CZ300280B6 - Nové slouceniny - Google Patents

Nové slouceniny Download PDF

Info

Publication number
CZ300280B6
CZ300280B6 CZ20041089A CZ20041089A CZ300280B6 CZ 300280 B6 CZ300280 B6 CZ 300280B6 CZ 20041089 A CZ20041089 A CZ 20041089A CZ 20041089 A CZ20041089 A CZ 20041089A CZ 300280 B6 CZ300280 B6 CZ 300280B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
added
stirred
compounds
formula
solution
Prior art date
Application number
CZ20041089A
Other languages
English (en)
Inventor
Guile@Simon
Hardern@David
Ingall@Anthony
Springthorpe@Brian
Willis@Paul
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26663448&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ300280(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from SE9804211A external-priority patent/SE9804211D0/xx
Priority claimed from SE9901271A external-priority patent/SE9901271D0/xx
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ300280B6 publication Critical patent/CZ300280B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Slouceniny obecného vzorce III, kde R.sup.2.n. znamená 3,4-difluorfenylovou skupinu, a s vyloucením (1R-trans)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropamin[R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioátu (1:1), jejich použití pri príprave triazolo[4,5-d]-pyrimidinových sloucenin, které umožnují prodlouženou inhibici agregace.

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových sloučenin, které nacházejí v současnosti použití jako meziprodukty pro výrobu triazo]o[4,5-d]-3-pyrimidínových sloučenin, které jsou vhodné jako účinná látka léčivých prostředků.
IÍJ
Dosavadní stav techniky
Adheze a agregace krevních destiček jsou iniciálními událostmi procesu arteriální trombózy. I když proces adheze krevních destiček na subendoteliální povrch může hrát důležitou úlohu při reparaci poškozené cévní stěny, může agregace krevních destiček, která tento proces iniciuje, vyvolat akutní trombotický uzávěr vitálně důležitých cévních struktur vedoucí k příhodám s vysokou morbiditou, jako je infarkt myokardu a nestabilní angína pcctoris. Také úspěšnost intervencí používaných k prevenci či zmírnění těchto stavů, jako jsou například trombolýza a angioplastika. je kompromitována destičkami zprostředkovanou okluzí nebo reokluzí.
Mezinárodní patentová přihláška publikovaná pod číslem WO 99/05143 popisuje řadu triazolo[4,5—djpyrimid i nových sloučenin, které účinkují jako ΙΤΓ {Ρ2ΥΛυΡ nebo P2TU) antagonisté. Nyní bylo nalezeno, že určité sloučeniny zahrnuté do rámce této publikované přihlášky WO 99/05143. které ale nejsou v tomto spisu specificky popsány, vykazují vysokou účinnost spojenou s překvapivé vysokou melabolickou stabilitou a biologickou dostupností, takže pro člověka bude výhodná predikovaná terapeutická dávka pro prodlouženou inhibiei agregace.
Původci tohoto vynálezu nalezli nové sloučeniny obecného vzorce I
R
SR'
(I ), kde znamená alkylovou skupinu se 3 až. 5 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním či více atomy halogenu;
znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním či více atomy fluoru;
4(1
R’ a R znamenají obě hydroxyskupinu;
je XOH. kde Xje CH:, OCHOT nebo vazba;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty, či solváty těchto solí;
s podmínkami, že:
C7. 300280 Bó pokud X je Cl I? nebo vazba, potom R1 není propylová skupina:
- pokud X je Ci l· a R1 je CTCCl I Ol·. butylová skupina nebo pentylová skupina, potom fenylová skupina na R musí být substituována atomem fluoru;
- pokud X je OCH2Cfl· a R1 je propylová skupina, potom fenylová skupina na R2 musí být ? substituována atomem fluoru.
které umožňují prodlouženou inhibicí agregace.
Tyto sloučeniny a způsob jejich přípravy jsou popsány v dokumentu CZ 295 234. Při přípravě těchto triazolo[4.5-dj-pyrimidinových sloučenin se používají mimo jiné také sloučeniny obecnělo ho vzorce III a obecného vzorce V.
Podstata vynálezu i? Předmětem tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce III
kde
R' znamená 3,4 difluorfenylovou skupinu a s vyloučením sloučeniny:
(I R-trans)-2-(3.4-difluorfenyl)cyklopropanainin fR—(Ft*,R*)]—2,3^dihydroxybutandioát (1:1).
Jak jíž bylo uvedeno výše, při přípravě triazolo[4,5 d] pyrimidinových sloučenin se používají 25 nejen sloučeniny obecného vzorce III, ale také sloučeniny obecného vzorce V.
Sloučeniny obecného vzorce V odpovídají dále uvedenému strukturními vzorci:
kde
R
R znamená alkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním či více atomy halogenu:
je XOII, kde X je Cil·, OCTCCHi nebo vazba nebo jde o chráněný derivát, nebo znamená OCI liCXTR', kde R' je alkylová skupina s I až 6 atomy uhlíku nebo benzylová skupina a
L je odstupující skupina a
-?
l<’ a R1 znamenají obě hydroxyskupinu nebo jde o jejich chráněné deriváty, nebo R' a R1 vytvářejí společně vazbu v pčtiělenném kruhu.
Hydroxyskupiny R a R4 mohou byl chráněny jako skupiny OP1 a OP2, kde P1 a P2 jsou ochranné skupiny. Příklady vhodných ochranných skupin pro sloučeniny obecného vzorce V zahrnují alky lovou skupinu s I až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylovou skupinu), benzylovou skupinu, (alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku);,Si (s výhodou terc-butyldimetbylsilyiovou skupinu) a C(O)alkv lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například acetylovou skupinu. S výhodou dvě skupiny P1 a P2 společně s atomy, na které jsou navázány, vytváří alkylidenový kruh, jako je napříio klad methylidenový nebo ísopropyl idenový kruh. Alternativně mohou skupiny P1 a P2 vytvářet alkoxynielhylidenový kruh, jako je například ethoxymethylidenový kruh.
Ochranné skupiny mohou být nasazeny a odstraněny za použití známých reakčních podmínek. Použití ochranných skupin jc kompletně popsáno v publikaci „Protective Groups in Organic i? Chemistry, vyd. .!. W. Γ. McOmic, Plenům Press (1973), a „Protective Groups in Organic
Synthesis, 2. vydání, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wilcy - Inlerseienee (1991).
Esterové ochranné skupiny mohou být sejmuty bazickou hydrolýzou, například za použití hydroxidu kovu, s výhodou hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu
2n lithného. nebo kvartérního atnoniového hydroxidu v rozpouštědle, jako například vodném ethanolu nebo vodném tetrahydrofuranu, při teplotách od 10 do 100 °C. s výhodou při teplotě pohybující sc okolo teploty místnosti; nebo kyselou hydrolýzou za použití minerální kyseliny, například i ICI nebo silné organické kyseliny, například ky seliny trichloroctové, v rozpouštědle, jako je vodný 1.4 dioxan. TríalkylsiIvlové ochranné skupiny mohou být sejmuty například za použití zdroje fluoridového iontu, jako je tetra n butylamoniumfluorid nebo fluorovodík. Pokud jc jedna nebo obě ze skupin P1 nebo P~ alkylová skupina s i až 6 atomy uhlíku, může být sejmutí ochranné skupiny dosaženo použitím bromidu boritého. Benzylové skupiny mohou být odstraněny liydrogenolýzou za použití katalyzátoru na bázi přechodného kovu, například palladia na aktivním uhlí, v atmosféře vodíku při tlaku 100 až 500 kPa, v rozpouštědle, jako je například kyselina su octová.
Sloučenina obecného vzorce V. kde R je CIEOII. R’ a R4 jsou hydroxy lová skupina nebo její chráněný derivát a E má význam definovaný výše. může být připravena redukcí sloučeniny obecného vzorce VI
o'p‘ OP' kde jo R1, L. P1 a P2 mají význam popsaný výše.
Redukce nitroskupiny může být provedena například hydrogenací s katalyzátorem z přechodného kovu zhruba při teplotě místnosti, například za použití palladia na aktivním uhlí v atmosféře vodíku, s výhodou při tlaku od 100 do 500 kPa, v rozpouštědle, jako je například ethanol, nebo za použití železa v kyselém rozpouštědle, například kyselině octové, za teploty zhruba 100 °C.
