CZ300280B6 - Nové slouceniny - Google Patents
Nové slouceniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300280B6 CZ300280B6 CZ20041089A CZ20041089A CZ300280B6 CZ 300280 B6 CZ300280 B6 CZ 300280B6 CZ 20041089 A CZ20041089 A CZ 20041089A CZ 20041089 A CZ20041089 A CZ 20041089A CZ 300280 B6 CZ300280 B6 CZ 300280B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- added
- stirred
- compounds
- formula
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
- C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Slouceniny obecného vzorce III, kde R.sup.2.n. znamená 3,4-difluorfenylovou skupinu, a s vyloucením (1R-trans)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropamin[R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioátu (1:1), jejich použití pri príprave triazolo[4,5-d]-pyrimidinových sloucenin, které umožnují prodlouženou inhibici agregace.
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových sloučenin, které nacházejí v současnosti použití jako meziprodukty pro výrobu triazo]o[4,5-d]-3-pyrimidínových sloučenin, které jsou vhodné jako účinná látka léčivých prostředků.
IÍJ
Dosavadní stav techniky
Adheze a agregace krevních destiček jsou iniciálními událostmi procesu arteriální trombózy. I když proces adheze krevních destiček na subendoteliální povrch může hrát důležitou úlohu při reparaci poškozené cévní stěny, může agregace krevních destiček, která tento proces iniciuje, vyvolat akutní trombotický uzávěr vitálně důležitých cévních struktur vedoucí k příhodám s vysokou morbiditou, jako je infarkt myokardu a nestabilní angína pcctoris. Také úspěšnost intervencí používaných k prevenci či zmírnění těchto stavů, jako jsou například trombolýza a angioplastika. je kompromitována destičkami zprostředkovanou okluzí nebo reokluzí.
Mezinárodní patentová přihláška publikovaná pod číslem WO 99/05143 popisuje řadu triazolo[4,5—djpyrimid i nových sloučenin, které účinkují jako ΙΤΓ {Ρ2ΥΛυΡ nebo P2TU) antagonisté. Nyní bylo nalezeno, že určité sloučeniny zahrnuté do rámce této publikované přihlášky WO 99/05143. které ale nejsou v tomto spisu specificky popsány, vykazují vysokou účinnost spojenou s překvapivé vysokou melabolickou stabilitou a biologickou dostupností, takže pro člověka bude výhodná predikovaná terapeutická dávka pro prodlouženou inhibiei agregace.
Původci tohoto vynálezu nalezli nové sloučeniny obecného vzorce I
R
SR'
(I ), kde znamená alkylovou skupinu se 3 až. 5 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním či více atomy halogenu;
znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním či více atomy fluoru;
4(1
R’ a R znamenají obě hydroxyskupinu;
je XOH. kde Xje CH:, OCHOT nebo vazba;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty, či solváty těchto solí;
s podmínkami, že:
C7. 300280 Bó pokud X je Cl I? nebo vazba, potom R1 není propylová skupina:
- pokud X je Ci l· a R1 je CTCCl I Ol·. butylová skupina nebo pentylová skupina, potom fenylová skupina na R musí být substituována atomem fluoru;
- pokud X je OCH2Cfl· a R1 je propylová skupina, potom fenylová skupina na R2 musí být ? substituována atomem fluoru.
které umožňují prodlouženou inhibicí agregace.
Tyto sloučeniny a způsob jejich přípravy jsou popsány v dokumentu CZ 295 234. Při přípravě těchto triazolo[4.5-dj-pyrimidinových sloučenin se používají mimo jiné také sloučeniny obecnělo ho vzorce III a obecného vzorce V.
Podstata vynálezu i? Předmětem tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce III
kde
R' znamená 3,4 difluorfenylovou skupinu a s vyloučením sloučeniny:
(I R-trans)-2-(3.4-difluorfenyl)cyklopropanainin fR—(Ft*,R*)]—2,3^dihydroxybutandioát (1:1).
Jak jíž bylo uvedeno výše, při přípravě triazolo[4,5 d] pyrimidinových sloučenin se používají 25 nejen sloučeniny obecného vzorce III, ale také sloučeniny obecného vzorce V.
Sloučeniny obecného vzorce V odpovídají dále uvedenému strukturními vzorci:
kde
R
R znamená alkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním či více atomy halogenu:
je XOII, kde X je Cil·, OCTCCHi nebo vazba nebo jde o chráněný derivát, nebo znamená OCI liCXTR', kde R' je alkylová skupina s I až 6 atomy uhlíku nebo benzylová skupina a
L je odstupující skupina a
-?
l<’ a R1 znamenají obě hydroxyskupinu nebo jde o jejich chráněné deriváty, nebo R' a R1 vytvářejí společně vazbu v pčtiělenném kruhu.
Hydroxyskupiny R a R4 mohou byl chráněny jako skupiny OP1 a OP2, kde P1 a P2 jsou ochranné skupiny. Příklady vhodných ochranných skupin pro sloučeniny obecného vzorce V zahrnují alky lovou skupinu s I až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylovou skupinu), benzylovou skupinu, (alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku);,Si (s výhodou terc-butyldimetbylsilyiovou skupinu) a C(O)alkv lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například acetylovou skupinu. S výhodou dvě skupiny P1 a P2 společně s atomy, na které jsou navázány, vytváří alkylidenový kruh, jako je napříio klad methylidenový nebo ísopropyl idenový kruh. Alternativně mohou skupiny P1 a P2 vytvářet alkoxynielhylidenový kruh, jako je například ethoxymethylidenový kruh.
Ochranné skupiny mohou být nasazeny a odstraněny za použití známých reakčních podmínek. Použití ochranných skupin jc kompletně popsáno v publikaci „Protective Groups in Organic i? Chemistry, vyd. .!. W. Γ. McOmic, Plenům Press (1973), a „Protective Groups in Organic
Synthesis, 2. vydání, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wilcy - Inlerseienee (1991).
Esterové ochranné skupiny mohou být sejmuty bazickou hydrolýzou, například za použití hydroxidu kovu, s výhodou hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu
2n lithného. nebo kvartérního atnoniového hydroxidu v rozpouštědle, jako například vodném ethanolu nebo vodném tetrahydrofuranu, při teplotách od 10 do 100 °C. s výhodou při teplotě pohybující sc okolo teploty místnosti; nebo kyselou hydrolýzou za použití minerální kyseliny, například i ICI nebo silné organické kyseliny, například ky seliny trichloroctové, v rozpouštědle, jako je vodný 1.4 dioxan. TríalkylsiIvlové ochranné skupiny mohou být sejmuty například za použití zdroje fluoridového iontu, jako je tetra n butylamoniumfluorid nebo fluorovodík. Pokud jc jedna nebo obě ze skupin P1 nebo P~ alkylová skupina s i až 6 atomy uhlíku, může být sejmutí ochranné skupiny dosaženo použitím bromidu boritého. Benzylové skupiny mohou být odstraněny liydrogenolýzou za použití katalyzátoru na bázi přechodného kovu, například palladia na aktivním uhlí, v atmosféře vodíku při tlaku 100 až 500 kPa, v rozpouštědle, jako je například kyselina su octová.
Sloučenina obecného vzorce V. kde R je CIEOII. R’ a R4 jsou hydroxy lová skupina nebo její chráněný derivát a E má význam definovaný výše. může být připravena redukcí sloučeniny obecného vzorce VI
o'p‘ OP' kde jo R1, L. P1 a P2 mají význam popsaný výše.
Redukce nitroskupiny může být provedena například hydrogenací s katalyzátorem z přechodného kovu zhruba při teplotě místnosti, například za použití palladia na aktivním uhlí v atmosféře vodíku, s výhodou při tlaku od 100 do 500 kPa, v rozpouštědle, jako je například ethanol, nebo za použití železa v kyselém rozpouštědle, například kyselině octové, za teploty zhruba 100 °C.
Redukce laktamovč sloučeniny může být provedena za použití komplexních hydridu kovů. jako je například lithiumaluminiumhydrid. v rozpouštědle, jako je ether, nebo svýhodou za použití tetrahydroboritanu sodného ve vhodném rozpouštědle, například methanolu.
