RU2008137533A

RU2008137533A - Органические соединения

Info

Publication number: RU2008137533A
Application number: RU2008137533/04A
Authority: RU
Inventors: Пьетро БОЛЛИНГЕР (CH); Пьетро Боллингер; Махавир ПРАШАД (US); Махавир Прашад; Бернар РИСС (FR); Бернар РИСС; Джанет ДОСОН-КИНГ (CH); Джанет ДОСОН-КИНГ; Петер С. ХИСТАНД (CH); Петер С. ХИСТАНД; Юган ЛЮ (US); Юган Лю; Джонатан КИНГ (CH); Джонатан КИНГ; Винсан ШМИД (CH); Винсан ШМИД; Фридрих ШЮРХ (CH); Фридрих ШЮРХ
Original assignee: Новартис АГ (CH); Новартис Аг
Priority date: 2006-02-23
Filing date: 2007-02-21
Publication date: 2010-03-27
Also published as: ZA200805331B; AU2007218166A1; CN101389633B; CA2640488A1; NZ569551A; MX2008010834A; BRPI0708251A2; AU2007218166B9; NO20083558L; WO2007096150A2; IL192928A0; EP1989209B1; KR20080106525A; RU2430921C2; ES2540089T3; WO2007096150A3; JP2009527518A; AU2007218166B2; EP1989209A2; CA2640488C

Abstract

1. Соединение формулы I ! , ! в которой Q обозначает -N(R1)(R2) или -O-R3; ! R1 и R2 каждый независимо друг от друга обозначает Н, C1-С6алкил, C1-С6алкилкарбонил, С2-С6алкенил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилкарбонил, C1-С6алкокси-C1-С6-алкил, ди-(С1-С6алкил)амино-C1-С6-алкил, C1-С6-алкил-карбокси-C1-С6алкил, амино-С1-С6алкил, C1-С6гидроксиалкил, C1-С6алкиламино-C1-С6-алкил, или R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют кольцо, содержащее 2-5 атомов углерода и необязательно один дополнительный атом азота, серы или кислорода, указанное кольцо необязательно замещено 1-4 заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С4алкил и С1-С4алкоксигруппу; ! R3 обозначает C1-С6алкил, C1-С6алкилкарбонил, С2-С6алкенил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилкарбонил, С1-С6алкокси-C1-С6алкил, ди-(С1-С6алкил)амино-С1-С6алкил, C1-С6карбокси-С1-С6алкил, амино-C1-С6алкил, C1-С6гидроксиалкил, С1-С6алкиламино-С1-С6алкил; ! R4 обозначает ОН, NH2, C1-С6алкилоксигруппу, С1-С6алкиламиногруппу, ди-(С1-С6алкил)аминогруппу, амино-(C1-С6алкил)-аминогруппу, С1-С6алкилтиогруппу, незамещенную или имеющую от одного до пяти заместителей арилоксигруппу, незамещенную или имеющую от одного до пяти заместителей ариламиногруппу, где заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоген, нитрогруппу, цианогруппу, С1-С6алкил, гало-С1-С6алкил, C1-С6алкоксигруппу, гало-C1-С6алкоксигруппу, C2-С6алкенил, гало-C2-С6алкенил, С3-С6алкинил, С3-С6циклоалкил, C2-С6алкенилоксигруппу, гало-С1-С6алкенилоксигруппу, C1-С6алкилтиогруппу, гало-C1-С6алкилтиогруппу, С1-С6алкилсульфонилоксигруппу, гало-С1-С6алкилсульфонилоксигруппу, C1-С6-алкилсульфинил, гало-С1-С6алкилсульфинил, С1-С6алкилсульфонил, гало-С1-С6алкилсульфонил, C2-С6алкени

Claims

1. Соединение формулы I

,

в которой Q обозначает -N(R₁)(R₂) или -O-R₃;