Redukce laktamovč sloučeniny může být provedena za použití komplexních hydridu kovů. jako je například lithiumaluminiumhydrid. v rozpouštědle, jako je ether, nebo svýhodou za použití tetrahydroboritanu sodného ve vhodném rozpouštědle, například methanolu.
Sloučenina obecného vzorce VI může být připravena redukcí sloučeniny obecného vzorce VII
( VII ), iii kde
LaR1 mají význam popsaný výše a
L1 je odstupující skupina, například atom halogenu, přičemž I,a l.1 jsou s výhodou totožI? tič.
se sloučeninou obecného vzorce Vlil
kde
P' a P2 mají význam popsaný výše, za přítomnosti báze. jako je Malkyi s 1 až 6 atomy uhlíku nebo MH, kde M znamená ion kovu, například n-biityllithium, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. za teploty v rozmezí od přibližně -10 do přibližně 100 °C. S výhodou se používá hydrid sodný v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti.
so Jedna či více funkčních skupin mohou být konvertovány na další funkční skupiny za použití standardních chemických postupů. Sloučenina, kde X je vazba, může být konvertována na sloučeninu. kde X jc O(CHJi, a to zpracováním s bází následovaným zpracováním s LY. kde 1. je odstupující skupina a Y je (ClLi OH nebo její chráněná verze, nebo Y je CH..COOR', kde R' je alkylová skupina sl až 6 atomy uhlíku nebo benzylová skupina. Sloučenina, kde R je
CHiCHOR' může být konvertována na sloučeninu, ve které R je Ο(€Η2)2ΟΗ redukci, například za použití redukčního činidla DIBAL H‘. Skupina SR1 může být interkonvertována oxidací siry, například za použití oxonu nebo mCBPA, následovanou zpracováním sc sloučeninou R1 -SM. kde R1 je odlišná R1 skupina a M jc atom kovu, například sodík. Alternativně může být produkt oxidace síry zpracován s MSH, kde M je atom kovu, jako například sodíku, následovaným zpra40 cováním s bází a R! X, kde R1 jc odlišná R1 skupina a X je odstupující skupina. Mezi vhodné baze sc zahrnuje N,N-diisopropylethylarnin.
-4 CZ 300280 B6
Sloučeniny obecného vzorce V mohou byt též připraveny zpracováním sloučeniny obecného vzorce XI
kde
K R1 a R'mají význam definovaný u obecného vzorce l nebo se jedná o jejich chráněné deriváty, ío nebo
R je OCHhCCbR', kde R' je alkylová skupina s ! až 6 atomy uhlíku nebo benzy lová skupina, nebo i? R’ a R4 spolu vytváří vazbu v pětiělenném kruhu;
se sloučeninou obecného vzorce Vil, jak je definována výše, následovanou redukcí nitroskupiny. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu nebo 1,4-dioxanu. za přítomnosti non nukleotllní báze, například Ν,Ν-diisopropylaminu, při teplotě přibližně -20 až přibližně 150 s výhodou při teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce XI, kde R je Ol I čí jeho chráněná verze a R ' a R4 mají význam definovaný u obecného vzorce l nebo jsou jejich chráněnými deriváty, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce XIII r7o
OAc (XIII), kde ío R je atom vodíku nebo chráněná skupina, zpracováním s bisesterem kyseliny imidodikarbamové za použití palladiového katalyzátoru, následovaného hydroxylací dvojné vazby, a popřípadě sejmutím ochranné skupiny atomu dusíku. S výhodou se použije bis—(l ,l-dimethy lethy ljester ky seliny imidodiuhličité a tetrakislrifenylfosfin palladium(O) následované oxidem osmiěelýin a sejmutím ochranné skupiny za použití kyseliny chlorovodíkové v methanolu.
Sloučeniny obecného vzorce XI, kde R jc OCThCCbR', kde R' je alkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku a R’ a R4 vytváří společně vazbu v pětiělenném kruhu, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce XIII, kde R je atom vodíku nebo ochranná skupina, zpracováním sazidem za přítomnosti palladiového katalyzátoru, následovaného redukcí azidu a alkylaci alkoholu, jak je popsáno výše.
Sloučeniny obecného vzorce XI. kde R je OCH2CO?OH, a R a R1 mají význam definovaný u obecného vzorce 1 nebo jsou jejich chráněnými deriváty, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce XI. kde R je OH a R' a R4 mají význam definovaný u obecného vzorce I, nebo jsou jejími chráněnými deriváty, prostřednictvím ochrany atomu dusíku, alkylaci alkoholu za použití esteru kyseliny 2-halogenoclové, následované redukcí esteru a sejmutím ochranné skupí- N CZ 300280 B6 ny atomu dusíku. Původci tohoto vynálezu preferují ochranu atomu dusíku, například jako karbobenzylo.xylový derivát za použití benzyl-chlorformiátu. následované alkylací alkoholu za použití ethyl-bromacetátu a tere butoxidu draselného, redukcí esteru prostřednictvím tetrahydroboritanu lithného v tetrahydrofuranu a sejmutím ochranné skupiny atomu dusíku hydrogenaeí za přítom5 nosti palladia na aktivním uhlí. Navíc původci vynálezu považují za výhodný ten způsob, kde alkoholy R’ a R4 jsou chráněny jako isopropylidenový kruh.
Aminy obecného vzorce lil lze připravit za použití postupů popsaných v publikaci H. Nishiyama a kol.. Bull. Chem. Soc. Jpn. 68, 1247 (1995). P. Newman, Optical Resolution Procedures for ío Chemical Compounds, svazek I, Aniines and Rclatcd Compounds; Optical Resolution and
Information Centre, str. 120 (1978) Manhattan College, Riverdale. NY; J. Vallgarda a kol., J.
Chem. Soc. Perkin, E 461 (1994) nebo publikovaná mezinárodní patentová přihláška
WO 99/05143.
Příklady provedeni vynálezu
Přítomný vynález je dále ilustrován následujícími příklady, avšak není jimi omezen.
το V příkladech jsou NMR spektra měřena na spektrometru Varian Unity lnová 300 nebo 400 a MS spektra se měří následujícím způsobem: El spektra se získají na spektrometru VG 70-250S nebo spektrometru Einnigan Mat Incos-XL. FAB spektra se měří na spektrometru VG70-250SEQ. ESI a APCI spektra se měří na Einnigan Mat SSQ7000 nebo na spektrometru Micromass Platform. Preparativní separace pomocí HPLC se obecně provedou za použití kolon Novapak“,
2? Bondapak* nebo IlypersilyU naplněných BDSC-18 reverzní fází z oxidu křemičitého (siliky). Velmi rychlá ehromatografie (uváděno v příkladech jako (SiO2)) se provádí za použití Eisher Matri.x siliky s velikostí částic 35 až 70 μιη. V příkladech vykazujících přítomnost rotameríi v protonových NMR spektrech jsou vyznačeny pouze chemické posuny hlavního rotanicru.
Přiklad I
a) {3aS fl(E)3aa.6cí,7aP]}-l-[3-(4-Ftuorlenyl)-]-oxo-2-propeny]jhexahydro 8,8-dimethyU 31 l-3a,6-methano-2,1 benzisothíazol-2.2-dioxid
Směs 3,0 g kyseliny 3-(4-fluorfenyl)-2-propcnové a 5,0 ml thiony lehloridu sc míchá při teplotě 70 °C po dobu 1 hodiny, reakční směs se potom odpaří za sníženého tlaku. Odparek se dvakrát azeotropuje s diehlormethanem, potom se rozpustí v 10 ml toluenu. K suspenzi 0.99 g 60% disperze hydridu sodného v oleji ve 40 ml toluenu se přidá roztok 3.89g [3aS-(3acz,6a,7a[i)j-hexaKi hydro-8,8 dimethyl—31 l-3a,6-methano-2,1 benzisothiazol-2.2-dioxidu ve 40 ml toluenu a směs se míchá po dobu 30 minut. K reakční směsi se potom přidá roztoku popsaný výše a výsledná suspenze se míchá po dobu 16 hodin. Přidá se 200 ml vody. organické látky se zachytí a vodná fáze se extrahuje třikrát 100 ml dichlorincthanu. Organické látky se spojí, vysuší a odpaří. Rekryslalizaei z ethanolu se dostane 5.92 g sloučeniny uvedené v nadpisu jako bezbarvé jehličky.
