KR20080106525A - 유기 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 특허청구범위에 정의된 바와 같은 화학식 I의 신규한 아자-티아-벤조아줄렌 유도체, 이들의 제법, 제약 조성물의 제조를 위한 이들 신규 화합물의 용도, 및 동물 및 인간에서의 관절염 및 관절염 관련 상태의 관리 뿐만 아니라 통증의 치료를 위한 이들 신규 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 손상 또는 관절염 상태 또는 다른 질환 상태로 인한 신체 일부, 특히 관절의 급성 염증과 관련된 통증 및 염증을 감소시키기 위한 제약 조성물 및 방법, 바람직하게는 수의학적 조성물 및 방법에 관한 것이다.
아자-티아-벤조아줄렌 유도체, 관절염, 통증

Description

유기 화합물{ORGANIC COMPOUNDS}
본 발명은 화학식 I의 신규 아자-티아-벤조아줄렌 유도체, 이들의 제법, 제약 조성물의 제조를 위한 이들 신규 화합물의 용도, 동물 및 인간에서의 관절염 및 관절염 관련 상태의 관리 뿐만 아니라 통증의 치료를 위한 이들 신규 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 손상 또는 관절염 상태 또는 다른 질환 상태로 인한 신체 일부, 특히 관절의 급성 또는 만성 염증과 관련된 통증 및 염증을 감소시키기 위한 제약 조성물 및 방법, 바람직하게는 수의학적 조성물 및 방법에 관한 것이다.
가축은 인간과 같이 다수의 자극, 예컨대 염증성 및 퇴행성 과정 뿐만 아니라 외상 및 수술에 대한 반응시 통증으로 인한 고통을 받는다. 통증은 방어 작용을 가지고 있어, 잠재적으로 위험한 상황을 방지하고, 치유 과정이 일어나도록 한다. 통증 반응의 전체적인 제거가 바람직한 목적은 아니지만, 인도적 및 윤리적 이유 뿐만 아니라 경제적인 이유로도 인간 뿐만 아니라 가축에서 통증을 제어할 필요가 매우 실질적으로 존재한다. 인도적 및 윤리적 이유는 그 자체로 분명해야 한다. 경제적 견지에서, 낮은 등급의 통증 또는 불편을 겪고 있는 동물은 최선을 다해 그들의 역할을 수행하지 못하며, 이러한 동물로는 경주마 또는 생산용 동물, 예 컨대 돼지 또는 반추 동물이 있다. 골관절염은 개, 고양이 및 말에서 특히 중요한 질환이다. 상기 질환의 원인은 복잡하며, 형태 및 노화 요소 (관절에서 증가된 마손(wear and tear)의 원인이 됨) 뿐만 아니라 퇴행성 과정, 예컨대 고관절 및 팔꿈치 이형성증 및 해리성 골연골증과 관련이 있다. 이들 상태의 원인은 유전적, 영양적 및 관리 요소가 복합적으로 혼합된 것이다. 골관절염은 인간에서와 같이 개 및 고양이에서 상당히 낮은 등급의 만성 통증을 유발한다. 지속되는 중증의 관절염 통증의 다른 부수적 원인은 자가면역 질환인 류마티스성 관절염이다. 이 질환은 가축 종에서 기술되어 있으나, 빈발하는 골관절염에 대해서는 어떠한 접근도 시도되지 않았다. 이들 질환에서 생성되는 통증 이외에도, 이들은 또한 중요한 퇴행성 요소를 갖는다. 관절 구조물 내에서의 염증성 과정은 다양한 전염증성 매개물질, 예컨대 사이토킨류의 인터류킨 1 및 종양 괴사 인자, 및 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP) 및 다른 프로테이나제의 방출시킨다. 이들 인자들은 퇴행 및 염증을 지속시킨다. 결국 지속적인 진행성 질환을 야기하는 사건의 악순환되는 결과가 초래된다.
관절염은 관절에서의 비정상적인 변화에 사용되는 일반적 용어이다. 관절염은 감염에 수반되는 관절 조직 파괴, 구조적 구성에 해를 끼치는 선천성 결함, 및 관절 표면 및 지지 구조에 대한 스트레스 및 외상으로부터 발생할 수 있다. 면역계의 이상이 관절 조직 염증 및 퇴행을 초래할 수 있을 것으로 여겨진다. 통상적으로 나타나는 고관절 이형성증의 경우에, 관절염은 부분적으로는 고대퇴관절의 비정상적 형태 및 정렬되지 않은 압박 지점에 기인한다. 연골은 불리한 영향을 받으 며, 재생될 수 있는 것보다 빠르게 마모된다. 완충 연골 아래 골층이 노출되어 염증이 생길 수 있고; 관절 주위의 관절낭은 두꺼워지고, 탄력이 저하되며, 고도로 민감해질 수 있다. 관절 부위로 향하는 혈관 및 관절 부위로부터 나오는 혈관이 팽창하고, 관절이 팽창하여 염증이 생기게 된다. 관절의 탄력 조직이 경직되고, 칼슘 침적물이 쌓일 수 있으며, 신경 말단은 뇌로 통증 신호를 보낸다. 움직임은 관절 퇴행 때문에 점점 더 제한되며, 불편함 및 통증은 환자가 관절 사용을 줄이도록 한다. 불행하게도, 관절 사용이 줄면 이후에 환자의 체중이 늘고 지속적으로 사용을 중지하면 관절 운동성이 더 제한되므로 관절염과 관련된 문제가 더 심화된다.
다른 종류의 관절염 및 염증성 질환과 관련된 징후의 복잡성을 고려하면, 연결 조직의 침식을 보호하고 그의 생성을 뒷받침하는 성분 뿐만 아니라 진통 및 소염 성분을 포함하는 조성물이 여전히 요망되고 있다. 현행 치료의 여러 부작용을 고려하면, 또한 단기 및 장기 치료 모두를 위해 고안된 소화불량, 궤양 및 위장 출혈과 같은 부작용을 방지하기 위한 조성물이 요망되고 있다.
가장 흔하게 발생하는 근골격계의 염증성 질환은 관절염 (인간 및 가축의 골관절염 및 류마티스성 관절염) 및 주로 말에서 발생하는 주상골 질환이다.
관절염은 관절에 해를 끼치는 질환이다. 여러가지 형태가 존재하지만, 가장 흔한 것은 골관절염 및 류마티스성 관절염이다. 모든 형태의 관절염이 인간 및 비-인간 동물에서 발생한다. 또한, 다수의 공통적인 부수적 통증이 존재하는데, 이들은 관절염은 아니지만 힘줄 및 인대의 손상, 긴장 또는 염증에 의한 것으로, 연 조직 류마티스로 지칭된다.
연조직 류마티스: 상기 명칭은 관절 주위의 구조물, 예컨대 힘줄, 근육, 활액낭 및 인대에서 발생하는 아픔 또는 통증을 나타낸다. 이 복합 질환은 기계적 요소, 예컨대 상기 구조물의 남용 또는 오용에 의해 또는 관절염 질병의 특징으로서 발생할 수 있다. 관절염은 통증, 팽창, 및 관절 주변의 발열을 유발하는 관절 내의 염증을 나타내며, 종종 관절 사용의 어려움을 수반하기도 한다. 관절염은 관절 내의 손상을 초래할 수 있다. 이 손상은 통증이 어느 한 영역에서 느껴지는 경우에 국부화된 손상일 수 있거나 또는 통증이 신체의 모든 부위 또는 다수의 부위에서 느껴지는 경우에 광역화된 손상일 수 있다. 연조직 류마티스는 인간에서 발생할 뿐만 아니라, 고양이, 특히 개와 같은 애완동물의 고령 집단에서도 심각한 문제이다. 상기 질환을 진단하는 것은 인간보다 동물에서 더 어려우며, 예를 들면 다음과 같은 국부화된 연조직 류마티스의 공통적인 부분을 관찰할 수 있다:
ㆍ 방아쇠 손가락(Trigger finger): 통증은 해를 입은 손가락을 따라 느껴지며, 때로는 손가락을 펼칠 때 딱 소리가 나는 느낌이 들고, 손을 장기간 사용하였을 때 발생한다.
ㆍ 드퀘뱅 건초염(D'Quervains tenosynovitis): 엄지 손가락의 바깥 측면 및 손목을 따라 통증이 느껴지며, 종종 어린 아기가 있는 모친에서 나타난다.
ㆍ 테니스 엘보우(Tennis elbow): 팔꿈치의 바깥 측면를 따라 통증이 느껴지며, 팔을 뻗는 행동을 포함한 격렬한 활동에 의해 발생한다.
ㆍ 어깨 주변의 건염: 통증이 이동 중 특정 시점, 특히 팔을 들어올리거나 또는 등에 올리는 동안에 발생한다.
ㆍ 전자부 활액낭염: 고관절 바깥쪽 활액낭의 염증으로 인해 고관절의 바깥 측면 및 대퇴부를 따라 통증이 느껴진다.
ㆍ 무릎 주변의 활액낭염: 무릎 관절 주변에 여러 개의 활액낭이 존재하며, 여기에 압력, 즉 장기간의 닐링(kneeling)에 의해 또는 관절염과 관련하여 염증이 발생할 수 있다.
ㆍ 발뒤꿈치 통증: 아킬레스건 또는 발뒤꿈치 아래 조직의 염증으로부터 발생할 수 있다. 걷기 시작할 때 통증 및 강직이 모두 발생하고, 장기간 서 있거나 또는 위로 오를 때 통증이 발생한다.
ㆍ 앞발: 건막류가 앞발의 측면에 통증을 유발할 수 있다.
연조직 류마티스의 위험 신호는, 예를 들면 관절이 붉어지고; 발열, 팽창, 통증 및 이동 곤란이 나타나고; 근육이 점점 수축되고; 뼈가 구부러지는 것으로 나타나고; 발진이 나타나고, 림프절이 확대되고; 열 및 오한이 발생하고, 체중이 감소하는 것이다.
골관절염 (OA)은 관절의 내면이 정상적인 구조를 유지하는데 실패한 경우에 발생하는 통상적인 질환으로, 통증 및 운동성 감소를 야기한다. 이는 노화 및 손상과 관련이 있으며 (이는 "마손" 관절염으로도 지칭됨), 다수의 다른 상태에 수반되어 나타날 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에 그의 진짜 원인은 알려져 있지 않다. 이는 손가락, 경부, 허리, 고관절, 무릎 및 다른 관절에 가장 자주 해를 입히는 퇴행성 질환이다. 이는 노화, 관절이 손상된 경우에는 관절의 남용, 및 체중 과다시에 보다 흔하게 나타난다. 예를 들면, 미국에서는 2천만명이 넘는 개인이 골관절염을 앓고 있다. 50％가 넘는 사람에게서 65세까지 이 상태가 발생하였다.
골관절염은 인간에서 흔한 질환일 뿐만 아니라 개에서도 잘 알려져 있다. 이는 개의 만성 통증의 가장 통상적인 원인으로, 5 마리의 성숙한 개 중 대략 1 마리는 관절염 통증 때문에 뛰거나, 계단 오르기 등을 할 수 없다. 골관절염의 대부분의 경우는 강아지 시기에 앓았던 성장 이상 때문에 발생한다. 관절에 대한 외상은 또한 만년에 퇴행성 관절 변화의 전조일 수 있다. 이 만성 진행성 질환은 관절 연골 퇴행 및 파괴 및 연골하골 및 활막액의 변화를 특징으로 한다. 비-스테로이드성 소염 약물 및 제제, 예컨대 히알루론산을 사용하는 현행 요법은 질환 진행의 지연에 유의한 효과를 나타내는 것으로 보이지 않았다. 골관절염은 종종 고령의 고양이에서 나타나지만, 동물이 심각한 질환 또는 여러 유형의 관절에 대한 외상을 갖고 있었다면 어린 고양이 내지 중간 연령의 고양이에서도 나타날 수 있다.
류마티스성 관절염은 2백만명이 넘는 사람이 앓고 있으며, 이들 중 여성이 60％를 넘는다. 어린이 및 연장자를 비롯한 누구라도 류마티스성 관절염에 걸릴 수 있다. 그러나, 이 질환은 보통 어린이 내지 중년층에서 시작된다. RA에 걸린 사람 중에서, 여성이 남성에 비해 3-대-1로 수적으로 우세하다. 미국에서는, 인구의 대략 1 퍼센트 또는 250만명의 사람들이 류마티스성 관절염을 앓고 있다. 이는 모든 연령층에서 발생할 수 있으나, 보통 20세와 45세 사이에서 발생한다. 염증성 관절염의 특징적인 징후는 하나 이상의 관절의 팽창 및 통증이다. 해를 입은 관절은 종종 다른 신체 부위의 관절보다 온도가 높다. 오전 기상시에 또는 한 동안 휴 식한 후에 관절이 경직되는 것은 매우 흔한 현상으로, 때로는 1차 징후가 된다.
류마티스성 관절염은 인간에서 발생할 뿐만 아니라 애완동물에서도 흔하게 발생한다. 이 상태는 모든 연령의 고양이 및 개에서 나타날 수 있다. 나타나는 징후는 걷기를 싫어하고, 움직임이 감소하고, 절뚝거리거나 몸이 한쪽 측면으로 기울고, 무기력증이 생기고, 열이 발생하고, 식욕이 감퇴하고, 명백한 통증 및 불편을 느끼는 것이다.
주상골 질환 (NBD)은 말의 파행의 통상적인 원인이 되는 복합 질환이다. 이 질환은 주상골, 연골 및 깊은앞발가락굽힘 힘줄의 퇴행성 변화를 유도한다. 이 질환은 종종 뼈 보다는 연골 및 힘줄과 주로 관련된다. NBD는 정교한 방법으로 치료하도록 하지만, 그럼에도 불구하고 거의 대부분 해를 입은 말이 건강하지 않다면 사망한다. NBD는 모든 말의 품종에서 나타나며, 일반적으로는 6 내지 12세 연령의 말에서 발생한다. NBD는 잠복 기간을 가지고 시작되지만, 말이 아직 어떠한 징후도 나타내지 않는 단계에서도 이미 예외없이 검출될 수 있다.
NBD는 일반적으로 말의 앞발에서만 발생하고, 평균 체중 내지 평균 체중 이상의 사냥말에서, 특히 경주 또는 장애물 경주용 말보다는 승마용 말로 기른 말에서 가장 흔하게 나타나며, 망아지에서는 거의 발생하지 않는다. 이 때 영향을 끼칠 수 있는 요소는 발굽 크기에 비례한 말의 체중이고, 또한 경기용 동물에서 실시되고 방목 중인 망아지는 자연적으로 수행하는 느린 장거리 체력 운동을 통해 주상골을 보호할 수 있다.
NBD의 병리생리학적 원인은 전혀 명확하지 않다. 그의 병인과 관련된 다수 의 이론 중에서, 2 가지 이론이 매우 흥미롭다: 발에서의 나쁜 혈액 순환은 어느 한쪽 탓일 수 있고, 발, 즉 주상골의 생체역학적 특성의 변화는 다른 쪽 탓일 수 있다. 이와 상응하여, 종종 사용되는 2 가지 주요 치료 방법이 존재한다. 질환의 생체역학적 설명을 위해서는 말 수의사의 해당 평가 뿐만 아니라 외과학 방법이 필요하다. 반면, 혈액 순환 이론은 오히려 주상골 및 주변 조직에서의 혈액 순환을 개선시키기 위한 목적을 갖는 말의 약물 치료를 지시한다. 따라서, 항응고제, 예를 들면 와파린을 사용하여 개선을 달성하기 위한 시도가 이루어져 왔다. 해를 입은 뼈의 염증은 또한 스테로이드성 및 비스테로이드성 소염 약물로 치료된다. 그러나, 상기 방법은 부분적으로만 성공적이었고, 이들의 효율성은 평가하기 어렵고, 복잡하였으며, 특히 이들은 질환을 영구적으로 치유하지 못하였다. 따라서, 문제를 해결할 필요성이 여전히 계속 존재한다. 아직까지 NBD에 대해 신뢰할만한 모델이 존재하지 않으므로, 본 발명의 수의학적 조성물은 상기 질환을 앓고 있는 말에서 시험되어야 한다.
NBD 이외에, 상기 열거된 모든 질환은 인간에서 발생할 뿐만 아니라 동물에서도 관찰된다. 동물의 연령이 높아질수록 이들이 상기 질환 중 하나 이상을 앓게 될 위험이 높아진다. 특히, 애완동물 집단의 연령이 점점 높아질수록, 질환은 정말 조기에 진단되어 적절하게 치료될 필요가 있다.
상기 상태 및 질병은 모두 위 및 장 점막 손상과 같은 부작용을 방지하면서 통증 완화 및 질환 변형을 포함하는 보다 양호한 치료법을 찾기 위해 진행 중인 연구의 대상이다.
동통 및 염증은 또한 가축 종에 영향을 미치는 다른 상태, notably 감염성 질환, 외상후 상태 및 수술후 상태의 특징이며, 이 통증은 또한 치료를 필요로 한다.
