MXPA02011793A - Novedosos compuestos de triazolo pirimidina.. - Google Patents
Novedosos compuestos de triazolo pirimidina..Info
- Publication number
- MXPA02011793A MXPA02011793A MXPA02011793A MXPA02011793A MXPA02011793A MX PA02011793 A MXPA02011793 A MX PA02011793A MX PA02011793 A MXPA02011793 A MX PA02011793A MX PA02011793 A MXPA02011793 A MX PA02011793A MX PA02011793 A MXPA02011793 A MX PA02011793A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- compound
- formula
- preparing
- mixture
- added
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
La presente invencion se refiere a un compuesto de pirimidina (I) util como un intermediario farmaceutico, a un proceso para preparar ese compuesto de pirimidina, a intermediarios usados en ese proceso, y al uso de ese compuesto de pirimidina en la preparacion de productos farmaceuticos.
Description
NOVEDOSOS COMPUESTOS DE TRIAZOLO PIRIMIDINA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un compuesto de pirimidina útil como un intermediario farmacéutico, a un proceso para preparar ese compuesto de pirimidina, a intermediarios usados en ese proceso, y al uso del compuesto de pirimidina en la preparación de productos farmacéuticos.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
La presente invención proporciona también ufi proceso para preparar un compuesto de fórmula (I), que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
REF.: 143338 con una sal de un compuesto de fórmula (IIi;
en la presencia de una base apropiada (tal como un hidróxido de metal alcalino (tal como hidróxido de sodio o potasio) , una amina terciaria (tal como una tri (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) amina, por ejemplo trietilamina) ) , un solvente apropiado (tal como un alcohol, tal como un alcohol alifático que contenga de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo etanol) , preferentemente a una temperatura que se encuentre en el intervalo de 100 a 150 °C, y en donde sea necesario (por ejemplo cuando la temperatura exceda el punto de ebullición del solvente), en un sistema sellado bajo presión autogénica. Una sal apropiada de un compuesto de fórmula
(III) es una sal de un ácido mineral u orgánico. Los ácidos minerales apropiados incluyen el ácido clorhídrico, bromhidrico, yodhidrico, nítrico o sulfúrico. Un ácido orgánico apropiado es, por ejemplo, un ácido aquiral orgánico tal como el ácido acético, trifluoroacético, oxálico o p- toluensulfónico, o un ácido aquiral orgánico tal como el ácido L-tartárico, el ácido dibenzoil-L-tartárico o el ácido ' di-p-toluoil-L-tartárico. En otro aspecto la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) que comprende hidrogenar un compuesto de fórmula (IV)
en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; para dar un compuesto de fórmula (II), y hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) (como se describió anteriormente) para proporcionar el compuesto de fórmula (I). La hidrogenación se lleva a cabo preferentemente usando un catalizador metálico pesado (tal como platino sobre carbón) , en un solvente apropiado (tal como un alcohol alifático de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo 2-propanol (iso-propanol) ) , a una temperatura apropiada (tal como de 10 a 70 °C, por ejemplo de 20 a 50 °C) y a una presión apropiada (tal como de 1 a 5 bar, por ejemplo aproximadamente 3 bar) . Un compuesto de fórmula (IV) puede preparase clorando un compuesto de fórmula (VIII) :
en donde Ar es como se definió anteriormente, con un agente de cloración apropiado (tal como oxicloruro de fósforo) en la presencia de una base que contenga nitrógeno, apropiada (tal como trietilamina, especialmente piridina) y a una temperatura apropiada (tal como en el intervalo de 50 °C hasta el punto de ebullición del oxicloruro de fósforo; por ejemplo de 70 a 90 °C) . Un compuesto de fórmula (VIII) puede prepararse debidamente por adaptación de rutina a los métodos de la literatura. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un proceso, como se describió anteriormente en la presente, para la preparación de un compuesto de fórmula (II) . El compuesto de fórmula (I) puede usarse para preparar el compuesto farmacéutico de fórmula (A) :
como se describe posteriormente. De esta manera, un compuesto de fórmula (A) puede prepararse desprotegiendo un compuesto de fórmula (V) :
por ejemplo usando un ácido mineral fuerte (tal como ácido clorhídrico) en un solvente apropiado (tal como metanol o etanol) . Un compuesto de fórmula (V) puede prepararse mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula (VI) {o una sal del mismo (tal como una sal mandelato) a partir de la cual se genera ín si tu el compuesto de fórmula (VI)}, con un compuesto de fórmula (VII) :
por ejemplo en la presencia de una base apropiada (tal como una amina terciaria, tal como una tri (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) amina, por ejemplo trietilamina) . y un solvente apropiado (por ejemplo un solvente polar, tal como un alcohol (tal como un alcohol alifático que contenga de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo etanol) o un nitrilo (tal como acetonitrilo) ) y a una temperatura apropiada (tal como una temperatura que se encuentre en el intervalo de 10 a 40 °C, por ejemplo temperatura ambiente) . Un compuesto de fórmula (VII) puede prepararse haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (I) como un nitrito de metal alcalino (tal como NaN02) o un nitrito orgánico (por ejemplo nitrito de iso-amilo) en la presencia de un ácido apropiado (tal como ácido acético) y un solvente apropiado (tal como agua o una mezcla de agua y ácido acético) y a una temperatura apropiada (tal como una temperatura en el intervalo de -10 a 15 °C, por ejemplo de -10 a 10 °C) . De esta manera, en un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en un proceso para la preparación del compuesto de fórmula (A) . Una sal de un compuesto de fórmula (III) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III) con el ácido necesario en un solvente apropiado (tal como agua, un alcohol alifático que comprenda de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo etanol) o un éster simple (tal como acetato de etilo) ) a una temperatura apropiada (tal como desde 10 hasta 60 °C, por ejemplo de 30 a 50 °C) . Un compuesto de fórmula (III) puede preparase desprotegiendo un compuesto de fórmula (IX) :
por ejemplo mediante hidrogenación {tal como un catalizador metálico pesado (tal como paladio sobre carbón) en la presencia de un solvente (tal como un alcohol alifático que contenga de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo etanol) a temperatura ambiente a una presión apropiada (tal como de 1 a 3 bar, por ejemplo de 1.0 a 1.5 bar)}. Un compuesto de fórmula (IX) puede prepararse reduciendo un compuesto de fórmula (X) :
en donde R* es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (preferentemente etilo) tal como con un borohidruro apropiado (por ejemplo un borohidruro de metal alcalino, tal como borohidruro de litio) , aluminio hidruro de litio o DIBAL-H en un solvente polar apropiado (tal como tetrahidrofurano) . Un compuesto de fórmula (X) puede preparase haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XI) :
con un compuesto apropiado L-CH2C02R* {en donde R* es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) especialmente etilo) ; y L es un grupo saliente, especialmente halógeno (por ejemplo bromo) } en la presencia de un solvente polar apropiado (tal como tetrahidrofurano) y en la presencia de una base apropiada (tal como tert-butóxido de potasio, hidruro de sodio o una especie de litio de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) . Un compuesto de fórmula (XI) puede preparase haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XII):
con cloroformiato de bencilo en la presencia de una base apropiada (tal como carbonato de potasio) y un solvente apropiado (tal como una cetona (por ejemplo 4-metil-2-pentanona) o un hidrocarburo (por ejemplo tolueno) ) . En un aspecto todavía adicional, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de una sal de un compuesto de fórmula (III) como se describió anteriormente en la presente. En aspectos adicionales la presente invención proporciona un compuesto intermediario de fórmulas (II), (IV), (VII), (VIII), (X), ó (XI), o una sal de un compuesto de fórmula (III) . Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
EJEMPLO 1 Este ejemplo ilustra la preparación de la sal de ácido L-tartárico, 2-{[3ai?, 4S, 6R, 6aS) -6-amino-2, 2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1,3] -dioxol-4-il] oxi } -1-etanol (1:1) . Paso a: Preparación del éster fenilmetílico del ácido [3aS-(3aa, 4a, 6a, 6a ) ] - [tetrahidro-6-hidroxi-2, 2-dimetil-4H-ciclopenta-1, 3-dioxol-4-il -carbámico. Se adicionó carbonato de potasio (39.3 g) a una suspensión de clorhidrato de [ 3aR- (3aa, 4a, 6a, ßaa) ] -6-amino-tetrahidro-2, 2-dimetil-4H-ciclopenta-l, 3-dioxol-4-ol, (preparado como se describe en la WO 9905142) (27.1 g) en 4-metil-2-?entanona (500 ml) . Después se adicionó agua (150 ml) seguido por la adición, gota a gota, de cloroformiato de bencilo (23.1 g) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas antes de que se separara la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con 4-metil-2-pentanona (2 x 50 ml) . Los compuestos orgánicos combinados se concentraron y el residuo se purificó (Si02, diclorometano: metanol, de 95:5 a 90:10 como eluyente) para el compuesto del subtítulo (39.23 g) . XH RMN (CDC13) d 7.32 (5H, m) , 5.65 (1H, s. amplio), 5.10 (2H, s. amplio), 4.59 (1H, d) , 4.48 (1H, d) , 4.27 (1H, m) ; 4.19 (1H, m. amplio), 2.24 (1 H, s. amplio)), 1.69 (1H, d) ; 1.41 (3H, s) , 1.26 (3H, s) .
