CN1441777A - 抑制血管生成和肿瘤生长 - Google Patents
抑制血管生成和肿瘤生长 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1441777A CN1441777A CN01809744A CN01809744A CN1441777A CN 1441777 A CN1441777 A CN 1441777A CN 01809744 A CN01809744 A CN 01809744A CN 01809744 A CN01809744 A CN 01809744A CN 1441777 A CN1441777 A CN 1441777A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- cis
- cyclohexyl
- covalent linkage
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 title claims abstract description 30
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 5
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 146
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 64
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 45
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 claims description 39
- 108010059108 CD18 Antigens Proteins 0.000 claims description 36
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 32
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 20
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims description 10
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 6
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 5
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 claims 1
- 101000627872 Homo sapiens 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N Gly-Lys Chemical class NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N 0.000 abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 abstract 1
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 77
- 102000000424 Matrix Metalloproteinase 2 Human genes 0.000 description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- -1 methoxyl group Chemical group 0.000 description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 19
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 16
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QZUPTXGVPYNUIT-UHFFFAOYSA-N isophthalamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C(N)=O)=C1 QZUPTXGVPYNUIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 11
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 11
- 210000003711 chorioallantoic membrane Anatomy 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 10
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 101100058944 Gallus gallus CALM gene Proteins 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101710145505 Fiber protein Proteins 0.000 description 8
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ODFJOVXVLFUVNQ-UHFFFAOYSA-N acetarsol Chemical compound CC(=O)NC1=CC([As](O)(O)=O)=CC=C1O ODFJOVXVLFUVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 5
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 5
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 5
- 101000905241 Mus musculus Heart- and neural crest derivatives-expressed protein 1 Proteins 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 5
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000002400 hexanoic acid esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010051611 Signal Recognition Particle Proteins 0.000 description 3
- 102000013598 Signal recognition particle Human genes 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N (2E,4E)-2,4-hexadien-1-ol Chemical compound C\C=C\C=C\CO MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100032817 Integrin alpha-5 Human genes 0.000 description 2
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 2
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000001745 anti-biotin effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 230000009133 cooperative interaction Effects 0.000 description 2
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 2
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 2
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- AIDQCFHFXWPAFG-UHFFFAOYSA-N n-formylformamide Chemical compound O=CNC=O AIDQCFHFXWPAFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- CMZYGFLOKOQMKF-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dimethylphenyl)-3,5-dimethylbenzene Chemical group CC1=CC(C)=CC(C=2C=C(C)C=C(C)C=2)=C1 CMZYGFLOKOQMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNOMEAQPOMDWSR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-phenylethanol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C1=CC=CC=C1 VNOMEAQPOMDWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMTAOJMPNXLKJI-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-cyclopentyl-5-[1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]pyrazol-3-yl]amino]pyridine-4-carbonitrile Chemical compound C1(CCCC1)N1N=C(C=C1C1CCN(CC1)C1COC1)NC=1C=C(C#N)C=CN=1 GMTAOJMPNXLKJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-HQMMCQRPSA-N 2-aminoacetic acid Chemical compound NC[14C](=O)O DHMQDGOQFOQNFH-HQMMCQRPSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOOUWXDQAUXZRG-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MOOUWXDQAUXZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RFFHDRZEKNUEOB-UHFFFAOYSA-N ClC(C(=O)O)(O)C.[Na] Chemical compound ClC(C(=O)O)(O)C.[Na] RFFHDRZEKNUEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 102100034629 Hemopexin Human genes 0.000 description 1
- 108010026027 Hemopexin Proteins 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGIHPACLZJDCBQ-UHFFFAOYSA-N acibenzolar Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC2=C1SN=N2 CGIHPACLZJDCBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- CKMXBZGNNVIXHC-UHFFFAOYSA-L ammonium magnesium phosphate hexahydrate Chemical compound [NH4+].O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O CKMXBZGNNVIXHC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 101150014174 calm gene Proteins 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 102000008395 cell adhesion mediator activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid ethyl ester Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 210000003725 endotheliocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical class COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- ULLYUYLDAISRDE-SSPAHAAFSA-N heptanoic acid (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound C(CCCCCC)(=O)O.O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO ULLYUYLDAISRDE-SSPAHAAFSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N perisophthalic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- MKJZRZRIEWBTMN-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynoyl chloride Chemical class ClC(=O)C#C MKJZRZRIEWBTMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019633 pungent taste Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052567 struvite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012622 synthetic inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010496 thistle oil Substances 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 235000015149 toffees Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
