CN104837811A - 烟碱乙酰胆碱受体的新的正向別构调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在治疗上有用的化合物，涉及包括所述化合物的组合物，并且涉及治疗疾病的方法，这些方法包括给予所述化合物。所提到的化合物是烟碱乙酰胆碱α7受体的正向別构调节剂(PAM)。

Description

烟碱乙酰胆碱受体的新的正向別构调节剂
发明领域
本发明涉及在治疗上有用的化合物，涉及包括所述化合物的组合物，并且涉及治疗疾病的方法，这些方法包括给予所述化合物。所提到的化合物是烟碱乙酰胆碱α7受体的正向別构调节剂(PAM)。
发明背景
烟碱乙酰胆受体(nAChR)属于配体门控的离子通道的超家族，并且门控阳离子(包括钙)流。这些nAChR被乙酰胆碱(ACh)内源性地活化，并且可被分成神经肌肉接点的烟碱受体和神经元烟碱受体(NNR)。这些NNR遍及中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS)而广泛地表达。已经表明，这些NNR通过调节许多神经递质(例如尤其是ACh、去甲肾上腺素、多巴胺、血清素、和GABA)的释放，从而产生广泛范围的生理作用而在CNS功能中发挥重要作用。
迄今为止，已经报道了nAChR的十七个亚单位，鉴定为α2-α10、β1-β4、γ、δ和ε。在这些亚单位中，九个亚单位(α2-α7和β2-β4)主要地存在于哺乳动物大脑中。存在许多功能上有区别的nAChR复合体，例如五个α7亚单位可形成一种，作为同聚的功能性五聚体的受体，或不同亚单位的组合可形成异聚受体，例如α4β2和α3β4受体(戈蒂(Gotti)，C.等人，神经生物学进展(Prog.Neurobiol.)，2004,74:363-396；戈蒂，C.等人，生化药理学(Biochemical Pharmacology)，2009,78:703-711)。
在大脑中，该同聚α7受体与α4β2受体一起是最丰富的NNR之一，其中它在海马体、皮层、丘脑核、腹侧被盖区和黑质中大量地表达(布罗德(Broad)，L.M.等人，未来的药物(Drugs of the Future)，2007,32(2):161-170，普尔突伊斯(Poorthuis)RB，生化药理学(Biochem Pharmacol.)2009,1；78(7):668-76)。
α7NNR在神经元信号传导中的作用一直被积极地研究。这些α7NNR已被证明调节中间神经元兴奋性并调制显示兴奋的神经递质连同抑制性神经递质的释放。此外，已经报道，α7NNR在细胞损伤实验模型中涉及神经保护作用(下浜(Shimohama)，S.，生物与制药公报(Biol Pharm Bull.)2009,32(3):332-6)。
研究已显示，当在体外以重组体表达时，α7亚单位快速活化并脱敏，并且与其他NNR组合相比展现相对较高的钙穿透性(帕普克(Papke)，R.L.等人，药理学和实验治疗学杂志(J Pharmacol Exp Ther.)2009,329(2):791-807)。
这些NNR通常涉及不同的认知功能，例如学习、记忆和注意力，并因此涉及CNS障碍，例如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、注意缺陷多动障碍(ADHD)、图雷特氏综合征、精神分裂症、双相障碍、疼痛和烟草依赖(凯勒(Keller)，J.J.等人，行为大脑研究(Behav.Brain Res.)2005,162:143-52；海达尔(Haydar)，S.N.等人，医药化学当前论题(Curr Top MedChem.)2010；10(2):144-52)。
具体而言，这些α7NNR还已被联系至认知障碍，包括例如ADHD、自闭症谱系障碍、AD、轻度认知缺损(MCI)、年龄相关的记忆缺损(AAMI)、老年性痴呆、额颞叶变性、HIV相关痴呆(HAD))、HIV相关认知缺损(HIV-CI)、皮克氏病、与路易体相关的痴呆、与多发性硬化相关的认知缺损、血管性痴呆、癫痫中的认知缺损、与脆性X相关的认知缺损、与弗里德赖希共济失调(Friedreich’s Ataxia)相关的认知缺损、以及与唐氏综合征相关的痴呆、连同与精神分裂症相关的认知缺损。此外，已显示α7-NNR涉及在体外(乔恩娜拉(Jonnala)，R.B.等人，神经科学研究杂志(J.Neurosci.Res.)，2001,66:565-572)和体内(下浜(Shimohama)，S.,大脑研究(BrainRes.)，1998,779:359-363)烟碱的神经保护作用连同疼痛信号传导。更具体而言，神经变性为若干进行性CNS障碍的基础，包括但不限于AD、PD、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病、路易体痴呆、以及由创伤性脑损伤引起的削弱的CNS功能。例如，已经暗示与AD相联系的由β-淀粉样蛋白肽削弱的a7NNR功能为与该疾病相关的认知缺陷的发展中的关键因素(刘(Liu)，Q.-S.等人，美国国家科学院院刊(PNAS)，2001,98:4734-4739)。因此，调节α7NNR的活性展示了有希望的预防或治疗以上指明的多种疾病，例如AD、其他痴呆、其他神经退行性疾病、精神分裂症和神经变性的可能性，其潜在病理学涉及认知功能，包括例如，学习、记忆、和注意力的方面(汤姆森(Thomsen)，M.S.等人，当今药物设计(Curr Pharm Des.)2010年1月；16(3):323-43；奥林塞(Olincy)，A.等人，普通精神病学档案(Arch Gen Psychiatry.)2006,63(6):630-8；多伊奇(Deutsch)，S.I.，临床神经药理学(Clin Neuropharmacol.)2010,33(3):114-20；费尔巴哈(Feuerbach)，D.，神经药理学(Neuropharmacology.)2009,56(1):254-63)。
这些NNR配体(包括α7配体)还牵涉于体重控制、糖尿病炎症、强迫症(OCD)、血管发生中并且为可能的镇痛药(马雷罗(Marrero)，M.B.等人，药理学与实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)2010,332(1):173-80；温克列尔(Vincler)，M.，研究用药物的专家意见(Exp.Opin.Invest.Drugs)，2005,14(10):1191-1198；罗萨斯-巴里纳(Rosas-Ballina)，M.，内科医学杂志(J.Intern Med.)2009265(6):663-79；阿里亚斯(Arias)，H.R.，国际生物化学与细胞生物学杂志(Int.J.Biochem.Cell Biol.)2009,41(7):1441-51；蒂扎比(Tizabi)，Y.，生物精神病学(Biol Psychiatry.)2002,51(2):164-71)。
已知当给予时，烟碱会增强注意力和认知性能，并且减少焦虑，增强感觉门控和镇痛以及神经保护作用。这样的作用通过烟碱对多种烟碱受体亚型的非选择性作用而介导。然而，烟碱也产生不良事件，例如心血管和胃肠问题(喀拉康吉(Karaconji)，I.B.等人，工业卫生和毒理学档案(ArhHig Rada Toksikol.)2005,56(4):363-71)。因此，需要鉴定在保留烟碱的有益作用的同时消除或减少不良作用的亚型选择性化合物，或NNR配体。
报道的NNR配体的实例是α7NNR激动剂，例如DMXB-A、SSR180711和ABT-107，其已在啮齿动物和人类中都显示对认知加工有一些有益作用(参见例如哈乔斯(Hajos)，M.等人，药理学和实验治疗学杂志(J PharmacolExp Ther.)，2005,312:1213-22；奥林塞(Olincy)，A.等人，普通精神病学档案(Arch Gen Psychiatry.)200663(6):630-8；皮查特(Pichat)，P.，等人，神经精神药理学(Neuropsychopharmacology)，200732(1):17-34；比特纳(Bitner)，R.S.，药理学和实验治疗学杂志，20101；334(3):875-86)。此外，已经报道，α7NNR的调节在患有精神分裂症的患者中会改善阴性症状(弗里德曼(Freedman)，R.等人，美国精神病学杂志(Am J Psychiatry)，2008165(8):1040-7)。
尽管NNR配体有着有益的作用，但仍未确定用影响NNR的激动剂进行的慢性治疗是否可提供次优的益处，所述次优的益处归因于持续的活化并使这些NNR(特别是α7NNR亚型)脱敏。与激动剂相比之下，给予一种正向別构调节剂(PAM)可加强内源胆碱能传递而不直接刺激靶受体。烟碱PAM可选择性地调节在NNR处的ACh的活性，从而保持该受体的活化和钝化动力学。因此，已出现了α7NNR选择性PAM(法吉(Faghih)，R.，CNS药物发现的最新专利(Recent Pat CNS Drug Discov.)2007,2(2):99-106)。
因此，通过由PAM增强内源神经递质乙酰胆碱的作用而增加α7NNR功能应该是有益的。这可加强内源胆碱能神经传递而不直接活化α7NNR，像激动剂一样。确实，用于增强通道活性的PAM已被证明对于GABAa受体是临床上成功的，其中苯二氮卓和巴比妥酸盐表现地像在不同位点起作用的PAM(海韦尔斯(Hevers)，W.等人，分子神经生物学(Mol.Neurobiol.)1998,18:35-86)。
迄今为止，仅已知几种NNR PAM，例如5-羟基吲哚(5-HI)、伊维菌素、加兰他敏、和SLURP-1(一种源自于乙酰胆碱酯酶(AChE)的肽)。染料木素(一种激酶抑制剂)也被报道增加α7响应。PNU-120596(一种尿素衍生物)被报道在大鼠中增加ACh效能，并且改善安非他命诱导的听觉门控缺失。此外，NS1738、JNJ-1930942和化合物6已被报道在感觉和认知加工啮齿动物实验模型中增强ACh的响应并发挥有益作用。其他NNRPAM包括奎宁环、吲哚、苯并吡唑、噻唑、和苯并异噻唑的衍生物(赫斯特(Hurst)，R.S.等人，神经科学杂志(J.Neurosci.)2005,25:4396-4405；法吉(Faghih)，R.，CNS药物发现的最新专利(Recent Pat CNS Drug Discov.)2007,2(2):99-106；蒂默曼(Timmermann)，D.B.，药理学与实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)2007,323(1):294-307；额(Ng)，H.J.等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.)2007,8；104(19):8059-64；丁克洛(Dinklo)，T.，药理学与实验治疗学杂志2011,336(2):560-74.)。
WO 2009/043784叙述了具有以下整体结构的化合物
据说这些化合物是α7NNR的PAM。
目前已知的这些α7NNR PAM通常展示了弱的活性，具有一系列非特异性作用，或仅可实现对中枢神经系统(在此处α7NNR被丰富地表达)的受限访问。因此，鉴定并提供新的α7NNR的PAM化合物以及用于治疗其中涉及α7NNR的疾病及障碍的组合物应该是有益的。如果此类化合物可通过选择性地调节α7NNR而提供改善的治疗功效的同时减少与靶向神经元烟碱受体的化合物相关的不良作用的话，应该是更特别有益的。
化合物(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸{(R)-1-[4-(2-乙基-丁氧基)-2-甲氧基-苯基]-2-羟基-乙基}-酰胺；(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺和(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺分别披露在WO2011/044195；丘(Cho)等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)2009,52:1885-1902；美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)1991,113:8166-8167和美国化学学会杂志1991,113:726-728中，并且是针对不与α7NNR的调节相关的活性而引用的。
发明概述
本发明的目的是为了提供如下化合物，所述化合物是烟碱乙酰胆碱受体亚型α7的正向別构调节剂(PAM)。
本发明的化合物是由以下化学式[I]：
其中R1、R2、R3、R4和R5独立于彼此地选自H和氟；
R6是选自甲基、甲氧基甲基、羟基甲基和羟基乙基；
R7、R8、R9、R10和R11独立于彼此地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、NR12R13、C1-6烷基磺酰基、卤素和OR14，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基任选地被选自氯、氟、C1-6烷氧基、氰基和NR12R13的一个或多个取代基取代；
R12和R13独立地表示氢、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R14表示一个具有4-6个环原子的单环饱和环部分，其中所述环原子之一是O，并且其他环原子是C；
及其药学上可接受的盐定义的；
其条件是，具有化学式[I]的化合物不同于以下项
(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸{(R)-1-[4-(2-乙基-丁氧基)-2-甲氧基-苯基]-2-羟基-乙基}-酰胺；
(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺。
在一个实施例中，本发明涉及根据化学式[I]的一种化合物，及其药学上可接受的盐，用以用作一种药剂。
在一个实施例中，本发明涉及根据化学式[I]的一种化合物，及其药学上可接受的盐，用于在治疗选自以下各项的一种疾病或障碍中使用：精神病；精神分裂症；认知障碍；与精神分裂症相关的认知缺损；注意缺陷多动障碍(ADHD)；自闭症谱系障碍，阿尔茨海默病(AD)；轻度认知缺损(MCI)；年龄相关的记忆缺损(AAMI)；老年性痴呆；AIDS痴呆；皮克氏病；与路易体相关的痴呆；与唐氏综合征相关的痴呆；亨廷顿氏病；帕金森氏病(PD)；强迫症(OCD)；创伤性脑损伤；癫痫；创伤后应激；韦尼克-科尔萨科夫综合征(WKS)；创伤后遗忘；与抑郁症相关的认知缺陷；糖尿病、体重控制、炎性障碍、减少的血管发生；肌萎缩性侧索硬化和疼痛。
在一个实施例中，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包括根据化学式[I]的一种化合物及其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
