TW200808810A - Organic compounds - Google Patents

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200808810 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種新穎的式丨之吖_噻_苯并奠衍生物、 其製備、使用這些新穎的化合物來製備一醫藥組合物、使 用這些新穎的化合物及組合物來管控動物及人類的關節炎 及與關節炎相關之症狀、和使用其來治療疼痛。更特別的 、是，本發明係關於一種醫藥（較佳為獸醫）組合物及一種用 籲來減低發炎及與身體部分(特別是關節)之急性或慢性發炎 (由於損傷或由於關節炎症狀或其它疾病症狀）相關的疼痛 之方法。 【先前技術】 _ 經馴養的動物會如人類般因應一些刺激（諸如，炎性及 _退化過程和外傷及外科手術）而經歷疼痛。疼痛具有保護功 能，其可導致避開具有潛在危險性的環境且允許對本身進 • 行一治療過程。完全消除疼痛反應並非想要的目標，但是 對控制經馴養的動物和人類之疼痛有一非常真實的需求， 同樣地，其亦有人道及道德的理由及經濟的理由。人道及 道德的理由自身應該可明暸。在經濟方面上，遭遇到低等 級疼痛或不適之動物無法表現出其最好狀態，諸如赛馬或 生產動物（諸如，豬或反羁動物）。骨關節炎在狗、貓及馬 中為一種特別重要的疾病。此疾病之原因複雜且包括構造 性及老化因素（其會在關節上造成磨損增加及撕裂）和退化 6 200808810 =::及肘關節發…分割性骨軟骨發育 )一的原因為—先天、營養與管理因 w因素。骨關節炎會在狗及 疼痛(如在人類"相田低專級的慢性 叙）$外，持續嚴重的關節炎疼痛之較 的原因有自體免疫性疾病、類風濕性關節炎。此類疾 病已經在經㈣的物種中有所描述，但是尚未遭遇到任何 與骨關節炎的頻率接近之事情。在這些疾病中，除了會遭 遇到疼痛夕卜它們亦具有明顯的退化要素。在關節結構内 之發炎過程會造成多種前炎性中介物釋放，諸如，細胞素 白也球間質卜腫瘤壞死因子及基f金屬蛋白酶類（MMp) 及其它蛋白酶。這些因素可使得退化及發炎永久存在。最 後的結果為一將導致綿綿不斷的進行性疾病之惡性循環事 件。 關即炎為關節異常改變的通稱。關節炎可由在感染後 的關節組織破壞、影響結構性架構的天生缺陷、對關節表 面與支撐結構之壓力及外傷而引起。已假設免疫系統失調 會導致關節組織發炎及退化。在通常看見的髋關節發育不 全之實例中，關節炎部分由於髋骨關節之異常構造及壓力 點位移。軟骨將受到相反衝擊且其被磨損掉的速率會比再 產生還快。在襯墊軟骨下之骨頭層會曝露出而變成發炎； 環繞關節之關節囊會變厚、較少彈性及提高敏感度。到達 7 200808810 及來自關節區域的‘技人 -的血g會擴張，而關節會變腫大及發 關節之彈性組織合 飞㈢硬化，且將發展出鈣沉積及神經末稍會 ^疼痛心虎輸适至腦。動作會由於關節退化而變得越來越 〈制且不舒服及疼痛會提醒患者減少使用關節。不幸 的是，減少使用然後會因為患者體重增加而進一步惡化與 關節炎相關的問題，遠姨 連，不用會進一步限制關節活動。 考慮到”不同種類的關節炎及炎性疾病相關之症狀的 複雜性，仍然對包含止痛劑及抗炎性組分、和保護對抗結 締組織磨損及支持i 生 予，、t k的組分之組合物存在有一需求。 考慮到現在療法^^ I m ’、 同副作用，亦仍然需要一種可避免副 作用（如消化不良、、、眚、& β田。日， 喝奋及月腸出血）及可設計成能用於短 時間及長時間治療二者之組合物。 、，肌月系統最常發生的炎性疾病有關節炎（在人類及經科 養的動物中之骨關節炎及類風濕性關節炎)及主要發生在馬 中的舟骨疾病。 …為-種會影響關節的疾病。其有數種形式，但 是取常見的為f關節炎及類風濕性關節炎。在人類及非人 大員動物中會發生全部形式之關節《。再者，尚有許多常見 的〗疼痛’其並非關節炎而是由於腱及韌帶損冑、過勞或 發乂，而此指為軟組織風溼病。 ·此名稱指為由環繞關節的結構（諸如， 8 200808810 腱、肌肉、液嚢；5 ‘ m、 、 w)所引起之疼痛或痛苦。此疾病複徵 可產生自機械因去,▲也， 素（啫如，過度使用或誤用這些結構）或如 為關節炎病症之特料 ^ ^ 将徵。關卽炎指為在關節内發炎，其會繞 著關即產生疼痛、腫大及溫熱，且經常伴隨著關節使用困 難。關節炎會在關節内導致損傷。此損傷可局部化(當在一 個區域中感覺到疼痛時)或全身化(當在全身上或在許多部 分中疼痛感覺時）。軟組織風渥病不僅會發生在人類中，而 且其在老齡化的寵物群體（如縫，但是特別是狗）中亦為一 個嚴重的問題。此疾病在動物中的診斷比在人類中更困 難，其中可例如在下列常見之區域中觀察到局部化的軟組 織風溼病： •板機指：沿著受影響的手指感覺到疼痛，且當因延 長手之使用時間而引起疼痛擴大時，其有時會有被猛咬到 的感覺。 •奎緬氏症（D’Quervains tenosynovitis)··其會沿著拇 指外側及沿著腕感覺到疼痛，此經常在帶小嬰兒的媽媽中 看見。 •網球肘：沿著肘外側感覺到疼痛，其由費力的活動（包 括向外延伸手臂）而引起。 •環繞著肩膀的腱炎·在移動某些點時會引起疼痛， 特別是當抬起手臂或將其舉到背面時。 9 200808810 •粗隆滑囊炎··在髋關節外部上及沿著大腿感覺到疼 痛’此由於在髋關節外的液囊發炎。 •環繞著膝蓋的黏液囊炎：繞著膝關節的一些液囊由 於c力（即’長時間跪著）或與關節炎結合而變成發炎。 •後腳跟疼痛：其可產生自阿基里斯（Achilles)腱或在 後腳跟下之組織發炎。二者皆會在開始走路後導致疼痛及 僵硬’且在長時間站立或爬山後疼痛。 韵腳·拇趾黏液囊腫大可在前腳的側邊上引起疼 痛0 在軟組織風溼病中的危險跡象有例如關節發紅、發 熱、腫脹、疼痛及難以移動；肌肉變小；骨頭顯露出扭曲; 發燒及惡寒；及體重 顯露出疹子，淋巴結擴大；逐漸產生 減低 ★ JULILliOA)為-種當關節的内襯無法維持正常結構 時而發展出之常見的疾病，其將導致疼痛及減低移動率。 其與老化及損傷(其習慣稱為，，磨損型，，關節炎)有關，且其 :二度產生許多其它症狀。但是’在大部分的實例中二 真實原因仍然未知。立Λ 一接.p — /、 、為種退化疾病，其最經常影塑丰 指、頸、下背、屁股、脈甚芬甘—H 曰手 &膝盍及其它關節。其更常伴隨著年 齡老化而看見，且在關節損傷的實例中，其 度使用及體重過重。例如 ^哥即過 例如，在關有超過2G百萬的人口 200808810 超過50%的人在年齡65歲時會發展出此

骨關節炎不僅在人類中為一種常見的疾病，而且在狗 中亦熟知。其為狗最常見的慢性疼痛原因，且大約Μ的 :年狗由於關節炎疼痛而無法跳、爬樓梯等等。許多骨關 即炎的貫例是由在幼年時期時所遭遇到的生長誤差而引 起1節外傷亦可能為晚後在生活中造成退化性關節變化 的前驅因素。此慢性進行性疾病之特徵為關節性軟骨退化 及破壞’與在軟骨下的骨頭及滑液改變。現在，以非類固 醇的抗炎性藥物及藥劑（諸如，玻尿酸）來治療似乎在減慢 疾病發展上無法具有明顯的效應。骨關節炎經常會在較老 的I苗中看見’但是其亦會在年輕至中年的财看見a(若料 物已經具有明顯的疾㉟或某些型^關節外傷時卜

患有骨關節炎 症狀。 龜已影響超過2百萬人，其中多於6〇% 為女性。任何人皆可能得到類風濕性關節炎，包括小孩及 較年長的人。但是，該疾病通常在年輕 τ牛成年人上開 始。在患有RA的人口當中，女性在數量上超過男性而為 3比1的比例。在美國，大約一個百分比的人口 V或2 · 5百 萬人）患有類風濕性關節炎。其可發生在任何年齡^ 常在年齡20至45歲之間。炎性關節炎的特徵症狀為一2 多個關節腫大及疼痛。受影響的關節經常比身體的其a關 11 200808810 即'皿暖。當早晨起床時或在休息-段時間後關節僵硬是非 常常見且其有時為第一症狀。 一類風濕性關節炎不僅發生在人類中，而且亦時常發生 在月I物中。此症狀可在任何年齡㈣及狗中看見。可尋找 出的症狀有走路勉強、動作減少、跛行或偏愛身體的一邊、 睡务燒、食慾減低、明顯疼痛及不舒服。 ，其為馬跛腳的常 及深趾屈肌腱退化

(NBD)為一種複雜的疾病 見原因之一。該疾病會造成舟骨、軟骨 性變化。該疾病經常主要與軟骨及鍵㈣而非骨頭。NBD 必需使用煞費苦心的方法來治療’但是然而此幾乎總是會 造成受影響的馬除了健康外之其它方面機能喪失。麵會 衝擊全部的馬養育且其通常發生在6_12歲的馬中。麵 開始不知不覺 段中偵測出而沒有例外。 但疋已經可在馬尚未顯示出任何症狀之階

卿通常僅發生在馬前腳中’且在中至重重量級獵馬 型式的馬中最常見，特別是飼養成為駑馬而非賽馬或表演 馬（sh〇wjumpers)的那些而且極稀少在小馬中。於此，可能 有影響的因素有馬之體重與其蹄的尺寸之比例，且亦可讓 比賽動物進行長期緩慢的適合玉作及自錢放牧小馬而獲 得對舟狀骨的保護。 在考慮到其病原學的許 NBD之病生理學根本不清楚。 12 200808810 多理論當中，二種有卓越的興趣：—方面歸因於在腳中差 的血液循環’及另一方面歸因於馬腳(即’舟骨)之生物力 學性質改變。相同地，經常使用的治療方法主要有二種： 疾病的生物力學解釋需要相符合的獸醫估量和外科手術方 法。另一方面，金液循環理論當然指示出一以改善馬的舟 骨而且亦改善其周圍組織的血液循環之藥物治療為目的。 因此，已試圖使用抗凝血劑（例如，节丙酮香豆素）來達成 改善。亦使用類固醇及非類固醇的抗炎性藥物來治療受影 響的骨頭之發炎。但是，這些方法僅有部分成功，其功效 難以評估，它們煞費苦心，特別是，它們無法獲得永久的 疾病治癒。因此，仍然有解決問題的急迫性需求。因為到 現在為止尚未存在有可信㈣_模型，本發明之獸醫 組合物必需在罹患此疾病之馬中測試。 。示了 NB D外，上述所編列的全部疾病不僅會發生在 人類中，而且同樣亦會在動物中觀察到。較老的動物變成 Γ 或多種這些疾病的風險較高。特別是當寵物族群 夂υ來愈老時，對較早診斷出疾病及適當地治療有一直 實的需求。 “ 〃 作用（如損傷胃及腸黏 較好治療效果之目標。 每些症狀及疾病全部為持續研究以便尋找出可避免副 液）且結合著疼痛缓解及疾病改質的 13 200808810 疼痛及發炎亦為受影響之經酬養的動物物種之其它症 狀的特徵（明顯在威绝 杜a木t生疾病、外傷後及外科手術後中）且 此疼痛亦需要治療。 見在可獲彳于用於疼痛管理及疼痛緩解之藥物主要可 分成二種種類。首先’有鴉片劑及鸦片劑衍生物。這些為 金大的止痛劑’但是其趨向於具有相當短的作用週期且它 們具有-些不想要的副作用（諸如，困倦及便秘）。在考慮 ’、片柄的進-步考量為它們會提供許多濫用的機會，因 此其本身不適合於使用在非臥床型的慣例中。第二組通常 使用的止痛劑為非類固醇型抗炎性藥物⑽侧)，其最好 的表示為環氧酶（⑽)抑制劑。這些藥物可藉由抑制c〇x ::來抑制前列腺素及其它類廿碳酸(eic〇san〇id)之製造。 弟-代COX抑制劑（諸如，布洛芬（ibu㈣㈣及二氯芬酸 (…fenae))在某些實例中具有顯著及非常嚴重的胃腸及腎 臟副作用。此胃腸效應在狗及猶中特別明顯且會致命。此 使得其對獸醫用途不具吸引力，且发 ’、义疋無法使用在慢性 症狀（諸如，骨關節炎）中。可選擇性以某些方式抑制cox2 的广新藥物趨向於緩和此問題，它們可抑制將引發炎性過 私的COX及騰出將在胃腸道中有建構性表現且具有保護 Γ之coxi。但是，如已從這些藥物最近在人類的資料 中热知’使用這些藥物仍然會有胃腸後果。可合理地預計 200808810 相同類型的問題將表露在狗及貓中。 對全部的這些理由來說，對具有新的作用模式以便准 斗在5午多不同動物物種中（而且亦在人類中，特別是在寵物 (如狗及貓）中）緩解疼痛（特別強調長時間使用）之止痛劑有 長久的需求。本發明之化合物既非鴉片類也非cox抑制 劑但其將滿足此需纟。比s COX抑制齊卜它們對動物(特 別疋貓及狗）具有更好的耐受性。 頜外的是，如吾人已於此上述所描述，關節炎為一種 忮性進行性退化疾病。可影響包含在此過程中的中介物之 樂物即可能在所包含的病理學過程上具有直接效應，其可 減慢或甚至遏制疾病發展。除了其止痛效應外，本發明可 以此方式來作用。 此可為本發明之藥物其自身的效應，或其可與另一種 藥劑（諸如，多硫酸化的葡萄糖胺聚合醣（PSGAS))或營養食 品製劑（諸如，葡萄糖胺）組合使用。 【發明内容】 本發明以一種新種類的化合物（即，如於下列本文中所 定義之式I的噻-苯并奠衍生物）之合成為主，該化合物 在預防及治療廣泛II圍的炎性疾病上顯示出有益的效應。 現在，已驚人地發現將式〗之化合物或一包含式〗之化合 物作為活性成分的醫藥組合物給藥至罹患有上述所提出的 15 200808810 -或多種疾病之人類或非人類動物時，其將對生活品質產 生；日月顯及持續的改善，且可明顯減低由該疾病所造成的 疼痛。精由X光線照相術的研究，應該可顯示出本發明之 化合物及組合物 _ 僅在症狀上顾示出有益的效 實際上可作用A 1併 向且/、 用為—疾病改質劑（即，具有真實的治療效應）。 '、馬人的是，本發明之組合物在馬的舟骨疾病（NBD)上亦 有有-的效應。本發明之化合物及包含此化合物的醫藥組 合物之特別重要的優點為， /、/、啕乃顯的功效且可長時間 使用而不會在受治療的人類或動物(特別是狗)中造成副作 用的能力。根據本發明之醫藥組合物在骨頭及軟骨之形成 上具^非常正面的影響。未預期到的是，這些組合物並不 會在寵物（特別是狗）中顯示出不希望得到的副作用（此副作 °在乂 NSAID(如例如二氯芬酸)治療後觀察到)。 '、、人類及非人類動物皆可為此治療種類的標 的。”非人類動物，，之用詞包括農場動物，諸如牛、豬、羊 及山羊；家禽’諸如母雞、火雞及鶴；經飼養用以取其毛 皮的動物，諸如水紹、狐捏、栗鼠、兔及其類似動物；和 經酬養的動物及寵物，諸如截及狗。最佳的標的動物為寵 物（如狗及猶），特別是羅患-或多種於先前本文中所描述 的疾病之狗。一個重專的炉& 要的輮的群組包括年老的寵物，特別 是較老的貓及狗，且老狗魴祛 里一加土 車佳。另一個較佳的標的群組包 16 200808810 括有蹄的動物，包括野生及經馴養的動物，如羚羊、駱駝、 牛、鹿及駝鹿、驢、長頸鹿、山羊、駝羊及羊駝、河馬、 馬、麋、俄卡皮鹿、豬、犀牛、獨角獸類、疣豬及斑馬， 但是特別是牛及馬；及經養育用以生產肉品的動物，特別 疋豬。當然不排除其它非人類動物。

