CN102858753A - 用作二酰基甘油脂酶抑制剂的甘氨酸色满-6-磺酰胺 - Google Patents

用作二酰基甘油脂酶抑制剂的甘氨酸色满-6-磺酰胺 Download PDF

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丁敏
胡双华
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Abstract

本发明一般性地涉及可抑制DAGLα和/或β活性的化合物、包含这种化合物的组合物和抑制DAGLα和/或β活性的方法。

Description

用作二酰基甘油脂酶抑制剂的甘氨酸色满-6-磺酰胺
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年2月19日提交的美国临时专利申请61/305,996的权益。
技术领域
本发明一般性地涉及可抑制DAGLα和/或β活性的化合物、包含这种化合物的组合物和用于抑制DAGLα和/或β活性的方法。
背景技术
二酰基甘油脂酶是水解二酰甘油以形成内源性大麻素2-花生四烯基甘油(2-AG)的酯酶(J Cell Biol 2003；163：463-8)。该酶存在两种同工型，即DAGLα和DAGLβ。DAGLα主导性地遍及CNS表达，有限地表达在外周中，而DAGLβ主导性地表达在外周中(J Cell Biol 2003；163：463-8)。免疫组织化学研究已经证实，DAGLα局限于突触后，与它在生成2-AG中的作用一致，其充当逆行信使，激活包括CB1的突触前大麻素受体(J Neurosci2007；27(14)：3663-3676，PLoS August 2007；8：e709)。
与对DAGLα和DAGLβ提出的在内源性大麻素合成中作为关键酶的角色一致，缺乏DAGLα表达的基因修饰的小鼠(BMS，Lexicon)呈现降低的2-AG组织浓度。另外，DAGLα敲除动物在与人类疾病相关的动物模型中呈现出多种表型。例如，在预测情感障碍活性的模型中，DAGLα-/-动物呈现抗焦虑和抗抑郁表型。DAGLα-/-动物也耐受膳食引起的肥胖，具有降低的食物摄取。这些动物也呈现降低的体重、体脂、对疼痛的敏感度和改善的认知能力，从而证实对所述酶广泛的治疗潜力。
基于这些数据和DAGL酶在内源性大麻素合成中的角色，抑制DAGLα和/或β活性的化合物预期在治疗精神分裂症、精神病、双相型障碍、抑郁症、焦虑症、疼痛、认知缺损、糖尿病、肥胖、脂肪肝、血脂异常和其它相关病症中具有治疗有效性。
目前，唯一报道的DAGL抑制剂是化学反应性分子，其由于缺乏选择性被认为具有有限的功效(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2008)，18(22)，5838-5841)。
发明内容
在第一方面，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐，
Figure BDA00002278082800021
其中：
Ar1选自萘基和苯基，其中所述苯基取代有0、1或2个独立选自以下的取代基：烷基、卤素、卤代烷氧基、烷氧基和氰基；或者
Ar1为
Figure BDA00002278082800022
Ar2选自氢、苯基、萘基、嘧啶基、噻唑基和喹啉基，其中所述苯基、萘基、嘧啶基、噻唑基和喹啉基各自取代有0、1或2个独立选自以下的取代基：烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和卤素；
R1选自氢、氰基、卤素、烷基、烷氧基和卤素烷氧基；以及
R2和R3各自为低级烷基；或者
R2和R3与它们连接的碳原子一起形成3-至5-元的任选含有氧原子的碳环。
在第一方面的第一实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐，其中R2和R3与它们连接的碳原子一起形成3-至5-元的任选含有氧原子的碳环。
在第一方面的第二实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐，其中R2和R3与它们连接的碳原子一起形成3-至5-元的任选含有氧原子的碳环以及Ar1为萘基。
在第一方面的第三实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐，其中R2和R3与它们连接的碳原子一起形成3-至5-元的任选含有氧原子的碳环，Ar1为萘基，R1为卤素以及Ar2为氢。
在第一方面的第四实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐，其中R2和R3与它们连接的碳原子一起形成3-至5-元的任选含有氧原子的碳环以及Ar1为
在第一方面的第五实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐，其中R2和R3与它们连接的碳原子一起形成3-至5-元的任选含有氧原子的碳环，Ar1为
Figure BDA00002278082800032
R1为卤素，以及Ar2为氢。
在第一方面的第六实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐，其中R2和R3与它们连接的碳原子一起形成3-至5-元的任选含有氧原子的碳环，Ar1为
Figure BDA00002278082800033
R1为氢，以及Ar2为任选取代有两个卤素基团的苯基。
在第一方面的第七实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐，其中R2和R3与它们连接的碳原子一起形成3-至5-元的任选含有氧原子的碳环以及Ar1为取代有0、1或2个基团的苯基，所述基团选自烷基、卤素、卤代烷氧基、烷氧基和氰基。
在第一方面的第八实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐，其中R2和R3与它们连接的碳原子一起形成3-至5-元的任选含有氧原子的碳环，Ar1为取代有0、1或2个基团的苯基，所述基团选自烷基、卤素、卤代烷氧基、烷氧基和氰基，R1为卤素，以及Ar2为氢。
在第一方面的第九实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐，其中R2和R3与它们连接的碳原子一起形成3-至5-元的任选含有氧原子的碳环，Ar1为取代有0、1或2个基团的苯基，所述基团选自烷基、卤素、卤代烷氧基、烷氧基和氰基，R1为氢以及Ar2选自苯基、嘧啶基和噻唑基，其中所述苯基、嘧啶基和噻唑基取代有0、1或2个基团，所述基团独立选自烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素。
在第二方面，本发明提供组合物，其包含可药用量的式(I)化合物或其可药用盐和可药用载体。
在第三方面，本发明提供用于治疗与DAGLα和/或DAGLβ活性相关的障碍的方法，所述方法包括向需要治疗的患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。在第三方面的第一实施方案中，所述障碍选自精神分裂症、精神病、双相型障碍、抑郁症、焦虑症、疼痛、认知缺损、糖尿病、肥胖、脂肪肝和血脂异常。在第三方面的第二实施方案中，所述障碍选自精神分裂症、双相型障碍、抑郁症、焦虑症、糖尿病、肥胖、脂肪肝和血脂异常。
本发明的其它实施方案可包括本申请披露的两种或更多种实施方案和/或方面的适合组合。
根据下面提供的描述，本发明的其它实施方案和方面将是明显的。
在本申请中，本发明的描述应与化学键合的定律和原理一致地解释。在一些情况中，必须除去氢原子以在任何给定的位置接纳取代基。
应该理解的是，本发明所包括的化合物为就用作药物而言具有适当稳定性的化合物。
将本说明书中引用的所有专利、专利申请和参考文献完整引入本申请作为参考。在不一致的情况下，以本发明(包括定义)为准。
在本说明书中使用的以下术语具有下面指明的意义：
除非上下文明显指明，本申请使用的单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”包括复数形式。
在一些情况中，在任何特定基团中的碳原子的数目在该基团的列举之前指出。例如，术语“C2-6烯基”表示含有2-6个碳原子的烯基。在这些指定存在的情况下，它们代替本申请所含的所有其它定义。
本申请使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分相连的烷基。
本申请使用的术语“烷基”是指从含有一个至六个碳原子的直链或支链的饱和烃衍生的基团。
本申请使用的术语“氰基”是指-CN。
本申请使用的术语“卤代”和“卤素”是指F、Cl、Br或I。
本申请使用的术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的卤代烷基。