Sloučenina obecného vzorce VI může být připravena redukcí sloučeniny obecného vzorce VII
( VII ), iii kde
LaR1 mají význam popsaný výše a
L1 je odstupující skupina, například atom halogenu, přičemž I,a l.1 jsou s výhodou totožI? tič.
se sloučeninou obecného vzorce Vlil
kde
P' a P2 mají význam popsaný výše, za přítomnosti báze. jako je Malkyi s 1 až 6 atomy uhlíku nebo MH, kde M znamená ion kovu, například n-biityllithium, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. za teploty v rozmezí od přibližně -10 do přibližně 100 °C. S výhodou se používá hydrid sodný v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti.
so Jedna či více funkčních skupin mohou být konvertovány na další funkční skupiny za použití standardních chemických postupů. Sloučenina, kde X je vazba, může být konvertována na sloučeninu. kde X jc O(CHJi, a to zpracováním s bází následovaným zpracováním s LY. kde 1. je odstupující skupina a Y je (ClLi OH nebo její chráněná verze, nebo Y je CH..COOR', kde R' je alkylová skupina sl až 6 atomy uhlíku nebo benzylová skupina. Sloučenina, kde R je
CHiCHOR' může být konvertována na sloučeninu, ve které R je Ο(€Η2)2ΟΗ redukci, například za použití redukčního činidla DIBAL H‘. Skupina SR1 může být interkonvertována oxidací siry, například za použití oxonu nebo mCBPA, následovanou zpracováním sc sloučeninou R1 -SM. kde R1 je odlišná R1 skupina a M jc atom kovu, například sodík. Alternativně může být produkt oxidace síry zpracován s MSH, kde M je atom kovu, jako například sodíku, následovaným zpra40 cováním s bází a R! X, kde R1 jc odlišná R1 skupina a X je odstupující skupina. Mezi vhodné baze sc zahrnuje N,N-diisopropylethylarnin.
-4 CZ 300280 B6
Sloučeniny obecného vzorce V mohou byt též připraveny zpracováním sloučeniny obecného vzorce XI
kde
K R1 a R'mají význam definovaný u obecného vzorce l nebo se jedná o jejich chráněné deriváty, ío nebo
R je OCHhCCbR', kde R' je alkylová skupina s ! až 6 atomy uhlíku nebo benzy lová skupina, nebo i? R’ a R4 spolu vytváří vazbu v pětiělenném kruhu;
se sloučeninou obecného vzorce Vil, jak je definována výše, následovanou redukcí nitroskupiny. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu nebo 1,4-dioxanu. za přítomnosti non nukleotllní báze, například Ν,Ν-diisopropylaminu, při teplotě přibližně -20 až přibližně 150 s výhodou při teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce XI, kde R je Ol I čí jeho chráněná verze a R ' a R4 mají význam definovaný u obecného vzorce l nebo jsou jejich chráněnými deriváty, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce XIII r7o
OAc (XIII), kde ío R je atom vodíku nebo chráněná skupina, zpracováním s bisesterem kyseliny imidodikarbamové za použití palladiového katalyzátoru, následovaného hydroxylací dvojné vazby, a popřípadě sejmutím ochranné skupiny atomu dusíku. S výhodou se použije bis—(l ,l-dimethy lethy ljester ky seliny imidodiuhličité a tetrakislrifenylfosfin palladium(O) následované oxidem osmiěelýin a sejmutím ochranné skupiny za použití kyseliny chlorovodíkové v methanolu.
Sloučeniny obecného vzorce XI, kde R jc OCThCCbR', kde R' je alkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku a R’ a R4 vytváří společně vazbu v pětiělenném kruhu, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce XIII, kde R je atom vodíku nebo ochranná skupina, zpracováním sazidem za přítomnosti palladiového katalyzátoru, následovaného redukcí azidu a alkylaci alkoholu, jak je popsáno výše.
Sloučeniny obecného vzorce XI. kde R je OCH2CO?OH, a R a R1 mají význam definovaný u obecného vzorce 1 nebo jsou jejich chráněnými deriváty, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce XI. kde R je OH a R' a R4 mají význam definovaný u obecného vzorce I, nebo jsou jejími chráněnými deriváty, prostřednictvím ochrany atomu dusíku, alkylaci alkoholu za použití esteru kyseliny 2-halogenoclové, následované redukcí esteru a sejmutím ochranné skupí- N CZ 300280 B6 ny atomu dusíku. Původci tohoto vynálezu preferují ochranu atomu dusíku, například jako karbobenzylo.xylový derivát za použití benzyl-chlorformiátu. následované alkylací alkoholu za použití ethyl-bromacetátu a tere butoxidu draselného, redukcí esteru prostřednictvím tetrahydroboritanu lithného v tetrahydrofuranu a sejmutím ochranné skupiny atomu dusíku hydrogenaeí za přítom5 nosti palladia na aktivním uhlí. Navíc původci vynálezu považují za výhodný ten způsob, kde alkoholy R’ a R4 jsou chráněny jako isopropylidenový kruh.
Aminy obecného vzorce lil lze připravit za použití postupů popsaných v publikaci H. Nishiyama a kol.. Bull. Chem. Soc. Jpn. 68, 1247 (1995). P. Newman, Optical Resolution Procedures for ío Chemical Compounds, svazek I, Aniines and Rclatcd Compounds; Optical Resolution and
Information Centre, str. 120 (1978) Manhattan College, Riverdale. NY; J. Vallgarda a kol., J.
Chem. Soc. Perkin, E 461 (1994) nebo publikovaná mezinárodní patentová přihláška
WO 99/05143.
Příklady provedeni vynálezu
Přítomný vynález je dále ilustrován následujícími příklady, avšak není jimi omezen.
το V příkladech jsou NMR spektra měřena na spektrometru Varian Unity lnová 300 nebo 400 a MS spektra se měří následujícím způsobem: El spektra se získají na spektrometru VG 70-250S nebo spektrometru Einnigan Mat Incos-XL. FAB spektra se měří na spektrometru VG70-250SEQ. ESI a APCI spektra se měří na Einnigan Mat SSQ7000 nebo na spektrometru Micromass Platform. Preparativní separace pomocí HPLC se obecně provedou za použití kolon Novapak“,
2? Bondapak* nebo IlypersilyU naplněných BDSC-18 reverzní fází z oxidu křemičitého (siliky). Velmi rychlá ehromatografie (uváděno v příkladech jako (SiO2)) se provádí za použití Eisher Matri.x siliky s velikostí částic 35 až 70 μιη. V příkladech vykazujících přítomnost rotameríi v protonových NMR spektrech jsou vyznačeny pouze chemické posuny hlavního rotanicru.
Přiklad I
a) {3aS fl(E)3aa.6cí,7aP]}-l-[3-(4-Ftuorlenyl)-]-oxo-2-propeny]jhexahydro 8,8-dimethyU 31 l-3a,6-methano-2,1 benzisothíazol-2.2-dioxid
Směs 3,0 g kyseliny 3-(4-fluorfenyl)-2-propcnové a 5,0 ml thiony lehloridu sc míchá při teplotě 70 °C po dobu 1 hodiny, reakční směs se potom odpaří za sníženého tlaku. Odparek se dvakrát azeotropuje s diehlormethanem, potom se rozpustí v 10 ml toluenu. K suspenzi 0.99 g 60% disperze hydridu sodného v oleji ve 40 ml toluenu se přidá roztok 3.89g [3aS-(3acz,6a,7a[i)j-hexaKi hydro-8,8 dimethyl—31 l-3a,6-methano-2,1 benzisothiazol-2.2-dioxidu ve 40 ml toluenu a směs se míchá po dobu 30 minut. K reakční směsi se potom přidá roztoku popsaný výše a výsledná suspenze se míchá po dobu 16 hodin. Přidá se 200 ml vody. organické látky se zachytí a vodná fáze se extrahuje třikrát 100 ml dichlorincthanu. Organické látky se spojí, vysuší a odpaří. Rekryslalizaei z ethanolu se dostane 5.92 g sloučeniny uvedené v nadpisu jako bezbarvé jehličky.
MS (APCI) 364 (M+H , 100%).
b) {3aS-f 1( lS*.2S*).3aa,6a,7aPl)-l {[(2 (4-Eliiorfenyl)eyklopropyl]karbonyl}hexabydro8,8-dimethyl-3U-3a,6-inethano-2,l-benzisothiazol -2,2-dioxid '0
Roztok 2,9 g diazomethanu ve 150 ml etheru připravený postupem popsaným ve Vogďs Textbook of Practical Organic Chemistry, 5. vydání, Longman Scientiilc and Tcelmieal. str. 432, se přidá do roztoku 5,90 g produktu z kroku a) a 18 mg octanu paladnatého ve 350 ml dichlormethanu při teplotě 0 °C a reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 5 hodin. Přidá se 5 ml kyseliny octové a reakční směs se potom promyje 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhliěita- 6 C7. 3(11)2X0 B6 nu sodného a organické látky se přefiltrují přes zátku z oxidu křemičitého. Po odpařeni ve vakuu odparek rekrystaluje z ethanolu, čímž se dostane 3,81 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako bezbarvých jehliček.
