NO324266B1 - Nye triazolpyrimidinforbindelser samt fremgangsmater for deres fremstilling - Google Patents

Nye triazolpyrimidinforbindelser samt fremgangsmater for deres fremstilling Download PDF

Info

Publication number
NO324266B1
NO324266B1 NO20025719A NO20025719A NO324266B1 NO 324266 B1 NO324266 B1 NO 324266B1 NO 20025719 A NO20025719 A NO 20025719A NO 20025719 A NO20025719 A NO 20025719A NO 324266 B1 NO324266 B1 NO 324266B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
mixture
preparation
added
Prior art date
Application number
NO20025719A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20025719D0 (no
NO20025719L (no
Inventor
Ulf Larsson
Mattias Magnusson
Tibor Musil
Andreas Palmgren
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26244413&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO324266(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO20025719D0 publication Critical patent/NO20025719D0/no
Publication of NO20025719L publication Critical patent/NO20025719L/no
Publication of NO324266B1 publication Critical patent/NO324266B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en pyrimidinforbindelse som er nyttig som et farmasøytisk intermediat (mellomprodukt), en fremgangsmåte til fremstilling av pyrimidinforbindelsen, mellomprodukter som benyttes ved fremgangsmåten samt anvendelse av pyrimidinforbindelsen til fremstilling av legemidler.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en forbindelse med formel (I):
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formel (I), som omfatter å reagere en forbindelse med formel (II): med et salt med forbindelse med formel (III): i nærvær av en egnet base (slik som et alkalisk metallhydroksid (slik som natrium- eller kaliumhydroksid), et tertiært amin (slik som et tri(Ci-6 alkyl)amin, for eksempel trietylamin)), et egnet løsningsmiddel (slik som en alkohol, slik som en alifatisk alkohol som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer, for eksempel etanol), fortrinnsvis ved en temperatur innenfor området 100-150°C og, om nødvendig (for eksempel når temperaturen overskrider kokepunktet for løsningsmidlet), i et lukket system under autogent trykk.
Et egnet salt av forbindelsen med formel (III) er et salt av en mineral- eller organisk syre. Egnede mineralsyrer inkluderer saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, salpetersyre eller svovelsyre. En egnet organisk syre er for eksempel en organisk achiral syre slik som edikksyre, trifluoredikksyre, oksalsyre elle p-toluensulfonsyre, eller en organisk chiral syre slik som L-vinsyre, dibenzoyl-L-vinsyre eller di-p-toluoyl-L-vinsyre.
Ved annen aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formel (I) som omfatter å hydrogenere en forbindelse med formel (IV):
der Ar er fenyl som eventuelt er substituert med halogen, Cm alkyl eller Cm alkoksy; for å gi en forbindelse med formel (II) og å reagere forbindelsen med formel (II) med en forbindelse med formel (III) (som beskrevet over) for å frembringe forbindelsen med formel (I).
Hydrogeneringen utføres fortrinnsvis ved å benytte en tungmetallkatalysator (slik som platina på karbon), i et egnet løsningsmiddel (slik som en Ci-6 alifatisk alkohol, for eksempel 2-propanol (iso-propanol)), ved en egnet temperatur (slik som 10-70 °C0, for eksempel 20-50 °C) og ved et egnet trykk (slik som 1-5 bar, for eksempel omtrent 3 bar).
En forbindelse med formel (IV) kan fremstilles ved å klorere en forbindelse med formel
(Vill):
der Ar er som definert over, med et egnet kloreringsmiddel (slik som fosforoksyklorid) i nærvær av en egnet nitrogenholdig base (slik som trietylamin, i særdeleshet pyridin) og ved en egnet temperatur (slik som i området 50 °C til kokepunktet for fosforoksyklorid; for eksempel 70 til 90 °C). En forbindelse med formel (VIII) kan fremstilles ved rutinetilpasning ifølge metoder fra litteraturen.
Ved et ytterligere aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte, som beskrevet i det foregående, til fremstilling av en forbindelse med formel (II).
Forbindelsen med formel (I) kan benyttes for å fremstille den farmasøytiske forbindelsen med formel (A):
som beskrevet nedenfor.
Således kan en forbindelse med formel (A) fremstilles ved å avbeskytte en forbindelse med formel (V):
for eksempel ved å benytte en sterk mineralsyre (slik som saltsyre) i et egnet løsningsmiddel (slik som metanol eller etanol).
En forbindelse med formel (V) kan fremstilles ved å koble en forbindelse med formel (VI) {eller et salt derav (slik som mandelatsalt) hvorfra forbindelsen med formel (VI) genereres in situ}, med en forbindelse med formel (VII):
for eksempel i nærvær av en egnet base (slik som et tertiært amin, slik som et tri(Ci-6alkyl)amin, for eksempel trietylamin) og et egnet løsningsmiddel (for eksempel et polart løsningsmiddel, slik som en alkohol (slik som en alifatisk alkohol som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer, for eksempel etanol) eller et nitril (slik som acetonitril)) og ved en egnet temperatur (slik som en temperatur i området 10-40 °C, for eksempel romtemperatur).
En forbindelse med formel (VII) kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (I) med et alkalisk metallnitrit (slik som NaNCh) eller et organisk nitrit (for eksempel iso-amylnitrit) i nærvær av en egnet syre (slik som edikksyre) og et egnet løsningsmiddel (slik som vann eller en blanding av vann og edikksyre) og ved en egnet temperatur (slik som en temperatur innenfor området -10 til 15 °C, for eksempel -10 til 10 °C).
Således tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen ved et ytterligere aspekt anvendelsen av forbindelsen med formel (I) i en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsen med formel (A).
Et salt av en forbindelse med formel (HI) kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (III) med den nødvendige syren i et egnet løsningsmiddel (slik som vann, en alifatisk alkohol som inneholder 1 til 4 karbonatomer (for eksempel etanol) eller en enkel ester (slik som etylacetat)) ved en egnet temperatur (slik som fra 10 til 60 °C, for eksempel 30 til 50 °C).
En forbindelse med formel (III) kan fremstilles ved å avbeskytte en forbindelse med formel (IX):
for eksempel ved å hydrogenere {slik som med en tungmetallkatalysator (slik som palladium på karbon) i nærvær av et løsningsmiddel (slik som en alifatisk alkohol som inneholder 1 til 4 karbonatomer, for eksempel etanol) ved romtemperatur ved et egnet trykk (slik som 1 til 3 bar, for eksempel 1,0 til 1,5 bar)}.
En forbindelse med formel (IX) kan fremstilles ved å redusere en forbindelse med formel (X):
der R<*> er CMalkyl (fortrinnsvis etyl), slik som med et egnet borhydrid (for eksempel et alkalisk metallborhydrid, slik som litium borhydrid), litium aluminiumhydrid eller DIBAL-H i et egnet polart løsningsmiddel (slik som tetrahydrofuran). En forbindelse med formel (X) kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel fYTV
med en egnet forbindelse L-CH2CO2R<*> {der R<*> er Cm alkyl (spesielt etyl); og L er en utgående gruppe, spesielt halogen (for eksempel brom)}, i nærvær av et polart
løsningsmiddel (slik som tetrahydrofuran) og i nærvær av en egnet base (slik som kalium tert-butoksid. natriumhydrid eller en Ci-6 alkyl litiumtype).
En forbindelse med formel (XI) kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel
(XE):
med benzylklorformat i nærvær av en egnet base (slik som kaliumkarbonat) og et egnet løsningsmiddel (slik som et keton (for eksempel 4-metyl-2-pentanon) eller et hydrokarbon (for eksempel toluen)).
Ved et enda ytterligere aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte til fremstilling av et salt av en forbindelse med formel (III) som beskrevet i det foregående.
Ved ytterligere aspekter tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen mellomprodukter med formlene (IV), (V), (VE), (VIII) eller (X), eller et salt av en forbindelse med formel (III).
De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
Dette eksemplet illustrerer fremstillingen av 2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-syklopenta[d] [ 1,3]-dioksyl-4-yl]oksy} -1 -etanol, L-vinsyresalt (1:1).
