TWI291354B - Colonic release composition - Google Patents

Description

1291354 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明是有關於改良控制的（較佳係延遲的）釋放調 配物，以用於傳遞潑尼松龍（prednisolone)間擴基苯甲酸 鈉。該調配物包括由一包膜環繞的潑尼松龍間磺基苯甲酸 鈉，該包膜係包括玻璃質直鏈澱粉、乙基纖維素及癸二酸 二丁酯，其中直鏈澱粉與乙基纖維素的比例是從1 : 3.5至 1 : 4.5，以及其中直鏈澱粉是玉米或玉蜀黍（corn or maize )直鏈澱粉。 【先前技術】 結腸可以是治療劑的局部作用部位，及/或有潛力地是 全身性的吸收。另一項優點在於，活性物質可在結腸中被 選擇性地吸收。在治療例如發炎性腸疾病（IBD)的疾病中 ，將藥物直接傳遞至其作用部位，可增加它們的功效，並 且減少不愉快及/或導源自全身性吸收所產生的嚴重副作用 〇 有許多嘗試將藥物傳遞至結腸的系統。一般而言，這 些是受限於它們的表現及/或專一性，以及它們的特徵是在 於： •直腸傳遞的泡沬劑或灌腸劑； • pH誘發的口服傳遞系統； •在結腸中活化的前藥物； •時間依賴性的口服傳遞系統。 直腸投藥的產物之活性部位，一般是限制在直腸以及 1291354 末端結腸，以及患者的可接受度通常也是問題。 依賴pH及/或時間依賴性的機轉以用於藥物釋放之口 服傳遞的產物，在患者中要達到一致的結腸專一性傳遞’ 其本身是不可信賴的。這是由於在腸道的不同部份中之經 過時間及pH差異，有廣泛的變化所致。 可使用細菌酵素以誘發活性物質釋放的口服傳遞系統 之最新發展，提供可克服早期系統所經歷的許多問題之可 能性。 在W0 91/07949中說明延遲的釋放調配物，以一般性 的應用於將藥劑及診斷劑標定至結腸。 然而，這份文件並未考慮或教示到，不同的活性物質 可能具有各自不同的調配物，以得到最適標定至想要的部 位。由於醫藥活性物質在許多生物化學及生物物理的特徵 上並不相同，例如，吸收性、極性、溶解度以及logP，因 此，可能可提供不同的調配物，而其可提供這樣的最適化 作用。 本發明提供這樣的調配物，以用於活性的潑尼松龍間 磺基苯甲酸鈉。 潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉是一種皮質類固醇，已知可 用於治療發炎性腸疾病（IBD)。它一般很難從上胃腸道中 吸收，目前是以局部調配物的形式而直腸投藥。這對患者 而言，通常是不愉快以及不受歡迎的。它也難以控制劑量 傳遞，並且僅能到達結腸的末端。 【發明內容】 7 1291354 年月日修(更)正本 m 7H-— 提供一種新穎的調配物’以用於潑尼松龍間磺 基苯甲酸鈉（prednisolone sodium metasulphobenzoate)的口服 劑量之改良控制的釋放。 【實施方式】 本發明的第一型態係提供一種控制的釋放調配物’其 包括由一包膜環繞的潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉’該包膜係 包括玻璃質直鏈澱粉、乙基纖維素以及癸二酸二丁酯。直 鏈澱粉及乙基纖維素是以癸二酸二丁酯而塑化。直鏈澱粉 與乙基纖維素的比例是從1 : 3.5至1 : 4.5。直鍵殿粉是玉 米或玉蜀黍衍生的。控制的釋放調配物較佳是延遲的釋放。 這個調配物提供潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉有利地傳遞 至結腸。潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉的傳遞是與劑型到達結 腸中同時發生。 玻璃質直鏈澱粉的特徵是已知的，並且說明於例如 W〇91/07949。