현재, 통증 관리 및 통증 완화를 위해 사용가능한 약물은 2 가지 주요 카테고리로 분류된다. 첫번째로, 오피에이트 및 오피에이트 유도체가 존재한다. 이들은 강력한 진통제이지만, 보다 짧은 작용 지속 기간을 갖는 경향이 있으며, 졸음 및 변비와 같은 다수의 바람직하지 못한 부작용을 나타낸다. 고려되는 오피에이트에서 추가로 고려할 사항은 이들이 자주 남용될 가능성이 있으므로 통원 치료 환자에게 사용하기에는 적합하지 않다는 점이다. 통상적으로 사용되는 진통제의 두번째 그룹은 비스테로이드성 소염 약물 (NSAIDS)로, 시클로옥시게나제 (COX) 억제제가 가장 대표적이다. 이들 약물은 COX 효소를 억제하여 프로스타글란딘 및 다른 에이코사노이드 생성을 억제한다. 제1 세대 COX 억제제, 예컨대 이부프로펜 및 디클로페낙은 몇몇 경우에 현저하고 매우 심각한 위장 및 신장 부작용을 나타낸다. 위장 부작용은 특히 개 및 고양이에서 현저하게 나타나며, 치명적일 수 있다. 이 때문에 이들을 수의학적 목적으로 사용하는 것은 고려되지 않으며, 특히 만성 상태, 예컨대 골관절염에 사용할 수 없다. COX2를 선택적으로 억제하는 보다 새로운 약물은 여러 방식으로 상기 문제를 경감시킬 것이며, 이들은 염증성 과정에서 유도된 COX를 억제하고, 위장관에서 구성적으로 발현되고 방어 작용을 나타내는 COX1은 억제하지 않을 것이다. 그러나, 인간에서의 상기 약물에 대한 최근 데이타로부터 알려진 바와 같이, 그럼에도 불구하고 상기 약물 사용시 위장 부작용이 나타났다. 동일한 종류의 문제가 개 및 고양이에서도 나타날 것이라는 예상이 합리적이다.
이러한 모든 이유 때문에, 다수의 여러 동물 종, 또한 장기 사용시 특히 강조되는 인간, 특히 개 및 고양이와 같은 애완동물에서 통증의 완화를 허용하는 새로운 작용 방식을 갖는 진통제가 오랫동안 요망되어 있다. 본 발명의 화합물은 오피에이트도, COX 억제제도 아니며, 상기 요구를 만족시킬 것이다. 이들은 COX 억제제보다 동물에서, 특히 고양이 및 개에서 허용성이 훨씬 더 양호하다.
또한, 관절염은 본원 발명자들이 상기 본원에 기재하였듯이 만성 진행성 퇴행성 질환이다. 이 과정에 관여하는 매개물질에 영향을 끼치는 약물은 관련된 병리학적 과정에 직접적인 효과는 나타내어 질환의 진행을 지연시킬 수 있거나, 심지어는 정지시킬 수 있다. 본 발명은 그의 진통 효과 이외에 상기와 같은 방식으로 작용할 수 있다.
이는 그 자체로 본 발명의 효과일 수 있거나, 또는 다른 제제, 예컨대 폴리술페이트화된 글리코스아미노글리칸 (PSGAG) 또는 기능성 식품 제제, 예컨대 글루코사민과 조합될 수 있다.
본 발명은 광범위한 염증성 질환의 예방 및 치료에서 유익한 효과를 나타내는, 새로운 부류의 화합물, 즉 하기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 아자-티아-벤조아줄렌 유도체의 합성에 기초한다. 이제 놀랍게도, 화학식 I의 화합물 또는 활성 성분으로 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 하나 이상의 상기-언급된 질환을 앓고 있는 인간 또는 비-인간 동물에게 투여하면 삶의 질이 상당히 지속적으로 개선되며 질환에 의해 유발된 통증이 상당히 감소되는 것으로 밝혀졌다. 뢴트겐 촬영 연구를 이용하여 본 발명의 화합물 및 조성물이 징후에 유익한 효과를 나타낼 뿐만 아니라 실제로 질환 변경제로서 작용한다는 것, 즉 실질적인 치유 효과를 나타낸다는 것을 밝힐 수 있을 것이다. 또한, 본 발명의 조성물은 놀랍게도 말의 주상골 질환 (NBD)에도 유익한 효과를 나타내었다. 본 발명의 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물의 특히 중요한 이점은 처치되는 인간 또는 동물, 특히 개에서 부작용을 유발하지 않고 현저한 효능 및 장기 사용 능력을 갖는다는 점이다. 본 발명에 따른 제약 조성물은 뼈 및 연골의 형성에 매우 긍정적인 영향을 끼친다. 놀랍게도, 이들 조성물은 NSAID, 예를 들면 디클로페낙으로 처치한 후에 관찰한 애완동물, 특히 개에서 바람직하지 않은 부작용을 나타내지 않았다.
이론상, 인간 및 비-인간 동물이 이러한 종류의 치료에 표적이 될 수 있다. 비-인간 동물이라는 표현은 농장 동물, 예컨대 소, 돼지, 양 및 염소, 가금류, 예컨대 닭, 칠면조 및 거위, 모피 생산용 동물, 예컨대 밍크, 여우, 친칠라, 토끼 등 뿐만 아니라, 가축 및 애완동물, 예컨대 고양이 및 개를 포함한다. 가장 바람직한 표적 동물은 개 및 고양이와 같은 애완동물, 특히 상기 본원에 기재된 하나 이상의 질환을 앓고 있는 개이다. 하나의 중요한 표적 집단은 고령의 애완동물, 특히 고령의 고양이 및 개, 바람직하게는 고령의 개로 구성된다. 다른 바람직한 표적 집단은 야생 및 사육 동물, 예컨대 영양, 낙타, 소, 사슴 및 엘크, 당나귀, 기린, 염소, 라마 및 알파카, 하마, 말, 말코손바닥사슴, 오카피, 돼지, 무소, 일각수, 혹멧돼지 및 얼룩말, 특히 소 및 말, 및 육류 생산에 사용하기 위해 사육된 동물, 특히 돼지를 비롯한 발굽을 가진 동물로 구성된다. 다른 비-인간 동물도 또한 포함된다.
화학식 I의 활성 성분은 신규 화합물이며, 아래 본원에 기재된 제조 방법에 따라 제조할 수 있다.
투여 경로, 투여량 및 투여 횟수: 본 발명에서는 전신 또는 비-전신 경로, 바람직하게는 전신 경로, 예를 들면 경구, 국소 (경피, 경점막) 경로 또는 좌약 형태, 피하, 근육내, 정맥내 또는 관절내 경로에 의한 투여가 계획될 것이다. 바람직한 투여 경로는 경구, 피하 및 근육내 경로이다. 가장 바람직한 것은 경구 섭취이다. 화학식 I의 화합물에 대해 제안된 일일 투여량은 치료상 유효량으로, 치료할 인간 또는 동물의 체중 및 징후의 중증도에 따라 달라진다. 일반적으로, 치료상 유효량은 대부분의 인간 및 동물의 경우에 약 0.01 내지 약 500 mg/kg/일, 바람직하게는 0.01 내지 약 300 mg/kg/일, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 mg/kg/일이다. 본 발명의 화합물은 다양한 횟수로 투여될 것이며, 즉 하루에 여러 번 투여되거나, 하루에 한 번, 2일에 한 번 내지 일주일에 한 번 투여된다. 특수 데포(depot) 제제를 사용하여 처치 횟수를 한 달에 한 번 또는 3 개월에 한 번으로 줄일 수 있다.
본 발명의 조성물에 염증 상태에 유익한 효과를 나타내는 생물학상 유효량의 천연 생성물을 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 이러한 유익한 천연 화합물의 예는 백유피(White Willow Bark), 초록입홍합(Green-lipped Mussel), 보스웰산(Boswellic Acid), 글루코사민 및 콘드로이틴 술페이트의 규격화된 추출물이다.
상기 측면에서, 본 발명은 다음과 같은 목적 및 이점을 실현하고자 한다.
본 발명의 주요 목적은 하기 화학식 I의 신규 아자-티아-벤조아줄렌 화합물 및 그의 생리학상 허용되는 에스테르 또는 제약상 허용되는 염을 제공하는 것이다.
Figure 112008059929129-PCT00001
상기 식에서,
Q는 -N(R1)(R2) 또는 -O-R3이고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카르보닐, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬카르보닐, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 디(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-카르복시-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 2 내지 5개의 탄소 원자 및 임의로는 하나의 추가의 질소, 황 또는 산소 원자를 함유하는 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카르보닐, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬카르보닐, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 디(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬, C1-C6-카르복시-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬이고;
R4는 OH, NH2, C1-C6-알킬옥시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, 아미노(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬티오, 비치환되거나 또는 1 내지 5회 치환된 아릴옥시, 비치환되거나 또는 1 내지 5회 치환된 아릴아미노이고, 치환기는 서로 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, 할로-C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-알케닐옥시, 할로-C2-C6-알케닐옥시, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술포닐옥시, 할로-C1-C6-알킬술포닐옥시, C1-C6-알킬술피닐, 할로-C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, 할로-C1-C6-알킬술포닐, C2-C6-알케닐티오, 할로-C2-C6-알케닐티오, C2-C6-알케닐술피닐, 할로-C2-C6-알케닐술피닐, C2-C6-알케닐술포닐, 할로-C2-C6-알케닐술포닐, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬술포닐아미 노, 할로-C1-C6-알킬술포닐아미노, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐 및 C1-C6-알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 H, 할로겐, NO2, CN, NH2, SH, OH, CO2H, CHO, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알킬카르복시, C1-C6-알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C6-알킬카르보닐아미노, C1-C6-알킬카르보닐옥시 또는 C1-C6-알킬술포닐아미노이고;
R6은 H, 할로겐, NO2, CN 또는 C1-C6-알킬이고;
고리계
Figure 112008059929129-PCT00002
는
Figure 112008059929129-PCT00003
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물, 예를 들면 화학식 I의 화합물에 적용되는 용어 "생리학상 허용되는 에스테르"는 카르복실산기가 에스테르화된 에스테르를 의미하며, 이는 생리적 조건하에 가수분해될 수 있어 그 자체로 생리학상 허용되는, 예를 들면 원하는 투여량 수준에서 비독성인 알콜을 생성한다. 이러한 에스테르에는 예를 들면 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 지방족 알콜의 에스테르가 포함된다.
화학식 I의 화합물은 염, 예를 들면 산 부가염을 형성할 수 있다. 이들은 예를 들면 강한 무기산, 통상적으로 미네랄산, 예를 들면 황산, 인산 또는 할로겐산, 또는 강한 유기 탄산, 통상적으로 C1-C4-알칸탄산 (적절하게는, 예를 들면 할로겐에 의해 치환됨), 예를 들면 아세트산, 예컨대 필요에 따라 불포화된 이탄산, 예를 들면 옥살산, 말론산, 말레산, 푸마르산 또는 프탈산, 통상적으로 히드록시탄산, 예를 들면 아스코르브산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산 또는 벤조산, 또는 유기 술폰산, 통상적으로 C1-C4 알칸 또는 아릴술폰산 (적절하게는, 예를 들면 할로겐에 의해 치환됨), 예를 들면 메탄-술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과 형성된다. 보다 넓은 의미로, 적어도 하나의 산 기를 갖는 화학식 I의 화합물은 염기와 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기와의 염은, 예를 들면 금속 염, 통상적으로 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들면 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기아민과의 염, 예컨대 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민, 예를 들면 에틸, 디에틸, 트리에틸 또는 디메틸프로필아민, 또는 모노-, 디- 또는 트리-히드록시-저급 알킬아민, 예를 들면 모노-, 디- 또는 트리-에탄올아민과의 염이다. 또한, 적절하게는 상응하는 내부 염이 형성될 수도 있다. 유리 형태가 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염 중에서, 수화학적으로 유익한 염이 바람직하다. 이상 및 이하에서, 화학식 I의 유리 화합물 및 이들의 염은 적절하게는 유사하게 화학식 I의 상응하는 염 또는 유리 화합물도 포함하는 것으로 이해된다. 화학식 I의 순수한 거울상이성질체 및 이들의 염에 대해서도 동일하게 적용된다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 하위군은 고리계
Figure 112008059929129-PCT00004
가
Figure 112008059929129-PCT00005
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는
Figure 112008059929129-PCT00006
이고, R6은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화합물로 구성된다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 하위군은 하기 화학식 Ia의 화합물로 구성된다.
Figure 112008059929129-PCT00007
상기 식에서,
R3, R4 및 R5는 화학식 I에서와 같이 정의되거나, 또는 바람직하게는
R3은 C1-C6-알킬, 가장 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고;
R4는 OH, NH2 또는 C1-C6-알킬옥시, 가장 바람직하게는 OH, 메톡시 또는 에톡시이고;
R5는 H, 또는 할로겐, 가장 바람직하게는 H, F 또는 Cl이다. 상기 군은 표 1에서 예시하고 있다.
화학식 Ia의 화합물의 바람직한 실시양태는 [7-클로로-10-히드록시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴]-아세트산; [7-클로로-10-메톡시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴]-아세트산; [7-클로로-10-에톡시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴]-아세트산; [2-클로로-10-히드록시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴]-아세트산; [2-클로로-10-메톡시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴]-아세트산; [2-클로로-10-에톡시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴]-아세트산; [2-클로로-7-플루오로-10-히드록시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴]-아세트산; [2-클로로-7-플루오로-10-메톡시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴]-아세트산; [2-클로로-7-플루오로-10-에톡시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴]-아세트산; [2,7-디플루오로-10-히드록시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴]-아세트산; [2,7-디플루오로-10-메톡시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴]-아세트산; [2,7-디플루오로-10-에톡시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴]-아세트산; [2,7-디클로로-10-히드록시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴]-아세트산; [2,7-디클로로-10-에톡시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴]-아세트산; 및 [2,7-디클로로-10-메톡시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴]-아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 개별 화합물이다.
화학식 Ia의 화합물 중 가장 바람직한 화합물은 [2,7-디클로로-10-메톡시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴]-아세트산, 및 특히 시스 이성질체 [2,7-디클로로-10-메톡시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴]-아세트산이다.
화학식 I의 화합물의 관심있는 하위군은 하기 화학식 Ib의 화합물로 구성된 다.
Figure 112008059929129-PCT00008
상기 식에서, R3, R4 및 R5는 화학식 I에서와 같이 정의된다. 상기 군은 표 2에서 예시하고 있다. 화학식 I의 화합물의 또 다른 관심있는 하위군은 하기 화학식 Ic의 화합물로 구성된다.
Figure 112008059929129-PCT00009
상기 식에서, R3, R4 및 R5는 화학식 I에서와 같이 정의된다. 상기 군은 표 3에서 예시하고 있다. 화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 하위군은 하기 화학식 Id의 화합물로 구성된다.
Figure 112008059929129-PCT00010
상기 식에서, R3, R4 및 R5는 화학식 I에서와 같이 정의된다. Id 군은 표 4에서 예시하고 있다.
주어진 모든 화학식에서, 치환기는 다음과 같은 의미를 갖는다: 알킬은 - 기 그 자체로 및 다른 기 및 화합물, 예컨대 할로겐-알킬, 알킬아미노, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐 및 알킬술포닐의 구조적 성분으로서 - 각각의 경우에 해당 기 또는 화합물이 갖는 탄소 원자의 특정한 개수를 충분히 고려하여, 직쇄, 즉 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 또는 옥틸, 또는 분지쇄, 예를 들면 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 이소헥실이다. 시클로알킬은 - 기 그 자체로 및 다른 기 및 화합물, 예컨대 할로시클로알킬, 시클로알콕시 및 시클로알킬티오의 구조적 성분으로서 - 각각의 경우에 해당 기 또는 화합물이 갖는 탄소 원자의 특정한 개수를 충분히 고려하여, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이다.
알케닐은 - 기 그 자체로 및 다른 기 및 화합물의 구조적 성분으로서 - 각각의 경우에 해당 기 또는 화합물이 갖는 탄소 원자 및 컨쥬게이션 또는 단리된 이중 결합의 특정한 개수를 충분히 고려하여, 직쇄, 예를 들면 알릴, 2-부테닐, 3-펜테닐, 1-헥세닐, 1-헵테닐, 1,3-헥사디에닐 또는 1,3-옥타디에닐, 또는 분지쇄, 예를 들면 이소프로페닐, 이소부테닐, 이소프레닐, tert-펜테닐, 이소헥세닐, 이소헵테닐 또는 이소옥테닐이다.
알키닐은 - 기 그 자체로 및 다른 기 및 화합물의 구조적 성분으로서 - 각각 의 경우에 해당 기 또는 화합물이 갖는 탄소 원자 및 컨쥬게이션 또는 단리된 이중 결합의 특정한 개수를 충분히 고려하여, 직쇄, 예를 들면 프로파르길, 2-부티닐, 3-펜티닐, 1-헥시닐, 1-헵티닐, 3-헥센-1-이닐 또는 1,5-헵타디엔-3-이닐, 또는 분지쇄, 예를 들면 3-메틸부트-1-이닐, 4-에틸펜트-1-이닐, 4-메틸헥스-2-이닐 또는 2-메틸헵트-3-이닐이다.
아릴은 페닐 또는 나프틸이다.
일반적으로, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 다른 용어와 함께 사용된 할로겐, 예컨대 할로겐알킬에도 동일하게 적용된다. 가장 바람직한 할로겐은 염소이다.
