CN102686575A - G蛋白偶联受体88的调节剂 - Google Patents

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CN102686575A CN2010800552740A CN201080055274A CN102686575A CN 102686575 A CN102686575 A CN 102686575A CN 2010800552740 A CN2010800552740 A CN 2010800552740A CN 201080055274 A CN201080055274 A CN 201080055274A CN 102686575 A CN102686575 A CN 102686575A
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J.J.布隆森
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M.格林
D.金巴尔
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S.关
J.王
Y.张
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Abstract

本发明公开内容一般性地涉及可以调节G蛋白偶联受体88的化合物、包含这种化合物的组合物和调节G蛋白偶联受体88的方法。

Description

G蛋白偶联受体88的调节剂
相关申请的交叉引用
本申请要求美国临时申请系列61/249,465(2009年10月7日申请)的优先权。
本发明公开内容通常涉及可以调节G蛋白偶联受体88的化合物、包含这种化合物的组合物和调节G蛋白偶联受体88的方法。
GPR88是G蛋白偶联受体(GPCR)超家族的孤立成员。在一些试验中，包括GTPgS结合、钙流入(calcium influx)和cAMP抑制试验，GPR88表现了GPCR活性。该受体在CNS中显示出高表达，在周围组织(包括肝)中具有可测的表达。CNS表达尤其在纹状体中很稳定(robust)，与多巴胺D2受体的表达并列(Mizushima等人，Genomics 69，314-321(2000))，表明该受体可以在调节多巴胺能的活性中起一定作用。与这种现象一致，缺乏GPR88表达的遗传改性小鼠对多巴胺能激动剂的响应增强，在与精神分裂症(前脉冲抑制，条件逃避响应)和抑郁症(强迫游泳试验)有关的模型中行为发生改变。这些结果证明了GPR88在治疗CNS疾病中的治疗潜力。转录特性研究还表明，GPR88表达可以通过治疗或与下列相关的病症而得到改变：双相性精神障碍(Ogden等人，Mol Psychiatry，2004年11月；9(11):1007-29和Brandish等人Neuron，Vol. 45，861-872，2005年3月24日)、精神分裂症(Matsuoka等人，Synapse，2008年1月；62(1):1-7)和抑郁症(Conti等人，Mol Psychiatry. 2007年2月；12(2):167-89.)，为GPR88作为与精神疾病相关的CNS信号途径的必要调节剂提供了额外的支持。
GPR88还在肝组织中表达，表明GPR88信号可以有助于调节代谢过程。缺乏GPR88表达(水平1数据)的遗传改性小鼠的初始表型特征显示，这些动物对葡萄糖、胰岛素水平和甘油三酯的响应发生改变。这些结果表明，调节GPR88活性的化合物在新陈代谢病中可以具有应用性。
基于这些数据，预计能够调节GPR88活性的化合物(激动剂、拮抗剂或调节剂)在治疗精神病、精神分裂症认知功能缺损、情感障碍、注意缺陷多动障碍、双相性精神障碍、药瘾、帕金森氏症、阿尔海默氏疾病、肥胖症和糖尿病方面具有治疗应用性。
在第一个方面，本发明公开内容提供了式(I)的化合物
(I),
或其可药用盐，其中
A选自苯基和噻吩基；
R1选自C2-C6烯基；C3-C6烷氧基；C3-C6烷基硫基；C2-C6炔基；C3-C6环烷基-C2-C4烯基；C3-C6环烷基-C1-C3烷氧基；C3-C6环烷基氧基；任选被一个C1-C3烷基取代的苯氧基；任选被一个、两个或三个独立地选自下列的基团取代的苯基：
C1-C3烷氧基，C1-C3烷氧基-C1-C3烷基，C1-C3烷基，C1-C3烷基磺酰基，氰基，卤代基和卤代基-C1-C3烷基；苯基-C1-C3烷氧基，其中苯基部分任选被一或两个独立地选自C1-C3烷基和卤代基的基团取代；和噻吩基；
R2选自氢；C1-C3烷氧基；C1-C3烷基；和卤代基；
R3选自氢和C1-C3烷氧基；
R4选自C1-C3烷氧基-C1-C3烷基；C1-C6烷基；杂环基；羟基-C1-C3烷基；(RaRbN)-C1-C3烷基；
;
其中 
Figure 937642DEST_PATH_IMAGE003
 表示与母体分子部分的连接点；
R5选自氢和卤代基；和
Ra和Rb独立地选自氢和C1-C3烷基；或
Ra和Rb与它们相连接的氮原子一起形成哌啶基或哌嗪基环，其中每个环任选被一个选自C1-C3烷基和羟基-C1-C3烷基的基团取代；和.
在第一个方面的第一个实施方案中，R3是氢。在第二个实施方案中，A是苯基。在第三个实施方案中，R4选自C1-C3烷氧基-C1-C3烷基；羟基-C1-C3烷基；和
;
其中 
Figure 84907DEST_PATH_IMAGE003
 表示与母体分子部分的连接点。
在第一个方面的第四个实施方案中，本公开提供了式(I)的化合物或其可药用盐，其中R3是氢，A是苯基，R4选自C1-C6烷基，和
Figure 94320DEST_PATH_IMAGE005
;
其中 
Figure 361353DEST_PATH_IMAGE003
 表示与母体分子部分的连接点。
在第一个方面的第五个实施方案中，本公开提供了式(I)的化合物或其可药用盐，其中R3是氢，A是苯基，R4是杂环基。
在第一个方面的第六个实施方案中，本公开提供了式(I)的化合物或其可药用盐，其中R3是氢，A是苯基，R4是(RaRbN)-C1-C3烷基。
在第一个方面的第七个实施方案中，本公开提供了式(I)的化合物或其可药用盐，其中R3是氢，A是噻吩基。在第八个实施方案中，R4选自C1-C3烷氧基-C1-C3烷基；羟基-C1-C3烷基；和
Figure 497937DEST_PATH_IMAGE006
;
其中 
Figure 166815DEST_PATH_IMAGE003
 表示与母体分子部分的连接点。
在第一个方面的第九个实施方案中，本公开提供了式(I)的化合物或其可药用盐，其中R3是氢，A是噻吩基，R4选自C1-C6烷基，和
Figure 160179DEST_PATH_IMAGE005
;
其中 
Figure 101459DEST_PATH_IMAGE003
 表示与母体分子部分的连接点。
在第一个方面的第十个实施方案中，本公开提供了式(I)的化合物或其可药用盐，其中R3是氢，A是噻吩基，R4是杂环基。
在第一个方面的第十一个实施方案中，本公开提供了式(I)的化合物或其可药用盐，其中R3是氢，A是噻吩基，R4是(RaRbN)-C1-C3烷基。
在第二个方面，本公开提供了式(II)的化合物
Figure 838471DEST_PATH_IMAGE007
(II),
或其可药用盐，其中
A选自苯基和噻吩基；
R1选自C5-C6烷氧基；C5炔基；任选被一个选自C1烷氧基和C1-C2烷基的基团取代的苯基；
R2选自氢；C1烷氧基和C1烷基；
R4选自羟基-C1烷基和(RaRbN)-C1烷基；和
Ra和Rb独立地选自氢；或
Ra和Rb与它们相连接的氮原子一起形成被一个C1烷基取代的哌嗪基环。
在第三个方面，本公开提供了包含式(I)化合物或其可药用盐和可药用载体的组合物。
在第四个方面，本公开提供了治疗哺乳动物选自神经障碍或代谢疾病的方法，该方法包括：给予该哺乳动物治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。在第四个方面的第一个实施方案中，哺乳动物是人。在第四个方面的第二个实施方案中，病症是选自下列的神经障碍：精神病，精神分裂症认知功能缺损，情感障碍，注意缺陷多动障碍，药瘾，帕金森氏症和阿尔海默氏疾病。在第四个方面的第三个实施方案中，病症是选自肥胖症和糖尿病的代谢疾病。
在第五个方面，本公开提供了在哺乳动物中调节G蛋白偶联受体88的方法，该方法包括：给予该哺乳动物治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。在第五个方面的第一个实施方案中，哺乳动物是人。在第五个方面的第二个实施方案中，为了治疗神经障碍或代谢疾病，调节G蛋白偶联受体88。在第五个方面的第三个实施方案中，为了治疗神经障碍，调节G蛋白偶联受体88，其中神经障碍选自：精神病，精神分裂症认知功能缺损，情感障碍，注意缺陷多动障碍，双相性精神障碍，药瘾，帕金森氏症和阿尔海默氏疾病。在第五个方面的第四个实施方案中，为了治疗代谢疾病，调节G蛋白偶联受体88，其中代谢疾病选自肥胖症和糖尿病。
本公开的其它实施方案可以包括两种或多种本文所公开的实施方案和/或方面的组合。
按照下面提供的说明书，本公开的其它实施方案和方面也是很明显的。
本文中，应该按照化学键的规律和原则来解释本公开的说明书。在有些情况下，可能需要在任何给定位置除去氢原子，以便接受取代基。
应该理解，本公开包括的化合物是适合稳定地用作药剂的那些化合物。
本说明书引用的所有专利、专利申请和参考文献，本文以引证的方式结合其全部内容。在矛盾的情况下，以本公开(包括定义)为准。
在本说明书中使用的下列术语具有下列表示的含义∶
本文使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括多个参考，除非上下文明显地另外规定。
在有些情况下，任何具体基团中的碳原子数目表示在基团的详述前面。例如，术语“C2-6烯基”表示包含2至6个碳原子的烯基。如果存在这些符号，它们可以代替其中包括的所有其它定义。
本文使用的术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的2至6个碳原子的直链或支链基。
本文使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的烷基。
本文使用的术语“烷氧基烷基”是指被一个、两个或三个烷氧基取代的烷基。
本文使用的术语“烷基”是指由含有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃衍生的基团。
本文使用的术语“烷基硫基”是指通过硫原子与母体分子部分连接的烷基。
本文使用的术语“烷基磺酰基”是指通过磺酰基与母体分子部分连接的烷基。
本文使用的术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的2至6个碳原子的直链或支链基。
本文使用的术语“氰基”是指-CN。
本文使用的术语“环烷基”是指具有三个至七个碳原子和零个杂原子的饱和单环烃环系统。环烷基的代表性的例子包括但不局限于：环丙基，环戊基和环己基。
本文使用的术语“(环烷基)烯基”是指被一个、两个或三个环烷基取代的烯基。
本文使用的术语“(环烷基)烷氧基”是指通过烷氧基与母体分子部分连接的环烷基。
本文使用的术语“环烷基氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的环烷基。
本文使用的术语“卤代基”和“卤素”指的是F、Cl、Br或I。
本文使用的术语“卤代烷基”是指被一个、两个、三个或四个卤素原子取代的烷基。
本文使用的术语“杂环基”是指含有一个、两个、三个或四个杂原子的4、5、6或7元环，杂原子独立地选自氮、氧和硫。四元环具有零个双键，五员环具有零至两个双键，六和七元环具有零至三个双键。术语“杂环基”还包括双环基团，其中杂环基环与另一个单环杂环基或4至6元芳族或非芳族碳环稠合；以及桥接双环基团，例如7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基，2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基和2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基。本公开的杂环基可以通过基团中任何碳原子或氮原子与母体分子部分相连接。杂环基的例子包括但不局限于：苯并噻吩基，呋喃基，咪唑基，二氢吲哚基，吲哚基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，噁唑基，哌嗪基，哌啶基，吡唑基，吡啶基，吡咯烷基，吡咯并吡啶基，吡咯基，噻唑基，噻吩基，硫吗啉基，7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基，2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基和2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基。
本文使用的术语“羟基”是指-OH。
本文使用的术语“羟烷基”是指被一个、两个或三个羟基取代的烷基。
本文使用的术语“-NRaRb”是指通过氮原子与母体分子部分连接的两个基团Ra和Rb。Ra和Rb独立地选自氢和C1-C3烷基，或Ra和Rb与它们相连接的氮原子一起形成哌啶基或哌嗪基环，其中每个环任选被一个选自C1-C3烷基和羟基-C1-C3烷基的基团取代。
本文使用的术语“(NRaRb)烷基”是指被一个、两个或三个NRaRb基团取代的烷基。
本文使用的术语“苯氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的苯基。
本文使用的术语“苯基烷氧基”是指通过烷氧基与母体分子部分连接的苯基。
本文使用的术语“磺酰基”是指-SO2-。
不对称中心可以存在于本公开的化合物中。根据手性碳原子周围的取代基的构型，用符号“R”或“S”表示这些核心。应该理解，本公开包括具有调节G蛋白偶联受体88能力的所有立体化学异构形式或其混合物。化合物的单一立体异构体可以由商购的包含手性中心的起始原料来合成制备，或制备对映体产物的混合物，而后分离，例如，转化为非对映体的混合物，而后分离或重结晶、色谱技术，或在手性色谱柱上直接分离对映体。特定立体化学的起始化合物可以是商购的化合物，或可以用本领域已知的技术来制备并拆分。
本公开的某些化合物还可以存在可分离的各种稳定结构形式。可以利用归因于非对称单键周围的阻旋作用而形成的扭转不对称性，例如，由于空间位阻或环应力，来分离各种构象异构体。本公开包括这些化合物的各自构象异构体和其混合物。
术语“本公开的化合物”和同等表达包括式(I)的化合物和其可药用对映体、非对映体和盐。类似地，在上下文允许的情况下，提及的中间体包括它们的盐。
本公开的化合物可以以可药用盐形态存在。本文使用的术语“可药用盐”代表本公开化合物的盐或两性离子形式，其是水或油溶性的或可分散的，在可靠的医学判断范围内，其适合与患者的组织接触，没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，与合理的益处/危险比例相称，并且对于它们的目标用途是有效的。盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间制备，或通过合适氮原子与合适的酸反应来单独制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐，己二酸盐，海藻酸盐，柠檬酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐；二葡糖酸盐，二氢溴酸盐，二盐酸盐，二氢碘酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，甲酸盐，富马酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，均三甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐，烟酸盐，2-萘磺酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，三氯乙酸盐，三氟乙酸盐，磷酸盐，谷氨酸盐，碳酸氢盐，对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。可以用于形成可药用酸加成盐的酸的例子包括：无机酸，例如，盐酸，氢溴酸，硫酸和磷酸等等，有机酸，例如，草酸，马来酸，琥珀酸和柠檬酸。
碱加成盐可以在化合物的最终分离和纯化期间制备，通过羧基与合适的碱(例如，金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨或有机伯、仲或叔胺进行反应来制备。可药用盐的阳离子包括：锂，钠，钾，钙，镁和铝，以及无毒的季胺阳离子，例如铵，四甲铵，四乙铵，甲胺，二甲胺，三甲胺，三乙胺，二乙胺，乙胺，三丁基胺，吡啶，N,N-二甲苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉，二环己基胺，普鲁卡因，二苄胺，N,N-二苄基苯乙胺和N,N'-二苄基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其它代表性的有机胺包括：乙二胺，乙醇铵，二乙醇胺，哌啶和哌嗪。
当可以以原料化学制品形式给予有效量的式(I)化合物以及其可药用盐用于治疗时，可以以药物组合物形式提供活性组分。相应地，本公开进一步提供了药物组合物，其包括治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐和一或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。本文使用的术语“治疗有效量”是指足以显示有意义的患者益处的每个活性组分的总数量。当使用单独给予的单一活性组分时，该术语是指该单独的组分。当使用组合物时，无论组合、顺序或同时给药，该术语是指能够产生治疗效果的活性组分的组合数量。式(I)的化合物和其可药用盐如上所述。在与制剂的其它组分的相容性方面，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的，并且对其接受者没有危害。按照本公开的另一个方面，还提供了制备药物制剂的方法，该方法包括：将式(I)的化合物或其可药用盐与一或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合。本文使用的术语“可药用”是指：在可靠的医学判断范围内，那些化合物、原料、组合物和/或剂型适合与患者的组织接触，没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，与合理的益处/危险比例相称，并且对于它们的目标用途是有效的。