本申请使用的术语“卤代烷基”是指取代有1、2、3或4个卤素原子的烷基。
在本发明的化合物中可存在不对称中心。这些中心通过符号“R”或“S”来指定，这取决于手性碳原子上的取代基的构型。应该理解的是，本发明包括所有立体化学异构形式或其混合物，所述立体化学异构形式或其混合物具有抑制DAGL的能力。化合物的单独立体异构体可从含有手性中心的市售原料来合成制备，或如下制备：制备对映异构产物的混合物，接着进行分离(例如转化为非对映异构体的混合物，接着进行分离、重结晶或色谱技术，或在手性色谱柱上直接分离对映异构体)。具有具体立体化学的起始化合物要么是市售的，要么是可通过本领域已知的技术来制备和拆分的。
本发明的某些化合物还可按不同的稳定构象形式存在，这些形式是可分离的。由于围绕不对称单键的受限旋转(例如因为位阻或环张力)而导致的扭转不对称(torsional asymmetry)可使不同的构象异构体得以分离。本发明包括这些化合物的每种构象异构体及其混合物。
术语“本发明的化合物”以及等效表达方式意在包括式(I)化合物以及其药用对映异构体、非对映异构体和盐。类似地，在上下文允许的情况下，当提及中间体时意在包括其盐。
本发明意在包括出现在本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但质量数不同的那些原子。例如但不限于此，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。经同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本申请所述相似的方法使用经同位素标记的适当试剂代替未经标记的所用相应试剂来制备。上述化合物可具有多种潜在用途，例如在确定生物学活性中作为标准品和试剂。在同位素是稳定的情况下，上述化合物可具有使生物学性质、药理学性质或药物代谢动力学性质得以有利改变的潜力。
本发明的化合物可按药用盐的形式存在。本申请使用的术语“药用盐”表示本发明化合物的盐形式或两性离子形式，这些形式是水溶性或水可分散性的或是油溶性或油可分散性的，这些形式在合理的医药判断范围内适用于与患者的组织接触而不引起过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，这与合理的益处/风险比例相称，并且这些形式就其预期的用途而言是有效的。所述盐可在化合物的最终分离和纯化期间制备，或可通过使合适的氮原子与合适的酸反应来单独制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、枸橼酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、二氢溴酸盐、二盐酸盐、二氢碘酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲基苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、萘-2-磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐等。可用于形成药用加成盐的酸的实例包括无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)以及有机酸(如草酸、马来酸、琥珀酸和枸橼酸)。
碱加成盐可在化合物的最终分离和纯化期间如下制备：使羧基与合适的碱如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应，或使羧基与氨、有机伯胺、有机仲胺或有机叔胺反应。药用盐中的阳离子包括锂离子、钠离子、钾离子、钙离子、镁离子和铝离子以及无毒的季胺阳离子如铵根离子、四甲基铵根离子、四乙基铵根离子、甲胺季胺阳离子、二甲胺季胺阳离子、三甲胺季胺阳离子、三乙胺季胺阳离子、二乙胺季胺阳离子、乙胺季胺阳离子、三丁胺季胺阳离子、吡啶季胺阳离子、N，N-二甲基苯胺季胺阳离子、N-甲基哌啶季胺阳离子、N-甲基吗啉季胺阳离子、二环己胺季胺阳离子、普鲁卡因(procaine)季胺阳离子、二苄胺季胺阳离子、N，N-二苄基苯乙胺季胺阳离子和N，N’-二苄基乙二胺季胺阳离子。可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
当可将治疗有效量的式(I)化合物及其药用盐按化学物质原形式(rawchemical)给药而用于治疗时，可按药物组合物的形式提供活性成分。因此，本发明还提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐以及一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂。本申请使用的术语“治疗有效量”是指各种活性组分的总量，所述总量足以显示出有意义的患者益处。所述术语当用于单独给药的一种活性成分时是指所述成分的单独量。所述术语当用于组合时是指引起治疗效果的各活性成分的组合量而不论是组合给药、连续给药或同时给药。式(I)化合物及其药用盐如上文所述。载体、稀释剂或赋形剂就与制剂中的其它成分相容而言必须是可接受的，并且就其接受者而言必须是没有害处的。本发明的另一个方面还提供了制备药物制剂的方法，其包括将式(I)化合物或其药用盐与一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂混合。本申请使用的术语“药用”是指这样的化合物、材料、组合物和/或剂型，它们在合理的医药判断范围内适用于与患者的组织接触而不引起过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，这与合理的益处/风险比例相称，并且就其预期的用途而言是有效的。
药物制剂可按单位剂量形式提供，其在每单位剂量中含有预定量的活性成分。本发明化合物的以下剂量水平即约0.01至约250毫克/千克体重(“mg/kg”)/日优选约0.05至约100mg/kg体重/日在对疾病进行预防和治疗的单一疗法中是典型的。通常，本发明的药物组合物可每日给药约1至约5次，或可选择地，可按连续输注的形式给药。上述给药可用作慢性疗法或急性疗法。可与载体物质组合以制备单一剂型的活性成分的量将基于以下因素而变化：所治疗的病症、所述病症的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄速率、治疗的持续时间以及患者的年龄、性别、体重和状态。优选的单位剂量制剂是这样的单位剂量制剂，所述制剂含有本申请上文所述的日剂量或亚日剂量或其适当分数的活性成分。治疗可开始于基本上小于化合物最佳剂量的小剂量。此后，剂量以小的增幅增加，直到实现对病情的最佳效果。一般而言，化合物以如下的浓度水平给药是最期望的，所述水平通常可提供有效的结果而不引起任何有害或有毒的副作用。
当本发明的组合物包含本发明的化合物和一种或多种额外的治疗药物或预防药物的组合时，所述化合物和所述额外的药物通常都以如下的剂量水平存在，所述剂量水平为单一疗法给药方案中所通常给药的剂量的约10至150％，更优选为约10至80％。
可对药物制剂进行调整以通过任何适当的途径来给药，所述途径为例如口服(包括口腔或舌下)途径、直肠途径、经鼻途径、局部(包括口腔、舌下或透皮)途径、阴道途径或肠胃外(包括皮下注射或输注、皮内注射或输注、肌内注射或输注、关节内注射或输注、滑膜内注射或输注、胸骨内注射或输注、鞘内注射或输注、病灶内注射或输注、静脉内注射或输注或皮内注射或输注)途径。所述制剂可通过药学领域已知的任何方法来制备，所述方法为例如将活性成分与载体或赋形剂混合。口服给药或注射给药是优选的。
针对口服给药而调整的药物制剂可按以下形式提供：离散的单位形式(如胶囊剂或片剂)；粉末剂或颗粒剂；在含水或不含水液体中的溶液剂或混悬剂；可食用的泡沫剂(foam)或搅打剂(whip)；或水包油型液态乳剂或油包水型乳剂。
例如，就以片剂或胶囊剂形式进行的口服给药而言，可将活性药物组分与口服的无毒的药用惰性载体如乙醇、甘油、水等混合。粉末剂如下制备：将化合物研磨至合适的微细尺寸，然后与经类似研磨的药物载体如可食用的碳水化合物(如淀粉或甘露醇)混合。矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂也可存在。
胶囊剂如下制备：如上所述制备粉末混合物，然后填充到成形的明胶壳中。可将助流剂和润滑剂如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇加到粉末混合物中，然后进行填充操作。也可加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善胶囊剂被摄入时的药物利用度。
