HU228589B1 - Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives - Google Patents
Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU228589B1 HU228589B1 HU0105081A HUP0105081A HU228589B1 HU 228589 B1 HU228589 B1 HU 228589B1 HU 0105081 A HU0105081 A HU 0105081A HU P0105081 A HUP0105081 A HU P0105081A HU 228589 B1 HU228589 B1 HU 228589B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- phenyl
- thio
- compound
- compound according
- Prior art date
Links
- GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=CC2=NNN=C21 GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 164
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- -1 3,3,3-trifluoropropyl butyl Chemical group 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 4
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001847 2-phenylcyclopropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 206010043647 Thrombotic Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 claims 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims 2
- NYDSFSLOHPWVCQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxol-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=COCO1 NYDSFSLOHPWVCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-triazole Chemical compound C1NNN=C1 SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AYTLPTRYSGTHNV-UHFFFAOYSA-N 3-propyl-1,2-oxazole Chemical compound CCCC=1C=CON=1 AYTLPTRYSGTHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GYQKZSJFWZPEQH-UHFFFAOYSA-N 6ah-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-ylmethanol Chemical compound O1COC2C(CO)=CC=C21 GYQKZSJFWZPEQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclo-pentanone Natural products O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 8
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 102100023038 WD and tetratricopeptide repeats protein 1 Human genes 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030762 Apolipoprotein L1 Human genes 0.000 description 2
- 101100237637 Bos taurus APOL gene Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 101100323521 Homo sapiens APOL1 gene Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 2
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HXBOHZQZTWAEHJ-DUXPYHPUSA-N (e)-3-(3,4-difluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(F)C(F)=C1 HXBOHZQZTWAEHJ-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- LLWADFLAOKUBDR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-chlorophenoxybutyric acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1OCCCC(O)=O LLWADFLAOKUBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAUGMJLWYLQPEM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,1,1-trifluoropropane Chemical compound FC(F)(F)CCBr SAUGMJLWYLQPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTHGIYFSMNNHSC-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutyl nitrate Chemical compound CC(C)CCO[N+]([O-])=O NTHGIYFSMNNHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISMMYAZSUSYVQG-ZZXKWVIFSA-N 4-Fluorocinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(F)C=C1 ISMMYAZSUSYVQG-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000000832 Ayote Nutrition 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 235000009854 Cucurbita moschata Nutrition 0.000 description 1
- 240000001980 Cucurbita pepo Species 0.000 description 1
- 235000009804 Cucurbita pepo subsp pepo Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 1
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 1
- 101710140999 Metallocarboxypeptidase inhibitor Proteins 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 101100502522 Mus musculus Fcor gene Proteins 0.000 description 1
- 101100042676 Mus musculus Skap2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 108010035030 Platelet Membrane Glycoprotein IIb Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010057469 Vascular stenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- IJDYOKVVRXZCFD-RQJHMYQMSA-N [(1r,4s)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1C[C@H](O)C=C1 IJDYOKVVRXZCFD-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000000751 autosomal recessive congenital ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- BUZRUIZTMOKRPB-UHFFFAOYSA-N carboxycarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC(O)=O BUZRUIZTMOKRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical class 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003720 ethoxymethylidene group Chemical group [H]C(=*)OC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 101150037971 med7 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 150000004767 nitrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000006385 ozonation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- IDOWTHOLJBTAFI-UHFFFAOYSA-N phenmedipham Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(OC(=O)NC=2C=C(C)C=CC=2)=C1 IDOWTHOLJBTAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015136 pumpkin Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000002278 reconstructive surgery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- ZNKXTIAQRUWLRL-UHFFFAOYSA-M sodium;sulfane;hydroxide Chemical compound O.[Na+].[SH-] ZNKXTIAQRUWLRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000014754 thrombocytosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
- C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgyát új trfozafojAS-djpsómtdin-származékoK gyógyszerként való alkalmazásuk, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és előállításukra szolgáló eljárások képezik.
Az artériás trombózis kezdeti lépése a vérlemezkék adhéziója és aggregációja. Bár a folyamatnak, melynek során a vérlemezkék megtapadnak a szubendoteliálís feleleten , fontos szerepe lehet a sérült érfal helyreállításában, a vértemezke-aggregáció, amely ezt a folyamatot elindítja, vérrögképződés folytán életfontosságú érpályák akut trombotikos okklúzíóját okozhatja, és ennek magas morfeiditású történések, például szivízomínfarktus és instabil angina lehetnek a következményei. Az hogy a beavatkozás, például a tromboHzis és angioplaszfika, amelynek célja ennek az állapotnak a megelőzése vagy kezelése, sikeres-e vagy sem, a vérlemezkék közvetítette okkiűzió vagy reokklúzíó miatt ugyancsak kétesélyes.
Számos egy irányba mutató eseménysor eredményeképpen következhet be a vérlemezkék aggregáoióia, de bármi legyen is az elindítója, a végső következmény a fibrínogén megkötődése a membrán glikoprotein llb/IHa (GPIIb/líia) kötőhelyein, ami azután a vérlemezkék térhálősodásához vezet. A GRllb/HIa elleni antitesteknek vagy antsgonistáknak a véríemezkék aggregáciőját gátló rendkívüli hatékonysága azzal magyarázható, hogy ezek az anyagok pontosan ennek az utolsó, közös lépésnek a folyamatába képesek beavatkozni. Az elmondottakból viszont az is nyilvánvaló, hogy a tárgyait kategóriába tartozó hatóanyagokkal kapcsolatban megfigyelt vérzést problémákat ugyancsak ennek a rendkívüli hatékonyságnak tulajdoníthatjuk.
A trombín más hatásoktól messzemenően függetlenül is képes vérlemezke-aggregácíóí előidézni, de eléggé valószínűtlen, hogy jelentős mennyiségű trombin legyen jelen a keringésben anélkül, hogy előzőleg a vérlemezkék más mechanizmusok folytán aktiválódnának. A trombin inhibitorok, igy a hirudin is, nagyon hatékony antitrombotikumok, de súlyos vérzéseket is okozhatnak, mivel védemezkegátlőként és antikoagulánsként egyaránt funkcionálnak (The TIMI 9a Investlgators; Circulation SÖ, 1824-1630 (1994); The Global Use of Strategies to Öpers Occluded Coronary Arteríes (GUSTO) Ha investigafors: Circulation SÖ, 1831-1837 (1994); K.L. Neuhaus et ai.: Circulation SÖ, 1638-1642 (1994)].
Kimutatták, hogy az adenozín-S-dífoszfát (ADR) a trombózis kuiosmediátoraként hat. Az ADR döntő fontosságú szerepét ebben a folyamatban alátámasztja az a tény Is, ♦
hogy másféle hatóanyagok, így az adrenalin és az 5-hldroxMnptamÍn (5HT, szerotonin) csak ADP jelenlétében váltanak ki aggregádöt Az aszpirin korlátozott antltrombotikus hatása abból adódhat, hogy csak egyetlen ADP-forrást, nevezetesen az ADP-nek a véflemezke-adhézlót követő, tromboxán-függö módon történő szabaddá válását képes blokkolni (lásd például Antíplatelet Tnallsts' Collaboratíon; Br. Med. d. 308, 81-106 (1994); Antíplatelet Tnaíists' Collaboratíon; Br. Med. d. 308, 159-188 (1994)1 és semmiféle befolyást nem gyakorol a más forrásokból származó, például sérült sejtekből vagy a turbulens véráram körülményei között felszabaduló ADP okozta aggregáoiőra.
Az ADP-Indukált vériemezke-aggregációf a vérlemezek membránján megtalálható receptoraltípus, a Pj-f-receptor közvetíti. A P2rreceptor (más néven P2Yaop vagy P2Cao) elsődleges szerepe a védemezke-aggregáció/aktlvácío folyamatában ismert., és azt is tudjuk, hogy egy G-protelnnel kapcsolt receptor, amelyet ugyan még nem klónoztak, de a farmakológia! jellemzőit leírták, a szakirodalomban erre hivatkoznak (lásd például Humphhes et al.; Br. d. Pharmacology 113, 1057-1063 (1994); és Fagura et al; Br. J. Pharmacology 124, 157-184 (1998)1 Újabban bebizonyosodott, hogy a vegyületek, amelyek ezen a receptoron antagonista hatást fejtenek ki, szignifikáns haladást jelentenek az eddig Ismert antltrombotikus hatóanyagokkal szemben (lásd d. Med.. Chem. 42, 213 (1999)], ezért felmerült az igény, hogy kutatómunka induljon újabb PaT-receptor (P2Yad» vagy P2TAc) antagonista antltrombotikus hatóanyagok keresésére.
A WO 99/95143 számú szabadalmi iratban általánosságban hoztak nyilvánosságra egy sor tnazölöjá.S-djpinmiöln-származékot, amelyekről közölték, hogy PgT-antagonlsta (azaz P2Yadr- vagy P2TAe-antagonlsta) hatásúak. Újabban azt találtuk, hogy egyes vegyületek, amelyek beletartoznak ugyan a WO 99/05143 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés oltalmi körébe, de ott tételesen nem lettek megemlítve, nagyon hatásosak, és ehhez a hatáshoz meglepően jó metabolikus stabilitás és biológiai hozzáférhetőség társul, aminek alapján emberben a védemszke-aggregáciő tartós gátlásához szükséges terápiás dózis rendkívül kedvezőnek látszik,
A találmány tárgyát tehát mindenekelőtt az / \ 4
R AL ../w/
X.x μ ' t N (I)
Náltalános képletű vegyületek — amely képletben
R' jelentése 3-5 szénatomos, adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport;
R2 jelentése adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsz-tituáit fenilcsoport:
hidroxicsoport; és
R jelentése -XOR általános képletű csoport, amelyben X metiiéncsopodol,
-ÖCH2CH2~ képletű csoportot vagy kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat jelent; azzal a megkötéssel, hogy olyan esetben, amikor X jelentése metiléncsoport vagy kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, R1 jelentése propilcsoporttöl eltérő;
olyan esetben, amikor X jelentése metiléncsoport, és R1 jelentése 3,3,3-trifluor-propli-. butii- vagy penflicsoport, az R* jelentésének megfelelő fenilcsoport mindenképpen fluoratommal szubsztituált: és olyan esetben, amikor X jelentése -OCH2CH2- képietü csoport, és R1 jelentése propilcsoport, az R2 jelentésének megfelelő fenilcsoport mindenképpen fiuoralommai szubsztituált — és győgyszerészetlleg elfogadható sóik vagy szolvátjaik, valamint a sók szolvátjai képezik.
Az alkilesoportok, akár önmagukban, akár más csoportok részeként, egyenes láncúak és telítettek.
Az R1 szimbólum jelentésének megfelelő csoport egy 3-5 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituált. Előnyösen Rs olyan
3-5 szénatomos alkilesoportot jelent, amely adott esetben a láncvégi szénatomon három fluoratommal szubsztituált, Még előnyösebben R5 jelentése 3,3,3-trifluor-propil-, butii- vagy propilcsoport.
Az R2 szimbólum: szubsztituálatian fenii- vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált fenilcsoportof jelenthet. Előnyösen R2 jelentése fenii-, 4-fluor-fenil- vagy 3,4-difluor-fenil-csoport.
A fenti meghatározásnak megfelelően R jelentése olyan ~XOH általános képletű csoport, amelyben X metiiéncsoportot, -ÖCH2CH2- képietü csoportot vagy kémiai kötést kifejező vegyértékvönalaf jelent, Előnyösen R jelentés hidroxi-metil· vagy 2-hidroxi-etoxl·
-csoport.
* * ♦ * ♦ ♦ * y « χ « 9 * ΛΑ *99 «XX «««
-ciklopentándlol:
{1S-|1a,2a,33(1S,2R*)55pj}-3-{7-{[2-(3,4~dífloor-fenil)-ciklopropíO-amino}~5-(propíí-fio)-3H-1,2,3-thazoloHt5-djpíhmídín~3-ilI-5~(2-hidroxi-etexí)-1,2-ciklopentándlol;
{1 R~(1 -α,2α, 3β( 1R* ,2S*), 5p $-3-[5-{fe üt ii-tlö)-7~<2~(3,4-d.íHuoMenil)-ciklopropHl>-afnino}-3H«1,2,3-tnazolo(4,S-d'lpmmiclín-3“il]-ő-(hidrO'Xí-met!l)-1f2-ciklopentánd{Ol;
{1S-{1a,2^,3p,4a(1S’',2Ri:)lH-[5~Cbbkl~tic)-7~{[2~(4-tlüor~feníl)-cíkiopropilj-amino}-3H-1,2,34daz0lo[4,.Sédjpmmidin-34l>'1:2,3~clklöpentántrioí;
{1 S-(1a,2a,3p(1S*,2R*),5pj}-3~{7-|;{2-(3,4-difioor-fenll)*ciklopropib-amíno}-5-{(3,3,3-trifloonpropil)-tio]-3H-t,2,3-triazolö(4,5-djpirimídin-3-íl}-5-(2-hldroxi~etoxl)-1,2-ciklopentándioi:
{1S~[1a,2ay3^.,5:p(1S'\2R*)J)-5~{742-<2-fenH-cikiopropti)-amino]-5-[(3)3,3-tn11uor-propíl)-fioj-3H-1!2,3-triazolo[4,5-djplrimidín-3-il}-3-(2-hldroxi~etoxi)-1,2-oiklopentándíol:
(1 S-f 1«,2Β,3β,4α.(1 S*>2R3lH*(5rtd^‘tiö>-7-02-(3,4-d?Suor4enít)-íákloprop{J]'amtno}-3H-1,2,3-tríazolö[4,5-d ípirím ítíin~3-ii]~ 1,2,3-ciklopentántrio!;
(1S-H α,2α,3β{1 S*,2R*),53j)~3-{54butii-fio)-74(2~fenii~c!kíopropll)-amino]-3H-1,2,3-tríazolo[4,5-d]pirímidin-3-íS}~5-(2-hldroxi~etoxi)-1,2~cíklopentándioi; és gyógyszerészetileg elfogadható sóik vagy szolvátjaik, valamint a sók szolvátjaí.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ami abból áll, hogy
a) egy
N~-~N
RA$ (IX)
SRI általános képletű vegyöletet—amelynek a képletében R, R!, R3 és R* az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban megadottakat vagy azok valamely védett formáját jelentik, vagy R3 és R4 együttes jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal az 5-tagú gyűrűben, vagy R jelentése -CHsCH^OR’ általános képletű csoport, amelyben R' 1-6 szénatomos alkUcsoportot vagy benzilcsoportot jelent, és L jelentése kilépő csoport, f· halogénatom vagy -SR általános képlető csoport — egy (XIX) általános képletű vegyülettel —- a képletben R2 jelentése az (I) általános képletű vegyü5 letek meghatározásával kapcsolatban felsoroltak vagy azok egy védett formájának valamelyike — reagáitatunk; vagy bi
R8Cl í
SRI általános képletű vegyületet.......amelynek a képletében R1 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, és R* jelentése hidrogénatom- vagy -CH2CH2OP3 általános képietü csoport, amelyben P3 hidrogénatomot vagy védőcsoportot jelent, vagy -CH2COOR' általános képietü csoport, amelyben R* 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoportot jelent, és Z jelentése aminocsoport vagy
Η2Νχ \~7 v
általános képletű csoport— hidroxilezünk;
és adott esetben az a) vagy b) pontban leírtak szerint kapott vegyülettel bármely sorrendben a következő műveleteket végezzük:
egy vagy több funkciós csoportot más funkciós csoporttá alakítunk át; eltávolítjuk a védöcsoportokat a molekulából;
a vegyülethöi gyógyszerészetileg elfogadható sót vagy szolvátot vagy mindkettőt
A (Ii) és (Hl) általános képletű vegyületek reagáitafását bázis, például egy szerves tercier amin jelenlétében, valamilyen ínért oldószerben, például meiílén-díklondban, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten végezhetjük. Más bázisokat, köztük szervetlen bázisokat, például kálium-karbonátot szintén alkalmazhatunk.
Az R° és R4 szimbólumok jelentésének megfelelő hidroxicsoportok védett formában, -OR1 és -OP5 általános képletű csoportként ~~ a képletekben P1 és P2 védöcsoportót jelentenek — lehetnek jelen a molekulában. A (11) általános képletű vegyületek esetében megfelelő védőcsoportok például az 1-6 szénatomos alkilcsoportok (előnyös a metilcsoport), a benzilcsoport, az (1-6 szénatomos alkílhSI általános képletű csoportok (előnyős a (terc-butil)-dlmetil-szilil~csoportj, és a -C(O)~(1-6 szénatomos alkil) általános képietü csoportok, például az acetíl-csoport. Előnyösen a két védőcsoport, azaz P! és P2 együttesen aíkilidén-esoportof, például mellűdén- vagy izopropilidén-csoportot jelent
72.
δ amely az atomokkal, amelyekhez kapcsolódik, gyűrűt képez, P1 és Pz jelenthet azonfelül alkoxl-metilídén-, például etoxí-metilidén-csoportot is, amely az oxigénatomokhoz kapcsolódva szintén gyűrűt képez.
A védőcsoportok bevitele a molekulába és eltávolítása onnan a szokásos módon, ismert reakciókörülmények alkalmazásával történhet, ezzel kapcsolatban minden szükséges információhoz hozzájutatunk kézikönyvekből lásd például J. W. F. McOmie; Protectíve Groups In Grganio Chemistry'’, Plenum Press (1973); és T. W. Greene & P. G. M, Wutz: Protectlve Groups ín Grganio Synthesís”, 2. kiadás,. Wiiey-lnterscíenoe (1991).
Olyan esetben, amikor észter formájában: védünk meg egy csoportot, a védőcsoportot lúgos körülmények között, például fém-hidroxidok, előnyösen valamilyen alkálifém-hidroxid, Igy nátrium-hidroxid vagy iitium-hidroxid, továbbá kvaterner ammönium-hidroxidok jelenlétében, megfelelő oldószerben, így vizes etanolban vagy vizes tetrabidrofuránban, 10 nC és 100 °C közötti, előnyösen szobahőmérséklet körük hőmérsékleten kivitelezett hidrolízissel, vagy savas hidrolízisei — ásványi savak, például sósav, vagy erős szerves savak, például tnfluor-eeetsav jelenlétében, alkalmas oldószerben, például víz és 1,4-dloxán elegyében végezve a reagáltatást — távolíthatjuk el a molekulából
A tnaíkií-szílil-esoportökat fíuoddionokaf szolgáltató reagensekkel például tetrabütil-ammóniuni-fluohddal vagy hídrogén-fluoriddal hasíthatjuk le.
Olyan esetben, amikor P* és P2 egyike vagy mindkettő 1-6 szénatomos alkllcsoportot jelent, a védőosoport eltávolítását bör-lhbromiddaí végezhetjük.
A benziicsoport lehasitása átmenetifém-katalizátorok, például csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében, hidrogéngáz atmoszférában, 1-5 bar nyomáson, megfelelő oldószerben, például ecetsavban végzett hidrogenoíízissel történhet,
A (II) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az
-Z fad k/
ÍV) általános képletö vegyületekből — a képletben R és R1 jelentése azonos az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal vagy azok valamely védett formájával, vagy
-OCHjCOaR’ általános képletö csoport, amelyben R! 1-6 szénatomos aikil- vagy benzílcsoportoí jelent, L az előzőekben meghatározott jelentésű, R3 és R4 pedig az (I) általa?
nos képiét meghatározásánál felsoroltakat vagy azok védett formáját jelenti, vagy R3 és R4 együttes jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal az 5~tagú gyűrűben — d'iazofálással, amit végezhetünk fém-nitntekkel, például egy alkálifém-nithttel. célszerűen nátnum-nltnttel, híg savban, például 2 ki sósavban, vagy 1-6 szénatomos aíkil-nltritekkel, valamilyen inért oldószerben, -20 °C és -MÖÜ közötti hőmérsékleten. Előnyösen izopentil-nithfet használunk reagensként, és aeetonlthl-ben, hozzávetőleg SÖ X~on hajtjuk végre a dlazofálást.