药物制剂可以以每单位剂量含有预定数量的活性组分的单位剂量形式存在。在用于预防和治疗疾病的单疗法中，本公开化合物的典型剂量水平在每天每千克体重大约0.01和大约250毫克(“mg/kg”)之间，优选，在每天大约0.05和大约100 mg/kg体重之间。典型地，每天给予大约1至大约5次的本公开的药物组合物，或者以连续输液形式给药。作为慢性或急性治疗，可以使用这种给药方法。可以与载体原料结合产生单一剂型的活性组分的量根据所治疗的病症、该病症的严重程度、给药时间、给药途径、所使用化合物的排出速率、治疗的持续时间和患者的年龄、性别、体重和病症而变化。优选的单位剂量制剂是含有本文上面列举的活性组分的日剂量或子剂量(sub-dose)或其合适部分的那些制剂。可以用小剂量开始治疗，这种剂量显著地小于化合物的最佳剂量。而后，可以通过少量增加来提高剂量，直到在这种情况下达到最佳效果为止。通常，最优选，以通常能够得到有效结果而不会导致任何有害或不利的副作用的浓度水平给予该化合物。
当本公开的组合物包含本公开的化合物和一或多种额外治疗或预防药剂的组合时，该化合物和额外的药剂通常以在单治疗方案中通常给予的剂量的大约10至150%之间，且更优选大约10和80%之间的剂量水平存在。
药物制剂可以适合于任何合适的给药途径，例如，口服(包括口腔或舌下)，直肠，鼻部，局部(包括口腔、舌下或透皮)，阴道或肠胃外(包括皮下，皮内，肌内，关节内，滑膜内，胸骨内，鞘内，病灶内，静脉内或皮内注射或输液)途径。可以用药学领域已知的任何方法制备这种制剂，例如，使活性组分与载体或赋形剂结合。优选口服或注射给药。
适合于口服的药物制剂可以以分散单位形式提供，例如胶囊剂或片剂；粉剂或颗粒剂；在水或非水液体中的溶液剂或混悬剂；可食用的泡沫体或泡沫胶；或水包油型液体乳化液或油包水型乳化液。
例如，对于片剂或胶囊剂形式的口服给药，活性药物组分可以与口服无毒的可药用惰性载体例如乙醇、甘油、水等等混合。如下制备粉剂：将化合物粉碎为合适粒径，并与类似粉碎的药物载体例如可食用的碳水化合物(例如，淀粉或甘露糖醇)混合。还可以存在调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
如下制备胶囊剂：如上所述，制备粉末混合物，并装填到成形的明胶壳中。可以在填充工作之前，可以将助流剂和润滑剂(例如胶态二氧化硅，滑石粉，硬脂酸镁，硬脂酸钙或固体聚乙二醇)加入到粉末混合物中。当摄取胶囊剂时，还可以加入崩解或增溶剂，例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以便提高药物的利用率。
此外，当要求或需要时，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可以结合进混合物中。合适的粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)，玉米甜味剂，天然和合成的胶(例如阿拉伯胶，黄芪胶或海藻酸钠)，羧甲纤维素，聚乙二醇，等等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠，氯化钠，等等。崩解剂包括但不限于：淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，黄原胶，等等。如下配制片剂：例如，制备粉末混合物，造粒或制成棒条，加入润滑剂和崩解剂，并挤压成片剂。如下制备粉末混合物：将合适粉碎的化合物与上述稀释剂或基质混合，任选，与粘合剂(例如羧甲纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻滞剂(例如石蜡烃)、再吸收促进剂(例如季盐)和/或吸收剂(例如膨润土，高岭土或磷酸氢钙)混合。通过用粘合剂(例如糖浆，淀粉糊，阿拉伯（acadia）胶或纤维素或聚合物材料的溶液)湿润，并强迫通过筛网，可以将粉末混合物造粒。作为造粒的替代性方法，可以使粉末混合物通过压片机，结果是：不完善形成的棒条破碎为颗粒剂。借助于加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油，可以将颗粒润滑，以便防止粘住片剂成形模具。然后将润滑的混合物压缩成片剂。本公开的化合物还可以与自由流动的惰性载体混合，并直接压缩成片剂，不用通过造粒或形成棒条步骤。可以提供由片胶的封层、糖或聚合材料的包衣和石蜡的抛光包衣组成的透明或不透明的保护性包衣。为了辨别各种单位剂量，可以将染料加入到这些包衣中。
可以以剂量单位形式制备口服液体例如溶液剂、糖浆剂和酏剂，使得所给定的数量含有预定数量的化合物。可以通过将化合物溶解在合适调味的水溶液中来制备糖浆剂，而通过使用无毒的赋形剂来制备酏剂。还可以加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化异十八烷醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚)、防腐剂、调味添加剂(例如薄荷油或天然甜味料或糖精或其它人工甜味料)等等。
如果合适的话，可以将口服剂量单位制剂进行微囊密封。还可以制备延长或持续释放制剂，例如，通过包衣或在聚合物、石蜡等等中包埋颗粒性物质。
还可以以脂质体递送系统形式给予式(I)的化合物和其可药用盐，例如小单层泡囊、大单层泡囊和多层气泡。脂质体可以由各种磷脂形成，例如胆固醇、十八烷胺硬脂胺或磷脂酰胆碱。
通过利用单克隆抗体(作为化合物分子能够连接的单一载体)，也可以输送式(I)的化合物和其可药用盐。化合物还可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。这种聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟丙基甲基丙烯酰胺酚，聚羟乙基天冬酰胺酚或被棕榈油酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，该化合物可以与一类可生物降解的聚合物结合，用于实现药物的控制释放，例如，聚乳酸，聚ε-己内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯，聚乙缩醛，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联的或两亲性的嵌段共聚物。
适合于透皮给药的药物制剂可以以离散贴片形式提供，以便保持与接受者的表皮长时间地密切接触。例如，利用通常在Pharmaceutical Research 1986，3(6)，318中所描述的离子电渗疗法，活性组分可以从贴片中输送。
可以将适合于局部给药的药物制剂配制为软膏剂，乳膏剂，混悬剂，洗剂，粉剂，溶液剂，糊剂，凝胶剂，喷雾剂，气雾剂或油溶液剂。
适合于直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂形式提供。
适合于鼻部给药的药物制剂(其中载体是固体)包括：具有例如在20至500微米范围内粒径的粗粉剂(course powder)，采用鼻吸的方式给药，即，从接近鼻子的粉剂容器中通过鼻腔快速吸入。对于鼻喷入或滴鼻剂形式的给药制剂，其中载体是液体的合适制剂包括活性组分的水或油溶液剂。
适合于吸入给药的药物制剂包括微粒粉或雾剂，其可以借助于各种型式的可计量的剂量加压喷雾器、雾化器或吹入器来形成。
适合于阴道给药的药物制剂可以以阴道栓、塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫体或喷雾制剂形式提供。
适合于肠胃外给药的药物制剂包括水和非水无菌注射溶液剂，其可以含有抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂和能够使该制剂与目标接受者的血液等渗的soutes；和水和非水的无菌混悬剂，其可以包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如，密封的小瓶和管瓶，并且可以保存在冷冻干燥(冻干)条件下，在临近使用之前，只需要立即加入无菌的液体载体，例如注射用水。可以用无菌的粉剂、颗粒剂和片剂来制备临时的注射溶液剂和混悬剂。
应该理解，除了上面特别陈述的组分之外，考虑所述制剂的类型，制剂可以包括本领域其它常规药剂，例如，适合于口服的制剂可以包括调味剂。
术语“患者”包括人及其它哺乳动物。
术语“治疗”是指∶(i)在可能感染但还没有确诊患有疾病、障碍和/或病症的患者中预防疾病、障碍或病症出现；(ii)抑制疾病、障碍或病症，即，阻止它的发展；和(iii)减轻疾病、障碍或病症，即，导致疾病、障碍和/或病症的衰退。
当通过合成方法或代谢过程(包括人或动物体中存在的那些代谢过程(体内)或体外存在的过程)制备时，本公开包括具有式(I)的化合物。
在本申请中使用的缩写(尤其包括在随后的说明性反应路线和实施例中的缩写)对本领域技术人员来说是众所周知的。使用的一些缩写如下所示∶HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；BOP：苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)膦六氟磷酸盐；EDC或EDCI：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；TBTU：O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐；DCM：二氯甲烷；AcO或OAc：乙酸酯；MeOH：甲醇；iPr：异丙基；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；Me：甲基；Et：乙基；Ar：芳基；Bn：苄基；Ph：苯基；Cbz：苄氧羰基；TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基；PG：保护基；Boc或BOC：叔丁氧羰基；DIAD：偶氮二甲酸二异丙基酯；TEA或Et3N：三乙胺；DME：1,2-二甲氧基乙烷；LAH：氢化铝锂；THF：四氢呋喃；TFA：三氟醋酸；EtOH：乙醇；RT或rt：室温；min或mins：分钟；h或hr：小时；(DHQD)2PHAL：氢化奎尼定1,4-酞嗪二基二醚；EtOAc：乙酸乙酯；iPrOH：异丙醇；nBuLi：正丁基锂；hex：己烷；tBuO：叔丁氧基；n-PrOH：正丙醇；HOAt：1-羟基-7-氮杂苯并三唑；TBAF：四丁基氟化铵；DIEA：二异丙基乙胺。
实施例
现在结合某些实施方案来描述本公开，这些实施方案不限制本公开的范围。相反，本公开包括可以包括在权利要求范围内的所有备选方案、改进和等效内容。由此，包括具体实施方案的下列实施例举例说明本公开的一个实践，应当理解，这些实施例是用于举例说明某些实施方案的目的，提供所认为的其方法和概念方面的最有用的和容易理解的说明。
可以使用该部分中所描述的反应和技术以及本领域普通技术人员已知的其它合成方法来制备本公开的化合物。反应在适合于所使用的试剂和原料和适合于实现转化的溶剂中进行。此外，在如下所述的合成方法的说明中，应该理解，所有推荐的反应条件，包括溶剂的选择、反应温度、实验的持续时间和处理方法，选择了该反应的标准条件，本领域技术人员很容易认识这些条件。有机合成领域技术人员可以理解，分子的各种部分上存在的官能团必须适合于推荐的试剂和反应。对取代基的这种适合于反应条件的限制，是本领域技术人员容易理解的,于是必须使用替代方法。
利用反应路线1列出的方法来制备式4的化合物。在碱(例如N,N-二异丙基乙胺)和溶剂(例如二氯甲烷(DCM))的存在下，通过相应的酰基氯或使用标准肽偶合试剂(例如HATU，BOP，EDC，TBTU)，式1化合物的胺与甲酸(例如化合物2)偶合，制备3。3与合适的硼酸[R1B(OH)2]进行Suzuki偶合，得到式4的化合物。
反应路线1
Figure 361856DEST_PATH_IMAGE008
非商业购买的芳基环丙烷甲酸2按照反应路线2制备。反式-丙烯酸5转变为其相应的酰氯。酰氯与(+)-L-2,10-樟脑磺内酰胺6反应，提供中间体7。在Pd(OAc)2的存在下，用重氮甲烷(在碱性条件下，由N-甲基亚硝基脲8形成)将7环丙烷化，得到中间体9。在苯甲醇中，用Ti(iPrO)4处理化合物9，提供中间体10。在MeOH中，用NaOH水溶液使10水解，得到目标芳基环丙烷甲酸2。
反应路线2
Figure 729384DEST_PATH_IMAGE009
利用反应路线3或反应路线4列出的方法来制备式15的化合物。按照文献(JACS，1998，1207-1217)，使化合物11氨羟化，提供中间体12。在酸性条件下或氢化，除去化合物12的保护基，得到化合物13。在碱(例如N,N-二异丙基乙胺)和溶剂(例如二氯甲烷(DCM))的存在下，通过相应的酰基氯或使用标准肽偶合试剂(例如HATU，BOP，EDC，TBTU)，13的氨基化合物与甲酸(例如化合物2)偶合，制备14。14与合适的硼酸[R1B(OH)2]进行Suzuki偶合，得到式15的化合物。
反应路线3
按照文献(JACS，1998，1207-1217)，将化合物16氨羟化，提供中间体17。氢化除去苄基和氨基甲酸苄酯保护基。再次用氨基甲酸苄酯基保护胺，并将苯酚保护为甲硅烷基醚形式，得到化合物19。氢化除去化合物19的氨基甲酸苄酯基，得到化合物20。在碱(例如N,N-二异丙基乙胺)和溶剂(例如二氯甲烷(DCM))的存在下，通过相应的酰基氯或使用标准肽偶合试剂(例如HATU，BOP，EDC，TBTU)，20的氨基化合物与羧酸(例如化合物2)偶合，制备21。除去甲硅烷基保护基，提供化合物22。然后，通过与三氟甲磺酸酯试剂反应，化合物22转变为相应的三氟甲磺酸酯23。23与合适的硼酸[R1B(OH)2]或其它试剂(例如炔)进行催化偶合，得到式15的化合物。
反应路线4
Figure 433084DEST_PATH_IMAGE011
利用反应路线5列出的方法来制备式29的化合物。按照文献(JACS，1998，1207-1217)，将化合物24氨羟化，提供中间体25。通过氢化或在酸性条件下，除去化合物25的氨基保护基，得到化合物26。在碱(例如N,N-二异丙基乙胺)和溶剂(例如二氯甲烷(DCM))的存在下，通过相应的酰基氯或使用标准肽偶合试剂(例如HATU，BOP，EDC，TBTU)，26的氨基化合物与羧酸(例如化合物2)偶合，制备27。除去化合物27的苯酚保护基，提供苯酚化合物28。在碱性条件下，用合适的烷基化剂将化合物28烷基化，得到式29的化合物。或者，首先除去化合物25的苯酚保护基，得到苯酚化合物30。在碱性条件下，用合适的烷基化剂将化合物30烷基化，得到式31的化合物。然后，通过氢化或在酸性条件下，除去化合物31的氨基保护基，得到化合物32。在碱(例如N,N-二异丙基乙胺)和溶剂(例如二氯甲烷(DCM))的存在下，通过相应的酰基氯或使用标准肽偶合试剂(例如HATU，BOP，EDC，TBTU)，32的氨基化合物与羧酸(例如化合物2)偶合，制备式29的化合物。
反应路线5
Figure 76554DEST_PATH_IMAGE012
利用反应路线6列出的方法来制备式37的化合物。在碱(例如N,N-二异丙基乙胺)和溶剂的存在下，使用标准肽偶合试剂(例如HATU，BOP，EDC，TBTU)，使N-Boc保护的氨基酸33与N-甲基哌嗪偶合，制备酰胺34。在酸性条件下，除去化合物34的氨基保护基，提供化合物35。用氢化锂铝处理化合物35，将酰胺官能团还原，得到化合物36。在碱(例如N,N-二异丙基乙胺)和溶剂(例如二氯甲烷(DCM))的存在下，通过相应的酰基氯或使用标准肽偶合试剂(例如HATU，BOP，EDC，TBTU)，36化合物的胺与羧酸(例如化合物2)偶合，制备式37的化合物。
反应路线6
Figure 411721DEST_PATH_IMAGE013
利用反应路线7列出的方法来制备式45的化合物。将化合物38的氨基保护为氨基甲酸叔丁酯形式，得到化合物39。然后，将化合物39的苯酚基团保护为甲硅烷基醚，得到化合物40。在碱(例如N,N-二异丙基乙胺)和溶剂的存在下，使用标准肽偶合试剂(例如HATU，BOP，EDC，TBTU)，使化合物40与N-甲基哌嗪偶合，制备酰胺41。将化合物41的酰胺官能团还原，得到化合物42。用四丁基氟化胺处理化合物42，除去甲硅烷基，提供化合物43。在碱性条件下，用合适的烷基化剂将化合物43烷基化，得到化合物44。在酸性条件下除去氨基甲酸叔丁酯基团，而后在碱(例如N,N-二异丙基乙胺)和溶剂(例如二氯甲烷(DCM))的存在下，通过相应的酰氯或使用标准肽偶合试剂(例如HATU，BOP，EDC，TBTU)，与羧酸(例如化合物2)偶合，制备式45的化合物。
反应路线7
Figure 78326DEST_PATH_IMAGE014
利用反应路线8列出的方法来制备式47的化合物。化合物15与邻苯二酰亚胺进行Mitsunobu反应，提供化合物46。用肼处理化合物46，得到化合物47。
反应路线8
Figure 157140DEST_PATH_IMAGE015
利用反应路线9列出的方法来制备式54的化合物。用Protective Groups in Organic Synthesis(Greene，Wuts；第三版，1999，John Wiley & Sons, Inc.)中描述的合适的保护基试剂来保护式48化合物的胺，优选氨基甲酸叔丁基酯。在合适的碱(例如N,N-二异丙基乙胺)的存在下进行该反应，产生Boc-保护的化合物49。如下实现49中的羟基的烷基化：在惰性溶剂中，例如四氢呋喃或二氯甲烷，在0℃至150℃的温度下，用醇(R'OH)、三苯基膦、偶氮二甲酸酯RcO2CN=NCO2Rc(其中Rc是低级烷基)处理49。膦、溶剂或偶氮二甲酸酯的选择对有机化学领域技术人员来说是已知的，如Mitsunobu(Mitsunobu，O. Synthesis 1981，1)所描述。在还原剂例如氢化锂铝、硼氢化锂或硼氢化钠的存在下，在氯化锂的存在下，在四氢呋喃和乙醇的混合物中将50中的酯还原，提供中间体51。化合物51与邻苯二甲酰亚胺进行Mitsunobu反应，提供化合物52。在酸性条件下除去氨基甲酸叔丁酯基团，而后在碱(例如N,N-二异丙基乙胺)和溶剂(例如二氯甲烷(DCM))的存在下，通过相应的酰氯或使用标准肽偶合试剂(例如HATU，BOP，EDC，TBTU)，与羧酸(例如化合物2)偶合，制备化合物53。用肼处理化合物53，得到式54的化合物。