할로겐-치환된 탄소-함유 기 및 화합물은 부분적으로 할로겐화되거나 또는 퍼할로겐화될 수 있고, 다중 할로겐화가 일어나는 경우, 할로겐 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 할로겐-알킬의 예는 - 기 그 자체로 및 다른 기 및 화합물, 예컨대 할로겐-알콕시 또는 할로겐-알킬티오의 구조적 성분으로서 - 불소, 염소 및/또는 브롬에 의해 1 내지 3회 치환된 메틸, 예컨대 CHF2 또는 CF3; 불소, 염소 및/또는 브롬에 의해 1 내지 5회 치환된 에틸, 예컨대 CH2CF3, CF2CF3, CF2CCl3, CF2CHCl2, CF2CHF2, CF2CFCl2, CF2CHBr2, CF2CHClF, CF2CHBrF 또는 CClFCHClF; 불소, 염소 및/또는 브롬에 의해 1 내지 7회 치환된 프로필 또는 이소프로필, 예컨대 CH2CHBrCH2Br, CF2CHFCF3, CH2CF2CF3 또는 CH(CF3)2; 불소, 염소 및/또는 브롬에 의해 1 내지 9회 치환된 부틸 또는 그의 이성질체 중 하나, 예컨대 CF(CF3)CHFCF3 또는 CH2(CF2)2CF3; 불소, 염소 및/또는 브롬에 의해 1 내지 11회 치환된 펜틸 또는 그의 이성질체 중 하나, 예컨대 CF(CF3)(CHF)2CF3 또는 CH2(CF2)3CF3; 및 불소, 염소 및/또는 브롬에 의해 1 내지 13회 치환된 헥실 또는 그의 이성질체 중 하나, 예컨대 (CH2)4CHBrCH2Br, CF2(CHF)4CF3, CH2(CF2)4CF3 또는 C(CF3)2(CHF)2CF3이다.
알콕시기는 바람직하게는 1 내지 6개 탄소 원자의 쇄 길이를 갖는다. 알콕시는, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시, 및 이성질체인 펜틸옥시 및 헥실옥시; 바람직하게는 메톡시 및 에톡시이다. 할로겐알콕시기는 바람직하게는 1 내지 6개 탄소 원자의 쇄 길이를 갖는다. 할로겐알콕시는, 예를 들면 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리클로로에톡시; 바람직하게는 디플루오로메톡시, 2-클로로에톡시 및 트리플루오로메톡시이다.
C1-C6-알킬카르보닐에 대한 하나의 예는 CH3-C(O)-이고, C3-C6-시클로알킬카르보닐의 예는 시클로프로필-C(O)-이고, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬의 예는 CH3-O-CH2-이고, 디(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬의 예는 (CH3)(C2H5)N-CH2CH2-이고, C1-C6-알킬-카르복시-C1-C6-알킬의 예는 CH3-O-C(O)-CH2-이고, 아미노-C1-C6-알킬의 예는 H2N- CH2CH2-이고, C1-C6-히드록시알킬의 예는 H0-CH2- 또는 CH3-CH(OH)-CH2-이고, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬의 예는 CH3(H)N-CH2CH2-이다.
화학식 I의 화합물은 시스 및 트랜스 이성질체 형태, 즉 Z 및 E 이성질체 둘 모두의 형태로 존재한다. 본 발명은 개별 시스 및 트랜스 이성질체 둘 모두 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다. 본 명세서 및 특허청구범위에서, 시스 (Z) 및 트랜스 (E) 이성질체는 통상적인 CIP-명명법 [Angew. Chem. 94, 614 (1982) and Loc. cit.]에 따라 지칭된다. 이에 따라, 시스 이성질체는 화학식 I'의 이성질체이고, 트랜스 이성질체는 화학식 I"의 이성질체이다.
Figure 112008059929129-PCT00011
일반적으로, 시스 (Z) 이성질체가 바람직하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 주로 시스 형태이다. 가장 바람직하게는, 이들은 순수한 또는 실질적으로 순수한 시스 형태이다. 본 발명의 화합물의 개별 시스 및 트랜스 이성질체는 당업계에 공지된 기술, 예를 들면 시스/트랜스 이성질체 혼합물의 분리, 예를 들면 크로마토그래피에 의한 방법에 따라 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 합성 반응식에 개략된 바와 같이 제조할 수 있으며, 이하에서 보다 상세하게 설명 및 예시하고 있다.
합성 반응식:
Figure 112008059929129-PCT00012
본 발명의 다른 측면은, 예를 들면 공지되어 있거나 또는 상응하는 공지의 화합물과 유사하게 제조할 수 있는 하기 화학식 VI의 화합물을 호너-비티히(Horner-Wittig) 반응 과정에서 임의로는 염기성 촉매의 존재하에 공지되어 있거나 또는 상응하는 공지의 화합물과 유사하게 제조할 수 있는 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키고
Figure 112008059929129-PCT00013
(상기 식에서, R5, R6, A 및 Q는 화학식 I에 대해 주어진 바와 같이 정의됨)
Figure 112008059929129-PCT00014
,
생성된 라세미 에스테르를 임의로는 염기성 촉매의 존재하에 비누화시키고 생성된 이성질체 혼합물로부터 원하는 이성질체를 임의로는 아민의 존재하에 단리하고, 경우에 따라 상기 방법 또는 다른 방법에 따라 수득할 수 있는 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 각각 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키고, 상기 방법에 따라 수득할 수 있는 이성질체의 혼합물 분리하고 원하는 이성질체를 단리하고/거나 상기 방법에 따라 수득할 수 있는 화학식 I의 유리 화합물을 염으로 전환시키거나 또는 상기 방법에 따라 수득할 수 있는 화학식 I의 화합물의 염을 화학식 I의 유리 화합물 또는 다른 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 각각 유리 형태 또는 생리학상 허용되는 에스테르 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다.
화합물 I의 염에 대해 상기 언급된 것은 또한 본원에서 상기 및 하기 열거한 출발 물질의 염에도 유사하게 적용된다.
반응 상대는 그대로, 즉 용매 또는 희석제를 첨가하지 않고, 예를 들면 용융물로 서로 반응할 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에는, 비활성 용매 또는 희석제, 또는 이들의 혼합물을 첨가하는 것이 유리하다. 이러한 용매 또는 희석제의 예로는 방향족, 지방족 및 지환족 탄화수소 및 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 테트랄린, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 브로모벤젠, 석유 에테르, 헥산, 시클로헥산, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로에텐 또는 테트라클로로에텐; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸에테르, 디메톡시디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸-포름아미드, N.N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸인산 트리아미드; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴; 및 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드가 있다. 바람직한 용매는 술폭시드, 특히 디메틸 술폭시드이다.
반응을 용이하게 하는데 적합한 염기는, 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 수소화물, 아미드, 알카놀레이트, 아세테이트, 카르보네이트, 디알킬아미드 또는 알킬실릴-아미드; 알킬아민, 알킬렌디아민, 임의로는 N-알킬화된, 임의로는 불포화된, 시클로-알킬아민, 염기성 헤테로고리, 수산화암모늄, 및 카르보시클릭 아민이다. 언급할 수 있는 예로는 나트륨 수산화물, 수소화물, 아미드, 메탄올레이트, 아세테이트, 카르보네이트, 칼륨 tert-부탄올레이트, 히드록시드, 카르보네이트, 히드라이드, 리튬 디이소프로필 아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)-아미드, 수소화칼슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸렌디아민, 시클로헥실아민, N-시클로헥실-N,N-디메틸-아민, N,N-디에틸아닐린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 퀴누클리딘, N-메틸-모르폴린, 벤질트리메틸암모늄 히드록시드, 및 1,5-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-5-엔 (DBU)이 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수소화물, 특히 금속 수소화물, 특히 호너-비티히 과정에 사용되는 수소화리튬 및 에스테르의 비누화에 사용되는 수산화나트륨이 바람직하다.
반응은 유리하게는 약 0 ℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 10 ℃ 내지 약80℃ 범위의 온도에서 일어난다.
바람직한 방법에서, 화학식 IV의 화합물은 디메틸 술폭시드 중에서 수소화리튬의 존재하에 30 ℃ 내지 60 ℃의 온도에서 화학식 IX의 화합물과 반응한다.
본 발명의 또 다른 목적은, 예를 들면 공지되어 있거나 또는 상응하는 공지의 화합물과 유사하게 제조할 수 있는 하기 화학식 V의 화합물을 POCl3과 반응시켜 Q가 Cl인 화학식 VI의 중간 화합물을 수득하고, 이어서 임의로는 염기성 촉매의 존재하에 공지되어 있거나 또는 상응하는 공지의 화합물과 유사하게 제조할 수 있는 HOR3 또는 HN(R1)(R2) (식 중, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 같이 정의됨)과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 각각 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 VI의 화합물의 제조 방법이다.
Figure 112008059929129-PCT00015
상기 식에서, R5, R6 및 A는 화학식 I에 대해서와 같이 정의된다.
반응 상대는 그대로, 즉 용매 또는 희석제를 첨가하지 않고, 예를 들면 용융물로 서로 반응할 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에는, 비활성 용매 또는 희석제, 또는 이들의 혼합물을 첨가하는 것이 유리하다. 이러한 용매 또는 희석제의 예로는 방향족, 지방족 및 지환족 탄화수소 및 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 테트랄린, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 브로모벤젠, 석유 에테르, 헥산, 시클로헥산, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로에텐 또는 테트라클로로에텐; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸에테르, 디메톡시디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸인산 트리아미드; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴; 및 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드가 있다. 바람직한 용매는 방향족, 지방족 및 지환족 탄화수소, 특히 톨루엔이다.
반응은 유리하게는 약 -20 ℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 -10 ℃ 내지 약 30 ℃ 범위의 온도에서 일어난다.
바람직한 방법에서, 화학식 V의 화합물은 톨루엔 중에서 -10 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 POCl3과 반응한 후에, 이후에 NaOR3 또는 HN(R1)(R2)와 반응한다.
본 발명의 또 다른 목적은, 예를 들면 공지되어 있거나 또는 상응하는 공지의 화합물과 유사하게 제조할 수 있는 하기 화학식 III의 화합물을 임의로는 염기성 촉매의 존재하에 공지되어 있거나 또는 상응하는 공지의 화합물과 유사하게 제조할 수 있는 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 V의 화합물의 제조 방법이다.
Figure 112008059929129-PCT00016
상기 식에서, R5는 화학식 I에 대해 주어진 바와 같이 정의된다.
Figure 112008059929129-PCT00017
상기 식에서, R6 및 A는 화학식 I에 대해 주어진 바와 같이 정의된다.
반응 상대는 그대로, 즉 용매 또는 희석제를 첨가하지 않고, 예를 들면 용융 물로 서로 반응할 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에는, 비활성 용매 또는 희석제, 또는 이들의 혼합물을 첨가하는 것이 유리하다. 이러한 용매 또는 희석제의 예로는 방향족, 지방족 및 지환족 탄화수소, 및 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 테트랄린, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 브로모벤젠, 석유 에테르, 헥산, 시클로헥산, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로에텐 또는 테트라클로로에텐; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸에테르, 디메톡시디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸인산 트리아미드; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴; 및 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드가 있다. 바람직한 용매는 에테르, 특히 테트라히드로푸란 또는 디옥산이다.
반응을 용이하게 하는데 적합한 염기는, 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 수소화물, 아미드, 알카놀레이트, 아세테이트, 카르보네이트, 디알킬아미드 또는 알킬실릴아미드이다. 언급할 수 있는 예로는 나트륨 수산화물, 수소화물, 아미드, 메탄올레이트, 아세테이트, 카르보네이트, 칼륨 tert-부탄올레이트, 히드록시드, 카르보네이트, 히드라이드, 리튬 디이소프로필 아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)-아미드 또는 수소화칼슘이 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금 속 수소화물 및 디알킬아미드, 특히 금속 디알킬아미드, 특히 리튬 디이소프로필 아미드가 바람직하다.
반응은 유리하게는 약 -100 ℃ 내지 약 40 ℃, 바람직하게는 약 -70 ℃ 내지 약 30 ℃ 범위의 온도에서 일어난다.
바람직한 방법에서, 화학식 III의 화합물은 테트라히드로푸란 중에서 수소화리튬의 존재하에 -65 ℃ 내지 20 ℃의 온도에서 화학식 IV의 화합물과 반응한다.
수의학 분야에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 다른 살생물제와 함께 사용될 수 있다. 이는 한 가지 처치로 둘 이상의 상이한 문제를 해결하기에 유리할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면 구충제와 함께 사용되어 작용 범위를 확장시킬 수 있다. 작용 범위가 내부 기생충, 예를 들면 데워머(dewormer)로까지 확대되는 경우, 화학식 I의 화합물은 적합하게는 내부-기생충 특성을 갖는 물질과 함께 사용된다. 또한, 이들은 항균 조성물과 함께 사용될 수 있다. 구충제 조합 상대는 살성충제, 즉 성충 단계의 표적 기생충에 대해 특히 효과적인 화합물, 또는 대신 유충 단계의 기생충을 공격하는 성장 조절제일 수 있다. 일부 조합은 또한 상승 효과를 유도할 수 있는데, 예를 들면 활성 성분의 총량을 감소시키거나 또는 바람직하지 않은 부작용을 감소시킬 수 있으며, 이는 생태학적 및 건강상 관점에서 바람직할 수 있다. 조합 상대의 바람직한 집단 및 특히 바람직한 조합 상대가 아래 언급되어 있으며, 이에 따른 조합물은 화학식 I의 화합물 이외에 이들 상대 중 하나 이상을 함유할 수 있다.
혼합물에 적합한 상대는 다양한 활성 메카니즘을 갖는 살생물제, 예를 들면 살충제 및 살비제일 수 있으며, 이들은 다음과 같이 명명되고, 오랫동안 당업자에게 공지되어 온 것으로, 예를 들면 키틴 합성 억제제, 성장 조절제; 유충 호르몬으로 작용하는 활성 성분; 살성충제로 작용하는 활성 성분; 광역 살충제, 광역 살비제 및 살선충제; 및 또한 잘 알려진 구충제 및 곤충- 및/또는 진드기-방지 물질 (해충제 또는 방충제 포함)이 있다.