在一个实施例中，本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒包括根据化学式[I]的一种化合物及其药学上可接受的盐，连同选自以下清单的一种化合物，该清单由以下各项组成：乙酰胆碱酯酶抑制剂；谷氨酸受体拮抗剂；多巴胺转运抑制剂；去甲肾上腺素转运抑制剂；D2拮抗剂；D2部分激动剂；PDE10拮抗剂；5-HT2A拮抗剂；5-HT6拮抗剂；KCNQ拮抗剂；锂；钠通道阻滞剂和GABA信号传导增强剂。
定义
在本背景下，“任选地被取代”意指，所指的部分可以被取代或可以未被取代，并且当被取代时是单取代、二取代、或三取代，例如被1、2或3个取代基取代。在一些情况下，该取代基是独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羟基和卤素。应理解，针对一个“任选地被取代”的部分未指出取代基时，则该位置被一个氢原子占据。
在本背景下，“烷基”旨在指一种直链、支链和/或环状饱和烃。具体而言，“C1-6烷基”旨在指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的此类烃。C1-6烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基、2-甲基-丙基和叔丁基。经取代的C1-6烷基的实例包括例如氟甲基和羟基甲基。
在本背景下，“烯基”旨在指包括至少一个碳-碳双键的一种非芳香族的直链、支链和/或环状烃。具体而言，“C2-6烯基”旨在指具有2、3、4、5或6个碳原子的此类烃。C2-6烯基的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基以及环己烯基。
在本背景下，“炔基”旨在指包括至少一个碳-碳三键并且还任选地包括一个或多个碳-碳双键的一种非芳香族的直链、支链和/或环状烃。具体而言，“C2-6炔基”旨在指具有2、3、4、5或6个碳原子的此类烃。C2-6炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基以及5-丁-1-烯-3-炔基。
在本背景下，“羟基”旨在指-OH。
在本背景下，“烷氧基”旨在指具有化学式-OR’的一个部分，其中R’指如上定义的烷基。具体而言，“C1-6烷氧基”旨在指这样的部分，其中烷基部分具有1、2、3、4、5或6个碳原子。“C1-6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、正丁氧基和叔-丁氧基。
在本背景下，“烷基磺酰基”旨在指-S(O)2烷基。具体而言，C1-6烷基磺酰基旨在指这样的部分，其中烷基部分具有1、2、3、4、5或6个碳原子。特别提及的是甲基磺酰基。
在本背景下，“单环部分”旨在是仅包括一个环的环状部分，所述环状部分可以是饱和或不饱和的。
在本背景下，术语“卤基”和“卤素”是可互换使用的，并且是指氟、氯、溴或碘。
在本背景下，术语“氰基”指基团-C≡N，其由三键合至一个氮原子的一个碳原子组成。
在本背景下，“环原子”旨在指构成一个环的原子，并且环原子是选自C、N、O和S。作为一个实例，苯和甲苯两者都具有6个碳作为环原子，而吡啶具有5个碳和1个氮作为环原子。
在本背景下，“对映体过量”表示一种化合物在化合物对映体的混合物中的％过量。如果例如对映体过量是90％，则该化合物与其对映体的比率是95:5，并且如果对映体过量是95％，则该化合物与其对映体的比率是97.5:2.5。同样地，“非对映体过量”表示一种化合物在化合物非对映体的混合物中的％过量。
在本背景下，药学上可接受的盐包括药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的金属盐、铵盐和烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐。
适合的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸等。
适合的有机酸的实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、反丁烯二酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲烷磺酸(methanesulfonic)、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、苯乙醇酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、丁二酸、甲烷磺酸(methane sulfonic)、乙烷磺酸、酒石酸、抗坏血酸、帕莫(pamoic)酸、双亚甲基水杨酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、茶碱乙酸以及8-卤代茶碱，例如8-溴茶碱等。药学上可接受的无机酸或有机酸加成盐的另外的实例包括在贝尔热(Berge)，S.M.等人，药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)1977,66,2中所列出的药学上可接受的盐，将其通过引用结合在此。
金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁盐等。铵盐和烷基化铵盐的实例包括铵、甲基-、二甲基-、三甲基-、乙基-、羟基乙基-、二乙基-、正丁基-、仲丁基-、叔丁基-、四甲基铵盐等。
在本背景下，药物载体包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水溶液以及不同的有机溶剂。固体载体的实例包括乳糖、白土、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸以及纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例包括但不限于，糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯以及水。类似地，该载体可以包括单独或与蜡混合的本领域中已知的任何持续释放物质，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
在本背景下，术语化合物的“治疗有效量”意指足以在包括给予所述化合物的治疗性介入中治愈、缓解或部分阻滞给定疾病及其并发症的临床表现的量。将足以实现以上的量定义为“治疗有效量”。用于各目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重及一般状态。将理解的是，确定适当剂量可以使用常规实验，通过构筑值矩阵并测试矩阵中的不同点来实现，这均在受训医师的普通技术内。
在本背景下，术语“治疗(treatment和treating)”意指管理并护理患者用于抗击病症(例如疾病或障碍)的目的。该术语意欲包括对患者所患的给定病症的治疗的完整范围，例如给予活性化合物以缓解症状或并发症、以延迟疾病、障碍或病症的进展、以缓解或减轻症状及并发症、和/或以治愈或消除疾病、障碍或病症以及以预防病症，其中将预防理解为管理并护理患者用于抗击疾病、病症或障碍的目的并且包括给予活性化合物以预防症状或并发症的发作。在本发明的一个方面，“治疗(treatment和treating)”是指预防性(prophylactic、preventive)治疗。在另一个方面，“治疗(treatment和treating)”是指根治性治疗。待治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人类。
在本背景下，术语“认知障碍”旨在指由以下方面的异常情况表征的障碍：知觉、问题求解、语言、学习、工作记忆、记忆、社会认同、注意力和注意前加工，例如但不限于注意力缺陷多动障碍(ADHD)、自闭症谱系障碍、阿尔茨海默病(AD)、轻度认知缺损(MCI)、年龄相关的记忆缺损(AAMI)、老年性痴呆、血管性痴呆、额颞叶痴呆、皮克氏病、与路易体相关的痴呆、以及与唐氏综合征相关的痴呆、与多发性硬化相关的认知缺损、癫痫中的认知缺损、与脆性X相关的认知缺损、与神经纤维瘤相关的认知缺损、与弗里德赖希共济失调相关的认知缺损、进行性核上性麻痹(PSP)、HIV相关痴呆(HAD)、HIV相关认知缺损(HIV-CI)、亨廷顿氏病、帕金森氏病(PD)、强迫症(OCD)、创伤性大脑损伤、癫痫、创伤后应激、韦尼克-科尔萨科夫综合征(WKS)、创伤后遗忘、与抑郁症相关的认知缺陷、连同与精神分裂症相关的认知缺损。
一种化合物的认知增强特性可通过例如注意定势转移(set-shifting)范例来评估，该范例是允许通过二维内(ID)与二维外(ED)转移辨别学习来评估执行功能的一个动物模型。该研究可通过测试该化合物在大鼠中是否减弱由亚慢性的PCP给予诱导的“注意性能损伤”来进行，如由罗德费(Rodefer)，J.S.等人，欧洲神经科学杂志(Eur.J.Neurosci.)2005,21:1070-1076所述的。
在本背景下，术语“自闭症谱系障碍”旨在指由社会交往和言语及非言语交流的广泛异常情况，连同受限的兴趣、重复性行为和注意力表征的障碍，例如但不限于：自闭症、阿斯佩格综合征(Asperger syndrome)、待分类的广泛性发展障碍(PDD-NOS)、雷特综合征(Rett syndrome)、安吉尔曼综合征(Angelmann syndrome)、脆性X、迪乔治氏综合征(DiGeorgesyndrome)和儿童期崩解症。
在本背景下，术语“炎性障碍”旨在指由免疫系统的异常情况表征的障碍(例如但不限于导致异常炎症的变应性反应和肌肉病变)，连同在炎性过程中具有病原学起源的非免疫性疾病(认为包括但不限于癌症、动脉硬化、骨关节炎、类风湿关节炎和缺血性心脏病)。
发明详细说明
诸位发明人已经发现某些新的化合物是α7NNR的正向別构调节剂(PAM)，并且因此可被用在不同障碍的治疗中。
NNR的PAM可与其他药物组合给予，以在某些患者群体中实现更有效的治疗。α7NNR PAM可与另一种药物协同地起作用，这已经在动物中针对影响烟碱受体的化合物的组合有所描述，包括α7NNR和D2拮抗作用(威克尔(Wiker)，C.，国际神经精神药理学杂志(Int.J.Neuropsychopharmacol.)2008,11(6):845-50)。
因此，本发明的化合物与另一种药物组合可以是有用的治疗，所述另一种药物例如是选自：乙酰胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂、多巴胺转运抑制剂、去甲肾上腺素转运抑制剂、D2拮抗剂、D2部分激动剂、PDE10拮抗剂、5-HT2A拮抗剂、5-HT6拮抗剂和KCNQ拮抗剂、锂、钠通道阻滞剂、GABA信号传导增强剂。
在一个实施例中，本发明的化合物被用于已用选自以上清单的另一种药物治疗的患者的治疗。在一个实施例中，本发明的化合物适于与所述其他药物同时给药。在一个实施例中，本发明的化合物适于与所述其他药物顺序地给药。在一个实施例中，本发明的化合物在患者的治疗中作为唯一的药剂使用。在一个实施例中，本发明的化合物被用于未用选自以上清单的另一种药物治疗的患者的治疗。
根据本发明的实施例
在下文披露本发明的实施例。第一实施例表示为E1，第二实施例表示为E2，等等。
E1.一种根据化学式[I]的化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5独立于彼此地选自H和氟；
R6是选自甲基、甲氧基甲基、羟基甲基和羟基乙基；
R7、R8、R9、R10和R11独立于彼此地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、NR12R13、C1-6烷基磺酰基、卤素和OR14，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基任选地被选自氯、氟、C1-6烷氧基、氰基和NR12R13的一个或多个取代基取代；
R12和R13独立地表示氢、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R14表示一个具有4-6个环原子的单环饱和环部分，其中所述环原子之一是O，并且其他环原子是C；
及其药学上可接受的盐；
其条件是，具有化学式[I]的化合物不同于以下项：
(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸{(R)-1-[4-(2-乙基-丁氧基)-2-甲氧基-苯基]-2-羟基-乙基}-酰胺；
(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺。
E2.根据实施例1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5中的四个或更多个是H。
E3.根据实施例1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5中的一个由氟表示，并且R1、R2、R3、R4和R5中剩下的由H表示。
E4.根据实施例1-3中任一项所述的化合物，其中R7、R8、R9、R10和R11独立于彼此地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、C1-6烷基磺酰基和卤素，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基任选地被一个或多个氟取代。
E5.根据实施例1-4中任一项所述的化合物，其中R7、R8、R9、R10和R11独立于彼此地选自H、C1-6烷氧基、羟基和氟，其中所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个氟取代。
E6.根据实施例1-5中任一项所述的化合物，其中R7、R8、R9、R10和R11独立于彼此地选自H、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、羟基和氟。
E7.根据实施例1-6中任一项所述的化合物，其中R7、R8、R9、R10和R11中的三个或更多个是H。
E8.根据实施例1-7中任一项所述的化合物，其中R7、R8、R9、R10和R11中的一个是选自H、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、羟基和氟，并且R7、R8、R9、R10和R11中剩下的由H表示。
E9.根据实施例8所述的化合物，其中R9是选自H、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、羟基和氟，并且R7、R8、R10和R11由H表示。