本发明提供通式(II)的抑制肿瘤生长和血管生成的化合物。这些化合物包括与中心芳基连接核心结合的甘氨酰赖氨酸衍生物。
Description
发明领域
本发明涉及抑制血管生成和肿瘤生长的组合物。更准确地说，本发明涉及结合整联蛋白αvβ3并且阻断整联蛋白αvβ3与基质金属蛋白酶2(MMP2)相互作用的组合物。本发明还涉及应用整联蛋白αvβ3与MMP2结合的选择性抑制剂抑制血管生成和肿瘤生长的方法。
发明背景
血管细胞侵入组织需要包括对胞外基质结构重建的蛋白酶以及识别该临时基质的细胞粘附分子在内的众多因子的协同相互作用。最近的报道指出，72kDa基质金属蛋白酶2(MMP2)是一种在血管发生和血管生成中的关健参与者。例如，Kitoh等(J.Cell Sci.，109，953-8(1996))报道，MMP2及其激活蛋白I型膜-基质金属蛋白酶(MT1-MMP)几乎只在胚胎发育期间由间充质细胞同步表达，表明特定基质重建仅限于这些组织。另外，血管生成和相应的肿瘤生长在MMP2敲除小鼠中减少(参见Itoh等，Cancer Res.，58 1048-51(1998))。有趣的是，Saftor等(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，89，1557-61(1992))说明结合整联蛋白αvβ3(它本身是已知的血管生成介质)诱导MMP2的产生，表明这两种分子在与血管生成相关的血管重建过程中协同相互作用(另见Bafetti等，J.Biol.Chem.，273，143-9(1998))。事实上，Brooks等证明了MMP2和整联蛋白αvβ3之间的直接相互作用(Cell，85，683-93(1996))。Brooks等后来又证明了在血管侵袭和成熟过程中MMLP2的负调节依赖于αvβ3的表达(Cell，92，391-400(1998))。
虽然已记载了MMP(包括MMP2)的天然抑制剂以及合成抑制剂可抑制血管生成并且伴随性抑制肿瘤生长，但是这些策略在临床模态上的应用具有有限成功，主要是由于这类广谱抑制剂的毒副作用所致。一般而言，在成年生物中，由于在许多过程中可能需要MMP功能，因此酶功能活性部位的抑制可能对参与组织重建的各种生物过程(例如伤口愈合)有深远的影响。事实上，已记载了在临床研究中用广谱MMP抑制剂治疗各种癌症类型引起严重的副作用，包括炎症性腱炎、多关节炎和肌肉骨骼疼痛综合征，这些疾病是剂量限制性的并且在中断治疗后通常仍持续。已知整联蛋白αvβ3在成年生物中有限分布，然而，人们预测MMP2和αvβ3之间的相互作用限定在新血管形成或细胞侵袭部位，应该相应地限制这类治疗相关毒性效应。事实上，MMP2的重组非催化性羧基端血红素结合蛋白结构域(PEX)，它介导MMP2与整联蛋白αvβ3的结合，显示在体内有抗血管生成和抗肿瘤活性。这种蛋白大片段的潜在效用、但伴有多个缺点(例如大规模生产问题、FDA质量和安全控制问题和抗原性)提示需要这一问题更实际的解决方法。
因此，需要选择性地抑制肿瘤生长部位的MMP活性而最小程度抑制机体其它部位的MMP的化合物。
发明概述
本发明提供可用作血管生成和肿瘤生长抑制剂的新型化合物。本发明还提供抑制MMP2与整联蛋白αvβ3相互作用的方法以及抑制含有整联蛋白αvβ3的细胞血管生成的方法。此外，本发明提供通过给予MMP2-αvβ3互作抑制剂抑制肿瘤生长的方法。
本发明化合物由下式(I)表示，并且包括与连接基团化学连接的甘氨酰赖氨酸衍生物：其中G1和G2各自独立地为-NH-C(O)-O-R1、-NH-C(O)-O-(CH2)v-(C6H4)-X1、-NH-C(O)-NH-(CH2)v-(C6H4)-X1、-O-C(O)-NH-(CH2)v-(C6H4)-X1、-O-C(O)-O-(CH2)v-(C6H4)-X1或-NH-C(O)-CH2-(C6H4)-X1；Y1和Y2各自独立地为OH、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、苯基、苄基或-NH2；R1为C1-C4烷基；X1为卤基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4全氟烷基；Z为-C≡C-、-C6H4-、顺式-CH＝CH-、反式-CH＝CH-、顺式-CH2-CH＝CH-CH2-、反式-CH2-CH＝CH-CH2-、1，4-萘基、顺式-1，3-环己基、反式-1，3-环己基、顺式-1，4-环己基或反式-1，4-环己基；A为H或共价键；m和n各自独立地为0或1数值的整数；t为0或1数值的整数；v为1或2数值的整数；条件是当A为H时，t为0；当A为共价键时，t为1；当m为0时，Y1为C1-C4羟烷基；当n为0时，Y2为C1-C4羟烷基。这些化合物与αvβ3结合并且抑制MMP2与αvβ3的相互作用。结构式(I)的优选化合物以结构式(II)表示：其中R2和R3各自独立地为H、C1-C4烷基、苯基或苄基；X2和X3各自独立地为卤基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或C1-C4全氟烷基；A为H或共价键；t为0或1数值的整数；条件是当A为H时，t为0，当A为共价键时，t为1。当A为共价键并且t为1时，所述甘氨酰赖氨酸衍生物部分可以与苯连接基团在邻位、间位或对位连接。
当将式(I)化合物和式(II)化合物给予含有αvβ3的细胞时，αvβ3与MMP2的结合被抑制，从而干扰血管生成的必需机制。干扰血管生成也可以通过阻止肿瘤的血管形成、从而使肿瘤缺乏营养来抑制肿瘤生长。因此，抑制血管生成和肿瘤生长的本发明化合物是用来治疗罹患肿瘤或血管生成性疾病的患者的有效治疗药。因为本发明化合物与αvβ3结合，所以也可以用这些化合物抑制炎症过程。
本发明化合物可以配制在合适的药学上可接受的基质中，以提供可用来治疗肿瘤和其它包括不需要血管生成的疾病的药用组合物。
在本发明的一个方法方面，含有式(I)化合物和式(II)化合物的药用组合物通过将所述化合物配制在药学上可接受的基质中来制备。可以将所述活性化合物的药用组合物给予肿瘤患者，以减低或消除肿瘤生长。可以通过注射或通过在规定时间内逐渐输注或者通过适合于特定剂型的任何其它方法胃肠外给予所述活性化合物。
附图简述
附图中：
图1是用示意图说明MMP2与整联蛋白αvβ3的相互作用及其在血管生成中的作用以及诸如本发明化合物的拮抗剂抑制MMP2与αvβ3的相互作用。
图2A图示在固相结合测定中抑制剂式(I)化合物对MMP2与整联蛋白αvβ3相互作用的影响。
图2B说明式(I)化合物与整联蛋白αvβ3和α5β1的结合。
图2C比较本发明化合物和对照化合物对结合αvβ3的影响。
图2D比较氨基酸残基RGD对本发明化合物与αvβ3结合的影响以及RGD对bVN与αvβ3结合的影响。
图3A图示β3阳性细胞和β3阴性细胞中的蛋白酶活性。
图3B说明β3阳性细胞和β3阴性细胞中的MMP2结合。
图4A是鸡CAM组织中血管生成抑制的显微镜照片。
图4B是用示意图说明鸡CAM组织中的血管生成抑制作用。
图4描绘经处理的和未经处理的细胞中的MMP2水平。
图5A是鸡CAM组织肿瘤生长和血管系统的显微镜照片。
图5B是鸡CAM组织血管密度的显微镜照片。
图5C是用示意图说明鸡CAM组织中的肿瘤重量。
图5D是用示意图说明鸡CAM组织中的血管形成。
图5D是鸡CAM组织肿瘤细胞密度的显微镜照片。
发明详述
MMP2与整联蛋白αvβ3的结合是血管生成过程中的一个重要机制。该结合相互作用的特异性抑制导致在生长组织例如肿瘤中血管形成减少，从而阻止肿瘤生长。MMP2与整联蛋白αvβ3的相互作用在图1中示意性说明。一类新的血管生成和肿瘤生长抑制剂是下文描述的小分子拮抗剂，所述拮抗剂特异性地干扰MMP2与整联蛋白αvβ3的结合，从而提供了一种重要的新的治疗工具。
本发明的某些化合物可以具有一个或多个不对称中心，并且可以以旋光形式存在。在诸如烷基的取代基中可能存在另外的不对称中心。纯S-异构体和纯R-异构体、所述异构体的外消旋混合物、以及它们的混合物包括在本发明的范围内。考虑了本发明某些化合物的手性形式，并且具体包括在本发明的范围内。
术语“烷氧基”是指通过醚键连接的氧原子和以下定义的、指定大小的烷基。烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、叔丁氧基等。术语“烷基”是指指定大小的直链或支链碳基团。典型的烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2-乙基己基、正辛基、2，4-二甲基戊基等。术语“羟烷基”是指与羟基连接的、以上定义的指定大小的烷基。实例包括羟甲基、2-羟乙基、3-羟基-1-丙基、2-羟基-1-丙基、4-羟丁基等。
术语“全氟烷基”是指以下定义的指定大小的、携带取代每个氢的氟取代基的烷基，例如三氟甲基和五氟乙基。
术语“卤基”或“卤素”是指溴、氯、氟和碘。
本发明化合物由下式(I)表示，并且包括与连接基团化学连接的甘氨酰赖氨酸衍生物：
其中G1和G2各自独立地为-NH-C(O)-O-R1、-NH-C(O)-O-(CH2)v-(C6H4)-X1、-NH-C(O)-NH-(CH2)v-(C6H4)-X1、-O-C(O)-NH-(CH2)v-(C6H4)-X1、-O-C(O)-O-(CH2)v-(C6H4)-X1或-NH-C(O)-CH2-(C6H4)-X1；Y1和Y2各自独立地为OH、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、苯基、苄基或-NH2；R1为C1-C4烷基；X1为卤基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4全氟烷基；Z为-C≡C-、-C6H4-、顺式-CH＝CH-、反式-CH＝CH-、顺式-CH2-CH＝CH-CH2-、反式-CH2-CH＝CH-CH2-、1，4-萘基、顺式-1，3-环己基、反式-1，3-环己基、顺式-1，4-环己基或反式-1，4-环己基；A为H或共价键；m和n各自独立地为0或1数值的整数；t为0或1数值的整数；v为1或2数值的整数；条件是当A为H时，t为0；当A为共价键时，t为1；当m为0时，Y1为C1-C4羟烷基；当n为0时，Y2为C1-C4羟烷基。
最好是G1和G2为-NH-C(O)-O-(CH2)v-(C6H4)-X1，Y1和Y2为OH，m和n为1。X1优选为C1-C4全氟烷基，最优选为三氟甲基。在结构式(I)的范围内优选的化合物由结构式(II)表示，并且包括在邻位、间位或对位与苯连接基团连接的甘氨酰赖氨酸衍生物：其中R2和R3各自独立地为H、C1-C4烷基、苯基或苄基；X2和X3各自独立地为卤基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或C1-C4全氟烷基；A为H或共价键；t为0或1数值的整数；条件是当A为H时，t为0；当A为共价键时，t为1。当A为共价键并且t为1时，所述甘氨酰赖氨酸衍生物部分可以与所述苯连接基团在邻位、间位或对位连接。
优选取代基X2和X3在相对于苄基的CH2(即对位取代基)的4-位与所述苄基部分的苯环连接。优选X2和X3基团为C1-C4全氟烷基，最优选的是对三氟甲基。优选R2和R3基团为氢和甲基。取代基X2和X3可以相同或不同，取代基R2和R3也可以相同或不同。
其中A为共价键并且t为1的由式(II)表示的化合物家族中一种特别有活性的化合物是以下化合物1表示的化合物：
(化合物1)
式(I)化合物和式(II)化合物可以从容易得到的材料以中等数目的合成步骤来合成。例如，流程1显示了化合物1的合成，并且说明生产式(II)化合物的通用方法，其中A为共价键，R2和R3相同，X2和X3相同。流程1进一步说明式(II)化合物的合成，其中X2和X3均为对三氟甲基，R2和R3均为甲基或氢。
流程1.
[14C]-化合物1从BOC-[14C]-Gly以25％总收率制备
