JP2005521682A

JP2005521682A - 結腸放出組成物

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Publication number: JP2005521682A
Application number: JP2003567379A
Authority: JP
Inventors: パルマー、リチャード・マイケル・ジョン; ニュートン、マイク; バシト、アブデュル; ブロアー、ジョン
Original assignee: アリザイムセラピューティクスリミティッド
Priority date: 2002-02-13
Filing date: 2003-02-13
Publication date: 2005-07-21
Also published as: AU2003212491B2; AU2003212491A1; CN100350913C; TW200302744A; MY137423A; RU2004127867A; TWI291354B; RU2327446C2; CA2475704A1; GB0203421D0; US20050220861A1; EP1474116A1; CN1638746A; WO2003068196A1; ZA200406397B; MXPA04007894A; CA2475704C; AR038426A1

Abstract

本発明は、メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムの送達のための改良された放出制御(好ましくは遅延)製剤(controlled (preferably delayed)release formulation)に関する。当該製剤は、ガラス状アミロース、エチルセルロースおよびセバシン酸ジブチルを含有するコーティングによって被覆されたメタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムを含有する製剤であって、当該アミロースのエチルセルロースに対する割合が(1:3.5)〜(1:4.5)であり、且つ当該アミロースが穀類またはトウモロコシのアミロースである製剤である。

Description

本発明は、メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム(prednisolone sodium metasulphobenzoate)の送達のための改良された放出制御(好ましくは遅延)製剤(controlled (preferably delayed) release formulation)に関する。当該製剤は、ガラス状アミロース、エチルセルロースおよびセバシン酸ジブチルを含有するコーティングによって被覆されたメタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムを含有する製剤であって、当該アミロースとエチルセルロースの割合が1:3.5〜1:4.5であり、当該アミロースが穀類(corn)またはトウモロコシ(maize)アミロースである製剤である。

結腸(colon)は、治療薬の局所的作用および/または、潜在的、全身的な吸収のための部位である。他の利点は、活性物質が結腸において選択的に取り込まれ得ることである。例えば、炎症性腸疾患(IBD)などの疾患の治療におけるそれらの作用部位への直接的な薬物の送達は、それらの有効性を高め、全身的な吸収に由来する好ましくないおよび/または重大な副作用を減少する。

薬物を結腸に対して送達することを意図した多くのシステムが存在する。一般に、これらは、それらの特性および/または特異性が制限されており、以下のように特徴付けられている：
・直腸から送達される泡状物質および浣腸剤
・pHトリガーの経口送達システム
・結腸において活性化されるプロドラッグ
・時間依存性経口送達システム。

直腸に投与される製品の活性部位は、一般的には、直腸および遠位結腸に制限され、患者の受け入れが問題となる。

経口的に送達される製品であり、薬物の放出をpHおよび/または時間依存性の機序に依存する製品は、本来的に、安定した結腸特異的送達を患者において達成するという点での信頼性が低い。これは、通過時間とpHの格差が腸管(gut)の夫々異なる部分で大きく異なることに起因する。

最近開発された細菌酵素を使用して活性物質の放出を誘発する経口送達システムは、初期のシステムで経験された多くの問題を克服する能力を提供する。

WO 91/07949では、遅延放出製剤(delayed release formulation)が記載され、その一般的適用は結腸を標的とする医薬品および診断薬である。

しかしながらこの文書は、異なる活性物質を夫々別個に製剤化し、それによって所望部位および吸収プロフィールを最適に標的とすることを考慮または教示するものではない。医薬的な活性物質は、多くの生化学的および生物物理学的特性、例えば、吸収、極性、溶解度およびlogPなどが互いに異なるものであるから、そのような最適条件を提供する個々の製剤を提供することが可能であろう。

本発明は、活性メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムのためのそのような製剤を提供する。

メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムは、コルチコステロイドであり、炎症性腸疾患(IDB)の治療において使用されることが知られている。それは、一般的に上部胃腸管からの吸収が不十分であり、現在は、局所用製剤として直腸から投与されている。これは不快であり、患者に受け入れられていないことも多い。また、送達用量を制御することが困難であり、結腸の遠位部分までにしか到達され得ない。