MS (APCI) 378 (M+11 , 100%).
c) Kyselina (1 R-trans)-2-{4-fluoridu ljcyklopropankarboxylová
Suspenze 3,74 g produktu z kroku b) a 4.11 g monohydrátu hydroxidu lithného ve 100 ml tetraio hydrofuranu a 3 ml vody se míchá při teplotě 50 °C po dobu 24 hodin. Reakční směs sc odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí ve 100 ml vody, okyselí 2N HCI a extrahuje se do třikrát 75 ml dichlormethanu. Organické látky se vysuší a odpaří. Velmi rychlou chromatografií na SiCK. za použití směsi isohexanu a diethyletheru v poměru 2:1 jako eluentu se dostane 1,78 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako bezbarv é pevné látky.
MS (APCI) 179 (M-H . 100%).
d) Směs (1 R-trans)-244-fkiorfenyl)cYkiopropanaminu a [R-(R*,R*)|-2,3-dihydroxybutandioátu v poměru 1:1
2u
K roztoku 1.78 g produktu z kroku c) a 2,7 rnl triethyiaminu ve 23 ml směsi acetonu a vody v poměru 10:1 se při teplotě 0 °C v průběhu 5 minut přidává 2,0 ml ethyl-chlorformiátu. Roztok se udržuje při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a potom se přidá 1,52 g azidu sodného v 6 ml vody. Po uplynutí další I hodiny se přidá 350 ml vody a reakční směs se extrahuje třikrát 100 ml toluc25 nu. Organické extrakty se spojí a vysuší, potom se zahřívají při zpětném (oku po dobu 2 hodin za nárazovým krytem. Po ochlazení roztoku sc přidá 50 ml 6N HCI a směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 3 hodin. Přidá se 150 ml vody. vodná fáze sc alkalizuje vodným 2N roztokem NaOH a potom se extrahuje třikrát 100 ml dichlormethanu. Organická fáze sc vysuší a odpaří. Amin se rozpustí v 5 ml ethanolu a přidá se roztok 1,48 g kyseliny L-vinné ve 20 ml ethanolu.
Po 20 minutách se pevná látka zachytí, čímž se dostane 1,12 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bezbarvé jehličky.
NMR óll (dft-DMSO) 1,07 až 1.39 (lil. m), 1,22 až. 1,29 (IH, m). 2,16 až 2.23 (NI. m), 2,64 až. 2.70 (1H, m), 3,95 (2H, s), 7,06 až 7.19 (4H. m).
Příklad 2
a) {3aS-[ 1(E)3aa,6a.7aPJ}-l-|3-(3,4-DÍfliiorfenyl)-l-oxo-2-propcnyl|hexaliydro 8,84o dimetliyl-31 l-3a.6-metliano 2.l-benzisothiazol-2,2-dioxid
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připraví způsobem popsaným v příkladu I, krok a) za použití kyseliny 3 (3.4-difluorfenyl)-2-propanové.
MS (APCI) 382 (M+N , 100%).
b) {3aS-1 l(S*,2S*),3aa,6a,7ap]}-l—J((2—(3.4-Difiuorfeiiyl)cyklopropyi|karbonyl}hexahydro8,8 d imethy 1-3 N-3a,6-methano-2, l-benzisothiazol-2,2 dioxid
5o Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připraví způsobem z příkladu 1. krok b) za použití produktu z kroku a).
MS (APCI) 396 (M+H , 100%).
c) Kyselina (1 R-trans)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarboxylová
- 7 CZ 301)28(1 Bó
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připraví způsobem z příkladu I. krok e) za použití produktu z kroku b).
NMR ÓH (CDCT) 7,06 (lil, dt, ,1 = 10.0, J - 8,5 1 lz), 6.93 až 6,80 (2H rn), 2,58 až 2,52 (1H. m), 1.88 až 1,82 (IH, m), 1,66 (lil. dt, J- 9.2. J= 5.2 Hz), 1.34 (lil, ddd. .1= 8.5. J- 6,5 a J = 4,8 Hz).
d) Směs ( IR trans) 2 (3.4-difluorfcnyl)cyklopropanaminu a [R-(R*,R*)J-2,3-dibydroxybutanm dioátu v poměru 1: l
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připraví způsobem /.příkladu 1. krok d) za použití produktu z kroku c).
i? MS(APCI) I7O(M+H , 100%).
Příklad 3
2o a) (IR—cis)—Bis—(1.1 dimethyletliylj-^l-liydroxy^-cyklopentenylimidodikarbonát
K suspenzi 0.31 g 60% olejové disperze etherem promytého hydridu sodného ve 30 ml tetrahydrofuranu se přidá 1.84 g bis (l. l-d i methy leth v festem kyseliny irnidouhličité. Směs se míchá při teplotě 40 °C po dobu 1 hodiny. Ke směsi se poté při teplotě místnosti přidá 0,5 g (IS-eis) 4 acetoxy-2-cyklopenten-l-olu a 0,18 g tetrakis(trifcnylfosfín)palladia(0). Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin a potom se čistí velmi rychlou chromatografií na SiO2, za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:9 jako eluentu. čímž se dostane 0,90 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako bezbarvého oleje.
sn NMR ÓH (d„-DMSO) 1.43 (1811, s), 1,61 ( IH, ddd, J= 12,3, 7,7 a 6,4 Hz), 2.54 (1H, dt. J - 12,6 a 7,4 1 lz), 4,51 až 4.57 (1H, m), 4,86 (IH, tq. .1 - 8,0 a 1,8 Hz), 4,91 (1H. d. J = 5.4 1 lz), 5,71 až. 5,77(211,111).
b) Bis—(1.]-dimetb\ lethyfester kyseliny 11 R~( 1 α,2[3,3β,4α)]-2,3,4 triliydroxycyklopentenyl55 imidodiuhliěité
K roztoku 17,1 g produktu z kroku a) ve směsi 500 ml tetrahydrofuranu a 50 ml vody se přidá 9,4 g N-inethylmorfolin-N-oxidu následovaných 10 ml 2,5% roztoku oxidu osmičelébo v terebutanolu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 dnů a potom se zpracuje se 6.0 g liydro4o gensiřičitanii sodného. Suspenze se přefiltruje přes vrstvu rozsivkové zeminy a produkt se čistí velmi rychlou chromatografií na SiO2, za použití směsi ethylaeetátu a hexanu v poměru 1:1 jako eluentu, čímž se dostane 19,1 g sloučeniny pojmenované v nadpise,
NMR ÓH (d6-DMSO) 1,44 {1811, s). 1,46 až 1,60 (IH, m). 1,97 až 2,05 (lil, m), 3,55 až 3,58 (IH, m), 3,66 až 3,73 (111. ni), 4,11 až 4,21 (211, m), 4,54 (llf d, J= 4.8 Hz), 4.56 (lil. d. .1 = 5.9 Hz), 4,82 (IH, d. J = 4,6 liz).
e) Hydrochlorid [3aR-(3aa,4a,6a,6aGt)]--6-aminotetraliydro-2,2-diinetliyl-4H eyklopenta-1,3 dioxol-4-olu
K 17,4 g produktu z. kroku b) ve 6M HCI (lOOml v 500 ml methanolu) se míchá po dobu 18 hodin. Směs se odpaří a potom se azeolropuje se čtyřikrát 200 ml toluenu, aby se dostalo 8,7 g bezbarvého prášku. Tato pevná látka se suspenduje ve 250 ml acetonu obsahujícího 25 ml 2,2diinelhoxypiOpanu a 0,2 ml koncentrované HCI a potom se zahřívá při zpětném toku po dobu 2 hodin. Směs se ochladí, odpaří a azeolropuje s třikrát 200 ml toluenu. Odparek se rozpustí ve
- 8 CZ 300280 B6
20% vodné kyselině octové a míchá se po dobu 2 hodin. Směs se potom odpaří a azeotropuje sc čtyřikrát 200 ml toluenu, čímž se dostane 10,1 g sloučeniny pojmenované v nadpise,
MS(APCI) 174 (M+H', 100%).
d) [3aR (3aa,4a,6a,6aa)]-6-{[6-Chlor-5-nitro-2-(propylthio)-4 pyrimidyljaminoftetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l ,3 dioxol 4 ol
Roztok 10.0 g produktu z kroku e) a 35 ml Ν,Ν-diisopropylethylaminu v 600 ml tetrahydrofuraio nu se míchá po dobu I hodiny. Směs se přefiltruje a roztok se během 1 hodiny přidává do roztoku
25,6 g 4.6-dichlor-5-nitro-2-(propyithio)pyrimidinu (připraví se způsobem popsaným v mezinárodní patentové přihlášce WO 97/03084) v 1000 ml tetrahydrofuranu a míchá se po dobu dalších 2 hodin. Objem rozpouštědla se sníží odpařením ve vakuu a přidá se 1000 ml ethylacetátu. Směs se promyje vodou a organické vrstvy se vysuší, odpaří a čistí velmi rychlou cliro15 inatografíí na SiOi. za použití směsi isohexanu a ethylacetátu jako eluentu, čímž se dostane
14,2 g sloučeniny pojmenované v nadpise.