此外，当期望或需要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然胶和合成胶(如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂如下配制：例如制备粉末混合物，制粒或预压，加入润滑剂和崩解剂，然后压制成片剂。粉末混合物如下制备：将经合适研磨的化合物与上述稀释剂或基质以及任选的粘合剂(如羧甲基纤维素、海藻酸盐、凝胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解延迟剂(solution retardant)(如石蜡)、吸收促进剂(如季胺盐)和/或吸收剂(如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合。粉末混合物可通过以下方法粒化：用粘合剂如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶液、纤维素溶液或聚合物溶液湿润，然后挤压过筛。作为可选择的制粒方法，粉末混合物可通过压片机来处理，结果是不完全成形的预压片破裂成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来对颗粒进行润滑以防止与片剂成形模粘连。然后将经润滑的混合物压制成片剂。本发明的化合物也可与自由流动的惰性载体组合，并在不经历制粒或预压步骤的情况下直接压制成片剂。可提供透明的或不透明的保护性包衣，所述包衣由以下包衣层构成：由虫胶形成的隔离包衣层、由糖或聚合物形成的包衣层和由蜡形成的光亮包衣层。可将染料加到这些包衣中以区分不同的单位剂量。
口服流体如溶液剂、糖浆剂和酏剂可按剂量单位形式来制备，从而使给定的量含有预定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶于经合适矫味的水溶液中来制备，而酏剂通过使用无毒的媒介物来制备。也可加入增溶剂和乳化剂(如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(如薄荷油、天然甜味剂、糖精或其它人造甜味剂)等。
当适当时，可对用于口服给药的剂量单位制剂进行微囊化。也可例如通过将颗粒物质用聚合物、蜡等包衣或包埋到聚合物、蜡等中来制备制剂以延长或维持释放。
式(I)化合物及其药用盐也可按脂质体递送系统的形式给药，所述脂质体递送系统为例如小单层脂囊(small unilamellar vesicle)、大单层脂囊(largeunilamellar vesicle)和多层脂囊(multilamellar vesicle)。脂质体可由各种磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成。
式(I)化合物及其药用盐也可通过使用单克隆抗体作为与化合物分子偶联的单独载体来递送。化合物也可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这些聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酸酰胺苯酚(polyhydroxypropylmethacrylamidephenol)、聚羟基乙基天冬氨酸酰胺苯酚(polyhydroxyethylaspartamidephenol)或取代有棕榈酰基的聚氧化乙烯聚赖氨酸(polyethyleneoxidepolylysine substituted with palitoyl residue)。此外，化合物可与可用于实现药物的控制释放的一类生物可降解的聚合物偶联，这类聚合物为例如聚乳酸、聚ξ-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
针对透皮给药而调整的药物制剂可按离散贴剂的形式提供，其意在与接受者的表皮紧密接触且保持延长的时段。例如，如Pharmaceutical Research1986，3(6)，318中所一般描述，活性成分可通过离子电渗法(iontophoresis)从贴剂递送。
可将针对局部给药而调整的药物制剂配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗液、粉末剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
针对直肠给药而调整的药物制剂可按栓剂或灌肠剂的形式提供。
针对经鼻给药而调整的药物制剂(其中载体为固体)包括粒度范围为例如20微米至500微米的一系列粉末，其按照吸入的方式来给药，即从接近鼻的装有粉末的容器中经由鼻道而快速吸入。用于以鼻喷雾剂或滴鼻剂的形式给药的合适制剂(其中载体为液体)包括活性成分的含水溶液或油溶液。
针对吸入给药而调整的药物制剂包括微细颗粒的粉尘或气雾，其可通过各种类型的定量加压气雾器、喷雾器或吹入器来产生。
针对阴道给药而调整的药物制剂可按阴道栓剂、棉塞剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式提供。
针对肠胃外给药而调整的药物制剂包括：含水和不含水的无菌注射溶液剂，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；和含水和不含水的无菌混悬剂，其可包含助悬剂和增稠剂。所述制剂可于单位剂量容器或多剂量容器如密封的安瓿和小瓶中提供，并可在冷冻干燥的(冻干的)状态下贮存，仅需要在临用前加入无菌液态载体例如注射用水。现用现配的注射溶液剂和混悬剂可从无菌粉末、颗粒或片剂来制备。
应该理解的是，除了上文具体提及的成分之外，考虑到所涉及制剂的类型，所述制剂还可包括本领域中的其它常规物质，例如适于口服给药的制剂可包括矫味剂。
术语“患者”既包括人类也包括其它哺乳动物。
术语“治疗”是指：(i)在可能易患疾病、障碍和/或病症但尚未诊断患有所述疾病、障碍和/或病症的患者中预防所述疾病、障碍和/或病症；(ii)抑制所述疾病、障碍和/或病症，即阻止其发展；以及(iii)减轻所述疾病、障碍和/或病症，即引起所述疾病、障碍和/或病症的消退。
本发明意在涵盖在通过合成过程或通过代谢过程制备时具有式(I)的化合物，所述代谢过程包括在人或动物身体中(体内)发生的过程或体外发生的过程。
在本申请中(具体地包括在说明性方案和随后的实施例中)使用的缩写是本领域技术人员公知的。所用的一些缩写如下：DMAP为N，N-二甲基氨基吡啶；BEMP为2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂磷杂环己烯(2-tert-butylimino-2-diethylamino-1，3-dimethylperhydro-1，3，2-diazaphosphorine)；TFA为三氟乙酸；DCM为二氯甲烷；rt或RT或Rt为保留时间或室温(上下文将指示)；MeOH为甲醇；DMSO为二甲基亚砜；EtOAc为乙酸乙酯；MeCN或ACN为乙腈；THF为四氢呋喃；dba为二亚苄基丙酮；以及DMF为N，N-二甲基甲酰胺。
具体实施方式
实施例
现结合某些实施方案来描述本发明，所述实施方案不是旨在限制本发明的范围。相反地，本发明涵盖可包括在权利要求书的范围内的所有可选择形式、变化形式和等价形式。由此，以下实施例(包括具体的实施方案)将阐述本发明的一种实践，应该理解的是，所述实施例出于阐述某些实施方案的目的，并且呈现这些实施例以提供以下内容：被认为是在本发明操作和概念方面的最有用和容易理解的描述。
本发明化合物可使用该部分中描述的反应和技术以及本领域普通技术人员已知的其它合成方法制备。反应在适合于使用的试剂和材料和适于进行的转换的溶剂中实施。此外，在下述合成方法的描述中，应理解的是，选择所有提出的反应条件(包括溶剂、反应温度、实验持续时间和后处理操作的选择)，使其为该反应的标准条件，这应该是本领域技术人员容易认识到的。有机合成领域的技术人员理解的是，在分子的各部分上存在的官能团必须与提出的试剂和反应相容。这种对取代基的限制(其与反应条件相容)对本领域技术人员而言将为显而易见的，然后必须使用备选方法。
本发明化合物可根据本领域已知的方法制备，包括下面的方案1中所示的方法。可在碱和催化性DMAP的存在下用芳基磺酰氯B处理芳基环烷基胺中间体A，得到C型的磺酰胺中间体。随后，用溴乙酸甲酯烷基化，可得到D型的磺酰胺酯。本发明的实施例E可通过以下方法形成：用例如氢氧化钠在甲醇中水解中间体酯D。
方案1
试剂和条件：a)，许尼希碱，催化性DMAP，DCM，rt，过夜b)溴乙酸甲酯，BEMP-树脂，乙腈，80℃，过夜c)NaOH，MeOH，rt。
在方案2中描述可提供本发明实施例的另外的方法。产生溴代中间体D的方法如上所述。可将这些化合物在例如Suzuki偶联条件下与芳基硼酸偶合，得到E型的中间体酯。随后用例如NaOH在甲醇中处理，可产生本发明另外的实施例F。可选择地，可将D型中间体酯使用本领域已知的方法水解，然后可将产物酸使用例如Suzuki偶合条件偶合，得到本发明的其它实施例F。
方案2.
Figure BDA00002278082800121
试剂和条件：a)，许尼希碱，催化性DMAP，DCM，rt，过夜b)溴乙酸甲酯，BEMP-树脂，乙腈，80℃，过夜。Ar硼酸，Pd2(dba)3.二环己基(2’，3’，6’-三异丙基联苯-2-基)膦，100℃，3h。d)NaOH，MeOH，rt。
Figure BDA00002278082800122
中间体A
N-(1-(4-溴苯基)环丁基)-4-(二氟甲氧基)苯磺酰胺
向1-(4-溴苯基)环丁胺，HCl(845mg，3.22mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加二异丙基乙胺(1.69mL，9.66mmol)和4-(二氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.529mL，3.22mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌过夜。然后在下列实验中将这种混合物按原样使用。
Figure BDA00002278082800131
中间体B
2-(N-(1-(4-溴苯基)环丁基)-4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸甲酯
向来自N-(1-(4-溴苯基)环丁基)-4-(二氟甲氧基)苯磺酰胺的制备的粗反应混合物中，添加溴乙酸甲酯(0.612mL，6.44mmol)和BEMP(1325mg，4.83mmol)，并将所得混合物在80℃加热过夜。然后将溶液用EtOAc稀释，随后用HCl(1N)和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物使用硅胶(3∶1 Hex/EtOAc；90g硅胶柱)分级。将均质的级份合并，并且真空浓缩。得到产物，其为淡黄色油状物1.15g(71％)。
实施例
实施例1
2-(N-(1-(4-溴苯基)环丁基)-4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸
将2-(N-(1-(4-溴苯基)环丁基)-4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸甲酯溶解在THF(5mL)和MeOH(5mL)中，并添加NaOH(1N，3mL)。将混合物在90℃加热20min。然后将溶液冷却，然后酸化，并将产物萃取到EtOAc中。将有机溶液用稀HCl(0.1N)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，其为淡黄色半固体1.05g。ESI-MS m/z 491(MH+)，1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.63(d，J＝10.68Hz，1H)，1.84(dd，J＝9.31，1.68Hz，1H)，2.57-2.72(m，2H)，2.76-2.92(m，2H)，4.09(s，2H)，6.57(t，J＝75Hz(C-F)，1H)，7.02(m，J＝8.85Hz，2H)，7.27-7.31(m，2H)，7.41-7.46(m，2H)，7.47(m，2H)。
实施例2
2-(4-(二氟甲氧基)-N-(1-(4-(嘧啶-5-基)苯基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸
向2-(N-(1-(4-溴苯基)环丁基)-4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸(20mg，0.041mmol)在正丁醇(2mL)中的溶液添加嘧啶-5-基硼酸(7.58mg，0.061mmol)，接着添加磷酸钾(17.32mg，0.082mmol)和Pd2dba3(2.345mg，4.08μmol)和二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(3.89mg，8.16μmol)。将混合物脱气并用氩气吹扫，然后在100℃摇晃3小时。过滤所得混合物，并将滤液使用Shimadzu制备性HPLC在以下条件下纯化：利用ACN/水和0.1％TFA缓冲液，使用Xterra柱，30mmx100mm，历时15分钟的梯度；起始浓度：10％B；结束浓度：100％B。真空除去溶剂，得到3.3mg(16％收率，95％纯度)的标题化合物，其为淡灰色固体。ESI-MS m/z 490(MH+)，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.67(q，J＝10.07Hz，1H)，1.78-1.92(m，1H)，2.63(t，J＝8.70Hz，2H)，2.86(d，J＝2.44Hz，2H)，4.21(s，3H)，6.58(t，J＝75.00Hz，1H)，7.09(d，J＝8.55Hz，2H)，7.54(d，J＝8.24Hz，2H)，7.67(dd，J＝14.80，8.70Hz，4H)，9.10(s，2H)，9.31(s，1H).
使用这些方法，利用适当的试剂，制备了下列中间体和实施例。
实施例3
2-(N-(1-(2′，4′-二氯联苯-4-基)环丁基)-4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 557(MH+)，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.69(d，J＝10.68Hz，1H)，1.83-1.92(m，1H)，2.67(t，J＝8.70Hz，2H)，2.79-2.91(m，2H)，4.13(s，2H)，6.54(t，J＝75.00Hz，1H)，7.06(d，J＝8.55Hz，2H)，7.22-7.31(m，1H)，7.37(d，J＝8.24Hz，3H)，7.47-7.58(m，5H)。
Figure BDA00002278082800151
实施例4
2-(4-(二氟甲氧基)-N-(1-(2′-甲氧基联苯-4-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 518(MH+)，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.65-1.76(m，1H)，1.87(d，J＝10.68Hz，1H)，2.60-2.73(m，2H)，2.78-2.90(m，2H)，3.89(s，3H)，4.13(s，2H)，6.43(t，J＝75.00Hz，1H)，6.99(d，J＝8.85Hz，2H)，7.05(d，J＝8.24Hz，1H)，7.09(t，J＝7.48Hz，1H)，7.32(d，J＝7.32Hz，1H)，7.35-7.40(m，1H)，7.42(d，J＝8.55Hz，2H)，7.44-7.48(m，4H)。
Figure BDA00002278082800152
实施例5
2-(4-(二氟甲氧基)-N-(1-(2′-(三氟甲氧基)联苯-4-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 572(MH+)，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.66-1.75(m，1H)，1.84-1.92(m，1H)，2.58-2.72(m，2H)，2.87(dt，J＝11.67，9.88Hz，2H)，4.13(s，2H)，6.51(t，J＝75.00Hz，1H)，7.04(d，J＝8.85Hz，2H)，7.38-7.45(m，6H)，7.51-7.55(m，4H)
Figure BDA00002278082800161
实施例6
2-(3，4-二氯-N-(1-(2′，4′-二氯联苯-3-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 560(MH+)，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.65-1.73(m，1H)，1.88(d，J＝10.68Hz，1H)，2.66(t，J＝8.85Hz，2H)，2.82-2.92(m，2H)，4.18(s，2H)，7.19(d，J＝8.24Hz，1H)，7.33-7.42(m，5H)，7.46(d，J＝1.22Hz，1H)，7.47-7.53(m，3H)。
Figure BDA00002278082800162
实施例7
2-(N-(1-(3-溴苯基)环丁基)-3，4-二氯苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 494(MH+)，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.60-1.70(m，1H)，1.82-1.91(m，1H)，2.57(t，J＝8.39Hz，2H)，2.77-2.88(m，2H)，4.24(s，2H)，7.19(t，J＝7.78Hz，1H)，7.33-7.38(m，1H)，7.38-7.47(m，5H)
Figure BDA00002278082800163
实施例8
2-(3，4-二氯-N-(1-(2′-甲氧基联苯-3-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 521(MH+)，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.64-1.74(m，1H)，1.83-1.91(m，1H)，2.68(t，J＝8.70Hz，2H)，2.81-2.90(m，2H)，3.83(s，3H)，4.16(s，2H)，6.97-7.11(m，2H)，7.22(d，J＝7.32Hz，1H)，7.24-7.31(m，1H)，7.31-7.40(m，4H)，7.44-7.49(m，2H)，7.64(s，1H)
Figure BDA00002278082800171
实施例9
2-(4-(二氟甲氧基)-N-(1-(4-(2，4-二甲基噻唑-5-基)苯基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 523(MH+)，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.60(dt，J＝10.61，7.97Hz，1H)，1.82(dd，J＝9.31，1.68Hz，1H)，2.52-2.58(m，2H)，2.76-2.84(m，2H)，2.92(s，3H)，2.99(s，3H)，4.16(s，2H)，6.61(t，J＝75.00Hz，1H)，7.07(m，2H)，7.36(m，4H)，7.54(m，2H)，8.05(s，1H)
实施例10
2-(N-(1-(3′，5′-二氯联苯-3-基)环丁基)-2，2-二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 575(MH+)，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.26(s，6H)，1.67(t，J＝6.71Hz，3H)，1.85-1.94(m，1H)，2.53(t，J＝6.56Hz，2H)，2.67(t，J＝8.85Hz，2H)，2.83-2.92(m，2H)，4.14(s，2H)，6.68(d，J＝8.85Hz，1H)，6.89(d，J＝1.83Hz，1H)，7.23-7.27(m，3H)，7.36(t，J＝1.83Hz，1H)，7.43-7.48(m，2H)，7.49(s，1H)，7.60(dd，J＝5.49，2.44Hz，1H).
Figure BDA00002278082800181
实施例11
2-(N-(1-(联苯-3-基)环丁基)-2，2-二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 506(MH+)，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.24(s，6H)，1.63(t，J＝6.71Hz，2H)，1.65-1.74(m，1H)，1.84-1.92(m，1H)，2.49(t，J＝6.71Hz，2H)，2.71(t，J＝8.39Hz，2H)，2.82-2.92(m，2H)，4.09(s，2H)，6.66(d，J＝8.55Hz，1H)，6.83(d，J＝2.14Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.55，2.14Hz，1H)，7.37(td，J＝6.10，2.44Hz，1H)，7.40-7.48(m，5H)，7.48-7.55(m，2H)，7.58(s，1H).
Figure BDA00002278082800182
实施例12
2-(N-(1-(联苯-4-基)环丁基)-4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 488(MH+)，1H NMR(600MHz，<DMSO_CDCl3>)δppm1.49-1.63(m，1H)，1.77(q，J＝9.37Hz，1H)，2.50-2.58(m，2H)，2.87(q，J＝10.16Hz，2H)，4.11(s，2H)，7.07(d，J＝8.79Hz，1H)，7.16(t，J＝78Hz，1H)7.40(t，J＝7.03Hz，1H)，7.44-7.53(m，4H)，7.57(t，J＝8.50Hz，4H)，7.64(d，J＝7.62Hz，2H)，7.68-7.76(m，1H).
实施例13
2-(N-(1-(4′-氯联苯-4-基)环丁基)-4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 523(MH+)，1H NMR(600MHz，<DMSO_CDCl3>)δppm1.50-1.61(m，1H)，1.77(q，J＝9.37Hz，1H)，2.52-2.58(m，2H)2.82-2.90(m，2H))4.10(s，2H)，7.08(m，1H)，7.19(t，H＝78Hz，1H)，7.47-7.55(m，4H)，7.58(t，J＝9.08Hz，4H)，7.66(d，J＝8.79Hz，2H)，7.71(d，J＝8.20Hz，1H).
Figure BDA00002278082800191
实施例14
2-(4-(二氟甲氧基)-N-(1-(4′-甲氧基联苯-4-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 518(MH+)，1H NMR(600MHz，<DMSO_CDCl3>)δppm1.51-1.60(m，1H)，1.75(t，J＝9.08Hz，1H)，2.49-2.56(m，2H)，2.82-2.89(m，2H)，3.82-3.88(m，3H)，4.08(s，2H)，7.05(d，J＝10.55Hz，3H)，7.17(t，H＝72Hz，1H)，7.45(d，J＝8.20Hz，2H)，7.53(d，J＝8.20Hz，2H)，7.56-7.62(m，4H)，7.62-7.70(m，1H).
Figure BDA00002278082800192
实施例15
2-(4-(二氟甲氧基)-N-(1-(2′-甲基联苯-4-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 502(MH+)，1H NMR(600MHz，<DMSO_CDCl3>)δppm1.52-1.63(m，1H)，1.78(d，J＝9.37Hz，1H)，2.29(s，3H)2.58-2.67(m，2H)，2.90(q，J＝10.16Hz，2H)，4.09(s，2H)，7.12(d，J＝8.20Hz，2H)，7.17-7.25(m，3H)，7.25-7.35(m，3H)，7.41(d，J＝7.62Hz，1H)，7.56(d，J＝7.62Hz，2H)，7.62(d，J＝8.20Hz，2H).
Figure BDA00002278082800201
实施例16
2-(N-(1-(3′-氯联苯-4-基)环丁基)-4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 523(MH+)，1H NMR(600MHz，<DMSO_CDCl3>)δppm1.49-1.61(m，1H)，1.76(d，J＝9.37Hz，1H)，2.54-2.61(m，2H)，2.84-2.93(m，2H)，4.09(s，2H)，7.07(d，J＝8.79Hz，1H)，7.19(t，J＝72Hz，1H)7.44(d，J＝7.62Hz，1H)，7.47-7.55(m，3H)，7.59(t，J＝9.08Hz，4H)，7.66(br.s.，2H)，7.70-7.78(m，1H).
Figure BDA00002278082800202
实施例17
2-(4-(二氟甲氧基)-N-(1-(3′-甲氧基联苯-4-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 518(MH+)，1H NMR(600MHz，<DMSO_CDCl3>)δppm1.52-1.61(m，1H)，1.77(q，J＝9.37Hz，1H)，2.57-2.67(m，2H)，2.87(q，J＝10.55Hz，2H)，3.84-3.92(m，3H)，4.10(s，2H)，6.97(d，J＝5.86Hz，1H)，7.02-7.11(m，2H)，7.16(br.s.，1H)，7.18-7.23(m，1H)，7.36-7.46(m，1H)，7.47-7.52(m，2H)，7.57(dd，J＝18.46，8.50Hz，4H)，7.64(d，J＝8.20Hz，1H)。
Figure BDA00002278082800211
实施例18
2-(4-(二氟甲氧基)-N-(1-(2′-(三氟甲基)联苯-4-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 556(MH+)，1H NMR(600MHz，<DMSO_CDCl3>)δppm1.50-1.62(m，1H)，1.77(t，J＝9.08Hz，1H)，2.58-2.66(m，2H)，2.84-2.94(m，2H)，4.06(s，2H)，7.14(d，J＝8.79Hz，2H)，7.22(d，J＝7.62Hz，2H)，7.35-7.46(m，2H)，7.58(d，J＝7.62Hz，2H)，7.61-7.69(m，3H)，7.73(t，J＝7.62Hz，1H)，7.84(d，J＝7.62Hz，1H).
Figure BDA00002278082800212
实施例19
2-(N-(1-(2′-氯联苯-4-基)环丁基)-4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 523(MH+)，1H NMR(600MHz，<DMSO_CDCl3>)δppm1.52-1.65(m，1H)，1.79(q，J＝8.98Hz，1H)，2.56(br.s.，3H)，2.58-2.66(m，1H)，2.85-2.93(m，2H)，4.09(s，2H)，7.11(d，J＝8.20Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.33(d，J＝8.20Hz，2H)，7.37-7.48(m，3H)，7.49-7.61(m，5H).
实施例20
2-(4-(二氟甲氧基)-N-(1-(2′-氟联苯-4-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 506(MH+)，1H NMR(600MHz，<DMSO_CDCl3>)δppm1.53-1.62(m，1H)，1.78(q，J＝9.37Hz，1H)，2.57-2.69(m，2H)，2.89(q，J＝10.16Hz，2H)，4.11(s，2H)，7.08(d，J＝8.79Hz，1H)，7.19(t，J＝60Hz，1H)7.32(d，J＝8.20Hz，2H)，7.38-7.48(m，3H)，7.51(t，J＝7.32Hz，1H)，7.57(dd，J＝15.53，8.50Hz，4H)，7.62-7.70(m，1H)。
Figure BDA00002278082800222
实施例21
2-(N-(1-(5′-氯-2′-甲氧基联苯-4-基)环丁基)-4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 553(MH+)，1H NMR(600MHz，<DMSO_CDCl3>)δppm1.51-1.63(m，1H)，1.78(d，J＝9.37，1H)，2.58-2.65(m，1H)，2.88(q，J＝9.96Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.08(s，2H)，7.09(d，J＝8.79Hz，2H)，7.15(d，J＝8.79Hz，1H)，7.26-7.34(m，1H)，7.35-7.42(m，3H)，7.52(d，J＝8.79Hz，3H)，7.55(s，1H)，7.56-7.62(m，1H)。
Figure BDA00002278082800231
实施例22
2-(N-(1-(3′，5′-二氯联苯-3-基)环丁基)-4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 557(MH+)，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.58-1.69(m，1H)，1.78-1.88(m，1H)，2.56-2.65(m，2H)，2.97-3.08(m，2H)，4.18(s，2H)，6.69(t，J＝75.00Hz，1H)，6.90-6.99(m，2H)，7.38-7.44(m，5H)，7.44-7.49(m，2H)，7.59(t，J＝1.76Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.65，1.38Hz，1H).
Figure BDA00002278082800232
实施例23
2-(N-(1-(3′，5′-二氯联苯-3-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 491(MH+)，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.62-1.70(m，J＝10.60，10.60，7.78，2.75Hz，1H)，1.82-1.90(m，1H)，2.59-2.67(m，2H)，2.85-2.94(m，2H)，4.17(s，2H)，7.27(d，J＝2.14Hz，2H)，7.31-7.38(m，3H)，7.39-7.50(m，4H)7.52-7.59(m，3H).
Figure BDA00002278082800241
实施例24
2-(2-氯-N-(1-(3′，5′-二氯联苯-3-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 525(MH+)，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.51-1.58(m，1H)，1.73-1.80(m，1H)，2.53-2.60(m，2H)，2.91-2.98(m，2H)，4.47(s，2H)，7.15-7.22(m，1H)，7.29-7.38(m，7H)，7.49-7.55(m，2H)，7.83(dd，J＝8.09，1.37Hz，1H)。
Figure BDA00002278082800242
实施例25
2-(3-氯-N-(1-(3′，5′-二氯联苯-3-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 525(MH+)，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.64-1.72(m，1H)，1.89(m，1H)，2.63-2.69(m，2H)，2.84-2.92(m，2H)，4.25(s，2H)，7.23-7.28(m，2H)，7.28-7.31(m，2H)，7.34-7.38(m，2H)，7.39-7.47(m，3H)，7.48-7.50(m，1H)，7.53-7.56(m，1H)。
实施例26
2-(4-氯-N-(1-(3′，5′-二氯联苯-3-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 525(MH+)，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.63-1.71(m，1H)，1.87(m，1H)，2.60-2.66(m，2H)，2.83-2.91(m，2H)，4.22(s，2H)，7.23-7.27(m，2H)，7.27-7.30(m，2H)，7.38(t，J＝1.83Hz，1H)，7.40-7.46(m，4H)，7.47-7.49(m，1H)，7.54-7.59(m，1H)。
实施例27
2-(2-氰基-N-(1-(3′，5′-二氯联苯-3-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 516(MH+)，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.60(m，1H)，1.78-1.84(m，1H)，2.60-2.65(m，2H)，2.90(m，2H)，4.66(s，2H)，7.30-7.35(m，4H)，7.37(t，J＝1.83Hz，1H)，7.39-7.48(m，2H)，7.55-7.58(m，1H)，7.59-7.63(m，2H)，7.65(dd，J＝7.32，1.22Hz，1H)。
Figure BDA00002278082800252
实施例28
2-(3-氰基-N-(1-(3′，5′-二氯联苯-3-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 516(MH+)，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.63-1.72(m，1H)，1.84-1.94(m，1H)，2.61-2.72(m，2H)，2.83-2.91(m，2H)，4.31(s，2H)，7.26-7.29(m，1H)，7.32-7.40(m，2H)，7.40-7.52(m，5H)，7.55(d，J＝7.93Hz，1H)，7.62-7.71(m，1H)，7.76-7.80(m，1H)。
Figure BDA00002278082800261
实施例29
2-(4-氰基-N-(1-(3′，5′-二氯联苯-3-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 516(MH+)，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.67(dd，J＝7.78，2.90Hz，1H)，1.83-1.90(m，1H)，2.58-2.68(m，2H)，2.80-2.89(m，2H)，4.29(s，2H)，7.30(d，J＝1.83Hz，2H)，7.38-7.42(m，2H)，7.45(d，J＝7.93Hz，1H)，7.52-7.56(m，2H)，7.58(m，2H)，7.63(m，2H)。
Figure BDA00002278082800262
实施例30
2-(N-(1-(3′，5′-二氯联苯-3-基)环丁基)-2-甲氧基苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 521(MH+)，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.50-1.60(m，1H)，1.70-1.82(m，1H)，2.54-2.63(m，2H)，2.81-2.90(m，2H)，3.83(s，3H)，4.43(s，2H)，6.80(d，J＝8.54Hz，1H)，6.83(t，J＝7.63Hz，1H)，7.28-7.31(m，4H)，7.32-7.35(m，1H)，7.36(t，J＝1.83Hz，1H)，7.48-7.53(m，2H)，7.60(dd，J＝7.93，1.53Hz，1H).
Figure BDA00002278082800271
实施例31
2-(N-(1-(3′，5′-二氯联苯-3-基)环丁基)-3-甲氧基苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 521(MH+)，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.62-1.69(m，1H)，1.86(q，J＝9.36Hz，1H)，2.63(t，J＝8.85Hz，2H)，2.89(dd，J＝10.22，2.59Hz，2H)，3.72(s，3H)，4.20(s，2H)，6.96(dd，J＝7.78，1.98Hz，1H)，7.02-7.04(m，1H)，7.17(d，J＝8.54Hz，1H)，7.25(t，J＝7.93Hz，1H)，7.37(t，J＝1.83Hz，1H)，7.39-7.43(m，2H)，7.48(s，2H)，7.57(d，J＝6.41Hz，1H)。
Figure BDA00002278082800272
实施例32
2-(N-(1-(3-溴苯基)环戊基)-2，2-二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 523(MH+)，1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 1.27-1.35(m，2H)，1.36(s，6H)，1.66-1.76(m，2H)，1.85(t，J＝6.71Hz，2H)，2.36-2.53(m，4H)，2.70(t，J＝6.71Hz，2H)，4.13(s，2H)，6.66(d，J＝8.85Hz，1H)，6.91(d，J＝2.14Hz，1H)，7.26-7.38(m，5H)。
Figure BDA00002278082800273
实施例33
2-(N-(1-(3′，5′-二氯联苯-4-基)环戊基)-2，2-二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 589(MH+)，1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 1.28(s，6H)，1.69(t，J＝6.71Hz，2H)，2.35-2.42(m，2H)，2.50-2.65(m，4H)，2.74-2.80(m，2H)，2.88(t，J＝6.87Hz，2H)，4.33(s，2H)，6.61(d，J＝8.85Hz，1H)，7.08(d，J＝2.14Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)，7.45(m，4H)，7.59(d，J＝3.05Hz，1H)，7.61(m，2H).
Figure BDA00002278082800281
实施例34
2-(N-(3-(3′，5′-二氯联苯-4-基)四氢呋喃-3-基)-2，2-二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 591(MH+)，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.39(s，6H)，1.87(t，J＝6.71Hz，2H)，2.31-2.45(m，2H)，2.82-2.90(m，1H)，2.90-2.97(m，1H)，3.51-3.63(m，1H)，4.02-4.07(m，1H)，4.35(q，J＝18.31Hz，2H)，4.46(d，J＝9.46Hz，1H)，4.64(d，J＝9.46Hz，1H)，6.53(d，J＝8.55Hz，1H)，6.91(d，J＝8.55Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.16(dd，J＝8.70，1.98Hz，1H)，7.32-7.39(m，2H)，7.41(d，J＝1.83Hz，2H)，7.62-7.72(m，2H)。
Figure BDA00002278082800282
实施例35
2-(N-(1-(4-溴苯基)环戊基)萘-1-磺酰基氨基)乙酸
实施例36
2-(N-(1-(4-溴苯基)环戊基)萘-2-磺酰基氨基)乙酸
Figure BDA00002278082800292
实施例37
2-(N-(1-(4-溴苯基)环戊基)-4-甲基苯基磺酰基氨基)乙酸
实施例38
2-(N-(1-(3′，5′-二氯联苯-3-基)环丙基)-4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 543(MH+)，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.29(br.s.，2H)，1.68(br.s.，2H)，4.36(s，2H)，6.56(t，J＝75.00Hz，1H)，7.10(m，J＝8.85Hz，2H)，7.19-7.24(m，3H)，7.24-7.31(m，1H)，7.31-7.36(m，2H)，7.52(d，J＝1.83Hz，1H)，7.76(m，J＝8.85Hz，2H)。
Figure BDA00002278082800301
实施例39
2-(4-(二氟甲氧基)-N-(1-(2′-(三氟甲氧基)联苯-4-基)环丙基)苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 558(MH+)，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.31(br.s.，2H)，1.71(br.s.，2H)，4.39(s，2H)，6.56(t，J＝75.00Hz(C-F)，1H)，7.13(m，J＝8.55Hz，2H)，7.21(d，J＝7.93Hz，2H)，7.35(d，J＝8.24Hz，2H)，7.37-7.42(m，4H)，7.77(m，2H)，9.88(br.s.，1H).
Figure BDA00002278082800302
实施例40
2-(4-(二氟甲氧基)-N-(1-(2′-(三氟甲氧基)联苯-3-基)环丙基)苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 558(MH+)，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.28(br.s.，5H)，1.70(br.s.，2H)，4.35(s，2H)，6.52(t，J＝75.00Hz，1H)，7.07(m，J＝8.85Hz，2H)，7.17-7.22(m，1H)，7.25(s，1H)，7.32(d，J＝4.88Hz，2H)，7.35-7.45(m，54H)7.75(m，J＝8.85Hz，2H)。
Figure BDA00002278082800303
实施例41
2-(N-(1-(2′，4′-二氯联苯-4-基)环丙基)-4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 543(MH+)，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.31(br.s.，2H)，1.69(br.s.，2H)，4.38(s，2H)，6.58(t，J＝75.00Hz，1H)，7.14(m，J＝8.55Hz，2H)，7.23(dd，J＝8.09，5.04Hz，3H)，7.29-7.35(m，3H)，7.52(d，J＝1.53Hz，1H)，7.78(m，J＝8.85Hz，2H)。
Figure BDA00002278082800311
实施例42
2-(4-(二氟甲氧基)-N-(1-(2′-甲氧基联苯-4-基)环丙基)苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 504(MH+)，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.30(br.s.，2H)，1.66(br.s.，2H)，3.85(s，3H)，4.39(s，2H)，6.53(t，J＝75.00Hz，1H)，6.93-7.09(m，2H)，7.11(d，J＝8.55Hz，2H)，7.19(m，J＝8.24Hz，2H)，7.25-7.32(m，1H)，7.36(t，J＝7.78Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.74(d，J＝8.85Hz，2H)，9.16(br.s.，1H)。
Figure BDA00002278082800312
实施例43
2-(N-(1-(联苯-3-基)环丙基)-4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 474(MH+)，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.31(br.s.，2H)，1.71(s，2H)，4.38(s，2H)，6.44(t，J＝75.00Hz，1H)，7.04(m，J＝8.85Hz，2H)，7.15(d，J＝7.63Hz，1H)，7.34(d，J＝2.14Hz，2H)，7.39(t，J＝7.17Hz，1H)，7.42-7.52(m，5H)，7.75(m，J＝8.85Hz，2H)。
Figure BDA00002278082800321
实施例44
2-(4-(二氟甲氧基)-N-(1-(2′-甲氧基联苯-3-基)环丙基)苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 504(MH+)，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.29(br.s.，2H)，1.67(br.s.，2H)，3.84(s，3H)，4.35(s，2H)，6.49(t，J＝75Hz(C-F)，1H)，6.99-7.09(m，4H)，7.11(d，J＝7.93Hz，1H)，7.22-7.28(m，2H)，7.37(q，J＝7.93Hz，3H)，7.73(d，J＝8.85Hz，2H)。
Figure BDA00002278082800322
实施例45
2-(N-(1-(4-溴苯基)环丙基)-4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 477(MH+)，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.21(br.s，2H)，1.60(br.s，2H)，4.32(s，2H)，6.61(t，J＝75Hz(C-F)，1H)，7.09(d，J＝8.24Hz，2H)，7.16(m，J＝8.55Hz，2H)，7.39(m，J＝8.55Hz，2H)，7.78(d，J＝8.85Hz，2H).
Figure BDA00002278082800323
实施例46
2-(N-(1-(4-氯苯基)环丙基)-4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 432(MH+)，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.18(s，2H)，1.58(s，2H)，4.28(s，2H)，7.09(dd，J＝16.33，8.70Hz，4H)，7.17(d，J＝8.55Hz，2H)，7.71(d，J＝8.85Hz，2H)，9.59(br.s.，1H).