적합한 살충제 및 살비제의 비-제한적 예는 다음과 같다:
1. 아바멕틴(Abamectin)
2. AC 303 630
3. 아세파트(Acephat)
4. 아크리나트린(Acrinathrin)
5. 알라니카르브(Alanycarb)
6. 알디카르브(Aldicarb)
7. α-시페르메트린(α-Cypermethrin)
8. 알파메트린(αmethrin)
9. 아미트라즈(Amitraz)
10. 아베르멕틴 B1(Avermectin B1)
11. AZ 60541
12. 아진포스 A(Azinphos A)
13. 아진포스 M
14. 아진포스-메틸
15. 아조시클로틴(Azocylcotin)
16. 바실러스 섭틸(Bacillus subtil .), 독소
17. 벤디오카르브(Bendiocarb)
18. 벤푸라카르브(Benfuracarb)
19. 벤술타프(Bensultap)
20. β-시플루트린(β-Cyfluthrin)
21. 비펜트린(Bifenthrin)
22. BPMC
23. 브로펜프록스(Brofenprox)
24. 브로모포스 A(Bromophos A)
25. 부펜카르브(Bufencarb)
26. 부프로페진(Buprofezin)
27. 부토카르복신(Butocarboxin)
28. 부틸피리다벤(Butylpyridaben)
29. 카두사포스(Cadusafos)
30. 카르브아릴(Carbaryl)
31. 카르보푸란(Carbofuran)
32. 카르보펜티온(Carbophenthion)
33. 카르타프(Cartap)
34. 클로에토카르브(Chloethocarb)
35. 클로르에톡시포스(Chlorethoxyfos)
36. 클로르페나피르(Chlorfenapyr)
37. 클로르플루아주론(Chlorfluazuron)
38. 클로르메포스(Chlormephos)
39. 클로르피리포스(Chlorpyrifos)
40. 시스-레스메트린(Cis-Resmethrin)
41. 클로시트린(Clocythrin)
42. 클로펜테진(Clofentezin)
43. 시아노포스(Cyanophos)
44. 시클로프로트린(Cycloprothrin)
45. 시플루트린(Cyfluthrin)
46. 시헥사틴(Cyhexatin)
47. 시로마진(Cyromazine)
48. D 2341
49. 델타메트린(Deltamethrin)
50. 데메톤(Demeton M)
51. 데메톤 S
52. 데메톤-S-메틸
53. 디부틸아미노티오
54. 디클로펜티온(Dichlofenthion)
55. 디클리포스(Dicliphos)
56. 디에티온(Diethion)
57. 디플루벤주론(Diflubenzuron)
58. 디메토아트(Dimethoat)
59. 디메틸빈포스(Dimethylvinphos)
60. 디옥사티온(Dioxathion)
61. DPX-MP062
62. 에디펜포스(Edifenphos)
63. 에마멕틴(Emamectin)
64. 엔도술판(Endosulfan)
65. 에스펜발레라트(Esfenvalerat)
66. 에티오펜카르브(Ethiofencarb)
67. 에티온(Ethion)
68. 에토펜프록스(Ethofenprox)
69. 에토프로포스(Ethoprophos)
70. 에트림포스(Etrimphos)
71. 페나미포스(Fenamiphos)
72. 페나자퀸(Fenazaquin)
73. 펜부타티녹시드(Fenbutatinoxid)
74. 페니트로티온(Fenitrothion)
75. 페노부카르브(Fenobucarb)
76. 페노부카르브
77. 페노티오카르브(Fenothiocarb)
78. 페녹시카르브(Fenoxycarb)
79. 펜프로파트린(Fenpropathrin)
80. 펜피라드(Fenpyrad)
81. 펜피록시메이트(Fenpyroximate)
82. 펜티온(Fenthion)
83. 펜발레레이트(Fenvalerate)
84. 피프로닐(Fipronil)
85. 플루아지남(Fluazinam)
86. 플루아주론(Fluazuron)
87. 플루시클록스우론(Flucylcoxuron)
88. 플루시트리나트(Flucythrinat)
89. 플루페녹스우론(Flufenoxuron)
90. 플루펜프록스(Flufenprox)
91. 포노포스(Fonophos)
92. 포르모티온(Formothion)
93. 포스티아자트(Fosthiazat)
94. 푸브펜프록스(Fubfenprox)
95. HCH
96. 헵테노포스(Heptenophos)
97. 헥사플루무론(hexaflumuron)
98. 헥시티아족스(Hexythiazox)
99. 히드로프렌(Hydroprene)
100. 이미다클로피리드(Imidacloprid)
101. 곤충-활성 진균
102. 곤충-활성 선충류
103. 곤충-활성 바이러스
104. 이프로벤포스(Iprobenfos)
105. 이소펜포스(Isofenphos)
106. 이소프로카르브(Isoprocarb)
107. 이속사티온(Isoxathion)
108. 이베르멕틴(Ivermectin)
109. γ-시할로트린(γ-Cyhalothrin)
110. 루페누론(Lufenuron)
111. 말라티온(Malathion)
112. 메카르밤(Mecarbam)
113. 메술펜포스(Mesulfenphos)
114. 메트알데히드(Metaldehyd)
115. 메트아미도포스(Methamidophos)
116. 메티오카르브(Methiocarb)
117. 메토밀(Methomyl)
118. 메토프렌(Methoprene)
119. 메톨카르브(Metolcarb)
120. 메빈포스(Mevinphos)
121. 밀베멕틴(Milbemectin)
122. 목시덱틴(Moxidectin)
123. 날레드(Naled)
124. NC 184
125. NI-25, 아세타미프리드(Acetamiprid)
126. 니텐피람(Nitenpyram)
127. 오메토아트(Omethoat)
128. 옥사밀(Oxamyl)
129. 옥시데메톤 M(Oxydemethon M)
130. 옥시데프로포스(Oxydeprofos)
131. 파라티온(Parathion)
132. 파라티온-메틸
133. 페르메트린(Permethrin)
134. 펜토아트(Phenthoat)
135. 포라트(Phorat)
136. 포살론(Phosalone)
137. 포스메트(Phosmet)
138. 폭심(Phoxim)
139. 피리미카르브(Pirimicarb)
140. 피리미포스 A(Pirimiphos A)
141. 피리미포스 M
142. 프로메카르브(Promecarb)
143. 프로파포스(Propaphos)
144. 프로폭수르(Propoxur)
145. 프로티오포스(Prothiofos)
146. 프로토아트(Prothoat)
147. 피라클로포스(Pyrachlophos)
148. 피라다펜티온(Pyradaphenthion)
149. 피레스메트린(Pyresmethrin)
150. 피레트룸(Pyrethrum)
151. 피리다벤(Pyridaben)
152. 피리미디펜(Pyrimidifen)
153. 피리프록시펜(Pyriproxyfen)
154. RH 5992
155. RH-2485
156. 살리티온(Salithion)
157. 세부포스(Sebufos)
158. 실라플루오펜(Silafluofen)
159. 스피노사드(Spinosad)
160. 술포테프(Sulfotep)
161. 술프로포스(Sulprofos)
162. 테부페노지드(Tebufenozide)
163. 테부펜피리드(Tebufenpyrad)
164. 테부피림포스(Tebupirimphos)
165. 테플루벤주론(Teflubenzuron)
166. 테플루트린(Tefluthrin)
167. 테메포스(Temephos)
168. 테르밤(Terbam)
169. 테르부포스(Terbufos)
170. 테트라클로르빈포스(Tetrachlorvinphos)
171. 티아페녹스(Thiafenox)
172. 티오디카르브(Thiodicarb)
173. 티오파녹스(Thiofanox)
174. 티오나진(Thionazin)
175. 투린지엔신(Thuringiensin)
176. 트랄로메트린(Tralomethrin)
177. 트리아르텐(Triarthen)
178. 트리아자메이트(Triazamate)
179. 트리아조포스(Triazophos)
180. 트리아주론(Triazuron)
181. 트리클로르폰(Trichlorfon)
182. 트리플루무론(Triflumuron)
183. 트리메타카르브(Trimethacarb)
184. 바미도티온(Vamidothion)
185. 베트라진(Vetrazine)
186. XMC (3,5-크실릴메틸카르바마트)
187. 크실릴카르브(Xylylcarb)
188. YI 5301/5302
189. ζ-시페르메트린(ζ-Cypermethrin)
190. 제타메트린(Zetamethrin)
적합한 구충제 (디워머)의 비-제한적 예의 명칭은 다음과 같으며, 이들 대표적인 것들 중 몇몇은 구충 활성 이외에 살충 및 살비 활성을 갖고, 이미 상기에 열거되어 있을 수 있다.
(A1) 프라지콴텔(Praziquantel) = 2-시클로헥실카르보닐-4-옥소-1,2,3,6,7,11b-헥사히드로-4H-피라지노[2,1-α]이소퀴놀린
(A2) 클로산텔(Closantel) = 3,5-디요오도-N-[5-클로로-2-메틸-4-(a-시아노-4-클로로벤질)페닐]-살리실아미드
(A3) 트리클라벤다졸(Triclabendazole) = 5-클로로-6-(2,3-디클로로페녹시)-2-메틸티오-1H-벤즈이미다졸
(A4) 레바미졸(Levamisol) = L-(-)-2,3,5,6-테트라히드로-6-페닐이미다조[2,1b]티아졸
(A5) 메벤다졸(Mebendazole) = (5-벤조일-1H-벤즈이미다졸-2-일)카르바민산 메틸에스테르
(A6) 옴팔로틴(Omphalotin) = WO 97/20857에 기재된 진균 옴팔로투스 올레아리우스(Omphalotus olearius)의 거대고리 발효 생성물
(A7) 아바멕틴 = 아베르멕틴 B1
(A8) 이베르멕틴 = 22,23-디히드로아베르멕틴 B1
(A9) 목시덱틴 = 5-O-데메틸-28-데옥시-25-(1,3-디메틸-1-부테닐)-6,28-에폭시-23-(메톡시이미노)-밀베미신 B
(A10) 도라멕틴(Doramectin) = 25-시클로헥실-5-O-데메틸-25-데(1-메틸프로필)-아베르멕틴 A1a
(A11) 밀베멕틴 = 밀베미신 A3 및 밀베미신 A4의 혼합물
(A12) 밀베미시녹심(Milbemycinoxime) = 밀베멕틴의 5-옥심
적합한 해충제 및 방충제의 비-제한적 예는 다음과 같다:
(R1) DEET (N,N-디에틸-m-톨루아미드)
(R2) KBR 3023 N-부틸-2-옥시카르보닐-(2-히드록시)-피페리딘
(R3) 시미아졸(Cymiazole) = N-2,3-디히드로-3-메틸-1,3-티아졸-2-일리덴-2,4-크실리덴
상기 혼합물에서의 상대는 해당 분야의 전문가에게 가장 잘 알려져 있다. 이들 대부분은 여러 간행물 ([Pesticide Manual, The British Crop Protection Council, London] 및 다르게는 [Merck Index, Merck ＆ Co., Inc., Rahway, New Jersy, USA]) 또는 특허 문헌에 기재되어 있다. 따라서, 아래 목록은 이들이 예시 방식으로 기재되어 있을 수 있는 몇몇 문헌에 한정되어 있다.
(I) 2-메틸-2-(메틸티오)프로피온알데히드-O-메틸카르바모일옥심 (알디카르브) (문헌 [The Pesticide Manual, 11th Ed. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 26]);
(II) S-(3,4-디히드로-4-옥소벤조[d]-[1,2,3]-트리아진-3-일메틸)O,O-디메틸-포스포로디티오에이트 (아진포스-메틸) (문헌 [Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 67]);
(III) 에틸-N-[2,3-디히드로-2,2-디메틸벤조푸란-7-일옥시카르보닐-(메틸)아미노티오]-N-이소프로필-β-알라니네이트 (벤푸라카르브) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 96]);
(IV) 2-메틸바이페닐-3-일메틸-(Z)-(1RS)-시스-3-(2-클로르-3,3,3-트리플루오르프로프-1-에닐)-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트 (비펜트린) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 118]);
(V) 2-tert-부틸이미노-3-이소프로필-5-페닐-1,3,5-티아디아지안-4-온 (부프로페진) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 157]);
(VI) 2,3-디히드로-2,2-디메틸벤조푸란-7-일-메틸카르바메이트 (카르보푸란) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 186]);
(VII) 2,3-디히드로-2,2-디메틸벤조푸란-7-일-(디부틸아미노티오)메틸카르바메이트 (카르보술판) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 188]);
(VIII) S,S'-(2-디메틸아미노트리메틸렌)-비스(티오카르바메이트) (카르타프) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 193]);
(IX) 1-[3,5-디클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)페닐]- 3-(2,6-디플루오로벤조일)-우레아 (클로르플루아주론) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 213]);
(X) O,O-디에틸-O-3,5,6-트리클로로-2-피리딜-포스포로티오에이트 (클로피리포스) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 235]);
(XI) (RS)-α-시아노-4-플루오로-3-페녹시벤질-(1RS,3RS;1RS,3RS)-3-(2,2-디클로로비닐)-2,2-디-메틸시클로프로판카르복실레이트 (시플루트린; Cyfluthrin) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 293]);
(XII) (S)-α-시아노-3-페녹시벤질-(Z)-(1R,3R)-3-(2-클로로-3,3,3-트리플루오로-프로페닐)-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트 및 (R)-α-시아노-3-페녹시벤질-(Z)-(1R,3R)-3-(2-클로로-3,3,3-트리플루오로프로페닐)-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트 (γ-시할로트린)의 혼합물 (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 300]);
(XIII) (S)-α-시아노-3-페녹시벤질-(1R,3R)-3-(2,2-디클로로비닐)-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트 및 (R)-α-시아노-3-페녹시벤질-(1S,3S)-3-(2,2-디클로로비닐)-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트 (α-시페르메트린)로 이루어진 라세메이트 (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 308]);
(XIV) (S)-α-시아노-3-페녹시벤질 (1RS,3RS,1RS,3RS)-3-(2,2-디클로로비닐)-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트 (ζ-시페르메트린)의 입체이성질체의 혼합물 (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 314]);
(XV) (S)-α-시아노-3-페녹시벤질-(1R,3R)-3-(2,2-디브로모비닐)-2,2-디메틸시클로프로판-카르복실레이트 (델타메트린) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 344]);
(XVI) (4-클로로페닐)-3-(2,6-디플루오로벤조일)우레아 (디플루벤주론) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 395]);
(XVII) (1,4,5,6,7,7-헥사클로로-8,9,10-트리노르본-5-엔-2,3-일렌비스메틸렌)-술피트 (엔도술판) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 459]);
(XVIII) α-에틸티오-o-톨릴-메틸카르바메이트 (에티오펜카르브) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 479]);
(XIX) O,O-디메틸-O-4-니트로-m-톨릴-포스포로티오에이트 (페니트로티온) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 514]);
(XX) 2-sec-부틸페닐-메틸카르바메이트 (페노부카르브) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 516]);
(XXI) (RS)-α-시아노-3-페녹시벤질-(RS)-2-(4-클로로페닐)-3-메틸부티레이트 (펜발레레이트) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 539]);
(XXII) S-[포르밀(메틸)카르바모일메틸]-O,O-디메틸-포스포로디티오에이트 (포르모티온) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 625]);
(XXIII) 4-메틸티오-3,5-크실릴-메틸카르바메이트 (메티오카르브) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 813]);
(XXIV) 7-클로르바이시클로[3.2.0]헵타-2,6-디엔-6-일-디메틸포스페이트 (헵 테노포스) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 670]);
(XXV) 1-(6-클로로-3-피리딜메틸)-N-니트로이미다졸리딘-2-일리덴아민 (이미다클로프리드) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 706]);
(XXVI) 2-이소프로필페닐-메틸카르바메이트 (이소프로카르브) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 729]);
(XXVII) O,S-디메틸-포스포르아미도티오에이트 (메타미도포스) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 808]);
(XXVIII) S-메틸-N-(메틸카르바모일옥시)티오아세티미데이트 (메토밀) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 815]);
(XXIX) 메틸-3-(디메톡시포스피노일옥시)부트-2-에노에이트 (메빈포스) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 844]);
(XXX) O,O-디에틸-O-4-니트로페닐-포스포로티오에이트 (파라티온) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 926]);
(XXXI) O,O-디메틸-O-4-니트로페닐-포스포로티오에이트 (파라티온-메틸) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 928]);
(XXXII) S-6-클로로-2,3-디히드로-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3-일메틸-O,O-디에틸-포스포르-디티오에이트 (포살론) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 963]);
(XXXIII) 2-디메틸아미노-5,6-디메틸피리미딘-4-일-디메틸카르바메이트 (피리미카르브) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 985]);
(XXXIV) 2-이소프로폭시페닐-메틸카르바메이트 (프로폭수르) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 1036]);
(XXXV) 1-(3,5-디클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-(2,6-디플루오로벤조일)우레아 (테플루벤주론) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 1158]);
(XXXVI) S-tert-부틸티오메틸-O,O-디메틸-포스포로디티오에이트 (테르부포스) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 1165]);
(XXXVII) 에틸-(3-tert-부틸-1-디메틸카르바모일-1H-1,2,4-트리아졸-5-일-티오)-아세테이트 (트리아자메이트) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 1224]);
(XXXVIII) 아바멕틴 (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 3]);
(XXXIX) 2-sec-부틸페닐-메틸카르바메이트 (페노부카르브) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 516]);
(XL) N-tert-부틸-N'-(4-에틸벤조일)-3,5-디메틸벤조히드라지드 (테부페노지드) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 1147]);
(XLI) (±)-5-아미노-1-(2,6-디클로로-α,α,α-트리플루오로-p-톨릴)-4-트리플루오로메틸-술피닐피라졸-3-카르보니트릴 (피프로닐) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 545]);
(XLII) (RS)-α-시아노-4-플루오로-3-페녹시벤질(1RS,3RS;1RS,3RS)-3-(2,2-디클로로비닐)-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트 (β-시플루트린) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 295]);
(XLIII) (4-에톡시페닐)-[3-(4-플루오로-3-페녹시페닐)프로필](디메틸)실란 (실라플루오펜) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 1105]);
(XLIV) tert-부틸 (E)-α-(1,3-디메틸-5-페녹시피라졸-4-일-메틸렌아미노-옥시)-p-톨루에이트 (펜피록시메이트) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop protection Council, London, page 530]);
(XLV) 2-tert-부틸-5-(4-tert-부틸벤질티오)-4-클로로피리다진-3(2H)-온 (피리다벤) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 1161]);
(XLVI) 4-[[4-(1,1-디메틸페닐)페닐]에톡시]-퀴나졸린 (페나자퀸) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 507]);
(XLVII) 4-페녹시페닐-(RS)-2-(피리딜옥시)프로필-에테르 (피리프록시펜) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 1073]);
(XLVIII) 5-클로로-N-{2-[4-(2-에톡시에틸)-2,3-디메틸페녹시]에틸}-6-에틸피리미딘-4-아민 (피리미디펜) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop protection Council, London, page 1070]);
(XLIX) (E)-N-(6-클로로-3-피리딜메틸)-N-에틸-N'-메틸-2-니트로비닐리덴디아민 (니텐피람) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop protection Council, London, page 880]);
(L) (E)-N1-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-N2-시아노-N1-메틸아세트아미딘 (NI-25, 아세트아미피리드) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 9]);
(LI) 아베르멕틴 B1 (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop protection Council, London, page 3]);
(LII) 식물로부터의 곤충-활성 추출물, 특히 (2R,6aS,12aS)-1,2,6,6a,12,12a-헥스히드로-2-이소프로페닐-8,9-디메톡시-크로메노[3,4-b]푸로[2, 3-h]크로멘-6-온 (로테논) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop protection Council, London, page 1097]; 및 아자디라츠타 인디카(Azadirachta indica)로부터의 추출물, 특히 아자디라츠틴(azadirachtin) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop protection Council, London, page 59]);
(LIII) 곤충-활성 선충류, 바람직하게는 헤테로하브디티스 박테리오포라(Heterorhabditis bacteriophora) 및 헤테로하브디티스 메기디스(Heterorhabditis megidis) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 671]); 스테이네르네마 펠티아에(Steinernema feltiae) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 1115]) 및 스테이네르네마 스카프테리시(Steinernema scapterisci) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 1116])를 함유하는 제제;
(LIV) 바실러스 섭틸리스(Bacillus subtilis)로부터 수득가능한 제제 (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 72]); 또는 GC91 또는 NCTC11821로부터 단리된 화합물을 제외한, 바실러스 투린기엔시스(Bacillus thuringiensis)의 균주로부터 수득가능한 제제 (문 헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 73]);
(LV) 곤충-활성 진균, 바람직하게는 베르티실리움 레카니이(Verticillium lecanii) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 1266]); 베아우베리아 브로그니아르티이(Beauveria brogniartii) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 85]) 및 베아우베리아 바시아나(Beauveria bassiana) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 83])를 함유하는 제제;
(LVI) 곤충-활성 바이러스, 바람직하게는 네오디프리돈 세르티페르 NPV(Neodipridon Sertifer NPV) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 1342]); 마메스트라 브라시카에 NPV(Mamestra brassicae NPV) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 759]) 및 시디아 포모넬라 그라뉼로시스(Cydia pomonella granulosis) 바이러스 (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 291])를 함유하는 제제;
(CLXXXI) 7-클로로-2,3,4a,5-테트라히드로-2-[메톡시카르보닐(4-트리플루오로메톡시페닐)-카르바모일]인돌[1,2e]옥사졸린-4a-카르복실레이트 (DPX-MP062, 인독시카르브) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 453]);
(CLXXXII) N'-tert-부틸-N'-(3,5-디메틸벤조일)-3-메톡시-2-메틸벤조히드라지드 (RH-2485, 메톡시페노지드) (문헌 [The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 1094]);
(CLXXXIII) (N'-[4-메톡시-바이페닐-3-일]-히드라진카르복실산 이소프로필 에스테르 (D 2341) (문헌 [Brighton Crop Protection Conference, 1996, 487-493]);
(CLXXXIV) 스피노신 A 및 스피노신 D의 혼합물인 스피노사드(Spinosad) (US-5,362,634; [(R2) Book of Abstracts, 212th ACS National Meeting Orlando, FL, August 25-29 (1996), AGRO-020. Publisher: American Chemical Society, Washington, D.C. CONEN: 63BFAF]).