式I之活性成分為一種新穎的化合物，且其可根據描 述於下列本文中的製備方法來製備。 艮用頻左··已設想本發明將藉由全 身性或非全身性途徑來給藥，且全身性較佳，例如口服、 局部（經皮膚、經黏膜）或以栓劑、皮下、肌肉内、靜脈内 或經由關節内途徑之形式。較佳的給藥途徑為口服、皮下 及肌肉内。π服吸收最佳。所推薦的〇之化合物的每日 劑量為-治療有效量，其可依必需治療的人類或動物之體 重及症狀嚴重性而決定。通f來說，該治療有效量對大部 分人類及動物來說為約〇.〇1至約5〇〇毫克/公斤/天，且〇 〇1 至約300毫克/公斤/天較佳，約〇1至約ι〇〇 _克/公斤/天 更佳。本發明之化合物的服用頻率可從每日數次、每曰一 人母一日一 -人變化至每週一次。使用特別的積存調配物 可將治療頻率減低至每個月一次或每三個月一次。 可有利地將一對於炎性斥妝呈亡士、， 人改症狀具有有益的效應之生物學 有效量的天然成分加入至本發明之細 不心Λ之組合物中。此有益的天 17 200808810 然化合物之貫例有白柳皮、綠唇貝的標準萃取物、乳香脂 酸、葡萄糖胺及硫酸軟骨素。 【實施方式】 考慮到上述，本發明已經探索而達成下列目標及優 點。 之吖-噻-苯 本發明之主要目標為提供一種新穎的式 并奠化合物：

Q

其中

Q 為+(1)(1)或 _〇% ;

Ri及R2彼此各自獨立地為 其、，山 ci_c6·烧基、cvc6-烧 基Μ基、c2_c6_烯基、CVC戸h Γ Γ ^ ^ 6衣烷基、C3_C6_環烷基羰基、

CrCr垸氧基-Cl_cv院基、二 其 1〇6_燒基）胺基-CrC^ -烧 基、CrC0_燒基·魏基_c c r 烷基、胺基-cvc6-烷基、cvcv 羥烷基、Cl_c6_烷基胺基_Ci_c 所連接的氮原子一起形成—二基；或…2與它們 -個額外的氮、硫或氧原子之：2至5個碳原子及選擇性 長’該環可選擇性經i至4 18 200808810 個選自於由下列所組成之群的取代基取代：烷基及 C^-C# -院氧基； r3為CVC6-烷基、CVC6-烷基羰基、c2-c6-烯基、c3-c6-環烷基、c3-c6-環烷基羰基、cvc6-烷氧基-cvcv烷基、二 (Ci-CV烧基）胺基-CrC^-烧基、CrCV叛基-C^-Cr烧基、胺 基-CVC6-烷基、CVCV羥烷基、cvcv烷基胺基-cvcv烷 基； R4為OH、NH2、（VC6-烷氧基、crc6-烷基胺基、二 (CrCV炫基）胺基、胺基（cvc6-烧基）胺基、cvc6-烧硫基、 未經取代或經一至五倍取代的芳氧基、未經取代或經一至 五倍取代的芳基胺基，該些取代基彼此各自獨立地選自於 由下列所組成之群：鹵素、硝基、氰基、烷基、鹵 基-cvcv烧基、cvcv烧氧基、鹵基-cvcv烧氧基、c2-c6-烯基、鹵基-C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環烷基、c2-C6-烯氧基、鹵基·Κ6•烯氧基、c「c6-烷硫基、鹵基-c^-cv 烧硫基、CrCr烧基諷基氧基、鹵基烧基硬基氧基、 c^cv烧基亞颯基、鹵基-C「C6_烧基亞礙基、CVCr烧基颯 基、鹵基-CrCr烧基石風基、C2-C6-稀基硫基、鹵基-C2-C6· 烯基硫基、C2-C6-浠基亞颯基、鹵基-C2-C6-烯基亞颯基、 C2-C6-_基石風基、鹵基-C2-C6-浠基石風基、Ci-Cf院基胺基、 二- -烧基胺基、C^C^-院基石風基胺基、鹵基-院 19 200808810 基石風基胺基、-烷基羰基、鹵基-CrCr烷基羰基及Cl- c6-烷氧基羰基； R5 為 Η、鹵素、N02、CN、NH2、SH、OH、C02H、CHO、 CrCr烧基、CrCf烧氧基、烧硫基、烧基亞 砜基、cvc6-烷基颯基、cvcv烷基羧基、cvcv烷基羰基、 胺基！^基、Ci-C^ -烧基幾基胺基、C^-C6 -烧基幾基氧基或 Ci-C6 -院基礙基胺基； R6為Η、鹵素、N02、CN或CVC6-烷基；及 該環系統 選自於由下列所組成之群： £ Α 4-^β

及其生理學可接受的酯或其醫藥上可接受的鹽。 如將名％”生理學可接受的酯，，應用至本發明之化合物 (例如式I之化合物）時，纟意謂著該叛酸基團經酿化且 可在生理學條件下水解以產生醇（其自身在想要的劑量程度 /、生里予可接文性’例如，無毒)的酯。此酯包括例如含 有脂肪族醇（其具有1至4個碳原子）之醋。 ，之化口物可形成鹽類，例如，酸加成鹽。這些可 20 200808810

例如以強無機酸（典型為礦物酸）來形成，例如硫酸、碟酸 或鹵素酸；或以強有機碳酸來形成，典型為經取代（其中可 適當地例如由鹵素取代）的Cl_C4_烷碳酸（例如醋酸），諸如 不飽和二碳酸（若需要的話）（例如，草酸、丙二酸、馬來酸、 反丁烯二酸或酞酸），典型為羥基破酸（例如，抗壞血酸、 乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸或苯曱酸）；或有機磺酸， 典型為經取代（若適當的話，例如藉由齒素）的Ci_c4烷烴 或芳基磺酸（例如，甲烷-磺酸或對_甲苯磺酸）。在較寬廣的 意義上，具有至少一個酸基團的式丨之化合物可與鹼形成 鹽類。與鹼形成的合適鹽類有例如金屬鹽，典型為鹼金或 鹼土金屬鹽，例如鈉、鉀或鎂鹽；或與氨或有機胺（諸如嗎 福啉、哌啶、咄咯啶、單、二或三短鏈烷基胺（例如，乙基、 一乙基、二乙基或二曱基丙胺）或單、二或三羥基短鏈烷基 月女（例如，單、一或三乙醇胺）形成的鹽類。再者，若適當 的活亦可形成相符合的内鹽。自由態形式較佳。在式t之 化合物的鹽當中，氫化學有益的鹽較佳。在上文中及於此 之後，式I的自由態化合物及其鹽經了解（若適當的話）亦 颁似地包括式I之相符合的鹽或自由態化合物。同樣地， 其可應用於式I的純鏡像物及其鹽。 在式I的化合物内之較佳子群可由一化合物組成，其 中該環系統

選自於由下列所組成之群： 21 200808810

最佳為

物組成： 及I如在式I中所定義。 在式1的化合物内之另-個較佳子群可由式 ^之化合

(*a) 其中RS、R4及I如在式所定義或較佳地代表： I為烷基，最佳為甲基或乙基； I為oh、丽2或（vcv院氧基，最佳為〇H、曱氧基 或乙氧基；及 I為Η或鹵素，最佳為Η、F或C卜此基團例示在表 1中。 在式la之化合物内的較佳具體實施例為任何選自於由 下列所組成之群的各別化合物·· [7_氯_1〇_羥基_3_噻_9_。丫_ 苯并[f]奠-4-亞基]-醋酸；[7_氯_1〇_甲氧基_3_噻|吖-苯并[f] 奥-木亞基]_醋酸；[7_氯·1〇_乙氧基·3_噻_9_吖-苯并[^奠{ 22 200808810 亞基]-醋酸；[2-氯-10_羥基_3_噻_9_吖-苯并削亞基]_ 醋酸；[2-氯-10-曱氧基_3·嗟如丫 _苯并晴_4•亞基卜醋酸； [2-氣-10-乙氧基-3_售如丫_苯并[f]奠_心亞基]_贈酸；[2·氯 -7-氟-10-經基-3U “丫 _苯并刚_4_亞基]_醋酸；口_氯_7_ 鼠-10 -曱氧基- 3-σ塞-9-口丫贫 ϋ「·π 滅 平 丫 ·本开[f]奠亞基]-醋酸；|>氯_7_ 氟-ίο-乙氧基苯并__4亞基]_醋酸；[2,7_二 氟-10_羥基-3_噻-9_吖笨并m奠-4-亞基]_醋酸；[2,7_二氟_ 10-甲氧基-3·噻-9，_笨并[f]奠_4_亞基]_醋酸；[2,7_二氟_ 10 -乙氧基- 3·σ塞_9_ 口丫-笑们苗4 甘 本开[f]奧-4-亞基]_醋酸；[2 7_二氯 1〇-經基_3夺9小笨并__4•亞基]_醋酸；[m心 乙氧基·3冬9·(料_领基]铺；及以：氯鲁 甲氧基-3-噻-9-吖-苯并[f]奠_4_亞基]_醋酸。 在式la之化合物内的最佳化合物為[2,7_二氯_ι〇_甲氧 基-3_喧_9_〇丫 ·苯并[f]奠_4_亞基]_醋酸，特別是以-二氣 甲氧基K卜丫·苯并削_4_亞基]_醋酸之頻式異構物。 在式1之化合物内，有興趣的子群由式h之化合物組 成：

〇b) 23 200808810 其中R3、R4及Rs如式I所定義。此基團例示在表2 中。在式I之化合物内，另一個更有興趣的子群由式IC之 化合物組成：

其中R3、I及Rs如式I所定義。此基團例示在表3 中。在式I之化合物内，另一個較佳的子群由式I d之化合 物組成：

其中、R4及R5如式Ϊ所定義。群組Id例示在表4 中。 在全部所提供之化學式内，該取代基具有下列意義： 烧基：如就其本身為一基團及如為其它基團及化合物 的結構成分，諸如4素-烷基、烷基胺基、烷氧基、烷硫基、 24 200808810 烷基亞碾基及烷基砜基，且在所討論的基團或化合物中已 合適地考慮特定的碳科數目之每個^列中，纟可為直鍵 (即’曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基） 或分支(例如，異丙基、異丁基、二級丁基、三級丁基、異 戊基、新戊基或異己基）。 %烷基·如就其本身為一基團及如為其它基團及化合 物的結構成分，諸如幽環烷基、環烷氧基及環烷硫基，且 在所討論的基團或化合物中已合適地考慮特定的碳原子數 目之每個實例中，其可為環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、環庚基或環辛基。 稀基：如就其本身為一基團及如為其它基團及化合物 的結構成分’且在所討論之基團或化合物中已合適地考慮 特定的碳原子及共輛或分離的雙鍵數目之每個實例中，其 可為直鏈（例如，烯丙基、2_ 丁浠基、3_戊烯基己烯基/、、 1-庚烯基、1，3·己二稀基或μ•辛二烯基）或分支（例如，異 丙浠基、異丁烯基、異戊：稀基、三級戊烯基、異己稀基: 異庚烯基或異辛烯基）。 块基：如就其本身為-基團及如為其它基團及化合物 的結構成分，且在所討論之基團或化合物中已合適地考慮 特定的碳原子及共輟或分離的三鍵數目之每個實例中，其 1·己炔基、 可為直鏈（例如，炔丙基、2-丁炔基、3_戊炔基 25 200808810 1-庚块基、3-己婦·h炔基或1>5_庚二稀_3_快基）或分支（例 如，3-甲基丁心·炔基、4_乙基戊」，基、心甲基己·2_炔基 或2-甲基庚-3-炔基）。 芳基為苯基或萘基。 通常來說，由素代表氟、氯、演或碘。相同意義可應 用至函素與其它物質之組合，諸如嶋。最佳的函素為 氯。 經*素取代的含碳基團及化合物可部分.化或全函 化，藉此在多重齒化反應之實例中，該齒素取代基可相同 或不同。齒素-烷基（如就其本身為一基團及如為其它基團 及化合物的結構成分，諸如鹵素_烷氧基或鹵素_烷硫基）的 實例有由氟、氯及/或溴單至三取代之甲基，諸如CHh* CFS，由氟、氯及/或溴單至五取代的乙基，諸如cH2CF^、 CF2CF3、CF2CC13、CF2CHC12、CF2CHF2、CF2CFC12、 CF2CHBr2、CF2CHC1F、CF2CHBrF 或 CC1FCHC1F ;由氟、 氯及/或漠單至七取代的丙基或異丙基，諸如 CH2CHBrCH2Br > CF2CHFCF3 ^ CH2CF2CF3 .¾ CH(CF3)2 ； 由氟、氯及/或溴單至九取代的丁基或其異構物之一，諸如 cf(cf3)chfcf3 或 CH2(CF2)2CF3 ;經由氟、氯及 /或溴一至 Η 取代的戊基或其異構物之一，諸如cf(cf3)(chf)2cf3 或CH2(CF2)sCF3 ;及由氟、氯及/或溴一至十三取代的己基 26 200808810 或其異構物之一，諸如（CH2)4CHBrCH2Bi·、CF2(CHF)4CF3、 CH2(CF2)4CF3 或 C(CF3)2(CHF)2CF3。 該烧氧基之鏈長度為1至6個碳原子較佳。該烧氧基 可例如為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、 異丁氧基、二級丁氧基及三級丁氧基、和戊氧基及己氧基 的異構物；較佳為甲氧基及乙氧基。該鹵烷氧基之鏈長度 為1至6個碳原子較佳。該_烧氧基可例如為氟曱氧基、 二氟甲氧基、三氟曱氧基、2,2,2_三氟乙氧基、四 氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2,2-二氟乙氧基及 2,2,2-二氯乙氧基；且二氟甲氧基、2_氯乙氧基及三氟甲氧 基較佳。 cvcv烷基羰基的實例有CiVC(〇)_ ; c3_c6·環烷基羰 基的實例有環丙基-c(〇)- ; cvcv烷氧基_Cl_C6_烷基的實 例有ch3-〇-CH2_;二（CVC6_院基）胺基·Ci_C6_院基的實例 有（cH3)(C2h5)N-CH2CH2_ ; Ci_C6-院基 _叛基 烧基的 實例有 CH3-〇-C(〇XfT .…。^ 2 ’ fe基-cvcv烷基的實例有H2n_ ⑶仰2-; cvcv經烧基的實例有h〇 CH2或叫呢叫 叫-;c「cv烧基胺基_Ci々院基的實例有叫剛_ ch2ch2-〇 式1之化合物存在有順式及反式異構形式二者（即，如 為Z及E異構物）。本發明經了解包括各別的順式及反式 27 200808810 異構物二者和其混合物。在本專利說明書及申請專利範圍 中’順式（Z)及反式（E)異構物根據習知的cip命名法[Angew. Chem· 94 ’ 614(1982)及 Loc· Cit·]標明出。因此，順式異 構物為式Γ的異構物及反式異構物為式I”之異構物。

通常來說，順式(Z)異構物較佳。因此，本發明之化合 物主要為順式形式較佳4們為純或實質上純的順式形式 最佳。可根據已在技藝中熟知之技術來獲得本發明之化合 物的各別順式及反式異構物，例如可利用例如色層分析法

來分離順式/反式異構物混合物。 I之化合 可如在下列合成方法中所概述般來製備式 物’且此將於此之後更詳細地解釋及例示出 28 200808810 合成方法：

Q

Q

(VH) 分離 二環己胺 h3po4

(V川) 29 200808810 本發明的進一步目標為式j之化合物的製備方法，其 中名化合物可各別地為自由態形式或生理學可接受的酯形 式或醫藥可接受的鹽形式，例如其特徵為使用霍爾納一維 蒂希（H〇rner-Wittig)反應方法，讓下式之化合物（其已熟知 或可類似地製成相符合的熟知化合物，且其中R、、

5 八6、A 及Q如所提供的式I所定義

與下式之化合物反應： (MeO)2P〇CH2CO〇Me IX， 式ιχ已熟知或可選擇性於鹼性觸媒存在下類似地製 籲備成相符合的熟知化合物；可選擇性於驗性觸媒存在下阜 化所產生的外消旋酉旨，及選擇性於胺存在下從所產生的異 構混合物中分離出想要的異構物；及若必要時，可將根據 乂或另種方法獲知之式1的化合物（其可各別地為自 由恶形式或鹽形式）韓拖士、£ . 飞）轉換成另一種式1之化合物，可將根據 口亥方法獲得的異構物之温人八 匕口物刀離，及分離出想要的異構 物丨及/或可將根據該方法择 乃次擭付之式I的自由態化合物轉換 成鹽，·或可將根據該方法緙γ认斗、τ 万法獲侍的式I之化合物的鹽可轉換 30 200808810 成式i之自由態化合物或轉換成另一種鹽。 上述已經描述之化合物I的鹽亦可類似地應用至編列 於此上述及於下列本文中的起始物質之鹽。 5亥些反應參予物可彼此反應，如它們可例如於熔融狀 態時（即，沒有加入溶劑或稀釋劑）。但是，在大部分的實 例中’加入惰性溶劑或稀釋劑或其混合物是有利的。此溶 劑或稀釋劑的實例有：芳香族、脂肪族及脂環烴與經鹵化 的煙，諸如苯、曱苯、二曱笨、H5-三曱苯、萘滿、氯苯、 二氯苯、溴苯、石油醚、己烷、環己烷、二氯甲烷、三氯 曱烷、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯或四氯乙烯；醚類， 諸如二乙基醚、二丙基醚、二異丙基醚、二丁基醚、三級 丁基甲基醚、乙二醇單甲基醚、乙二醇單乙基醚、乙二醇 二甲基醚、二甲氧基二乙基醚、四氫呋喃或二噁烷；酮類， 諸如丙_、甲基乙基酮或曱基異丁基醯胺類，諸如 一甲基甲醯胺、n，n-二乙基曱醯胺、N，N•二甲基乙醯胺、 N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三醯胺；腈類，諸如乙腈或 丙腈，及亞砜類，諸如二曱基亞颯。較佳的溶劑為亞颯 特別是二甲基亞砜。 、 口適於促進該反應的鹼有例如鹼金屬或鹼土金屬之氫 氧化物、氳化物、醯胺、烷醇酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、: 烷基醯胺或烷基矽烷基-醯胺；烷基胺類、亞烷基二胺類、 31 200808810 選擇性N-經烧基化的選擇性不飽和環烷基胺類、鹼性雜環 類、氫氧化銨類和碳環胺類。可以實例提及的那些有納的 氫氧化物、氫化物、醯胺、曱醇酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽； 卸的二級丁醇fee鹽、氣氧化物、碳酸鹽、氫化物；鋰一異 丙基醯胺、鉀雙（三甲基矽烷基）-醯胺、氫化鈣、三乙基胺、 二異丙基乙基胺、三乙撐二胺、環己胺、N_環己基 甲基-胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶、4_(N，N_二甲基胺基）吨 啶、奎寧環、N-甲基_嗎福啉、氫氧化苄基三曱基銨和1 二吖雙環[5·4·0]十一碳-5-烯（DBU)。可提供的較佳物有鹼 金屬或鹼土金屬氫化物，特別是金屬氫化物，且對霍爾納 一維蒂希方法來說特別為氫化鋰及對酯之皂化來說為氫氧 化鈉。 可有利地在約0°c至約loot：的溫度範圍下進行該反 應，且約10°c至約8(TC較佳。 在較佳的方法中，於3〇1至6{rc之溫度間，在二甲 基亞砜中，於氫化鋰存在下，讓式IV之化合物與式之 化合物反應。 本發明之仍然進一步目標為式VI之化合物的製備方 法’其中該化合物可各別為自由態形式或鹽形式，例如其 斗寸徵為讓下式之化合物（其已熟知或可類似地製造成相符合 的热知化合物，其中Rs、&及Α如於式j中所定義）： 32 200808810