E10.根据实施例1-9中任一项所述的化合物，其中R6是甲基。
E11.根据实施例1-9中任一项所述的化合物，其中R6是甲氧基甲基。
E12.根据实施例1-9中任一项所述的化合物，其中R6是羟基甲基。
E13.根据实施例1-9中任一项所述的化合物，其中R6是羟基乙基。
E14.根据实施例1所述的化合物，该化合物选自
1:(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
2:(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸((S)-3-羟基-1-苯基-丙基)-酰胺；
3:(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
4:(1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-环丙甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
5:(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸((S)-1-对甲苯基-乙基)-酰胺；
6:(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(S)-1-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
7:(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
8:(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(R)-1-(4-乙氧基-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
9:(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(R)-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
10:(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
11:(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(S)-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
12:(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(S)-1-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
13:(1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-环丙甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
14:(1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-环丙甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
15:(1S,2S)-2-(2-氟-苯基)-环丙甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
16:(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(R)-2-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
及其药学上可接受的盐。
E15.根据实施例1所述的化合物，该化合物选自
17:(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(R)-1-(4-乙氧基-苯基)-2-甲氧基-乙基]-酰胺；
18:(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；
19:(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(R)-1-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-乙基]-酰胺；
20:(1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-环丙甲酸[(R)-2-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
21:(1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-环丙甲酸[(R)-2-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
22:(1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-环丙甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；
23:(1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-环丙甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；
24:(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸{(R)-1-[4-(2-氟-乙氧基)-苯基]-2-羟基-乙基}-酰胺；
25:(1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-环丙甲酸{(R)-1-[4-(2-氟-乙氧基)-苯基]-2-羟基-乙基}-酰胺；
及其药学上可接受的盐。
E16.根据实施例1-15中任一项所述的化合物，用于用作药剂。
E17.根据实施例1-15中任一项所述的化合物，用于在治疗中使用。
E18.根据实施例1-15中任一项所述的化合物，用于在治疗选自以下各项的疾病或障碍中使用：精神病；精神分裂症；认知障碍；与精神分裂症相关的认知缺损；注意缺陷多动障碍(ADHD)；自闭症谱系障碍，阿尔茨海默病(AD)；轻度认知缺损(MCI)；年龄相关的记忆缺损(AAMI)；老年性痴呆；AIDS痴呆；皮克氏病；与路易体相关的痴呆；与唐氏综合征相关的痴呆；亨廷顿氏病；帕金森氏病(PD)；强迫症(OCD)；创伤性脑损伤；癫痫；创伤后应激；韦尼克-科尔萨科夫综合征(WKS)；创伤后遗忘；与抑郁症相关的认知缺陷；糖尿病、体重控制、炎性障碍、减少的血管发生；肌萎缩性侧索硬化和疼痛。
E19.根据实施例18所述的化合物，其中所述疾病或障碍是选自精神分裂症；AD；ADHD；自闭症谱系障碍；PD；肌萎缩性侧索硬化；亨廷顿氏病；与路易体相关的痴呆和疼痛。
E20.根据实施例19所述的化合物，其中所述疾病或障碍是选自精神分裂症；AD；ADHD和自闭症谱系障碍。
E21.根据实施例20所述的化合物，其中所述疾病或障碍是选自精神分裂症的阴性和/或认知症状。
E22.根据实施例1-15中任一项所述的化合物，用于与治疗有效量的选自以下清单的一种化合物相伴或顺序地使用，该清单由以下各项组成：乙酰胆碱酯酶抑制剂；谷氨酸受体拮抗剂；多巴胺转运抑制剂；去甲肾上腺素转运抑制剂；D2拮抗剂；D2部分激动剂；PDE10拮抗剂；5-HT2A拮抗剂；5-HT6拮抗剂；KCNQ拮抗剂；锂；钠通道阻滞剂和GABA信号传导增强剂用于治疗根据实施例17-20中任一项所述的疾病或障碍。
E23.一种药物组合物，包括根据实施例1-15中任一项所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
E24.根据实施例23所述的组合物，该组合物另外包括选自以下清单的一种第二化合物，该清单由以下各项组成：乙酰胆碱酯酶抑制剂；谷氨酸受体拮抗剂；多巴胺转运抑制剂；去甲肾上腺素转运抑制剂；D2拮抗剂；D2部分激动剂；PDE10拮抗剂；5-HT2A拮抗剂；5-HT6拮抗剂；KCNQ拮抗剂；锂；钠通道阻滞剂和GABA信号传导增强剂。
E25.根据实施例24所述的组合物，其中所述第二化合物是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂。
E26.一种试剂盒，包括根据实施例1-15中任一项所述的化合物连同选自以下清单的一种第二化合物，该清单由以下各项组成：乙酰胆碱酯酶抑制剂；谷氨酸受体拮抗剂；多巴胺转运抑制剂；去甲肾上腺素转运抑制剂；D2拮抗剂；D2部分激动剂；PDE10拮抗剂；5-HT2A拮抗剂；5-HT6拮抗剂；KCNQ拮抗剂；锂；钠通道阻滞剂和GABA信号传导增强剂。
E27.根据实施例26所述的试剂盒，其中所述第二化合物是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂。
E28.一种方法，该方法用于治疗选自以下项的一种疾病或障碍：精神病；精神分裂症；认知障碍；与精神分裂症相关的认知缺损；注意缺陷多动障碍(ADHD)；自闭症谱系障碍，阿尔茨海默病(AD)；轻度认知缺损(MCI)；年龄相关的记忆缺损(AAMI)；老年性痴呆；AIDS痴呆；皮克氏病；与路易体相关的痴呆；与唐氏综合征相关的痴呆；亨廷顿氏病；帕金森氏病(PD)；强迫症(OCD)；创伤性脑损伤；癫痫；创伤后应激；韦尼克-科尔萨科夫综合征(WKS)；创伤后遗忘；与抑郁症相关的认知缺陷；糖尿病、体重控制、炎性障碍、减少的血管发生；肌萎缩性侧索硬化和疼痛，该方法包括将治疗有效量的根据实施例1-15中任一项所述的化合物给予对其有需要的患者。
E29.根据实施例28所述的方法，其中所述疾病或障碍是选自精神分裂症；AD；ADHD；自闭症谱系障碍；PD；肌萎缩性侧索硬化；亨廷顿氏病；与路易体相关的痴呆和疼痛。
E30.根据实施例29所述的方法，其中所述疾病或障碍是选自精神分裂症；AD；ADHD和自闭症谱系障碍。
E31.根据实施例30所述的方法，其中所述治疗包括对精神分裂症的阴性和/或认知症状的治疗。
E32.根据实施例28-31中任一项所述的方法，其中所述治疗进一步包括给予治疗有效量的选自以下清单的一种第二化合物，该清单由以下各项组成：乙酰胆碱酯酶抑制剂；谷氨酸受体拮抗剂；多巴胺转运抑制剂；去甲肾上腺素转运抑制剂；D2拮抗剂；D2部分激动剂；PDE10拮抗剂；5-HT2A拮抗剂；5-HT6拮抗剂；KCNQ拮抗剂；锂；钠通道阻滞剂和GABA信号传导增强剂。
E33.根据实施例32所述的方法，其中所述第二化合物是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂。
E34.根据实施例1-15中任一项所述的化合物用于生产药剂的用途，该药剂用于治疗选自以下项的一种疾病或障碍：精神病；精神分裂症；认知障碍；与精神分裂症相关的认知缺损；注意缺陷多动障碍(ADHD)；自闭症谱系障碍，阿尔茨海默病(AD)；轻度认知缺损(MCI)；年龄相关的记忆缺损(AAMI)；老年性痴呆；AIDS痴呆；皮克氏病；与路易体相关的痴呆；与唐氏综合征相关的痴呆；亨廷顿氏病；帕金森氏病(PD)；强迫症(OCD)；创伤性脑损伤；癫痫；创伤后应激；韦尼克-科尔萨科夫综合征(WKS)；创伤后遗忘；与抑郁症相关的认知缺陷；糖尿病、体重控制、炎性障碍、减少的血管发生；肌萎缩性侧索硬化和疼痛。
E35.根据实施例34所述的用途，其中所述疾病或障碍是选自精神分裂症；AD；ADHD；自闭症谱系障碍；PD；肌萎缩性侧索硬化；亨廷顿氏病；与路易体相关的痴呆和疼痛。
E36.根据实施例35所述的用途，其中所述疾病或障碍是选自精神分裂症；AD；ADHD和自闭症谱系障碍。
E37.根据实施例36所述的用途，其中所述疾病是精神分裂症的阳性、阴性和/或认知症状。
本发明的化合物可以非溶剂化连同溶剂化形式存在，其中这些溶剂分子是选自药学上可接受的溶剂，例如水、乙醇等。通常，用于本发明的目的，此类溶剂化形式被视为等效于非溶剂化形式。
本发明的化合物具有三个不对称中心，这些不对称中心具有由以下箭头指出的固定的立体化学。
本发明的化合物是从分别具有一个和两个不对称中心的两种手性中间体生产的，如通过以下实例说明的。在此背景下，应理解，当指明该中间体的对映体形式时，则该中间体是处于对映体过量，例如基本上处于在一种纯的单对映体形式。因此，本发明所得的化合物具有至少80％的非对映体过量。本发明一个实施例涉及本发明的一种化合物，就以上指出的三个不对称中心而言，该化合物具有至少80％，例如至少85％，例如至少90％，优选至少95％或至少97％的非对映体过量。
此外，依赖于独立的取代基R1-R14，本发明的化合物可具有一个或多个另外的不对称中心。意图在于，在本发明的范围内包括处于分离的、纯的或部分纯化的光学异构体的形式的任何光学异构体(即对映体或非对映体)及其任何混合物(包括外消旋混合物)，即立体异构体的混合物，其出现是因为取代基R1-R14的任一个中的不对称中心。
可以通过已知方法将外消旋形式拆分为光学对映体，例如通过用一种光学活性酸分离其非对映异构盐并且通过用一种碱处理来离析光学活性胺化合物。另一种用于将外消旋体拆分为光学对映体的方法是基于在光学活性基质上的色谱法。
本发明的化合物也可通过非对映衍生物的形成来拆分。可使用本领域的普通技术人员已知的用于拆分光学异构体的另外的方法。此类方法包括由J.杰奎斯(Jaques)，A.科利特(Collet)和S.威伦(Wilen)在“对映体、外消旋体与拆分(Enantiomers,Racemates,and Resolutions)”，约翰·威利父子出版公司(John Wiley and Sons)，纽约(1981)中讨论的那些。光学上有活性的化合物也可从光学上有活性的起始材料制备。
此外，当该分子中存在一个双键或一个完全或部分饱和的环系统时，可形成几何异构体。意图在于，在本发明的范围内包括任何几何异构体，如分离的、纯的或部分纯化的几何异构体或其混合物。同样地，具有一个有限制旋转的键的分子可形成几何异构体。这些也旨在包括在本发明的范围内。
此外，本发明的化合物中的一些可存在于不同的互变异构形式，并且意图在于，这些化合物能够形成的任何互变异构形式都被包括在本发明的范围内。
本发明的化合物能以单剂量或多剂量作为纯化合物单独给予或与药学上可接受的载体或赋形剂组合给予。根据本发明的药物组合物可以用药学上可接受的载体或稀释剂连同任何其他已知的佐剂和赋形剂根据常规技术配制，这些常规技术是例如以下披露的那些：雷明顿：药学科学与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)，第19版，热纳罗(Gennaro)编，马克出版公司(Mack Publishing Co.)，伊斯顿，PA，1995。