MS (APC1) 405 (Μ+ΕΓ, 100%).
2(i e) [3aR-(3aa.4a,6a,6aa)] 6 {[5-Amino-6-chlor-2-(propylthio)- 4 pyrimidyljaminojtetrahydro-2.2-dimethyWH-cyklopenta 1,3-dioxoM-ol
3,0 g práškového železa se přidá do míchaného roztoku 2,7 g produktu z kroku d) ve 100 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, odpaří se na polo25 viční objem, zředí ethylacetátem a promyje se vodou. Organická fáze se vysuší a odpaří se, aby se dostalo 2,0 g sloučeniny pojmenované v nadpise.
MS(APCI)375 (M+H', 100%).
Příklad 4
Ethylester kyseliny (1 S-cis)-2-[(4 [(6-clilor—5-nitro-2-[(3.3,3-(rifluorpropyI)thioJ-4-pyrimídiny 1 )am i no]-2-cyklopenten-1 -y I )oxy Joctovc
Roztok 4,70 g azidu sodného v 25 ml odplvnčné vody se přidá do roztoku 9,99 g (1R.4S) 4 hydroxy- 2-cyklopenten -I ylaeetátu v 60 ml tetrahydrofuranu a míchá se po dobu 10 minut. Přidá se 365 mg tetrakis(trifcnyIfosfin)palladia(0) a míchá se po dobu 10 minut. Vodná vrstva se oddělí a dvakrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší MgSOj, odpaří se a čistí se velmi rychlou chromatografií na krátkém sloupci z. SíO2, za použití směsi ethylacetátu a isohexanu v poměru 1:2 jako eluentu, čímž se dostane žlutý olej. Tento olej se rozpustí ve 25 ml tetrahydrofuranu a pomalu se přidá do suspenze 2,94 g 60% olejové disperze hydridu sodného v 60 ml tetrahydrofuranu. při teplotě -78 °C. Přidá se roztok 8,2 ml cthyl-broinacetátu v 5 ml tetrahydrofuranu a směs se nechá ohřát na teplotu 20 °C a míchá se po dobu 30 minut. Přidá se
4? vodný roztok chloridu amonného a směs se extrahuje etherem. Organické vrstvy se vysuší MgSO.(, odpaří a čistí se velmi rychlou chromatografií na SiO2. za použití směsi etheru a isohexanu v poměru 1:5 jako eluentu, čímž se dostane bezbarvý olej. Roztok tohoto oleje a I 7.89 g trifeny lfosfinu v 90 ml tetrahydrofuranu se míchá po dobu 10 minut. Přidá se 15 ml vody a roztok se míchá po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se azeotropuje s tolue50 nem a potom čistí se velmi rychlou chromatografií na SiO2, za použití ethylacetátu a potom směsi ethylacetátu, methanolu a amoniaku v poměru 90:9:1 jako eluentu, čímž se dostane 7,14 g oleje světle žluté barvy.
Roztok této sloučeniny v 50 ml tetrahydrofuranu se v průběhu 25 minut přidává do roztoku 4,65s dichlor 5—nitro—2—f(3,3,3-lrilluorpropyl)thio|pyrirnidinu (připraví se podle postupu popsaného
- 9 CZ 300280 B6 v mezinárodni patentové přihlášce WO 90/73084) a 77.5 ml N.N-diisopropylethylenamiriu ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu a potom se míchá po dobu 30 minul. Přidá se voda a směs se třikrát extrahuje etherem. Organické vrstvy se vysuší MgSO4, odpaří se a čistí se velmi rychlou chromatografií na SiO2, za použití smési ethylacetátu a isohexanu v poměru 1:4 jako eluentu, čímž se dostane 7.39 g sloučeniny pojmenované v nadpise. MS (APCI) 367/369 (M(ElO2CCH,O) ), 367(100%).
MS (APCI) 367/369 (M (EtO2CCH2O) ). 367 (100%).
it>
Příklad 5
a) Feny (methylester kyseliny í3aS-[3aa,4a,6a,óa«] j-(tetrahydro-6-hydroxy 2.2 dimethyl41 l-cyklopenta-l ,3-dioxoM-ylJkarbainové
39,3 g uhličitanu draselného se přidá do suspenze 27,1 g hydroehloridu {3aR-(3aa,4a,6a,6aa|J6-aminotetrahydro-2.2 dimethyl—411-cyklopenta-1,3 dioxoM-olu (připraví se způsobem popsaným vc WO 99/05142) v 500 ml 4-methyl-2-pentanoiui. Poté se přidá 150 ml vody následovaných přikapáníin 23.1 g benzyl-chlorfomiiátu. Reakční směs sc míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin před tím. než se organická fáze oddělí. Vodná fáze se extrahuje dvakrát 50 ml 4methyl-2-pentanonu. Spojené organické extrakty sc odpaří a odparek se čistí velmi rychlou chromatografií na SiOi, za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 90:5 až 90:10 jako eluentu, čímž sc dostane 39,23 g sloučeniny pojmenované v nadpise.
NMR ňH (CDCl·,) 7.32 (5H, m), 5,65 (IH, široký s), 5,10 (2H. široký s), 4.59 (IH. d), 4,48 (lil, d),4.27 (IH, m), 4,19 (IH. široký m), 2,24 (IH, široký s), 1,69 (IH. d), 1,41 (311, s). 1.26 (3H, s).
b) Eenylmethylester kyseliny {3aS-[3aa.4a,6a,6aa]}-[2,2-dimetliyI-6-(2-hydroxyethoxy)tetrahydro-4H cyklopenta-E3-dioxoI-4 yljkarbamové
5(1
3.6 g terc-butoxídu draselného ve 20 ml tetrahydrofuranu se v průběhu 5 minul přidává do roztoku 39.23 g produktu z kroku a) v 200 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minutách se po kapkách přidá
3.7 ml ethyl-bioniacelátu v 10 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 10 minut, potom se přidá dalších čtyřikrát 3,7 ml ethyl-broniaeetátu. Reakční smčs se míchá při teplotě 0 °C po dobu dalších 2 hodin. K výsledné suspenzi se poté po částech přidá 2,79 g tetrabydroboritanu lithného a reakční směs se míchá při teplotě nižší než 5 C po dobu 16 hodin. Ke studené smési sc po kapkách přidá 23 g ledové kyseliny octové. Po míchání po dobu 30 minut sc po kapkách přidá 100 ml vody a výsledná směs se míchá po dobu 30 minut. Fáze se poté oddělí a vodná láze se extrahuje ethyl-acetátem. Spojené organické látky se promyjí nasyceným roztokem uj hydrogenuhličitanu sodného a roztokem NaCI a odpaří se. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií na SiOi. za použití směsi ethyl-acetátu a hexanu v poměru 25:75 až 50:50 jako eluentu. Čímž se dostane 38,6 g sloučeniny pojmenované v nadpise.
MS (APCI) 218 (M+H', 100%).
c) {3aR [3aa.4a,6a.6aa] }-2-J[6 -Amino-2.2-dimethyltetrahydro-4H-cyklopenta-l ,3-dioxol4-yl|oxy} ethanol
Suspenze 4g 5% palladia na aktivním uhlí v ethanolu se přidá do roztoku 39,96 g produktu z kroku b) ve 250 ml ethanolu a směs se hydrogenuje při tlaku 102 kPa po dobu 20 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří, aby se dostalo 23,65 g sloučeniny pojmenované v nadpise. MS (APCI) 160 (M+H . 100%).
d) 2—(Buty llíiio) -4,6—dichlorpyrimidin—5—ani in
- 10 CZ 300280 B6
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připraví postupem z přikladu 3e) za použití 2-(butylthio)4.6-diclilor-5- nitropyrimidinu (připraví se způsobem popsaným v DE 2 223 644).
NMR ftl I (CDCE) 4.20 (211, široký s), 3,10 (2H. t). 1.70 (2H, m). 1.47 (2H. m). 0,95 (311.1).
e) )3aR [3aa,4a,6a,6aa]J 2 {[6—[(5—Amino—2—(butylthío)—6—chlorpyrimidin—4—yljamino]tetraliydro-212-dÍmethyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxoM-yl]oxyj ethanol o Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připraví postupem z příkladu 3d) za použití produktu z kroku e) a d).
MS (ARCI) 433 (M+ll100%).