在流程1中，将对三氟甲基苄醇与二琥珀酰亚胺碳酸酯反应，形成活化酯中间体，进而与N-ε-BOC-赖氨酸甲酯反应，得到化合物2(收率99％)。水解BOC保护基，随后与BOC-甘氨酸偶联，得到化合物3(收率96％)。酸解化合物3的BOC保护基，得到化合物4(收率99％)。将2当量的化合物4与间苯二酰二氯偶联，得到化合物5(收率68％)，相当于式(II)，其中R2和R3为甲基，X2和X3为对三氟甲基，A为共价键。用氢氧化锂水解化合物5，得到化合物1(收率93％)。
作为化合物1的类似物的具有其它R和X取代基的式(I)化合物和式(II)化合物的合成可以通过对流程1进行修改来实现，所述修改对于合成化学领域的技术人员而言是显而易见的。使用具有除对三氟甲基以外的取代基(例如相对于所述苄基CH2在邻位、间位或对位上的卤基、硝基或其它C1-C4全氟烷基)的苄醇或者使用具有除甲基以外的酯基的保护赖氨酸酯，将得到式(II)的其它化合物。
具有除1，3-苯基以外的Z基团的式(I)化合物的合成例如通过用其它二酰二氯化合物(例如二氯羰基双亚乙基、富马酰二氯、邻苯二甲酰二氯)取代流程1中的间苯二酰二氯来实现。或者，可以不使用所述酰基氯，而使用相应的酸，所述酸与合适胺的偶联可以通过本领域熟知的标准肽偶联技术来实现。本领域技术人员容易地认识到，用示于流程1和流程2的合成方法可以制备的其它化学物质取代物，可合成式(I)和式(II)中所示的所述化合物组的其它化合物。Boger等在J.Am.Chem.Soc.，123，1280-1288(2001)中介绍了相关化合物的合成和适用于合成式(I)化合物和式(II)化合物的有用化学策略。
通过对流程1所示方法进行修改，也可以合成式(II)化合物，其中A为共价键，t为1，或者R2与R3不同，或者X2与X3不同，或者R2/R3和X2/X3均不同，所述修改对于本领域技术人员是显而易见的。例如，可以将1当量的化合物4与间苯二酰二氯或任何合适的间苯二酰卤化物或活性酯反应，所述第二活化酰基可以序贯地与化合物4的类似物(具有不同的X基团，或者不同的R基团，或两者均不同)反应。同样，化合物4的两种类似物(具有不同的X基团，或者不同的R基团，或两者均不同)可以序贯地与间苯二酰二氯或同样活化的间苯二甲酸酯反应，得到具有不同的X和R基团的化合物1的其它类似物。
在以下流程2中，以化合物6和化合物7的合成为例说明其中A为氢、t为0的式(II)化合物的合成：
流程2
在流程2中，将流程1的化合物4与苯甲酰氯反应，得到化合物6(R2＝甲基；X2＝对三氟甲基)(收率90％)。用氢氧化锂水解6的酯基，得到化合物7(R2＝H，X2＝对三氟甲基)(收率88％)。
对在所述苄基上具有不同R基团(例如其它C1-C4烷基)和/或具有不同X取代基的化合物4的类似物进行苯甲酰化，得到A＝H和t＝0的式(II)的其它化合物。
另外，在流程2中说明化合物8(化合物6和化合物7的的无活性类似物)的合成，化合物8中与式(II)的甘氨酸单位连接的苯甲酰基部分被二甘醇酰胺置换。通过化合物4与二甘醇酸偶联，获得化合物9(收率77％)。
以下流程3说明化合物12，它是化合物1的无活性类似物，其中式(II)的对三氟甲基苄氧羰基被苯甲酰胺置换。
流程3
在本发明的一个方法方面，可以通过将所述化合物配制在药学上可接受的载体基质中来制备式(I)化合物和式(II)化合物的药用制剂。将包含所述活性式(I)化合物和式(II)化合物的药用组合物给予肿瘤患者，以减低或消除肿瘤生长。所述活性化合物可以通过注射或在规定时间内逐渐输注而胃肠外给予。虽然需要治疗的组织最通常通过腹膜内或皮下给药进行治疗，但是所述活性化合物也可以眼内、静脉内、肌内、滑膜内、腔内或透皮给予，以及可以通过蠕动式手段传递。
本文所用的术语“给予”本发明的化合物或组合物是指系统应用，例如需要采用口服、胃肠外途径给予，通过吸入喷雾给予、通过鼻腔、直肠或口腔含化途径给予或者局部给予含有常规无毒的药学上可接受的载体、辅料和溶媒的剂型单位制剂。本文所用的术语“胃肠外”包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节腔注射和输注技术。
所谓“药学上可接受的”，它是指这样的盐、酰胺和酯：在合理的医疗判断范围内、适用于接触人体组织和低等动物组织而没有过度的毒性、刺激性、变态反应等，而且具有合理的利益/风险比，有效用于治疗肿瘤和和血管生成相关疾病。
药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如S.M Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，66，1-19(1977)中详细介绍的药学上可接受的盐。典型的酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、醋酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、葡糖庚酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐等。典型的碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、钙盐、钾盐、镁盐等。
本文所用的术语“药学上可接受的载体”是指无毒的、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包胶囊材料或任何类型的辅助剂。可以用作药学上可接受的载体的所述材料的部分实例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羟甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二元醇类，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；Ringer氏溶液；乙醇和磷酸缓冲溶液以及其它在药用制剂中所用的无毒相容的物质。
根据配制者的判断，在所述组合物中也可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。药学上可接受的抗氧化剂的实例包括水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，例如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、镓酸丙酯、α-生育酚等；以及金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明药物或化合物的“治疗有效量”是指以适合于任何医学治疗的合适利益/风险比治疗肿瘤和血管生成相关疾病的所述化合物的足够量。然而，人们知道，本发明化合物和组合物的总日用剂量将由主治医师经合理的医疗判断决定。任何具体患者的具体治疗有效剂量水平取决于各种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度、使用的具体化合物活性、使用的具体组合物、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、给药时间、给药途径和所使用的具体化合物的排泄率、治疗持续时间、联合应用的药物或与所用具体化合物同时使用的药物以及医学领域熟知的类似因素。
本发明还提供单位剂型的药用组合物，所述药用组合物包含治疗有效量的一种或多种本发明化合物以及常规的药用载体。注射制剂，例如无菌注射用水性混悬剂或油状混悬剂可以按照已知的技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂进行配制。无菌注射制剂也可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液、混悬液或乳液，例如1，3-丁二醇溶液。其中可以使用的所述可接受的溶媒和溶剂是水、Ringer氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌非挥发性油类常规作为溶剂或悬浮介质使用。为此，可以使用任何刺激性小的非挥发性油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。
另外，在所述注射制剂中使用脂肪酸，例如油酸。所述注射制剂可以例如通过阻留细菌的滤膜过滤，或者在临用前可用无菌水或其它无菌注射介质溶解或分散的无菌固体组合物形式中掺入杀菌剂，可使注射制剂无菌。
为了延长药物的作用，通常需要减缓皮下注射或肌内注射的药物吸收。最常用的方式是通过注射水溶性差的结晶或无定形物质的混悬液来实现。那么药物的吸收速率取决于药物的溶解速率，而溶解速率又可能取决于药物的物理状态，例如晶体大小和晶型。延迟药物吸收的另一种方法是药物以油溶液或油混悬液给予。也可以通过使药物和生物可降解聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯形成微囊骨架，制备注射贮库型剂型。根据药物与聚合物的比例和所述聚合物的组成，可以控制药物释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚-原酸酯和聚酐类。还可将药物包埋在与机体组织相容的脂质体或微乳中，制备贮库型注射制剂。
可以通过使所述药物与适宜的非刺激性赋形剂例如可可脂和聚乙二醇混合，制备用于直肠给药的栓剂，所述赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此在直肠内熔融而释放出所述药物。
用于口服给药的固体剂型可包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂、prills和颗粒剂，在这样的固体剂型中，可以将所述活性化合物与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。根据常规实践，这样的剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如制片润滑剂和其它制片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。如果为胶囊剂、片剂和丸剂，所述剂型还可以包含缓冲剂。另外，还可用肠溶包衣和其它控释包衣剂制备片剂和丸剂。利用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的这类赋形剂，相似类型的固体组合物也可用作填充软明胶胶囊和填充硬明胶胶囊的填充物。
用于口服给药的液体剂型可以包含药学上可接受的、含有本领域常用的惰性稀释剂例如水的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。这样的组合物还可以包含辅料，例如湿润剂；乳化剂和悬浮剂；甜味剂、矫味剂和芳香剂。如果需要，可以将本发明化合物掺入到缓释或定向给药系统，例如聚合物骨架、脂质体和微球体。可以例如通过阻留细菌的滤膜过滤，或者在临用前可用无菌水或某些其它无菌注射介质溶解的无菌固体组合物形式中掺入杀菌剂，可使所述制剂无菌。所述活性化合物也可以为具有如上所述的一种或多种赋形剂的微囊化形式。
可以用包衣和壳体例如肠溶包衣和药物配制领域熟知的其它包衣剂制备片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂固体剂型。它们可以任选包含遮光剂，而且也可以为这样的组合物：它们任选以延迟方式仅在或优选在某部分肠道释放所述有效成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。用于局部给予或透皮给予本发明化合物的剂型还包括软膏剂、糊剂、乳油、洗液、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。可以使所述有效成分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何所需防腐剂或可能需要的缓冲剂进行混合。
在本发明的范围内也考虑了眼用制剂、滴耳剂、眼膏剂、粉剂和溶液剂。所述软膏剂、糊剂、乳油和凝胶剂除含有本发明的活性化合物外，还可以含有赋形剂，例如动物和植物的脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、皂土、硅酸、滑石粉和氧化锌或它们的混合物。
粉剂和喷雾剂除含有本发明化合物外，还可以含有赋形剂，例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉或这些物质的混合物。另外，喷雾剂还可以含有常规的抛射剂，例如含氯氟烃。
透皮贴剂具有提供使化合物控制释放到机体的附加优点。通过使所述化合物在适宜介质中溶解或分散，可以制备这样的剂型。也可使用吸收促进剂增加所述化合物通过皮肤。其速率可以或者受提供的速率控制膜控制或者通过使所述化合物在聚合物骨架或凝胶中分散而控制。
以与给药制剂匹配的方式和以治疗有效量给予含有所述活性化合物的组合物。给药量和给予时间取决于待治疗的宿主、宿主系统利用所述有效成分的能力以及所需治疗效应的程度。需要给予的所述有效成分的准确量取决于主治医师的判断，并且对于每个个体而言都是特有的。
本文公开了用于系统应用的合适剂量范围，所述剂量范围取决于给药途径。合适的给药方案也是可变化的，但通常为在初次给药后，以一种或多种预定间隔通过后续注射或其它给药途径重复给药。
本发明还提供可用于实施本文所述治疗方法的药用组合物。所述组合物含有上文所述的活性化合物以及药学上可接受的载体。
用于胃肠外给予本发明化合物或组合物的制剂包括无菌的水溶液或非水溶液剂、混悬剂和乳剂。非水溶剂的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄榄油和可注射的有机酯例如油酸乙酯。水性载体包括水、醇溶液/水溶液、乳液或混悬液，包括盐水和缓冲介质。原溶媒包括氯化钠溶液、Ringer氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸化Ringer氏或非挥发性油类。静脉内溶媒包括液体营养补充剂、电解质补充剂(例如基于Ringer氏葡萄糖的补充剂)等。也可以存在防腐剂和其它添加剂，例如抗菌剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等。