药物组合物可以被具体配制以通过任何适合途径给予，例如经口、经直肠、经鼻、经肺、局部(包括经颊及舌下)、经皮、脑池内、腹膜内、经阴道及非经肠(包括皮下、肌肉内、鞘内、静脉内及皮内)途径，经口的途径是优选的。将理解，该优选途径将取决于待治疗的受试者的一般状况和年龄、待治疗的病症的性质以及所选择的活性成分。
用于经口给予的药物组合物包括固体剂型，例如胶囊、片剂、糖衣丸、丸剂、锭剂、散剂以及颗粒剂。适当时，可以用包衣制备它们。
用于经口给予的液体剂型包括溶液、乳液、悬浮液、糖浆以及酏剂。
用于非经肠给予的药物组合物包括无菌水性及非水性可注射溶液、分散液、悬浮液或乳液以及欲在使用之前在无菌可注射溶液或分散液中复水的无菌散剂。其他适合的给予形式包括栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴片、植入物等。
在一个实施例中，本发明的化合物是以从约0.001mg/kg体重至约100mg/kg体重/天的量给予的。具体而言，每日剂量可在0.01mg/kg体重至约50mg/kg体重/天的范围内。精确剂量将取决于给予频率及模式，待治疗的受试者的性别、年龄、体重及一般状况，待治疗的病症、任何待治疗的伴随疾病的性质及严重程度，所希望的治疗效果以及本领域的普通技术人员已知的其他因素。
针对成人的典型口服剂量在以下范围中：0.1-1000mg/天的本发明的一种化合物，例如1-500mg/天，例如1-100mg/天或1-50mg/天。方便地，本发明的化合物是以一种单位剂型给予，该单位剂型以如下的量包含所述化合物：约0.1至500mg，例如10mg、50mg 100mg、150mg、200mg或250mg的本发明的一种化合物。
对于非经肠给予，可以采用本发明的化合物在无菌水溶液、水性丙二醇、水性维生素E或芝麻油或花生油中的溶液。必要时应该适当缓冲此类水溶液并且首先用足够盐水或葡萄糖使液体稀释剂变得等张。水溶液特别适于静脉内、肌肉内、皮下及腹膜内给药。所采用的无菌水性介质都可通过本领域的普通技术人员已知的标准技术容易地获得。
适合的药物载体包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水溶液以及不同有机溶剂。固体载体的实例是乳糖、白土、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸以及纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯以及水。通过组合本发明的化合物与药学上可接受的载体而形成的药物组合物然后以多种适于所披露的给予途径的剂型容易地给予。
适于经口给予的本发明的配制品能以不连续单位形式呈现，例如各自含有预定量的活性成分并且可包括一种适合的赋形剂的胶囊或片剂。此外，经口可用配制品可以呈散剂或颗粒剂、水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或水包油或油包水液体乳液的形式。若将一种固体载体用于经口给予，则该制剂可以是片剂，例如以粉剂或丸粒形式置于硬明胶胶囊中或呈糖锭或锭剂形式。固体载体的量可变化，但通常是从约25mg至约1g。若使用一种液体载体，则该制剂可以呈糖浆、乳液、软明胶胶囊或无菌可注射液体(例如水性或非水性液体悬浮液或溶液)形式。
可以如下制备片剂：混合活性成分与普通佐剂和/或稀释剂，随后在常规压片机中压缩该混合物。佐剂或稀释剂的实例包括：玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶以及类似物。可以使用通常用于此类目的的任何其他佐剂或添加剂，例如着色剂、调味剂、防腐剂等，其条件是它们与活性成分兼容。
在此所引用的所有文献(包括出版物、专利申请、以及专利)均通过引用以其全部内容由此结合，并且引用的程度如同每个文献被个别地并且明确地指示通过引用结合并且以其全部内容在此阐述(至法律允许的最大程度)，而不考虑在此其他地方做出的特定文件的任何单独提供的结合。除非在此另外指示或与上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中，术语“一个/种”和“该”以及类似指称对象的使用应解释为包括单数和复数二者。例如，除非另外指示，否则短语“该化合物”应理解为是指本发明的多种“化合物”或具体描述的方面。
除非另外陈述或与上下文明显矛盾，否则在此使用涉及一种或多种要素的术语如“包含”、“具有”、“包括”或“含有”的任何方面或本发明的方面的描述，旨在提供对“由那一种或多种特定要素组成”、“基本上由那一种或多种特定要素组成”或“基本上包含那一种或多种特定要素”的类似方面或本发明的方面的支持(例如，除非另外陈述或与上下文明显矛盾，否则在此所述的包含特定要素的组合物应理解为也描述由那个要素组成的组合物)。应理解的是，在此提到的本发明的多个方面、实施例、实施方式以及特征可以单独地或以任何组合要求保护。
可以通过以下所述的方法、连同有机化学领域中已知的合成方法、或对于本领域的普通技术人员而言熟悉的修饰来制备具有化学式I的化合物。在此使用的起始材料是可商购的或可以通过本领域已知的常规方法，例如在标准参考书籍(例如“有机合成方法纲要(Compendium of OrganicSynthetic Methods)，I-XII卷”(威利国际科学公司(Wiley-Interscience)出版))中描述的那些方法来制备。优选的方法包括但不限于以下所描述的那些。
这些方案是有用于合成本发明的化合物的方法的代表。它们不以任何方式限制本发明的范围。
本发明的化合物的制备方法
本发明的具有化学式[I]的化合物可从中间体III和II制备，如在方案1中所述。
通用合成方案
可以通过以下所述的方法、连同有机化学领域中已知的合成方法、或对于本领域的普通技术人员而言熟悉的修饰来制备具有化学式[I]的化合物。在此使用的起始材料是可商购的或可以通过本领域已知的常规方法，例如在标准参考书籍(例如“有机合成方法纲要(Compendium of OrganicSynthetic Methods)，I-XII卷”(威利国际科学公司出版))中描述的那些方法来制备。优选的方法包括但不限于以下所描述的那些。
这些方案是有用于合成本发明的化合物的方法的代表。它们不以任何方式限制本发明的范围。
应理解，当使用典型的或优选的试剂和实验条件(例如等效物、溶剂、温度、反应次数等)时，也可使用替代的实验条件-除非另外规定。最佳反应条件可随着具体的反应物和实验条件变化，但可由本领域的普通技术人员通过使用常规优化途径加以优化。
本发明的化合物的制备方法
本发明的具有化学式I的化合物可从中间体III和II制备，如在方案1中所述。
方案1
如果X是羟基，羧酸II和胺III可使用标准肽偶联化学缩合以形成酰胺I，例如如在教材合成肽用户指南(Synthetic Peptides A user’s Guide)(由格雷戈里(Gregory)A.格兰特(Grant)编辑，W.H.弗里曼公司(W.H.Freemanand company)(1992)ISBN 0-7167-7009-1)所述的或如在教材霍本-魏尔(Houben-Weyl)卷E22a肽的合成(乔治·蒂米斯·施普林格·斯图加特公司(George Thiemes Verlag Stuttgart)(2003)第4版)中所述的。这种酰胺形成的一个实例是使用偶联试剂HATU(O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)。典型地，在一种适合溶剂(例如DMF)中，在存在两当量的一种叔胺(例如三乙胺)的情况下，一当量的II与一当量的HATU反应。一个短的时间段(例如五分钟)之后，此混合物与一当量的III反应以形成I。这种酰胺形成的另一个实例使用1-羟基苯并三唑连同水溶性碳二亚胺EDC(CAS 25952-53-8)和在一种适合溶剂(例如THF)中的三乙胺。这些反应通常是在室温下或0℃和50℃之间进行的。
如果X是一种氯化物(例如使用亚硫酰氯从羧酸II(X＝OH)制备)，在一种适合溶剂中，在存在一种叔胺的情况下，III可与II反应以形成I。可替代地，该羧酸氯化物(II，X＝Cl)可与N-羟基丁二酰亚胺反应，以产生HOSU酯，可将其分离并且然后与III反应以产生I。
本发明的中间体的制备方法。
本发明的具有化学式II的中间体是可商购的或可如在方案2中所述制备。
方案2.具有化学式II的(1S,2S)对映体的制备。
在方案II中，重氮基乙酸乙酯可与苯乙烯反应，以产生外消旋-反式II乙酯。然后此酯可被水解为外消旋反式II，然后可使用SFC将其分离为两种对映体。可替代地，外消旋反式II可通过如在教材“对映体、外消旋体与拆分(Enantiomers,Racemates and Resolutions)”(J.杰奎斯(Jaques)，等人，约翰·威利父子出版公司，纽约(1981))所述的已知方法拆分为两种对映体。
具有化学式II的化合物的另一种制备描述于方案3中。这种方法在WO 2012/037258中已描述
方案3.具有化学式II的(1S,2S)对映体的制备。
在方案3中显示，苯甲醛可与(二乙氧基-磷酰基)-乙酸叔丁酯的阴离子反应，以产生所显示的不饱和的酯。环丙烷化随后水解然后产生外消旋反式II，可如上所述将其分离。
本发明的具有化学式III的中间体是可商购的或可如在方案4中所述制备，其中R6是CH2OH。
方案4.具有化学式III的手性胺的制备，R6＝CH2OH。该方法描述于：巴罗(Barrow)，J.C.等人四面体通讯(Tetrahedron Letters)(2001)2051。
(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺可与(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛反应，如在文献(巴罗(Barrow)，J.C.等人四面体通讯(TetrahedronLetters)(2001)2051)中所述，以产生在方案4中显示的亚磺酰亚胺(sulfinimine)。将一种有机金属(例如格氏试剂或芳基锂试剂(显示于方案4中))试剂1,2-加成到该亚磺酰亚胺中然后给出两种显示于方案4中的非对映保护的氨基醇。这些异构体可被分离，例如通过硅胶色谱法，并且然后在酸性条件下去除这些保护基团。
使用对映体纯叔丁烷亚磺酰胺的另一种方法显示于方案5中(罗巴克(Robak)，M.，赫贝奇(Herbage)，M.，埃尔曼(Ellman)，化学综述(Chem.Rev.)2010,110,3600-3740以及此处引用的参考文献)。为了简单起见，该方法仅针对R6＝CH3作了说明，但该方法不限于R6＝CH3。
方案5.具有化学式III的手性胺的制备，其中R6＝CH3。该方法描述于：罗巴克(Robak)，M.，赫贝奇(Herbage)，M.，埃尔曼(Ellman)，化学综述
(Chem.Rev.)2010,110,3600-3740以及此处引用的参考文献。
在一种适合溶剂(例如THF)中，在加热条件下，(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺可与一种适合的酮和钛(IV)乙醇盐反应，以产生显示于方案5中的亚磺酰亚胺。在一种适合的溶剂(例如THF)中，在适合的温度(例如-70℃)下，此亚胺可有一些选择性地被一种还原剂(例如L-三仲丁基硼氢化锂(selectride))还原，以产生显示于方案5中的主要和次要异构体。该主要异构体可通过例如硅胶色谱法分离，并且然后可用酸(例如在水中的HCl)去除手性助剂，以产生III。
实例
将通过以下非限制性实例说明本发明。化学名是使用软件MDLISIS/DRAW 2.5从MDL信息系统获得的。
缩写
αD＝比旋光度。Boc2O＝Boc酸酐/二叔丁基二碳酸酯(例如奥德里奇(Aldrich)19,913-3)。盐水＝氯化钠的饱和水溶液。CDCl3氘化的氯仿(例如奥德里奇225789)。硅藻土＝助滤剂。DMF＝二甲基甲酰胺。DMSO＝二甲亚砜。Et3N＝三乙胺。EtOAc＝乙酸乙酯。99％EtOH＝无水乙醇。h＝小时。HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。LC-MS＝高效液相色谱法/质谱法。MeOH＝甲醇。min＝分钟。NaH＝氢化钠(用作60％分散体；奥德里奇45,291-2)。NaOH＝氢氧化钠的饱和水溶液。NaHCO3＝碳酸氢钠的饱和水溶液。SFC＝超临界快速色谱法。THF＝四氢呋喃(经分子筛干燥)。EDCI＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。PE＝石油醚。
化学名是使用软件MDL ISIS/DRAW 2.5从MDL信息系统获得的。
光谱法
LC-MS：
在沃特斯(Waters)Aquity UPLC-MS上运行LC-MS，其由以下各项组成：包括柱管理器的沃特斯Aquity、二元溶剂管理器、样品组织器、PDA检测器(在254nM下操作)、ELS检测器以及配备有以正离子模式操作的APPI源的SQ-MS。LC-条件：柱是Acquity UPLC BEH C181.7μm；2.1x 50mm，在60℃以1.2mL/min的二元梯度操作，该二元梯度由以下各项组成：水+0.1％甲酸(A)和乙腈+5％水+0.1％甲酸。
方法A：
制备型超临界液相色谱法(SFC)是在伯杰(Berger)Multigram II上进行，以50mL/min在35℃和100巴反压下使用堆叠注射操作。柱是ChiralpakAD 5u，250x 21mm。洗脱液是CO2(70％)和乙醇(30％)。
方法B：
如上文所概述进行。柱是Chiral OJ 250×30mm。洗脱液是CO2(80％)和MeOH(20％)。
方法C：
制备型超临界液相色谱法(SFC)是在塔尔(Thar)SFC-80上进行，以60g/min在35℃和140巴反压下使用堆叠注射操作。柱是ChiralPakAD-H(250x 30mm)。洗脱液是CO2(88％)和乙醇(12％)。
方法D：
制备型超临界液相色谱法(SFC)是在塔尔SFC-200上进行，以100g/min在35℃和140巴反压下使用堆叠注射操作。柱是ChiralPakAD-H(250x 30mm)。洗脱液是CO2(90％)和乙醇(10％)。
方法E：
制备型HPLC是在配备有Gemini柱的吉尔森(Gilson)GX281仪器上进行。流动相A：水。流动相B：乙腈。柱温：30℃。梯度：35％-60％B 0-25min。流速：80mL/min。
方法F：
制备型HPLC是在配备有Gemini柱的吉尔森GX281仪器上进行。流动相A：水(包含0.03％NH3)，流动相B：乙腈。柱温：30℃。梯度：35％-65％B 0-10min。流速：25mL/min。