MS (APCI) 364 (M+H , 100%).
b) {3aS-f 1( lS*.2S*).3aa,6a,7aPl)-l {[(2 (4-Eliiorfenyl)eyklopropyl]karbonyl}hexabydro8,8-dimethyl-3U-3a,6-inethano-2,l-benzisothiazol -2,2-dioxid '0
Roztok 2,9 g diazomethanu ve 150 ml etheru připravený postupem popsaným ve Vogďs Textbook of Practical Organic Chemistry, 5. vydání, Longman Scientiilc and Tcelmieal. str. 432, se přidá do roztoku 5,90 g produktu z kroku a) a 18 mg octanu paladnatého ve 350 ml dichlormethanu při teplotě 0 °C a reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 5 hodin. Přidá se 5 ml kyseliny octové a reakční směs se potom promyje 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhliěita- 6 C7. 3(11)2X0 B6 nu sodného a organické látky se přefiltrují přes zátku z oxidu křemičitého. Po odpařeni ve vakuu odparek rekrystaluje z ethanolu, čímž se dostane 3,81 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako bezbarvých jehliček.
MS (APCI) 378 (M+11 , 100%).
c) Kyselina (1 R-trans)-2-{4-fluoridu ljcyklopropankarboxylová
Suspenze 3,74 g produktu z kroku b) a 4.11 g monohydrátu hydroxidu lithného ve 100 ml tetraio hydrofuranu a 3 ml vody se míchá při teplotě 50 °C po dobu 24 hodin. Reakční směs sc odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí ve 100 ml vody, okyselí 2N HCI a extrahuje se do třikrát 75 ml dichlormethanu. Organické látky se vysuší a odpaří. Velmi rychlou chromatografií na SiCK. za použití směsi isohexanu a diethyletheru v poměru 2:1 jako eluentu se dostane 1,78 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako bezbarv é pevné látky.
MS (APCI) 179 (M-H . 100%).
d) Směs (1 R-trans)-244-fkiorfenyl)cYkiopropanaminu a [R-(R*,R*)|-2,3-dihydroxybutandioátu v poměru 1:1
2u
K roztoku 1.78 g produktu z kroku c) a 2,7 rnl triethyiaminu ve 23 ml směsi acetonu a vody v poměru 10:1 se při teplotě 0 °C v průběhu 5 minut přidává 2,0 ml ethyl-chlorformiátu. Roztok se udržuje při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a potom se přidá 1,52 g azidu sodného v 6 ml vody. Po uplynutí další I hodiny se přidá 350 ml vody a reakční směs se extrahuje třikrát 100 ml toluc25 nu. Organické extrakty se spojí a vysuší, potom se zahřívají při zpětném (oku po dobu 2 hodin za nárazovým krytem. Po ochlazení roztoku sc přidá 50 ml 6N HCI a směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 3 hodin. Přidá se 150 ml vody. vodná fáze sc alkalizuje vodným 2N roztokem NaOH a potom se extrahuje třikrát 100 ml dichlormethanu. Organická fáze sc vysuší a odpaří. Amin se rozpustí v 5 ml ethanolu a přidá se roztok 1,48 g kyseliny L-vinné ve 20 ml ethanolu.
Po 20 minutách se pevná látka zachytí, čímž se dostane 1,12 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bezbarvé jehličky.
NMR óll (dft-DMSO) 1,07 až 1.39 (lil. m), 1,22 až. 1,29 (IH, m). 2,16 až 2.23 (NI. m), 2,64 až. 2.70 (1H, m), 3,95 (2H, s), 7,06 až 7.19 (4H. m).
Příklad 2
a) {3aS-[ 1(E)3aa,6a.7aPJ}-l-|3-(3,4-DÍfliiorfenyl)-l-oxo-2-propcnyl|hexaliydro 8,84o dimetliyl-31 l-3a.6-metliano 2.l-benzisothiazol-2,2-dioxid
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připraví způsobem popsaným v příkladu I, krok a) za použití kyseliny 3 (3.4-difluorfenyl)-2-propanové.
MS (APCI) 382 (M+N , 100%).
b) {3aS-1 l(S*,2S*),3aa,6a,7ap]}-l—J((2—(3.4-Difiuorfeiiyl)cyklopropyi|karbonyl}hexahydro8,8 d imethy 1-3 N-3a,6-methano-2, l-benzisothiazol-2,2 dioxid
5o Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připraví způsobem z příkladu 1. krok b) za použití produktu z kroku a).
MS (APCI) 396 (M+H , 100%).
c) Kyselina (1 R-trans)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarboxylová
- 7 CZ 301)28(1 Bó
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připraví způsobem z příkladu I. krok e) za použití produktu z kroku b).
NMR ÓH (CDCT) 7,06 (lil, dt, ,1 = 10.0, J - 8,5 1 lz), 6.93 až 6,80 (2H rn), 2,58 až 2,52 (1H. m), 1.88 až 1,82 (IH, m), 1,66 (lil. dt, J- 9.2. J= 5.2 Hz), 1.34 (lil, ddd. .1= 8.5. J- 6,5 a J = 4,8 Hz).
d) Směs ( IR trans) 2 (3.4-difluorfcnyl)cyklopropanaminu a [R-(R*,R*)J-2,3-dibydroxybutanm dioátu v poměru 1: l
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připraví způsobem /.příkladu 1. krok d) za použití produktu z kroku c).
i? MS(APCI) I7O(M+H , 100%).
Příklad 3
2o a) (IR—cis)—Bis—(1.1 dimethyletliylj-^l-liydroxy^-cyklopentenylimidodikarbonát
K suspenzi 0.31 g 60% olejové disperze etherem promytého hydridu sodného ve 30 ml tetrahydrofuranu se přidá 1.84 g bis (l. l-d i methy leth v festem kyseliny irnidouhličité. Směs se míchá při teplotě 40 °C po dobu 1 hodiny. Ke směsi se poté při teplotě místnosti přidá 0,5 g (IS-eis) 4 acetoxy-2-cyklopenten-l-olu a 0,18 g tetrakis(trifcnylfosfín)palladia(0). Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin a potom se čistí velmi rychlou chromatografií na SiO2, za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:9 jako eluentu. čímž se dostane 0,90 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako bezbarvého oleje.
sn NMR ÓH (d„-DMSO) 1.43 (1811, s), 1,61 ( IH, ddd, J= 12,3, 7,7 a 6,4 Hz), 2.54 (1H, dt. J - 12,6 a 7,4 1 lz), 4,51 až 4.57 (1H, m), 4,86 (IH, tq. .1 - 8,0 a 1,8 Hz), 4,91 (1H. d. J = 5.4 1 lz), 5,71 až. 5,77(211,111).
b) Bis—(1.]-dimetb\ lethyfester kyseliny 11 R~( 1 α,2[3,3β,4α)]-2,3,4 triliydroxycyklopentenyl55 imidodiuhliěité
K roztoku 17,1 g produktu z kroku a) ve směsi 500 ml tetrahydrofuranu a 50 ml vody se přidá 9,4 g N-inethylmorfolin-N-oxidu následovaných 10 ml 2,5% roztoku oxidu osmičelébo v terebutanolu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 dnů a potom se zpracuje se 6.0 g liydro4o gensiřičitanii sodného. Suspenze se přefiltruje přes vrstvu rozsivkové zeminy a produkt se čistí velmi rychlou chromatografií na SiO2, za použití směsi ethylaeetátu a hexanu v poměru 1:1 jako eluentu, čímž se dostane 19,1 g sloučeniny pojmenované v nadpise,
NMR ÓH (d6-DMSO) 1,44 {1811, s). 1,46 až 1,60 (IH, m). 1,97 až 2,05 (lil, m), 3,55 až 3,58 (IH, m), 3,66 až 3,73 (111. ni), 4,11 až 4,21 (211, m), 4,54 (llf d, J= 4.8 Hz), 4.56 (lil. d. .1 = 5.9 Hz), 4,82 (IH, d. J = 4,6 liz).
e) Hydrochlorid [3aR-(3aa,4a,6a,6aGt)]--6-aminotetraliydro-2,2-diinetliyl-4H eyklopenta-1,3 dioxol-4-olu
K 17,4 g produktu z. kroku b) ve 6M HCI (lOOml v 500 ml methanolu) se míchá po dobu 18 hodin. Směs se odpaří a potom se azeolropuje se čtyřikrát 200 ml toluenu, aby se dostalo 8,7 g bezbarvého prášku. Tato pevná látka se suspenduje ve 250 ml acetonu obsahujícího 25 ml 2,2diinelhoxypiOpanu a 0,2 ml koncentrované HCI a potom se zahřívá při zpětném toku po dobu 2 hodin. Směs se ochladí, odpaří a azeolropuje s třikrát 200 ml toluenu. Odparek se rozpustí ve
- 8 CZ 300280 B6
20% vodné kyselině octové a míchá se po dobu 2 hodin. Směs se potom odpaří a azeotropuje sc čtyřikrát 200 ml toluenu, čímž se dostane 10,1 g sloučeniny pojmenované v nadpise,
MS(APCI) 174 (M+H', 100%).