Paso b: Preparación del éster fenilmetílico del ácido [3aS- (3aa, 4a, 6a, 6aa) ] - [2, 2-dimetil-6- (2-hidroxietoxi) -tetrahidro-4H-ciclopenta-l, 3-dioxol-4-il] -carbámico.
Se adicionó tert-butóxido de potasio (3.6 g) en tetrahidrofurano (20 ml) durante 5 minutos, a una solución del producto del paso (a) (39.23 g) en tetrahidrofurano (200 ml) . Después de 15 minutos se adicionó, gota a gota, bromoacetato de etilo (3.7 ml) en tetrahidrofurano (10 ml) . La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 minutos, después se adicionó más bromoacetato de etilo (3.7ml x 4). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 2 horas adicionales. Después se adicionó, por porciones, borohidruro de litio (2.79 g) a la mezcla de reacción la cual se agitó después a una temperatura menor que 5 °C durante 16 horas. Se adicionó ácido acético glacial (23 g) , gota a gota, a la mezcla fría. Después de agitar durante 30 minutos se adicionó agua (100 ml) , gota a gota, y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Las fases se separaron después y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de bicarbonato y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó (Si02, acetato de etilo: hexano, de 25:75 a 50:50 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (38.6 g) . MS (APCl) 218 (M+M+, 100 %)
Paso c: La preparación del [3aR- (3aa, 4a, 6 , ßaa) ] - [2- [ [6-amino-2, 2-dimetil-tetrahidro-4H-ciclopenta-l, 3-dioxol-4-il] oxi] -etanol (nombrado alternativamente: 2-{[3aR, 4S, 6R, 6aS) -6-amino-2, 2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1,3]-díoxol-4-il] oxi}-l-etanol) . Una pasta líquida de paladio al 5% sobre carbón (4g) en etanol, se adicionó a una solución del producto del paso (b) (39.96 g) en etanol (250 ml) y la mezcla se hidrogenó a 1.2 bar durante 20 horas. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró para dar el compuesto del subtítulo (23.65 g) . MS (APCl) 160 (M+M+, 100%) . Paso d: Preparación de L-tartrato de [3aR- (3aa, 4a, 6a, 6aa) ] - [2- [ [6-amino-2, 2-dimetil-tetrahidro-4H-ciclopenta-l, 3-dioxol-4-il] oxi] -etanol (nombrado alternativamente: sal del ácido L-tartárico de { [ (3aR, 4S, 6R, 6aS) -6-amino-2, 2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta [d] [1, 3] -dioxol-4-il] oxi }-l-etanol (1:1)). Una solución agitada del producto obtenido en el paso (c) (545 g) en etanol (3.81) se calentó hasta 35 °C. Se adicionó ácido L-tartárico (352 g) (incremento de temperatura hasta 45 °C) y la mezcla se agitó a una temperatura de 40 a 45 °C durante una hora. La mezcla se enfrió hasta 20 °C y la pasta líquida espesa, resultante, se agitó durante 16 horas y luego se filtró. El sólido recolectado se lavó con dos porciones de 2-propanol (300 ml, luego 500 ml) , se secó por succión y luego se secó a vacío a 40 °C, para dar el producto como cristales blancos (728 g) .
EJEMPLO 2 Este ejemplo ilustra la preparación de la sal R-mandelato de trans- { IR, 2S) -2- (3, 4-difluorofenil) -ciclopropilamina (nombrada alternativamente (2J) -2-hidroxi-2-feniletanoato de trans- { IR, 2S)-2-(3,4-difluorofenilo) ciclopropanaminio .
Paso 1: Preparación del ácido (E) -3- (3, 4-difluorofenil) -2-propenoico. Una mezcla agitada de piridina (15.5 kg) y piperidina (0.72 kg) se calentó hasta 90 °C. Se adicionó ácido malónico (17.6 kg) , seguido de la adición lenta, durante 50 minutos, de 3, 4-difluorobenzaldehído (12.0 kg) . La mezcla de reacción se agitó a 90 °C por 4 horas y 36 minutos adicionales. Se adicionó agua (58.5 kg) y después se separaron, por destilación, del reactor, bajo presión reducida, 32 litros de la mezcla de piridina/agua . La mezcla de reacción se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico al 37 % (6.4 kg) en un periodo de 40 minutos, luego se enfrío hasta 25 °C con agitación fuerte. Los sólidos se recolectaron por filtración, se lavaron dos veces con ácido clorhídrico al 1 % (34.8 litros por lavado), una vez con agua (61 litros) y luego se separó completamente el licor en el filtro. El producto se secó después bajo vacío a 40 °C por 24 horas y 40 minutos, proporcionando 13.7 kg del producto cristalino.
Paso 2: Preparación del cloruro de (E) -3- (3, 4-difluorofenil) -2-propenoilo. Una mezcla agitada de ácido (£7) -3- (3, 4-difluorofenil) -2-propenoico (8.2 kg) , tolueno (7.4 kg) y piridina (0.18 kg) se calentó hasta 65 °C y luego se adicionó cloruro de tionilo (7.4 kg) durante 30 minutos. La reacción se agitó por 2 horas y 15 minutos adicionales después de que finalizó la adición, luego se diluyó con tolueno (8.7 kg) . El exceso de cloruro de tionilo, dióxido de azufre y cloruro de hidrógeno se separaron después por destilación, junto con tolueno (10 litros), bajo presión reducida, produciendo una solución del cloruro de (ü.) -3- (3, 4-difíuorofenil) -2-propenoilo (aproximadamente 9 kg) en tolueno.
Paso 3: Preparación de {E) -3- (3, 4-difluorofenil) -2-propenoato de (li?, 2 S, 5R) -2-isopropilo-5-metilciclohexilo. Una solución de L-mentol (7.1 kg) en tolueno
(8.5 kg) se adicionó, durante un periodo de 20 minutos, a la solución de cloruro de {E) -3- (3, 4-difluorofenil) -2-propenoilo (preparado como en el paso 2) y piridina (0.18 kg, 2.28 mol) agitando a 65 °C. La mezcla de reacción se agitó a 65 °C por 4 horas y 40 minutos adicionales, después de que finalizó la adición, luego se enfrió hasta 25 °C y se agitó por 14 horas. La solución se diluyó con tolueno (16 kg) , se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio al 5 % (6.4 kg) , luego hidrogenocarbonato de sodio al 6 % (6.47 kg) , y luego con agua (6.1 kg) . La solución se secó azeotrópicamente por destilación del solvente (20 litros) bajo presión reducida. Se adicionó dimetiisulfóxido (33.9 kg) y el tolueno restante se separó por destilación bajo presión reducida, proporcionando 47.3 kg de una solución de (£)-3-(3,4-difluorofenil) -2-propenoato de (li?, 2S, 5i?) -2-isopropil-5-metilciclohexilo (aproximadamente 13.3 kg) en dimetiisulfóxido .