中间体的制备
IM1：(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸
使可商购的外消旋反式2-苯基-环丙甲酸(西格玛-奥德里奇(Sigma-Aldrich)，目录P22354)经受手性SFC分离，方法A，以给出呈油状的IM1，其在静置时缓慢地固化。比旋光度+300.9°[α]D 20(C＝1％EtOH)。(Lit：+389°[α]D 20(C＝0.61，CHCl3)科慈卡斯凯(Kozikowski)等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)2009,52,1885-1902)，(Lit：+311.7°[α]D 20(C＝1.776，EtOH)瓦尔鲍丝凯(Walborsky)等人，四面体(Tetrahedron)1964,20,1695-1699)。
IM2：(1S,2S)-2-(2-氟-苯基)-环丙甲酸
步骤1：
向(E)-3-(2-氟-苯基)-丙烯酸(2.0g，12mmol)、EDCI(2.8g，14.4mmol)、DMAP(1.5g，12mmol)和Et3N(2.4g，24mmol)在50mL二氯甲烷中的一种溶液中添加O,N-二甲基-盐酸羟胺(1.4g，14.4mol)。将反应在室温下保持过夜。将混合物用水淬灭，并且用二氯甲烷(100mL)进行萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。快速色谱法(二氧化硅，石油醚：EtOAc＝3:1)给出呈无色液体状的3-(2-氟-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-丙烯酰胺(2.21g，88％)。1H NMR(CDCl3)δ7.80-7.84(m,1H),7.53-7.58(m,1H),7.30-7.35(m,1H),7.06-7.17(m,3H),3.76(s,3H),3.31(s,3H)。
步骤2：
在0℃下经30分钟，向NaH(0.43g，17.8mmol)在DMF(10mL)中的一种混合物中逐滴添加三甲基碘化锍(3.9g，17.8mmol)在DMF(10mL)中的溶液。在室温在N2下将反应保持30分钟。将混合物冷却至0℃。然后添加3-(2-氟-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-丙烯酰胺(1.9g，8.9mmol)在DMF(10mL)中的溶液，并将所得的混合物不经冷却保持2h。将混合物用水淬灭，浓缩，并且用二氯甲烷(50mL)进行萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。快速色谱法(二氧化硅，石油醚：EtOAc＝3:1)给出呈黄色固体状的反式-2-(2-氟-苯基)-环丙甲酸甲氧基-甲基-酰胺(1.8g，90％)。1H NMR(CDCl3)δ7.14-7.26(m,1H),6.97-7.07(m,3H),3.71(s,3H),3.24(s,3H),2.59-2.64(m,1H),2.43(s,1H),1.59-1.64(m,1H),1.31-1.36(m,1H)。
步骤3：
向反式-2-(2-氟-苯基)-环丙甲酸甲氧基-甲基-酰胺(1.8g，8.5mmol)在MeOH/H2O(20mL/4mL)中的溶液中添加NaOH(0.7mg，17mmol)。将所得的混合物加热至回流持续3h。将挥发物在真空中去除。将混合物用EtOAc(100mL)洗涤。将有机层用H2O(100mL)萃取。将合并的水层用3N HCl酸化直至pH＝1-2。将混合物用EtOAc(100mL)进行萃取。将有机层用Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。通过制备型SFC(方法B)分离对映体，给出呈固体状的标题化合物IM2(446mg，30％)。1H NMR(CDCl3)δ7.17-7.22(m,1H),6.96-7.08(m,3H),2.72-2.77(m,1H),1.92-1.96(m,1H),1.64-1.69(m,1H),1.42-1.47(m,1H).[α]D 20＝+223.0(c＝0.1,MeOH)。
IM3：(1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-环丙甲酸
步骤1：
将一个圆底烧瓶用无水二氯甲烷(130mL)中的3-氟苯乙烯(13.0g，0.107mol)填充。向此混合物中添加乙酸铑二聚体(1.30g，适量)。通过注射泵经5h将重氮基乙酸乙酯(33.28g，0.291mol)在无水二氯甲烷(130mL)中的溶液添加至该反应中，并在室温下在黑暗中搅拌1h。将反应混合物通过硅藻土衬垫过滤，将其用水随后用盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。快速色谱法(二氧化硅，EtOAc/石油醚1:9)给出呈无色液体状的对于下一步骤来说足够纯的外消旋-反式2-(3-氟-苯基)-环丙甲酸乙酯(13.0g，59％)。
步骤2：
在0℃，向外消旋-反式2-(3-氟-苯基)-环丙甲酸乙酯(13.0g，0.062mol)在MeOH(310mL)中的溶液中添加KOH(35.0g，0.625mol)在MeOH(150mL)中的溶液。添加碱之后，将反应混合物在室温下搅拌18h。将该反应混合物倾倒至水中并用二氯甲烷(2x 50mL)萃取。将水层用10％HCl酸化。将所得的混合物用二氯甲烷(2x 150mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干燥，以给出呈无色晶体状的外消旋-反式-2-(3-氟-苯基)-环丙甲酸(9.5g，85％)。通过手性SFC(方法C)分离这些异构体给出呈无色晶体状的对于下一步骤来说足够纯的标题化合物(1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-环丙甲酸IM2(3.27g，从3-氟苯乙烯17％总产率)。比旋光度+263.4°[α]D 20(C＝1％MeOH)
IM4：(1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-环丙甲酸
类似于IM2使用SFC(方法D)制备，以给出对于下一步骤来说足够纯的标题化合物(3.1g，13％总产率，从4-氟苯乙烯)。比旋光度+263.2°[α]D 20(C＝1％MeOH)
IM5：(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[2-甲氧基-乙-(E)-亚基]-酰胺
步骤1：
在室温下，向1,1,2-三甲氧基-乙烷(15g，0.125mol)在THF(100mL)中的溶液中添加HCl(10mL，12N水性)。将反应混合物在回流下搅拌过夜。将混合物用无水Na2SO4、然后Na2CO3干燥，通过硅藻土过滤，并用DCM(100mL x 2)洗涤。将粗的甲氧基-乙醛的此溶液不经纯化在步骤2中使用。
步骤2：
向以上制备的甲氧基-乙醛(0.125mol)的溶液中添加DCM(250mL)中的(R)-叔丁烷亚磺酰胺(15.1g，0.125mol)和无水CuSO4(40g，0.25mol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤，并且用DCM(100mL x 3)对滤饼进行洗涤。将合并的滤液在真空中蒸发，并通过硅胶色谱法(洗脱液：石油醚：EtOAc从10:1至2:1)纯化，以给予呈无色油状的(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[2-甲氧基-乙-(E)-亚基]-酰胺(4.27g，产率：12％，基于化合物1)。
IM6：(R)-1-(4-乙氧基-苯基)-2-甲氧基-盐酸乙胺
步骤1：
在-78℃，经15min向1-溴-4-乙氧基-苯(2.0g，10mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加n-BuLi(4mL，10mmol)。在添加之后，将反应混合物在-78℃搅拌30min。然后在-78℃，逐滴添加IM5(1.5g，8.47mol)在THF(20mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌2h，然后在室温下搅拌2小时。将溶液用H2O(50mL)淬灭，用MTBE(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中进行浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：PE:EtOAc＝5:1至1:1)纯化，以给予异构体混合物(0.5g，产率：20％，异构体比率＝85:15)。通过SFC(修饰的方法C：柱温为38℃并且喷嘴压力为100巴)分离异构体混合物(分离更快的级分)，以给予呈黄色油状的(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-(4-乙氧基-苯基)-2-甲氧基-乙基]-酰胺(310mg)。1H NMR(CDCl3):δ7.24(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),4.58-4.63(m,1H),4.08(s,1H),4.02(q,J＝7.2Hz,2H),3.44-3.54(m,2H),3.39(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),1.21(s,9H).[α]D 20＝-146.6°(c＝0.1,MeOH)。
步骤2：
在0℃，向(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-(4-乙氧基-苯基)-2-甲氧基-乙基]-酰胺(280mg，0.94mmol)在无水二噁烷(5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(5mL，4.0M)，并将反应在0℃搅拌30min。用MTBE(50mL)稀释，通过过滤收集白色沉淀物，干燥，以给予呈白色固体状的IM6(230mg，产率：100％)。1H NMR(DMSO-d6):δ8.49(s-broad,3H),7.39-7.43(m,2H),6.94-6.99(m,2H),4.37-4.43(m,1H),4.02(q,J＝7.2Hz,2H),3.63-3.68(m,1H),3.57(s,3H),3.53-3.57(m,1H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
IM7：4-((R)-1-氨基-2-甲氧基-乙基)-苯酚盐酸盐
步骤1：
在-78℃，经20min向(4-溴苯氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(西格玛-奥德里奇，目录号444774)(2.75g，9.58mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加t-BuLi(20mL，20mmol)。在添加之后，将反应混合物在-78℃搅拌30min。然后在-78℃，逐滴添加IM5(1.5g，8.47mol)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌2h，然后在室温下搅拌1小时。将溶液用H2O(50mL)淬灭，用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中进行浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：PE:EtOAc＝10:1至2:1)纯化，以给予异构体混合物(1.2g，异构体比率＝85:15)。通过SFC(修饰的方法C：柱温为38℃并且喷嘴压力为100巴)分离异构体混合物(分离更快的级分)，以给予呈黄色油状的一种TBS保护的中间体(310mg；产率：36.8％)。1H NMR(CDCl3):δ7.18(d,J＝6.4Hz,2H),6.79(d,J＝6.4Hz,2H),4.57-4.62(m,1H),4.05(s,1H),3.44-3.54(m,2H),3.39(s,3H),1.21(s,9H),0.97(s,9H),0.19(s,6H).[α]D 20＝-90.0°(c＝0.1,MeOH)。
步骤2：
将此中间体(385mg，1.0mmol)在HCl/二噁烷(5mL，4.0M)的溶液在40℃搅拌过夜。用MTBE(50mL)稀释，通过过滤收集白色沉淀物，干燥，以给予呈白色固体状的IM7(203mg，产率：100％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
IM8：(R)-2-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯基)-盐酸乙胺
步骤1：
在-78℃，向1-溴-4-甲氧基-苯(4.8g，25.7mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加n-BuLi(11.2mL，28mmol)。在添加之后，将反应混合物在-78℃搅拌30分钟。然后在-78℃，逐滴添加IM5(2.5g，17mmol)在THF(20mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下再搅拌2h，然后在室温下搅拌2h。将溶液用饱和NH4Cl(50mL)淬灭，用MTBE(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中进行浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：PE:EtOAc＝3:1至1:1)纯化，以给予一种粗产物，并且将其通过HPLC(修饰的方法E：梯度是30％-55％B持续0-10min)进一步纯化，以给予呈黄色油状的中间体(1.5g，产率：38％)。1H NMR(CDCl3):δ7.23-7.26(m,2H),6.84-6.88(m,2H),4.58-4.62(m,1H),4.06(s,1H),3.79(s,3H),3.44-3.53(m,2H),3.38(s,3H),1.20(s,9H).[α]D 20＝-120.0(c＝0.1,MeOH)。
步骤2：