Az (V) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R hídroxi-metil-csoportot jelent, R~' és R4 jelentése hidroxiosoport vagy annak valamely védett formája, és L jelentése az előzőekben megadott, egy
(VXI általános képletű vegyület — a képletben R\ L P·1 és P2 jelentése a korábban mégha tározott — redukciójával áll If hatok elő.
A nitrocsoportof például átmenetifém-katalizátorok, igy csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében, hozzávetőleg szobahőmérsékleten, előnyösen 1-5 bar nyomáson, megfelelő oldószerben, például etanolban hidrogéngázzal, vagy savas közegben, például ecetsavban,. 100 ’C körüli hőmérsékleten, fémvassal redukálhatjuk.
A laktámgyurü redukcióját komplex fémbidridekkel, például iitiumjtetrahídrldo-aluminátj-taf általában valamilyen Inért oldószerben, például dietil-éterben végezhetjük, előnyösen azonban metanolban hajtjuk végre a redukciót, és redukálőszerkénl nátrium-{tetrahidudö~borátj~of használunk.
A (Vl) általános képletű vegyüieteket ügy állíthatjuk elő, hogy egy
általános képletű vegyületet, amelynek képletében L és R'! jelentése az előzőekben megadott, és 1? kilépő csoportot, például halogénatomot — előnyösen L ás 1? azonos jelentésűek — jelent, valamilyen inért oldószerben, példáéi tetrahidrofurá-nban, «10 °€ és +100 °C közötti hőmérsékleten, bázis, például egy (1~6 szénatomos aikíl)~M vagy MH általános képletö vegyület — a képletben M jelentése fémion például butíl-litíum jelenlétében egy
Pl(/ 't)p2 általános· képletö; vegyülettel — a képletben P ! és P'· jelentése az előzőekben meghatározott — reagáltatunk. Előnyösen a reagáltatást tetrahldrofuránban. szobahőmérsékleten végezzük, és bázisként nátnum-hidndet használunk.
Jól Ismert, a szerves preparativ kémiában általánosan alkalmazott eljárásokkal egy vagy több funkciós csoportot másik funkciós csoporttá alakíthatunk át Azokat a vegyületeket például, amelyek képletében X jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, előbb bázissal, majd egy LY általános képletö vegyülettel — a képletben L jelentése kilépő csoport, és Y jelentése 2-hidroxi-etílcsoport vagy annak védett, formája, vagy Y egy -CH2COOR! általános képletű csoportot jelent, amelyben R’ jelentése 1-6 szénatomos alkiicsoport vagy benzílcsoport — reagáltatva olyan vegyüietekké alakíthatjuk át, amelyek a képletében X jelentése -G(CH?)2- képletű csoport. A vegyületeket, amelyek képletében R jelentése -CH^CHsOR’ általános képletö csoport, olyan vegyöietekké redukálhatjuk — megfelelő redukálószer például a díízohutlí-aiumíníum-hidrid (DIBAL) ™; amelyek képletében R jelentése 2-hidroxi-etoxi-csoport. Az -SR' általános képletö csoport átalakítását úgy végezhetjük, hogy a kénatomot Oxone™ márkanevű oxidá lőszerrel
A ' vagy 3-klór~perbenzoesavva! oxidáljuk, majd a kapott terméket egy R1 -SM általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelynek a képletében R! az előzőtől különböző R! csoportot, M pedig fématomot, például nátrtumatoniot jelent. Egy másik eljárásváltozat szerint az oxidációt követően a terméket előbb egy MSH általános képletű vegyülettel — a képletben M jelentése fématom, például nátriumaiom — reagáltatjuk, majd az így kapott vegyületet bázis jelenlétében reagáltathaljuk tovább egy R1 X általános képletű vegyülettel amelynek a képletében Rl az előzőtől különböző R1 csoportot jelent. Bázisként itt többek között Η,Η-dlizopropihetii-amint haszálhatunk.
A (II) általános képletű vegyületeket amelyek képletében R, RÍ R3 és R4 jelentése azonos az (!) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal vagy azok valamely védett formájával, vagy Ra és R4 együttesen kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat jelent az 5-tagú gyűrűben, vagy R jelentése -OCH2CO2R' általános képietű csoport, amelyben R’ 1 -6 szénatomos alkilcsoportot vagy benzíicsoportot jelent, és L jelentése kilépő csoport, például halogénatom, halogénezoszer jelenlétében megfelelő dlazotálo reagenssel, előnyösen izopentil-nitrlttel és szén-fetrabrömiddal reagáltatva alakíthatjuk át olyan (II) általános képietű vegyületekké, amelyek képletében R, R\, R3 és R4 a fent megadott, és L jelentése aminocsoport.
A (II) általános képletü vegyüieteket, amelyek képletében R, R\ R3 és R4 jelentése a fent megadottakkal azonos, és L jelentése aminocsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (II) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R, RÍ R3 és R4 jelentése a fent megadott, és L kilépő csoportot, például halogénatomot jelent, valamilyen oldószerben, például metanolban ammóniával reagáltatonk.
Az (V) általános képletü vegyüieteket még úgy is előállíthatjuk, hogy egy
általános képietű vegyületet, amelynek a képletében R, R3 és R4 az (1> általános képietű vegyülettel kapcsolatban megadottakat vagy azok valamely védett formáját jelentik, vagy R3 és R4 együttesen kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat jelent az 5~tagű gyűrűben, egy fent meghatározott (Vtl) általános képletü vegyülettel reagálfatunk, n nltrocsoportot redukáljuk, A reagáííatást célszerűen valamilyen inért oldószerben, például metilén-diklondban vagy 1,4-dioxánban, nem-nukleofll bázis, például Ν,Ν-diizopropih -etil-amin jelenlétében, -20 eC és Ή 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.
A (il) általános képletü vegyületek a találmány további tárgyát képezik.
A (II) általános képletü vegyüieteket, amelyek képletében R jelentése az (!) általános képlettel kapcsolatban megadott, R“ és R4 együttesen kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat jelent az 5-tagú gyűrűben, és L jelentése -SR1 általános képietű csoport vagy annak valamely védett formája, egy általános képletü és egy
(XXX)
R?ö
ÖAc általános képietö vegyulet — a. képletekben R1 jelentése azonos az (I) általános képtettel kapcsolatban megadottakkal és R7 jelentése hidrogénatom vagy védőesoport — reagáltatásával állíthatjuk elő. A reagáltatást megfelelő átmenetifém-komplex, előnyösen ítetrakisz(trífenii-fQszfin)-palládlum(ö)j jelenlétében végezhetjük.
A (XII) általános képletö vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy
SH /bs képlete vegyületet egy R'X általános képletű vegyülettel — a képletben R* jelentése az (i) általános képlettel kapcsolatban megadott. X pedig valamilyen kilépő csoportot, például klőraiomot jelent — reagáltatunk, majd a kapott terméket ciklizáljuk.
A (XI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R jelentése hidroxi csoport vagy védett hidroxicsoport, R3 és R4 pedig az (1) általános képlettel kapcsolatban megadottakat vagy azok védett formáját jelentik, ügy állíthatjuk elő, hogy egy (XIII) általános képletö vegyületet, amelynek a képletében R' hidrogénatomot vagy védőcsoportot jelent, előbb palládium-katalizátor jelenlétében imino-díksrbonsav valamilyen diészterével reagáltatok majd a kettős kötést hídroxllezzük, és adott esetben eltávolítjuk a nitrogén-védöcsoportot. Előnyösen di(terc~butil)-(imíno~díkarboxílát)-ot reagáltatunk |fetrakisz(trífenilfoszfin)-palládium(G)j jelenlétében, a hidroxílezést ozmlum-tetroxiddal végezzük, és a védőcsoportot metanolban sósavval hasítjuk le.
A (XI) általános képletö vegyületeket, amelyek képletében R jelentése ÖCHíCOyR' általános képletű csoport, amelyben R’ 1-8 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R3 és R4 együttes jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal az 5-tagú gyűrűben, úgy állíthatjuk ele, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R? hidrogénatomot vagy védőcsoportot jelent, palládiumkataiízátor jelenlétében valamilyen azlddal reagáltatunk, majd a keletkezett azídoosoportot az előzőekben közöltek szerint redukáljuk és az alkoholt alkitezzök.
A (XI) általános képietö vegyületeket, amelyek képletében R jelentése 2-hídroxí-etoxi-csoport, FV és R4 pedig az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakat vagy azok védett formáját jelentik, a megfelelő (XI) általános képletű vegyűietböl — a képletben R jelentése hidroxícsoport, R3 és R jelentése pedig az (I) általános képlettel kapcsontban megadottakkal vagy azok védett formájával azonos — állíthatjuk elő úgy, hogy először védöcsoporttal látjuk el a nifrogénatomot utána az alkoholt egy 2~halogén-eoetsav-észierrei reagáltatjuk, majd redukáljuk az észtercsoportot, és eltávolítjuk a nsfrogén-védőcsoportot a molekulából. Előnyösen a védett vegyölet (benzli-oxlj-karbonil-származék, és ezt úgy kapjuk, hogy az amint henzil~(klór~forrniát)~taí reagáltatjuk, ezt követően az alkoholt kálíum-(terc-butilát) jelenlétében etH-<bróm-acetát)-tal alkiiezzük, az észtert tetrahldrofuránban lltium-petrahidrldo-borátj-tal redukáljuk, majd a védőcsoportot csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében végzett hídrogénezéssel hasítjuk le. Olyan esetben, amikor Rá és R4 jelentése hldroxlcsoport, előnyösen gyűrűs Izopropitidén-származék formájában védjük a hidroxlesoportokat.
A (Ili) általános képleté aminok a következő közleményekben leirt eljárásokkal állíthatók elő: H. Nishiyama et sí.: Bull. Chem. Sec. Jpn. 68, 1247 (1995): P.. Newman: Optical Resolutlon Procedures fór Chemical Compounds, Vol. 1, Amlnes and Related Compounds, Optical Resolutlon and Information Centre, Manhattan College, Riverdale, NY, 1978, p, 120; J. Vallgarda et at.: J. Chem. Soc. Perkín 1, 461 (1994); és WO 99/05143 számú szabadalmi irat,
Az (!) általános képletö vegyületekböi, a szabad savat vagy valamely sóját, illetve a szabad bázist vagy annak sóját vagy származékát egy vagy több ekvivalens megfelelő bázissal, például adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituáit ammónium-hidroxiddal, alkálifém- vagy alkállföldfém-hldroxidokkal, illetve savval, például bldrogén-halogenidekkei, elsősorban hidrogén-klohddal, kénsawaí, oxálsavval vagy foszforsavval reagáltatva, sókat képezhetünk. A reagáitatást végezhetjük olyan oldószerben vagy közegben, amelyben a só nem oldódik, de használhatunk olyan oldószereket is, például vizet etanolt, feira-hidrofuránt vagy dietil-étert, amelyek oldják a sót, és vákuumdeszljíláeióva! vagy lioflilzálással könnyen eSfávoiithatök. A sőképzés történhet csevagy ioncserélő gyanta alkaimazásával. A nemtoxikus, fiziológiásán elfőatö sókat tartjuk előnyösnek, bár más sók is felhasználhatók például a termék Izolálásához vagy tisztításához.
A találmány szerinti vegyületek a P^-receptorokon (P2Y.aop- vagy P2TAc-recepforokon) antagonista hatást fejtenek ki, következésképpen a gyógyászatban, például kombinált kezelés során alkalmazhatok, és alkalmazásuk a vérlemezkék aktiválódásának, aggregádőjának és degranuláclójának inhibitoraként, a vérlemezkék dezintegrációjának promotereként vagy antitrombotlkus szerként különösen javallott akár kezelésre, akár megelőzésre a következő esetekben: instabil angina, ateroszklerózis primer artériás írom12 bözlsos komplikációi, így trombózlsos vagy embóliás stroke,. átmeneti isémiás rohamok, perifériás érbetegségek, szMzomlníarktus tromboíízissei vagy anélkül, ateroszklerotíkos betegségek miatti beavatkozások, így angioptasztíka, ide számítva a köronária-angloplasztika (PTCA) eseteit, endarterectomia, érfel-erősítő protézis behelyezése, valamint a koszoróserek vagy más érátühetés során fellépő artériás komplikációk sebészeti beavatkozás vagy mechanikus, például baleseti sérülések következtében károsodott szövetek megmentése, rekonstrukciós műtétek, például bőrfelvarrás vagy izomlebeny eltüntetése, diffúz trombottkus állapotok és vérfemez.ke-anomá-ííákv például disszemlnálf intravaszkuláris koaguláció, trombózlsos trömbocitopéníás purpuré, hemoíitikus urémíás tünetegyüftes, szepflkémíára visszavezethető trombózlsos komplikációk, felnőttkori légzési dísztressz szindróma, anti-foszfolipid: szindróma, beparin okozta trombocitopénia, preekíampszia/eklampszia, vénás trombózisok, így mélyvénás trombózis, vénaelzáródásos betegségek, különféle hematológiás rendellenességek, igy mleloproliferattv betegségek, például trombocitémia, sarlósejtes vérszegénység, mechanikailag kiváltott. In vívó vérlemezke-aktiválödás, például kardiopulmonális bypass műtéteknél és extrakorporálís membránon keresztül történő oxigénellátásnál (mikrotromboembolizmus kivédésére), mechanikailag kiváltott in vitro vérlemezke-aktiválődás például vérkészítmények, igy vériemezke-koncentrátümok tartósításánál vagy a söntelzáródás megakadályozására müvesekezelés és plazmaforézís során, szekunder trombózisok,, amelyek kiváltója az érfal sérülése vagy gyulladása, például angiltts, atteritis, glomerelonephntis, gyulladásos bélbetegségek és a beültetett szerv kilökődése, egyes kóros állapotok, például migrén és Raynaud-színdroma, olyan kóros állapotok, amelyeknél a vérlemezkék hozzájárulnak az érfal gyulladásos folyamatainak súlyosbodásához, például atheromás plakkok kialakulása vagy progressziója, vaszkuláris sztenózis/resztenozis, továbbá más gyulladásos folyamtatok, például asztma, amelyeknél a vérlemezkék és a vérlemezke eredetű faktorok szerephez jutnak az immunbetegség lefolyásában. Javallott továbbá e vegyületek alkalmazása központi idegrendszeri rendellenességek esetében, valamint tumorok növekedésének vagy szétszóródásának kivédésére.
A találmány további tárgyát képezi tehát a találmány szerinti vegyületek alkalmazása a fenti betegségek kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek különösen a szívizominfarktus, Írombozisos stroke, átmeneti isémiás rohamok, perifériás érbetegségek és stabil vagy instabil, de kiváltképpen instabil angina kezelésére alkalmazhatók. A találmány tárgya azonfelül eljárás a fenti betegségek kezelésére vagy megelőzésére, ami abból áll, hogy ilyen betegségben szenvedő vagy arra hajlamos páciensnek a találmány szerinti vegyületek valamelyikének terápiásán hatásos mennyisedét adíuk be.
A találmány szerinti vegyületeket oldatok, szuszpenziók, HFA-aeroszo? vagy száraz porkészítmény formájában alkalmazhatjuk helyileg, például a tüdő és/vagy a légutak kezelésére, továbbá alkalmazhatjuk szisztémás kezelésre, például orálisan beadásra szánt készítmények, így tabletta, pirula, kapszula, szirup, por vagy granulátum formájában, parénterálisan beadható, például a bor alá fecskendezhető steril oldatok vagy szuszpenziók, azonfelül rektális kezelésre alkalmas kúp, valamint transzdermális készítmények formájában,
A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk önmagukban vagy gyógyszerkészítmények formájában, amelyek a hatóanyagot gyógyszerészetíleg elfogadható high főszerekkel, hatásjavltó adalékokkal és/vagy hordozókkal kombinálva tartalmazzák. Különösen fontos szempont, hogy előnyösen ezek a készítmények csak olyan összetevőket tartalmazhatnak, amelyeknek nincsenek káros mellékhatásaik, például nem okoznak allergiás reakciókat.
A találmány szerinti vegyületeket száraz porkészltmények és túlnyomásos HFA-aeroszolok formájában, orálisan vagy nazálisén, inhaláelós úton juttathatjuk a betegek szervezetébe. Ilyen inhaláelós célra a hatóanyagot nagyon finom eloszlású formában célszerű előállítani. A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk száraz por belélegeztetésére szolgáié inhalátorokban is. Ezek lehetnek egyetlen dózis vagy több dózis beadására alkalmas készülékek, továbbá lehetnek a belégzett levegővel működtetett inhalátorok.
Többféle lehetőségi közül választhatunk, és ezek egyike, hogy a hatóanyag finom eloszlású részecskéit valamilyen hordozóval, például mono-, dl- vagy pölíszacbaridokkai, valamint cukoralkoholokkai vagy más poliolokkal keverjük össze. Megfelelő hordozók többek között a cukrok és a keményítő. Eljárhatunk azonfelül ügy ls, hogy a hatóanyag finom eloszlású részecskéit más anyaggal vonjuk be, továbbá a porkeveréket kemény zselatin kapszulákba is tölthetjük, ilyenkor minden egyes kapszula a hatóanyag megfelelő bt tartalmazza.
gozási mód, amelynek során a finom eloszlású por gombocskákká áll Össze, és ezek inhalálás közben esnek széf elemeikre. A szferonizált port egy több dózis beadására alkalmas Inhalátor — ilyen például a TurbuhaleA néven ismert készülék ·— tartályába tölthetjük, amelyből megfelelő adagoló szerkezet segítségével a kívánt dózist adhatjuk be inhaláláskor a páciensnek. Ez a rendszer egyaránt « φ φ ♦ .· X ♦♦
alkalmas a hatóanyag hordozóval vagy hordozó nélkül történő beadására,
A találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, orális beadásra megfeleld gyógyszerkészitmények közül említhetjük a tablettát, pirulát, kapszulát, szirupot, port és granulátumot, parenierálls készítmények például a bőr alá fecskendezhető steril oldatok és szuszpenzíők. továbbá a rektális beadásra szánt kúpok.
Az orális beadásra szánt készítmények előállításához a hatóanyagot hatásjavitó adalékokkal vagy hordozókkal, például lak-tózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőfélékkel, így burgonyakeményítővel, kukoricakeményitövei vagy amilopektínnei, ceilulózszármazékokkal, kötőanyagokkal, például zselatinnal vagy polí(vinilpirrolidön)-nai, lubhkánsokkal Így magnézium-sztearáttal, kaiclum-szlearáttal, políetilénglikollal, viaszokkal, paraffinnal vagy hasonlókkal keverjük össze, majd az igy kapott masszát tablettákká préseljük. Ha bevonatos tablettát akarunk előállítani, akkor a fenti módon készíthetjük el a drazsémagokat és például gumíarábikumot, zselatint, talkumot titán-dioxidot és hasonlókat tartalmazó, tömény cukoroldattal. Illetve megfelelő polimerek könnyen Ilid, szerves oldószerekkel vagy vizes oldószerekkel készült oldataival vihetjük fél a drazsémagokra a bevonatot.
Lágy zselatin kapszula előállításához a hatóanyagot például növényi olajokkal vagy polietilénglikolial keverhetjük össze. A kemény zselatin kapszula granulátum formájában tartalmazhatja a hatóanyagot, granulátumot pedig a tabletta előállításánál felsorolt gyógyszerészeti segédanyagok, például laktóz szacharóz, szerbit, mannit, keményítőfélék, cellülözszármazékok vagy zselatin felhasználásával készíthetünk. A hatóanyagokat folyékony vagy félig szilárd készítménnyé formuláivá is kemény zselatin kapszulákba tölthetjük.
Az orális beadásra szánt folyékony készítmények közé soroljuk a szirupot, a szuszpenziőkat és az oldatokat, amelyek a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak még cukrot, etanolt, vizet, glicerint és píopílénglikoit. Adott esetben a folyékony készítmények összetevői között találhatunk színezőanyagokat, izjavitó anyagokat, szacharint, «ürítőként (karboxi-metii)-celiulózf vagy más, a szakterület művelői előtt jól ismert gyógyszerészeti vivőanyagokat.