反应路线9
Figure 655117DEST_PATH_IMAGE016
使用反应路线1-9合成的各种类似物列于表1中。
表1
Figure 613715DEST_PATH_IMAGE017
Figure 564354DEST_PATH_IMAGE018
在下面实施例中，以摄氏度给出所有温度。在Meltemp 3.0 Laboratory Devices Inc.毛细管熔点装置上记录熔点，并且没有校正。在Bruker Avance 300、Bruker Avance 400或Bruker Avance 500光谱仪上记录质子核磁共振(1H NMR)谱。在所指明的溶剂中测定所有光谱，化学位移以从四甲基硅烷(TMS)做为内标的低磁场的δ单位来报道，质子偶合常数以赫兹(Hz)报道。峰裂数模式表示如下∶s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；dd，双二重峰；br d，宽双峰；dt，双三重峰；br s，宽单峰；dq，双四重峰。红外(IR)光谱使用溴化钾(KBr)或氯化钠膜、在Jasco FT/IR-410或Perkin Elmer 2000 FT-IR光谱仪上，从4000 cm-1至400 cm-1测定，用聚苯乙烯膜的吸收校正至1601 cm-1，并且用厘米的倒数(cm-1)来报道。在指定溶剂中，在Rudolph Scientific Autopol IV旋光仪上测定旋光度[α]D；以mg/ml给出浓度。在Finnegan SSQ7000上测定低分辨率质谱(MS)和表观分子(MH+)或(M– H)+。在Finnegan MAT900上测定高分辨率质谱。在Shimadzu LC(与Waters Micromass ZQ连接)上操作液相色谱(LC)/质谱。
实施例1
(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(4'-甲氧基-联苯-4-基)-丙基]-酰胺
Figure 384542DEST_PATH_IMAGE019
A部分.  (1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(4-溴-苯基)-丙基]-酰胺
在室温下，向(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸(170 mg，1.05 mmol)的二氯甲烷(10 ml)溶液中加入乙二酰二氯(145 mg，1.2 mmol)，而后加入几滴N,N-二甲基甲酰胺。在室温下搅拌该反应混合物45分钟，而后将其浓缩，并溶于二氯甲烷(1.5 ml)中。在0℃，将该溶液慢慢地加入到(S)-1-(4-溴-苯基)-丙胺(250 mg，1.0mmol，HCl盐)和三乙胺(222 mg，2.2 mmol)的二氯甲烷(10 ml)溶液中。将得到的反应混合物在室温下搅拌1.5小时。加入水，并将水层用二氯甲烷提取。用硫酸镁干燥有机层，并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(4-溴-苯基)-丙基]-酰胺(330 mg，92%)。1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 7.37(d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.15-7.23(m, 2 H), 7.11(d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.08(d, J=8.3 Hz, 2 H), 6.98(d, J=7.3 Hz, 2 H), 5.75(d, J=7.6 Hz, 1 H), 4.77(q, J=7.5 Hz, 1 H), 2.31-2.41(m, 1 H), 1.65-1.81(m, 2 H), 1.48-1.59(m, 2 H), 1.12-1.23(m, 1 H), 0.82(t, J=7.4 Hz, 3 H); LRMS(ESI)(M + 1)=360.04.  分子式=C19H20BrNO。
B部分.  (1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(4'-甲氧基-联苯-4-基)-丙基]-酰胺
将(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(4-溴-苯基)-丙基]-酰胺(60 mg，0.17 mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(51 mg，0.34 mmol)、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(1:1)(13 mg，0.017 mmol)和磷酸钾(72 mg，0.34 mmol)的二甲氧基乙烷(2 ml)和水(0.6 ml)悬浮液在160℃下进行微波加热5分钟。将该反应混合物用氢氧化钠(1N，水溶液)洗涤，而后用乙酸乙酯提取。用硫酸镁干燥有机层，并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸[(S)-1-(4'-甲氧基-联苯-4-基)-丙基]-酰胺(20.4 mg，产率31%)。1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 7.43(dd, J=8.3, 2.8 Hz, 4 H),7.25(d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.17(d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.06-7.13(m, 1 H), 6.99(d, J=7.3 Hz, 2 H), 6.89(d, J=8.6 Hz, 2 H), 5.76(d, J=7.6 Hz, 1 H), 4.81-4.92(m, 1 H), 2.35-2.45(m, 1 H), 1.73-1.89(m, 2 H), 1.51-1.62(m, 2 H), 1.19(br.  s., 2 H), 1.12-1.25(m, 2 H), 0.86(t, J=7.3 Hz, 3 H);   LRMS(ESI)=386.2,[(M + 1)+ C26H28NO2的计算值： 386.5]。
实施例2
(1R,2R)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸[(R)-2-羟基-1-(4'-甲基-联苯-4-基)-乙基]-酰胺
Figure 737026DEST_PATH_IMAGE020
A部分. [(R)-1-(4-溴-苯基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯
向氨基甲酸叔丁酯(1.82g，15.5 mmol)的正丙醇(20 ml)溶液中加入氢氧化钠溶液(1N，15.25 mol)，然后加入新制备的次氯酸叔丁基酯(1.75 ml，15.25 mmol)。在室温下搅拌该混合物5分钟。然后将该反应混合物放在冰浴中，顺序加入(DHQD)2PHAL(0.234 g，0.3 mmol)/正丙醇(20 ml)和1-溴-4-乙烯基-苯(915 mg，5 mmol)/正丙醇(35 ml)，搅拌6分钟。在0℃，直接加入K2OsO2 2H2O(0.074g，0.2 mmol)。将最终的反应混合物搅拌1.5小时，形成浅黄色澄清溶液。在0℃，加入饱和亚硫酸钠溶液(50 mL)，以便猝灭该反应。高真空除去过量的正丙醇。将水相用乙酸乙酯(3 x 30mL)提取。将合并的有机层用盐水(2 x 30 mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到黄色粗品固体。通过硅胶柱色谱纯化粗品，使用0%→100%乙酸乙酯/己烷的梯度，得到白色固体(920 mg，58%产率)。
B部分. (R)-2-氨基-2-(4-溴-苯基)-乙醇
将[(R)-1-(4-溴-苯基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(946 mg，3 mmol)的MeOH(15 ml)溶液用HCl/二噁烷(4M，15 ml)处理1.5小时。浓缩该混合物，得到标题化合物(755 mg，100%)白色固体。
C部分.  (1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸[(R)-1-(4-溴-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺
向(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸(655 mg，3.9 mmol)的DCM(15 ml)溶液中加入草酰氯(2M，在DCM中，2.14 ml)和几滴DMF。搅拌该混合物3小时，而后浓缩。将残余物悬浮在DCM中，并再次浓缩。再重复该过程两次。
将上述残余物(2.5 mmol)悬浮在DCM(2.5 ml)中。向该悬浮液中加入(R)-2-氨基-2-(4-溴-苯基)-乙醇(600 mg，2.38 mmol)和三乙基胺(660 ul，4.76 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌20 min。将该反应混合物倒入到饱和NaHCO3水溶液中，并用EtOAc提取3次。将合并的EtOAc层干燥(MgSO4)，并浓缩。使残余物通过快速硅胶柱(30% EtOAc/DCM)，得到标题化合物(560 mg，64%)。
D部分.  (1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸[(R)-2-羟基-1-(4'-甲基-联苯-4-基)-乙基]-酰胺
向在DME/水(3/1，2 ml)中的(1S，2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸[(R)-1-(4-溴-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺(560 mg，1.53 mmol)、K3PO4(650 mg，3.0 mmol))和对甲苯基硼酸(310 mg，2.3 mmol)的混合物中通入氮气，而后加入Pd(PPh3)4(178 mg，0.153 mmol)。将该混合物在密封管中、在85℃下搅拌1.5小时。将该反应混合物倾倒在1N NaOH中，并用EtOAc提取(3x)。将合并的EtOAc层用MgSO4干燥。除去溶剂之后，使残余物通过二氧化硅柱(50% EtOAc/DCM，而后10% MeOH/DCM)。通过结晶(iPrOH/EtOAc)和制备HPLC进一步纯化所获得的产物，得到标题化合物(275 mg)。1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 7.6(d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.5(d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.4(d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.2(d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.1(t, J=5.4 Hz, 1 H), 6.8-7.0(m, 2 H), 5.0(dd, J=5.4, 1.9 Hz, 1 H), 3.7-3.8(m, 2 H), 2.5-2.7(m, 1 H), 2.4(s, 3 H), 2.1(t, J=8.7 Hz, 1 H), 1.4-1.6(m, 1 H), 1.2(ddd, 1 H). . LRMS(ESI)=378,[(M + 1)+ C23H24NO2S的计算值： 377.5]。
实施例3
(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸{(R)-1-[4-(2-乙基-丁氧基)-2-甲氧基-苯基]-2-羟基-乙基}-酰胺
A部分.  4-苄氧基-2-甲氧基-1-乙烯基-苯
在0℃，向甲基三苯基-溴化
Figure 304459DEST_PATH_IMAGE022
(2.66 g，7.43 mmol)的60 ml THF悬浮液中加入4.6 ml(7.43 mmol)1.6M nBuLi。将得到的混合物在0℃下搅拌1小时，而后缓慢地加入溶于15 ml THF中的醛(1.5 g，6.2 mmol)。除去冰浴，并在室温下搅拌2小时。然后用醚稀释，用水淬灭。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥。将其用ISCO纯化，使用1-5 EtOAc/己烷，获得908 mg(61%)苯乙烯。
B部分. [(R)-1-(4-苄氧基-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯
向悬浮在6.3 ml正丙醇中的569 mg(4.86 mmol)氨基甲酸叔丁基酯中加入4.8 ml 1N NaOH(4.8 mmol)和新制备的tBuOCl(548 ul，4.8 mmol)，而后在室温下搅拌8 min。然后将其冷却至0℃，而后加入溶于6.3 ml n-PrOH中的催化剂(DHQD)2PHAL(73.2 mg，0.094 mmol)。而后加入苯乙烯(307 mg，1.28 mmol)(也溶于11 ml n-PrOH中)，并另外搅拌8 min。然后直接加入K2OsO4.2H2O(23 mg，0.063 mmol)，并将得到的混合物在0℃搅拌1.5小时。观察到一些变色，从褐色至亮红色至橙色，最后变为浅黄色。用EtOAc稀释，并用Na2S2O3水溶液淬灭。分离有机层，并用EtOAc提取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。将其在ISCO上纯化，使用5-50% EtOAc/己烷，获得146 mg(30%)标题化合物。
C部分. [(R)-2-羟基-1-(4-羟基-2-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯
将[(R)-1-(4-苄氧基-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(136 mg，0.365 mmol)和Pd/C(～10 mg)在MeOH(4 ml)中的混合物在H2(1 atm)氛围中搅拌过夜。将该混合物过滤，并将滤液浓缩，得到标题化合物(100 mg，100%)。
D部分.  {(R)-1-[4-(2-乙基-丁氧基)-2-甲氧基-苯基]-2-羟基-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
向溶于1 ml DMF中的34 mg(0.122 mmol)[(R)-2-羟基-1-(4-羟基-2-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯和2-乙基丁基溴(20 ul，0.182 mmol)中加入K2CO3(34 mg，0.244 mmol)，并加热到60℃过夜。将其冷却至室温，用醚稀释，并用水淬灭。用水和盐水洗涤有机层，而后用MgSO4干燥。除去溶剂之后，用快速柱纯化残余物(35% EtOAc/己烷)，得到标题化合物(24 mg，54%)。
E部分.  (1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸{(R)-1-[4-(2-乙基-丁氧基)-2-甲氧基苯基]-2-羟基-乙基}-酰胺
将{(R)-1-[4-(2-乙基-丁氧基)-2-甲氧基-苯基]-2-羟基-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(24 mg，0.0654 mmol)溶于1 ml MeOH中，并冷却至0℃。然后慢慢地加入HCl/二噁烷(4 m，330 ul，1.31 mmol)，并将该反应在室温下搅拌4小时。将其浓缩，获得氨基醇的HCl盐。将其溶于DCM(1 ml)中，加入TEA(20 ul，0.13 mmol)，而后加入(1S,2S)-2-苯基-环丙烷羰基氯的DCM溶液(1M，0.65 ml，0.65 mmol，用实施例1的方式形成)。将得到的反应混合物在室温下搅拌1.5小时。加入水，并将水层用二氯甲烷提取。用硫酸镁干燥有机层，并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(9 mg)。1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 7.0(t, J=7.5 Hz, 2 H), 6.9-7.0(m, 4 H), 6.3(d, J=2.5 Hz, 1 H), 6.3(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 5.1(td, J=8.1, 4.8 Hz, 1 H), 3.7(d, J=5.6 Hz, 2 H), 3.6(s, 3 H), 3.5(dd, J=11.2, 4.7 Hz, 1 H), 3.4(dd, J=11.1, 7.8 Hz, 1 H), 2.1(dd, J=6.6, 2.5 Hz, 1 H), 1.8(t, J=8.8 Hz, 1 H), 1.4-1.5(m, 1 H), 1.3(dq, J=14.8, 7.3 Hz, 5 H), 1.0(ddd, J=8.3, 6.3, 4.3 Hz, 1 H), 0.7(t, J=7.6 Hz, 6 H).  LRMS(ESI)=412,[(M + 1)+ C25H34NO4的计算值： 411.5]。
实施例4
(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸[(R)-1-(4'-乙基-联苯-4-基)-2-羟基-乙基]-酰胺