本发明的另一方面提供抑制MMP2与整联蛋白αvβ3相互作用、从而抑制肿瘤组织中的血管生成的方法。所述抑制方法包括给予所述宿主包含血管生成抑制量的上文所述化合物的组合物。通过使αvβ3与本发明化合物接触，抑制MMP2与αvβ3相互作用。
血管生成是从现有的宿主血管形成新血管网络，并且肿瘤生长超过1-2mm3需要血管生成。对于本发明的目的而言，只要血管生成和血管生成介导的病症得以缓解，则抑制血管生成。
给予宿主所述活性化合物的剂量范围取决于针对特定肿瘤或整联蛋白的具体活性化合物及其效力。无需过多实验，本领域技术人员可容易地确定具体活性化合物的准确剂量。所述宿主可以是任何哺乳动物。所述剂量应该大到足以产生所需治疗效应，其中血管生成和血管生成介导的病症得以缓解，并且通常是将所述活性化合物的血浆水平足以维持在以下范围内的量：约0.01微摩尔-约100微摩尔(μM)，优选约0.2μM-约20μM，更优选约1μM-约10μM。然而，所述剂量不应大到引起毒副作用。每公斤(kg)体重的剂量可以在每剂1-20mg的范围内变化，每日给予一剂或多剂，持续一天或数天或长期给予。
为了抑制血管生成，所述治疗有效量是足以在治疗的组织中产生可测量到的血管生成抑制的活性化合物的量，即血管生成抑制量或MMP2-αvβ3相互作用抑制量。可以通过本文所述的免疫组织化学或者通过本领域技术人员已知的其它方法，原位测定血管生成的抑制。
另外，本发明还提供可用于实施本文所述治疗方法的药用组合物。所述组合物含有上文定义的活性化合物以及药学上可接受的载体。
本发明还提供诱导肿瘤细胞凋亡的方法。该方法包括给予所述宿主治疗有效量的、足以引起肿瘤细胞凋亡的活性化合物。
对于本发明的目的而言，如果在治疗的靶肿瘤中观察到肿瘤细胞凋亡增加，则诱发了肿瘤细胞凋亡。通过本文所述方法或本领域熟知的方法，可以测定肿瘤细胞凋亡。
提供以下非限制性实施例说明本发明的各个方面。材料和方法
抗体细胞和试剂。CS-1仓鼠黑素瘤细胞和用人β3-整联蛋白亚基转染的CS-1细胞(β3CS-1细胞)先前已有描述(Cell，85，683-93(1996)；Cell，92，391-400(1998))。缀合辣根过氧化物酶(HRP)的单克隆抗体抗生物素mAb BN-34和抗肌动蛋白mAb AC-40得自Sigma(St.Louis，MO)。抗-von Willebrand Factor(vWF)多克隆抗体(pAb)得自DAKO(Glostrup，丹麦)。环肽cRGDfV和cRADfV和整联蛋白-αvβ3由MerckKGaA(Darmstadt，德国)慷慨提供。纯化proMMP2和整联蛋白-αvβ3由Chemicon International(Temecula，CA)提供。纯化活性MMP2得自Calbiochem(La Jolla，CA)。碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)由Scios(Mountain View，CA)友好提供。
合成[ 14 C]-化合物。通过对未标记材料以上描述流程(流程1)稍加改进，但使用N-BOC-[1-14C]-甘氨酸(55mCi/mmol，AmericanRadiolabeled Chemicals，St.Louis，MO)合成[14C]-标记的化合物1。对于4个步骤的流程，[14C]-化合物1的总收率为25％。实施例1.固相整联蛋白结合测定
将纯化整联蛋白在微量滴定孔上吸附过夜(1-5μg/ml，50μg孔)，然后用Caseinblocker(Pierce，Rockford，IL)封闭。在存在或不存在化合物1、化合物12、环RGD或RAD肽、或单独的缓冲溶媒的情况下，将在结合缓冲液(50mM Tris，pH8，150mM NaCl，1mM MgCl2，0.5mM MnCl2)中的纯化生物素化MMP2(bMMP2，3-5nM)加入到各孔中。对照孔不加入整联蛋白。生物素化玻连蛋白(bVN，1μg/ml)用作参比物。结合蛋白用HRP-抗生物素mAb检测，并且于450nm用3，3′，5，5′-四甲基联苯胺溶液(TMB；所述过氧化物酶的底物)(BioRad，Hercules，CA)进行定量。
为了评价化合物1直接结合整联蛋白，将αvβ3和α5β1(10μg/ml，50μl/孔)包被在Immulon-4微量滴定孔(Dynatech Laboratories，Chantilly，VA)上，基本被封闭后，与逐渐增量的[14C]-化合物1一起孵育，然后加入150μl含有0.1％吐温-20的结合缓冲液，吸出所有液体。分离干燥的各孔，然后将其浸渍在BetaMat液体闪烁混合剂(ICNBiochemicals，Costa Mesa，CA)中以供定量。根据该结合曲线，在存在和不存在25倍摩尔过量(75μl)的未标记化合物1或化合物12、或100μM环RGD或RAD肽的情况下，检查[14C]-化合物1的亚饱和浓度(3μM)。对照为bVN，如上所述进行使用和检测。实施例2.MMP2细胞结合测定和[ 3 H]-胶原蛋白IV降解测定
将CS-1细胞或β3CS-1细胞在含有以下成分的粘附缓冲成纤维细胞基础培养基(FBM)中于37℃孵育45分钟，然后洗涤，加入到[3H]-胶原蛋白IV包被的各孔中：仅含有4nM纯化活性MMP2或者组合有10μM化合物1或化合物12并且补充0.5％牛血清白蛋白(BSA)、0.4mM MnCl2和10μg/ml抑蛋白酶肽。用50μl 0.414mCi/ml[3H]-胶原蛋白IV(ICN Biochemicals，Costa Mesa，CA)将各孔包被过夜，充分洗涤直到在回收的洗涤溶液中的放射性达到本底值。或者，在不存在MMP2的情况下如上处理细胞，或者将所述MMP2溶液直接加到无细胞的各孔中，作为对照。根据液体闪烁计数器测定，通过测量释放到50μl培养基的放射性，对胶原蛋白IV的降解定量。为了评价生物素化MMP2与CS-1细胞的结合，将细胞悬浮于粘附缓冲液中，在存在或不存在10μM化合物1或化合物12的情况下，与12nMbMMP2一起于37℃孵育45分钟。随后洗涤细胞，然后裂解并且加工以供SDS-PAGE使用，用抗生物素mAb进行免疫印迹法。实施例3.鸡尿囊绒膜(CAM)血管生成测定
血管生成基本如前所述进行评价(Cell，85，683-93(1996)；Cell，92，391-400(1998))。用3μg/ml碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)刺激后，用20μl 3μM化合物1或化合物12处理10日龄鸡胚CAM。诱导后3天，用盲法评价对所述CAM定量。将各组的CAM合并，绞碎，用含有COMPLETE牌蛋白酶抑制剂混合剂、而不含有EDTA(Boehringer，Mannheim，德国)的50mM Tris、150nM NaCl、0.1％TritonX-100提取，然后通过信号识别蛋白体的受体法进行分析。实施例4.SDS-PAGE、免疫印迹法和信号识别蛋白体的受体法
免疫印迹法。等量的蛋白在还原条件下通过SDS-PAGE分离，然后电印迹至Immubilon-P膜(Millipore，Bedford，MD)上。将所述膜封闭，通过与抗原特异性第一抗体一起孵育，然后根据需要与HRP-缀合的第二抗体一起孵育，检测固定蛋白质。条带用化学发光底物PS-3(Luimigen，Inc.，Southfield，MI)显现。
信号识别蛋白体的受体法。如上所述制备鸡CAM裂解液，在不存在还原剂或煮沸的情况下，在用0.2％明胶包埋的聚丙烯酰胺凝胶上，分离相等量的蛋白质。所述凝胶先用2％Triton X-100洗涤，然后用水充分洗涤，最后在胶原蛋白酶缓冲液(50mM Tris 7.4，200mMNaCl，10mM CaCl2)中于37℃孵育过夜。通过用0.5％考马斯蓝染色所述凝胶，显现明胶分解活性。实施例5.肿瘤生长测定
通过移植5×106 CS-1细胞并且孵育7天，让原发性肿瘤在9日龄胚的CAM上生长。此时，将50mg这些肿瘤的切片在新鲜9日龄CAM上传代培养，让其植入24时，然后静脉内注射100μl 100μMHank氏平衡盐溶液(HBSS)中的试验化合物一次。单独的缓冲液用作对照。肿瘤总共孵育10天，收获并且无过量的附着基质组织，然后测定湿重并进行处理以供组织学检测使用。实施例6.免疫荧光测定
将速冻的CS-1肿瘤切片用4％低聚甲醛固定，用0.1％Triton X-100透化处理。切片用含有5％牛血清白蛋白(BSA)的磷酸缓冲盐溶液(PBS)封闭，然后用抗-vWF pAb染色，用Alexa 568-缀合的抗兔第二抗体显现。用MRC1024聚焦显微镜(BioRad，Hercules，CA)分析样品。血管密度用20X物镜对每个切片4个视野和每种条件4个肿瘤定量。实施例7.(S)-甲基6-(((叔丁氧基)羰基)氨基)-2-(4-三氟甲基)苄氧羰 基)己酸酯(2)
将N，N’-二琥珀酰亚胺碳酸酯(5.38g，21mmol)的乙腈(150ml)溶液用4-(三氟甲基)苄醇(2.87ml，21mmol)和Et3N(5.8ml，42mmol)处理，于25℃下搅拌。3小时后，将反应混合物加到装有N-ε-BOC-赖氨酸甲酯(4.2g，14mmol)的乙腈溶液的烧瓶中，再搅拌3小时。将溶剂蒸发，残余物溶于CH2Cl2(250ml)中，然后用10％盐酸水溶液(2x200ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)洗涤。经快速色谱(SiO2，3∶1CH2Cl2/EtOAc)，得到6.4g(99％)浅黄色油状物2：[α]D 25-8.9(c 5.6，CH3OH)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.57(d，J＝8.1Hz，2H)，7.39(d，J＝8.1Hz，2H)，5.70(d，J＝7.9Hz，1H)，5.13(m，2H)，4.71(m，1H)，4.28(m，1H)，3.67(s，3H)，3.03(m，2H)，1.78(m，1H)，1.64(m，1H)，1.46-1.32(m，4H)，1.35(s，9H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ172.9，156.2，155.8，140.4，130.1(q，J＝32.0Hz)，127.8，125.3，122.9(q J＝270.0Hz)，79.05，65.8，53.7，52.3，39.8，31.7，29.5，28.4，22.2；IR(膜)νmax3357，2952，1790，1745，1524cm-1；FABHRMS(NBA-NaI)m/z 463.2044(M+H+，C21H29F3N2O6理论值463.2056)。实施例8.(S)-甲基6-[2-(((叔丁氧基)羰基)氨基)乙酰氨基]-2-[(4-三氟 甲基)苄氧羰基)己酸酯(3)
将化合物2(2.7g，5.8mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液用4N HCl-二噁烷(10ml)处理，于25℃下搅拌20分钟。减压除去溶剂和过量的酸，将粗盐酸盐溶于DMF(50ml)中，用N-((叔丁氧基)羰基)甘氨酸(1.0g，5.8mmol)、1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(1.2g，6.4mmol)和i-Pr2NEt(2.0ml，11.6mmol)处理，于25℃下搅拌12小时。反应混合物用EtOAc(400ml)稀释，用10％盐酸水溶液(3×250ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(250ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到2.89g(96％)为白色泡沫状固体的化合物3：[α]D 25-10.4(c 2.5，CH3OH)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.59(m，2H)，7.45(m，2H)，6.19(m，1H)，5.51(m，1H)，5.13(m，2H)，4.32(m，2H)，3.74(s，3H)，3.73(m，2H)，3.26(m，2H)，1.81-1.39(m，6H)，1.44(s，9H)；13C NMR(CD3OD，100MHz)δ174.5，172，158.2，158.1，142.7，130.8(q，J＝31.8Hz)，128.8，126.3，125.5(q，J＝269.7Hz)，80.5，66.5，55.3，52.7，44.6，39.8，32.1，29.8，24.0；IR(膜)νmax 3320，2932，1721，1692，1326 cm-1；FABHRMS(NBA-CsI)m/z652.1234(M+Cs+，C23H32F3N3O7理论值652.1247)。实施例9.6-[2-(氨基)乙酰氨基]-2-[(4-三氟甲基)-苄氧羰基)己酸酯盐 酸盐(4)