Az itt következő részben a találmányt példákkal szemléltetjük. A példákban megadott HMR-spektrumokat Varian Unity Inova 300 vagy 4ÖÖ spektrométerrel vettük fel. A fömegspektrumok felvételéhez a következő készülékeket használtuk; az El spektrumokhoz VG 70 250S vagy Flnnigan Mát Incos-XL spektrométert, a FAB spektrumokhoz
VG7G-25ÖSEQ spektrométert; az ESI és APCI spektrumokhoz Flnnigan Mát SSG7ÖÖÖ jJO/RAZsaod *·» *, * * * * * ♦ * φ φ ν ** ** ****** vagy Micromass Platform spektrométert. A preparatív nagynyomásü-foiyadékkromato·gráíiás elválasztásokhoz általában 3DSC-18 fordított fázisú szílikagéílel töltött NovapakA 8ondapak% vagy HypersíP oszlopokat használtunk. A fiash-kromafográflás (a szövegben ezt csak kromatográfiás eljárásként jelezzük) tisztítást minden esetben 35-70 pm szemcseméretü Fisher Mátrix szüikagéllel töltött oszlopon végeztük. Olyan esetben, amikor rotamerek vannak jelen a vizsgált oldatban, az 'H-NMR-spektrumokben csak a többségi komponens kémiai eltolódását adjuk meg.
í , példa:
{1R-[1a.2a!3P(1R*,2S*h5p]l-3-{7~[{2~(4-Fiuor-feni0-oik!opropH)-ammoj-54(3,3,3~tn6uor-propi!)~ho]~3H-1!2s3driazofo[4?5-d}pirimÍdin-3d1}“5-(hidroxi“med0-1,2-ciktopentándiot
a) {3aS41fó)í3aíz6n,7a^)-''í-f3-(4-Ffoo/'-fend)-akdfo?7J-3,3-ófmeP7-óexaó/óro-3H~3a, 5-mefone~2,1 -feenzizoóazoA2s 2~ófox/d
3,0 g 3-(4~fiuor-fenil)~akri!sav és 5,0 ml szulfínil-kíorid elegyét 70 °C-on 1 óra hosszat keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A párláss maradékot metilén-dikloriddal egymást követően kétszer azeotrop desztillálónak vetjük alá, utána feloldjuk 10 mi toluoiban. Közben 0,99 g 80%-os, olajban diszpergált nátrium-hibridet feiszüszpendálunk 40 mi toluolban, a szuszpenzióhoz hozzáadjuk 3,89 g |3aS-(3aa,6a,7afl)]“8,8-dimet}|-hexahidro-3H~3aj8-metano~2 J-benzizotlazol-2i2-dioxid 40 mi toíuoíial készített oldatát, az elegyet 30 percig keveredni hagyjuk, majd hozzáadjuk a fenti oldatot. A szuszpenziót 18 órán át keverjük, utána 200 ml vizet adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt háromszor 100 ml metííén-díkíoríddal extra-báljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot szárítjuk, bepároljuk, azután a visszamaradó nyersterméket standból átkhstályosltjuk. Az így kapott 5,92 g színtelen, ^kristályos anyag a címben megnevezett vegyület. Tömegspekfrum (APCI): 364 (M+H4, 100%),
-3, <Pmefowo~2,1 -óenz/zoóazoő2,2-cfrox/d
5,90 g, a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyület, 18 mg palládium-acélát és 350 ml metilén-diklorid Ö X~ra hűtött elegyéhez 150 mi díetil-éterben oldva
2,9 g diazö-metánt fáz oldat előállítását lásd a Vogei's Textbook of Practical Organic
Chemisiry, 5. kiadásának (Longman Scíentíflo and Technics!) 432, oldalán) adunk, azután az elegye! 5 óra hosszáig 0 °C-on keverjük. A reakcióidő leteltével beadagolunk ml ecetsavat majd a reakcióelegyet 200 ml telített náirium-hidrcgén-karbonát-oídattai
4* 9 44 « * * 4 4 4 4 4 χ« * » * * 4 A * 4 4 4 4 4 »
X* 44 *«* 4 » « „44 összerázzuk, és a szerves fázist sztHkagéi-ből készített szűrőágyon megszűrjük. A szőrietek vákuumban bepároljuk, és a párlásl maradékot etanoíböl átkustáiyosítjuk. Ilyen módon színtelen tök formájában 3,81 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. Tömegspektrum (APCI): 378 (M*H\ 100%).
oj nP-?ranazj~2-(4-P/oof-fer?ábcöí/opropánkerbonsay
3,74 g, a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyület és 4,11 g lítium-hidroxid—víz (1/1) 100 ml tetrahidrofurán és 3 ml víz elegyével készített szuszpenzióját 24 óra hosszáig 50 ’C-on keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A páriáéi maradékot feloldjuk 100 mi vízben, 2 M sósavval megsavanyítjuk, azután háromszor 75 ml metiién-díkioriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, és a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, izohexán és dietii-éter 2:1 arányú eiegyévei eluáiva az oszlopot. Az így kapott 1,78 g színtelen, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület.
Tömegspektrum (APCI): 179 (M-H*, 10059).
-bvíánd/eát} (1;f)
1,78 g, a fenti c) pontban leírtak szerint előállított vegyületet és 2,7 ml trietil-amint feloldunk 23 ml 10:1 arányú aoeton-víz elegyben, majd 0 °C-on, 5 perc alatt beadagolunk 2,0 ml etil-(klör~formíát)-ot, A reakcióelegyet további 30 percig Ö *C~on tartjuk, azután 3 ml vízben oldva 1,52 g nátri um-azldot adunk hozzá, Újabb 1 óra elteltével az elegyel 350 mi vízzel elkeverjük, és a vizes keveréket háromszor 100 ml toluolial extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot megszáritjuk, és ezt kővetően védőháló mögött 2 óra hosszáig visszafoiyatő hűtő alatt forraljuk. Lehűtés és 50 ml 6 M sósav hozzáadása után további 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk az elegyet, majd 150 ml vízzel meghigítjuk, a vizes fázist 2 M vizes nátrlum-hídroxld-oldattai meglúgosítjuk, végül háromszor 100 ml metiléo-díkíöríddaí extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, a visszamaradó amint feloldjuk 5 ml efanolban, hozzáadjuk 1,48 g L-borkösav 20 ml etanollal készített oldatát, és 20 perc múlva a levált szilárd terméket kiszűrjük. így színtelen tűk formájában 1,12 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
NMR-spekfrum: <DMSO-ds, 8); 1,07-1,39 (TH, m); 1,22-1,29 (1Η, m); 2,16-2,23 <1H,. m); 2,84-2,70 (ÍH, m); 3,95 (2H, s): 7,08-7,19 (4H, m).
-5>(prop/AboA3/f»'f.2f3’'frtazo/o£4}5»djí-p/r/mrdá?»3«/fJ“2í2~dímef/f~fefrahfrfro-'4H»
-c Afopenfa- O-d/oxoM-metaoo/
72,
1?
1,0 g, a WO 96/03084 számú szabadalmi iratban leírtak szerint előállított {3aR43aa>4a,6a>6a.a|b6<74dór-S-(prcptl~fe>-3H-12,3-tnazdo[4(6~d|3iFímjdfn-3-!f|~2<2-dímetll· -tefrahidro-4H-oiklopenta-1,3-díoxol~4-metanolt és 0,75 g, a fenti d) lépés szerinti terméket feloldunk 25 ml metilén-dlkioridban, és az oldathoz 1,29 g N.N-diizopropii-etll-amlnt adunk. A reakcióelegyet 3 óra hosszáig szobahómérsékieten keverjük, utána vízzel őszszerázzuk, majd a szerves fázist szárítjuk és bepároijuk. A páriáéi maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és Izohexán 1:1 arányú eiegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 1,25 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. Tömegspektrum (APCI): 515 (M+H* 100%).
-5-/^20^//-52^0^///-3^-1,2,3-/2/320/0/4,5-^/-^/^/0/^-3-///-2,2-01//^61//-/0^3^/^0«4H-c//r/openía-f,3-d/oxo/-4-maíano/
1,25 g, a fenti e) lépésben leírtak szerint előállított vegyületet felszuszpendálunk 25 ml etanolban, a szuszpenzióhoz 1,8 g 70%-os 3-kiór-perbenzoesavat adunk, azután az elegyet 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A párlási maradékot 500 ml etil-acetátban felvesszük, kétszer WO mi 10%-os, vizes nátrium-diszuífít-ofdafíai és kétszer 100 mi 10%-os, vizes nátrium-hltírogén-karbonát-oidattal mossuk, szárítjuk, végül bepároijuk. Az így kapott 1,4 g termék a címben megnevezett vegyület. Tömegspektrum (APCi): 547 (M+H*, 100%).
-5-//3,3,3»fr/f/öor-prop//)-t/o}-3H-1,2,3-ír/azo/o/4,5-d/-p/nm/d/o-3-//j-2,2”rt/met//-íefrah/dm-4H-c/k/openía-1,3-d/oxo/-4-mefaóo/
1,4 g, a fenti f) pontban leírtak szerint előállított vegyület 20 mi dlmetíl-szulToxiddaí készített oldatát 1,4 g nátrium-hidrogén-szulfíd-hidrát hozzáadása után 1,5 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 150 ml telített nátriom-klorid-oldafoi, a vizes keveréket ecetsavval megsavanyítjuk. és háromszor 100 mi etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot bepároljuk, a párlási maradékot háromszor 100 ml toluollal azeotrop desztlllációnak vetjük alá, azután 20 ml N,N~dimeti!-formamidban feloldjuk, beadagolunk 0,33 g N,N-díizopropli-etii~amint és 0,48 g 1-bróm~3,3,3-trifluor-propánt majd az elegyet 50 *C~on 30 percig keverjük. Ezt követően 100 mi etil-acetáttal meghígítjuk a reakcióelegyet, háromszor 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd a szerves fázist szárítjuk és bepároijuk, A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, izohexán és etil-acetát 1:1 arányú eiegyével eluálva az oszlopot, Tömegspektrum (APCI): 589 (M+H* 100%).
2 £ 1.0 / :?Λλ·;οϊ.· d
V 9 »5«ff3?3?3«M#?oor-píx>p?/>ó©/«3^-fX>Mazö^4?ő“C9p/n???ídfe-3»^*^(??/dn3xAmetf/>f,2*
-©/kfopentándíof
1,4 g, a fenti g) pontban leírtak szerint előállított vegyűletet feloldunk 10 ml ttifiuor-ecetsav és 2 ml víz elegyében, az oldatot 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 400 ml etii-acetáttal megblgítjutc Az elegyet 400 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal összerázzuk, azután a szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szíiikagéien tisztítjuk, metanol és kloroform 3:47 arányú elegyével eiuálva az oszlopot; Az így kapott termék a címben megnevezett: vegyület, a tömege 0,44 g.
Tömegspektrum (APCI).: 529 {l$+t-C, 100%),
MMR-spektrum (DMSO~ds, δ): 0,42 (TH,. d); 7,27-7,22 (2H, m); 7,14-7,08 (2H, m); 5,01-4,95 (2H, m); 4,73-4,70 (2H, m); 4,44-4,41 (1H, m); 3,87-3,84 (IH, m); 3,50-3,45 (2H, m); 3,26-3,13 (3H, m); 2,80-2,55 (1H, m): 2,28-2,20 (2H, m); 2,10-2,08 (1H, m); 1,90-1,80 (IH, m); 1,49-1,48 (1H, m); 1,33-1,30 (IH, m),
Z példa:
(ΙΚ-Πα^α^βΠ^^δ’Ι,δβΠ-δ^-Κδ^^ΛΟίηυοΓ-ίδηϊΙΙ-οίΙίΙορΓορΙΙΙ-αηΐίηοΗ-[(S^sS-trlfluor-propifHlöLSH-I^A-fnazolofAé-dlpírimldm-S-íll-S-ChidroxI-medl)»1 s2“CÍklopentándíol aj PaS<ff£A3«os8€Zí7a/f}“143-('3s4-D#f&opfení7j”'akn7odJ««Sf8«dfmef//” -&exatt/£frö~3H-3af S-mefen©~2,1 -benzfZöPazof-2» 2-díoxtó
A címben megnevezett vegyűletet a 1. példa a) pontja alatt megadott eljárást követve, 3~(3,4~difluor-feníl)-akriisavból állítjuk elő,
Tömegspektrum (APCI): 382 (W-H*. 100%).
A címben megnevezett vegyűletet a 1. példa b) pontja alatt megadott, eljárást követve, a fenti a) pont szerinti termékből állítjuk elő.
Tömegspektrum (APCI): 398 {M+H*, 100%).
ej ff R«fmnsz>2<3í 4»DÍWuor«fendAdk/opropánkarőoma v
A címben megnevezett vegyűletet a 1. példa c) pontja alatt megadott eljárást követve, a fenti b) pont szerint kapott termékből állítjuk elő.
NMR-spektmm (CDCh ő): 7,06 (IH, dt, 5 « 10,0 és 8,5 Hz); 8,93-8,80 (2H, m); 2,58-2,52 ?2, íiö .·· KÁSÍíS'Oíi (1H, m); 1,88-1,82 (1Η, m); 1,88 (1H„ dt, J « 9,2 és 5,2 Hz); 1,34 (IH, ddd, J « 8,5 és 6,5 és 4,8 Hz), £$ fi R-?raoszJ-2«/3,4-DíOoor-feo/l)-o/k/oprop?7-amín«{f'R-/R*, R *//-2,3-d/h/d/OX/~5otáod/oáf} f1 ;1)
A címben megnevezett, vegyületet ez 1, példa d) pontja alatt megadott eljárást követve, a fenti c) pont szerint kapott termékből állítjuk elő.
Tömegspektrum (APCI): 170 (M+H*,. 100%).
e/ /3οΗ-/3οο,4ο^α/·ίΡ128*Λ8οοΟ-8-/7«//2-(3,4-0///οο/-/ο/?//Αο//ί/ορΓορ/Ι/-tetraé/d/'G^H'-o/k/opeofa-hS-d/oxoéA-metaoof
8.1 g, a WO 97/03084 számú szabadalmi iratban leírtak szerint előállított (3aR~ ~(3aa,4a,8a,8aa)j-8-({5-amino-8~klÖr-24(3!3,3-trifluor-propil)-tloj-plrimidin-4-il}-aminoj-2,2-dimetH-tefrahidro-4H~clklopenta~1,3~dioxol-4~met3nolf feloldunk 1000 mi acetonltnlben, az oldathoz 5,1 ml izopentilnifntet adónk, és a reakcióelegyet 1 óra hosszáig 70 °C~ on tartjuk, majd lehűtjük és bepároljuk, A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metílén-diklorid és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, és a terméket az 1, példa e) lépésében megadott módon eljárva, a fenti d) pontban leírtak szerint kapott vegyülettei reagáltatjuk,
Tömegspektrum (APCI): 587 (M+H* 100%),
f) nR-ffGí2^3<fR*2StlíW>3-/7-g2-(3?4-D/fcor-fan//)-c/k/opr©p#77-amíTO>
»5“//3f3J3’/z/^o/'»prap//)-f/p/-3H-fí2í3“foazo/o/4Í5-d/p/o'm/d/rt-3-/7/-5«/h/d/'ox/»/oeh//- f, 2~c/>/openfá/?d/o/
A címben megnevezett vegyületet a 1, példa h) pontja alatt megadott eljárást követve, a fenti e) pont szerint kapott termékből állítjuk elő.
Tőmegspektrum (APCI): 547 (M+H7 100%).
NMR-spektrum (DMS0-d6, 8): 9,.43 (IH, d): 7,35-728 (2H, m); 7,14-7,02 (IH, m); 5,01-4,98 (2H, m); 4,72-4,89 (2H, m); 4,42 (1H, q); 3,87-3,84 (1H, m); 3,50-3,44 (2H, m);
3,25-3,12 (3H, m); 2,58-2,50 (2H, m); 2,.28-2,21 (3H, m); 1,85-1,80 (1H, m); 1,52-1,50 (IH, m); 1,39-1,37 (1H, m),
3, példa:
(IS-Cla^cgaptlSAaR^KSpIH-p-CP-CSA-Difíupr-fenih-PiklopropíQ-ammoH-(propO~8o)-3H~1,2!3'“h1azolo(4í5’d]-ptdm1dio-3-8l]-5-(7~hidroxi-efoxi)-12Ciklopeptápdi©l
a) /f^-c/sz>Ö//íero-botf/H/4-h/c/rox/-2-o//f/opeofoo//>/m/oo-í///farőooáfJ
0,31 g 88%-os, olajban díszpergáit, majd dietii-éterrel mosott nátrium-hidridet fel20 * * *♦ ♦si * » * * 4ÍJÍ
9 <9 »
9Λ »« »β ♦ »* *·.« *
$ 99 szuszpendálunk 30 ml tetrahidrofurán~ban, és a szuszpenziohoz 1.,84 g dí(terc-butíl)~(imino-dikarboxllátj-ot adunk. A reakcíóelegyet 40 °C-on keverjük 1 óra hosszáig, majd szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,5 g (1S-cisz)~4-acetoxi~2-ciklopentén~1-olt és Ö,18 g ftetrakisz(trifenil-foszfin)-pallládíum(ü)j-kompiexet, Folytatjuk a kevertetést további 24 órán át, utána a nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etö-acetát és hexán 1:9 arányú eíegyével eluálva az oszlopot, Az így kapott 0,90 g színtelen, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület.
NMR-spektrum (DMSÖ-ds, 3); 1,43 (18H, s): 1,61 (IH, ddd, J - 12,3 és 7,7 és 6,4
2,54 (1H, dt, 3 * 12,6 és 7,4 Hz); 4,51-4,57 (IH, m); 4,88 (IH, tq, J « 8,0 és 1,8 4,91 (1H, d, J ~ 5,4 Hz); 5,71-5,77 (2H, m).
fej [ 1 R-f1a, 2/1 3$ 3,4- 7r/5/díOx/-c/ktepeofeo/p-/m/oe-df/ferfeensa v-d/ftero-feufeVlésztez'
17,1 g, a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 500 ml tetrahidrofurán és 50 ml víz elegyében, majd sorjában beadagolunk 9,4 g H-metií-morfolin-N-oxIdot és 10 ml 2,5%-os, tero-butil-alkoboios ozmium-tetrexid-oldatot. A reakcióelegyet 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük, utána 6,0 g nátrium-hidrogén-szulfitot adunk hozzá, a szuszpenziőt Ceíite-réfegsn megszűrjük, és a nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk,, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyevei eluálva az oszlopot. Ilyen módon 19,1 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. NMR-spektrum (Dfv1SO-d6, δ): 1,44 (18H, s); 148-1,80 (IH, m); 1,97-2,05 (IH, m); 3,55-3,58 (IH, m); 3,88-3,73 (1Η, m); 4,11-4,21 (2H, m); 4,54 (1.H, d, J ~ 4,8 Hz); 4,56 (IH, d, J ~ 5.9 Hz); 4,32 (IH, d, J ~ 4,.6 Hz).
-7,3-5^0/-4-0/-5/^05/0/75
17,4 g, a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyület, 100 ml 8 M sósav és 500 ml metanol elegyét 18 érán át keverjük, majd bepároijuk, és a párlási maradékot négyszer 200 ml toluollal azeotrop deszíilláeiónak vetjük alá. A visszamaradó színtelen port, amelynek a tömege 8,7 g, 250 ml aceton, 25 ml 2,2-dimetoxi-p/opán és 0,2 mi tömény sósav elegyében feíszuszpendáljuk, azután a szuszpenziőt 2 óra hosszáig viszszaföiyato hűtő alatt forraljuk. Ezt követően az elegyet lehűtjük, bepároijuk, a maradékot háromszor 200 ml toluollal azeotrop desztllláoiónak vetjük alá, majd feloldjuk 20%~os, vizes eoetsavban, Az oldatot 2 óra hosszat keveredni hagyjuk, azután ismét bepároljuk, és a visszamaradó termékről egymás után négyszer 200 ml toluolt desztillálunk, igy 1.0,1 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
** *« » « * « » »
Tömegspektram (APCI); 174 (Μ*·Η\ 100%).