Figure BDA00002278082800331
实施例47
2-(N-(1-(3-溴苯基)环丙基)-4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸
ESI-MS m/z 477(MH+)，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.24(m，2H)，1.70(m，2H)，4.33(s，2H)，6.61(t，J＝75.00Hz，1H)，7.07-7.19(m，5H)，7.33(d，J＝7.02Hz，1H)，7.76(d，J＝8.85Hz，2H)。
生物方法
板
黑色非结合表面Corning板(3655)用0.9μL化合物以二十点1∶3稀释程度点板。将相同体积的二甲基亚砜(DMSO)添加至板的第23栏。在第24栏中，手工添加0.9μL 2-(N-(4-环己基苯基)-2，2-二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸作为空白对照以标准化数据。
酶
来自表达LG586的稳定HEK细胞系的膜制品由Cell Resource Group在BMS(Hopewell，NJ)制备。膜制品的蛋白质浓度为1.28μg/μL。将这些储液以1mL等分试样保持在-80℃。为了测定，将膜解冻至室温，然后添加至测定缓冲液(100mM HEPES，在MQ水中，pH 7.5)。在测定中LG586酶的浓度为0.005μg/mL。
底物
在测定中使用的底物为购自Sigma(N9876)的丁酸对硝基苯基酯(PNP)。底物以液体形式收到，必须用DMSO稀释。将储液以1M浓度保持在-20℃。底物的最终浓度为250μM。
测定
使用Multi-drop Combi(Thermo)将酶以80μL/孔添加至板。将板与化合物一起在室温孵育10分钟。然后，将9μL底物添加至每孔，并立即在ViewluxImager(Perkin Elmer)上以激发滤光器为405nm和发射滤光器为564/250nm的吸收模式读板。读数为动态的，每30秒读板一次，持续5分钟，然后计算每孔的斜率并用内置软件处理数据。
表1
Figure BDA00002278082800341
Figure BDA00002278082800351
Figure BDA00002278082800361
Figure BDA00002278082800371
Figure BDA00002278082800381
Figure BDA00002278082800391
Figure BDA00002278082800401
Figure BDA00002278082800411
Figure BDA00002278082800421
Figure BDA00002278082800431
Figure BDA00002278082800441
*A＝0.001-0.100μM
B＝0.101-1.003μM
C＝≥1.004μM
本领域技术人员应该明白的是，本发明不限于前述示例性实施例，并且在不背离本发明基本属性的情况下本发明可按其它具体形式来实施。因此期望的是，所述实施例在各个方面都应该被视为示例性的而非限制性的，应该参考所附的权利要求书而不是前述实施例，并且落入所述权利要求书的等价意义和范围内的所有变化形式都应该包括在本发明的范围内。

Claims (15)

1.式(I)化合物或其可药用盐，
Figure FDA00002278082700011
其中：
Ar1选自萘基和苯基，其中所述苯基取代有0、1或2个独立选自以下的取代基：烷基、卤素、卤代烷氧基、烷氧基和氰基；或者
Ar1为
Figure FDA00002278082700012
Ar2选自氢、苯基、萘基、嘧啶基、噻唑基和喹啉基，其中所述苯基、萘基、嘧啶基、噻唑基和喹啉基各自取代有0、1或2个独立选自以下的取代基：烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和卤素；
R1选自氢、氰基、卤素、烷基、烷氧基和卤素烷氧基；以及
R2和R3各自为低级烷基；或者
R2和R3与它们连接的碳原子一起形成3-至5-元的任选含有氧原子的碳环。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R2和R3与它们连接的碳原子一起形成3-至5-元的任选含有氧原子的碳环。
3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中Ar1为萘基。
4.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中R1为卤素以及Ar2为氢。
5.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中Ar1为
Figure FDA00002278082700013
6.权利要求5的化合物或其可药用盐，其中R1为卤素以及Ar2为氢。
7.权利要求5的化合物或其可药用盐，其中R1为氢以及Ar2为任选取代有两个卤素基团的苯基。
8.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中Ar1为取代有0、1或2个基团的苯基，所述基团选自烷基、卤素、卤代烷氧基、烷氧基和氰基。
9.权利要求8的化合物或其可药用盐，其中R1为卤素以及Ar2为氢。
10.权利要求8的化合物或其可药用盐，其中R1为氢以及Ar2选自苯基、嘧啶基和噻唑基，其中所述苯基、嘧啶基和噻唑基取代有0、1或2个基团，所述基团独立选自烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素。
11.化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
2-(N-(1-(4-溴苯基)环丁基)-4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(4-(二氟甲氧基)-N-(1-(4-(嘧啶-5-基)苯基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(N-(1-(2′，4′-二氯联苯-4-基)环丁基)-4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(4-(二氟甲氧基)-N-(1-(2′-甲氧基联苯-4-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(4-(二氟甲氧基)-N-(1-(2′-(三氟甲氧基)联苯-4-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(3，4-二氯-N-(1-(2′，4′-二氯联苯-3-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(N-(1-(3-溴苯基)环丁基)-3，4-二氯苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(3，4-二氯-N-(1-(2′-甲氧基联苯-3-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(4-(二氟甲氧基)-N-(1-(4-(2，4-二甲基噻唑-5-基)苯基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(N-(1-(3′，5′-二氯联苯-3-基)环丁基)-2，2-二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸；
2-(N-(1-(联苯-3-基)环丁基)-2，2-二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸；
2-(N-(1-(联苯-4-基)环丁基)-4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(N-(1-(4′-氯联苯-4-基)环丁基)-4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(4-(二氟甲氧基)-N-(1-(4′-甲氧基联苯-4-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(4-(二氟甲氧基)-N-(1-(2′-甲基联苯-4-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(N-(1-(3′-氯联苯-4-基)环丁基)-4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(4-(二氟甲氧基)-N-(1-(3′-甲氧基联苯-4-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(4-(二氟甲氧基)-N-(1-(2′-(三氟甲基)联苯-4-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(N-(1-(2′-氯联苯-4-基)环丁基)-4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(4-(二氟甲氧基)-N-(1-(2′-氟联苯-4-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(N-(1-(5′-氯-2′-甲氧基联苯-4-基)环丁基)-4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(N-(1-(3′，5′-二氯联苯-3-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(2-氯-N-(1-(3′，5′-二氯联苯-3-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(3-氯-N-(1-(3′，5′-二氯联苯-3-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(4-氯-N-(1-(3′，5′-二氯联苯-3-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(2-氰基-N-(1-(3′，5′-二氯联苯-3-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(3-氰基-N-(1-(3′，5′-二氯联苯-3-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(4-氰基-N-(1-(3′，5′-二氯联苯-3-基)环丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(N-(1-(3′，5′-二氯联苯-3-基)环丁基)-2-甲氧基苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(N-(1-(3′，5′-二氯联苯-3-基)环丁基)-3-甲氧基苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(N-(1-(4-溴苯基)环戊基)-2，2-二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸；
2-(N-(1-(3′，5′-二氯联苯-4-基)环戊基)-2，2-二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸；
2-(N-(3-(3′，5′-二氯联苯-4-基)四氢呋喃-3-基)-2，2-二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸；
2-(N-(1-(3′，5′-二氯联苯-3-基)环丙基)-4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(4-(二氟甲氧基)-N-(1-(2′-(三氟甲氧基)联苯-4-基)环丙基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(4-(二氟甲氧基)-N-(1-(2′-(三氟甲氧基)联苯-3-基)环丙基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(N-(1-(2′，4′-二氯联苯-4-基)环丙基)-4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(4-(二氟甲氧基)-N-(1-(2′-甲氧基联苯-4-基)环丙基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(N-(1-(联苯-3-基)环丙基)-4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(4-(二氟甲氧基)-N-(1-(2′-甲氧基联苯-3-基)环丙基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(N-(1-(4-溴苯基)环丙基)-4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(N-(1-(4-氯苯基)环丙基)-4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(N-(1-(3-溴苯基)环丙基)-4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸；
2-(N-(1-(4-溴苯基)环戊基)萘-1-磺酰基氨基)乙酸；
2-(N-(1-(4-溴苯基)环戊基)-4-甲基苯基磺酰基氨基)乙酸；以及
2-(N-(1-(4-溴苯基)环戊基)萘-2-磺酰基氨基)乙酸。
12.组合物，其包含可药用量的权利要求1的化合物或其可药用盐，和可药用载体。
13.用于治疗与DAGLα和/或DAGLβ活性相关的障碍的方法，所述方法包括向需要治疗的患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
14.权利要求13的方法，其中所述障碍选自精神分裂症、精神病、双相型障碍、抑郁症、焦虑症、疼痛、认知缺损、糖尿病、肥胖、脂肪肝和血脂异常。
15.权利要求14的方法，其中所述障碍选自精神分裂症、双相型障碍、抑郁症、焦虑症、糖尿病、肥胖、脂肪肝和血脂异常。
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