Trinna: Fremstilling av 3aS-(3aa,4a,6a,6aa)-][tetrahydro-6-2,2-dimetyl-4H-syklopenta-1,3-dioxol-4-yl]-karbansyre, fenylmetylester.
Kaliumkarbonat (39,3) ble tilsatt til en suspensjon av 3ocR-(3aa,4a,6a,6aa)-[6-amino-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-syklopenta-l,3-dioxol-4-ol], hydroklorid, (fremstilt som beskrevet i WO 9905142) (27,1 g) i 4-metyl-2-pentanon (500 ml). Vann (150 ml) ble deretter tilsatt etterfulgt av dråpevis tilsetning av benzylklorformat (23,1 g). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer før den organiske fasen ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon (2 x 50 ml). De forenede organiske fasene ble konsentrert og resten ble renset (SiC^, diklormetan:metanol, 95:5 til 90:10 som elueringsmiddel) til å gi undertittelforbindelsen (39,23 g).
<!>H NMR (CDC13) 8 7,32 (5H, m), 5,65 (1H, br s) (2H, br s), 4,59 (1H, d), 4,48 (1H, d), 4,27 (1H, m), 4,19 (1H, br m), 2,24 (1H, br s), 1,69 (1H, d), 1,41 (3H, s), 1,26 (3H, s).
Trinn b: Fremstilling av [3aS-(3aa,4a,6a,6aa)]-[2,2-dimetyl-6-(2-hydroksyoksy)-tetrahydro-4H-syklopenta-1,3 -dioxol-4-yl], karbansyre, fenylmetylester.
Kalium tert-butoksid (3,6 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ble tilsatt i løpet av 5 minutter til en løsning av produktet fra trinn (a) (39,23 g) i tetrahydrofuran (200 ml). Etter 15 minutter ble etylbromacetat (3,7 ml) i tetrahydrofuran (200 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt ved 0°C i 10 minutter, og deretter ble ytterligere etylbromacetat tilsatt (3,7 ml x 4). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0 °C i ytterligere 2 timer.
Litiumborhydrid (2,79 g) ble deretter tilsatt porsjonsvis til reaksjonsblandingen som deretter ble rørt ved < 5 °C i 16 timer. Isedikksyre (23 g) ble tilsatt dråpevis til den kalde blandingen. Etter røring i 30 minutter ble vann (100 ml) tilsatt dråpevis og den oppnådde blandingen ble rørt i 30 minutter. Fasene ble deretter separert og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat. De forenede organiske fasene ble vasket med mettet natriumbikarbonat og saltoppløsning, tørket og konsentrert. Resten ble renset (SiC<2, etylacetat:heksan, 25:75 til 50:50 som elueringsmiddel) til å gi undertittelforbindelsen (38,6 g).
MS (APCI) 218 (M+H<+>, 100 %).
Trinne: Fremstilling av [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-2-[[6-amino-2,2-dimetyl-tetrahydro-4H-syklopenta-l,3-dioxol-4-yl]oxy]-etanol (alternativt kalt: 2-{[(3aR, 4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-syklopenta [d][l,3]-dioksol-4-yl]oksy}-l-etanol).
En slurry av 5% palladium på trekull (4 g) i etanol ble tilsatt til en løsning av produktet fra trinn (b) (39,96 g) i etanol (250 ml) og blandingen ble hydrogenert ved 1,2 bar i 20 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert til å gi undertittelforbindelsen (23,65 g).
MS (APCI) 160 (M+H<+>, 100 %).
Trinn d: Fremstilling av [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-2-[[6-amino-2,2-dimetyl-tetrahydro-4H-syklopenta-l,3-dioxol-4-yl]oksy]-etanol L tartrat (alternativt kalt: 2-{[(3aR, 4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-syklopenta [d][l,3]-dioksol-4-yl]oksy}-l-etanol, L-tartratsyresalt (1:1)).
En rørt løsning av produktet oppnådd fra trinn (c) (545 g) i etanol (3,81) ble vannet til 35°C. L-vinsyre (352 g) ble tilsatt (temperatur heves til 45 °C) og blandingen ble rørt ved 40-45 °C i 1 time. Blandingen ble avkjølt til 20 °C og den oppnådde tykke slurryen ble rørt i 16 timer og deretter filtrert. Det oppsamlede faste stoffet ble vasket med 2 porsjoner av 2-propanol (300 ml, deretter 500 ml), utsugd og deretter tørket under vakuum ved 40 °C for å gi produktet som hvite krystaller (728 g).
EKSEMPEL 2
Dette eksemplet illustrerer fremstillingen av fraras-(lR,2S)-2-(3,4-difluorfenyl)-syklopropylarnin, R-mandelatsalt (alternativt kalt *ra/jj-(lR,2S)-2-(3,4-difluorfenyl)syklopropanaminium(2R)-2-hydroksy-2-fenyletanoat.
Trinn 1: Fremstilling av (E)-3-(3,4-difluorfenyl)-2-propeonsyre.
En rørt blanding av pyridin (15,5 kg) og piperidin (0,72 kg) ble varmet til 90 °C. Malonsyre (17,6 kg) ble tilsatt, etterfulgt av langsom tilsetning i løpet av 50 minutter, av 3,4-difluorbenzaldehyd (12,0 kg). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 90°C i ytterligere 4 timer og 36 minutter. Vann (58,5 kg) ble tilsatt og 32 liter av pyridin/vannblandingen ble deretter destillert ut av reaktoren under redusert trykk. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH 1 ved 37% saltsyre (6,4 kg) i løpet av en 40 minutters periode, deretter avkjølt til 25 °C med sterk røring. De faste stoffene ble samlet opp ved filtrering, vasket 2 ganger med 1% saltsyre (34,8 1 pr. vask), en gang med vann (611) og deretter fjernes væsken grundig i filtret. Produktet ble deretter tørket under vakuum ved 40 °C i 24 timer og 40 minutter, hvilket ga 13,7 kg av det krystallinske produktet.
Trinn 2: Fremstilling av (E)-3-(3,4-difluorfenyl)-2-propenoyl klorid.
En blanding av (E)-3-(3,4-difluorfenyl)-2-propeonsyre (8,2 kg), toluen (7,4 kg) og pyridin (0,18 kg) ble varmet til 65 °C og deretter ble tionylklorid (7,4 kg) tilsatt i løpet av 30 minutter. Reaksjonen ble rørt i ytterligere 2 timer og 15 minutter etter tilsetningen var fullført, og ble deretter fortynnet med toluen (8,7 kg). Overskudd av tionylklorid, svoveldioksid og saltsyre ble deretter destillert ut, sammen med toluen (101), under redusert trykk, hvilket ga en løsning av (E)-3-(3,4-difiuorfenyl)-2-propenoylklorid (tilnærmet 9 kg) i toluen.
Trinn 3: Fremstilling av (IR, 2S, 5R)-2-isopropyl-5-metylsykloheksyl (E)-3-(3,4-difluorfenyl)-2-propenoat.
En løsning av L-mentol (7,1 kg) i toluen (8,5 kg) ble tilsatt i løpet av en 20 minutters periode til en løsning av (E)-3-(3,4-difluorfenyl)-2-propenoylklorid (fremstilt ifølge trinn 2) og pyridin (0,18 kg, 2,28 mol) under røring ved 65 °C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 65 °C i ytterligere 4 timer og 40 minutter etter tilsetningen var fullført, og deretter avkjølt til 25 °C og rørt i 14 timer. Løsningen ble fortynnet med toluen (16 kg), vasket med 5 % vandig natriumklorid (6,4 kg), deretter 6 % natriumhydrogenkarbonat (6,47 kg), deretter vann (6,1 kg). Løsningen ble tørket azeotropisk ved destillasjon av løsningsmidlet (201) under redusert trykk. Dimetylsulfoksid (33,9 kg) ble tilsatt og det gjenværende toluenet ble destillert fra under redusert trykk, hvilket ga 47,3 kg av en løsning av (IR, 2S, 5R)-2-isopropyl-5-metylsykloheksyl (E)-3-(3,4-difluorfenyl)-2-propenoat (tilnærmet 13,3 kg) i dimetylsulfoksid.