Claims (1)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce III5 kdeR‘ znamená 3,4 -difluorfenylovou skupinu a s vyloučením sloučeniny (IR -trans)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropanamin fR-(R*,R*)j-2,3-dihydroxybutandioát (1:1).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9804211A SE9804211D0 (sv) | 1998-12-04 | 1998-12-04 | Novel compounds |
SE9901271A SE9901271D0 (sv) | 1999-04-09 | 1999-04-09 | Novel compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ300280B6 true CZ300280B6 (cs) | 2009-04-08 |
Family
ID=26663448
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20041089A CZ300280B6 (cs) | 1998-12-04 | 1999-12-02 | Nové slouceniny |
CZ20011962A CZ295234B6 (cs) | 1998-12-04 | 1999-12-02 | Triazolo[4,5-d]pyrimidinové deriváty |
CZ20080600A CZ300373B6 (cs) | 1998-12-04 | 1999-12-02 | Nové slouceniny |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20011962A CZ295234B6 (cs) | 1998-12-04 | 1999-12-02 | Triazolo[4,5-d]pyrimidinové deriváty |
CZ20080600A CZ300373B6 (cs) | 1998-12-04 | 1999-12-02 | Nové slouceniny |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (12) | US6525060B1 (cs) |
EP (5) | EP1386909A1 (cs) |
JP (4) | JP4202607B2 (cs) |
KR (4) | KR100764417B1 (cs) |
CN (1) | CN1128801C (cs) |
AR (3) | AR023920A1 (cs) |
AT (3) | ATE418547T1 (cs) |
AU (1) | AU766618B2 (cs) |
BR (1) | BRPI9915883B8 (cs) |
CA (1) | CA2351709C (cs) |
CY (3) | CY1110501T1 (cs) |
CZ (3) | CZ300280B6 (cs) |
DE (4) | DE69940171D1 (cs) |
DK (3) | DK1386917T3 (cs) |
EG (1) | EG24814A (cs) |
ES (3) | ES2366902T3 (cs) |
FR (1) | FR11C0016I2 (cs) |
HK (3) | HK1039933B (cs) |
HU (2) | HU228589B1 (cs) |
ID (1) | ID29927A (cs) |
IL (6) | IL143232A0 (cs) |
LT (1) | LTPA2011004I1 (cs) |
LU (1) | LU91819I2 (cs) |
MY (1) | MY121867A (cs) |
NO (2) | NO319806B1 (cs) |
NZ (1) | NZ511778A (cs) |
PL (1) | PL201283B1 (cs) |
PT (2) | PT1135391E (cs) |
RU (3) | RU2317990C2 (cs) |
SA (1) | SA99200848B1 (cs) |
SI (3) | SI1135391T1 (cs) |
SK (1) | SK286007B6 (cs) |
TR (1) | TR200101567T2 (cs) |
TW (1) | TWI229674B (cs) |
WO (1) | WO2000034283A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200104094B (cs) |
Families Citing this family (124)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI229674B (en) | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
SE9903290D0 (sv) | 1999-09-15 | 1999-09-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
SE9904129D0 (sv) | 1999-11-15 | 1999-11-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
SE9904377D0 (sv) * | 1999-12-01 | 1999-12-01 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutical combinations |
GB0013488D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
AR028110A1 (es) * | 2000-06-02 | 2003-04-23 | Astrazeneca Ab | Nuevo proceso |
US6897201B2 (en) | 2000-08-21 | 2005-05-24 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
US7132408B2 (en) | 2000-08-21 | 2006-11-07 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
US7018985B1 (en) | 2000-08-21 | 2006-03-28 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
US7115585B2 (en) | 2000-08-21 | 2006-10-03 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for treating epithelial and retinal tissue diseases |
US7452870B2 (en) | 2000-08-21 | 2008-11-18 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound |
SE0101932D0 (sv) * | 2001-05-31 | 2001-05-31 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combinations |
US7435724B2 (en) | 2002-02-27 | 2008-10-14 | Inspire Pharmaceutical, Inc. | Degradation-resistant mononucleoside phosphate compounds |
WO2005009971A1 (ja) * | 2003-07-24 | 2005-02-03 | Astellas Pharma Inc. | キノロン誘導体又はその塩 |
SE0400873D0 (sv) | 2004-03-31 | 2004-03-31 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
SE0401001D0 (sv) | 2004-03-31 | 2004-03-31 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
WO2007020935A1 (ja) * | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | P2y12受容体および/またはp2y14受容体ブロッカーを含有してなる疼痛治療剤 |
TWI391378B (zh) | 2006-03-16 | 2013-04-01 | Astellas Pharma Inc | 喹啉酮衍生物或其製藥學上可被容許之鹽 |
GB0615620D0 (en) | 2006-08-05 | 2006-09-13 | Astrazeneca Ab | A process for the preparation of optically active intermediates |
US20080045548A1 (en) * | 2006-08-21 | 2008-02-21 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical Compositions |
TWI482772B (zh) * | 2006-08-21 | 2015-05-01 | Astrazeneca Ab | 適合口服且包含三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物之組合物 |
US7566722B2 (en) | 2006-10-31 | 2009-07-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Triazolopyrimidine derivatives as ADP P2Y12 receptor antagonists |
TWI496776B (zh) * | 2007-11-15 | 2015-08-21 | Astrazeneca Ab | 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法 |
UA100864C2 (uk) * | 2007-12-03 | 2013-02-11 | Астразенека Аб | Спосіб лікування або запобігання аневризмі черевної аорти |
TWI389913B (zh) * | 2008-09-08 | 2013-03-21 | Lg Life Sciences Ltd | 并合雜環化合物 |
SI2340252T1 (sl) | 2008-09-09 | 2016-02-29 | Astrazeneca Ab | Postopek priprave (1S-)1-alfa, 2-alfa, 3-beta(1S*,2R*)5-beta))-3-(7-(2-(3,4-difluorofenil)-ciklopropilamino)-5- (propiltio)-3H-1,2,3-triazolo(4,5-D)pirimidin-3-il)-5-(2-hidroksietoksi) ciklopentan-1,2-diola in njegovih vmesnih spojin |
EP2361242B1 (en) | 2008-10-17 | 2018-08-01 | Oryzon Genomics, S.A. | Oxidase inhibitors and their use |
WO2010084160A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oryzon Genomics S.A. | Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use |
WO2011017108A2 (en) * | 2009-07-27 | 2011-02-10 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Cyclopropyl modulators of p2y12 receptor |
EP2305376A1 (en) | 2009-09-23 | 2011-04-06 | Lonza Ltd. | Process and catalyst for the catalytic hydrogenation of aromatic and heteroaromatic nitro compounds |
MX338041B (es) | 2009-09-25 | 2016-03-30 | Oryzon Genomics Sa | Inhibidores de demetilasa-1 especificos de lisina y su uso. |
EP2486002B1 (en) | 2009-10-09 | 2019-03-27 | Oryzon Genomics, S.A. | Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use |
EP2507242A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-10-10 | AstraZeneca AB | Co - crystals of a triazolo [4,5 - d]pyrimidine platelet aggregation inhibitor |
WO2011076749A2 (en) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Ratiopharm Gmbh | Solid pharmaceutical dosage form |
AU2011216991A1 (en) | 2010-02-16 | 2012-08-30 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine |
US9186337B2 (en) | 2010-02-24 | 2015-11-17 | Oryzon Genomics S.A. | Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae |
US9616058B2 (en) | 2010-02-24 | 2017-04-11 | Oryzon Genomics, S.A. | Potent selective LSD1 inhibitors and dual LSD1/MAO-B inhibitors for antiviral use |
MX2012012111A (es) | 2010-04-19 | 2013-05-30 | Oryzon Genomics Sa | Inhibidores de demetilasa-1 especifica de lisina y su uso. |
EP2560939A2 (en) | 2010-04-20 | 2013-02-27 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates |
BR112012033500A2 (pt) | 2010-06-30 | 2016-11-29 | Actavis Group Hf | processo para a preparação de derivados de fenilciclopropilamina substiuídos, processo de vaso único para a preparação de derivados de fenilciclopropilamina substiuídos, formas de estado sólido de um sal de adição de ácido e processo para a preparação da forma de estado sólido de um sal de adição de ácido |
US9006449B2 (en) | 2010-07-29 | 2015-04-14 | Oryzon Genomics, S.A. | Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors |
RS57331B1 (sr) | 2010-07-29 | 2018-08-31 | Oryzon Genomics Sa | Inhibitori demetilaze za lsd1 zasnovani na arilciklopropilaminu i njihova medicinska upotreba |
US9061966B2 (en) | 2010-10-08 | 2015-06-23 | Oryzon Genomics S.A. | Cyclopropylamine inhibitors of oxidases |
WO2012063126A2 (en) | 2010-11-09 | 2012-05-18 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material |
WO2012072713A2 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae |
CA2859743A1 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel processes for preparing triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives and intermediates thereof |
EP3981395A1 (en) | 2011-02-08 | 2022-04-13 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders |
CN102653539B (zh) * | 2011-03-01 | 2014-09-17 | 秦引林 | 一种抗血小板聚集化合物及其药物组合 |