按照与实施例2相同的方法，使用(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸和4-乙基苯基硼酸，制备该实施例。1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 7.6(d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.5(d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.4(d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.3(d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.2(d, J=5.3 Hz, 1 H), 6.9-7.0(m, 1 H), 6.9(d, J=3.5 Hz, 1 H), 5.1(t, J=6.4 Hz, 1 H), 3.7-3.9(m, 2 H), 2.7(q, J=7.7 Hz, 2 H), 2.5(dd, J=5.7, 3.9 Hz, 1 H), 2.1(ddd, J=8.7, 4.8, 4.5 Hz, 1 H), 1.6(ddd, J=9.0, 4.8, 4.6 Hz, 1 H), 1.3(t, J=7.6 Hz, 4 H). LRMS(ESI)=392,[(M + 1)+ C24H26NO2S的计算值： 391.5]。
实施例5
(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸[(R)-2-羟基-1-(4'-甲基-联苯-4-基)-乙基]-酰胺
Figure 135329DEST_PATH_IMAGE024
按照与实施例2相同的方法，使用(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸，制备该实施例。1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 7.5(d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.4(d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.3(d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.1(d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.0(d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.8(d, J=5.1 Hz, 1 H), 6.7(d, J=3.0 Hz, 1 H), 4.9-5.0(m, 1 H), 3.6-3.8(m, 2 H), 2.5(dd, J=12.9, 6.1 Hz, 1 H), 2.3(s, 3 H), 1.8-2.0(m, 1 H), 1.5(ddd, J=9.1, 4.9, 4.7 Hz, 1 H), 1.2(ddd, 1 H). . LRMS(ESI)=378,[(M + 1)+ C23H24NO2S的计算值： 377.5]。
实施例6
(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸{(R)-2-羟基-1-[4-((S)-2-甲基-丁氧基)-苯基]-乙基}-酰胺
A部分.  (R)-叔丁氧羰基氨基-(4-羟基-苯基)-乙酸甲基酯
将(R)-(-)-2-苯基甘氨酸甲基酯盐酸盐(2.17g，10mmol)和二碳酸二叔丁基酯(2.62g，12mmol)在四氢呋喃(100ml)中混合。在室温下，通过注射器将三乙胺(1.60ml，22mmol)加入到该混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后真空除去反应混合物中的THF。在分液漏斗中，将饱和NH4Cl水溶液和乙酸乙酯加入到该混合物中。将水层用乙酸乙酯(3 x 40ml)提取。用饱和NH4Cl水溶液洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到白色固体(3.08g，粗品)∶ 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 7.20(d, J=8.1 Hz, 2 H), 6.77(m, 2 H), 5.73(br.  s., 1 H), 5.56(br.  s., 1 H), 5.25(d, J=6.6 Hz, 1 H), 3.73(s, 3 H), 1.46(s, 9 H)LCMS(ESI)m/e 282.1[(M+H)+, C14H20NO5的计算值：282.3]。
B部分. [(R)-2-羟基-1-(4-羟基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯
将(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-羟基-苯基)-乙酸甲基酯(10mmol)、硼氢化锂(1.089g，50mmol)和THF(50ml)混合，并在室温下搅拌过夜。在搅拌下，将冰(20ml)加入到该反应混合物中。然后逐滴加入饱和枸橼酸，直到不再形成气泡为止。将该反应混合物转入分液漏斗中。将水层用乙酸乙酯(3 x 30ml)提取。用饱和NH4Cl和水顺序洗涤合并的有机层，然后用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到含有一些杂质的白色粗品固体(2.92g，粗品)∶ 1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 7.14(d, J=8.6 Hz, 2 H), 6.76(d, J=8.6 Hz,  2 H), 4.56(m, 1 H), 3.63(m, 2 H), 1.43(s, 9 H); LCMS(ESI)m/e 254.1[(M+H)+, C13H20NO4的计算值： 254.3]。
C部分.  {(R)-2-羟基-1-[4-((S)-2-甲基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
[将(R)-2-羟基-1-(4-羟基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(10mmol)，(S)-2-甲基丁基溴(2.60g，17mmol)和Cs2CO3(7.47g，23mmol)在DMF(50ml)中混合。将该反应混合物在70℃下加热过夜。加入饱和NH4Cl，以便猝灭该反应。将水层用乙酸乙酯(3 x 20ml)提取。用盐水洗涤合并的有机层，然后用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到白色粗品固体。通过硅胶柱色谱纯化粗品(0%-50%乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.09g，65%产率，3步)白色固体。1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 7.22(d, J=8.6 Hz, 2 H), 6.90(m, 2 H), 5.13(d, J=6.6 Hz, 1 H), 4.73(br.  s., 1 H), 3.83(m, 3 H), 3.74(m, 1 H), 2.39(br.  s., 1 H), 1.87(m, 1 H), 1.58(m, 1 H), 1.42(m, 9 H), 1.29(m, 1 H), 1.01(m, 3 H), 0.96(m, 3 H);  LCMS(ESI)m/e 324.2 [(M+H), C18H30NO4的计算值： 324.4]。
D部分.  (1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸{(R)-2-羟基-1-[4-((S)-2-甲基-丁氧基)-苯基]-乙基}-酰胺HCl
在冰浴中，向{(R)-2-羟基-1-[4-((S)-2-甲基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(2.09 g 6.47 mmol)的二氯甲烷(30 ml)溶液中加入4M HCl/1,4-二噁烷(10 ml)。然后将最终混合物在室温下搅拌2小时。真空除去过量的溶剂，得到白色固体，其在下一步中原样使用。
E部分.  (1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸{(R)-2-羟基-1-[4-((S)-2-甲基-丁氧基)-苯基]-乙基}-酰胺
在冰浴中，向(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸(1.08 g，6.45 mmol)的二氯甲烷(50 ml)溶液中加入草酰氯(6.50 ml，64.4 mmol)，然后在氮气氛围中加入DMF(0.1 ml)。在0℃搅拌该反应混合物30分钟。在旋转蒸发器上除去过量的溶剂，高真空干燥2小时，得到(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙基甲酰氯。在冰浴中，在氮气氛围中，向单独的250 ml圆底烧瓶中加入{(R)-2-羟基-1-[4-((S)-2-甲基-丁氧基)-苯基]-乙基}-酰胺HCl(6.47mmol)、二氯甲烷(60ml)和三乙胺(4.30ml，32.35mmol)。将在二氯甲烷(10ml)中新制备的(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙基甲酰氯逐滴加入到该反应混合物中。将最终的反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将完成的反应用水淬灭。用盐水(3 x 30ml)洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，通过硅胶柱色谱纯化，使用0%-100%的乙酸乙酯/己烷的梯度，得到白色固体(1.42g，58%产率)。1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 7.25(d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.09(m, 1 H), 6.91(m, 3 H), 6.82(d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.23(d, J=6.1 Hz, 1 H), 5.06(td, J=6.3, 4.3 Hz, 1 H), 3.91(m, 2 H), 3.78(m, 2 H), 2.75(m, 2 H), 1.88(m, 1 H), 1.70(m, 2 H), 1.58(m, 1 H), 1.29(m, 2 H), 1.03(d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.96(t, J=7.5 Hz, 3 H); LCMS(ESI)m/e 374.2 [(M+H)+, C21H28NO3S的计算值： 374.5]。
实施例7
(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸{(R)-1-[4-(2-乙基-丁氧基)-苯基]-2-羟基-乙基}-酰胺
Figure 360960DEST_PATH_IMAGE026
A部分. [(R)-2-羟基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯
向悬浮在16 mL正丙醇中的1.88 g(12.4 mmol)氨基甲酸苄基酯中加入12.2 ml 1N NaOH(12.2 mmol)和新制备的tBuOCl(1.4 ml，12.2 mmol)，而后在室温下搅拌8 min。然后将其冷却至0℃，而后加入溶于14 ml n-PrOH中的催化剂(DHQD)2PHAL(156 mg，0.2 mmol)。而后加入苯乙烯(538 uL，4 mmol)(也溶于20 ml n-PrOH中)，并另外搅拌8 min。然后直接加入K2OsO4.2H2O(58.8 mg，0.16 mmol)，并将得到的混合物在0℃搅拌1.5小时。观察到一些变色，从褐色至亮红色至橙色，最后变为浅黄色。用EtOAc稀释，并用Na2S2O3水溶液淬灭。分离有机层，并用EtOAc提取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。将其用快速柱纯化(20-40% EtOAc/己烷)，获得761 mg(63%)产物。
B部分.  (R)-2-氨基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙醇
将[(R)-2-羟基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯(761 mg，2.53 mmol)和Pd/C(76 mg)在MeOH(8 ml)中的混合物在H2氛围(1 atm)中搅拌1.5小时。将该混合物过滤，并将滤液浓缩，得到标题化合物(432 mg，100%)。
C部分.  (1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺
将(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷羰基氯(0.78 mmol，在3 ml DCM中，按照实施例6的方法形成)溶液加入到(R)-2-氨基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙醇(130.3 mg，0.78 mmol)的DCM(3 ml)溶液中，而后加入DIEA(277.2 ul，1.56 mmol)。将该反应用H2O/EtOAc淬灭，并进行后处理。干燥(MgSO4)有机层，并除去溶剂。使残余物通过快速柱，得到标题化合物(105 mg，43%)。
D部分.  (1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸[(R)-2-羟基-1-[4-羟基-苯基)-乙基]-酰胺
在-10℃，向(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺(105 mg，0.331 mmol)的DCM(3 ml)悬浮液中加入BBr3(1M，0.994 ml，0.994 mmol)。将该混合物在-10至-5℃之间搅拌1小时。用NaHCO3/HCl后处理，得到粗品，将其进一步用快速柱纯化(5% MeOH/DCM)，得到标题产物(70 mg，70%)。
E部分.  (1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸{(R)-2-羟基-1-[4-(2-乙基-丁氧基)-苯基]-2-羟基-乙基}-酰胺
向溶于0.8 mL DMF中的(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸[(R)-2-羟基-1-[4-羟基-苯基)-乙基]-酰胺(35 mg，0.105 mmol)中加入2-乙基丁基溴(38 mg，0.231 mmol)，而后加入K2CO3(32 mg，0.231 mmol)。将其在搅拌下加热至60℃过夜。第二天，将其冷却至室温，用醚稀释，用水淬灭。将有机层用水和盐水洗涤，并用MgSO4干燥，浓缩。然后用快速柱纯化(20-40% EtOAc/DCM)，得到标题化合物(26 mg，58%)。1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 5.8(d, J=8.6 Hz, 2 H), 5.7(dd, J=5.2, 1.1 Hz, 1 H), 5.4(d, J=8.6 Hz, 3 H), 5.3(d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.4-3.5(m, 1 H), 2.4(d, J=5.6 Hz, 2 H), 2.2(dd, J=6.6, 3.0 Hz, 2 H), 1.0(dd, J=6.3, 2.5 Hz, 1 H), 0.5(ddd, J=8.6, 4.7, 4.4 Hz, 1 H), 0.1-0.2(m, 1 H),-0.1-0.1(m, J=15.1, 7.7, 7.6, 7.6 Hz, 5 H),-0.2(ddd, J=8.5, 6.2, 4.3 Hz, 1 H),-0.5(t, J=7.5 Hz, 6 H). LRMS(ESI)=388,[(M + 1)+ C22H30NO3S的计算值： 387.5]。
实施例8
(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸{(R)-1-[4-(2-乙基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-2-羟基-乙基}-酰胺
Figure 585268DEST_PATH_IMAGE027
按照实施例7的方法，从4-甲氧基-2-甲基-1-乙烯基-苯起始，制备该实施例。1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 7.2(d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.1(dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1 H), 6.9(t, J=3.5 Hz, 1 H), 6.8(d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.7-6.8(m, 2 H), 5.2(dd, J=7.6, 5.8 Hz, 1 H), 3.9(d, J=5.6 Hz, 2 H), 3.6-3.7(m, 2 H), 2.5(dd, J=5.7, 4.2 Hz, 1 H), 2.4(s, 3 H), 2.0(ddd, J=8.6, 4.7, 4.4 Hz, 1 H), 1.6-1.7(m, 1 H), 1.4-1.6(m, 5 H), 1.2(ddd, J=8.4, 6.1, 4.4 Hz, 1 H), 0.9(t, J=7.5 Hz, 6 H). . LRMS(ESI)=402,[(M + 1)+ C23H32NO3S的计算值： 401.6]。