상기 상세한 설명의 결과로서, 본 발명의 다른 본질적인 측면은 화학식 I의 화합물 이외에 동일하거나 상이한 활성 범주를 갖는 하나 이상의 추가의 활성 성분 및 하나 이상의 생리학상 허용되는 담체를 함유하는 수의학적 조성물임을 특징으로 하는, 온혈 비-인간 동물 상에서의 경제적으로 중요한 기생충의 제어 및 염증성 상태의 동시 치료를 위한 조합 제제에 관한 것이다. 본 발명은 2-배 조합물로 한정 되지는 않는다.
본 발명의 또다른 중요한 목적은 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 에스테르 또는 염을 생리학상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 이 제약 조성물은 인간 및 동물에서 급성 및 만성 염증을 치료하는데 매우 적합하며, 상기 논의된 골-관련 질환에 대해 매우 긍정적인 치유 효과를 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 전신 경로, 예를 들면 비경구 경로, 또는 바람직하게는 경구 경로를 통해 인간 또는 동물에게 예방적 또는 바람직하게는 치유적 치료제로서 투여된다.
본 발명의 다른 목적은 비-인간 동물에서 연결 조직의 보호, 치료 및 복구를 위한 치료적 조성물 및 인간 또는 동물 환자에서 연결 조직을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 중요한 일부는 섭취시 류마티스성 관절염, 골관절염, 고관절 이형성증, 소아 류마티스성 관절염, 연조직 류마티스, 통풍, 요통, 고통, 염좌, 두통, 요통, 및 운동 및 노동 이후의 일반적인 근통 등과 같은 염증성 질병의 통증 및 불편을 치료하는데 효과적인, 경구 투여용 제약 조성물이다.
본 발명의 또 다른 목적은 류마티스 및 관절염을 비롯한 만성 염증성 질환을 앓고 있는 인간 및 동물의 일반적 건강 상태, 삶의 질 및 웰빙(well being)을 개선시키는 경구 투여용 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 인간 및 동물에서 통증, 염증 및 팽창의 대증적 치료를 위한 합성 비-스테로이드성 소염 약물 (NSAID)의 투여량을 감소시키거나 이를 대체하는데 사용될 수 있는 안전하고 효과적인 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 위-독성, 장 비허용성 및 신장 손상의 위험 때문에 NSAID가 더 이상 바람직하지 못한 개체에서 통증, 염증 및 팽창의 치료에 안전하고 효과적인 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 농축물 제조를 위해 활성 성분이 추출되며 각각 생물학적으로 엄격하고 정확하게 확인, 분석 및 기록된 식물 성분을 사용하여 제제화된 조성물을 제공하는 것으로, 이로부터 원하는 생리적 특성을 갖는 특정 지시 화합물을 최소 수준으로 함유하도록 규격화된 최종 조성물이 생성된다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 다음과 같다:
ㆍ 유효량의 화학식 I의 화합물을 생리학상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
ㆍ 또한, 백유피, 초록입홍합, 보스웰산 글루코사민, 및/또는 콘드로이틴 술페이트의 규격화된 추출물을 유효량으로 포함하는 제약 조성물.
ㆍ 약 0 내지 약 500 mg/kg/일, 바람직하게는 1 내지 약 500 mg/kg/일, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 mg/kg/일, 보다 바람직하게는 2 내지 약 100 mg/kg/일, 보다 더 바람직하게는 약 2 내지 약 25 mg/kg/일의 화학식 I의 화합물의 일일 투여량을 포함하는 투여 형태가 보다 바람직하다.
ㆍ 유리하게는, 상기 제약 조성물은 수의학적 조성물이다.
ㆍ 본 발명의 바람직한 실시양태는 약 10 내지 약 500 mg/kg의 유피, 약 10 내지 약 500 mg/kg의 홍합 추출물 및 약 2 내지 약 100 mg/kg의 보스웰산을 일일 투여량으로 포함하는 제약 조성물로 이루어진다.
ㆍ 또한, 1 내지 400 mg/kg의 글루코사민 및/또는 1 내지 500 mg/kg의 콘드로이틴 술페이트를 일일 투여량으로 포함하는 제약 조성물이 보다 더 바람직하다.
ㆍ 바람직한 실시양태는 비-인간 동물에서 골관절염을 예방, 방지 또는 치료하는 방법 및/또는 신체 일부의 급성 염증과 관련된 통증 및 염증을 감소시키는 방법으로 이루어진다. 이 방법은 조성물을 앞서 제시한 바와 같이 투여하는 것을 포함한다.
ㆍ 다른 바람직한 실시양태는 인간 또는 동물에서 골관절염을 예방, 방지 또는 치료하는 방법에 있어 상기 수의학적 조성물들 중 하나의 용도로 이루어진다.
ㆍ 또한, 바람직하게는 인간 또는 동물에서 골관절염을 예방, 방지 또는 치료하기 위한 제약 조성물, 특히 신체 일부의 급성 염증과 관련된 통증 및 염증을 감소시키고/거나 손상 또는 관절염 상태, 또는 기타 질환 상태로 인한 신체 일부(특히, 관절)의 급성 염증과 관련된 통증 및 염증을 감소시키기 위한 제약 조성물의 제조에 있어 화학식 I의 화합물의 용도가 바람직하다.
ㆍ 다른 바람직한 실시양태는 골관절염의 예방, 방지 또는 치료를 위한 제약 조성물이다.
ㆍ 또한, 인간 또는 동물에게 상기 정의된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 또는 동물에서 골관절염을 예방, 방지 및 치료하는 방법에 바람직하다.
ㆍ 바람직한 치료는 기재된 화학식 I의 화합물 중 어느 하나를 단독으로 또는 다른 유익한 성분과 함께, 바람직하게는 제약 조성물의 형태로 경구 투여하는 것이다.
본 발명의 활성 성분은 당연히 다른 유익한 물질, 예컨대 비타민, 예를 들면 B 계열 또는 망간 염과 조합될 수 있다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, 경구 치료용 투여 형태는 동물 경구 소비에 사용되는 하나 이상의 캡슐 또는 정제로 구성될 수 있다. 앞서 본원에 정의된 투여량 범위는 하루에 체중 1 kg 당 투여되는 범위를 나타낸다. 이 투여량은 모든 성분이 존재하는 단일 일일 투여 형태로 투여될 수 있다. 다르게는, 본 발명에 있어 영양 보충 조성물이 하루에 1회 초과, 바람직하게는 2회 투여될 수 있다. 일일 투여 횟수는 비-인간 동물 수혜자의 요구에 따라 달라질 것이다. 상이한 연결 조직 장애 및 손상은 상이한 양의 본 발명의 조성물을 필요로 할 수 있다. 이에 따라, 여러 가지 투여량이 비-인간 동물의 특정 요구에 따라 투여될 수 있다.
상기 본 발명의 제약 조성물은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 상기 기재된 성분은 통상적인 제제화 기술에 따라 하나 이상의 적합한 담체와 친밀하게 혼합된 활성 성분으로 조합된다. 담체는 생리학상 허용되는 담체이어야 하며, 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다.
경구 투여 형태의 수의학적 조성물을 제조하는 경우, 임의의 일반적인 수의학적 매질이 사용될 수 있다. 경구 액체 제제 (예를 들면, 현탁액제, 엘릭시르, 사료 첨가제 및 용액제)의 경우, 예를 들면 물, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색 제 등을 함유하는 매질이 사용될 수 있다. 생리학상 허용되는 담체, 예컨대 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용하여 고체 오일 (예를 들면 분말, 캡슐, 환약, 캐플릿, 정제, 미소캡슐화된 과립, 미소-정제, 코팅된 과립 및 로젠지)을 제조할 수 있다. 캡슐 또는 정제는 바람직한 경구 투여 형태이다. 또한, 제어 방출 형태가 사용될 수 있다. 투여시 용이함 때문에 로젠지, 정제, 환약, 캐플릿 및 캡슐이 가장 유익한 경구 투여 단위 형태인 것으로 나타났으며, 이들의 경우에는 고체 수의학적 담체가 주로 사용된다. 경우에 따라, 정제는 표준 기술에 의해 당 코팅 또는 장용성 코팅될 수 있다. 바람직한 투여 형태는 활성 성분이 맛-차단된 형태로 혼입되는 맛이 우수한 매트릭스로 구성된 매우 맛이 우수한 정제로 구성된다. 본 발명의 조성물은 상기 경구 투여 형태들 중 하나 이상의 형태일 수 있으며, 즉 단일 투여량은 다중 형태일 수 있다.
인간 또는 동물, 예컨대 가축, 축산동물 및 애완동물에 투여하기 위한 조성물의 제제화를 위해, 경구 갈레닉 형태에 대해 의학적 및 수의학적 실무에서 공지된 아주반트 및 담체가 사용될 수 있다.
적합한 생리학상 허용되는 담체는 특히 충전재, 예컨대 당, 예를 들면 락토스, 사카로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제 및/또는 인산칼슘, 예를 들면 삼인산칼슘 또는 인산수소칼슘, 보다 넓은 의미에서는 또한 결합제, 예컨대 전분 페이스트 (예를 들면, 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분 사용), 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 및/또는 경우에 따라서는 붕해제, 예컨대 상기-언급된 전분, 보다 넓은 의미에서는 또한 카르복시메틸 전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 아가, 알긴산 또는 이들의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트이다. 부형제는 특히 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들면 규산, 활석, 스테아르산 또는 이들의 염, 예컨대 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 정제 코어는 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중에서 코팅 용액 또는 특히 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄을 포함할 수 있는 농축된 당 용액을 사용하거나, 또는 장용성 코팅 제조를 위한 경우, 적합한 셀룰로스 제제, 예컨대 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트의 용액을 사용하여 적합하게 (적절하게는 장용성) 코팅되어 제공될 수 있다. 염료, 향미제 또는 안료는, 예를 들면 활성 성분의 상이한 투여량을 지시하거나 또는 식별 목적을 위해 정제 또는 정제 코팅에 첨가될 수 있다.
다른 경구 투여용 조성물로는 젤라틴으로 구성된 경질 캡슐, 및 또한 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 구성된 연질 밀폐 캡슐이 있다. 경질 캡슐은 활성 성분을, 예를 들면 충전재, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분 및/또는 활택제, 예컨대 활석 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 적절하게는 안정화제와 혼합된, 과립 형태로 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은 바람직하게는 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 현탁 또는 용해되어 있으며, 안정화제가 또한 첨가될 수 있다. 다른 형태들 중에서, 쉽게 씹을 수 있으며 또한 전체를 쉽게 삼킬 수 있는 캡슐이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 공지된 방식, 예를 들면 통상적인 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 방법에 의해 제조될 수 있다. 경구 투여용 제약 조성물은, 예 를 들면 활성 성분을 고체 담체와 합하고, 적절하게는 생성된 혼합물을 과립화시키고, 경우에 따라 또는 필요에 따라 혼합물 또는 과립을 가공하고, 이후에 적합한 부형제를 첨가하여 정제 또는 정제 코어를 형성함으로써 수득할 수 있다.
유피, 홍합 추출물 및 보스웰산과 같은 추가의 천연 활성 성분이 상기 표준화된 고체 형태의 조성물에 사용되며, 바람직하게는 제제화 분야에 통상적으로 사용되는 아주반트, 예컨대 증량제, 예를 들면 용매 또는 고체 담체, 또는 표면-활성 화합물 (계면활성제)들 중 - 적어도 - 하나와 함께 사용된다. 인간 및 동물, 예컨대 가축, 축산동물 및 애완동물에서 사용하기 위해서는 물론 생리학상 허용되는 아주반트만 사용된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 당연히 다른 유익한 물질, 예컨대 비타민, 예를 들면 B 계열 또는 망간 염과 조합될 수 있다.
다르게는, 특히 큰 동물에서 사용되는 경우, 본 발명에 사용되는 제약 조성물은 예를 들면 스쿠프로 투여될 수 있다. 이러한 제제는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 제약 조성물을 제조하기 위해, 하나 이상의 화학식 I의 화합물이 통상적인 합성 기술에 따라 적합한 담체와 친밀하게 혼합된다. 담체는 투여 경로, 예를 들면, 경구, 설하, 비강, 후두, 직장, 경피 또는 비경구 경로에 바람직한 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다.
경구 투여 형태의 조성물을 제조하는 경우, 임의의 일반적인 제약 매질이 사용될 수 있다. 경구 액체 제제 (예를 들면 현탁액제, 엘릭시르, 사료 첨가제 및 용액제)의 경우, 예를 들면 물, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제 등을 함유하 는 매질이 사용될 수 있다. 담체, 예컨대 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용하여 고체 오일 (예를 들면, 분말, 캡슐, 환약, 캐플릿, 정제, 미소캡슐화된 과립, 미소-정제, 코팅된 과립 및 로젠지)을 제조할 수 있다. 캡슐 또는 정제가 바람직한 경구 투여 형태이다. 또한, 제어 방출 형태가 사용될 수 있다. 투여시 용이함 때문에 로젠지, 정제, 환약, 캐플릿 및 캡슐이 가장 유익한 경구 투여 단위 형태인 것으로 나타났으며, 이들의 경우에는 고체 제약 담체가 주로 사용된다. 경우에 따라, 정제는 표준 기술에 의해 당 코팅 또는 장용성 코팅될 수 있다. 본 발명의 조성물은 상기 경구 투여 형태들 중 하나 이상의 형태일 수 있으며, 즉 단일 투여량은 다중 형태일 수 있다.
비경구 생성물의 경우, 예를 들면 용해를 돕거나 또는 보존 목적을 위해 다른 성분이 포함될 수 있으나, 담체는 일반적으로 멸균수를 포함할 것이다. 적절한 액체 담체, 현탁화제 등일 사용될 수 있는 경우에 주사용 현탁액제가 또한 제조될 수 있다.
인간, 가축, 축산동물 및 애완동물에게 투여하기 위한 조성물의 제제화를 위해, 경구, 비경구 및 이식물 형태에 대해 의학적 및 수의학적 실무에서 공지된 아주반트가 사용될 수 있다.
적합한 담체는 특히 충전재, 예컨대 당, 예를 들면 락토스, 사카로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제 및/또는 인산칼슘, 예를 들면 삼인산칼슘 또는 인산수소칼슘, 보다 넓은 의미에서는 또한 결합제, 예컨대 전분 페이스트 (예를 들면, 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분 사용), 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 및/또는 경우에 따라서는 붕해제, 예컨대 상기-언급된 전분, 보다 넓은 의미에서는 또한 카르복시메틸 전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 아가, 알긴산 또는 이들의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트이다. 부형제는 특히 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들면 규산, 활석, 스테아르산 또는 이들의 염, 예컨대 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 정제 코어는 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중에서 코팅 용액 또는 특히 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄을 포함할 수 있는 농축된 당 용액을 사용하거나, 또는 장용성 코팅 제조를 위한 경우, 적합한 셀룰로스 제제, 예컨대 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트의 용액을 사용하여 적합하게 (적절하게는 장용성) 코팅되어 제공될 수 있다. 염료, 향미제 또는 안료는, 예를 들면 활성 성분의 상이한 투여량을 지시하거나 또는 식별 목적을 위해 정제 또는 정제 코팅에 첨가될 수 있다.
다른 경구 투여용 제약 조성물로는 젤라틴으로 구성된 경질 캡슐, 및 또한 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 구성된 연질 밀폐 캡슐이 있다. 경질 캡슐은 활성 성분을, 예를 들면 충전재, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분 및/또는 활택제, 예컨대 활석 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 적절하게는 안정화제와 혼합된, 과립 형태로 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은 바람직하게는 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 현탁 또는 용해되어 있으며, 안정화제가 또한 첨가될 수 있다. 다른 형태들 중에서, 쉽게 씹을 수 있으며 또한 전체를 쉽게 삼킬 수 있는 캡슐이 바람직하다.
비경구 투여에 적합한 제제는 특히 수용성 형태, 예를 들면 수용성 염 형태의 활성 성분의 수용액, 보다 넓은 의미에서는 또한 활성 성분의 현탁액, 예컨대 적절한 유성 주사용 현탁액 (적합한 친유성 용매 또는 비히클, 예컨대 오일, 예를 들면 참깨유, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들면 에틸 올레에이트, 또는 트리글리세리드 사용) 또는 수성 주사용 현탁액 (증점제, 예를 들면 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란, 및 적절하게는 안정화제 함유)이다.