與POCI3反應，以便提供一式VI之中間化合物（其中 Q為ci)，然後，接著（選擇性於鹼性觸媒存在下）讓其與Η〇ι I 或HNdXR2)(其已熟知或可類似地製造成相符合的熟知化 合物，及其中&及&如於式Ϊ中所定義）反應。 该些反應伙伴可彼此反應，如它們例如在熔融狀態時 (即，沒有加入溶劑或稀釋劑）。但是，在大部分實例中， 加入惰性溶劑或稀釋劑或其混合物較優良。此溶劑或稀釋 劑的實例有芳香族、脂肪族及脂環烴及經_化的烴，諸如 苯、甲苯、二甲苯、^5-三甲苯、萘滿、氯苯、二氯苯、 _ 溴苯、石油醚、己烷、環己烷、二氯甲烷、三氯曱烷、四 氯甲烧、二氯乙烧、三氯乙烯或四氣乙稀；_類，諸如二 乙基鱗、二丙基醚、二異丙基醚、二丁基_、三級丁基甲 基醚、乙二醇單曱基醚、乙二醇單乙基醚、乙二醇二甲基 _、一甲氧基二乙基醚，四氮吱响或二嚼院；酮類，諸如 丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮；醯胺類，諸如N，N-二 甲基甲醯胺、N，N-二乙基-甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、I 甲基吼咯烷酮或六曱基磷酸三醯胺；腈類，諸如乙腈或丙 33 200808810 腈及亞碾類，諸如二甲基亞石風。較佳的溶劑為芳香族、 脂肪族及脂環烴，特別是甲笨。 可有利地在約jGC至約⑽^之溫度範圍内進行該反 應，且約_1(rc至約3〇t：較佳。 :在車又仏的方法中，於-1G°d 3G°C之溫度間，在曱苯 中讓式V的化合物與p〇cl3反應，然後，接著讓其與㈣^ 或簡队肌）反應。本發明之仍然進一步目標為式v之化 • 口物的製備方法，例如其特徵為選擇性於鹼性觸媒存在 讓下式之化合物（其已熟知或可類似地製造成相符合的 热知化合物，及其中&如式！所提供的定義）··

與下式之化合物（其已熟知或可類似地製造成相符合的 热知化合物，及其中I及A如式！所提供之定義）反應。 〇 HOif 该些反應參予物可彼此反應，如它們例如在熔融狀態 34 200808810 時（即’沒有加入溶劑或稀釋劑）。但{，在大部分實例中， 加入惰性溶劑或稀释劑或其混合物是有利的。此溶劑或稀 釋劑的實例有芳香族、脂肪族及脂環烴及經齒化的煙，諸 如苯、甲苯、二甲笨、以，％三甲苯、萘滿、氯苯、二氯苯、 漠苯、石油醚、己燒、環己烧、二氯甲烧、三氣甲烷、四 _類，諸如二 、三級丁基甲 乙二醇二甲基

氯甲烧、二氯乙烧、三氣乙烯或四氯乙浠； 乙基醚、二丙基醚、二異丙基醚、二丁基鍵 基醚、乙二醇單甲基醚、乙二醇單乙基醚、 醚、一甲氧基一乙基喊、四氫σ夫喃或二°惡燒；顯J類，諸如 丙酮、曱基乙基酮或甲基異丁基酮；醯胺類，諸如Ν，Ν-二 曱基曱醯胺、Ν，Ν_二乙基甲醯胺、ν，Ν-二甲基乙醯胺、Ν 曱基吡咯烷酮或六甲基磷酸三醯胺；腈類，諸如乙腈或丙 腈；及亞颯類，諸如二曱基亞礙。較佳的溶劑為醚類，特 別是四氫呋喃或二噁烷。 合適於促進該反應的鹼有例如鹼金屬或鹼土金屬的氫 氧化物、氫化物、醯胺、烷醇酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、二 烷基醯胺或烷基矽烷基-醯胺。可以實例提及的那些有鈉之 氫氧化物、氫化物、醯胺、甲醇酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽； 鉀的三級丁醇酸鹽、氫氧化物、碳酸鹽、氫化物；鋰二異 丙基醯胺、鉀雙（三甲基矽烷基）-醯胺或氫化鈣。可提供的 較佳物有驗金屬或驗土金屬之氫化物及二烧基醯胺’特別 35 200808810 是金屬二烷基醯胺，特別是鋰二異丙基醯胺。 可有利地在約-100t:至约机之溫度範圍内進行該反 應’且約-70。〇至約30°C較佳。 在較佳的方法中，於氫化鐘存在下，在四氯μ中， 於-6代至2(TC之溫度間，讓式m之化合物與式ιν之化 合物反應。

在獸醫領域中，根據本發明的式Ζ之化合物可單獨使 用或與其它滅g劑組合著使用。此可有利地以—次治療來 解決二或更多種不同問題。因此，式I之化合物可例如與 殺蟲劑結合，以擴展其活性範圍。若該活性範圍欲擴大至

體内寄生蟲時，式J A 蛾才式1之化合物可合適地與具有内寄生性質 的物質（例如，除螺蟲劑）結合。當然，它們亦可與抗菌劑 組合物組合著使用。該殺蟲組合伙伴可為殺成蟲藥(即，可 特別有效地對抗成年階段的標的寄生生物之化合物)或生長 :節素(此取代攻擊幼年階段的寄生生物)。某些組合亦可 導致協同效應，例如從生態學 予汉健康嬈點來看，想要減低 活性成分的總量或不想要的副作用。較佳的組合伙伴及特 別佳的組合伙伴群組列舉在下列，藉此，該些組合除了式 I之化合物外尚可包含這些伙伴的—或多種。 在該混合物中的合適參予物可為滅菌劑，例如且有不 同活性機制之殺昆蟲劑及殺螨劑，其已列舉在下列且已由 36 200808810

熟知此技藝之人士所熟知一段長時間，例如幾丁質合成抑 制劑、生長調節素；作用為青春激素的活性成分；作用為P 殺成蟲樂的活性成分；宽筋圖私曰虫卞丨 暫先卜 *' 見乾圍救昆蟲劑、寬範圍殺蟎劑及 殺線蟲劑；及亦有熟知的驅蟲劑及昆蟲及/或蜱蟎制止物 質，包括驅蟲劑或除去劑。 合適的殺昆蟲劑及殺蜗劑之非為限制的實例有：

1 ·阿巴 $丁（abamectin) 7·α·賽滅寧（cypermethrin) 8 ·亞滅寧（alphamethrin) 9.三亞蜗（amitraz) 10·阿維菌素（averniectin)B, 11.AZ 60541 -----—-— -____, 1_ 12·谷硫碟（azinphos)A 13.谷硫麟 M(azinphos Μ) 14·谷速松（azinphos-methyl) 1 5·亞環錫（azoCyCi〇tin) 16·枯草桿菌swZ)"/)， 毒素 1 7·惡蟲威（bendiocarb) 1 8 ·免扶克（benfuracarb) 19·免速隆（bensultap) 2〇·β_賽扶寧（cyfluthrin) 2 1 ·畢芬寧（bifenthrin) 22.BPMC 23·布羅芬普斯（brofenprox) 24·溴碟松(bromophos)A 25·必克兹（bufencarb) 26·布芬隆（buprofezin) 27·佈嘉信（butocarboxin) 28· 丁基 畢達本 (^ulylpyridaben) 29_ 克線丹（cadusafos) 3 0·加保利（carbaryl) 37 200808810

3 1 _加保扶（carbofuran) 32.三硫填（carbophenthion) 33·培丹（cartap) 34.克羅 艾梭卡伯 (chloethocarb) 3 5 ·氯氧填（chlorethoxyfos) 36·克凡派（chlorfenapyr) 37·克福隆（chlorfluazuron) 3 8.氯甲磷（〇111〇1*11^卫]1〇8) 3 9·陶斯松（chlorpyrifos) 40.川頁-列滅寧（cis-resmethrin) 41·三氟氣氰菊酯（clocythrin) 42·瞒死淨（clofentezin) 43.氰乃松（cyanophos) 44·乙氰菊 S旨（cycloprothrin) 45·賽扶寧（cyfluthrin) 46·環己錫（cyhexatin) 47.賽滅淨（cyromazine) 48.D 2341 49·第滅寧（deltamethrin) 50·内吸構 M(demeton Μ) 5 1.内吸磷S 52·滅賜松（demeton-S-methyl) 53. 丁基 加保扶 (dibutyl aminothio) 54·除線麟（dichlofenthion) 55.二克利弗（dicliphos) 56·乙硫雄（diethion) 57.二福隆（diflubenzuron) 5 8·大滅速（dimethoat) 59.甲基 毒蟲畏 (dimethylvinphos) 60·大克松（dioxathion) 61.DPX-MP062 62·護粒松（edifenphos) 63 ·因滅丁（emamectin) 64·安殺番（endosulfan) 65 _ 來福靈（6 81611¥&16^1：) 66.愛芬克（ethiofencarb) 67.愛殺松（ethion) 68·依芬寧（ethofenprox) 69.普伏松（ethoprophos) 70·乙 σ密硫填（etrimphos) 7 1 ·芬滅松（fenamiphos) 72·芬殺蜗（fenazaquin) 38 200808810 73.殺蜗錫（fenbutatinoxid) 74·撲滅松（fenitrothion) 75 · 丁基滅必兹（fenobucarb) 76·丁基滅必蟲（fen〇bucarb) 77.芬硫克（fenothiocarb) 78·芬諾克（fen0XyCarb) 79.芬普寧（fenpropathrin) 80·σ坐蟲酿胺（fenpyrad) 8 1 ·芬普瞒（fenpyroximate) 82.芬殺松（fenthion) 83·芬化利(fenvalerate) 84·芬普尼（fipronii) 85.扶吉胺（fluazinam) 86·氟佐隆（fiuazuron) 87·氟環脲（flucycloxuron) 88.氟氰戊菊醋（fiUCythrinat) 89·氟芬隆（fiufenoxuron) 90.弗芬克斯（flufenprox) 91 ·大福松（fon〇ph〇s) 92.福木松（forrn〇thion) 93 ·福賽絕（f〇sthiazat) 94·法芬普斯（fubfenprox) 95.HCH 96·飛達松（heptenophos) 97·六伏隆（hexaflumuron) 98·合賽多（hexythiazox) 99·浠蟲乙醋(hydroprene) 1 〇〇·益達胺（imidacloprid) 101.昆蟲-活性真菌 1 02·昆蟲-活性線蟲類 10 3 ·把蟲-活性病毒 104·丙基喜樂松（ipr〇benfos) 105.亞芬松（isofenph〇s) 106.滅必栽（iSOprocarb) 107.加福松（isoxathi〇n) 108·伊維菌素（iverinectin) 109·λ -赛哈脫春（cyhalothrin) 110·祿芬隆（lufenuron) 111 ·馬拉松（m a lath ion) 112·滅加松（mecarbarn) 11 3 ·美沙芬弗（mesuifenph〇s) 114.滅螞靈（metaldehyd) 115 ·達馬松（methamidophos) 116·滅賜克（methiocarb) 11 7.納乃得（methorny 1) 11 8·美賜平（methoprene) 119·治滅兹（metolcarb) 120·美文松（mevinph〇s) 39 200808810

12 1 ·密滅、;丁（milbemectin) 122 ·摩西達克汀（mo xi dec tin) 123 ·乃力松（naled) 124.NC 184 125.NI-25 ， 亞滅培 (acetamiprid) 126·浠唆蟲胺（nitenpyram) 127·氧樂果（omethoat) 128·歐殺滅（oxamyl) 129·石風吸石粦（〇xydemethon)M 13 0·異亞石風石粦（oxydeprofos) 1 3 1.巴拉松（parathion) 132·曱基巴拉松（parathion-methyl) 133·百滅寧（permethrin) 134.赛達松（phenthoat) 13 5 ·福瑞松（p ho rat) 13 6.裕必松（口11〇8&1〇1^) 137·益滅松（phosmet) 13 8·巴賽松（phoxim) 13 9·比加普（pirimicarb) 140·^ϋ定磷 A(pirimiphosA) 141·口密咬麟 M(pirimiphos Μ) 142.猛殺威（promecarb) 143 ·加護松（propaphos) 144•安丹（propoxur) 145 ·普硫松（pr〇thiofos) 146.飛克松（？1：〇1:11〇31:) 147·派拉氯填（pyrachl〇phos) 148. 派 拉 達芬松 (pyradaphenthion) 149·派瑞美辛（pyresinethrin) 150·除蟲菊（pyrethrum) 1 5 1.畢達本（pyridaben) 152·畢汰芬（pyrimidifen) 153.百利普芬（pyripr0Xyfen) 15 4.RH 5 992 155.RH-2485 156.殺力松（salithion) 1 5 7·克線丹（sebufos) 15 8·石夕護芬（silafluofen) 1 5 9.賜諾殺（Spinosa(j) 160.治螟磷（sulfotep) 16 1 ·硫丙石粦（suiprofos) 162.得芬諾（1^1>1^011〇21(16) 200808810

1 63 . °比蜗胺（tebufenpyrad) 164.口密丙填（tebupirimphos) 165·得福隆（teflubenzuron) 166.泰氟菊酯（tefluthrin) 167.亞培松（temephos) 1 68·托本（terbam) 169ji^i.(terbufos) 170.殺蟲畏（tetrachlorvinphos) 1 71 .嗟芬克斯（thiafenox) 172.硫敵克（1：111〇(1卜&1>13) 1 73.硫伐隆（thiofanox) 174·蟲線磷（thionazin) 175.蘇力菌素（thuringiensin) 176·泰滅寧（tralomethrin) 177_三阿森（triarthen) 178.σ坐財威（triazamate) 1 79·三落松（triazophos) 1 8 0.三阿入隆（triazuron) 1 8 1 ·三氯松（trichlorfon) 1 82·三福隆（triflumuron) 1 83 ·混滅威（trimethacarb) 184.繁米松（vamidothion) 1 85.維錯井（vetrazine) 186.XMC(3,5-二甲苯基甲基胺 基甲酸醋） 1 87·滅殺威（xylylcarb) 188.YI 5301/5302 189.ζ- 賽滅寧 （ζ_ 190·曰滅寧（zetamethrin) cypermethrin) ------------- ---—- 非為限制之合適的除續蟲劑（deworrner)實例已列舉在 下列，藉此，這些典型物少數除了驅蟲劑活性外尚具有殺 蟲及殺蜗活性，且已經編列在上述中。 (Al)i喧酮（pyrazinqUanten=2-琴己基戴基-4-側氧· 1，2,3,6,7，111^-六氫-411-吼嗪並[2，1-01]異啥| (A2)皇氰碳柳胺（closantelW'L - ❾ N p T 基- 200808810 4-(-氰基-4-氯苄基）苯基]-水揚醯胺 (A3)三氯茉逵吐（triclabendazole) = 5-氣-6-(2，3-二氯苯 氧基）-2 -甲硫基-1H -苯并1:7米吐 (A4)左旋味錯 nevamisol)=L-(-)-2,3,5,6·四氫 _6_ 苯基口米 4并[2，l-b]嗟嗤 (A5)甲苯口米嗤（mebendazole)=(5-苄醯基-1 Η-苯并咪°坐-2-基）胺甲醯酸（carbaminic)曱基酉旨 Φ (A6)臍菇素（omphalotin) =描述在 WO 97/20857 中的 徽菌奥爾類腾兹（Omp/za/oiws o/earz'ws)之大環發酵產物 (A7)阿巴 >丁（abamectirO=阿維菌素（avermectin)B 1 (A8)伊維菌素（lvermectin)=22,23-二氫阿維菌素（22,23-dihydroavermectin)B 1

(A9)摩西達克汀（moxidectin)=5-0-去甲基（demethyl)-28-去氧-25-(1，3-二甲基_1-丁烯基）_6,28_環氧基_23_(甲氧基 亞胺基）-米貝徽素（milbemycin)B (A10)得拉滅香▲汀（d〇ramectin、=25-瑗己基-5-0·去曱基_ 25-去（1-曱基丙基）-阿維菌素（avermec1jn)Ala (八⑴壶一滅江仏^^^⑷二米貝徽素A3與米貝徽素 A4之混合物 (A12)U 徽素iXfflilbemycinoxj^：^ 滅汀的 5-肟。 合適的驅蟲劑及除去劑之非為限制的實例有： (ΙΠ)ΠΕΕΧ(Ν，Ν-二乙基間-甲苯醯胺） 42 200808810 (R2)KBR 3023 Ν·丁基-2-氧基羰基-(2-羥基）·旅唆 (R3)賽米 σ坐（Cymiaz〇ie)=N-2,3 -二氫-3_ 甲基 2-亞基-2,4-二甲苯胺 該些在混合物中之參予物已由此領域的專家熟知為最 好。其大部分描述在倫敦的英國莊稼保護會議之不同版本 的救触Μ手冊中’其它則在美國紐澤西（New JerSy)的羅威 (Rahway)之莫克公司（Merk & c〇·，Inc·)的不同版本之莫克 索引中，或在專利文獻中，因此，下列僅經由實例表列出 少數有限可以找到它們的地方。 (1)2-甲基-2-(曱硫基）丙醛_〇_甲基胺甲醯基肟（得滅克 (Alchcarb))，得自倫敦之英國莊稼保護會議的殺蟲劑手冊， 第11版（1997)，第26頁； (π)ο,〇-二甲基_二硫代磷酸s_(3,4_二氫_4_側氧笨并 [][’，3] 一 啡"*3 -基甲基）醋（谷速松（azinphos.methyl))， 得自倫敦之英國莊稼保護會議的殺蟲劑手冊，第n版 (1997)，第 67 頁； (III)乙基-N-[2,3-二氫·2,2-二甲基苯并呋喃基氧基 叛基_(甲基）胺基硫基]-Ν_異丙基_卜丙胺酸酯（免扶克 (Benfuraearb)) ’得自偷敦之英國莊稼保護會議的殺蟲劑手 冊’第11版（1997)，第96頁； dV)2-甲基聯苯基·3·基甲基_(z)_(iRS)_順_3_(2_氯· 43 200808810 3，3,3 -二氟丙-1·烯基）-2,2 -二曱基環丙烧緩酸酯（畢芬寧 (Bifenthrin)) ’得自倫敦之英國莊稼保護會議的殺蟲劑手 冊，第11版（1997)，第118頁； (V) 2·三級丁基亞胺基-3_異丙基苯基巧，3,5^塞二啡_ 4-酮（布芬隆（Buprofezin))，得自倫敦之英國莊稼保護會議 的殺蟲劑手冊，第11版（1997)，第157頁； (VI) 2,3-二氫-2,2-二甲基苯并呋喃-7-基-曱基胺基甲酸 ❿ 酯（加保扶（Carbofuran))，得自倫敦之英國莊稼保護會議的 殺蟲劑手冊，第11版（1997)，第186頁； (VII) 2,3-二氫-2,2-二甲基苯并呋喃-7-基-(二丁基胺基 硫基）甲基胺基甲酸酯（丁基加保扶（carbosulfan))，得自倫 敦之英國莊稼保護會議的殺蟲劑手冊，第11版（1 997)，第 188 頁； (乂111)8,8，-(2-二曱基胺基三亞甲基）-雙（硫代胺基甲酸 _ 自旨）（培丹（Cartap))，得自倫敦之英國莊稼保護會議的殺蟲 劑手冊，第11版（1997)，第193頁； (IX) 1_[3,5-二氯-4-(3-氯-5-三氟甲基_2_吼啶基氧基）苯 基]-3-(2,6-二氟苯甲醯基）-尿素（克羅夫阿入隆 (chlortluazuron))，得自倫敦之英國莊稼保護會議的殺蟲劑 手冊，第11版（1997)，第213頁； (X) 〇,〇-二乙基-〇-3,5,6-三氯-2-吡啶基-硫代磷酸酯（陶 44 200808810 斯松（Chlopyrifos))，得自倫敦之英國莊稼保護會議的殺蟲 劑手冊，第11版（1997)，第235頁； (XI) (RS)-a-氰基-4-氟-3-苯氧基苄基 _(1RS，3RS ; lRS，3RS)-3-(2,2-二氯乙浠基）-2,2-二f基環丙烷羧酸酯（赛 扶寧（Cyfluthrin))，得自倫敦之英國莊稼保護會議的殺蟲劑 手冊，第11版（1997)，第293頁； (XII) (S)-a-氰基-3-苯氧基苄基 _(Z)_(1R，3R)_3_(2_ 氯 _ 3,3,3-三氟-丙烯基）-2,2-二甲基環丙烷羧酸酯與氰基_ 3-苯氧基苄基-(Z)-(lR，3R)-3-(2•氯-3,3,3-三氟丙烯基）_2,2- 二甲基環丙烷羧酸酯之混合物（λ_赛洛寧（cyhal〇thrin))，得 自倫放之夬國壯稼保護會議的殺蟲劑手冊，第11版（19 9 7)， 第300頁； (XIII) 由（S)-oc-氰基-3·苯氧基苄基 _(1尺，311)_3_(2,2_二氯 乙烯基）-2,2-二甲基環丙烷羧酸酯與（R)-a_氰基_3_苯氧基苄 基-(18,38)-3-(2,2-二氯乙烯基）-2,2-二甲基環丙烷羧酸酯所 組成的外消旋鹽（a-賽滅寧），得自偷敦之英國莊稼保護會 議的殺蟲劑手冊，第11版（1997)，第308頁； (XIV) (S)-a-氰基 _3_ 苯氧基苄基（irs，3RS，1RS，3RS}-3_ (2,2-二氯乙烯基）-2,2-二曱基環丙烷羧酸酯的立體異構物之 混合物（ζ-賽滅寧），得自倫敦之英國莊稼保護會議的殺蟲 劑手冊，第11版（1997)，第314頁； 45 200808810 (XV) (S)-a-氰基-3 -苯氧基苄基-(1反，311)_3-(2,2_二溴乙 稀基）-2,2·二甲基環丙烧-魏酸酯（第滅寧（daltamethdn))， 得自倫敦之英國莊稼保護會議的殺蟲劑手冊，第U版 (1997)，第 344 頁； (XVI) (4-氯苯基）·3-(2,6-二氟苯甲醯基）尿素（二福隆 (diflubenzuron))，得自倫敦之英國莊稼保護會議的殺蟲劑 手冊，第11版（1997)，第395頁； _ (XVII)(1，4,5,6,7,7-六氣 _8,9，1〇_ 降冰片-5-烯-2,3_ 亞基 雙亞甲基）-亞硫酸醋（安殺番（Enfosulfan))，得自倫敦之英 國壯稼保護會議的殺蟲劑手冊，第11版（1997)，第459頁； (ΧνΐΙΙ)α-乙基硫基_鄰-甲苯基_甲基胺基甲酸酯（愛芬 克（Ethiofencarb))，得自倫敦之英國莊稼保護會議的殺蟲劑 手冊，第11版（1997)，第479頁； (ΧΙΧ)0,0 -一曱基-0-4-石肖基-間-甲苯基-硫代構酸酉旨（撲 ⑩ 滅松（Fenitr〇thi〇n))，得自倫敦之英國莊稼保護會議的殺蟲 劑手冊，第11版（1997)，第514頁； (XX) 2-二級丁基苯基甲基胺基甲酸酯（芬硫克 (Fenobucarb))，得自倫敦之英國莊稼保護會議的殺蟲劑手 冊，第11版（1997)，第516頁； (XXI) (RS)-oc-氰基 _3·苯氧基苄基-(RS)-2-(4-氣苯基 甲基丁酸酯（芬化利（Fenvalerate))，得自倫敦之英國莊稼保 46 200808810 護會議的殺蟲劑手冊，第11版（1997)，第539頁 (XXII)S-[甲醯基（甲基）胺甲醯基甲基]_〇,〇_二甲美 硫代磷酸S旨（福木松（Formothion))，得自恰％ — %双夂央國莊稼保 護會議的殺蟲劑手冊，第11版（1997)，第625頁· (ΧΧΙΙΙ)4·甲硫基-3,5-二甲苯基-曱&胺基甲酸醋（滅賜 克（Methiocarb)) ’得自偷敦之英國莊稼保護會議的殺蟲劑 手冊，第11版（1997)，第813頁；

(XXIV) 7-氯雙環[3·2·0]庚-2,6_二烯_6_基_二甲基磷酸 酯（飛達松（Heptenophos))，得自倫敦之英國莊稼保護會議 的殺蟲劑手冊，第11版（1997)，第670頁； (XXV) l-(6-氯-3-吼啶基曱基）-N-硝基咪唑啶_2_亞基胺 (益達胺（Imidacloprid))，得自倫敦之英國莊稼保護會議的 殺蟲劑手冊，第11版（1997)，第706頁； (XXVI) 2-異丙基本基_曱基胺基甲酸酯（滅必兹 (Isoprocarb))，得自倫敦之英國莊稼保護會議的殺蟲劑手 冊，第11版（1997)，第729頁； (XXVII) 0，S-二曱基-硫代磷醯胺酯（達馬松 (Methamidophos))，得自倫敦之英國莊稼保護會議的殺蟲 劑手冊，第11版（1997)，第808頁； (XXVIII) S-曱基-N_(曱基胺曱醯氧基）硫代亞胺逐乙酸 酯（納乃得（Methomyl))，得自儉敦之英國莊稼保護會議的 47 200808810 殺蟲劑手冊，第11版（1997)，第815頁； (XXIX)甲基-3-(二甲氧基膦醯氧基）丁·2_烯酸酯（美文 松（Mevinphos))，得自倫敦之英國莊稼保護會議的殺蟲劑 手冊，第11版（1997)，第844頁； (ΧΧΧ)0,0-二乙基-0-4-硝基苯基_硫代磷酸酯（巴拉松 (Parathion))，得自倫敦之英國莊稼保護會議的殺蟲劑手 冊，第11版（1997)，第926頁； _ (XXXI)0,0-二甲基·〇、4_硝基苯基-硫代磷酸酯（曱基巴 拉松），得自倫敦之英國fc稼保護會議的殺蟲劑手冊，第11 版（1997)，第 928 頁； (XXXII)S-6-氣-2,3_二氫 _2-側氧- ΐ，3·苯并 _ 口坐 _3_基甲 基- 〇,〇-«—乙基-一^荒代确:酸S旨（裕必松（phosalone))，得自倫 敦之英國莊稼保護會議的殺蟲劑手冊，第11版（1997)，第 963 頁； _ (XXXI11)2-二甲基胺基-5,6-二甲基τ»密。定-4-基-二曱基胺 基曱酸酯（比加普（Pirimcarb))，得自倫敦之英國莊稼保護 會議的殺蟲劑手冊，第11版（1997)，第985頁； (XXXIV) 2-異丙氧基苯基·甲基胺基甲酸酯（安丹 (Propoxu〇)，得自倫敦之英國莊稼保護會議的殺蟲劑手冊， 第 11 版（1997)，第 1〇36 頁； (XXXV) l-(3,5-二氣-2,4-二氟苯基）-3-(2,6-二氟苯曱醯 48 200808810 基）尿素（得福隆），得自倫敦之英國莊稼保護會議的殺蟲劑 手冊，第11版（1997)，第1158頁； (XXXVI) S-三級丁基硫基甲基- -二甲基-二硫代填酸 酯（托福松（Terbufos))，得自倫敦之英國莊稼保護會議的殺 蟲劑手冊，第11版（1997)，第1165頁； (XXXVII) 乙基-(3 -三級丁基-1-二曱基胺曱醯基-1H-1，2,4·二嗤-5-基·硫基）-醋酸S|(a坐财威（Triazamate))，得自 • 倫敦之英國莊稼保護會議的殺蟲劑手冊，第11版（1997)， 第1224頁； (XXXVIII) 阿巴汀（Abamectin)，得自倫敦之英國莊稼 保護會議的殺蟲劑手冊，第11版（1997)，第3頁； (XXXIX) 2-二級丁基苯基-甲基胺基曱酸酯（芬硫克 (Fenbucarb))，得自倫敦之英國莊稼保護會議的殺蟲劑手 冊，第11版（1997)，第516頁； _ (XL)N_S級丁基-N’-(4-乙基苄醯基）_3,5_二曱基苯并醢 肼（得芬諾（Tebufenozide))，得自倫敦之英國莊稼保護會議 的殺蟲劑手冊，第11版（1997)，第1147頁； (XLI) (士）-5-胺基-1-(2,6-二氯-〇>，〇〇,〇1-三氟-對_甲苯基）· 4-二氟甲基-亞礙基σ比唾·3·腈（芬普尼（Fipronil))，得自倫敦 之英國莊稼保護會議的殺蟲劑手冊，第11版（1997)，第545 頁； 49 200808810 (XLII)(RS)-a-氰基-4-氟-3_ 苯氧基节基（1RS，3RS ; 1118,3118)_3-(2,2-二氯乙烯基）-；2,2_二甲基環丙烷羧酸酯（爲_ 赛扶寧（Cyfluthrin))，得自倫敦之英國莊稼保護會議的殺蟲 劑手冊，第11版（1997)，第295頁； (XLIII)(4-乙氧基苯基）-[3-(4-氟-3-苯氧基苯基）丙 基](二曱基）矽烧（石夕護芬（Silafluofen))，得自倫敦之英國莊 稼保護會議的殺蟲劑手冊，第11版（1997)，第1105頁； (XLIV)(E)-a-( 1，3_二甲基-5-苯氧基吼唾-4-基_亞甲基 胺基氧）-對-甲苯甲酸三級丁酉旨（芬普瞒（Fenpyroximate))， 得自倫敦之英國莊稼保護會議的殺蟲劑手冊，第丨丨版 (1997)，第 530 頁； (XLV)2-三級丁基三級丁基节基硫基）〜4_氣嗒哄_ 3(2H)-綱（畢達本（Pyridaben))，得自倫敦之英國莊稼保護會 議的殺蟲劑手冊，第11版（1997)，第1161頁； (XLVI)4-[[4-(l，l-二甲基苯基）苯基]乙氧基]-喧唾琳（芬 殺瞒（Fenazaquin))，得自倫敦之英國莊稼保護會議的殺蟲 劑手冊，第11版（1997)，第507頁； (XLVII)4-苯氧基苯基-(RS)_2_(吼啶基氧基）丙基·醚（百 利普分（Pyriproxyfen))，得自倫敦之英國莊稼保護會議的 殺蟲劑手冊，第11版（1997)，第1073頁； (XLVIII)5-氯-N-{2-(4-(2_乙氧基乙基）_2,3_二甲基苯氧 50 200808810 基]乙基} 6乙基口在欠_4_胺（畢汰芬（pyHmidifen))，得自倫 敦之英國莊稼保護會議的殺蟲劑手冊，第η版（1997)，第 1070 頁； (XLIX)(E)-N-(6-氯-3-吡啶基甲基>Ν_乙基_Ν、曱基_2_ 硝基亞乙浠基一胺（烯咬蟲胺（Nitenpyram))，得自倫敦之英 國莊稼保護會議的殺蟲劑手冊，第u版（1997)，第88〇頁； (LKEhNMA氯-3K基）曱基]_N2_氰基-Nl_甲基乙 _ 脒（NI·25 ’亞滅培（Acetamiprid))，得自倫敦之英國莊稼保 護會議的殺蟲劑手冊，第11版（1997)，第9頁； (LI)阿維菌素（Avermectin) Bl，得自倫敦之英國莊稼保 護會議的殺蟲劑手冊，第11版（1997)，第3頁； (LII)來自植物的昆蟲活性萃取物，特別是 (2尺，6&8，12&8)-1，2,6,6&，12，12&-六氫-2-異丙浠基-8,9-二曱氧 基-苯並吡喃（Chr〇men〇)[3,4-6]呋喃[2,3-h]色烯_6·酮（魚藤 * 酮（Rotenone))，得自倫敦之英國莊稼保護會議的殺蟲劑手 冊，第11版（1997)，第1097頁；及來自印度苦楝（Azadirachta indica)的萃取物，特別是印苦楝子素，得自倫敦之英國莊 稼保護會議的殺蟲劑手冊，第11版（1997)，第59頁；及 (LIII)包括具昆蟲活性的線蟲之製劑，較佳為嗜菌異小 桿線蟲山ϋ 及馬吉狄異小桿線 蟲（//以wkW/沿megzWb)，得自倫敦之英國莊稼保護會 51 200808810 議的殺蟲劑手冊，第11版（1997)，第671頁；夜蛾斯氏線 蟲（57以·似/Wiz’w)，得自倫敦之英國莊稼保護會議的 殺蟲劑手冊，第11版（1997)，第1115頁及螻蛄斯氏線蟲 (义dnerwma ，得自倫敦之英國莊稼保護會議 的殺蟲劑手冊，第11版（1997)，第1116頁； (LIV)可從枯草桿菌（Bacillus subtilis)獲得的製劑，得 自倫敦之英國莊稼保護會議的殺蟲劑手冊，第U版〇997)， 弟72頁，或從株蘇雲金桿菌（万⑷獲得， 除了分離自GC91或NCTC11821的化合物外；得自倫敦之 英國莊稼保護會議的殺蟲劑手冊，第U版（1997)，第73 頁； (LV)包含昆蟲活性真菌的製劑，較佳為蠟蚧輪枝菌 /ecam·/)，得自倫敦之英國莊稼保護會議的殺 蟲劑手冊，第11版（1997)，第1266頁；布拉格尼替白彊 菌（&⑽verb 6ro^n_am_z·)，得自倫敦之英國莊稼保護會議 的殺蟲劑手冊，第11版（1997)，第85頁；及球孢白礓菌 huh⑽），得自倫敦之英國莊稼保護會議的殺 蟲劑手冊，第11版（1997)，第83頁； (LVI)包含昆蟲活性病毒的製劑，較佳為歐洲新松葉蜂 ΜΓί//6Γ)ΝΡν，得自倫敦之英國莊稼保護會議 的殺蟲劑手冊，第11版（1997)，第1342頁；甘藍夜蛾 52 200808810 ，得自偷敦之英國莊稼保護會議 的殺蟲劑手冊，第11版（1997)，第759頁；及蘋果蠹蛾顆 粒（Cyd/a pom⑽e//(2 gr⑽病毒，得自倫敦之英國莊稼 保護會議的殺蟲劑手冊，第11版（1997)，第291頁； (CLXXXI)7-氯-2,3,4a，5-四氫-2-[甲氧基羰基（4-三氟代 甲氧基苯基）-胺甲醯基]吲哚[l，2e]腭唑啉-4a-羧酸酯（DPX-MP062，因多西卡伯（Indoxycarb))，得自倫敦之英國莊稼 # 保護會議的殺蟲劑手冊，第11版（1997)，第453頁； (CLXXXII)N’-三級丁基-N’-(3,5_二甲基苄醯基）-3-甲 氧基-2-甲基苯并醯肼（RH-2485 ，甲氧蟲醯阱 (methoxyfenozide))，得自倫敦之英國莊稼保護會議的殺蟲 劑手冊，第11版（1997)，第1094頁；及 (CLXXXIII)(N’-[4-曱氧基-聯苯基-3-基]-肼羧酸異丙基 酯（D 2341)，得自布萊頓莊稼保護會議（Brighton Crop • Protection Conference)，1996，487-493 ; (CLXXXIV)賜諾殺為斯賓諾辛（Spinosyn)A與斯賓諾辛 D之混合物；US-5,3 62,634 ; (R2)書摘要，第212屆ACS 奥蘭多國家會議（National Meeting Orlando)，FL，8 月 25· 29 日（1996)，ARGO-020。出版者：華盛頓（Washington)D.C· CONEN : 63BFAF的美國化學協會。 由於上述詳述的結果，本發明之進一步基本觀點係關 53 200808810 於一種組合絮 w ’以便在溫血非人類動物中同時治療炎性 症狀及控制狹 ’、 、二θ重要的寄生生物，該製劑之特徵為一獸醫 組合物，里广7 1 — " 、承了式1之化合物外尚包含至少一種具有相同 或不同活性^ 辦埤的進一步活性成分與至少一種生理學可接 受的載劑。太a 不發明不限制於此二種之組合。 本發明之χ ^ 個重要目標為提供一種醫藥組合物，其 包含一治療右 β ，、有政1的式ϊ之化合物或生理學可 鹽，, 2 &含有一生理學可接受的載劑。此醫藥組合物非 吊合適於治疼Λ 、… 蜃人類及動物的急性及慢性發炎，且其關於上 a时論之骨藤士 關的疾病顯示出具有非常正面的治療效 “佳的具體實施例中，該醫藥組合物經由全身性途 位（例如，非經 以 、〈或較佳為口服)來、給藥至人類或動物， 預防性或較佳作為治癒性療法。 來伴/月的進—步目標為提供-種治療組合物，以便用 二=、治療及修復非人類動物之結締組織；及一種用來 類或動物患者的結締組織之方法。 本發明的重要邱八& 當攝μ “為—用於口服給藥之醫藥組合物， 組合物時，其可有效地治療 舒服，其中該疾病有諸如“ 以的疼痛及不 關節* 有邊如(但不限於)類風濕性關節炎、骨 關即炎、髋關節發育 不王、幼年型類風濕性關節炎、軟組 54 200808810 、扭傷、頭痛、背痛及在 織風渔病、痛風、腰背痛、煩惱 運動及運用後的一般肌肉腫痛。 一種欲口服給藥的組 本發明之仍然另一個目標為提供 合物，其可改善罹患慢性炎性 的那些人類及動物之一般健康 being)。 疾病（包括風溼病及關節炎） 、品質生活及安適狀態（well

本叙明之更進步目標為提供一種安全及有效的組合 物，其可使用來減低合成的非類固醇抗炎性藥物…said) 之劑量或取代該藥物’而根據症狀來、冶療人類及動物的疼 痛、發炎及腫大。 本發明之目標亦為提供一種安全及有效的組合物，其 可使用在個體中用來治療疼痛、發炎及腫大，其由於胃毒 性、腸子不耐性及腎臟損傷的風險而不再想要nsaid。 本务明之進一步目標為提供一種組合物，其可使用已 經嚴厲及正確地鑑別、分析及已文件化的各別生物植物性 藥物成分（已從其中萃取出活性成分而製備成濃縮劑）來配 製，此將導致最後的組合物將經標準化而包含最小程度具 有想要的生理學特性之某些指示劑化學物質。 本發明的較佳具體實施例有： •一醫藥組合物，其一起包含一有效量式I之化合物 與一生理學可接受的載劑。 55 200808810 柳皮、 取物。 —诚樂組合物，其額外包含一有效量經標準化的白 綠唇貝、乳香脂酸、葡萄糖胺及/或硫酸軟骨素之萃 更佳的劑形為每曰劑量中包含約0.1至約500毫克/ 公斤/天的式I之化合物，且i至約5〇〇毫克/公斤/天較佳， 約0.1至約100毫克/公斤/天更佳，2至約1〇〇毫克/公斤/ 天更佳，約2至約25毫克/公斤/天甚至更佳。 • •該醫藥組合物可有利地為一種獸醫組合物。 •本發明的較佳具體實施例顯現在一醫藥組合物中， 其每日劑量包含約10至約5〇〇毫克/公斤的白柳皮、約1〇 至、、々5 0 0宅克/公斤的胎貝萃取物及約2至約1 〇 〇毫克/公 斤的乳香脂酸類。 •此醫藥組合物之每曰劑量若包含額外1至4〇〇毫克/ 公斤的葡萄糖胺及/或i至5〇〇毫克/公斤的硫酸軟骨素的 • 話甚至更佳。 •較仏的具體實施例由一種可用來預防、超防樂 (metaphylaxis)或治療非人類動物之骨關節炎及/或可用來 減低發炎及與身體部分的急性發炎相關之疼痛的方法組 成。此方法如先前指出般包括給藥該組合物。 •另一個較佳的具體實施例由使用該獸醫組合物之一 且使用一用來預防、超防禦或治療人類或動物的骨關節炎 56 200808810 之方法所組成。 •亦較佳的是，將式I之化合物使用來製造一醫藥組 口物，该組合物可較佳地用來預防、超防禦或治療人類或 動物的骨關節《，特別可用來減低發炎及與身體部分之急 性發炎相關的疼痛及/或可用來減低發炎及與身體部分（特 別疋關節）之急性發炎（由於損傷或由於關節炎症狀或其它 疾病症狀）相關的疼痛。 •進一步較佳的具體實施例為此醫藥組合物可用來預 防、超防禦或治療骨關節炎。 •再者，該用來預防、超防禦及治療人類或動物的骨 關即火之方法包括將一如上述所定義的組合物給藥至該人 類或動物較佳。 •較佳的治療為將所描述的式I之化合物之一單獨口 服給藥或與另—種有益的組分組合著（以—醫藥組合物形式 較佳）給藥。 顯而易見的是’本發明之活性成分可與進一步有益的 物質（諸如維他命，例如來自B系列或錳鹽）結合。 在本毛月的3個較佳具體實施例中，該用於口服治 療J开v可由或多種用於動物口服耗用的膝囊或鍵劑所 組成。於此之前所定義的劑量範圍意謂著每…公斤體 重的量。此劑量可以單一每曰劑形(其中全部組分皆存在) 57 200808810 來、口藥。再者’可用於本發明之營養補充品組合物可每天 -藥夕於一-欠，較佳為兩次。每日給藥次數將依非人類動 物接受者之需求而定。不同的結缔組織病症及損傷可需要 不同量之本發明組合物。在那些考量下，可依該非人類動 物的特別需求而給藥數種劑量。 可利用習知的方法來製得本發明之這些醫藥組合物。 例如’可根據習知的調配技術在密切的混合物中結合上述 描述之成分（作為活性成分）與至少—種合適的載劑。該載 劑必需為一種生理學可接受的載劑，且可依想要給藥的製 劑形式而採用廣泛多種形式。 在製備口服劑形之獸醫組合物時，可使用任何通用的 獸醫媒質。對口服液體製劑(例如，懸浮液、藥液醜、飼料 添加劑及溶液)來說’可使用包含例如水、油類、醇類、調 味劑、防腐劑、著色劑及其類似物之媒質。可使用一生理 學可接受的載劑(諸如澱粉類、糖類、稀釋劑、粒化劑、潤 π d結合劑、瓦解劑及其類似載劑）來製備固體油（例如， 叙末、膠囊、藥片、糖衣錠、錠劑、微膠囊化的顆粒、微 ^劑、經塗佈的顆粒及菱錠劑）。膠囊或錠劑為較佳的口服 劑形。亦可使用經控制的釋放形式。菱錠劑、錠劑、藥片、 糖衣錠及膠囊代表最優良的口服劑量單位形式，因為其容 易給藥’在此實例中，可明顯地使用固體的獸醫用载劑。 58 200808810 若必要聘，錠劑可使用標準技術來塗佈上糖衣或腸内塗 層。較佳的劑形由高度美味的錠劑所組成，其中該錠劑由 一美味的基質（其中該活性成分以經味道遮蔽的形式摻入） 組成。本發明之組合物可為這些口服劑形的一或多種形 式’即’單一劑量可於多重形式中。 對欲給藥至人類或動物（諸如，經馴養的動物、家畜及 寵物）之調配物組合物來說，可使用已從醫學及獸醫實施於 口服盍侖製劑形式熟知的佐藥及載劑。 合適之生理學可接受的載劑特別有充填劑，諸如糖 類，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纖維素製劑及/ 或4 H弓類，例如碟酸三約或填酸氫約；在較寬廣的意義 上’其亦包括結合劑，諸如澱粉糊（例如可使用玉米、小麥、 米或馬鈴薯澱粉）、明膠、特拉加康斯樹膠、甲基纖維素； 及/或若必要時，崩解劑，諸如上述提及的澱粉類，在較寬 廣的意義上，其亦可為羧甲基澱粉、交聯的聚乙烯吡咯啶 酮瓊知、藻酸或其鹽（諸如藻酸鈉）。賦形劑特別有流動 凋即劑及潤滑劑，例如矽酸、滑石、硬脂酸或其鹽（諸如硬 月曰酉文鎮或_)及/或聚乙二醇。該鍵劑核心可提供合適的（若 適田店，腸内）塗層，尤其是可使用濃的糖溶液（其可包含 阿拉伯膠、滑石、聚乙烯°比略咬酮、聚乙二醇及/或二氧化 欽）、或在合適的有機溶劑或溶劑混合物中之塗佈溶液；或 59 200808810 對腸内塗層之製備來說，合適的纖維素製劑（諸如，乙醯基 纖維素g太酸酯或羥丙基甲基纖維素献酸酯）溶液。可將染 料、調味料或顏料加入至該錠劑或錠劑塗佈物，例如用於 鑑別目的或指示出不同的活性成分之劑量。 進一步可口服給藥的組合物包括由凝膠組成之硬質膠 囊，且亦包括由凝膠及塑化劑（諸如甘油或山梨糖醇）組成 的軟密封膠囊。該硬質膠囊可包括呈顆粒形式之活性成 分，例如在含有充填劑（諸如乳糖）、結合劑（諸如澱粉類）及 /或助流劑（諸如滑石或硬脂酸鎂）及若適當的話安定劑之干 合物中。在軟膠囊中，該活性成分溶解或懸浮在合適的液 體（諸如，脂肪油、烷烴石蠟油或液體聚乙二醇類）中較佳， 且同樣地可加人安定劑。在其它形式當中，可容易呕嚼及 整顆呑下二者的膠囊較佳。 本發明之組合物可以熟知的方式來製備，例如可使用 習知的混合、粒化、塗佈、溶解或冷束乾燥方法。可例如 藉由結合該活性成分與固體載劑、粒化所產生的混合物(若 適當的話）、及加工該混合物或顆粒⑶必要或需要時）以便 在加入合適的賦形劑後形成錠劑或錠劑核心，來獲得一口 服給藥用之醫藥組合物。 ' 可在呈標準固體形式之這些組合物中使用天然額外的 活性成分(如柳樹皮、賠貝萃取物及乳香脂酸)，且與在調 200808810 配技藝中習知使用的佐藥之（至少）一種（諸如增量劑，例如 溶劑或固體栽劑’或表面活性化合物(界面活性劑”―起較 仫對使用在人類及動物（諸如，經剔養的動物、家畜及籠 物）中來說’當然僅使用生理學可接受的佐藥。 顯而易見的是，本發明之式！的化合物可與進—步有 益的物質（諸如維他命，例如來自B系列或猛鹽）結合。 再者及特別是使用在大型動物中，纟發明《組合 物可例如以勺子來給藥。這些製劑可利用習知的方法製 得。例如’為了製備本發明之醫藥組合物，可根據習知的 化口技術將-或多種式j之化合物與合適的載劑親密地混 合。該載劑可依想要給藥的製劑形式而採用廣泛多種形 式例如，口服、舌下、鼻、喉f、直腸、經皮或#㈣ 式。 在製備口服劑形之組合物時，可使用任何通用的醫藥 媒質。對口服液體製劑(例如，懸浮液、藥液酏、飼料添加 d及/合液）來祝，可使用包含例如水、油類、醇類、調味劑、 防腐劑、著色劑及其類似物之媒質。可使用諸如澱粉類、 糖類、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、結合劑、瓦解劑及其類 似載d來製備一固體油(例如，粉末、膠囊、藥片、糖衣錠、 d微膠囊化的顆粒、微錠劑、經塗佈的顆粒及菱錠劑）。 膠展或旋劑為較佳的口服劑形。亦可使用經控制的釋放形 200808810 式。菱旋劑、錠劑、藥片、糖衣錠及膠囊代表最優良的口 服劑量單位形式，因為其容易給藥，纟此實例中，可明顯 地使用固體醫藥載劑，若想要時，該㈣可使用標準技術 來塗佈糖或腸内塗層。本發明之組合物可為這些口服劑形 的一或多種形式，即，單一劑量可為多重形式。 對非經腸式產物來說，該載劑通常將包含無菌的水， 然而可包含其它成分以例如辅助溶解度或用於保藏目的。 亦可製備成可注射的m浮液，在此實例中，可使用適當的 液體載劑、懸浮劑及其類似物。 對欲、’、6某至人類、經馴養的動物、家畜及寵物之調配 物組合物來說，可使用已從醫學及獸醫實施於口服、非經 腸式及植入形式熟知的佐藥。 合適的載劑特別有填充劑，諸如糖類，例如乳糖、嚴 糖、甘露醇或山梨糖醇；纖維素製劑及/或填姻類，例如 磷酸三鈣或磷酸氫鈣；在較寬廣的意義上，其亦包括結合 劑，諸如澱粉糊（例如可使用玉米、小麥、米或馬鈴薯澱粉）、 明膠、特拉加康斯樹膠、曱基纖維素；及/或若必要時，崩 解劑，諸如上述提及的澱粉類，且在較寬廣的意義上，其 亦包括羧甲基澱粉、交聯的聚乙烯基吡咯烷酮、瓊脂、藻 酸或其鹽（諸如藻酸鈉）。該賦形劑特別有流動調節劑及潤 m ^例如矽馱、滑石、硬脂酸或其鹽（諸如硬脂酸鎂或鈣） 62 200808810 及/或聚乙二醇。該錠劑核心可提供合適的（若適當的話， 腸内）塗層，尤其是可使用濃的糖溶液（其可包含阿拉伯膠、 滑石、聚乙烯基υ比嘻烧酮、聚乙二醇及/或二氧化鈦），或 在合適的有機溶劑或溶劑混合物中之塗佈溶液，或對製備 腸内塗層來說，合適的纖維素製劑（諸如，乙醯基纖維素酞 酸酯或經丙基曱基纖維素酞酸酯）溶液。可將染料、調味料 或顏料加入至錠劑或錠劑塗佈物，例如用於鑑別目的或指 示出不同活性成分的劑量。

進步可口服給藥的醫藥組合物包括由凝膠組成之硬 貝膠囊，且亦包括由凝膠及塑化劑（諸如，甘油或山梨糖醇） 組成的軟密封膠囊。該硬質膠囊可包括呈顆粒形式的活性 成分，而例如於含有填充劑（諸如乳糖）、結合劑（諸如澱粉 類）及/或助流劑（諸如滑石或硬脂酸鎂）及安定劑（若適當的 話）之混合物中。在軟膠囊中，該活性成分溶解或懸浮在合 適的液體（諸如，脂肪油、烷烴石蠟油或液體聚乙二醇類） 中車又佳，且同樣可加入安定劑。在其它形式當中，可容易 吸嚼且亦可整顆呑下二者的膠囊較佳。 合適於非經腸式給藥的調配物特別有呈可溶於水的形 式(例如，可溶於水的鹽)之活性成分的水溶液；且在較寬 廣的意義上，其亦包括該活性成分之懸浮液，諸如使用合 適的親油性溶劑或媒劑（諸如油類（例如芝麻油），或合成脂 63 200808810 肪酸醋類(例如油酸乙酿、或三酸甘油脂))之合適的油狀q 射心浮液或包含黏度增加劑(例如，羧甲基纖維素鈉_ ° 山梨糖醇及㈣萄聚糖）及若適t的話安定劑之水性= 射懸浮液。 4 可以熟知的方式來製備本發明之醫藥組合物（藥物 例如可使用習知的混合、粒化、塗佈、溶解或冷滚乾燥方 法。可例如猎由結合該活性成分與固體載劑、粒化所產的 混t物（若適當的話）、及加工該混合物或顆W若必要μ 要時）以便在加入合適的賦形劑後可形成一鍵劑或鍵劑核 心’來獲得口服給藥用之醫藥組合物。 在這些組合物中所使用的活性成分可為純形式及為一 固體活性成分（例如，以特定 ^ 符疋的顆粒尺寸），或與在調配技 邊中習知使用之（至少）一籍#遂 種佐樂(诸如增置劑’例如溶劑或.. 體載劑’或表面活性化合物「只 化口物（界面活性劑））一起較佳。對 使用在人類、經制養的動物、家畜及寵物中來說，當然僅 使用生理學可接受的佐藥。 最重要觀點。 雖然本發明已經討論，但將可從 例中更明顯地察覺及較 於担Μ 群本务明，其令該些實例意 人/、闡明而非為限制。它們代 气表本♦明的較佳具體實施 用於人類或動物之醫藥組合物（藥物）亦形成本發明的 -¾ Ms wl· Λ 下列特定的調配物實 64 200808810 例 本發明之優點卑％ 彳描述及申請專利範圍中變成更 完整地明瞭，或可藉由银 ^ 稽田具仃本發明來獲悉。 在下列使用於人類、經•訓養的動物、家畜及寵物之調 配物實例中’名稱”活性成分，，經了解意謂著-或多種在申 請專利範圍第i項中所 J牛之活性成分，且化合物[2,7-二 氯-10-甲氧基-3_噻-9_吖·笼並「〇# 本开[f]奧-(4Z)·亞基]•醋酸較佳。 調配物會 宜差JLU :錠劍:可扣π制规 如下I備一包含式I之化合物的 錠劑： 25克 100.7 克 6.25 克 5·〇克 5.0克 1·8克 適量 (對1000顆錠劑來說） 活性成分 乳糖 小麥澱粉

聚乙二醇6000 滑石 硬脂酸鎂 去離子水 复A :首先，讓全部 〇·6毫米之篩網。然後， 一半的澱粉 的固體成分通過一具有篩孔尺寸 屍合該活性成分、乳糖、滑石及 將另外一半的澱粉懸浮在4〇毫升之水中， 65 200808810 至該於100毫升的水中之聚乙二醇的沸 的澱粉糊加入至該混合物，然後，將其 粒化’加入水（若適當的話）。在35t:下乾燥該粒狀物過夜， 通過篩孔尺寸1.2毫米的篩網，與硬脂酸鎂混合及壓縮， 以形成二邊凹陷且直徑6毫米的錠劑。 裝_11_·(每顆包含總共〇 〇183克的活性成分）如下製傷： 氣合物（對1〇,〇〇〇顆錠劑來說)

活性成分 183.00克 乳糖 馬龄著殿粉 硬脂酸 滑石

且將此懸浮液加入 騰溶液。將所產生 290.80 克 274.70 克 10·00 克 217.00 克 2·50 克 32.00 克 適量 硬脂酸鎂 膠體氧化矽 乙醇 以硬脂酸的乙醇溶液來弄濕該活性成分、乳糖與274.70 克的馬鈴薯;殿粉之混合物，透過一篩網來粒化。在乾燥後， 加入剩餘的馬鈴薯澱粉、滑石、硬脂酸鎂及膠體氧化矽， 壓縮該混合物以形成每顆重量0.1克之錠劑，若如此想要 的居’可评估其以允許對劑量進行較細微的調整。 每顆包含總共0 022克的活性成分， 66 200808810 其可如下製備： IL金复(對 1000顆膠囊來說） 活性成分 22.00 克 乳糖 249.80 克 明膠 2.00 克 玉泰蜀粉 10.00 克 滑石 15.00 克 水 適量

將該活性成分與乳糖混合，以該凝膠的水溶液來均句 弄濕該混合物且透過一具有篩孔尺寸1.2-1.5毫米之篩網來 粒化。將該粒狀物與乾玉米粉及滑石混合，且將3〇〇亳克 的部分填入一硬質凝膠膠囊（1號尺寸）中。 (飼料添加劑） # 0· 1 6重量份的活性成分， 4.84重量份的二級磷酸鈣、氧化㉟、二氧化矽 (aerosil)、碳酸鹽或碳酸鈣，與. 95重量份的動物飼料進行混合直到均勻； 或 0.41重量份的活性成分， 勻 5·〇〇重里☆的二氧切（a⑽⑼)/碳酸卵：1)，與 94.59重量份之商討料的_進行混合直到均、 67 200808810 實施例F4 :巨丸（boli): I 活性成分 33·〇0% 甲基纖維素 °·8〇〇/0 矽酸（高度分散） 0_8〇% 玉黎蜀粉 8·4〇〇/0 ； 或 II 活性成分 16·〇0〇/〇 乳糖（結晶） 22·5〇% 玉黍蜀粉 17·〇〇% 微晶纖維素 16·5〇〇/0 硬脂酸鎂 !·〇〇% 在該物質已膨脹 首先，將甲基纖維素攪拌進入水中

後’將石夕酸稅拌在其中且讓該混合物均句地懸浮。混八兮 活性成分及玉米粉。將該水性懸浮液加入此混合物中且將 其捏成生麵團。經由12M篩網來粒化所產生的主體且乾 燥。在進一步步驟中，讓全部4種佐藥完全混合。最後， 混合從先前二個分步驟所產生之預混合物且壓縮，以形成 巨丸。 實施例F5 :注: A.油狀媒劑（緩 活性成分 0.1-1.0 克 68 200808810 落花生油 加至100毫升； 活性成分 芝麻油 加至100毫升。 製備:將該活性成分溶解在部分的油中並攪拌，且若 適當的話溫和地加熱，然後補足至想要的體積，無菌過濾 0 過一具有孔洞尺寸0.22微米的合適薄膜過濾器。 提供下列製備及應用實例，以便解釋本發明，但本發 明不限於這些實例的各別觀點。 實施例F6 :溶液（以飲用水稀釋）： 15%在2,2-二甲基-4-羥基甲基1-1，3-二氧戊環中的活 性成分 10%在二甘醇單乙基醚中的活性成分 _ 10%在聚乙二醇（分子量300)中的活性成分 5%在甘油中的活性成分 實施例F7 :可溶的粉末： 25份的活性成分 1份的硫酸月桂酯鈉 3份的膠體氧化矽 7 1份的尿素 69 200808810 化合該些構成物，且以人 、、e人％ σ、的研磨機來細微地研磨該 此合物。可將其它具有 .,ν 的，舌性成分或試劑（其面對活 性成分呈惰性且可由欲治 1、曲對活 維他人、e人 、 '或動物接受）或礦物鹽或 、准他〒化合至所描述的組合物。 可製得許多改質而沒有離開本發明的基本精神。因 匕，將由熟習該項技術者在伴隨的申請專利範圍内察知， 亦可於已經特別描述於本文中 甲的只例外來實行本發明。 非人類動物用之獸嫛细人 、、5物（樂物）形成本發明之非常 重要的觀點。 但是本發明不 下列製備實例闡明本發明之製備方法 限於特定的化合物及製程條件。 製備實施例

在配備有機械搜拌器、數位溫度計、添加漏斗及具有 氮氣輸入輸出口的凝結器之4_頸圓底燒瓶中，充入氯甲酸 乙M2.21公斤）及乙腈（ι·97公斤）。將該透明溶液冷卻至_1〇 C，且在-1〇。(：下於2小時期間加入於吡啶（2·42公斤）中的 4_氯蒽酸溶液（1公斤）。之後，維持攪拌丨小時。將溫度慢 200808810 、提汁至1G C，且在15°C下於1〇分鐘期間加人甲苯（3 47 公斤)，接著為在15°C下於5分鐘内加入去離子水(4公斤)。 5 C下攪拌該混合物5分鐘且遺留至澄清1 〇分鐘。拋 棄底水層且於5分鐘内加人去離子水（2公斤），並在i 5 ::下有效率地攪拌。在授拌5分鐘後，於ι〇分鐘内將該 :合物遺留至澄清並拋棄底部水層。《 2公斤的水重覆洗 ‘兩久。纟35 t之減壓（Μ，亳巴）下蒸發掉甲苯。在所 產生的混合物(2升)中，加入庚烷(3升)超過$分鐘。攪拌 該混合物且將内部溫度冷卻至，。C4〇分鐘。在此溫度下 授摔該混合物另外1小時。’然後，利用過攄來收集固體， 以庚院清洗㈤升）及在价之真空（8(M⑽毫巴）中乾燥。 由此方法所獲得的粗產物具有熔點83_88(>c，直接將其使 用於下一個步驟。 1 例 噻-9-吖- 土 10' 之

在配備有機械授拌器、數位溫度計、添加 氮氣入口-出口的凝結器之4_頸圓底燒瓶中，充 兄入σ塞吩-3 - ㈣（448.2幻及四氫咬喃 現讦U溶解。將該 71 200808810 溶液冷卻至〇°C且於5分鐘内加入二異丙基胺（245毫升）。 然後，加入1·6Μ在己烷中的丁基鋰溶液（4.8升）2.5小時， 同時將内部溫度維持在〇 C。在冷卻至-6 5 °C前，授拌該混 合物額外1小時。然後，於1小時内加入已溶解在四氫吱 喃（1.7升）中的7 -氯-2-乙氧基-苯并[d][l，3] °惡嗦-4·蒙1(830 克）。在-65°C下攪拌該混合物1小時，然後，於4〇分鐘内 將其升溫至〇°C並攪拌30分鐘。然後，於10分鐘内加入 ® 水（4升），將溫度提昇至20°C。在減壓下移除有機溶劑濃 縮之前，於此溫度下攪拌該混合物16小時。對此殘餘物 加入乙醇（11升）及氫氧化鋰（295.5克）。於45分鐘内將該 混合物加熱至60°C，在此溫度下攪拌3小時，然後，於丄〇 分鐘内將溫度提昇至75T：，且在溫和的迴流下加入氫氯酸 (2升，37% m/m)10分鐘。在60-65°C下攪拌該混合物！小 時。然後，將該懸浮液冷卻至室溫及收集固體，以水（總共 ⑩ 4·2升）、乙醇（總共5升）清洗5次且在真空（60。(：，50毫巴） 下乾燥，以產生具有熔點>280°C的標題化合物。 复AM P3 : 7-氯-10-曱氧基-3-噻-9-吖-茉并

72 200808810 在配備有機械攪拌器、數位溫度計、添加漏斗及具有 氮氣入口-出口的凝結器之4-頸圓底燒瓶中，充入7_氯_ 9H-3-噻-9-吖·苯并[f]奠-4,10-二酮（559.6 克）、甲苯（6·8 公 斤）及二甲基曱醯胺（100.73克）。在該攪拌的懸浮液中，於 20-25°C下於5分鐘内加入氯氧化磷（357 2克）。以甲苯來 沖洗（774克）吸管，然後於1小時内將溫度提昇至i〇fC並 連續攪拌約5小時。然後，將該混合物冷卻至_5它，且在_ 籲 5°C下於30分鐘内加入30%的甲醇鈉（1.43公斤）溶液。在 加入後，於1小時内將該混合物升溫至4〇艽，且在20 — 45 °c之減壓下蒸餾溶劑。在該殘餘物中，加入去離子水（6·7 公斤）且在減壓下將該混合物濃縮至7升。然後，加入庚烷 (3.06公斤）並將溫度於1小時間提昇至7〇。〇，接著額外攪 拌10分鐘。然後，將該懸浮液冷卻至〇它且利用過濾收集 固體，以庚烷（2x383克）及去離子水（2χ11公斤）清洗，且 _ 在65 C之真空下乾燥以產生具有熔點Η%」97的標題化 合物。 氯-ίο-甲氧卷二^噻_9_吖_茉并 亞基μ醋酸之f偌

73 200808810 在配備有機械攪拌器、數位溫度計、添加漏斗及具有 氮氣入口-出口的凝結器之4-頸圓底燒瓶中，充入氫化鋰（25 克）及二甲基亞砜（3.55公斤）。於20下，在該懸浮液中於 30分鐘内加入醋酸三甲基膦酯（574 1克）。在3(Γ(：下攪拌 該反應混合物1小時，然後，使用粉末漏斗加入一部分的 7-氯-10-甲氧基-3-噻-9-吖-苯并[f]奠-4-酮（700克），之後， 鲁 以二曱基亞砜（306克）沖洗。將溫度於4〇分鐘内提昇至6〇 C ’且攪拌該混合物5小時。將該反應冷卻至2 5 °C 3 0分 鐘，且於30分鐘内加入一在去離子水（丨.07公斤）中的氫氧 化鈉（171.2克）溶液。攪拌該混合物30分鐘，然後，加入 醋酸異丙酯（4.3升）及去離子水（7公斤）。在20-25°C下授拌 該二相性混合物5分鐘，且分離出底部水層。在此層中， 加入醋酸異丙酯（2.7公斤），且在攪拌5分鐘後分離該底部 ⑩ 水層。於2〇_3〇°C下，在此水層中，於20分鐘間加入醋酸 異丙自旨（4.9公斤）接著為麟酸（714.5公斤）（最後pH為3_ 3.5)。然後，於60分鐘内將該混合物升溫至6〇-65°C且分 離該些相。以去離子水（2·09公斤）清洗有機相三次，將其 慢慢冷卻至-10°C超過2小時，然後攪拌1小時以允許不希 望得到的異構物部分結晶。過濾該懸浮液且將母液濃縮至 最少。以絕對乙醇（3.32升）來稀釋後者，再次濃縮，以完 全移除醋酸異丙酯。再次以絕對乙醇（3.32升）來稀釋殘餘 200808810 物’且在約60°C下於20分鐘内加入二環己胺（380克）。然 後，將該透明溶液於2小時内冷卻至15°C且保持在此溫度 下1小時’最後過濾。以乙醇（2x275克）清洗固體且在60 °c之減壓下乾燥，以獲得豐富的化合物[7_氯-1〇_甲氧基_3_ 嗟丫-苯并[f]奠-(4Z)-亞基]_醋酸二環己胺鹽。 _ 冷卻至25°c並攪拌1小時。 將後者懸浮在甲醇/水i : 1(9 6)中及加入85%磷酸 (ι〇5·ι克）。在6(rc下加熱該懸浮液5_1〇分鐘，然後將其

L4Z)-亞基1·醋酸之寧僻

寸。過濾懸浮液，且以曱醇/水1 :

亞基]-醋酸。

加入正丁基鋰（1·71升， (4.2升）。將該溶液冷卻至_78。〇及 1.6M在己烷中）超過〗小時。在加 75 200808810 入後，授拌該反應混合# 1小時絲！小時内逐滴加入已 溶解在四氫呋喃（1.4升）中的[7_氯_1〇_甲氧基_3_噻_9_吖-苯 并_-(处亞基]-醋酸（35〇克），同時將溫度維持在喜c 下。在孩下維持攪拌i小時。之後，於45分鐘内經由 一冷管將該黃色溶液轉移至已溶解在四氫呋喃（4 2升）中的 六氯乙烷（779克）溶液中，同時將溫度維持在_25t：。然後， 於30分鐘内將該黃色溶液慢慢加熱至最高〇。〇且保持在此 溫度下30分鐘。然後，於5分鐘内加入去離子水（2·26公 斤）及在真空下濃縮所產生的乳液，以移除溶劑。然後，加 入二級丁基曱基醚（5 ·25升）及水（3升）。在充分攪拌後，移 除有機相及以醋酸異丙酯（7升）來置換。然後，以磷酸（339 升）來酸化該混合物，以獲得pH值2-3。之後，分離該有 栈相且將其濃縮至1/10，加入曱醇（6·2升）及於4〇分鐘内 將溫度提昇至65°C，將該溶液蒸發至體積3·4升，將所產 生的懸浮液冷卻至-15°C及攪拌〗小時。利用過濾來收集沉 殺的結晶，以冷曱醇（500毫升）清洗及在真空（5(rc，2〇_5〇 毫巴）’中乾燥，以產生具有熔點195-197Ό之[2,7-二氯-l〇_ 甲氧基-3-噻-9-吖-苯并[f]奠-(4Ζ)-亞基]-醋酸。 在下列中，Me代表曱基及Et為乙基。 表1 ··式I a之化合物 76 200808810

編號 r4 R, R, R, 烯烴組態 1.001 OH 7-C1 H Me Z 1.002 OH H H Me Z 1.003 OH H H Me E 1.004 OMe H H Me Z 1.005 OMt H H Me Z 1.005 OEt H H Me E 1.007 OH 7-C1 2-C1 Me Z 1.008 OH 7-C1 2-C1 Me E 1.009 OH H 2-C1 Me E 1.010 HN-(CH,)4-NH? 7-C1 2-C1 Me Z 1.011 OH 7-F 2-F .Me Z 1.012 NH, 7-C1 2-C1 Me Z 1.013 NHMe 7-C1 H Me z 1.014 Sme 7-C1 2-C1 Me z 1.015 S(異丙基） H H Me z 1.016 OH 7-C1 2-C1 Et z 1.017 OH 7-C1 3-C1 Me z 1.018 OH 8-C1 2-C1 Me z 1.018 OEt 7-C1 H Me E 77 200808810

1.020 〇(正丙基） 7-F Η Et Z 1.007 的 MP =189-192°C [順式（Z)異構物] 1.008 的 MP =213_216°C [反式（E)異構物] 表2 :式lb之化合物

編號 r4 Rs R, R, 烯烴組態 2.001 OH H H Me Z 2.002 OH H H Me E 2.003 OEt H H Me E 2.004 OEt H H Me Z 2.005 OH 7-C1 H Me E 2.005 OH 7-C1 H Me Z 2.007 OMe 7-C1 H Me E 2.008 OMe 7-C1 H Me Z 2.009 OH H 2-CO?H Me Z 2.010 OEt 7-C1 H Me z 2.011 OH 7-F 2-F Me z 78 200808810

2.012 nh2 7-C1 2-C! Me Z 2.013 NHMe 7-C1 H Me Z 2.014 SMe 7-C1 2-C1 Me z 2.015 S(正丙基） H H Me z 2.016 OH 7-C1 2-C1 Et z 2.017 OH 7-C1 1-C1 Me z 2.018 OH 8-C1 2-C1 Me z 2.019 OEt 7-C1 H Me E 2.020 0(正丙基） 7-F H Et Z

表3 :式Ic之化合物

編號 r4 R, R, R, 烯烴組態 3.001 OH H H Me E 3.002 OH H H Me Z 3.003 OEt H H Me E 3.004 OEt H H Me Z 3.005 OH 7-Ci H Me E 3.006 OH 7-C1 H Me Z 3.007 OMe 7-CI H Me E 79 200808810 3.008 OMe 7-C1 H Me Z 3.009 OH H 3-C02H Me Z 3.010 OEt 7-C1 H Me z 3.011 OH 7-F 3-F Me z 3.012 NH? 7-C1 3-C1 Me z 3.013 NHMe 7-C1 H Me z 3.014 SMe 7-C1 3-C1 Me z 3.015 S(正'丙基） H H Me z 3.016 OH 7-C1 3- Cl Et z 3.017 OH 7-C1 1-C1 Me z 3.018 OH 8-C1 3-Cl Me z 3.019 OEt 7-C1 H Me E 3.020 〇(正丙基） 7-F H Et z

表4 :式Id之化合物

編號 r4 R. R, R, 烯烴組態 4.001 OH H H Me Z 4.002 OH H H Me E 4.003 OMe H H Me Z 80 200808810

4.004 OEt H H Me Z 4.005 OH 7-C1 H Me E 4.006 OH 7-C1 H Me Z 4.007 OMe 7-C1 H Me E 4.008 OMe 7-C1 H Me Z 4.009 OH H a-C02H Me Z 4.010 OEt 7-C1 H Me Z 4.011 OH 7-F a-F Me z 4.012 NH? 7-C1 c-Cl Me z 4.013 NHMe 7-C1 H Me z 4.014 SMe 7-C1 a-Cl Me z 4.015 S(正丙基） H H Me z 4.016 OH 7-C1 a_Cl Et z 4.017 OH 7-C1 d-Cl Me z 4.018 OH 8-C1 a-Cl Me z 4.019 OEt 7-C1 H Me E 4.020 〇(異丙基） 7-F H Et z 生物學實例 在下列中，”化合物A”代表根據製備實施例P5的下式 之[2,7-二氯-10-曱氧基-3-噻·9_吖-苯并[f]奠-(4Z)-亞基]-醋 酸0 81 200808810

二氯芬酸（衍生自苯醋酸）為一種nsaid(非類固醇抗炎 性樂物）之環氧酶（COX)抑制劑。使用此無選擇性C0X_2抑 _ 制劑來治療類風濕性關節炎、骨關節炎及關節強硬性脊椎 炎’且其亦使用於多種非風濕性炎性症狀上。化學上，其 為顯示出下列化學結構的2-[(2,6-二氯苯基）胺基]苯醋酸之 鈉鹽： ，

資施锏B1:化合物A在患有後膝關筘急性發炎的狗 之效應（惫性疼瘺模型/測力板研究） 目標:此研究的目標為使用尿酸鹽結晶來引發狗的後 膝關節產生滑膜炎之模型，經由動力學步態分析（測力板） 來評估單一劑量的化合物A之止痛及抗炎性效應。 物質及方法:根據已由瑞士（Switzerland)聖奥賓（81> 82 200808810

Aubin)之諾華動物健康研究中心（Novartis Animal Heaith Research Cemter)所認可的方法，且依照瑞士之動物保護法 來進行此試驗。 參A :徵用總共六隻年齡在2至9歲間且重量在J 3 至15.8公斤之小獵犬（4隻雄性及2隻雌性）來進行此研究。 將狗分成二組安置在光及溫度經控制的欄柵中。每隻狗在 早辰^供150-300克的乾粒食物，一天一次。水可經由乳 Φ 頭飲食器自由取食。 盒腎膜炎模啣:在此研究中，藉由關節内（左或右後 膝關節）注射包含15毫克的尿酸單鈉結晶之鹽液（NaC1， 0·9%)懸浮液來引發急性但是可逆的關節炎。 麗節内注射.:以美托味定（medetomidine)(40微克/公 斤’靜脈内）來鎮靜狗。剪除右後膝關節的左邊且經殺菌處 理地製備，以便用於滑膜内注射。將2〇標準規格針橫向 ^ 插入至髌骨韌帶且將其引進關節間隙中。為了保証針的位 置正確，以空的2毫升注射器吸出小量的滑液。然後，經 由先前放置的針將大約2毫升之尿酸單鈉懸浮液注入該關 郎&中。然後’注射*阿替帕美洛（atipamezol)(40微克/公斤， 靜脈内）來拮抗該鎮靜作用。然後，將狗帶回攔柵大約3小 日守°通常來說，在此時期之後，將在狗之經注射的腿上發 &出由注射尿酸單鈉結晶懸浮液所引起的跛腳，其將變成 83 200808810 在站立、行走及小跑期間無法 的跛腳等級不足時，_ 體重的位置。右此時狗 、等該狗從此試驗部分中排除。

&歧：根據該方法，纽射尿料mm浮液後大 、力3小日守，經由口服途徑給藥來進行二治療，且此僅針對 已發展成高程度跛腳的狗來進行。對部分丨來說，將—半 的狗分配給化合物Α治療組’及將其它狗分配給對照組。 對部分2來說，交叉治療，以便讓在部分i中以化合物Α 治療的狗進行給藥安慰劑治療，反之m 〇毫克/公斤 (安慰劑)及2毫克/公斤之劑量來進行給藥治療。僅在給藥 之則將化合物A混合至安慰劑調配物（不含活性成分的微 乳液媒劑）中。每骨以注射器來提供適當的體積（以狗之體 重為準）。之後，以〇.9%的NaC1來洗滌全部的注射器且將 ％加至狗。對照組狗則接受1 〇毫升相同的安慰劑調配 物0 Μ力板:在吾人之研究中使用一可測量3維力量 及推動力的生物力學平台（OR6-6-1000，麻州水城 (Watertown)的先進機械技術公司（Advanced Mechanical

Technologies Inc·))。在給藥治療後，讓狗在測力板上小跑 1、2、3、4及6小時，以獲得受影響的腳之垂直力量及推 動力的資料。基線值包括在誘發跛腳前那天所獲得之測力 板資料，且將其設定為100%狗的能力。為了減少個體間 84 200808810 的變化影響，我們選擇以該基線值的百分比來計算及表示 出該測量資料。使用該測力板及安裝有一軟體（阿奎爾軟體 (Acquire Software)7.20e，密西根州的東方蘭辛（East Lansing) 之牷西根州立大學（Michigan State University)的羅伯威爾 斯（Robert Wells))的電腦，來測量垂直的波峰力量（ZpkF)。 全部的資料皆標準化成狗的體重。亦記錄及貯存其它地面 反作用力（例如，垂直推動力、煞住及推進波峰力量）的資 _ 料，但疋不分析。平均來自在所提供的測量時間點處5至 6個經注射的腳之有用的試驗資料，且以預先值的百分比 來表示。若狗因為它們在其經注射的腿上無法承受足夠的 重量而無法在測力板上小跑以獲得可信賴的度量時，它們 所獲得的計分為零，此表示出該狗無能力小跑。 硬九言又口十•將此研究分成二個部分，每個部分皆相同， 且在每個部分間之恢復週期最少為14天。每個部分由一 馨測力板分析試驗天數組成。實驗設計為一交又設計，其優 點為全部的狗皆接受一次全部治療（化合物a，2毫克/公斤

該經注射的後膝關節在先前試驗中有適當的治療。 鼓在十二隻有計劃地注射尿酸單鈉結晶（在每個部 分中6隻）的狗中，有u 將在注射尿酸單鈉結晶後 隻如預計般引發出滑膜炎，且狗 2至3小時顯示出高等級的跛 85 200808810 腳 隻狗之一次注射引發了中等級的跛腳；在試驗後， 排除此隻狗。全部的狗皆可在24小時内從跛腳完全恢復。 表1顯不出經注射的狗後腿之結果。所顯示出的結果 代表每隻狗六次有效通過之z波峰力量（在一步驟期間，來 自腿，於測力板上的最大垂直力量）的平均值，且以預先值 的百分比來表不。在誘發跛腳前那天測量該預先值。在τ=〇 寸守長：t、/口療。在測力板上於治療前（預先值）及於治療 後的下列日守間點（+1、+2、+3、μ及Μ小時）處進行度量。 二個治療組的各別結果和平均顯示在表丨中。 表1 ·化合物A在狗之尿酸鹽結晶滑膜炎模型中的跛 聯 μ + 4 虛 /ττ—，—丄、

2207 平均 100.0 100.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 2207 平均 100.0 100.0 86 200808810 T+1H 0.0 0.0 T+2H 0.0 —---- Lm_ ti T+3H 86.7 ί^8_ L1L9_ LZ9jJ ^0. T+4H 87.1 — UiaJ 80.9 Ι±6η] 106.1 —--^ L106.1 1 87.7 -----L ^7 ι们顯示出各別狗的測力板結果（經安慰齊!及經化合物 各：）们’°療組之平均’即，五及六隻經注射過後腿且 :1以安慰劑、化合物A治療的狗之z 為預先值的百分比）。 匕、表不 間σ表1中看見，全部的狗皆無法承受體重直到時 測量處。全部經安慰劑治療的狗在整個治療後試驗 列里日寸期（〇至6小 示出_早孜Μ ⑺Ί那組中，一隻狗在Τ+2Η處顯 小孕父早改善 — 其具右7、 二又狗顯示出在T+3H處開始作用， :、波峰力量範圍從71.9至86.7%;最 藥化合物八後4及6 ± 取後一隻狗在給 80.9及78 5%。 ’、時對治療有反應’其具有預先值之 此试驗的結果闡明 用來發展出能治療疼/火之化合物（特別是化合物A)為 的候選化合物。、、诵及龙性效應的醫藥組合物之有前途 風濕性關節炎的大 a 87 200808810 皇直型（在大又荚滕水麈）中之^^ 企il ··化合物a為一種新穎的抗炎性藥物，其可在大 白鼠之二種慢性關節炎模型中以非常好的效力抑制腫大及 組織病理改變。額外的是，其在數種急性發炎之模型中亦 有效。該藥物甚至在劑量高於在慢性疾病模型中的有效劑 Ϊ多於1 0倍下亦具有非常良好的耐受性。 1大白氣中的肖又水腫:研究化合物A在角叉菜 _膠水腫模型中之效應。在此模型中，藉由支疏注射角叉菜 膠來引發急性爪子腊大。該爪子腫大的週期大約8小時且 可在24 +時後完全消除。使用該模型來評估新型治療的 抗炎性活性，且該模型亦對諸如c〇x抑制劑之藥物（如二 乳芬酸，其在該模型中使用作為正對照化合物）敏感。 ▲ 以化合物八（1、3及9毫克/公斤）、二氯芬酸(3 ^ 毫克/公斤）或媒劑（安慰劑調配物）來口服治療公OFA大白 鼠（5隻動物/組）。-小時後（〇小時），讓該大白鼠的後爪接 受100微升1%w/vS 〇.9%之鹽液中的角又菜膠溶液之疏 内注射，且利用微測徑器來測量爪子直徑。在注射角叉菜 膠後…小時’重覆測量爪子直徑。藉由參照經媒劑治 療的動物(0%抑制)來計算爪子在3及5小時處的腫大抑制 百分比。 以化合物A、二氣芬酸及媒劑治療的效應（腫大抑制％) 88 200808810 顯示在表2中。 表2 :化合物A在大白 上之效應 乳角又菜膠水腫模型中 的爪子腫大

藉由在大白既的爪子中進行支疏注射角又菜膠來引發 ㈣。在注射角又菜膠那時（0小時）及在3與5小時處測 量爪子直徑。在角又菜膠注射前丨小時給藥化合物。化合 物A的服用劑量為卜3及9毫克/公斤口服，及二氯芬酸 的服用劑量為3毫克/公斤口服。

化合物A闡明在角又菜膠水腫模型中，於3及5小時 後之劑量相關的抑制在劑量丨至9毫克/公斤。3毫克/公斤 的二氯芬酸在此模型中亦非常有效，其在二時間處具有 87-91 %的抑制。 此忒驗的結果闡明式Ϊ之化合物（特別是化合物a)為 來I展出旎治療關節炎的醫藥組合物之有前途的候選化 合物。 :膠原質引發的關淬灸（软骨保謹、疾病改 89 200808810 質、預防性治準、 RA的動物模型需要可反映出已在人類RA中發現之至 少某些特徵(畢靈罕(腿ingham)等人，1979)。已經建議膠 原質引發的關節炎（CIA)可滿^這些需求（杜雷（Durie)等 人’ 1994)。特別是，在關節病理生理學上的類似性使得此 動物模型對評估抗風濕藥物最具吸引力（竹下（他心⑷等 人’ 1997)。滑膜增生（其為該疾病的完整部分）與白血球漂 移進入關節間隙中並列；亦可發現軟骨表面受磨钕及破壞 (宏大荷（H〇lmdahl)等人，1985)。大白鼠μ(原始由春申 (Trentham)等人（1977)描述）已建立且已以CsA進行大量研 九，其包括二維磁共振成像（MRI)及組織學（貝克曼 (Beckmann)等人，1995; 1998)。一些大白鼠品種對疾病之 發展的敏感性差異已有所報導（克雷莫（Cremer)等人， 1995 ·’ 鐮田（Kamada)等人，1997 ;柯諾澤（Kn〇erzer)等人， 1997) 〇 克對此研究來說，將化合物A及c〇x抑制劑（二 氯芬酸）溶解在一包含5%的葡萄糖（5毫升/公斤）之溶劑中。 一天口服提供一次化合物。使用WAGxBUF/Fl雜交品種的 母大白鼠（重量130克）。將動物劃分成數組，一組為安慰 劑組（N=8)及四組為治療組（每組N=7-8)。在疾病波峰（第〇 天）上開始治療且連續11天。在規則的時間區間處，使用 200808810 微測徑器，在疏骨區域測量後爪的外部厚度來評估 腫大。 在第11㈣’於最後口服服用化合物A或安慰劑後5小 時，在活體内實驗結束時獲得組織學評估用的組織樣品。 結果_ ： •後爪艫大： 大白鼠在免疫前之後爪的平均直徑為3 〇9土〇 〇1毫米， 及立即在以化合物A或二氯芬酸治療前（第〇天）增加至最 _ W 5.36土〇·14毫米。從第〇天至第11天，以媒劑、化合物 A或一氣芬酸治療的動物後爪腫大將減少（表3)。 ：在大白鼠之膠原質引發的關節炎中，以化合物A及 二氯芬酸治療之組其後爪腫大的平均值 媒劑 化合物A -'氣分 酸 0.3毫克/ 1毫克/ 3毫克/ 9毫克/ 1毫克/ 公斤 公斤 公斤 公斤 公斤 n=8 n=8 η=7 η=7 η = 7 η=4 第- 3.119士 3.069 士 0· 3·107±0· 3 · 13 6土 0 · 3.043土0· 3.038±0. 12 0.023 016 046 026 028 024 天 第0 5.356士 5·406±0· 5 · 3 5 0士 0 · 5.379 土 0· 5.364 土 0· 5·300±0. 天 0.446 448 344 224 231 265 第 4.742 士 4.417 土 0· 3.983 土 0· 3.592 士 0、 3.275 土 0· 3.750 土 〇. 11 0.161 079 064 085 038 029 91 200808810 所顯示出的結果為每4-8隻動物組在第_12天（在以型 式η膠原質免疫前，於不完整的弗蘭得（Freund)佐藥中）、 第〇天療開始）及第π天（治療結束）時的爪子直徑（毫米） 之平均±SEM。 化合物A在爪子腫大上的效應顯示在表4中。所顯示 出的資料代表治療（在4種不同增加劑量下的化合物A)以 減少後爪體積（在第2天、第7天及第u天時測量）之能力。 _ :化合物A在大白鼠之由膠原質引發的關節炎中，其

***ρ<0·001，其它值不重要 每天口服提供之劑量0·3、1、3及9毫克/公斤的化合 物Α可快速、劑量相依及統計上明顯地減少後爪腫大（從 第2至U天）。在第〇至U天期間的AUC分析顯露出腫 92 200808810 大抑制中點各別為29士9.2〇/。（在0.3毫克/公斤下）、 37±6.8。/〇(在1毫克/公斤下）、51土7.1%(在3毫克/公斤下）及 67：t5.4%(在9毫克/公斤下）。當每天口服提供劑量1毫克/ Λ斤之一氣务酸時，此化合物可將爪子腫大抑制至有意義 的私度（57±9·9°/〇)。並未在化合物a上觀察到於體重增加 上的有害影響。 •組織學： 在第11天治療結束後，採取關節炎對照大白鼠（經媒 劑治療）死後的後爪，比較以化合物A(0.3、1、3及9毫克 /么斤）或一氯务酸（1毫克/公斤）治療的動物之組織學評分， 其可獲得相當高的組織學評分。 H :化合物A及二氯芬酸在膠原質引發關節炎的大白鼠 之四個組織學參數上的效應 4匕合 物A 二氯芬酸 〇·3毫克/ 公斤 1毫克/公 斤 3毫克/公 斤 9毫克/公 斤 1毫克/公 斤 骨增添 + 4% -28% -35%* -51%** -38% PG喪失 + 1% -13% -28%* -40%* -24% 軟骨損傷 -6% -24% -40%* -56%*** -32% 細胞浸潤 + 8% -7% -25% -34%** ^ -w /U -22% *ρ<0.05，"ρ<0·01，*"ρ<〇·〇〇1(門 _惠特尼威克松 (Mann-Whitney-Wileοχοη)等級和檢定） 93 200808810 化合物A(在劑量0.3至9毫克/公斤/天下）可在最高劑 量下以非常明顯的效應（PtO.Ol)減低四個劑量相依的參數 之分數，從而可清楚地闡明此化合物在受影響的關節内之 磨蝕及組織增殖過程的保護效應。 結言龄一 ••化合物A已經可快速於第2天治療時非常明顯 及劑量相依地減少後爪腫大，此效應在第7至11天的治療 時甚至更強。在此方面上，該化合物相當可與活性來考化 合物（諸如COX抑制劑二氯芬酸）比較。化合物A不會干擾 體重增加（其將指示出負面或有毒的效應）。再者，全部動 物的一般行為皆正常。 在研究結束時，調查大白鼠後爪的四個組織學評估來 數亦明確地闡明出治療功效，此顯示出化合物A會以劑量 相依的方式在受影響的關節内之磨蝕及組織增殖過程中產 生保護效應。 此試驗的結果闡明式j之化合物（特別是化合物A)顯 示出在受影響的關節内之磨蝕及組織增殖過程中有明顯的 治療效應。它們為用來發展出抗炎性醫藥組合物之治療的 醫藥組合物之有前途的候選化合物。

大白鼠之佐藥性關節炎已經為最常使用的慢性發炎模 型。其亦為最常使用來評估抗炎性及抗關節炎藥物的模型 94 200808810 之一（畢靈罕，m3)。在皮膚内注射完整的弗蘭得佐藥後， 會在-些關節中發展出慢性多關節炎（溫特（細叫及納斯 (Nuss)’ 1966)。該病灶之特徵為腫大、骨膜炎及骨重塑。 該病灶主要為關節周圍炎而非真實的關節炎。任何確實發 生的軟骨破壞對骨吸收似乎為二級’且無證據證明直接攻 擊在軟骨上作為起始事件（史密斯（Smith)等人，1982)。 佐藥性關節炎可使用二種不同劑量計劃表來治療：在 以佐藥免疫那時開始（預防性劑量），或從當關節炎反應已 經建立的第15天開始(治療劑量)。更難以以治療劑量計劃 表來抑制佐藥關節炎（如與預防性計劃表比較）。但是，二 種形式的佐藥性關節炎對非選擇性c〇x抑制劑及C〇x2選 擇性抑制劑二者之效應極度敏感，其中可以適當的劑量來 達成70-9G%之腫大抑制。這些模型可對某些已認為與類風 濕性關節炎有關聯過程進行預測。 JI節炎諉發： 對重量150-170克的母威斯塔大白鼠（安置在標 準條件下，每籠5隻動物，食物及水自由取食），在尾巴根 部處皮内注射〇.丨毫升包含〇.6毫克之經冷凍乾燥經加熱 本又死的結核分枝桿菌之礦物 油。以化合物A或安慰劑調配物從第15天至第22天（治 療劑量計劃表）或以化合物A從在免疫後之第〇天至第14 95 200808810 天(預防性劑量計劃表)來口服地治療大白鼠。在實驗結束 日守，使用微測徑器來測量跗骨關節之腫大。為了比較，從 第15天至第29天提供對二氯芬酸二化合物之研究，且在 第 及29天日守4取。藉由參照至經安慰劑治療的關節炎 動物（0%抑制）及經安慰劑治療的正常動物（1〇〇%抑制）來計 π爪子腫大抑制百分比。每組使用五隻動物。使用克魯斯 扣-瓦歷斯（Kruskal_Wallis)無母數AN〇VA接著進行杜恩多 重比較檢驗來分析資料。 結果： 盘一i ·不同劑量的化合物A在發展佐藥引發關節炎之大白 的效應較（預防性劑量計劃表） 腫大（毫 米）士 SEM 7.3±0.2 11.5土0.7 1 0 · 9 土 0.6 9 · 1 ±0.5 7.8 土 0.2 抑制％ 化合物 劑量 毫克/公斤 5毫升/公斤 0.3 1 14.3* 57.1* 88.1

H_〇5(與關節炎對照動物比較）

第0天關節炎控制 第14天關節炎控制 化合物A 口服副量3毫克/公斤之化合物a可在發展佐藥弓丨發 的關即炎中抑制腫大發展88%。所計算的ED5Q為〇·8毫克 96 200808810 /公斤口服。 :不同劑量的化合物A在已建立佐藥引發關節炎的大 白鼠中之效應的比較量計書彳砉、 化合物 劑量 腫大（毫米）土 S.D· 抑制％

_毫克"色^ 關節炎控制 5毫升/公斤 二氯芬酸 1 化合物A 0.3 8.06 土 1.01 - 4.27±0-3 1 47.1* 6.79土0.9 15.8* 4.92土0.63 39.0* 4.41 士 0.59 45.0* 64.7 3

以9名克/公斤/天提供的化合物a可在已建立之佐藥 引u關即火上抑制後爪腫大，其最大抑制約65%。比較 上一氯分笔克/公斤/天）可抑制腫大至最高47%。 盘一^ ·比軚於一或二星期之治療計劃表後，化合物Α在已 f立佐藥引^^^大白鼠中i效應 化合物 劑量 腫大（毫抑制％腫大（毫抑制％ --米)±s.d· 14天治療 7.70 土 1.12 關節炎5毫升/公片。^ Λ 丨 Α 厅 8.62土0.69 控制 97 200808810 1.25 4·22 土 〇·57 51.0* 3.06±0.63 60.3* 2.5 3.40±0·92 60.5* 2.93±〇.8〇 62.0* 5 2·94 土 1.28 65.0* 2.23±〇.66 71.1* *ρ<0·01(與闕節炎對照動物比較，在第22天及第29 天時讀出）。 化合物 A 化合物Α可為ρ又奢士 & _ 樂51發的_炎均制後腳腫 且在"天治療後的最大抑制約 天下之化合物A)。當使用—星 （社 > 毛克/公斤/ 之估計的叫。等於或少於A毫。療計、劃表時，化合物A 2星期治療計劃表時，其少於l25 I公斤口服；及當使用 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 益 98

Claims (1)

1. 200808810 十、申請專利範園： 1 · 一種式I之化合物，

   其中 Q 為或 _0汛3 ; Rl及R2彼此各自獨立地為H、Cl-c6_烧基、Ci々烧 基幾基、c2-c6-烯基、％環烷基、c3々環烷基叛基、 Cl_C6{氧基-Ci-k烧基、二烧基）胺基-Cl_c6_烧 基、G-cv烧基-叛基_Ci_C6•燒基、胺基_c】_c6_烧基、 經炫基、（VC,·烧基胺基_Ci_C6_烧基；或&及&與它們 所連接的氮原子-起形成—包含2至5個碳原子及選擇性 们額外的氮、硫或氧原子之環，且該環可選擇性經1至 4個選自於由下列所組成之群的取代基取代· Ci_C4_烷基及 完氧基； R3為CVCV烧基、cvc6-烧基幾基、c2-c6-烯基、c3,c6· 環烧基、c3-c6-環烷基羰基、Ci_C6_烷氧基_Ci_c6-烷基、二 (ci-c6,统基）胺基-Crcv院基、CVCV魏基-cvcv烧基、胺 基Ci-C6 -烧基、烧基、CrC^ -烧基胺基-CrCr燒 99 200808810 • 基； R4為OH、NH2、CrCV烷氧基、CVCV烷基胺基、二 (cvcv烧基）胺基、胺基（Ci-c6_烧基）胺基、Ci_C6_烧基硫 基、未經取代或經一至五倍取代的芳氧基、未經取代或經 一至五倍取代的芳基胺基，該取代基可彼此各自獨立地選 自於由下列所組成之群：鹵素、硝基、氰基、CrCf烷基、 鹵基-cvc6-烷基、crc6-烷氧基、鹵基-cvcv烷氧基、c2-參 C6-烤基、鹵基-C2-C6 -烯基、C2_C6 -快基、C3-C6 -環烧基、 c2-c6-烯氧基、鹵基-c2-c6-烯氧基、cvcv烷硫基、鹵基-cvcv烷硫基、cvcv烷基砜基氧基、鹵基-cvc6-烷基砜基 氧基、cvcv烷基亞砜基、鹵基-cvc6-烷基亞颯基、cvcv 烷基砜基、鹵基-CrC6-烷基碾基、C2-C6-烯基硫基、鹵基-C 2 - C 6 -細石荒基、C 2 - C 6 -炸基亞石風、鹵；^ - C 2 - C 6 -細;^亞石風 基、C2-C6 -稀基石風基、鹵基-C2-C6 -稀基石風基、Ci-Cf烧基胺 φ 基、二-cvc6-烷基胺基、cvc6-烷基砜基胺基、鹵基-cvcv 烷基砜基胺基、crc6-烷基羰基、鹵基-crc6-烷基羰基及 CVC6-烷氧基羰基； R5 為 Η、鹵素、N02、CN、NH2、SH、OH、C02H、CHO、 crc6-烷基、crc6-烷氧基、cvc6-烷硫基、cvc6-烷基亞 颯基、(VC6_烷基颯基、crc6-烷基羧基、cvc6-烷基羰基、 胺基羰基、C^-Cr烷基羰基胺基、CrCf烷基羰基氧基或 100 200808810 * crc6-烷基颯基胺基； R6為Η、鹵素、N〇2、CN或CrCf烧基；及 該環系統 選自於由下列所組成之群：

   其生理學可接受的酯或其醫藥上可接受的鹽。 2.如申請專利範圍第1項的式I之化合物或其生理學 可接受的酯或其醫藥上可接受的鹽，其中該環系統

   選自於由下列所組成之群：

   取代基R6如在申請專利範圍第1項中所定義。 3.如申請專利範圍第1項的式I之化合物，其具有下 列式la，其中R3、R4及R5如式I所定義： 101 200808810

   其或生理學可接受的酯或醫藥上可接受的鹽。 4·如申請專利範圍第3項的式h之化合物，其中^ 為q-cv烷基，最佳為甲基或乙基；&為〇h、n^或 Cf烷氧基，最佳為〇H、曱氧基或乙氧基；及&為η或 ώ素，或其生理學可接受的酯或其醫藥上可接受的鹽。 5.如申請專利範圍第3項的式Ia之化合物，其為一選 自於由下列所組成之群的化合物：[7_氯_1〇_羥基_3_噻·、吖 -笨并[f]奠-4-亞基醋酸；[7_氯-1〇-甲氧基_3_噻_9_吖·苯并 []奠4-亞基]_醋酸；[7_氯_1〇_乙氧基_3_嗟_9_吖·苯并⑺奠一 亞基]-醋酸；[2_氯_10_羥基_3_噻_9•吖-苯并[幻奠_4•亞基]_ 醋酸；[2-氯-10-甲氧基_3_噻_、吖_苯并[f]奠亞基]_醋酸； [2_氯-10-乙氧基-3-噻-9-吖-苯并[f]奠_4_亞基卜醋酸；[2_氯 -夂氟-ίο-羥基_3_噻_9—吖_苯并[f]奠亞基]_醋酸；[I氯_7_ 氟-10-曱氧基-3-噻-91苯并[f]奠亞基]_醋酸；[2_氣_7· 亂]〇_乙氧基-3-噻-9-。丫-苯并[f]奠_4_亞基卜醋酸；[2,7_二 "〇 ^基噻吖β笨并[f]莫-4-亞基]-醋酸；[2,7-二氟_ 1〇-甲乳基H9+苯并[f]奠|亞基]喝酸；[2,7_二氣- 102 200808810 10-乙氧基_3_噻4_吖_苯并[f]奠_4_亞基]_醋酸；[2,7_二氯_ 10 K基-3_噻-9-吖-苯并[f]奠_4-亞基]_醋酸；[2,7-二氯_1〇_ 乙氧基3-^-9-吖-苯并⑺奠_本亞基醋酸；及[2,7_二氯_1〇_ 甲氧基3 -塞-9-吖-苯并⑴奠-4·亞基卜醋酸；或其生理學可 接受的酯或其醫藥上可接受的鹽。 項之[2,7-氯-10-甲氧基 6.—種如申請專利範圍第

   嘆-9十苯并削_4•亞基]醋酸的順式異構物或其生理學 可接受的酯或其醫藥上可接受的鹽。 lb， 7.如申請專利範圍第1項的式Ϊ之化合物 其中R3、I及Rs如式j所定義： 其具有式

   Ob)

   上可接受的鹽。 之化合物，其具有式 或其生理學可接受的醋或其醫藥 8.如申請專利範圍第丨項的式I IC,其中…式!所定V:

   0c) 1〇3 200808810 或其生理學可接受的醋或其醫藥上可接受的鹽。 9.如申請專利範則1項的式！之化合物，其具有 Id ’其中R3、R4及&如式j所定義： 工

   或，、生理學可接受的醋或其醫藥上可接受的鹽。 1〇·-種醫藥組合物’其包含—治療有效量之如 利範圍h項的式R化合物以生理學可接受的醋或鹽， 且因此—起包含—生理學可接受的佐藥、稀釋劑或載劑。 ⑴如申請專利_ 10項之醫藥組合物，其特

   其為一 口服或經皮的劑形。 一、申明專利耗圍弟Μ項之醫藥組合物，其特徵為 〃為一呈美味劑形的獸醫組合物。 I之化合物或其生 之用途，其可使用 1 3 . —種如申請專利範圍第丨項的式 理學可接受的g旨或其醫藥上可接受的鹽 來製造一能治療人類或動物發炎的藥劑 丄4 ,*如申請專利範圍第1項的式！之化合物或其生 理學可接受的自旨或其醫藥上可接受的鹽之用途，其可使用 104 200808810 來製造一能治療、控制或 劑0 減A類或動物的關節炎之藥 】5 ·種如申請專利蔚笛1 圍弟1項的式I之化合物或其生 子1 2 3^接受的酯或其醫藥 冰制、生 J接又的鹽之用途，其可使用 —能緩和人類或動物疼痛的藥劑。 16.—種如申請專利範圍第1項的式！之化合物的用 述，其可使用來製造一醫藥組合物。 1 7. 一種醫藥組合物之製 表k方法，其中該組合物能使用 則充炎性或抗發熱治療方法中1中該組合物包含 申清專利範圍第1 jg % τ 、、式之化合物或其生理學可接受的 醋或其醫藥上可接受的鹽…)因此一起包含一或多種醫 藥上可接受的佐藥、稀釋劑或載劑；其中該方法包括將么且 分〇帶至與組分u)密切混合及達成該組合物之調配物或形 式，以便將其提供於給藥或准許其給藥。 105 1 8.一種如申請專利範圍第1項的式I之化合物的製傷 方法’其中該化合物可為自由態形式或生理學可接受的酿 形式或醫藥上可接受的鹽形式；其中該方法之特徵為選擇 2 性於鹼性觸媒存在下’讓下式之化合物(其已熟知或可類似 地製造成相符合的熟知化合物，及其中R 3 6 Λ次Q如 式I所提供之定義）： 200808810

   VI, /、下式之化口物(其已热知或可類似地製備成相符合 熟知化合物）反應； ' (MeO)2P〇CH2CO〇Me Ιχ · 於驗性觸媒存在下，選擇性息化所產生的外消旋酉旨， 及選擇性於胺存在下，從所產生的異構混合物中分離出相 要的異構物；及若必要時’可讓根據該方法或 、: =式1之化合物(其可各別為自由態形式或鹽形式): 物#式1之化合物’分離可根據該方法獲得的里構 混合物且分離_的異構物；及/或將可根據該方_ =:態式1之化合物轉換成鹽，或將可根據該方法； 二一::合物的鹽轉換成1…式1之化合物或轉 十一、圈式： 106