本発明は、メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムの用量を経口でよりよく制御して放出するための新規製剤を提供する。

本発明の第1の側面は、ガラス状アミロース、エチルセルロースおよびセバシン酸ジブチルを含有するコーティングにより被覆されたメタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムを含有する放出制御製剤を提供する。当該アミロースおよびエチルセルロースは、セバシン酸ジブチルで可塑性を与えられる。当該アミロースのエチルセルロースに対する割合は1:3.5〜1:4.5である。当該アミロースは、穀類(corn)またはトウモロコシ(maize)に由来する。当該放出制御製剤は好ましくは遅延された放出を行う。

この製剤は、メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムの結腸への有利な送達を提供する。メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムの当該送達は、1投薬量形態が結腸に到達すると同時に起こる。

ガラス状アミロースの特徴は周知であり、例えば、WO 91/07949に記載される。WO 91/07949に記載され、本発明に適応される当該ガラス状アミロースは、好ましくは、当該組成物の使用が実行される温度よりも低く、20℃以上であるTgを有するものである。この(当該組成物が使用される)温度は、通例、体温、即ち37℃である。従って、当該Tgは好ましくは約17℃以上である。それは約25℃以上、約30℃以上または35℃以上であってもよい。当該アミロース組成物中の水の量を制御することにより、予めTgが決定される。これは当該技術分野において公知の多くの手順、例えば、当該溶液でのアミロースの濃縮、並びに噴霧および得られる製造物の乾燥などによって実行される。

当該アミロースは当該技術分野において公知の何れの技術により調製してもよく、例えば、水溶液からゲルを形成すること、次に乾燥すること、または噴霧乾燥することなどにより調製してもよい。

得られた乾燥ガラス状アミロースは更に加工されてもよい。それは(スラブの形態において)融解されてもよく、または先ず初めにパウダー化若しくは造粒されてもよい。そのような融解の後、当該アミロースは、活性成分のコーティングペレットまたは他の形態で使用される。

典型的には、当該アミロースは当該溶液の1〜15%(重量/重量)、好ましくは2〜10%(重量/重量)、または3〜15%(重量/重量)である。以下に記述する通り、当該溶液は水または水・アルコール混合物であってもよい。

当該ガラス状アミロースは当該コーティングの一部分であり、エチルセルロースおよびセバシン酸ジブチルと組み合わされる。典型的には、約15〜20%のエチルセルロースの溶液が他の成分と混合される。エチルセルロースの当該コーティング製品における最終的な範囲は、通例、2〜15%(重量/重量)、好ましくは5〜10%(重量/重量)である。

当該アミロース、エチルセルロースおよびセバシン酸ジブチルは、好ましくは、メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムに対して適用する前に混合される。

好ましくは当該ガラス状アミロースは、出来るだけ少量の液体を含有する。それは20%(w/w)未満、より好ましくは15%(w/w)未満であることが望ましい。

ガラス状アミロース、エチルセルロースおよびセバシン酸ジブチルの特定の組み合わせが、メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムのための最適な結腸送達製剤を提供するということを確認した。例えば、当該コーティングにおける何れの他の成分の存在も10%(w/w)以下の最小限に止めることが好ましい。更に、当該アミロースの誘導体における何れの水酸基も、存在する水酸基の10%以下に制限されることが望ましい。アミロースの純度のための手頃な試験法はバンクスらの報告に見ることができる(Banksら, Starke, 1971,23,118)。

当該3つの成分の好ましい割合は、重量/重量比で；
ガラス状アミロース:エチルセルロース:セバシン酸ジブチル
1 : 3.5〜4.5 ： 0.5〜1.5
1 : 3.5〜4.5 ： 0.8〜0.9
1 : 3.5〜4.5 ： 0.85
1 : 4 ： 0.85
である。

本発明の適切な1投与量形態は、メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムを(プレドニゾロンとして)20mg、40mg、60mg、80mg、100mgまたは120mgで(1日当たり)含有する。適切な範囲の1例である1日当たり40mg〜120mgが治療に使用され得る。適切な範囲の1例である1日当たり40から60、70、80または100mgが炎症性腸疾患の予防および/または治療に使用され得る。予防には、特に寛解の維持が含まれるものとする。