R₁ и R₂ каждый независимо друг от друга обозначает Н, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкилкарбонил, С₂-С₆алкенил, С₃-С₆циклоалкил, С₃-С₆циклоалкилкарбонил, C₁-С₆алкокси-C₁-С₆-алкил, ди-(С₁-С₆алкил)амино-C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-алкил-карбокси-C₁-С₆алкил, амино-С₁-С₆алкил, C₁-С₆гидроксиалкил, C₁-С₆алкиламино-C₁-С₆-алкил, или R₁ и R₂ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют кольцо, содержащее 2-5 атомов углерода и необязательно один дополнительный атом азота, серы или кислорода, указанное кольцо необязательно замещено 1-4 заместителями, выбранными из группы, включающей С₁-С₄алкил и С₁-С₄алкоксигруппу;

R₃ обозначает C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкилкарбонил, С₂-С₆алкенил, С₃-С₆циклоалкил, С₃-С₆циклоалкилкарбонил, С₁-С₆алкокси-C₁-С₆алкил, ди-(С₁-С₆алкил)амино-С₁-С₆алкил, C₁-С₆карбокси-С₁-С₆алкил, амино-C₁-С₆алкил, C₁-С₆гидроксиалкил, С₁-С₆алкиламино-С₁-С₆алкил;

R₄ обозначает ОН, NH₂, C₁-С₆алкилоксигруппу, С₁-С₆алкиламиногруппу, ди-(С₁-С₆алкил)аминогруппу, амино-(C₁-С₆алкил)-аминогруппу, С₁-С₆алкилтиогруппу, незамещенную или имеющую от одного до пяти заместителей арилоксигруппу, незамещенную или имеющую от одного до пяти заместителей ариламиногруппу, где заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоген, нитрогруппу, цианогруппу, С₁-С₆алкил, гало-С₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу, гало-C₁-С₆алкоксигруппу, C₂-С₆алкенил, гало-C₂-С₆алкенил, С₃-С₆алкинил, С₃-С₆циклоалкил, C₂-С₆алкенилоксигруппу, гало-С₁-С₆алкенилоксигруппу, C₁-С₆алкилтиогруппу, гало-C₁-С₆алкилтиогруппу, С₁-С₆алкилсульфонилоксигруппу, гало-С₁-С₆алкилсульфонилоксигруппу, C₁-С₆-алкилсульфинил, гало-С₁-С₆алкилсульфинил, С₁-С₆алкилсульфонил, гало-С₁-С₆алкилсульфонил, C₂-С₆алкенилтиогруппу, гало-С₂-С₆алкенилтиогруппу, С₂-С₆алкенилсульфинил, гало-С₂-С₆алкенилсульфинил, С₂-С₆алкенилсульфонил, гало-C₂-С₆алкенилсульфонил, С₁-С₆алкиламиногруппу, ди-C₁-С₆алкиламиногруппу, C₁-С₆алкилсульфониламиногруппу, гало-С₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу, C₁-С₆алкилкарбонил, гало-C₁-С₆-алкилкарбонил и С₁-С₆алкоксикарбонил;

R₅ обозначает Н, галоген, NO₂, CN, NH₂, SH, ОН, СO₂Н, СНО, С₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу, C₁-С₆алкилтиогруппу, C₁-С₆алкилсульфинил, С₁-С₆алкилсульфонил, C₁-С₆алкилкарбоксигруппу, C₁-С₆алкилкарбонил, аминокарбонил, C₁-С₆алкилкарбониламиногруппу, С₁-С₆алкилкарбонилоксигруппу или C₁-С₆алкилсульфониламиногруппу;

R₆ обозначает Н, галоген, NO₂, CN или С₁-С₆-алкил; и

кольцевую систему,

выбранную из группы,

включающей

;

и

его физиологически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы I по п.1 или его физиологически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемая соль, где кольцевая система

выбрана из группы, включающей

или

, наиболее предпочтительно

и

заместитель R₆ имеет значения, указанные в п.1.