US9056838B2 (en) | 2011-04-06 | 2015-06-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Intermediates and processes for preparing Ticagrelor |
CN102731510B (zh) * | 2011-04-07 | 2015-12-16 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 替卡格雷的衍生物、制备方法及其药物用途 |
CZ2011229A3 (cs) | 2011-04-19 | 2012-08-15 | Zentiva, K.S. | Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy |
KR20140028070A (ko) * | 2011-05-13 | 2014-03-07 | 아스트라제네카 아베 | 벤질 [(3aS,4R,6S,6aR)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]카르바메이트의 제조 방법 및 이 제조 방법에서의 중간체 |
WO2012156531A2 (en) * | 2011-05-19 | 2012-11-22 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions |
US20140296255A1 (en) * | 2011-05-19 | 2014-10-02 | Oryzong Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for thrombosis and cardiovascular diseases |
CA2836394A1 (en) | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Astrazeneca Ab | Novel ticagrelor co - crystal |
EP2721018A1 (en) | 2011-06-15 | 2014-04-23 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof |
CN102924457A (zh) * | 2011-08-12 | 2013-02-13 | 上海恒瑞医药有限公司 | 三唑并嘧啶类衍生物、其制备方法及其用途 |
EP2570405A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-03-20 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds |
PL2755957T4 (pl) | 2011-09-14 | 2017-05-31 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Synteza związków triazolopirymidynowych |
CN107266345B (zh) | 2011-10-20 | 2021-08-17 | 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 | 作为lsd1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物 |
PE20141692A1 (es) | 2011-10-20 | 2014-11-08 | Oryzon Genomics Sa | Compuestos de (hetero) aril ciclopropilamina como inhibidores de lsd1 |
EP2586773A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-01 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds |
WO2013060837A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Synthesis of triazolopyrimidine compounds |
EP2589587A1 (en) | 2011-11-04 | 2013-05-08 | Chemo Ibérica, S.A. | Synthesis of nitrogen substituted cyclopropanes |
CN104039792A (zh) | 2011-11-30 | 2014-09-10 | 阿特维斯集团公司 | 替格瑞洛的新结晶形式及其制备方法 |
EP2607355A1 (en) * | 2011-12-23 | 2013-06-26 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of triazolopyrimidine compounds |
IN2014KN01491A (cs) | 2011-12-23 | 2015-10-23 | Lek Pharmaceuticals | |
EP2628721A1 (en) | 2012-02-20 | 2013-08-21 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid |
WO2013144295A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Sandoz Ag | Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts |
EP2644590A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-02 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts |
US9233966B2 (en) | 2012-04-05 | 2016-01-12 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
WO2013163892A1 (en) * | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Novel triazolo pyrimidine compounds and a process of preparation thereof |
CN102659815B (zh) * | 2012-05-04 | 2013-07-17 | 开原亨泰制药股份有限公司 | 一种制备选择性抗凝血药替卡格雷及其中间体的方法 |
EP2666771A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-27 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of Aminocyclopentanetriol Derivatives |
ITMI20121142A1 (it) * | 2012-06-28 | 2013-12-29 | Chemo Iberica Sa | Processo chemoenzimatico per la produzione di fenil ciclopropilammine |
EA024825B8 (ru) * | 2012-06-29 | 2016-12-30 | Зентива, К.С. | Сокристалл тикагрелора с 3-гидрокси-2-нафтойной кислотой, способ его получения и применение |
US9284320B2 (en) | 2012-07-04 | 2016-03-15 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Ticagrelor adducts with divalent metal salts |
CN103626743B (zh) * | 2012-08-23 | 2018-06-08 | 广东东阳光药业有限公司 | 替卡格雷的新型中间体及其制备方法 |
CN102875537A (zh) * | 2012-09-10 | 2013-01-16 | 常州制药厂有限公司 | 一种新的抗血栓药物的制备方法 |
CZ2012705A3 (cs) | 2012-10-16 | 2014-04-23 | Zentiva, K.S. | Pevná orální farmaceutická formulace obsahující ticagrelor |
WO2014083139A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel amorphous form of ticagrelor |
WO2014102830A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Megafine Pharma (P) Ltd. | A process for preparation of ticagrelor and intermediates thereof |
CN104045620B (zh) * | 2013-03-12 | 2017-05-10 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 一种替卡格雷中间体的制备方法 |
CZ307217B6 (cs) | 2013-03-14 | 2018-04-04 | Zentiva, K.S. | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru |
IN2013MU01111A (cs) * | 2013-03-25 | 2015-05-01 | Glenmark Generics Ltd | |
ITMI20130487A1 (it) | 2013-03-29 | 2014-09-30 | Chemo Res S L | Alchilazione selettiva di ciclopentilalcoli |
CN104098553B (zh) * | 2013-04-10 | 2017-11-28 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法 |
EP2813216A1 (en) | 2013-06-10 | 2014-12-17 | Zentiva, a.s. | Stabilized amorphous ticagrelor |
WO2014170026A1 (en) | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Zentiva, K.S. | Stabilized amorphous ticagrelor |
CN104230818B (zh) * | 2013-06-06 | 2018-01-12 | 郝聪梅 | 替卡格雷中间体的改进制备方法 |
EP2816043A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Spherical ticagrelor particles |
WO2014206187A1 (zh) | 2013-06-24 | 2014-12-31 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 替卡格雷及其中间体的制备方法 |
CN104250251B (zh) * | 2013-06-25 | 2017-05-17 | 上海京新生物医药有限公司 | 一种替格瑞洛的制备方法 |
WO2015001489A1 (en) | 2013-07-01 | 2015-01-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of ticagrelor |
CZ2013866A3 (cs) | 2013-11-08 | 2015-05-20 | Zentiva, K.S. | Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru |
WO2015110952A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Wockhardt Limited | Solid oral pharmaceutical compositions comprising ticagrelor or salt thereof |
CN103992323B (zh) * | 2014-04-18 | 2017-03-29 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种替格瑞洛的制备方法 |
WO2015162630A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Anlon Chemical Research Organization | Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis. |
DE102014108210A1 (de) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Dietrich Gulba | Rodentizid |
US10011605B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-07-03 | Flamma Spa | Process for the preparation of triazolo[4,5-D] pyrimidine cyclopentane compounds |
CN105272985B (zh) * | 2014-06-24 | 2017-11-21 | 珠海联邦制药股份有限公司 | 三唑并[4,5‑d]嘧啶化合物及其合成方法、用途、组合物 |
WO2016001851A1 (en) * | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
NZ730247A (en) | 2014-10-01 | 2022-11-25 | Medimmune Ltd | Antibodies to ticagrelor and methods of use |
WO2016116942A1 (en) | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Anlon Chemical Research Organization | Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin |
CN105985346B (zh) * | 2015-03-06 | 2019-10-18 | 苏州朗科生物技术股份有限公司 | 一种新的替格瑞洛化合物制备方法及其中间体化合物 |
US9789087B2 (en) | 2015-08-03 | 2017-10-17 | Thomas Jefferson University | PAR4 inhibitor therapy for patients with PAR4 polymorphism |
CN105237540B (zh) * | 2015-09-21 | 2017-10-03 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种替格瑞洛有关物质的制备方法、检测方法及用途 |
WO2017118633A1 (en) | 2016-01-05 | 2017-07-13 | Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh | Crystalline form of ticagrelor |
TR201601835A2 (tr) | 2016-02-12 | 2017-08-21 | Ali Raif Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Ti̇kagrelor i̇çeren formülasyonlar i̇çi̇n üreti̇m yöntemi̇ |
US20170296666A1 (en) | 2016-04-18 | 2017-10-19 | Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh | Stable Pharmaceutical Composition Of Amorphous Ticagrelor |
MA44720A (fr) | 2016-04-21 | 2019-02-27 | Astrazeneca Ab | Comprimés à désintégration orale |
EP3505171A4 (en) * | 2016-08-26 | 2020-08-26 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | BICYCLIC NITROGENATED HETEROCYCLIC COMPOUND |
US10905691B2 (en) | 2016-09-09 | 2021-02-02 | Université de Liège | Use of triazolo(4,5-d)pyrimidine derivatives for prevention and treatment of bacterial infection |
ES2731658T3 (es) | 2016-09-09 | 2019-11-18 | Univ Liege | Derivados triazolo(4,5-d)pirimidina para uso en la prevención y tratamiento de infección bacteriana |
CN107814772A (zh) * | 2017-11-24 | 2018-03-20 | 常州沃腾化工科技有限公司 | 4,6‑二氯‑5‑氨基‑2‑丙硫基嘧啶酯的精制方法 |
EP3527571A1 (en) * | 2018-02-14 | 2019-08-21 | Université de Liège | Pyrimidine derivatives for prevention and treatment of bacterial infection |
WO2020021110A1 (en) | 2018-07-27 | 2020-01-30 | Krka, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical composition of ticagrelor |