Trinn 4: Fremstilling av dimetylsulfoksoniummetylid (dimetyl(metylen)okso-X,<6->sulfan.
Natriumhydroksidpulver (1,2 kg), fremstilt ved å male natriumhydroksidpellets i en roterende mølle gjennom en 1 mm metallsil, og trimetylsulfoksonium jodid (6,2 kg) ble rørt i dimetylsulfoksid (25,2 kg) under en nitrogenatmosfære ved 25 °C i 90 minutter. Løsningen ble benyttet direkte ved fremstillingen av (IR, 2S, 5R)-2-isopropyl-5-metylsykloheksyl fra«5-2-(3,4-difluorfenyl)syklopropankarboksylat.
Trinn 5: Fremstilling av (IR, 2S, 5R)-2-isopropyl-5-metylsykloheksyl trans- 2-( 3, 4-difluorfenyl)syklopropankarboksylat.
En løsning av (IR, 2S, 5R)-2-isopropyl-5-metylsykloheksyl (E)-3-(3,4-difluorfenyl)-2-propenoat (tilnærmet 8,6 kg) i dimetylsulfoksid (tilnærmet 27,9 kg, ble tilsatt med røring i løpet av 20 minutter til en blanding av dimetylsulfoksonium metylid (tilnærmet 2,6 kg, fremstilt som beskrevet over), natriumjodid (tilnærmet 4,2 kg), vann (tilnærmet 500 g) og natriumhydroksid (tilnærmet 56 g) i dimetylsulfoksid (27,7 kg) ved 25 °C. Reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 2 timer og 50 minutter ved 25°C, og ble deretter benyttet direkte til fremstillingen av (lR,2S,5R)-2-isopropyl-5-metylsykloheksyl trans-( 1 R, 2R)-2-(3,4-difluorfenyl)syklopropankarboksylat.
Trinn 6: Fremstilling av (IR, 2S, 5R)-2-isopropyl-5-metylsykloheksyl trans- 2-(3,4difluorfenyl)syklopropankarboksylat
En råløsning av (IR, 2S, 5R)-2-isopropyl-5-metylsykloheksyl trans-( lR, 2R)- 2-(3,4difluorfenyl)syklopropankarboksylat fremstilt som beskrevet i trinn 5 ble varmet med røring fra 25 °C til 50 °C i løpet av en periode på en time og temperaturen ble holdt 1 ytterligere 1 time. Blandingen ble deretter avkjølt med røring fra 50 °C til 35 °C i løpet av 4 timer, holdt ved 35 °C i 1 time, deretter avkjølt til 26 °C i løpet av 4 timer, holdt ved 26 °C i en time, deretter avkjølt til 19 °C i løpet av 3 timer og holdt ved 19 °C i 5 timer og 10 minutter. Produktet ble samlet opp ved filtrering, hvilket ga et krystallinsk fast stoff (2,7 kg) som ble vist å inneholde en blanding av (lR,2S,5R)-2-isopropyl-5-metylsykloheksyl ?ra«j-(lR,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)syklopropankarboksylat (1,99 kg) og (lR,2S,5R)-2-isopropyl-5-metylsykloheksyl trans-(\S,2S)-2-(3,4-difluorfenyl)syklopropankarboksylat (85 g).
Trinn 7: Fremstilling av fra/w-(lR,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)syklopropankarboksylsyre (lR,2S,5R)-2-isopropyl-5-metylsykloheksyUra/w-(lR,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)syklopropankarboksylat (9,6 kg, 91,8% diasteromert overskudd) ble oppløst i etanol (13,8 kg) og varmet med røring til 46 °C. 45% vandig natriumhydroksid (3,1 kg) ble tilsatt i løpet av en 20 minutters periode og blandingen ble rørt i ytterligere 2 timer og 27 minutter. Løsningsmiddel (28 1) ble destillert ut fra blandingen under redusert trykk, deretter ble blandingen avkjølt til 24 °C og fortynnet med vann (29,3 kg), hvoretter den frigitte mentolen ble ekstrahert inn i toluen (3 vasker på 3,3 kg hver). Det gjenværende vandige materialet ble surgjort til pH 2 med 37% saltsyre (3,3 1) og produktet ble ekstrahert over i toluen (8,6 kg, deretter 2 ytterligere vaskinger på 4,2 kg og 4,3 kg). De forenede toluenekstraktene ble vasket med 1% saltsyre (4,91), deretter fortynnet med ytterligere toluen (4,2 kg) og tørket azeotropisk ved destillering av løsningsmidlet (25 1) under redusert trykk. En endelig fortynning med toluen (24,2 kg) ble etterfulgt av destillering av løsningsmidlet under redusert trykk (101) til å gi en løsning som inneholder ?ra/ij-(lR,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)syklopropankarboksylsyre
(tilnærmet 3,45 kg) egnet for fremstilling av trans-( lR, 2R)-2-(3,4difluorfenyl)syklopropankarbonylklorid.
Trinn 8: Fremstilling av fra/ij-(lR,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)syklopropankarbonylklorid.
Pyridin (70 ml) ble tilsatt til en løsning av fra/w-(lR,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)syklopropankarboksylsyre (tilnærmet 3,45 kg) i toluen (tilnærmet 12-15 kg)), som er fremstilt som beskrevet over og blandingen ble deretter varmet til 65 °C. Tionylklorid (2,3 kg) ble tilsatt i løpet av en periode på 1 time og blandingen ble rørt ved 70 °C i 3 timer. Tionylklorid (0,5 kg) ble tilsatt og blandingen ble rørt i ytterligere 2 timer ved 70 °C. En endelig alikvot av tionylklorid (0,5 kg) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved 70 °C, deretter avkjølt i 40 °C. Periodiske tilsetninger av toluen (45 kg, 3 tilsetninger av 15 kg hver) ble foretatt ved destillasjon av løsningsmiddel (tilnærmet 601) fra blandingen under redusert trykk, og deretter ble løsningen av fra/M-(lR,2R)-2-(3,4-difiuorfenyl)syklopropankarbonylklorid (tilnærmet 3,8 kg) i toluen (tilnærmet 6-9 1) avkjølt til 20°C.
Trinn 9; Fremstilling av trans-(lR,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)syklopropankarbonylazid.
En løsning av fra/i5,-(lR,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)syklopropankarbonylklorid (tilnærmet 3,8 kg) i toluen (tilnærmet 6-91), fremstilt i trinn 8, ved 1 °C ble tilsatt i løpet av en periode på 74 minutter til en blanding av natriumazid (1,24 kg), tetrabutylammoniumbromid (56 g) over natriumkarbonat (922 g) i vann (6,2 kg), ved røring ved 1,5 °C. Blandingen ble rørt ved 0°C i 1 time og 55 minutter, deretter ble det vandige laget fortynnet med kaldt vann (3,8 kg), rørt kort, og deretter separert. Toluenlaget ble vasket en gang til ved 0 °C med vann (3,8 kg), deretter med 20 % vandig natriumklorid (3,8 1), og deretter lagret ved 3 °C for videre bruk.
Trinn 10: Fremstilling av ^a»j-(lR,2S)-2-(3,4-difluorfenyl)syklopropylamin.
En kald løsning av fra«j-(lR,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)syklopropankarbonylazid fremstilt som beskrevet i trinn 9 ble tilsatt i løpet av en periode på 41 minutter til toluen (6,0 kg) med røring ved 100 °C. Blandingen ble rørt i ytterligere 55 minutter ved 100 °C, deretter avkjølt til 20 °C og tilsatt i løpet av en periode på 2 timer og 15 minutter til saltsyre (3M, 18,2 kg) med røring ved 80 °C. Etter 65 minutter ble løsningen fortynnet med vann (34 kg) og avkjølt til 25 °C. Toluenlaget ble fjernet og det vandige laget ble gjort basisk til pH 12 med 45% vandig natriumhydroksid (3,8 kg) og produktet ble deretter ekstrahert i etylacetat (31 kg) og vasket to ganger med vann (13,7 kg pr. vask), hvilket ga en løsning som inneholder ^ra/w-(lR,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)syklopropylamin (2,6 kg, 91,8 % enenatiomert overskudd) i etylacetat (29,5 1).