φ f3aR-f3aaf4^6o;8ao/AS~{/6-K/őf-%h/trö-2-(prop//«-//o/’p/r/m/d/r?-4-///«am/no/-2,2-d/medAfe/ra/í/öfro-4/Ao/ife/öpe/í/a»í,3-d/oxo/-4-o/
1Ö.Ö g, a fenti c) pontban leírtak szerint előállított vegyületet 35 ml N,N-diizopropil-etil--aminnal együtt feloldunk Söö ml tetrahídrofuránban, az oldatot 1 óra hosszat keverjük, megszűrjük, majd 1 óra alatt hozzáadjuk 25,6 g, a WO 97/03084 számú szabadalmi iratban közöltek szerint előállított 4,8-diklor~5-nlfro-2~(propií-tlo)-pirímidín 1ÖÖÖ ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. A reakcióelegyet további 2 órán át keveredni hagyjuk, azután vákuumban betöményitjük, a pártási maradékhoz 1000 ml etil-acetátot adunk és vízzel összerázzuk, A szerves fázist szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, és a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással sziíikagélen tisztítjuk, izohexán és etil-acetát elegyével eluálva az oszlopot. Az igy kapott tennék a címben megnevezett vegyület, a tömege 14,2 g, Tömegspektrum (APCi). 405 (M-HT 100%).
e/ f3a/?-f3aoí4íz,§í2í5aa)>6«{f5-Ammo-6-k/ór2-{Afopf/’'rföApfr-ím/dm-4v7/“ -am/no/-2,2-d/mer//«/e<raWzo-4H-o/Mcpíen/a«/,3”d/oxo/-4”O/
2,7 g, a fenti d> pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 100 ml ecetsavban, és keverés közben 3,0 g vasport adunk az oldathoz, Az elegyet 2 óra bőszszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd az eredeti térfogatának felére bepároljuk, etll-acefáttal meghígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, azután az oldószert elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen 2,0 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. Tömegspektrum (APCi); 375 (IVHHA 100%).
/> PaR-f3a^4o-s6ff,6aa>«<7-K/őr-5-{prop/Pbo>3H-^,2,34^0/0/4,5-0/p/rrm/d/n-3-///-2,2-d/meí//“/eífa/í/dro-4//-c/k/opeo/án--/,3-0/0^0/-4-0/
2,0 g, a fenti e) pontban leírtak szerint eíőélllfoft vegyületet feloldunk 100 mi acetonítnlően, az oldathoz hozzáadunk 1,1 ml ízopentH-niíutet majd az elegyet 1 éra hosszáig 70 'C-on reagáltatjuk. Ezt követően lehűtjük a reakcióelegyet, bepároijuk, és a páríási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagéien tisztítjuk, etil-acetát és izohexán 1:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 1,9 g.
Tömegspektrum (APCI); 386 (kHTC, 100%), g?/ /3a/?«f3aoj4o; §aa//-6“/7-Ám/nö-5-(/3fOp//»4/ö/-3H*·/, 2,3-/r?azo/of4f 5»φ p/r?m/d/o-3-///-2,2»d/me///“/eíraő/dro-4H-o/k/opeota- f, 3-d/oxoA4*o/
3,2 g, a fenti f) pontban leírtak szerint előállított vegyülefhez 200 mi, 5 ml 0,88 sűrűségű ammónium-hidroxidot tartalmazó tetrahidrofurán! adunk. Az elegyet 2 óra bősz22 száig keverjük, azután szárazra pároljuk, majd a párlási maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen 12,5 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (APCI): 387 108%).
&} {3aR-{3ao:4^6^6a^y<S-F“Am/no-5-/>mp//-ttö>3K-fí2í3-foazo/of4í5-<
ptrfmfrf//?-3»í(f-2J2-díOTeff/»fefra/i/€fro»4W»c/Wopenfa»fJ3»cííoxoM-//ÁÖXf7’'®ce^sv” -mefíAészfer
0,58 g, a fenti g) pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 25 mi tetrahídrofuránban, és 8 X-on beadagolunk 8.62 ml 2,5 M bexános butll-lltium-oidatot. 20 perc múlva hozzáadjuk a szuszpenzióboz 0,34 g, a szakirodalomban közölt (lásd Bitón; Tetrahedron 31, 10513 (1955)j eljárással előállított f(trifluor-metii)-szulfonilj-oxi}-ecetsav~ -metll-észter 10 ml tetrahídrofuránnaí készített oldatát, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, azután bepároljuk, A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szílikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 4:5 arányé elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 0,25 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. Tömegspektrum (APÓI); 439 (ΜΉΓ, 100%),
Ű f3a/?-f3am4a6<z8ao//-f{3''/7-5róm-5-(pfop//-do)-3//-t2J3-fnazo/of4y5-d/p/r/mK/m^3-//f-2,2-rf/mef//»íefcrs/i/dro«4H-c/k/openía-f,3-d/oxo/-4-///-ox#7-*©c«fs«v-mef/7-észfer
1,1 g, a fenti h) pontban leírtak szerint előállított vegyület, 2,4 ml izopentll-nítrtt és 30 mi hromoform elegyet 30 °C-ra melegítjük, 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szílikagélen tisztítjuk, etil-acetát és ízohexán 1:4 arányú elegyével eluálva az oszlopot, igy 0,44 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (APCI): 502/504 (M+H*) 504 (100%).
-ammo}-5~(prop/A//o)-3//-1,2;3“/r/azo/o«f4,5-</jp?%m/d/«”3-///-2,2-d/meb7-temab/dro~4//-c/k/oper?/a-f,3-d/öxoA4-//}-ox//«ecetsav«mef//-ész/er
0,80 g, a fenti' i) pontban leírtak szerint kapott vegyület, 1,81 g, a 2. példa d) pontja alatt megadottak szerint előállított vegyület és 25 ml metilén-diklorid elegyéhez 0,83 ml ΙΜ,Ν-dÍlzopropll-efíl-amint adunk, A keletkezett oldatot 18 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szílikagélen tisztítjuk, Ízohexán és etil-acetát 3:1 arányú eiegyével eluálva az oszlopot. Az igy kapott 0,77 g színtelen hab a címben megnevezett vegyület.
L {>1O7
Tömegspektrum (APCI): 591 (M+H* 100%).
-om/no)-5-(prop//-á'o)-3H-1í2,3-ír/ozo/o(4,5-djp/r/m/c&7?«3-//)-2,2-d/#??ef//»fefn3/?/drO’-4J/-c/k/opeofa-1,3wd/oxo/«4-//)-ox//-®feno/
0,76' g, a fenti j) pontban leírtak szerint előállított vegyűletet feloldunk 1 ml tetrabidrofuránban, jeges büfés mellett beadagolunk 5,15 ml 1,0 M hexános- diízobutlt-alurrúníum-hidrid-oldalot, azután a reakcióelegyet változatlan hőmérsékleten 2 óra hosszáig keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 75 ml etil-acetáfban, hozzáadunk 75 ml telített, vizes kállum-nátrium-fartarát-oldatöt, és 2 órán át erőteljesen keverjük a kétfázisú eiegyet. Ezt kővetően a szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháijuk, és az egyesített szerves oldószeres extraktumot szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, végül a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással sziiikagélen tisztítjuk, ízohexán és etil-acetát 1:1 arányú eíegyével eluálva az oszlopot. Az igy kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 0,53 g. Tömegspektrum (APCI): 523 (IvHHT 1003$),
/) (1341^20,3/7(15^2^),5^)-3-^412-(3,4-0/^00/--^//)-0//(/0^^//)-001/00)-5-^0^//-//0)-3/1-1,2,3-/0000/0(4,5-4/-^/0^/^//0-3-//)-5-(2-0/^0^/^10^/)-1.,2-o/k/öpeo/ond/ö/
A címben megnevezett vegyűletet az 1, példa h) pontja alatt megadott eljárást követve, a fenti k) pontban leírtak szerint kapott termékből állítjuk elő.
Tömegspektrum (APCI): 523 (ΜΉ-Γ. 100%).
NMR-spektrum (OMSO-d6, 5): 8,95 (1H, d, d - 3,3 Hz); 7,39-7,21 (2H, m): 7,10-7,00 (1H, m); 5,12 <1H, d, J ~ 8,4 Hz); 5,05 (IH, d, J « 3,6 Hz); 4,95 (1H, g, J « gsö Hz); 4,824,54 (2H, m); 3,95 (IH, széles s); 3,79-3,73 (I H, m); 3,55-3,47 (4H, m); 3,20-3,13 (1H, m); 2,96-2,81 (2H, m); 2„63 (1H, dt, J - 13,5 és 8,5 Hz); 2,29-2,21 és 2,16-2.09 (IH, m); 2,07-2,00 (1H, m); 1,73-1,33 (4H, m); 0,99 (3H, t, J « 7,4 Hz).
4, példa:
{IR-öa^a^ilRLaS^vS^lH-^-CBytil^oj-T^-CS.A-dmuor-feoiO-oiklopropll]~ammo)-3H-1,2s3«tríazolo(4s5-d]pmmídln-3~íl]-5-(hldroxl-metil)»1,2-oiklopeotándioí
a) (30^-(30^4^6^60^))-5-(7-401/00-5-(^0/^//-//0)-3//-1,2,3-0-^0/0(4,5-^pr/m/c//n»3«//)«2,2-d/m®é//-/etraó/dro-4H-o/fc/op®o/e-T, 3-d/oxo/-4-me/ooo/
A címben megnevezett vegyűletet a 3. példa g) pontja alatt megadott eljárást követve, a WO 97/93984 számú szabadalmi iratban leírtak szerint kapott |3aRZ, ίΐ'ϊ/!Ά2®ϋ<· ~(3ao:, 4α, 6α, 6aa)j-6~(7-kior-5-(propH-tlo)-3H-1,2,3-tnazolö|4,5-djplrimidin-3~ilj-2,2-dlmetil~ -tetrahidro-4H-ciklopenta~1>3-dioxol-4-mefanolból állítjuk elő. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagéien tisztítjuk, metanol és metilén-diklorid 1:19 arányú elegyével eluálva az oszlopot.
Tömegspektrum (APCI): 331 (M*H\ 100%).
h) /34/?-/34α4α6α64ο)/”6-/7“4ί??/ηο-5-/ρΓορ//-4Ζθ//οο//)-3Η-7,,2,3-/Γ/4ζο/ο[4, 5-d/p/r/m/d/n-3«///-2, 2~d/meó7-teaaő/dro-4/7-c/k/openfa-1,3-ó/öxo/-4-me/aoo/
A címben megnevezett vegyületet ez 1. példa f) pontja alatt megadott eljárást követve, a fenti a) pont szerinti termékből állítjuk elő.
Tömegspektrum (APÓI): 413 (IVHTÍ', 100%).
c) /3aR-f3aa4oz6a6eíx)/6-/7~4m/ao-5-(feud7«do)-3/7-1,2,3“d/azo/o/4,5-d/« p/dm/dm-3-///-2,2”d/med7«/e6a/?/dro-4/7-c/k/open/4-1,3-d/oxo/-4-meíaeo/
1,09 g 60%-os náthum-hidddet felszuszpendálunk 50 ml Ν,ΙΜ-dimetil-formamidban, a szuszpenzióhoz 2,33 ml i-butántiolt adunk, majd 1 óra múlva eseppenként beadagoljuk 3,66 g, a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyület 65 ml Ν,Ν-dimetil-förmamiddai készített oldatát. A reakclőelegyet éjszakán át keverjük, másnap lassan 1000 ml telített, vizes náthum-hidrogén-karbonát-oídathoz adjuk, azután a vizes keveréket háromszor 2ÖÖ ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot magnézlum-szuifáion szántjuk, vákuumban bepároljuk, és a páriási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagéien tisztítjuk, metanol és metilén-diklorid T19 arányú eiegyévei eluálva az oszlopot. Az Igy kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 3,22 g. Tömegspektrum (APCI): 395 (Μ+ΗΤ 100%).
dl /3aR~f3a<%4a 6a 6eo)/-//6-/7-4m/nO”5-(&oó/-6ö)-3H-1,2,3-fr/azo/o/4,6-dJp/r?m/d/fí-3-///-2?2^d/mef/Afeíra7?/dro-4/f-oWppenta-f,3-d/dxoM-///-med//-ace<áf
3,3 g, a fenti c) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 50 ml metilén-dikíondban, majd az oldathoz 2,7 ml plridint, 0,4 g 4-(dlmetil-amino)-plodlnt és 2,0 ml ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, másnap vákuumban bepároljuk, és a páriási maradékot kromatográfiás eljárással sziltkagélen tisztjük, dietil-éter és izortexán 3:2 arányú elegyével eluálva az oszlopét, aminek eredményeképpen 2,7 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (APCI): 437 (M*K+, 100%), ej /3a/?-/3aa 4a Sa 6ae)/-//6-/7-eróm-5-(feüd7-do)-3//- f, 2,3«/r/azo/o/4,5-d/p/dm/d/o-3-///-2í2-d/med/-fefr4ő/dro-4/7-c/Wepeo/a-1,3-d/oxo/-4-///~me67/”aoefáf
A címben megnevezett vegyületet a 3. példa I) pontja alatt megadott eljárást kő61 5/;5Λ3εϊ; <5 vetve, a fenti d) pont szerinti termékből áll ifjúk elő,
Tömegspekfrum (APCI); 500/502. (ΜΑΗ*), 500 (100%).
# PaR<3aös4oí6<1R*28*J/6aaiHW^íS^W~7íf2-(3í4-d///oor-/eo/7>
-o/k/©prop/7J-am//io|«3/1“1í2f3-/r/azo/o-{4J5-é/p/róii/£//a-3«//J-2r2-dímeá7-/e/raft/dro-4H-σ/ίτ/ορ©ηί3-1,3-ί//οχο/-4-//>^βί///-®ο«ί^ί
A címben megnevezett vegyületet a 3. példa j) pontja alatt megadott eljárást követve, a 2. példa d) pontjában leírtak szerint kapott vegyületből és a fenti e) pont szerinti termékből állítjuk elő.
Tőmegspektrum (APÓI); 589 (M+H*, 100%).
$ {1^-/1^20,3^1^25^,5^-3-/5-/80///-//0/-7-^2-(3,4-0////00^/00/71-c//r/öpr©p//J-am/oo/-3//- 1,2,3-/r/azo/o{4,5«d/-p/«m/5/n“3-///-5-(A/droz/-me//7A1,2-c/&/ope/?fánd/o/
Bemérünk 0,64 g, a fenti f) pontban leírtak szerint előállított vegyületet és 30 ml 8ö%-os, vizes ecetsavat, az eiegyet feímeiegífjük SO *C~ra, 1 őrá hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük és telített náfnum-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük. A vizes keveréket etil-acetáttal extrabáljuk, a szerves oldószeres extraktumot bepároljuk, azután a visszamaradó mézgát feloldjuk 50 mi metanol és 3 ml 10%-os, vizes kálíum-karbonát-oldat elegyében. Az oldatot 30 percig keveredni hagyjuk, majd ecetsawal semlegesítjük, vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilíkagélen tisztítjuk, metanol és metiién-dikiond 1:19 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A szilárd terméket aceton itril bő i átknstáiyosítva 0,25 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
Tőmegspekirum (APCI): 507 100%).
NMR-spektrum (QMSO-d6, δ): 9,34 (1M, széles); 7,40-7,23 (2H, m); 7,11-7,00 (IH, m); 5,06-4,93 (2H, m); 4,76-4,67 <2H, m); 4,48-4,38 (1H, m); 3,91-3,84 (I H, m): 3.56-3,39 (2H, m); 3,21-3,08 (TH, m); 3,03-2,83 (2H, m); 2,32-2,17 (1H, m); 2,17-2,03 <2H, m); 1,91-1,77 (TH, m); 1,71-1,32 (4H, rn), 1,32-1,17 <2H, m); 0,81 (3H, t).
'?'2, δ 1C / RRXrsoc;
{1S-[1a,2^,3pe4<x(1S*s2R*0H”(S~(Butii-tSo>7-{í2-(4-fiuor-föRll>-cikiopropi0-amino}-3H-1 ^^-tdazoloKS-djpirimldin-S-ílj-LS^-cikiopentánírloi aj Sa€<15A2R*)Jj-6«f7«{f2-f4-F/oor-/em/j-o/ír/oprop/7J-am/oo}-5~Oropi/-f/o>3H-1,2,3-/^^0/0(4,5^-pír/m/£/OT-3~//J-2,2-d/roe///~íe/ra/i/d/O~ «4//-ο/^/οροη/3“1,3-ο//οχο/-4-ο/
A címben megnevezett vegyületet az 1. példa e) pontja alatt megadott eljárást követve, az 1. példa b) lépésében leírtak szerint kapott vegyűletböl és a 3. példa f) pontja szerinti termékből állítjuk elő.
Tömegspektrum (APCI): 501 (M*H\ 100%).
b) β α 5ζ2^*)/>δ-£7-{£2«(4-Πί/θΓ>ίθ«/7Αο/ίτ/ορΓορ/7Α
-3mmoA5<-(prop/AszoToní7)-3H-7,23-tnazo/o/4,Sd)«pmm/d/n’3”///-2,2-drmed7-temeb/dro»4H»etWöpen£a- t,3’díoxoA4~of
A címben megnevezett vegyületet az 1, példa f) pontja alatt megadott eljárást követve, a fenti a) pont szerinti termékből állítjuk elő.
Tömegspektrum (APCI): 532 (PH-l-f, 100%).
c) /3aR-f3a^4a»6^eaí^fS%2RW^í5<Süf#Ft/oA74f2-í4-#7üor-feí?f/A «cfk/oprop/fJ«am/noA3H-7,2. 3»tnazofo»/4,5»^pmm/tím-3«?7J-2s 2-d/met/7-tefrahfdra»4H-cfWopenía-1,3-d/oxoM-o/
A címben megnevezett vegyületet a 4. példa c) pontja alatt megadott eljárást követve, a fenti b) pont szerinti termékből állítjuk elő.
Tömegspektrum (ARCI): 515 (H+H\ 100%).
d) {1S-f1^2A3779<1ST2R>-4-f5-(Bíte7-öó)-7-{£2-f4-8ooofen3)-cA7oprop//J~ »am/no/»3H» 1} 2, S-bvazo/o/A 1.2,3-crk/openíán Ovo/
A címben megnevezett vegyületet az 1. példa b) pontja alatt megadott eljárást követve, a fenti c) pont szerinti termékből állítjuk elő.
Tőmegspektrum (APCI): 575 (M*H\ 100%).
NMR-spektrum (DMSO-dg, 8); 7,26-7,22 (2H, m); 7,11 (2H, t); 4,00-4,90 (1H, m); 4,87-4,63 (IH, m); 3,03 (IH, s): 3,77 (1H, széles s); 3,35-3,13 (IH, m); 3.00-2,80 (2H: m); 2,50-2,51 (IH, m); 2,15-2,11 (1Η, m); 1,01-1,80 (IH, m): 1,53-1,30 (TH, m); 1,22 (2H, szextett); 0,80 (3H, t).
§, példa:
{1841α?2α3β<1δΤ2^Κδβ]Η-{7-<<2-<3,«Ι^0θΓ4οηΙΙ-αΚΙορΓορίΙΗτηίηο]-δ~[(3sS,34rlfíuor-propít)4loJ-'3H-1f2!3TrlazoIo(4>5-d]pirimídln-34l>-5-(2-h!droxl-etoxl)» -1,2-oíkíopentándiol »5»(prop/AsíZí/ffoní0“3H-7f2í3”'fnaz©/o£4í5'd/pínmfdm“3’V7A5-f2»ttfdrox7»efox/)”’fí2”
-c/kfopenfáod/o/
A címben megnevezett vegyületet az 1. példa f) pontja alatt megadott eljárást követve, a 3. példa 0 pontja szerinthermékből állítjuk elő.