将化合物3(350mg)的CH2Cl2(2ml)溶液用4N HCl-二噁烷(5.0ml)处理，于25℃下搅拌。0.5小时后，减压除去溶剂和过量的酸，得到300mg(99％)为浅黄色油状物的化合物4：[α]D 25-10.4(c 3.0，CH3OH)；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.65(d，J＝8.2Hz，2H)，5.18(d，J＝13.3Hz，1H)，5.16(d，J＝13.3Hz，1H)，4.16(m，1H)，3.70(s，3H)，3.65(s，2H)，3.21(d，J＝7.1Hz，2H)，1.84(m，1H)，1.68(m，1H)，1.54(m，2H)，1.42(m，2H)；13C NMR(CD3OD，100MHz)δ174.5，167.1，158.2，142.8，130.8(q，J＝31.8Hz)，128.8，126.3，125.5(q，J＝270.1Hz)，66.5，55.4，52.7，41.5，40.2，32.1，29.6，24.1；IR(膜)νmax3317，2954，1718，1684，1530，1327cm-1；MALDIFTMS(DHB)m/z 442.1586(M+Na+，C18H24F3N3O5理论值442.1566)。实施例10.N，N 1 -二[(5-(S)-(甲氧羰基)-5[((4-三氟甲基)-苄氧羰基)氨 基]戊基)甲酰胺基甲基]苯-1，3二甲酰胺(5)
将化合物4(2.05g，4.0mmol)的CH2Cl2(3.0ml)溶液用4N HCl-二噁烷(10.0ml)处理，于25℃下搅拌20分钟。减压除去溶剂和过量的酸，将粗盐酸盐悬浮于DMF(40ml)中，用间苯二酰二氯(400mg，2.0mmol)和i-Pr2NEt(1.4ml，8.0mmol)处理，于25℃下搅拌1小时。反应混合物用EtOAc(400ml)稀释，用10％盐酸水溶液(3×200ml)和5％饱和碳酸钠水溶液(200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。经快速色谱(SiO2，1∶4.5∶4.5 MeOH/CH2Cl2/EtOAc)，得到1.30g(68％)为黄色粉末的化合物5：[α]D 25-6.4(c 2.1，CH3OH)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.29(m，2H)，8.11(m，2H)，7.87(m，4H)，7.53(m，2H)，7.39(m，2H)，6.88(m，2H)，5.94(m，2H)，5.08(m，4H)，4.30(m，2H)，4.01(m，4H)，3.70(s，6H)，3.23(m，4H)，1.77(m，2H)，1.67(m，2H)，1.51(m，4H)，1.37(m，4H)；13C NMR(CD3OD，100MHz)δ174.6，171.5，169.3，158.3，142.7，135.3，13 1.6，30.8(q，J＝32.2)，129.8，128.8，127.6，126.3，125.5(q，J＝269.2)，66.5，55.4，52.7，44.1，40.0，32.1，29.8，24.1；IR(膜)νmax 3305，2951，1716，1651，1538cm-1；FABHRMS(NBA-CsI)m/z 1101.2398(M+Cs+，C44H50F6N6O12理论值1101.2445)。实施例11.N，N 1 -二-[(5-(S)-羧基-5-[((4-三氟甲基)苄氧羰基)氨基]-戊 基)甲酰胺基甲基]苯-1，3-二甲酰胺(1)
将化合物5(0.95g，0.98mmol)的THF-MeOH(8.0ml，3∶1)溶液用LiOH·H2O(165mg，3.9mmol)的H2O(2.0ml)处理，于0℃下搅拌。2小时后，通过加入10％HCl水溶液(20ml)猝灭反应物，混合物用EtOAc(3×50ml)萃取。将有机层合并，用饱和NaCl水溶液(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到0.86g(93％)为白色粉末的化合物1：[α]D 25-0.6(c 3.2，CH3OH)；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.40(m，1H)，8.03(dd，J＝1.8，7.8Hz，2H)，7.62(d，J＝8.1Hz，4H)，7.53(t，J＝6.1Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，4H)，5.16(d.，J.＝13.3Hz，2H)，5.13(d，J＝13.3Hz，2H)，4.12(m，2H)，4.00(s，4H)，3.22(t，J＝6.6Hz，4H)，1.85(m，2H)，1.70(m，2H)，1.55(m，4H)，1.37(m，4H)；13C NMR(CD3OD，100MHz)δ175.9，171.6，169.4，158.4，135.4，131.6，30.5(q，J＝31.8)，129.8，128.8，127.7，126.3，125.6(q，J＝268.7)；66.5，53.3，44.2，40.1，32.2，29.8，24.2；IR(膜)νmax 3334，2933，1718，1646，1631，1528cm-1；MALDIFTMS(DHB)m/z 963.2953(M+Na+，C42H46F6N6O12理论值963.2976)。实施例12.[ 14 C]-化合物(1)
将[1-14C]-甘氨酸(American Radiolabeled Chemicals，1.0 mCi，55mCi/mmol，0.018mmol)的0.1 N HCl溶液转移到4ml管形瓶中，在氮气流下除去溶剂。所得的残余物用NaHCO3(4.6mg，0.054mmol)的H2O(0.25ml)溶液和二叔丁基二碳酸酯(10.5ml，0.045mmol)的THF(0.25ml)溶液处理，于25℃下搅拌。12小时后，溶液变得均匀，用H2O(1.0ml)稀释，用乙醚(2×1.0ml)洗涤。然后通过加入10％HCl水溶液(0.5ml)，使水溶液酸化，用乙酸乙酯(4×1.0ml)萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，在氮气流下蒸发，得到2.9mg(92％)为白色膜状物的[1-14C]-N-BOC-甘氨酸。
将化合物2(50mg，0.11mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液用4N HCl-二噁烷(1ml)处理，于25℃下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(25ml)稀释，用10％Na2CO3水溶液(25ml)和饱和NaCl水溶液(25ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到为无色膜状物的去保护的甘氨酸。将该游离胺(4.5mg，0.013mmol)的DMF(0.2ml)溶液的一部分加入到4ml装有[1-14C]-N-BOC-甘氨酸(1.5mg，0.0085mmol)的管形瓶中，用i-Pr2NEt(2ml)和EDCI(5.0mg，0.026mmol)的二氯甲烷(0.1ml)溶液处理，于25℃下搅拌3小时。反应混合物用乙酸乙酯(2.0ml)稀释，用10％盐酸(3×1.0ml)、饱和Na2CO3水溶液(1.0ml)和饱和NaCl水溶液(1.0ml)洗涤，然后蒸发。经制备型薄层色谱(PTLC)(SiO2，EtOAc/CHCl3 1∶1)，得到1.8mg(41％)为白色膜状物的[14C]-化合物3。
4ml装有[14C]-化合物3(1.8mg，3.5mmol)的管形瓶用4N HCl-二噁烷(0.25ml)处理，于25℃下搅拌反应物0.5小时。在氮气流下蒸发溶剂和过量的酸，所得的粗盐酸盐用间苯二酰二氯(355mg，0.0018mmol)的CH2Cl2(0.1ml)溶液和i-Pr2NEt(2.4ml，0.014mmol)的CH2Cl2(0.05ml)溶液处理。于25℃下3小时后，反应混合物直接通过PTLC纯化(SiO2，MeOH/CHCl3/EtOAc 1∶9∶9)，得到1.2mg(71％)[14C]-化合物5。
将[14C]-化合物5(1.2mg)的THF-MeOH(0.2ml，1∶1)溶液用LiOH·H2O(0.4mg)的H2O(0.05ml)溶液在0℃下处理并搅拌1小时。反应混合物用甲醇(0.1ml)稀释，用Dowex 50WX-8酸性阳离子交换树脂(200mg)处理并搅拌1分钟。然后让混合物通过棉绒过滤，蒸发滤液，得到1.1mg(94％)相对活度约为110mCi/mmol的[14C]-化合物1。通过薄层色谱(TLC)比较，该化合物及其所有的合成中间体与相应的未标记物质相同。实施例13.(S)-甲基6-[2-(苯甲酰氨基)乙酰氨基]-2-[(4-三氟甲基)苄 氧羰基)己酸酯(6)
将化合物3(44mg，0.085mmol)的CH2Cl2(1.0ml)溶液用4N HCl-二噁烷(1.0ml)处理，于25℃下搅拌1小时。在氮气流下除去溶剂和过量的酸，将盐酸盐粗制品悬浮于CH2Cl2(0.8ml)中，用i-Pr2NEt(30μl，017mmol)和苯甲酰氯(11μl，0.094mmol)处理，于25℃下搅拌。2小时后，将反应混合物直接通过快速色谱纯化(SiO2，1∶9∶9MeOH/CH2Cl2/EtOAc)，得到40mg(90％)为白色粉末的化合物6：[α]D 25-2.7(c 0.70，CHCl3)；1H NMR(CD3OD，400 MHz)δ7.86(m，2H)，7.64(m，2H)，7.53(m，3H)，7.45(m，2H)，5.16(m，2H)，5.16(dd，J＝7.3，3.8Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.21(t，J＝5.6Hz，2H)，1.81(m，1H)，1.69(m，1H)，1.53(m 2H)，1.42(m，2H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ172.8，169.5，168.4，156.3，142.3，132.9，131.4，129.4(q，J＝32.2Hz)，128.0，127.1，126.7，126.3(q，J-269.0Hz)，124.8，65.1，53.6，51.6，42.6，38.4，30.6，28.1，22.2；IR(膜)νmax 3303，2923，1713，1651，1533cm-1；FABHRMS(NBA-CsI)m/z 656.0961(M+Cs，C25H25F3N3O6理论值656.0985)。实施例14.(S)-6-[2-(苯甲酰氨基)乙酰氨基]-2-[(4-三氟甲基)苄氧羰 基]己酸(7)
将化合物6(17mg，0.032mmol)的THF-MeOH(0.4ml，3∶1)溶液用溶于H2O(0.1ml)的LiOH·H2O(2.0mg，0.49mmol)处理，于0℃下搅拌2小时。通过加入浓HCl水溶液(5μl)猝灭反应混合物，用EtOAc(30ml)稀释，用水(2×15ml)洗涤。干燥(Na2SO4)并蒸发，得到1.45mg(88％)为白色粉末的化合物7：[α]D 25+2.6(c 0.6，CH3OH)；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.86(d，J＝7.2Hz，2H)，7.62(d，J＝8.2Hz，2H)，7.54(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(m，1H)，7.43(m，2H)，5.17(d，J＝13.2Hz，1H)，5.14(d，J-13.2Hz，1H)，4.14(m，1H)，4.04(s，2H)，3.25(m，2H)，1.88(m，1H)，1.71(m，1H)，1.52(m，2H)，1.44(m，2H)；13C NMR(CD3OD，125MHz)δ175.9，171.7，170.5，158.4，142.9，135.1，132.9，130.9(q，J＝32.4Hz)，129.5，128.9，128.5，126.3，125.7(q，J-269.0Hz)，66.5，55.4，44.1，40.1，32.3，29.9，24.2；IR(膜)νmax 3318，2935，1713，1644，1538，1326cm-1；MALDIFTMS m/z 532.1672(M+Na+，C24H26F3N3O6理论值532.1671)。实施例15.(S)-甲基6-[2-[(2-((羧甲基)甲氧基)乙酰氨基]乙酰氨基]- 2-[(4-三氟甲基)苄氧羰基]己酸酯(8)
将化合物3(57mg，0.11mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液用4N HCl-二噁烷(2ml)处理，于25℃下搅拌1小时。在氮气流下除去溶剂和过量的酸，将残余物溶于DMF(1ml)中，用二甘醇酸(16mg，0.12mmol)、EDCI(23mg，0.12mmol)和i-Pr2NEt(42μl，0.24mmol)处理，于25℃下搅拌。4小时后，将反应混合物倾至装有EtOAc(50ml)的分液漏斗中，用10％HCl水溶液(3×30ml)和饱和NaCl水溶液(30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到45mg(77％)为白色固体的一元酸化合物8：[α]D 25-7.5(c 1.8，CH3OH)；1H MR(CD3OD，400MHz)δ7.65(d，J＝5.2Hz，2H)，7.54(d，J＝5.3Hz，2H)，5.18(d，J＝9.0Hz，1H)，5.15(d，J＝9.0Hz，2H)，4.42(s，2H)，4.16(m，1H)，4.11(s，2H)，3.87(s，2H)，3.70(s，3H)，3.20(t，J＝4.5Hz，2H)，1.81(m，1H)，1.68(m，1H)，1.53(m，2H)，1.39(m，2H)；13C NMR(CD3OD，100MHz)δ174.5，173.7，172.5，171.2，158.2，142.6，130.9(q，J＝33.2Hz)，128.2，126.2，125.4(q，J＝270.1Hz)，71.3，69.0，66.5，55.3，52.7，42.9，39.9，32.0，29.7，23.9；IR(膜)νmax3315，2931，1725，1661，1538，1326cm-1；MALDIFTMS m/z 558.1686(M+Na+，C22H23F3N3O9理论值558.1673)。实施例16.(S)-甲基2-(苯甲酰氨基)-6-(((叔丁氧基)羰基)氨基)己酸 酯(9)