Paso 4: Preparación de metiluro de dimetilsulfoxonio (dimetil (metileno) oxo-?6-sulfano. El polvo de hidróxido de sodio (1.2 kg) , preparado mediante la molienda de pelotillas de hidróxido de sodio en un molino giratorio, a través de un tamiz metálico de un milímetro, y yoduro de trimetilsulfoxonio (6.2 kg) se agitaron en dimetiisulfóxido (25.2 kg) bajo una atmósfera de nitrógeno a 25 °C durante 90 minutos. La solución se usó directamente en la preparación de trans-2- (3, 4-difluorofenilo) ciclopropancarboxilato de (Ü?, 2S, 5i?) -2-isopropil-5-metilciclohexilo.
Paso Preparación de trans-2- (3, 4-difluorofenil) ciclopropancarboxilato de (li?, 2S, 5i?) -2-isopropil-5-metilciclohexilo . Una solución de (E) -3- (3, -difluorofenil) -2-propenoato de (li?, 2S, 5i?) -2-isopropil-5-metilciclohexilo
(aproximadamente 8.6 kg) en dimetiisulfóxido (aproximadamente
27.9 kg) se adicionó con agitación, durante 20 minutos, a una mezcla de metiluro de trimetilsulfoxonio (aproximadamente 2.6 kg, preparado como se describió anteriormente) , yoduro de sodio (aproximadamente 4.2 kg) , agua (aproximadamente 500 g) e hidróxido de sodio (aproximadamente 56 g) en dimetiisulfóxido (27.7 kg) a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó por 2 horas y 50 minutos adicionales, a 25 °C, luego se usó directamente para la preparación de trans- (li?, 2i?)-2-(3, 4-difluorofenil) ciclopropancarboxilato de (li?, 2S, 5i?) -2-isopropil-5-metilciclohexilo .
Paso 6: Preparación de trans- { IR, 2R) -2- (3, -difluorofenil) ciclopropancarboxilato de (li?, 2S, 5i?) -2-isopropil-5-metilciclohexilo. Una solución cruda de trans-2-(3, 4-difluorofenil) ciclopropancarboxilato de (li?, 2 S, 5i?) -2- isopropil-5-metilciclohexilo, producido como se describió en el paso 5, se calentó con agitación, de 25 °C a 50 °C, durante un periodo de 1 hora, y la temperatura se mantuvo por 1 hora adicional. La mezcla se enfrió después con agitación, de 50 °C a 35 °C, durante 4 horas, se mantuvo a 35 °C durante 1 hora, luego se enfrió hasta 26 °C durante 4 horas, se mantuvo a 26 °C durante 1 hora, luego se enfrió hasta 19 °C durante 3 horas, y se mantuvo a 19 °C durante 5 horas y 10 minutos. El producto se recolectó por filtración, proporcionando un sólido cristalino (2.7 kg) el cual demostró contener una mezcla de trans- (li?, 2i?)-2-(3, 4-difluorofenil) ciclopropancarboxilato de (li?, 25, 5i?) -2-isopropil-5-metilciclohexilo (1.99 kg) y trans- (ÍS, 2S)-2-(3, 4-difluorofenil) ciclopropancarboxilato de (li?, 2S, 5i?) -2-isopropil-5-metilciciohexilo (85g) .
Paso 7: Preparación del ácido trans- { IR, 2i?)-2-(3, 4-difluorofenil) ciclopropancarboxílico. Se disolvió trans- (li?, 2i?)-2-(3,4-difluorofenil) -ciclopropancarboxilato de (li?, 2S, 5i?) -2-isopropil-5-metilciclohexilo { 9. 6 kg, 91.8 % de exceso diastereomérico) en etanol (13.8 kg) y se calentó con agitación hasta 46 °C. Se adicionó solución acuosa de hidróxido de sodio al 45 % (3.1 kg) durante un periodo de 20 minutos y la mezcla se agitó por 2 horas y 27 minutos adicionales. El solvente (28 litros) se separó destilación de la mezcla, bajo presión reducida, luego la mezcla se enfrió hasta 24 °C y se diluyó con agua (29.3 kg) , después de lo cual el mentol liberado se extrajo el tolueno (3 lavados de 3.3 kg cada uno). El material acuoso restante se acidificó hasta pH 2 con ácido clorhídrico al 37 % (3.3 litros) y el producto se extrajo en tolueno (8.6 kg, luego 2 lavados más de 4.2 kg y 4.3 kg) . Los extractos de tolueno combinados se lavaron con ácido clorhídrico al 1 % (4.9 litros), luego se diluyeron con tolueno adicional (4.2 kg) y se secaron azeotrópicamente por destilación del solvente (25 litros) bajo presión reducida. Una dilución final con tolueno (24.2 kg) fue seguida por destilación del solvente bajo presión reducida (10 litros) proporcionando una solución de contenido ácido trans- { IR, 2i?)-2-(3, 4-difluorofenil) ciclopropancarboxílico (aproximadamente 3.45 kg) apropiada para la producción de cloruro de trans- { IR, 2i?) -2- (3, 4-difluorofenil) ciclopropancarbonilo.
Paso 8: Preparación del cloruro de trans- (li?, 2i?)-2-(3,4-difluorofenil) ciclopropancarbonilo . Se adicionó piridina (70 ml) a una solución de ácido trans- { lR, 2i?)-2-(3,4-difluorofenil) ciclopropancarboxilico (aproximadamente 3.45 kg) en tolueno (aproximadamente de 12 a 15 kg) ) , preparado como se describió anteriormente, y la mezcla se calentó después a 65 °C. Se adicionó cloruro de tionilo (2.3 kg) durante un periodo de 1 hora y la mezcla se agitó a 70 °C durante 3 horas. Se adicionó cloruro de tionilo (0.5 kg) y la mezcla se agitó 2 horas adicionales a 70 °C. Se adicionó una alícuota final de cloruro de tionilo (0.5 kg) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 70 °C, luego se enfrió hasta 40 °C. Adiciones periódicas de tolueno (45 kg, 3 adiciones de 15 kg cada vez) se realizaron durante la destilación del solvente (aproximadamente 60 litros) de la mezcla bajo presión reducida, luego se enfrió la solución de cloruro de trans- { IR, 2i?)-2-(3, 4-difluorofenil) ciclopropancarbonilo (aproximadamente 3.8 kg) en tolueno (aproximadamente de 6 a 9 litros) hasta 20 °C.
Paso 9: Preparación de la azida de trans- (li?, 2i?)-2-(3, 4-difluorofenil) ciclopropancarbonilo . Una solución de cloruro de, trans- (li?, 2i?)-2-(3,
4-difluorofenil) ciclopropancarbonilo (aproximadamente 3.8 kg) en tolueno (aproximadamente de 6 a 9 litros) , preparada en el paso 8, a l °C, se adicionó durante un periodo de 74 minutos a una mezcla de azida de sodio (1.24 kg) , bromuro de tetrabutilamonio (56 g) y carbonato de sodio (922 g) en agua (6.2 kg) , agitando a 1.5 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora y 55 minutos, luego la capa acuosa se diluyó con agua fría (3.8 kg) , se agitó previamente y luego se separó. La capa de tolueno se lavó una vez más a 0 °C con agua (3.8 kg) , luego con solución acuosa de cloruro de sodio al 20 % (3.8 litros) y luego se almacenó a 3 °C para su uso adicional.
Paso 10: Preparación de la trans- (li?, 2S)-2-(3, 4-difluorofenil) ciclopropilamina. Una solución fría de azida de trans- (li?, 2i?) -2- (3, 4-difluorofenil) cíclopropancarbonilo, como se describió en el paso 9, se adicionó durante un período de 41 minutos, a tolueno (6.0 kg) en agitación a 100 °C. La mezcla se agitó durante 55 minutos adicionales a 100 °C, luego se enfrió hasta 20 °C y se adicionó durante un periodo de 2 horas y 15 minutos a ácido clorhídrico (3M, 18.2 kg) agitando a 80 °C. Después de 65 minutos la solución se diluyó con agua (34 kg) y se enfrió hasta 25 °C. La capa de tolueno se removió y la capa acuosa se basificó hasta pH 12 con solución acuosa de hidróxido de sodio al 45 % (3.8 kg) y el producto se extrajo después en acetato de etilo (31 kg) y se lavó dos veces con agua (13.7 kg por lavado), proporcionando una solución que contenía trans- (li?, 2S) -2- (3, 4-difluorofenil) ciclopropilamina (2.6 kg, 91.8 % de exceso enantiomérico) en acetato de etilo (29.5 litros) .