본 발명의 제약 조성물 (약물)은 공지된 방식, 예를 들면 통상적인 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 방법에 의해 제조될 수 있다. 경구 투여용 제약 조성물은, 예를 들면 활성 성분을 고체 담체와 합하고, 적절하게는 생성된 혼합물을 과립화시키고, 경우에 따라 또는 필요에 따라 혼합물 또는 과립을 가공하고, 이후에 적합한 부형제을 첨가하여 정제 또는 정제 코어를 형성함으로써 수득될 수 있다. 활성 성분은 상기 조성물에 조성물 순수한 형태 및 예를 들면 특정 입자 크기를 갖는 고체 활성 성분으로 사용되고, 또는 바람직하게는 제제화 분야에 통상적으로 사용되는 아주반트, 예컨대 증량제, 예를 들면 용매 또는 고체 담체, 또는 표면-활성 화합물 (계면활성제) 중 - 적어도 - 하나와 함께 사용된다. 인간, 가축, 축산동물 및 애완동물에서 사용하기 위해서는 물론 생리학상 허용되는 아주반트만 사용된다.
인간 또는 동물에 사용되는 제약 조성물 (약물)은 또한 본 발명의 가장 중요한 측면을 형성한다.
본 발명은 이를 논의하는 하기 구체적인 제제화 실시예로부터 보다 명확하게 파악되고 보다 잘 이해될 것이며, 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공된 것으로 본 발명을 한정하는 것은 아니다. 이들은 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타낸다.
본 발명의 이점은 발명의 상세한 설명 및 첨부된 특허청구범위로부터 보다 완전하게 명백해지거나 또는 본 발명을 실시하여 배울 수 있다.
인간, 가축, 축산동물 및 애완동물에서 사용되는 하기 제제화 실시예에서, 용어 "활성 성분"은 특허청구범위 제1항에 언급된 활성 성분들 중 하나 이상, 바람직하게는 화합물 [2,7-디클로로-10-메톡시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-(4Z)-일리덴]-아세트산을 의미하는 것으로 이해된다.
제제화 실시예
실시예 F1: 정제: 화학식 I의 화합물을 함유하는 정제는 다음과 같이 제조할 수 있다:
조성 (1000개의 정제에 대한 것임)
활성 성분 25 g
락토스 100.7 g
밀 전분 6.25 g
폴리에틸렌 글리콜 6000 5.0 g
활석 5.0 g
마그네슘 스테아레이트 1.8 g
탈이온수 q.s.
제조: 모든 고체 성분을 우선 메쉬 크기가 0.6 mm인 체를 통해 통과시켰다. 이어서, 활성 성분, 락토스, 활석 및 절반의 전분을 혼합하였다. 나머지 절반의 전분은 물 40 ml에 현탁시키고, 이 현탁액을 물 100 ml 중 폴리에틸렌 글리콜의 비등 용액에 첨가하였다. 생성된 전분 페이스트를 혼합물에 첨가하고, 이어서 과립화시키고, 적절하게는 물을 첨가하였다. 과립을 밤새 35 ℃에서 건조시키고, 메쉬 크기가 1.2 mm인 체를 통해 통과시키고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압착하여, 양쪽 면이 오목하고 직경이 6 mm인 정제를 형성하였다.
정제: (각각, 총 0.0183 g의 활성 성분을 함유하는) 정제를 다음과 같이 제조하였다:
조성 (10,000개의 정제에 대한 것임)
활성 성분 183.00 g
락토스 290.80 g
감자 전분 274.70 g
스테아르산 10.00 g
활석 217.0O g
마그네슘 스테아레이트 2.50 g
콜로이드성 이산화규소 32.00 g
에탄올 q.s.
활성 성분, 락토스 및 274.70 g의 감자 전분의 혼합물을 스테아르산의 에탄 올성 용액으로 습윤시키고, 체를 통해 과립화시켰다. 건조시킨 후에, 나머지 감자 전분, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 콜로이드성 이산화규소를 첨가하고, 혼합물을 압착하여 각각 0.1 g 중량의 정제를 형성하였으며, 이들은 - 바람직하다면 - 보다 미세한 투여량 조정을 위해 스코어링될 수 있다.
실시예 F2: 캡슐: 각각 총 0.022 g의 활성 성분을 함유하는 캡슐을 다음과 같이 제조할 수 있다:
조성 (1000개의 캡슐에 대한 것임)
활성 성분 22.00 g
락토스 249.80 g
젤라틴 2.00 g
옥수수 전분 10.0O g
활석 15.0O g
물 q.s.
활성 성분을 락토스와 혼합하고, 혼합물을 젤라틴 수용액으로 고르게 습윤시키고, 메쉬 크기가 1.2 내지 1.5 mm인 체를 통해 과립화시켰다. 과립을 건조된 옥수수 전분 및 활석과 혼합하고, 그의 일부인 300 mg을 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다 (크기 1).
실시예 F3: 예비혼합물 (사료 첨가제)
0.16 중량부의 활성 성분,
4.84 중량부의 2급 인산칼슘, 알루미나, 아에로실, 카르보네이트 또는 탄산 칼슘을 균일해질 때까지 95 중량부의 동물 사료와 혼합하거나, 또는
0.41 중량부의 활성 성분,
5.00 중량부의 아에로실/탄산칼슘 (1:1)을 균일해질 때까지 94.59 중량부의 시판되는 사료와 혼합하였다.
실시예 F4: 볼리(Boli):
I 활성 성분 33.00％
메틸셀룰로스 0.80％
규산 (고도로 분산됨) 0 내지 80％
옥수수 전분 8.40％, 또는
II 활성 성분 16.00％
락토스 (결정질) 22.50％
옥수수 전분 17.00％
미정질 셀룰로스 16.50％
마그네슘 스테아레이트 1.00％
메틸셀룰로스를 우선 물로 교반하였다. 재료가 팽창한 후에, 규산을 그 안에서 교반하고, 혼합물을 균질하게 현탁시켰다. 활성 성분 및 옥수수 전분을 혼합하였다. 수성 현탁액으로 상기 혼합물을 처리하고, 도우로 반죽하였다. 생성된 덩어리를 12 M 체를 통해 과립화시키고, 건조시켰다. 추가의 단계에서, 4 가지 아주반트를 모두 완전하게 혼합하였다. 마지막으로, 처음 두 부분 단계에서 생성된 예비-혼합물을 혼합하고, 압착하여 볼리를 형성하였다.
실시예 F5: 주사용:
A. 유성 비히클 (서방형)
활성 성분 0.1 내지 1.0 g
땅콩 오일 ad 100 ml
또는
활성 성분 0.1 내지 1.0 g
참깨유 ad 100 ml
제조: 활성 성분을 교반하고, 적절하게는 약하게 가열하면서 오일 부분에 용해시키고, 이어서 원하는 부피로 만들고, 포어 크기가 0.22 ㎛인 적합한 막 필터를 통해 멸균-여과하였다.
아래 제조 및 적용 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명이 이들 실시예의 개별 측면으로 한정되지는 않는다.
실시예 F6: 용액 (음료수로의 희석에 사용됨):
2,2-디메틸-4-히드록시 메틸 1-1,3-디옥솔란 중 15％ 활성 성분
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 중 10％ 활성 성분
폴리에틸렌 글리콜 (mol. wt. 300) 중 10％ 활성 성분
글리세롤 중 5％ 활성 성분
실시예 F7: 가용성 분말:
25부의 활성 성분
1부의 나트륨 라우릴 술페이트
3부의 콜로이드성 이산화규소
71부의 우레아
성분들을 혼합하고, 혼합물을 적합한 분쇄기로 미세하게 분쇄하였다. 다른 살생물성 활성 성분 또는 제제 (활성 성분에 대해 비활성이며 처치될 인간 또는 동물에게 허용됨), 또는 미네랄 염 또는 비타민이 기재된 조성물에 혼합될 수 있다.
본 발명의 근본적 취지를 벗어나지 않고 다수의 변형이 이루어질 수 있다. 따라서, 당업자라면 첨부된 특허청구범위 내에서 본 발명이 본원에 구체적으로 기재된 바와 다르게 실시될 수 있음을 인지하고 있을 것이다.
비-인간 동물에 사용되는 수의학적 조성물 (약물)이 본 발명의 매우 중요한 측면을 형성한다.
아래 제조 실시예는 본 발명의 제조 방법을 예시적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명이 특정 화합물 및 방법 조건으로 한정되지는 않는다.
제조 실시예
실시예 P1: 7-클로로-2-에톡시-벤조[d][1,3]옥사진-4-온의 제조
Figure 112008059929129-PCT00018
기계적 교반기, 디지털 온도계, 첨가 깔때기, 및 질소 출입구가 있는 응축기가 설치된 4-목 원형 바닥 플라스크를 에틸클로로포르메이트 (2.21 kg) 및 아세토니트릴 (1.97 kg)로 충전시켰다. 맑은 용액을 -10 ℃로 냉각시키고, 피리딘 (2.42 kg) 중 4-클로로안트라닐산 (1 kg)의 용액을 -10 ℃에서 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 1 시간 동안 계속 교반하였다. 온도를 서서히 10 ℃로 올리고, 톨루엔 (3.47 kg)을 15 ℃에서 10 분에 걸쳐 첨가한 후에, 탈이온수 (4 kg)를 15 ℃에서 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 15 ℃에서 5 분 동안 교반하고, 10 분에 걸쳐 정치시켰다. 기저 수성층을 제거하고, 탈이온수 (2 kg)를 15 ℃에서 능률적으로 교반하면서 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후에, 혼합물을 10 분에 걸쳐 정치시키고, 기저 수성층을 제거하였다. 물 2 kg으로 세척을 2회 반복하였다. 톨루엔을 35 ℃에서 감압하에 (20 내지 40 mbar) 증류시켰다. 생성된 혼합물 (2 L)에 헵탄 (3 L)을 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 40 분 동안에 걸쳐 -10 ℃의 내부 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 더 교반하였다. 이어서, 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄 (2×1 L)으로 세척하고, 진공하에 (80 내지 100 mbar) 45 ℃에서 건조시켰다. 상기 방법으로 수득한 조 생성물 (융점 - 83 내지 88 ℃)을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
실시예 P2: 7-클로로-9H-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4,10-디온의 제조
Figure 112008059929129-PCT00019
기계적 교반기, 디지털 온도계, 첨가 깔때기, 및 질소 출입구가 있는 응축기가 설치된 4-목 원형 바닥 플라스크를 티오펜-3-카르복실산 (448.2 g) 및 테트라히드로푸란 (4.7 L)으로 충전시키고, 교반하여 용해시켰다. 이 용액을 0 ℃로 냉각 시키고, 디이소프로필아민 (245 mL)을 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 헥산 (4.8 L) 중 부틸 리튬의 1.6 M 용액을 2.5 시간에 걸쳐 내부 온도를 0 ℃로 유지하면서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 더 교반한 후에 -65 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 테트라히드로푸란 (1.7 L)에 용해된 7-클로로-2-에톡시-벤조[d][1,3]옥사진-4-온 (830 g)을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -65 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, 40 분에 걸쳐 0 ℃로 가온하고, 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 물 (4 L)을 10 분에 걸쳐 온도를 20 ℃로 상승시키면서 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 16 시간 동안 교반한 후에 감압하에 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 잔류물에 에탄올 (11 L) 및 수산화리튬 (295.5 g)을 첨가하였다. 혼합물을 45 분에 걸쳐 60 ℃로 가열하고, 이 온도에서 3 시간 동안 교반한 후에, 온도를 10 분에 걸쳐 75 ℃로 상승시키고, 염산 (2 L, 37％ m/m)을 적당하게 환류시키면서 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 60 내지 65 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 고체를 수집하고, 물 (총 4.2 L), 에탄올 (총 5 L)로 5회 세척하고, 진공하에 (60 ℃, 50 mbar) 건조시켜 표제 화합물 (융점 > 280℃)을 수득하였다.
실시예 P3: 7-클로로-10-메톡시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-온의 제조
Figure 112008059929129-PCT00020
기계적 교반기, 디지털 온도계, 첨가 깔때기, 및 질소 출입구가 있는 응축기 가 설치된 4-목 원형 바닥 플라스크를 7-클로로-9H-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4,10-디온 (559.6 g), 톨루엔 (6.8 kg) 및 디메틸포름아미드 (100.73 g)로 충전시켰다. 교반된 현탁액에 산염화인 (357.2 g)을 20 내지 25 ℃에서 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 파이프를 톨루엔 (774 g)으로 플러슁한 후에, 온도를 1 시간에 걸쳐 108 ℃로 상승시키고, 약 5 시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -5 ℃로 냉각시키고, 나트륨 메틸레이트의 30％ 용액 (1.43 kg)을 -5 ℃에서 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 1 시간에 걸쳐 40 ℃로 가온하고, 용매를 20 내지 45 ℃에서 감압하에 증류하였다. 잔류물에 탈이온수 (6.7 kg)를 첨가하고, 혼합물을 감압하에 7 L로 농축시켰다. 이어서, 헵탄 (3.06 kg)을 첨가하고, 온도를 1 시간에 걸쳐 70 ℃로 상승시킨 후에, 10 분 더 교반하였다. 이어서, 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄 (2×383 g) 및 탈이온수 (2×1.1 kg)로 세척하고, 진공하에 65 ℃에서 건조시켜 표제 화합물 (융점 > 195 내지 197 ℃)을 수득하였다.
실시예 P4: [7-클로로-10-메톡시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-(4Z)-일리덴]-아세트산의 제조
Figure 112008059929129-PCT00021
기계적 교반기, 디지털 온도계, 첨가 깔때기, 및 질소 출입구가 있는 응축기 가 설치된 4-목 원형 바닥 플라스크를 수소화리튬 (25 g) 및 디메틸 술폭시드 (3.55 kg)로 충전시켰다. 현탁액에 트리메틸포스포노 아세테이트 (574.1 g)를 20 ℃에서 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, 7-클로로-10-메톡시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-온 (700 g)을 분말 깔때기를 사용하여 한 번에 첨가하고, 이어서 디메틸 술폭시드 (306 g)로 플러슁하였다. 온도를 40 분에 걸쳐 60 ℃로 상승시키고, 혼합물을 5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 30 분 동안에 걸쳐 25 ℃로 냉각시키고, 탈이온수 (1.07 kg) 중 수산화나트륨 (171.2 g)의 용액을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후에 이소프로필 아세테이트 (4.3 L) 및 탈이온수 (7 kg)를 첨가하였다. 2-상 혼합물을 20 내지 25 ℃에서 5 분 동안 교반하고, 기저 수성층을 분리하였다. 이 층에 이소프로필 아세테이트 (2.7 kg)를 첨가하고, 5 분 동안 교반한 후에 기저 수성층을 분리하였다. 이 수성층에 20 내지 30 ℃에서 20 분에 걸쳐 이소프로필 아세테이트 (4.9 kg)를 첨가한 후에 인산 (714.5 kg)을 첨가하였다 (최종 pH - 3 내지 3.5). 이어서, 혼합물을 60 분에 걸쳐 60 내지 65 ℃로 가온하고, 상을 분리하였다. 유기상을 탈이온수 (2.09 kg)로 3회 세척하고, 2 시간에 걸쳐 -10 ℃로 서서히 냉각시킨 후에, 1 시간 동안 교반하여 원하지 않는 이성질체를 부분적으로 결정화시켰다. 현탁액을 여과하고, 모액을 최소로 농축시켰다. 나중에 수득한 것을 순수 에탄올 (3.32 L)로 희석하고, 다시 농축시켜 이소프로필 아세테이트를 완전하게 제거하였다. 잔류물을 다시 순수 에탄올 (3.32 L)로 희석하고, 디시클로헥실아민 (380 g)을 약 60 ℃에서 20 분 동안에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 맑은 용액을 2 시간에 걸쳐 15 ℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1 시간 동안 유지시키고, 마지막으로 여과하였다. 고체를 에탄올 (2×275 g)로 세척하고, 60 ℃에서 감압하에 건조시켜 풍부한 화합물 [7-클로로-10-메톡시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-(4Z)-일리덴]-아세트산 디시클로헥실아민 염을 수득하였다.
나중에 수득한 것을 메탄올/물 1:1 (9.6)에 현탁시키고, 인산 85％ (105.1 g)을 첨가하였다. 현탁액을 60 ℃에서 5 내지 10 분 동안 가열한 후에, 25 ℃로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 메탄올/물 1:1 (826 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 [7-클로로-10-메톡시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-(4Z)-일리덴]-아세트산 (융점 - 186 내지 188 ℃)을 수득하였다.