如W0 91/07949之說明以及如同適合於本發 明之應用，玻璃質直鏈澱粉較佳具有低於使用組成物的溫 度不少於20°C之玻璃轉換溫度（Tg)。這個溫度（使用組 成物的溫度）通常是體溫，也就是37°C。Tg因此較佳是約 或更高。它可以是約25°C或更高、約30°C或更高、或 35°C或更高。控制直鏈澱粉組成物中的水量可預定Tg。這 可藉由許多在此技藝中已知的方法而進行，例如，將溶液 中直鏈澱粉濃縮，以及將所得到的產物噴塗及乾燥。 直鏈澱粉可藉由任何在此技藝中所熟知的技術而製備 ，例如，藉由從水溶液中形成膠體然後乾燥，或藉由噴塗 1291354 乾燥而製備。 可進一步處理所得到的乾燥玻璃質直鏈澱粉。可將其 融熔（片板的形式）或可將其先粉末化或顆粒化。經過這 樣的融熔之後，直鏈澱粉可用於包覆活性成份的顆粒狀物 (pellet)或其他形式的活性成份。 通常，直鏈澱粉是佔溶液的1至15%，較佳是2至10 %或3至5% (以重量/重量爲基礎）。如下所述，溶液可 以是水溶液或是水溶液-醇的混合物。 玻璃質直鏈澱粉是包膜的一部份，與乙基纖維素及癸 二酸二丁酯結合。通常，將約15至20%的乙基纖維素溶液 與其他成份混合。乙基纖維素在包膜產物中的最終比例， 通常是在2至15%的範圍，較佳是5至10%，以重量/重量 爲基礎。 玻璃質直鏈澱粉、乙基纖維素及癸二酸二丁酯，較佳 是在塗佈到潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉之前先混合。 較佳地，玻璃質直鏈澱粉包括儘可能少的溼氣。溼氣 應低於20% (重量/重量），更佳是低於15% (重量/重量 )° 已確定的是，玻璃質直鏈澱粉、乙基纖維素及癸二酸 二丁酯的特定組合，可提供潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉的最 適結腸傳遞調配物。因此，較佳地，在包膜中的任何其他 成份之存在，要減少到不超過10% (重量/重量）。此外’ 直鏈澱粉之任何衍生形式的羥基，都應限制在不超過10% 存在的經基。直鍵激粉的純度之簡易測§式’可參見B anks 1291354 等人，23 : 118 ( 1971 )。 三種成份的較佳比例是（以重量/重量爲基礎）： 玻璃質直鏈澱粉 乙基纖維素 1 爸二酸二丁酯 1 :3.5 至 4.5 : 0.5 至 1.5 1 :3.5 至 4.5 : 0.8 至 0.9 1 :3.5 至 4.5 : 0.85 1 : 4 ·· 0.85 本發明之適合劑型包括20毫克、40毫克、60毫克、 80毫克、100毫克或120毫克（每日）的潑尼松龍間磺基 苯甲酸鈉（以潑尼松龍表示）。每日40毫克至120毫克的 適合範圍之例子，可用於治療。每日40至60、70、80或 100毫克的適合範圍之例子，可用於預防及/或治療發炎性 腸疾病。所謂預防，我們特別包括緩和的維持。 潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉通常是與塡充劑混合。塡充 劑可以是任何適合的作用劑，例如，包括或由一種或多種 乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、澱粉或纖維素衍生 物所組成的作用劑。在本發明中，塡充劑較佳是或包括甘 露糖醇或乳糖。甘露糖醇較佳具有約85-90微米的平均粒徑 ，以及約0.66克/立方公分的總體密度。乳糖較佳具有95% 顆粒小於45微米的平均粒徑。較佳地，乳糖具有約0.47克 /立方公分的總體密度。甘露糖醇或乳糖較佳是與潑尼松龍 間磺基苯甲酸鈉，以1.5至1.2的比例範圍而存在。這個包 括活性成份的“核心”，也可包括微晶體纖維素，以使擠 1291354 出及滾圓能夠最適化。微晶體纖維素與潑尼松龍間磺基苯 甲酸鈉的比例，是在1 ·· 2.5至1 : 0.5的範圍，較佳是1 : 2.5至1 : 1·卜較佳是約1 : 1.2。 本發明之調配物最佳是顆粒狀物、錠劑、小片（minitabs) 或膠囊的形式 。