Paso 11: Preparación de (2i?) -2-hidroxi-2-feniletanoato de trans- { IR, 2S) -2- (3, 4-difiuorofenil) ciclopropanaminio. Se adicionó ácido R- { - ) -Mandélico (2.26 kg) a una solución que contenía trans- (li?, 2S)-2-(3, 4 difluorofenil) ciclopropilamina (2.6 kg, 91.8 % de exceso enantiomérico) , con agitación a 17 °C, en acetato de etilo (45.3 litros) . La mezcla se agitó a 25 °C durante 3 horas y 8 minutos, luego se filtró y se lavó dos veces con acetato de etilo (13.8 kg en total). El producto cristalino se secó a 40 °C bajo presión reducida durante 23 horas, proporcionando (2i?)-2-hidroxi-2-feniletanoato de trans { IR, 2S) -2- { 3 , 4-difluorofenil) ciclopropanaminio (4.45 kg) . EJEMPLO 3 Este ejemplo ilustra la preparación de 4,6-dicloro-2- (propilsulfanil) -5-pirimidinamina. Paso 1: 4, 6-Dihidroxi-2- (propilsulfanil) pirimidina.
Se adicionó agua (670 ml) a ácido 2-tiobarbitúrico (200 g) . La mezcla resultante se agitó y se adicionó hidróxido de sodio (126.3 g) en porciones. La mezcla se agitó durante 40 minutos y luego se diluyó con agua. Luego se adicionaron 1-Metil-pirrolidinona (400 ml) y 1-yodopropano (140.9 ml) . La pasta líquida resultante se agitó a 20 °C durante 22 horas. El pH de la mezcla se ajustó después a 6.5 mediante la adición de HCl 1M (600 ml) durante 30 minutos, luego hasta pH 2.5 mediante la adición de HCl 6M (180 ml) durante 30 minutos adicionales. La pasta líquida resultante se agitó durante 18 horas y el producto se aisló por filtración y se lavó sucesivamente con agua (4 x 100 ml) , etanol (200 ml) y agua (2 x 200 ml) . El producto se secó bajo presión reducida durante toda la noche a 50 °C para producir el producto del título como un polvo blanco (185 g) .
Paso 2: 4, 6- Dihidroxi-5- [ (E) -2- (4-metilfenil) diazenil] -2- (propilsulfanil) pirimidina.
Etanol (25 ml) , 4, 6-dihidroxi-2- (propilsulfanil) pirimidina (Paso 1; 5 g) y agua (25 ml) se agitaron conjuntamente a temperatura ambiente. Se adicionó hidróxido de sodio (1.02 g) y se obtuvo una solución clara.
La solución resultante se enfrió hasta 0 °C y luego se adicionó acetato de sodio (9.42 g) para dar la solución A. En un recipiente separado se preparó una solución de p-toluidina (3.01 g) en agua (10 ml) . A ésta se adicionó ácido clorhídrico concentrado (solución acuosa al 37
% p/p; 8.45 ml) . La mezcla resultante se enfrió hasta 0 °C, y una solución de nitrito de sodio (2.16 g ) en agua (10 ml) se enfrió hasta 0 °C y se adicionó, gota a gota, a la mezcla de reacción que contenía toluidina, durante 30 minutos. La temperatura durante la adición se mantuvo entre 0 y 5 °C. La mezcla resultante se enfrió hasta 0 °C y se adicionó a la solución A fría (0 °C) (la temperatura se elevó hasta 8 °C) . La suspensión amarilla resultante se agitó durante toda la noche y el pH de la mezcla se ajustó hasta pH 1 mediante la adición de HCl 6M. La mezcla se filtró y el producto recolectado se lavó con agua (25 ml) etanol (10 ml) . El producto se secó mediante presión reducida a 50 °C durante 24 horas para dar el producto como un sólido amarillo (6.97 g) .
Paso 3: 4, 6-Dicloruro-5- [ (E) -2- (4-metilfenil) diazenil] -2- (propilsulfanil) pirimidina .
Se adicionó piridina (2.58 ml) a una pasta líquida agitada y calentada (70 °C) de 4, 6-dihidroxi-5- [ (E) -2- (4-metilfenil) diazenil] -2- (propilsulfanil) pirimídina (Paso 2, 5 g) en tolueno (15 ml) . Se adicionó oxicloruro de fósforo (18.7 ml) , gota a gota, a la mezcla, durante 15 minutos (exoterma a 94 °C) . La mezcla de reacción se calentó por 4.5 horas adicionales y luego se evaporó. El residuo se combinó azeotrópicamente dos veces con tolueno (2 x 30 ml) . El residuo se disolvió en tolueno (50 ml) y se filtró para retirar algunos sólidos. El sólido recolectado se lavó con tolueno y los filtrados combinados se lavaron con agua (30 ml) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 ml) . La evaporación dio al producto del título (4.98 g) como un aceite rojo que cristalizó lentamente al dejarse en reposo. Paso 4: Preparación de la 4, 6-dicloro-2- (propilsulfanil) -5-pirimidínamina .
Una solución agitada de 4, 6-dicloro-5- [ (E) -2- ( 4-metilfenil) diazenil] -2- (propilsulfanil) pirimidina (Paso (3), 1.1 kg) del 2-propanol (16.6 kg) se hidrogenó por 1 hora a 40 °C y 3.2 bar, sobre un catalizador de platino sobre carbón (0.81 kg, Pt/C al 50 % p/p). La presión del gas hidrógeno se liberó y el reactor se lavó a chorro con nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró. El sólido recolectado se lavó con 2-propanol (1.7 kg) y los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida. El aceite residual se enfrió hasta 20 °C y se disolvió en acetato de etilo (5 kg) y se adicionó agua (5.5 litros) . El pH de la mezcla de reacción se ajustó hasta pH 2 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 3 M (800 mL) . Las fases se dejaron separar y la fase acuosa se descargó. Se adicionó agua (2.75 litros) a la fase orgánica y el pH se ajustó hasta 2 mediante la adición de una pequeña cantidad de HCl 3M (45 ml) . La fase acuosa se separó y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida a una temperatura de 30 a 40 °C, para dar 4, 6-dicloro-2- (propilsulfanil) -5-pirimidinamina como un aceite viscoso rojizo que contenía acetato de etilo que se disolvió en etanol (8.5 kg) . Después se retiró el solvente
(6.5 litros de etanol/acetato de etilo) por destilación a presión reducida. Se adicionó una porción adicional de etanol
(4.5 kg) al residuo y la destilación se repitió para retirar 6.5 litros del solvente. La solución del producto en etanol se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
EJEMPLO 4 Este ejemplo ilustra la preparación del [IS[la, 2a, 3ß(lS*,2i?*) , 5ß] ] -3- [7- [2- (3, 4-dífluorofenil) ciclopropil-amino] -5- (propiltio) -3Ü-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d]primidina-3-il] -5- (2-hidroxietoxi) ciclopentan-1,2-diol (nombrado alternativamente (1S, 2S, 3R, 5S) -3- [7- { [ (IR, 2S) -2- (3, 4-difluorofenil) ciclopropil] amino}-5- (propilsulfanil) -3H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-d]pirimidin-3-il] -5- (2-hidroxietoxi) -1, 2-ciclopentanodiol) . Paso 1: Preparación del [3aR- (3aa, 4a, 6 , 6aa) ] -2- [ [6- [ [5-amino-6-cloro-2- (propiltio) -4-pirimidinil] amino] tetrahidro-2, 2-dimetil-3ai?-ciclopenta [ d] [1,3] dioxol-4-il] oxi] etanol (nombrado alternativamente 2- [( (3ai?, 4S, 6i?, 6aS) -6-{ [5-amino-6-cloro-2- (propilsulfanil) -4-primidinil] amino} -2, 2-dimetiltetrahidro-3afí-ciclopenta [d] [1,3] dioxol-4-il) oxi] -1-etanol) .