3. Соединение формулы I по п.1, которое имеет формулу Iа

в которой R₃, R₄ и R₅ имеют значения, указанные для формулы I, или его физиологически приемлемый сложный эфир, или фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение формулы Iа по п.3, в которой R₃ обозначает С₁-С₆алкил, наиболее предпочтительно метил или этил; R₄ обозначает ОН, NH₂ или C₁-С₆алкилоксигруппу, наиболее предпочтительно ОН, метоксигруппу или этоксигруппу; и R₅ обозначает Н или галоген, или его физиологически приемлемый сложный эфир, или фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение формулы Iа по п.3, где соединение выбрано из группы, включающей: [7-хлор-10-гидрокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [7-хлор-10-метокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [7-хлор-10-этокси-3 -тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [2-хлор-10-гидрокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [2-хлор-10-метокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [2-хлор-10-этокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [2-хлор-7-фтор-10-гидрокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [2-хлор-7-фтор-10-метокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [2-хлор-7-фтор-10-этокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [2,7-дифтор-10-гидрокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [2,7-дифтор-10-метокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [2,7-дифтор-10-этокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [2,7-дихлор-10-гидрокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [2,7-дихлор-10-этокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; и [2,7-дихлор-10-метокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту, или его физиологически приемлемый сложный эфир, или фармацевтически приемлемая соль.

6. Цис-изомер [2,7-дихлор-10-метокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусной кислоты по п.5 или его физиологически приемлемый сложный эфир, или фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение формулы I по п.1 формулы Ib

8. Соединение формулы I по п.1, имеющее формулу Iс

9. Соединение формулы I по п.1, имеющее формулу Id

10. Фармацевтическая композиция, содержащая в терапевтически эффективном количестве соединение формулы I по п.1 или его физиологически приемлемый сложный эфир или соль в сочетании с физиологически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что она представляет собой оральную или трансдермальную форму лекарственного средства.

12. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что она представляет собой ветеринарную композицию в виде обладающей вкусовыми качествами формы лекарственного средства.

13. Способ лечения воспаления у человека или животного, нуждающегося в таком лечении, заключающийся в том, что вводят человеку или животному в эффективном в отношении воспаления количестве соединение формулы I по п.1 или его физиологически приемлемый сложный эфир, или фармацевтически приемлемую соль.

14. Способ лечения, контроля или снижения артрита у человека или животного, нуждающегося в таком лечении, заключающийся в том, что вводят человеку или животному в терапевтически эффективном количестве соединение формулы I по п.1 или его физиологически приемлемый сложный эфир, или фармацевтически приемлемую соль.

15. Способ облегчения боли у человека или животного, нуждающегося в таком лечении, заключающийся в том, что вводят человеку или животному в аналгетически эффективном количестве соединение формулы I по п.1 или его физиологически приемлемый сложный эфир, или фармацевтически приемлемую соль.

16. Применение соединения формулы I по п.1 в способе лечения воспаления у человека или животного.

17. Применение соединения формулы I по п.1 в способе лечения артрита у человека или животного.

18. Применение соединения формулы I по п.1 в способе лечения боли у человека или животного.

19. Применение соединения формулы I по п.1 для приготовления фармацевтической композиции.

20. Способ получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения, при котором требуется противовоспалительное или жаропонижающее действие, где композиция содержит I) соединение формулы I по п.1 или его физиологически приемлемый сложный эфир, или фармацевтически приемлемую в сочетании с II) одним или несколькими фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавителями или носителями, заключающийся в том, что осуществляют гомогенное смешение компонента I) и компонента II) и приготавливают такую препаративную форму или форму представления композиции, чтобы ее можно было применять для введения или чтобы она была разрешена для применения.

21. Способ получения соединений формулы I по п.1 в свободной форме или в форме физиологически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что соединение формулы

,

которое является известным или которое можно получать по аналогии с соответствующими известными соединениями, и в котором R₅, R₆, А и Q имеют значения, указанные для формулы I, подвергают взаимодействию с соединением формулы

,

которое является известным или которое можно получать по аналогии с соответствующими известными соединениями, необязательно в присутствии основного катализатора, и требуемый изомер выделяют из образовавшейся изомерной смеси, необязательно в присутствии амина, и при необходимости соединение формулы I, полученное согласно этому методу или любым другим путем, соответственно в свободной форме или в форме соли, превращают в другое соединение формулы I, смесь изомеров, полученную согласно указанному методу, разделяют и требуемый изомер выделяют, и/или свободное соединение формулы I, полученное согласно указанному методу, превращают в соль, или соль соединения формулы I, полученную согласно указанному методу, превращают в свободное соединение формулы 1 или в другую соль.