实施例9
(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸{(R)-2-羟基-1-[2-甲基-4-((S)-2-甲基-丁氧基)-苯基]-乙基}-酰胺
Figure 646765DEST_PATH_IMAGE028
A部分.  4-苄氧基-2-甲基-1-乙烯基-苯
在0℃，向甲基三苯基-溴化
Figure 868799DEST_PATH_IMAGE022
(18.95 g，53.05 mmol)的150 ml THF悬浮液中加入31.8 ml(50.84 mmol)1.6M nBuLi。将得到的混合物在0℃下搅拌1小时，而后缓慢地加入溶于40 ml THF中的醛(10.0 g，44.21 mmol)。除去冰浴，并在室温下搅拌2小时。然后用醚稀释，用水淬灭。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥。将其用ISCO纯化，使用1-5 EtOAc/己烷，获得9.67 g(97%)苯乙烯。1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 7.33-7.48(m, 6 H), 6.90(dd, J=17.4, 10.9 Hz, 1 H), 6.80-6.85(m, 2 H), 5.56(dd, J=17.4, 1.5 Hz, 1 H), 5.21(dd, J=10.9, 1.5 Hz, 1 H), 5.09(s, 2 H), 2.36(s, 3 H)。
B部分. [(R)-1-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯
向悬浮在100 mL丙醇中的15.36 g(131.1 mmol)叔丁氧基氨基甲酸酯中加入150 mL 0.87M NaOH(131.1 mmol)和新制备的tBuOCl(14.9 g 131.1 mmol)，而后在室温下搅拌8 min。然后将其冷却至0℃，而后加入溶于30 mL PrOH中的催化剂(DHQD)2PHAL(2.0 g，2.59 mmol)。而后加入苯乙烯(9.64 g，42.99 mmol)(也溶于20 ml PrOH中)，并另外搅拌8 min。然后直接加入K2OsO4.2H2O，并将得到的混合物在0℃搅拌1.5小时。观察到一些变色，从褐色至亮红色至橙色，最后变为浅黄色。用EtOAc稀释，并用Na2S2O3水溶液淬灭。分离有机层，并用EtOAc提取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。将其在ISCO上纯化，使用5-50% EtOAc/己烷，获得8.5g(55%)产物。
C部分. [(R)-2-羟基-1-(4-羟基-2-甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯
向含有苄基保护的苯酚(1.48 g，4.15 mmol)(溶解在45 ml MeOH中)的500 mL烧瓶中加入Pd-C(0.35 g，0.33 mmol)。除去空气，并将该反应在氢气球囊条件下强力搅拌。2小时之后，将其通过硅藻土(Celite?)垫过滤，浓缩，获得984 mg(88%)产物。1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 7.37-7.47(m, 4 H), 7.31-7.37(m, 1 H), 7.25-7.30(m, 2 H), 7.16(d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.78-6.87(m, 2 H), 6.71-6.77(m, 1 H),  4.88-5.02(m, 1 H), 3.81(br.  s., 2 H), 2.38(s, 3 H), 1.33-1.52(m, 9 H); m/e LCMS calcd 358.2[(M+1)+, C21H27NO4的计算值：357.2]。
D部分.  {(R)-2-羟基-1-[2-甲基-4-((S)-2-甲基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
向溶于10 mL DMF中的苯酚化合物(969 mg，3.36 mmol)溶液中加入烷基溴(658 mg，4.36 mmol)，而后加入K2CO3(753 mg，5.46 mmol)。将其在搅拌下加热至50℃过夜。第二天，将其冷却至室温，用醚稀释，用水淬灭。将有机层用水和盐水洗涤，并用MgSO4干燥，浓缩。然后将其在ISCO上纯化，使用5-50 EtOAc/己烷，获得1.17 g(96%)产物。
E部分.  (R)-2-氨基-2-[2-甲基-4-((S)-2-甲基-丁氧基)-苯基]-乙醇
将Boc-保护的氨基醇(1.15g，3.41 mmol)溶于25 ml MeOH中，并冷却至0℃。然后慢慢地加入乙酰氯(2.68g，34.1 mmol)，并将该反应在0℃下搅拌4小时。将其浓缩，获得胺的HCl盐(933 mg，100%)。1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 7.28-7.36(m, 1 H), 6.83-6.88(m, 2 H), 4.54(dd, J=8.8, 4.3 Hz, 1 H), 3.71-3.88(m, 4 H), 2.40(s, 3 H), 1.79-1.89(m, 1 H), 1.59(ddd, J=13.4, 7.6, 5.6 Hz, 1 H), 1.30(dt, J=13.6, 7.6 Hz, 1 H), 1.03(d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.97(t, J=7.5 Hz, 3 H); m/e LCMS 238.1[(M+1)+,  C14H23NO2的计算值： 237.1]。
F部分.  (1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸{(R)-2-羟基-1-[2-甲基-4-((S)-2-甲基-丁氧基)-苯基]-乙基}-酰胺
向溶于15 mL THF中的(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸(300 mg，1.78 mmol)中加入1,1-羰二咪唑(318 mg，1.96 mmol)，并在室温下搅拌2小时，而后加入氨基醇16(488 mg，1.78 mmol)和TEA(0.273 ml，1.96 mmol)。将得到的混合物搅拌过夜。用EtOAc稀释该反应混合物，并用水淬灭。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。对粗品进行ISCO，用10-70% EtOAc/己烷洗脱，获得521 mg(75%)产物。1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 7.16(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.09(dd, J=5.1, 1.0 Hz, 1 H), 6.88-6.94(m, 1 H), 6.73-6.83(m, 3 H), 6.19(d, J=6.3 Hz, 1 H), 5.27(td, J=6.6, 4.0 Hz, 1 H), 3.78-3.94(m, 3 H), 3.73(d, J=6.3 Hz, 1 H), 3.05(dd, J=6.8, 5.1 Hz, 1 H), 2.67-2.75(m, 1 H), 2.40(s, 3 H), 1.87(dq, J=13.1, 6.5 Hz, 1 H), 1.67-1.74(m, 2 H), 1.52-1.60(m, 1 H), 1.22-1.32(m, 2 H), 1.02(d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.96(t, J=7.5 Hz, 3 H)m/e LCMS 388.3[(M+1)+,C22H30NO3S的计算值： 388.5]。
实施例10
(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸{(R)-2-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基-戊氧基)-苯基]-乙基}-酰胺
Figure 281326DEST_PATH_IMAGE029
按照实施例7的方法，从4-甲氧基-2-甲基-1-乙烯基-苯起始，并用2-甲基戊基溴进行烷基化，制备该实施例。1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 7.2-7.3(m, 1 H), 7.1(dd, J=5.2, 1.1 Hz, 1 H), 6.9(t, J=3.7 Hz, 1 H), 6.8(d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.7-6.8(m, 2 H), 5.2(dd, J=7.6, 5.8 Hz, 1 H), 3.8-3.8(m, 1 H), 3.7(dd, J=9.2, 6.4 Hz, 1 H), 3.6-3.7(m, 2 H), 2.5(dd, J=6.3, 2.5 Hz, 1 H), 2.4(s, 3 H), 2.0(ddd, J=8.8, 4.7, 4.5 Hz, 1 H), 1.8-2.0(m, 1 H), 1.3-1.6(m, 4 H), 1.2-1.3(m, 2 H), 1.0(d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.9(t, J=7.5 Hz, 3 H). LRMS(ESI)=402,[(M + 1)+ C23H32NO3S的计算值： 401.6]。
实施例11
(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸[(R)-1-[4-(2-甲基-戊氧基)-苯基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺
Figure 309325DEST_PATH_IMAGE030
A部分.  (R)-叔丁氧羰基氨基-(4-羟基-苯基)-乙酸
向D-(对羟基苯基)-甘氨酸(3 g，18 mmol)、NaOH(1N，18 ml，18 mmol)的二噁烷(18 ml)混合物中加入(Boc)2O的二噁烷(18 ml)溶液。将得到的混合物在室温下搅拌，直到反应完成为止(用LC-MS监测)。将产物(2.54 g)结晶。
B部分.  (R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-乙酸
向(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-羟基-苯基)-乙酸(2.54 g，9.55 mmol)的DMF(5 ml)溶液中加入咪唑(1.43 g，21 mmol)，而后加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.58 g，10.5 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。加入额外的叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.43g，9.55 mmol)，并使该反应再持续一个小时。用EtOAc稀释该反应混合物，并用水洗涤三次，浓缩。向残余物中加入1N NaOH水溶液，而后用浓HCl酸化。将得到的混合物用EtOAc提取三次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，浓缩，提供标题化合物(4.5 g)。
C部分. [(R)-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯
在0℃，向(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-乙酸(2.5 g，6.79 mmol)的DMF(10 ml)溶液中加入EDCI(1.56 g，8.15 mmol)，而后加入HOAt(1.11 g，8.15 mmol)。15 min之后，加入N-甲基哌嗪(0.9 ml，8.15 mmol)，并将得到的混合物升温至室温，搅拌过夜。将该混合物倒入H2O/EtOAc中，并分离各层。用水洗涤有机层两次，而后干燥(MgSO4)。除去溶剂之后，用快速柱纯化残余物(2.5-5%，MeOH/DCM)，得到标题化合物(785 mg，26%)。
D部分. [(R)-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯
向0℃的[(R)-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(785 mg，1.69 mmol)的THF(5 ml)浆液中逐滴加入BH3.THF(1M，3.4 ml，3.4 mmol)。使该混合物升温至40℃，并搅拌过夜(反应变干)。加入额外的THF(5mL)和BH3.THF(3.4 ml)，并将得到的混合物在50℃下搅拌过夜。将该反应用水淬灭，并搅拌10 min。然后将该混合物用EtOAc提取三次。将合并的EtOAc层干燥(MgSO4)。除去溶剂之后，用快速柱纯化残余物(25% EtOAc/己烷)，得到标题化合物白色固体(370 mg，48%)。
E部分. [(R)-1-(4-羟基-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯
向[(R)-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(370 mg，0.82 mmol)的THF(3 ml)溶液中加入TBAF(1M，在THF中，1 ml，1 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌3小时。用醚稀释该反应混合物，并用NH4Cl水溶液淬灭。用水和盐水洗涤有机层，而后用MgSO4干燥。除去溶剂，提供标题化合物。
F部分. [(R)-1-[4-(2-甲基-戊氧基)-苯基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯
将[(R)-1-(4-羟基-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(57 mg，0.17 mmol)、K2CO3(72 mg，0.52 mmol)和2-甲基戊基溴(60 ul，0.42 mmol)在DMF(1 ml)中的混合物、在55℃下搅拌过夜。冷却至室温后，用EtOAc稀释该混合物，并用水洗涤，干燥(MgSO4)。除去溶剂，提供标题化合物。MS(MH+ )。
G部分.  (1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸[(R)-1-[4-(2-甲基-戊氧基)-苯基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺
将[(R)-1-[4-(2-甲基-戊氧基)-苯基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(～0.17 mmol)的MeOH(1 ml)溶液用HCl/二噁烷(4M，0.85 ml，3.4 mmol)处理1小时。浓缩该混合物，并溶于DCM(1 ml)中。向此溶液中加入TEA(50μl，0.34 mmol)，而后加入(1S,2S)-2-苯基-环丙烷羰基氯的DCM溶液(1M，0.19 ml，0.19 mmol，按照实施例1的方式形成)。将得到的反应混合物在室温下搅拌1.5小时。加入水，并将水层用二氯甲烷提取。干燥(MgSO4)有机层，浓缩。通过制备HPLC纯化残余物，得到标题化合物(15.4 mg)。1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 7.2(d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.0(dd, J=5.2, 1.1 Hz, 1 H), 6.8-6.9(m, 3 H), 6.7(d, J=3.3 Hz, 1 H), 5.0(dd, J=9.3, 5.3 Hz, 1 H), 3.7-3.8(m, 1 H), 3.6-3.7(m, 1 H), 3.2-3.3(m, 6 H), 2.8-2.9(m, 2 H), 2.8(s, 3 H), 2.6(dd, J=13.1, 5.6 Hz, 2 H), 2.4(dd, J=6.2, 2.7 Hz, 1 H), 1.7-2.0(m, 2 H), 1.2-1.5(m, 4 H), 1.0-1.2(m, J=10.2, 4.0, 4.0, 3.8 Hz, 2 H), 0.9(d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.8(t, 3 H). . LRMS(ESI)=470,[(M + 1)+ C27H40N3O2S的计算值： 469.7]。
实施例12
(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸[(R)-2-羟基-1-(3-甲氧基-4'-甲基-联苯-4-基)-乙基]-酰胺
Figure 677858DEST_PATH_IMAGE031
A部分. [(R)-1-(4-苄氧基-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸苄基酯
向悬浮在18 mL正丙醇中的2.12 g(13.95 mmol)氨基甲酸苄基酯中加入12.73 ml 1N NaOH(13.73 mmol)和新制备的tBuOCl(1.75 ml，13.73 mmol)，而后在室温下搅拌8 min。然后将其冷却至0℃，而后加入溶于15.75 ml n-PrOH中的催化剂(DHQD)2PHAL(175 mg，0.225 mmol)。而后加入苯乙烯(1.08g，4.5 mmol)(也溶于22.5 ml n-PrOH中)，并另外搅拌8 min。然后直接加入K2OsO4.2H2O(66.2 mg，0.18 mmol)，并将得到的混合物在0℃搅拌1.5小时。观察到一些变色，从褐色至亮红色至橙色，最后变为浅黄色。用EtOAc稀释，并用Na2S2O3水溶液淬灭。分离有机层，并用EtOAc提取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。将其在ISCO上纯化，使用5-50% EtOAc/己烷，获得1.2 g(66%)产物。