Trinn 11: Fremstilling av ^ranj-(lR,2S)-2-(3,4-difluorfenyl)syklopropanaminium (2R)-2-hydroksy-2-fenyletanoat.
R-(-)-mandelsyre (2,26 kg) ble tilsatt til en løsning som inneholder trans-( lR, 2S)- 2-(3,4-difluorfenyl)syklopropylamin (2,6 kg, 91,8% enantiomert overskudd), med røring ved 17 °C i etylacetat (45,3 1). Blandingen ble rørt ved 25 °C i 3 timer og 8 minutter, deretter filtrert og vasket 2 ganger med etylacetat (13,8 kg totalt). Det krystallinske produktet ble tørket ved 40 °C under redusert trykk i 23 timer, hvilket ga trans-(\ R, 2S)-2-(3,4-difluorfenyl)-syklopropanaminium (2R)-2-hydroksy-2-fenyletanoat (4,45 kg).
EKSEMPEL 3
Dette eksemplet illustrerer fremstillingen av 4,6-diklor-2-(propylsulfanyl)-5-pyrimidinamin.
Trinn 1: 4,6-dihydroksy-2-(propylsulfanyl)pyrimidin.
Vann (670 ml) ble tilsatt til 2-tiobarbitursyre (200 g). Den oppnådde blandingen ble rørt og natriumhydroksyd (126,3 g) ble tilsatt i porsjoner. Blandingen ble rørt i 40 minutter og deretter fortynnet med vann. l-metyl-2-pyrrolidinon (400 ml) og 1-jodpropan (140,9 ml) ble deretter tilsatt. Den oppnådde slurryen ble rørt ved 20°C i 22 timer. pH i blandingen ble deretter regulert til 6,5 ved tilsetning av IM HC1 (600 ml) i løpet av 30 minutter, deretter til pH 2,5 ved tilsetning av 6M HC1 (180 ml) i løpet av ytterligere 30 minutter. Den oppnådde slurryen ble rørt i 18 timer og produktet ble isolert ved filtrering og vasket suksessivt med vann (4 x 100 ml), etanol (200 ml) og vann (2 x 200 ml). Produktet ble rørt under redusert trykk over natten ved 50 °C til å gi tittelproduktet som et hvitt pulver (185 g).
Trinn 2: 4,6-dihydroksy-5-[(E)-2-(4-metylfenyl)diazenyl]-2-(propylsulfanyl)pyrimidin
Etanol (25 ml), 4,6-dihydroksy-2-(propylsulfanyl)pyrimidin (trinn 1;5 g) og vann (25 ml) ble rørt sammen ved romtemperatur. Natriumhydroksid (1,02 g) ble tilsatt og en klar løsning ble oppnådd. Den oppnådde løsningen ble avkjølt til 0°C og deretter ble natriumacetat (9,42 g) tilsatt til å gi løsning A.
I et separat kar ble en løsning av p-toluidin (3,01 g) i vann (10 ml) fremstilt. Til dette ble konsentrert saltsyre (37 % vekt/vekt vandig løsning; 8,45 ml) tilsatt. Den oppnådde blandingen ble avkjølt til 0 °C, og en løsning av natriumnitrit (2,16 g) i vann (10 ml) ble avkjølt til 0 °C og tilsatt dråpevis til toluidinet - som inneholder reaksjonsblandingen i løpet av 30 minutter. Temperaturen under tilsetningen ble holdt mellom 0 og 5 °C. Den oppnådde blandingen ble avkjølt til 0 °C og tilsatt til den kalde (0 °C) løsning A (temperaturen steg til 8 °C). Den oppnådde gule suspensjonen ble rørt over natten og pH i blandingen ble regulert til pH 1 ved tilsetning av 6 M HC1. Blandingen ble filtrert og det oppsamlede produktet ble vasket med vann (25 ml) etanol (10 ml). Produktet ble tørket under redusert trykk ved 50 °C i løpet av 24 timer til å gi produktet som et gult fast stoff (6,97 g).
Trinn 3: 4,6-diklor-5-[(E)-2-(4-metylfenyl)dizenyl]-2-(propylsulfanyl)pyrimidin.
Pyridin (2,58 ml) ble tilsatt til en rørt, oppvarmet (70 °C) slurry av 4,6-dihydroksy-5-[(E)-2-(4-metylfenyl)diazenyl]-2-(propylsulfanyl)pyrimidin (trinn 2, 5 g) i toluen (15 ml). Fosforoksyklorid (18,7 ml) ble tilsatt dråpevis til blandingen i løpet av 15 minutter
(eksoterm til 94 °C). Reaksjonsblandingen ble vannet i ytterligere 4,5 timer og deretter fordampet. Resten ble azeotropisert to ganger med toluen (2 x 30 ml). Resten ble
oppløst i toluen (50 ml) og filtrert for å fjerne noen faste stoffer. Det oppsamlede faste stoffet ble vasket med toluen og de forenede filtratene ble vasket med vann (30 ml) og mettet vandig natriumbikarbonatløsning (30 ml). Fordampning ga tittelproduktet (4,98
g) som en rød olje som langsomt krystalliserte ved henstand.
Trinn 4: Fremstilling av 4,6-diklor-2-(propylsulfanyl)-5-pyrimidinamin
En rørt løsning av 4,6-diklor-5-[(E)-2-(4-metylfenyl)-diazenyl]-2-(propylsulfanyl)pyrimidin (Trinn (3), 1,1 kg) i 2-propanol (16,6 kg) ble hydrogenert i en time ved 40 °C/3,2 bar over en platina på karbonkatalysator (0,81 kg, 50% vekt/vekt Pt/C). Hydrogengasstrykket ble frigitt og reaktoren ble spylt med nitrogen. Reaksjonsblandingen ble filtrert. Det oppsamlede faste stoffet ble vasket med 2-propanol (1,7 kg) og de forenede filtratene ble konsentrert under redusert trykk. Den gjenværende oljen ble avkjølt til 20 °C og oppløst i etylacetat (5 kg) og vann (5,51) ble tilsatt. pH i den rørte blandingen ble justert til pH 2 ved tilsetning av 3M vandig saltsyre (800 ml). Fasene ble separert og den vandige fasen ble kastet. Vann (2,75 1) ble tilsatt til den organiske fasen og pH ble regulert til 2 ved tilsetning av en liten mengde av 3M HC1 (45 ml). Den vandige fasen ble separert og den organiske fasen ble konsentrert under redusert trykk ved 30-50 °C, til å gi 4,6-diklor-2-(propylsulfanyl)-5-pyrimidinamin som en rødaktig viskøs olje som inneholder etylacetat som ble oppløst i etanol (8,5 kg). Løsningsmidlet (6,51 etanol/etylacetat) ble deretter fjernet ved destillering ved redusert trykk. En ytterligere porsjon etanol (4,5 kg) ble tilsatt til resten og destillasjon ble gjentatt for å fjerne 6,5 1 løsningsmiddel. Etanol løsningen av produktet ble benyttet videre uten ytterligere rensing i det påfølgende trinnet.
EKSEMPEL 4
Dette eksemplet illustrerer fremstillingen av [lS-la,2a,3P(lS<*>, 2R<*>),5p]]-3-[7-[2-(3,4-(hfluorfenyl)syklopropyl-amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroksyetoksy)syklopentan-l,2-diol(alternativtkalt(lS,2S,3R,5S)-3-[7-
{[(lR,2S)-2-(3,4-difluorfenyl)syklopropyl]amino}-5-(propylsulfanyl)-3H-[l,2,3]triazol[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroksyeto^
Trinn 1: Fremstilling av [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-2-[[6-[[5-amino-6-klor-2-(propyltio)-4-pyrirmdinyl]amino]tetrahydro-2,2-dimetyl-3aH-syklopenta [d][l,3]dioksol-4-yl]oksy]etanol (alternativt kalt 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-amino-6-kloro-2-(propylsulfanyl)-4-pyrirnidin<y>l]amino}-2,2-mmetyltetrahydro-3aH-syklopenta[d] [ 1,3] dioksyl-4-yl)oksy] -1 -etanol).