向此中间体(1.8g，6.3mmol)在无水二噁烷(5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(5mL，4.0M)，并将反应在0℃搅拌1h。通过过滤收集白色沉淀物，将其用MTBE(20mL x 2)洗涤，干燥，以给予呈白色固体状的IM8(1.2g，产率：86％)。1H NMR(DMSO-d6):δ8.56(s-broad,3H),7.44-7.48(m,2H),6.95-6.99(m,2H),4.37-4.41(m,1H),3.76(s,3H),3.67-3.72(m,1H),3.55-3.59(m,1H),3.32(s,3H)。
IM9：4-((R)-1-氨基-2-羟基-乙基)-苯酚盐酸盐
步骤1：
在-78℃，在N2保护下，经1.5h向(4-溴苯氧基)-叔-丁基二甲基甲硅烷(西格玛-奥德里奇，目录号444774，10.0g，34.8mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中逐滴添加t-BuLi(53.6mL，69.6mmol，1.3M于己烷中)。将反应混合物在-78℃搅拌1h。然后向其中逐滴添加(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酸[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)亚乙基]酰胺(唐(Tang)，托尼(Tony)，P等人，有机化学杂志(J.Org.Chem)(2001)第8772页)(10.6g，38.3mmol)在无水THF(30mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃再搅拌4h，并且然后通过添加饱和NH4Cl(80mL)淬灭。将混合物用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并通过硅胶色谱法(用PE:EtOAc＝9:1至5:1洗脱)纯化，以给予呈涂料黄色油状的二甲硅烷基保护的中间体(10.12g，产率：60％)。1H NMR(CDCl3):δ7.23-7.29(m,2H),6.84-6.88(m,2H),4.51-4.54(m,1H),4.42-4.47(m,1H),3.79-3.86(m,1H),3.65(t,J＝10.0Hz,1H),1.28(s,9H),1.04(s,9H),0.79(s,9H),0.25(s,6H),0.12(s,6H)。
步骤2：
将此中间体(2.0g，4.12mmol)在HCl/二噁烷(20.0mL，4.0M)中的溶液在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂，并将残余物用MTBE(20mLx 2)洗涤，干燥沉淀物，以给予呈灰色固体状的粗的IM9(0.78g)。
实例1：本发明的化合物的制备。
化合物1：(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺
向IM1(0.406g，2.50mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8.00mL，103mmol)中的溶液中添加(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙胺(0.344g，2.28mmol)(西格玛-奥德里奇，目录号726656)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(0.952g，2.50mmol)和三乙胺(0.476mL，3.41mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物用盐水稀释。添加饱和NaHCO3溶液直至pH达到8，并将混合物用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x 30mL)洗涤，用MgSO4干燥并且蒸发至干燥。快速色谱法(二氧化硅，EtOAc/庚烷1:2)给出呈固体状的标题化合物(0.22g，33％)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.31–7.20(m,4H),7.18–7.13(m,1H),7.10(d,J＝7.3Hz,2H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),4.97–4.83(m,J＝7.0Hz,1H),3.72(s,3H),2.27–2.14(m,1H),1.97–1.90(m,1H),1.40–1.30(m,4H),1.23–1.10(m,1H)。
LCMS(m/z)296.5(MH+)；tR＝0.71min.
类似地制备化合物2-5：
化合物2：(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸((S)-3-羟基-1-苯基-丙基)-酰胺
使用IM1和(S)-3-氨基-3-苯基-丙-1-醇(Ochem公司，目录号69A764)制备。
LCMS(m/z)296.5(MH+)；tR＝0.62min。
化合物3：(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺
使用IM1和(S)-1-(4-氟-苯基)-乙胺(阿波罗科技公司(ApolloScientific)，目录号PC0613)制备。
LCMS(m/z)284.5(MH+)；tR＝0.73min。
化合物4：(1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-环丙甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺
使用IM3和(R)-2-氨基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙醇(艾斯比公司(Asiba)，目录号10656)制备。
LCMS(m/z)330.5(MH+)；tR＝0.61min。
化合物5：(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸((S)-1-对甲苯基-乙基)-酰胺
使用IM1和(S)-1-对甲苯基-乙胺(西格玛-奥德里奇，目录号726591)制备。
LCMS(m/z)280.5(MH+)；tR＝0.77min。
化合物6：(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(S)-1-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺
将(S)-1-(3-氟-苯基)-乙胺(0.372g，2.67mmol)(阿波罗科技公司，目录号PC3143)、IM1(0.650g，4.01mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.931mL，5.34mmol)在四氢呋喃(25.0mL，308mmol)中的混合物用N2脱气5分钟。作为固体添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.769g，4.01mmol)和1-羟基苯并三唑(0.722g，5.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc(3x 80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，用MgSO4干燥并且蒸发至干燥。快速色谱法(二氧化硅，EtOAc/庚烷1:2)给出呈固体状的标题化合物(0.18g，24％)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.40–7.32(m,1H),7.31–7.24(m,2H),7.22–7.11(m,5H),7.08–6.99(m,1H),5.02–4.90(m,1H),2.25–2.17(m,1H),1.98–1.91(m,1H),1.37(t,J＝7.1Hz,4H),1.24–1.18(m,1H).LCMS(m/z)284.5(MH+)；tR＝0.73min。
类似地制备化合物7-9：
化合物7：(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺
使用IM1和(R)-2-氨基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙醇(奈特化学(Netchem)，目录号514618)制备。
LCMS(m/z)366.5(MH+)；tR＝0.73min。
化合物8：(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(R)-1-(4-乙氧基-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺
使用IM1和(R)-2-氨基-2-(4-乙氧基-苯基)-乙醇(奈特化学，目录号514434)制备。
LCMS(m/z)326.5(MH+)；tR＝0.65min。
化合物9：(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(R)-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺
使用IM1和(R)-2-氨基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙醇(奈特化学，目录号514788)制备。
LCMS(m/z)330.5(MH+)；tR＝0.62min。
化合物10：(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺
向化合物(R)-2-氨基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙醇(艾斯比公司，目录号艾斯比，10656)(2.15g，13.2mmol)和HATU(5.47g，14.4mmol)在DMF(20mL)中的混合物中添加Et3N(2.42g，24mmol)。将所得的混合物在室温下保持0.5h。添加化合物IM1(2.0g，12mmol)，并将所得的混合物室温搅拌5h。将混合物蒸发至干燥。通过制备型HPLC(方法E)纯化，以给出标题化合物(1.5g，47％)。1H NMR(CDCl3)δ7.16-7.28(m,5H),7.06-7.08(m,2H),6.86-6.90(m,2H),6.25(d,1H),5.02-5.06(m,1H),3.84-3.92(m,2H),3.79(s,3H),2.89(d,1H),2.48-2.53(m,1H),1.63-1.69(m,2H),1.25-1.32(m,2H).[α]D 20＝+219.6°(c＝0.1175,MeOH).LCMS(m/z)312.2(MH+)；tR＝0.60min。
类似地制备化合物11-15：
化合物11：(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(S)-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺
使用IM1和(S)-1-(3-甲氧基-苯基)-乙胺(庄信万丰公司(JohnsonMatthey)，目录号l16324)制备。
LCMS(m/z)296.2(MH+)；tR＝0.73min。
化合物12：(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(S)-1-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺
使用IM1和(S)-1-(2-氟-苯基)-乙胺(阿波罗科技公司，目录号pc0612)制备。
LCMS(m/z)284.5(MH+)；tR＝0.73min。
化合物13：(1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-环丙甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺
使用IM4和(R)-2-氨基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙醇(艾斯比公司，目录号10656)制备。
LCMS(m/z)330.2(MH+)；tR＝0.62min。
化合物14：(1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-环丙甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺
使用IM3和(R)-2-氨基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙醇(艾斯比公司，目录号10656)制备。
LCMS(m/z)330.2(MH+)；tR＝0.62min。
化合物15：(1S,2S)-2-(2-氟-苯基)-环丙甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺
使用IM2和(R)-2-氨基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙醇(艾斯比公司，目录号10656)制备。
LCMS(m/z)330.2(MH+)；tR＝0.61min。
化合物16：(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(R)-2-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺
在-78℃，经20min向化合物10(420mg，1.25mmol)在无水THF(4mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(0.6mL，1.5mmol)。然后添加MeI(191mg，1.34mmol)，并将混合物在室温下搅拌6h。添加另外部分的MeI(191mg，1.34mmol)，并将混合物搅拌30min。将反应混合物用盐水淬灭，并用二氯甲烷(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。快速色谱法(二氧化硅，EtOAc：石油醚＝1:2至2:1)给出呈无色固体状的标题化合物(180mg，41％)。1H NMR(CDCl3)δ7.16-7.21(m,2H),7.09-7.13(m,2H),6.98-7.01(m,1H),6.76-6.80(m,2H),6.24(d,1H),5.03-5.08(m,1H),3.71(s,3H),3.57(d,2H),3.29(s,3H),2.37-2.42(m,1H),1.54-1.63(m,2H),1.15-1.19(m,1H).