B部分.  4-((R)-1-氨基-2-羟基-乙基)-3-甲氧基-苯酚
将[(R)-1-(4-苄氧基-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸苄基酯(1.2 g，2.96 mmol)和Pd/C(120 mg)在MeOH/EtOAc(5:1，10 ml)中的混合物、在H2氛围(1 atm)中搅拌过夜。将该混合物过滤，并将滤液浓缩，得到标题化合物(542 mg，100%)。
C部分. [(R)-2-羟基-1-(4-羟基-2-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯
将4-((R)-1-氨基-2-羟基-乙基)-3-甲氧基-苯酚(542 mg，2.96 mmol)、氯甲酸苄基酯(634 ul，4.44 mmol)和NaHCO3(497 mg，5.92 mmol)在THF/水(15/10 ml)中的混合物、在室温下搅拌过夜。水溶液后处理之后，利用快速柱(5-7% MeOH/DCM)获得标题化合物(736.3 mg，79%)。
D部分.  {(R)-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-甲氧基-苯基]-2-羟基-乙基}-氨基甲酸苄基酯
将[(R)-2-羟基-1-(4-羟基-2-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯(736.3 mg，2.32 mmol)、TBSCl(840.2 mg，5.57 mmol)和咪唑(757.2 mg，11.1 mmol)在DCM中的混合物、在室温下搅拌24小时。将该反应用EtOAc/H2O后处理。利用快速柱，提供标题化合物(585.7 mg，59%)。
E部分.  (1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸{(R)-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-甲氧基-苯基]-2-羟基-乙基}-酰胺
将{(R)-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-甲氧基-苯基]-2-羟基-乙基}-氨基甲酸苄基酯(585.7 mg，1.36 mmol)和Pd/C(60 mg)在MeOH(5 ml)中的混合物、在H2氛围(1 atm)中搅拌过夜。过滤该混合物，并直接用于下一反应。
在冰浴中，向(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸(228.2 mg，1.36 mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入草酰氯(0.58ml，6.6 mmol)，然后在氮气氛围中加入DMF(0.1 ml)。在0℃搅拌该反应混合物30分钟。在旋转蒸发器上除去过量的溶剂，高真空干燥2小时，得到(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙基甲酰氯。在单独的烧瓶中，在冰冷却浴中，在氮气氛围中，加入上面的氨基醇(1.36 mmol)、二氯甲烷(5 ml)和DIEA(448 ul，2.72 mmol)。将在二氯甲烷(10ml)中新制备的(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙基甲酰氯逐滴加入到该反应混合物中。将最终的反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将完成的反应用水淬灭。用盐水(3 x 10ml)洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，通过硅胶柱色谱纯化，使用0%-100%的乙酸乙酯/己烷的梯度，得到白色固体(393.4 mg，59%产率)。
F部分.  (1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸[(R)-2-羟基-1-[4-羟基-2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺
在0℃，向溶于20 ml THF中的(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸{(R)-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-甲氧基-苯基]-2-羟基-乙基}-酰胺(393.4 mg，0.88 mmol)中加入1.32 ml TBAF(1.0M溶液，1.32 mmol)。除去冰浴，并在室温下搅拌2小时。用醚稀释，并用NH4Cl水溶液淬灭。用水和盐水洗涤有机层，而后用MgSO4干燥。将其浓缩，并在快速柱上纯化(6% MeOH/DCM)，获得标题化合物(直接用于下一个反应)。
G部分.  三氟-甲磺酸4-{(R)-2-羟基-1-[((1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷羰基)氨基]-乙基}-3-甲氧基-苯酯
将(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸[(R)-2-羟基-1-[4-羟基-2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺(～0.88 mmol)、N-苯基-二(三氟甲磺酰亚胺)(471.6 mg，1.32 mmol)和TEA(366 ul，2.64 mmol)的THF(5 ml)悬浮液搅拌度过周末。用水稀释该反应混合物，并用EtOAc提取。用NaHCO3和盐水洗涤EtOAc层，干燥(MgSO4)。除去溶剂之后，用快速柱纯化残余物(15-80% EtOAc/己烷)，提供标题化合物灰白色固体(342.4 mg，84%)。
H部分.  (1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸[(R)-2-羟基-1-(3-甲氧基-4'-甲基-联苯-4-基)-乙基]-酰胺
将三氟-甲磺酸4-{(R)-2-羟基-1-[((1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷羰基)氨基]-乙基}-3-甲氧基-苯酯(66 mg，0.142 mmol)、甲苯基硼酸(38.1 mg，0.284 mmol)、Pd(PPh3)4(16.4 mg，0.014 mmol)和Na2CO3(45.2 mg，0.426 mmol)在DME/水(1.2/0.4 ml)中的混合物、在80℃下加热3小时。使该反应混合物通过短的二氧化硅垫(EtOAc)，并浓缩。对残余物进行制备HPLC，得到标题化合物(12.3 mg)。1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 7.7(d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.6(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.5(d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.4(t, J=5.4 Hz, 2 H), 7.1-7.2(m, 1 H), 7.1(d, J=3.5 Hz, 1 H), 5.6(dd, J=7.8, 4.5 Hz, 1 H), 4.8(s, 1 H), 4.2(s, 3 H), 4.0(dd, J=11.1, 4.5 Hz, 1 H), 3.9(dd, J=11.4, 7.8 Hz, 1 H), 2.8(dd, J=6.3, 2.5 Hz, 1 H), 2.6(s, 3 H), 2.3(dd, J=8.0, 4.7 Hz, 1 H), 1.8(ddd, J=9.2, 4.8, 4.7 Hz, 1 H), 1.5(ddd, 1 H). . LRMS(ESI)=408,[(M + 1)+ C24H26NO3S的计算值： 407.5]。
实施例13
(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸[(R)-1-(4'-乙基-3-甲氧基-联苯-4-基)-2-羟基-乙基]-酰胺
Figure 867531DEST_PATH_IMAGE032
按照与实施例12相同的方法制备该实施例。最后与4-乙基苯基硼酸偶合。1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 7.5(d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.3(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.3(d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.1-7.2(m, 2 H), 6.9(dd, J=5.2, 3.4 Hz, 1 H), 6.9(d, J=3.3 Hz, 1 H), 5.4(dd, J=7.8, 4.5 Hz, 1 H), 4.6-4.7(m, 1 H), 4.0(s, 3 H), 3.8(dd, J=11.2, 4.7 Hz, 1 H), 3.7(dd, J=11.4, 7.8 Hz, 1 H), 2.7(q, J=7.6 Hz, 2 H), 2.5(ddd, J=9.2, 5.6, 4.2 Hz, 1 H), 2.1(ddd, J=8.3, 5.3, 4.0 Hz, 1 H), 1.6(ddd, J=9.5, 4.6, 4.3 Hz, 1 H), 1.3(t, J=7.6 Hz, 4 H). . LRMS(ESI)=422.2,[(M + 1)+ C25H28NO3S的计算值： 421.6]。
实施例14
(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸[(R)-2-羟基-1-(2-甲氧基-4-戊-1-炔基-苯基)-乙基]-酰胺
Figure 705037DEST_PATH_IMAGE033
按照与实施例12相同的方法制备该实施例。最后的偶合进行如下∶
将三氟-甲磺酸4-{(R)-2-羟基-1-[((1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷羰基)氨基]-乙基}-3-甲氧基-苯酯(86 mg，0.185 mmol)、1-戊炔(73 ul，0.74 mmol)、Pd(PPh3)4(21.4 mg，0.019 mmol)、CuI(7 mg，0.037 mmol)和正丙胺(46 ul，0.555 mmol)在甲苯(2 ml)中的混合物、在80℃下加热5小时。加入额外的1-戊炔(73 ul)，并将该反应在80℃继续48小时。用EtOAc稀释该反应混合物，并用水洗涤。将EtOAc层干燥(MgSO4)，并浓缩。使残余物通过快速柱(20-30% EtOAc/己烷)，然后进行制备HPLC，得到标题化合物(22 mg，31%)。MS(MH+). 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 7.2(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.1(d, J=5.3 Hz, 1 H), 6.9(t, J=3.3 Hz, 2 H), 6.9(dd, J=5.1, 3.5 Hz, 1 H), 6.8(d, J=3.5 Hz, 1 H), 5.3(dd, J=7.6, 4.5 Hz, 1 H), 3.8(s, 3 H), 3.7(dd, J=11.1, 4.5 Hz, 1 H), 3.6(dd, J=11.2, 7.7 Hz, 1 H), 2.5(dd, J=9.2, 3.9 Hz, 1 H), 2.4(t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.1(ddd, J=8.6, 4.7, 4.4 Hz, 1 H), 1.6-1.7(m, 2 H), 1.5(ddd, J=9.2, 4.8, 4.7 Hz, 1 H), 1.2(ddd, J=8.3, 6.1, 4.3 Hz, 1 H), 1.0(t, J=7.3 Hz, 3 H). LRMS(ESI)=384,[(M + 1)+ C22H26NO3S的计算值： 383.5]。
实施例15
(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸{(R)-2-羟基-1-[4-(2-甲基-戊氧基)-苯基]-乙基}-酰胺
Figure 458098DEST_PATH_IMAGE034
A部分.  1-苄氧基-4-乙烯基-苯
在0℃，向甲基三苯基溴化鏻的THF(75ml)悬浮液中加入1.6M正丁基锂/THF(17.69ml，28.30mmol)。在氮气氛围中搅拌该混合物1小时；然后将4-苄氧基-苯甲醛(benzaldye)(5.00g，23.58mmol)的THF(40ml)溶液加入到该混合物中。将最终的反应混合物在0℃搅拌1小时，在室温下搅拌2小时。然后加入饱和氯化铵(100ml)和水(20ml)，猝灭该反应。将水相用乙酸乙酯(3 x 30ml)提取。用盐水洗涤合并的有机层，然后用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到浅黄色粗品固体。通过硅胶柱色谱纯化粗品(0%-5%乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体(3.06g g，产率62%)： 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 7.31(m, 7 H), 6.86(m, 2 H), 6.59(dd, J=17.7, 10.9 Hz, 1 H), 5.55(m, 1 H), 5.05(m, 1 H), 5.00(s, 2 H); LCMS(ESI)m/e 211.1 [(M+H), C15H15O的计算值： 211.3]。
B部分. [(R)-1-(4-苄氧基-苯基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯
向氨基甲酸叔丁基酯(3.65g，30.5mmol)的正丙醇(40ml)溶液中加入氢氧化钠(1.26g，30.5mmol)水溶液(75ml)，然后加入在光防护罩中新制备(Org. Syn. 184)的次氯酸叔丁基酯(3.5ml，30.5mmol)。在室温下搅拌该混合物5分钟。然后将该反应混合物放在冰浴中，顺序加入(DHQD)2PHAL(0.492g，0.6mmol)/正丙醇(40ml)和1-苄氧基-4-乙烯基-苯(2.10g，10mmol)/正丙醇(70ml)，搅拌6分钟。在0℃，直接加入K2OsO2 2H2O(0.147g，0.4mmol)。将最终的反应混合物搅拌1.5小时，形成浅黄色澄清溶液。在0℃，加入饱和亚硫酸钠溶液(100ml)，以便猝灭该反应。高真空除去过量的正丙醇。将水相用乙酸乙酯(3 x 30ml)提取。将合并的有机层用盐水(2 x 30 mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到黄色粗品固体。通过硅胶柱色谱纯化粗品，使用0%→100%乙酸乙酯/己烷的梯度，得到白色固体(2.01g，59%产率，大约13%的区域异构体)。1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 7.39(m, 5 H), 7.23(d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.98(d, J=8.6 Hz, 2 H), 5.15(d, J=5.6 Hz, 1 H), 5.07(s, 2 H), 4.74(d, J=1.0 Hz, 1 H), 3.84(t, J=5.3 Hz, 2 H), 2.37(br.  s., 1 H), 1.42(m, 9 H);  LCMS(ESI)m/e 344.2 [(M+H), C20H26NO4的计算值： 344.4]。
C部分. [(R)-2-羟基-1-(4-羟基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯
将[(R)-1-(4-苄氧基-苯基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(2.013g，5.87mmol)和10%钯/活性炭(0.300g，0.294mmol)在乙醇(15ml)和二氯甲烷(5mL)中混合。在室温下、在1个大气压下进行氢化过夜。滤出催化剂。浓缩滤液，得到白色固体(1.350g，91%产率)∶ 1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 7.36(d, 2 H), 6.97(m, 2 H), 3.83(m, 1 H), 3.54(dt, J=3.2, 1.5 Hz, 2 H), 1.66(m, 9 H); LCMS(ESI)m/e 254.1[(M+H), C13H20NO4的计算值： 254.3]。
D部分.  {(R)-2-羟基-1-[4-(2-甲基-戊氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