在每個調配物中 ，包膜厚度是相當於 調配物總重量的約15%至25%。顆粒狀物調配物可改變大 小，例如，直徑從0.5至1.5毫米。 在本發明中，癸二酸二丁酯已確定可提供塑化劑功能 以及藥物釋放的最適組合。在塑化劑的選擇中，發現癸二 酸二丁酯是較佳的，說明如下： 分餾的椰子油之塑化劑會產生擴散/消化的問題。包含 二氧化矽的癸二酸二丁酯之塑化劑，提供擴散/消化釋放量 變曲線太高的擴散元素。使用癸二酸二丁酯，是用於提供 消化的最適官能度，並且減少藥物在包膜消化前的擴散。 本發明之調配物可以是在膠囊之內。這樣的膠囊可以 是在此技藝中所熟知的任何膠囊，例如，包括一種或多種 明膠、澱粉或羥丙基甲基纖維素的膠囊。 本發明的第二型態係提供一種製造本發明第一型態的 調配物之方法。在此技藝中所熟知的任何方法均可使用。 如上所述，必須先製備玻璃質直鏈澱粉。這個直鏈澱粉接 著可以分層或其他方式塗佈到活性“核心”。較佳地，直 鏈澱粉是在塗佈到活性“核心”之前，先與乙基纖維素及 癸二酸二丁酯混合。乾燥的玻璃質直鏈澱粉可以片板或薄 膜的形式而融熔，或可先顆粒化或粉末化。然後將融熔的 11 1291354 直鏈澱粉與乙基纖維素及癸二酸二丁酯混合，再塗佈到活 性“核心”。另一選擇爲，將直鏈澱粉的水溶性醇溶液或 水溶液，視需要與乙基纖維素混合，以及癸二酸二丁酯可 塗佈到活性“核心”。在這個方法中，直鏈澱粉於溶液中 的濃度，通常是在1至15%的範圍內，或較佳是1至10% ，或最佳是1至5% (重量/重量）。通常，包膜是藉由噴 塗或沾浸而塗佈到活性活性物質。適合的噴塗或沾浸機器 是在此技藝中所熟知的，並且可用於本發明的方法中。 特別地，在水溶性介質中的乙基纖維素是直接塗佈到 懸浮於氨水中的20%直鏈澱粉。乙基纖維素及直鏈澱粉的 混合物，較佳是在包覆過程中，藉由以4 : 1的比例，在維 持高於60°C的溫度混合而製備。將所得的產物在60°C乾燥 1小時。 W〇99/21536所說明之方法也可用於本發明。這個方 法提供了活性“核心”與包膜組成物的溶液接觸，其中包 膜組成物的溶液是在包括水及與水可溶混的有機溶劑之溶 劑系統中。與水可溶混的有機溶劑本身可溶解乙基纖維素 。然後將水及有機溶劑移除。溶劑系統應包含至少50% ( 重量/重量）的有機溶劑。與WO 99/21536所說明之方法相 反的是，直鏈澱粉與形成薄膜的聚合物之比例，可以是本 發明所說明的任何一種比例。在這個方法中，溫度可以是 20°C以上任何範圍，特別是20°C至50°C或60°C的範圍，但 超過60°C的溫度也可使用。此外，將包膜塗佈到活性材料 ，較佳是藉由噴塗或沾浸而完成，但這個方法並不限制。 12 1291354 此外，WO 99/25325所說明之方法也可用於本發明。 這個方法提供了以包括直鏈澱粉醇混合物的水溶性分散液 、乙基纖維素及塑化劑的包膜，在低於60°C的溫度下，包 覆活性材料之方法。包膜較佳包含1至15% (重量/重量） 之間的直鏈澱粉醇混合物。包膜組成物是藉由將直鏈澱粉 醇混合物的水溶性分散液，與乙基纖維素的水溶性分散液 及癸二酸二丁酯混合而製備。通常，乙基纖維素的水溶性 分散液，是藉由快速完全地與塑化劑的水溶性分散液混合 而預先塑化。另一選擇爲，乙基纖維素及塑化劑可直接混 合。直鏈澱粉醇混合物的水溶性分散液，較佳是直鏈澱粉 丁醇混合物的分散液。通常，直鏈澱粉丁醇混合物在分散 液中的濃度，是佔最終分散液的1至15% (重量/重量）。. 在包膜塗佈到活性“核心”之後，將組成物乾燥。可 使調配物在空氣中或惰性氣氛中乾燥。另一選擇爲，調配 物可藉由固化而乾燥。固化可在5°C至60°C之間的溫度， 以至多6小時的期間而進行，較佳是在大約60°C進行約1 小時。更長的固化時間較佳是避免的，因爲這些可能會在 包膜內產生結晶區域。較短的固化時間可確保直鏈澱粉仍 以玻璃質的形式而保留。在固化之後，較佳是包裝最終產 物，使得它們可避免溼氣。 本發明第一形態的所有較佳特質，也都可應用在第二 形態。 