실시예 P5: [2,7-디클로로-10-메톡시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-(4Z)-일리덴]-아세트산의 제조
Figure 112008059929129-PCT00022
자석 교반기, 디지털 온도계, 첨가 깔때기, 및 질소 출입구가 있는 응축기가 설치된 원형 바닥 플라스크를 디이소프로필아민 (462.9 mL) 및 테트라히드로푸란 (4.2 L)으로 충전시켰다. 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, n-부틸 리튬 (1.71 L, 헥산 중 1.6 M)을 1 시간 동안에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 테트라히드로푸란 (1.4 L)에 용해된 [7-클로로-10-메톡시-3-티 아-9-아자-벤조[f]아줄렌-(4Z)-일리덴]-아세트산 (350 g)을 1 시간에 걸쳐 온도를 -70 ℃로 유지하면서 적가하였다. 1 시간 동안 -78 ℃에서 계속 교반하였다. 이어서, 황색 용액을 45 분 동안에 걸쳐 온도를 -25 ℃로 유지하면서 냉각 튜브를 통해 테트라히드로푸란 (4.2L)에 용해된 헥사클로로에탄 (779 g)의 용액에 전달하였다. 이어서, 황색 용액을 서서히 30 분에 걸쳐 0 ℃로 가온하고, 이 온도에서 30 분 동안 유지시켰다. 이어서, 탈이온수 (2.26 kg)를 5 분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 에멀젼을 진공하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 이어서, tert-부틸메틸에테르 (5.25 L) 및 물 (3 L)을 첨가하였다. 격렬하게 교반한 후에, 유기상을 제거하고, 이소프로필 아세테이트 (7 L)로 교체하였다. 이어서, 혼합물을 인산 (339 L)으로 산성화시켜 2 내지 3의 pH 값을 수득하였다. 이어서, 유기상을 분리하고, 1/10으로 농축시키고, 메탄올 (6.2 L)을 첨가하고, 온도를 40 분에 걸쳐 65 ℃로 상승시켰다. 용액을 3.4 L의 부피로 증류시키고, 생성된 현탁액을 -15 ℃로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 결정질 침전물을 여과에 의해 수집하고, 차가운 메탄올 (500 mL)로 세척하고, 진공하에 (50 ℃, 20 내지 50 mmbar) 건조시켜 [2,7-디클로로-10-메톡시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-(4Z)-일리덴]-아세트산 (융점 - 195 내지 197 ℃)을 수득하였다.
아래에서, Me는 메틸을 나타내고, Et는 에틸을 나타낸다.
Figure 112008059929129-PCT00023
Figure 112008059929129-PCT00024
Figure 112008059929129-PCT00025
Figure 112008059929129-PCT00026
생물학적 실시예
아래에서, "화합물 A"는 제조 실시예 P5에 따른 하기 화학식의 [2,7-디클로로-10-메톡시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-(4Z)-일리덴]-아세트산을 나타낸다.
Figure 112008059929129-PCT00027
벤젠아세트산으로부터 유래된 디클로페낙은 시클로옥시게나제 (COX) 억제제의 NSAID (비스테로이드성 소염 약물)이다. 이 선택적이지 않은 COX-2 억제제는 류마티스성 관절염, 골관절염 및 강직성 척추염 뿐만 아니라 다양한 비-류마티스성 염증성 상태의 치료에 사용된다. 화학적으로, 이는 하기 화학식 구조를 나타내는 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]벤젠아세트산의 나트륨 염이다.
Figure 112008059929129-PCT00028
실시예 B1: 뒷무릎 관절에 급성 염증이 있는 개 (급성 통증 모델/힘측정판 연구)에서의 화합물 A의 효과
목적: 본 연구의 목적은 동적 보행 분석 (힘측정판)을 통해 개에서 우레이트 결정 유도된 뒷무릎 관절의 활액막염 모델을 사용하여 화합물 A의 단일 투여량의 진통 및 소염 효과를 평가하기 위한 것이다.
재료 및 방법: 본 시험은 노파르티스 동물 건강 연구 센터 (Novartis Animal Health Research Center; 스위스 세인트-오빈 소재)가 승인한 프로토콜에 따라 스위스 동물 보호법에 부합하도록 수행하였다.
동물: 본 연구에는 연령이 2 내지 9 세이며 체중은 13 내지 15.8 kg인 비글(Beagle) 개가 총 6 마리 (수컷 4 마리 및 암컷 2 마리) 동원되었다. 개를 광 및 온도 제어되는 사육장에서 2개의 군으로 나누어 사육하였다. 각각의 개에게 하루에 한 번 오전에 150 내지 300 g의 건조 펠렛 형태의 사료를 제공하였다. 물은 니플형 급수기를 통해 임의대로 이용할 수 있었다.
급성 활액막염 모델: 본 연구에서는, 요산일나트륨 결정 15 mg을 함유하는 염수 (NaCl 0.9％) 현탁액을 관절내 (왼쪽 또는 오른쪽 뒷무릎 관절) 주사하여 급성이지만 가역성인 관절염을 유도하였다.
관절내 주사: 개를 메데토미딘 (40 ㎍/kg, 정맥내)으로 진정시켰다. 오른쪽 뒷무릎 관절의 왼쪽 측면을 제모하고, 활액내 주사를 위해 무균 처리하였다. 20-게이지 바늘을 슬개골 인대에 측면 삽입하고, 관절 공간에 도입시켰다. 바늘이 정확하게 배치되도록 하기 위해, 비어 있는 2 ml 주사기로 소량의 활액을 흡인시켰다. 이어서 대략 2 ml의 요산일나트륨 현탁액을 앞서 설치한 바늘을 통해 관절강에 주사하였다. 이어서, 아티파메졸 (40 ㎍/kg, 정맥내)을 주사하여 진정 상태를 해제시켰다. 이어서, 개를 다시 사육장으로 데려와 대략 3 시간 동안 두었다. 일반적으로는, 이 기간이 지난 후에 요산일나트륨 결정 현탁액을 주사하여 유도된 파행이 개가 서 있고, 걷고 뛰는 동안 주사를 맞은 다리에 체중을 실을 수 없게 되는 상태로 발전한다. 이 시점에 개의 파행 정도가 충분하지 않다면, 이러한 개는 본 연구 파트에서 제외된다.
처치: 프로토콜에 따라, 요산일나트륨 결정 현탁액을 주사하고 대략 3 시간 후에, 고도의 파행을 발생한 개에게만 경구 경로를 통해 2 가지 처치를 모두 투여하였다. 파트 1에서, 개의 절반은 화합물 A-처치군으로 분류하고, 나머지 개는 대조군으로 분류하였다. 파트 2에서는, 파트 1에서 화합물 A로 처치한 개에게 위약이 투여되고, 위약으로 처치한 개에게는 화합물 A가 투여되도록 엇갈리게 처치하였다. 처치는 0 mg/kg (위약) 및 2 mg/kg의 투여량으로 투여하였다. 화합물 A를 투여 직전에 위약 제제 (활성 성분이 없는 마이크로에멀젼 비히클)에 혼합시켰다. 개의 체중에 기초하여 적절한 부피를 주사기로 경구 투여하였다. 이어서, 모든 주사기를 NaCl 0.9％로 세정하고, 개에게 적용하였다. 대조군 개에게는 10 ml의 동일한 위약 제제를 투여하였다.
힘측정판 분석: 본 연구에 3 차원 힘 및 충격량을 측정하는 생체역학적 플랫폼 (OR6-6-1000, 어드밴스드 메카니칼 테크놀로지스 인크.(Advanced Mechanical Technologies Inc.), 미국 메사추세츠주 워터타운 소재)을 사용하였다. 투약하고 1, 2, 3, 4 및 6 시간 후에 힘측정판 위에서 개가 뛰도록 하여 해를 입은 사지의 수직력 및 충격량 데이타를 입수하였다. 기준치는 파행 유도 하루 전에 수득한 힘측정판 데이타를 포함하며, 이를 개의 능력의 100％로 설정하였다. 개체간 편차의 영향을 최소화하기 위해, 본원 발명자들은 측정된 데이타를 기준치의 백분율로 계산하여 기록하는 것을 선택하였다. 힘측정판 및 컴퓨터에 설치된 소프트웨어 (어콰이어(Acquire) 소프트웨어 7.20e, 로버터 웰스(Robert Wells), 미시간 주립 대학, 미국 미시간주 이스트 랜싱 소재)를 사용하여, 최대 수직력 (ZpkF)을 측정하였다. 모든 데이타를 개의 체중에 대해 표준화시켰다. 다른 기초 반응력 (예를 들면, 수직 충격량, 제동력 및 최대 추진력)에 대한 데이타를 또한 기록하여 보관하였으나, 분석하지는 않았다. 주어진 측정 시점에서 주사를 맞은 사지의 5 내지 6회 유효 시험으로부터 수득한 데이타의 평균을 구하고, 예비-수치의 백분율로 기록하였다. 개가 주사를 맞은 다리에 충분한 체중을 실을 수 없어 힘측정판 위에서 뛰지 못하는 경우, 신뢰할 수 있는 측정값을 얻기 위해 이를 0 스코어로 지정하였으며, 이는 개가 뛸 수 있는 능력이 없음을 나타낸다.
연구 설계: 연구는 2개의 파트로 나누었으며, 각 파트는 동일하였고, 각 파트 사이의 회복 기간은 최소 14일이었다. 각 파트는 힘측정판 분석 시험일로 구성된다. 실험 설계는 모든 개가 한 번에 모든 처치 (2 mg/kg의 화합물 A + 위약)를 받고, 이들이 또한 자신의 대조군이 되는 이점을 갖는 크로스오버(cross-over) 설계이다. 최소 14일의 회복 기간은 이전 시험에서 주사를 맞은 뒷무릎 관절이 적절하게 치유되기에 충분한 것으로 나타났다.
결과: 요산일나트륨 결정을 계획적으로 12회 (각 파트에서 6회씩) 주사한 결과, 예상되는 활액막염이 11회 유도되었고, 요산일나트륨 결정을 주사하고 2 내지 3 시간 후에 개에서 고도의 파행이 나타났다. 주사를 맞은 개들 중 한 마리에서 중간 정도의 파행이 유도되었으며, 이 개를 후속 시험에서 제외시켰다. 모든 개의 파행은 24 시간 이내에 완전하게 회복되었다.
표 1은 주사를 맞은 개의 뒷다리에 대한 결과를 보여준다. 도시된 결과는 각각의 개의 6회 유효 통행으로부터의 Z-피크 힘 (힘측정판 위에서 한 걸음 걷는 동안 나타난 다리의 최대 수직력)의 평균값을 나타내며, 예비-수치의 백분율로 기록하였다. 예비-수치는 파행 유도 하루 전에 측정하였다. 처치는 T = 0H에 수행하였다. 힘측정판 상에서의 측정은 치료전 (예비-수치) 및 처치하고 +1, +2, +3, +4 및 +6 시간 후의 시점에 수행하였다. 각각의 결과 뿐만 아니라 2개의 처치군의 평균을 표 1에 나타내었다.
<표 1>
Figure 112008059929129-PCT00029
표 1은 각각의 개 (위약- 및 화합물 A-처치됨)에서 수득한 힘측정판 결과 뿐만 아니라 2개의 처치군의 평균을 보여주고 있으며, 즉 각각 위약 및 화합물 A로 처치한 5 마리 및 6 마리의 개의 주사를 맞은 뒷다리의 Z 피크 힘 (예비-수치의 백분율로 기록함)을 나타낸다.
표 1에 나타나 바와 같이, 모든 개는 T+1H 시점까지 체중을 실지 못하였다. 모든 위약 처치된 개는 처치후 측정 시험 기간 (0 내지 6 시간) 내내 계속 절뚝거렸다. 2 mg/kg의 화합물 A로 처치 (경구)한 군에서, 한 마리의 개가 T+2H에 조기 개선된 것으로 나타났고, T+3H에 다른 세 마리의 개가 71.9 내지 86.7％의 Z 피크 힘을 나타내는 활동을 시작하는 것으로 나타났으며, 나머지 두 마리의 개는 화합물 A를 투여하고 4 및 6 시간 후에 이들의 예비-수치의 80.9 및 78.5％로 처치에 반응하였다.
상기 시험 결과는 화학식 I의 화합물, 특히 화합물 A가 통증 및 염증 결과를 치료하기 위한 제약 조성물의 개발에 유력한 후보물질임을 입증한다.
실시예 B2: 염증 및 류마티스성 관절염의 래트 모델 (래트에서의 카라기난 부종)에서의 화합물 A의 효과
도입: 화합물 A는 2 가지 래트 만성 관절염 모델에서 팽창 및 조직 병리학적 변화를 억제하는 매우 양호한 잠재력이 있는 신규한 소염 약물이다. 또한, 이는 여러 급성 염증 모델에서 활성이다. 약물은 만성 질환 모델에서 효과적인 투여량 보다 10 배가 많은 투여량에서도 허용성이 매우 양호하였다.
래트에서의 카라기난 부종: 화합물 A의 효과를 카라기난 부종 모델에서 조사하였다. 이 모델에서, 카라기난을 발바닥 피하에 주사하여 급성 발 팽창을 유도하였다. 발 팽창은 대략 8 시간 동안 지속되었으며, 약 24 시간 후에 완전하게 치유되었다. 이 모델은 새로운 요법의 소염 활성을 평가하는데 사용되며, 또한 이 모델에서 양성 대조군 화합물로 사용되는 COX-억제제, 예컨대 디클로페낙과 같은 약물에 민감하다.
방법: 수컷 OFA 래트 (5 마리 동물/군)를 화합물 A (1, 3 및 9 mg/kg), 디클로페낙 (3 mg/kg) 또는 비히클 (위약 제제)로 경구 처치하였다. 한 시간 후에 (제0시), 래트의 뒷발 발바닥 피하에 0.9％ 염수 중 1 중량/부피％의 카라기난 용액 100 ㎖를 주사하고, 발의 직경을 마이크로-캘리퍼로 측정하였다. 발 직경 측정을 카라기난을 주사하고 3 및 5 시간 후에 반복하였다. 3 및 5 시간 후의 발 팽창의 억제 백분율을 비히클 처치된 동물 (0％ 억제)을 기준으로 계산하였다.
화합물 A, 디클로페낙 및 비히클의 처치 효과 (팽창 억제율(％))를 표 2에 나타내었다.
<표 2>
Figure 112008059929129-PCT00030
래트의 발바닥 피하에 카라기난을 주사하여 부종을 유도하였다. 카라기난 주사 (제0시) 시점 및 이로부터 3 및 5 시간 후에 발 직경을 측정하였다. 화합물을 카라기난 주사 1 시간 전에 투여하였다. 화합물 A를 1, 3 및 9 mg/kg (경구) 투여하고, 디클로페낙을 3 mg/kg (경구) 투여하였다.
화합물 A는 카라기난 부종 모델에서 1 내지 9 mg/kg의 투여량에 걸쳐 투여 3 및 5 시간 후에 투여량-관련 억제 효과를 나타내었다. 상기 모델에서 3 mg/kg의 디클로페낙도 상기 두 시점에서 매우 효과적 (7 내지 91％ 억제)이었다.
상기 시험 결과는 화학식 I의 화합물, 특히 화합물 A가 관절염 치료를 위한 제약 조성물의 개발에 유력한 후보물질임을 입증한다.
실시예 B3: 콜라겐-유도된 관절염 (연골 보호, 질환 변형, 예방적 치료)
RA 동물 모델은 인간 RA에서 발견되는 특성 중 적어도 일부를 반영할 필요가 있다 (Billingham et al., 1979). 콜라겐-유도된 관절염 (CIA)이 이러한 필요를 만족시키기 위해 제안되었다 (Durie et al., 1994). 특히, 관절 병리생리에서의 유사성이 이 동물 모델을 항-류마티스 약물의 평가에 가장 유력하게 만든다 (Takeshita et al., 1997). 활액막 과다증식증 (상기 질환의 필수 구성 부분임)은 백혈구의 관절 공간으로의 이동을 수반하며, 또한 연골 표면의 침식 및 파괴가 나타날 수 있다 (Holmdahl et al., 1985). 래트 CIA (트렌탐(Trentham) 등에 의해 최초로 기술됨 (1977))는 확립되어 있으며, CsA를 사용하여 3-차원 자기 공명 영상화 (MRI) 및 조직학 연구를 비롯한 광범위한 연구가 수행되었다 (Beckmann et al., 1995; 1998). 질환 발생에 대한 여러 래트 품종의 감수성 차이는 보고되어 있다 (Cremer et al., 1995; Kamada et al., 1997; Knoerzer et al., 1997).
방법: 본 연구에서, 화합물 A 및 COX-억제제 디클로페낙을 5％ 글루코스 (5 ml/kg)를 함유하는 용매에 용해시켰다. 화합물을 하루에 한 번 경구 투여하였다. WAGxBUF/F1 교배 품종의 암컷 래트 (체중 130 g)를 사용하였다. 동물을 여러 개의 군, 즉 하나의 위약 처치군 (N=8) 및 4개의 처치군 (각각 N=7-8)으로 분류하였다. 치료는 질환 수준이 최고일 때 시작하였으며 (제0일), 11 일 동안 계속하였다. 팽창은 마이크로-캘리퍼를 사용하여 일정한 시간 간격으로 중족골 영역에서 뒷발의 바깥 두께를 측정함으로써 평가하였다. 조직학적 평가에 사용되는 조직 샘플은 생체내 실험이 종결되는 시점, 즉 제11일에 화합물 A 또는 위약을 마지막으로 경구 투여하고 5 시간 후에 입수하였다.
결과:
ㆍ 뒷발 팽창:
면역화 이전의 래트 뒷발의 평균 직경은 3.09±0.01 mm였으며, 화합물 A 또는 디클로페낙으로 처치하기 직전 (제0일)에 5.36±0.14 mm까지 증가하였다. 제0일부터 제11일까지, 비히클, 화합물 A 또는 디클로페낙으로 처치한 동물의 뒷발 팽창이 감소하였다 (표 3).