当該メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムは、通例、賦形剤と混合される。当該賦形剤は、何れかの適切な薬剤、例えば、1以上のラクトース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、デンプンまたはセルロース誘導体を含んでもよく、1以上のこれらからなってもよい。本発明において、当該賦形剤は、好ましくはマンニトール若しくはラクトース、またはマンニトール若しくはラクトースを含むものである。マンニトールの好ましい平均粒子サイズは約85-90μmであり、かさ密度(bulk density)は約0.66gcm^-3である。ラクトースの好ましい平均粒子サイズは、粒子の95%が45μm未満となるようなサイズである。好ましいラクトースのかさ密度は約0.47gcm^-3である。マンニトールまたはラクトースは好ましくは1:5〜1:2の割合の範囲で当該メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムと存在する。当該活性成分を含有するこの「コア」は、また微小結晶セルロースも含み、それによって押出し(extrusion)および球状化(spheronisation)を最適化してもよい。微小結晶セルロースのメタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムに対する割合は、1:2〜1:0.5、好ましくは1:2.5〜1:1.1、好ましくは約1:1.2である。

本発明の当該製剤は、最も好ましくはペレット、錠剤、ミニタブレット(mini-tabs)、またはカプセルの形態にある。各製剤における当該コーティングの厚さは均等化され、当該製剤の総重量の約15%〜25%である。当該ペレット製剤のサイズの範囲は、例えば、0.5〜1.5mmの直径であってもよい。

本発明において、セバシン酸ジブチルは、可塑剤機能と薬物放出の最適な組み合わせを提供するものであることが確認された。可塑剤の選択において、セバシン酸ジブチルが以下の通り好ましいことが分かった：
分留したココナッツ油の可塑剤は拡散/消化問題(diffusion/digestion problem)を生じる。シリカを含有するセバシン酸ジブチルの可塑剤は、拡散/消化放出プロフィールから過度に高い拡散成分を生じた。セバシン酸ジブチルを使用することにより、最適な消化の機能が提供され、当該コーティングの消化に先立つ薬物の拡散が最小化される。

本発明に従う当該製剤をカプセルに含ませてもよい。そのようなカプセルは当該技術分野で公知の何れであってもよく、例えば、1以上のゼラチン、デンプンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むカプセルであってもよい。

本発明の第2の側面は、本発明の第1の側面に従う製剤を製造するための方法を提供する。当該技術分野で公知の何れの方法も使用され得る。上述した通り、ガラス状アミロースを最初に調製する必要がある。このアミロースを次に、当該活性「コア」に対して層状または他のやり方で適用する。好ましくは当該アミロースを、当該活性「コア」に適用する前にエチルセルロースおよびセバシン酸ジブチルと混合する。乾燥ガラス状アミロースをスラブ(slab)またはフィルムの形態に融解してもよく、最初に造粒またはパウダー化してもよい。次に、当該活性「コア」に提供する前に、当該融解されたアミロースをエチルセルロースおよびセバシン酸ジブチルと混合する。或いは、アミロースの水アルコール溶液または水溶液を、任意にエチルセルロースおよびセバシン酸ジブチルと混合し、当該活性「コア」に適用することも可能である。この方法において、当該溶液中におけるアミロースの濃度は、通例、1〜15%、または好ましくは1〜10%、または最も好ましくは1〜5%(重量/重量)の範囲である。典型的に、当該コーティングは、当該活性物質に対して噴霧または浸す(dipping)ことによって適用される。適切な噴霧機および浸漬機(dipping machine)は当該技術分野で周知であり、それらを本発明の方法において使用することが可能である。

特に、水性媒体中のエチルセルロースは、アンモニア水中の20%アミロース懸濁液に対して直接に用いる。エチルセルロースとアミロースの混合物は、当該コーティング工程中は60℃以上に維持される温度で、好ましくは4:1の割合で混合されることにより調製される。得られた製造物を1時間60℃で乾燥する。

WO 99/21536に記載の方法も本発明において使用できる。この方法は、水と水混和性有機溶媒とを共に含有する溶媒系中のコーティング組成物の溶液に、当該活性「コア」を接触させることを提供する。当該水混和性有機溶媒は、それ自身で、エチルセルロースを溶解することが可能である。次に、当該水および有機溶媒が除去される。当該溶媒系は少なくとも50%(重量/重量)の有機溶媒を含むことが望ましい。WO 99/21536に記載の方法に対して、本発明におけるアミロースのフィルム形成ポリマーに対する割合は、記載された割合の何れであってもよい。本方法では、温度は20℃より上の何れかの範囲、特に、20℃から50℃または60℃の範囲であってよく、60℃を超える温度でさえも使用される。再び言及するが、当該活性物質に対するコーティングの適用は、好ましくは噴霧または浸すことにより行われるが、当該工程に限定するものではない。

更に、WO 99/25325に記載の方法も本発明に従って使用できる。この方法は、活性物質を、アミロース・アルコール混合物、エチルセルロースおよび可塑剤の水性分散物を含有するコーティングで60℃未満の温度で被覆する方法を提供する。当該コーティングは、好ましくは1〜15%(重量/重量)のアミロース・アルコール混合物を含む。当該コーティング組成物は、アミロース・アルコール混合物の水性分散物をエチルセルロースとセバシン酸ジブチルの水性分散物とを混合することにより調製される。通例、当該エチルセルロースの水性分散物は、可塑剤の水性分散物との迅速で完全な(sheer)混合によって、前可塑化される。或いは、当該エチルセルロースと可塑剤とを直接に混合することもできる。当該アミロース・アルコール混合物の水性分散物は、好ましくはアミロース・ブタノール混合物の分散物である。通例は、分散物における当該アミロース・ブタノール混合物の濃度は、最終分散物の1〜15%(重量/重量)の範囲である。

活性「コア」へのコーティングの適用に続いて、当該組成物を乾燥する。当該製剤は空気中または不活性雰囲気において乾燥することが可能である。或いは、当該製剤は、硬化(curing)により乾燥してもよい。当該硬化は、5℃〜60℃の間の温度で、6時間までの期間に亘って、好ましくは約1時間、約60℃で実施されてもよい。より長い硬化時間は、これらが当該コーティング内に結晶領域を生じるのを好ましく防止する。より短い硬化時間は、当該アミロースをガラス状の形態にとどめておくことを保証する。硬化の後、当該最終製造物を、好ましくは容器に入れて、湿気から保護する。

本発明の第1の側面の全ての好ましい特徴は、第2の側面についても当てはまる。

本発明の第3の側面は、炎症性腸疾患の予防または治療において使用するための本発明の第1の側面に従う製剤を提供する。本発明において、炎症性腸疾患はクローン結腸炎(Crohn's colitis)および潰瘍性結腸炎を含む。

本発明において、「予防」の語は患者を疾患のない状態に維持すること、または患者を低い程度(例えば、我慢できる程度)の症状に維持することを含む。

第1および第2の側面の全ての好ましい特徴は、第3の側面についても当てはまる。

本発明の第4の側面において、炎症性腸疾患を予防または治療するための医薬品の製造におけるガラス状アミロース、エチルセルロース、セバシン酸ジブチルおよびメタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムの使用が提供される。

本発明の第1〜第3までの側面の全ての好ましい特徴は、第4の側面についても当てはまる。

本発明については以下の図面を参照されたい：
図１：コーティングされたメタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム(60mgプレドニゾロン相当)投与後の血漿プレドニゾロン薬物濃度。

各点は7例の対象の平均の平均±標準誤差である。

図２：コーティングされたメタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム(60mgプレドニゾロン相当)投与後の対象2における血漿プレドニゾロン薬物濃度であり、ペレットが結腸に存在するときの薬物放出を示す。

図３：異なるコーティングを施したメタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム(60mgプレドニゾロン相当)投与後の血漿プレドニゾロン薬物濃度。

図４：摂食および絶食させた対象におけるメタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム(60mgプレドニゾロン相当)投与後の血漿プレドニゾロン薬物濃度。

更に、本発明を以下に例を挙げて説明するが、これは本発明を限定するものではない。

例１
［ペレット製造］−ラクトース賦形剤
メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム、微小結晶セルロースおよびラクトースのペレット(47%メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム、40%微小結晶セルロースおよび13%ラクトース)は、ダイスまたはメッシュを介する押出しと、それに続く球状化、即ち、シリンダー内を回転するハッチ付き平板(hatched plate)上でのブレイク(breakage)とラウンディング(rounding)によって達成する球状化の工程によって確実且つ効率的に製造された。首尾よい押出し-球状化には、押出し機またはそれ自身に付着せずに当該ダイスから流れ出ると同時に、当該ダイスによって付された形状を維持するだけの硬さの程度も維持する粘着性ウェットマス(cohesive wet mass)を製造することが必要とされた。更に、当該押出し成形物は、当該球状化の平板上で均一の長さにブレイクするのに十分な脆さであり、その上でなお、球状ペレットに丸めるのに十分な可塑性を有することが必要とされた。

製造された当該ペレットは、許容し得る外見、強度、脆さおよび放出の特徴を有していた。

［遅延放出製剤の製造］
トウモロコシアミロース、エチルセルロースおよびセバシン酸ジブチルを(1:4:0.85の割合で)含む混合ポリマー懸濁液を加熱し、当該アミロースをその非結晶形態に転化した。得られた溶液を上述で製造した当該ペレット(ラクトース賦形剤)の流動性ベッド(fluidized bed)の上面に、20%の総重量の増加が得られるまで噴霧した。

コーティングした製造物を次に、約1時間に亘って60℃の空気中で硬化した。当該コーティングペレットを硬ゼラチンカプセルに充填した。

例２
［ペレット製造］−マンニトール賦形剤
メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム、微小結晶セルロースおよびマンニトールのペレット(47%メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム、40%微小結晶セルロースおよび13%マンニトール)は、ダイスまたはメッシュを介する押出しと、それに続く球状化、即ち、シリンダー内を回転するハッチ付き平板上でのブレイクとラウンディングによって達成する球状化の工程によって確実且つ効率的に製造された。首尾よい押出し-球状化には、押出し機またはそれ自身に付着せずに当該ダイスから流れ出ると同時に、当該ダイスによって付された形状を維持するだけの硬さの程度も維持している粘着性ウェットマスを製造することが必要とされた。更に、当該押出し成形物は、当該球状化の平板上で均一の長さにブレイクするのに十分な脆さであり、その上でなお、球状ペレットに丸めるのに十分な可塑性を有することが必要とされた。

製造された当該ペレットは、許容し得る外見、強度、脆さおよび結腸ターゲティングと調和する放出特徴を有していた。

［遅延放出製剤の製造］
トウモロコシアミロース、エチルセルロースおよびセバシン酸ジブチルを(1:4:0.85の割合で)含む混合ポリマー懸濁液を加熱し、当該アミロースをその非結晶形態に転化した。得られた溶液を上述で製造した当該ペレット(マンニトール賦形剤)の流動性ベッドの上面に、20%の総重量の増加が得られるまで噴霧した。

例３
［結腸ターゲティングのフェーズI試験］
例１に記載したペレットを使用。

4つのフェーズI試験を行った。第1のフェーズIでは、エチルセルロースのアミロースに対する割合が5:1のものを10%の重量増加で使用した。第2および第3の試験は、厚みのあるコーティング(20%の重量増加)の効果を4:1のエチルセルロース対アミロース比で試験した。当該比較製剤の他の全ての特徴は同じようにした。

60mgのプレドニゾロンに相当するメタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムのコーティングペレットを含むカプセルを、7人の健康な絶食させたボランティアに投与した。胃腸管を経た服用量の推移は、エチルセルロースでコーティングした¹¹¹インジウム標識化ノンパレイユの共投与の後に、ガンマシンチグラフィーにより24時間に亘って追跡した。

プレドニゾロンの血漿濃度を、種々の時点で投与後48時間まで測定した。排出された薬物ペレットを5日に亘り回収し、残留薬物量を測定した。

血漿プレドニゾロン濃度は、投与後の約2時間で観察され、5〜6時間の間で最高濃度への上昇が観察された。平均C_maxは、60mgメタスルホ安息香酸プレドニゾロン浣腸剤で処置した3人のうちの2人の患者において報告された値よりも低い値であり、当該データは、一般的にマッキンタイアら(McIntyreら 1985)によって報告されたデータよりも寧ろばらつきは少なかった。平均AUCはマッキンタイアらの報告よりも高かったが、それらはより低用量の経口投与について報告された値よりも実質的に低かった。

当該データは、この製剤が近位結腸を標的としているが、血漿濃度は実質的に従来の経口投与量形態で報告された値よりも低いことを示す。

当該血漿−時間曲線を図１に示す。

当該カプセルの崩壊の後の当該ペレットの拡散は考慮すべきことであったが、対象間で様々であった。しかしながら、生物学的利用能の実質的な程度は、当該コーティングペレットの大部分が、回腸盲腸ジャンクション(ileo-caecal junction)および近位結腸に到達した際に生じていた。当該対象のうちの1例を図２に示した。

糞便から採取したペレットから回収されたプレドニゾロンの量は低く、全ての対象において同様で平均値2.5±1.12mgであり、これは全ての例において投与された用量の5%未満であった。

例４
［結腸ターゲティングの第2のフェーズI試験−本発明に従う例］
当該試験は、ガンマシンチグラフィー試験と排出されたペレットの分析を含む薬物動態学試験との組み合わせを含み、94.2mgの投与量、即ち60mgのプレドニゾロン相当量でメタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムエステル(prednisolone sodium metasulphobenzoate ester)の投与に続き、第1のフェーズI試験(上述)と同じデザインで行った。この第2の試験では、当該ペレットのコーティングの厚みを増やし、当該コーティング中のアミロースの割合を増やした。これにより、薬物放出とその結果として生じる小腸における吸収が減少し、結腸微生物のアミラーゼによる消化の機会を高めることにより、改善された結腸ターゲティングが提供された。

24時間に亘り測定されたプレドニゾロン血漿濃度のピークは、先の試験において測定された値よりも有意に低かった。この血漿濃度における減少は、より特異的な結腸ターゲティングと回腸におけるより低い放出の結果であり、当該コーティングの処方と当該ペレットにおけるコーティング重量の増加に起因するものである。

図３における血漿濃度のデータとガンマシンチグラフィーイメージの比較は、制限された薬物吸収の多くが、回腸盲腸ジャンクションで、またはその後で生じることを示しており、本発明の当該コーティングが最適な有効性と結腸特異的な送達システムを提供することを裏付けている。

第1のフェーズI試験での通り、薬物血漿濃度のピークの時間は、当該薬物ペレットの当該回腸盲腸ジャンクションへの到着とほぼ正確に同時(5.9±0.4時間対5.9±2.0時間)であり、このとき幾分かは到着時刻が変動したが、再び言及するが、これはペレットの胃腸管での多様な通過時間を反映するものであった。これはまた、通過時間を考慮しない、アミロース消化を介した結腸放出を示すものでもあった。

第2のフェーズI試験における全身性の生物学的利用能が低いにも関わらず、当該糞便中に排泄されたペレットから回収されたプレドニゾロンの量は、第1のフェーズI試験と同様に全ての対象において低かった。当該ペレット中で排泄された薬物量の平均は1.7mg±0.37であったが、これはメタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムとして測定したものであり、投与した用量の2%未満であった。これは、メタスルホ安息香酸プレドニゾロンの殆どの部分が放出され、結腸における局所作用のために利用されたことを示唆するものである。

例５
［第3のフェーズI試験］
当該試験は、ガンマシンチグラフィー試験と排泄されたペレットの分析を含む薬物動態学試験との組み合わせを含み、60mgプレドニゾロン相当の94.2mgの投与量でのメタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムエステルの投与に続き、第1のフェーズI試験(上述)と同じデザインで行った。この第3の試験では、当該コーティングされたプレドニゾロンペレットが摂食および絶食した状態のボランティアへ投与されて試験された。食物の存在は胃腸管の通過時間を増大した。

食物を伴う1投与単位形態の投与は、胃における当該カプセルの初期崩壊には影響を与えなかった。胃腸管通過時間は、摂食状態では絶食状態に比較して延長された(以下の表)。

薬物の放出は、血漿濃度の上昇により示した場合、当該ペレットが回腸盲腸ジャンクション(ICJ)または上行結腸に到達した際に生じ(図４)、この位置に到達するまでにかかった時間および摂食状態には関係しなかった。

この試験において観察された低血漿濃度にも関わらず、排泄されたペレットの分析は、摂食および絶食試験の何れにおいても、当該製剤の薬物含有量の90%以上が当該ペレットから放出され、結腸での局所作用に利用されたことを示した。当該排泄されたペレットに残留したメタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムの平均は、当該絶食試験では6.1±1.0mgであり、摂食試験では当該値は3.1±1.2mgであった。

例６
［第4のフェーズI試験］
当該ペレットを例２に記載の通りに製造した。

この試験では、高用量のメタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム、即ち、100mgのプレドニゾロン相当を使用した。当該用量の増加は、血漿濃度のピークまたはAUCに対し、先に60mg用量を投与した場合と比較して殆ど影響を与えなかった。この試験によって、より高い用量がプレドニゾロンの当該結腸への送達に使用できる上、全身性の吸収とその結果としての全身性の不都合な事象の危険性が低いことが示された。

［考察］
本発明は、全身曝露の低い、結腸を良好に標的とするメタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムの放出を提供する新規製剤である。従って、この製剤は、全身性副作用を伴わずに、炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病などを、メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムを用いて治療および予防することを可能にする。本製剤は、公知の技術を上回る改良された結腸送達システムを提供する。

図１は、コーティングされたメタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム(60mgプレドニゾロン相当)投与後の血漿プレドニゾロン薬物濃度を示すグラフである。図２は、コーティングされたメタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム(60mgプレドニゾロン相当)投与後の対象2における血漿プレドニゾロン薬物濃度であり、ペレットが結腸に存在する場合の薬物放出を示すグラフである。図３は、異なるコーティングを施したメタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム(60mgプレドニゾロン相当)投与後の血漿プレドニゾロン薬物濃度を示すグラフである。図４は、摂食および絶食させた対象におけるメタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム(60mgプレドニゾロン相当)投与後の血漿プレドニゾロン薬物濃度を示すグラフである。

Claims

ガラス状アミロース、エチルセルロースおよびセバシン酸ジブチルを含有するコーティングによって覆われたメタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムを含有する放出制御製剤であって、当該アミロースのエチルセルロースに対する割合が1:3.5〜1:4.5であり、且つ当該アミロースが穀類またはトウモロコシアミロースである放出制御製剤。
請求項１に記載の製剤であって、当該メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムが賦形剤と混合されている製剤。
請求項１または２の何れか1項に記載の製剤であって、当該賦形剤がマンニトールまたはラクトースである製剤。
請求項１〜３の何れか1項に記載の製剤であって、当該コーティングの厚さが当該製剤の総重量の15〜25%である製剤。
ペレット、錠剤、ミニタブレットまたはカプセルの形態である請求項１〜４の何れか１項に記載の製剤。
直径が0.5〜1.5mmである請求項１〜５の何れか1項に記載の製剤。
請求項１〜６の何れか1項に記載の製剤であって、当該アミロース、エチルセルロースおよびセバシン酸ジブチルの割合が1:3.5〜4.5:0.5〜1.5の範囲にある製剤。
請求項１〜７の何れか1項に記載の製剤を製造するための方法であって、当該方法がアミロース、エチルセルロースおよびセバシン酸ジブチルを混合することと、当該混合物をメタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムのコアに対するコーティングとして適用することを含んでなる方法。
炎症性腸疾患の予防または治療において使用するための請求項１〜７の何れか1項に記載の製剤。
炎症性腸疾患を予防または治療する医薬品の製造におけるガラス状アミロース、エチルセルロース、セバシン酸ジブチルおよびメタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムの使用。
請求項１〜７または９の何れか1項に記載の製剤であって、当該製剤がカプセルに含まれる製剤。
請求項１１に記載の製剤であって、当該カプセルが1以上のゼラチン、デンプンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する製剤。