La solución etanólica de 4, 6-dicloro-2- (propilsulfanil) -5-pirimidinamina, (preparada como en el ejemplo 3, Paso 4) se adicionó a la sal de ácido L-tartárico de 2-{ [ (3ai?, 4 S, 6i?, 6aS) -6-amino-2, 2-dimetiltetrahidro-3ai?-ciclopenta [d] [1, 3] -dioxol-4-il] oxi } -1-etanol, (1:1) (1.18 kg) . A la pasta líquida espesa, agitada, resultante, se cargó trietilamina (0.95 kg) manteniendo la temperatura entre 20 y 25 °C. El reactor se selló y la temperatura se incrementó hasta 120-125 °C. La mezcla de reacción se mantuvo dentro de este intervalo de temperatura durante 30 horas, luego se enfrió hasta 75 °C, y se liberó la presión. La temperatura de la mezcla se ajustó hasta 50 °C y el solvente se separó por destilación bajo presión reducida a una temperatura de 30 a 40 °C. Se adicionaron acetato de etilo (4.95 kg) y agua (5.5 litros) , el pH de la mezcla se ajustó a pH 5 mediante la adición de ácido clorhídrico 3M (100 ml) , y las fases se separaron. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera al 15 % p/p (5.5 litros), y luego se separaron. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida (se retiraron 4.8 litros del solvente) para dar 2-[((3ai?, 4S, 6i?, 6aS) -6-{ ( [5-amino-6-cloro-2- (propilsulfanil) -4-pirimidinil] amino-2, 2-dimetiltetrahidro-3aif-ciclopenta [d] [1, 3] dioxol-4-il) oxi] -1-etanol como un aceite viscoso de color café-rojo que contenía acetato de etilo. El producto se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
Paso 2: Preparación del [3aR-(3aa, 4a, 6a, 6aa) ] -2 [ [6- [7-cloro-5- (propiltio) -3H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-3-il] tetrahidro-2, 2-dimetil-3aü-ciclopenta [d][l, 3] dioxol-4-il] oxi] etanol (nombrado alternativamente como 2-({(3ai?, 4S, 6i?, 6aS) -6- [7-cloro-5- (propilsulfanil) -3H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-d]pirimidin-3-il] -2, 2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta- [d] [l,3]dioxol-4-il}oxi)-l-etanol) .
2-[((3ai?, 4S, 6i?, 6aS) -6- { [5-amino-6-cloro-2- (propilsulfanil) -4-pirimidinil] amino) -2, 2-dimetiltetrahidro-3aíf-ciclopenta [d] [1, 3] dioxol-4-il) oxi] -1-etanol, como se obtuvo en el paso 1, se disolvió el ácido acético (5.75 kg) y agua (650 ml) . La solución resultante se enfrió hasta 2 °C (con agitación) y se adicionó una solución de nitrito de sodio (232 g) en agua (1.25 litros) de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 7 °C. La mezcla se dejó calentar después hasta 7 °C y luego se adicionó acetato de etilo (8.9 kg) . Se adicionó solución acuosa de carbonato de potasio (4 litros, 37 % p/p) . La mezcla se separó y la fase orgánica se lavó con solución acuosa de carbonato de potasio adicional (3.8 kg, 21 % p/p). La fase acuosa se descartó y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un aceite viscoso de color rojo-café el cual se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
Paso 3: Preparación del {3aR-[3aa, 4a, 6a (IR*, 2S*) , 6aa]}-2-[6-({7-[2-(3, 4-difluorofenil) ciclopropil] amino-5- (propiltio) -3H-1, 2, 3- triazolo [4, 5-d] pirimidin-3-il } tetrahidro-2, 2-dimetil-4H-ciclopenta-l, 3-dioxol-4-il) oxi] etanol (nombrado alternativamente como 2-({(3ai?, 4S, 6i?, 6aS)-6-[7-{ [ (IR, 2S)-2-(3, 4-difluorofenil) -ciclopropil] amino} -5- (propilsulfanil) -3H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-3-il] -2, 2-dimetiltetrahidro-3ai?-ciclopenta [d][l,3] dioxol-4-il}oxi) -1-etanol) .
Se cargó (2i?) -2-hidroxi-2-feniletanoato de trans- { IR, 2S) -2- ( 3 , 4-difluorofenil) ciclopropanaminio (0.77 kg) , a un recipiente, seguido por una solución de 2-({(3ai?, AS, 6i?, 6aS) -6- [7-cloro-5- (propilsulfanil) -3H-[1, 2,
3] triazolo [4, 5-d] pirimidina-3-il] -2, 2-dimetiltetrahidro-3aíf-ciclopenta [d][l,3] dioxol-4-il}oxi) -1-etanol) (preparado como en el paso 2) disuelto en acetonitrilo (3.85 kg) . A la mezcla agitada resultante se adicionó trietilamina (0.81 kg) a una velocidad tal que la temperatura de reacción se mantuvo entre 20 y 25 °C. La mezcla se agitó durante 13 horas y después se concentró a presión reducida a 30 °C. Al residuo se adicionó acetato de etilo (8.1 kg) y agua (4.6 litros). El pH de la mezcla de dos fases, agitada, se ajustó a pH 4 mediante la adición de HCl 3M (450 ml) . La mezcla se dejó sedimentar y separar después. La fase acuosa se separó y la fase orgánica retenida se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio al 15 % p/p (4.15 kg) , la fase orgánica se concentró bajo presión reducida a una temperatura de 30 a 50 °C dando el compuesto del título crudo como un aceite de color rojo, el cual se disuelve directamente en el próximo paso.
Paso 4: Preparación de [lS-[loc, 2a, 3ß (ÍS*, 2R*), 5ß]]-3-[7-[2- (3, 4-difluorofenil) -ciclopropilamino] -5- (propiltio) -3H-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d]pirimidina-3-il] -5- (2, hidroxietoxi) ciclopentano-1, 2-diol (nombrado alternativamente como (1S, 2S, 3R, 5S) -3- [7- { [ ( IR, 2S)-2-(3, 4-difluorofenil) ciclopropil] amino}-5- (propilsulfanil) -3H- [ 1 , 2 , 3] triazolo [4, 5- d]pirimidin-3-il] -5- (2-hidroxietoxi) -1, 2-ciclopentanodiol) .
Se adicionó ácido clorhídrico acuoso (3 M, 4.8 litros), a una solución agitada de 2-({(3ai?, 4S, 6i?, 6aS) -6- [7-{[li?, 2S)-2-(3, 4-difluorofenil) ciclopropil] -amino} -5- (propilsulfanil) -3H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5- d] pirimidin-3-il]-2, 2-dimetiltetrahidro-3ai?-ciclopenta [d][l, 3] dioxol-4-il}oxi-l- etanol (1.931 kg) en metanol (13.4 kg) , manteniendo la temperatura durante la adición entre 20 y 25 °C. La mezcla se agitó después durante 24 horas a 20 °C. Luego se adicionó hidróxido de sodio (solución acuosa al 45 % p/p; 780 ml) para ajustar el pH de la mezcla a pH 7.2. El metanol se retiró después por destilación a presión reducida y se adicionó acetato de etilo (14.3 kg) . La mezcla se calentó hasta 45 °C y la capa acuosa se separó. La fase orgánica se lavó después con solución acuosa de cloruro de sodio al 15 % p/p (7.2 kg) . Se retiró el acetato de etilo (10 litros) por destilación a presión reducida. Se cargó acetato de etilo fresco (7.2 kg) y la mezcla se filtró. El filtro se lavó con acetato de etilo (1.5 kg) . Los filtrados combinados se secaron por adición/destilación repetidas del acetato de etilo. Cuando la solución estuvo seca, se determinó el contenido dentro del producto de la solución de acetato de etilo, a través de una técnica de ensayo cromatográfico, y se encontró que contenía 1016 g del producto, y la concentración .del acetato de etilo se ajustó hasta que se alcanzara una concentración de 5 ml de acetato de etilo/gramo del producto crudo. La solución de acetato de etilo se calentó a 47 °C y luego se adicionó iso-octano (2.5 ml/g del producto, 2540 ml) durante 15 minutos. La pasta líquida resultante se agitó durante 30 minutos y luego se adicionó más iso-octano (2540 ml) durante 5 minutos. La mezcla resultante se agitó a una temperatura de 48 a 50 °C durante 30 minutos y luego se enfrió hasta 20 °C durante 3 horas. La pasta líquida se agitó a 0 °C durante 6.5 horas y luego se filtró y lavó con una mezcla que consistía de iso-octano (1.25 kg) y acetato de etilo (1.6 kg) . El sólido recolectado se secó y evacuó para dar el compuesto del título (920 g) . Si se desea el producto crudo puede purificarse adicionalmente empleando uno de los siguientes tres métodos.