<표 3>
Figure 112008059929129-PCT00031
결과는 제-12일 (불완전한 프로인트(Freund) 아주반트 중 제II형 콜라겐으로 면역화시키기 이전), 제0일 (치료 시작) 및 제11일 (치료 종결)에 측정한, 각각 4 내지 8 마리 동물로 구성된 군의 발 직경의 평균±SEM (mm)으로 나타내었다.
발 팽창에 대한 화합물 A의 효과를 표 4에 나타내었다. 도시한 데이타는 처치 (화합물 A, 4 가지 상이한 증가적 투여량)가 제2일, 제7일 및 제11일에 측정된 뒷발의 부피를 감소시키는 능력을 있음을 나타낸다.
<표 4>
Figure 112008059929129-PCT00032
0.3, 1, 3 및 9 mg/kg/일 (경구)의 투여량으로 투여된 화합물 A는 빠르고, 투여량-의존적이며 통계학상 유의하게 뒷발 팽창을 감소시켰다 (제2일 부터 제11일까지). 제0일부터 제11일까지의 기간 동안 AUC 분석한 결과, 중앙 팽창 억제율은 각각 29±9.2％ (0.3 mg/kg 투여량), 37±6.8％ (1 mg/kg 투여량), 51±7.1％ (3 mg/kg 투여량) 및 67±5.4％ (9 mg/kg 투여량)로 나타났다. 디클로페낙은 이 화합물이 1 mg/kg/일 (경구)의 투여량으로 투여되었을 때 발 팽창을 유의한 정도 (57±9.9％)로 억제하였다. 체중 증가에 대한 불리한 효과는 화합물 A에서 관찰되지 않았다.
조직학적 연구:
대조군 관절염 래트 (비히클-처치됨)의 뒷발 (처치 종결 시점인 제11일에 검시함)은 화합물 A (0.3, 1, 3 및 9 mg/kg) 또는 디클로페낙 (1 mg/kg)으로 처치한 동물의 조직학적 스코어에 비해 비교적 높은 조직학적 스코어링을 수득하였다.
<표 5>
Figure 112008059929129-PCT00033
화합물 A (0.3 내지 9 mg/kg/일의 투여량)는 최고 투여량에서 매우 유의한 효과 (p ≤ 0.01)를 나타내며 4 가지 파라미터의 스코어를 투여량-의존적으로 감소시켰으며, 이에 따라 해를 입은 관절 내에서의 침식 및 조직 증식 과정에 대한 상기 화합물의 보호 효과가 명백하게 입증되었다.
결론: 화합물 A는 이미 처치후 제2일부터 뒷발 팽창을 매우 유의하게 투여량-의존적으로 감소시켰으며, 그 효과는 처치 제7일부터 제11일까지 점점 더 강해졌다. 이러한 측면에서, 이 화합물은 COX-억제제인 디클로페낙과 같은 활성 기준 화합물과 매우 유사하였다. 화합물 A는 역효과 또는 독성 효과를 나타내는 체중 증가를 저해하지 않았다. 또한, 모든 동물의 일반적인 거동은 정상이었다.
연구 종결 시점에 래트의 뒷발에서 조사한 4 가지 파라미터에 대한 조직학적 평가 결과는 또한 해를 입은 관절 내에서의 침식 및 조직 증식 과정에 대한 화합물 A의 투여량-의존적 방식의 보호 효과를 보여주는 치료 효능을 명백하게 입증하였다.
상기 시험 결과는 화학식 I의 화합물, 특히 화합물 A가 해를 입은 관절 내에서의 침식 및 조직 증식 과정에 유의한 치료 효과를 나타냄을 입증한다. 이들은 소염 제약 조성물 치료에 사용되는 제약 조성물의 개발에 유력한 후보물질이다.
실시예 B4: 아주반트-유도된 관절염/만성 염증
래트에서의 아주반트 관절염은 가장 빈번하게 사용되어 온 만성 염증 모델이다. 또한, 이는 소염성 및 항-관절염 약물을 평가하기 위해 가장 흔하게 사용되는 모델 중 하나이다 (Billingham, 1983). 만성 폴리관절염은 완전 프로인트 아주반트의 피내 주사 이후에 여러 관절에서 발생한다 (Winter and Nuss, 1966). 병변은 팽창, 골막염 및 뼈 재형성을 특징으로 한다. 병변은 본래 관절염 부위보다 관절염 주변 부위에서 현저하게 나타났다. 일어나는 임의의 연골 파괴는 골 재흡수에 수반되는 것으로 나타나며, 개시 사건으로서 연골에 대한 직접적인 공격의 증거는 나타나지 않았다 (Smith et al., 1982).
아주반트 관절염은 아주반트를 사용한 면역화 시점으로부터 출발하거나 (예방적 투여) 또는 관절염 반응이 이미 확립된 제15일부터 시작하는 (치료적 투여) 2 가지 상이한 투여 스케줄을 사용하여 처치될 수 있다. 예방적 스케줄에 비해 치료적 투여 스케줄을 사용하여 아주반트 관절염을 억제하는 것이 보다 어렵다. 그러나, 2 가지 버젼의 아주반트 관절염은 모두 비선택적인 COX 억제제 및 COX2 선택적인 억제제 둘 모두의 효과에 대해 매우 민감하여, 적절한 투여량에서 70 내지 90％의 팽창 억제율이 달성될 수 있었다. 이들 모델은 류마티스성 관절염과 관련이 있을 것으로 생각되는 과정들 중 일부에 대해 예측가능하다.
관절염 유도:
방법: 체중 150 내지 170 g의 암컷 위스타(Wistar) 래트 (표준 조건에서 사육함, 하나의 케이지에 동물 5 마리, 음식 및 물 임의대로 제공)의 꼬리 끝부분에 동결건조된 열-사멸 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 0.6 mg을 함유하는 미네랄 오일 0.1 ml를 주사 (복강내)하였다. 면역화 이후에 래트를 제15일부터 제22일까지 화합물 A 또는 위약 제제로 경구 처치하거나 (치료적 투여 스케줄) 또는 제0일부터 제14일까지 화합물 A로 처치하였다 (예방적 투여 스케줄). 실험 종결 시점에, 발목뼈 관절의 팽창을 마이크로-캘리퍼로 측정하였다. 디클로페낙에 대한 연구와 비교하기 위해, 두 화합물을 모두 제15일부터 제29일까지 투여하고, 제22일 및 제29일에 판독하였다. 발 팽창의 억제 백분율을 위약 처치된 관절염 동물 (0％ 억제) 및 위약 처치된 정상 동물 (100％ 억제)을 기준으로 계산하였다. 하나의 군 마다 5 마리 동물이 사용되었다. 크루스칼-월리스(Kruskal-Wallis) 비-매개성 ANOVA에 이어 던(Dunn) 다중 비교 시험을 이용하여 데이타를 분석하였다.
결과
<표 6>
Figure 112008059929129-PCT00034
*n.s. **p < 0.05 (관절염 대조군 동물과 비교).
3 mg/kg (경구) 투여량의 화합물 A는 발생 중인 아주반트-유도된 관절염에서 팽창의 발생을 88％ 억제하였다. 계산된 ED50은 0.8 mg/kg (경구)이었다.
<표 7>
Figure 112008059929129-PCT00035
9 mg/kg/일로 투여된 화합물 A는 확립된 아주반트-유도된 관절염에서 뒷발의 팽창을 약 65％의 최대 억제율로 억제하였다. 이에 비해, 디클로페낙 (1 mg/kg/일)은 팽창을 47％까지 억제하였다.
<표 8>
Figure 112008059929129-PCT00036
화합물 A는 확립된 아주반트-유도된 관절염에서 뒷발의 팽창을, 처치 14일 후에 약 71％ (화합물 A, 5 mg/kg/일)의 최대 억제율로 억제하였다. 화합물 A에 대한 평가된 ED50은, 1주 처치 스케줄을 이용하였을 때에는 1.25 mg/kg (경구) 이하였으며, 2 주 처치 스케줄을 이용하였을 때에는 1.25 미만이었다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 생리학상 허용되는 에스테르 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112008059929129-PCT00037
    상기 식에서,
    Q는 -N(R1)(R2) 또는 -O-R3이고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카르보닐, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬카르보닐, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 디(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-카르복시-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 2 내지 5개의 탄소 원자 및 임의로는 하나의 추가의 질소, 황 또는 산소 원자를 함유하는 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되 고;
    R3은 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카르보닐, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬카르보닐, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 디(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬, C1-C6-카르복시-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬이고;
    R4는 OH, NH2, C1-C6-알킬옥시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, 아미노(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬티오, 비치환되거나 또는 1 내지 5회 치환된 아릴옥시, 비치환되거나 또는 1 내지 5회 치환된 아릴아미노이고, 치환기는 서로 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, 할로-C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-알케닐옥시, 할로-C2-C6-알케닐옥시, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술포닐옥시, 할로-C1-C6-알킬술포닐옥시, C1-C6-알킬술피닐, 할로-C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, 할로-C1-C6-알킬술포닐, C2-C6-알케닐티오, 할로-C2-C6-알케닐티오, C2-C6-알케닐술피닐, 할로-C2-C6-알케닐술피닐, C2-C6-알케닐술포닐, 할로-C2-C6-알케닐술포닐, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬술포닐아미노, 할로-C1-C6-알킬술포닐아미노, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐 및 C1-C6-알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 H, 할로겐, NO2, CN, NH2, SH, OH, CO2H, CHO, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알킬카르복시, C1-C6-알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C6-알킬카르보닐아미노, C1-C6-알킬카르보닐옥시 또는 C1-C6-알킬술포닐아미노이고;
    R6은 H, 할로겐, NO2, CN 또는 C1-C6-알킬이고;
    고리계
    Figure 112008059929129-PCT00038
    는
    Figure 112008059929129-PCT00039
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 고리계
    Figure 112008059929129-PCT00040
    가
    Figure 112008059929129-PCT00041
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는
    Figure 112008059929129-PCT00042
    이며, 치환기 R6은 제1항에서와 같이 정의된, 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 에스테르 또는 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 에스테르 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure 112008059929129-PCT00043
    상기 식에서, R3, R4 및 R5는 화학식 I에서와 같이 정의된다.
  4. 제3항에 있어서, R3이 C1-C6-알킬, 가장 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고; R4가 OH, NH2 또는 C1-C6-알킬옥시, 가장 바람직하게는 OH, 메톡시 또는 에톡시이고; R5가 H 또는 할로겐인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 에스테르 또는 제약상 허용되는 염.
  5. 제3항에 있어서, [7-클로로-10-히드록시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴]-아세트산; [7-클로로-10-메톡시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴]-아세트산; [7-클로로-10-에톡시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴]-아세트산; [2-클로로-10-히드록시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴]-아세트산; [2-클로로-10-메톡시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴]-아세트산; [2-클로로-10-에 톡시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴]-아세트산; [2-클로로-7-플루오로-10-히드록시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴]-아세트산; [2-클로로-7-플루오로-10-메톡시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴]-아세트산; [2-클로로-7-플루오로-10-에톡시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴]-아세트산; [2,7-디플루오로-10-히드록시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴]-아세트산; [2,7-디플루오로-10-메톡시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴]-아세트산; [2,7-디플루오로-10-에톡시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴]-아세트산; [2,7-디클로로-10-히드록시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴]-아세트산; [2,7-디클로로-10-에톡시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴]-아세트산; 및 [2,7-디클로로-10-메톡시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴]-아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 에스테르 또는 제약상 허용되는 염.
  6. 제5항에 따른 [2,7-디클로로-10-메톡시-3-티아-9-아자-벤조[f]아줄렌-4-일리덴]-아세트산의 시스 이성질체 또는 그의 생리학상 허용되는 에스테르 또는 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 에스테르 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ib>
    Figure 112008059929129-PCT00044
    상기 식에서, R3, R4 및 R5는 화학식 I에서와 같이 정의된다.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ic를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 에스테르 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ic>
    Figure 112008059929129-PCT00045
    상기 식에서, R3, R4 및 R5는 화학식 I에서와 같이 정의된다.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Id를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 에스테르 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Id>
    Figure 112008059929129-PCT00046
    상기 식에서, R3, R4 및 R5는 화학식 I에서와 같이 정의된다.
  10. 치료상 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 에스테르 또는 염을 이에 대한 생리학상 허용되는 아주반트, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 경구 또는 경피 투여 형태인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 맛이 우수한 투여 형태의 수의학적 조성물인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  13. 염증 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 소염에 효과적인 양의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 에스테르 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 또는 동물에서 염증을 치료하는 방 법.
  14. 관절염의 치료, 제어 또는 감소를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 치료상 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 에스테르 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 또는 동물에서 관절염을 치료, 제어 또는 감소시키는 방법.
  15. 동통 경감을 필요로 하는 인간 또는 동물에게 진통에 효과적인 양의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 에스테르 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 또는 동물에서 통증을 경감시키는 방법.
  16. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 인간 또는 동물에서의 염증 치료 방법에 있어서의 용도.
  17. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 인간 또는 동물에서의 관절염 치료 방법에 있어서의 용도.
  18. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 인간 또는 동물에서의 통증 치료 방법에 있어서의 용도.
  19. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제약 조성물의 제조에 있어서의 용도.
  20. i) 제1항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 에스테르 또는 제약상 허용되는 염을 ii) 이에 대한 하나 이상의 제약상 허용되는 아주반트, 희석제 또는 담체와 친밀하게 혼합하고, 조성물을 그의 투여를 위해 준비되거나 또는 투여가 허용되도록 제제화 또는 제작하는 것을 포함하는, 상기 성분 i)을 상기 성분 ii)와 함께 포함하며 소염 또는 해열 수단의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조 방법.
  21. 공지되어 있거나 또는 상응하는 공지의 화합물과 유사하게 제조할 수 있는 하기 화학식 VI의 화합물을 임의로는 염기성 촉매의 존재하에 공지되어 있거나 또는 상응하는 공지의 화합물과 유사하게 제조할 수 있는 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키고
    <화학식 VI>
    Figure 112008059929129-PCT00047
    (상기 식에서, R5, R6, A 및 Q는 화학식 I에 대해 주어진 바와 같이 정의됨)
    <화학식 IX>
    Figure 112008059929129-PCT00048
    ,
    생성된 라세미 에스테르를 임의로는 염기성 촉매의 존재하에 비누화시키고 생성된 이성질체 혼합물로부터 원하는 이성질체를 임의로는 아민의 존재하에 단리하고, 경우에 따라 상기 방법 또는 다른 방법에 따라 수득할 수 있는 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 각각 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키고, 상기 방법에 따라 수득할 수 있는 이성질체의 혼합물을 분리하고 원하는 이성질체를 단리하고/거나 상기 방법에 따라 수득할 수 있는 화학식 I의 유리 화합물을 염으로 전환시키거나 또는 상기 방법에 따라 수득할 수 있는 화학식 I의 화합물의 염을 화학식 I의 유리 화합물 또는 다른 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 유리 형태 또는 생리학상 허용되는 에스테르 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200808810A (en) 2006-02-23 2008-02-16 Novartis Ag Organic compounds
IT1391792B1 (it) * 2008-11-21 2012-01-27 Forem Pharma S R L Composizione per un integratore naturale alimentare, particolarmente per favorire la fisiologica funzionalita' delle cartilagini.
CN105727249A (zh) * 2016-03-24 2016-07-06 河南牧业经济学院 治疗猫、犬关节病症的外用膏剂及其制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE791902A (fr) * 1971-11-26 1973-05-24 Wander Ag Dr A Nouveaux derives de la thieno (3,2-c) (1)benzazepine, leur preparation et leur application comme medicaments
DE2918778A1 (de) * 1979-05-10 1980-11-20 Basf Ag 6-substituierte 11-alkylen-morphantridine
DE2918832A1 (de) * 1979-05-10 1980-11-20 Basf Ag 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin- 6-one
HU195800B (en) * 1983-10-13 1988-07-28 Sandoz Ltd Process for producing 4h-benzo/4,5/cylopenta/1,2-b/ thiofene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE3524744A1 (de) * 1985-07-11 1987-01-15 Basf Ag 4-substituierte 10-cyanmethylen-thieno (4,3-e)-benzo-azepine
JP2766266B2 (ja) * 1988-06-20 1998-06-18 協和醗酵工業株式会社 ピリジン誘導体およびその中間体
SE9901530D0 (sv) * 1999-04-28 1999-04-28 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9901901D0 (sv) * 1999-05-26 1999-05-26 Astra Ab Compounds
TW200808810A (en) 2006-02-23 2008-02-16 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009527518A (ja) 2009-07-30
RU2008137533A (ru) 2010-03-27
RU2430921C2 (ru) 2011-10-10
CN101389633A (zh) 2009-03-18
NO20083558L (no) 2008-09-10
CA2640488A1 (en) 2007-08-30
CN101389633B (zh) 2011-08-24
IL192928A0 (en) 2009-02-11
ZA200805331B (en) 2009-10-28
AR059597A1 (es) 2008-04-16
AU2007218166B2 (en) 2010-11-18
JP5135233B2 (ja) 2013-02-06
ES2540089T3 (es) 2015-07-08
MX2008010834A (es) 2008-11-14
EP1989209B1 (en) 2015-03-25
TW200808810A (en) 2008-02-16
US20090131408A1 (en) 2009-05-21
CA2640488C (en) 2016-04-26
WO2007096150A2 (en) 2007-08-30
EP1989209A2 (en) 2008-11-12
NZ569551A (en) 2011-06-30
AU2007218166B9 (en) 2011-02-10
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