本發明的第三形態係提供將本發明第一形態的調配物 ，用於預防或治療發炎性腸疾病。在本發明中，發炎性腸 13 1291354 疾病包括克隆氏（Crohn’s)結腸炎以及潰瘍性結腸炎。 在本發明中，“預防”包括將患者維持在無疾病的狀 態，或將患者維持在低度（例如，可耐受的）症狀。 第一及第二形態的所有較佳特質，也都可應用在第三 形態。 在本發明的第四形態中，係提供玻璃質直鏈澱粉、乙 基纖維素、癸二酸二丁酯以及潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉之 用途，以製造預防或治療發炎性腸疾病之藥劑。 第一至第三形態的所有較佳特質，也都可應用在第四 形態。 本發明現在將參照以下非限定的實施例而說明。 實施例 實施例1 : 顆粒狀物之製造-乳糖塡充劑 潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉、微晶體纖維素以及乳糖的 顆粒狀物（47%潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉、40%微晶體纖 維素、13%乳糖），是藉由以下方法而確實及有效地製造 :經由印模或篩孔而擠出，然後滾圓，係經由破壞以及在 畫線平板上滾動，在圓筒中轉動而完成。成功的擠出-滾圓 需要製造有黏著力的溼團塊，其經由印模流動，而不會黏 附到擠出器或其本身，但保留一定程度的堅硬，使得印模 所賦予的形狀可加以保留。此外，擠出物必須是足夠脆的 ，以在滾圓平板上斷成固定的長度，但仍須是足夠塑性的 ，以滾動成圓的顆粒狀物。 1291354 所製造的顆粒狀物具有可接受的外觀、強度、易碎性 以及釋放特徵。 延遲的釋放調配物之製浩 將包含玉蜀黍直鏈澱粉、乙基纖維素及癸二酸二丁酯 (以1 : 4 ·· 0.85的比例）之混合聚合物懸浮液加熱，以將 直鏈澱粉轉換成其非結晶形。將所得的溶液噴塗到上述製 備的顆粒狀物（乳糖塡充劑）之流化床頂部，直到獲得20 %的總重量增加爲止。 然後將包膜的產物在空氣中，以60°C固化約1小時。 將包膜的顆粒狀物塡充至硬明膠膠囊中。 實施例2 : · 顆粒狀物之製浩-甘霞糖醇遁布劑 潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉、微晶體纖維素以及甘露糖 醇的顆粒狀物（47%潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉、40%微晶 體纖維素、13%甘露糖醇），是藉由以下方法而確實及有 效地製造：經由印模或篩孔而擠出，然後滾圓，係經由破 壞以及在畫線平板上滾動，在圓筒中轉動而完成。成功的 擠出-滾圓需要製造有黏著力的溼團塊，其經由印模流動， 而不會黏附到擠出器或其本身，但保留一定程度的堅硬， 使得印模所賦予的形狀可加以保留。此外，擠出物必須是 足夠脆的，以在滾圓平板上斷成固定的長度，但仍須是足 夠塑性的，以滾動成圓的顆粒狀物。 所製造的顆粒狀物具有可接受的外觀、強度、易碎性 15 1291354 ——- 手月日修(更)正本 96. 7. 2β__ 以及與結腸標定一致的釋放特徵。 延遲的釋放調配物之製浩 將包含玉蜀黍直鏈澱粉、乙基纖維素及癸二酸二丁酯 (以1 : 4 : 0.85的比例）之混合聚合物懸浮液加熱，以將 直鏈澱粉轉換成其非結晶形。將所得的溶液噴塗到上述製 備的顆粒狀物（甘露糖醇塡充劑）之流化床頂部，直到獲 得20%的總重量增加爲止。 然後將包膜的產物在空氣中，以60°C固化約1小時。 將包膜的顆粒狀物塡充至硬明膠膠囊中。 實施例3 : 結腸標定的第I期硏究 利用實施例1所說明的顆粒狀物。 已完成四個第I期硏究。在這些硏究中的第一個，使 用5 : 1的乙基纖維素及直鏈澱粉比例，伴隨10%的重量增 加。第二及第三個硏究係調查4 : 1的乙基纖維素及直鏈澱 粉比例之較厚包膜（20%重量增加）的影響。用於比較的 調配物之所有其他特徵均相同。 將包含潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉（相當於60毫克潑 尼松龍）的包膜顆粒狀物之膠囊，投藥至7位健康、禁食 的志願者。劑量經由胃腸道的進展，是在共同投藥乙基纖 維素包覆的111銦標示之那普瑞爾（non-pareils)之後，藉 由r -閃爍造影術而追蹤24小時。潑尼松龍的血漿水平是 在投藥之後，在不同的時間點測定，共48小時。以5天的 16 1291354 p——- 年月日修(更)正本 96· 7 2β 一 期間收集排出的藥物顆粒狀物，並測定殘留的藥物水平。 血漿的潑尼松龍水平在給藥後約2小時出現，在5至 6小時之間上升至最大値。平均Cmax是低於三位以60毫克 間磺基苯甲酸潑尼松龍灌腸治療後的患者中的兩位所報導 的平均Cmax，以及這些數據一般是比McIntyre等人（1985 )所報導的數據更少變異。雖然平均AUCs是高於McIntyre 等人之報導，但它們實質上是低於口服投予較低劑量所報 導的AUCs。 調配物與傳統間磺某苯甲酸鹽口服及直腸調配物的1 AUC之比較，以及與直腸給予21-磷酸鹽之比i Ϊ父 硏究 化合物 劑量，途徑 r ^max AUC 硏究1直鏈澱 粉：乙基纖維 素1 : 5，重量 增加10% 間磺基苯甲酸潑尼松龍 60毫克，口服 168±56 1441±541 McIntyre 等人 (1985) 間磺基苯甲酸潑尼松龍 60毫克，直腸 147±79 6321509 磷酸潑尼松龍-21- 20毫克，直腸 148±75 599±310 Flouvat 等人（ 1991) 間磺基苯甲酸潑尼松龍 40毫克，口服 242±58 2189±475 數據顯示這個調配物被標定至近側的結腸，雖然血漿 濃度是實質上低於傳統口服劑型所報導的濃度。 血漿-時間曲線是繪於第1圖。 膠囊崩散後的顆粒狀物之分佈是相當大的，並且在個 體之間是多變的。然而，當多數包膜的顆粒狀物已到達迴 腸盲腸匯合處以及近側結腸時，產生高比例的生物利用率 ，第2圖所不者爲個體之一。 17

1291354 從排泄物回收的顆粒狀物所復原之潑尼松龍的量是低 的，以及在所有個體中都是相似的，範圍從2.5±1.12毫克 ，並且在所有的例子中，都是少於投藥劑量的5%。 實施例4 結腸標定的第二個第I期硏究-本發明之實施例 這個試驗包括r-閃爍造影術及藥物動力學硏究，並結 合如第一個第I期硏究（上述）相同設計的排出顆粒狀物 分析，在投藥94.2毫克劑量的潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉酯 (相當於60毫克潑尼松龍）之後。在這個第二個的硏究中 ，顆粒狀物的包膜厚度是增加的，以及直鏈澱粉在包膜中 的比例也是增加的。這會減少在小腸中的藥物釋放以及後 續吸收，並且藉由增強的結腸微生物澱粉酶消化機會，而 得到改善的結腸標定。 兩種調配物與傳統灌腸的潑尼松龍匕u及AUC之比較 硏究 化合物 劑量，途徑 cmax AUC 奈ί；·®1卜诗 第一個第I期直鏈澱 粉：乙基纖維素1 : 5 ，重量增加10% 間磺基苯甲酸潑 尼松龍 60毫克，口服 168±56 1441±541 第二個第I期直鏈澱 粉：乙基纖維素1 : 4 ，重量增加20% 間磺基苯甲酸潑 尼松龍 60毫克，口服 54±15 395±105 McIntyre 等人（1985 ) 間磺基苯甲酸潑 尼松龍 60毫克，直腸 147±79 632±509 在24小時期間所測量的波峰潑尼松龍血漿水平，是 18 1291354年3日修(更)正本 明顯低於先前硏究所測量的値。這個血漿水平的減少是在 迴腸中具有較低釋放的更專一性結腸標定之結果，這是由 於包膜的再調配以及顆粒狀物上的包膜重量增加所致。 在第3圖中，血漿水平數據之比較以及r -閃爍造影術 的影像，顯示多數受限的藥物吸收是發生在迴腸-盲腸匯合 處或在迴腸-盲腸匯合處之後，證明本發明的包膜可提供最 適有效及專一性的結腸傳遞系統。 如第一個第I期硏究所示，時間與藥物的波峰血漿水 平幾乎與精確地與藥物顆粒狀物到達迴腸-盲腸匯合處一致 (5.9±0.4小時與5.9±2.0小時），僅在到達時間有較大的變 異，再次反映在胃腸道中顆粒狀物的變異運送時間。這也 再次顯示了結腸經由直鏈澱粉消化的釋放，而不管運送時 間。 儘管在第二個第I期硏究中的低全身性生物利用率， 在所有個體中，從排泄物中排出的顆粒狀物所回收之潑尼 松龍的量是低的，如同第一個第I期硏究。在顆粒狀物中 排出的藥物平均量是1.7毫克±0.37 (以潑尼松龍間磺基苯 甲酸鈉的形式測量），這少於投藥劑量的2%。對於結腸中 的局部作用，這顯示非常多數的間磺基苯甲酸潑尼松龍已 被釋放，並且是可利用的。 實施例5 第三個第I期硏究 這個試驗包括7-閃爍造影術及藥物動力學硏究，並結 19 1291354 ———^~~~ 年月 日修(更)正本 96. 7, 2β 合如第一個第I期硏究（上述）相同設計的排出顆粒狀物 分析，在投藥94.2毫克劑量的潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉酯 (相當於60毫克潑尼松龍）之後。在這個第三個的硏究中 ，檢視將包膜的潑尼松龍顆粒狀物投藥至餵食及禁食狀態 的志願者。食物的存在會增加胃腸的運送時間。 第三個第I期硏究的潑尼松龍匕^及AUC之比較 (直鏈澱粉：乙某纖維素1 : 4，20%的包膜重量增加） 硏究 化合物 劑量，途徑 Cmax AUC 親·斬./J诗 第三個第I期 餓食 間磺基苯甲酸潑 尼松龍 60毫克，口服 17 213 第三個第I期 禁食 間磺基苯甲酸潑 尼松龍 60毫克，口服 14 185 將劑型與食物一同投藥，對於膠囊在胃中的初始崩散 並無影響。相較於禁食狀態，胃腸的運送時間在餵食狀態 中是延長的（下表）。 放射線標示的顆粒狀物之胃腸運送 顆粒狀物 運送記錄 時間（小時） 禁食 餵食 平均値 標準差 中數 平均値 標準差 中數 ICJ到達 4.67 2.10 4.36 4.52 3.42 2.82 ICJ完成 6.90 1.90 6.63 7.86 2.25 7.00 結腸到達 5.57 2.31 4.65 6.34 2.81 6.02 結腸完成 10.72 4.49 9.40 13.85 6.01 11.69 當顆粒狀物到達迴腸-盲腸匯合處（ICJ)或升結腸時 20 1291354 --^~*—— 年月曰修(更)正本 98 7 2fi ，產生藥物之釋放，如血漿水平的上升所示（第4圖）， 而不管到達這個位置所需要的時間以及餵食狀態。 儘管在這個硏究中觀察到低的血漿水平，但排出的顆 粒狀物分析顯示，在餵食以及禁食的硏究中，對於結腸中 的局部作用，超過90%的調配物之藥物含量已從顆粒狀物 中釋放，並且是可利用的。從禁食硏究中，保留在排出的 顆粒狀物之潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉的平均値是6.1±1.0毫 克，以及在餵食硏究中，這個數値是3.1±1.2毫克。 實施例6 第四個第I期硏究 顆粒狀物是如實施例2之說明而製造。 這個試驗，作爲在禁食的志願者中之初步硏究，在第 III期硏究之前，係包括較高劑量的潑尼松龍間磺基苯甲酸 鈉，相當於100毫克潑尼松龍。當與先前投藥60毫克的劑 量時，劑量的增加對於波峰的血漿水平或血漿曲線下的面 積幾乎沒有影響。這個硏究顯示較高的劑量可用於將潑尼 松龍傳遞至結腸，而具有低的全身性吸收以及後續低的全 身性副作用之危險。 第四個第I期硏究的潑尼松龍匕^及AUC之t 匕較 硏究 化合物 劑量，途徑 Cjnax AUC 奈^：•著h/J诗 第四個第I期 禁食 間磺基苯甲酸潑 尼松龍 100毫克，口服 18.9 152 21 1291354 年月 0修(吏)正本 96. Ill_. 討論： 本發明是一種新的調配物，其可提供結腸優異的潑尼 松龍間磺基苯甲酸鈉之標定釋放，而具有低的全身性暴露 。因此，這個調配物可容許以潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉治 療及預防發炎性腸疾病，例如，潰瘍性結腸炎以及克隆氏 結腸炎，而不會有全身性的副作用。本發明之調配物提供 一種優於已知技藝之改善的結腸傳遞系統。 本發明係參考下列圖式z 【圖式簡單說明】 (一）圖式部分 第1圖：在投藥包膜的潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉（相 當於60毫克潑尼松龍）之後，血漿潑尼松龍之藥物水平。 每個點7位患者的平均値±平均値的標準差。 第2圖：在投藥包膜的潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉（相 當於60毫克潑尼松龍）之後，患者2中的血漿潑尼松龍之 藥物水平，顯示藥物的顆粒狀物是位於結腸中，並且與結 腸中的樂物釋放相關。 第3圖：在投藥不同包膜的潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉 (相當於60毫克潑尼松龍）之後，血漿潑尼松龍之藥物水 平。 第4圖：在餵食及禁食患者中投藥潑尼松龍間磺基苯 甲酸鈉（相當於60毫克潑尼松龍）之後，血漿潑尼松龍之 藥物水平。 1291354

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年月曰修i更)i本 96. 7. 2B (二）元件代表符號 (無）

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Claims (1)

1. 拾、申請專利範圍 1. 一種控制的釋放調配物，其包括由一包膜環繞的潑 尼松龍間磺基苯甲酸鈉 （prednisolone sodium metasulphobenzoate)，該包膜係包括玻璃質直鏈澱粉、乙 基纖維素及癸二酸二丁酯，其中直鏈澱粉與乙基纖維素的 比例是從1 : 3.5至1 : 4.5，以及其中直鏈澱粉是玉米或玉 蜀黍（corn or maize)直鏈殿粉。 2. 如申請專利範圍第1項之調配物，其中潑尼松龍間 磺基苯甲酸鈉是與塡充劑混合。 3. 如申請專利範圍第1或2項之調配物，其中該塡充 劑是甘露糖醇或乳糖。 4. 如申請專利範圍第1或2項之調配物，其中該包膜 厚度是佔調配物總重量的15至25%。 5. 如申請專利範圍第1或2項之調配物，其爲顆粒狀 物、錠劑、小片（mini-tab)或膠囊的形式。 6. 如申請專利範圍第1或2項之調配物’其直徑是從 0.5至1.5毫米。 7. 如申請專利範圍第1或2項之調配物，其中直鏈澱 粉、乙基纖維素及癸二酸二丁酯的比例，是在1 : 3.5至4.5 :0.5至1.5的範圍。 8. 如申請專利範圍第1或2項之調配物，係用於預防 或治療發炎性腸疾病。 9. 如申請專利範圍第1或2項之調配物，其中該調配 物是在膠囊內。 24 1291354 10. 如申請專利範圍第9項之調配物，其中該膠囊包括 一種或多種明膠、澱粉或羥丙基甲基纖維素。 11. 一種製造如申請專利範圍第1至7項中任一項的調 配物之方法，該方法包括將直鏈澱粉、乙基纖維素及癸二 酸二丁酯混合，以及將該混合物作爲包膜而塗佈至潑尼松 龍間磺基苯甲酸鈉的核心。 12. —種玻璃質直鏈澱粉、乙基纖維素、癸二酸二丁醋 以及潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉之用途，以製造用以預防或 治療發炎性腸疾病之藥劑。 拾壹、圖式 如次頁 1291354 陸、（一）、本案指定代表圖爲：第1圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： (無） 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 (無）