Recristalización en acetato de etilo/iso-octano El producto crudo se disuelve en acetato de etilo (4.8 ml/ g) a 55 °C, y luego se filtra para retirar partículas. La solución clara se lleva nuevamente al reactor para recristalización y la temperatura se fija a 50 °C. Luego se adiciona iso-octano (4.8 ml/g) durante 10 minutos. La pasta líquida se deja reposar durante 30 minutos después de la cual se enfría hasta 20 °C durante un tiempo de 2 a 3 horas y finalmente la temperatura se mantiene a 20 °C por aproximadamente 30 minutos. El producto se filtra y se lava después con iso-octano (2 x 1.5 ml/g) . El producto se seca bajo presión reducida a 50 °C dando el producto puro (pureza mayor a 98 % mediante análisis de HPLC) .
Formación de pasta líquida con acetato de n-butilo El producto crudo se suspende en acetato de n-butilo, 4 ml/g, y se agita a temperatura ambiente durante 10 horas. La pasta líquida se enfría hasta 0 °C durante un tiempo de 3 a 4 horas y se mantiene a 0 °C durante 1 hora. El producto se filtra y se lava con 2 ml/g de acetato de n-butilo frío (a menos de 0 °C) . El producto se seca después in vacuo a 50 °C, dando el producto puro (pureza mayor que 98 % mediante análisis por HPLC) .
Formación de pasta líquida con iso-propanol El producto crudo se suspende en iso-propanol, 3 ml/g, y se agita a 50 °C durante 72 horas. La pasta líquida se enfría después hasta 20 °C durante 3 horas y la temperatura se mantiene a 20 °C por aproximadamente 30 minutos. El producto se filtra después y se lava con 1 ml/g de iso-propanol frío (a más de 0 °C) . Finalmente el producto se seca bajo presión reducida a 50 °C dando el producto puro (pureza mayor que 98 % mediante análisis por HPLC) .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (9)
1. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula (I) :
2. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I), caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) : con una sal de un compuesto de fórmula (III)
3. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque comprende hidrogenar un compuesto de fórmula (IV) : en donde Ar es fenilo opcionalmente substituido por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; para dar un compuesto de fórmula (II), y hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) para proporcionar un compuesto de fórmula (I) .
4. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (II) : caracterizado porque comprende hidrogenar un compuesto de fórmula (IV) : en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
5. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (II) de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque comprende clorar un compuesto de fórmula (VIII ) : en donde Ar es fenilo opcionalmente substituido por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, para proporcionar un compuesto de fórmula (IV), y luego hidrogenar el compuesto de fórmula (IV) .
6. El uso de un compuesto de fórmula (I) para preparar un compuesto de fórmula (A) : que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) con un nitrito de metal alcalino, en la presencia de un ácido apropiado, para preparar un compuesto de fórmula (VII) : (b) acoplar el compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VI) : roporcionax (VI) para p r un compuesto de fórmula (V) (c) desproteger un compuesto de fórmula (V) para proporcionar el compuesto de fórmula (A) .
7. Un proceso para preparar una sal de un compuesto de fórmula (III) : caracterizado porqu comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con el ácido necesario.
8. Un proceso para preparar la sal de un compuesto de fórmula (III) : caracterizado porque comprende los pasos de: (a) preparar un compuesto de fórmula (XI) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XII) con cloroformiato de bencilo; (b) preparar un compuesto de fórmula (X) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XI) con un compuesto L-CH2C02R* {en donde R* es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y L es un grupo saliente}; (c) preparar un compuesto de fórmula - (IX) : reduciendo un compuesto de fórmula (X) ; (d) preparar un compuesto de fórmula (III): desprotegiendo el compuesto de fórmula (IX) ; y, (e) preparar una sal de un compuesto de fórmula (III) haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (III) con el ácido necesario.
9. Un compuesto intermediario caracterizado porque tiene la fórmula (II), (IV), (VII), (VIII), (X), ó (XI), ó una sal de un compuesto de fórmula (III) .
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0013488.2A GB0013488D0 (en) | 2000-06-02 | 2000-06-02 | Chemical compound |
| SE0002102A SE0002102D0 (sv) | 2000-06-02 | 2000-06-06 | Chemical compound |
| PCT/SE2001/001241 WO2001092263A1 (en) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Novel triazolo pyrimidine compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA02011793A true MXPA02011793A (es) | 2003-04-10 |
Family
ID=26244413
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MXPA02011793A MXPA02011793A (es) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Novedosos compuestos de triazolo pirimidina.. |
| MX2013006281A MX336939B (es) | 2000-06-02 | 2002-11-28 | Novedosos compuestos de triazolo pirimidina. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2013006281A MX336939B (es) | 2000-06-02 | 2002-11-28 | Novedosos compuestos de triazolo pirimidina. |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US7067663B2 (es) |
| EP (1) | EP1299390B1 (es) |
| JP (1) | JP4947870B2 (es) |
| KR (2) | KR100802884B1 (es) |
| CN (3) | CN1200940C (es) |
| AR (1) | AR028605A1 (es) |
| AT (1) | ATE386039T1 (es) |
| AU (4) | AU2001262876B2 (es) |
| BG (1) | BG65866B1 (es) |
| BR (1) | BR0111319A (es) |
| CA (1) | CA2408914C (es) |
| CY (1) | CY1108101T1 (es) |
| CZ (3) | CZ302645B6 (es) |
| DE (1) | DE60132776T2 (es) |
| DK (1) | DK1299390T3 (es) |
| EE (1) | EE05223B1 (es) |
| ES (1) | ES2299487T3 (es) |
| GB (1) | GB0013488D0 (es) |
| HK (1) | HK1053122A1 (es) |
| HU (1) | HU229281B1 (es) |
| IL (3) | IL152776A0 (es) |
| IS (1) | IS2600B (es) |
| MX (2) | MXPA02011793A (es) |
| MY (1) | MY131942A (es) |
| NO (1) | NO324266B1 (es) |
| NZ (1) | NZ522637A (es) |
| PL (3) | PL210375B1 (es) |
| PT (1) | PT1299390E (es) |
| RU (1) | RU2295526C2 (es) |
| SE (1) | SE0002102D0 (es) |
| SI (1) | SI1299390T1 (es) |
| SK (1) | SK286845B6 (es) |
| TW (1) | TWI285203B (es) |
| UA (1) | UA73182C2 (es) |
| WO (1) | WO2001092263A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200209068B (es) |
Families Citing this family (84)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
| SE0401001D0 (sv) * | 2004-03-31 | 2004-03-31 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| SE0400873D0 (sv) * | 2004-03-31 | 2004-03-31 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| GB0615620D0 (en) * | 2006-08-05 | 2006-09-13 | Astrazeneca Ab | A process for the preparation of optically active intermediates |
| GB0615619D0 (en) * | 2006-08-05 | 2006-09-13 | Astrazeneca Ab | Chemical process for preparation of intermediates |
| CA2668180A1 (en) | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Triazolopyrimidine derivatives as adp p2y12 receptor antagonists |
| TWI496776B (zh) * | 2007-11-15 | 2015-08-21 | Astrazeneca Ab | 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法 |