Tömegspektrum (APCI); 555 (M+H*, 100%).
fc) {75-/1^2/43^15^2^^,^^-/7-//2-(3^0/^00^^7-0/^/00/7/-^///0/-5-/{3f 3f3“1nWor-pfop/7)-1/o/-377- 7,2,3-100^0/0/4,5-d/pmm/<p-3-///-5-(2-fc/dro.x/«eföx/)-1, 2-o/k/opeotónd/o/
A címben megnevezett vegyűletet az 1. példa g) pontja alatt megadott eljárást követve, a fenti a) pontban leírtak szerint kapott vegyületből állítjuk elő,
Tömegspekfrum (APCt); 555 (M+H*, 100%,).
HMR-spektmm (DMSO-d6l δ): 9,45 (IH, dj; 7,36-7,05 (3H, m); 5,05 (IH, d); 5,02 (1H, d);
4,95 (1H, m); 4,.60 (2H, m): 3,95 (IH, m); 3,66 (IH, m): 3,47 (4H„ m); 3,30-3,11 (3H, m); 2,83-2,49 (3H, m): 2,19 (IH, m); 2,00 ΠΗ, m); 1,53 (IH, m); 1,40 (1H, m).
7. példa:
{!S-(1a,2aí30}50<1S*s2R*n>-S-{1r4(2-4enÓ>ciklppropIIHmino]-5-C(3!3,34rS6uor-propfl)-tio|«3H-1,2,3-tHazoto[4s5-djpInmidin-3-0)-3-(2-hidroxf'etoxí)-1,2-olkfopeofáodiol a) {15-c/sz/«2«/{4-/{5-K/ór-5-ní1/x>2-/(3z3,3-fcWí/or“prop//A1/o/-p/nm/d/rt»4«
-///-ammo/-2-p/^/opeotoo-1-///Ox//-eoo1oav-ef/Aészter
9,99 g ((1R,4S)-4-hidroxí-2-dkl'openteml]-acetátot feloldunk 6Q ml tetrahidrofuránbán, beadagoljuk 4,70 g nátrium-azld 25 ml gázmentesitett vízzel készített oldatát, azután 10 percig keveredni hagyjuk az elegyet, majd 365 mg (tefrakisz(trífenil-foszfin)-paiíádiumfGij-komplexet adunk hozzá. Ezt kővetően még 10 percig folytatjuk a kevertelést, utána a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt etil-aeetáttal kétszer extrabáljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással egy rövid, szilikagéílel töltött oszlopon tisztítjuk, etíl-aeetát és izohexán 1:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapod olajat feloldjuk 25 ml tetrahídrofurénban, és az oldatot lassan hozzáadjuk 2,94 g 60%-os, olajban diszpergált nátríum-hidrid 60 ml tatrahidrofuránnaí készített és 76 X~on tartott szuszpenziójához. Ezután 5 ml tetrabídrofuránban oldva beadagolunk
8,2 ml etil~(bróm~acetál>öt, a reakcióelegyet hagyjuk 20 X-ra melegedni, 30 percig keverjük, majd vizes ammónlum-klond-oldat hozzáadásával megbontjuk. A vizes keveréket dietü-éterrel extraháljuk, a szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, és a visszamaradó terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, díetíl-éter és izohexán 1:5 arányú elegyével végezve az elválást Ilyen módon színtelen olajat kapunk, ezt 17,89 g trifenil-foszfinnal együtt feloldjuk 90 ml
3> * tetrahídrofuránban. Az oldatot 10 percig keverjük, majd 15 ml vizet adunk hozzá, ée folytatjuk a kevertetést további 18 órán át Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot toiuollaí azeotrop desztlílációnak vetjük alá, azután kromatográfiás eljárással szlíikagélen tisztítjuk, kezdetben etil-acetáttal, később etil-acetát, metanol és ammóníum-hidroxU 90:9:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, így 7,14 g halványsárga olajat kapunk.
A fenti terméket feloldjuk 50 ml tetrahídrofuránban, azután 25 perc alatt 24,8 g, a WO S7/Ö3084 számú szabadalmi iratban közöltek szerint előállított 4,6-diklőr-5~nitro-2-((S.SJ-trifluor-proplIj-fiej-pirímldin és 77,5 ml N^-ditzopropH-etikamin 100 ml vízmentes tetrahídrofuránnal készített oldatához adjuk. A reakcióelegyet további 30 percig keverjük, utána vizet adunk hozzá, és a vizes keveréket dietil-éterrel háromszor extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, és a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és ízohexán 1:4 arányú elegyével eluálva az oszlopot, igy 7,38 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
Tömegspekfrum (APCI): 367/369 [M~(EtO2CCH2O)+l, 367 (100%).
fe) //6-o/ez)-2-/£4-/7-K/ér-5-£/3,3,3-(rfe/oof-prop//)-(/oJ-3H-/,2,3-(r/azofo£4,5-8)-ρ/ζ/ί7?/8/η-3-//)“2-ο//τ/οροη(©η-/-//)~οχ/£-©οο(5«ν-ο(//-έ5Ζ(θΓ
A címben megnevezett vegyületet a 3. példa ej és fj pontja alatt megadott eljárást követve, a fenti a) pontban leírtak szerint kapott vegyületből állítjuk elő.
Tömegspektrum (APCI): 348/350 ΓΜ-(Ε1Ο2€ϋΗ2Ο)Ί, 348 (100%).
o) £fS~e/sz/-2-(£4-£7-Am/no-5-££3f3i,3-fr/Woor-prop///-f/o/»3H-i/J2í3-fe7azo/o£4,5-é/pÓ7m/d/o-3-///-2-c/k/opee/éo-T-///~ox/)-ece/sav-efe7-észter
A címben megnevezett vegyületet a 3. példa g) pontja alatt megadott eljárást követve, a fenti b) pontban leírtak szerint kapott vegyületből állítjuk elő.
Tömegspektrum (APCI): 433 (M+H\ 100%).
d) £/6-o/5^-2-//4-/7-4mmo-5-£/3,3,3-(ri(?oor-pfop//)-t/o)-3/7-/,2,3»(nazo/o/4f5-d/p/r/m/d/o-3”///-2-o/Mopen(ée«f-///-ox//-e(ano/
A címben megnevezett vegyületet a 3. példa k) pontja alatt megadott eljárást követve, a fenti c) pont szerinti termékből állítjuk elő.
Tömegspektrum (APCI): 391 (M-rHT 10084).
e) £35/7-/300,40,50,900)/-2-//6-/7-407/00-5-//3,3,3-(0//00^20^//)-00/-3/7-/,2,3-(0020/0/4,5-8)ρ/Αο?/8/η”3~//)-2,2-0/ο?βό7-(ο(Γθ0/8Γθ-4Η-ο//ί/οροη^“/,3-8/οχο/-4-//)-oxf)-e(ono/
454 mg, a fenti d) pontban leírtak szerint előállított vegyület, 0,17 ml 0,1 M tere72. :&x·
-butil-alkoholos ozmium-teteld-ofdat, 210 mg N-wettl-morfoHn-N-oxíd, Ö.Ö9 ml piridín, 5 ml acélon és 1 ml víz elegyét 70 °C~ra melegítjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk 5 óra hosszáig, majd 330 mg nátrlum-hldrogén-szulfitot és 1 ml adunk hozzá, azután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, A páriási maradékot toluoilai azeotrop deszttliációnak vetjük alá, utána 50 mg ρ-toluolszulfonsavvaL valamint 2 ml 2,2-dlmetoxl~propánnai együtt feloldjuk 5 ml acetonban, az oldatot 3 óra hosszáig keveredni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elkeverjük. A vizes keveréket etil-acetáttal extraháljuk, azután a szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szántjuk, az oldószert elpárologtatjuk, és a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagéien tisztítjuk, izohexán és acélon 5:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az igy kapott 357 mg fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület.
Tömegspektrum (APCI): 485 (M-rhf, 100%).
-/,2,3-/0020/0(4,5-^/405/4/0-3-//)-2,2-^/050///-/00^0/0^0-4//-0/^/0^0^/0-/,3-0/020/-4-//)-ox/)-o/aoo/
A címben megnevezett vegyüleíet a 3. példa 1) pontja alatt bemutatott eljárást követve, a fenti e) pont szerinti termékből állítjuk elő.
Tömegspektrum (APCI): 528 <WH\ 100%).
g) <3aR<3ao;4ajS<fR^2S*)3a^>2«TO -((3,3,3-/^00^50^//)-//0)-3//-1,2,3-/0020/0(4,^^/405/4/0-3-//)-2,2-4/050///-/00-00/4^0-44-1,3-4/02//-4-//)-0^5)-0/000/
A címben megnevezett vegyűletet a 3. példa j) pontja alatt bemutatott eljárást követve, a fenti f) pont szerinti termék és a szakirodalomban közölt eljárással (lásd L.A. Miischer et a!.: J. Med. Chem, 23, 2044 (1986)] kapott (1 R-transz)-2-fenli-ciklopropil~ -amin~(ÍR.-(R*(R*)T2)3-dfhídroxi4Hítáodbái} (1:1) reagáltatásával állítjuk elő. Tömegspektrum (APCI); 581 (kHHÍ 100%).
h) (1S-(1ö;2^3^5))(1S^2Rt/))-^<2-Foo//-o/k/oprog//)-om/no)-5-((3,3f3~/4//uor«prop//)-4o)-34~ 1,2,3-/4azo/o(4,5-<-p/4o5/4/o-3-//)-3“(2-/5/4roz/-efox/)-1,2-o/k/opeo/áo4/o/
A címben megnevezett vegyűletet az 1. példa h) pontja alatt bemutatott eljárást követve, a fenti g) pont szerinti termékből állítjuk elő.
Tőmegspektrum (APCI): 54Ö (ZvkHC 100%),
NMR-spektrem (DMSÖ-ds, 5): 7,35-7,16 (5H, m); 4,97 (íH, q); 4,62-4,54 (IH, m);
Gr
3,98-3,92 (IH, m); 378-3,72 (IH, m); 3,55-3,44 (4H, m); 3,26-3,19 (2H, m); 3,18-3,07 (IH, m); 270-2,81 (1H, m); 2,58-2,52 (IH, m): 2,23-2,18 (IH, m); 2,05-1,97 (1Ή, m); 1,86 (1H, s); 1,54-1,48 (ÍR, m); 1,38-1,38 <1H„ m).
8, példa:
(1571α52βϊ3βΛ41δ12Ρ*)]}-4~[5-(Βο/ίΙ4Ιο)-77[2~(3>4^Ι9οοΓ-1οηΙ1)-οΙΧΙορΓορΟ]-amíno}-3H4,2s3*'tnazoSo(4s5-d|pinmidín-3-il]>1,2>3'-ciklopentántríoS a/ (30/77540,4^60(1/71257/800//-877-((2-(3,4-0/7/00^-700///-0/^/0^^//7 -am/no/-5-(prop//-fíö/-3H-1s 2S 3-/7/020/074,5-6/7^//70^/^//0-3-///-2,2“d/meé7-fo/raő/dro-4H-c/k/opeoía-íf3-d/oxo/-4-o/
A címben megnevezett vegyületet ez 1. példa e) pontja alatt bemutatott, eljárást követve, a 3, példa f) pontjában és a 2. példa d) pontjában leírtak szerint kapott vegyülelekbői állítjuk elő.
Tőmegspektrum (APCI): 519 (M+Hl 100%).
&} {30/77340,40,80(1^1257,800//-8-(7-((2-(3,4-0/7/00^-760///-0/16/0^20^//7 ”am/oo/-5-{prop//-szo/7oo///“3W-1f2í3-1dazo/ö{4f5«d/-pÓ7m/d/o-3-//72f2-d/o?e1//~/e/raő/dro~4H~c/k/open/a-73-d/oxoA4-o/
A címben megnevezett vegyületet az 1. példa f) pontja alatt bemutatott eljárást követve, a fenti a) pont szerinti termékből állítjuk elő.
Tömegspektrum (APCI): 551 (M-f-Hl 10081).
c) {30^7300^40,8^(1^1257,800//-875-(80///-//0/-7-72-(3,4-01/7/00^/00//)-o/k/oprop///-ammo/”3H-1,2,3-/00x0/074,5-d/-p/r/m/d/n-3-///-2,2-dlm©d/-íetrah/dro”4H-o/k/open/a-7,3-d/oxo/-4-o/
A címben megnevezett vegyületet a 4. példa 0) pontja alatt bemutatott eljárást követve, a fenti b) pont szerinti termékből áll ifjúk elő.
Tőmegspektrum (APCI): 533 (M-rt-C, 100%).
d) {15710,2^3^40(1512/27//-475-(80///-//0/-7-((2-(3,4-0/7/00^700///-o/k/oprop///-am/oo/-3/1-1,( 2,3-fdezo/o{4, 5-d/-p/«m/dOT-3-///-1,2,3-c/Mobep/án/r/o/
A címben megnevezett vegyületet az 1. példa h) pontja alatt bemutatott eljárást követve, a fenti c) pont szerinti termékből állítjuk elő.
Tömegspektrum (APCI): 493 (bHHl 100%).
NMR-spektrum (DMSO-ds, §£ 7,15-8,98 (3H, m); 6,87 (IH, s); 5,11-5,09 (IH, m);
4,32-4,78 (IH, m); 3,34-4,21 (3H, m); 37 (1H, s): 3,2-2,92 (4H, m); 2,77 (IH, m):
2,42-2,38 (1H, m); 2,2-2,18 (1H, m); 1,42-1,25 (8H, m); 0,9 (3H, q).
lmod
9. példa:
<15-Ι1α>2α93β<1δ*>2Η*ΚδβΠ-3-<5>(Βο^14Ιοί-7-[(24δηί^ΙΚ!ορΓορΗ)-δΠϊΙπο]-3Η-1,2f3-tnazoío(4}5«d]pirímídin-34t}-5-(2»hídroxi-etoxi)-1,2-cíkIopentándíoI
-1,3-d/exo/-4-//)«lf3róam/dsa v-benz//-észter
27.1 g. a WO 99/65142 számú szabadalmi iratban teírtak szerint előállított [3aR~ -(3ao,4a>6a,6aa)j-6-3mino-2,2-dlmetíl-tetra-hidro-4H~clklopenta-1,3-dioxol-4-ol~bidroklöndot felszuszpendálunk 5ÖÖ ml 4~metil-2-peotanonban, a szuszpenzióhoz 38,3 g kálium-karbonátot és 150 m! vizet adunk, majd cseppenként beadagolunk 23,1 g benzil-(kíór~ formíáteat A reakeiőelegyet 4 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, utána a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt kétszer 50 ml 4~matil-2~pentanoonai extraháljuk, Az egyesített szerves oldószeres extraktumot bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metiién-diklorid és metanol 95:5 arányú elegyével indítva, majd 90:10 arányú elegyével fejezve be az eluá-lásí Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 39,23 g,
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 7,32 (5H, m); 5,05 (IH, széles s): 5,10 (2H, széles s): 4,59 (1H, d); 4,48 (IH, d); 4,27 (1H, m); 4,19 (1H, széles m); 2,24 (1H. széles s): 1,69 (.1H, d); 1,41 (3H, s); 1,26 (3H, t),
b) £333-(33^,4^5^53^)1-76-(2-///^0^/-0/0^//-2,,2-^/^3///-100^/^/^0-41/-c/k/openfa-'íí3-d/oxo/-4-//J-karb3mtosav-benz//-észter
39,23 g, a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 200 ml tetrahídrofuránban, és 5 perc alatt, 26 ml tetrahídrofuránban oldva hozzáadunk 3,6 g kálium-(terc-butiláí>-öL 15 perc múlva cseppenként beadagoljuk 3,7 ml etií-(bróm-acetát) 10 ml letrahldrofuránnaí készített oldatát, utána a reakeiőelegyet 10 percig keveredni hagyjuk, majd: további, összesen négyszer 3,7 ml etil~(brőm-acetát)-ot adunk hozzá, és ezt követően 6 cC-on folytatjuk a kevertetést még 2 óra hosszáig. A keletkezett szuszpenzióhoz ezután kis részletekben 2,78 g Htium-jtetrahídrido-borátj-ot adunk, az eiegyet 16 órán át 5 aC alatti hőmérsékleten keverjük, majd változatlan hőmérsékleten, cseppenként beadagolunk 23 g tömény, vízmentes ecetsavat. A reakcióeíegyet ezúttal 30 percig hagyjuk keveredni, utána cseppenként 100 mi vizet adunk hozzá, és újabb 30 percnyi kevertetés után a nem elegyedő fázisokat elválasztjuk, A vizes részt etil-acetáttál exíraháljuk, és az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátnum-hidragén-karbonáf-oldatfal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán
!. 6ΐ8/&δ£ϊ',·,οβ
25:75 arányó elegyével indítva, majd 50:50' arányú eiegyével fejezve be az. eluálást igy
38,5 g, a címben megnevezett vegyüietet kapunk.
Tömegspektrum (APCI): 218 (M+H*, 100%).
ej /3ο/?-/3ο^4<%8α,8οο)/”2«//6-4η?/ηο-2,2“<//ο?©ί/Μβ/?^0/ό«>»4Η-ο/Α·/ορ«η^-1f3-«á/oxo/-4-//>ox//-efarto/
38.96 g, a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyüietet feloldunk 258 ml etanolban, etanolban szuszpendálva 4 g 5%-os osontszenes pailádium-kataiizátort adunk az oldathoz, azután az elegyet 1,2 bar nyomáson 20 óra hosszáig hidrogénezzük. Ezt kővetően a katalizátort kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk. Az Így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 23,85 g.
Tömegspektrum (APCI): 180 {M-r-bf, 1008«}.
dj 2-/Si/f//-úoj-4,6-í///r/ór-pmm/€/m-5-amm
A címben megnevezett vegyüietet a 3. példa e) pontja alatt megadott eljárást követve, a OE 2223644 számú szabadalmi Iratban leírtak szerint kapott 2~(butii~tÍo)-4,6dlklör-S-nltro-plrimidin-böl állítjuk elő.
MMR-spektrum (CDCi3, 3): 4,20 (2H, széles s): 3,10 (2H, t); 1,70 (2K, m); 1,47 (2H, m): 0.95 (3H, t).
e) /3a/?-/3a«, 4«, 6 6®a)/-2«//8«//5«Am/no-2-/b«f/f-í/o/-6-ír/ór-p/r/m/í//o-4-///-ammo/-252-d/mef//-fe/rab/c/ro-4H-o//r/open/a-f,3-d/oxo/-4-///-ox/j-eíaao/
A címben megnevezett vegyüietet a 3. példa d) pontja alatt megadott eljárást követve, a fenti c) és d) pont szerinti termékekből állítjuk elő.
Tömegspektrum (APCI): 433 (M+H+, 160%),
f) /3aR-/3aa,4«,8a/í/?‘,2$*j,8aerjK-//6-/5-/SM//-f/oj-7-ír/őr-3H-1,2,3-fe/azo/o/4, S-djp/r/m/d/n-^-///-^, 2-rf/meí/Aíefraö/£/zo-4H-c/k/opeofe- 1, 3-cú'oxo/-4-///-ox$~eíarío/
A címben megnevezett vegyüietet a 3, példa f) pontja alatt megadott eljárást követve, a fenti ej pont szerinti termékből állítjuk elő.
NMP-spekfrum (CDCI3, δ): 5,53 (1H, m): 5,21 (IH, m); 4,88 (1Ht d); 4,65 (ÍH, m): 3,59 (4H, m): 3,24 (2H, t); 2,70 (1H, m); 2,53 (1H, m); 2,13 (IH, t); 1,79 (2H, m): 1,55 (5H, m); 1,37 (3H, s); 0,98 (3H, t)..
gj /3aP-/3aÍa4a.8a/1/?*f2S*j,6aaj/«2»f6*/5-(Buf//»f/oj-7-//2»feo/Ao/k/oprop//j-am/oo/-3H-1,2,3-ú7azo/<4,5-c^-p/r/m/d/o-3-///-2,2-d/mef//-/efmb/dro-4H«o/^/opeofe- f, 3-tí/oxo A4-///-öx/j-e/aoo/
A címben megnevezett vegyüietet a 3, példa j) pontja alatt megadott eljárást kö33 vetve, a fenti f) pont szerinti termékből állítjuk elő.