将[(R)-2-羟基-1-(4-羟基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.700 g 2.77 mmol)、2-甲基戊基溴(0.548 g，3.32 mmol)和Cs2CO3(1.17 g，3.59 mmol)在DMF(15 ml)中混合。将该反应混合物在70℃下加热过夜。加入饱和NH4Cl，以便猝灭该反应。将水层用乙酸乙酯(3 x 10 mL)提取。用盐水洗涤合并的有机层，然后用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到白色粗品固体。通过硅胶柱色谱纯化粗品(0%-50%乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.705g，76%产率，2步)白色固体。1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 7.21(d, 2 H), 6.89(d, J=8.6 Hz, 2 H), 5.18(d, J=7.1 Hz, 1 H), 4.72(br.  s., 1 H), 3.81(dd, J=9.0, 5.7 Hz, 3 H), 3.72(m, 1 H), 3.49(s, 2 H), 2.54(br.  s., 1 H), 1.95(m, 1 H), 1.35(m, 11 H), 1.02(d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.93(m, 3 H);  LCMS(ESI)m/e 338.2 [(M+H), C19H32NO4的计算值： 338.5]。
E部分.  (R)-2-氨基-2-[4-(2-甲基-戊氧基)-苯基]-乙醇HCl
在冰浴中，向{(R)-2-羟基-1-[4-(2-甲基-戊氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.70 g 2.08 mmol)的二氯甲烷(10 ml)溶液中加入4M HCl/1,4-二噁烷(10 ml)。然后将最终混合物在室温下搅拌1.5小时。真空除去过量的溶剂，得到白色固体，其在下一步中直接使用。
F部分.  (1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸{(R)-2-羟基-1-[4-(2-甲基-戊氧基)-苯基]-乙基}-酰胺
在冰浴中，向(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸(0.110g，0.66mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入草酰氯(0.58ml，6.60mmol)，然后在氮气氛围中加入DMF(0.1 ml)。在0℃搅拌该反应混合物30分钟。在旋转蒸发器上除去过量的溶剂，高真空干燥2小时，得到(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙基甲酰氯。在冰冷浴中，在氮气氛围中，向单独的50ml圆底烧瓶中加入(R)-2-氨基-2-[4-(2-甲基-戊氧基)-苯基]-乙醇HCl(0.47mmol)、二氯甲烷(6ml)和三乙胺(0.31ml，2.35mmol)。将在二氯甲烷(10ml)中新制备的(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙基甲酰氯逐滴加入到该反应混合物中。将最终的反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将完成的反应用水淬灭。用盐水(3 x 10ml)洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，通过硅胶柱色谱纯化，使用0%-100%的乙酸乙酯/己烷的梯度，得到白色固体(.088g，48%产率)。1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 7.14(m, 2 H), 6.99(dd, J=5.2, 1.1 Hz, 1 H), 6.81(m, 3 H), 6.72(d, J=3.3 Hz, 1 H), 6.14(d, J=6.3 Hz, 1 H), 4.95(m, 1 H), 3.80(m, 2 H), 3.67(m, 2 H), 2.72(dd, J=7.1, 4.8 Hz, 1 H), 2.62(m, 1 H), 1.85(m, 1 H), 1.60(m, 2 H), 1.27(m, 5 H), 0.92(d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.83(m, 3 H); LCMS(ESI)m/e 374.2 [(M+H)+, C22H30NO3S的计算值： 374.5]。
实施例16
(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸[(R)-1-[4-((S)-2-甲基-丁氧基)-苯基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺
Figure 759766DEST_PATH_IMAGE035
A部分. [(R)-1-[4-((S)-2-甲基-丁氧基)-苯基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯
向溶于10 mL DCM中的220 mg(0.627 mmol)(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((S)-2-甲基-丁氧基)-苯基]-乙酸中加入胺(125 mg，1.25 mmol)和DCC(258 mg，1.25 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将其用DCM稀释，并通过硅胶薄垫过滤。然后浓缩，并在ISCO上纯化，用0-12% MeOH/DCM洗脱，获得243 mg(89%)产物。
B部分.  (R)-2-氨基-2-[4-((S)-2-甲基-丁氧基)-苯基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
在0℃，向溶于12 mL MeOH中的220 mg(0.508 mmol)[(R)-1-[4-((S)-2-甲基-丁氧基)-苯基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯中加入AcCl(0.36 ml，5.081 mmol)，并在搅拌下将得到的混合物在0℃保持4小时。然后将其浓缩，获得206 mg(100%)二-HCl盐。
C部分. . (R)-1-[4-((S)-2-甲基-丁氧基)-苯基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙胺
向在10 mL THF中的200 mg(0.49 mmol)(R)-2-氨基-2-[4-((S)-2-甲基-丁氧基)-苯基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮二-HCl盐中加入5.9 ml LAH(1.0M溶液，4.9 mmol)。将得到的混合物回流过夜。第二天，将其冷却至0℃，并慢慢地加入0.5 mL浓KOH水溶液。除去冰浴，搅拌1小时，而后用EtOAc稀释，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，获得68 mg(44%)产物。不用进一步纯化，所获得产物的纯度就足以在下一步中使用。
D部分.  (1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸[(R)-1-[4-((S)-2-甲基-丁氧基)-苯基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺。
在0℃，向在10 mL DCM中的(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸(21.5 mg，0.128 mmol)中加入草酰氯(41 mg，0.32 mmol)和0.1 ml DMF。将得到的混合物在0℃下搅拌2小时。将其浓缩，获得酰氯。将其溶于15 mL DCM中，而后加入胺(39 mg，0.128 mmol)和TEA(25.9 mg，0.256 mmol)，并在室温下搅拌2小时。用DCM稀释，用水淬灭。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥。将其浓缩，并在中性制备HPLC上纯化，获得38 mg(65%)目标产物。1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 7.20(m, J=8.5 Hz, 2 H), 7.07-7.10(m, 1 H), 6.91(dd, J=5.0, 3.5 Hz, 1 H), 6.86(m, J=8.5 Hz, 2 H), 6.82(d, J=3.3 Hz, 1 H), 6.66(d, J=4.8 Hz, 1 H), 4.90(dt, J=10.1, 5.1 Hz, 1 H), 3.77-3.83(m, 1 H), 3.68-3.74(m, 1 H), 3.35-3.50(m, 1 H), 2.62-2.67(m, 3 H), 2.51(br.  s., 2 H), 2.46(br.  s., 4 H), 2.31(s, 3 H), 1.85(dq, J=13.1, 6.5 Hz, 1 H), 1.72-1.78(m, 1 H), 1.48-1.70(m, 3 H), 1.19-1.31(m, 4 H), 1.10-1.18(m, 1 H), 1.01(d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.95(t, J=7.4 Hz, 3 H); m/e LCMS 456.2[(M+1)+, C26H38N3O2S的计算值： 456.2]。
实施例17
(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸{(R)-2-氨基-1-[4-((S)-2-甲基-丁氧基)-苯基]-乙基}-酰胺
A部分.  (R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯
在室温下，将(R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯HCl(32 g，180 mmol)、二噁烷(360 ml)和水(360 ml)的混合物用三乙胺(100 ml，720 mmol)和二碳酸二叔丁基酯(47 g，220 mmol)顺序处理。使该反应在室温下保持3小时，然后加入氢氧化钠水溶液(1N，40 mL)进行淬灭。浓缩得到的混合物，除去二噁烷，并将水层用Et2O(3 x 200 mL)提取。用水(1 x 200 mL)和盐水(1 x 200 mL)洗涤合并的有机层，然后用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到半固体，将其用最低量的热乙酸乙酯重结晶，得到(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯(40 g，78%产率)白色固体∶  1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.23(d, J=8.0 Hz, 2 H), 6.80(d, J=8.0 Hz, 2 H), 5.52(br s, 1 H), 5.26(br d, 1 H), 5.05(s, 1 H), 3.73(s, 3 H), 1.45(s, 9 H); LRMS(ESI)m/e 280.0[(M-H)-, C14H18NO5的计算值： 280.3]。
B部分.  (2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-(4-((S)-2-甲基-丁氧基)-苯基)乙酸甲酯
将(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-羟基苯基)乙酸甲基酯(2.8 g，10 mmol)、(S)-2-甲基-1-丁醇(1.1 ml，10 mmol)、三苯基膦(2.6 g，10 mmol)和四氢呋喃(100 ml)的0℃溶液通过注射器用偶氮二甲酸二异丙基酯(1.9 ml，10 mmol)逐滴处理。将得到的反应混合物升温至室温，并保持过夜。浓缩该反应，用硅胶柱色谱纯化残余物(5%-10%乙酸乙酯/己烷)，得到(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-(4-((S)-2-甲基-丁氧基)-苯基)乙酸甲酯(2.8 g，80%产率)清澈的无色油∶ 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.27(d, J=7.3 Hz, 2 H), 6.88(d, J=8.6 Hz, 2 H), 5.49(d, J=6.6 Hz, 1 H), 5.26(d, J=7.3 Hz, 1 H), 3.81(dd, J=9.1, 6.1 Hz, 1 H), 3.73(s, 3 H), 3.69-3.76(m, 1 H), 1.86(dq, J=13.1, 6.5 Hz, 1 H), 1.52-1.61(m, 1 H), 1.45(s, 9 H), 1.22-1.33(m, 2 H), 1.02(d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.95(t, J=7.5 Hz, 3 H); LRMS(ESI)m/e 352.2[(M + H)+, C19H30NO5的计算值： 352.5]。
C部分.  (R)-2-羟基-1-(4-((S)-2-甲基丁氧基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
将氢化锂铝(320 mg，8.5 mmol)和四氢呋喃(50 ml)的室温悬浮液用(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-(4-((S)-2-甲基-丁氧基)-苯基)乙酸甲基酯和四氢呋喃(40 ml)溶液慢慢地处理。将得到的反应混合物保持30分钟，然后用乙酸乙酯(12 mL)和氢氧化钾水溶液(10% wt/wt，24 ml)处理。搅拌该混合物1小时，然后用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到(R)-2-羟基-1-(4-((S)-2-甲基丁氧基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(2.2 g，88%产率)黄色固体∶ 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.22(d, J=8.6 Hz, 2 H), 6.90(d, J=8.8 Hz, 2 H), 5.12(d, J=6.3 Hz, 1 H), 4.74(br.  s., 1 H), 3.80-3.87(m, 3 H), 3.74(dd, J=9.1, 6.6 Hz, 1 H), 1.87(dq, J=13.0, 6.5 Hz, 1 H), 1.53-1.64(m, 2 H), 1.45(s, 9 H), 1.22-1.34(m, 1 H), 1.03(d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.97(t, J=7.5 Hz, 3 H); LRMS(ESI)m/e 324.1[(M + H)+, C18H30NO4的计算值： 324.4]。
D部分.  (R)-2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-1-(4-((S)-2-甲基丁氧基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
将预冷(0℃)的(R)-2-羟基-1-(4-((S)-2-甲基丁氧基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(1.3 g，4.0 mmol)、邻苯二甲酰亚胺(600 mg，4.1 mmol)、三苯基膦(1.1 g，4.1 mmol)和四氢呋喃(40 ml)的溶液通过注射器用偶氮二甲酸二异丙基酯(0.80 ml，4.1 mmol)逐滴处理。将得到的反应混合物在室温下保持过夜，然后浓缩，并将得到的油用硅胶柱色谱纯化(5%→20%乙酸乙酯/己烷)，得到(R)-2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-1-(4-((S)-2-甲基丁氧基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(800 mg，45%产率)白色固体∶  1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.86-7.89(m, 2 H), 7.70-7.75(m, 2 H), 7.26-7.31(m, 2 H), 6.90(d, J=8.6 Hz, 2 H), 5.16-5.24(m, 1 H), 5.04-5.08(m, 1 H), 3.90-3.95(m, 1 H), 3.83(dd, J=8.6, 5.8 Hz, 1 H), 3.74(dd, J=8.8, 6.6 Hz, 1 H), 1.83-1.89(m, 1 H), 1.51-1.61(m, 2 H), 1.26(s, 9 H), 1.25-1.30(m, 1 H), 1.03(d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.97(t, J=7.5 Hz, 3 H); LRMS(ESI)m/e 453.2[(M + H)+, C26H33N2O5的计算值： 453.6]。
E部分.  (1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸{(R)-2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-1-[4-((S)-2-甲基-丁氧基)-苯基]-乙基}-酰胺