将N-ε-BOC-赖氨酸甲酯盐酸盐(5.05g，17mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液用苯甲酰氯(2.0ml，17mmol)和i-Pr2NEt(5.9ml，34mmol)处理，于25℃下搅拌。1小时后，反应混合物用10％HCl水溶液(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发至从CH2Cl2-己烷结晶的白色粉末，得到4.8g(78％)为白色晶状固体的化合物9：mp 108-109℃；[α]D 25-13.2(c5.8)，CH3OH)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.72(d，J＝7.4Hz，1H)，7.89(m，2H)，7.55(m，1H)，7.48(m，2H)，6.88(t，J-5.2Hz，1H)，4.42(m，1H)，3.64(s，3H)，2.93(m，2H)，1.81(m，2H)，1.41(m，4H)，1.37(s，9H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ172.9，166.7，155.6，133.8，131.5，128.3，127.6，77.4，52.8，51.9，40.8，30.2，29.2，28.3，23.2；IR(膜)νmax3335，2933，1740，1690，1647，1534cm-1；MALDIFTMS(DHB)m/z387.1895(M+Na+，C19H25N2O5理论值387.1890)。实施例17.(S)-甲基2-(苯甲酰氨基)-6-[2-(((叔丁氧基)羰基)氨基)乙 酰氨基]己酸酯(10)
将化合物9(4.4g，12.1mmol)的CH2Cl(5.0ml)溶液用4N HCl-二噁烷(10.0ml)处理，于25℃下搅拌3小时。减压除去溶剂和过量的酸，将残余物溶于DMF(150ml)中，用N-((叔丁氧基)羰基)甘氨酸(2.2g，12.1mmol)、PyBrOP(7.0g，15mmol)和i-Pr2NEt(8.4ml，48.4mmol)处理，于25℃下搅拌。12小时后，将反应混合物用EtOAc(500ml)稀释，用10％HCl水溶液(3×250ml)、5％Na2CO3水溶液(250ml)和饱和NaCl水溶液(250ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。经快速色谱(SiO2，EtOAc)，得到4.6(90％)为无色油状物的化合物10：[α]D 25-10.3(c 0.30，CH3OH)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.84(m，2H)，7.51(m，1H)，7.44(m，2H)，6.91(d，J-7.6Hz，1H)，6.35(brt，J-5.3Hz，1H)，5.22(m，1H)，4.76(m，1H)，3.76(s，3H)，3.70(brt，J-6.3Hz，4H)，3.26(m，2H)，1.95(m，1H)，1.84(m，1H)，1.57-1.30(m，4H)，1.41(s，9H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ173.0，169.7，167.3，156.5，133.7，131.8，128.6，127.2，81.8，52.5，52.3，44.3，38.7，32.0，28.9，28.3，22.4；IR(膜)νmax3318，2954，1718，1647，1535，1491cm-1；MALDIFTMS m/z 444.2108(M+Na+，C21H31N3O6理论值444.2110)。实施例18.N，N’-二[N-(5-(S)-((苯甲酰基)氨基)-5-(甲氧羰基)戊基)甲 酰胺基甲基]苯-1，3-二甲酰胺(11)
将化合物10(4.4g，10.4mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液用4.0 N HCl-二噁烷(20ml)处理，于25℃下搅拌1小时。减压除去溶剂和过量的酸，将残余物溶于CH2Cl2(50ml)中，用Et2N(5.8ml，42mmol)和间苯二酰二氯(1.06g，5.2mmol)处理，于25℃下搅拌。16小时后，反应混合物用10％盐酸水溶液(50ml)洗涤并蒸发至黄色油状物。经快速色谱(SiO2，5∶5∶2 EtOAc/CH2Cl2/MeOH)，得到2.5g(62％)为白色泡沫状固体的化合物11：[α]D 25-8.0(c 4.8，CH3OH)；1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.37(s，1H)，8.00(m，2H)，7.84(m，4H)，7.52(m，3H)，7.44(m，4H)，4.58(m，2H)，3.99(2s，4H)；3.72(s，6H)，3.22(m，4H)，1.99-1.83(m，4H)，1.59-1.40(m，8H)；13C NMR(CD3OD，100MHz)δ174.2，171.5，170.2，169.0，135.0，134.8，132.8，131.5，129.4，128.4，127.6，54.3，52.7，44.2，40.1，31.7，29.8，24.3；IR(膜)νmax 3304，2950，1738，1650，1644，1538cm-1；MALDIFTMS m/z 795.3332(M+Na+，C40H45N6O10理论值795.3330)。实施例19.N，N’-二[N-(5-(S)-((苯甲酰基)氨基)-5-(羧基)戊基)甲酰胺 基甲基]苯-1，3-二甲酰胺(12)
将化合物11(1.1g，1.4mmol)的MeOH-THF(20ml，1∶1)溶液用溶于H2O(10ml)的LiOH·H2O(240mg，5.7mmol)处理，于0℃下搅拌1小时。1小时后，蒸发反应溶剂，残余物重新溶于H2O(10ml)中，并让其冷却至0℃。加入浓HCl水溶液(0.47ml，5.7mmol HCl)，将沉淀的固体过滤，用水(50ml)洗涤，得到0.78g(73％)为白色粉末的化合物12：[α]D 25-2.6(c 0.35，CH3OH)；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.38(m，1H)，8.02(m，2H)，7.84(m，4H)，7.55-7.48(m，3H)，7.42(m，4H)，4.56(m，2H)，4.00和3.99(2s，4H)，3.26(m，4H)，1.99-1.83(m，4H)，1.63-1.45(m，8H)；13C NMR(CD3OD，100MHz)δ175.5，171.9，170.4，169.2，135.0，134.9，132.8，131.7，129.8，129.5，128.5，127.7，54.4，44.0，40.2，31.7，29.6，24.3；IR(膜)νmax 3280，2923，1718，1641，1536cm-1；MALDIFTMS(DHB)m/z 767.3005(M+Na+，C38H44N6O10理论值767.3017)。结果和讨论
化合物1破坏整联蛋白αvβ3和MMP2之间的RGD非依赖性相互作用。最近的观察表明，MMP2的羧基端血红素结合蛋白样结构域可以干扰MMP2与整联蛋白αvβ3的结合并因此阻断血管生成，从而使我们寻找该相互作用的有机抑制剂，所述有机抑制剂可能更适合于治疗性给予。为了鉴定MMP2和整联蛋白αvβ3之间结合性相互作用的特异性抑制剂，用固定化整联蛋白和生物素化MMP2进行固相受体结合测定。虽然cRGDfV肽抑制αvβ3与其胞外基质配体玻连蛋白(VN；图2A)的相互作用，但是发现在该系统中纯化MMP2的结合完全与RGD无关，其证据是cRGDfV对MMP2与整联蛋白αvβ3结合的没有作用。重要的是，化合物1完全消除MMP2的结合，但是不消除VN的结合，说明化合物1对MMP2和αvβ3之间相互作用是特异性的。此外，MMP2和金属蛋白酶2(TIMP2)的组织抑制剂之间的结合不会被化合物1抑制，支持了下述论点：所述化合物1的效应仅限于MMP2和整联蛋白αvβ3之间的结合相互作用，说明TIMP2上的MMP2 PEX结构域和整联蛋白αvβ3的结合部位之间的专一性。重要的是注意到，对照化合物和对照肽cRADfV都不干扰MMP2与整联蛋白αvβ3结合(图2A)。
化合物1与整联蛋白αvβ3直接结合而不与MMP2结合
。为了进一步阐明化合物1的作用机制，用固定化αvβ3和[14C]-标记的化合物1和作为对照的生物素化VN进行另外的固相受体结合测定。图2B可见，在固相受体结合测定中，化合物1与整联蛋白αvβ3直接结合。该相互作用是剂量依赖性的、可饱和的和特异性的，说明化合物1与不相关的对照整联蛋白α5β1的最小程度相互作用(图2B)。事实上，在较高浓度的化合物下观测到与整联蛋白α5β1可忽略不计的结合(数据未显示)。另外，当MMP2被包被到微量滴定孔时，没有观测到化合物1的结合(数据未显示)，表明在所述MMP2/整联蛋白αvβ3结合测定中观测到的效应是由于化合物1与整联蛋白αvβ3结合引起的。重要的是，该相互作用被25倍摩尔过量的未标记化合物1抑制，而不被相关对照化合物12抑制(图2C)。此外，根据cRGDfV肽不能抑制放射性标记的化合物1与整联蛋白αvβ3的相互作用所证实的，甚至在相同系统中cRGDfV完全消除bVN与固定化整联蛋白的结合，说明化合物1以RGD非依赖性方式与整联蛋白αvβ3结合(图2D)。证实对照肽cRADfV为所述结合抑制特异性的对照。因此，相对于与MMP2的结合，化合物1与αvβ3结合具有相当的特异性、选择性而缺乏对RGD抑制的敏感性。
有趣的是，在所述固相结合测定中，化合物6即其中A为氢、n为0、X1为对三氟甲基和R1为甲基的式(II)化合物比化合物1的活性略低，而缺乏与所述甘氨酸单位偶联的苯基的化合物8是无活性的。该结果表明，所述苯环是抑制剂式(II)化合物的抑制活性的基本结构特征，并且还说明至少一个取代甘氨酰赖氨酸单位对于该类抑制剂的抗血管生成活性是必需的。
通过MMP2的细胞介导性胶原蛋白IV降解被化合物1阻断。先前已说明阻止MMP2与黑素瘤细胞上的整联蛋白αvβ3结合可抑制细胞介导的胶原蛋白IV以αvβ3依赖性方式降解。因此，我们评价表达或缺乏αvβ3的黑素瘤细胞是否可以利用活化MMP2降解固定化[3H]胶原蛋白IV。重要的是，细胞不产生可检测量的内源性MMP2。尽管两种细胞类型均能够降解一定水平的基础胶原蛋白，但是只有B3-转染的CS-1细胞能够利用外源性MMP2，证实与纯化MMP2预孵育后，明显更多的放射性底物被释放到培养基中(图3A)。MMP2处理增强的底物降解被化合物1包含物特异性地消除，而化合物12的效应可忽略不计(图3A)。重要的是，化合物1对细胞介导的胶原蛋白降解的影响不是由于对MMP2活性的直接抑制引起的，因为在没有细胞的情况下纯化的活性MMP2仍能够降解固定化[3H]胶原蛋白IV，而与化合物1或化合物12的存在与否无关。为了证明图3A中观测到的细胞介导的胶原蛋白降解降低是MMP2与细胞表面整联蛋白αvβ3相互作用被化合物1抑制的结果，在生物素化MMP2结合测定中，检测了CS-1细胞及其携带αvβ3的对等物。与预期的一样，所述β3-阴性CS-1细胞能够结合一定水平的MMP2，然而其结合能力不能被存在的任何所述化合物消除(图3B)。相反，β3CS-1细胞结合明显更大量的MMP2，这种增强的MMP2结合被化合物1特异性地抑制。事实上，根据用抗肌动蛋白mAb染色证明，校准加样的条带时，化合物1使MMP2与β3CS-1细胞的结合有效地降低至不存在αvβ3时所观测到的水平(即原代CS-1细胞)(图3B，条带2)。
化合物1破坏体内的血管生成，而不抑制MMP2活化。先前已经表明αvβ3/MMP2相互作用被外源性地应用重组MMP2 PEX结构域的抑制减少动物模型中的血管生成。因此，我们检测了化合物1对10日龄鸡CAM的生长因子诱导的血管生成的影响。将化合物1应用到用碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)刺激的CAM上几乎完全消除对该刺激应答的新血管的发生(图4A和4B)，而对照化合物12在这一方面却无效。重要的是，化合物1对血管生成性浸润的消除与MMP2活化的抑制无关，因为在来源于经处理的和未经处理的鸡胚的CAM组织中检测到相等水平的活性MMP2(62kDa)(图4C)。这与外源MMP2 PEX结构域的作用完全相反，所述作用在该系统中抑制MMP2的活化。这些数据与化合物1特异性地干扰MMP2与整联蛋白αvβ3的结合而不直接影响MMP2活化的构思相一致。事实上，在CAM裂解液中观测到的MMP2的总体水平也不受化合物1处理的影响，排除了在所述生血管组织中MMP2表达水平的潜在效应(图4C)。这些结果表明，如图3B所示，化合物1的抗血管生成效应可能是由于抑制MMP2与细胞表面的整联蛋白αvβ3结合所致。这些数据也说明在该系统中完全活化的MMP2不是用于血管生成，除非其与细胞表面的整联蛋白αvβ3偶联。
化合物1消除体内的肿瘤生长。已经表明在众多系统中破坏血管生成抑制肿瘤生长。因此，通过抑制MMP阻断内皮细胞的侵袭特性抑制血管生成以及动物模型的肿瘤生长。事实上，已经显示许多MMP抑制剂具有用作抗人血管生成药的前景。因此，我们评价与在本研究中观察到的MMP2/αvβ3相互用作的阻断相关的血管生成的抑制是否足以抑制αvβ3阴性肿瘤的生长。应用αvβ3阴性肿瘤使得可以评价化合物1对血管αvβ3的选择性作用。如图5A所示，在鸡CAM上移植的αvβ3阴性CS-1黑素瘤肿瘤的生长被一次静脉内(IV)注射化合物1有效地阻滞，肿瘤重量亦降低(图5B)。可能这种效应不是由于化合物1对所述肿瘤的直接作用引起的，因为该项测定中所用的黑素瘤细胞缺乏整联蛋白αvβ3。事实上，它们的体外生长不受与所述化合物共培养的影响(数据未显示)。表面血管系统(图5A)以及以及总血管密度(图5C)的明显减少也见于已经用化合物1处理过的肿瘤。重要的是，肿瘤血管系统的这种减少与所述肿瘤块内有效细胞死亡相关，同时在所述测定的10天时间内对照肿瘤重量增加的6倍。
前面的说明和实施例是说明性的，而不是限制性的。在本发明的精神和范围内的其它变化对于本领域技术人员而言是可能的并且本身是显而易见的。
Claims (40)
1.一种以下结构的化合物：
其中G1和G2各自独立为-NH-C(O)-O-R1、-NH-C(O)-O-(CH2)v-(C6H4)-X1、-NH-C(O)-NH-(CH2)v-(C6H4)-X1、-O-C(O)-NH-(CH2)v-(C6H4)-X1、-O-C(O)-O-(CH2)v-(C6H4)-X1或-NH-C(O)-CH2-(C6H4)-X1；Y1和Y2各自独立为OH、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、苯基、苄基或-NH2；R1为C1-C4烷基；X1为卤基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4全氟烷基；Z为-C≡C-、-C6H4-、顺式-CH＝CH-、反式-CH＝CH-、顺式-CH2-CH＝CH-CH2-、反式-CH2-CH＝CH-CH2-、1，4-萘基、顺式-1，3-环己基、反式-1，3-环己基、顺式-1，4-环己基或反式-1，4-环己基；A为H或共价键；m和n各自独立为0或1数值的整数；t为0或1数值的整数；v为1或2数值的整数；条件是当A为H时，t为0；当A为共价键时，t为1；当m为0时，Y1为C1-C4羟烷基；当n为0时，Y2为C1-C4羟烷基。
2.权利要求1的化合物，其中G1和G2为-NH-C(O)-O-(CH2)y-(C6H4)-X1，A为共价键，v为1。
3.权利要求2的化合物，其中X1为三氟甲基。
4.权利要求2的化合物，其中Y1和Y2为OH，m为1，n为1。
5.一种以下结构的化合物：其中R2和R3各自独立为H、C1-C4烷基、苯基或苄基；X2和X3各自独立为卤基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或C1-C4全氟烷基；A为H或共价键；t为0或1数值的整数；条件是当A为H时，t为0；当A为共价键时，t为1。
6.权利要求5的化合物，其中X2和X3中至少一个为对三氟甲基，A为共价键。
7.权利要求5的化合物，其中R2和R3中至少一个为H，A为共价键。
8.权利要求5的化合物，其中R2和R3中至少一个为甲基，A为共价键。
9.权利要求5的化合物，其中X2和X3各自为对三氟甲基，R2和R3各自为甲基，A为共价键。
10.权利要求5的化合物，其中R2为H，A为H。
11.权利要求5的化合物，其中R2为甲基，A为H。
12.权利要求5的化合物，其中X2为对三氟甲基，R1为H，A为H。
13.一种以下结构的化合物：
14.一种在药学上可接受的载体中包含以下结构的化合物的药用制剂：
其中G1和G2各自独立为-NH-C(O)-O-R1、-NH-C(O)-O-(CH2)v-(C6H4)-X1、-NH-C(O)-NH-(CH2)v-(C6H4)-X1、-O-C(O)-NH-(CH2)v-(C6H4)-X1、-O-C(O)-O-(CH2)v-(C6H4)-X1或-NH-C(O)-CH2-(C6H4)-X1；Y1和Y2各自独立为OH、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、苯基、苄基或-NH2；R1为C1-C4烷基；X1为卤基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4全氟烷基；Z为-C≡C-、-C6H4-、顺式-CH＝CH-、反式-CH＝CH-、顺式-CH2-CH＝CH-CH2-、反式-CH2-CH＝CH-CH2-、1，4-萘基、顺式-1，3-环己基、反式-1，3-环己基、顺式-1，4-环己基或反式-1，4-环己基；A为H或共价键；m和n各自独立为0或1数值的整数；t为0或1数值的整数；v为1或2数值的整数；条件是当A为H时，t为0；当A为共价键时，t为1；当m为0时，Y1为C1-C4羟烷基；当n为0时，Y2为C1-C4羟烷基。
15.权利要求14的药用制剂，其中G1和G2为-NH-C(O)-O-(CH2)v-(C6H4)-X1，A为共价键，v为1。
16.权利要求15的药用制剂，其中X1为三氟甲基。
17.权利要求15的药用制剂，其中Y1和Y2为OH，m为1，n为1。
18.权利要求15的药用制剂，其中X2为对三氟甲基，R1为H，A为H。
19.一种在药学上可接受的载体中包含以下结构的化合物的药用制剂：
20.一种抑制宿主体内肿瘤生长的方法，所述方法包括给予需要这种抑制作用的宿主治疗有效量的下式化合物：
其中G1和G2各自独立为-NH-C(O)-O-R1、-NH-C(O)-O-(CH2)v-(C6H4)-X1、-NH-C(O)-NH-(CH2)v-(C6H4)-X1、-O-C(O)-NH-(CH2)v-(C6H4)-X1、-O-C(O)-O-(CH2)v-(C6H4)-X1或-NH-C(O)-CH2-(C6H4)-X1；Y1和Y2各自独立为OH、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、苯基、苄基或-NH2；R1为C1-C4烷基；X1为卤基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4全氟烷基；Z为-C≡C-、-C6H4-、顺式-CH＝CH-、反式-CH＝CH-、顺式-CH2-CH＝CH-CH2-、反式-CH2-CH＝CH-CH2-、1，4-萘基、顺式-1，3-环己基、反式-1，3-环己基、顺式-1，4-环己基或反式-1，4-环己基；A为H或共价键；m和n各自独立为0或1数值的整数；t为0或1数值的整数；v为1或2数值的整数；条件是当A为H时，t为0；当A为共价键时，t为1；当m为0时，Y1为C1-C4羟烷基；当n为0时，Y2为C1-C4羟烷基。
21.权利要求20的抑制肿瘤生长的方法，其中G1和G2为-NH-C(O)-O-(CH2)v-(C6H4)-X1，A为共价键，v为1。
22.权利要求21的抑制肿瘤生长的方法，其中X1为三氟甲基。
23.权利要求21的抑制肿瘤生长的方法，其中Y1和Y2为OH，m为1，n为1。
24.按照权利要求20的抑制肿瘤生长的方法，其中所述给药包括腹膜内、皮下、静脉内、透皮、滑膜内、肌内或口服给药。
25.一种抑制宿主体内肿瘤生长的方法，所述方法包括给予需要这种抑制作用的宿主治疗有效量的下式化合物：
26.按照权利要求25的抑制肿瘤生长的方法，其中所述给药包括腹膜内、皮下、静脉内、透皮、滑膜内、肌内或口服给药。
27.一种抑制肿瘤组织中血管生成的方法，所述方法包括给予所述肿瘤组织血管生成抑制有效量的下式化合物：其中G1和G2各自独立为-NH-C(O)-O-R1、-NH-C(O)-O-(CH2)v-(C6H4)-X1、-NH-C(O)-NH-(CH2)v-(C6H4)-X1、-O-C(O)-NH-(CH2)v-(C6H4)-X1、-O-C(O)-O-(CH2)v-(C6H4)-X1或-NH-C(O)-CH2-(C6H4)-X1；Y1和Y2各自独立为OH、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、苯基、苄基或-NH2；R1为C1-C4烷基；X1为卤基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4全氟烷基；Z为-C≡C-、-C6H4-、顺式-CH＝CH-、反式-CH＝CH-、顺式-CH2-CH＝CH-CH2-、反式-CH2-CH＝CH-CH2-、1，4-萘基、顺式-1，3-环己基、反式-1，3-环己基、顺式-1，4-环己基或反式-1，4-环己基；A为H或共价键；m和n各自独立为0或1数值的整数；t为0或1数值的整数；v为1或2数值的整数；条件是当A为H时，t为0；当A为共价键时，t为1；当m为0时，Y1为C1-C4羟烷基；当n为0时，Y2为C1-C4羟烷基。
28.权利要求27的方法，其中G1和G2为-NH-C(O)-O-(CH2)v-(C6H4)-X1，A为共价键，v为1。
29.权利要求28的方法，其中X1为三氟甲基。
30.权利要求28的方法，其中Y1和Y2为OH，m为1，n为1。
31.按照权利要求27的抑制肿瘤生长的方法，其中所述给药包括腹膜内、皮下、静脉内、透皮、滑膜内、肌内或口服给药。
32.一种诱导肿瘤细胞凋亡的方法，所述方法包括给予所述肿瘤细胞治疗有效量的下式化合物：
其中G1和G2各自独立为-NH-C(O)-O-R1、-NH-C(O)-O-(CH2)v-(C6H4)-X1、-NH-C(O)-NH-(CH2)v-(C6H4)-X1、-O-C(O)-NH-(CH2)v-(C6H4)-X1、-O-C(O)-O-(CH2)v-(C6H4)-X1或-NH-C(O)-CH2-(C6H4)-X1；Y1和Y2各自独立为OH、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、苯基、苄基或-NH2；R1为C1-C4烷基；X1为卤基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4全氟烷基；Z为-C≡C-、-C6H4-、顺式-CH＝CH-、反式-CH＝CH-、顺式-CH2-CH＝CH-CH2-、反式-CH2-CH＝CH-CH2-、1，4-萘基、顺式-1，3-环己基、反式-1，3-环己基、顺式-1，4-环己基或反式-1，4-环己基；A为H或共价键；m和n各自独立为0或1数值的整数；t为0或1数值的整数；v为1或2数值的整数；条件是当A为H时，t为0；当A为共价键时，t为1；当m为0时，Y1为C1-C4羟烷基；当n为0时，Y2为C1-C4羟烷基。
33.权利要求32的方法，其中G1和G2为-NH-C(O)-O-(CH2)v-(C6H4)-X1，A为共价键，v为1。
34.权利要求33的方法，其中X1为三氟甲基。
35.权利要求33的方法，其中Y1和Y2为OH，m为1，n为1。
36.按照权利要求32的抑制肿瘤生长的方法，其中所述给药包括腹膜内、皮下、静脉内、透皮、滑膜内、肌内或口服给药。
37.一种抑制MMP2与宿主细胞整联蛋白αvβ3相互作用的方法，所述方法包括使所述整联蛋白与相互作用抑制量的下式化合物接触：
其中G1和G2各自独立为-NH-C(O)-O-R1、-NH-C(O)-O-(CH2)v-(C6H4)-X1、-NH-C(O)-NH-(CH2)v-(C6H4)-X1、-O-C(O)-NH-(CH2)v-(C6H4)-X1、-O-C(O)-O-(CH2)v-(C6H4)-X1或-NH-C(O)-CH2-(C6H4)-X1；Y1和Y2各自独立为OH、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、苯基、苄基或-NH2；R1为C1-C4烷基；X1为卤基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4全氟烷基；Z为-C≡C-、-C6H4-、顺式-CH＝CH-、反式-CH＝CH-、顺式-CH2-CH＝CH-CH2-、反式-CH2-CH＝CH-CH2-、1，4-萘基、顺式-1，3-环己基、反式-1，3-环己基、顺式-1，4-环己基或反式-1，4-环己基；A为H或共价键；m和n各自独立为0或1数值的整数；t为0或1数值的整数；v为1或2数值的整数；条件是当A为H时，t为0；当A为共价键时，t为1；当m为0时，Y1为C1-C4羟烷基；当n为0时，Y2为C1-C4羟烷基。
38.权利要求37的方法，其中G1和G2为-NH-C(O)-O-(CH2)v-(C6H4)-X1，A为共价键，v为1。
39.权利要求38的方法，其中X1为三氟甲基。
40.权利要求38的方法，其中Y1和Y2为OH，m为1，n为1。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19226000P | 2000-03-27 | 2000-03-27 | |
| US60/192,260 | 2000-03-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1441777A true CN1441777A (zh) | 2003-09-10 |
| CN1229339C CN1229339C (zh) | 2005-11-30 |
Family
ID=22708924
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB01809743XA Expired - Fee Related CN1245967C (zh) | 2000-03-27 | 2001-03-27 | 化合物的制药用途 |
| CNB018097448A Expired - Fee Related CN1229339C (zh) | 2000-03-27 | 2001-03-27 | 抑制血管生成和肿瘤生长的化合物，含有该化合物的药用制剂，以及该化合物的制药用途 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB01809743XA Expired - Fee Related CN1245967C (zh) | 2000-03-27 | 2001-03-27 | 化合物的制药用途 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1272173A4 (zh) |
| JP (2) | JP2003528850A (zh) |
