COMPOSICIONES SOLIDAS VETERINARIAS DE SABOR ENMASCARADO
La presente invención se refiere a la preparación de un medicamento animal en una forma de aplicación, que contiene al ingrediente activo en una forma estabilizada que enmascara el sabor, y que es fácilmente tomada oralmente por un animal La presente invención se refiere en particular a las modalidades que contienen ingredientes activos amargos y de mal sabor, o a aquellos que son desagradables para el animal en otro aspecto Aunque en los seres humanos, los medicamentos se pueden administrar en una amplia variedad de formas de aplicación tales como tabletas, tabletas recubiertas emulsiones soluciones para inyección, supositorios, y similares, debido a que se puede confiar en la disciplina y en el deseo de recuperarse en los pacientes humanos, en el caso de los animales pronto se encuentran problemas prácticos, debido a que unas cuantas formas de aplicación tales como el uso de supositorios, se tienen que eliminar totalmente u otras formas, tales como inyecciones, solamente deben ser llevadas a cabo por el veterinario En general a los seres humanos no les gusta visitar al doctor Debido a que los animales concernidos son animales domésticos o ganado productor, el cuidador del animal prefiere utilizar los métodos de tratamiento que pueda llevar a cabo el mismo sin un veterinario Entre los métodos de tratamiento preferidos que puede llevar a cabo un cuidador de animales por si mismo, por ejemplo siguiendo las instrucciones del veterinario esta la administración oral de medicamentos El tratamiento de seres humanos con medicamentos generalmente no es problemático, debido a que el paciente humano sigue el consejo del doctor o lee las instrucciones en el folleto del paquete y las cumple, debido a que esto es en su propio ínteres y debido a que el fabricante normalmente prepara la tableta, capsula o tableta recubierta, en una forma que es apropiada para el consumo oral, y que se ha hecho a la medida para pacientes humanos Tan pronto como un ingrediente activo farmacéutico tenga un sabor que sea desagradable para el animal ya sea debido a que es amargo o tiene algún otro sabor desagradable, o simplemente es ajeno al animal, el animal se niega a tomarlo oralmente Este comportamiento innato se presenta hasta diferentes grados entre las diferentes especies de animales, y depende esencialmente de sus hábitos alimenticios convencionales Desafortunadamente solo unos cuantos ingredientes activos tienen un sabor neutro de modo que casi siempre esta presente el problema que se esta discutiendo aquí En el caso de un paciente humano, un ingrediente activo de sabor desagradable se puede enmascarar de una manera relativamente fácil, por ejemplo, recubriéndolo con una capa de sabor neutro o dulce Todo el mundo se ha encontrado con capsulas de gelatina o tabletas recubiertas con azúcar o laca en algún momento u otro Es fácil instruir al paciente humano para tomar la preparación sin masticarla Un animal debe tener un deseo natural de tomar una preparación medicinal oralmente Por supuesto, un animal individual o unos cuantos animales también pueden ser forzados a tomar un medicamento, haciéndoles tragar, o inyectándoselos Sin embargo, estos métodos forzados son inaceptables para las grandes operaciones con animales debido a que son intensas en mano de obra, requieren del veterinario en cada caso individual, y finalmente conducen a altos costos, que, en vista de las luchas actuales por la competencia no se pueden pasar a los consumidores de carne o leche Por consiguiente, cuando se tienen animales a gran escala, se requieren formas de aplicación simples y seguras que después del diagnostico y de la indicación del veterinario, se puedan dar tan independientemente como sea posible, o inclusive de una manera completamente automática, y que mantenga los costos bajos hasta una cantidad tolerable Un método que tiene peso bajo estas circunstancias es la administración precisamente dosificada de medicamentos animales en la forma de un alimento seco para animales, denominado granulos alimenticios para alimentos o tabletas para alimentos, en donde se ha incorporado el medicamento para el animal El termino "alimento" aquí no esta restringido exclusivamente a sustancias que normalmente se describirían como alimento, sino también aditivos nutritivos, por ejemplo levadura, almidón, diferentes tipos de azúcar, etcétera En la actualidad, los animales domésticos y el ganado productor, por ejemplo cerdos, también ganado ovejas, y aves de corral, con frecuencia se mantienen en el alojamiento del animal que esta equipado con las instalaciones de alimentación completamente automática mas modernas En estas, el forraje se proporciona de una manera completamente automática de acuerdo con la edad y peso del animal, y se transporta a cada animal a horas del día y en cantidades diarias muy especificas y se coloca por si mismo en la artesa, o se mezcla con la ración alimenticia usual En estas plantas completamente automatizadas se utilizan los muy discutidos granulos alimenticios El alimento en cuestión es un alimento energético comprimido altamente compactado sobre una base vegetal y/o animal, que puede estar enriquecido con aditivos tales como proteínas, vitaminas, y minerales Estos granulos alimenticios no son mas que granulos redondos u oblongos, bolas, o inclusive objetos en forma de bastones artificiales, de flujo libre, dependiendo del proceso de fabricación de un tamaño uniforme hecho a la medida de la especie y edad de los animales que pueden tener una sección transversal promedio desde unos cuantos milímetros para las aves de corral, hasta aproximadamente 1 centímetro para los cerdos adultos y el ganado Los granulos alimenticios se preparan mediante molinos de forraje comerciales, moliendo el material de partida orgánico, mezclando los componentes en la composición deseada, y finalmente comprimiendo en granulos, luego se llenan en sacos y se entregan al cuidador de los animales, quien los llena y dosifica en la planta de distribución Una ventaja importante de estos granulos es su manejo simple, que es un resultado de su uniformidad, su fluidez, y su estabilidad en el almacenamiento Se pueden llenar y dosificar fácilmente, transportar mediante bandas transportadoras o tuberías, y se pueden administrar a cada animal en una cantidad precisamente proporcionada, de una manera totalmente automática En adición, los granulos ocupan significativamente menos espacio que el alimento fresco y en particular, son comidos con deseo y sin problemas por los animales, en el entendido de que no contengan componentes que sean encontrados desagradables o repulsivos por el sentido del gusto y el olfato del animal Por consiguiente, existe la posibilidad de agregar a estos granulos no solamente proteínas y otras sustancias vitales tales como vitaminas y minerales sino también medicamentos para animales cuando sean necesarios En la practica, esto ya se esta llevando a cabo, pero se encuentran los problemas de aceptación ilustrados en el caso de ingredientes activos de sabor desagradable o de olor desagradable, como se describió anteriormente En adición, existen problemas de estabilidad cuando se fabrican granulos alimenticios En los procesos de producción convencionales para granulos alimenticios, el material de partida orgánico seco de origen animal o vegetal se muele, se mezcla completamente con las partículas que se enmascaran de acuerdo con la invención, y opcionalmente con otros aditivos, vitaminas, o elementos traza, etcétera es decir se homogeneizan sustancialmente y luego se humedecen con de aproximadamente el 5 al 10 por ciento en peso de agua y se comprimen en granulos a temperaturas elevadas de aproximadamente 80°C a 100°C, de preferencia de 60°C a 90°C, bajo una presión de aproximadamente 1 a 100 kbar El tiempo de retención en la prensa es de aproximadamente 5 a 180 segundos de preferencia de 10 a 90 segundos, y depende, entre otras cosas, del tamaño de los granulos Aunque muchos ingredientes activos que se pueden utilizar en la medicina veterinaria soportan estas temperaturas muy bien en una forma pura, e inclusive se pueden almacenar a temperatura ambiente durante meses y años sin ninguna perdida de actividad mensurable muchos de ellos se descomponen de una manera relativamente rápida bajo presión, y cuando entran en contacto intimo con las fibras de forraje animales o vegetales y a la temperatura prevaleciente de 80°C a 100°C El contacto con las fibras parece catalizar el proceso de descomposición Inclusive cuando la fase