| MY156796A (en) * | 2008-09-09 | 2016-03-31 | Astrazeneca Ab | A process for preparing [1s- [1-alpha, 2-alpha, 3-beta (1s*, 2r*) 5-beta] ] -3- [7-[2-(3,4-difluorophenyl)-cyclopropylamino]-5-(propylthio)-3h-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -5-(2-hydroxyethoxy) cyclopentane-1, 2-diol and to it's intermediates. |
| USRE49686E1 (en) | 2008-09-19 | 2023-10-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Nitrogen-containing heterocyclic compound and use of same |
| AU2010201374B8 (en) * | 2009-03-02 | 2010-11-25 | Arelac, Inc. | Gas stream multi-pollutants control systems and methods |
| US8802850B2 (en) | 2009-07-27 | 2014-08-12 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Cyclopropyl modulators of P2Y12 receptor |
| EP2305376A1 (en) | 2009-09-23 | 2011-04-06 | Lonza Ltd. | Process and catalyst for the catalytic hydrogenation of aromatic and heteroaromatic nitro compounds |
| EP2536695A1 (en) | 2010-02-16 | 2012-12-26 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine |
| EP2560939A2 (en) | 2010-04-20 | 2013-02-27 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates |
| RU2013103794A (ru) * | 2010-06-30 | 2014-08-10 | Актавис Груп Птс Ехф | Новые способы получения производных фенилциклопропиламина и их применение для получения тикагрелора |
| WO2012063126A2 (en) | 2010-11-09 | 2012-05-18 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material |
| MX2013007115A (es) | 2010-12-20 | 2014-02-10 | Actavis Group Ptc Ehf | Procesos novedosos para preparar derivados de triazolo[4, 5 - d] pirimidina e intermediarios de los mismos. |
| EP2694514A2 (en) * | 2011-04-06 | 2014-02-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | New intermediates and processes for preparing ticagrelor |
| CN102731467B (zh) * | 2011-04-15 | 2015-12-16 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 替卡格雷的中间体及制备替卡格雷的方法 |
| TWI537256B (zh) * | 2011-05-13 | 2016-06-11 | 阿斯特捷利康公司 | 製備［（３aＳ,４Ｒ,６Ｓ,６aＲ）－６－羥基－２,２－二甲基四氫－３aＨ－環戊并［d］［１,３］二氧戊環－４－基］胺甲酸苄基酯之方法及該方法中的中間體 |
| EP2721018A1 (en) | 2011-06-15 | 2014-04-23 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof |
| EP2570405A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-03-20 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds |
| EP2755957B2 (en) | 2011-09-14 | 2019-05-15 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of triazolopyrimidine compounds |
| ES2665546T3 (es) * | 2011-10-27 | 2018-04-26 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Síntesis de compuestos de triazolopirimidina |
| EP2586773A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-01 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds |
| MX2014006190A (es) | 2011-11-30 | 2014-07-10 | Actavis Group Ptc Ehf | Nueva forma cristalina de ticagrelor y proceso para la preparacion de la misma. |
| WO2013092900A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Synthesis of triazolopyrimidine compounds |
| EP2628721A1 (en) | 2012-02-20 | 2013-08-21 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid |
| EP2644590A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-02 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts |
| WO2013144295A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Sandoz Ag | Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts |
| EP2834247A4 (en) * | 2012-04-05 | 2016-03-30 | Reddys Lab Ltd Dr | PREPARATION OF TICAGRELOR |
| WO2013163892A1 (en) * | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Novel triazolo pyrimidine compounds and a process of preparation thereof |
| CN102659815B (zh) * | 2012-05-04 | 2013-07-17 | 开原亨泰制药股份有限公司 | 一种制备选择性抗凝血药替卡格雷及其中间体的方法 |
| CN102675321B (zh) * | 2012-05-11 | 2014-12-10 | 上海皓元化学科技有限公司 | 一种替卡格雷的制备方法 |
| EP2666771A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-27 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of Aminocyclopentanetriol Derivatives |
| CN104520278A (zh) * | 2012-08-06 | 2015-04-15 | 埃南蒂亚有限公司 | 三唑并嘧啶碳核苷的中间体的制备方法 |
| CN103588674B (zh) * | 2012-08-14 | 2015-02-11 | 上海医药工业研究院 | 一种具有光学活性的环丙烷酰阱化合物、其制备和应用 |
| CN103626743B (zh) * | 2012-08-23 | 2018-06-08 | 广东东阳光药业有限公司 | 替卡格雷的新型中间体及其制备方法 |
| CN102875537A (zh) * | 2012-09-10 | 2013-01-16 | 常州制药厂有限公司 | 一种新的抗血栓药物的制备方法 |
| WO2014083139A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel amorphous form of ticagrelor |
| CN104341402B (zh) * | 2013-07-23 | 2018-04-27 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种制备替卡格雷中间体的方法 |
| CN103848834B (zh) * | 2012-12-06 | 2017-09-22 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种制备替卡格雷的方法及其中间体 |
| WO2014086291A1 (zh) * | 2012-12-06 | 2014-06-12 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种制备替卡格雷的方法及其中间体 |
| IN2012MU03723A (es) | 2012-12-31 | 2015-07-10 | Megafine Pharma P Ltd | |
| CN103936767B (zh) * | 2013-01-23 | 2016-08-03 | 上海医药工业研究院 | 一种制备化合物(1r,2s,6s,7s)-4,4-二甲基-9-苯甲基-3,5,8-三氧杂-9-氮杂三环[5.2.1.02.6]葵烷的方法 |
| CZ307217B6 (cs) | 2013-03-14 | 2018-04-04 | Zentiva, K.S. | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru |
| ITMI20130487A1 (it) | 2013-03-29 | 2014-09-30 | Chemo Res S L | Alchilazione selettiva di ciclopentilalcoli |
| CN104098553B (zh) | 2013-04-10 | 2017-11-28 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法 |
| CN103275056B (zh) * | 2013-05-24 | 2015-06-17 | 浙江普洛医药科技有限公司 | 一种替卡格雷中间体的制备方法 |
| EP3004113A2 (en) * | 2013-06-04 | 2016-04-13 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of ticagrelor |
| CN104230818B (zh) * | 2013-06-06 | 2018-01-12 | 郝聪梅 | 替卡格雷中间体的改进制备方法 |
| WO2014206187A1 (zh) | 2013-06-24 | 2014-12-31 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 替卡格雷及其中间体的制备方法 |
| CN103275087A (zh) * | 2013-06-28 | 2013-09-04 | 南京工业大学 | 一种三氮唑并嘧啶类衍生物及其制备方法 |
| CN104059069B (zh) * | 2013-08-22 | 2016-08-10 | 北京康立生医药技术开发有限公司 | 一种替卡格雷的制备方法 |
| CN104592237A (zh) * | 2013-10-31 | 2015-05-06 | 徐州万邦金桥制药有限公司 | 一种抗凝血药替格瑞洛的合成方法 |
| CN103588750B (zh) * | 2013-11-07 | 2014-11-26 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 替卡格雷中间体的制备方法 |
| CZ2013866A3 (cs) | 2013-11-08 | 2015-05-20 | Zentiva, K.S. | Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru |
| CN103588712B (zh) * | 2013-11-08 | 2016-06-08 | 南京欧信医药技术有限公司 | 一种嘧啶类化合物及其制备方法、和应用 |
| CN104710425B (zh) * | 2013-12-16 | 2019-06-14 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种替格瑞洛新结晶及其制备方法 |
| CN104744424B (zh) * | 2013-12-27 | 2018-12-25 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种替卡格雷中间体的制备方法 |
| CN103923020A (zh) * | 2014-04-02 | 2014-07-16 | 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 | 一种2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备方法 |
| CN103992323B (zh) * | 2014-04-18 | 2017-03-29 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种替格瑞洛的制备方法 |
| WO2015162630A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Anlon Chemical Research Organization | Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis. |
| WO2015193165A1 (en) | 2014-06-18 | 2015-12-23 | Flamma Spa | Process for the preparation of triazolo[4,5-d] pyrimidine cyclopentane compounds |
| WO2016001851A1 (en) * | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
| CN104193748A (zh) * | 2014-08-14 | 2014-12-10 | 严白双 | 一种替卡格雷的合成方法 |
| WO2016030704A1 (en) * | 2014-08-30 | 2016-03-03 | Cipla Limited | Solid form of intermediate of ticagrelor |
| CN105801583A (zh) * | 2014-12-31 | 2016-07-27 | 徐州万邦金桥制药有限公司 | 一种替格瑞洛的纯化方法 |
| WO2016116942A1 (en) | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Anlon Chemical Research Organization | Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin |
| WO2016117852A2 (ko) * | 2015-01-22 | 2016-07-28 | 동아에스티 주식회사 | 티카그렐러 제조방법 및 이를 위한 신규한 중간체 |
