MX2008010834A - Compuestos organicos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a derivados de aza-tia-benzoazuleno novedosos de fórmula I según las reinvindicaciones, a su preparación, al uso de estos compuestos novedosos para la preparación de composiciones farmacéuticas, al uso de estas composiciones y compuestos novedosos para tratar la artritis y estados relacionados con la artritis así como en el tratamiento del dolor en animales y seres humanos. Más particularmente, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas, preferiblemente veterinarias, y a métodos para reducir la inflamación y el dolor asociados a la inflamación agua de partes del cuerpo, particularmente las articulaciones, debido a lesión o debido a estados artríticos u otros estados patológicos.

Description

COMPUESTOS ORGÁNICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de aza-tia-benzoazuleno novedosos de fórmula I, a su preparación, al uso de estos compuestos novedosos para la preparación de composiciones farmacéuticas, al uso de estas composiciones y compuestos novedosos para tratar la artritis y estados relacionados con la artritis así como en el tratamiento del dolor en animales y seres humanos. Más particularmente, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas, preferiblemente veterinarias, y métodos para reducir la inflamación y el dolor asociados a la inflamación crónica o aguda de partes del cuerpo, particularmente las articulaciones, debido a lesión o debido a estados artríticos u otros estados patológicos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los animales domésticos, como los seres humanos, padecen dolor en respuesta a varios estímulos tales como: procesos inflamatorios y degenerativos así como traumatismos y cirugía. El dolor tiene una función protectora, dando como resultado la evitación de circunstancias potencialmente peligrosas y permitiendo que tengan lugar los procesos de curación. La supresión total de las respuestas de dolor no es un objetivo deseable, sin embargo existe una necesidad muy real de controlar el dolor en animales domésticos así como en el hombre, por razones humanas y éticas y por razones económicas también. Las razones humanas y éticas deben ser evidentes por sí mismas. En el frente económico, los animales que padecen dolor o malestar de bajo grado no dan sus mejores resultados, sea éste un caballo de carreras o un animal de producción tal como un cerdo o rumiante. La osteoartritis es una enfermedad de particular importancia en perros, gatos y caballos. Las causas de esta enfermedad son complejas e implican factores conformacionales y de enve ecimiento, que provocan un aumento del desgaste y desgarro de las articulaciones, así como procesos degenerativos tales como displasia de cadera y codo y osteocondritis disecante. Las causas de estos estados son una mezcla compleja de factores genéticos, nutricionales y de tratamiento. La osteoartritis da como resultado un dolor crónico de bajo grado considerable en perros y gatos tal como lo hace en seres humanos. Otra causa más rara de dolor artrítico grave sostenido es la enfermedad autoinmunitaria, artritis reumatoide . Se ha descrito esta enfermedad en especies domésticas pero no se ha encontrado nada que se aproxime a la frecuencia de la osteoartritis. Además del dolor encontrado en estas enfermedades, tienen también un componente degenerativo significativo. Los procesos inflamatorios dentro de la estructura articular dan como resultado la liberación de una multiplicidad de mediadores proinflamatorios tales como las citocinas interleucina 1 y factor de necrosis tumoral, y metaloproteinasas de la matriz (MMP) y otras proteinasas . Estos factores perpetúan la degeneración e inflamación. El resultado final es un círculo vicioso de acontecimientos que conduce a una enfermedad progresiva incesante. La artritis es un término general para los cambios anómalos en una articulación. La artritis puede surgir de la destrucción del tejido articular posterior a una infección, a partir de defectos congénitos que afectan a la arquitectura estructural y a partir del estrés y traumatismos en las superficies articulares y estructuras de soporte. Se asume que los trastornos del sistema inmunitario pueden conducir a la inflamación y degeneración del tejido articular. En casos comúnmente observados de displasia de cadera, la artritis se debe parcialmente a la conformación anómala y a puntos de estrés alineados erróneamente de la articulación coxofemoral. El cartílago se impacta de manera adversa y se desgasta más rápido de lo que se regenera. Puede exponerse la capa ósea por debajo del cartílago de amortiguación y se inflama; la cápsula articular que rodea a la articulación se hace más gruesa, menos elástica y sumamente sensible. Los vasos sanguíneos hacia y desde el área de la articulación se dilatan y la articulación se hincha y se inflama. Los tejidos elásticos de la articulación se agarrotan, pueden formarse depósitos de calcio y las terminaciones nerviosas envían señales de dolor al cerebro. El movimiento se hace más y más limitado debido a la degeneración articular, y el malestar y dolor inducen al paciente a reducir el uso de la articulación. Desafortunadamente, el uso reducido agrava adicionalmente los problemas asociados con la artritis porque entonces el paciente gana peso y el desuso continuado limita adicionalmente la movilidad articular. Considerando la complejidad de los síntomas relacionados con diferentes tipos de artritis y enfermedad inflamatoria, permanece todavía una necesidad de composiciones que incluyan componentes analgésicos y antiinflamatorios, así como componentes para proteger frente a la abrasión del tejido conjuntivo y ayudar a su producción. Considerando los diferentes efectos secundarios de los tratamientos actuales, permanece también una necesidad de composiciones que eviten efectos secundarios como dispepsia, úlcera y hemorragia gastrointestinal y se diseñen tanto para tratamiento a largo plazo como a corto plazo . Las enfermedades inflamatorias del sistema musculoesquelético que se producen lo más frecuentemente son: artritis (osteoartritis y artritis reumatoide en seres humanos y animales domésticos) y enfermedad del hueso navicular que se produce principalmente en caballos. La artritis es una enfermedad que afecta a las articulaciones. Existen varias formas, pero las más comunes son osteoartritis y artritis reumatoide. Todas las formas de artritis se producen en seres humanos y animales no humanos. Además, existen muchos dolores minoritarios comunes, que no son artritis pero se deben a lesión, distensión o inflamación de tendones y ligamentos y se denominan reumatismo de tejidos blandos. Reumatismo de tejidos blandos: el nombre se refiere a dolores que surgen de estructuras que rodean a la articulación tales como tendones, músculos, bolsas y ligamentos. Este complejo patológico puede resultar de factores mecánicos tales como sobreuso o uso erróneo de estas estructuras o como una característica de una enfermedad de artritis. La artritis se refiere a la inflamación dentro de la articulación que da como resultado dolor, hinchazón y calor alrededor de la articulación y va acompañada a menudo por la dificultad del uso de la articulación. La artritis puede conducir a daño dentro de la articulación. Este daño puede ser localizado cuando el dolor se siente en una región o generalizado cuando el dolor se siente o bien en todo o bien en muchas partes del cuerpo. El reumatismo de tejidos blandos no sólo se produce en seres humanos sino que también es un grave problema en la población envejecida de mascotas como gatos pero especialmente perros. El diagnóstico de esta enfermedad en animales es más difícil que en seres humanos en los que pueden observarse, por ejemplo, las siguientes zonas comunes de reumatismo de tejidos blandos localizado: • Dedo en resorte: se siente dolor a lo largo del dedo afectado que a veces tiene una sensación de chasquido cuando se extiende (provocado por el uso prolongado de las manos) . • Tenosinovitis de D'Quervains: se siente dolor a lo largo del exterior del pulgar y a lo largo de la muñeca (observado a menudo en madres con niños pequeños) . • Codo de tenista: se siente dolor a lo largo del exterior del codo provocado por actividades agotadoras que implican el brazo extendido. • Tendonitis alrededor del hombro: se provoca el dolor en ciertos puntos de movimientos particularmente mientras se eleva el brazo o se alcanza la espalda.

• Bursitis trocantérea: se siente dolor en el exterior de la articulación de la cadera y a lo largo del muslo debido a la inflamación de una bolsa por fuera de la cadera .

• Bursitis alrededor de la rodilla: existen varias bolsas alrededor de la articulación de la rodilla que pueden inflamarse debido a la presión, es decir, arrodillándose de manera prolongada o en asociación a la artritis. • Dolor de talones: puede resultar de la inflamación del tendón de Aquiles o del tejido por debajo del talón. Ambos dan como resultado dolor y agarrotamiento tras comenzar a andar y dolor al estar de pie o subir de manera prolongada. • Parte anterior del pie: los juanetes pueden dar lugar a dolor en los laterales de la parte anterior del pie. Signos de peligro en el reumatismo de tejidos blandos son por ejemplo: la articulación está enrojecida; calor, hinchazón, dolor y dificultad para moverse; los músculos se acortan; el hueso parece doblado; aparecen sarpullidos, los ganglios linfáticos se agrandan; se desarrollan fiebre y escalofríos y existe pérdida de peso. La osteoartritis (OA) es una enfermedad común que se desarrolla cuando los revestimientos interiores de las articulaciones no pueden mantener una estructura normal, conduciendo a dolor y disminución de la movilidad. Se asocia al envejecimiento y la lesión (suele denominarse artritis de "desgaste y rasgado" ) , y puede producirse de manera secundaria a muchos otros estados. Sin embargo, en la mayoría de los casos su causa verdadera permanece desconocida. Es una enfermedad degenerativa que afecta lo más frecuentemente a los dedos, cuello, espalda inferior, caderas, rodillas y otras articulaciones. Es más común con la edad y en casos de lesión en la articulación, sobreuso de las articulaciones y exceso de peso. Por ejemplo, en los EE.UU. más de 20 millones de individuos tienen osteoartritis . Más del 50% de las personas desarrollan este estado a la edad de 65 años. La osteoartritis es una enfermedad común no sólo en hombres sino que también se conoce bien en perros . Es la causa más común de dolor crónico en perros y aproximadamente 1 de 5 perros adultos no pueden saltar, subir escaleras, etc. debido al dolor artrítico. Muchos casos de osteoartritis surgen de errores del desarrollo padecidos cuando eran cachorros. El traumatismo en las articulaciones también podría ser el precursor de cambios degenerativos en las articulaciones más tarde en la vida. Esta enfermedad progresiva crónica se caracteriza por la degeneración y destrucción del cartílago articular y por alteraciones en el hueso subcondral y líquido sinovial. Los tratamientos actuales con fármacos y agentes antiinflamatorios no esteroideos tales como ácido hialurónico no parecen tener efectos significativos en la ralentización de la progresión de la enfermedad. Se observa a menudo osteoartritis en gatos más viejos pero también puede observarse en gatos de edad joven a media si el animal ha tenido enfermedad significativa o algún tipo de traumatismo en las articulaciones . La artritis reumatoide afecta a más de 2 millones de personas, más del 60% de las cuales son mujeres. Cualquiera puede padecer artritis reumatoide, incluyendo niños y ancianos. Sin embargo, la enfermedad comienza habitualmente en los años adultos jóvenes a medios. Entre las personas con AR, las mujeres superan en número a los hombres por 3 a 1. En los Estados Unidos, aproximadamente un uno por ciento de la población, o 2,5 millones de personas, tienen artritis reumatoide. Puede suceder a cualquier edad, pero habitualmente entre las edades de 20 y 45. Los síntomas característicos de la artritis inflamatoria son hinchazón y dolor de una y más articulaciones. Las articulaciones afectadas están a menudo más calientes que las otras articulaciones del cuerpo. Es muy común el agarrotamiento de las articulaciones al levantarse por la mañana o tras descansar durante un tiempo, y es algunas veces el primer síntoma. La artritis reumatoide no sólo se produce en seres humanos sino también frecuentemente en mascotas. Este estado puede observarse en gatos y perros de cualquier edad. Los síntomas a buscar son: rechazo a andar, movimiento reducido, cojera o favoritismo de un lado del cuerpo, letargía, fiebre, pérdida de apetito, dolor y malestar obvios. La enfermedad del hueso navicular (NBD) es una enfermedad complicada que es una causa común de cojera en caballos. La enfermedad da como resultado cambios degenerativos en el hueso navicular, el cartílago y el tendón flexor digital profundo. A menudo la enfermedad se asocia principalmente al cartílago y los tendones en vez del hueso. La NBD debe tratarse mediante métodos elaborados pero no obstante casi siempre da como resultado la pérdida del caballo afectado, pero por lo demás sano. La NBD ataca a todas las razas de caballos y se produce habitualmente en caballos de 6-12 años de edad. La NBD comienza de manera insidiosa pero puede detectarse sin excepción todavía en la fase en la que el caballo no muestra aún ningún síntoma. La NBD se produce habitualmente sólo en los pies frontales del caballo, es lo más común en tipos de caballos de caza de peso medio a pesado, particularmente aquéllos que se mantienen como caballos de silla en lugar de caballos de carreras o caballos de salto y es extremadamente rara en ponis. Factores que podrían influir en este caso son el peso del caballo en proporción al tamaño de sus cascos y también puede obtenerse protección frente a la enfermedad navicular a partir del trabajo de entrenamiento físico largo, lento que experimentan los animales de competición y que los ponis de pastoreo realizan de manera natural. La patofisiología de la NBD no está clara en absoluto. Entre las numerosas teorías con respecto a su etiología, dos son de interés preeminente: por una parte se culpa a la mala circulación sanguínea en la pata y por otra parte se culpa a cambios en las propiedades biomecánicas de la pata, es decir, el hueso navicular, de los caballos. De manera correspondiente, existen principalmente dos métodos de tratamiento que se emplean a menudo: la explicación biomecánica de la enfermedad exige medidas correspondientes del herrador así como de métodos quirúrgicos. La teoría de la circulación sanguínea, por otra parte, indica en su lugar el tratamiento farmacológico del caballo que se dirige a mejorar la circulación sanguínea en el hueso navicular pero también en el tejido circundante. Por tanto, se han hecho intentos para lograr una mejora usando anticoagulantes, por ejemplo warfarina. La inflamación del hueso afectado también se trata con fármacos antiinflamatorios no esteroideos. Sin embargo, estos métodos son sólo parcialmente satisfactorios, su eficacia en difícil de valorar, son elaborados y, en particular, no logran una cura permanente de la enfermedad. Por consiguiente, existe todavía una necesidad urgente de resolver el problema.

Dado que hasta ahora no existen modelos fiables para la NBD, las composiciones veterinarias inventivas se han sometido a prueba en caballos que padecen esta enfermedad. Además de la NBD, todas las enfermedades enumeradas anteriormente no sólo se producen en seres humanos sino que se observan también en animales. A medida que los animales se hacen más viejos, más alto es el riesgo de que padezcan una o más de estas enfermedades. Especialmente, la población de mascotas se hace cada vez más vieja y existe una necesidad real de que la enfermedad se diagnostique de manera temprana y se trate adecuadamente . Todos estos estados y afecciones son el objeto de la investigación continuada que busca mejores tratamientos que combinen alivio del dolor y modificación de la enfermedad evitando efectos secundarios, como daño al estómago y a la mucosa intestinal. El dolor y la inflamación son también características de otros estados que afectan a especies de animales domésticos, notablemente en enfermedades infecciosas, tras traumatismos y tras cirugía y este dolor también requiere tratamiento. Actualmente, los fármacos disponibles para el tratamiento del dolor y el alivio del dolor pertenecen a dos categorías principales . En primer lugar están los opiáceos y los derivados de opiáceos. Esto son analgésicos potentes pero tienden a tener una duración de acción bastante corta y tienen varios efectos secundarios no deseables tales como somnolencia y estreñimiento. Una consideración adicional al considerar los opiáceos es que ofrecen muchas oportunidades de abuso y como tales no son adecuados para su uso en la práctica ambulatoria. El segundo grupo de analgésicos usados comúnmente son los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) representados de la mejor manera por los inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) . Estos fármacos inhiben la producción de prostaglandina y otros eicosanoides mediante la inhibición de la enzima COX. La primera generación de inhibidores de la COX tales como ibuprofeno y diclofenaco tienen efectos secundarios renales y gastrointestinales en algunos casos marcados y muy graves . Los efectos gastrointestinales son particularmente marcados en perros y gatos y pueden ser mortales . Esto hace que no sean atractivos para uso veterinario y ciertamente no puedan usarse en estados crónicos tales como la osteoartritis . Los fármacos más nuevos que inhiben la COX 2 selectivamente se dirigen de alguna forma hacia el alivio de este problema porque inhiben la COX que se induce en procesos inflamatorios y evitan la COX 1 que se expresa de manera constitutiva en el tracto gastrointestinal y que tiene función protectora. Sin embargo, según se sabe a partir de datos recientes sobre estos fármacos en el hombre que no obstante hay consecuencias gastrointestinales del uso de estos fármacos. Es razonable esperar que se manifieste la misma clase de problemas en perros y gatos. Por todas estas razones, existe una necesidad desde hace tiempo de analgésicos con un nuevo modo de acción para permitir el alivio del dolor en muchas especies animales diferentes pero también en seres humanos con énfasis particular en el uso a largo plazo, especialmente en mascotas como perros y gatos. Los compuestos de la presente invención no son ni opiáceos ni inhibidores de la COX y cumplirán esta necesidad. Se toleran mucho mejor por animales, especialmente gatos y perros, que los inhibidores de la COX. Adicionalmente , la artritis es una enfermedad degenerativa progresiva crónica tal como se ha descrito anteriormente en el presente documento. Los fármacos que afectan a los mediadores implicados en este proceso podrían tener un efecto directo sobre el proceso patológico implicado y ralentizar o incluso detener el progreso de la enfermedad. Esta invención puede actuar de tal manera además de sus efectos analgésicos.

Esto podría ser un efecto de la propia invención o podría estar en combinación con otro agente tal como glicosaminoglicano polisulfatado (PSGAG) o preparaciones nutracéuticas tales como glucosamina. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se basa en la síntesis de una nueva clase de compuestos, es decir, derivados de aza-tia-benzoazuleno de fórmula I según se definen a continuación en el presente documento, que muestran un efecto beneficioso en la profilaxis y tratamiento de una amplia gama de enfermedades inflamatorias. Se ha encontrado ahora de manera sorprendente que la administración de un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto de fórmula I a un ser humano o un animal no humano que padece una o más de las enfermedades mencionadas anteriormente, da como resultado una mejora significativa y sostenida de la calidad de vida y una reducción significativa del dolor provocado por la enfermedad. Con estudios radiográficos debe ser posible mostrar que los compuestos y composiciones inventivos no sólo muestran un efecto beneficioso sobre los síntomas sino que realmente actúan como un modificador de la enfermedad, es decir, presentan un efecto curativo real. También es sorprendente el efecto beneficioso de la composición inventiva sobre la enfermedad del hueso navicular (NBD) en caballos. Una ventaja particularmente importante de los compuestos inventivos y las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de este tipo es su pronunciada eficacia y capacidad de uso a largo plazo sin provocar efectos adversos en el ser humano o animal tratado, especialmente en perros. Las composiciones farmacéuticas según esta invención tienen una influencia muy positiva sobre la formación de huesos y cartílago. De manera inesperada, estas composiciones no muestran los efectos secundarios no deseados en mascotas, especialmente en perros, que se observan tras el tratamiento con AINE, tal como por ejemplo diclofenaco. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En principio, los animales no humanos y seres humanos pueden ser la diana para esta tipo de tratamiento. La expresión animales no humanos incluye animales de granja, tales como vacas, cerdos, ovejas y cabras, aves de corral, tales como gallinas, pavos y gansos, crías de animales para obtener su piel, tales como visones, zorros, chinchillas, conejos y similares, así como animales domésticos y mascotas, tales como gatos y perros. Los animales diana más preferidos son mascotas como perros y gatos, especialmente perros que padecen una o más enfermedades descritas anteriormente en el presente documento. Un grupo diana importante consiste en mascotas envejecidas, especialmente gatos y perros más viejos, preferiblemente perros viejos. Otro grupo diana preferido consiste en animales ungulados, incluyendo animales salvajes y domesticados como antílopes, camellos, reses, ciervos y alces, burros, jirafas, cabras, llamas y alpacas, hipopótamos, caballos, alces americanos, okapis, cerdos, rinocerontes, unicornios, jabalís verrugosos y cebras, pero especialmente reses y caballos, animales productores de carne utilizados para cría, especialmente cerdos. Por supuesto, no se excluyen otros animales no humanos. Los principios activos de fórmula I son compuestos novedosos y pueden prepararse según los procedimientos de preparación descritos a continuación en el presente documento. Vías de administración, dosis y frecuencia de dosificación: se prevé que la presente invención se administre por vías sistémicas o no sistémicas, preferiblemente de manera sistémica, por ejemplo por vía oral, por vía tópica (por vía transdérmica, por vía transmucosa) o en forma de supositorio, por vías subcutánea, intramuscular, intravenosa o intraarticular . La vía de administración preferida es por vía oral, por vía subcutánea y por vía intramuscular. Lo más preferido es la captación oral. La dosificación diaria recomendada para los compuestos de fórmula I es una cantidad terapéuticamente eficaz que depende del peso corporal del ser humano o animal que debe tratarse y la gravedad de los síntomas. En general, la cantidad terapéuticamente eficaz es para la mayoría de los seres humanos y animales de desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 500 mg/kg/día, preferiblemente de 0,01 a aproximadamente 300 mg/kg/día, más preferiblemente desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 100 mg/kg/día. El compuesto de la presente invención se dosificará a una frecuencia que varía desde varias veces al día, una vez al día, una vez cada dos días hasta una vez a la semana. Con formulaciones de liberación retardada especiales puede reducirse la frecuencia de tratamiento hasta una vez al mes o cada tres meses. Puede ser ventajoso añadir a la composición inventiva una cantidad biológicamente eficaz de productos naturales que tengan un impacto beneficioso sobre los estados inflamatorios. Ejemplos de tales compuestos naturales beneficiosos son extractos normalizados de corteza de sauce blanco, mejillón de labio verde, ácido boswélico, glucosamina y sulfato de condroitina. En vista de lo anterior, la presente invención busca realizar los siguientes objetos y ventajas: Es un objetivo primario de la presente invención proporcionar compuestos de aza-tia-benzoazuleno novedosos de fórmula I I, la que es -N(Ri) (R2) o -0-R3; y R2 independientemente entre si son H, alquilo Ci-C6, alquilcarbonilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6/ cicloalquilcarbonilo C3-C6, alcoxi (Ci-C6) alquilo Ci-C6, di (alquil (Ci-C6) ) aminoalquilo Ci-C6, alquil (Ci- C6) carboxialquilo Ci-C6, aminoalquilo Ci-C6, hidroxialquilo Ci-C6, alquil (Ci-C6) aminoalquilo C!-C6 o Ri y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo que contiene de 2 a 5 átomos de carbono y opcionalmente un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno adicional, estando sustituido dicho anillo opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo Ci-C4 y alcoxilo Ci- C4 ; es alquilo Ci-C6, alquilcarbonilo C!-C6, alquenilo C - C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilcarbonilo C3-Ce, alcoxi (Ci-C6) alquilo Ci-C6, di (alquil (Ci- C6) ) aminoalquilo Ci - C6 , carboxi ( Ci - C6 ) alquilo Ci - C6 , aminoalquilo Ci-C6, hidroxialquilo Ci-C6, alquil (Ci-Cs) arainoalquilo Ci-C6; es OH, NH2, alquiloxilo x-Ce, alquilamino Ci-C6, di (alquil (Ci-C6) ) amino, amino (alquil (Ci-C6) ) amino, alquiltio Ci-C6, ariloxilo no sustituido o sustituido de una a cinco veces, arilamino no sustituido o sustituido de una a cinco veces, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-Ce, alcoxilo Ci-C6, haloalcoxilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alqueniloxilo C2-C6, haloalqueniloxilo C2-C6, alquiltio Ci-C6, haloalquiltio Ci-C6, alquilsulfoniloxilo C -c6, haloalquilsulfoniloxilo Ci-C6, alquilsulfinilo C -c6, haloalquilsulfinilo Ci- C6, alquilsulfonilo Cr -c6, haloalquilsulfonilo C i-C6, alqueniltio c2- -c6, haloalqueniltio C2-C6, alquenilsulfinilo C2' -c6, haloalquenilsulfinilo C2 -C6, alquenilsulfonilo c2 -c6, haloalquenilsulfonilo C2-C6, alquilamino Cr -c6, dialquilamino Ci-C6, alquilsulfonilamino Cr -c6, haloalquilsulfonilamino CX-CÉ, alquilcarbonilo Cr -c6, haloalquilcarbonilo Ci-C6 y alcoxicarbonilo Ci-C6; R5 es H, halógeno, N02, CN, NH2/ SH, OH, C02H, CHO, alquilo Ci-C6, alcoxilo Cx-C&l alquiltio Ci-C6, alquilsulfinilo C!-C6, alquilsulfonilo Ci-C6, alquil (0?-06) carboxilo, alquilcarbonilo Ci-C6, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino Ci-C6, alquilcarboniloxilo Ci-C6 o alquilsulfonilamino Ci-C6; R6 es H, halógeno, N02, CN o alquilo Ci-C6; y el sistema de anillo se selecciona del grupo que consiste en ; y y un éster fisiológicamente aceptable o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Mediante la expresión "éster fisiológicamente aceptable" tal como se aplica a los compuestos de la invención, por ejemplo los compuestos de fórmula I, se quiere decir ésteres en los que el grupo carboxílico está esterificado y que son hidrolizables en condiciones fisiológicas para dar un alcohol que es por sí mismo fisiológicamente aceptable, por ejemplo no tóxico a los niveles de dosificación deseados. Tales ésteres incluyen, por ejemplo, ésteres con alcoholes alifáticos que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Los compuestos de fórmula I pueden formar sales, por ejemplo sales de adición de ácido. Estas se forman por ejemplo con ácidos inorgánicos fuertes, normalmente ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o un haloácido, o con ácidos carbónicos orgánicos fuertes, normalmente ácidos alcanocarbónicos Ci-C4 sustituidos cuando sea apropiado por ejemplo con halógenos, por ejemplo ácido acético, tal como ácidos dicarbónicos que están insaturados cuando sea necesario, por ejemplo ácido oxálico, malónico, maleico, fumárico o itálico, normalmente hidroxiácidos carbónicos, por ejemplo ácido ascórbico, láctico, málico, tartárico o cítrico, o ácido benzoico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, normalmente ácidos alcano Ci-C4 o arilsulfónicos sustituidos cuando sea apropiado por ejemplo con halógenos, por ejemplo ácido metanosulfónico o p-toluenosulfónico . En un sentido más amplio, los compuestos de fórmula I con al menos un grupo ácido pueden formas sales con bases . Sales adecuadas con bases son por ejemplo sales de metales, normalmente sales de metales alcalinos o alcalinotérreos , por ejemplo sales de sodio, potasio o magnesio, o sales con amoniaco o una amina orgánica, tal como morfolina, piperidina, pirrolidina, una mono, di o trialquilamina inferior, por ejemplo etil, dietil, trietil o dimetilpropilamina, o una mono, di o trihidroxialquilamina inferior, por ejemplo mono, di o trietanolamina . Además, cuando sea apropiado, también pueden formarse sales internas correspondientes . Se prefiere la forma libre. Entre las sales de compuestos de fórmula I, se prefieren las sales hidroquímicamente beneficiosas. Anteriormente en el presente documento y a continuación en el presente documento, se entiende que los compuestos libres de fórmula I y sus sales cuando sea apropiado incluyen también por analogía las sales correspondientes o compuestos libres de fórmula I. Lo mismo se aplica para los enantiomeros puros de fórmula I y sales de los mismos. Un subgrupo preferido de compuestos dentro de la fórmula I consiste en compuestos en los que el sistema anillo se selecciona del grupo que consiste en lo más preferiblemente y R6 es según se define en la fórmula I.

Otro subgrupo preferido de compuestos dentro de la fórmula I consiste en compuestos de fórmula la en la que R3, R4 y R5 se definen como en la fórmula I o significan preferiblemente R3 es alquilo Ci-C6, lo más preferiblemente metilo o etilo; R4 es OH, NH2 o alquiloxilo Ci-C6, lo más preferiblemente OH, metoxilo o etoxilo; y R5 es H o halógeno, lo más preferiblemente H, F o Cl . Este grupo se da a modo de ejemplo en la tabla 1. Una realización preferida dentro de los compuesto de fórmula la es cualquier compuesto individual seleccionado del grupo que consiste en ácido [7-cloro-10-hidroxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen-4 -iliden] -acético; ácido [7-cloro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen-4 - iliden] -acético; ácido [7-cloro-10-etoxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen-4 - iliden] -acético ; ácido [2-cloro-10-hidroxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen-4 -iliden] -acético; ácido [2-cloro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen-4 - iliden] -acético; ácido [2-cloro-10-etoxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen-4-iliden] -acético; ácido [2-cloro-7-fluoro-10-hidroxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen-4-iliden] -acético; ácido [2-cloro-7-fluoro-10-metoxi-3 -tia-S-aza-benzo [f] azulen-4-iliden] -acético; ácido [2-cloro-7-fluoro-10-etoxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen-4-iliden] -acético; ácido [2 , 7-difluoro-10-hidroxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen-4-iliden] -acético; ácido [2 , 7 -difluoro- 10-metoxi-3 -tia-9-aza-benzo [f] azulen-4-iliden] -acético; ácido [2 , 7-difluoro-10-etoxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen-4-iliden] -acético; ácido [2 , 7-dicloro-10-hidroxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen-4-iliden] -acético; ácido [2 , 7 -dicloro- 10 -etoxi-3 -tia- 9 -aza-benzo [f] azulen-4 - iliden] -acético; y ácido [2 , 7-dicloro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen-4 - iliden] -acético . El compuesto más preferido dentro de los compuestos de fórmula la es el ácido [2 , 7-dicloro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen-4 - iliden] -acético, y especialmente el isómero cis del ácido [2 , 7-dicloro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen-4 -iliden] -acético. Un subgrupo interesante de compuestos dentro de la fórmula I consiste en compuestos de fórmula Ib en la que R3, R4 y R5 se definen como en la fórmula I. Este grupo se da a modo de ejemplo en la tabla 2. Otro subgrupo interesante adicional de compuestos dentro de la fórmul consiste en compuestos de fórmula Ic en la que R3, R4 y R5 se definen como en la fórmula I. Este grupo se da a modo de ejemplo en la tabla 3. Otro subgrupo preferido de compuestos dentro de la fórmula I consiste en compuestos de fórmula Id en la que R3, R4 y R5 se definen como en la fórmula I. El grupo Id se da a modo de ejemplo en la tabla 4. Dentro de todas las fórmulas químicas dadas, los sustituyentes tienen los siguientes significados: Alquilo (como grupo per se y como elemento estructural de otros grupos y compuestos tales como halógenoalquilo, alquilamino, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo) es, en cada caso con la debida consideración del número específico de átomos de carbono en el grupo o compuesto en cuestión, o bien de cadena lineal, es decir, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo u octilo, o bien ramificado, por ejemplo isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, isopentilo, neopentilo o isohexilo. Cicloalquilo (como grupo per se y como elemento estructural de otros grupos y compuestos tales como halocicloalquilo, cicloalcoxilo y cicloalquiltio) es, en casa caso con la debida consideración del número específico de átomos de carbono en el grupo o compuesto en cuestión, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo . Alquenilo (como grupo per se y como elemento estructural de otros grupos y compuestos) es, en cada caso con la debida consideración del número específico de átomos de carbono en el grupo o compuesto en cuestión y de los dobles enlaces conjugados o aislados, o bien de cadena lineal, por ejemplo alilo, 2-butenilo, 3-pentenilo, 1-hexenilo, 1-heptenilo, 1 , 3 -hexadienilo o 1, 3-octadienilo, o bien ramificado, por ejemplo isopropenilo, isobutenilo, isoprenilo, terc-pentenilo, isohexenilo, isoheptenilo o isooctenilo . Alquinilo (como grupo per se y como elemento estructural de otros grupos y compuestos) es, en cada caso con la debida consideración del número específico de átomos de carbono en el grupo o compuesto en cuestión y de los dobles enlaces conjugados o aislados, o bien de cadena lineal, por ejemplo propargilo, 2-butinilo, 3-pentinilo, 1-hexinilo, 1-heptinilo, 3-hexen-l-inilo o 1, 5-heptadien-3-inilo, o bien ramificado, por ejemplo 3-metilbut-l-inilo, 4-etilpent-l-inilo, 4-metilhex-2-inilo o 2-metilhept-3-inilo. Arilo es fenilo o naftilo. Por lo general, halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo. Lo mismo se aplica a halógenos en combinación con otros significados, tales como halogenoalquilo . El halógeno más preferido es el cloro. Los compuestos y grupos que contienen carbono sustituido con halógeno pueden estar parcialmente halogenados o perhalogenados , mediante lo cual en el caso de halogenación múltiple, los sustituyentes de halógeno pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos de halogeno-alquilo (como grupo per se y como elemento estructural de otros grupos y compuestos tales como halógeno-alcoxilo o halógeno-alquiltio) son metilo que está de mono a trisustituido con flúor, cloro y/o bromo, tal como CHF2 o CF3 ; etilo que está de mono a pentasustituido con flúor, cloro y/o bromo, tal como CH2CF3, CF2CF3, CF2CC13, CF2CHC12, CF2CHF2, CF2CFC12, CF2CHBr2, CF2CHC1F, CF2CHBrF o CC1FCHC1F; propilo o isopropilo, de mono a heptasustituido con flúor, cloro y/o bromo, tal como CH2CHBrCH2Br, CF2CHFCF3, CH2CF2CF3 o CH(CF3)2; butilo o uno de sus isómeros, de mono a nonasustituido con flúor, cloro y/o bromo, tal como CF (CF3) CHFCF3 o CH2 (CF2) 2CF3 ; pentilo o uno de sus isómeros sustituido de una a once veces con flúor, cloro y/o bromo, tal como CF (CF3) (CHF) 2CF3 o CH2 (CF2) 3CF3 ; y hexilo o uno de sus isómeros sustituido de una a trece veces con flúor, cloro y/o bromo, tal como (CH2) 4CHBrCH2Br, CF2 (CHF) 4CF3 , CH2(CF2)4CF3 o C(CF3)2(CHF)2CF3. Los grupos alcoxilo tienen preferiblemente una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de carbono. Alcoxilo es por ejemplo metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo y terc-butoxilo, así como los isómeros pentiloxilo y hexiloxilo; preferiblemente metoxilo y etoxilo. Los grupos halogenoalcoxilo tienen preferiblemente una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de carbono. Halogenoalcoxilo es, por ejemplo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, 1 , 1 , 2 , 2 -tetrafluoroetoxilo, 2-fluoroetoxilo, 2-cloroetoxilo, 2 , 2 -difluoroetoxilo y 2,2,2-tricloroetoxilo; preferiblemente difluorometoxilo, 2-cloroetoxilo y trifluorometoxilo . Un ejemplo para alquilcarbonilo Ci-C6 es CH3-C(0)- , para cicloalquilcarbonilo C3-C3 es ciclopropil-C (O) - , para alcoxi (d-C6) alquilo Ci-Ce es CH3-0-CH2-, para di (alquil (Ci-C6) ) aminoalquilo Ci-C6 es (CH3) (C2H5) N-CH2CH2- , para alquil (C!-C6) carboxialquilo Ci-C6 es CH3-0-C (O) -CH2- , para aminoalquilo Ci-C6 es H2N-CH2CH2-, para hidroxialquilo Ci-C6 es HO-CH2- o CH3-CH (OH) -CH2- , para alquil (Ci-C6)aminoalquilo Ci-C6 es CH3 (H) N-CH2CH2- . Los compuestos de fórmula I existen tanto en formas isoméricas cis como trans, es decir, isómeros Z y E. Debe entenderse que la presente invención abarca tanto los isómeros individuales cis como trans así como mezclas de los mismos. En la presente memoria descriptiva y reivindicaciones, se designan isómeros cis (Z) y trans (E) según la nomenclatura CIP convencional [Angew. Chem. 94, 614 (1982) y en el lugar citado] . Por tanto, el isómero cis es el isómero de fórmula I' y el isómero trans el isómero de fórmula I ' ' .

En general, se prefieren los isómeros cis (Z) . Por consiguiente, los compuestos de la invención están preferiblemente en forma cis de manera predominante. Lo más preferiblemente, están en forma cis pura o sustancialmente pura. Pueden obtenerse isómeros cis y trans individuales de compuestos de la invención según técnicas conocidas en la técnica, por ejemplo mediante separación de mezclas de isómeros cis/trans, por ejemplo de manera cromatográfica .

Los compuestos de fórmula I pueden prepararse tal como se resume en el siguiente esquema de síntesis y se explica y se da a modo de ejemplo en mayor detalle a continuación en el presente documento.

Esquema de síntesis : Q = 0R3 o N(R.,)(R2) Q = OR3 0 N(R.,XR2) (VIII) Un objeto adicional de la invención es el procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula I, respectivamente en forma libre o en forma de éster fisiológicamente aceptable o forma de sal farmacéuticamente aceptable, caracterizado por ejemplo porque un compuesto de fórmula que se conoce o puede producirse de manera análoga a compuestos conocidos correspondientes, y en la que R5, R6, A y Q se definen según se facilita para la fórmula I, se hace reaccionar en un proceso de reacción de Horner-Wittig con un compuesto de fórmula (MeO)2POCH2COOMe que se conoce o puede prepararse de manera análoga a compuestos conocidos correspondientes, opcionalmente en presencia de un catalizador básico, saponificándose opcionalmente el éster racémico resultante en presencia de un catalizador básico y aislándose el isómero deseado, opcionalmente en presencia de una amina, a partir de la mezcla isomérica resultante, y si se desea, un compuesto de fórmula I que puede obtenerse según el método o de otra manera, respectivamente en forma libre o en forma de sal, se convierte en otro compuesto de fórmula I, se separa una mezcla de isómeros que puede obtenerse según el método y se aisla el isómero deseado y/o un compuesto libre de fórmula I que puede obtenerse según el método se convierte en una sal o una sal de un compuesto de fórmula I que puede obtenerse según el método se convierte en el compuesto libre de fórmula I o en otra sal. Lo que se ha indicado anteriormente para sales de compuestos I también se aplica de manera análoga a sales de los materiales de partida enumerados anteriormente en el presente documento y a continuación en el presente documento . Los componentes de la reacción pueden hacerse reaccionar entre sí tal como están, es decir, sin la adición de un disolvente o diluyente, por ejemplo en el estado fundido. Sin embargo, en la mayoría de los casos, es ventajosa la adición de un diluyente o disolvente inerte, o una mezcla de los mismos. Ejemplos de tales disolventes o diluyentes son: hidrocarburos aromáticos, alifáticos y alicíclicos e hidrocarburos halogenados, tales como benceno, tolueno, xileno, mesitileno, tetralina, clorobenceno, diclorobenceno, bromobenceno, éter de petróleo, hexano, ciclohexano, diclorometano, triclorometano, tetraclorometaño, dicloroetano, tricloroetano o tetracloroetano ; éteres, tales como dietil éter, dipropil éter, diisopropil éter, dibutil éter, terc-butilmetil éter, monometil éter de etilenglicol , monoetil éter de etilenglicol, dimetil éter de etilenglicol, dimetoxidietiléter, tetrahidrofurano o dioxano; cetonas tales como acetona, metiletil cetona o metilisobutil cetona; amidas tales como N, -dimetilformamida, N,N-dietilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o triamida del ácido hexametilfosfórico; nitrilos tales como acetonitrilo o propionitrilo; y sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido . Disolventes preferidos son sulfóxidos, en particular dimetilsulfóxido . Bases adecuadas para facilitar la reacción son, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, hidruros, amidas, alcanolatos, acetatos, carbonatos, dialquilamidas o alquilsililamidas ; alquilaminas , alquilendiaminas , opcionalmente N-alquiladas , opcionalmente insaturadas, cicloalquilaminas , heterociclos básicos, hidróxidos de amonio, así como aminas carbocíclicas . Aquéllas que pueden mencionarse a modo de ejemplo son hidróxido de sodio, hidruro, amida, metanolato, acetato, carbonato, terc-butanolato de potasio, hidróxido, carbonato, hidruro, diisopropilamida de litio, bis (trimetilsilil) amida de potasio, hidruro de calcio, trietilamina, diisopropiletilamina, trietilendiamina, ciclohexilamina, N-ciclohexil-N, -dimetilamina, N,N-dietilanilina, piridina, 4 - (N, -dimetilamino) iridina, quinuclidina, N-metil-morfolina, hidróxido de benciltrimetilamonio, así como 1/5-diazabiciclo [5.4.0] undec-5-eno (DBU) . Se da preferencia a hidruros de metal alcalino o metal alcalinotérreo, especialmente a hidruros de metal, en particular hidruro de litio para el procedimiento de Horner-Wittig e hidróxido de sodio para la saponificación del éster. La reacción tiene lugar de manera ventajosa en un intervalo de temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100 °C, preferiblemente desde aproximadamente 10 °C hasta aproximadamente 80 °C. En un procedimiento preferido, se hace reaccionar un compuesto de fórmula IV a una temperatura de entre 30 °C y 60 °C en dimetilsulfóxido con un compuesto de fórmula IX en presencia de hidruro de litio.

Todavía un objeto adicional de la invención es el procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula VI, respectivamente en forma libre o en forma de sal, caracterizado por ejemplo porque un compuesto de fórmula que se conoce o puede producirse de manera análoga a compuestos conocidos correspondientes, en la que R5, R6, y A se definen como para la fórmula I, se hace reaccionar con POCI3 dando un compuesto intermedio de fórmula VI, en la que Q es Cl, que posteriormente entonces, opcionalmente en presencia de un catalizador básico, se hace reaccionar con HOR3 o HN(Ri) (R2) , que se conocen o pueden producirse de manera análoga a compuestos conocidos correspondientes y en la que Ri, R2 y R3 se definen como para la fórmula I. Los componentes de la reacción pueden hacerse reaccionar entre sí tal como están, es decir, sin la adición de un disolvente o diluyente, por ejemplo en el estado fundido. Sin embargo, en la mayoría de los casos, es ventajosa la adición de un diluyente o disolvente inerte, o una mezcla de los mismos. Ejemplos de tales disolventes o diluyentes son: hidrocarburos aromáticos, alifáticos y alicíclicos e hidrocarburos halogenados, tales como benceno, tolueno, xileno, mesitileno, tetralina, clorobenceno, diclorobenceno, bromobenceno, éter de petróleo, hexano, ciclohexano, diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetano, tricloroetano o tetracloroetano; éteres, tales como dietil éter, dipropil éter, diisopropil éter, dibutil éter, terc-butilmetil éter, monometil éter de etilenglicol , monoetil éter de etilenglicol, dimetil éter de etilenglicol, dimetoxidietiléter, tetrahidrofurano o dioxano; cetonas tales como acetona, metiletil cetona o metilisobutil cetona; amidas tales como N, -dimetilformamida, N,N-dietilformamida, N, -dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o triamida del ácido hexametilfosfórico ; nitrilos tales como acetonitrilo o propionitrilo ; y sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido . Disolventes preferidos son hidrocarburos aromáticos, alifáticos y alicíclicos, en particular tolueno . La reacción tiene lugar de manera ventajosa en un intervalo de temperatura de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 100 °C, preferiblemente desde aproximadamente -10°C hasta aproximadamente 30 °C . En un procedimiento preferido, se hace reaccionar un compuesto de fórmula V a una temperatura de entre -10 °C y 30 °C en tolueno con POCl3 y entonces posteriormente con NaOR3 o HN(Ri) (R2) . Todavía un objeto adicional de la invención es el procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula V, caracterizado por ejemplo porque un compuesto de fórmula que se conoce o puede producirse de manera análoga a compuestos conocidos correspondientes, y en la que R5 se define según se facilita para la fórmula I, opcionalmente en presencia de un catalizador básico, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula IV que se conoce o puede producirse de manera análoga a compuestos conocidos correspondientes, y en la que R6 y A se definen según se facilitan para la fórmula I. Los componentes de la reacción pueden hacerse reaccionar entre sí tal como están, es decir, sin la adición de un disolvente o diluyente, por ejemplo en el estado fundido. Sin embargo, en la mayoría de los casos, es ventajosa la adición de un diluyente o disolvente inerte, o una mezcla de los mismos. Ejemplos de tales disolventes o diluyentes son: hidrocarburos aromáticos, alif ticos y alicíclicos e hidrocarburos halogenados, tales como benceno, tolueno, xileno, mesitileno, tetralina, clorobenceno, diclorobenceno, bromobenceno, éter de petróleo, hexano, ciclohexano, diclorometano, triclorometano, tetraclorometaño, dicloroetano, tricloroetano o tetracloroetano; éteres, tales como dietil éter, dipropil éter, diisopropil éter, dibutil éter, terc-butilmetil éter, monometil éter de etilenglicol , monoetil éter de etilenglicol, dimetil éter de etilenglicol, dimetoxidietiléter, tetrahidrofurano o dioxano; cetonas tales como acetona, metiletil cetona o metilisobutil cetona; amidas tales como N, N-dimetilformamida, N,N-dietilformamida, N, -dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o triamida del ácido hexametilfosfórico; nitrilos tales como acetonitrilo o propionitrilo; y sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido . Disolventes preferidos son éteres, en particular tetrahidrofurano o dioxano. Bases adecuadas para facilitar la reacción son, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, hidruros, amidas, alcanolatos, acetatos, carbonatos, dialquilamidas o alquilsililamidas . Aquéllas que pueden mencionarse a modo de ejemplo son hidróxido de sodio, hidruro, amida, metanolato, acetato, carbonato, terc-butanolato de potasio, hidróxido, carbonato, hidruro, diisopropilamida de litio, bis (trimetilsilil) amida de potasio o hidruro de calcio. Se da preferencia a dialquilamidas e hidruros de metal alcalino o metal alcalinotérreo, especialmente a dialquilamidas de metal, en particular diisopropilamida de litio. La reacción tiene lugar de manera ventajosa en un intervalo de temperatura de aproximadamente -100 °C a aproximadamente 40 °C, preferiblemente desde aproximadamente -70°C hasta aproximadamente 30 °C. En un procedimiento preferido, se hace reaccionar un compuesto de fórmula III a una temperatura de entre -65°C y 20°C en tetrahidrofurano con un compuesto de fórmula IV en presencia de hidruro de litio. En el área veterinaria, los compuestos de fórmula I según la invención pueden usarse solos o en combinación con otros biocidas . Puede ser ventajoso resolver con un tratamiento dos o más problemas diferentes. Por tanto, los compuestos de fórmula I pueden combinarse, por ejemplo, con pesticidas para expandir el espectro de actividad. Si el intervalo de actividad va a extenderse a endoparásitos , por ejemplo vermífugos, los compuestos de fórmula I se combinan adecuadamente con sustancias que tienen propiedades endoparasitarias . Por supuesto, también pueden usarse en combinación con composiciones antibacterianas . Los componentes de la combinación pesticida pueden ser adulticidas, es decir, compuestos que son eficaces en particular contra la fase adulta de los parásitos diana o reguladores del crecimiento que en su lugar atacan a las fases juveniles de los parásitos. Algunas combinaciones también pueden conducir a un efecto sinérgico, por ejemplo puede reducirse la cantidad total de principio activo o los efectos secundarios no deseados, lo que es deseable desde un punto de vista ecológico y de la salud. Se mencionan grupos preferidos de componentes de la combinación y especialmente componentes de la combinación preferidos a continuación, mediante lo cual las combinaciones pueden contener uno o más de estos componentes además de un compuesto de fórmula I. Componentes adecuados en la mezcla pueden ser biocidas, por ejemplo los insecticidas y acaricidas con un mecanismo de actividad variable, que se mencionan a continuación y son conocidos para el experto en la técnica desde hace mucho tiempo, por ejemplo inhibidores de la síntesis de quitina, reguladores del crecimiento; principios activos que actúan como hormonas juveniles; principios activos que actúan como adulticidas; insecticidas de amplia banda, acaricidas y nematicidas de amplia banda; y también los antihelmínticos bien conocidos y sustancias que disuaden a insectos y/o acáridos, incluyendo repelentes o agentes de distanciaraiento . Ejemplos no limitativos de insecticidas y acaricidas adecuados son: 21. Abamectina 1. ß-Ciflutrina 22. AC 303 630 2. Bifentrina 23. Acefato 3. BPMC 24. Acrinatrina 4. Brofenprox 25. Alanicarb 5. Bromofos A 26. Aldicarb 6. Bufencarb 27. oc-Cipermetrina 7. Buprofezina 28. Alfametrina 8. Butocarboxim 29. Amitraz 9. Butilpiridaben 30. Avermectina Bi 10 Cadusafos 31. AZ 60541 11 Carbarilo 32. Azinfos A 12 Carbofurano 33. Azinfos M 13 Carbofention 34. Azinfos-metilo 14 Cartap 35. Azociclotin 15 Cloetocarb 36. Toxina de Bacillus 16 Cloretoxifos subtil . 17 Clorfenapir 37. Bendiocarb 18 Clorfluazuron 38. Benfuracarb 19 Clormefos 39. Bensultap 20 Clorpirifos 64. Cis-resmetrina 40. Endosulfan 65. Clocitrina 41. Esfenvalerato 66. Clofentezina 42. Etiofencarb 67. Cianofos 43. Etion 68. Cicloprotrina 44. Etofenprox 69. Ciflutrina 45. Etoprofos 70. Cihexatina 46. Etrimfos 71. Ciromazina 47. Fenamifos 72. D 2341 48. Fenazaquina 73. Deltametrina 49. Óxido de fenbutatina 74. Demeton M 50. Fenitrotion 75. Demeton S 51. Fenobucarb 76. Demeton-S-metilo 52. Fenobucarb 77. Dibutilaminotio 53. Fenotiocarb 78. Diclofention 54. Fenoxicarb 79. Diclifos 55. Fenpropatrina 80. Dietion 56. Fenpirad 81. Diflubenzuron 57. Fenpiroximato 82. Dimetoato 58. Fention 83. Dimetilvinfos 59. Fenvalerato 84. Dioxation 60. Fipronil 85. DPX-MP062 61. Fluazinam 86. Edifenfos 62. Fluazuron 87. Emamectina 63. Flucicloxurona 112. Flucitrinato 88. Ivermectina 113. Flufenoxurona 89. ?-Cihalotrina 114. Flufenprox 90. Lufenuron 115. Fonofos 91. Malation 116. Formotion 92. Mecarbam 117. Fostiazato 93. Mesulfenfos 118. Fubfenprox 94. Metaldehido 119. HCH 95. Metamidofos 120. Heptenofos 96. Metiocarb 121. Hexaflumuron 97. Metomilo 122. Hexitiazox 98. Metopreno 123. Hidropreno 99. Metolcarb 124. Imidacloprid 100. Mevinfos 125. Hongos activos contra 101. Milbemectina insectos 102. Moxidectina 126. Nematodos activos 103. Naled contra insectos 104. NC 184 127. Virus activos contra 105. NI-25, acetamiprid insectos 106. Nitenpiram 128. Iprobenfos 107. Ometoato 129. Isofenfos 108. Oxamilo 130. Isoprocarb 109. Oxidemeton M 131. Isoxation 110. Oxideprofos 132. Ivermectina 111. Metilparation 157. Permetrina 133. Sebufos 158. Fentoato 134. Silafluofen 159. Forato 135. Spinosad 160. Fosalona 136. Sulfotep 161. Fosmet 137. Sulprofos 162. Foxim 138. Tebufenozida 163. Pirimicarb 139. Tebufenpirad 164. Pirimifos A 140. Tebupirimfos 165. Piriraifos M 141. Teflubenzuron 166. Proraecarb 142. Teflutrina 167. Propafos 143. Temefos 168. Propoxur 144. Terbam 169. Protiofos 145. Terbufos 170. Protoato 146. Tetraclorvinfos 171. Piraclofos 147. Tiafenox 172. Piradafention 148. Tiodicarb 173. Piresmetrina 149. Tiofanox 174. Piretrum 150. Tionazin 175. Piridaben 151. Thuringiensina 176. Pirimidifen 152. Tralometrina 177. Piriproxifen 153. Triarateno 178. RH 5992 154. Triazamato 179. RH-2485 155. Triazofos 180. Salition 156. Triazuron 181. Triclorfon 182. Triflumuron 183. Trimetacarb 184. Vamidotion 185. Vetrazina 186. XMC (3,5,- xililmetilcarbamato) 187. Xililcarb 188. YI 5301/5302 189. ?-Cipermetrina 190. Zetametrina Se mencionan ejemplos no limitativos de antihelmínticos adecuados (vermífugos) a continuación, por lo cual unos pocos de estos representantes tienen actividad insecticida y acaricida además de la actividad antihelmíntica, y pueden estar ya en la lista anterior. (Al) Praziquantel = 2 -ciclohexilcarbonil-4 -oxo-1,2,3,6,7, llb-hexahidro-4H-pirazino [2 , 1-a] isoquinolina (A2) Closantel = 3 , 5-diyodo-N- [5-cloro-2-metil-4- (a-ciano-4-clorobencil) fenil] -salicilamida (A3) Triclabendazol = 5-cloro-6- (2 , 3-diclorofenoxi ) -2 -metiltio-lH-benzimidazol (A4) Levamisol = L- ( - ) -2 , 3 , 5 , 6-tetrahidro-6-fenilimidazo [2 , Ib] tiazol (A5) Mebendazol = éster metílico del ácido (5-benzoil-lH-benzimidazol-2-il) carbamínico (A6) Omfalotina = un producto de fermentación macrocíclica del hongo Omphalotus olearius descrito en el documento O 97/20857 (A7) Abamectina = avermectina Bl (A8) Ivermectina = 22 , 23 -dihidroavermectina Bl (A9) Moxidectina = 5-0-demetil-28-desoxi-25- (1, 3-dimetil-l-butenil) -6 , 28-epoxi-23- (metoxiimino) -milbemicina B (A10) Doramectina = 25-ciclohexil-5-0-demetil-25-de (1-metilpropil) -avermectina Ala (All) Milbemectina = mezcla de milbemicina A3 y milbemicina A4 (A12) Milbemicinoxima = 5-oxima de milbemectina Ejemplos no limitativos de repelentes y agentes de distanciamiento adecuados son: (Rl) DEET (N, N-dietil-m-toluamida) (R2) KBR 3023 N-butil-2-oxicarbonil- (2-hidroxi) -piperidina (R3) Cimiazol = N, -2 , 3 -dihidro-3 -metil-1 , 3 -tiazol-2-iliden-2 , 4-xilideno Dichos componentes de la mezcla los conocen de la mejor manera los especialistas en este campo. La mayoría se describen en diversas ediciones del Pesticide Manual, The British Crop Protection Council, Londres, y otros en diversas ediciones de The Merck Index, Merck & Co., Inc., Rahway, Nueva Jersey, EE.UU. o en la bibliografía de patentes. Por tanto, la siguiente lista se limita a unos pocos sitios en los que pueden encontrarse a modo de ej emplo . (I) 2-Metil-2- (metiltio) propionaldehído-O-metilcarbamoiloxima (aldicarb) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 26; (II) O, O-dimetil-fosforoditioato de S-(3,4-dihidro-4-oxobenzo [d] - [1, 2 , 3] -triazin-3-ilmetilo) (azinfos-metilo) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protecction Council, Londres, página 67; (III) N- [2 , 3-dihidro-2 , 2-dimetilbenzofuran-7-iloxicarbonil- (metil) aminotio] -N-isopropil- -alaninato de etilo (benfuracarb) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 96; (IV) (Z) - (1RS) -cis-3- (2-clor-3 , 3 , 3 - trifluoroprop-1-enil) -2 , 2 -dimetilciclopropancarboxilato de 2-metilbifenil-3-ilmetilo (bifentrina) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 118; (V) 2-terc-butilimino-3-isopropil-5-fenil-1, 3,5-tiadiazian-4 -ona (buprofezina) , de The Pesticide Manual, IIa Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 157; (VI) carbamato de 2 , 3-dihidro-2 , 2-dimetilbenzofuran- 7 -il-metilo (carbofuran) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 186; (VII) carbamato de 2 , 3-dihidro-2 , 2-dimetilbenzofuran-7-il- (dibutilaminotio) -metilo (carbosulfan) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 188; (VIII) bis (tiocarbamato) de S,S'-{2-dimetilaminotrimetileno) (cartap) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 193; (IX) 1- [3 , 5-dicloro-4- (3-cloro-5-trifluorometil-2-piridiloxi) fenil] -3- (2, 6 -difluorobenzoil ) -urea (clorfluazuron) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 213; (X) fosforotioato de O, O-dietil -0-3 , 5, 6-tricloro-2-piridilo (clorpirifos ) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 235; (XI) ciclopropancarboxilato de (RS) -a-ciano-4 -fluoro-3 -fenoxibencil - (1J?S, 3RS;1RS, 3RS) - 3- (2, 2-diclorovinil) -2 , 2-di-metilo (ciflutrina) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 293; (XII) mezcla de ciclopropancarboxilato de (S) -a-ciano-3 -fenoxibencil- (Z) - (1R,3R) -3- (2 -cloro- 3 ,3,3-trifluoro-propenil) -2 , 2-dimetilo y ciclopropancarboxilato de {R) -a-ciano-3- fenoxibencil- (Z) - (IR, 3R) -3- ( 2 -cloro-3 , 3 , 3 - trifluoropropenil) -2 , 2-dimetilo (Lambda-cihalotrina) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 300; (XIII) racemato que consiste en ciclopropancarboxilato de (S) -a-ciano-3-fenoxibencil- (IR, 3R) -3- (2, 2-diclorovinil) -2, 2-dimetilo y ciclopropancarboxilato de (R) -a-ciano-3 -fenoxibencil-(1S, 3S) -3- (2 , 2-diclorovinil) -2 , 2-dimetilo (alfa-cipermetrina) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 308; (XIV) mezcla de los estereoisómeros de ciclopropancarboxilato de (S) -a-ciano-3 -fenoxibencil (1RS, 3RS, 1RS, 3RS) -3- (2, 2-diclorovinil) -2, 2-dimetilo (zeta-cipermetrina) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 314; (XV) ciclopropancarboxilato de (S) -ct-ciano-3-fenoxibencil- (IR, 3R) -3- (2, 2-dibromovinil) -2, 2-dimetilo (deltametrina) , de The Pesticide Manual, IIa Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 344; (XVI) (4-clorofenil) -3- (2, 6 -difluorobenzoil ) urea (diflubenzuron) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 395; (XVII) sulfito de (1,4, 5, 6, 7, 7 -hexacloro- 8 , 9, 10-trinorborn-5-en-2 , 3 - ilenbismetileno) (endosulfan) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 459; (XVIII) metilcarbamato de a-etiltio-o-tolilo (etiofencarb) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 479; (XIX) fosforotioato de O, O-dimetil-O-4 -nitro-m-tolilo (fenitrotion) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 514; (XX) metilcarbamato de 2-sec-butilfenilo (Fenobucarb) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 516; (XXI) 3-metilbutirato de (RS) -a-ciano-3 -fenoxibencil- (RS) -2- (4 -clorofenilo) (fenvalerato) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 539; (XXII) fosforoditioato de S- [formil (metil) carbamoilmetil] -0, O-dimetilo (formotion) , de The Pesticide Manual, IIa Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 625; (XXIII) metilcarbamato de 4 -metiltio-3 , 5-xililo (metiocarb) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 813; (XXIV) dimetilfosfato de 7-clorbiciclo [3.2.0] hepta-2 , 6-dien-6-ilo (heptenofos) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 670; (XXV) 1- (6-cloro-3-piridilmetil) -N-nitroimidazolidin-2-ilidenamina (imidacloprid) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 706; (XXVI) metilcarbamato de 2 - isopropilfenilo (isoprocarb) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 729; (XXVII) fosforamidotioato de O, S-dimetilo (metamidofos) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 808; (XXVIII) tioacetimidato de S-metil-N-(metilcarbamoiloxilo) (metomil) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 815; (XXIX) but-2-enoato de metil-3- (dimetoxifosfinoiloxilo) (mevinfos) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 844; (XXX) fosforotioato de O, 0-dietil-0-4-nitrofenilo (paration) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 926; (XXXI) fosforotioato de O, 0-dimetil-0-4 -nitrofenilo (metilparation) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 928; (XXXII) fosforoditioato de S-6-cloro-2 , 3-dihidro-2-oxo-l, 3-benzoxazol-3-ilmetil-0, O-dietilo (fosalona) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 963; (XXXIII) dimetilcarbamato de 2-dimetilamino-5 , 6-dimetilpirimidin-4-ilo (piriraicarb) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 985; (XXXIV) metilcarbamato de 2 - isopropoxifenilo (propoxur) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 1036; (XXXV) 1- (3 , 5 -dicloro-2, 4-difluorofenil) -3- (2, 6-difluorobenzoil) urea (teflubenzuron) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 1158; (XXXVI) fosforoditioato de S- terc-butiltiometil-0,0-dimetilo (terbufos) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 1165; (XXXVII) (3-terc-butil-l-dimetilcarbaraoil-lH-1 , 2 , 4 -triazol-5-il- tio) -acetato de etilo, (triazamato) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 1224; (XXXVIII) abamectina, de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 3; (XXXIX) metilcarbamato de 2-sec-butilfenilo (fenobucarb) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 516; (XL) -V-terc-butil-N' - (4 -etilbenzoil) - 3,5-dimetilbenzohidrazida ( tebufenozida) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 1147; (XLI) (±) -5-amino-l- (2 , 6-dicloro-a, a, a- trifluoro-p- tolil) -4 -trifluorometil-sulfinilpirazol-3 -carbonitrilo (fipronil) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 545; (XLII) ciclopropanecarboxilato de (RS) -a-ciano-4-fluoro-3-fenoxibencil (1RS, 3RS;1RS, 3RS) -3- (1,1-diclorovinil) -2 , 2 -dimetilo (beta-cif lutrina) , de The Pesticide Manual, IIa Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 295; (XLIII) (4-etoxifenil) - [3- (4-fluoro-3-fenoxifenil ) propil] (dimetil) silano (silafluofen) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 1105; (XLIV) (E) -a- (1, 3-dimetil-5-fenoxipirazol-4-il-metilenamino-oxi) -p- toluato de tere-butilo ( fenpiroximato) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 530; (XLV) 2-terc-butil-5- (4 - terc-butilbenciltio) -4-cloropiridazin-3 (2H) -ona (piridaben) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1161; (XLVI) 4- [ [4- (1, 1-dimetilfenil) fenil] etoxi] -quinazolina (fenazaquina) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 507; (XLVII) 4-fenoxifenil- (RS) -2- (piridiloxi) propil-éter (Piriproxifen) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 1073; (XLVIII) 5-cloro-N- {2- [4- (2-etoxietil) -2,3-dimetilfenoxi] etil} -6-etil-pirimidin-4-araina (pirimidifen) , de The Pesticide Manual, IIa Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 1070; (XLIX) {E) -N- ( 6 -cloro-3 -piridilmetil ) -N-etil-N' -metil-2-nitrovinilidendiamina (nitenpirara) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 880; (L) {E) -N1- [ (6-cloro-3-piridil)metil] -i^-ciano-N1-metilacetamidina (NI-25, acetamiprid) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 9; (LI) avermectina Bi, de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 3 ; (LII) un extracto activo contra insectos de una planta, especialmente (2R, 6aS, 12aS) -1 , 2 , 6 , 6a, 12 , 12a-hexhidro-2-isopropenil-8 , 9-dimetoxi-cromeno [3 , 4 -b] furo [2,3-h] cromen-6-ona (rotenona) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 1097; y un extracto de Azadirachta indica, especialmente azadiractina, de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 59; y (LUI) una preparación que contiene nematodos activos contra insectos, preferiblemente Heterorhabditis bacteriophora y Heterorhabditis megidis, de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 671; Steinernema feltiae, de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 1115 y Steinernema scapterisci, de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1116; (LIV) una preparación que puede obtenerse a partir de Bacillus subtilis , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 72; o a partir de una cepa de Bacillus thuringiensis con la excepción de compuestos aislados a partir de GC91 o a partir de NCTC11821; The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 73; (LV) una preparación que contiene hongos activos contra insectos, preferiblemente Verticillium lecanii, de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 1266; Beauveria brogniartii, de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 85 y Beauveria bassiana, de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 83; (LVI) una preparación que contiene virus activos contra insectos, preferiblemente VPN (virus de la polihedrosis nuclear) de Neodipridon Sertifer, de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 1342; VPN de Mamestra brassicae, de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 759 y virus de Cydia pomonella granulosis, de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 291; (CLXXXI) 4a-carboxilato de 7-cloro-2 , 3 , 4a, 5-tetrahidro-2- [metoxicarbonil (4 -trifluorometoxifenil) -carbamoil] indol [1 , 2e] oxazolina (DPX-MP062, indoxicarb) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 453; (CLXXXII) N' -terc-butil-N'- (3 , 5-dimetilbenzoil) -3-metoxi-2-metilbenzohidrazida (RH-2485, metoxifenozida) , de The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British Crop Protection Council, Londres, página 1094; y (CLXXXIII) éster isopropílico del ácido (2V'-[4-metoxi-bifenil-3-il] -hidrazinacarboxílico (D 2341) , de la Conferencia de protección de cultivos de Brighton (Brighton Crop Protection Conference), 1996, 487-493; (CLXXXIV) espinosad es una mezcla de espinosina A y espinosina D; documento US-5.362.634; (R2) Book of Abstracts, 212th ACS National Meeting Orlando, FL, 25-29 de agosto (1996), AGRO-020. Editor: Sociedad Química Americana (American Chemical Society) , Washington, D.C. CONEN: 63BFAF. Como consecuencia de los detalles anteriores, un aspecto esencial adicional de la presente invención se refiere a preparaciones en combinación para el tratamiento simultáneo de estados inflamatorios y el control de parásitos económicamente importantes en animales de sangre caliente no humanos, caracterizado porque las composiciones veterinarias contienen, además de un compuesto de fórmula I, al menos otro principio activo que tiene la misma o diferente esfera de actividad y al menos un vehículo fisiológicamente aceptable. La presente invención no se limita a combinaciones de dos veces. Es otro objetivo importante de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o un éster o sal fisiológicamente aceptable del mismo junto con un vehículo fisiológicamente aceptable. Esta composición farmacéutica es muy adecuada para tratar la inflamación aguda y crónica en seres humanos y animales y muestra un efecto de curado muy positivo con respecto a las enfermedades relacionadas con los huesos tratadas anteriormente . En una realización preferida, dicha composición farmacéutica se administra por una vía sistémica, por ejemplo por vía parenteral o preferiblemente por vía oral a seres humanos o animales o bien como un tratamiento profiláctico o bien preferiblemente curativo. Es un objetivo adicional de esta invención proporcionar una composición terapéutica para la protección, tratamiento y reparación del tejido conjuntivo en animales no humanos y un método para el tratamiento del tejido conjuntivo en un paciente humano o animal. Una parte importante de la presente invención es una composición farmacéutica para administración oral que, cuando se ingiere, es eficaz en el tratamiento del dolor y el malestar de dolencias inflamatorias tales como, pero sin limitarse a, artritis reumatoide, osteoartritis , displasia de cadera, artritis reumatoide juvenil, reumatismo de tejidos blandos, gota, dolor en la parte inferior de la espalda, aflicciones, esguinces, dolor de cabeza, dolor de espalda y dolor muscular general tras el ejercicio y esfuerzo . Es aún otro objeto de la presente invención proporcionar una composición que va a administrarse por vía oral que mejora la salud general, calidad de vida y bienestar de aquellos animales y seres humanos que padecen enfermedades inflamatorias crónicas, incluyendo reuma y artritis . Es aún un objeto adicional de la presente invención proporcionar una composición segura y eficaz que puede usarse para reducir la dosificación de o sustituir a los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) sintéticos, para el tratamiento sintomático del dolor, la inflamación y la hinchazón en seres humanos y animales. También es un objeto de la presente invención proporcionar una composición segura y eficaz para el tratamiento del dolor, inflamación e hinchazón en individuos para los que ya no son deseables los AINE debido a gastrotoxicidad, intolerancia en el intestino y riesgo de daño renal. Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar una composición que se formula usando componentes biológicos respectivamente botánicos rigurosa y correctamente identificados, analizados y documentados, a partir de los cuales se han extraído principios activos para preparar un concentrado, que da como resultado la composición final normalizada para que contenga niveles mínimos de ciertos indicadores químicos que tienen los atributos fisiológicos deseados. Realizaciones preferidas de la presente invención son: • una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I junto con un vehículo fisiológicamente aceptable. • Una composición farmacéutica que comprende además una cantidad eficaz de extracto normalizado de corteza de sauce blanco, mejillón de labio verde, ácido boswélico, glucosamina y/o sulfato de condroitina. • Se prefiere más una forma farmacéutica que comprende una dosificación diaria del compuesto de fórmula I de desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 500 mg/kg/día, preferiblemente de 1 a aproximadamente 500 mg/kg/día, más preferiblemente de desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 100 mg/kg/día, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 100 mg/kg/día, incluso más preferiblemente de desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 25 mg/kg/día. • De manera ventajosa, dicha composición farmacéutica es una composición veterinaria. • Una realización preferida de esta invención consiste en una composición farmacéutica que comprende una dosificación diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg/kg de corteza de sauce, de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg/kg de extracto de mejillón y de aproximadamente 2 a aproximadamente 100 mg/kg de ácido boswélico.

• Incluso se prefiere más una composición farmacéutica de este tipo si comprende además una dosificación diaria de 1 a 400 mg/kg de glucosamina y/o de 1 a 500 mg/kg de sulfato de condroitina. · Una realización preferida consiste en un método para la prevención, metafilaxis o el tratamiento de la osteoartritis en un animal no humano y/o para reducir la inflamación y el dolor asociados a la inflamación aguda de partes del cuerpo. Este método comprende la administración de una composición tal como se expuso anteriormente. • Otra realización preferida consiste en el uso de una de dichas composiciones veterinarias en un método para la prevención, metafilaxis o el tratamiento de la osteoartritis en un ser humano o animal . · También se prefiere el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de una composición farmacéutica, preferiblemente para la prevención, metafilaxis o el tratamiento de la osteoartritis en un ser humano o animal, especialmente para reducir la inflamación y el dolor asociados a la inflamación aguda de partes del cuerpo y/o para reducir la inflamación y el dolor asociados a la inflamación aguda de partes del cuerpo, particularmente articulaciones, debido a lesión o debido a estados artríticos u otros estados patológicos.

• Una realización preferida adicional es una composición farmacéutica de este tipo para la prevención, metafilaxis o tratamiento de la osteoartritis . • Se prefieren además métodos para la prevención, metafilaxis y el tratamiento de la osteoartritis en un ser humano o un animal que comprenden una composición tal como se definió anteriormente para dicho ser humano o animal. • El tratamiento preferido es la administración oral de uno de los compuestos descritos de fórmula I o bien solo o bien en combinación con otro componente beneficioso y preferiblemente en forma de composiciones farmacéuticas. No hay ni que decir que los principios activos de la presente invención pueden combinarse con sustancias beneficiosas adicionales, tales como vitaminas, por ejemplo de la serie B o sales de manganeso. En otra realización preferida de la presente invención, la forma farmacéutica para el tratamiento oral puede consistir en una o más cápsulas o comprimidos para consumo oral animal. Los intervalos de dosificación definidos anteriormente en el presente documento se refieren por 1 kg de peso corporal por día. Esta dosificación puede administrarse en una única forma farmacéutica diaria en la que están presentes todos los componentes. Alternativamente, pueden administrarse las composiciones de complementos nutricionales para la presente invención más de una vez, preferiblemente dos veces al día. El número de administraciones diarias dependerá de las necesidades del receptor animal no humano. Diferentes trastornos y lesiones del tejido conjuntivo pueden requerir diferentes cantidades de las composiciones de la presente invención. En estos aspectos, pueden administrarse varias dosificaciones dependiendo de las necesidades particulares del animal no humano. Estas composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse mediante métodos convencionales. Por ejemplo, se combinan los componentes descritos anteriormente como el principio activo en mezcla íntima con al menos un vehículo adecuado según técnicas de formulación convencionales. El vehículo debe ser un vehículo fisiológicamente aceptable y puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. En la preparación de las composiciones veterinarias en forma farmacéutica oral, puede emplearse cualquier medio veterinario habitual. Para preparaciones líquidas orales (por ejemplo, suspensiones, elixires, aditivos alimenticios y disoluciones) , pueden usarse medios que contienen por ejemplo agua, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares. Pueden usarse vehículos fisiológicamente aceptables tales como almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares para preparar aceites sólidos (por ejemplo, polvos, cápsulas, pastillas, comprimidos oblongos, comprimidos, gránulos microencapsulados , microcomprimidos , gránulos recubiertos y pastillas para chupar) . Las cápsulas o los comprimidos son la forma farmacéutica oral preferida. También pueden usarse formas de liberación controlada. Debido a su facilidad de administración, las pastillas para chupar, los comprimidos, las pastillas, los comprimidos oblongos y las cápsulas representan la forma farmacéutica unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos veterinarios sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con azúcar o con un recubrimiento entérico mediante técnicas convencionales. Una forma farmacéutica preferida consiste en comprimidos sumamente apetitosos que consisten en una matriz apetitosa en la que se incorpora el principio activo en una forma que enmascara el sabor. Las composiciones de la presente invención pueden estar en forma de una o más de estas formas farmacéuticas orales, es decir, una única dosificación puede estar en múltiples formas. Para la formulación de las composiciones que van a administrarse a seres humanos o animales, tales como animales domésticos, ganado y mascotas, pueden usarse los adyuvantes y vehículos conocidos de la práctica médica y veterinaria para formas galénicas orales . Vehículos fisiológicamente aceptables adecuados son en particular cargas, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato de tricalcio o hidrogenofosfato de calcio, en un sentido más amplio también aglutinantes, tales como pastas de almidón que usan por ejemplo almidón de maíz, trigo, arroz o patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa y/o, si se desea, disgregantes, tales como los almidones mencionados anteriormente, en un sentido más amplio también carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los excipientes son especialmente acondicionadores del flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol. Pueden proporcionarse núcleos de comprimidos con recubrimientos adecuados, entéricos cuando sea apropiado, usando entre otras disoluciones de azúcar concentradas que pueden comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o disoluciones de recubrimiento en disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, disoluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa . Pueden añadirse tintes, aromas o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de comprimidos, por ejemplo para fines de identificación o para indicar diferentes dosis del principio activo. Las composiciones administrables por vía oral adicionales incluyen cápsulas duras que consisten en gelatina, y también cápsulas blandas, selladas que consisten en gelatina y un plastificante , tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener el principio activo en forma de gránulos, por ejemplo en mezcla con cargas, tales como lactosa, aglutinantes, tales como almidones y/o deslizantes, tales como talco o estearato de magnesio, y cuando sea apropiado estabilizadores. En las cápsulas blandas, los principios activos se disuelven o se suspenden preferiblemente en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos, y asimismo pueden añadirse estabilizadores. Entre otras formas se prefieren las cápsulas, que pueden tanto masticarse fácilmente como tragarse completamente. Las composiciones de la invención pueden prepararse de una manera conocida, por ejemplo por medio de métodos de mezclado, granulación, recubrimiento, disolución o liofilización convencionales. Pueden obtenerse composiciones farmacéuticas para administración oral, por ejemplo, combinando los principios activos con vehículos sólidos, granulando una mezcla resultante cuando sea apropiado y procesando la mezcla de gránulos, si se desea o es necesario, para formar comprimidos o núcleos de comprimidos tras la adición de excipientes adecuados . Se usan principios activos adicionales naturales como corteza de sauce, extracto de mejillón y ácido boswélico en estas composiciones en forma sólida normalizada y preferiblemente junto con (al menos) uno de los adyuvantes empleados convencionalmente en la técnica de formulación, tales como extendedores, por ejemplo disolventes o vehículos sólidos, o compuestos tensioactivos (surfactantes) . Para su uso en seres humanos y animales, tales como animales domésticos, ganado y mascotas, sólo se usan, por supuesto, adyuvantes fisiológicamente aceptables. No hay ni que decir que los compuestos de fórmula I de la presente invención pueden combinarse con sustancias beneficiosas adicionales, tales como vitaminas, por ejemplo de la serie B o sales de manganeso. Alternativamente, y de uso particular en animales grandes, las composiciones farmacéuticas para la presente invención pueden administrarse por ejemplo en palas. Estas preparaciones pueden prepararse mediante métodos convencionales. Por ejemplo, para preparar las composiciones farmacéuticas de la invención, uno o más compuestos de fórmula I en mezcla íntima con un vehículo adecuado según técnicas de composición convencionales. El vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral, sublingual, nasal, gutural, rectal, transdérmica o parenteral. En la preparación de las composiciones en forma farmacéutica oral, puede emplearse cualquier medio farmacéutico habitual. Para preparaciones líquidas orales (por ejemplo, suspensiones, elixires, aditivos alimenticios y disoluciones) , pueden usarse medios que contienen por ejemplo agua, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares. Pueden usarse vehículos tales como almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares para preparar aceites sólidos (por ejemplo, polvos, cápsulas, pastillas, comprimidos oblongos, comprimidos, gránulos microencapsulados , microcomprimidos , gránulos recubiertos y pastillas para chupar) . Las cápsulas o los comprimidos son la forma farmacéutica oral preferida. También pueden usarse formas de liberación controlada. Debido a su facilidad de administración, las pastillas para chupar, los comprimidos, las pastillas, los comprimidos oblongos y las cápsulas representan la forma farmacéutica unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos veterinarios sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con azúcar o con un recubrimiento entérico mediante técnicas convencionales. Las composiciones de la presente invención pueden estar en forma de una o más de estas formas farmacéuticas orales, es decir, una única dosificación puede estar en múltiples formas . Para productos parenterales , el vehículo comprenderá habitualmente agua estéril, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo para ayudar en la solubilidad o para fines de conservación. También pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Para la formulación de composiciones que van a administrarse a seres humanos, animales domésticos, ganado y mascotas, pueden usarse adyuvantes conocidos de la práctica médica y veterinaria para formas orales, parenterales y de implante. Vehículos adecuados son en particular cargas, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato de tricalcio o hidrogenofosfato de calcio, en un sentido más amplio también aglutinantes, tales como pastas de almidón que usan por ejemplo almidón de maíz, trigo, arroz o patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa y/o, si se desea, disgregantes, tales como los almidones mencionados anteriormente, en un sentido más amplio también carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Excipientes son especialmente acondicionadores del flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol . Pueden proporcionarse núcleos de comprimidos con recubrimientos adecuados, entéricos cuando sea apropiado, usando entre otros disoluciones de azúcar concentradas que pueden comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o disoluciones de recubrimiento en disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, disoluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa . Pueden añadirse tintes, aromas o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de comprimidos, por ejemplo para fines de identificación o para indicar diferentes dosis del principio activo.

Además, las composiciones farmacéuticas administrables por vía oral incluyen cápsulas duras que consisten en gelatina, y también cápsulas blandas, selladas que consisten en gelatina y un plastificante , tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener el principio activo en forma de gránulos, por ejemplo en mezcla con cargas, tales como lactosa, aglutinantes, tales como almidones, y/o deslizantes, tales como talco o estearato de magnesio, y cuando sea apropiado estabilizadores. En las cápsulas blandas, los principios activos se disuelven o suspenden preferiblemente en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos, y asimismo pueden añadirse estabilizadores. Entre otras formas se prefieren las cápsulas, que pueden tanto masticarse fácilmente como tragarse completamente. Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral son especialmente disoluciones acuosas de los principios activos en forma soluble en agua, por ejemplo sales solubles en agua, en el sentido más amplio también suspensiones de los principios activos, tales como suspensiones inyectables aceitosas apropiadas que usan disolventes o vehículos lipófilos adecuados, tales como aceites, por ejemplo aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo oleato de etilo, o triglicéricos , o suspensiones inyectables acuosas que contienen agentes que aumentan la viscosidad, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol y/o dextrano, y cuando sea apropiado estabilizadores. Las composiciones farmacéuticas (fármacos) de la invención pueden prepararse de una manera conocida, por ejemplo por medio de métodos de mezclado, granulación, recubrimiento, disolución o liofilización convencionales. Pueden obtenerse composiciones farmacéuticas para administración oral, por ejemplo, combinando los principios activos con vehículos sólidos, granulando una mezcla resultante cuando sea apropiado y procesando la mezcla o gránulos, si se desea o es necesario, para formar comprimidos o núcleos de comprimidos tras la adición de excipientes adecuados. Los principios activos se usan en estas composiciones en forma pura y un principio activo sólido, por ejemplo en un tamaño de partícula específico, o preferiblemente junto con (al menos) uno de los adyuvantes empleado convencionalmente en la técnica de formulación, tales como extendedores, por ejemplo disolventes o vehículos sólidos, o compuestos tensioactivos (surfactantes) . Para su uso en seres humanos, animales domésticos, ganado y mascotas se usan, por supuesto, sólo adyuvantes fisiológicamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas (fármacos) para seres humanos o animales también forman el aspecto más importante de la invención. Habiendo tratado la presente invención, se percibirá más claramente y se entenderá mejor a partir de los siguientes ejemplos de formulación específicos, que pretenden proporcionar ejemplos ilustrativos pero no limitativos. Representan realizaciones preferidas de la presente invención. Las ventajas de la invención resultarán totalmente más evidentes a partir de la descripción y reivindicaciones que siguen o pueden aprenderse poniendo en práctica la invención. En los siguientes ejemplos de formulación para su uso en el hombre, animales domésticos, ganado y mascotas, la expresión "principio activo" se entiende que significa uno o más de los principios activos nombrados en la reivindicación 1, preferiblemente el compuesto ácido [2,7-dicloro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen- (4Z) -iliden] -acético. EJEMPLOS DE FORMULACIÓN Ejemplo Fl : comprimidos: que contienen un compuesto de fórmula I pueden prepararse tal como sigue: Composición (para 1000 comprimidos) Principio activo 25 g Lactosa 100,7 g Almidón de trigo 6,25 g Polietilenglicol 6000 5,0 g Talco 5,0 g Estearato de magnesio 1,8 g Agua desionizada c . s .

Preparación: En primer lugar, se hacen pasar todos los componentes sólidos a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,6 mm. Entonces se mezclan el principio activo, la lactosa, el talco y la mitad del almidón. Se suspende la otra mitad del almidón en 40 mi de agua, y se añade esta suspensión a una disolución en ebullición del polietilenglicol en 100 mi de agua. Se añade la pasta de almidón resultante a la mezcla y entonces se granula ésta, añadiéndose agua cuando sea apropiado. Se seca el granulado durante la noche a 35 °C, se hace pasar a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1,2 mm, se mezcla con el estearato de magnesio y se comprime para formar comprimidos cóncavos en ambos lados y con un diámetro de 6 mm. Comprimidos : (que contienen cada uno un total de 0,0183 g de principio activo) se preparan tal como Composición (para 10.000 comprimidos) Principio activo 183,00 g Lactosa 290,80 g Almidón de patata 274, 70 g Ácido esteárico 10, 00 g Talco 217,00 g Estearato de magnes 2,50 g Sílice coloidal 32,00 g Etanol c . s .

Se humedece una mezcla del principio activo, lactosa y 274,70 g de almidón de patata con una disolución etanólica de ácido esteárico y se granula a través de un tamiz. Tras el secado, se añaden el almidón de patata restante, el talco, el estearato de magnesio y el sílice coloidal y se comprime la mezcla para formar comprimidos de 0,1 g cada uno de peso, en los que (si se desea) pueden hacerse muescas para un ajuste más fino de la dosis. Ejemplo F2 : Cápsulas: que contienen cada una un total de 0,022 g de principio activo pueden prepararse tal como sigue : Composición (para 1000 cápsulas) Principio activo 22, 00 g Lactosa 249,80 g Gelatina 2, 00 g Almidón de maíz 10, 00 g Talco 15, 00 g Agua c . s .

Se mezcla el principio activo con la lactosa, se humedece la mezcla uniformemente con una disolución acuosa de la gelatina y se granula a través de un tamiz con un tamaño de malla de de 1,2-1,5 mm. Se mezcla el granulado con el almidón de maíz secado y el talco, y se cargan porciones de 300 mg en cápsulas de gelatina dura (tamaño 1) · Ejemplo F3 : Premezcla (aditivo alimenticio) 0,16 partes en peso de principio activo 4,84 partes en peso de fosfato de calcio secundario, alúmina, aerosil, carbonato o carbonato de calcio se mezclan hasta la homogeneidad con 95 partes en peso de un aditivo de animales o 0,41 partes en peso de principio activo 5,00 partes en peso de aerosil / carbonato de calcio (1:1) se mezclan hasta la homogeneidad con 94,59 partes en peso de un alimento disponible comercialmente .

Ejemplo F4 : Pildoras: I Principio activo 33,00% Metilcelulosa 0,80% Ácido silícico, sumamente dispersado 0-80% Almidón de maíz 8,40% 0 II Principio activo 16,00% Lactosa, cristalina 22,50% Almidón de maíz 17,00% Celulosa microcristalina 16,50% Estearato de magnesio 1,00% En primer lugar, se agita la metilcelulosa en agua. Tras hincharse el material, se agita el ácido silícico y se suspende la mezcla homogéneamente. Se mezclan el principio activo y el almidón de maíz. Se trabaja la suspensión acuosa en esta mezcla y se amasa dando una masa.

Se granula la masa resultante a través de un tamiz 12 H y se seca. En una etapa adicional, se mezclan los 4 adyuvantes meticulosamente. Finalmente, se mezclan las premezclas resultantes de las primeras dos etapas parciales y se comprimen para formar pildoras. Ejemplo F5 : Inyectables: o Preparación : Se disuelve el principio activo en parte del aceite con agitación y cuando sea apropiado calentamiento suave, entonces se compone hasta el volumen deseado y se esteriliza por filtración a través de un filtro de membrana adecuado con un tamaño de poro de 0,22 µp?. Los siguientes ejemplos de preparación y aplicación sirven para explicar la invención sin limitarla a los aspectos individuales de estos ejemplos. Ejemplo F6 : Disoluciones (para su disolución con agua potable) : 15% de principio activo en 2 , 2-dimetil-4 -hidroxi- metil-1-1, 3-dioxolano 10% de principio activo en raonometil éter de dietilenglicol 10% de principio activo en polietilengilcol (peso mol. 300) 5% de principio activo en glicerol Ejemplo F7 : Polvo soluble: 25 partes de principio activo 1 parte de laurilsulfato de sodio 3 partes de sílice coloidal 71 partes de urea Se mezclan los constituyentes y se muele la mezcla finamente en un molino adecuado. Pueden mezclarse con las composiciones descritas otros agentes o principios activos biocidas, que son inertes para los principios activos y aceptables para el hombre o los animales que van a tratarse, o sales minerales o vitaminas. Pueden hacerse muchas modificaciones sin apartarse del espíritu básico de la presente invención. En consecuencia, los expertos en la técnica apreciarán que dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, puede ponerse en práctica la invención de manera diferente a lo que se ha descrito específicamente en el presente documento .

Las composiciones veterinarias (fármacos) para animales no humanos forman un aspecto muy importante de la invención . Los siguientes ejemplos de preparación son ilustrativos del procedimiento de preparación de la presente invención, pero no la limitan a los compuestos y condiciones de procedimiento específicos. Ejemplos de Preparación Ejemplo Pl : Preparación de 7-cloro-2-etoxi-benzo [d] [1,3] oxazin-4 -ona Se carga un matraz de fondo redondo de 4 bocas, equipado con un agitador mecánico, termómetro digital, embudo de adición y un condensador con entrada- salida de nitrógeno con cloroformiato de etilo (2,21 kg) y acetonitrilo (1,97 kg) . Se enfría la disolución transparente hasta -10°C y se añade una solución de ácido 4-cloroantranilico (1 kg) en piridina (2,42 kg) a lo largo de 2 horas a -10 °C. Después de eso, se mantiene la agitación durante 1 hora. Se eleva lentamente la temperatura hasta 10°C, y se añade tolueno (3,47 kg) a lo largo de 10 min. a 15°C, seguido por agua desionizada (4 kg) , añadida a lo largo de 5 min. a 15 °C. Se agita la mezcla a 15 °C durante 5 min. y se deja sedimentar a lo largo de 10 min. Se desecha la fase acuosa inferior y se añade agua desionizada (2 kg) a lo largo de 5 min. con agitación eficaz a 15°C. Tras 5 min. de agitación, se deja sedimentar la muestra a lo largo de 10 min. y se desecha la fase acuosa inferior. Se repite el lavado dos veces con 2 kg de agua. Se elimina por destilación el tolueno a 35 °C a presión reducida (20-40 mbar) . A la mezcla resultante (2 1) se le añade heptano (3 1) a lo largo de 5 min. Se agita la mezcla y se enfría hasta una temperatura interna de -10°C a lo largo de un periodo de 40 min. Se agita la mezcla a esta temperatura durante 1 h adicional. Entonces se recoge el sólido por filtración, se lava con heptano (2x1 1) y se seca a vacío (80-100 mbar) a 45 °C. El producto bruto obtenido de esta forma, que tiene un punto de fusión de 83- 88 °C, se usa como tal para la siguiente etapa. Ejemplo P2 : Preparación de 7-cloro-9H-3-tia-9-aza- benzo [f] azulen-4 , 10-diona Se carga un matraz de fondo redondo de 4 bocas, equipado con un agitador mecánico, termómetro digital, embudo de adición y un condensador con entrada-salida de nitrógeno con ácido tiofen-3 -carboxilico (448,2 g) y tetrahidrofurano (4,7 1) y se agita hasta disolución. Se enfría la disolución hasta 0°C y se añade diisopropilamina (245 mi) a lo largo de 5 min. Entonces, se añade una disolución 1,6 M de butil-litio en hexano (4,8 1) a lo largo de 2,5 horas mientras que se mantiene la temperatura interna a 0°C. Se agita la mezcla durante una hora adicional antes de enfriarse hasta -65 °C. Entonces se añade 7-cloro-2-etoxi-benzo [d] [1, 3] oxazin-4-ona (830 g) , disuelta en tetrahidrofurano (1,7 1) a lo largo de 1 hora. Se agita la mezcla a -65°C durante 1 hora, entonces se calienta hasta 0°C a lo largo de 40 min. y se agita durante 30 min. Entonces se añade agua (4 1) a lo largo de 10 min. dejando que se eleve la temperatura hasta 20°C. Se agita la mezcla a esta temperatura durante 16 horas antes de concentrarse a presión reducida para eliminar los disolventes orgánicos. Al residuo se le añaden etanol (11 1) e hidróxido de litio (295,5 g) . Se calienta la mezcla hasta 60°C a lo largo de 45 min., se agita a esta temperatura durante 3 horas, entonces se eleva la temperatura hasta 75 °C a lo largo de 10 min. y se añade ácido clorhídrico (2 1, 37% m/m) a lo largo de 10 min. en reflujo suave. Se agita la mezcla durante una hora a 60-65°C. Entonces se enfría la suspensión hasta temperatura ambiente y se recoge el sólido, se lava 5 veces con agua (4,2 1 totales), etanol (5 1 totales) y se seca a vacío (60°C, 50 mbar) dando el compuesto del título con un punto de fusión > 280 °C. Ejemplo P3 : Preparación de 7-cloro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen-4-ona Se carga un matraz de fondo redondo de 4 bocas, equipado con un agitador mecánico, termómetro digital, embudo de adición y un condensador con entrada-salida de nitrógeno con 7-cloro-9H-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen-4 , 10-diona (559,6 g) , tolueno (6,8 kg) y dimetilformamida (100,73 g) . A la suspensión agitada se le añade oxicloruro de fósforo (357,2 g) a lo largo de 5 min. a 20-25°C. Se purgan las tuberías con tolueno (774 g) , entonces se eleva la temperatura hasta 108 °C a lo largo de 1 hora y se continúa la agitación durante aproximadamente 5 horas. Entonces se enfría la mezcla hasta -5°C y se añade una disolución de metilato de sodio al 30% (1,43 kg) a lo largo de 30 min. a -5°C. Tras la adición, se calienta la mezcla hasta 40 °C a lo largo de una hora y se destila el disolvente a 20-45°C a presión reducida. Al residuo se le añade agua desionizada (6,7 kg) y se concentra la mezcla a presión reducida hasta 7 1. Entonces se añade heptano (3,06 kg) y se eleva la temperatura hasta 70 °C a lo largo de 1 hora, seguido por agitación adicional de 10 min. Entonces se enfría la suspensión hasta 0°C y se recoge el sólido por filtración, se lava con heptano (2x383 g) y agua desionizada (2x1,1 kg) y se seca a vacío a 65°C dando el compuesto del título con un punto de fusión > 195-197°C. Ejemplo P4 : Preparación de ácido [7-cloro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen- (4Z) -iliden] -acético Se carga un matraz de fondo redondo de 4 bocas, equipado con un agitador mecánico, termómetro digital, embudo de adición y un condensador con entrada-salida de nitrógeno con hidruro de litio (25 g) y dimetilsulfóxido (3,55 kg) . A la suspensión se le añade acetato de trimetilfosfono (574,1 g) a lo largo de 30 min. a 20°C. Se agita la mezcla de reacción a 30°C durante 1 hora, entonces se añade 7-cloro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen-4-ona (700 g) en una porción usando un embudo para polvos que se purga después de eso con dimetilsulfóxido (306 g) . Se eleva la temperatura hasta 60°C a lo largo de 40 min. y se agita la mezcla durante 5 horas. Se enfría la reacción hasta 25 °C a lo largo de un periodo de 30 min. y se añade una disolución de hidróxido de sodio (171,2 g) en agua desionizada (1,07 kg) a lo largo de 30 min. Se agita la mezcla durante 30 min. , entonces se añaden acetato de isopropilo (4,3 1) y agua desionizada (7 kg) . Se agita la mezcla bifásica a 20-25°C durante 5 min. y se separa la fase acuosa inferior. A esta capa se le añade acetato de isopropilo (2,7 kg) y tras 5 min. de agitación se separa la fase acuosa inferior. A esta fase acuosa se le añade acetato de isopropilo (4,9 kg) seguido por ácido fosfórico (714,5 kg) a lo largo de 20 min. a 20-30 °C (con un pH final de 3-3,5). Entonces se calienta la mezcla hasta 60-65°C a lo largo de 60 min. y se separan las fases. Se lava la fase orgánica tres veces con agua desionizada (2,09 kg) , se enfría lentamente hasta -10 °C a lo largo de 2 horas y entonces se agita durante 1 hora permitiendo la cristalización parcial del isómero no deseado. Se filtra la suspensión y se concentran las aguas madre hasta un mínimo. Se diluye el último con etanol abs . (3,32 1) y se concentra de nuevo para eliminar totalmente el acetato de isopropilo. Se diluye de nuevo el residuo con etanol abs. (3,32 1) y se añade diciclohexilamina (380 g) a aproximadamente 60 °C a lo largo de un periodo de 20 min. Entonces se enfría la disolución transparente hasta 15 °C a lo largo de 2 horas y se mantiene a esta temperatura durante 1 hora y se filtra finalmente. Se lava el sólido con etanol (2x275 g) y se seca a 60 °C a presión reducida para conseguir el compuesto enriquecido sal diciclohexilamina del ácido [7-cloro-10- metoxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen- (4Z) -iliden] -acético. Se suspende el último en metanol/agua 1:1 (9,6) y se añade ácido fosfórico al 85% (105,1 g) . Se calienta la suspensión a 60°C durante 5-10 min. , entonces se enfría hasta 25 °C y se agita durante 1 hora. Se filtra la suspensión y se lava el sólido con metanol/agua 1:1 (826 mi) y se seca a vacío para proporcionar ácido [7-cloro-10- metoxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen- (4Z) -iliden] -acético con un punto de fusión de 186-188°C.

Ejemplo P5 : Preparación de ácido [2 , 7-dicloro-10-metoxi-3- tia-9-aza-benzo [f] azulen- (4Z) -iliden] -acético Se carga un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador mecánico, termómetro digital, embudo de adición y un condensador con entrada-salida de nitrógeno con diisopropilamina (462,9 mi) y tetrahidrofurano (4,2 1). Se enfría la disolución hasta -78°C y se añade n-butil- litio (1,71 1, 1,6 M en hexano) a lo largo de un periodo de 1 hora. Tras la adición, se agita la mezcla de reacción durante 1 hora y se añade gota a gota ácido [7-cloro- 10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen- (4Z) -iliden] -acético (350 g) , disuelto en tetrahidrofurano (1,4 1), a lo largo de 1 hora mientras que se mantiene la temperatura a -70 °C. Se mantiene la agitación durante 1 hora a -78 °C. Después de eso, se transfiere la disolución amarilla a través de un tubo frío a una disolución de exacloroetano (779 g) , disuelto en tetrahidrofurano (4,2 1), a lo largo de un periodo de 45 min. mientras que se mantiene la temperatura a -25°C. Entonces se deja calentar lentamente la disolución amarilla hasta 0°C a lo largo de 30 min. y se mantiene a esta temperatura durante 30 min. Entonces, se añade agua desionizada (2,26 kg) a lo largo de 5 min. y se concentra a vacío la emulsión resultante para eliminar el disolvente. Entonces se añaden terc-butilmetil éter (5,25 1) y agua (3 1) . Tras agitación vigorosa, se elimina la fase orgánica y se sustituye por acetato de isopropilo (7 1) . Entonces se acidifica la mezcla con ácido fosfórico (339 1) para conseguir un valor de pH de 2-3. Después de eso, se separa la fase orgánica y se concentra hasta 1/10, se añade metanol (6,2 1) y se eleva la temperatura hasta 65 °C a lo largo de 40 min. Se destila la disolución hasta un volumen de 3,4 1, se enfría la suspensión resultante hasta -15°C y se agita durante 1 hora. Se recoge la precipitación cristalina por filtración, se lava con metanol frío (500 mi) y se seca a vacío (50°C, 20-50 mmbar) dando ácido [2,7- dicloro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen- (4Z) -iliden] - acético con un punto de fusión de 195-197°C. A continuación, Me representa metilo y Et etilo. Tabla 1 : Compuestos de fórmula la N° R4 R5 Re R3 Configuración de olefina 1.001 OH 7-Cl H Me Z 1.002 OH H H Me Z 1.003 OH H H Me E 1.004 OMe H H Me Z 1.005 OEt H H Me Z 1.005 OEt H H Me E 1.007 OH 7-Cl 2-Cl Me Z 1.008 OH 7-Cl 2-Cl Me E 1.009 OH H 2-Cl Me E 1.010 HN- (CH2) 4-NH2 7-Cl 2-Cl Me Z 1.011 OH 7-F 2-F Me Z 1.012 NH2 7-Cl 2-Cl Me Z 1.013 NHMe 7-Cl H Me Z 1.014 SMe 7-Cl 2-Cl Me Z 1.015 S (i-propil) H H Me Z 1.016 OH 7-Cl 2-Cl Et Z 1.017 OH 7-Cl 3-C1 Me Z 1.018 OH 8-Cl 2-Cl Me Z 1.018 OEt 7-Cl H Me E 1.020 0 (n-propil) 7-F H Et Z P.f. de 1.007 = 189-192°C [isómero cis (Z)] P.f. de 1.008 = 213-216°C [isómero trans (E) ] Tabla 2 : Compuestos de fórmula Ib Tabla 3 : Compuestos de fórmula Ic N° R4 R5 Re R3 Configuración de olefina 3.001 OH H H Me E 3.002 OH H H Me Z 3.003 OEt H H Me E 3.004 OEt H H Me Z 3.005 OH 7-Cl H Me E 3.006 OH 7-Cl H Me Z 3.007 OMe 7-Cl H Me E 3.008 OMe 7-Cl H Me Z 3.009 OH H 3-C02H Me Z 3.010 OEt 7-Cl H Me Z 3.011 OH 7-F 3-F Me Z 3.012 NH2 7-Cl 3-Cl Me Z 3.013 NHMe 7-Cl H Me Z 3.014 SMe 7-Cl 3-Cl Me Z 3.015 S (n- H H Me Z propil) 3.016 OH 7-Cl 3-Cl Et Z 3.017 OH 7-Cl 1-Cl Me Z 3.018 OH 8-C1 3-Cl Me Z 3.019 OEt 7-Cl H Me E 3.020 0(n- 7-F H Et Z propil) Tabla 4 : Compuestos de fórmula Id N° R4 R5 Re R3 Configuración de olefina 4.001 OH H H Me Z 4.002 OH H H Me E 4.003 OMe H H Me Z 4.004 OEt H H Me Z 4.005 OH 7-Cl H Me E 4.006 OH 7-Cl H Me Z 4.007 OMe 7-Cl H Me E 4.008 OMe 7-Cl H Me Z 4.009 OH H a-C02H Me Z 4.010 OEt 7-Cl H Me Z 4.011 OH 7-F a-F Me z 4.012 NH2 7-Cl c-Cl Me z 4.013 NHMe 7-Cl H Me z 4.014 SMe 7-Cl a-Cl Me z 4.015 S (n- H H Me z propil) 4.016 OH 7-Cl a-Cl Et z 4.017 OH 7-Cl d-Cl Me z 4.018 OH 8-Cl a-Cl Me z 4.019 OEt 7-Cl H Me E 4.020 0(i- 7-F H Et Z propil) Ejemplos biológicos A continuación, "COMPUESTO A" representa ácido [2, 7-dicloro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen- (4Z) - iliden] -acético de fórmula COMPUESTO A según el ejemplo de preparación P5.

El diclofenaco, derivado del ácido bencenoacético, es un AINE (fármaco antiinflamatorio no esteroideo) de inhibidor de la ciclooxigenasa (COX) . Este inhibidor de la COX-2 no selectivo se usa para el tratamiento de la artritis reumatoide, osteoartritis y espondilitis anquilosante, y también para una variedad de estados inflamatorios no reumáticos. Químicamente, es la sal sódica del ácido 2- [(2, 6-diclorofenil ) amino] bencenoacético que muestra la siguiente estructura química: Diclofenaco Ejemplo Bl; Efecto del COMPUESTO A en perros con inflamación aguda de la articulación de la babilla (modelo de dolor agudo / estudio en placa de fuerza) Obj etivo : El objetivo de este estudio es evaluar el efecto analgésico y antiinflamatorio de una única dosis del COMPUESTO A usando un modelo de sinovitis inducida por cristales de urato de la articulación de la babilla en perros mediante un análisis del modo de andar cinético (placa de fuerza) . Materiales y métodos: Este ensayo se realiza según un protocolo aprobado por el Centro de Investigación de Salud Animal de Novartis (Novartis Animal Health Research Center) en St-Aubin, Suiza, y en cumplimiento con la legislación suiza para la protección animal. Animales : Se reclutan un total de seis perros beagle (4 machos y 2 hembras) de edades entre 2 y 9 años y que pesan de 13 a 15,8 kg durante este estudio. Los perros se alojan en grupos de dos en corrales con luz y temperatura controlados. A cada perro se le ofrecen 150-300 g de comida granulada seca una vez al día por la mañana. El agua está disponible a voluntad a través de bebederos de chupete . Modelo de sinovitis aguda: En este estudio, se induce artritis aguda aunque reversible mediante inyección intraarticular (articulación de la babilla izquierda o derecha) de una suspensión de solución salina (NaCl al 0,9%) que contiene 15 mg de cristales de urato de monosodio . Inyecciones intraarticulares : Se sedan los perros con medetomidina (40 microg/kg, i.v.) . Se sujeta la articulación de la babilla izquierda o derecha y se prepara de manera aséptica para la inyección intrasinovial . Se inserta una aguja de calibre 20 lateral respecto al ligamento patelar y se introduce en el espacio articular. Para garantizar la colocación correcta de la aguja, se aspira una pequeña cantidad de liquido sinovial con una jeringuilla de 2 mi vacía. Entonces, se inyectan aproximadamente 2 mi de suspensión de urato de monosodio en la cavidad de la articulación a través de la aguja colocada anteriormente. Entonces se antagoniza la sedación con una inyección de atipamezol (40 µg/kg, i.v.). Entonces se llevan de vuelta los perros a sus corrales durante aproximadamente 3 horas. Habitualmente , tras este periodo, se desarrolla la cojera inducida por la inyección de la suspensión de los cristales de urato de monosodio hasta un punto en el que los perros no pueden soportar su peso en la pierna inyectada cuando están de pie, andando y trotando. Si en este momento el grado de cojera del perro no es suficiente, se excluyen los perros de esta parte del ensayo . Tratamientos : Según el protocolo, se administran ambos tratamientos por vía oral aproximadamente 3 horas tras la inyección de la suspensión de cristales de urato de monosodio, y sólo a los perros que desarrollaron una cojera de grado alto. Para la parte 1, se asigna la mitad de los perros al grupo tratado con el COMPUESTO A y se asignan los otros perros al grupo control. Para la parte 2, se cruzan los tratamientos, de modo que a los perros que se tratan con el COMPUESTO A en la parte 1 se les administra el tratamiento placebo, y viceversa. Se administran los tratamientos a las dosis de 0 mg/kg (placebo) y 2 mg/kg. Se mezcla el COMPUESTO A con una formulación placebo (vehículo en microemulsión sin principio activo) justo antes de la administración. Se administran los volúmenes apropiados basándose en los pesos corporales de los perros v.o. con jeringuillas. Después de eso, se aclaran todas las jeringuillas con NaCl al 0,9% y se aplican a los perros. Los perros control reciben 10 mi de la formulación placebo idéntica . Análisis en placa de fuerza: Se usa una plataforma biomecánica (OR6 6 1000, Advanced Mechanical Technologies Inc., Watertown, Mass.) que mide 3 impulsos y fuerzas dimensionales para el estudio. Se hace trotar a los perros sobre la placa de fuerza 1, 2, 3, 4 y 6 horas tras la administración de los tratamientos para obtener datos de impulsos y fuerzas verticales de la extremidad afectada. Los valores iniciales incluyeron los datos de la placa de fuerza obtenidos el día antes de la inducción de la cojera y se establecen como el 100% de la capacidad del perro. Con el fin de minimizar el efecto de la variación entre individuos, se eligió calcular y expresar los datos medidos como un porcentaje de los valores iniciales. Mediante el uso de un programa informático (Acquire Software 7.20e, Robert Wells, Michigan State University, East Lansing, Mich.) instalado con la placa de fuerza y un ordenador, se mide la fuerza máxima vertical (ZpkF) . Todos los datos se normalizan para el peso corporal de los perros. Los datos de las otras fuerzas de reacción del suelo (por ejemplo, impulso vertical, fuerzas máximas de propulsión y frenado) también se registraron y almacenaron pero no se analizaron. Se calcula el promedio de los datos de desde 5 hasta 6 ensayos válidos de la extremidad inyectada a un punto de tiempo de medición dado y se expresa como el porcentaje de los valores previos . Si los perros no pueden trotar a lo largo de la placa de fuerza porque no pueden soportar suficiente peso sobre su pierna inyectada para obtener mediciones fiables, se les da una puntuación de cero, que expresa la incapacidad del perro para trotar. Diseño del estudio: El estudio se divide en dos partes, siendo cada una idéntica, con un periodo de recuperación de un mínimo de 14 días entre cada parte. Cada parte consiste en un día de ensayo mediante análisis en placa de fuerza. El diseño experimental es un diseño cruzado con la ventaja de que todos los perros reciben una vez todos los tratamientos (COMPUESTO A a 2 mg/kg + placebo) y sus propios controles. En ensayos previos, se muestra que un periodo de recuperación de un mínimo de 14 días es suficiente para permitir una curación apropiada de las articulaciones de la babilla inyectadas. Resultados : De doce inyecciones planeadas de cristales de urato de monosodio (6 en cada parte) , 11 indujeron sinovitis tal como se esperaba, mostrando los perros una cojera de grado alto de 2 a 3 horas tras la inyección de los cristales de urato de monosodio. Una inyección en un perro indujo una cojera de grado medio; este perro se excluyó tras el ensayo. Todos los perros se recuperaron completamente de la cojera en el plazo de 24 horas . La tabla 1 muestra los resultados para las patas posteriores inyectadas de los perros. Los resultados muestran valores medios representativos de la fuerza máxima Z (la fuerza vertical máxima de una pata sobre la placa de fuerza durante un paso) de los seis pasos válidos de cada perro y se expresan como un tanto por ciento de los valores previos. Se miden los valores previos el día antes de la inducción de la cojera. Se administra el tratamiento a T = 0 h. Las mediciones sobre la placa de fuerza se realizan antes del tratamiento (valores previos) y a los siguientes puntos de tiempo tras el tratamiento: +1, +2, +3, +4 y +6 horas. Los resultados individuales así como las medias de los dos grupos de tratamiento se muestran en la tabla 1. Tabla 1 Efecto del COMPUESTO A sobre la cojera en el modelo de sinovitis por cristales de urato en perros (H = hora) Perros tratados con placebo Perros tratados con el COMPUESTO A La tabla 1 muestra los resultados en placa de fuerza de perros individuales (tratados con placebo y COMPUESTO A) así como las medias de los dos grupos de tratamiento, es decir, la fuerza máxima Z (expresada como un tanto por ciento de los valores previos) de las patas posteriores inyectadas de cinco y seis perros tratados con placebo y COMPUESTO A, respectivamente.

Tal como se observa en la tabla 1, todos los perros no soportan su peso hasta el punto de tiempo T+1H. Todos los perros tratados con placebo permanecen cojos durante todo el periodo de medición del ensayo tras el tratamiento (de 0 a 6 horas) . En el grupo tratado con COMPUESTO A a 2 mg/kg v.o., un perro muestra una mejora temprana a T+2H; otros tres perros muestran un comienzo de la acción a T+3H con una fuerza máxima Z que oscila desde el 71,9 hasta el 86,7%; los dos últimos perros respondieron al tratamiento 4 y 6 horas tras la administración del COMPUESTO A con el 80,9 y el 78,5% de sus valores previos. Los resultados de este ensayo demuestran que los compuestos de fórmula I, y especialmente el COMPUESTO A, son candidatos prometedores para el desarrollo de composiciones farmacéuticas para el tratamiento del dolor y efectos inflamatorios. Ejemplo B2 ; Efecto del COMPUESTO A en un modelo de rata de inflamación y artritis reumatoide (edema por carragenanos en la rata) Introducción: El COMPUESTO A es un fármaco antiinflamatorio novedoso que inhibe la hinchazón y los cambios histopatológicos en dos modelos de artritis crónica en ratas con muy buena potencia. Adicionalmente , es activo en varios modelos de inflamación aguda. El fármaco se tolera muy bien incluso a dosis que son más de 10 veces superiores a la dosis eficaz en modelos de enfermedad crónica . Edema por carragenanos en la rata : Se investigan los efectos del COMPUESTO A en el modelo de edema por carragenanos. En este modelo, se induce una hinchazón aguda de la garra mediante inyección subplantar de carragenanos. La hinchazón de la garra tiene una duración de aproximadamente 8 horas y se resuelve completamente a las 24 horas. Se usa el modelo para valorar las actividades antiinflamatorias de nuevos productos terapéuticos y también es sensible a fármacos tales como inhibidores de la COX como el diclofenaco, que se usa como compuesto control positivo en el modelo. Método : Se tratan ratas OFA macho (5 animales/grupo) por vía oral con el COMPUESTO A (1, 3 y 9 mg/kg) , diclofenaco (3 mg/kg) o vehículo (formulación placebo) . Una hora más tarde (0 horas) , las ratas reciben una inyección intraplantar de 100 µ? de una disolución de carragenanos al 1% p/v en solución salina al 0,9% en la garra trasera y se mide el diámetro de la garra por medio de un microcalibre . Se repiten las mediciones del diámetro de la garra 3 y 5 horas tras la inyección de los carragenanos. Se calcula la inhibición en porcentaje de la hinchazón de la pata a las 3 y 5 horas con referencia a los animales tratados con el vehículo (0% de inhibición) . Los efectos (% de inhibición de la hinchazón) del tratamiento con el COMPUESTO A, diclofenaco y vehículo se muestran en la tabla 2. Tabla 2 Efecto del COMPUESTO A sobre la hinchazón de la garra en el modelo de edema por carragenanos de la rata Se induce el edema mediante una inyección subplantar de carragenanos en la garra de la rata. Se miden los diámetros de la garra en el momento de la inyección de carragenanos (0 horas) y a las 3 y 5 horas. Se administran los compuestos 1 hora antes de la inyección de carragenanos. Se dosificó el COMPUESTO A a 1, 3 y 9 mg/kg v.o. y el diclofenaco a 3 mg/kg v.o. El COMPUESTO A demuestra una inhibición relacionada con la dosis en el modelo de edema por carragenanos tras 3 y 5 horas, a lo largo de una dosis de 1 a 9 mg/kg. El diclofenaco a 3 mg/kg también es muy eficaz en este modelo con una inhibición del 87-91% a ambos tiempos.

Los resultados de este ensayo demuestran que los compuestos de fórmula I, y especialmente el COMPUESTO A, con candidatos prometedores para el desarrollo de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la artritis. Ejemplo B3 ; Artritis inducida por colágeno (protección del cartílago, modificación de la enfermedad, tratamiento profiláctico) Los modelos animales de AR necesitan reflejar al menos una de las características encontradas en la AR humana (Billingham et al., 1979). Se ha propuesto que la artritis inducida por colágeno (AIC) cumple estos requisitos (Durie et al., 1994). Especialmente, la similitud en la patofisiología de la articulación hace a este modelo animal el más atractivo para la evaluación de fármacos antirreumáticos (Takeshita et al., 1997). La hiperplasia sinovial, que es una parte integral de la enfermedad, es análoga a la migración de leucocitos en el espacio de la articulación; también puede encontrarse erosión y destrucción de la superficie del cartílago (Holmdahl et al., 1985). Se estableció la AIC de ratas, descrita originalmente por Trentham et al. (1977), y se realizaron estudios extensos con CsA, incluyendo obtención de imágenes por resonancia magnética tridimensional (RM ) e histología (Beckmann et al., 1995; 1998). Se han notificado diferencias en la susceptibilidad de varias cepas de rata para el desarrollo de la enfermedad (Cremer et al., 1995; Ramada et al., 1997; Knoerzer et al., 1997). Método : Para este estudio, se disuelven el COMPUESTO A y el inhibidor de la COX diclofenaco en un disolvente que contiene un 5% de glucosa (5 mi /kg) . Se administran los compuestos por vía oral una vez al día. Se usan ratas hembra de la cepa cruzada WAGxBUF/Fl (peso de 130 g) . Los animales se dividen en varios grupos, un grupo placebo (N=8) , y cuatro grupos de tratamiento (cada uno N=7-8) . El tratamiento comienza en el pico de la enfermedad (día 0) y continúa durante 11 días. Se valora la hinchazón a intervalos de tiempo regulares midiendo el grosor externo de las garras traseras en la región de los metatarsianos usando un microcalibre . Se obtienen muestras de tejido para la evaluación histológica al final del experimento in vivo, 5 h tras la última dosis oral del COMPUESTO A o placebo en el día 11. Resultados : ¦ Hinchazón de las garras traseras: El diámetro medio de las garras traseras antes de la inmunización es de 3,09 + 0,01 mm y aumenta hasta 5,36 ± 0,14 mm inmediatamente antes del tratamiento con el COMPUESTO A o diclofenaco (día 0) . Desde el día 0 hasta el día 11, la hinchazón de las garras traseras de los animales tratados con vehículo, COMPUESTO A, o diclofenaco disminuye (tabla 3) .

Tabla 3 ; Medias de grupos tratados con el COMPUESTO A y diclofenaco de la hinchazón de las garras traseras en la artritis inducida por colágeno en las ratas Los resultados mostrados son medias ± EEM de grupos de cada 4-8 animales de los diámetros de las garras en mm en el día -12 (antes de la inmunización con colágeno de tipo II en adyuvante incompleto de Freund) , el día 0 (comienzo del tratamiento) y el día 11 (final del tratamiento) . El efecto del COMPUESTO A sobre la hinchazón de las garras se muestra en la tabla 4. Los datos mostrados representan la capacidad del tratamiento (COMPUESTO A a 4 dosis crecientes diferentes) para reducir el volumen de la garra trasera medido en el día 2, el día 7 y el día 11.

Tabla 4; Efecto del COMPUESTO A sobre la hinchazón de las garras traseras en la artritis inducida por colágeno en las ratas Prueba de Dunnett de dos vías: * p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001, otros valores no significativos El COMPUESTO A administrado a dosis de 0,3, 1, 3 y 9 mg/kg al día v.o., disminuye la hinchazón de las garras traseras de manera rápida, dependiente de la dosis y estadísticamente significativa (desde el día 2 hasta el 11) . Un análisis de la AUC durante el día 0 al 11 revela inhibiciones medias de la hinchazón de 29 ± 9,2% (a 0,3 mg/kg), 37 ± 6,8% (a l mg/kg), 51 ± 7,1% (a 3 mg/kg) y 67 ± 5,4% (a 9 mg/kg), respectivamente. El diclofenaco inhibe la hinchazón de las garras en un grado significativo (57 ± 9,9%) cuando se administra este compuesto a una dosis de 1 mg/kg al día v.o. No se observa un efecto perjudicial sobre la ganancia de peso corporal con el COMPUESTO A. ¦ Histología: Las garras traseras de ratas artríticas control (tratadas con vehículo) , tomadas tras la muerte al final del día 11 de tratamiento, obtuvieron puntuaciones histológicas relativamente altas en comparación con las puntaciones histológicas de animales tratados con el COMPUESTO A (0,3, 1, 3 y 9 mg/kg) o diclofenaco (1 mg/kg). Tabla 5: Efecto del COMPUESTO A y diclofenaco sobre cuatro parámetros histológicos en la artritis inducida por colágeno en las ratas p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001 (prueba de la suma rangos de Mann-Whitney-Wilcoxon) El COMPUESTO A (a dosis de 0,3 a 9 rag/kg/día) redujo las puntuaciones de los cuatro parámetros de manera dependiente de la dosis con efectos muy significativos a la dosis más alta (p = 0,01), demostrando asi claramente los efectos protectores de este compuesto sobre los procesos erosivos y de proliferación de tejido dentro de las articulaciones afectadas. Conclusión: El COMPUESTO A disminuye de manera dependiente de la dosis y muy significativa la hinchazón de las garras traseras tan pronto como en el día 2 de tratamiento, un efecto que es incluso más fuerte en los días 7 a 11 del tratamiento. En este aspecto, el compuesto es bastante comparable a un compuesto activo de referencia tal como el inhibidor de la COX diclofenaco. El COMPUESTO A no interfiere con la ganancia de peso corporal, lo que podría indicar efectos secundarios o tóxicos. Además, el comportamiento general de los animales es normal. La evaluación histológica de cuatro parámetros investigados en las garras traseras de las ratas al final del estudio también demuestra claramente la eficacia terapéutica, mostrando efectos protectores del COMPUESTO A de una manera dependiente de la dosis sobre los procesos erosivos y de proliferación de tejido dentro de las articulaciones afectadas.

Los resultados de este ensayo demuestran que los compuestos de fórmula I, y especialmente el COMPUESTO A muestran un efecto terapéutico significativo sobre los procesos erosivos y de proliferación de tejido dentro de las articulaciones afectadas. Son candidatos prometedores para el desarrollo de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de composiciones farmacéuticas antiinflamatorias . Ejemplo B4 : Artritis inducida por adyuvantes / inflamación crónica La artritis por adyuvantes en la rata ha sido el modelo más frecuentemente usado de inflamación crónica. También es uno de los modelos más comúnmente usados para evaluar fármacos antiinflamatorios y antiartriticos (Billingham, 1983) . Se desarrolla una poliartritis crónica en varias articulaciones tras la inyección intradérmica de adyuvante completo de Freund (Winter y Nuss, 1966) . Las lesiones se caracterizan por hinchazón, periostitis y remodelación ósea. La lesión es predominantemente una periartritis en vez de una artritis verdadera. Cualquier destrucción de cartílago que se produzca parece ser secundaria a la resorción ósea y no existen pruebas de un ataque directo sobre el cartílago como acontecimiento inicial (Smith et al., 1982) .

La artritis por adyuvante puede tratarse usando dos programas de dosificación diferentes; o bien comenzando en el momento de la inmunización con adyuvante (dosificación profiláctica) o bien a partir del día 15 cuando la respuesta artrítica ya está establecida (dosificación terapéutica) . Es más difícil inhibir la artritis por adyuvante con el programa de dosificación terapéutica en comparación con el programa profiláctico. Sin embargo, ambas versiones de la artritis por adyuvante son extremadamente sensibles a los efectos tanto de inhibidores no selectivos de la COX como inhibidores selectivos de la COX 2 en las que puede lograrse un 70-90% de inhibición de la hinchazón a dosis apropiadas. Estos modelos pueden ser predictivos para algunos de los procesos que se piensa que son relevantes en la artritis reumatoide. Inducción de la artritis; Método : A ratas Wistar hembra que pesan 150-170 g (alojadas en condiciones convencionales, 5 animales por jaula, con alimento y agua a voluntad) se les inyecta i.d. en la base de la cola 0,1 mi de aceite mineral que contiene 0,6 mg de Mycobacterium tuberculosis muerto por calor liofilizado. Se tratan las ratas por vía oral con el COMPUESTO A o la formulación placebo desde el día 15 hasta el día 22 (programa de dosificación terapéutica) o con el COMPUESTO A desde el día 0 hasta el día 14 tras la inmunización (programa de dosificación profiláctica) . Al final del experimento, se mide la hinchazón de las articulaciones tarsianas por medio de un microcalibre . Para el estudio de comparación con diclofenaco, se administran ambos compuestos desde el día 15 hasta el día 28 con lecturas en el día 22 y 29. Se calcula el porcentaje de inhibición de la hinchazón de la garra en referencia a los animales artríticos tratados con placebo (0% de inhibición) y los animales normales tratados con placebo (100% de inhibición) . Se usan cinco animales por grupo. Se analizan los datos usando A OVA no paramétrico de Kruskal-Wallis seguido por la prueba de comparación múltiple de Dunn. Resultados : Tabla 6: Comparación de los efectos de diferentes dosis del COMPUESTO A en el desarrollo de la artritis inducida por adyuvante en ratas (programa de dosificación profiláctica) Compuesto Dosis Hinchazón (mm) % de mg/kg ± EEM inhibición Controles 7,3 ± 0.2 artríticos día 0 Controles 5 11, 5 ± 0.7 artríticos día 14 ml/kg COMPUESTO A 0,3 10, 9 ± 0,6 14,3 * 1 9,1 ± 0,5 57,1 * 3 7,8 ± 0,2 88,1 ** * n.s. ** p < 0,05 (en comparación con animales control artríticos) . El COMPUESTO A a una dosis de 3 mg/kg v.o. inhibe el desarrollo de la hinchazón en la artritis inducida por adyuvante en desarrollo en un 88%. La DE50 calculada es de 0, 8 mg/kg v.o. Tabla 7 : Comparación de los efectos de diferentes dosis del COMPUESTO A en la artritis inducida por adyuvante establecida en ratas (programa de dosificación terapéutica) * n.s. ** p < 0,001 (en comparación con animales control artríticos, tratamiento de 7 días) El COMPUESTO A administrado a 9 mg/kg/día inhibe la hinchazón de las garras traseras en la artritis inducida por adyuvante establecida con una inhibición máxima de aproximadamente el 65%. En comparación, el diclofenaco (1 mg/kg/día) inhibe la hinchazón en hasta un 47%.

Tabla 8: Comparación de los efectos del COMPUESTO A en la artritis inducida por adyuvante establecida ratas tras un programa de tratamiento de una dos semanas * p < 0,01 (en comparación con animales control artríticos, lecturas en el día 22 y día 29) . El COMPUESTO A inhibe la hinchazón de los pies traseros en la artritis inducida por adyuvante establecida con una inhibición máxima de aproximadamente el 71% (COMPUESTO A a 5 mg/kg/día) tras 14 días de tratamiento. Las DE50 estimadas para el COMPUESTO A son iguales o inferiores a 1,25 mg/kg v.o. usando un programa de tratamiento de una semana e inferiores a 1,25 usando un programa de tratamiento de 2 semanas .

Claims (21)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Compuestos de fórmula I caracterizados porque Q es -N(Ri) (R2) o -0-R3; Ri y R2 independientemente entre si son H, alquilo Ci-C6, alquilcarbonilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilcarbonilo C3-C6, alcoxi (Ci-C3) alquilo Ci-C6, di (alquil (d-C6) ) aminoalquilo Ci-C6, alquil (Ci- C6) carboxialquilo Ci-C6, aminoalquilo C!-C6, hidroxialquilo Ci-C6, alquilamino (Ci-C6) alquilo Ci-C6 o Ri y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo que contiene de 2 a 5 átomos de carbono y opcionalmente un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno adicional, estando sustituido dicho anillo opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo Ci-C4 y alcoxilo Ci-C4 ; es alquilo Ci-C6, alquilcarbonilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilcarbonilo C3-C6, alcoxi (Ci-C6) alquilo Ci-C6, di (alquil (Ci- Ce) ) aminoalquilo Ci-C6, carboxi (Ci-C6) alquilo Ci-C6, arainoalquilo Ci-C6, hidroxialquilo Ci-C6, alquilamino (Ci-C6) alquilo Ci-C6 ; es OH, NH2, alquiloxilo Ci-C6, alquilamino Ci-C6, di (alquil (C!-C6) ) amino, amino (alquil (Ci-C6) ) amino, alquiltio Ci-C6, ariloxilo no sustituido o sustituido de una a cinco veces, arilamino no sustituido o sustituido de una a cinco veces, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, alcoxilo Ci-C6, haloalcoxilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alqueniloxilo C2-C6, haloalqueniloxilo C2-C6, alquiltio Ci-C6, haloalquiltio Ci-C6, alquilsulfoniloxilo Ci-Ce, haloalquilsulfoniloxilo Ci-C6, alquilsulfinilo Ci-C6, haloalquilsulfinilo Ci-C6, alquilsulfonilo Ci-C6, haloalquilsulfonilo Ci-C6, alqueniltio C2-C6, haloalqueniltio C2-C6, alquenilsulfinilo C2-C6, haloalquenilsulfinilo C2-C6, alquenilsulfonilo C2-C6, haloalquenilsulfonilo C2-C6, alquilamino Ci-C6, dialquilamino Ci-C6, alquilsulfonilaraino Ci-C6, haloalquilsulfonilamino Ci-C6, alquilcarbonilo Ci-C6, haloalquilcarbonilo Ci-C6 y alcoxicarbonilo Ci-Ce; R5 es H, halógeno, N02, CN, NH2, SH, OH, C02H, CHO, alquilo Ci-C6, alcoxilo Ci-C6, alquiltio Ci-C6, alquilsulfinilo d-C6, alquilsulfonilo Ci-Ce, alquil (Ci-C6) carboxilo, alquilcarbonilo Ci-Ce, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino Ci-C6, alquilcarboniloxilo Ci-Ce o alquilsulfonilamino Ci-C6; R6 es H, halógeno, N02, CN o alquilo Ci-C6; y fisiológicamente aceptable o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

2. El compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o un éster fisiológicamente aceptable o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo caracterizado porque el sistema de anillo se selecciona del

R6 es de conformidad con la reivindicación 1. 3. El compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula en la que R3, R4 y R5 se definen según la fórmula I o un éster fisiológicamente aceptable o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de fórmula la de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R3 es alquilo Cx- C6, lo más preferiblemente metilo o etilo; R4 es OH, NH2 o alquiloxilo Ci-C6, lo más preferiblemente OH, metoxilo o etoxilo; y R5 es H, o halógeno o un éster fisiológicamente aceptable o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de fórmula la de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: ácido [7-cloro-10-hidroxi-3 -tia- 9-aza-benzo [f] azulen-4 - iliden] -acético; ácido [7-cloro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen-4-iliden] -acético; ácido [7-cloro-10-etoxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen-4 - iliden] -acético; ácido [2-cloro-10-hidroxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen-4 - iliden] -acético; ácido [2-cloro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen-4 -iliden] -acético; ácido [2-cloro-10-etoxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen-4 -iliden] -acético; ácido [2-cloro-7-fluoro-10-hidroxi-3 -tia- 9-aza-benzo [f] azulen-4-iliden] -acético; ácido [2 -cloro-7-fluoro- 10 -metoxi-3-tia- 9-aza-benzo [f] azulen-4 -iliden] -acético; ácido [2 -cloro- 7 - fluoro-10-etoxi-3 -tia- 9-aza-benzo [f] azulen-4 -iliden] -acético; ácido [2 , 7-difluoro-10-hidroxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen-4-iliden] -acético; ácido [2, 7-difluoro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen-4 - iliden] -acético; ácido [2 , 7-difluoro-10-etoxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen-4 - iliden] -acético; ácido [2, 7-dicloro-10-hidroxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen-4-iliden] -acético; ácido [2 , 7-dicloro-10-etoxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen-4-iliden] -acético; y ácido [2 , 7-dicloro-10- metoxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen-4 - iliden] -acético o un éster fisiológicamente aceptable o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un isómero cis del ácido [2 , 7-dicloro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen-4-iliden] -acético de conformidad con la reivindicación 5 o un éster fisiológicamente aceptable o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula Ib en la que R3, R4 y R5 se definen según la fórmula I o un éster fisiológicamente aceptable o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula Ic en la que R3, R4 y R5 se definen según la fórmula I o un éster fisiológicamente aceptable o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula Id en la que R3, R4 y R5 se definen según la fórmula I o un éster fisiológicamente aceptable o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o una sal o éster fisiológicamente aceptables del mismo, junto con un adyuvante, diluyente o vehículo fisiológicamente aceptables para el mismo.

11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque está en una forma farmacéutica oral o transdérmica .

12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque es una composición veterinaria en una forma farmacéutica de sabor agradable .

13. Un método de tratamiento de la inflamación en un ser humano o un animal que necesita tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar a dicho ser humano o animal una cantidad eficaz de manera antiinflamatoria de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o un éster fisiológicamente aceptable o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Un método de tratamiento, control o reducción de la artritis en un ser humano o un animal que necesita de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar a dicho ser humano o animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, un éster fisiológicamente aceptable o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Un método de alivio del dolor en un ser humano o animal que necesita de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar a dicho sujeto una cantidad analgésicamente eficaz de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o un éster fisiológicamente aceptable o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. El uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se usa en un método de tratamiento de la inflamación en un ser humano o un animal .

17. El uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se usa en un método de tratamiento de la artritis en un ser humano o un animal .

18. El uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se usa en un método de tratamiento del dolor en un ser humano o un animal .

19. El uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se usa en la fabricación de una composición farmacéutica.

20. Un procedimiento para la producción de una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de medios antiinflamatorios o antipiréticos, caracterizado porque comprendiendo dicha composición i) un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o un éster fisiológicamente aceptable o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con ii) uno o más adyuvantes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo, procedimiento que comprende llevar el componente i) a mezcla íntima con el componente ii) y efectuar la formulación o presentación de la composición de modo que proporcione o permita la administración de la misma.

21. Un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 en forma libre o en forma de un éster fisiológicamente aceptable o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque un compuesto de fórmula que se conoce o puede producirse de manera análoga a compuestos conocidos correspondientes, y en la que R5, RG, A y Q se definen según se facilita para la fórmula I, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (MeO)2POCH2COOMe ?? que se conoce o puede prepararse de manera análoga a compuestos conocidos correspondientes, opcionalmente en presencia de un catalizador básico, saponificándose opcionalmente el éster racémico resultante en presencia de un catalizador básico y aislándose el isómero deseado, opcionalmente en presencia de una amina, de la mezcla isomérica resultante, y si se desea, un compuesto de fórmula I que puede obtenerse según el método o de otra manera, respectivamente en forma libre o en forma de sal, se convierte en otro compuesto de fórmula I, se separa una mezcla de isómeros que puede obtenerse según el método y se aisla el isómero deseado y/o un compuesto libre de fórmula I que puede obtenerse según el método se convierte en una sal o una sal de un compuesto de fórmula I que puede obtenerse según el método se convierte en el compuesto libre de fórmula I o en otra sal.