d) [3aR (3aa,4a,6a,6aa)]-6-{[6-Chlor-5-nitro-2-(propylthio)-4 pyrimidyljaminoftetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l ,3 dioxol 4 ol
Roztok 10.0 g produktu z kroku e) a 35 ml Ν,Ν-diisopropylethylaminu v 600 ml tetrahydrofuraio nu se míchá po dobu I hodiny. Směs se přefiltruje a roztok se během 1 hodiny přidává do roztoku
25,6 g 4.6-dichlor-5-nitro-2-(propyithio)pyrimidinu (připraví se způsobem popsaným v mezinárodní patentové přihlášce WO 97/03084) v 1000 ml tetrahydrofuranu a míchá se po dobu dalších 2 hodin. Objem rozpouštědla se sníží odpařením ve vakuu a přidá se 1000 ml ethylacetátu. Směs se promyje vodou a organické vrstvy se vysuší, odpaří a čistí velmi rychlou cliro15 inatografíí na SiOi. za použití směsi isohexanu a ethylacetátu jako eluentu, čímž se dostane
14,2 g sloučeniny pojmenované v nadpise.
MS (APC1) 405 (Μ+ΕΓ, 100%).
2(i e) [3aR-(3aa.4a,6a,6aa)] 6 {[5-Amino-6-chlor-2-(propylthio)- 4 pyrimidyljaminojtetrahydro-2.2-dimethyWH-cyklopenta 1,3-dioxoM-ol
3,0 g práškového železa se přidá do míchaného roztoku 2,7 g produktu z kroku d) ve 100 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, odpaří se na polo25 viční objem, zředí ethylacetátem a promyje se vodou. Organická fáze se vysuší a odpaří se, aby se dostalo 2,0 g sloučeniny pojmenované v nadpise.
MS(APCI)375 (M+H', 100%).
Příklad 4
Ethylester kyseliny (1 S-cis)-2-[(4 [(6-clilor—5-nitro-2-[(3.3,3-(rifluorpropyI)thioJ-4-pyrimídiny 1 )am i no]-2-cyklopenten-1 -y I )oxy Joctovc
Roztok 4,70 g azidu sodného v 25 ml odplvnčné vody se přidá do roztoku 9,99 g (1R.4S) 4 hydroxy- 2-cyklopenten -I ylaeetátu v 60 ml tetrahydrofuranu a míchá se po dobu 10 minut. Přidá se 365 mg tetrakis(trifcnyIfosfin)palladia(0) a míchá se po dobu 10 minut. Vodná vrstva se oddělí a dvakrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší MgSOj, odpaří se a čistí se velmi rychlou chromatografií na krátkém sloupci z. SíO2, za použití směsi ethylacetátu a isohexanu v poměru 1:2 jako eluentu, čímž se dostane žlutý olej. Tento olej se rozpustí ve 25 ml tetrahydrofuranu a pomalu se přidá do suspenze 2,94 g 60% olejové disperze hydridu sodného v 60 ml tetrahydrofuranu. při teplotě -78 °C. Přidá se roztok 8,2 ml cthyl-broinacetátu v 5 ml tetrahydrofuranu a směs se nechá ohřát na teplotu 20 °C a míchá se po dobu 30 minut. Přidá se
4? vodný roztok chloridu amonného a směs se extrahuje etherem. Organické vrstvy se vysuší MgSO.(, odpaří a čistí se velmi rychlou chromatografií na SiO2. za použití směsi etheru a isohexanu v poměru 1:5 jako eluentu, čímž se dostane bezbarvý olej. Roztok tohoto oleje a I 7.89 g trifeny lfosfinu v 90 ml tetrahydrofuranu se míchá po dobu 10 minut. Přidá se 15 ml vody a roztok se míchá po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se azeotropuje s tolue50 nem a potom čistí se velmi rychlou chromatografií na SiO2, za použití ethylacetátu a potom směsi ethylacetátu, methanolu a amoniaku v poměru 90:9:1 jako eluentu, čímž se dostane 7,14 g oleje světle žluté barvy.
Roztok této sloučeniny v 50 ml tetrahydrofuranu se v průběhu 25 minut přidává do roztoku 4,65s dichlor 5—nitro—2—f(3,3,3-lrilluorpropyl)thio|pyrirnidinu (připraví se podle postupu popsaného
- 9 CZ 300280 B6 v mezinárodni patentové přihlášce WO 90/73084) a 77.5 ml N.N-diisopropylethylenamiriu ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu a potom se míchá po dobu 30 minul. Přidá se voda a směs se třikrát extrahuje etherem. Organické vrstvy se vysuší MgSO4, odpaří se a čistí se velmi rychlou chromatografií na SiO2, za použití smési ethylacetátu a isohexanu v poměru 1:4 jako eluentu, čímž se dostane 7.39 g sloučeniny pojmenované v nadpise. MS (APCI) 367/369 (M(ElO2CCH,O) ), 367(100%).
MS (APCI) 367/369 (M (EtO2CCH2O) ). 367 (100%).
it>
Příklad 5
a) Feny (methylester kyseliny í3aS-[3aa,4a,6a,óa«] j-(tetrahydro-6-hydroxy 2.2 dimethyl41 l-cyklopenta-l ,3-dioxoM-ylJkarbainové
39,3 g uhličitanu draselného se přidá do suspenze 27,1 g hydroehloridu {3aR-(3aa,4a,6a,6aa|J6-aminotetrahydro-2.2 dimethyl—411-cyklopenta-1,3 dioxoM-olu (připraví se způsobem popsaným vc WO 99/05142) v 500 ml 4-methyl-2-pentanoiui. Poté se přidá 150 ml vody následovaných přikapáníin 23.1 g benzyl-chlorfomiiátu. Reakční směs sc míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin před tím. než se organická fáze oddělí. Vodná fáze se extrahuje dvakrát 50 ml 4methyl-2-pentanonu. Spojené organické extrakty sc odpaří a odparek se čistí velmi rychlou chromatografií na SiOi, za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 90:5 až 90:10 jako eluentu, čímž sc dostane 39,23 g sloučeniny pojmenované v nadpise.
NMR ňH (CDCl·,) 7.32 (5H, m), 5,65 (IH, široký s), 5,10 (2H. široký s), 4.59 (IH. d), 4,48 (lil, d),4.27 (IH, m), 4,19 (IH. široký m), 2,24 (IH, široký s), 1,69 (IH. d), 1,41 (311, s). 1.26 (3H, s).
b) Eenylmethylester kyseliny {3aS-[3aa.4a,6a,6aa]}-[2,2-dimetliyI-6-(2-hydroxyethoxy)tetrahydro-4H cyklopenta-E3-dioxoI-4 yljkarbamové
5(1
3.6 g terc-butoxídu draselného ve 20 ml tetrahydrofuranu se v průběhu 5 minul přidává do roztoku 39.23 g produktu z kroku a) v 200 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minutách se po kapkách přidá
3.7 ml ethyl-bioniacelátu v 10 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 10 minut, potom se přidá dalších čtyřikrát 3,7 ml ethyl-broniaeetátu. Reakční smčs se míchá při teplotě 0 °C po dobu dalších 2 hodin. K výsledné suspenzi se poté po částech přidá 2,79 g tetrabydroboritanu lithného a reakční směs se míchá při teplotě nižší než 5 C po dobu 16 hodin. Ke studené smési sc po kapkách přidá 23 g ledové kyseliny octové. Po míchání po dobu 30 minut sc po kapkách přidá 100 ml vody a výsledná směs se míchá po dobu 30 minut. Fáze se poté oddělí a vodná láze se extrahuje ethyl-acetátem. Spojené organické látky se promyjí nasyceným roztokem uj hydrogenuhličitanu sodného a roztokem NaCI a odpaří se. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií na SiOi. za použití směsi ethyl-acetátu a hexanu v poměru 25:75 až 50:50 jako eluentu. Čímž se dostane 38,6 g sloučeniny pojmenované v nadpise.
MS (APCI) 218 (M+H', 100%).
c) {3aR [3aa.4a,6a.6aa] }-2-J[6 -Amino-2.2-dimethyltetrahydro-4H-cyklopenta-l ,3-dioxol4-yl|oxy} ethanol
Suspenze 4g 5% palladia na aktivním uhlí v ethanolu se přidá do roztoku 39,96 g produktu z kroku b) ve 250 ml ethanolu a směs se hydrogenuje při tlaku 102 kPa po dobu 20 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří, aby se dostalo 23,65 g sloučeniny pojmenované v nadpise. MS (APCI) 160 (M+H . 100%).
d) 2—(Buty llíiio) -4,6—dichlorpyrimidin—5—ani in
- 10 CZ 300280 B6
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připraví postupem z přikladu 3e) za použití 2-(butylthio)4.6-diclilor-5- nitropyrimidinu (připraví se způsobem popsaným v DE 2 223 644).
NMR ftl I (CDCE) 4.20 (211, široký s), 3,10 (2H. t). 1.70 (2H, m). 1.47 (2H. m). 0,95 (311.1).
e) )3aR [3aa,4a,6a,6aa]J 2 {[6—[(5—Amino—2—(butylthío)—6—chlorpyrimidin—4—yljamino]tetraliydro-212-dÍmethyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxoM-yl]oxyj ethanol o Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připraví postupem z příkladu 3d) za použití produktu z kroku e) a d).
MS (ARCI) 433 (M+ll100%).

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce III
    5 kde
    R‘ znamená 3,4 -difluorfenylovou skupinu a s vyloučením sloučeniny (IR -trans)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropanamin fR-(R*,R*)j-2,3-dihydroxybutandioát (1:1).
CZ20041089A 1998-12-04 1999-12-02 Nové slouceniny CZ300280B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9804211A SE9804211D0 (sv) 1998-12-04 1998-12-04 Novel compounds
SE9901271A SE9901271D0 (sv) 1999-04-09 1999-04-09 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ300280B6 true CZ300280B6 (cs) 2009-04-08

Family

ID=26663448

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20080600A CZ300373B6 (cs) 1998-12-04 1999-12-02 Nové slouceniny
CZ20011962A CZ295234B6 (cs) 1998-12-04 1999-12-02 Triazolo[4,5-d]pyrimidinové deriváty
CZ20041089A CZ300280B6 (cs) 1998-12-04 1999-12-02 Nové slouceniny

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20080600A CZ300373B6 (cs) 1998-12-04 1999-12-02 Nové slouceniny
CZ20011962A CZ295234B6 (cs) 1998-12-04 1999-12-02 Triazolo[4,5-d]pyrimidinové deriváty

Country Status (36)

Country Link
US (12) USRE46276E1 (cs)
EP (5) EP1135391B1 (cs)
JP (4) JP4202607B2 (cs)
KR (4) KR100764417B1 (cs)
CN (1) CN1128801C (cs)
AR (3) AR023920A1 (cs)
AT (3) ATE418547T1 (cs)
AU (1) AU766618B2 (cs)
BR (1) BRPI9915883B8 (cs)
CA (1) CA2351709C (cs)
CY (3) CY1110501T1 (cs)
CZ (3) CZ300373B6 (cs)
DE (4) DE69940171D1 (cs)
DK (3) DK1386921T3 (cs)
EG (1) EG24814A (cs)
ES (3) ES2318081T3 (cs)
FR (1) FR11C0016I2 (cs)
HK (1) HK1039933B (cs)
HU (2) HU228589B1 (cs)
ID (1) ID29927A (cs)
IL (6) IL143232A0 (cs)
LT (1) LTC1135391I2 (cs)
LU (1) LU91819I2 (cs)
MY (1) MY121867A (cs)
NO (3) NO319806B1 (cs)
NZ (1) NZ511778A (cs)
PL (1) PL201283B1 (cs)
PT (2) PT1135391E (cs)
RU (3) RU2317990C2 (cs)
SA (1) SA99200848B1 (cs)
SI (3) SI1135391T1 (cs)
SK (1) SK286007B6 (cs)
TR (1) TR200101567T2 (cs)
TW (1) TWI229674B (cs)
WO (1) WO2000034283A1 (cs)
ZA (1) ZA200104094B (cs)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
SE9903290D0 (sv) 1999-09-15 1999-09-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904129D0 (sv) 1999-11-15 1999-11-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904377D0 (sv) * 1999-12-01 1999-12-01 Astra Pharma Prod Pharmaceutical combinations
GB0013488D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Chemical compound
GB0013407D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound
AR028110A1 (es) * 2000-06-02 2003-04-23 Astrazeneca Ab Nuevo proceso
US7452870B2 (en) 2000-08-21 2008-11-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound
US7132408B2 (en) 2000-08-21 2006-11-07 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7115585B2 (en) 2000-08-21 2006-10-03 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions for treating epithelial and retinal tissue diseases
US6897201B2 (en) 2000-08-21 2005-05-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US7018985B1 (en) 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
SE0101932D0 (sv) * 2001-05-31 2001-05-31 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations
US7435724B2 (en) 2002-02-27 2008-10-14 Inspire Pharmaceutical, Inc. Degradation-resistant mononucleoside phosphate compounds
CN100471842C (zh) 2003-07-24 2009-03-25 安斯泰来制药有限公司 喹诺酮衍生物或其盐
SE0401001D0 (sv) 2004-03-31 2004-03-31 Astrazeneca Ab Chemical process
SE0400873D0 (sv) * 2004-03-31 2004-03-31 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1598354A1 (en) * 2004-05-18 2005-11-23 Vasopharm Biotech GmbH Compounds containing a N-heteroaryl moiety linked to fused ring moieties for the inhibition of NAD(P)H oxidases and platelet activation
JPWO2007020935A1 (ja) * 2005-08-17 2009-02-26 小野薬品工業株式会社 Ｐ２ｙ１２受容体および／またはｐ２ｙ１４受容体ブロッカーを含有してなる疼痛治療剤
TWI391378B (zh) 2006-03-16 2013-04-01 Astellas Pharma Inc 喹啉酮衍生物或其製藥學上可被容許之鹽
GB0615620D0 (en) 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active intermediates
WO2008024044A1 (en) * 2006-08-21 2008-02-28 Astrazeneca Ab Compositions, suitable for oral administration, comprising a triazolo [4, 5] pyrimidin derivate
TWI482772B (zh) 2006-08-21 2015-05-01 Astrazeneca Ab 適合口服且包含三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物之組合物
WO2008054795A2 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Triazolopyrimidine derivatives as adp p2y12 receptor antagonists
TWI496776B (zh) * 2007-11-15 2015-08-21 Astrazeneca Ab 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法
UA100864C2 (uk) * 2007-12-03 2013-02-11 Астразенека Аб Спосіб лікування або запобігання аневризмі черевної аорти
TWI389913B (zh) * 2008-09-08 2013-03-21 Lg Life Sciences Ltd 并合雜環化合物
DK2340252T3 (en) * 2008-09-09 2016-01-18 Astrazeneca Ab PROCESS FOR THE PREPARATION OF [1S- [1 alpha, 2-ALPHA, 3 beta (1S *, 2R *), 5 beta]] - 3- [7- [2- (3,4-difluorophenyl) -CYCLOPROPYLAMINO] -5- (propylthio) -3 H -1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -5- (2-hydroxyethoxy) cyclopentane-1,2-dIOL AND ITS INTERMEDIATES
EP2361242B1 (en) 2008-10-17 2018-08-01 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
US8993808B2 (en) 2009-01-21 2015-03-31 Oryzon Genomics, S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
US8802850B2 (en) * 2009-07-27 2014-08-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Cyclopropyl modulators of P2Y12 receptor
EP2305376A1 (en) 2009-09-23 2011-04-06 Lonza Ltd. Process and catalyst for the catalytic hydrogenation of aromatic and heteroaromatic nitro compounds
AU2010297557C1 (en) 2009-09-25 2017-04-06 Oryzon Genomics S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use
WO2011042217A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
CN102770434A (zh) 2009-12-03 2012-11-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 三唑并[4,5-d]嘧啶血小板聚集抑制剂的共晶体
US8663661B2 (en) 2009-12-23 2014-03-04 Ratiopharm Gmbh Solid pharmaceutical dosage form of ticagrelor
CA2788072A1 (en) 2010-02-16 2011-08-25 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine
US9616058B2 (en) 2010-02-24 2017-04-11 Oryzon Genomics, S.A. Potent selective LSD1 inhibitors and dual LSD1/MAO-B inhibitors for antiviral use
WO2011106573A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
WO2011131697A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Oryzon Genomics S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use
EP2560939A2 (en) 2010-04-20 2013-02-27 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates
AU2011273101A1 (en) 2010-06-30 2013-01-17 Actavis Group Ptc Ehf Novel processes for the preparation of phenylcyclopropylamine derivatives and use thereof for preparing ticagrelor
WO2012013727A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
US9181198B2 (en) 2010-07-29 2015-11-10 Oryzon Genomics S.A. Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of LSD1 and their medical use
US9061966B2 (en) 2010-10-08 2015-06-23 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012063126A2 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
RU2013133879A (ru) * 2010-12-20 2015-01-27 Актавис Груп Птс Ехф НОВЫЕ СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИАЗОЛО[4, 5-d]ПИРИМИДИНА, ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
WO2012107498A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
CN102653539B (zh) * 2011-03-01 2014-09-17 秦引林 一种抗血小板聚集化合物及其药物组合
WO2012138981A2 (en) 2011-04-06 2012-10-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. New intermediates and processes for preparing ticagrelor
CN102731510B (zh) * 2011-04-07 2015-12-16 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 替卡格雷的衍生物、制备方法及其药物用途
CZ303364B6 (cs) 2011-04-19 2012-08-15 Zentiva, K.S. Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy
KR20140028070A (ko) 2011-05-13 2014-03-07 아스트라제네카 아베 벤질 [(3aS,4R,6S,6aR)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]카르바메이트의 제조 방법 및 이 제조 방법에서의 중간체
WO2012156531A2 (en) * 2011-05-19 2012-11-22 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions
EP2750671A2 (en) * 2011-05-19 2014-07-09 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for thrombosis and cardiovascular diseases
JP2014516982A (ja) 2011-06-01 2014-07-17 アストラゼネカ アクチボラグ 新規なチカグレロル共結晶
US20140206867A1 (en) 2011-06-15 2014-07-24 Actavis Group Ptc Ehf Process for Preparing Cyclopentylamine Derivatives and Intermediates Thereof
CN102924457A (zh) * 2011-08-12 2013-02-13 上海恒瑞医药有限公司 三唑并嘧啶类衍生物、其制备方法及其用途
EP2755957B2 (en) 2011-09-14 2019-05-15 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of triazolopyrimidine compounds
EP2570405A1 (en) 2011-09-14 2013-03-20 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds
CN103958474B (zh) 2011-10-20 2017-03-08 奥莱松基因组股份有限公司 作为lsd1抑制剂的(杂)芳基环丙基胺化合物
CN104203914B (zh) 2011-10-20 2017-07-11 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 作为lsd1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物
US9469614B2 (en) 2011-10-27 2016-10-18 Lek Pharmaceuticals D.D. Synthesis of triazolopyrimidine compounds
EP2586773A1 (en) 2011-10-27 2013-05-01 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds
EP2589587A1 (en) 2011-11-04 2013-05-08 Chemo Ibérica, S.A. Synthesis of nitrogen substituted cyclopropanes
RU2014126351A (ru) 2011-11-30 2016-01-27 Актавис Груп Птс Ехф Новая кристаллическая форма тикагрелора и способ ее получения
EP2794575B1 (en) 2011-12-23 2018-12-05 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of triazolopyrimidine compounds
EP2607355A1 (en) * 2011-12-23 2013-06-26 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of triazolopyrimidine compounds
EP2628721A1 (en) 2012-02-20 2013-08-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid
WO2013144295A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Sandoz Ag Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
EP2644590A1 (en) 2012-03-30 2013-10-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
EP2834247A4 (en) 2012-04-05 2016-03-30 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF TICAGRELOR
WO2013163892A1 (en) * 2012-05-02 2013-11-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Novel triazolo pyrimidine compounds and a process of preparation thereof
CN102659815B (zh) * 2012-05-04 2013-07-17 开原亨泰制药股份有限公司 一种制备选择性抗凝血药替卡格雷及其中间体的方法
EP2666771A1 (en) 2012-05-24 2013-11-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Aminocyclopentanetriol Derivatives
ITMI20121142A1 (it) * 2012-06-28 2013-12-29 Chemo Iberica Sa Processo chemoenzimatico per la produzione di fenil ciclopropilammine
BR112014032085A2 (pt) * 2012-06-29 2017-06-27 Zentiva Ks solvato de ticagrelor, processos para a preparação de um solvato e para a preparação de um cocristal, cocristal de ticagrelor, e, usos de um solvato e de um cocristal
CN104640864B (zh) * 2012-07-04 2016-11-16 力奇制药公司 替格瑞洛与二价金属盐的加合物
CN103626743B (zh) * 2012-08-23 2018-06-08 广东东阳光药业有限公司 替卡格雷的新型中间体及其制备方法
CN102875537A (zh) * 2012-09-10 2013-01-16 常州制药厂有限公司 一种新的抗血栓药物的制备方法
CZ2012705A3 (cs) 2012-10-16 2014-04-23 Zentiva, K.S. Pevná orální farmaceutická formulace obsahující ticagrelor
WO2014083139A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Actavis Group Ptc Ehf Novel amorphous form of ticagrelor
IN2012MU03723A (cs) 2012-12-31 2015-07-10 Megafine Pharma P Ltd
CN104045620B (zh) * 2013-03-12 2017-05-10 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
CZ307217B6 (cs) 2013-03-14 2018-04-04 Zentiva, K.S. Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru
WO2014155389A2 (en) * 2013-03-25 2014-10-02 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for preparation of ticagrelor
ITMI20130487A1 (it) 2013-03-29 2014-09-30 Chemo Res S L Alchilazione selettiva di ciclopentilalcoli
CN104098553B (zh) * 2013-04-10 2017-11-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法
EP2813216A1 (en) 2013-06-10 2014-12-17 Zentiva, a.s. Stabilized amorphous ticagrelor
WO2014170026A1 (en) 2013-04-18 2014-10-23 Zentiva, K.S. Stabilized amorphous ticagrelor
CN104230818B (zh) * 2013-06-06 2018-01-12 郝聪梅 替卡格雷中间体的改进制备方法
EP2816043A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 LEK Pharmaceuticals d.d. Spherical ticagrelor particles
WO2014206187A1 (zh) 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
CN104250251B (zh) * 2013-06-25 2017-05-17 上海京新生物医药有限公司 一种替格瑞洛的制备方法
WO2015001489A1 (en) 2013-07-01 2015-01-08 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of ticagrelor
CZ2013866A3 (cs) 2013-11-08 2015-05-20 Zentiva, K.S. Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru
WO2015110952A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Wockhardt Limited Solid oral pharmaceutical compositions comprising ticagrelor or salt thereof
CN103992323B (zh) * 2014-04-18 2017-03-29 南通常佑药业科技有限公司 一种替格瑞洛的制备方法
WO2015162630A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Anlon Chemical Research Organization Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis.
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
WO2015193165A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Flamma Spa Process for the preparation of triazolo[4,5-d] pyrimidine cyclopentane compounds
CN105272985B (zh) * 2014-06-24 2017-11-21 珠海联邦制药股份有限公司 三唑并[4,5‑d]嘧啶化合物及其合成方法、用途、组合物
WO2016001851A1 (en) * 2014-07-02 2016-01-07 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
US9982061B2 (en) 2014-10-01 2018-05-29 Medimmune Limited Antibodies to ticagrelor and methods of use
WO2016116942A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Anlon Chemical Research Organization Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin
CN105985346B (zh) * 2015-03-06 2019-10-18 苏州朗科生物技术股份有限公司 一种新的替格瑞洛化合物制备方法及其中间体化合物
US9789087B2 (en) 2015-08-03 2017-10-17 Thomas Jefferson University PAR4 inhibitor therapy for patients with PAR4 polymorphism
CN105237540B (zh) * 2015-09-21 2017-10-03 南京正大天晴制药有限公司 一种替格瑞洛有关物质的制备方法、检测方法及用途
US20190002471A1 (en) 2016-01-05 2019-01-03 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Crystalline Form Of Ticagrelor
TR201601835A2 (tr) 2016-02-12 2017-08-21 Ali Raif Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Ti̇kagrelor i̇çeren formülasyonlar i̇çi̇n üreti̇m yöntemi̇
US20170296666A1 (en) 2016-04-18 2017-10-19 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Stable Pharmaceutical Composition Of Amorphous Ticagrelor
LT3445338T (lt) 2016-04-21 2025-02-25 Astrazeneca Ab Burnoje tirpstančios tabletės
SG11201901619WA (en) * 2016-08-26 2019-03-28 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Bicyclic nitrogenated heterocyclic compound
US10905691B2 (en) 2016-09-09 2021-02-02 Université de Liège Use of triazolo(4,5-d)pyrimidine derivatives for prevention and treatment of bacterial infection
ES2731658T3 (es) 2016-09-09 2019-11-18 Univ Liege Derivados triazolo(4,5-d)pirimidina para uso en la prevención y tratamiento de infección bacteriana
CN107814772A (zh) * 2017-11-24 2018-03-20 常州沃腾化工科技有限公司 4,6‑二氯‑5‑氨基‑2‑丙硫基嘧啶酯的精制方法
EP3527571A1 (en) * 2018-02-14 2019-08-21 Université de Liège Pyrimidine derivatives for prevention and treatment of bacterial infection
EP3829547B1 (en) 2018-07-27 2025-09-03 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition of ticagrelor
CN109761785A (zh) * 2019-02-16 2019-05-17 安徽诺全药业有限公司 一种(1r，2r）-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷羧酸的合成方法
GB201910656D0 (en) 2019-07-25 2019-09-11 Univ Liege New use of triazolo(4,5-d)Pyrimidine deerivatives
EP3919497A1 (en) 2020-06-04 2021-12-08 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Process for the preparation of ticagrelor
CN112876485A (zh) * 2021-01-25 2021-06-01 郭丽伟 一种用于治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩相关疾病的化合物
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
WO2023213198A1 (zh) * 2022-05-04 2023-11-09 华东师范大学 芳香稠环化合物作为trek-1激活剂的用途、包含其的药物组合物、镇痛剂
CN119080782A (zh) * 2024-10-10 2024-12-06 重庆普佑生物医药有限公司 替卡格雷的合成方法

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3106578A (en) 1960-09-16 1963-10-08 Smith Kline French Lab Nu-phenethyl-2-phenylcyclopropylamine derivatives
SE329623B (cs) 1967-06-08 1970-10-19 C F Boehringer Soehne Gmbh
DE1670265A1 (de) 1967-08-25 1971-01-28 Boehringer Mannheim Gmbh 2-Amino-Adenosinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
CH558137A (de) * 1971-05-17 1975-01-31 Ciba Geigy Ag Mittel zur beeinflussung des pflanzenwachstums.
US4016204A (en) 1975-10-31 1977-04-05 Nelson Research & Development Company Method of synthesis of trans-2-phenylcyclopropylamine
US4543255A (en) 1984-05-10 1985-09-24 Southern Research Institute Carbocyclic analogs of purine 2'-deoxyribofuranosides
US4742064A (en) 1985-09-10 1988-05-03 Regents Of The University Of Minnesota Antiviral carbocyclic analogs of xylofuranosylpurines
DE3901502C2 (de) 1988-01-20 2002-06-13 Univ Minnesota Didesoxydehydrocarbocyclische Nucleoside, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen und Pyrimidinylamino-cyclopentenylcarbinol-Derivate
CA2005192A1 (en) 1988-12-12 1990-06-12 Peter M. Palese Methods and compositions for the prophylaxis and treatment of hepatitis b virus infections
US5110933A (en) 1989-11-13 1992-05-05 Board Of Regents Of Oklahoma State University Salts of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof
US5652366A (en) 1990-09-25 1997-07-29 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. DI (1R)-(-)camphosulfonic acid) salt, preparation thereof and use thereof
WO1992012718A1 (en) 1991-01-23 1992-08-06 Gensia, Inc. Adenosine kinase inhibitors
ATE127808T1 (de) 1991-04-06 1995-09-15 Fisons Plc Atp-analogen.
EP0521463A3 (en) 1991-07-04 1993-04-14 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted cyclic cycloalkyltriols, process, intermediates for their preparation and their use as antiviral and antiparasitic agents
FI101150B (fi) 1991-09-09 1998-04-30 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi
US5817660A (en) 1991-12-06 1998-10-06 Hoechst Marion Roussel, Inc. Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants
TW224044B (cs) * 1991-12-30 1994-05-21 Shell Internat Res Schappej B V
US5338725A (en) 1992-06-30 1994-08-16 The Research Foundation Of The State University Of New York Anti-aggregatory agents for platelets
IL108523A0 (en) 1993-02-03 1994-05-30 Gensia Inc Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain
CA2155673C (en) 1993-02-10 2004-08-17 Anthony Howard Ingall N-alkyl-2-substituted atp analogues
US5688774A (en) 1993-07-13 1997-11-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services A3 adenosine receptor agonists
US5620676A (en) 1994-03-08 1997-04-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Biologically active ATP analogs
US5831099A (en) 1995-03-10 1998-11-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Compounds of 1,5-disubstituted-3,7 diaza bicyclo 3.3.0! octanes and products containing the same
US5712258A (en) 1995-03-23 1998-01-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inotropic ADP and ATP analogues and their pharmaceutical compositions
US6143749A (en) 1995-06-07 2000-11-07 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted cyclopentane compounds
TR199800019T1 (xx) 1995-07-11 1998-05-21 Astra Pharmaceuticals Limited Trombosit topaklanmas�n� �nleyici yeni maddeler.
US6075035A (en) 1995-09-01 2000-06-13 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Crystal of hydrate and process for preparation thereof
EP1452600A1 (en) 1995-11-21 2004-09-01 Euroscreen S.A. Receptor and nucleic acid molecule encoding said receptor
US5948437A (en) 1996-05-23 1999-09-07 Zeneca Limited Pharmaceutical compositions using thiazepine
JP4125790B2 (ja) 1996-12-20 2008-07-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジニル誘導体および医薬としてのその使用
JPH10258654A (ja) 1997-03-18 1998-09-29 Delta Tsuuring:Kk リクライニングシート
SE9702772D0 (sv) 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9702775D0 (sv) 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9702773D0 (sv) 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
TW530058B (en) * 1997-07-22 2003-05-01 Astra Pharma Prod Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounos and their use and process for preparation
SE9704709D0 (sv) 1997-12-17 1997-12-17 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
US6342335B1 (en) 1999-06-21 2002-01-29 Yamamoto Chemicals, Inc. Polymethine compounds, method of producing same, and use thereof
SE9903759D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
YU33702A (sh) 1999-11-12 2005-03-15 Biogen Inc. Antagonisti adenozinskih receptora i postupci za njihovu izradu
GB0013407D0 (en) 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound
US7040429B2 (en) 2001-10-10 2006-05-09 Invacare Corporation Wheelchair suspension
EP1455758A1 (en) 2001-12-21 2004-09-15 Pfizer Products Inc. Directly compressible formulations of azithromycin
TWI482772B (zh) 2006-08-21 2015-05-01 Astrazeneca Ab 適合口服且包含三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物之組合物
DK2340252T3 (en) 2008-09-09 2016-01-18 Astrazeneca Ab PROCESS FOR THE PREPARATION OF [1S- [1 alpha, 2-ALPHA, 3 beta (1S *, 2R *), 5 beta]] - 3- [7- [2- (3,4-difluorophenyl) -CYCLOPROPYLAMINO] -5- (propylthio) -3 H -1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -5- (2-hydroxyethoxy) cyclopentane-1,2-dIOL AND ITS INTERMEDIATES
CA2788072A1 (en) 2010-02-16 2011-08-25 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine
AU2011273101A1 (en) 2010-06-30 2013-01-17 Actavis Group Ptc Ehf Novel processes for the preparation of phenylcyclopropylamine derivatives and use thereof for preparing ticagrelor
RU2013133879A (ru) 2010-12-20 2015-01-27 Актавис Груп Птс Ехф НОВЫЕ СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИАЗОЛО[4, 5-d]ПИРИМИДИНА, ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
WO2012138981A2 (en) 2011-04-06 2012-10-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. New intermediates and processes for preparing ticagrelor
US20140206867A1 (en) 2011-06-15 2014-07-24 Actavis Group Ptc Ehf Process for Preparing Cyclopentylamine Derivatives and Intermediates Thereof
RU2014126351A (ru) 2011-11-30 2016-01-27 Актавис Груп Птс Ехф Новая кристаллическая форма тикагрелора и способ ее получения
EP2834247A4 (en) 2012-04-05 2016-03-30 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF TICAGRELOR
WO2014083139A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Actavis Group Ptc Ehf Novel amorphous form of ticagrelor
IN2012MU03723A (cs) 2012-12-31 2015-07-10 Megafine Pharma P Ltd
WO2014118808A2 (en) 2013-02-04 2014-08-07 Hetero Research Foundation Ticagrelor solid dispersion
CN104098553B (zh) 2013-04-10 2017-11-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法
EP3004113A2 (en) 2013-06-04 2016-04-13 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of ticagrelor
WO2016001851A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
CN112402423A (zh) 2015-01-27 2021-02-26 阿斯利康(瑞典)有限公司 治疗或预防具有心肌梗塞病史的患者的动脉粥样硬化血栓形成事件的方法

Also Published As

Publication number Publication date
TWI229674B (en) 2005-03-21
NO2011007I2 (no) 2012-07-09
KR100776484B1 (ko) 2007-11-28
AU766618B2 (en) 2003-10-23
CA2351709A1 (en) 2000-06-15
AR023920A1 (es) 2002-09-04
KR20070086540A (ko) 2007-08-27
HK1039933A1 (en) 2002-05-17
WO2000034283A1 (en) 2000-06-15
IL143232A (en) 2008-12-29
TR200101567T2 (tr) 2001-12-21
SK286007B6 (sk) 2008-01-07
DE69915675T2 (de) 2005-02-17
JP5043749B2 (ja) 2012-10-10
NZ511778A (en) 2003-10-31
CZ20011962A3 (cs) 2001-11-14
EP1386921B1 (en) 2008-12-24
CY1111759T1 (el) 2015-10-07
ID29927A (id) 2001-10-25
PL201283B1 (pl) 2009-03-31
KR100822602B1 (ko) 2008-04-16
DK1386917T3 (da) 2011-08-29
JP2007084551A (ja) 2007-04-05
IL210398A0 (en) 2011-03-31
US20150152111A1 (en) 2015-06-04
CY2011005I2 (el) 2014-04-09
DE69915675T4 (de) 2012-08-30
FR11C0016I2 (fr) 2012-03-16
HK1061684A1 (en) 2004-09-30
US20030144305A1 (en) 2003-07-31
HUS1300048I1 (hu) 2017-03-28
FR11C0016I1 (cs) 2011-07-08
CN1128801C (zh) 2003-11-26
ATE513816T1 (de) 2011-07-15
HUP0105081A3 (en) 2004-11-29
CY1110501T1 (el) 2015-04-29
ATE261970T1 (de) 2004-04-15
USRE46276E1 (en) 2017-01-17
US6525060B1 (en) 2003-02-25
CA2351709C (en) 2010-04-06
DE69940171D1 (de) 2009-02-05
SI1386917T1 (sl) 2011-09-30
ES2216623T3 (es) 2004-10-16
ES2318081T3 (es) 2009-05-01
SI1135391T1 (en) 2004-08-31
SI1386921T1 (sl) 2009-04-30
LTPA2011004I1 (lt) 2022-04-11
KR20070007971A (ko) 2007-01-16
IL183969A0 (en) 2009-02-11
EP1386921A1 (en) 2004-02-04
EP1386917A1 (en) 2004-02-04
IL198040A0 (en) 2009-12-24
JP2008266345A (ja) 2008-11-06
RU2593201C2 (ru) 2016-08-10
US20070265282A1 (en) 2007-11-15
ATE418547T1 (de) 2009-01-15
NO2022007I1 (no) 2022-03-23
HU228589B1 (en) 2013-04-29
PL348724A1 (en) 2002-06-03
IL198040A (en) 2015-06-30
DK1386921T3 (da) 2009-03-23
AR058967A2 (es) 2008-03-05
CY2011005I1 (el) 2014-04-09
ZA200104094B (en) 2002-08-19
US20060025590A1 (en) 2006-02-02
US20130072503A1 (en) 2013-03-21
PT1386921E (pt) 2009-02-23
US20080214812A1 (en) 2008-09-04
CZ300373B6 (cs) 2009-05-06
EP2322513A3 (en) 2011-08-24
EP2322513A2 (en) 2011-05-18
RU2007133926A (ru) 2009-03-20
EP1135391B1 (en) 2004-03-17
IL169013A (en) 2015-10-29
EP1386917B1 (en) 2011-06-22
JP2002531567A (ja) 2002-09-24
IL143232A0 (en) 2002-04-21
IL183969A (en) 2011-03-31
BRPI9915883B1 (pt) 2015-08-18
AU2016500A (en) 2000-06-26
RU2012121883A (ru) 2013-11-27
NO2011007I1 (no) 2011-06-06
DK1135391T3 (da) 2004-06-28
US20130109702A1 (en) 2013-05-02
SA99200848B1 (ar) 2006-11-04
US7250419B2 (en) 2007-07-31
JP2011016831A (ja) 2011-01-27
PT1135391E (pt) 2004-07-30
SK7492001A3 (en) 2002-01-07
KR100742924B1 (ko) 2007-07-25
NO20012725D0 (no) 2001-06-01
EP1386909A1 (en) 2004-02-04
LTC1135391I2 (lt) 2022-04-11
ES2366902T3 (es) 2011-10-26
EG24814A (en) 2010-09-21
KR20060091056A (ko) 2006-08-17
HK1061246A1 (en) 2004-09-10
CN1334816A (zh) 2002-02-06
BRPI9915883B8 (pt) 2021-05-25
US20100069408A1 (en) 2010-03-18
US20120165348A1 (en) 2012-06-28
EP1135391A1 (en) 2001-09-26
MY121867A (en) 2006-02-28
NO20012725L (no) 2001-07-31
HUP0105081A2 (hu) 2002-05-29
NO319806B1 (no) 2005-09-19
BR9915883A (pt) 2001-08-21
US6974868B2 (en) 2005-12-13
AR072756A2 (es) 2010-09-22
JP4202607B2 (ja) 2008-12-24
KR20010081054A (ko) 2001-08-25
HK1039933B (en) 2004-10-08
LU91819I2 (fr) 2011-08-01
US20140296258A1 (en) 2014-10-02
DE122011100004I1 (de) 2011-09-08
KR100764417B1 (ko) 2007-10-05
DE69915675D1 (de) 2004-04-22
JP5415383B2 (ja) 2014-02-12
RU2317990C2 (ru) 2008-02-27
CZ295234B6 (cs) 2005-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300280B6 (cs) Nové slouceniny
KR102445288B1 (ko) N-(헤테로아릴)-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민의 합성
JP6553825B2 (ja) 抗がん剤として有用な置換カルボヌクレオシド誘導体
ES2404693T3 (es) Procedimiento químico y compuestos intermedios
AU695032B2 (en) Purine and guanine compounds as inhibitors of PNP
EP0342203B1 (en) 2&#39;,3&#39; dideoxyribofuranoxide derivatives
CN114478485B (zh) 作为vanin抑制剂的杂芳族化合物
CZ302644B6 (cs) Triazolopyrimidinová sloucenina
CN111479817A (zh) 新颖螺双环类似物
TW201938527A (zh) 抗病毒化合物之合成
EP0760368B1 (en) Pyrimidine derivatives
CN117343000A (zh) 抗血小板药物和其用途
AU2016338602B2 (en) Cyclic ether derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxyamide
US9416143B2 (en) Griseofulvin derivatives
KR20100136469A (ko) 피롤로피리미딘카르복시아미드
CN120019059A (zh) 新型acc抑制剂
ES2301979T3 (es) Derivados de 4-(2-fenilsulfanil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina como inhibidores de la reabsorcion de serotonina.
JP2009504627A (ja) ジヒドロピロールのエポキシ反応を介したジアザペンタンの調製
WO2010127272A2 (en) Hydroxyethylamino sulfonamide derivatives
EP0986563A1 (en) 2-amino-7-(1-substituted-2-hydroxyethyl)-3,5-dihydro-pyrrolo 3,2-d]pyrimidin-4-ones
JP7379381B2 (ja) リナグリプチンおよびその塩の製造のための中間体およびプロセス
JP2005506329A (ja) テトラヒドロピラン誘導体およびその治療剤としての使用
WO2012107934A1 (en) Flinderole analogues and process for synthesis thereof
CN102753534A (zh) 制备用于合成罗素伐他汀或其可药用盐的关键中间体的方法
CN120682202A (zh) 一种双嘧啶杂环化合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20161202