| CN105968113B (zh) * | 2015-03-12 | 2019-06-07 | 四川海思科制药有限公司 | 一种三唑并嘧啶衍生物及其应用 |
| CN105153167B (zh) * | 2015-09-06 | 2017-09-19 | 惠州信立泰药业有限公司 | 一种替格瑞洛结晶及含有该结晶的药物组合物 |
| CN105198864B (zh) * | 2015-10-21 | 2018-11-06 | 华仁药业股份有限公司 | 一种环戊基嘧啶化合物的无溶剂制备方法 |
| WO2017072790A1 (en) * | 2015-10-26 | 2017-05-04 | Avra Laboratories Pvt. Ltd. | An improved process for synthesis of ticagrelor |
| CN105669681A (zh) * | 2016-04-11 | 2016-06-15 | 成都华宇制药有限公司 | 一种替格瑞洛的合成方法 |
| CN106543191B (zh) * | 2016-10-28 | 2019-03-01 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种替格瑞洛制备工艺 |
| CN107337675A (zh) * | 2017-06-03 | 2017-11-10 | 湖南天济草堂制药股份有限公司 | 一种制备替格瑞洛的改进方法 |
| CN107382953A (zh) * | 2017-07-25 | 2017-11-24 | 安徽诺全药业有限公司 | 一种制备多取代环戊烷衍生物的方法 |
| CN108689984B (zh) * | 2018-05-02 | 2019-09-20 | 淮阴工学院 | 一种替格瑞洛中间体的生物合成方法及其中间体 |
| CN110894184B (zh) * | 2019-11-25 | 2022-02-18 | 安徽一帆香料有限公司 | 一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法 |
| EP3919497A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-08 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. | Process for the preparation of ticagrelor |
| CN112457316B (zh) * | 2020-11-05 | 2022-04-12 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法 |
| CN112724119B (zh) * | 2020-12-30 | 2022-05-03 | 江苏恒沛药物科技有限公司 | 一种替卡格雷关键中间体的合成方法 |
| CN115160320A (zh) * | 2022-06-27 | 2022-10-11 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3040406A1 (de) * | 1980-10-27 | 1982-05-27 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur gewinnung von n-tert-alkylaminen und ameisensaeureestern |
| GB8916477D0 (en) * | 1989-07-19 | 1989-09-06 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
| EP0410660A1 (en) * | 1989-07-24 | 1991-01-30 | Glaxo Group Limited | Cyclopentane derivatives |
| US5654285A (en) | 1991-04-06 | 1997-08-05 | Astra Pharmaceuticals Limited | ADP and ATP analogues, process for making and administration to inhibit ADP-induced platelet aggregation |
| WO1992017488A1 (en) | 1991-04-06 | 1992-10-15 | Fisons Plc | Atp analogues |
| US5817672A (en) | 1991-12-06 | 1998-10-06 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants |
| KR100444123B1 (ko) | 1995-07-11 | 2004-10-14 | 아스트라제네카 악티에볼라그 | 신규한혈소판응집억제제 |
| EP0946561B1 (en) * | 1996-12-20 | 2002-02-13 | AstraZeneca AB | Triazolo(4,5-d)pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments |
| SE9702773D0 (sv) * | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| AR017014A1 (es) * | 1997-07-22 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos |
| MXPA00007634A (es) * | 1998-02-17 | 2003-09-10 | Astrazeneca Uk Ltd | Nuevos compuestos de triazol (4,5-d) pirimidina. |
| TWI229674B (en) * | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| CZ20002947A3 (cs) * | 1999-02-05 | 2000-11-15 | Astrazeneca Uk Limited | Nové triazolo(4,5-d)pyrimidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
| SE9904129D0 (sv) | 1999-11-15 | 1999-11-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
-
2000
- 2000-06-02 GB GBGB0013488.2A patent/GB0013488D0/en not_active Ceased
- 2000-06-06 SE SE0002102A patent/SE0002102D0/xx unknown
-
2001
- 2001-05-22 TW TW090112235A patent/TWI285203B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-05-22 AR ARP010102431A patent/AR028605A1/es active IP Right Grant
- 2001-05-31 CN CNB018105645A patent/CN1200940C/zh not_active Ceased
- 2001-05-31 SI SI200130817T patent/SI1299390T1/sl unknown
- 2001-05-31 CN CNA2007101528077A patent/CN101143864A/zh active Pending
- 2001-05-31 WO PCT/SE2001/001241 patent/WO2001092263A1/en active Application Filing
- 2001-05-31 KR KR1020027016378A patent/KR100802884B1/ko active IP Right Grant
- 2001-05-31 RU RU2002135596/04A patent/RU2295526C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 UA UA20021210810A patent/UA73182C2/uk unknown
- 2001-05-31 CN CNB2005100594528A patent/CN100354268C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-31 AU AU2001262876A patent/AU2001262876B2/en not_active Expired
- 2001-05-31 MX MXPA02011793A patent/MXPA02011793A/es active IP Right Grant
- 2001-05-31 CZ CZ20023919A patent/CZ302645B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 PL PL359183A patent/PL210375B1/pl unknown
- 2001-05-31 SK SK1683-2002A patent/SK286845B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 HU HU0302345A patent/HU229281B1/hu unknown
- 2001-05-31 CZ CZ20100462A patent/CZ303162B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 ES ES01937111T patent/ES2299487T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 DE DE60132776T patent/DE60132776T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 MY MYPI20012586A patent/MY131942A/en unknown
- 2001-05-31 JP JP2002500876A patent/JP4947870B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 CA CA002408914A patent/CA2408914C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 CZ CZ20100616A patent/CZ302644B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 PL PL392726A patent/PL212128B1/pl unknown
- 2001-05-31 AT AT01937111T patent/ATE386039T1/de active
- 2001-05-31 PL PL392725A patent/PL211318B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 EP EP01937111A patent/EP1299390B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 AU AU6287601A patent/AU6287601A/xx active Pending
- 2001-05-31 PT PT01937111T patent/PT1299390E/pt unknown
- 2001-05-31 IL IL15277601A patent/IL152776A0/xx unknown
- 2001-05-31 BR BR0111319-4A patent/BR0111319A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-31 NZ NZ522637A patent/NZ522637A/en unknown
- 2001-05-31 US US10/275,560 patent/US7067663B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 KR KR1020077028366A patent/KR100814229B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-05-31 EE EEP200200669A patent/EE05223B1/xx unknown
- 2001-05-31 DK DK01937111T patent/DK1299390T3/da active
-
2002
- 2002-11-07 ZA ZA200209068A patent/ZA200209068B/en unknown
- 2002-11-11 IL IL152776A patent/IL152776A/en active IP Right Grant
- 2002-11-14 IS IS6614A patent/IS2600B/is unknown
- 2002-11-28 NO NO20025719A patent/NO324266B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-11-28 BG BG107333A patent/BG65866B1/bg unknown
- 2002-11-28 MX MX2013006281A patent/MX336939B/es unknown
-
2003
- 2003-07-30 HK HK03105490A patent/HK1053122A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-24 US US11/255,838 patent/US20060041132A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-11-02 US US11/591,464 patent/US7381828B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-02-16 AU AU2007200776A patent/AU2007200776B2/en not_active Expired
-
2008
- 2008-04-09 CY CY20081100388T patent/CY1108101T1/el unknown
- 2008-04-28 US US12/149,145 patent/US20080234481A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-09-10 US US12/585,285 patent/US20100004444A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-02-09 AU AU2010200461A patent/AU2010200461B2/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-03-24 US US13/064,443 patent/US8273879B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-04-22 IL IL225893A patent/IL225893A/en active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MXPA02011793A (es) | Novedosos compuestos de triazolo pirimidina.. | |
| AU2001262876A1 (en) | Novel triazolo pyrimidine compounds | |
| US20080188657A1 (en) | Chemical process | |
| CZ200261A3 (cs) | Způsob výroby 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-alkyl-pyrimidin-5-karboxylátu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |