CN101389633B - 有机化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及如在权利要求书中所定义的新的式I氮杂-硫杂-苯并薁衍生物、它们的制备、这些新化合物用于制备药物组合物的用途、这些新化合物和组合物用于控制关节炎和关节炎相关病症以及治疗动物和人类疼痛的用途。更具体来讲，本发明涉及药物、优选兽用组合物和用于减轻由于损害或由于关节炎病症或其它疾病导致的与身体部分(特别是关节)的急性炎症相关的炎症和疼痛的方法。

Description

有机化合物
技术领域
本发明涉及新的式I的氮杂-硫杂-苯并薁衍生物、它们的制备、这些新化合物用于制备药物组合物的用途、这些新化合物和组合物用于控制关节炎和关节炎相关病症以及治疗动物和人类疼痛的用途。更具体地讲，本发明涉及药物、优选兽用组合物和用于减轻由于损害或由于关节炎病症或其它疾病导致的与身体部分(特别是关节)的急性或慢性炎症相关的炎症和疼痛的方法。
与人类一样，家畜也遭受响应许多刺激的疼痛，所述刺激诸如炎症和变性过程以及创伤和外科手术。疼痛具有保护功能，致使逃避潜在的危险环境并使痊愈过程得以进行。完全消除疼痛反应不是期望的目的，然而由于人道和伦理原因以及经济上的原因，存在在家畜以及人类中控制疼痛的非常实际的需要。人道和伦理原因应该是不言而喻的。在经济方面，患有低级别疼痛或不舒服的动物不会表现出它们的最好水平，这些动物是赛马或生产动物诸如猪或反刍类动物。骨关节炎在狗、猫和马中是特别重要的疾病。这一疾病的原因很复杂并涉及导致关节磨损增加的结构和老化因素，以及变性过程诸如髋部和肘部发育异常及剥脱性骨软骨炎。这些病症的原因是遗传、营养和管理因素的复杂混合体。如其在人类中表现的那样，骨关节炎在狗和猫中导致相当多的低级别慢性疼痛。另外，持续的严重关节炎疼痛的罕有原因是自身免疫疾病，类风湿性关节炎。该疾病在家养物种中描述过，但其发生远没有接近骨关节炎的频率。除了在这些疾病中遭遇的疼痛外，它们还具有显著的变性成分。在关节结构内的炎症过程导致释放多种促炎介质(诸如细胞因子白介素1和肿瘤坏死因子)以及基质金属蛋白酶(MMP)和其它蛋白酶。这些因子使得变性和炎症永久存在。最终结果是导致残酷的进行性疾病的恶性循环事件。
关节炎是用于关节中异常变化的一般术语。关节炎可以起因于感染之后的关节组织破坏，起因于影响结构构造的先天性缺陷，以及起因于对关节表面和支持结构的压迫和创伤。人们认为免疫系统的病症会导致关节组织发炎和变性。在常见的髋部发育异常情况中，关节炎部分地是由于髋股关节的异常结构和不重合的应力点引起的。软骨被不利地撞击并比其再生更快地磨损。缓冲软骨下的骨层得到暴露并变得发炎；关节周围的关节囊变得更厚、弹性更小以及高敏感性。去往及来自关节区域的血管膨胀并且关节变得肿胀并发炎。关节的弹性组织变硬，钙沉积会逐渐积累并且神经末梢将疼痛信号传递至脑。由于关节变性，活动变得越来越受限制，并且不舒服和疼痛促使患者减少关节的使用。不幸地是，由于患者此后体重增加以及持续的不使用进一步限制关节的活动性，所以减少使用使与关节炎相关的问题进一步复合。
考虑到与不同种类关节炎和炎症疾病相关的症状的复杂性，仍然需要包含止痛和抗炎症成分以及对抗结缔组织磨损和支持其产生的成分的组合物。考虑到当前治疗的不同的副作用，也还需要避免如消化不良、溃疡以及肠胃出血的副作用并设计用于短期和长期治疗的组合物。
肌肉与骨骼系统最常发生的炎性疾病是：关节炎(人类和家畜中的骨关节炎和类风湿性关节炎)和主要发生于马中的舟状骨疾病。
关节炎是影响关节的疾病。有数种形式，但最常见的是骨关节炎和类风湿性关节炎。所有形式的关节炎都发生于人类和非人类动物中。此外，有很多常见的小疼痛，其不是关节炎而是由于腱和韧带的损害、劳损或炎症引起的，并被称为软组织风湿病。
软组织风湿病：此名称指起因于关节周围结构诸如腱、肌肉、粘液囊和韧带的疼痛或痛。该疾病综合征可能起因于机械因素(诸如对这些结构的使用过度或滥用)或作为关节炎疾病的特征。关节炎是指在关节内的炎症，其导致关节周围的疼痛、膨胀以及发热，并且通常伴随关节使用困难。关节炎可能导致关节内的损害。当在一个区域感觉到疼痛时，这一损害可能是局部的，或者当到处或在身体的很多部分感觉到疼痛时，这一损害可能是全身性的。软组织风湿病不仅发生在人类当中，而且也是如猫特别是狗等宠物的老年群体中的严重的问题。在动物中诊断这一疾病比在人类中更困难，在人类中，人们可以观察例如以下局部软组织风湿病的常见区域：
·板机状指：沿受影响的手指感觉到疼痛，当伸展时其有时具有弹响的感觉——由长期使用手引起。
·D′Quervains腱鞘炎：沿拇指的外部和沿腕关节感觉到疼痛——常见于怀有婴儿的母亲。
·网球肘(Tennis elbow)：沿肘外部感觉到疼痛，其由涉及伸展臂的激烈的活动导致。
·肩周围的腱炎：疼痛在运动的某些点引起，特别是当举起手臂或去摸背部时。
·转子滑囊炎：在髋关节的外部和沿大腿感觉到疼痛，其是由于髋部外部粘液囊的炎症引起的。
·膝盖周围的粘液囊炎：膝关节周围有数种粘液囊，其可以由于压力(即长时间跪着)或与关节炎有关而变得发炎。
·足跟痛：可能起因于跟腱或脚后跟下面的组织的炎症。两者都导致开始步行后的疼痛或僵硬以及长时间站立或攀登后的疼痛。
·前脚：拇滑囊肿可能导致前脚侧部的疼痛。
软组织风湿病的危险信号例如是：关节通红、热、肿胀、疼痛以及难以移动；肌肉变得更小；骨头变得弯曲；出现皮疹、淋巴结变大；出现发烧和风寒，以及重量减轻。
骨关节炎(OA)是在关节内层未能保持正常结构时发展的常见疾病，其导致疼痛和降低的活动性。其与衰老和损害有关(其过去被称为“磨损”关节炎)，并且可以继发于很多其它病症。然而，在多数情况下，其真实的原因仍然是未知的。它是通常影响手指、颈、下背、髋部、膝部和其它关节的变性疾病。它伴随年龄增加和在关节损害、过度使用关节以及具有过量体重的情况下而更加普遍。例如，在美国超过2千万的个体患有骨关节炎。超过50％的人群到65岁的时候出现该病症。
骨关节炎不仅是人类中常见的疾病，而且在狗中也是众所周知的。它是狗中慢性疼痛的最常见的原因，并且大约五分之一的成年狗由于关节炎性疼痛不能跳跃、爬楼梯等。骨关节炎的很多病例起因于幼年时期遭受的发育错误。对关节的创伤也可能是生命后期变性关节变化的前兆。该慢性变性疾病的特征是：关节软骨变性和破坏以及软骨下骨和滑液中的改变。应用非甾类抗炎药物和物质(诸如透明质酸)的当前治疗没有显示出在延缓所述疾病进程中具有显著的效果。骨关节炎常见于老年猫中，但如果动物患过重大疾病或具有一些对关节的创伤的话，其也可见于幼年至中年的猫中。
类风湿性关节炎影响超过200万的人，他们的60％以上是女性。任何人都可能患类风湿性关节炎，包括小孩和老人。然而，该疾病经常开始于幼年至中年。在患有RA的人群中，女性与男性之比为3∶1。在美国，大约百分之一的人群，或250万人患有类风湿性关节炎。它可以发生于任何年龄，但通常发生于20至45岁。炎性关节炎的特征症状是一个或多个关节的肿胀和疼痛。受影响的关节通常比身体的其它关节更热。在早晨起床时或休息一段时间后，关节的僵硬是非常常见的，有时这是第一个症状。
类风湿性关节炎不仅发生于人类，也经常发生于宠物中。该病症可见于任何年龄的猫和狗。预期症状：不愿行走、减少运动、跛行或偏劳一侧身体、嗜睡、发热、食欲不振、明显疼痛和不舒服。
舟状骨疾病(NBD)是复杂的疾病，其是引起马跛行的常见原因。该疾病导致舟状骨、软骨和深趾屈肌腱的变性改变。该疾病通常主要与软骨和腱相关而不是与骨相关。NBD必须通过精细的方法进行治疗，但还是几乎总是导致失去受影响的但在别的方面却是健康的马。NBD攻击所有的马品种并且经常发生于6-12岁的马中。NBD在不知不觉中开始但毫无例外的在马还没有表现出任何症状的阶段即能检测到。
NBD通常只在马的前脚发生，在中至重量级猎马类型，特别是那些饲养作为驾马车的马(hack)而不是作为赛马或表演跳跃的马中最常见，在矮马中极其少见。这里能够有影响的因素是与其蹄的大小成比例的马的体重，以及针对舟状骨的保护，该保护也可以从竞赛动物所进行的和放牧矮马自然所做的长期、缓慢的适当工作而获得。
NBD的病理生理学完全不清楚。在关于其病因学的多种理论之中，两种是倍受关注的：一方面归咎于足中的坏的血液循环，另一方面归咎于马足(即舟状骨)的生物力学特性的改变。因此，主要有两种通常应用的治疗方法：生物力学解释的所述疾病需要有蹄铁匠的相应测量并需要外科手术方法。另一方面，血液循环理论指示了旨在改善舟状骨以及周围组织中血液循环的马的药物治疗。因此试图用抗凝血剂(例如，华法林)实现改善。受影响的骨的炎症也用甾类或非甾类抗炎药物进行治疗。然而，这些方法只取得部分成功，它们的效果很难评估，它们是很复杂的，特别是，它们不能实现疾病的持久治愈。因此，仍然存在解决上述问题的迫切需要。
由于至今不存在用于NBD的可靠模型，发明的兽用组合物只能在患有这一疾病的马中进行测试。
除了NBD之外，上面列出的所有的疾病不仅只发生在人类中，而且也能在动物中观察到。年龄越大的动物患一种或多种这些疾病的风险越高。特别是宠物群体变得越来越老，并且存在有早期诊断及充分治疗所述疾病的现实需要。
所有的这些病症和病变是持续研究的主题，所述持续研究寻找通过避免副作用(如损害胃和肠粘液)的结合疼痛缓解和疾病减轻的更好治疗。
疼痛和炎症也是影响家畜物种的其它病症(尤其是感染性疾病、损伤后和外科手术后)的特征，并且该疼痛也需要治疗。
目前可用于疼痛控制和疼痛缓解的药物可分成两种主要类型。首先是阿片类和阿片衍生物。这些是强效的镇痛剂但倾向于具有非常短的作用持续时间，并且它们具有许多不期望的副作用，诸如嗜睡和便秘。关于阿片类的其它考虑是它们提供了许多滥用的机会，并因此不适合于在走动练习中应用。通常使用的另一类镇痛剂是非甾类抗炎药物(NSAIDS)，最有代表性的是环氧合酶(COX)抑制剂。这些药物通过抑制COX酶从而抑制前列腺素和其它类二十烷酸产物。第一代COX抑制剂诸如布洛芬和双氯芬酸在某些情况下具有显著的和非常严重的胃肠和肾脏副作用。胃肠作用在狗和猫中特别显著并可能是致命的。这使得它们对于兽用没有吸引力，并且它们无疑不能应用于慢性病症诸如骨关节炎。选择性抑制COX 2的更新的药物在一定程度上减轻这一问题，因为它们抑制在炎症过程中被诱导的COX并不占据在胃肠道中组成型表达并具有保护功能的COX 1。然而，从这些药物在人类中的最近数据中得知，仍然有应用这些药物的肠胃后果。有理由预期相同类型的问题也会出现在狗和猫中。
由于所有这些原因，具有新作用方式的镇痛剂是为所需的，所述镇痛剂可以在许多不同的动物物种以及人类中减轻疼痛，并特别强调长期应用，尤其是在如狗和猫的宠物中。本发明的化合物既不是阿片类也不是COX抑制剂，并能够满足上述需要。它们比COX抑制剂能够被动物，尤其是猫和狗更好地耐受。
此外，如我们已经在上文中描述的那样，关节炎是慢性进行性变性疾病。影响与该过程有关的介质的药物能够具有对所涉及的病理过程的直接作用，并能够减缓甚至遏止疾病的恶化。除了其止痛作用外，本发明还以这样的方式起作用。
这可以是发明本身的作用，或其可以与另一种物质诸如聚硫酸化糖胺聚糖(PSGAG)或营养食品制品诸如葡糖胺联合。
发明内容
本发明基于一类新的化合物，即如下文所定义的式I的氮杂-硫杂-苯并薁衍生物的合成，所述化合物显示出在预防和治疗广泛的炎症疾病中的有益效果。出人意料地发现，对患有一种或多种上述疾病的人类或非人类动物给药式I化合物或含有作为活性成分的式I化合物的药物组合物导致生活质量显著并持久的改善，并致使由所述疾病引起的疼痛显著降低。采用放射照相研究，可能显示本发明化合物和组合物不仅对症状具有有益作用，而且还确实起到疾病改性剂的作用，即显示出真正的疗效。出人意料的还有本发明的组合物对马的舟状骨疾病(NBD)具有有益作用。本发明化合物和含有此类化合物的药物组合物的特别重要的优点是它们在治疗人类或动物特别是狗中的显著效力和长期应用而不会导致副作用的性能。根据本发明的药物组合物对骨和软骨形成具有积极影响。出人意料地，这些组合物在宠物特别是狗中没有显示出用NSAID(例如双氯芬酸)治疗后所观察到的不期望的副作用。
原则上，人类和非人类动物可以是这种治疗的靶标。术语非人类动物包括农场动物，诸如牛、猪、绵羊和山羊；家禽，诸如鸡、火鸡和鹅；为了它们的毛皮而喂养的动物，诸如貂、狐、毛丝鼠、兔等；以及家畜和宠物，诸如猫和狗。最优选的靶标动物是患有一种或多种上文描述的疾病的宠物如狗和猫，特别是狗。一个重要的靶标组包括老化的宠物，特别是老年猫和狗，优选老年狗。另一个优选的靶标组包括有蹄类动物，所述有蹄类动物包括野生和驯养的动物，如羚羊、骆驼、牛、鹿和麋鹿、驴、长颈鹿、山羊、美洲驼(llamas)和羊驼、河马、马、麋、俄卡皮鹿(okapi)、猪、犀牛、独角兽、疣猪和斑马，但尤其是牛和马，以及饲养的产肉动物，尤其是猪。当然也不排除其它非人类动物。
式I活性成分是新化合物并可以按照下文描述的制备方法制备。
给药途径、剂量和剂量频率：可以预期，本发明可以通过全身或非全身的途径给药，优选全身例如口服、局部(经皮、经粘膜)或以栓剂的形式、皮下、肌内、静脉内或关节内途径给药。优选的给药途径是口服、皮下和肌内给药。最优选口服摄取。式I化合物的推荐日剂量是治疗有效量，所述有效量取决于待治疗的人类或动物的体重以及症状的严重程度。一般来讲，对于多数人类和动物而言治疗有效量是约0.01至约500mg/kg/天、优选0.01至约300mg/kg/天、更优选约0.1至约100mg/kg/天。本发明的化合物可以以每天数次、每天一次、每两天一次至每周一次的不同频率给药。对于特别的贮库制剂而言，人们可以使治疗的频率减少至每月或每三个月一次。
将生物有效量的对炎症病症具有有益影响的天然产物添加到发明的组合物是有益的。此类有益的天然化合物的示例是白柳树皮、绿唇贻贝的标准提取物、乳香酸、葡糖胺和硫酸软骨素。
鉴于上述，本发明试图实现下列目的和益处：
本发明的首要目的是提供新的式I的氮杂-硫杂-苯并薁化合物以及其生理学上可接受的酯或药学上可接受的盐：
Figure G2007800064548D00081
其中，
Q是-N(R1)(R2)或-O-R3；
R1和R2相互独立地是H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基羰基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、二(C1-C6-烷基)氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-羧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基，或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成环，该环含有2至5个碳原子并任选含有一个另外的氮、硫或氧原子，所述环任选被选自C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基的1至4个取代基取代；
R3是C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基羰基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、二(C1-C6-烷基)氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-羧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基；
R4是OH、NH2、C1-C6-烷基氧基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、氨基(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷硫基、未取代或一至五取代的芳氧基、未取代或一至五取代的芳基氨基，取代基相互独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、卤代-C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C2-C6-烯基氧基、卤代-C2-C6-烯基氧基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基磺酰氧基、卤代-C1-C6-烷基磺酰氧基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C2-C6-烯基硫基、卤代-C2-C6-烯基硫基、C2-C6-烯基亚磺酰基、卤代-C2-C6-烯基亚磺酰基、C2-C6-烯基磺酰基、卤代-C2-C6-烯基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基磺酰基氨基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基氨基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基和C1-C6-烷氧基羰基；
R5是H、卤素、NO2、CN、NH2、SH、OH、CO2H、CHO、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基羧基、C1-C6-烷基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基氧基或C1-C6-烷基磺酰基氨基；
R6是H、卤素、NO2、CN或C1-C6-烷基；且环系统
Figure G2007800064548D00091
选自：
Figure G2007800064548D00092
和
Figure G2007800064548D00093
应用于本发明的化合物，例如式I化合物的术语“生理学上可接受的酯”意思是其羧基基团被酯化并且其在生理条件下能够水解产生醇(其本身是生理学上可接受的，例如在所需的剂量水平是无毒的)的酯。此类酯例如包括含有具有1至4个碳原子的脂肪族醇的酯。
式I化合物可以形成盐，例如酸加成盐。它们例如是与强无机酸或强有机碳酸或有机磺酸形成的。所述强无机酸典型地是矿物酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸。所述强有机碳酸，典型地是根据所需被例如卤素取代的C1-C4-烷碳酸，例如乙酸；诸如根据所需不饱和的二碳酸，例如草酸、丙二酸、马来酸、反丁烯二酸或苯二甲酸；典型地是羟基碳酸，例如抗坏血酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；或苯甲酸。所述有机磺酸，典型地是根据所需例如被卤素取代的C1-C4烷烃或芳基磺酸，例如甲磺酸或对甲苯磺酸。在更广泛的意义上，具有至少一个酸基团的式I化合物能够与碱形成盐。适当的与碱形成的盐例如是金属盐，典型地是碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾或镁盐；或与氨或有机胺的盐，诸如吗啉、哌啶、吡咯烷、单-、二-或三低级烷基胺，例如乙胺、二乙胺、三乙胺或二甲基丙胺，或单-、二-或三羟基低级烷基胺，例如单、二或三乙醇胺。此外，在适当时还可以形成相应的内盐。游离形式是优选的。在式I化合物的盐当中，水化学有利的盐是优选的。在上下文中，应当理解，在适当时式I的游离化合物及其盐也通过类比包括相应的式I的盐或游离化合物。这同样适用于式I的纯对映体及其盐。
式I中的一优选的亚类化合物包括如下化合物，其中环系统
Figure G2007800064548D00101
选自
Figure G2007800064548D00102
或
Figure G2007800064548D00103
最优选
Figure G2007800064548D00104
并且R6如在式I下所定义。
在式I中的另一优选的亚类化合物包括式Ia化合物：
Figure G2007800064548D00105
其中R3、R4和R5如式I下所定义，或优选代表
R3是C1-C6-烷基，最优选是甲基或乙基；
R4是OH、NH2或C1-C6-烷基氧，最优选是OH、甲氧基或乙氧基；
且
R5是H、卤素，最优选是H、F、Cl。该类化合物例示于表1中。
在式Ia化合物中的优选实施方案是任何选自以下化合物的单个化合物：[7-氯-10-羟基-3-硫杂-9-氮杂-苯并[f]薁-4-亚基]-乙酸、[7-氯-10-甲氧基-3-硫杂-9-氮杂-苯并[f]薁-4-亚基]-乙酸、[7-氯-10-乙氧基-3-硫杂-9-氮杂-苯并[f]薁-4-亚基]-乙酸、[2-氯-10-羟基-3-硫杂-9-氮杂-苯并[f]薁-4-亚基]-乙酸、[2-氯-10-甲氧基-3-硫杂-9-氮杂-苯并[f]薁-4-亚基]-乙酸、[2-氯-10-乙氧基-3-硫杂-9-氮杂-苯并[f]薁-4-亚基]-乙酸、[2-氯-7-氟-10-羟基-3-硫杂-9-氮杂-苯并[f]薁-4-亚基]-乙酸、[2-氯-7-氟-10-甲氧基-3-硫杂-9-氮杂-苯并[f]薁-4-亚基]-乙酸、[2-氯-7-氟-10-乙氧基-3-硫杂-9-氮杂-苯并[f]薁-4-亚基]-乙酸、[2，7-二氟-10-羟基-3-硫杂-9-氮杂-苯并[f]薁-4-亚基]-乙酸、[2，7-二氟-10-甲氧基-3-硫杂-9-氮杂-苯并[f]薁-4-亚基]-乙酸、[2，7-二氟-10-乙氧基-3-硫杂-9-氮杂-苯并[f]薁-4-亚基]-乙酸、[2，7-二氯-10-羟基-3-硫杂-9-氮杂-苯并[f]薁-4-亚基]-乙酸、[2，7-二氯-10-乙氧基-3-硫杂-9-氮杂-苯并[f]薁-4-亚基]-乙酸和[2，7-二氯-10-甲氧基-3-硫杂-9-氮杂-苯并[f]薁-4-亚基]-乙酸。
式Ia化合物中的最优选化合物是[2，7-二氯-10-甲氧基-3-硫杂-9-氮杂-苯并[f]薁-4-亚基]-乙酸，并特别是顺式异构体[2，7-二氯-10-甲氧基-3-硫杂-9-氮杂-苯并[f]薁-4-亚基]-乙酸。
式I中的一令人感兴趣的亚类化合物包括式Ib化合物
Figure G2007800064548D00111
其中R3、R4和R5如式I下所定义。该类化合物示例于表2中。
式I中的另一更加令人感兴趣的亚类化合物包括式Ic化合物：
Figure G2007800064548D00112
其中R3、R4和R5如式I下所定义。该类化合物示例于表3中。
式I中的另一优选的亚类化合物包括式Id化合物：
Figure G2007800064548D00121
其中R3、R4和R5如式I下所定义。Id类化合物示例于表4中。
在所有给出的化学式中，取代基具有以下含义：
烷基：自身作为基团以及作为其它基团和化合物(诸如卤素-烷基、烷基氨基、烷氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基和烷基磺酰基)的结构元件，在适当的考虑了所讨论的基团或化合物中的特定碳原子数目的每种情况下，其是或者直链的，即甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；或是支链的，例如异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或异己基。
环烷基：自身作为基团以及作为其它基团和化合物(诸如卤代环烷基、环烷氧基或环烷硫基)的结构元件，在适当的考虑了所讨论的基团或化合物中的特定碳原子数目的每种情况下，其是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
烯基：自身作为基团或作为其它基团和化合物的结构元件，在适当的考虑了所讨论的基团或化合物中的碳原子特定数目以及共轭或分离的双键的数目的每种情况下，其或者是直链的，例如烯丙基、2-丁烯基、3-戊烯基、1-己烯基、1-庚烯基、1，3-己二烯基或1，3-辛二烯基；或是支链的，例如异丙烯基、异丁烯基、异戊二烯基、叔戊烯基、异己烯基、异庚烯基或异辛烯基。
炔基：自身作为基团或作为其它基团和化合物的结构元件，在适当的考虑了所讨论的基团或化合物中的碳原子特定数目以及共轭或分离的双键的特定数目的每种情况下，其或者是直链的，例如炔丙基、2-丁炔基、3-戊炔基、1-己炔基、1-庚炔基、3-己烯-1-炔基或1，5-庚二烯-3-炔基；或是支链的，例如3-甲基丁-1-炔基、4-乙基戊-1-炔基、4-甲基己-2-炔基或2-甲基庚-3-炔基。
芳基是苯基或萘基。
一般来说，卤素表示氟、氯、溴或碘。这同样适用于与其它含义联合的卤素，诸如卤代烷基。最优选的卤素是氯。
含有卤素取代的碳原子的基团和化合物可以是部分卤化或全卤化的，而且在多重卤化的情况下，卤素取代基可以是相同的或不同的。自身作为基团或作为其它基团和化合物(诸如卤素-烷氧基或卤素-烷硫基)的结构元件，卤素-烷基的示例是被氟、氯和/或溴单-至三取代的甲基，诸如CHF2或CF3；被氟、氯和/或溴单-至五取代的乙基，诸如CH2CF3、CF2CF3、CF2CCl3、CF2CHCl2、CF2CHF2、CF2CFCl2、CF2CHBr2、CF2CHClF、CF2CHBrF或CClFCHClF；被氟、氯和/或溴单-至七取代的丙基或异丙基，诸如CH2CHBrCH2Br、CF2CHFCF3、CH2CF2CF3或CH(CF3)2；被氟、氯和/或溴单-至九取代的丁基或其异构体之一，诸如CF(CF3)CHFCF3或CH2(CF2)2CF3；被氟、氯和/或溴一次至十一次取代的戊基或其异构体之一，诸如CF(CF3)(CHF)2CF3或CH2(CF2)3CF3；和被氟、氯和/或溴一次至十三次取代的己基或其异构体之一，诸如(CH2)4CHBrCH2Br、CF2(CHF)4CF3、CH2(CF2)4CF3或C(CF3)2(CHF)2CF3。
烷氧基基团优选具有1至6个碳原子的链长。烷氧基例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，以及异构体戊氧基和己氧基；优选甲氧基和乙氧基。卤素烷氧基基团例如是氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氯乙氧基；优选地是二氟甲氧基、2-氯乙氧基和三氟甲氧基。
C1-C6-烷基羰基的示例是CH3-C(O)-；C3-C6-环烷基羰基的示例是环丙基-C(O)-；C1-C6-烷氧基的示例是CH3-O-CH2-；二(C1-C6-烷基)氨基-C1-C6-烷基的示例是(CH3)(C2H5)N-CH2CH2-；C1-C6-烷基-羧基-C1-C6-烷基的示例是CH3-O-C(O)-CH2-；氨基-C1-C6-烷基的示例是H2N-CH2CH2-；C1-C6-羟基烷基的示例是HO-CH2-或CH3-CH(OH)-CH2-；C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基的示例是CH3(H)N-CH2CH2-。
式I的化合物以顺式和反式异构体形式存在，即以Z和E异构体形式存在。应当理解，本发明包括单独的顺式和反式异构体以及其混合物。在本发明的说明书和权利要求书中，根据常规CIP-命名法指定顺式(Z)和反式(E)异构体[应用化学(Angew.Chem.)94，614(1982)和其引文]。因此，顺式异构体是式I’的异构体，并且反式异构体是式I”的异构体
Figure G2007800064548D00141
一般而言，顺式(Z)异构体是优选的。因此，本发明的化合物优选地主要是顺式形式。它们最优选是纯的或基本上纯的顺式形式。可以按照本领域已知的技术，例如通过分离顺式/反式异构体混合物，例如用色谱法，获得本发明化合物的单独的顺式和反式异构体。
式I的化合物可以如以下合成流程所概括以及在下文中更详细地阐明和例证的那样制备。
合成流程
Figure G2007800064548D00151
本发明的另一主题是用于制备分别以游离形式或以生理可接受的酯形式或药学上可接受的盐形式存在的式I化合物的方法，例如其特征在于使式VI的化合物：
Figure G2007800064548D00152
式VI是已知的或可以如相应的已知化合物那样类似地制备，并且其中R5、R6、A和Q如式I中所定义，
任选在碱性催化剂存在的情况下，与式IX化合物用霍纳尔-魏悌息(Horner-Wittig)反应方法反应，
(MeO)2POCH2COOMe    IX，
式IX是已知的或可以如相应的已知化合物那样类似地制备，
在碱性催化剂存在的情况下任选皂化得到的外消旋酯，并任选在胺存在的情况下从得到的异构混合物中分离期望的异构体，并且如果需要的话，将根据该方法或以其它方式可得到的分别以游离形式或盐形式存在的式I化合物转变为另一种式I化合物，分离根据本方法可得到的异构体混合物，并且将分离得到的期望的异构体和/或根据该方法可得到的游离的式I化合物转变为盐，或将根据该方法可得到的式I化合物的盐转变为游离的式I化合物或转变为另一种盐。
以上对于式I化合物的盐的描述也类似地适用于在上下文中列出的起始原料的盐。
反应搭档可以以其本身相互反应，即在不添加溶剂或稀释剂情况下，例如以熔融方式反应。然而，在多数情况下，添加惰性溶剂或稀释剂或其混合物是有利的。此类溶剂或稀释剂的示例是：芳香族、脂肪族和脂环族的烃类和卤化的烃类，诸如苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、1，2，3，4-四氢化萘、氯苯、二氯苯、溴苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯或四氯乙烯；醚类，诸如乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、叔丁基甲醚、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚、二甲氧基二乙醚、四氢呋喃或二噁烷；酮类，例如丙酮、甲基乙基甲酮或甲基异丁基甲酮；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；腈类，诸如乙腈或丙腈；和亚砜类，诸如二甲基亚砜。优选的溶剂是亚砜类，特别是二甲基亚砜。
用于促进反应的适当的碱例如是碱金属或碱土金属的氢氧化物、氢化物、氨基化物、烷醇化物、醋酸盐、碳酸盐、二烷基氨基化物或烷基甲硅烷基-氨基化物；烷基胺、烯烃基二胺、任选的N-烷基化、任选的不饱和的、环烷基胺、碱性杂环、氢氧化铵以及碳环胺类。可以提及的那些例如是氢氧化钠、氢化钠、氨基钠、甲醇钠、醋酸钠、碳酸钠、叔丁醇钾、氢氧化钾、碳酸钾、氢化钾、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷)氨基钾、氢化钙、三乙胺、二异丙基乙胺、三亚乙基二胺、环己胺、N-环己基-N，N-二甲基胺、N，N-二乙苯胺、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、奎宁环、N-甲基-吗啉、苄基三甲基氢氧化铵以及1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯(DBU)。优选是碱金属或碱土金属氢化物，尤其是金属氢化物，特别是用于霍纳尔-魏悌息方法的氢化锂和用于酯皂化的氢氧化钠。
反述反应有利地在约0℃至约100℃、优选约10℃至约80℃温度下进行。
在一优选的方法中，使式IV化合物在30℃-60℃温度下、在二甲基亚砜中、在氢化锂存在下与式IX化合物反应。
本发明的另一主题是制备分别以游离形式或盐形式存在的式VI化合物的方法，例如其特征在于使式V化合物
Figure G2007800064548D00171
式V化合物是已知的或可以如相应的已知化合物那样类似地制备，其中R5、R6和A如式I中所定义，与POCl3反应，得到式VI中间化合物(其中Q是Cl)，随后任选在碱性催化剂存在的情况下使其与HOR3或HN(R1)(R2)反应，HOR3或HN(R1)(R2)是已知的或可以哪相应的已知化合物那样类似地制备，并且R1、R2和R3如式I中所定义。
反应搭档可以以其本身相互反应，即在不添加溶剂或稀释剂情况下，例如以熔融方式反应。然而，在多数情况下，添加惰性溶剂或稀释剂或其混合物是有利的。此类溶剂或稀释剂的示例是：芳香族、脂肪族和脂环族的烃类和卤化的烃类，诸如苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、1，2，3，4-四氢化萘、氯苯、二氯苯、溴苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯或四氯乙烯；醚类，诸如乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、叔丁基甲醚、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚、二甲氧基二乙醚、四氢呋喃或二噁烷；酮类，例如丙酮、甲基乙基甲酮或甲基异丁基甲酮；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；腈类，诸如乙腈或丙腈；和亚砜类，诸如二甲基亚砜。优选的溶剂是芳香族、脂肪族和脂环族的烃类，特别是甲苯。
所述反应有利地在约-20℃至约100℃、优选约-10℃至约30℃的温度下进行。
在一优选的方法中，使式V化合物在10℃-30℃的温度下、在甲苯中与式POCl3反应，并且随后与NaOR3或N(R1)(R2)反应。
本发明的另一主题是制备式V化合物的方法，例如其特征在于：使式III化合物
Figure G2007800064548D00181
式III化合物是已知的或可以如相应的已知化合物那样类似地制备，并且其中R5如式I中所定义，任选地在碱性催化剂存在的情况下与式IV化合物反应，
Figure G2007800064548D00182
式IV化合物是已知的或可以如相应的已知化合物那样类似地制备，并且其中R6如式I中所定义。
反应搭档可以以其本身相互反应，即在不添加溶剂或稀释剂情况下，例如以熔融方式反应。然而，在多数情况下，添加惰性溶剂或稀释剂或其混合物是有利的。此类溶剂或稀释剂的示例是：芳香族、脂肪族和脂环族的烃类和卤化的烃类，诸如苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、1，2，3，4-四氢化萘、氯苯、二氯苯、溴苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯或四氯乙烯；醚类，诸如乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、叔丁基甲醚、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚、二甲氧基二乙醚、四氢呋喃或二噁烷；酮类，例如丙酮、甲基乙基甲酮或甲基异丁基甲酮；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；腈类，诸如乙腈或丙腈；和亚砜类，诸如二甲基亚砜。优选的溶剂是醚类，特别是四氢呋喃或二噁烷。
用于促进反应的适当的碱例如是碱金属或碱土金属的氢氧化物、氢化物、氨基化物、烷醇化物、醋酸盐、碳酸盐、二烷基氨基化物或烷基甲硅烷基氨基化物。可以提及的那些例如是氢氧化钠、氢化钠、氨基钠、甲醇钠、醋酸钠、碳酸钠、叔丁醇钾、氢氧化钾、碳酸钾、氢化钾、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或氢化钙。优选是碱金属或碱土金属氢化物和二烷基氨基化物，尤其是金属二烷基氨基化物，特别是二异丙基氨基锂。
所述反应有利地在约-100℃至约40℃、优选约-70℃至约30℃的温度下进行。
在优选地方法中，使式III化合物在-65℃至20℃的温度下、在四氢呋喃中、在氢化锂存在的情况下与式IV化合物反应。
在兽用领域中，根据本发明的式I化合物可以单独使用或与其它生物杀伤剂联合使用。用一种治疗解决两个或更多个不同问题是有利的。因此，式I化合物可以例如与杀虫剂联合以扩大活性谱。如果活性范围扩展至体内寄生虫，例如驱虫剂，式I化合物适当地与具有抗内寄生虫性质的物质联合使用。当然，它们也能够与抗细菌组合物联合使用。杀虫的组合搭档可以是杀成虫剂(即特别针对靶标寄生虫的成年阶段有效的化合物)或攻击寄生虫幼年阶段的生长调节剂。一些组合还可能导致协同作用，例如可以减少活性成分的总量或减少不期望的副作用，这在生态学和健康的角度来看都是所期望的。优选的组合搭挡的类别和尤其优选的组合搭挡在如下所述，除了包含式I化合物外组合还可以含有一种或多种这些搭挡。
在混合物中适合的搭挡可以是生物杀伤剂，例如具有不同活性机制的杀虫剂和杀螨剂，将它们在下面进行描述，并且它们对于本领域技术人员来说是长期已知的，例如壳多糖合成抑制剂、生长调节剂；作为保幼激素的活性组分；作为杀成虫剂的活性组分；广谱杀虫剂、广谱杀螨剂和杀线虫剂；以及公知的驱虫剂和昆虫和/或螨威慑(deterring)物质，包括防护剂(grepellents)或隔离剂(detachers)。
适宜的杀虫剂和杀螨剂的非限制性示例是：
  1.阿巴克丁
  2.AC 303630
  3.高灭磷
  4.氟丙菊酯
  5.棉铃威
  6.涕灭威
  7.α-氯氰菊酯
  8.顺式氯氰菊酯
  9.阿米曲士
  10.阿维菌素B1
  11.AZ 60541
  12.Azinphos A
  13.Azinphos M
  14.谷硫磷
  15.三唑锡
  16.枯草芽孢杆菌(Bacillus subtil)毒素
  17.噁虫威
  18.丙硫克百威
  19.杀虫磺
  20.β-氟氯氰菊酯
  21.联苯菊酯
  22.BPMC
  23.Brofenprox
  24.溴硫磷A
  25.合杀威
  26.噻嗪酮
  27.布嘉信(Butocarboxin)
  28.Butylpyridaben
  29.硫线磷
  30.甲萘威
  31.虫螨威
  32.三硫磷
  33.巴丹
 34.Chloethocarb
 35.氯氧磷
 36.虫螨腈
 37.定虫隆
 38.氯甲硫磷
 39.毒死蜱
 40.顺苄呋菊酯
 41.三氟氯氰菊酯(Clocythrin)
 42.螨死净
 43.杀螟腈
 44.乙氰菊酯
 45.氟氯氰菊酯
 46.三环锡
 47.环丙马秦
 48.D 2341
 49.溴氰菊酯
 50.内吸磷M
 51.内吸磷(Demeton-S)
 52.甲基内吸磷
 53.Dibutylaminothio
 54.除线磷
 55.Dicliphos
 56.乙硫磷
 57.氟脲杀
 58.乐果
 59.甲基毒虫畏
 60.敌杀磷
 61.DPX-MP062
 62.克瘟散
 63.埃玛菌素(Emamectin)
 64.硫丹
 65.高氰戊菊酯(Esfenvalerat)
 66.苯虫威
  67.乙硫磷
  68.醚菊酯
  69.灭线磷
  70.乙嘧硫磷
  71.苯线磷
  72.喹螨醚
  73.杀螨锡(Fenbutatinoxid)
  74.杀螟松
  75.仲丁威
  76.仲丁威
  77.苯硫威
  78.苯氧威
  79.甲氰菊酯
  80.吡螨胺(Fenpyrad)
  81.唑螨酯
  82.倍硫磷
  83.氰戊菊酯
  84.氟虫腈
  85.氟啶胺
  86.氟佐隆
  87.氟螨脲
  88.氟氰戊菊酯
  89.氟虫脲
  90.氟丙苄醚
  91.地虫磷(Fonophos)
  92.安果
  93.噻唑啉
  94.Fubfenprox
  95.HCH
  96.庚虫磷
  97.氟铃脲
  98.噻螨酮
  99.烯虫乙酯
  100.吡虫啉
  101.杀虫活性真菌
  102.杀虫活性线虫
  103.杀虫活性病毒
  104.异稻瘟净
  105.异柳磷
  106.异丙威
  107.异噁唑磷
  108.伊维菌素
  109.λ-三氟氯氰菊酯
  110.氟丙氧脲
  111.马拉硫磷
  112.灭蚜磷
  113.甲亚砜磷(Mesulfenphos)
  114.四聚乙醛(Metaldehyd)
  115.甲胺磷
  116.灭虫威
  117.灭多虫
  118.烯虫酯
  119.速灭威
  120.速灭磷
  121.密灭汀(Milbemectin)
  122.莫昔克丁
  123.二溴磷
  124.NC 184
  125.NI-25，啶虫脒
  126.烯啶虫胺
  127.氧乐果
  128.杀线威
  129.Oxydemethon M
  130.异亚砜磷(Oxydeprofos)
  131.对硫磷
  132.甲基对硫磷
  133.氯菊酯
  134.稻丰散
  135.甲拌磷
  136.伏杀磷
  137.亚胺硫磷
  138.辛硫磷
  139.抗蚜威
  140.虫螨磷A(Pirimiphos A)
  141.虫螨磷M
  142.猛杀威
  143.丙虫磷
  144.残杀威
  145.丙硫磷
  146.发果
  147.Pyrachlophos
  148.打杀磷(Pyradaphenthion)
  149.反灭虫菊
  150.除虫菊
  151.达螨酮
  152.嘧螨醚
  153.蚊蝇醚
  154.RH 5992
  155.RH-2485
  156.蔬果磷
  157.克线丹(sebufos)
  158.氟硅菊酯(silafluofen)
  159.多杀菌素(spinosad)
  160.治螟磷
  161.乙丙硫磷
  162.虫酰肼
  163.吡螨胺
  164.嘧丙磷
  165.伏虫隆
  166.七氟菊酯
  167.双硫磷
  168.叔丁威
  169.特丁磷
  170.杀虫畏
  171.Thiafenox
  172.硫双威
  173.久效威
  174.硫磷嗪
  175.敌贝特
  176.四溴菊酯
  177.Triarthen
  178.唑蚜威
  179.三唑磷
  180.Triazuron
  181.敌百虫
  182.杀铃脲
  183.混杀威
  184.蚜灭多
  185.灭蝇胺
  186.XMC(3，5，-二甲苯基甲基氨基甲酸酯)
  187.灭杀威
  188.YI 5301/5302
  189.ζ-氯氰菊酯
  190.Zetameth rin
适宜的驱虫剂(驱蠕虫剂)的非限制性示例如下面所述，其中少数这些代表物除了驱虫剂活性外还具有杀虫和杀螨活性，并可能已经在上面列出。
(A1)吡喹酮＝2-环己基羰基-4-氧代-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪[2，1-α]异喹啉
(A2)氯生太尔＝3，5-二碘-N-[5-氯-2-甲基-4-(a-氰基-4-氯苄基)苯基]水杨酰胺
(A3)三氯苯达唑＝5-氯-6-(2，3-二氯苯氧基)-2-甲硫基-1H-苯并咪唑
(A4)左旋咪唑＝L-(-)-2，3，5，6-四氢-6-苯基咪唑并[2，1b]噻唑
(A5)甲苯达唑＝(5-苯甲酰-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯
A(6)Omphalotin＝在WO 97/20857中描述的真菌发光类脐菇(Omphalotus olearius)的大环发酵产物。
(A7)阿巴克丁＝阿维菌素B1
(A8)伊维菌素＝22，23-二氢阿维菌素B1
(A9)莫昔克丁＝5-O-去甲基-28-去氧-25-(1，3-二甲基-1-丁烯基)-6，28-环氧-23-(甲氧基亚胺基)-米尔倍霉素(milbemycin)B
(A10)多拉克汀＝25-环己基-5-O-去甲基-25-去(1-甲基丙基)-阿维菌素A1a
(A11)密灭汀＝米尔倍霉素A3和米尔倍霉素A4的混合物
(A12)米尔贝肟(Milbemycinoxime)＝密灭汀的5-肟
适宜的防护剂和隔离剂的非限制性示例是：
(R1)避蚊胺(DEET)(N，N-二乙基-间甲苯酰胺)
(R2)KBR 3023 N-丁基-2-氧基羰基-(2-羟基)-哌啶
(R3)噻螨胺(Cymiazole)＝N，-2，3-二氢-3-甲基-1，3-噻唑-2-亚基-2，4-二甲苯胺
在混合物中的所述搭挡对于本领域专家是熟知的。大多数描述于不同版本的杀虫剂手册((the Pesticide Manual)，英国作物保护委员会(TheBritish Crop Protection Council)，伦敦)中，其它描述于不同版本的默克索引(The Merck Index)，Merck & Co.，Inc.，Rahway，New Jersy，USA或专利文献中。因此，通过示例的方式将以下列表限定至可以找到它们的地方。
(I)2-甲基-2-(甲基硫)丙醛-O-甲基氨基甲酰基肟(涕灭威)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第26页；
(II)S-(3，4-二氢-4-氧代苯并[d]-[1，2，3]-三嗪-3-基甲基)O，O-二甲基-二硫代磷酸酯(谷硫磷)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第67页；
(III)乙基-N-[2，3-二氢-2，2-二甲基苯并呋喃-7-基氧基羰基-(甲基)氨基硫基]-N-异丙基-β-丙氨酸(丙硫克百威)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第96页；
(IV)2-甲基联苯-3-基甲基-(Z)-(1Rs)-顺-3-(2-氯-3，3，3-三氟丙-1-烯基)-2，2-二甲基环丙烷甲酸酯(联苯菊酯)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第118页；
(V)2-叔丁基亚氨基-3-异丙基-5-苯基-1，3，5-噻二嗪烷-4-酮(噻嗪酮)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第157页；
(VI)2，3-二氢-2，2-二甲基苯并呋喃-7-基-甲基氨基甲酸酯(虫螨威)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第186页；
(VII)2，3-二氢-2，2-二甲基苯并呋喃-7-基-(二丁基氨基硫基)甲基氨基甲酸酯(呋喃威)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第188页；
(VIII)S，S′-(2-二甲基氨基三亚甲基)-双(硫代氨基甲酸酯)(巴丹)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第193页；
(IX)1-[3，5-二氯-4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)苯基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)-脲(定虫隆)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第213页；
(X)O，O-二乙基-O-3，5，6-三氯-2-吡啶基-硫代磷酸酯(毒死蜱)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第235页；
(XI)(RS)-α-氰基-4-氟-3-苯氧基苄基-(1RS，3RS；1RS，3RS)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二-甲基环丙烷甲酸酯(氟氯氰菊酯)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第293页；
(XII)(S)-α-氰基-3-苯氧基苄基-(Z)-(1R，3R)-3-(2-氯-3，3，3-三氟丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷甲酸酯和(R)-α-氰基-3-苯氧基苄基-(Z)-(1R，3R)-3-(2-氯-3，3，3-三氟丙烯基)-2，2-二甲基环丙烷甲酸酯的混合物(λ-三氟氯氰菊酯)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第300页；
(XIII)由(S)-α-氰基-3-苯氧基苄基-(1R，3R)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基环丙烷甲酸酯和(R)-α-氰基-3-苯氧基苄基-(1S，3S)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基环丙烷甲酸酯组成的外消旋物(α-氯氰菊酯)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第308页；
(XIV)(S)-α-氰基-3-苯氧基苄基(1RS，3RS，1RS，3RS)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基环丙烷甲酸酯的立体异构体的混合物(ζ-氯氰菊酯)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第314页；
(XV)(S)-α-氰基-3-苯氧基苄基-(1R，3R)-3-(2，2-二溴乙烯基)-2，2-二甲基环丙烷甲酸盐(溴氰菊酯)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第344页；
(XVI)(4-氯苯基)-3-(2，6-二氟苯甲酰基)脲(氟脲杀)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第395页；
(XVII)(1，4，5，6，7，7-六氯-8，9，10-三降冰片-5-烯-2，3-亚基双亚甲基)-亚硫酸酯(硫丹)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第459页；
(XVIII)α-乙硫基-邻甲苯基-甲基氨基甲酸酯(苯虫威)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第479页；
(XIX)O，O-二甲基-O-4-硝基-间甲苯基-硫代磷酸酯(杀螟松)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第514页；
(XX)2-仲丁基苯基-甲基氨基甲酸酯(仲丁威)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第516页；
(XXI)(RS)-α-氰基-3-苯氧基苄基-(RS)-2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酸酯(氰戊菊酯)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第539页；
(XXII)S-[甲酰基(甲基)氨基甲酰基甲基]-O，O-二甲基-二硫代磷酸酯(安果)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第625页；
(XXIII)4-甲硫基-3，5-二甲苯基-甲基氨基甲酸酯(灭虫威)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第813页；
(XXIV)7-氯二环[3.2.0]庚-2，6-二烯-6-基-二甲基磷酸酯(庚虫磷)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第670页；
(XXV)1-(6-氯-3-吡啶基甲基)-N-硝基咪唑烷-2-亚基胺(吡虫啉)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第706页；
(XXVI)2-异丙基苯基-甲基氨基甲酸酯(异丙威)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第729页；
(XXVII)O，S-二甲基-硫代磷酰胺(甲胺磷)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第808页；
(XXVIII)S-甲基-N-(甲基氨基甲酰基氧基)硫代乙酰胺(灭多虫)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第815页；
(XXIX)甲基-3-(二甲氧基膦酰氧基)丁-2-烯酸酯(速灭磷)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第844页；
(XXX)O，O-二乙基-O-4-硝基苯基-硫代磷酸酯(对硫磷)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第926页；
(XXXI)O，O-二甲基-O-4-硝基苯基-硫代磷酸酯(甲基对硫磷)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第928页；
(XXXII)S-6-氯-2，3-二氢-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3-基甲基-O，O-二乙基-二硫代磷酸酯(伏杀磷)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第963页；
(XXXIII)2-二甲基氨基-5，6-二甲基嘧啶-4-基-二甲基氨基甲酸酯(抗蚜威)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第985页；
(XXXIV)2-异丙氧基苯基-甲基氨基甲酸酯(残杀威)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第1036页；
(XXXV)1-(3，5-二氯-2，4-二氟苯基)-3-(2，6-二氟苯甲酰基)脲(伏虫隆)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第1158页；
(XXXVI)S-叔丁基硫甲基-O，O-二甲基-二硫代磷酸酯(特丁磷)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第1165页；
(XXXVII)乙基-(3-叔丁基-1-二甲基氨基甲酰基-1H-1，2，4-三唑-5-基-硫基)-乙酸酯(唑蚜威)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第1224页；
(XXXVIII)阿巴克丁，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第3页；
(XXXIX)2-仲丁基苯基-甲基氨基甲酸酯(仲丁威)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第516页；
(XL)N-叔丁基-N′-(4-乙基苯甲酰基)-3，5-二甲基苯甲酰肼(虫酰肼)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第1147页；
(XLI)(±)-5-氨基-1-(2，6-二氯-α，α，α-三氟-对甲苯基)-4-三氟甲基-亚磺酰吡唑-3-甲腈(氟虫腈)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第545页；
(XLII)(RS)-α-氰基-4-氟-3-苯氧基苄基(1RS，3RS；1RS，3RS)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基环丙烷甲酸酯(β-氟氯氰菊酯)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第295页；
(XLIII)(4-乙氧基苯基)-[3-(4-氟-3-苯氧基苯基)丙基](二甲基)甲硅烷(氟硅菊酯)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第1105页；
(XLIV)叔丁基(E)-α-(1，3-二甲基-5-苯氧基吡唑-4-基-亚甲基氨基-氧基)-对甲苯甲酸酯(唑螨酯)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第530页；
(XLV)2-叔丁基-5-(4-叔丁基苄硫基)-4-氯哒嗪-3(2H)-酮(哒螨酮)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第1161页；
(XLVI)4-[[4-(1，1-二甲基苯基)苯基]乙氧基]-喹唑啉(喹螨醚)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第507页；
(XLVII)4-苯氧基苯基-(RS)-2-(吡啶基氧基)丙基-醚(蚊蝇醚)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第1073页；
(XLVIII)5-氯-N-{2-[4-(2-乙氧基乙基)-2，3-二甲基苯氧基]乙基}-6-乙基嘧啶-4-胺(嘧螨醚)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第1070页；
(XLIX)(E)-N-(6-氯-3-吡啶基甲基)-N-乙基-N′-甲基-2-硝基亚乙烯基二胺(烯啶虫胺)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第880页；