Den etanoliske løsningen av 4,6-d4klor-2-(propylsulfanyl)-5-pyirmidinamin, (fremstilt ifølge eksempel 3, trinn 4) ble tilsatt til 2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetyltetrahydro-3 aH-syklopenta[d] [ 1,3] -dioksol-4-yl ]oksy} -1 -etanol, L-vinsyresalt (1:1) (1,18 kg). Til den oppnådde rørte tykke slurryen ble trietylamin (0,95 kg) fylt for å opprettholde tempearturen på mellom 20 og 25 °C. Reaktoren ble lukket og temperaturen økte til 120-125 °C. Reaksjonsblandingen ble holdt innenfor dette temperaturområdet i 30 timer, deretter avkjølt til 75 °C og trykket ble frigitt. Temperaturen i blandingen ble regulert til 50 °C og løsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk ved 30 til 40 °C. Etylacetat (4,95 kg) og vann (5,5 1) ble tilsatt, pH i blandingen ble regulert til pH 5 ved tilsetning av 3M saltsyre (100 ml), og fasene ble separert. Den organiske fasen ble vasket med 15% vekt/vekt saltoppløsning (5,5 1), og deretter separert. Den organiske fasen ble konsentrert under redusert trykk (4,8 1 av løsningsmidlet ble fjernet) for å gi 2-[((3aR, 4S,6R,6aS)-6-{[5-arnino-6-klor-2-(propylsulfanyl)-4-pyrirmdinyl]amino}-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-syklopenta[d][l,3]dioksol-4-yl)oksy]-l-etanol som en brun-rød viskøs olje som inneholder etylacetat. Produktet benyttes uten videre rensing i det påfølgende trinnet.
Trinn 2: Fremstilling av av [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-2-[[6-[7-klor-5-(propyltio)-3H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-3aH-syklopenta[d][l,3]dioksol-4-yl]oksy]etanol (alternativt kalt 2-({3aR,4s,6R,6aS)-6-[7-klor-5-(propylsulfanyl)-3H-[l,2,3]triazol[4,5-d]pyrim 3 aH-syklopenta-[d] [ 1,3]dioksol-4-yl} oksy)-1 -etanol).
2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-amino-6-kloro-2-(propylsu^ 2,2-dimetyltetrahydro-3aH-syklopental[d][ 1,3 ]dioksol-4-yl)oksy]-1 -etanol, som oppnådd i trinn 1 ble oppløst i edikksyre (5,75 kg) og vann (650 ml). Den oppnådde løsningen ble avkjølt til 2°C (med røring) og en løsning av natriumnitritt (232 g) i vann (1,25 1) ble tilsatt slik at blandingstemperaturen ble holdt under 7 °C. Blandingen ble deretter varmet til 7 °C og deretter ble etylacetat (8,9 kg) tilsatt. Vandig kaliumkarbonatløsning (41, 37 % vekt/vekt) ble tilsatt. Blandingen ble separert og den organiske fasen ble vasket med en ytterligere vandig kaliumkarbonatløsning (3,8 kg, 21% vekt/vekt). Den vandige fasen ble kastet og den organiske fasen ble konsentrert under redusert trykk til å gi undertittelforbindelsen som en rød strek brun viskøs olje som ble benyttet uten videre rensing i det påfølgende trinnet.
Trinn 3: Fremstilling av {3aR-[3aa,4 a,6a(lR<*>,2S<*>), 6aa]}-2-[6-({7-[2-(3,4-difluorfenyl)syklopropyl]animo-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazol[4,5-d]pyirmidin-3-yl}tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-syklopenta-l,3-dioksol-4-yl)oksy]etanol (alternativt kalt 2-({(3aR, 4S,6R,6aS)-6-[7- {[(IR, 2S)-2-(3,4-difluorfenyl)-syklopropyl]amino}-5-(propylsulfanyl)-3H-[l,2,3]triazol[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimetyltetrahydro-3 syklopenta[d] [ 1,3 ]dioksol-4-yl} oksy)-1 -etanol).
*ra/w-(lR,2S)-2-(3,4-difmorfenyl)syklopropanam^
(0,77 kg) ble fylt i et kar etterfulgt av en løsning av 2-({(3aR, 4S, 6R, 6aS)-6-[7-klor-5-(propylsulfanyl)-3H-[ 1,2,3]triazol[4,5-dtø syklopenta-[d][l,3]-diokso-4-yl}oksy)-l-etanol (fremstilt som i trinn 2) oppløst i acetonitril (3,85 kg). Til den oppnådde rørte blandingen ble trietylamin (0,81 kg) tilsatt ved en slik hastighet at reaksjonstemperaturen ble holdt mellom 20-25 °C. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 timer og deretter konsentrert ved redusert trykk ved 30 °C. Til resten ble det tilsatt etylacetat (8,1 kg) og vann (4,61). pH i den rørte tofase blandingen ble regulert til pH 4 ved tilsetning av 3M HC1 (450 ml). Blandingen ble deretter hensatt og separert. Den vandige fasen ble separert og den gjenværende organiske fasen ble vasket med 15 % vekt/vekt vandig natriumkloirdløsning (4,15 kg), den organiske fasen ble konsentrert under redusert trykk ved 30-50 °C hvilket ga råtittelforbindelsen som en røde olje, som ble benyttet direkte i neste trinn.
Trinn 4: Fremstilling av [lS-[la,2a,3p(lS<*>, 2R<*>),5p]]-3-[7-[2-(3,4-difluorfenyl)-syklopropylamino]-5-(propylu^)-3H-l,2,3-triazol[4,5-d]pyirmidin-3-yl]-5-(2-hydroksyetoksy)syklopentan-l,2-diol (alternativt kalt (lS,2S,3R,5S)-3-[7-{[(lR,2S)-2-(3,4-difluorfenyl)syklopropyl]amino}-5-(propylsulfanyl)-3H-[l,2,3]tirazol[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroksyetoksy)-1,2-syklopentandiol).
Vandig saltsyre (3M, 4,81), ble tilsatt til en løsning av 2-({(3aR, 4S,6R,6aS)-6-[7-{[(lR,2S)-2-(3,4-difluorfenyl)syklopropyl]-amino}-5-(propylsulfanyl)-3H-[l,2,3]tirazol[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-syklopenta
[d][l,3]dioksol-4-yl}oksy)-1-etanol (1,931 kg) i metanol (13,4 kg), og temperaturen ved tilsetningen ble holdt på mellom 20 og 25 °C. Blandingen ble deretter rørt i 24 timer ved 20 °C. Natriumhydroksid (45 % vekt/vekt vandig løsning; 780 ml) ble deretter tilsatt for å regulere pH i blandingen til pH 7,2. Metanolet ble deretter fjernet ved destillasjon med redusert trykk og etylacetat (14,3 kg) ble tilsatt. Blandingen ble varmet til 45 °C og det
vandige laget ble separert. Den organiske fasen ble deretter vasket med 15 % vekt/vekt vandig natriumkloirdløsning (7,2 kg). Etylacetat (101) ble fjernet ved destillasjon ved
redusert trykk. Ny etylacetat (7,2 kg) ble påfylt og blandingen ble filtrert. Filteret ble vasket med etylacetat (1,5 kg). De forenede filtratene ble tørket ved gjentatt tilsetning/destillasjon av etylacetat. Når løsningen ble tørket ble produktinnholdet av etylacetatløsningen bestemt ved en kromatografisk assay teknikk og funnet å inneholde 1016 g produkt, konsentrasjonen av etylacetat ble regulert inntil en konsentrasjon på 5 ml etylacetat/g av råproduktet var nådd. Etylacetatløsningen ble varmet til 47 °C og iso-oktan (2,5 ml/g produkt, 2540 ml) ble deretter tilsatt i løpet av 15 minutter. Den oppnådde slurryen ble rørt i 30 minutter og deretter ble mer iso-oktan (2540 ml) tilsatt i løpet av 5 minutter. Den oppnådde blandingen ble rørt ved 48-50 °C i 30 minutter og deretter avkjølt til 20 °C i løpet av 3 timer. Slurryen ble rørt ved 20 °C i 6,5 timer og deretter filtrert og vasket med en blanding bestående av iso-oktan (1,25 kg) og etylacetat (1,6 kg). Det oppsamlede faste stoffet ble tørket under vakuum til å gi tittelforbindelsen (920 g).