CN109761785A (zh) * | 2019-02-16 | 2019-05-17 | 安徽诺全药业有限公司 | 一种(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷羧酸的合成方法 |
GB201910656D0 (en) | 2019-07-25 | 2019-09-11 | Univ Liege | New use of triazolo(4,5-d)Pyrimidine deerivatives |
EP3919497A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-08 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. | Process for the preparation of ticagrelor |
CN112876485A (zh) * | 2021-01-25 | 2021-06-01 | 郭丽伟 | 一种用于治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩相关疾病的化合物 |
EP4070658A1 (de) | 2021-04-06 | 2022-10-12 | BIORoxx GmbH | Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide |
CN117003756A (zh) * | 2022-05-04 | 2023-11-07 | 华东师范大学 | 芳香稠环化合物作为trek-1激活剂的用途、包含其的药物组合物、镇痛剂 |
Family Cites Families (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3106578A (en) | 1960-09-16 | 1963-10-08 | Smith Kline French Lab | Nu-phenethyl-2-phenylcyclopropylamine derivatives |
SE329623B (cs) | 1967-06-08 | 1970-10-19 | C F Boehringer Soehne Gmbh | |
DE1670265A1 (de) | 1967-08-25 | 1971-01-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | 2-Amino-Adenosinderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
CH558137A (de) * | 1971-05-17 | 1975-01-31 | Ciba Geigy Ag | Mittel zur beeinflussung des pflanzenwachstums. |
US4016204A (en) | 1975-10-31 | 1977-04-05 | Nelson Research & Development Company | Method of synthesis of trans-2-phenylcyclopropylamine |
US4543255A (en) | 1984-05-10 | 1985-09-24 | Southern Research Institute | Carbocyclic analogs of purine 2'-deoxyribofuranosides |
US4742064A (en) | 1985-09-10 | 1988-05-03 | Regents Of The University Of Minnesota | Antiviral carbocyclic analogs of xylofuranosylpurines |
YU47791B (sr) | 1988-01-20 | 1996-01-09 | Regents Of The University Of Minnesota | Postupak za dobijanje dideoksihidrokar-bocikličnih nukleozida |
EP0452360A4 (en) | 1988-12-12 | 1992-05-20 | Peter M. Palese | Methods and compositions for the prophylaxis and treatment of hepatitis b virus infections |
US5110933A (en) | 1989-11-13 | 1992-05-05 | Board Of Regents Of Oklahoma State University | Salts of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof |
US5652366A (en) | 1990-09-25 | 1997-07-29 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | DI (1R)-(-)camphosulfonic acid) salt, preparation thereof and use thereof |
WO1992012718A1 (en) | 1991-01-23 | 1992-08-06 | Gensia, Inc. | Adenosine kinase inhibitors |
DK0508687T3 (da) | 1991-04-06 | 1996-02-05 | Astra Pharma Prod | ATP-analoger |
EP0521463A3 (en) | 1991-07-04 | 1993-04-14 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted cyclic cycloalkyltriols, process, intermediates for their preparation and their use as antiviral and antiparasitic agents |
FI101150B (fi) | 1991-09-09 | 1998-04-30 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi |
US5817660A (en) | 1991-12-06 | 1998-10-06 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants |
US5338725A (en) | 1992-06-30 | 1994-08-16 | The Research Foundation Of The State University Of New York | Anti-aggregatory agents for platelets |
IL108523A0 (en) | 1993-02-03 | 1994-05-30 | Gensia Inc | Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain |
HU221501B (en) | 1993-02-10 | 2002-10-28 | Astrazeneca Ab | N-alkyl-2-substituted atp analogues |
US5688774A (en) | 1993-07-13 | 1997-11-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | A3 adenosine receptor agonists |
US5620676A (en) | 1994-03-08 | 1997-04-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Biologically active ATP analogs |
US5831099A (en) | 1995-03-10 | 1998-11-03 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Compounds of 1,5-disubstituted-3,7 diaza bicyclo 3.3.0! octanes and products containing the same |
US5712258A (en) | 1995-03-23 | 1998-01-27 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Inotropic ADP and ATP analogues and their pharmaceutical compositions |
US6143749A (en) | 1995-06-07 | 2000-11-07 | Abbott Laboratories | Heterocyclic substituted cyclopentane compounds |
DE69621021T2 (de) | 1995-07-11 | 2002-10-31 | Astrazeneca Ab | Inhibitoren der plättchenaggregation |
US6075035A (en) | 1995-09-01 | 2000-06-13 | Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. | Crystal of hydrate and process for preparation thereof |
CA2235627C (en) | 1995-11-21 | 2010-08-10 | Euroscreen S.A. | Receptor and nucleic acid molecule encoding said receptor |
US5948437A (en) | 1996-05-23 | 1999-09-07 | Zeneca Limited | Pharmaceutical compositions using thiazepine |
WO1998028300A1 (en) | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Astra Pharmaceuticals Ltd. | Triazolo[4,5-d]pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments |
JPH10258654A (ja) | 1997-03-18 | 1998-09-29 | Delta Tsuuring:Kk | リクライニングシート |
TW530058B (en) * | 1997-07-22 | 2003-05-01 | Astra Pharma Prod | Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounos and their use and process for preparation |
SE9702773D0 (sv) | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
SE9702775D0 (sv) | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
SE9702772D0 (sv) | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
SE9704709D0 (sv) | 1997-12-17 | 1997-12-17 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
TWI229674B (en) | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
DE60020010T2 (de) | 1999-06-21 | 2006-01-19 | Yamamoto Chemicals, Inc., Yao | Polymethinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
SE9903759D0 (sv) | 1999-10-18 | 1999-10-18 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
MXPA02004795A (es) | 1999-11-12 | 2005-07-01 | Biogen Inc | Antagonistas del receptor de adenosina y los metodos para producir y utilizar los mismos. |
GB0013407D0 (en) | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
US7040429B2 (en) | 2001-10-10 | 2006-05-09 | Invacare Corporation | Wheelchair suspension |
EP1455758A1 (en) | 2001-12-21 | 2004-09-15 | Pfizer Products Inc. | Directly compressible formulations of azithromycin |
TWI482772B (zh) | 2006-08-21 | 2015-05-01 | Astrazeneca Ab | 適合口服且包含三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物之組合物 |
SI2340252T1 (sl) | 2008-09-09 | 2016-02-29 | Astrazeneca Ab | Postopek priprave (1S-)1-alfa, 2-alfa, 3-beta(1S*,2R*)5-beta))-3-(7-(2-(3,4-difluorofenil)-ciklopropilamino)-5- (propiltio)-3H-1,2,3-triazolo(4,5-D)pirimidin-3-il)-5-(2-hidroksietoksi) ciklopentan-1,2-diola in njegovih vmesnih spojin |
AU2011216991A1 (en) | 2010-02-16 | 2012-08-30 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine |
BR112012033500A2 (pt) | 2010-06-30 | 2016-11-29 | Actavis Group Hf | processo para a preparação de derivados de fenilciclopropilamina substiuídos, processo de vaso único para a preparação de derivados de fenilciclopropilamina substiuídos, formas de estado sólido de um sal de adição de ácido e processo para a preparação da forma de estado sólido de um sal de adição de ácido |
CA2859743A1 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel processes for preparing triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives and intermediates thereof |
US9056838B2 (en) | 2011-04-06 | 2015-06-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Intermediates and processes for preparing Ticagrelor |
EP2721018A1 (en) | 2011-06-15 | 2014-04-23 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof |
CN104039792A (zh) | 2011-11-30 | 2014-09-10 | 阿特维斯集团公司 | 替格瑞洛的新结晶形式及其制备方法 |
US9233966B2 (en) | 2012-04-05 | 2016-01-12 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
WO2014083139A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel amorphous form of ticagrelor |
WO2014102830A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Megafine Pharma (P) Ltd. | A process for preparation of ticagrelor and intermediates thereof |
WO2014118808A2 (en) | 2013-02-04 | 2014-08-07 | Hetero Research Foundation | Ticagrelor solid dispersion |
CN104098553B (zh) | 2013-04-10 | 2017-11-28 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法 |
WO2014195861A2 (en) | 2013-06-04 | 2014-12-11 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
WO2016001851A1 (en) | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
WO2016120729A1 (en) | 2015-01-27 | 2016-08-04 | Astrazeneca Ab | Method of treating or prevention of atherothrombotic events in patients with history of myocardial infarction |