(L)(E)-N1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-N2-氰基-N1-甲基乙脒(NI-25，啶虫脒)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第9页；
(LI)阿维菌素B1，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第3页；
(LII)来自植物的杀虫活性提取物，尤其是(2R，6aS，12aS)-I，2，6，6a，12，12a-六氢-2-异丙烯基-8，9-二甲氧基-色烯并[3，4-b]呋喃并[2，3-h]色烯-6-酮(鱼藤酮)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第1097页；以及来自印楝(Azadirachta indica)的提取物，尤其是印楝素，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第59页；以及
(LIII)含有杀虫活性线虫类，优选嗜菌异小杆线虫(Heterorhabditisbacteriophora)和大异小杆线虫(Heterorhabditis megidis)的制品，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第671页；昆虫病原线虫(Steinernema feltiae)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第1115页，以及蝼蛄斯氏线虫(Steinernema scapterisci)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第1116页；
(LIV)可从枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)得到的制品，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第72页；或除从GC91或从NCTC11821分离的化合物之外的可从苏云金芽孢杆菌(Bacillusthuringiensis)菌株中得到的制品，杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第73页；
(LV)含有杀虫活性真菌，优选蜡蚧轮枝菌(Verticillium lecanii)的制品，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第1266页；含有布氏白僵菌(Beauveria brogniartii)的制品，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第85页，以及含有白僵菌(Beauveria bassiana)的制品，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第83页；
(LVI)含有杀虫活性病毒，优选Neodipridon Sertifer NPV的制品，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第1342页；含有甘蓝夜蛾核型多角体病毒(Mamestra brassicae NPV)的制品，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第759页，以及含有墨西哥金龟颗粒病毒杆菌(Cydia pomonella granulosis virus)的制品，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第291页；
(CLXXXI)7-氯-2，3，4a，5-四氢-2-[甲氧基羰基(4-三氟甲氧基苯基)氨基甲酰基]吲哚[1，2e]噁唑啉-4a-甲酸酯(DPX-MP062，Indoxycarb)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第453页；
(CLXXXII)N’-叔丁基-N’-(3，5-二甲基苯甲酰基)-3-甲氧基-2-甲基苯甲酰肼(RH-2485，甲氧虫酰肼)，来自杀虫剂手册，第11版(1997)，英国作物保护委员会，伦敦，第1094页；以及
(CLXXXIII)(N’-[4-甲氧基-联苯-3-基]-肼甲酸异丙酯(D 2341)，来自Brighton Crop Protection Conference，1996，487-493；
(CLXXXIV)多杀菌素是Spinosyn A和Spinosyn D的混合物；US-5,362,634；
(R2)摘要书(Book of Abstracts)，第212次ACS全国会议Orlando，FL，8月25-29日(1996)，AGRO-020。出版商：美国化学学会(AmericanChemical Society)，Washington，D.C.CONEN：63BFAF。
作为以上详述的结果，本发明另一重要的方面涉及用于在温血非人类动物中同时治疗炎性病症和控制经济上重要的寄生虫的组合制剂，其特征在于：除了式I化合物外，兽用组合物还含有至少一种其它具有相同或不同活性范围的活性成分以及至少一种生理学上可接受的载体。本发明不限于双重组合。
本发明的另一个重要的主题是提供药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式I化合物或其生理学上可接受的酯或盐以及生理学上可接受的载体。该药物组合物非常适于治疗人类和动物中的急性和慢性炎症，并且就上面所讨论的骨相关疾病而言表现非常积极的疗效。
在一优选的实施方案中，所述药物组合物通过全身途径(例如肠胃外或优选口服)给药至人类或动物，用以作为预防性治疗或优选作为根治疗法。
本发明的其它目标是提供用于保护、治疗或修复非人类动物结缔组织的治疗组合物以及用于治疗人类或动物患者中结缔组织的方法。
本发明的一个重要部分是用于口服给药的药物组合物，当被摄入后，其对治疗炎性疾病的疼痛和不适有效，所述炎性疾病例如但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、髋部发育异常、幼年型类风湿性关节炎、软组织风湿病、痛风、下背痛、痛苦、扭伤、头疼、背痛以及在运动和用力之后的一般性肌痛。
本发明的另一个目的是提供口服给药的组合物，所述组合物能提高患有慢性炎性疾病的人类和动物的一般健康、生活质量以及良好体格，所述慢性炎性疾病包括风湿病和关节炎。
本发明的另一目的是提供安全和有效的组合物，其能够用于减少合成的非甾体抗炎药物(NSAIDs)的剂量或替换合成的非甾体抗炎药物，用于人类和动物疼痛、炎症和肿胀的对症治疗。
本发明的另一目的是提供用于在个体中治疗疼痛、炎症和肿胀的安全和有效的组合物，由于胃毒性、肠不耐性和肾损伤危险，对于所述个体而言，NSAIDs不再是想要的。
本发明的另一目的是提供组合物，所述组合物如下配制：采用分别经过严密和正确地鉴定、分析和生物学证明的植物成分，从所述植物成分提取了活性组分以制备浓缩物，其得到含有最低水平的某种具有期望生理学属性的指示性化学品的最终的标准化的组合物。
本发明的优选实施方案是：
·药物组合物，该药物组合物包含有效量的式I化合物及生理学上可接受的载体。
·药物组合物，该药物组合物还包含有效量的白柳树皮、绿唇贻贝提取物、乳香酸、葡糖胺和/或硫酸软骨素。
·更优选是如下剂量形式，所述剂量形式包含约0.1至约500mg/kg/天、优选1至约500mg/kg/天、更优选约0.1至约100mg/kg/天、更优选2至约100mg/kg/天、甚至更优选约2至约25mg/kg/天的式I化合物的日剂量。
·所述药物组合物有利地是兽用组合物。
·本发明优选的实施方案包括药物组合物，所述药物组合物含有约10至约500mg/kg柳树树皮、约10至约500mg/kg贻贝提取物和约2至约100mg/kg乳香酸的日剂量。
·如果药物组合物另外还包含1至400mg/kg葡糖胺和/或1至500mg/kg硫酸软骨素的日剂量，则该药物组合物是甚至更优选的。
·优选的实施方案包括用于预防、后期预防(metaphylaxis)或治疗非人类动物中的骨关节炎和/或用于减少与身体部分的急性炎症相关的炎症和疼痛的方法。该方法包括将如上所述的组合物给药。
·另一优选的实施方案包括所述的兽用组合物之一在预防、后期预防或治疗人类或动物骨关节炎的方法中的用途。
·式I化合物在制备药物组合物中的用途也是优选的，所述药物组合物优选用于预防、后期预防或治疗人类或动物的骨关节炎，尤其用于减少与身体部分的急性炎症相关的炎症和疼痛和/或用于减少与由于损害或由于关节炎性病症或其它疾病导致的身体部分(尤其是关节)的急性炎症相关的炎症和疼痛。
·其它优选的实施方案是用于预防、后期预防或治疗骨关节炎的药物组合物。
·此外，用于预防、后期预防和治疗人类或动物的骨关节炎的方法是优选的，所述方法包括将如上定义的组合物给药至所述的人类或动物。
·优选的治疗是单独或与另一种有益组分联合口服给药所述的式I化合物之一，并优选以药物组合物形式给药。
不言而喻，本发明的活性成分可以与其它有益物质联合，所述有益组分例如维生素，例如来自B系列或锰盐。
在本发明的另一优选实施方案中，用于口服治疗的剂量形式可以包括一个或多个用于动物口服服用的胶囊或片剂。以上定义的剂量范围意指每千克体重每天的剂量。该剂量可以以所有组分都存在于其中的单日剂量形式给药。或者，用于本发明的营养补充组合物也可以每天多次、优选两次给药。每日给药的数量将取决于非人类动物接受者的需要。不同的结缔组织病症和损害可能需要不同量的本发明组合物。考虑到这些，根据非人类动物的具体需要，可以给药数个剂量。
可以通过常规方法制备本发明的这些药物组合物。例如，按照常规的制剂技术，将上面描述的成分作为紧密混合物中的活性成分与至少一种合适的载体混合。载体必须是生理学上可接受的载体，并根据给药所期望的制剂形式可以采取各种形式。
在制备口服剂量形式的兽用组合物中，可以使用任何普通的兽用介质。对于口服液体制剂(例如，悬浮剂、酏剂、饲料添加剂和溶液剂)，可以使用含有例如水、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等的介质。生理学上可接受的介质诸如淀粉、糖类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可用于制备固体制剂(例如，散剂、胶囊、丸剂、胶囊形片剂(caplet)、片剂、微囊粒剂、微片剂、包衣粒剂和锭剂)。胶囊或片剂是优选的口服剂量形式。也可以应用控释形式。由于它们容易给药，锭剂、片剂、丸剂、胶囊形片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在这些情况下，显而易见地应用固体兽用载体。如果需要，片剂可以是通过标准技术被糖包衣或肠溶衣包被的。优选的剂量形式包括很可口的片剂，所述片剂包含可口的基质，活性成分以味道隐蔽的形式掺入其中。本发明的组合物可以以这些口服剂量形式的一种或多种形式存在，即，单剂量可以以多种形式存在。
对于待给药至人类或动物诸如家畜、牲畜和宠物的组合物制剂而言，可以使用用于口服盖仑(galenic)形式的医学和兽医实践中已知的辅助剂和载体。
适宜的生理学上可接受的载体特别是填充剂，诸如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纤维素制品和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，更广泛而言还包括粘合剂，诸如例如应用玉米、小麦、大米或马铃薯淀粉的淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素，和/或(如果需要的话)崩解剂，诸如上面提到的淀粉，更广泛而言还包括羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。赋形剂尤其是流体调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐(诸如硬脂酸镁或硬脂酸钙)和/或聚乙二醇。可以将合适的包衣(在适当时为肠溶衣)提供给片芯，所述包衣尤其应用可以含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛的浓缩糖溶液，或在适当有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液，或者，对于肠溶衣制剂而言，应用适当的纤维素制品(诸如邻苯二酸乙酰纤维素或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)的溶液。可将染料、矫味剂或色素添加至片剂或片剂包衣中，例如用于标识目的或用于指示活性成分的不同剂量。
其它可口服给药的组合物包括包含明胶的硬胶囊，以及包含明胶和增塑剂诸如甘油或山梨醇的密封的软胶囊。硬胶囊可以含有颗粒形式的活性成分，活性成分例如是与填充剂(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)和/或助流剂(诸如滑石粉或硬脂酸镁)以及根据需要的稳定剂混合的。在软胶囊中，活性成分优选溶解或混悬在适当的液体中，诸如脂肪油类、石蜡油、或液体聚乙二醇类，并同样可以添加稳定剂。在其它形式当中，容于咀嚼和整个吞咽的胶囊是优选的。
本发明的组合物可以用已知的方法制备，例如通过常规混合、制粒、包衣、溶解或冻干方法制备。口服给药的药物组合物可以如下获得：例如，将活性成分与固体载体混合，根据需要使得到的混合物成粒，并且如果期望或需要的话，在添加合适的赋形剂后加工所述的混合物或颗粒以形成片剂或片芯。
附加的天然活性成分，如柳树树皮、贻贝提取物和乳香酸以标准化固体形式应用于这些组合物中，并优选与至少一种在制剂领域中常规使用的辅助剂一起使用，所述辅助剂例如填充剂，例如溶剂或固体载体，或表面活性化合物(表面活性剂)。对于在人类和动物诸如家畜、牲畜和宠物中应用而言，当然只能使用生理学上可接受的辅助剂。
不言而喻，本发明的式I化合物可以与其它有益物质联合，所述其它有益物质诸如维生素，例如来自B系列或锰盐。
或者，特别是在大型动物中应用时，本发明的药物组合物可以例如用勺给药。这些制剂可以通过常规方法制备。例如，为制备本发明的药物组合物，将一种或多种式I化合物按照常规混合技术与适当的载体充分混合。根据用于给药(例如口服、舌下、鼻、咽喉、直肠、经皮或肠胃外给药)的所期望的制剂形式，载体可以采取各种形式。
在制备口服剂量形式的组合物中，可以应用任何常规的药物介质。对于口服液体制剂(例如，混悬剂、酏剂、饲料添加剂以及溶液剂)，可以应用例如含有水、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等的介质。诸如淀粉、糖类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等的载体可用于制备固体制剂(例如，散剂、胶囊、丸剂、胶囊形片剂、片剂、微囊粒剂、微片剂、包衣粒剂和锭剂)。胶囊或片剂是优选的口服剂量形式。也可以应用控释形式。由于它们容易给药，锭剂、片剂、丸剂、胶囊形片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在这些情况下，显而易见地应用药物载体。如果需要的话，片剂可以是通过标准技术被糖包衣或肠溶衣包被的。本发明的组合物可以以这些口服剂量形式的一种或多种形式存在，即，单剂量可以以多种形式存在。
对于肠胃外产品而言，载体通常包含无菌水，但是例如为了有助于溶解或为了防腐目的，还可以包含其它组分。还可以制备可注射的混悬剂，在这种情况下，可以使用适当的液体载体、助悬剂等。
对于欲给药至人类、家畜、牲畜和宠物的组合物的制剂而言，可以应用在医学或兽医实践中已知的用于口服、肠胃外和植入形式的辅助剂。
适宜的载体特别是填充剂，诸如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纤维素制品和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，更广泛而言还包括粘合剂，诸如应用例如玉米、小麦、大米或马铃薯淀粉的淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素，和/或(如果需要的话)崩解剂，诸如上面提到的淀粉，更广泛而言还包括羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。赋形剂尤其是流体调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐(诸如硬脂酸镁或硬脂酸钙)和/或聚乙二醇。可以将合适的包衣(在适当时为肠溶衣)提供给片芯，所述包衣尤其应用可以含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛的浓缩糖溶液，或在适当有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液，或者，对于肠溶衣制剂而言，应用适当的纤维素制品(诸如邻苯二酸乙酰纤维素或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)的溶液。可将染料、矫味剂或色素添加至片剂或片剂包衣中，例如用于标识目的或用于指示活性成分的不同剂量。
其它可口服给药的组合物包括包含明胶的硬胶囊，以及包含明胶和增塑剂诸如甘油或山梨醇的密封的软胶囊。硬胶囊可以含有颗粒形式的活性成分，活性成分例如是与填充剂(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)和/或助流剂(诸如滑石粉或硬脂酸镁)以及根据需要的稳定剂混合的。在软胶囊中，活性成分优选溶解或混悬在适当的液体中，诸如脂肪油类、石蜡油或液体聚乙二醇类，并同样可以添加稳定剂。在其它形式当中，容于咀嚼和整个吞咽的胶囊是优选的。
适于肠胃外给药的制剂尤其是水可溶解形式的活性成分(例如，水可溶解盐)的水性溶液，更广泛而言还包括活性成分的混悬液，诸如应用适当的亲脂性溶剂或溶媒(诸如油类，例如芝麻油或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯，或甘油三酯类)的适当的油性可注射混悬液，或含有增粘剂和稳定剂(在需要时)的水性可注射混悬液，所述增粘剂例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖。
本发明的药物组合物(药物)可以用已知的方法制备，例如通过常规混合、制粒、包衣、溶解或冻干方法制备。口服给药的药物组合物可以如下获得：例如，将活性成分与固体载体混合，根据需要使得到的混合物成粒，并且如果期望或需要的话，在添加合适的赋形剂后加工所述的混合物或颗粒以形成片剂或片芯。
活性成分以纯的形式和例如特定颗粒大小的固体活性成分应用于这些组合物中，或优选与至少一种在制剂领域中常规使用的辅助剂一起使用，所述辅助剂诸如填充剂，例如溶剂或固体载体，或表面活性化合物(表面活性剂)。对于在人类、家畜、牲畜和宠物中应用而言，当然只能应用生理学上可接受的辅助剂。
用于人类或动物的药物组合物(药物)还是本发明最重要的方面。
已对本发明进行了论述，从以下具体制剂实施例中将更加清晰地理解和更好领悟本发明，以下实施例旨在举例说明，而非限制性实施例。它们代表本发明的优选实施方案。
本发明的优点可以从说明书和随后的权利要求书中变得更显而易见，或可以通过实践本发明而得知。
在以下的用于人类、家畜、牲畜和宠物的制剂实施例中，术语“活性成分”应理解为指权利要求1中所述的一种或多种活性成分，优选化合物[2，7-二氯-10-甲氧基-3-硫杂-9-氮杂-苯并[f]薁-(4Z)-亚基]-乙酸
制剂实施例
实施例F1：片剂：其含有式I化合物，可以如下制备：
组成(用于1000片片剂)
活性成分      25g
乳糖          100.7g
小麦淀粉      6.25g
聚乙二醇6000  5.0g
滑石粉        5.0g
硬脂酸镁      1.8g
去离子水      适量
制备：首先使所有的固体成分通过筛孔尺寸为0.6mm的筛子。然后将活性成分、乳糖、滑石粉和一半的淀粉混合。将另一半淀粉混悬于40ml水中，并将该混悬液加至沸腾的在100ml水中的聚乙二醇溶液。将得到的淀粉糊加至混合物中，然后使其成粒，在适当的情况下加入水。将颗粒在35°干燥过夜，通过具有1.2mm筛孔尺寸的筛子，与硬脂酸镁混合，并且压缩以形成两面凹形且具有6mm直径的片剂。
片剂：如下制备(每片总共含有0.0183g活性成分)
组成(用于10,000片片剂)
活性成分      183.00g
乳糖          290.80g
马铃薯淀粉    274.70g
硬脂酸        10.00g
滑石粉        217.00g
硬脂酸镁      2.50g
胶体硅        32.00g
乙醇          适量
用硬脂酸的乙醇溶液将活性成分、乳糖和274.70g马铃薯淀粉的混合物润湿，并且通过筛子制粒。干燥后，加入剩余的马铃薯淀粉、滑石粉、硬脂酸镁和胶体硅，并压缩混合物以形成每片重0.1g的片剂，如果需要的话，可以对片剂划痕，以更好的调整剂量。
实施例F2：胶囊：每个总共含有0.022g活性成分，可以如下制备：组成(用于1000粒胶囊)
活性成分    22.00g
乳糖        249.80g
明胶        2.00g
玉米淀粉    10.00g
滑石粉      15.00g
水          适量
将活性成分与乳糖混合，用明胶水溶液将混合物均匀地润湿，并且通过具有1.2-1.5mm筛孔尺寸的筛子进行制粒。将颗粒与干燥的玉米淀粉和滑石粉混合，将300mg的部分填充入硬明胶胶囊(尺寸1)中。
实施例F3：预混合料(Premix)(饲料添加剂)
0.16  份重量的活性成分
4.84  份重量的磷酸氢钙、矾土、气相二氧化硅(aerosil)、碳酸盐或
碳酸钙与
95    份重量的动物饲料混合直到均匀
或
0.41  份重量的活性成分
5.00  份重量的气相二氧化硅/碳酸钙(1∶1)与
94.59 份重量的商业可获得的饲料混合直到均匀
实施例F4：Boli：
I  活性成分    33.00％
甲基纤维素             0.80％
硅酸，高度分散的       0-80％
玉米淀粉               8.40％
或
II  活性成分               16.00％
乳糖，晶状的           22.50％
玉米淀粉               17.00％
微晶纤维素             16.50％
硬脂酸镁               1.00％
首先将甲基纤维素搅拌至水中。在材料溶胀后，将硅酸搅拌进去并使混合物均匀地混悬。混合活性成分和玉米淀粉。将水性混悬液加入混合物中并揉至捏塑体(dough)。将得到的团块通过12M筛制粒并干燥。在下一步骤中，将所有的4种辅助剂完全混合。最后，将从先前的两个分步步骤中得到的预混合物混合，并压制以形成Boli。
实施例F5：可注射剂：
A.油性载体(缓慢释放)
活性成分               0.1-1.0g
花生油                 加至100ml
或
活性成分               0.1-1.0g
芝麻油                 加至100ml
制备：在搅拌下将活性成分溶解至一部分油中，并且在需要时温和地加热，然后制备为期望的体积，并通过具有0.22μm孔径的适当的膜滤器进行无菌过滤。
以下的制备和应用实施例用于解释本发明，而不是将其限制至这些实施例的个别方面。
实施例F6：溶液(用于用饮用水稀释)：
15％活性成分在2，2-二甲基-4-羟基甲基1-1，3-二氧戊环中
10％的活性成分在二乙二醇单乙醚中
10％的活性成分在聚乙二醇(分子量300)中
5％的活性成分在甘油中
实施例F7：可溶解的粉末
25份活性成分
1份月桂基硫酸钠
3份胶体硅
71份尿素
将各成分混合，并将混合物在合适的碾磨机中精细地研磨。其它杀生物活性成分(其对于活性成分而言是惰性的，并可被待治疗的人类或动物接受)或矿物盐或维生素可以混合在所描述的组合物中。
在不背离本发明的基本精神的情况下，可以进行许多改变。因此，本领域技术人员应理解在所附权利要求的范围内，可以不同于本文中的具体描述，而实施本发明。
用于非人类动物的兽用组合物(药物)形成本发明非常重要的方面。
以下制备实施例是本发明制备方法的例证，但不是将其限制于特定的化合物和方法条件。
制备实施例
实施例P1：7-氯-2-乙氧基-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的制备
Figure G2007800064548D00411
向装备有机械搅拌器、数字温度计、加料漏斗和具有氮气入口-出口的冷凝器的4颈圆底烧瓶中，加入氯甲酸乙酯(2.21kg)和乙腈(1.97kg)。将澄清的溶液冷却至-10℃，并在-10℃历时2小时加入4-氯邻氨基苯甲酸(1kg)的吡啶(2.42kg)溶液。然后搅拌1小时。将温度缓慢升至10℃，并在15℃历经10min加入甲苯(3.47kg)，随后在15℃历经5min加入去离子水(4kg)。将混合物在15℃搅拌5min，并使其静置沉降10min。弃去底部的水层，并在15℃、高效搅拌下，历经5min加入去离子水(2kg)。搅拌5min后，将混合物静置沉降10min并弃去底部的水层。用2kg水洗涤两次。在减压(20-40mbar)下在35℃将甲苯蒸馏出。在5min中将庚烷(3L)加至得到的混合物(2L)中。历时40分钟，搅拌混合物并冷却至-10℃的内部温度。在这一温度下将混合物再搅拌1h。然后通过过滤收集固体，用庚烷(2×1L)洗涤，并在45℃、在真空(80-100mbar)下干燥。将通过这一途径得到的粗产物(具有83-88℃的熔点)用于接下来的步骤。
实施例P2：7-氯-9H-3-硫杂-9-氮杂-苯并[f]薁-4，10-二酮的制备
向装备有机械搅拌器、数字温度计、加料漏斗和具有氮气入口-出口的冷凝器的4颈圆底烧瓶中，加入噻吩-3-甲酸(448.2g)和四氢呋喃(4.7L)并搅拌至溶解。将溶液冷却至0℃，并在5min中加入二异丙胺(245mL)。然后，历经2.5小时加入1.6M丁基锂的己烷溶液(4.8L)，同时使内部温度维持在0℃。再将混合物搅拌1小时，然后冷却至-65℃。然后在1小时内加入溶解于四氢呋喃(1.7L)中的7-氯-2-乙氧基-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(830g)。在-65℃将混合物搅拌1小时，然后历经40min，升温至0℃并搅拌30min。然后在10min内加入水(4L)，使得温度升至20℃。在此温度下将混合物搅拌16小时，然后在减压下浓缩以除去有机溶剂。向残留物中加入乙醇(11L)和氢氧化锂(295.5g)。将混合物历经45min加热至60℃，在此温度下搅拌3小时，然后在10min内将温度升至75℃，并且在温和的回流下在10min内加入盐酸(2L，37％m/m)。在60-65℃下将混合物搅拌1小时。然后将混悬液冷却至室温并收集固体，用水(总共4.2L)、乙醇(总共5L)洗涤5次并在真空(60℃、50mbar)下干燥，得到标题化合物，熔点＞280℃。
实施例P3：7-氯-10-甲氧基-3-硫杂-9-氮杂-苯并[f]薁-4-酮
向装备有机械搅拌器、数字温度计、加料漏斗和具有氮气入口-出口的冷凝器的4颈圆底烧瓶中，加入7-氯-9H-3-硫杂-9-氮杂-苯并[f]薁-4，10-二酮(559.6g)、甲苯(6.8kg)和二甲基甲酰胺(100.73g)。在20-25℃在5min内向搅拌着的悬浮液中加入三氯氧磷(357.2g)。用甲苯(774g)冲洗导管，然后在1小时内将温度升至108℃并持续搅拌约5小时。然后将混合物冷却至-5℃，并在-5℃在30min内加入甲醇钠(1.43kg)的30％溶液。加入后，在1小时内将混合物升至40℃，并在减压下在20-45℃蒸馏溶剂。向往残留物中加入去离子水(6.7kg)，并在减压下将混合物浓缩至7L。然后加入庚烷(3.06kg)并历经1小时使温度升至70℃，然后再搅拌10min。然后将混悬液冷却至0℃，并通过过滤收集固体，用庚烷(2×383g)和去离子水(2×1.1kg)洗涤，并在真空、65℃下干燥，得到熔点＞195-197℃的标题化合物。
实施例P4：[7-氯-10-甲氧基-3-硫杂-9-氮杂-苯并[f]薁-(4Z)-亚基]-乙酸
Figure G2007800064548D00431
在装备有机械搅拌器、数字温度计、加料漏斗和具有氮气入口-出口的冷凝器的4颈圆底烧瓶中，装有氢化锂(25g)和二甲基亚砜(3.55kg)。在20℃历经30min，向该混悬液中加入三甲基膦酰基乙酸酯(574.1g)。在30℃将反应混合物搅拌1小时，然后应用粉末漏斗一次性加入7-氯-10-甲氧基-3-硫杂-9-氮杂-苯并[f]薁-4-酮(700g)，随后用二甲基亚砜(306g)冲洗漏斗。在40min内将温度升至60℃，并将混合物搅拌5小时。在30min内使反应物冷却至25℃，并历经30min加入氢氧化钠(171.2g)的去离子水(1.07kg)溶液。将混合物搅拌30min，然后加入乙酸异丙酯(4.3L)和去离子水(7kg)。在20-25℃将两相混合物搅拌5min，并分离出底部的水层。向该层中加入乙酸异丙酯(2.7kg)，并在搅拌5min后分离出底部水层。在20-30℃历经20min向该水层中加入乙酸异丙酯(4.9kg)随后加入磷酸(714.5kg)(最终pH为3-3.5)。然后将混合物在60min内升温至60-65℃中，并分离各相。用去离子水(2.09kg)将有机相洗涤三次，历经2小时缓慢冷却至-10℃，然后搅拌1小时以使非期望的异构体部分结晶。过滤混悬液并将母液浓缩至最小。将后者用无水乙醇(3.32L)稀释，并再次浓缩以完全除去乙酸异丙酯。将残留物再次用无水乙醇(3.32L)稀释，并在约60℃在20min内加入二环己胺(380g)。然后将澄清溶液在2小时内冷却至15℃，并在该温度下保持1小时，最后过滤。用乙醇(2×275g)洗涤固体并在减压、60℃下干燥，以得到富集的化合物[7-氯-10-甲氧基-3-硫杂-9-氮杂-苯并[f]薁-(4Z)-亚基]-乙酸二环己胺盐。
将后者混悬在甲醇/水1∶1(9.6)中，并加入85％磷酸(105.1g)。将混悬液在60℃加热5-10min，然后冷却至25℃并搅拌1小时。过滤混悬液并用甲醇/水1∶1(826mL)洗涤固体，并在真空中干燥，得到熔点为186-188℃的[7-氯-10-甲氧基-3-硫杂-9-氮杂-苯并[f]薁-(4Z)-亚基]-乙酸。
实施例P5：[2，7-二氯-10-甲氧基-3-硫杂-9-氮杂-苯并[f]薁-(4Z)-亚基]- 乙酸的制备
Figure G2007800064548D00441
向装备有磁力搅拌器、数字温度计、加料漏斗和具有氮入口-出口的冷凝器的4颈圆底烧瓶中，加入二异丙胺(462.9mL)和四氢呋喃(4.2L)。将溶液冷却至-78℃，并历经1小时加入正丁基锂(1.71L，1.6M在己烷中)。加完后，将反应混合物搅拌1小时，并在1小时内逐滴加入溶解于四氢呋喃(1.4L)中的[7-氯-10-甲氧基-3-硫杂-9-氮杂-苯并[f]薁-(4Z)-亚基]-乙酸(350g)，同时将温度维持在-70℃。在-78℃维持搅拌1小时。之后，历经45min通过冷的管将该黄色溶液转移至溶解于四氢呋喃(4.2L)的六氯乙烷(779g)溶液中，同时将温度维持在-25℃。然后在30min内使黄色溶液缓慢升温至0℃，并在该温度保持30min。然后，在5min内加入去离子水(2.26kg)，并在真空中浓缩得到的乳状液以除去溶剂。然后加入叔丁基甲醚(5.25L)和水(3L)。剧烈搅拌后，移除有机相，并用乙酸异丙酯(7L)替换。然后用磷酸(339L)酸化混合物，以得到2-3的pH值。之后，分离有机相并浓缩至1/10，加入甲醇(6.2L)，并历时40min将温度升至65℃。将溶液蒸馏至3.4L的体积，将得到的混悬液冷却至-15℃并搅拌1小时。通过过滤收集晶状沉淀物，用冷甲醇(500mL)洗涤，并在真空(50℃，20-50mmbar)下干燥，得到熔点为195-197℃的[2，7-二氯-10-甲氧基-3-硫杂-9-氮杂-苯并[f]薁-(4Z)-亚基]-乙酸。
在下面，Me代表甲基，且Et代表乙基。
表1：式Ia的化合物
Figure G2007800064548D00451
  编号   R4   R5   R6   R3   烯烃构型
  1.001   OH   7-Cl   H   Me   Z
  1.002   OH   H   H   Me   Z
  1.003   OH   H   H   Me   E
  1.004   OMe   H   H   Me   Z
  1.005   OEt   H   H   Me   Z
  1.005   OEt   H   H   Me   E
  1.007   OH   7-Cl   2-Cl   Me   Z
  1.008   OH   7-Cl   2-Cl   Me   E
  1.009   OH   H   2-Cl   Me   E
  1.010   HN-(CH2)4-NH2   7-Cl   2-Cl   Me   Z
  1.011   OH   7-F   2-F   Me   Z
  1.012   NH2   7-Cl   2-Cl   Me   Z
  1.013   NHMe   7-Cl   H   Me   Z
  1.014   SMe   7-Cl   2-Cl   Me   Z
  1.015   S(异丙基)   H   H   Me   Z
  1.016   OH   7-Cl   2-Cl   Et   Z
  1.017   OH   7-Cl   3-Cl   Me   Z
  1.018   OH   8-Cl   2-Cl   Me   Z
  1.018   OEt   7-Cl   H   Me   E
  1.020   O(正丙基)   7-F   H   Et   Z
1.007的MP＝189-192℃[顺式(Z)异构体]
1.008的MP＝213-216℃[反式(E)异构体]
表2：式Ib的化合物
Figure G2007800064548D00461
  编号   R4   R5   R6   R3   烯烃构型
  2.001   OH   H   H   Me   Z
  2.002   OH   H   H   Me   E
  2.003   OEt   H   H   Me   E
  2.004   OEt   H   H   Me   Z
  2.005   OH   7-Cl   H   Me   E
  2.005   OH   7-Cl   H   Me   Z
  2.007   OMe   7-Cl   H   Me   E
  2.008   OMe   7-Cl   H   Me   Z
  2.009   OH   H   2-CO2H   Me   Z
  2.010   OEt   7-Cl   H   Me   Z
  2.011   OH   7-F   2-F   Me   Z
  2.012   NH2   7-Cl   2-Cl   Me   Z
  2.013   NHMe   7-Cl   H   Me   Z
  2.014   SMe   7-Cl   2-Cl   Me   Z
  2.015   S(正丙基)   H   H   Me   Z
  2.016   OH   7-Cl   2-Cl   Et   Z
  2.017   OH   7-Cl   1-Cl   Me   Z
  2.018   OH   8-Cl   2-Cl   Me   Z
  2.019   OEt   7-Cl   H   Me   E
  2.020   O(正丙基)   7-F   H   Et   Z
表3：式Ic的化合物
Figure G2007800064548D00471
  编号   R4   R5   R6   R3   烯烃构型
  3.001   OH   H   H   Me   E
  3.002   OH   H   H   Me   Z
  3.003   OEt   H   H   Me   E
  3.004   OEt   H   H   Me   Z
  3.005   OH   7-Cl   H   Me   E
  3.006   OH   7-Cl   H   Me   Z
  3.007   OMe   7-Cl   H   Me   E
  3.008   OMe   7-Cl   H   Me   Z
  3.009   OH   H   3-CO2H   Me   Z
  3.010   OEt   7-Cl   H   Me   Z
  3.011   OH   7-F   3-F   Me   Z
  3.012   NH2   7-Cl   3-Cl   Me   Z
  3.013   NHMe   7-Cl   H   Me   Z
  3.014   SMe   7-Cl   3-Cl   Me   Z
  3.015   S(正丙基)   H   H   Me   Z
  3.016   OH   7-Cl   3-Cl   Et   Z
  3.017   OH   7-Cl   1-Cl   Me   Z
  3.018   OH   8-Cl   3-Cl   Me   Z
  3.019   OEt   7-Cl   H   Me   E
  3.020   O(正丙基)   7-F   H   Et   Z
表4：式Id的化合物
Figure G2007800064548D00481
  编号   R4   R5   R6   R3   烯烃构型
  4.001   OH   H   H   Me   Z
  4.002   OH   H   H   Me   E
  4.003   OMe   H   H   Me   Z
  4.004   OEt   H   H   Me   Z
  4.005   OH   7-Cl   H   Me   E
  4.006   OH   7-Cl   H   Me   Z
  4.007   OMe   7-Cl   H   Me   E
  4.008   OMe   7-Cl   H   Me   Z
  4.009   OH   H   a-CO2H   Me   Z
  4.010   OEt   7-Cl   H   Me   Z
  4.011   OH   7-F   a-F   Me   Z
  4.012   NH2   7-Cl   c-Cl   Me   Z
  4.013   NHMe   7-Cl   H   Me   Z
  4.014   SMe   7-Cl   a-Cl   Me   Z
  4.015   S(正丙基)   H   H   Me   Z
  4.016   OH   7-Cl   a-Cl   Et   Z
  4.017   OH   7-Cl   d-Cl   Me   Z
  4.018   OH   8-Cl   a-Cl   Me   Z
  4.019   OEt   7-Cl   H   Me   E
  4.020   O(异丙基)   7-F   H   Et   Z
生物学实施例：
以下的“化合物A”代表根据制备实施例P5的下式
Figure G2007800064548D00491
的[2，7-二氯-10-甲氧基-3-硫杂-9-氮杂-苯并[f]薁-(4Z)-亚基]-乙酸。
衍生自苯乙酸的双氯芬酸是环氧合酶(COX)抑制剂的NSAID(非甾体抗炎药)。这一非选择性的COX-2抑制剂被用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎和强直性脊柱炎，并还用于各种非风湿性炎性病症。化学上，其为具有以下化学结构的2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸的钠盐：
Figure G2007800064548D00492
实施例B1：化合物A在患有后膝关节急性炎症的狗中的作用(急性疼痛 模型/测力板研究)
目的：该研究的目的是应用尿酸盐结晶诱导的狗后膝关节滑膜炎模型通过动力学步态分析(测力板)来评估单剂量化合物A的镇痛和抗炎作用。
材料和方法：该试验按照由瑞士，St-Aubin的诺华动物健康研究中心(Novartis Animal Health Research Center)认可的方案进行，并且符合瑞士的动物保护法律。
动物：募集了总共6只年龄在2-9岁并重量为13至15.8kg的比格(Beagle)狗(4只雄性和2只雌性)用于该研究。将狗分为2组关在控制光线和温度的圈舍中。每天一次，在上午给每只狗提供150-300g的干燥丸状(pellet)食物。通过奶嘴给水机(nipple drinker)可以随意获得水。
急性滑膜炎模型：在该研究中，通过关节内(左或右后膝关节)注射含有15mg尿酸单钠晶体的盐水(NaCl 0.9％)混悬液诱导急性但可逆转的关节炎。
关节内注射：用美托咪定(40μg/kg，静脉注射)使狗镇静。修剪右后膝关节的左边，并无菌地准备用于滑膜内注射。将20号(gauge)针头侧面插入髌韧带并进入关节间隙。为确保针头的正确位置，用空的2ml注射器抽吸少量的滑液。然后，通过之前放置的针头将大约2ml尿酸单钠混悬液注射至关节腔中。然后注射阿替美唑(40μg/kg，静脉注射)拮抗镇静作用。然后将狗放置回它们的圈舍中大约3小时。通常，在该时段后，通过注射尿酸单钠结晶混悬液而诱导的跛行发展到一定程度，即狗在站立、行走和小跑期间被注射的腿变得非承重。如果在此时狗的跛行程度不足，则将该狗从该实验的这一部分中排除出去。
治疗：根据方案，两种治疗都是在注射尿酸单钠结晶混悬液3小时后通过口服途径施与的，并且只施与发展成高度跛行的狗。对于第1部分，将一半的狗分配至化合物A治疗组，而其它狗分配至对照组。对于第2部分，治疗是交叉的，因此将在第1部分中用化合物A治疗的狗用安慰剂治疗，反之亦然。治疗以0mg/kg(安慰剂)和2mg/kg的剂量施与。恰好在施与之前，将化合物A和安慰剂制剂(不含活性成分的微乳液溶媒)混合。将根据狗体重的适当体积用注射器经口给与。之后，用0.9％NaCl冲洗所有的注射器，并给予狗。对照狗接受10ml相同的安慰剂制剂。
测力板分析：将测量3维力和冲击力(impulse)的生物力学平台(OR6-6-1000，Advanced Mechanical Technologies Inc.，Watertown，Mass.)用于我们的研究。在施与治疗后1、2、3、4和6小时让狗在测力板上小跑，以得到患肢的垂直力和冲击力的数据。基准值包含诱导跛行前一天得到的测力板数据，并将其设置为100％的狗的能力。为最小化个体间差异，我们选择以基准值的百分比的形式来计算和表达数据。通过使用伴随测力板安装的软件(Acquire Software 7.20e，Robert Wells，Michigan StateUniversity，East Lansing，Mich.)和计算机，测量垂直峰值力(ZpkF)。所有的数据都用狗的体重进行标准化。也记录并储存了其它地面反应力(例如，垂直冲击、制动和推进峰值力)数据，但没有进行分析。将在给定的测量时间点从被注射肢的5至6次有效实验所得到数据取平均数，并表达为前值(pre-value)的百分比。如果狗由于它们经注射的腿不能承受足够的重量而无法在测力板上小跑以得到可靠测量的话，则对它们给以零分，表示狗不能小跑。
研究设计：将研究分为两部分，每一部分是完全相同的，在每部分之间具有最小14天的恢复期。每一部分包含测力板分析试验日。实验设计是交叉组设计，优点是：所有的狗接受一次所有的治疗(2mg/kg化合物A+安慰剂)并且是它们自己的对照。在之前的实验中显示最小14天的恢复期足够使经注射的后膝关节完全痊愈。
结果：在12次计划的尿酸单钠结晶注射(每部分6次)中，有11个如预期的诱导了滑膜炎，如此狗在注射尿酸单钠结晶后2至3小时显示出高度跛行。在一只狗的一次注射诱导了中度跛行，这只狗在实验后被排除。所有的狗在24小时内完全从跛行中恢复。
表1显示狗的经注射的后腿的结果。显示的结果表示从每只狗的六个有效通过中得到的Z-峰值力(在行走中腿在测力板上的最大垂直力)的平均值并以前值的百分比表示。前值在诱导跛行的前一天测量。在T＝0H时给予治疗。在治疗前(前值)和治疗后的下列时间点：+1、+2、+3、+4和+6小时，在测力板上进行测量。个体结果以及两个治疗组的平均值在表1中给出。
表1  化合物A对狗尿酸盐结晶滑膜炎模型中的跛行的作用(H＝小时)
Figure G2007800064548D00511
Figure G2007800064548D00521
表1显示单个狗(安慰剂和化合物A治疗的)的测力板结果以及两治疗组的平均值，即分别用安慰剂和化合物A治疗的五和六只狗的经注射后腿的Z峰值力(以前值的百分比表示)。
如表1所示，所有的狗直到时间点T+1H都是不能承重的。所有安慰剂治疗的狗在整个治疗后的试验测量期间(0至6小时)都保持跛足。在采用口服2mg/kg化合物A治疗的组中，一只狗在T+2H显示出早先改善；三只其它的狗在T+3H显示开始作用，Z峰值力在71.9％至86.7％；最后两只狗在给药化合物A后4和6小时，对治疗有反应，是它们前值的80.9％和78.5％。
该试验结果证实式I化合物，尤其是化合物A是开发用于治疗疼痛和炎性作用的药物组合物的很有希望的候选者。
实施例B2：化合物A在炎症和类风湿性关节炎的大鼠模型(大鼠中角叉 菜胶水肿)中的作用
介绍：化合物A是在大鼠的两种慢性关节炎模型中抑制肿胀和组织病理学变化的具有很好效力的新抗炎药物。此外，它在几种急性炎症模型中也是有活性的。在慢性疾病模型中甚至在超过高于有效剂量10倍的剂量下，该药物也能被很好的耐受。
大鼠角叉菜胶水肿：在角叉菜胶水肿模型中研究化合物A的效力。在该模型中，通过足底下注射角叉菜胶诱导急性脚爪肿胀。爪肿胀持续约8小时，并且在24小时时完全消退。该模型用于评价新疗法的抗炎活性，并且还对例如COX抑制剂(如双氯芬酸)的药物敏感，在该模型中用双氯芬酸作为阳性对照化合物。
方法：通过口服化合物A(1、3和9mg/kg)、双氯芬酸(3mg/kg)或溶媒(安慰剂制剂)处理雄性OFA大鼠(5只动物/组)。1小时后(0小时)，大鼠在后爪接受100μl的在0.9％盐水中的1％w/v角叉菜胶溶液的脚底内注射，并且通过微卡尺测量脚爪直径。在注射角叉菜胶后3和5小时时重复测量脚爪直径。通过对照溶媒治疗动物(0％抑制)计算在3和5小时时的脚爪肿胀的百分比抑制。
用化合物A、双氯芬酸和溶媒治疗的效果(％肿胀抑制)如表2所示。
表2大鼠角叉菜胶水肿模型中化合物A对脚爪肿胀的作用
Figure G2007800064548D00531
通过脚底下注射角叉菜胶诱导大鼠脚爪水肿。在角叉菜胶注射时(0小时)以及3和5小时时测量脚爪直径。在注射角叉菜胶之前1小时给予化合物。以1、3和9mg/kg口服给予化合物A，并以3mg/kg口服给予双氯芬酸。
在1至9mg/kg的剂量中，在3小时和5小时后化合物A在角叉菜胶水肿模型中显示出剂量依赖性抑制。3mg/kg双氯芬酸在该模型中也是非常有效的，在两个时间点有87-91％抑制。
该试验的结果证实式I化合物，尤其是化合物A是用于开发治疗关节炎的药物组合物的很有希望的候选者。
实施例B3：胶原诱导的关节炎(软骨保护、疾病缓和、预防治疗)
RA动物模型需要反映出至少一些在人类RA中发现的特征(Billingham等，1979)。胶原诱导的关节炎(CIA)被认为满足这些要求(Durie等，1994)。尤其是在关节病理生理学的相似性使得该动物模型对于抗风湿病药物的评价是最有吸引力的(Takeshita等，1997)。滑膜增生是该疾病不可或缺的一部分，其与白细胞至关节间隙的迁移并行；还可发现软骨表面的侵蚀和破坏(Holmdahl等，1985)。大鼠CIA最初由Trentham等描述(1977)，其已被建立，并且用CsA进行了广泛研究，包括三维磁共振成象(MRI)和组织学(Beckmann等，1995；1998)。已报道几种大鼠品系对于发展该疾病的敏感性不同(Cremer等，1995；Kamada等，1997；Knoerzer等，1997)。
方法：对于该研究，将化合物A和COX-抑制剂双氯芬酸溶解于含有5％葡萄糖的溶剂中(5ml/kg)。每天一次口服给予化合物。应用WAGxBUF/F1杂交品系(重130g)的雌性大鼠。将动物分为数组，一组安慰剂组(N＝8)和4组治疗组(每组N＝7-8)。在疾病的峰值(第0天)开始治疗并持续11天。以固定的时间间隔通过用微卡尺测量后脚爪跖骨区域内的外部厚度估计肿胀。在体内试验的末期，即在第11天最后一次口服服用化合物A或安慰剂后5小时，获得用于组织学评估的组织样本。
结果：
■后脚爪的肿胀
在免疫之前大鼠后脚爪的平均直径是3.09±0.01mm，并且在即将用化合物A或双氯芬酸治疗之前(第0天)增大至5.36±0.14mm。从第0天至第11天，用溶媒、化合物A或双氯芬酸治疗的动物后脚爪的肿胀减少(表3)。
表3  大鼠中胶原诱导的关节炎中后脚爪肿胀的用化合物A和双氯芬酸治疗组的平均值
显示的结果是在第-12天(用在弗罗因德不完全佐剂中的II型胶原免疫之前)、第0天(治疗开始)和第11天(治疗末)时各自有4-8只动物的组的以mm为单位的后脚爪直径的平均值±SEM。
表4  显示了化合物A对于后脚爪肿胀的效力。显示的数据代表减少在第2天、第7天和第11天测量的后脚爪体积的治疗(4个不同的递增剂量的化合物A)的能力。
表4  化合物A对大鼠中胶原诱导的关节炎中的后脚爪肿胀的作用
Figure G2007800064548D00552
Dunnett双侧检验：＊p＜0.05，＊＊p＜0.01，＊＊＊p＜0.001，其它值不显著
以每天0.3、1、3和9mg/kg的剂量口服给药的化合物快速、剂量依赖和统计学上显著地减少后脚爪肿胀(从第2天至11天)。在第0至11天期间的AUC分析揭示肿胀的中值抑制分别是29±9.2％(0.3mg/kg)、37±6.8％(1mg/kg)、51±7.1％(3mg/kg)和67±5.4％(9mg/kg)。当以每天1mg/kg的剂量口服给予双氯芬酸时，该化合物将脚爪肿胀抑制至显著程度(57±9.9％)。没有检测到化合物A在体重增加上的不利作用。
■组织学
与用化合物A(0.3、1、3和9mg/kg)或双氯芬酸(1mg/kg)治疗的动物的组织学得分相比，在治疗第11天末死后取得的对照组关节炎大鼠(用溶媒治疗的)后脚爪获得相对高的组织学得分。
表5：化合物A和双氯芬酸对大鼠中胶原诱导的关节炎中的4个组织学参数的影响
Figure G2007800064548D00561
＊p＜0.05，＊＊p＜0.01，＊＊＊p＜0.001(Mann-Whitney-Wilcoxon秩和检验)
化合物A(以0.3至9mg/kg/天的剂量)剂量依赖性地减少4个参数的得分，在最高剂量具有非常显著的作用(p≤0.01)，因此清楚地证实了该化合物对在受影响的关节内的侵蚀和组织增生过程的保护作用。
结论：化合物A在治疗的第二天即已经非常显著地和剂量依赖性地减少后脚爪肿胀，到治疗的第7天至11天时效果甚至更强。在该方面，该化合物与活性参照化合物诸如COX-抑制剂双氯芬酸是完全可比较的。化合物A不会影响指示副作用或毒性作用的体重增加。此外，所有动物的一般行为都是正常的。
在研究结束时的大鼠后脚爪中研究的4个参数的组织学评价也清楚地证实治疗效力，其显示了化合物A以剂量依赖的方式对受影响的关节内的侵蚀和组织增生过程起保护作用。
该试验的结果证实式I化合物，尤其是化合物A显示出对受影响的关节内的侵蚀和组织增生过程的显著的治疗效果。它们是用于开发治疗抗炎药物组合物的有希望的候选者。
实施例B4：佐剂诱导的关节炎/慢性炎症
大鼠中的佐剂性关节炎是最常用的慢性炎症模型。它也是最常用的用于评价抗炎药和抗关节炎药物的模型之一(Billingham，1983)。在皮内注射完全弗罗因德佐剂后，慢性多关节炎在数个关节中形成(Winter和Nuss，1966)。损害的特征是肿胀、骨膜炎和骨再造。该损害主要是关节周炎而不是真的关节炎。任何确实发生的软骨损伤似乎是继发于骨再吸收的，并且没有作为始发事件直接攻击软骨的证据(Smith等，1982)。
可以应用两种不同的给药方案治疗佐剂性关节炎；或者是在用佐剂免疫时开始(预防性给药)，或者是从当关节炎反应已经建立的第15天开始(治疗性给药)。与预防方案相比，采用治疗性给药方案更难抑制佐剂性关节炎。然而，两种版本的佐剂性关节炎对于非选择性COX抑制剂和COX2选择性抑制剂都是极其敏感的，其中在合适的剂量可以达到70-90％的肿胀抑制。这些模型可以用于预测某些被认为与类风湿性关节炎相关的过程。
关节炎诱导：
方法：用含有0.6mg冻干的加热灭活的结核分支杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)的0.1ml矿物油在尾的根部对重150-170g的雌性Wistar大鼠(在标准条件下喂养，每笼5只动物，任意获得食物和水)进行皮内注射。从免疫后第15天至第22天口服化合物A或安慰剂制剂治疗大鼠(治疗性给药方案)或从第0天至第14天口服化合物A治疗大鼠(预防性给药治疗)。在实验结束时，通过微卡尺测量跗关节的肿胀。对于与双氯芬酸的比较研究而言，两种化合物都是从第15天至第29天给予的，在第22天和第29天读出结果。通过参照安慰剂治疗的关节炎动物(0％抑制)和安慰剂治疗的正常动物(100％抑制)计算脚爪肿胀的百分比抑制。每组使用5只动物。用Kruskal-Wallis非参数方差分析(ANOVA)和随后的Dunn’s多重比较检验分析数据。
结果：
表6：不同剂量的化合物A在大鼠的发展中的佐剂诱导的关节炎中的作用比较(预防性给药方案)
Figure G2007800064548D00581
＊n.s. ＊＊p＜0.05(与关节炎对照动物相比)。
以3mg/kg剂量口服的化合物A在发展中的佐剂诱导的关节炎中抑制肿胀的发展达88％。计算的ED50是0.8mg/kg口服。
表7：不同剂量的化合物A在已建立的大鼠的佐剂诱导关节炎中的作用比较(治疗性给药方案)
Figure G2007800064548D00591
＊n.s.＊＊p＜0.001(与关节炎对照动物比较，7天治疗)
以9mg/kg/天给予的化合物A在已建立的佐剂诱导关节炎中抑制后脚爪的肿胀，最大抑制为约65％。相比而言，双氯芬酸(1mg/kg/天)抑制肿胀达47％。
表8  在一周或两周的治疗方案后化合物A在已建立的大鼠的佐剂诱导的关节炎中的作用比较
Figure G2007800064548D00592
＊p＜0.01(与关节炎对照动物比较，在第22天和第29天读取结果)
在14天的治疗后，化合物A以约71％的最大抑制(5mg/kg/天的化合物A)在已建立的佐剂诱导的关节炎中抑制后足的肿胀。在应用一周治疗方案时，估算的化合物A的ED50等于或小于1.25mg/kg口服，并且应用2周治疗方案时其小于1.25。

Claims (11)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FSB00000478442900011
其中R3是C1-C6-烷基，R4是OH，R5是卤素，且R6是H或卤素。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R3是甲基。
3.根据权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是[7-氯-10-甲氧基-3-硫杂-9-氮杂-苯并[f]薁-(4Z)-亚基]-乙酸。
4.根据权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是[2，7-二氯-10-甲氧基-3-硫杂-9-氮杂-苯并[f]薁-(4Z)-亚基]-乙酸。
5.药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求4的式I化合物或其药学上可接受的盐以及生理学上可接受的辅助剂。
6.根据权利要求5的药物组合物，其特征在于它是口服或经皮的剂量形式。
7.根据权利要求5的药物组合物，其特征在于它是兽用组合物。
8.根据权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗人类或动物的炎症的药物中的用途。
9.根据权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗人类或动物的关节炎的药物中的用途。
10.根据权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗人类或动物的疼痛的药物中的用途。
11.根据权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗人类或动物的炎症或疼痛的药物组合物中的用途。
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