LCMS(m/z)326.5(MH+)；tR＝0.69min.
化合物17：(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(R)-1-(4-乙氧基-苯基)-2-甲氧基-乙基]-酰胺
在室温下，伴随着搅拌向IM6(230mg，1.0mmol)在DMF(10mL)的溶液中添加Et3N(303mg，3.0mmol)、IM1(162mg，1.0mmol)，然后添加HATU(420mg，1.1mmol)。将反应在室温下搅拌2h。将混合物通过HPLC(修饰的方法F：梯度是37％-67％B持续0-12min，其中流速为25ml/min)分离，以给予呈白色固体状的化合物17(240mg，产率：71％)。1H NMR(CDCl3):δ7.14-7.30(m,5H),7.05-7.10(m,2H),6.81-6.88(m,2H),6.32(d,J＝7.2Hz,1H),5.09-5.14(m,1H),4.00(q,J＝7.2Hz,2H),3.63(d,J＝4.8Hz,2H),3.36(s,3H),2.43-2.48(m,1H),1.60-1.69(m,2H),1.39(t,J＝4.8Hz,3H),1.21-1.27(m,1H).[α]D 20＝223.0(c＝0.1,MeOH)。LCMS(m/z)340.2(MH+)。
化合物18：(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-羟基-苯基)-乙基]-酰胺
向IM1(300mg，1.85mmol)和IM9(525.3mg，2.77mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加Et3N(935.8mg，9.25mmol)，然后添加HATU(760mg，2.03mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过HPLC(修饰的方法F：柱是AD-5UM C18150*30*5，并且梯度是30％-66％B持续0-10min，其中流速为60ml/min)纯化，并进一步通过SFC(修饰的方法C：柱温是38℃，压力是100巴，并且流动相是超临界CO2/MeOH+NH2OH＝80/20)纯化，以给予呈白色固体状的化合物18(210mg，产率：38％)。1H NMR(MeOH-d4):δ7.22-7.26(m,2H),7.12-7.17(m,3H),7.08-7.11(m,2H),6.72-6.75(m,2H),4.90-4.94(m,1H),3.65-3.73(m,2H),2.32-2.35(m,1H),1.96-1.99(m,1H),1.48-1.53(m,1H),1.24-1.29(m,1H).[α]D 20＝179.0(c＝0.1,MeOH)。LCMS(m/z)298.1(MH+)。
化合物19：(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(R)-1-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-乙基]-酰胺
在室温下，伴随着搅拌向IM7(203mg，1.0mmol)在DMF(5mL)的溶液中添加Et3N(404mg，4.0mmol)、IM1(162mg，1.0mmol)，然后添加HATU(420mg，1.1mmol)。将反应在室温下搅拌2h。将混合物通过HPLC(修饰的方法F：梯度是23％-53％B持续0-12min)分离，以给予呈白色固体状的化合物19(210mg，产率：67％)。1H NMR(CDCl3):δ7.24-7.29(m,2H),7.05-7.21(m,5H),6.67-6.71(m,2H),6.32(d,J＝7.2Hz,1H),5.06-5.11(m,1H),3.59-3.66(m,2H),3.36(s,3H),2.46-2.52(m,1H),1.61-1.72(m,2H),1.22-1.29(m,1H),[α]D 20＝200.0(c＝0.1,MeOH)。LCMS(m/z)312.1(MH+)。
化合物20：(1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-环丙甲酸[(R)-2-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺
向IM8(240.00mg，1.33mmol)和IM4(290.00mg，1.33mmol)在DMF(8mL)中的溶液中添加Et3N(0.95mL，6.66mmol)，然后添加HATU(560mg，1.47mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物通过HPLC(修饰的方法F：柱是YMC-Actus Triart C18)纯化，并且然后进一步通过SFC(修饰的方法C：装置是SFC-MA2，柱温是38℃，压力是100巴，并且流动相是超临界CO2/MeOH+NH2OH＝85/15，其中流速为50ml/min)，以给予呈白色固体状的化合物20(384mg，产率：83.9％)。1H NMR(CDCl3):δ7.24-7.28(m,2H),6.99-7.04(m,2H),6.92-6.97(m,2H),6.84-6.88(m,2H),6.33(d,J＝7.2Hz,1H),5.10-5.15(m,1H),3.78(s,3H),3.64(d,J＝4.8Hz,2H),3.36(s,3H),2.42-2.49(m,1H),1.61-1.64(m,2H),1.17-1.22(m,1H).[α]D 20＝189.0(c＝0.1,MeOH)。LCMS(m/z)344.0(MH+)。
化合物21：(1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-环丙甲酸[(R)-2-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺
在室温下，伴随着搅拌向IM8(260mg，1.2mmol)在DMF(5mL)的溶液中添加Et3N(363mg，3.6mmol)、IM3(216mg，1.2mmol)、以及HATU(494mg，1.3mmol)。将反应在室温下搅拌2小时。将混合物通过HPLC(修饰的方法F：梯度是30％-55％B持续0-12min，并且流速是80ml/min)分离，以给予呈白色固体状的化合物21(350mg，产率：85％)。1H NMR(CDCl3):δ7.18-7.27(m,3H),6.84-6.89(m,4H),6.71-6.75(m,1H),6.32(d,J＝7.2Hz,1H),5.09-5.14(m,1H),3.78(s,3H),3.62-3.65(m,2H),3.37(s,3H),2.43-2.48(m,1H),1.61-1.69(m,2H),1.19-1.25(m,1H).[α]D 20＝192.0(c＝0.1,MeOH)。LCMS(m/z)344.1(MH+)。
化合物22：(1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-环丙甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-羟基-苯基)-乙基]-酰胺
向IM9(240mg，1.27mmol)和IM4(190mg，1.05mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加Et3N(561.6mg，5.55mmol)，然后添加HATU(441mg，1.16mmol)。将反应在室温下搅拌4小时。将粗产物通过HPLC(修饰的方法F：柱是AD-5UM C18，并且梯度是38％-69％B持续0-10min)纯化，并进一步通过SFC(修饰的方法C：压力是100巴，并且流动相是超临界CO2/MeOH+NH2OH＝80/20)纯化，以给予呈白色固体状的化合物22(192mg，产率：58％)。1H NMR(MeOH-d4):δ7.09-7.17(m,4H),6.94-7.00(m,2H),7.08-7.11(m,2H),6.72-6.76(m,1H),4.90-4.94(m,1H),3.65-3.73(m,2H),2.30-2.36(m,1H),1.92-1.97(m,1H),1.47-1.52(m,1H),1.19-1.25(m,1H)[α]D 20＝189.0(c＝0.1,MeOH)。LCMS(m/z)316.1(MH+)。
化合物23：(1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-环丙甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-羟基-苯基)-乙基]-酰胺
向IM9(400.54mg，2.11mmol)和IM3(274.46mg，1.52mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加Et3N(770.7mg，7.62mmol)和HATU(441mg，1.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将混合物通过HPLC(修饰的方法F：柱是AD-5UM C18，并且梯度是45％-68％B持续0-10min，流速60ml/min)纯化，并进一步通过SFC(修饰的方法C：柱是Chiracel OJ250x 30mm，并且温度是38℃，压力是100巴，并且流动相是超临界CO2/MeOH+NH2OH＝70/30)纯化，以给予呈白色固体状的化合物23(236.2mg，产率：49％)。1H NMR(MeOH-d4):δ7.22-7.28(m,1H),7.13-7.18(m,2H),6.81-6.95(m,3H),6.72-6.76(m,2H),4.92(t,J＝6.4Hz,1H),3.64-3.73(m,2H),2.31-2.36(m,1H),1.98-2.03(m,1H),1.50-1.55(m,1H),1.24-1.28(m,1H).[α]D 20＝138.0(c＝0.1,MeOH)。LC-MS(m/z)316.1(MH+)。
化合物24：(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸{(R)-1-[4-(2-氟-乙氧基)-苯基]-2-羟基-乙基}-酰胺
向化合物18(160.00mg，0.54mmol)和Cs2CO3(350.60mg，1.08mmol)在CH3CN(16mL)中的溶液中添加1-氟-2-碘-乙烷(140.00mg，0.81mmol)。将反应在80℃搅拌3h。将混合物过滤，并将滤液通过HPLC(修饰的方法F：柱是YMC-Actus Triart C18，其中梯度是35％-65％B持续0-10min，并且流速是25ml/min)纯化，以给予呈白色固体状的化合物24(141.0mg，产率：76.2％)。1H NMR(MeOH-d4):δ7.18-7.23(m,4H),7.09-7.13(m,1H),7.04-7.07(m,2H),6.86-6.89(m,2H),4.92(t,J＝6.8Hz,1H),4.70-4.72(m,1H),4.58-4.60(m,1H),4.16-4.19(m,1H),4.09-4.12(m,1H),3.65-3.69(m,2H),2.27-2.29(m,1H),1.93-1.98(m,1H),1.44-1.49(m,1H),1.19-1.24(m,1H).[α]D 20＝176.0(c＝0.1,MeOH)。LC-MS(m/z)344.1(MH+)。
化合物25：(1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-环丙甲酸{(R)-1-[4-(2-氟-乙氧基)-苯基]-2-羟基-乙基}-酰胺
向化合物22(160.00mg，0.51mmol)和Cs2CO3(350.60mg，1.08mmol)在CH3CN(16mL)中的溶液中添加1-氟-2-碘乙烷(132.40mg，0.76mmol)。将反应混合物在80℃搅拌3h。将混合物过滤，并将滤液通过硅胶色谱法(洗脱液EtOAc)纯化，以给予呈白色固体状的化合物25(147mg，产率：80％)。1H NMR(CDCl3):δ7.22-7.26(m,2H),7.00-7.05(m,2H),6.90-7.00(m,4H),6.23(d,J＝7.2Hz,1H)5.02-5.07(m,1H),4.79-4.82(m,1H),4.67-4.70(m,1H),4.22-4.25(m,1H),4.15-4.18(m,1H),3.85-3.93(m,2H),2.47-2.52(m,1H),1.59-1.66(m,2H),1.21-1.28(m,1H).[α]D 20＝154.0(c＝0.1,MeOH)。LC-MS(m/z)362.2(MH+)。
体外测定
烟碱乙酰胆碱受体α7是钙可渗透离子通道，其活性可通过在哺乳动物细胞或卵母细胞中的过表达来测量。这两个独立测定分别描述于实例2和3中。
实例2：α7NNR通量测定
在该测定的此版本中，人α7受体稳定表达于大鼠GH4C1细胞系中。使用该测定来鉴定该α7受体的正向別构调节剂(PAM)。通过用钙敏感的荧光染料钙-4(Calcium-4)(测定试剂盒，来自分子设备公司(MolecularDevices))装载细胞来测量该通道的活化，并且然后测量用测试化合物处理时荧光的实时变化。
在实验前2-3天，将来自格尼奥尼克斯(Genionics)的细胞系ChanCloneGH4C1-nAChRalpha7从冻存物接种在384孔板中的培养基中，以在实验当天形成一个大约80％汇合的层。
细胞铺板和染料装载
将细胞培养物以大约100x 103个细胞/cm2而分成“22.5cm x 22.5cm”板。在37℃和5％CO2下在湿润的培养箱中孵育四天之后，它已生长至一个80％-90％汇合的层，并且收获这些细胞。
培养基：
500mL DMEM/F12(Gibco 31331)
50mL FBS(Gibco 10091-155，批次453269FD)
5mL丙酮酸钠(Gibco 11360)
5mL Pen/Strep(Gibco 15140)
0.1mg/mL G-418(Gibco 11811-064)
在实验前两天或三天，将这些细胞接种在来自葛莱娜第一生化股份有限公司(Greiner bio-one)(781946，CELLCOAT，多-D-赖氨酸，黑色，μClear)的384孔板中。
倾倒掉培养基，并将该板用PBS洗涤，并排流。添加5mL胰蛋白酶，洗涤细胞，并孵育(在室温下)约10秒。快速倾倒掉胰蛋白酶，并将这些细胞在37℃孵育2分钟(如果这些细胞还未分开)。将细胞重悬于10mL培养基中并转移至50mL管中。
对来自第一批板的细胞悬浮液进行计数(NucleoCounter，总细胞计数)，以估计整批的总细胞数目。
将这些细胞接种在具有30μL/孔的384孔板(30000个细胞/孔)中，同时搅拌该细胞悬浮液或以另外的方式防止这些细胞沉淀。