-
1999
- 1999-11-19 TW TW088120241A patent/TWI229674B/zh active
- 1999-12-02 JP JP2000586728A patent/JP4202607B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-02 TR TR2001/01567T patent/TR200101567T2/xx unknown
- 1999-12-02 HU HU0105081A patent/HU228589B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-12-02 AT AT03025536T patent/ATE418547T1/de active
- 1999-12-02 IL IL14323299A patent/IL143232A0/xx unknown
- 1999-12-02 DE DE69940171T patent/DE69940171D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-02 EP EP03025537A patent/EP1386909A1/en not_active Withdrawn
- 1999-12-02 PL PL348724A patent/PL201283B1/pl unknown
- 1999-12-02 CZ CZ20041089A patent/CZ300280B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-02 PT PT99963796T patent/PT1135391E/pt unknown
- 1999-12-02 CZ CZ20011962A patent/CZ295234B6/cs unknown
- 1999-12-02 KR KR1020077014185A patent/KR100764417B1/ko active IP Right Grant
- 1999-12-02 ID IDW00200101173A patent/ID29927A/id unknown
- 1999-12-02 DK DK03025535.0T patent/DK1386917T3/da active
- 1999-12-02 WO PCT/SE1999/002256 patent/WO2000034283A1/en active Search and Examination
- 1999-12-02 PT PT03025536T patent/PT1386921E/pt unknown
- 1999-12-02 EP EP99963796A patent/EP1135391B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-02 SI SI9930550T patent/SI1135391T1/xx unknown
- 1999-12-02 MY MYPI99005232A patent/MY121867A/en unknown
- 1999-12-02 NZ NZ511778A patent/NZ511778A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-02 EP EP10183113A patent/EP2322513A3/en not_active Withdrawn
- 1999-12-02 DK DK03025536T patent/DK1386921T3/da active
- 1999-12-02 KR KR1020067015291A patent/KR100776484B1/ko active IP Right Grant
- 1999-12-02 CN CN99815926A patent/CN1128801C/zh not_active Ceased
- 1999-12-02 ES ES03025535T patent/ES2366902T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-02 DK DK99963796T patent/DK1135391T3/da active
- 1999-12-02 AT AT99963796T patent/ATE261970T1/de active
- 1999-12-02 DE DE69915675T patent/DE69915675T4/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-02 SI SI9931059T patent/SI1386917T1/sl unknown
- 1999-12-02 AT AT03025535T patent/ATE513816T1/de active
- 1999-12-02 ES ES99963796T patent/ES2216623T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-02 US US09/508,195 patent/US6525060B1/en not_active Ceased
- 1999-12-02 SI SI9931026T patent/SI1386921T1/sl unknown
- 1999-12-02 KR KR1020017006907A patent/KR100742924B1/ko active IP Right Review Request
- 1999-12-02 DE DE201112100004 patent/DE122011100004I1/de active Pending
- 1999-12-02 SK SK749-2001A patent/SK286007B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-02 CZ CZ20080600A patent/CZ300373B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-02 AU AU20165/00A patent/AU766618B2/en active Active
- 1999-12-02 RU RU2001118284/04A patent/RU2317990C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-12-02 US US14/976,977 patent/USRE46276E1/en active Active
- 1999-12-02 DE DE69915675A patent/DE69915675D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-02 EG EG154399A patent/EG24814A/xx active
- 1999-12-02 BR BRPI9915883A patent/BRPI9915883B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-02 KR KR1020067027016A patent/KR100822602B1/ko active IP Right Grant
- 1999-12-02 CA CA2351709A patent/CA2351709C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-02 EP EP03025535A patent/EP1386917B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-02 ES ES03025536T patent/ES2318081T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-02 EP EP03025536A patent/EP1386921B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-03 AR ARP990106165A patent/AR023920A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-12-27 SA SA99200848A patent/SA99200848B1/ar unknown
-
2001
- 2001-05-17 IL IL143232A patent/IL143232A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-05-18 ZA ZA200104094A patent/ZA200104094B/en unknown
- 2001-06-01 NO NO20012725A patent/NO319806B1/no active Protection Beyond IP Right Term
-
2002
- 2002-02-19 HK HK02101198.6A patent/HK1039933B/zh unknown
- 2002-02-19 HK HK04104367.3A patent/HK1061246A1/xx unknown
- 2002-12-20 US US10/323,655 patent/US6974868B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-06-28 HK HK04104617.1A patent/HK1061684A1/xx unknown
-
2005
- 2005-06-06 IL IL169013A patent/IL169013A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-09-21 US US11/230,493 patent/US7250419B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-10-18 JP JP2006283455A patent/JP2007084551A/ja not_active Ceased
-
2007
- 2007-01-10 AR ARP070100095A patent/AR058967A2/es active IP Right Grant
- 2007-02-28 US US11/711,838 patent/US20070265282A1/en not_active Abandoned
- 2007-06-14 IL IL183969A patent/IL183969A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-09-11 RU RU2007133926/04A patent/RU2007133926A/ru not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-05-08 US US12/149,771 patent/US20080214812A1/en not_active Abandoned
- 2008-05-23 JP JP2008135275A patent/JP5043749B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-02-26 CY CY20091100225T patent/CY1110501T1/el unknown
- 2009-04-06 IL IL198040A patent/IL198040A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-08-11 AR ARP090103085A patent/AR072756A2/es active IP Right Grant
- 2009-11-18 US US12/591,395 patent/US20100069408A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-09-08 JP JP2010200486A patent/JP5415383B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2010-12-30 IL IL210398A patent/IL210398A0/en unknown
-
2011
- 2011-05-18 CY CY2011005C patent/CY2011005I1/el unknown
- 2011-05-23 FR FR11C0016C patent/FR11C0016I2/fr active Active
- 2011-05-23 NO NO2011007C patent/NO2011007I2/no unknown
- 2011-05-25 LT LTPA2011004C patent/LTPA2011004I1/lt unknown
- 2011-05-31 LU LU91819C patent/LU91819I2/fr unknown
- 2011-07-21 US US13/137,125 patent/US20120165348A1/en not_active Abandoned
- 2011-08-17 CY CY20111100786T patent/CY1111759T1/el unknown
-
2012
- 2012-03-19 US US13/423,848 patent/US20130072503A1/en not_active Abandoned
- 2012-05-25 RU RU2012121883/04A patent/RU2593201C2/ru active
- 2012-10-31 US US13/665,241 patent/US20130109702A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-09-05 HU HUS1300048C patent/HUS1300048I1/hu unknown
- 2013-10-31 US US14/068,942 patent/US20140296258A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-06-20 US US14/310,315 patent/US20150152111A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ300280B6 (cs) | Nové slouceniny | |
KR102445288B1 (ko) | N-(헤테로아릴)-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민의 합성 | |
JP6553825B2 (ja) | 抗がん剤として有用な置換カルボヌクレオシド誘導体 | |
ES2404693T3 (es) | Procedimiento químico y compuestos intermedios | |
AU695032B2 (en) | Purine and guanine compounds as inhibitors of PNP | |
EP0342203B1 (en) | 2',3' dideoxyribofuranoxide derivatives | |
CZ302644B6 (cs) | Triazolopyrimidinová sloucenina | |
KR102519536B1 (ko) | 트리시클릭 회전장애이성질체 화합물 | |
CN114478485B (zh) | 作为vanin抑制剂的杂芳族化合物 | |
CN111479817A (zh) | 新颖螺双环类似物 | |
EP0760368B1 (en) | Pyrimidine derivatives | |
TW201938527A (zh) | 抗病毒化合物之合成 | |
US9416143B2 (en) | Griseofulvin derivatives | |
KR20100136469A (ko) | 피롤로피리미딘카르복시아미드 | |
AU2016338602A1 (en) | Cyclic ether derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxyamide | |
Xu et al. | Reactions of 2, 3‐dihydro‐1H‐1, 5‐benzodiazepines and chloroacetyl chlorides: Synthesis of 2a, 3, 4, 5‐tetrahydro‐azeto [1, 2‐a][1, 5] benzodiazepin‐1 (2H)‐ones | |
ES2301979T3 (es) | Derivados de 4-(2-fenilsulfanil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina como inhibidores de la reabsorcion de serotonina. | |
JP2009504627A (ja) | ジヒドロピロールのエポキシ反応を介したジアザペンタンの調製 | |
WO2010127272A2 (en) | Hydroxyethylamino sulfonamide derivatives | |
WO1998054185A1 (en) | 2-amino-7-(1-substituted-2-hydroxyethyl)-3,5-dihydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ones | |
JP7379381B2 (ja) | リナグリプチンおよびその塩の製造のための中間体およびプロセス | |
JP2005506329A (ja) | テトラヒドロピラン誘導体およびその治療剤としての使用 | |
Kawtharani et al. | Direct Access to New Gem-Difluorinated Pyrido [1, 2-a] Pyrimidine-2-one Systems | |
KR0165626B1 (ko) | 칼륨 채널 개방제로서의 벤조피란 | |
Peréz-Pérez et al. | Novel antiviral compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20161202 |