Om ønskelig kan råproduktet renses videre ved å benytte en av de følgende tre metodene.
Omkrystallisering fra etylacetat/ iso- oktan
Råproduktet oppløses i etylacetat (4,8 ml/g) ved 55 °C, og filtreres deretter for å fjerne partikler. Den klare løsningen føres tilbake til reaktoren for omkrystallisering og temperaturen settes til 50 °C. Iso-oktan blir deretter tilsatt (4,8 ml/g) i løpet av 10 minutter. Slurryen blir hensatt i 30 minutter hvoretter den avkjøles til 20 °C i løpet av 2 til 3 timer og til slutt holdes temperaturen ved 20 °C i omtrent 30 minutter. Produktet blir deretter filtrert og vasket med iso-oktan (2x1,5 ml/g). Produktet tørkes under redusert trykk ved 50 °C hvilket gir rent produkt (>98% ren ved h.p.l.c. analyse).
Slurrv med n- butvl acetat
Råproduktet suspenderes i n-butyl acetat 4 ml/g og røres ved romtemperatur i 10 timer. Slurryen avkjøles til 0 °C i løpet av 3-4 timer og holdes ved 0 °C i en time. Produktet filtreres og vaskes med 2 ml/g kald n-butyl acetat (< 0°G). Produktet blir deretter tørket under vakuum ved 50 °C, hvilket gir rent produkt (>98% ren ved h.p.l.c. analyse).
Slurry med iso- propanol
Råproduktet suspenderes i iso-propanol 3 ml/g og røres ved 50 °C i 721. Slurryen avkjøles deretter til 20 °C i løpet av 3 timer og temperaturen holdes ved 20 °C i omtrent 30 minutter. Produktet filtreres deretter og vaskes med 1 ml/g kald iso-propanol (< 0°C). Endelig tørkes produktet under redusert trykk ved 50°C for å gi rent produkt (>98% rent ved h.p.l.c. analyse).

Claims (9)

1. Forbindelse med formel (I):
2. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formel (I) som omfatter å reagere en forbindelse med formel (II): med et salt av en forbindelse med formel (III):
3. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 2, som omfatter å hydrogenere en forbindelse med formel (IV): der Ar er fenyl som eventuelt er substituert med halogen, Cm alkyl eller Cm alkoksy; for å gi en forbindelse med formel (II), og å reagere forbindelsen med formel (II) med en forbindelse med formel (III) for å frembringe forbindelsen med formel (I).
4. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formel (II): som omfatter å hydrogenere en forbindelse med formel (IV): der Ar er fenyl som eventuelt er substituert med halogen, Cm alkyl eller Cm alkoksy.
5. Fremgangsmåt til fremstilling av en forbindelse med formel (II) ifølge krav 2, som omfatter å klorere en forbindelse med formel (VIII): der Ar er fenyl som eventuelt er substituert med halogen, Cm alkyl eller Cm alkoksy, for å tilveiebringe en forbindelse med formel (IV) og deretter hydrogenere forbindelsen med formel (IV).
6. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) til fremstilling av en forbindelse med formel (A): som omfatter: (a) å reagere en forbindelse med formel (I) med et alkalimetallnitritt i nærvær av en egnet syre til fremstilling av en forbindelse med formel (VII): (b) å koble en forbindelse med formel (VII) ved en forbindelse med formel (VI): for å tilveiebringe en forbindelse med formel (V): og, (c) avbeskytte en forbindelse med formel (V) for å frembringe forbindelsen med formel (A).
7. Fremgangsmåte til fremstilling av et salt av en forbindelse med formel (III): som omfatter å reagere en forbindelse med formel (III) med den nødvendige syren.
8. Fremgangsmåte til fremstilling av et salt av en forbindelse med formel (ffl): som omfatter trinnene: (a) å fremstille en forbindelse med formel (XI): ved å reagere en forbindelse med formel (XII): med benzylklorformat; (b) å fremstille en forbindelse med formel (X): ved å reagere en forbindelse med formel (XI) med en forbindelse L-CH2CO2R<*> {der R<*> er Cm alkyl; og L er en utgående gruppe}; (c) å fremstille en forbindelse med formel (IX): ved å redusere forbindelse med formel (X); (d) å fremstille en forbindelse med formel (III): ved å avbeskytte en forbindelse med formel (IX); og, (e) å fremstille et salt av en forbindelse med formel (III) ved å reagere forbindelsen med formel (III) med den nødvendig syren.
9. Mellomprodukt med formel (IV), (V), (VII), (VIII) eller (X) eller et salt av en forbindelse med formel (III).
NO20025719A 2000-06-02 2002-11-28 Nye triazolpyrimidinforbindelser samt fremgangsmater for deres fremstilling NO324266B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0013488.2A GB0013488D0 (en) 2000-06-02 2000-06-02 Chemical compound
SE0002102A SE0002102D0 (sv) 2000-06-02 2000-06-06 Chemical compound
PCT/SE2001/001241 WO2001092263A1 (en) 2000-06-02 2001-05-31 Novel triazolo pyrimidine compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20025719D0 NO20025719D0 (no) 2002-11-28
NO20025719L NO20025719L (no) 2003-02-03
NO324266B1 true NO324266B1 (no) 2007-09-17

Family

ID=26244413

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20025719A NO324266B1 (no) 2000-06-02 2002-11-28 Nye triazolpyrimidinforbindelser samt fremgangsmater for deres fremstilling

Country Status (36)

Country Link
US (6) US7067663B2 (no)
EP (1) EP1299390B1 (no)
JP (1) JP4947870B2 (no)
KR (2) KR100802884B1 (no)
CN (3) CN101143864A (no)
AR (1) AR028605A1 (no)
AT (1) ATE386039T1 (no)
AU (4) AU6287601A (no)
BG (1) BG65866B1 (no)
BR (1) BR0111319A (no)
CA (1) CA2408914C (no)
CY (1) CY1108101T1 (no)
CZ (3) CZ302644B6 (no)
DE (1) DE60132776T2 (no)
DK (1) DK1299390T3 (no)
EE (1) EE05223B1 (no)
ES (1) ES2299487T3 (no)
GB (1) GB0013488D0 (no)
HK (1) HK1053122A1 (no)
HU (1) HU229281B1 (no)
IL (3) IL152776A0 (no)
IS (1) IS2600B (no)
MX (2) MXPA02011793A (no)
MY (1) MY131942A (no)
NO (1) NO324266B1 (no)
NZ (1) NZ522637A (no)
PL (3) PL211318B1 (no)
PT (1) PT1299390E (no)
RU (1) RU2295526C2 (no)
SE (1) SE0002102D0 (no)
SI (1) SI1299390T1 (no)
SK (1) SK286845B6 (no)
TW (1) TWI285203B (no)
UA (1) UA73182C2 (no)
WO (1) WO2001092263A1 (no)
ZA (1) ZA200209068B (no)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0013407D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound
SE0401001D0 (sv) * 2004-03-31 2004-03-31 Astrazeneca Ab Chemical process
SE0400873D0 (sv) * 2004-03-31 2004-03-31 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0615620D0 (en) 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active intermediates
GB0615619D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab Chemical process for preparation of intermediates
EP2081433A2 (en) * 2006-10-31 2009-07-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopyrimidine derivatives as adp p2y12 receptor antagonists