将这些板在室温下孵育30-45分钟。
将这些板放置在培养箱中持续两天(37℃和5％CO2)。
装载这些细胞
装载缓冲液是在测定缓冲液中的5％v/v钙-4试剂盒和2.5mM丙磺舒。
190mL测定缓冲液
10mL试剂盒-溶液
2mL 250mM丙磺舒
此体积对于3x 8个细胞板是足够的。
从细胞板中去除培养基，并在每个孔中添加20μL装载缓冲液。将细胞板放置在托盘中并在培养箱中孵育90分钟(37℃)。此后，将板在室温孵育30分钟，仍避光保护。
现在，细胞板准备好在功能性药物筛选系统(Functional Drug ScreeningSystem)(FDSS)中运行。
该测定缓冲液是具有20mM HEPES(pH 7.4)和3mM CaCl2的HBSS。
FDSS Ca测定
将在DMSO中的200nL 10mM化合物溶液稀释于50μL测定缓冲液中。在细胞板中的最终测试浓度是20-10-5-2.5-1.25-0.625-0.312-0.156-0.078-0.039μM。将测定缓冲液和3μM PNU-120596用作对照。
添加激动剂乙酰胆碱至20μM(～EC100)的最终浓度。
在FDSS7000中，以1秒间隔测量Ex480-Em540。在添加测试化合物之前基线由5帧构成，并且在添加乙酰胆碱之前再作95帧。在第二次添加之后30帧停止测量。收集针对每个孔的原始数据，以100-131秒间隔时为“最大荧光计数”，并且以96-100秒间隔时为“平均荧光计数”。与单独的激动剂相比，在有测试化合物的情况下，在第二次添加中的正向別构调节是增强激动剂响应。
结果计算为测试化合物与设置为100％的参照PNU-120596相比的％调节。从这些数据产生EC50曲线，从而给出EC50、斜坡和最大刺激。
显示本发明的化合物是α7受体的PAM。在通量测定中表征的本发明的化合物通常具有低于20.000 nM或更少，例如低于10.000 nM的EC50值。事实上，许多化合物具有低于5.000 nM的EC50值。表1显示了针对本发明的例示化合物的EC50值。
表1
化合物 EC50(nM) 化合物 EC50(nM)
1 1500 14 400
2 4900 15 1200
3 2400 16 160
4 1200 17 33
5 3800 18 3900
6 3100 19 3600
7 3600 20 84
8 270 21 1100
9 610 22 3200
10 645 23 3800
11 3000 24 1500
12 1900 25 140
13 510
实例3：α7 NNR卵母细胞测定
α7 nACh受体在非洲爪蟾卵母细胞中的表达。
从在0.4％MS-222中麻醉10-15min的成熟雌性非洲爪蟾中用外科手术去除卵母细胞。然后在室温下，将这些卵母细胞用在OR2缓冲液(82.5mM NaCl，2.0mM KCl，1.0mM MgCl2和5.0mM HEPES，pH 7.6)中的0.5mg/mL胶原酶(类型IA，西格玛-奥德里奇)消化2-3小时。避开卵泡层选择卵母细胞，并将其在补充以2mM丙酮酸钠、0.1U/l盘尼西林和0.1μg/l链霉素的经修饰的巴斯盐水缓冲液(Modified Barth's Saline buffer)(88mM NaCl，1mM KCl，15mM HEPES，2.4mM NaHCO3，0.41mM CaCl2，0.82mM MgSO4，0.3mM Ca(NO3)2)中孵育24小时。鉴定IV期卵母细胞，并在当将它们用于电生理学记录时，用4.2-48nl无核酸酶水注射，该无核酸酶水包含0.1-1.2ng的编码人α7nACh受体的cRNA或3.0-32ng的编码大鼠α7nACh受体的cRNA，并将其在18℃孵育1-10天。
表达于卵母细胞中的α7nACh受体的电生理学记录。
在注射之后1-10天，将卵母细胞用于电生理学记录。
将卵母细胞放置在1mL浴中，并灌注林格缓冲液(Ringer buffer)(115mM NaCl，2.5mM KCl，10mM HEPES，1.8mM CaCl2，0.1mM MgCl2，pH 7.5)。将细胞用琼脂塞紧的包含3M KCl的0.2-1MΩ电极以及通过GeneClamp 500B放大器钳在-90mV的电压刺穿。在室温下进行实验。将卵母细胞连续用林格缓冲液灌注，并将这些药物施加在灌注液中。将施加30秒的ACh(30μM)用作用于活化α7nACh受体的标准激动剂。在标准筛选设置中，施加新的测试化合物(10μM或30μM)持续1min的预施加，允许评价激动活性，随后30秒与ACh(30μM)共施加，允许评价PAM活性。将共施加的响应与单独用ACh获得的激动响应比较。计算在峰响应和总装药(AUC)响应两者上该药物诱导的作用，从而给出药物诱导的PAM活性的作用，为对照响应的倍数调节。
对于更详尽阐述的研究，可执行剂量响应曲线用于评价针对峰和AUC响应两者的最大倍数调节和EC50值。

Claims (15)

1.一种根据化学式[I]的化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5独立于彼此地选自H和氟；
R6是选自甲基、甲氧基甲基、羟基甲基和羟基乙基；
R7、R8、R9、R10和R11独立于彼此地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、NR12R13、C1-6烷基磺酰基、卤素和OR14，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基任选地被选自氯、氟、C1-6烷氧基、氰基和NR12R13的一个或多个取代基取代；
R12和R13独立地表示氢、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R14表示一个具有4-6个环原子的单环饱和环部分，其中所述环原子之一是O，并且其他环原子是C；
及其药学上可接受的盐；
其条件是，具有化学式[I]的该化合物不同于以下项
(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸{(R)-1-[4-(2-乙基-丁氧基)-2-甲氧基-苯基]-2-羟基-乙基}-酰胺；
(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5中的四个或更多个是H。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5中的一个由氟表示，并且R1、R2、R3、R4和R5中剩下的由H表示。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R7、R8、R9、R10和R11独立于彼此地选自H、C1-6烷氧基、羟基和氟，其中所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个氟取代。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R7、R8、R9、R10和R11独立于彼此地选自H、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、羟基和氟。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R7、R8、R9、R10和R11中的三个或更多个是H。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R6是甲基。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R6是甲氧基甲基。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R6是羟基甲基。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R6是羟基乙基。
11.根据权利要求1所述的化合物，该化合物选自
1:(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
2:(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸((S)-3-羟基-1-苯基-丙基)-酰胺；
3:(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
4:(1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-环丙甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
5:(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸((S)-1-对甲苯基-乙基)-酰胺；
6:(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(S)-1-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
7:(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
8:(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(R)-1-(4-乙氧基-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
9:(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(R)-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
10:(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
11:(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(S)-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
12:(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(S)-1-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
13:(1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-环丙甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
14:(1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-环丙甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
15:(1S,2S)-2-(2-氟-苯基)-环丙甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
16:(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(R)-2-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
17:(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(R)-1-(4-乙氧基-苯基)-2-甲氧基-乙基]-酰胺；
18:(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；
19:(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸[(R)-1-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-乙基]-酰胺；
20:(1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-环丙甲酸[(R)-2-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
21:(1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-环丙甲酸[(R)-2-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
22:(1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-环丙甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；
23:(1S,2S)-2-(3-氟-苯基)-环丙甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；
24:(1S,2S)-2-苯基-环丙甲酸{(R)-1-[4-(2-氟-乙氧基)-苯基]-2-羟基-乙基}-酰胺；
25:(1S,2S)-2-(4-氟-苯基)-环丙甲酸{(R)-1-[4-(2-氟-乙氧基)-苯基]-2-羟基-乙基}-酰胺；
及其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，用于作为药剂。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，用于在治疗选自以下各项的疾病或障碍中使用：精神病；精神分裂症；认知障碍；与精神分裂症相关的认知缺损；注意缺陷多动障碍(ADHD)；自闭症谱系障碍，阿尔茨海默病(AD)；轻度认知缺损(MCI)；年龄相关的记忆缺损(AAMI)；老年性痴呆；AIDS痴呆；皮克氏病；与路易体相关的痴呆；与唐氏综合征相关的痴呆；亨廷顿氏病；帕金森氏病(PD)；强迫症(OCD)；创伤性脑损伤；癫痫；创伤后应激；韦尼克-科尔萨科夫综合征(WKS)；创伤后遗忘；与抑郁症相关的认知缺陷；糖尿病、体重控制、炎性障碍、减少的血管发生；肌萎缩性侧索硬化和疼痛。
14.一种药物组合物，包括根据权利要求1-11中任一项所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
15.一种试剂盒，包括根据权利要求1-11中任一项所述的化合物连同选自以下的一种第二化合物：乙酰胆碱酯酶抑制剂；谷氨酸受体拮抗剂；多巴胺转运抑制剂；去甲肾上腺素转运抑制剂；D2拮抗剂；D2部分激动剂；PDE10拮抗剂；5-HT2A拮抗剂；5-HT6拮抗剂；KCNQ拮抗剂；锂；钠通道阻滞剂和GABA信号传导增强剂。
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