que involucre la presión elevada y la temperatura elevada se mantenga tan corta como sea técnicamente posible, y los granulos terminados se enfrien inmediatamente a temperatura ambiente directamente después del proceso de compresión, todavía se pierde de aproximadamente una cuarta parte a una tercera parte del ingrediente activo Los productos descompuestos normalmente no tienen efectos adversos sobre los animales tratados, pero la perdida inevitable de ingrediente activo, sin duda debe conducir a un incremento considerable en el costo del producto final, debido a que se tiene que utilizar una cantidad sustancialmente mas alta Esta inestabilidad relativa también ha conducido al hecho de que la dosificación exacta del ingrediente activo en la forma de granulos alimenticios solamente se podía asegurar previamente durante aproximadamente 4 a 6 semanas después de la producción del granulo Por consiguiente, los cuidadores de animales son forzados a utilizar solo granulos relativamente recién producidos No podían buscar un almacenamiento significativo a largo plazo y teman que hacer una nueva solicitud de producción con los molinos de alimentos cada cuatro a seis semanas de tal manera que estuviera disponible el forraje fresco con un contenido garantizado de antibióticos para ellos Aunque es técnicamente factible, existe un alto grado de logística involucrada y significa que los molinos de alimentos siempre tienen que producir pequeñas ordenes que no necesariamente son adecuadas para su programa de producción conduciendo a desagradables tiempos de espera y en especial al gasto adicional de los granulos En la presente invención, se pueden resolver fácilmente los problemas técnicos ilustrados en relación con los granulos alimenticios, y se pueden preparar los granulos, los cuales son tomados oralmente por los animales sin problemas Cuando se revisa la administración de capsulas y tabletas recubiertas a animales, se ha demostrado que estas formas de aplicación son mas bien inadecuadas para la medicina animal, debido a que, en el caso de los animales en rebaño, solamente se pueden utilizar de una manera controlada con un esfuerzo considerable sobre una base diaria y en el caso de mascotas tales como perros y gatos, conducen a problemas de aceptación particulares Los hábitos alimenticios de los animales generalmente tienen un papel decisivo cuando se utilizan las formas de aplicación orales En el caso de los perros, se ha observado que roen el alimento solido, por ejemplo los huesos, y tragan otros alimentos ya sea en la forma de grandes pedazos o de alimento bien formulado casi sin masticar Si se mezcla una tableta o una tableta recubierta con el alimento formulado húmedo, se obtienen resultados muy diferentes En unos cuantos casos la tableta no es notada por el perro y simplemente la traga, y en otros casos queda sin ser comida en el tazón del perro En contraste con los perros los gatos son considerablemente mas fastidiosos en sus hábitos alimenticios Solamente en los casos mas raros se puede mezclar una tableta o una tableta recubierta con el alimento formulado, sin que la noten inmediatamente y la rechacen Aunque los gatos tampoco mastican exactamente su alimento en general lo rompen con unas cuantas mordidas pequeñas De esta manera dañan el recubrimiento protector de una tableta o capsula, y liberan el ingrediente activo de sabor desagradable De la misma manera, los intentos por mezclar el ingrediente activo directamente con el alimento fracasan, debido ya sea a que el grado de dilución es insuficiente para neutralizar el sabor desagradable, o a que el ingrediente activo se descompone demasiado rápidamente cuando esta en contacto con el alimento Por las mismas razones, las mezclas de alimento, ingrediente activo, y excipientes, que estimulan el apetito de perros y gatos similarmente no tienen un resultado exitoso con los gatos Los excipientes que estimulan el apetito se pueden utilizar por si mismos para perros y gatos, por ejemplo queso natural y artificial saborizantes de carne y pescado, o mejoradores de sabor conocidos en la industria de los materiales alimenticios Sin embargo, aunque los animales de prueba se apuran ansiosos hacia un placebo que tenga un estimulante de apetito correspondiente es decir una tableta consistente en alimento, saborizante, y otros excipientes, pero no el ingrediente activo los animales de prueba rechazan la misma combinación tan pronto como se agrega el ingrediente activo Claramente, se debe encontrar una solución técnica diferente al problema existente con los animales En la presente invención, se ha seleccionado el benazepril como el ingrediente activo modelo Como se sabe el benazepril tiene un sabor extremadamente amargo, y no es tomado oralmente con gusto por cerdos, perros, y en particular gatos El benazepril es la sustancia química de acido [S-(R*,R*)]-3-[[1 -(etoxicarbonil)-3-fenilpropil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acetico, que tiene el numero de registro CAS [86541-75-5] El benazepril tiene la siguiente estructura química to
Para propósitos medicinales, esta sustancia normalmente se utiliza en la forma del clorhidrato, como es en el presente caso El benazepril se conoce de la Patente Europea Numero EP-0,072,352, y se utiliza en medicina animal bajo el nombre FO TEKOR® especialmente en la forma de tabletas, para tratar insuficiencia card laca y renal Queda sin decir que el benazepril solamente representa una modalidad preferida de la presente invención, y solamente se pretende ilustrar la invención a manera de un ejemplo de aplicación Por supuesto, se puede administrar cualquier otro ingrediente activo que sea adecuado para animales de acuerdo con la invención pero especialmente los ingredientes activos que tengan los inconvenientes de sabor mencionados inicialmente, y por consiguiente, que no son tomados oralmente con gusto por los animales Básicamente, se pueden considerar una diversidad de ingredientes activos individuales o mezclas de ingredientes activos, por ejemplo los que actúan contra los parásitos externos o internos, o los ingredientes activos que actúan contra las enfermedades virales o bacterianas, los ingredientes activos que actúan contra los desordenes del comportamiento, los ingredientes activos que actúan contra la disfuncion, tal como hipo- o hiper-actividad, y similares En este caso, se entiende que los parásitos externos son los parásitos que normalmente viven en el animal, por ejemplo insectos mordedores, tales como mosquitos, moscas, o piojos, o miembros del orden Acariña, por ejemplo acaros o garrapatas Los parásitos internos incluyen todas las especies de infestaciones de gusanos y enfermedades bacterianas, en particular las infecciones que infestan los órganos o partes del cuerpo designadas como preferidas, tales como los pulmones, el corazón, el tracto alimentario o las extremidades o que se extienden a través de todo el organismo Las sustancias que se pueden utilizar para estas enfermedades son, por ejemplo, avermectinas, milbemicinas y derivados de las mismas tales como ivermectina selamectina doramectina moxidectina nemadectina, abamectina, cidectina, milbemicinoxima, y también praziquantel, pirantel, triclabendazol y muchas mas Los ingredientes activos antimicrobianos son adecuados, por ejemplo diferentes penicilinas tetraciclmas sulfonamidas cefalosporinas cefamicinas, aminoglucosidos trimetoprima d imetridazoles eritromicina, framicetina, f ruazohdona , tiamuhna, valnemuhna diferentes macrolidos, estreptomicina, y sustancias que actúan contra protozoanos, por ejemplo clopidol, salinomicma, monensina, halofuginona, narasina, robenidina, etcétera Los desordenes del comportamiento incluyen, por ejemplo, malestar por separación o mareo por viajar de perros y gatos Se entiende que la disfuncion o la hipo-actividad son funciones que se desvian de la norma, ya sea a través de un daño innato o adquirido a los órganos individuales o al tejido Este complejo también incluye enfermedades reumáticas cambios patológicos de las articulares huesos u órganos internos, y muchas mas Los biocidas que se pueden utilizar de acuerdo con la invención, por ejemplo, los mencionados mas adelante, han sido conocido por los especialistas durante un largo tiempo Incluyen insecticidas y acaricidas con diferentes mecanismos de actividad por ejemplo los inhibidores de la síntesis de quitina, los reguladores del crecimiento, los ingredientes activos que actúan como hormonas juveniles, los ingredientes activos que actúan como adulticidas, y similarmente los insecticidas de banda amplia los acaricidas de banda amplia También se pueden utilizar nematicidas de conformidad con la invención, contra las infestaciones helmínticas, y también los antihelmínticos durante mucho tiempo conocidos y las sustancias alejadoras de insectos y/o acaros Los ejemplos no limitantes de los insecticidas y acancidas adecuados son 1 Abamectina 2 AC 303 630 3 Acefat 4 Acnnatrtna 5 Alanicarb 6 Aldicarb 7 alfa-cipermetrina Alfametrina Amitraz 10 vermectina B 11 AZ 60541 12 Azinfos A 13 Azinfos M 14 Azinfos-metilo 15 Azociclotina 16 Toxina de Bacillus subtil
17 Bendiocarb 18 Benf uracarb 19 Bensultap 20 Ciflutnna 21 Bifentrina 22 BPMC 23 Brofenprox 24 Bromofos A 25 Bufencarb 26 Buprofezina 27 Butocarboxma 28 Butilpiridabeno 29 Cadusafos 30 Carbarilo 31 Carbofuran 32 Carbofention 3 Cartap 34 Cloetocarb 35 Cloretoxifos
36 Clorfenapir
37 Clorfluazuron
38 Clormefos 39 Clorpirifos 40 Cis-Resmetnna
41 Clocitrina 42 Clofentezina
43 Cianofos 44 Cicloprotina
45 Ciflutrma 46 Cihexatina 47 D 2341 48 Deltametrina
49 Demeton M 50 Demeton S 51 Demeton-S-matilo
52 Dibutiltioamino
53 Diclofention
54 Dichfos 55 Dietion 56 Diflubenzuron
57 Dimetoato 8 Dimetilvinfos
59 Dioxation 60 DPX-MP062
61 Edifenfos 62 Emamectina
63 Endosulfan
64 Esfenvalerato
65 Etiofencarb
66 Etion 67 Etofenprox
68 Etoprofos
69 Etnmfos 70 Fenamifos
71 Fenazaquma
72 Fenbutatinoxido
73 Fenitrotion
74 Fenobucarb
75 Fenotiocarb
76 Fenoxicarb
77 Fenpropatrina
78 Fenpirad
79 Fenpiroximato
80 Fention 81 Fenvalerato
82 Fipronil 83 Fluazinam 84 Fluazuron 85 Flucicloxuron 86 Flucitrinato 87 Flufenoxuron 88 Flufenprox 89 Fonofos 90 Formotion 91 Fostiazato 92 Fubfenprox 93 HCH 94 Heptenofos 95 Hexaflumuron 96 Hexitiazox 97 Hidropreno 98 Imidaclopnd 99 Hongos activos contra insectos
100 Nematodos activos contra insectos
101 Virus activos contra insectos
102 Iprobenfos 103 Isofenfos 104 Isoprocarb 105 Isoxation 106 Ivermectina 107 Cihalotrina 108 Lufenuron 109 Malation 110 Mesulfenfos 112 Metaldehido 113 etamidofos 114 Metiocarb 115 Metomilo 116 Metopreno 117 Metolcarb 118 Mevmfos 119 Milbemectma
120 Moxidectina 121 Naled 122 NC 184 123 NI-25, Acetamipnda
124 Nitenpiram 125 Ometoato 126 Oxamilo 127 Oxidemeton M 128 Oxideprofos 129 Paration 130 Paration-metilo
131 Permetnna 132 Pentoato 133 Forato 134 Fosalona
135 Fosmet
136 Foxima
137 Pinmicarb
138 Pirimifos A
139 Pmmifos
140 Promecarb
141 Propafos
142 Propoxur
143 Protiofos
144 Protoato
145 Piraclofos
146 Piradafention
147 Piresmetrina
148 Piretro
149 Piridabeno
150 Pirimidifeno
151 Piriproxifeno
152 RH 5992
153 RH-2485
154 Salition
155 Sebufos
156 Silafluofeno
157 Espinosad
158 Sulfotep 159 Sulprofos 160 Tebufenozida 161 Tebufenpirad 162 Tebupirimfos 163 Teflubenzuron 164 Teflutrina 165 Temefos 166 Terbam 167 Terbufos 168 Tetraclorvinfos 169 Tiafenox 170 Tiodicarb 171 Tiofanox 172 Tionazina 173 Turingiensina 174 Tralometrma 175 Triarteno 176 Tnazamato 177 Triazofos 178 Triazuron 179 Triclorf on 180 Triflumuron 181 Trimetacarb 182 Vamidotion 183 XMC (carbamato de 3,5-xilil-metilo) 184 Xihlcarb 185 Yl 5301/5302 186 Alfa-cipermetrina 187 Zetametnna
Los ejemplos no limitantes de los antihelmínticos adecuados se nombran en lo siguiente, y unos cuantos representantes tienen actividad insecticida y acaricida en adición a la actividad antihelmíntica, y ya están parcialmente en la lista anterior (A1) Praziquantel = 2-ciclohexilcarboml-4-oxo-1 ,2,3 6 7 11b- hexahidro-4H-pirazino[2,1-D]isoquinolina, (A2) Closantel = 3,5-diyodo-N-[5-cloro-2-metil-4-(a-ciano-4- clorobencil)fenil]-salicilamida, (A3) Triclabendazol = 5-cloro-6-(2,3-diclorofenoxi)-2-tiometil-1 H- bencimidazol, (A4) Levamisol = L-(-)-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenihmidazo[2, 1 b]tiazol (A5) Mebendazol = metilester del acido (5-benzoil- 1 H-bencimidazol- 2-il)carbaminico (A6) Onfalotina = un producto de fermentación macrocichco del hongo Omphalotus olearius descrito en la Publicación Internacional Numero WO 97/20857, (A7) Abamectina = avermectina B1, (A8) Ivermectina = 22,23-dihidroavermectina B1 (A9) Moxidectma = 5-0-demetil-28-desoxi-25-( 1 ,3-d imeti I- 1 - butenil)-6,28-epoxi-23-(metoxi-imino)-milbemicina B, (A10) Doramectina = 25-ciclohexil-5-0-demetil-25-de( 1 -metil-propil)- avermectina A1 a, (A11) Milbemectina = mezcla de milbemicina A3 y milbemicina A4, (A12) Milbemicinoxima = 5-oxima de milbemectina
Estas sustancias son mejor conocidas por los especialistas en este campo Se describen mas en diferentes ediciones del Pesticide Manual, The British Crop Protection Council, Londres, y otros en las diferentes ediciones de The Merck Index, Merck & Co , Inc , Rahway Nueva Jersey, EUA, o en la literatura de patentes Por consiguiente el siguiente listado esta restringido a unos cuantos lugares en donde se pueden encontrar a manera de ejemplo (I) 2-metil-2-(tiometil)propionaldehido-0-metilcarbamoilo-xima (Aldicarb), del The Pesticide Manual, 11- edición (1997), The Bntish Crop Protection Council, Londres pagina 26, (II) S-(3,4-dihidro-4-oxobenzo[d]-[1 ,2,3]-triazin-3-ilmetil)0,0- dimetil-fosforoditioato (Azinfos-metilo), del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The Bntish Crop Protection Council, Londres, pagina 67, (III) Etil-N-[2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-iloxicarbo-ml- (metil)tioamino]-N-isopropil-D-alaninato, del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The Bntish Crop Protection Council, Londres, pagina 96, (IV) 2-metilbifenil-3-ilmetil-(Z)-(1RS)-cis-3-(2-cloro-3,3,3- trifluoroprop-1-enil)-2,2-dimetilciclopropancar-boxilato (Bifentrina), del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The British Crop Protection Council, Londres pagina 118, (V) 2-terbutihmino-3-isopropil-5-fenil-1 3 5-tiadiazian-4-ona (Buprofezina), del The Pesticide Manual 11a Edición (1997) The British Crop Protection Council Londres pagina 157
(VI) 2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzof uran-7-il-metilcarbamato (Carbofuran), del The Pesticide Manual 11a Edición (1997), The Bntish Crop Protection Council Londres pagina 186,
(VII) 2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-il-(dibutiltioami- no)metilcarbamato (Carbosulfan), del The Pesticide Manual,
11a Edición (1997), The Bntish Crop Protection Council Londres, pagina 188, (VIII) S,S'-(2-dimetilaminotnmetilen)-bis(tiocarbamato) (Cartap), del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The Bntish Crop Protection Council, Londres, pagina 193, (IX) 1 -[3,5-dicloro-4-(3-cloro-5-tnfluorometil-2-pindilo-xi)fenil]-3- (2,6-difluoro-benzoil)-urea (Clorfluazuron ) del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The Bntish Crop Protection Council, Londres, pagina 213, (X) 0,0-dietil-0-3 5,6-tricloro-2-piridil-fosforotioato (Clorpirifos), del The Pesticide Manual 11a Edición (1997) The Bntish Crop Protection Council, Londres, pagina 235, (XI) (RS)-C-ciano-4-fluoro-3-fenoxibencil-( 1 RS.3RS 1RS,3RS)-3- (2,2-diclorovinil)-2,2-dimetilciclopropancarboxilato (Ciflutrina), del The Pesticide Manual 11a Edición (1997), The Bntish Crop Protection Council Londres, pagina 293, (XII) Mezcla de (S)-Ll-ciano-3-fenoxibencil-(Z)-(1 R,3R)-3-(2-coro- 3,3,3-trifluoropropenil)-2 2-dimetilciclopropan-carboxilato y (R)-n-ciano-3-fenoxibencil-(Z)-(1 R,3R)-3-(2-cl oro- 3,3,3- trifluoropropenil)-2,2-dimetilciclopro-pancarboxilato (Lambda- Cihalotrma), del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The British Crop Protection Council, Londres, pagina 300,
(XIII) Racemato que consiste en (S)- _l-ciano-3-fenoxibencil-(Z)- (1R,3R)-3-(2,2-diclorovinil)-2,2-dimetilciclopro-pancarboxilato y (R)-D-ciano-3-fenoxibencil-(1 S 3S)-3-(2,2-diclorovinil)-2 2- dimetilciclopropancarboxilato (Alfa-cipermetrina), del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The British Crop Protection Council, Londres, pagina 308 (XIV) Una mezcla de los estereoisomeros de (S)-ü-ciano-3- fenoxibencil(1RS 3RS,1RS 3RS)-3-(2 2-diclorovinil)-2,2- dimetilciclopropancarboxilato (zeta-Cipermetrina), del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The British Crop Protection Council Londres, pagina 314, (XV) (S)-L_-ciano-3-fenoxibencil-(1 R,3R)-3-(2 2-dibromovi-nil)-2,2- dimetilciclopropancarboxilato (Deltametrina), del The Pesticide
Manual, 11a Edición (1997), The British Crop Protection Council, Londres, pagina 344, (XVI) (4-clorofenil)-3-(2,6-difluorobenzoil)urea (Dif lubenzuron ), del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The British Crop Protection Council, Londres, pagina 395, (XVII) (1,4,5,6,7,7-hexacloro-8,9,10-tnnorborn-5-en-2,3- ilenbismetilen)-sulfito (Endosulfan), del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The Bntish Crop Protection Council, Londres, página 459, (XVIII) D-tioetil-o-tolil-metilcarbamato (Etiofencarb), del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The Bntish Crop Protection Council, Londres, pagina 479, (XIX) 0,0-dimetil-0-4-nitro-m-tohl-fosforotioato (Fenitrotion), del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The Bntish Crop Protection Council, Londres, pagina 514, (XX) 2-sec-butilfenil-metilcarbamato (Fenobucarb), del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The Bntish Crop Protection Council, Londres, pagina 516, (XXI) (RS)-D-ciano-3-fenoxibencil-(RS)-2-(4-clorofenil)-3- metilbutirato (Fenvalerato), del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The Bntish Crop Protection Council, Londres, pagina 539, (XXII) S-[formil(metil)carbamoilmetil]-0,0-dimetil-fosforoditioato (Formotion), del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The Bntish Crop Protection Council, Londres, pagina 625,
(XXIII) 4-tiometil-3,5-xilil-metilcarbamato (Metiocarb), del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The Bntish Crop Protection Council, Londres, pagina 813, (XXIV) 7-clorobiciclo[320]hepta-2,6-dien-6-il-dimetilfosfa-to (Heptenofos), del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The British Crop Protection Council, Londres, pagina 670, (XXV) 1-(6-cloro-3-pindilmetil)-N-nitroimidazolidin-2-ilidenamina (Imidaclopnd), del The Pesticide Manual 11a Edición (1997) The Bntish Crop Protection Council, Landres, pagina 706, (XXVI) 2-isopropilfenil-metilcarbamato (Isoprocarb), del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997) The Bntish Crop Protection Council, Londres, pagina 729, (XXVII) O.S-dimetil-fosforamidotioato (Metamidofos) del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The Bntish Crop Protection Council, Londres, pagina 808, (XXVIII) S-metil-N-(metilcarbamoiloxi)tioacetimidato (Metomilo), del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997) The Bntish Crop Protection Council, Londres, pagina 815, (XXIX) Metil-3-(dimetoxifosfinoiloxi)but-2-enoato (Mevinfos), del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The Bntish Crop
Protection Council, Londres, pagina 844, (XXX) 0,0-dietil-0-4-nitrofenil-fosforotioato (Paration), del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The Bntish Crop Protection Council Londres pagina 926, (XXXI) 0,0-dimetil-0-4-nitrofenil-fosforotioato (Paration-metilo) del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997) The Bntish Crop Protection Council, Londres, pagina 928, (XXXII) S-6-cloro-2 3-dihidro-2-oxo-1 ,3-benzoxazol-3-ilmetil-0,o- dietil-fosforoditioato (Fosalona), del The Pesticide Manual 11a Edición (1997), The Bntish Crop Protection Council, Londres, pagina 963, (XXXIII) 2-dimetilamino-5,6-dimetilpirimidin-4-il-dimetilcarbamato (Pirimicarb), del The Pesticide Manual 11a Edición (1997) The Bntish Crop Protection Council, Londres, pagina 985,
(XXXIV) 2-isopropoxifenil-metilcarbamato (Propoxur), del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The Bntish Crop Protection Council, Londres, pagina 1036, (XXXV) 1-(3,5-dicloro-2,4-difluorofenil)-3-(2 6-difluorobenzoil)urea (Teflubenzuron), del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997) The Bntish Crop Protection Council Londres, pagina 1158, (XXXVI) S-terbutiltiometil-0 O-dimetil-fosforoditioato (Terbufos) del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997) The Bntish Crop Protection Council, Londres, pagina 1165, (XXXVII) etil-(3-terbutil-1-dimetilcarbamoil- H- ,2,4-triazol-5-il-tio)- acetato, (Triazamato), del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The Bntish Crop Protection Council, Londres, pagina 1224, (XXXVIII) Abamectina, del The Pesticide Manual 11a Edición (1997) The Bntish Crop Protection Council, Londres, pagina 3, (XXXIX) 2-sec-butilfenil-metilcarbamato (Fenobucarb), del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The Bntish Crop Protection Council, Londres, pagina 516, (XL) N-terbutil-N'-(4-etilbenzoil)-3,5-dimetilbenzohidrazida (Tebufenozida), del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The British Crop Protection Council Londres pagina 1147 (XLI) ( + )-5-ammo-1-(2,6-dicloro-ü 'J ? -trifluoro-p-tolil)-4- trifluorometil-sulfinilpirazol-3-carbonitrilo (Fipronil), del The Pesticide Manual 11a Edición (1997) The British Crop Protection Council, Londres pagina 545, (XLII) (RS)-D-ciano-4-fluoro-3-fenoxibencil(1RS,3RS,1 RS,3RS)-3- (2,2-diclorovinil)-2,2-dimetilciclopropancarboxilato (beta- Ciflutrma), del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997) The British Crop Protection Council, Londres, pagina 295, (XLIII) (4-etoxifenil)-[3-(4-fluoro-3-fenoxifenil)propil] (dimetil)silano (Silafluofeno), del The Pesticide Manual 11a Edición (1997), The British Crop Protection Council Londres pagina 1105, (XLIV) (E)-D - ( 1 3-dimetil-5-fenoxipirazol-4-il-metilenamino-oxi)-p- toluato de terbutilo (Fenpiroximato), del The Pesticide Manual 11a Edición (1997), The British Crop Protection Council,
Londres, pagina 530, (XLV) 2-terbutil-5-(4-terbutiltiobencil)-4-cloropiridazin-3(2H)-ona (Piridabeno), del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The British Crop Protection Council, Londres pagina 1161, (XLVI) 4-[[4-(1 , 1 -dimetilfenil)fenil]etoxi]-quinazohna (Fenazaquina) del The Pesticide Manual 11a Edición (1997) The British Crop Protection Council, Londres, pagina 507, (XLVII) 4-fenoxifenil-(RS)-2-(piridiloxi)propil-eter (Pinproxifeno), del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The British Crop Protection Council, Londres, pagina 1073 (XLVIII) 5-cloro-N-{2-[4-(2-etoxietil)-2,3-dimetilfenoxi] etil}-6- etilpirimidin-4-amina (Pirimidifeno) del The Pesticide Manual 11a Edición (1997) The British Crop Protection Council Londres, pagina 1070, (XLIX) (E)-N-(6-cloro-3-pindilmetil)-N-etil-N'-metil-2- nitrovinilidendiamina (Nitemptram) , del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The British Crop Protection Council Londres, pagina 880, (L) (E)-N1-[(6-cloro-3-pindil)metil]-N2-ciano-N1-metilacetamidina (N1-25 Acetamiprida) del The Pesticide Manual 11a Edición
(1997), The British Crop Protection Council, Londres, pagina 9, (Ll) Avermectina B1, del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997) The British Crop Protection Council Londres, pagina 3, (Lll) un extracto activo contra insectos de una planta, en especial (2R,6aS,12aS),-1,2,6,6a,12,12a-hexahidro-2-isopropenil-8,9- dimetoxi-cromeno[3,4-b]furo[2,3-h]cromen-6-ona (Rote nona) del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997) The British Crop Protection Council, Londres, pagina 1097, y un extracto a partir de Azadirachta indica, en especial azadiractma, del The
Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The British Crop Protection Council, Londres, pagina 59, y (LUI) una preparación que contiene nematodos activos contra insectos, de preferencia Heterorhabditis bacteriophora y Heterorhabditis megidis, del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The British Crop Protection Council, Londres, pagina 671, Stemernema feltiae, del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997) The British Crop Protection Council Londres, pagina 1115, y el Stemernema scapterisci, del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997) The British Crop
Protection Council, Londres, pagina 1116, (LIV) una preparación que se puede obtener a partir de Bacillus subtilis, del The Pesticide Manual 11a Edición (1997) The British Crop Protection Council, Londres, pagina 72, o a partir de una cepa de Bacillus thuringiensis con la excepción de los compuestos aislados a partir de GC91 o a partir de NCTC11821, The Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The Bntish Crop Protection Council, Londres, pagina 73, (LV) una preparación que contiene hongos activos contra insectos, de preferencia Verticil I lum lecann, del The Pesticide Manual,
11a Edición (1997), The Bntish Crop Protection Council. Londres, pagina 1266, Beauveria brogniartn, del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The Bntish Crop Protection Council, Londres, pagina 85, y Beauveria bassiana del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997) The Bntish Crop
Protection Council, Londres, pagina 83, (LVI) una preparación que contiene virus activos contra insectos, de preferencia Meodipridon Sertifer NPV del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The Bntish Crop Protection Council, Londres, pagina 1342, Mamestra brassicae NPV, del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The British Crop Protection Council, Londres, pagina759, y virus de Cydia pomonella granulosis, del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The Bntish Crop Protection Council, Londres, pagina 291, (CLXXXI) 7-cloro-2,3,4a 5-tetrahidro-2-[metoxicarbonil(4- trifluorometoxifenil)-carbamoil]indol[1,2-e]oxazolin-4a- carboxilato (DPX-MP062, Indoxicarb) del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997), The Bntish Crop Protection Council, Londres, pagina 453 (CLXXXI I) N'-terbutil-N'-(3,5-dimetilbenzoil)-3-metoxi-2- metilbenzohidrazida (RH-2485 Metoxifenozida) del The Pesticide Manual, 11a Edición (1997) The Bntish Crop Protection Council Londres pagina 1094, y (CLXXXIII) isopropilester del acido (N'-[4-metoxi-bifenil-3-il]- hidrazincarboxilico (D 2341), de Brighton Crop Protection Conference, 1996, 487-493, (R2) Book of Abstracts 212th ACS National Meetmg Orlando, FL 25- 29 de agosto (1996) AGRO-020 Editorial American Chemical Society Washington D C CONEN 63BFAF Se conocen una diversidad de composiciones en el campo de la medicina humana y de la medicina veterinaria, que se pretenden para facilitar o simplificar el consumo oral de ingredientes activos Unas cuantas de estas composiciones son adecuadas para aplicación humana, pero no se pueden utilizar para animales y otras también se pueden utilizar para animales si son ingredientes activos sin problemas, pero tienen fracasos significativos si son ingredientes activos de sabor u olor desagradables Algunos son otras alternativas a la presente invención, pero no cumplen con aceptación universal por parte de todos los usuarios Las siguientes memorias descriptivas de patente se mencionan a manera de ejemplo La Publicación Internacional Numero WO 95/31963 describe una forma de dosificación antihelmíntica oral para el ingrediente activo flubendazol Estas son grageas basadas en levadura de cerveza, de preferencia para perros Aquí, con el objeto de incrementar la aceptación, el ingrediente activo se mezcla intimamente con la levadura y otros excipientes de la formulación y se comprime en tabletas o granulados La Publicación Internacional Numero WO 01/35925 describe productos alimenticios para animales que contienen medicamentos (alimento medicado) Aquí, el ingrediente activo no se mezcla directamente con el alimento, sino que esta en la forma de pequeñas partículas, las cuales consisten en una matriz sabrosa, en la cual se dispersa homogéneamente el ingrediente activo En adición a estas partículas se les proporciona una capa protectora La Publicación Internacional Numero WO 01/37808 describe formas de dosificación farmacéutica solidas con un mejor suministro de ingrediente activo Consisten esencialmente en partículas provistas con una capa externa Esta capa externa contiene al ingrediente activo y cuando menos un tensoactivo hidrof ilico Esta forma de aplicación, en particular, debe mejorar la liberación de los ingredientes activos hidrofobicos La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Numero us-4,708,867 describe una forma de dosificación oral para el ingrediente activo prednisona, que consiste en capsulas de gelatina en las que se han rellenado partículas sabrosas pequeñas, siendo las capsulas recubiertas con el ingrediente activo y una capa protectora que consiste en un copolimero de dimetilaminoetilo y metacnlato de metilo La Publicación Internacional Numero WO 01/49272 describe formas de dosificación sabrosas para animales, basadas en 11 pidos En esta solicitud, el ingrediente activo se microencapsula y se empotra homogéneamente en una fusión consistente en grasa, un tensoactivo, un relleno y otros excipientes, y finalmente se procesa en partículas del tamaño deseado La Publicación Internacional Numero WO 97/25066 describe formas de dosificación oral entéricas para bloqueadores de protones contra agruras en medicina humana El objetivo de esta invención es permitir que el ingrediente activo pase sin cambios al estomago, con el objeto de liberarse en el intestino Esta forma de dosificación consiste en partículas de material portador neutro, que se recubren con el bloqueador de protones, y de esta manera tienen un recubrimiento protector que es resistente al acido clorhídrico Estas partículas recubiertas se mezclan con excipientes de formulación farmacéutica convencionales, y se comprimen en tabletas o granulados que son adecuados para la administración oral En el caso de la presente invención, se ha seleccionado el gato como el modelo de un animal de prueba, debido a que es particularmente fastidioso con respecto a sus hábitos alimenticios Sin embargo, la prueba aleatoria ha demostrado que las formas medicinales para animales de conformidad con la invención que fueron consumidas deseosamente oralmente por gatos también son completamente aceptadas por perros, cerdos, pollos, y otros animales domésticos y ganado productor Durante un largo tiempo, se han hecho numerosos intentos por encontrar un material alimenticio solido, que sea tan atractivo para prácticamente todos los gatos, que el gato, con deseo y completamente la porción ofrecida, inclusive cuando contenga un ingrediente activo medicinal En el caso de las tabletas de levadura, por ejemplo de levadura de cerveza, se ha encontrado este material atractivo La levadura, con su alta proporción de vitaminas B, ya tiene por si misma una influencia positiva sobre el cuidado de la salud de la piel y el pelo de los animales, y es comida con mucho deseo por todos los gatos Las tabletas de levadura para utilizarse en seres humanos y animales consisten en células de levadura secadas, comprimidas, y lisadas Con frecuencia se denomina levadura de cerveza, que se presenta en grandes cantidades en las fabricas de cerveza Si estas células de levadura se mezclan con un ingrediente activo extremadamente amargo, tal como benazepril u otro ingrediente activo de sabor desagradable antes de comprimirse en tabletas, se observa que el gato de prueba primero que nada es curioso acerca de la tableta, como se esperaría, pero luego la rompe rápidamente, la escupe, y se aleja con disgusto Si se repite la prueba el gato ya se aproxima a las tabletas de levadura con desconfianza, y escupe la levadura todavía mas rápidamente Otras repeticiones conducen al acondicionamiento negativo, de tal manera que el gato empieza a evitar la levadura en general, aunque la levadura fuera originalmente muy atractiva Tampoco es util recubrir la tableta de levadura con una capa de sabor neutro, debido a que entonces la levadura pierde su atracción y aceptación natural, y es rechazada por el gato desde el principio Entonces ni siquiera se prepara para probar el placebo Mediante la simple mezcla del ingrediente activo, claramente no se ha resuelto el problema Si el ingrediente activo amargo primeramente se microencapsula o se empotra en partículas consistentes en una matriz neutra, por ejemplo almidón modificado, se incrementa la aceptación por parte de los gatos individuales a corto plazo pero de la misma manera la prueba a largo plazo da como resultado un acondicionamiento negativo De una manera sorprendente, ahora se ha encontrado que, mediante la combinación de una serie de básicamente cuatro medidas técnicas relativamente simples, de hecho se puede resolver el problema de sabor o de la aceptación de administrar oralmente medicamentos a animales hasta una completa satisfacción Esta forma de aplicación, por lo mismo, llega a ser segura y adecuada para el usuario Están involucradas las siguientes medidas Se empieza con un material de vehículo solido de grano fino de sabor neutro fisiológicamente compatible de preferencia bolas pequeñas, granulados, granos, etcétera Para mayor simplicidad, este material de vehículo de grano fino es referido posteriormente en la presente como partículas Estas partículas se recubren con el ingrediente activo, de tal manera que el ingrediente activo encierre a las partículas Este recinto de ingrediente activo se recubre con una capa protectora enmascaradora consistente en una matriz polimerica fisiológicamente compatible, la cual impide el contacto directo del ingrediente activo con las células gustatorias de la boca del animal Estas partículas preparadas de esta manera se mezclan intimamente con un sustrato el cual es atractivo para los animales, y se comprimen en tabletas o granulos de un tamaño adecuado Sin embargo, un factor decisivo para la aceptación por parte del animal es el tamaño de las partículas recubiertas Se ha demostrado que las partículas con un diámetro mayor de 0 8 milímetros no conducen a una aceptación reproducible En contraste, se logran resultados confiables con diámetros menores de 0 4 milímetros, inclusive con gatos muy selectivos No se indica un limite mas bajo para el diámetro por si mismo, debido a que cuando mucho se puede lograr una aceptación total también con esos diámetros pequeños Por razones de fabricación y de costo, el limite inferior es de aproximadamente 0 09 milímetros Por consiguiente, el proceso para la producción de este medicamento para animales sabroso, y por lo tanto atractivo se caracteriza en particular porque (a) las partículas finas de grano fino de sabor neutro fisiológicamente compatibles, con un diámetro promedio de 0 09 a 0 8 milímetros, de preferencia de 0 15 a 0 4 milímetros, son encerradas por el ingrediente activo, (b) este recinto de ingrediente activo se recubre con una capa protectora enmascaradora consistente en una matriz polimerica fisiológicamente compatible, (c) estas partículas doblemente recubiertas, es decir, primeramente recubiertas con el ingrediente activo, y luego con la matriz pohmerica, y por consiguiente estas partículas enmascaradas se introducen en un sustrato fisiológicamente compatible que sea atractivo para los animales, y (d) la mezcla de sustrato-partículas se comprime en tabletas o granulos Los materiales de vehículo fisiológicamente compatibles adecuados para producir las partículas pueden ser numerosos excipientes de formulación solida, que son conocidos en la producción de medicamentos farmacéuticos, por ejemplo celulosa, almidón, sacarosa, lactosa, u otros diferentes tipos de azúcar Con el objeto de encerrar a las partículas el ingrediente activo generalmente solido convenientemente se disuelve en un solvente o en una mezcla de solventes adecuada, fisiológicamente aceptable, por ejemplo, un alcohol de bajo punto de ebullición, o una mezcla de alcohol-agua, por ejemplo etanol agua (1 1), y se aplica a las partículas mediante un proceso de rociado Son adecuados muchos solventes De preferencia se seleccionan los solventes fácilmente volátiles Después del procedimiento de rociado se remueve el solvente o la mezcla de solventes, cuando mucho bajo condiciones cuidadosas, por ejemplo en un vacio Estas partículas recubiertas con ingrediente activo todavía no son adecuadas para administración oral en esta forma, y ahora se recubren con una capa protectora consistente en una matriz polimerica fisiológicamente compatible y de esta manera se enmascaran 'Enmascaradas' en relación con la presente invención se entiende como la selección del ingrediente activo contra la acción de la saliva y sus constituyentes después de su administración oral, y la protección del ingrediente activo obtenida de esta manera contra el contacto con las células gustatorias y olfatorias de la boca, garganta, y nariz del animal Un ingrediente activo enmascarado tiene un comportamiento neutro, es decir, un sabor y olor neutros Los polímeros que son adecuados para enmascarar se han conocido durante un largo tiempo en la producción de medicamentos Las clases adecuadas de polímeros son por ejemplo, los seleccionados a partir del grupo que consiste en shellac, un polímero sobre una celulosa, acido acrihco o acido metacrilico, anhídrido de acido maleico polivinilpirrolidona y una base de alcohol pol i vi n 11 ico El shellac en cuestión con frecuencia se utiliza para recubrir tabletas recubiertas Sin embargo también se pueden considerar otros polímeros, por ejemplo polímeros sobre una base de celulosa, que se producen, por ejemplo, a partir de ftalato de acetato de celulosa, o acetato de celulosa-N,N-di-n-butilhidroxipropileter Los materiales de partida para los polímeros sobre una base de acido acrihco o de acido metacrilico pueden ser por ejemplo un copolimero de metacrilato/acido metacrilico, un copolimero de 2-metil-5-vinil-piridina/metacrilato/acido metacrilico, un copolimero de metacrilato de metilo/acido metacrilico, o un copolimero de metacnlato de metilo/anhídrido de acido maleico Los materiales de partida adecuados para los polímeros sobre una base de anhídrido de acido maleico son, por ejemplo un copolimero de vinilmetileter/anh idrido de acido maleico, o un copohmero de estireno/anhidrido de acido maleico Los polímeros sobre una base de acido acrihco o acido metacrihco son los mas preferidos como un recinto para las microesferas en el contexto de la presente invención Es mejor utilizar productos comerciales para su producción Estos son productos de polimerización de acido acrihco y esteres de acido acrihco con un bajo contenido de grupos amonio cuaternario Debido a su fácil manejo, son especialmente adecuados los productos comerciales, tales como Eudragit®, E, L o S de la compañía Rohm, Darmstadt, Alemania Eudragit® E es un polímero cationico de metacrilato de dimetilaminoetilo, y un ester de acido metacrihco neutro Eudagrit® L y S son copohmeros amónicos de acido metacrihco y metilester de acido metacrihco La pohvinilpirrohdona es adecuada, por ejemplo como un material de partida para los polímeros sobre una base de pohvinilpirrohdona El alcohol pohvinihco mismo es adecuado como un material de partida para los polímeros sobre una base de alcohol po 11 v i n 11 ico Eudragit® E 100 es un polímero cationico dependiente del pH, que se disuelve en los jugos gástricos a un valor de pH acido de hasta un pH de 5 0 Arriba de un pH de 5 0, es capaz de hincharse y es eminentemente adecuado para el recubrimiento y el enmascaramiento En forma de polvo, se conoce comercialmente como Eudragit® EPO Eudragit® EPO tiene la ventaja de que el proceso se puede llevar a cabo en un medio acuoso y sin solventes orgánicos El enmascaramiento se efectúa de tal manera que el shellac o el polímero se disuelva en un solvente orgánico agregando opcionalmente agua, y esta solución se rocía mediante un proceso de rociado sobre las partículas que ya están encerradas por el ingrediente activo Subsecuentemente se remueve el solvente o la mezcla de solventes bajo condiciones cuidadosas, por ejemplo en un vacio Los solventes orgánicos adecuados para la disolución del polímero son, por ejemplo, los solventes que sean relativamente fácilmente volátiles La siguiente tabla muestra unos cuantos estos solventes a manera de ejemplo
Tabla 1
Se pueden utilizar los solventes puros o mezclas de estos solventes, por ejemplo una mezcla de acetona-etanol (1 1) Se obtienen muy buenos resultados agregando un poco de agua, es decir, de aproximadamente 1 a 5 partes por volumen de agua para 10 a 50 partes por volumen de solvente orgánico Se prefieren las mezclas de acetona-agua (aproximadamente 1 30) Ademas, se pueden utilizar suspensiones y soluciones acuosas En el ejemplo descrito mas adelante, el recubrimiento se realiza con Eudragit EPO a partir de una suspensión acuosa Esto tiene la ventaja de que, en la preparación comercial de un producto, no se necesitan tomar medidas para proteger contra la explosión En adición, se debe recomendar un proceso acuoso por razones de protección del medio ambiente, debido a que no llegan los solventes orgánicos al medio ambiente, ni se tienen que extraer en un procedimiento costoso En una operación final, las partículas enmascaradas se mezclan con un material alimenticio de alta aceptación, por ejemplo las levaduras mencionadas anteriormente, y se comprimen en unidades administrables adecuadas, tales como tabletas o granulos alimenticios Mediante la adición de aromas artificiales o naturales, se puede incrementar sustancialmente la atractividad de la levadura y otros sustratos adecuados El procedimiento se realiza con detalle como sigue el ingrediente activo se aplica convenientemente en un proceso de lecho fluidizado a las partículas solidas de grano fino de sabor neutro, fisiológicamente compatibles, y subsecuentemente se enmascaran Para hacer esto, se agrega una capa de estas partículas a un recipiente de reacción que tenga una base de tipo tamiz Se pasa un gas, de preferencia aire, a través de esta tapa contra la fuerza de la gravedad Se selecciona una velocidad de flujo tal que la capa forme remolino hasta que las partículas individuales ya no se toquen ni se puedan mantener en la suspensión, de tal modo que se obtenga un lecho fluidizado estacionario De esta manera, es accesible toda la superficie de cada partícula individual Se rocía una solución, emulsión, o suspensión precisamente medida del ingrediente activo, en la dirección opuesta a una corriente de gas, a través de una boquilla de rociado, que normalmente esta aproximadamente en el centro del lecho fluidizado estacionario En el siguiente ejemplo, esto se llevo a cabo mediante el denominado proceso de Wurster (proceso de rociado inferior), debido a que se lograron los mejores resultados con respecto al rendimiento y al tiempo de proceso de esta manera Sin embargo, en principio es adecuado cualquier tipo de proceso de lecho fluidizado A través de la acción de remolino, las partículas se humedecen con la solución emulsión, o suspensión del ingrediente activo Subsecuentemente se detiene el suministro de ingrediente activo, y las partículas continúan girando y se secan mediante el gas en corriente Se puede utilizar gas calentado para acelerar el procedimiento de secado El grado de calentamiento depende de la estabilidad al calor del ingrediente activo utilizado El resultado del proceso de secado es que el ingrediente activo se cristaliza sobre la superficie de las partículas En una operación adicional, se rocía una solución de la matriz polimerica fisiológicamente compatible a través de la boquilla de rociado, con el resultado de que las partículas reciben un segundo recubrimiento que de esta manera enmascara al ingrediente activo El secado de la capa enmascaradora tiene lugar de la misma manera que para el ingrediente activo, en la corriente de gas El producto final obtenido es el de las partículas doblemente recubiertas, de flujo libre, deseadas, que no tienen tendencia a aglomerarse, y se mezclan de acuerdo con la invención con un sustrato apropiado, y en un paso final se comprimen en tabletas o granulos El doble recubrimiento garantiza un excelente sabor, significando que se perciben todos los sentidos mediante las células sensoriales para el sabor y el olor en las áreas de la boca y de la nariz Se ha demostrado que el tamaño de las partículas recubiertas es esencial para la invención y crucial para la aceptación del producto terminado De una manera sorprendente, como ya se menciono, no pueden exceder de cierto tamaño mínimo Si son relativamente pequeñas, se producen partículas de vehículo compactas de 0 09 a 0 8 milímetros de preferencia de 0 15 a 0 4 milímetros de diámetro, recubiertas con el ingrediente activo, luego se encierran en una capa que enmascara el sabor, y si estas partículas encerradas se mezclan entonces con levadura u otro material alimenticio adecuado, y la mezcla se comprime en tabletas o granulos alimenticios, se observa que estas tabletas de levadura o granulos alimenticios son comidos deseosamente por los gatos igual que las tabletas o granulos sin ingrediente activo, es decir, los placebos Claramente, el gato ya no huele el ingrediente activo Como se ha descubierto ahora, las partículas recubiertas, sin embargo, deben ser exactamente del tamaño correcto, y deben tener el doble recubrimiento, de tal modo que solamente unas cuantas de ellas, o prácticamente ninguna, se destruyan cuando se triture la tableta de levadura, y prácticamente no se libere ingrediente activo A medida que se incrementa el tamaño de las partículas recubiertas se reduce la aceptación por parte de los gatos Se ha probado que son ideales las partículas con un diámetro de 0 15 a 0 4 milímetros Mientras mas grandes son las partículas, mas posible es que algunas de ellas sean mordidas y que se libere el ingrediente activo mas amargo Las partículas mismas no se pueden hacer demasiado pequeñas, debido a que el limite inferior es determinado por la tecnología de fabricación disponible, y por esfuerzos técnicos que un experimentado haga Estas partículas doblemente recubiertas también son significativamente mejor aceptadas que las partículas del mismo tamaño en donde el ingrediente activo se incorpore de una manera homogénea, y ' también significativamente menor que las partículas del mismo tamaño que estén encerradas con el ingrediente activo, pero en donde falte una capa protectora adicional Se entiende que un sustrato atractivo, fisiológicamente compatible, en relación con la presente invención es por ejemplo la levadura mencionada inicialmente, pero también un material orgánico de origen vegetal o animal que normalmente se utilice como un alimento seco para la especie de animal que se vaya a tratar, y que ya sea atractivo para el animal que se vaya a tratar debido a su origen, o que se haga atractivo mediante la adición de sustancias aromáticas artificiales o naturales o mejoradores de sabor Las sustancias aromáticas o mejoradores de sabor adecuados son carne natural o sintética, pescado, y aroma de queso La esencia de vainilla natural o artificial también es eminentemente adecuada Esta disponible todo un rango de estas sustancias para el especialista en nutrición Estas sustancias son comerciales y se utilizan a una gran escala en la industria de alimentos para animales Ahora se ha demostrado que las sustancias activas utilizadas en la producción de granulos alimenticios y tabletas, se comportan de una manera extremadamente estable si se utilizan en la forma de las partículas enmascaradas de conformidad con la invención En la mayoría de los casos, no se observa una perdida mensurable del ingrediente activo durante un periodo de meses Las modalidades preferidas de la presente invención incluyen Un medicamento para animales consistente en un sustrato en forma de granulo o tableta, que es atractivo para el ganado y los animales domésticos, en donde se empotran partículas de grano fino de un material de vehículo solido de sabor neutro, fisiológicamente compatible, que se caracteriza porque las partículas de grano fino del material de vehículo tienen un diámetro promedio de 0 09 a 0 8 milímetros y se recubren con una sustancia activa para medicina veterinaria, y esta capa de sustancia activa se encierra con una capa protectora de una matriz polimerica fisiológicamente compatible Este medicamento para animales, en donde las partículas de grano fino del material de vehículo tienen un diámetro promedio de 0 15 a 0 4 milímetros Este medicamento para animales, en donde las partículas de grano fino del material de vehículo consisten en celulosa, almidón, sacarosa, lactosa, o azúcar Este medicamento para animales en donde la matriz polimerica fisiológicamente compatible se selecciona a partir del grupo que consiste en shellac, un polímero sobre una celulosa, acido acrilico o acido metacrilico, anhídrido de acido maleico, pohvinilpirrohdona, y una base de alcohol polivinihco Este medicamento para animales, en donde el sustrato que es atractivo para el ganado y los animales domésticos es un alimento seco para animales sobre una base vegetal y/o animal, que opcionalmente contiene aditivos, tales como proteínas vitaminas minerales, o aromas artificiales o naturales Este medicamento para animales en donde el sustrato que es atractivo para el ganado y los animales domésticos, es levadura lisada - Este medicamento para animales, el cual contiene aromas naturales y artificiales de queso, carne, y pescado o mejoradores de sabor que son conocidos en la industria de materiales alimenticios o esencia de vainilla Estos medicamentos para animales, los cuales contienen, como la sustancia activa para medicina veterinaria, un ingrediente activo o una mezcla de ingredientes activos, que se utilizan contra parásitos externos o internos, enfermedades virales o bacterianas, desordenes del comportamiento, o disfuncion o hipo-actividad Este medicamento para animales, el cual contiene, como la sustancia activa para medicina veterinaria, una sustancia activa que tiene un sabor desagradable para el animal, de preferencia benazepril Un proceso para la producción de uno de estos medicamentos para animales, el cual se caracteriza porque (1) se recubren partículas con un diámetro promedio de 0 09 a 0 8 milímetros de un material de vehículo solido de sabor neutro, fisiológicamente compatible, con un ingrediente activo o una mezcla de ingredientes activos para medicina veterinaria, de tal manera que el ingrediente activo encierre a las partículas (2) Este recinto de ingrediente activo se recubre con una capa protectora enmascaradora consistente en una matriz polimenca fisiológicamente compatible, la cual impide el contacto directo del ingrediente activo con las células gustatorias y olfatorias y la salida del animal, (3) estas partículas doblemente recubiertas se mezclan intimamente con un sustrato que sea atractivo para el animal, y (4) la mezcla consistente en sustrato y partículas doblemente recubiertas se comprime en unidades administrables de un tamaño apropiado El proceso mencionado, el cual se caracteriza porque las partículas de la etapa (1) tienen un diámetro promedio de 0 15 a 0 4 milímetros El proceso mencionado, el cual se caracteriza porque las partículas de la etapa (1) consisten en celulosa, almidón, sacarosa, lactosa, o azúcar El proceso mencionado, el cual se caracteriza porque la matriz polimerica de la etapa (2) se selecciona a partir del grupo que consiste en shellac, un polímero sobre una celulosa acido acrihco o acido metacrilico, anhídrido de acido maleico, pohvinilpirrohdona, y una base de alcohol polivin ihco El proceso mencionado, el cual se caracteriza porque el sustrato de la etapa (3) que es atractivo para el animal, es un material alimenticio seco para animales sobre una base vegetal y/o animal, que contiene aditivos opcionales, tales como proteínas, vitaminas, minerales, o sustancias aromáticas artificiales o naturales El proceso mencionado, el cual se caracteriza porque el sustrato de la etapa (3) que es atractivo para el animal, es levadura hsada El proceso mencionado, el cual se caracteriza porque el sustrato de la etapa (3) que es atractivo para el animal contiene un aromas naturales y artificiales de queso, carne, y pescado, o mejoradores de sabor que son conocidos en la industria de materiales alimenticios, o esencia de vainilla El proceso mencionado el cual se caracteriza porque el ingrediente activo o la mezcla de ingredientes activos para medicina veterinaria de la etapa (1) es un ingrediente activo o una mezcla de ingredientes activos que se utilizan contra parásitos externos o internos, enfermedades virales o bacterianas, desordenes del comportamiento, o disfuncion o hipo-actividad El proceso mencionado, el cual se caracteriza porque, con el objeto de recubrir las partículas de la etapa (1), el ingrediente activo solido o la mezcla de ingredientes activos se disuelve en un solvente o en una mezcla de solventes adecuada, fisiológicamente aceptable, aplicada a las partículas mediante un proceso de rociado y después del procedimiento de rociado se remueve cuidadosamente el solvente o la mezcla de solventes El proceso mencionado el cual se caracteriza porque, con el objeto de aplicar la matriz polimenca de la etapa (2) el shellac o el polímero se disuelve o se dispersa en un solvente orgánico agregando opcionalmente agua, y esta solución o dispersión se rocía mediante un proceso de rociado sobre las partículas que ya están encerradas por el ingrediente activo El solvente o la mezcla de solventes subsecuentemente se remueve bajo condiciones cuidadosas El uso de las partículas doblemente recubiertas producidas en la etapa (2), para producir una preparación de medicina veterinaria
Ejemplos de Preparación 1 Preparación de una Solución de benazepril Composición Peso Benazepril HCI (sustancia activa) 2 856 kg Excipientes Etanol al 96 por ciento 8 16 kg Agua 1224 kg polivinilpolipirrolidona 1 071
Se mezclan el etanol y el agua en un recipiente hasta que se forme una solución homogénea Se agrega clorhidrato de benazepril a la mezcla de solventes, y se agita durante 5 minutos hasta que se obtenga una solución transparente Subsecuentemente se agrega la polivinilpolipirrolidona, y se agita durante 10 minutos adicionales hasta que se obtenga una solución transparente
2 Recubrimiento de las partículas con benazepril Excipientes Peso Celphere CP 203®* 31 15 kg
Celphere® es un producto comercial de la compañía ASAHI, Japón Consiste en partículas o granulos de celulosa microcristalinos redondos Los granulos de Celphere típicos tienen las siguientes propiedades
'desviación esférica = proporción del eje mas largo al mas corto
Los granulos de Celphere se colocan en un equipo de lecho fluidizado, y se calientan hasta una temperatura del producto de 35°C Se rocía la cantidad requerida de solución de ingrediente activo, aquí solución de benazepril, ver el punto 1 (23 9 kilogramos) sobre los granulos Después de rociarlos, los granulos se secan a una temperatura de admisión de 55°C hasta que se alcance una humedad residual de <4 por ciento Subsecuentemente los granulos se tamizan a través de un tamiz de 0 5 milímetros El rendimiento de los granulos de benazepril es de >95 por ciento Se obtienen granulos sobresalientes recubriendo CP-102, CP-203, y CP-305 o partículas de sustrato, que tengan el mismo diámetro promedio
3 Enmascaramiento de las partículas Excipientes Peso laurilsulfato de sodio 0 75 kg sebacato de dibutilo 1 61 kg Eudragit EPO®* 10 71 kg Syloid 244 FP® 4 28 kg agua 89 75 kg Aerosil 200® 0 26 kg
Eudragit® es un producto comercial de la compañía Rohm Alemania Consiste en un copolimero de metacnlato de butilo-metacnlato de (2-dimetilammoetil)metacrilato-metacrilato de metilo (1 2 1) Syloid 244 FP® es un dióxido de silicio precipitado, que se puede obtener en la compañía Grace GmbH, en Worms, Alemania Aerosil 200® es un dióxido de silicio coloidal de la compañía Degussa en Frankfurt/Main, Alemania Se disuelven el laurilsulfato de sodio y el sebacato de d i b u ti lo en 89 75 kilogramos de agua Subsecuentemente, se agrega el Eudragit EPO® a la solución, y se agita cuidadosamente durante cuando menos 3 horas, hasta que se obtenga una suspensión homogénea Se agrega el Syloid 244 FP®, y la mezcla se agita hasta que se produzca una suspensión homogénea Con el objeto de remover las partículas mas grandes de la suspensión la solución se tamiza a través de un tamiz de 1 0 milímetros antes de recubrir el granulo de ingrediente activo Durante todo el proceso de recubrimiento, la suspensión de rociado se agita cuidadosamente de tal manera que no se puedan asentar las partículas en el recipiente Entonces se llenan 35 kilogramos de granulos de ingrediente activo en el equipo de lecho fluidizado, y se calientan hasta una temperatura del producto de 28°C La suspensión de recubrimiento se rocía sobre los granulos de ingrediente activo Después de rociarlos, los granulos se secan a una temperatura de admisión de 55°C, hasta que se alcance una humedad residual de <4 por ciento Subsecuentemente los granulos se tamizan a través de un tamiz de 0 5 milímetros El rendimiento de granulos de benazepril es de >90 por ciento Con el objeto de evitar la adhesión de los granulos con sabor enmascarado durante el almacenamiento se ciernen 0 26 kilogramos de Aerosil 200® sobre los granulos a través de un tamiz de 1 4 milímetros La mezcla seca se mezcla durante 10 minutos en una mezcladora de tambor
4 Preparación de tabletas de levadura con 22 5 kilogramos de granulos de benazepril con sabor enmascarado Excipientes Peso Avicel PH 102® 9 0 kg polvo de levadura (levadura de cerveza hsada) 49 5 kg pohvinilpolipirrolidona 4 5 kg
Aerosil 200® 045 kg vainilla 045 kg aceite de ricino hidrogenado 3 6 kg Avicel PH 102® es una celulosa microcristalina de la compañía FMC Corporation en Filadelfia, EUA Los granulos de benazepnl ya preparados (5 por ciento de ingrediente activo), asi como el Avicel PH 102®, el polvo de levadura, la polivinilpolipirrolidona, el Aerosil® y la vainilla se ciernen a través de un tamiz de 0 75 milímetros en un tambor y se mezclan durante 30 minutos a una velocidad de 15 rpm Subsecuentemente, se agrega el aceite de ricino hidrogenado a la mezcla, se cierne toda la mezcla a través de un tamiz de 0 75 milímetros, y se mezcla durante 15 minutos Luego esta mezcla en polvo se comprime en tabletas
5 Prueba de alimentación en gatos (prueba de aceptación) Se utilizan 10 gatos adultos para probar la aceptación de diferentes tabletas basadas en levadura El procedimiento tiene lugar como sigue 1 Las tabletas se ofrecen de la mano Si el gato no toma la tableta dentro de 1 minuto, 2 La tableta se coloca en el tazón de alimentación vacio Nuevamente se le da al gato 1 minuto para comer la tableta Si nuevamente esto no tiene lugar se coloca en la boca del gato, y se deja durante otro minuto Si ninguna de estas pruebas conduce a la aceptación de la tableta, esto se evalúa como una no aceptación Si uno de los tres ofrecimientos anteriormente mencionados conduce a que el gato coma con deseo la tableta, esto se evalúa como una aceptación de la tableta Estas pruebas se repiten durante 3 días Se alcanza el máximo sabor de los gatos con una proporción de levadura en la tableta del 50 por ciento Para las tabletas de levadura pura (placebo), esto queda en una aceptación del 68 por ciento, y para las tabletas de levadura combinadas con aroma de pescado es del 60 por ciento Mediante el incremento de la proporción de levadura y agregando aromas de vainilla, se puede incrementar lo sabroso hasta el 90 por ciento La combinación de levadura con vainilla muestra lo mas sabroso