TWI496776B (zh) * 2007-11-15 2015-08-21 Astrazeneca Ab 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法
DK2340252T3 (en) * 2008-09-09 2016-01-18 Astrazeneca Ab PROCESS FOR THE PREPARATION OF [1S- [1 alpha, 2-ALPHA, 3 beta (1S *, 2R *), 5 beta]] - 3- [7- [2- (3,4-difluorophenyl) -CYCLOPROPYLAMINO] -5- (propylthio) -3 H -1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -5- (2-hydroxyethoxy) cyclopentane-1,2-dIOL AND ITS INTERMEDIATES
JP5580741B2 (ja) 2008-09-19 2014-08-27 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその用途
US8883104B2 (en) * 2009-03-02 2014-11-11 Calera Corporation Gas stream multi-pollutants control systems and methods
EP2459564B1 (en) 2009-07-27 2016-09-07 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Cyclopropyl modulators of p2y12 receptor
EP2305376A1 (en) 2009-09-23 2011-04-06 Lonza Ltd. Process and catalyst for the catalytic hydrogenation of aromatic and heteroaromatic nitro compounds
CA2788072A1 (en) 2010-02-16 2011-08-25 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine
EP2560939A2 (en) 2010-04-20 2013-02-27 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates
CA2803354A1 (en) 2010-06-30 2012-01-05 Actavis Group Ptc Ehf Novel processes for the preparation of phenylcyclopropylamine derivatives and use thereof for preparing ticagrelor
WO2012063126A2 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material
RU2013133879A (ru) 2010-12-20 2015-01-27 Актавис Груп Птс Ехф НОВЫЕ СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИАЗОЛО[4, 5-d]ПИРИМИДИНА, ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
CA2832570A1 (en) 2011-04-06 2012-10-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. New intermediates and processes for preparing ticagrelor
CN102731467B (zh) * 2011-04-15 2015-12-16 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 替卡格雷的中间体及制备替卡格雷的方法
ES2556833T3 (es) * 2011-05-13 2016-01-20 Astrazeneca Ab Proceso para la preparación de [(3aS,4R,6S,6aR)-6-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]carbamato de bencilo e intermedios del proceso
CA2839057A1 (en) 2011-06-15 2012-12-20 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof
EP2570405A1 (en) 2011-09-14 2013-03-20 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds
US9221829B2 (en) 2011-09-14 2015-12-29 Lek Pharmaceuticals D.D. Synthesis of triazolopyrimidine compounds
EP2586773A1 (en) 2011-10-27 2013-05-01 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds
ES2665546T3 (es) 2011-10-27 2018-04-26 Lek Pharmaceuticals D.D. Síntesis de compuestos de triazolopirimidina
US20150329546A1 (en) 2011-11-30 2015-11-19 Actavis Group Ptc Ehf Novel crystalline form of ticagrelor and process for the preparation thereof
US9278972B2 (en) 2011-12-23 2016-03-08 Lek Pharmaceuticals D.D. Synthesis of triazolopyrimidine compounds
EP2628721A1 (en) 2012-02-20 2013-08-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid
EP2644590A1 (en) 2012-03-30 2013-10-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
WO2013144295A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Sandoz Ag Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
WO2013150495A2 (en) * 2012-04-05 2013-10-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
WO2013163892A1 (en) * 2012-05-02 2013-11-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Novel triazolo pyrimidine compounds and a process of preparation thereof
CN102659815B (zh) * 2012-05-04 2013-07-17 开原亨泰制药股份有限公司 一种制备选择性抗凝血药替卡格雷及其中间体的方法
CN102675321B (zh) * 2012-05-11 2014-12-10 上海皓元化学科技有限公司 一种替卡格雷的制备方法
EP2666771A1 (en) 2012-05-24 2013-11-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Aminocyclopentanetriol Derivatives
US20150152114A1 (en) * 2012-08-06 2015-06-04 Enantia, S.L. Process for the preparation of an intermediate for a triazolopyrimidine carbonucleoside
CN103588674B (zh) * 2012-08-14 2015-02-11 上海医药工业研究院 一种具有光学活性的环丙烷酰阱化合物、其制备和应用
CN103626743B (zh) * 2012-08-23 2018-06-08 广东东阳光药业有限公司 替卡格雷的新型中间体及其制备方法
CN102875537A (zh) * 2012-09-10 2013-01-16 常州制药厂有限公司 一种新的抗血栓药物的制备方法
WO2014083139A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Actavis Group Ptc Ehf Novel amorphous form of ticagrelor
US20150322071A1 (en) * 2012-12-06 2015-11-12 Brightgene Bio-Medical Technology (Suzhou) Co., Ltd Process for preparing triazole pyrimidine compounds and intermediates thereof
CN103848834B (zh) * 2012-12-06 2017-09-22 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种制备替卡格雷的方法及其中间体
CN104341402B (zh) * 2013-07-23 2018-04-27 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种制备替卡格雷中间体的方法
IN2012MU03723A (no) 2012-12-31 2015-07-10 Megafine Pharma P Ltd
CN103936767B (zh) * 2013-01-23 2016-08-03 上海医药工业研究院 一种制备化合物(1r,2s,6s,7s)-4,4-二甲基-9-苯甲基-3,5,8-三氧杂-9-氮杂三环[5.2.1.02.6]葵烷的方法
CZ307217B6 (cs) 2013-03-14 2018-04-04 Zentiva, K.S. Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru
ITMI20130487A1 (it) 2013-03-29 2014-09-30 Chemo Res S L Alchilazione selettiva di ciclopentilalcoli
CN107573333B (zh) 2013-04-10 2019-10-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法
CN103275056B (zh) * 2013-05-24 2015-06-17 浙江普洛医药科技有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
EP3004113A2 (en) * 2013-06-04 2016-04-13 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of ticagrelor
CN104230818B (zh) * 2013-06-06 2018-01-12 郝聪梅 替卡格雷中间体的改进制备方法
WO2014206187A1 (zh) * 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
CN103275087A (zh) * 2013-06-28 2013-09-04 南京工业大学 一种三氮唑并嘧啶类衍生物及其制备方法
CN104059069B (zh) * 2013-08-22 2016-08-10 北京康立生医药技术开发有限公司 一种替卡格雷的制备方法
CN104592237A (zh) * 2013-10-31 2015-05-06 徐州万邦金桥制药有限公司 一种抗凝血药替格瑞洛的合成方法
CN103588750B (zh) * 2013-11-07 2014-11-26 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷中间体的制备方法
CZ2013866A3 (cs) 2013-11-08 2015-05-20 Zentiva, K.S. Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru
CN103588712B (zh) * 2013-11-08 2016-06-08 南京欧信医药技术有限公司 一种嘧啶类化合物及其制备方法、和应用
CN104710425B (zh) * 2013-12-16 2019-06-14 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种替格瑞洛新结晶及其制备方法
CN104744424B (zh) * 2013-12-27 2018-12-25 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
CN103923020A (zh) * 2014-04-02 2014-07-16 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 一种2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备方法
CN103992323B (zh) * 2014-04-18 2017-03-29 南通常佑药业科技有限公司 一种替格瑞洛的制备方法
WO2015162630A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Anlon Chemical Research Organization Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis.