| KR (2) | KR100776185B1 (zh) |
| CN (2) | CN1245967C (zh) |
| AU (4) | AU2001249499B2 (zh) |
| CA (3) | CA2403871C (zh) |
| CZ (2) | CZ20023509A3 (zh) |
| HU (2) | HUP0301621A3 (zh) |
| MX (2) | MXPA02009510A (zh) |
| NO (2) | NO328969B1 (zh) |
| PL (2) | PL205134B1 (zh) |
| RU (2) | RU2269339C2 (zh) |
| SK (2) | SK14842002A3 (zh) |
| WO (2) | WO2001072297A1 (zh) |
| ZA (2) | ZA200208628B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA200602347B (en) | 2003-10-23 | 2007-09-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Controlled release sterile injectable aripiprazole formulation and method |
| UA97286C2 (ru) | 2007-07-31 | 2012-01-25 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Способ изготовления суспензии арипипразола и лиофилизированного состава |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8311286D0 (en) * | 1983-04-26 | 1983-06-02 | Searle & Co | Carboxyalkyl peptide derivatives |
| JPH05125029A (ja) * | 1991-11-06 | 1993-05-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規なアミド化合物又はその塩 |
| GB9308695D0 (en) * | 1993-04-27 | 1993-06-09 | Celltech Ltd | Peptidyl derivatives |
| GB9405076D0 (en) * | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Inst Of Ophtalmology | A medical use of matrix metalloproteinase inhibitors |
| AUPO104496A0 (en) * | 1996-07-17 | 1996-08-08 | Biomolecular Research Institute Limited | Angiogenic inhibitory compounds |
| JP2002514180A (ja) * | 1996-09-04 | 2002-05-14 | ワーナー―ランバート・コンパニー | マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害するための化合物およびその方法 |
| US6653087B1 (en) * | 1997-02-07 | 2003-11-25 | The Scripps Research Institute | Convergent synthesis of combinatorial library |
| JP2002509881A (ja) * | 1998-03-27 | 2002-04-02 | ジェネンテク・インコーポレイテッド | Ｃｄ１１／ｃｄ１８接着レセプター媒介疾患の治療用アンタゴニスト |
-
2001
- 2001-03-27 JP JP2001570612A patent/JP2003528850A/ja active Pending
- 2001-03-27 JP JP2001570258A patent/JP2003528140A/ja not_active Withdrawn
- 2001-03-27 CN CNB01809743XA patent/CN1245967C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-27 KR KR1020027012720A patent/KR100776185B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-27 SK SK1484-2002A patent/SK14842002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-03-27 AU AU2001249499A patent/AU2001249499B2/en not_active Ceased
- 2001-03-27 EP EP01922734A patent/EP1272173A4/en not_active Withdrawn
- 2001-03-27 AU AU5101801A patent/AU5101801A/xx active Pending
- 2001-03-27 PL PL366316A patent/PL205134B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-27 CZ CZ20023509A patent/CZ20023509A3/cs unknown
- 2001-03-27 HU HU0301621A patent/HUP0301621A3/hu unknown
- 2001-03-27 SK SK1485-2002A patent/SK14852002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-03-27 CZ CZ20023510A patent/CZ20023510A3/cs unknown
- 2001-03-27 AU AU2001251018A patent/AU2001251018B2/en not_active Ceased
- 2001-03-27 RU RU2002128736/15A patent/RU2269339C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-27 CA CA2403871A patent/CA2403871C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-27 RU RU2002128751/04A patent/RU2276133C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-27 CN CNB018097448A patent/CN1229339C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-27 MX MXPA02009510A patent/MXPA02009510A/es active IP Right Grant
- 2001-03-27 CA CA002403630A patent/CA2403630C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-27 CA CA002659030A patent/CA2659030A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-27 AU AU4949901A patent/AU4949901A/xx active Pending
- 2001-03-27 HU HU0301797A patent/HUP0301797A3/hu unknown
- 2001-03-27 KR KR1020027012724A patent/KR100767616B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-27 PL PL01358272A patent/PL358272A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-27 MX MXPA02009504A patent/MXPA02009504A/es active IP Right Grant
- 2001-03-27 EP EP01924359A patent/EP1276713A4/en not_active Ceased
- 2001-03-27 WO PCT/US2001/009785 patent/WO2001072297A1/en active IP Right Grant
- 2001-03-27 WO PCT/US2001/009756 patent/WO2001072699A1/en active IP Right Grant
-
2002
- 2002-09-24 NO NO20024578A patent/NO328969B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-09-24 NO NO20024576A patent/NO20024576L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-10-24 ZA ZA200208628A patent/ZA200208628B/en unknown
- 2002-10-24 ZA ZA200208626A patent/ZA200208626B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102781236B (zh) | 喹硫平的氨基酸缀合物、其制备和使用方法 | |
| CN105246889B (zh) | 氟化整联蛋白拮抗剂 | |
| CN106008488B (zh) | 氰基吲哚类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN105017187A (zh) | 用于治疗皮肤病症或疾病状态的tofa类似物 | |
| CN102030700B (zh) | 苯甲酰胺基羧酸类化合物及其制法和药物用途 | |
| CN104602690A (zh) | 用于治疗骨关节炎的ddr2抑制剂 | |
| CN104797591A (zh) | 氟化环氧酮系化合物及其作为蛋白酶体抑制剂的用途 | |
| CN107530352A (zh) | 使用茚满乙酸衍生物治疗肝病的方法 | |
| RU2212404C2 (ru) | Производные индола и фармацевтические композиции, включающие их | |
| CN102656166A (zh) | 甲基2-((r)-(3-氯苯基)((r)-l-((s)-2-(甲基氨基)-3-((r)-四氢-2h-吡喃-3-基)丙基氨甲酰基)的结晶盐 | |
| CN104955806B (zh) | 用于治疗骨关节炎的作为聚蛋白聚糖酶抑制剂的取代羧酸衍生物 | |
| CN1229339C (zh) | 抑制血管生成和肿瘤生长的化合物，含有该化合物的药用制剂，以及该化合物的制药用途 | |
| CN102015697A (zh) | 酰胺衍生物以及含有该酰胺衍生物的药物组合物 | |
| CN109879840B (zh) | 4-哌嗪甲基-7-羟基苯并呋喃类化合物及其医药用途 | |
| EP3050871B1 (en) | Novel bis-amide derivative and use thereof | |
| CN103827100B (zh) | 用于降低血清尿酸的[1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物化合物 | |
| CN107987042B (zh) | 一种含有苯并呋喃基的乙酰哌嗪类化合物及其应用于医药 | |
| KR20040007425A (ko) | 불안 및 공황 장애를 치료하기 위한 비펩티드 봄베신수용체 길항물질의 신규 용도 | |
| US6803383B2 (en) | Inhibition of angiogenesis and tumor growth | |
| KR100881040B1 (ko) | 의약 조성물 | |
| BG61966B1 (bg) | Лизинова сол на6-хлоро-5-флуоро-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид | |
| AU2001251018A1 (en) | Inhibition of angiogenesis and tumor growth | |
| JP2001114699A (ja) | キマーゼ阻害作用を有する化合物を有効成分とする血管新生阻害剤 | |
| JPH09316002A (ja) | 眼疾患用薬剤 | |
| JP2015137303A (ja) | 水溶性ポルフィリン誘導体とそれらの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20051130 Termination date: 20110327 |