Tömegspektrum (APCI); 541 (M+H*, 100%), fi) {78-11^2^35(18^2^^5^-3-^-^07-50)-7-^2-/0////-0/^/0^^^/7)-3/^/00/-3/7«ί,2,3-ίΓ/3ζο/ο{<5-ΰ^ρ/Γ«ϊ?/£//θ“3-φ*^”ί2^^^Α@ίοχ/)-1,2-ο/^/ορβ#ι^η0?/ο/
A címben megnevezett vegyületet az 1. példa h) pontja alatt megadott eljárást követve, a fenti g) pont szerinti termékből állítjuk elő.
Tőmegspektrum (APCI): 501 (MM-P, 109%).
NMR-spektrum (DMS0-d§, 8): 9,33 (IH, d); 7,30 (2H, m); 7,18 (3H, m); 5,04 (IH, d); 4,96 (1H, q); 4,59 (2H, m); 3,94 (IH, s); 3,78 (1H, m); 3,51 (1H, m); 2,98 (1H, m); 2,88 (1H, m); 2,85 <1 H,: m); 2,14 (IH, m); 2,05 (1H, (8H, m); 0,80 (3H, t).
5,12 (1Ή, d), (4H, m); 3,22 m): 1,21-1,53
10. példa:
Farmakológia! vizsgálatok
A találmány szerinti vegyüietek farmakoléglai hatását úgy vizsgáltuk, hogy kimosott humán vérlemezke-preparátumon kimértük a Par^ceptorckkai (P2Yadp vagy P2Tao) szemben megnyilvánuld agonista/ánlagonista hatást, A vizsgálat menete a kővetkező:
100 ml vénás emberi vért egyenlő arányban 3 részre osztunk, és mindegyik részt egy-egy csőbe töltjük, amelyek mindegyike 4 mi 3,2%-os trinátrium-citrái-oldatot tartalmaz alvadásgátiőként. A csöveket 15 percig 240 g-vel centrifugáljuk, aminek eredményeként vérlemezkékben dús plazmát (PRP ~ platelet-rlch plasma) kapunk. Ehhez a plazmához 300 ng/ml mennyiségben prosztaclkiínt adunk, hogy a vérlemezkéket a kimosás Idejére stabilizáljuk. Vőfösvérsejlektöl mentes, vérlemezkékben dús plazmához úgy jutunk, hogy előbb 125 g-vel 18 percig, majd 840 g-vel még 15 percig centrifugálunk. A feiűiüszót elöntjük, és a kiülepedett vérlemezkéket 10 ml módosított, kalciummentes Tyrode-oidatban (röviden CFT-oldat, az összetétele; 137 mM nátrium-klorid,
11,9 mM nátrlum-hldrogén-karbonáf, 9,4 mM nátrium-dihldrogén-foszfát, 2,7 mM kálium-klorid, 1,1 mM magnézium-klorid, 5,6 mM; dextróz; az oldatot 37 °C-on tartjuk és 953« oxigént, valamint 5% szén-dioxídot tartalmazó gázkeverékkei átfúvafjuk és újból felszuszpendáljuk. További 309 ng/ml mennyiségnek megfelelő PG}2 hozzáadása után az egyesített szuszpenziót még egyszer 15 percig centrifugáljuk 840 g-vel, a feiüiúszót elöntjük, majd a vérlemezkéket előbb 10 ml CFT-oidatban ismét felszeszpendáljuk, végül további CFT-oldat hozzáadásával a vértemezke-konoentráclót 2 x lOVml értékre állítjuk be. Ezt a végső szuszpenzlőt 80 ml-es fecskendőben, a levegő kizárásával, 3 *C-on tárd34 juk. Ahhoz, hogy a PGb okozta gátlás megszűnjék, és normálisan funkcionáló vérlemezke-preparátummal rendelkezzünk, amely alkalmas az aggregáclős vizsgálat elvégzéséhez, az utolsó szuszpendálást kővetően legalább 2 órányi várakozási Idő szükséges.
Minden egyes vizsgálatnál pontosan 3 ml vérfemezke-szuszpenziót adunk a kálóium-klorid-oldatot (80 μΐ 50 mM koncentrációjú oldat, a végső koncentráció 1 mM) tartalmazó csövekhez. Humán íibhnogént (Sigma, F 4883), 0,2 mg/ml végső koncentrációnak megfelelő mennyiségben (80 pl, 10 mg/ml kicsapható fehérjét tartalmazó készítmény, fiziológiás náthum-kloríd-oidatfean), valamint, hogy a vegyület esetleges P-i-agonista aktivitását blokkoljuk, 3ÖÖ nM végső koncentrációnak megfelelő mennyiségben 8-(szulfo-fenlÍ)·· -teofíllínt (8-SFT; 10 pl 15 mM koncentrációjú, 8%-cs glükóz-oldattal készített oldat) adunk még az oldathoz. Egy 98 kísérleti helyet tartalmazó tálca egyes lyukaiba — a kísérlet jellegétől függően — bemérünk 150 pl térfogatú védemezke-szuszpenziői vagy puffer-oldatot. Minden egyes donortól származó vérlemezke-preparátum esetében három párhuzamos mérést végzünk.
Az aggregáció formájában megnyilvánuló reakciót úgy követjük, hogy egy leolvasó berendezés segítségével 880 nm-nél mérjük a 96 kísérleti helyet tartalmazó titrálótálcán az abszorbancia változását. Az általunk használt leolvasó készülékek típusa: Blo-Tec Ceres 9Q0C- vagy Dynatech MRX.
Először 888 nm-nél minden egyes kísérleti hely abszorbanclájáí megmérjük, hogy megállapítsuk az alapértékeket Ezután 10 μί térfogatban, fiziológiás nátrium-klorid-oldattai vagy más oldószerrel készített oldat formájában, 0, G.Ö1, 0,1, 1, lö és 100 mM végső koncentrációnak megfelelő mennyiségű vizsgálati anyagot adunk minden egyes lyuk tartalmához, majd a tálcát egy bolygőmozgású rázógépen, lö-es beállítás mellett 5 percig rázatjuk, és ismét leolvassuk 880 nm-nél az abszorbanciát. Az ebben az időpontban mért aggregáció mértékéből következtetni lehet a vizsgálati anyagok agonista aktivitására. Miután a leolvasás megtörtént, fiziológiás náfríum-ktond-oidatot vagy ADP-oldatot (30 mM; 10 μί 450 mM koncentrációjú oldat) adunk minden egyes lyuk tartalmához, megint 5 perces rázatás, végül 830 nm-nél ismételt abszorbaneiamérés következik
hatás erősségét a kontrollként alkalmazott ADP által kiváltott regátlása alapján állapítjuk meg, és {Csp-érték formájában fejezzük ki. A leírt vegyületek esetében a plCgs-értékeket 5,0 felettinek találtuk.
Claims (17)
- Szabadalmi IgénypontokN--N <R2\/V ______/ (X)R3 általános képletű vegyület — amely képletbenR1 jelentése 3-5 szénatomos, adott esetben egy vagy több halogénatommai szubsztitu á It alkilcsoport;R2 jelentése adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituáít fenilcsoport;R3 és R4 jelentése egyaránt hidroxicsoport; ésR jelentése -XOH általános képletű csoport, amelyben X metlléncsoportot, -GCHhCHr képletö csoportot vagy kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat jelent — vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szokatja vagy ilyen só szolvátja; azzal a megkötéssel, hogy olyan esetben, amikor X jelentése mefiléncsoport vagy kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, R1 jelentése propllcsoporttoi eltérő;olyan esetben, amikor X jelentése mefiléncsoport, és R1 jelentése 3,3,3-triflüor-propik butik vagy pentllcsoport, az R2 jelentésének megfelelő fenilcsoport mindenképpen fluoratommal szufosztltuáib és olyan esetben, amikor X jelentése -ÖCHaCHa- képletű csoport, és R1 jelentése propiicsoport, az R* jelentésének megfelelő fenilcsoport mindenképpen fluoratommal szubsztituáít.
- 2, Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R' jelentése
- 3,3,3-tnfluor-propil-, egyenes láncú butil- vagy egyenes láncú propiicsoport.3, Egy 1. vagy 2. Igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében Rz jelentése fenil-, 4-fluor-fenii- vagy 3/
- 4. Egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletébe jelentése bidroxi-metil- vagy 2-hidroxi~etoxi-csoport,
- 5. Egy í . igénypont szerinti vegyület, amely:C iluor-p {1R-na<2o,3pí1RA,2S*)lőp]}-3-{7~|{2-{4-fluor-feníl}-olklopropll}-amino}~5-K3,3,;r-propil)-f!oj-3H-1,2,3-trlazoloÍ4,b-d]pirtmidin-3-il}-5-(hidroxi-metil)-1,2-oiklopentání **#'«» X« Φ M« 9 « ♦ « ♦♦ ♦ * »♦X X ♦ « (1R-f1«-,-2<x(3p(1R*,.2S*),50})-3>(7*K2-(3,4-difiK>r-fenil}-c!klopropjl}-amino]-54(3l3,3-tdfluor-propil>-tioj-3H-1í2,3~triazoloH,5“d]pinmidin~3-ll}-5~(hidroxi-metil}-1I2“Clklopentándiol:{1S-l1a,2a,3^(íS\2RDxW3^4|243,4-d5fiuor-fenliKík!oprop!lI-amíno}-5-(proplt-tio)-3H~1 ,2,3-toiazoló[4,5-djp?Fbikl!n~3-lO-5-{2-hidroxi-etoxíF1 ,2-cíklopentándio!.;' {1R-Da,2a,3p(1R*,2S*),50]j~3-[5-(butll-tlo}-7-{j2-(3,4-dil1uor-fenÍl)-cíklopropÍO-amÍno}-3H-1,2,3”triazolo(4,5-^pifámldin-34ij~3-(h.!droxl~me<il)'-1>2-cíklopentándíol;(lS-[1a.2^,3p,4a(1S*)2R*)n~4-[54bufil-tioj-7-{j2-(4-fluor-fenil)~clklopropilj-amino)'~ - 3 H-1,2,3-triazolo[4,5-d j pi rím idi n-341}-1 ' ,2,3-cík topentántriol;{1S-f1a>2a,3p(1S’íí,2R<í),Spj}-3-{7-f{2-(3,4-dltluor-fenil}-cikloprQpil}-aminoj-54(3.3,3-trlfloor-propil}-tioj~3H-1,2,3-triazolö{4,5-d]pirimidin-3-ilE5-(2~hldröxi-etoxi)-1,2-eikiopenfándiol;<1S-[t«.,2.a,3pt5p<lS*,2R*)l)-S-(7-(2-.(2-fen:if-oíH!opropií)-am!no]-S-[(3,3.l3-tnflüor-propil)-tfoj-3H-1<2,3-feiazolo(4,.5-djpl;rimíd!n-3“fl}-3-<2-hrdröX!-etox!)-1,.2-clkiopenfándiot;(1 S-j1 α,28,3β;4α(1 S*,2R*)>^45-(butskfc)-7~|2~(3(4~difiuor4enh)-clkfopropHHmino}~ ~3H-1,2,3’triazolo[4,5-d}pihmidln-3-il]-1,2,3-ciklopentántriol;{1 S-[1a,2ra,30{1 S’.SR’ASüD-S-fS-tbutil-fiol-T-fíG-fenii-clklopropin-aminoj-SH-l,2,3-trlazolo|4,5-djplrTOldin-34l|-'S-<2-hldroxt-etox!}-1,;2-Cíklopentánd}ol; ahol az alkilosoportok egyenes lánoűak;vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy szolvátjai vagy ilyen sók szolvátjai.8. Az {1S~na,2a,3p(1S72R’fc)>5j)jL3~R4R-(3,4~difluor-fenil)-ciklopropilJ-amino> >
- 6-(n’Pfop!i-tio)-3H«1.,2,3-tríazo!!o(4,5-d]pkTOÍdin-3-i|-S-(2-hidfoxi-etoxfL1,2~ci<!opentán£jk>l vegyület.
- 7. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1-6. Igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz gyógyszerészetileg elfogadható higítószerrel, adjuvánssa! és/vagy hordozóval kombinálva.
- 8, Egy 1~S, igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény miokardlális infarktus, trombolikus sztrók, átmeneti ischémiás rohamok és/vagy perifériás vaszkuiárls betegség kezelésében vagy megelőzésében való alkalmazásra.
- 9. Egy 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény instabil vagy stabil angina kezelésében vagy megelőzésében való alkalmazásra.
- 10. Egy 1-6·, igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászatban való alkalmazásra,
- 11. Egy 1-8, igénypontok bármelyike szerinti vegyület miokardlális infarktus, ♦ κ« » χ« ·» » χ 'φ « ' ♦ <♦ ♦ * * * « **« » * « trombotikus. sztrók, átmeneti Isehémiás rohamok és/vagy perifériás vaszkuláris betegség kezelésében vagy megelőzésében való alkalmazásra.
- 12. Egy 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület instabil vagy stabil angina kezelésében vagy megelőzésében való alkalmazásra.
- 13, Egy 1-6, Igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása hatóanyagként miokardiális infarktus, trombetikus sztrók, átmeneti isehémiás rohamok és/vagy perifériás vaszkuláris betegség kezelésében vagy megelőzésében való alkalmazásra szolgáló gyógyszer előállításában,
- 14. Egy 1-6, Igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása hatóanyagként instabil vagy stabil angina kezelésében vagy megelőzésében velő alkalmazásra szolgáló gyógyszer előállításában.
- 15, Eljárás egy (1) általános képietü vegyület előállítására, amely magában foglalja egy (XX) általános képietü vegyület —amelynek: képletébenR, R\ R3 és R4 az 1. igénypontban megadott vagy azok védett származéka, vagy és R4 együtt egy kötést képeznek az 5-tagú gyűrűben, vagy R jelentése -CH2CH2OR’ általános képietü csoport, amelyben R' 1-6 szénatomos alkil- vagy benzil-soportot jelent, és L jelentése kilépő csoport — reagáitatását egy \7 (ixíjV általános képietü vegyülettei — amely képletben R2 jelentése az 1, igénypontban meghatározott vagy annak egy védett, származéka — egy bázis jelenlétében valamilyen inért oldószerben szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten;és adott esetben utána és bármely sorrendben;egy vagy több funkciós csoportot más funkciós csoportokká való átalakítását; bármely védöosoportok eltávolítását;egy győgyszerészetlleg elfogadható sö vagy szóival vagy egy ilyen szolvátjának ** *♦ X « 9 * Φ» « «Μ « képzését.
- 16. A következő vec etek:{3aR43aa,4a,6€t(1R*,2S*)6aa|-6-P{(2~{4-floor~fensl)-ciktópropin~amino}-5-(propll~ -szuÍfonií)-3H>'1,2,.3-ttlazoío{415-dhpÍrimtdm~34l]-2.2-dimel3l-tetfa'hldro-4H>dkíopenía-1,3-d loxol-4-metsnpl;(3aR43a«54a.,6«<1R*«2S*)6a<x.>^-P~{[244~1luor4eni!)-ctklopropü]-amtno)-5-{(3;.3,3-tdfloor-propil)-tlo}~3H~1,2v3~trí:a:ZOfó[^}5-'d]+piTimidin-3~íI]-2,2-'dimeti1~tetra-hídro~4H~ -ciklopenta-1,3-dioxol-4-metanol;{3aR-{3aa<4a.,6a(1R*52S*X6aal|'-647-(|243l4-difluor-fenö)~cíktopropii]-amíno}-5·’-{(3,3í3-trlfluor-propHHo}~3H~1:2,3-triazolöH>ó-d]-pirimidin-3~llj~2,2-dimetil-tefrahidro~-4H-olklopenta~1,3-díoxol~4-metanol;[33R~(3aa,4a,6a,6aa)j~6-(7~amlnö~S-{propiMio)-3R-í,2,3-triazolo[4,5-d1pirimidir5-341)-2,2-d lmetll~tetrahidfo-4H-oiklopenta-1,3-dloxol~4-ok (3aR-{3a«,4a<6al6a<x)H{6-(7-ammo-5-(prq)0:-tto)-3H-1>2,3-triazoloi4,5<llpínmidm~34l]~2,2-dlmefiHetrahidro-4H~ciklopenta-1<3-dioxol-44l}-öX5)-ecetsav-metil~észter;[3aR-(3aa>4a.6«<eaa)H{^'iR”bróm-5-(propH-tío)-3H-1,2,3~triazoio[4i5-d]pírimidin-3-lij-2,2-dimeti Metrahtd ro-4H-cíkbpenta-1 , 3-d iöxcl~4-il}-oxi]-ecetsa v-meti í-észter;{3aR-(3aa>4a,8<x(1R*)2S*)>6a(x0’({6-r7-{Í2’(3,4-:difluor-fenH:)-ciktopröpH]-amino}-5~(propil4io}-3R-1,2,3-tóazolo[4l5-d)-psrimldin-3-H)“2!2-d:metll-tetrahsdfo-4R-clklGpenta-IS-dloxol-é-lil-oxíl-ecetsav-nietii-észter;{3aR-(3aa,4rx3<x(1H\2S*),6aaí>2<6-M2-(3)4-difiuor4enO)-ciktoproptlhamino}-5-ípropH-tlo)~3H-1,2!3-triazofo-(4!5-d]~pínmidlr!-3~i!]-2<2~dlmetll-tetrahsdro~4H-oiktopenta -1,3-dloxol-4-sl}-oxí i-etanol;(3aR-(3aal4a;6o.<6aa)]-6-{7-am!no-5-(pröptl-tío)-3R-1,2,3-tnazölo(4,5-d}pírimidín-3·-H}-2,2~dimetiHetrahidro-4H>-c?klopenta~1,3-dioxol-4-rnetanai;[3aR-(3a«Aa,6a,6aa)he<7~ambo-5-(pr£^^szulfbníf)-3H-1,2,3-tnazofc<4«5foW^^f>-3-il}-2.2~dimetil-teírahidro~4H~€íklQpenta-1,3~dioxol-4-metanol;PaR-(3aa,4a)3a,6aa)}~6-(7~amlnö-5-{butk”tio)-3H-1!2!3-tdazolo[4!5-d]pirimídln-34l)-2,2-d ímetif-tetíahid ro-4H-eiklopenta~ 1 , 3-dfoxoM~meianoi;[3aR-(3aa, 4«, .6<x56aa}K{6-[7-amfoo-5-(buÖHio)-3H-1,2,3-lriazolö[4, 5~d)plrimídio~3-11)-2,2-4 ímetíl-fetrabldro-4H-oikSopenta~1 ,3-dloxdi-44l}~metíl]~acetál;[3aR-(3aa>4a,6a,6aa)]-[(6~(7-bróm-5-(bufiRtlo)-3R-1,2,34nazoio[4,5-dlpfrimid!n-3~-il}~2,2-dÍmeöl-tetrahidro-4H-c!klöpeota-1!3-díoxol~4-il}-metH)-aoetát:[3aa(4a.l6«<1R*2S*),6aa}H;(ö~[5-<but8-tio)>7-{l2-<3(4-dlf1uoMen!Í)-cik1opropi1}’ «aminol-SH-I.^.MriazotoHH.S-dj-plnmÍdín-S-tO’^^-dlírfetíl-tetrahklro^H-cíklopenta-1,3-d íoxoi~4-0}-met!l}«ace:tát;{3aR-(3aa!4as6aí6a(x(1S*,2R*)j}-6-R-{l2~(4-tiüor-fenií)-cíkbpropH}-amíno}-5-(propil·· -ib}~3H~ 1 ,2,3~f nazob{4 ,5~d j-pmmid in~34Ij~2 .,2-di'metlMetrahÍd ro-4H~cíkb penta- 1; 3~diöxot~4-ol;{3aRJ3aa,4a56a,8aa(1S*,2R*)]>^-(7~{[2-<4-0üor-feni})-cíkiopropiQ-amino}-5’(prapli~-szulfonH)-3H-1!2!3-íríazoto[4,3-d]-pbmbin~3-sO~2;2-dimetíl4etrahbrö-4H-cíkbpanta~1,3-díoxoi-4-ok {3aR-[3aíxl4a)6al6aa(1S*2R*)jHJ5dó^l^o)-7<2~(4~fluöMenii)-cikbpropHHmboL3H~-f,2,34dazofo44,5-d}p3nmidb~3~ií]~2(2~dlmatiMetrahidrO’4H~ciktopenta-1!3-díoxol-4-oí;{1δ41«>2α!3β(1δ*,2Η'4'),5β]}-347”02~(3ί4-Ρί0υοΓ-ί©πίναΗΐ0ρΓ0ρί0-3Γηΐηο}-'5-(ρΓθρ4~szuifoníh-3H-1,2,3“tnazolc4j:4t5-d}pídm!djn-3-íi]-5-(2-hidroxí-efoxÍ)-1,2~C!kSopentándfOl;(1S--c/sz)-2~'([4-{íe-kbr-5-nttro-2-((3!3)3~tiíluor-propílH'!O]-pirímidjn~4-i0-amsno}-2-c!kiopentén-1dl]-oxí}~ecetsav-ety-észtef;: (1S-c/sz)-2{(4-{7-któr-3“((3>3,34nfíuor-pFöpjlHo}-3H-1!2)34riazolo(455-d]pínmídln~-3dl}~2-cikbpenfén-1-í|]-cré}-ecetsav-eíbésztef;(1S-daz)~2-{[447-ambp~5-[(3í3,3~trifbör~prop4)~tbh3H-1(2t3-tnazob{4i5-d}pkimbín-34l)-2~cik topentén-1 dl j-oxp-eeelsa v-e®-észter;(1S-c/sz>2-{|4{7-amino-5-[(3:3!3-tdfte^propy)-tioj-3H-1!2!3~fnazolol4l5-d]pínmídÍn· ~3-H}~2-eikbpentén-1-íO-PXí}-etanpl;(3aR-(3aa!4a!6al6aa)k2-{(847-amíno~5-((3í3,3-tdfbor-proph)-tb]-3H-1;2!3Atiazob[4,5-d]pinmídín-3-H}~2s2-dimettktetrahídro-4H-cikbpenta-1,3~dioxoM-ií]~oxG“eíanoi:[3aR-(3aa!4al6«>6aa)]-2-{[647-bróm-5-[(3,3(:3-tnfluor-propn)-tio}-3H-1l2>3~tnazoío<[4>5-dlpinmldin-3-{l}-'2,.2>dímetIReír3bidrO4H-cíklopanta-1(3-d}oxoM-í0“OXí!-€l:anöi {33R-[3a<x,4a,6a(tR*,2S*)!6aa)L2-{(6-{7-K2-fenií-C5klöprop!i)-amino]~S-[(3,3>3-tnRuor~propíl)-tíoj-3H-L2J3Tnazöto[4t5-d}-pidrnidin~341}~2!2-dlme©4etrahidro~4H~csktopanta-1,3-d bxos~4ii]~€5xi}-eianöl;{3aR-[3aa.!4a,6a(1R*l2S*),6a«l”6~p-{P-(3,4-ditiuor-fenH)-olkiopropllj-ambp}”5~ {propiMioLSH-ILA-fdazob-^^-djpm'mbin-SdO^^-dimetii-tetrahidro^H-cíkbpenta-1,3-dbxol-4-ok {3aR~(3a<a!4a16a(TR*!2S*)16aa]}~8-(7~{[2-(3,4-dífíuor-feny)~cíkbpropiO~amínd}“5“(propí1-szulfoníí)-3H-1,2,3tnazofoH,5-d]-pinmídín-3-ilj“2,2-d!metíMetrahídrö-4H~-eikbpenta-1,3~dbxd-4~öl;{3aR-{3a«l4a<6«(1R*>2S*))6aaj)»6J5-(buty-tio)-7-{[2~(3,4-difbor-fenH)~ciklopropHp54S.XAZ * ·· . * * « # * « « < ¢. « « X χ s* «a »«* *♦«-amino}-3H~1,2!3~triazolö(4,5~dj-pirímídin-3~ilj-2, 2’dimeííl-tetrahtdro-4H>dklopenta~1,3-díexöM~oí:{3aR-[3aa.4a,8a(1 R32Sl,8aa)]~2-H6~(5-(bctlí-tic)-7~klór~3H~1,2,3-tríazolo(4(5-dF pírimidin-S^IJ^.S-dTrnet'iHetrahidfo-AH-c^lc^enta-I.S-díoxoM-iiEoxjJ-etanol; {3aR-[3aa,4a,eGE(1R*,2S*X6a«)]-2-ű6-{5-'CbutÍI-bo)-74(2-fení!-cíkSopropii)-amsnol -3H-1,2,3~tnazolo[4, .S-dl-pinrnMíd-S-ü^^-dimetiRetrahidro^H-ciklöpenta-I.S-díoxoí~4-fí
- 17 Ff (II)R, RR' és R* az 1. igénypontban megadott vagy azok védett származéka, vagy R* és R4 együtt egy kötést képeznek az 5-tagú gyűrűben, vagy R jelentése -CH^CHsOR’ általános képletü csoport, amelyben R’ 1-6 szénatomos alkil- vagy öenzilcsopobot jelent, és L jelentése kilépő csoport.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9804211A SE9804211D0 (sv) | 1998-12-04 | 1998-12-04 | Novel compounds |
| SE9901271A SE9901271D0 (sv) | 1999-04-09 | 1999-04-09 | Novel compounds |
| PCT/SE1999/002256 WO2000034283A1 (en) | 1998-12-04 | 1999-12-02 | Novel triazolo(4,5-d)pyrimidine compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0105081A2 HUP0105081A2 (hu) | 2002-05-29 |
| HUP0105081A3 HUP0105081A3 (en) | 2004-11-29 |
| HU228589B1 true HU228589B1 (en) | 2013-04-29 |
Family
ID=26663448
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0105081A HU228589B1 (en) | 1998-12-04 | 1999-12-02 | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives |
| HUS1300048C HUS1300048I1 (hu) | 1998-12-04 | 2013-09-05 | Új triazolo[4,5-d]pirimidin-származékok |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HUS1300048C HUS1300048I1 (hu) | 1998-12-04 | 2013-09-05 | Új triazolo[4,5-d]pirimidin-származékok |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (12) | US6525060B1 (hu) |
| EP (5) | EP1386921B1 (hu) |
| JP (4) | JP4202607B2 (hu) |
| KR (4) | KR100822602B1 (hu) |
| CN (1) | CN1128801C (hu) |
| AR (3) | AR023920A1 (hu) |
| AT (3) | ATE261970T1 (hu) |
| AU (1) | AU766618B2 (hu) |
| BR (1) | BRPI9915883B8 (hu) |
| CA (1) | CA2351709C (hu) |
| CY (3) | CY1110501T1 (hu) |
| CZ (3) | CZ295234B6 (hu) |
| DE (4) | DE69940171D1 (hu) |
| DK (3) | DK1386921T3 (hu) |
| EG (1) | EG24814A (hu) |
| ES (3) | ES2318081T3 (hu) |
| FR (1) | FR11C0016I2 (hu) |
| HK (3) | HK1039933B (hu) |
| HU (2) | HU228589B1 (hu) |
| ID (1) | ID29927A (hu) |
| IL (6) | IL143232A0 (hu) |
| LT (1) | LTC1135391I2 (hu) |
| LU (1) | LU91819I2 (hu) |
| MY (1) | MY121867A (hu) |
| NO (2) | NO319806B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ511778A (hu) |
| PL (1) | PL201283B1 (hu) |
| PT (2) | PT1386921E (hu) |
| RU (3) | RU2317990C2 (hu) |
| SA (1) | SA99200848B1 (hu) |
| SI (3) | SI1386921T1 (hu) |
| SK (1) | SK286007B6 (hu) |
| TR (1) | TR200101567T2 (hu) |
| TW (1) | TWI229674B (hu) |
| WO (1) | WO2000034283A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200104094B (hu) |
Families Citing this family (124)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI229674B (en) | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| SE9903290D0 (sv) | 1999-09-15 | 1999-09-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| SE9904129D0 (sv) | 1999-11-15 | 1999-11-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| SE9904377D0 (sv) * | 1999-12-01 | 1999-12-01 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutical combinations |
| GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
| GB0013488D0 (en) | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| TWI290549B (en) * | 2000-06-02 | 2007-12-01 | Astrazeneca Ab | Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid ester and derivatives |
| US6897201B2 (en) | 2000-08-21 | 2005-05-24 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| US7132408B2 (en) | 2000-08-21 | 2006-11-07 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7115585B2 (en) | 2000-08-21 | 2006-10-03 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for treating epithelial and retinal tissue diseases |
| US7452870B2 (en) | 2000-08-21 | 2008-11-18 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound |
| US7018985B1 (en) | 2000-08-21 | 2006-03-28 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| SE0101932D0 (sv) * | 2001-05-31 | 2001-05-31 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combinations |
| US7435724B2 (en) | 2002-02-27 | 2008-10-14 | Inspire Pharmaceutical, Inc. | Degradation-resistant mononucleoside phosphate compounds |
| EP1650192A4 (en) | 2003-07-24 | 2007-03-21 | Astellas Pharma Inc | QUINOLONE DERIVATIVE OR SALT THEREOF |
| SE0401001D0 (sv) | 2004-03-31 | 2004-03-31 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| SE0400873D0 (sv) * | 2004-03-31 | 2004-03-31 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| WO2007020935A1 (ja) * | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Ｐ２ｙ１２受容体および／またはｐ２ｙ１４受容体ブロッカーを含有してなる疼痛治療剤 |
| TWI391378B (zh) | 2006-03-16 | 2013-04-01 | Astellas Pharma Inc | 喹啉酮衍生物或其製藥學上可被容許之鹽 |
| GB0615620D0 (en) | 2006-08-05 | 2006-09-13 | Astrazeneca Ab | A process for the preparation of optically active intermediates |
| TWI482772B (zh) * | 2006-08-21 | 2015-05-01 | Astrazeneca Ab | 適合口服且包含三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物之組合物 |
| WO2008024044A1 (en) * | 2006-08-21 | 2008-02-28 | Astrazeneca Ab | Compositions, suitable for oral administration, comprising a triazolo [4, 5] pyrimidin derivate |
| US7566722B2 (en) * | 2006-10-31 | 2009-07-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Triazolopyrimidine derivatives as ADP P2Y12 receptor antagonists |
| TWI496776B (zh) * | 2007-11-15 | 2015-08-21 | Astrazeneca Ab | 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法 |
| UA100864C2 (uk) | 2007-12-03 | 2013-02-11 | Астразенека Аб | Спосіб лікування або запобігання аневризмі черевної аорти |
| TWI389913B (zh) * | 2008-09-08 | 2013-03-21 | Lg Life Sciences Ltd | 并合雜環化合物 |
| ES2558843T3 (es) | 2008-09-09 | 2016-02-09 | Astrazeneca Ab | Procedimiento para preparar [1S-[1-alfa,2-alfa,3-beta(1S*,2R*),5-beta]]-3-[7-[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol y a sus productos intermedios |
| EP2361242B1 (en) | 2008-10-17 | 2018-08-01 | Oryzon Genomics, S.A. | Oxidase inhibitors and their use |
| WO2010084160A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oryzon Genomics S.A. | Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use |
| EP2459564B1 (en) | 2009-07-27 | 2016-09-07 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Cyclopropyl modulators of p2y12 receptor |
| EP2305376A1 (en) | 2009-09-23 | 2011-04-06 | Lonza Ltd. | Process and catalyst for the catalytic hydrogenation of aromatic and heteroaromatic nitro compounds |
| MX338041B (es) | 2009-09-25 | 2016-03-30 | Oryzon Genomics Sa | Inhibidores de demetilasa-1 especificos de lisina y su uso. |
| EP2486002B1 (en) | 2009-10-09 | 2019-03-27 | Oryzon Genomics, S.A. | Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use |
| CA2781182A1 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Astrazeneca Ab | Co - crystals of a triazolo [4,5 - d] pyrimidine platelet aggregation inhibitor |
| EA026094B1 (ru) | 2009-12-23 | 2017-03-31 | Рациофарм Гмбх | Твердая лекарственная форма тикагрелора |
| CA2788072A1 (en) | 2010-02-16 | 2011-08-25 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine |
| US9186337B2 (en) | 2010-02-24 | 2015-11-17 | Oryzon Genomics S.A. | Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae |
| US9616058B2 (en) | 2010-02-24 | 2017-04-11 | Oryzon Genomics, S.A. | Potent selective LSD1 inhibitors and dual LSD1/MAO-B inhibitors for antiviral use |
| KR101794020B1 (ko) | 2010-04-19 | 2017-11-06 | 오리존 지노믹스 에스.에이. | 라이신 특이적 디메틸라아제-1 억제제 및 이의 용도 |
| EP2560939A2 (en) | 2010-04-20 | 2013-02-27 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates |
| RU2013103794A (ru) | 2010-06-30 | 2014-08-10 | Актавис Груп Птс Ехф | Новые способы получения производных фенилциклопропиламина и их применение для получения тикагрелора |
| US9181198B2 (en) | 2010-07-29 | 2015-11-10 | Oryzon Genomics S.A. | Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of LSD1 and their medical use |
| WO2012013727A1 (en) | 2010-07-29 | 2012-02-02 | Oryzon Genomics S.A. | Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors |
| WO2012045883A1 (en) | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Oryzon Genomics S.A. | Cyclopropylamine inhibitors of oxidases |
| WO2012063126A2 (en) | 2010-11-09 | 2012-05-18 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material |
| WO2012072713A2 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae |
| MX2013007115A (es) | 2010-12-20 | 2014-02-10 | Actavis Group Ptc Ehf | Procesos novedosos para preparar derivados de triazolo[4, 5 - d] pirimidina e intermediarios de los mismos. |
| EP2712315B1 (en) | 2011-02-08 | 2021-11-24 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders |
| CN102653539B (zh) * | 2011-03-01 | 2014-09-17 | 秦引林 | 一种抗血小板聚集化合物及其药物组合 |
| CA2832570A1 (en) | 2011-04-06 | 2012-10-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | New intermediates and processes for preparing ticagrelor |
| CN102731510B (zh) * | 2011-04-07 | 2015-12-16 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 替卡格雷的衍生物、制备方法及其药物用途 |
| CZ2011229A3 (cs) * | 2011-04-19 | 2012-08-15 | Zentiva, K.S. | Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy |
| BR112013028936B1 (pt) * | 2011-05-13 | 2021-10-19 | Astrazeneca Ab | Processo para a preparação de benzil [(3as,4r,6s,6ar)-6-hidróxi-2,2-dimetiltetra-hidro- 3ahciclopenta[d]dioxol]-4-il]carbamato e compostos intermediários no processo |
| WO2012156537A2 (en) * | 2011-05-19 | 2012-11-22 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for thrombosis and cardiovascular diseases |
| WO2012156531A2 (en) * | 2011-05-19 | 2012-11-22 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions |
| KR20140028011A (ko) | 2011-06-01 | 2014-03-07 | 아스트라제네카 아베 | 신규한 티카그렐러 공결정 |
| US20140206867A1 (en) | 2011-06-15 | 2014-07-24 | Actavis Group Ptc Ehf | Process for Preparing Cyclopentylamine Derivatives and Intermediates Thereof |
| CN102924457A (zh) * | 2011-08-12 | 2013-02-13 | 上海恒瑞医药有限公司 | 三唑并嘧啶类衍生物、其制备方法及其用途 |
| EP2570405A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-03-20 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds |
| HUE031673T2 (hu) | 2011-09-14 | 2017-07-28 | Lek Pharmaceuticals | Triazolopirimidin vegyületek szintézise |
| CN107266345B (zh) | 2011-10-20 | 2021-08-17 | 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 | 作为lsd1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物 |
| RS58475B1 (sr) | 2011-10-20 | 2019-04-30 | Oryzon Genomics Sa | Jedinjenja (hetero)aril ciklopropilamina kao lsd1 inhibitori |
| WO2013060837A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Synthesis of triazolopyrimidine compounds |
| EP2586773A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-01 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds |
| EP2589587A1 (en) | 2011-11-04 | 2013-05-08 | Chemo Ibérica, S.A. | Synthesis of nitrogen substituted cyclopropanes |
| BR112014013085A2 (pt) | 2011-11-30 | 2017-06-13 | Actavis Group Ptc Ehf | forma cristalina do ticagrelor, processo para a preparação da forma cristalina do ticagrelor, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica |
| EP2607355A1 (en) * | 2011-12-23 | 2013-06-26 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of triazolopyrimidine compounds |
| EP2794575B1 (en) * | 2011-12-23 | 2018-12-05 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of triazolopyrimidine compounds |
| EP2628721A1 (en) | 2012-02-20 | 2013-08-21 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid |
| EP2644590A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-02 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts |
| CN104603098B (zh) | 2012-03-30 | 2016-06-29 | 桑多斯股份公司 | 2-(3,4-二氟苯基)环丙胺衍生物和盐的合成 |
| WO2013150495A2 (en) | 2012-04-05 | 2013-10-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
| WO2013163892A1 (en) * | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Novel triazolo pyrimidine compounds and a process of preparation thereof |
| CN102659815B (zh) * | 2012-05-04 | 2013-07-17 | 开原亨泰制药股份有限公司 | 一种制备选择性抗凝血药替卡格雷及其中间体的方法 |
| EP2666771A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-27 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of Aminocyclopentanetriol Derivatives |
| ITMI20121142A1 (it) * | 2012-06-28 | 2013-12-29 | Chemo Iberica Sa | Processo chemoenzimatico per la produzione di fenil ciclopropilammine |
| BR112014032085A2 (pt) * | 2012-06-29 | 2017-06-27 | Zentiva Ks | solvato de ticagrelor, processos para a preparação de um solvato e para a preparação de um cocristal, cocristal de ticagrelor, e, usos de um solvato e de um cocristal |
| WO2014006091A1 (en) | 2012-07-04 | 2014-01-09 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Ticagrelor adducts with divalent metal salts |
| CN103626743B (zh) * | 2012-08-23 | 2018-06-08 | 广东东阳光药业有限公司 | 替卡格雷的新型中间体及其制备方法 |
| CN102875537A (zh) * | 2012-09-10 | 2013-01-16 | 常州制药厂有限公司 | 一种新的抗血栓药物的制备方法 |
| CZ2012705A3 (cs) | 2012-10-16 | 2014-04-23 | Zentiva, K.S. | Pevná orální farmaceutická formulace obsahující ticagrelor |
| WO2014083139A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel amorphous form of ticagrelor |
| WO2014102830A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Megafine Pharma (P) Ltd. | A process for preparation of ticagrelor and intermediates thereof |
| CN104045620B (zh) * | 2013-03-12 | 2017-05-10 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种替卡格雷中间体的制备方法 |
| CZ307217B6 (cs) | 2013-03-14 | 2018-04-04 | Zentiva, K.S. | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru |
| IN2013MU01111A (hu) * | 2013-03-25 | 2015-05-01 | Glenmark Generics Ltd | |
| ITMI20130487A1 (it) | 2013-03-29 | 2014-09-30 | Chemo Res S L | Alchilazione selettiva di ciclopentilalcoli |
| CN107573333B (zh) | 2013-04-10 | 2019-10-18 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法 |
| EP2813216A1 (en) | 2013-06-10 | 2014-12-17 | Zentiva, a.s. | Stabilized amorphous ticagrelor |
| WO2014170026A1 (en) | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Zentiva, K.S. | Stabilized amorphous ticagrelor |
| CN104230818B (zh) * | 2013-06-06 | 2018-01-12 | 郝聪梅 | 替卡格雷中间体的改进制备方法 |
| EP2816043A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Spherical ticagrelor particles |
| WO2014206187A1 (zh) | 2013-06-24 | 2014-12-31 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 替卡格雷及其中间体的制备方法 |
| CN104250251B (zh) * | 2013-06-25 | 2017-05-17 | 上海京新生物医药有限公司 | 一种替格瑞洛的制备方法 |
| WO2015001489A1 (en) | 2013-07-01 | 2015-01-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of ticagrelor |