US10011605B2 (en) 2014-06-18 2018-07-03 Flamma Spa Process for the preparation of triazolo[4,5-D] pyrimidine cyclopentane compounds
WO2016001851A1 (en) * 2014-07-02 2016-01-07 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
CN104193748A (zh) * 2014-08-14 2014-12-10 严白双 一种替卡格雷的合成方法
WO2016030704A1 (en) * 2014-08-30 2016-03-03 Cipla Limited Solid form of intermediate of ticagrelor
CN105801583A (zh) * 2014-12-31 2016-07-27 徐州万邦金桥制药有限公司 一种替格瑞洛的纯化方法
WO2016116942A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Anlon Chemical Research Organization Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin
WO2016117852A2 (ko) * 2015-01-22 2016-07-28 동아에스티 주식회사 티카그렐러 제조방법 및 이를 위한 신규한 중간체
CN105968113B (zh) * 2015-03-12 2019-06-07 四川海思科制药有限公司 一种三唑并嘧啶衍生物及其应用
CN105153167B (zh) * 2015-09-06 2017-09-19 惠州信立泰药业有限公司 一种替格瑞洛结晶及含有该结晶的药物组合物
CN105198864B (zh) * 2015-10-21 2018-11-06 华仁药业股份有限公司 一种环戊基嘧啶化合物的无溶剂制备方法
WO2017072790A1 (en) * 2015-10-26 2017-05-04 Avra Laboratories Pvt. Ltd. An improved process for synthesis of ticagrelor
CN105669681A (zh) * 2016-04-11 2016-06-15 成都华宇制药有限公司 一种替格瑞洛的合成方法
CN106543191B (zh) * 2016-10-28 2019-03-01 天津红日药业股份有限公司 一种替格瑞洛制备工艺
CN107337675A (zh) * 2017-06-03 2017-11-10 湖南天济草堂制药股份有限公司 一种制备替格瑞洛的改进方法
CN107382953A (zh) * 2017-07-25 2017-11-24 安徽诺全药业有限公司 一种制备多取代环戊烷衍生物的方法
CN108689984B (zh) * 2018-05-02 2019-09-20 淮阴工学院 一种替格瑞洛中间体的生物合成方法及其中间体
CN110894184B (zh) * 2019-11-25 2022-02-18 安徽一帆香料有限公司 一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法
EP3919497A1 (en) 2020-06-04 2021-12-08 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Process for the preparation of ticagrelor
CN112457316B (zh) * 2020-11-05 2022-04-12 南通常佑药业科技有限公司 一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法
CN112724119B (zh) * 2020-12-30 2022-05-03 江苏恒沛药物科技有限公司 一种替卡格雷关键中间体的合成方法
CN115160320B (zh) * 2022-06-27 2024-05-07 南通常佑药业科技有限公司 一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法
CN115785058B (zh) * 2022-12-09 2024-05-03 广州康瑞泰药业有限公司 一种合成替格瑞洛五元环中间体的方法
CN116535384A (zh) * 2023-04-17 2023-08-04 重庆普佑生物医药有限公司 替卡格雷中间体的制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3040406A1 (de) * 1980-10-27 1982-05-27 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur gewinnung von n-tert-alkylaminen und ameisensaeureestern
GB8916477D0 (en) 1989-07-19 1989-09-06 Glaxo Group Ltd Chemical process
CA2021784A1 (en) * 1989-07-24 1991-01-25 Alan D. Borthwick Cyclopentane derivatives
US5654285A (en) 1991-04-06 1997-08-05 Astra Pharmaceuticals Limited ADP and ATP analogues, process for making and administration to inhibit ADP-induced platelet aggregation
ES2078654T3 (es) * 1991-04-06 1995-12-16 Astra Pharma Prod Analogos de atp.
US5817672A (en) * 1991-12-06 1998-10-06 Hoechst Marion Roussel, Inc. Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants
AU699034B2 (en) * 1995-07-11 1998-11-19 Astrazeneca Ab New inhibitors of platelet aggregation
WO1998028300A1 (en) * 1996-12-20 1998-07-02 Astra Pharmaceuticals Ltd. Triazolo[4,5-d]pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments
SE9702773D0 (sv) * 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
AR017014A1 (es) * 1997-07-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos
ATE232866T1 (de) 1998-02-17 2003-03-15 Astrazeneca Uk Ltd Neue triazolo(4,5d) pyrimidinverbindungen
TWI229674B (en) * 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
CZ20002947A3 (cs) * 1999-02-05 2000-11-15 Astrazeneca Uk Limited Nové triazolo(4,5-d)pyrimidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
SE9904129D0 (sv) 1999-11-15 1999-11-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB0013407D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0302345A2 (hu) 2003-11-28
CN101143864A (zh) 2008-03-19
UA73182C2 (en) 2005-06-15
SI1299390T1 (sl) 2008-06-30
PL392725A1 (pl) 2010-12-06
EE200200669A (et) 2004-06-15
IS2600B (is) 2010-04-15
MX336939B (es) 2016-02-08
IL152776A (en) 2013-06-27
EP1299390B1 (en) 2008-02-13
AU2007200776B2 (en) 2009-11-19
BG65866B1 (bg) 2010-03-31
AR028605A1 (es) 2003-05-14
CN1200940C (zh) 2005-05-11
NO20025719D0 (no) 2002-11-28
AU6287601A (en) 2001-12-11
CZ302644B6 (cs) 2011-08-10
US7381828B2 (en) 2008-06-03
ATE386039T1 (de) 2008-03-15
HUP0302345A3 (en) 2007-10-29
US8273879B2 (en) 2012-09-25
EE05223B1 (et) 2009-10-15
GB0013488D0 (en) 2000-07-26
US20030148888A1 (en) 2003-08-07
HU229281B1 (en) 2013-10-28
US7067663B2 (en) 2006-06-27
US20110218330A1 (en) 2011-09-08
US20100004444A1 (en) 2010-01-07
DE60132776D1 (de) 2008-03-27
CN1680340A (zh) 2005-10-12
PT1299390E (pt) 2008-04-17
PL212128B1 (pl) 2012-08-31
AU2001262876B2 (en) 2007-03-01
SK16832002A3 (sk) 2003-06-03
IL152776A0 (en) 2003-06-24
PL392726A1 (pl) 2010-12-06
AU2010200461B2 (en) 2011-08-18
MXPA02011793A (es) 2003-04-10
PL210375B1 (pl) 2012-01-31
ES2299487T3 (es) 2008-06-01
BG107333A (bg) 2003-07-31
PL211318B1 (pl) 2012-05-31
CZ303162B6 (cs) 2012-05-09
IS6614A (is) 2002-11-14
RU2295526C2 (ru) 2007-03-20
NO20025719L (no) 2003-02-03
CN100354268C (zh) 2007-12-12
AU2010200461A1 (en) 2010-02-25
PL359183A1 (en) 2004-08-23
CY1108101T1 (el) 2014-02-12
KR20030007828A (ko) 2003-01-23
CZ20023919A3 (cs) 2003-05-14
CA2408914C (en) 2009-12-29
AU2007200776A1 (en) 2007-03-15
CA2408914A1 (en) 2001-12-06
MY131942A (en) 2007-09-28
KR100814229B1 (ko) 2008-03-17
IL225893A (en) 2015-08-31
US20060041132A1 (en) 2006-02-23
SK286845B6 (sk) 2009-06-05
CZ302645B6 (cs) 2011-08-10
EP1299390A1 (en) 2003-04-09
SE0002102D0 (sv) 2000-06-06
TWI285203B (en) 2007-08-11
JP4947870B2 (ja) 2012-06-06
CN1432017A (zh) 2003-07-23
DK1299390T3 (da) 2008-05-26
KR100802884B1 (ko) 2008-02-13
WO2001092263A1 (en) 2001-12-06
JP2003535093A (ja) 2003-11-25
HK1053122A1 (en) 2003-10-10
US20080234481A1 (en) 2008-09-25
DE60132776T2 (de) 2009-02-12
ZA200209068B (en) 2003-12-02
BR0111319A (pt) 2003-06-03
IL225893A0 (en) 2013-06-27
NZ522637A (en) 2004-09-24
KR20080003458A (ko) 2008-01-07
US20070049755A1 (en) 2007-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO324266B1 (no) Nye triazolpyrimidinforbindelser samt fremgangsmater for deres fremstilling
AU2001262876A1 (en) Novel triazolo pyrimidine compounds
JP5656837B2 (ja) ［１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β］］−３−［７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオールおよびその中間体の製造方法
US20080188657A1 (en) Chemical process
SK27196A3 (en) Bicyclic aromatic compounds as therapeutic agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees