04 2021-12-08 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Process for the preparation of ticagrelor
CN112457316B (zh) * 2020-11-05 2022-04-12 南通常佑药业科技有限公司 一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法
CN112724119B (zh) * 2020-12-30 2022-05-03 江苏恒沛药物科技有限公司 一种替卡格雷关键中间体的合成方法
CN115160320B (zh) * 2022-06-27 2024-05-07 南通常佑药业科技有限公司 一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法
CN115785058B (zh) * 2022-12-09 2024-05-03 广州康瑞泰药业有限公司 一种合成替格瑞洛五元环中间体的方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0410660A1 (en) * 1989-07-24 1991-01-30 Glaxo Group Limited Cyclopentane derivatives
WO1997003084A1 (en) * 1995-07-11 1997-01-30 Astra Pharmaceuticals Ltd. New inhibitors of platelet aggregation
WO1998028300A1 (en) * 1996-12-20 1998-07-02 Astra Pharmaceuticals Ltd. Triazolo[4,5-d]pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments
WO1999005143A1 (en) * 1997-07-22 1999-02-04 Astra Pharmaceuticals Ltd. Novel compounds
CZ20002947A3 (cs) * 1999-02-05 2000-11-15 Astrazeneca Uk Limited Nové triazolo(4,5-d)pyrimidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CZ295234B6 (cs) * 1998-12-04 2005-06-15 Astrazeneca Ab Triazolo[4,5-d]pyrimidinové deriváty

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3040406A1 (de) * 1980-10-27 1982-05-27 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur gewinnung von n-tert-alkylaminen und ameisensaeureestern
GB8916477D0 (en) 1989-07-19 1989-09-06 Glaxo Group Ltd Chemical process
DK0508687T3 (da) 1991-04-06 1996-02-05 Astra Pharma Prod ATP-analoger
US5654285A (en) * 1991-04-06 1997-08-05 Astra Pharmaceuticals Limited ADP and ATP analogues, process for making and administration to inhibit ADP-induced platelet aggregation
US5817672A (en) * 1991-12-06 1998-10-06 Hoechst Marion Roussel, Inc. Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants
SE9702773D0 (sv) * 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
TR200002380T2 (tr) * 1998-02-17 2001-03-21 Astrazeneca Uk Limited Yeni triazolo (4,5-d) pirimidin bileşikleri
SE9904129D0 (sv) * 1999-11-15 1999-11-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB0013407D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0410660A1 (en) * 1989-07-24 1991-01-30 Glaxo Group Limited Cyclopentane derivatives
WO1997003084A1 (en) * 1995-07-11 1997-01-30 Astra Pharmaceuticals Ltd. New inhibitors of platelet aggregation
WO1998028300A1 (en) * 1996-12-20 1998-07-02 Astra Pharmaceuticals Ltd. Triazolo[4,5-d]pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments
WO1999005143A1 (en) * 1997-07-22 1999-02-04 Astra Pharmaceuticals Ltd. Novel compounds
CZ295234B6 (cs) * 1998-12-04 2005-06-15 Astrazeneca Ab Triazolo[4,5-d]pyrimidinové deriváty
CZ20002947A3 (cs) * 1999-02-05 2000-11-15 Astrazeneca Uk Limited Nové triazolo(4,5-d)pyrimidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Jung M., et al.: Helvetica Chimica Acta 1983, 66 (7), str. 1915-1921, sloucenina 7, str. 1916 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20110218330A1 (en) 2011-09-08
CZ302644B6 (cs) 2011-08-10
HUP0302345A3 (en) 2007-10-29
EE200200669A (et) 2004-06-15
AU2010200461A1 (en) 2010-02-25
KR20080003458A (ko) 2008-01-07
CA2408914A1 (en) 2001-12-06
BG107333A (bg) 2003-07-31
BG65866B1 (bg) 2010-03-31
AR028605A1 (es) 2003-05-14
CY1108101T1 (el) 2014-02-12
DE60132776T2 (de) 2009-02-12
CA2408914C (en) 2009-12-29
US20060041132A1 (en) 2006-02-23
ES2299487T3 (es) 2008-06-01
IS6614A (is) 2002-11-14
CN1432017A (zh) 2003-07-23
BR0111319A (pt) 2003-06-03
PL392725A1 (pl) 2010-12-06
JP4947870B2 (ja) 2012-06-06
CN1680340A (zh) 2005-10-12
IL225893A (en) 2015-08-31
PL210375B1 (pl) 2012-01-31
EP1299390B1 (en) 2008-02-13
UA73182C2 (en) 2005-06-15
GB0013488D0 (en) 2000-07-26
TWI285203B (en) 2007-08-11
CN1200940C (zh) 2005-05-11
IL225893A0 (en) 2013-06-27
AU2001262876B2 (en) 2007-03-01
KR20030007828A (ko) 2003-01-23
EE05223B1 (et) 2009-10-15
IS2600B (is) 2010-04-15
NO20025719D0 (no) 2002-11-28
AU6287601A (en) 2001-12-11
US7381828B2 (en) 2008-06-03
SI1299390T1 (sl) 2008-06-30
MXPA02011793A (es) 2003-04-10
CN101143864A (zh) 2008-03-19
SK16832002A3 (sk) 2003-06-03
CZ20023919A3 (cs) 2003-05-14
SE0002102D0 (sv) 2000-06-06
KR100814229B1 (ko) 2008-03-17
US20070049755A1 (en) 2007-03-01
NZ522637A (en) 2004-09-24
PL392726A1 (pl) 2010-12-06
ATE386039T1 (de) 2008-03-15
DK1299390T3 (da) 2008-05-26
US7067663B2 (en) 2006-06-27
PL212128B1 (pl) 2012-08-31
HUP0302345A2 (hu) 2003-11-28
AU2007200776B2 (en) 2009-11-19
US20030148888A1 (en) 2003-08-07
WO2001092263A1 (en) 2001-12-06
HK1053122A1 (en) 2003-10-10
HU229281B1 (en) 2013-10-28
DE60132776D1 (de) 2008-03-27
NO324266B1 (no) 2007-09-17
RU2295526C2 (ru) 2007-03-20
KR100802884B1 (ko) 2008-02-13
CZ302645B6 (cs) 2011-08-10
PT1299390E (pt) 2008-04-17
SK286845B6 (sk) 2009-06-05
MY131942A (en) 2007-09-28
US8273879B2 (en) 2012-09-25
NO20025719L (no) 2003-02-03
CN100354268C (zh) 2007-12-12
US20100004444A1 (en) 2010-01-07
IL152776A (en) 2013-06-27
MX336939B (es) 2016-02-08
AU2007200776A1 (en) 2007-03-15
US20080234481A1 (en) 2008-09-25
PL359183A1 (en) 2004-08-23
EP1299390A1 (en) 2003-04-09
ZA200209068B (en) 2003-12-02
PL211318B1 (pl) 2012-05-31
JP2003535093A (ja) 2003-11-25
AU2010200461B2 (en) 2011-08-18
IL152776A0 (en) 2003-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ303162B6 (cs) Zpusob prípravy pyrimidinové slouceniny
AU2001262876A1 (en) Novel triazolo pyrimidine compounds
DK2340252T3 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF [1S- [1 alpha, 2-ALPHA, 3 beta (1S *, 2R *), 5 beta]] - 3- [7- [2- (3,4-difluorophenyl) -CYCLOPROPYLAMINO] -5- (propylthio) -3 H -1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -5- (2-hydroxyethoxy) cyclopentane-1,2-dIOL AND ITS INTERMEDIATES

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140531