将预冷(0℃)的(R)-2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-1-(4-((S)-2-甲基丁氧基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(250 mg，0.55 mmol)和二氯甲烷(10 ml)的溶液用三氟乙酸(2 ml)逐滴处理。将得到的溶液在室温下保持16小时，然后浓缩，得到黄色油，将其溶于二氯甲烷(5 mL)中，并加入到2-噻吩-2-基-环丙烷羰基氯(100 mg，0.60 mmol)、三乙胺(0.20 ml，1.4 mmol)和二氯甲烷(4 ml)的室温溶液中。将得到的反应保持过夜，然后转入分液漏斗中，并在乙酸乙酯(15 mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(15 mL)之间分配。分离各层，并将水层用乙酸乙酯(15 mL)提取。用水(15 ml)和盐水(15 ml)洗涤合并的有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到残余物，将其用硅胶柱色谱纯化(10%-50%乙酸乙酯/己烷)，得到(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸{(R)-2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-1-[4-((S)-2-甲基-丁氧基)-苯基]-乙基}-酰胺白色固体∶ 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.88(dd, J=5.6, 3.0 Hz, 2 H), 7.76(dd, J=5.6, 3.0 Hz, 2 H), 7.29-7.34(m, 2 H), 7.07(dd, J=5.2, 1.1 Hz, 1 H), 6.87-6.92(m, 3 H), 6.77(d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.59(d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.29-5.37(m, 1 H), 4.03(dd, J=14.1, 10.1 Hz, 1 H), 3.97(dd, J=14.1, 4.0 Hz, 1 H), 3.81(dd, J=8.8, 5.8 Hz, 1 H), 3.73(dd, J=9.1, 6.8 Hz, 1 H), 2.57(ddd, J=9.5, 5.9, 4.0 Hz, 1 H), 1.86(dq, J=13.1, 6.5 Hz, 1 H), 1.66(ddd, J=8.4, 5.1, 4.2 Hz, 1 H), 1.52-1.63(m, 2 H), 1.23-1.36(m, 2 H), 1.14(ddd, J=8.3, 6.3, 4.3 Hz, 1 H), 1.02(d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.96(t, J=7.5 Hz, 3 H)。
F部分.  (1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸{(R)-2-氨基-1-[4-((S)-2-甲基-丁氧基)-苯基]-乙基}-酰胺
将(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸{(R)-2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-1-[4-((S)-2-甲基-丁氧基)-苯基]-乙基}-酰胺(330 mg，0.66 mmol)和乙醇(20 ml)的混合物用肼一水合物(0.32 ml，6.6 mmol)逐滴处理，并将得到的反应在60℃保持过夜。将该混合物冷却至室温，并过滤除去固体。将滤液浓缩至干，与乙酸乙酯(15 mL)一起研磨，并过滤该混合物。将收集的固体空气干燥，然后溶于二乙醚(5 mL)中。将得到的溶液用浓HCl(0.1 ml)处理，并过滤收集沉淀，得到(2S)-N-((1R)-2-氨基-1-[4-((S)-2-甲基丁氧基)苯基]-乙基)-2-苯基丙酰胺(120 mg，52%产率)白色固体∶  1H NMR(400 MHz, MeOD)δ 7.33(d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.16(dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1 H), 6.98(d, J=8.6 Hz, 2 H), 6.89(dd, J=5.1, 3.5 Hz, 1 H), 6.85(d, J=3.3 Hz, 1 H), 5.17(dd, J=8.7, 5.9 Hz, 1 H), 3.86(dd, J=9.1, 5.8 Hz, 1 H), 3.79(dd, J=9.1, 6.3 Hz, 1 H), 3.27-3.31(m, 2 H), 2.57(ddd, J=9.3, 5.7, 4.2 Hz, 1 H), 2.00(ddd, J=8.3, 5.2, 4.2 Hz, 1 H), 1.85(dq, J=13.1, 6.6 Hz, 1 H), 1.55-1.64(m, 2 H), 1.25-1.34(m, 2 H), 1.03(d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.97(t, J=7.5 Hz, 3 H); LRMS(ESI)m/e 373.1[(M + H)+, C21H29N2O2S的计算值： 373.2]。
实施例18
(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸{(R)-2-氨基-1-[2-甲基-4-((S)-2-甲基-丁氧基)-苯基]-乙基}-酰胺
从实施例9起始，制备实施例18。
A部分.  (1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸{(R)-2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-1-[2-甲基-4-((S)-2-甲基-丁氧基)-苯基]-乙基}-酰胺
向醇(433 mg，1.12 mmol)和邻苯二甲酰亚胺(181 mg，1.23 mmol)的20 ml THF溶液中加入三苯基膦(322 mg，1.23 mmol)。冷却至0℃，而后加入DIAD(0.238 ml，1.23 mmol)。除去冰浴，并在室温下搅拌4小时。浓缩该反应混合物，并将粗品混合物在ISCO上纯化，用2-40% EtOAc/己烷洗脱，获得393 mg(68%)目标产物。
B部分.  (1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸{(R)-2-氨基-1-[2-甲基-4-((S)-2-甲基-丁氧基)-苯基]-乙基}-酰胺
向溶于5 mL EtOH中的(1S,2S)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸{(R)-2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-1-[2-甲基-4-((S)-2-甲基-丁氧基)-苯基]-乙基}-酰胺(50 mg，0.097 mmol)溶液中加入无水肼(31 mg，0.97 mmol)，并在搅拌下加热到55℃，保持1小时。在旋转蒸发器上浓缩该反应混合物，并将残余物再溶解在EtOAc中，用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥。将其浓缩，并在中性制备HPLC上纯化，获得19 mg(51%)产物。1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 8.73-8.68(d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.23-7.31(m, 1 H), 7.16(dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1 H), 6.89(dd, J=5.2, 3.4 Hz, 1 H), 6.82(dd, J=4.7, 2.1 Hz, 3 H), 5.36-5.48(m, 1 H), 3.68-3.89(m, 2 H), 3.33-3.29(m, 2 H), 2.51-2.60(m, 1 H), 2.40(s, 3 H), 1.98(d, J=3.7 Hz, 1 H), 1.77-1.87(m, 1 H), 1.54-1.66(m, 2 H), 1.23-1.33(m, 2 H), 1.02(d, 3 H), 0.97(d, J=6.8 Hz, 3 H); m/e LCMS 387.3[(M+1)+,  C22H31N2O2S的计算值： 387.3]。
生物活性
材料∶
从Perkin Elmer购买96孔GTPγS试验板。麦胚凝集素PVT SPA微粒和35S-GTPγS购买于Amersham GDP，GTPγS和所有的缓冲剂得自于Sigma。384孔白色NBS板购买于corning。百日咳毒素购买于Calbiochem。所有的细胞培养试剂购买于Invitrogen。毛喉素购买于Sigma。cAMP HTRF试剂盒购买于Cisbio International。
方法∶
GTPγS试验
由10mM MgCl2、180mM NaCl、200uM GDP、0.167mg/mL DTT、1mM EGTA和20mM HEPES组成GTPγS试验缓冲液，pH7.4。该缓冲液用于稀释膜、微粒和35 S GTPγS组分。向96孔试验板的每个孔中加入48ul试验缓冲液、2ul的100x化合物、50ul膜溶液(0.2ug/ul)、50ul 35 S GTPγS溶液(0.8nM)和50 ul的SPA微粒(10mg/mL)。通过向对照孔中加入冷的GTPγS，测定非特异性结合。用透明的密封带密封该板，并在室温下培养1小时。使用Wallac Micro-Beta Trilux液体闪烁计数器，测定GTPγS活性。使用10uM冷的GTPγS，测定非特异性结合。
cAmp HTRF试验
该cAMP HTRF试验是用Cisbio International试剂盒方法62AM4PEJ改进的。如下制备试验板：将0.1ul的100x化合物储备溶液在DMSO中稀释，并将其或单独的DMSO模压到384孔NBS板中。使用细胞悬浮液进行该cAMP HTRF试验。cAMP HTRF试验缓冲液由Hank's平衡盐溶液(HBSS)、2mM CaCl2、5mM MgCl2、20mM HEPES和1mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)组成(在试验的时候加入新的缓冲液)。为了处理百日咳毒素，在试验之前16小时，将百日咳毒素(100ng/mL)加入到培养基中。用细胞消化缓冲液将融合的细胞破裂，统计细胞，然后在1000xg下离心5分钟。将细胞颗粒再悬浮在用于基础cAMP测定的单独的试验缓冲液中，或将0.75uM毛喉素(在加入到孔中之前立即加入)加入到所有其它孔中。使用Multidrop 384(Lab系统)，将10ul细胞悬浮液加入到含有化合物或DMSO的每个孔中。将该板在室温下培养30分钟(遮盖)。在这段时间，按照生产商说明书来制作cAMP标准曲线。在培养结束时，将10ul的抗cAMP穴状化合物和10ul cAMP-XL(在生产商的溶解缓冲液中稀释)加入到每个孔中。将该板在室温下培养60分钟(遮盖)，然后在Envision板读数器(Perkin Elmer)上读数，并测定665nm/620nm荧光比例。使用GraphPad Prism程序，用标准曲线将荧光比例值转变为摩尔cAMP浓度。
表2给出了所选择的本公开化合物的EC50值∶所有标明“X”的化合物具有62 nM和130 nM之间的EC50值。
实施例编号 范围(EC 50值)
1 X
2 X
3 X
4 X
5 81 nM
6 124 nM
7 X
8 X
9 X
10 X
11 X
12 X
13 X
14 X
15 74 nM
16 X
17 X
18 X
本领域技术人员可以理解，本公开不局限于上述例证性的实施例，并且在不背离本公开实质特性的条件下，其可以通过其它具体形式来具体表现。为此，期望在各方面都认为这些实施例是说明性的实施例，并且没有限制性，应该依据附加的权利要求，而不是上述实施例，并因此在该权利要求的等效含义和范围内的所有变化都包括在本权利要求中。

Claims (24)

1. 式(I)的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE002
(I),
或其可药用盐，其中
A选自苯基和噻吩基；
R1选自C2-C6烯基；C3-C6烷氧基；C3-C6烷基硫基；C2-C6炔基；C3-C6环烷基-C2-C4烯基；C3-C6环烷基-C1-C3烷氧基；C3-C6环烷基氧基；任选被一个C1-C3烷基取代的苯氧基；任选被一个、两个或三个独立地选自下列的基团取代的苯基：C1-C3烷氧基，C1-C3烷氧基-C1-C3烷基，C1-C3烷基，C1-C3烷基磺酰基，氰基，卤代基和卤代基-C1-C3烷基；苯基-C1-C3烷氧基，其中苯基部分任选被一或两个独立地选自C1-C3烷基和卤代基的基团取代；和噻吩基；
R2选自氢；C1-C3烷氧基；C1-C3烷基；和卤代基；
R3选自氢和C1-C3烷氧基；
R4选自C1-C3烷氧基-C1-C3烷基；C1-C6烷基；杂环基；羟基-C1-C3烷基；(RaRbN)-C1-C3烷基；
Figure DEST_PATH_IMAGE004
;
其中 
Figure DEST_PATH_IMAGE006
 表示与母体分子部分的连接点；
R5选自氢和卤代基；和
Ra和Rb独立地选自氢和C1-C3烷基；或
Ra和Rb与它们相连接的氮原子一起形成哌啶基或哌嗪基环，其中每个环任选被一个选自C1-C3烷基和羟基-C1-C3烷基的基团取代。
2. 权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R3是氢。
3. 权利要求2的化合物或其可药用盐，其中A是苯基。
4. 权利要求3的化合物或其可药用盐，其中R4选自C1-C3烷氧基-C1-C3烷基；羟基-C1-C3烷基；和
Figure DEST_PATH_IMAGE008
;
其中  表示与母体分子部分的连接点。
5. 权利要求3的化合物或其可药用盐，其中R4选自C1-C6烷基，和
Figure DEST_PATH_IMAGE010
;
其中  表示与母体分子部分的连接点。
6. 权利要求3的化合物或其可药用盐，其中R4是杂环基。
7. 权利要求3的化合物或其可药用盐，其中R4是(RaRbN)-C1-C3烷基。
8. 权利要求2的化合物或其可药用盐，其中A是噻吩基。
9. 权利要求8的化合物或其可药用盐，其中R4选自C1-C3烷氧基-C1-C3烷基；羟基-C1-C3烷基；和
Figure DEST_PATH_IMAGE012
;
其中 
Figure 959966DEST_PATH_IMAGE006
 表示与母体分子部分的连接点。
10. 权利要求8的化合物或其可药用盐，其中R4选自C1-C6烷基，和
Figure 558438DEST_PATH_IMAGE010
;
其中 
Figure 372810DEST_PATH_IMAGE006
 表示与母体分子部分的连接点。
11. 权利要求8的化合物或其可药用盐，其中R4是杂环基。
12. 权利要求8的化合物或其可药用盐，其中R4是(RaRbN)-C1-C3烷基。
13. 式(II)的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE014
(II),
或其可药用盐，其中
A选自苯基和噻吩基；
R1选自C5-C6烷氧基；C5炔基；任选被一个选自C1烷氧基和C1-C2烷基的基团取代的苯基；
R2选自氢；C1烷氧基和C1烷基；
R4选自羟基-C1烷基和(RaRbN)-C1烷基；和
Ra和Rb独立地选自氢；或
Ra和Rb与它们相连接的氮原子一起形成被一个C1烷基取代的哌嗪基环。
14. 选自下列的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE016
; ; ; 
Figure DEST_PATH_IMAGE022
; 
Figure DEST_PATH_IMAGE024
; 
Figure DEST_PATH_IMAGE026
; ; 
Figure DEST_PATH_IMAGE030
; 
Figure DEST_PATH_IMAGE032
; ; 
Figure DEST_PATH_IMAGE036
; 
Figure DEST_PATH_IMAGE038
; 
Figure DEST_PATH_IMAGE040
; ; 
Figure DEST_PATH_IMAGE044
; 
Figure DEST_PATH_IMAGE046
; 
Figure DEST_PATH_IMAGE048
; 和
Figure DEST_PATH_IMAGE050
。
15. 包含权利要求1的化合物或其可药用盐和可药用载体的组合物。
16. 治疗哺乳动物的选自神经障碍或代谢疾病的病症的方法，该方法包括：给予该哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
17. 权利要求16的方法，其中哺乳动物是人。
18. 权利要求16的方法，其中病症是选自下列的神经病症：精神病，精神分裂症认知功能缺损，情感障碍，注意缺陷多动障碍，药瘾，帕金森氏症和阿尔海默氏疾病。
19. 权利要求16的方法，其中病症是选自肥胖症和糖尿病的代谢疾病。
20. 在哺乳动物中调节G蛋白偶联受体88的方法，该方法包括：给予该哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
21. 权利要求20的方法，其中哺乳动物是人。
22. 权利要求20的方法，其中为了治疗神经障碍或代谢疾病，调节G蛋白偶联受体88。
23. 权利要求21的方法，其中为了治疗神经病症，调节G蛋白偶联受体88，其中神经病症选自：精神病，精神分裂症认知功能缺损，情感障碍，注意缺陷多动障碍，双相性精神障碍，药瘾，帕金森氏症和阿尔海默氏疾病。
24. 权利要求22的方法，其中为了治疗代谢疾病，调节G蛋白偶联受体88，其中代谢疾病选自肥胖症和糖尿病。
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