| CZ2013866A3 (cs) | 2013-11-08 | 2015-05-20 | Zentiva, K.S. | Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru |
| WO2015110952A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Wockhardt Limited | Solid oral pharmaceutical compositions comprising ticagrelor or salt thereof |
| CN103992323B (zh) * | 2014-04-18 | 2017-03-29 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种替格瑞洛的制备方法 |
| WO2015162630A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Anlon Chemical Research Organization | Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis. |
| DE102014108210A1 (de) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Dietrich Gulba | Rodentizid |
| US10011605B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-07-03 | Flamma Spa | Process for the preparation of triazolo[4,5-D] pyrimidine cyclopentane compounds |
| CN105272985B (zh) * | 2014-06-24 | 2017-11-21 | 珠海联邦制药股份有限公司 | 三唑并[4,5‑d]嘧啶化合物及其合成方法、用途、组合物 |
| WO2016001851A1 (en) * | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
| US9982061B2 (en) * | 2014-10-01 | 2018-05-29 | Medimmune Limited | Antibodies to ticagrelor and methods of use |
| WO2016116942A1 (en) | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Anlon Chemical Research Organization | Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin |
| CN105985346B (zh) * | 2015-03-06 | 2019-10-18 | 苏州朗科生物技术股份有限公司 | 一种新的替格瑞洛化合物制备方法及其中间体化合物 |
| US9789087B2 (en) | 2015-08-03 | 2017-10-17 | Thomas Jefferson University | PAR4 inhibitor therapy for patients with PAR4 polymorphism |
| CN105237540B (zh) * | 2015-09-21 | 2017-10-03 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种替格瑞洛有关物质的制备方法、检测方法及用途 |
| US20190002471A1 (en) | 2016-01-05 | 2019-01-03 | Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh | Crystalline Form Of Ticagrelor |
| TR201601835A2 (tr) | 2016-02-12 | 2017-08-21 | Ali Raif Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Ti̇kagrelor i̇çeren formülasyonlar i̇çi̇n üreti̇m yöntemi̇ |
| US20170296666A1 (en) | 2016-04-18 | 2017-10-19 | Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh | Stable Pharmaceutical Composition Of Amorphous Ticagrelor |
| EA201892150A1 (ru) | 2016-04-21 | 2019-05-31 | Астразенека Аб | Распадающиеся в полости рта таблетки |
| RU2019108464A (ru) * | 2016-08-26 | 2020-09-28 | Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн | Бициклическое азотсодержащее гетероциклическое соединение |
| DK3292867T3 (da) | 2016-09-09 | 2019-07-22 | Univ Liege | Ny brug af triazol(4,5-d)pyrimidinderivater til brug i forebyggelsen og behandlingen af bakteriel infektion |
| US10905691B2 (en) | 2016-09-09 | 2021-02-02 | Université de Liège | Use of triazolo(4,5-d)pyrimidine derivatives for prevention and treatment of bacterial infection |
| CN107814772A (zh) * | 2017-11-24 | 2018-03-20 | 常州沃腾化工科技有限公司 | 4,6‑二氯‑5‑氨基‑2‑丙硫基嘧啶酯的精制方法 |
| EP3527571A1 (en) * | 2018-02-14 | 2019-08-21 | Université de Liège | Pyrimidine derivatives for prevention and treatment of bacterial infection |
| WO2020021110A1 (en) | 2018-07-27 | 2020-01-30 | Krka, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical composition of ticagrelor |
| CN109761785A (zh) * | 2019-02-16 | 2019-05-17 | 安徽诺全药业有限公司 | 一种(1r，2r）-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷羧酸的合成方法 |
| GB201910656D0 (en) | 2019-07-25 | 2019-09-11 | Univ Liege | New use of triazolo(4,5-d)Pyrimidine deerivatives |
| EP3919497A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-08 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. | Process for the preparation of ticagrelor |
| CN112876485A (zh) * | 2021-01-25 | 2021-06-01 | 郭丽伟 | 一种用于治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩相关疾病的化合物 |
| EP4070658A1 (de) | 2021-04-06 | 2022-10-12 | BIORoxx GmbH | Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide |
| WO2023213198A1 (zh) * | 2022-05-04 | 2023-11-09 | 华东师范大学 | 芳香稠环化合物作为trek-1激活剂的用途、包含其的药物组合物、镇痛剂 |
Family Cites Families (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3106578A (en) | 1960-09-16 | 1963-10-08 | Smith Kline French Lab | Nu-phenethyl-2-phenylcyclopropylamine derivatives |
| SE329623B (hu) | 1967-06-08 | 1970-10-19 | C F Boehringer Soehne Gmbh | |
| DE1670265A1 (de) | 1967-08-25 | 1971-01-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | 2-Amino-Adenosinderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
| CH558137A (de) | 1971-05-17 | 1975-01-31 | Ciba Geigy Ag | Mittel zur beeinflussung des pflanzenwachstums. |
| US4016204A (en) * | 1975-10-31 | 1977-04-05 | Nelson Research & Development Company | Method of synthesis of trans-2-phenylcyclopropylamine |
| US4543255A (en) | 1984-05-10 | 1985-09-24 | Southern Research Institute | Carbocyclic analogs of purine 2'-deoxyribofuranosides |
| US4742064A (en) | 1985-09-10 | 1988-05-03 | Regents Of The University Of Minnesota | Antiviral carbocyclic analogs of xylofuranosylpurines |
| CA1339896C (en) | 1988-01-20 | 1998-06-02 | Robert Vince | Dideoxydidehydrocarbocyclic nucleosides |
| WO1990006671A2 (en) | 1988-12-12 | 1990-06-28 | Palese Peter M | Methods and compositions for the prophylaxis and treatment of hepatitis b virus infections |
| US5110933A (en) | 1989-11-13 | 1992-05-05 | Board Of Regents Of Oklahoma State University | Salts of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof |
| US5652366A (en) | 1990-09-25 | 1997-07-29 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | DI (1R)-(-)camphosulfonic acid) salt, preparation thereof and use thereof |
| WO1992012718A1 (en) | 1991-01-23 | 1992-08-06 | Gensia, Inc. | Adenosine kinase inhibitors |
| ES2078654T3 (es) | 1991-04-06 | 1995-12-16 | Astra Pharma Prod | Analogos de atp. |
| EP0521463A3 (en) | 1991-07-04 | 1993-04-14 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted cyclic cycloalkyltriols, process, intermediates for their preparation and their use as antiviral and antiparasitic agents |
| FI101150B (fi) | 1991-09-09 | 1998-04-30 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi |
| US5817660A (en) | 1991-12-06 | 1998-10-06 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants |
| US5338725A (en) | 1992-06-30 | 1994-08-16 | The Research Foundation Of The State University Of New York | Anti-aggregatory agents for platelets |
| IL108523A0 (en) | 1993-02-03 | 1994-05-30 | Gensia Inc | Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain |
| ES2108425T3 (es) | 1993-02-10 | 1997-12-16 | Astra Pharma Prod | Analogos de atp sustituidos con n-alquilo-2. |
| US5688774A (en) | 1993-07-13 | 1997-11-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | A3 adenosine receptor agonists |
| US5620676A (en) | 1994-03-08 | 1997-04-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Biologically active ATP analogs |
| US5831099A (en) | 1995-03-10 | 1998-11-03 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Compounds of 1,5-disubstituted-3,7 diaza bicyclo 3.3.0! octanes and products containing the same |
| US5712258A (en) | 1995-03-23 | 1998-01-27 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Inotropic ADP and ATP analogues and their pharmaceutical compositions |
| US6143749A (en) | 1995-06-07 | 2000-11-07 | Abbott Laboratories | Heterocyclic substituted cyclopentane compounds |
| EP0840740B1 (en) | 1995-07-11 | 2002-05-02 | AstraZeneca AB | New inhibitors of platelet aggregation |
| EP0864572B1 (en) | 1995-09-01 | 2001-04-25 | Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. | Crystal of hydrate and process for preparation thereof |
| DE69632830T2 (de) | 1995-11-21 | 2005-08-25 | Euroscreen S.A. | Rezeptor und dafür kodierendes nukleinsäuremolekül |
| US5948437A (en) | 1996-05-23 | 1999-09-07 | Zeneca Limited | Pharmaceutical compositions using thiazepine |
| WO1998028300A1 (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Astra Pharmaceuticals Ltd. | Triazolo[4,5-d]pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments |
| JPH10258654A (ja) | 1997-03-18 | 1998-09-29 | Delta Tsuuring:Kk | リクライニングシート |
| AR017014A1 (es) * | 1997-07-22 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos |
| SE9702775D0 (sv) | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| SE9702772D0 (sv) * | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| SE9702773D0 (sv) | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| SE9704709D0 (sv) | 1997-12-17 | 1997-12-17 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
| TWI229674B (en) | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| EP1063231B1 (en) | 1999-06-21 | 2005-05-11 | Yamamoto Chemicals, Inc. | Polymethine compounds, method of producing the same, and use thereof |
| SE9903759D0 (sv) | 1999-10-18 | 1999-10-18 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
| WO2001034604A2 (en) | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Biogen, Inc. | Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same |
| GB0013407D0 (en) | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
| US7040429B2 (en) | 2001-10-10 | 2006-05-09 | Invacare Corporation | Wheelchair suspension |
| BR0215193A (pt) | 2001-12-21 | 2004-11-16 | Pfizer Prod Inc | Formulações de azitromicina diretamente compressìveis |
| TWI482772B (zh) | 2006-08-21 | 2015-05-01 | Astrazeneca Ab | 適合口服且包含三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物之組合物 |
| ES2558843T3 (es) | 2008-09-09 | 2016-02-09 | Astrazeneca Ab | Procedimiento para preparar [1S-[1-alfa,2-alfa,3-beta(1S*,2R*),5-beta]]-3-[7-[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol y a sus productos intermedios |
| CA2788072A1 (en) | 2010-02-16 | 2011-08-25 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine |
| RU2013103794A (ru) | 2010-06-30 | 2014-08-10 | Актавис Груп Птс Ехф | Новые способы получения производных фенилциклопропиламина и их применение для получения тикагрелора |
| MX2013007115A (es) | 2010-12-20 | 2014-02-10 | Actavis Group Ptc Ehf | Procesos novedosos para preparar derivados de triazolo[4, 5 - d] pirimidina e intermediarios de los mismos. |
| CA2832570A1 (en) | 2011-04-06 | 2012-10-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | New intermediates and processes for preparing ticagrelor |
| US20140206867A1 (en) | 2011-06-15 | 2014-07-24 | Actavis Group Ptc Ehf | Process for Preparing Cyclopentylamine Derivatives and Intermediates Thereof |
| BR112014013085A2 (pt) | 2011-11-30 | 2017-06-13 | Actavis Group Ptc Ehf | forma cristalina do ticagrelor, processo para a preparação da forma cristalina do ticagrelor, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica |
| WO2013150495A2 (en) | 2012-04-05 | 2013-10-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
| WO2014083139A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel amorphous form of ticagrelor |
| WO2014102830A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Megafine Pharma (P) Ltd. | A process for preparation of ticagrelor and intermediates thereof |
| WO2014118808A2 (en) | 2013-02-04 | 2014-08-07 | Hetero Research Foundation | Ticagrelor solid dispersion |
| CN107573333B (zh) | 2013-04-10 | 2019-10-18 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法 |
| WO2014195861A2 (en) | 2013-06-04 | 2014-12-11 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
| WO2016001851A1 (en) | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
| RU2707959C2 (ru) | 2015-01-27 | 2019-12-03 | Астразенека Аб | Способ лечения или профилактики атеротромботических явлений у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе |
-
1999
- 1999-11-19 TW TW088120241A patent/TWI229674B/zh active
- 1999-12-02 DK DK03025536T patent/DK1386921T3/da active
- 1999-12-02 AU AU20165/00A patent/AU766618B2/en active Active
- 1999-12-02 KR KR1020067027016A patent/KR100822602B1/ko active IP Right Grant
- 1999-12-02 EP EP03025536A patent/EP1386921B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-02 US US09/508,195 patent/US6525060B1/en not_active Ceased
- 1999-12-02 SI SI9931026T patent/SI1386921T1/sl unknown
- 1999-12-02 ES ES03025536T patent/ES2318081T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-02 PT PT03025536T patent/PT1386921E/pt unknown
- 1999-12-02 CA CA2351709A patent/CA2351709C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-02 CZ CZ20011962A patent/CZ295234B6/cs unknown
- 1999-12-02 ES ES99963796T patent/ES2216623T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-02 SI SI9931059T patent/SI1386917T1/sl unknown
- 1999-12-02 US US14/976,977 patent/USRE46276E1/en active Active
- 1999-12-02 KR KR1020017006907A patent/KR100742924B1/ko active IP Right Review Request
- 1999-12-02 NZ NZ511778A patent/NZ511778A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-02 PL PL348724A patent/PL201283B1/pl unknown
- 1999-12-02 CZ CZ20080600A patent/CZ300373B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-02 CN CN99815926A patent/CN1128801C/zh not_active Ceased
- 1999-12-02 DK DK99963796T patent/DK1135391T3/da active
- 1999-12-02 IL IL14323299A patent/IL143232A0/xx unknown
- 1999-12-02 WO PCT/SE1999/002256 patent/WO2000034283A1/en active Search and Examination
- 1999-12-02 RU RU2001118284/04A patent/RU2317990C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-12-02 DE DE69940171T patent/DE69940171D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-02 KR KR1020077014185A patent/KR100764417B1/ko active IP Right Grant
- 1999-12-02 EP EP10183113A patent/EP2322513A3/en not_active Withdrawn
- 1999-12-02 DE DE201112100004 patent/DE122011100004I1/de active Pending
- 1999-12-02 AT AT99963796T patent/ATE261970T1/de active
- 1999-12-02 EP EP03025535A patent/EP1386917B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-02 AT AT03025536T patent/ATE418547T1/de active
- 1999-12-02 SI SI9930550T patent/SI1135391T1/xx unknown
- 1999-12-02 JP JP2000586728A patent/JP4202607B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-02 ES ES03025535T patent/ES2366902T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-02 AT AT03025535T patent/ATE513816T1/de active
- 1999-12-02 EG EG154399A patent/EG24814A/xx active
- 1999-12-02 ID IDW00200101173A patent/ID29927A/id unknown
- 1999-12-02 PT PT99963796T patent/PT1135391E/pt unknown
- 1999-12-02 MY MYPI99005232A patent/MY121867A/en unknown
- 1999-12-02 DE DE69915675T patent/DE69915675T4/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-02 CZ CZ20041089A patent/CZ300280B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-02 EP EP99963796A patent/EP1135391B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-02 SK SK749-2001A patent/SK286007B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-02 EP EP03025537A patent/EP1386909A1/en not_active Withdrawn
- 1999-12-02 DK DK03025535.0T patent/DK1386917T3/da active
- 1999-12-02 KR KR1020067015291A patent/KR100776484B1/ko active IP Right Grant
- 1999-12-02 TR TR2001/01567T patent/TR200101567T2/xx unknown
- 1999-12-02 DE DE69915675A patent/DE69915675D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-02 HU HU0105081A patent/HU228589B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-12-02 BR BRPI9915883A patent/BRPI9915883B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-03 AR ARP990106165A patent/AR023920A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-12-27 SA SA99200848A patent/SA99200848B1/ar unknown
-
2001
- 2001-05-17 IL IL143232A patent/IL143232A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-05-18 ZA ZA200104094A patent/ZA200104094B/en unknown
- 2001-06-01 NO NO20012725A patent/NO319806B1/no active Protection Beyond IP Right Term
-
2002
- 2002-02-19 HK HK02101198.6A patent/HK1039933B/zh unknown
- 2002-02-19 HK HK04104367.3A patent/HK1061246A1/xx unknown
- 2002-12-20 US US10/323,655 patent/US6974868B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-06-28 HK HK04104617.1A patent/HK1061684A1/xx unknown
-
2005
- 2005-06-06 IL IL169013A patent/IL169013A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-09-21 US US11/230,493 patent/US7250419B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-10-18 JP JP2006283455A patent/JP2007084551A/ja not_active Ceased
-
2007
- 2007-01-10 AR ARP070100095A patent/AR058967A2/es active IP Right Grant
- 2007-02-28 US US11/711,838 patent/US20070265282A1/en not_active Abandoned
- 2007-06-14 IL IL183969A patent/IL183969A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-09-11 RU RU2007133926/04A patent/RU2007133926A/ru not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-05-08 US US12/149,771 patent/US20080214812A1/en not_active Abandoned
- 2008-05-23 JP JP2008135275A patent/JP5043749B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-02-26 CY CY20091100225T patent/CY1110501T1/el unknown
- 2009-04-06 IL IL198040A patent/IL198040A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-08-11 AR ARP090103085A patent/AR072756A2/es active IP Right Grant
- 2009-11-18 US US12/591,395 patent/US20100069408A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-09-08 JP JP2010200486A patent/JP5415383B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2010-12-30 IL IL210398A patent/IL210398A0/en unknown
-
2011
- 2011-05-18 CY CY2011005C patent/CY2011005I2/el unknown
- 2011-05-23 FR FR11C0016C patent/FR11C0016I2/fr active Active
- 2011-05-23 NO NO2011007C patent/NO2011007I2/no unknown
- 2011-05-25 LT LTPA2011004C patent/LTC1135391I2/lt unknown
- 2011-05-31 LU LU91819C patent/LU91819I2/fr unknown
- 2011-07-21 US US13/137,125 patent/US20120165348A1/en not_active Abandoned
- 2011-08-17 CY CY20111100786T patent/CY1111759T1/el unknown
-
2012
- 2012-03-19 US US13/423,848 patent/US20130072503A1/en not_active Abandoned
- 2012-05-25 RU RU2012121883/04A patent/RU2593201C2/ru active
- 2012-10-31 US US13/665,241 patent/US20130109702A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-09-05 HU HUS1300048C patent/HUS1300048I1/hu unknown
- 2013-10-31 US US14/068,942 patent/US20140296258A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-06-20 US US14/310,315 patent/US20150152111A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU228589B1 (en) | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives | |
| JP4125790B2 (ja) | トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジニル誘導体および医薬としてのその使用 | |
| KR100535837B1 (ko) | 신규 화합물 | |
| EP0998475B1 (en) | Novel compounds | |
| PT1493745E (pt) | Nova forma cristalina e amorfa de um composto de triazolo[4,5-d]pirimidina | |
| JP2001510841A (ja) | 新規な化合物 | |
| JP4859321B2 (ja) | 新規の［１，２，３］−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物 | |
| KR20010078696A (ko) | 신규한 트리아졸로[4,5-ｄ]피리미딘 화합물 | |
| JP2003509426A (ja) | 新規化合物 | |
| EP1232172A1 (en) | Novel ribose compounds | |
| JP4202752B2 (ja) | 新規化合物 | |
| JP4190282B2 (ja) | 新規化合物 | |
| CZ2000231A3 (cs) | Nové sloučeniny | |
| MXPA00000683A (en) | Novel compounds | |
| CZ2000232A3 (cs) | Nové sloučeniny |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AA1S | Information on application for a supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: TICAGRELOR; REG. NO/DATE: EU/1/10/655/001-006 20101203 Spc suppl protection certif: S1300048 Filing date: 20130905 Expiry date: 20191202 |
|
| FG4S | Grant of supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: TICAGRELOR; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/10/655/001-006 20101207 Spc suppl protection certif: S1300048 Filing date: 20130905 Expiry date: 20191202 Extension date: 20241202 |