Przedmiotem wynalazku jes* sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych fenyló-3-azabicyklo{3,l,0] heksanu, stanowiacych optycznie czynne zwiazki o waorze 1, w których grupa fenylowa jest niepod- stawiflna lub podstawiona S^inytm lub dwoma ta- Mni podiitawhikami jak atom chlorowca, pro- stOlaftCUdhoWa lub jednorozgaleziona grupa alkilo¬ wa o 1—5 atomach weglan grupa alkoksylowa o 1—S atomach wegla, gfUpa ttójfluórometylowa, ni- tirowa, aminowa, acetamidowa lub hydroksylowa, a X oznacza atom wodoru* prostolancuchowa gru¬ pe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe o wzorze CnHjnRj^ w którym n osnacza liczbe cal¬ kowita 1—3, a Ri oznacza grupe fenylowa lub p- -fluorobenzoilowa, ich mieszanina racemiczna, od¬ bicie lustrzane i nietoksyczne, dopuszczalne farma¬ ceutycznie sole.Korzystna grupa zwiazków o wzoTze 1 sa te, w -których grupa fenylowa podstawiona jest dwo¬ ma podstawnikami, takimi jaik atom chlorowca, prostolancucfeowa grupa alkilowa o 1^-5 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupa trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa, ace¬ tamidowa lub hydroksylowa, a X ma wyzej po¬ dane znaczenie.Druga korzystna grupa zwiazków o wzorze 1 sa te, W których grupa fenylowa jest niepodstawioiia lub podstawiana jednym postawnikiem, takim jak atom chlorowca* prostoiancuchowa grupa alkilowa 10 15 so 25 30 o 1—5 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupa trójfluorometylowa, nitro¬ wa, aminowa, acetamidowa lub hydroksylowa, a X ma wyzej podane znaczenie.Najkorzystniejsze z drugiej grupy zwiazków o wzorze 1 sa te, w których X oznacza atom wodoru lub prostolancuchowa grupe alkilowa o 1—$ ato¬ mach wegla.Dalsza korzystna grupa zwiazków sposród naj¬ korzystniejszych zwiazków o wzorze 1 sa te, w których grupa fenylowa podstawiona jest w polo¬ zeniu para lub meta prostolancuchowa grupa al¬ kilowa o 1—5 atomach wegla, atomem chlorowca lub grupa trójfluorometylowa, a X ma wyzej po¬ dane znaczenie.Kolejna korzystna grupa okreslonych poprzednio zwiazków o wzorze 1 sa te, w których grupa feny¬ lowa podstawiona jest w polozeniu para lub me¬ ta grupa metylowa, etylowa, atomem chloru, flu¬ oru lub bromu albo grupa trójfluorometylowa, a X ma wyzej podane znaczenie.Najkorzystniejsze z okreslonych powyzej ta te zwiazki, w których grupa fenytowa podstawiona jest jak okreslono powyzej, a X oznacza atom wo¬ doru lub grupe metylowa.Wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze 1 otrzy¬ muje sie przez reakcje zwiazku o wzorze 2, w którym W oznacza dajaca sie odszczepic grupe, ta¬ ka jak brom, chlor, jod, grupa metanosulfonylo- 115 879115 879 ksylowa lub p-toluenosulfcnyloksylowa a grupa fe- nylowa ma wyzej podane znaczenie, z amidkiem sodu, lub zwiazkiem o wzorze XNH2, w którym X ma wyzej podane znaczenie, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak alkanol o 1—6 atomach wegla w temperaturze 0—150°C. W obecnosci srod¬ ka wiazacego kwas, takiego jak weglan sodu, ety- lodwuizopropyloamina.Wsród azabicykloheksanów wytwarzanych sposo- 10 bem wedlug wynalazku sa nastepujace zwiazki: l-/p-chlorofenylo/-3-azabicyklo;[3,l,0]hefesan l-feny]o-3-azabicyklo[3,l,0]heksan S-metylo-l-fenylo-S-azabicykloi^AjOlheksan l-/m-chlorofenyao/-3-azabicyklo[3,l,0]heksan 15 l-/m-fluorofenylo/-3-azabicykloi[3,l,0]heiksan l-/p-chlorofenylo/-3^metylo-3-azabicyklo[3,l,0]hek- san 3-benzylo-l-fenylo-3-azabicyklo[3,l,0]heksan 3-cyklopropylometylo-l-fenylo-3-azabicyklo{3,l,0] 20 heksan 3-/2-fenyloetylo/-l-fenylo-3-azabicyklol[3,l,0]heksan 3-izopropylo-l-fenylo-3-azabieykla[3,l,0Jheksan l-/p-trójfluorometylofenylo/-3-azabicykloi[3,l,0]hek- san .25 3-/p-chlorobenzylo-l-/p-chlorofenylo/-3-azabicyklo [3,l,0]heksan 3-allilo-l-fenylo-3-azabicykloi[3,l,0]heksan 3-etylo-l-fenylo-3-azabicyklo[3,l,0]he;ksan 3-cykloheksylometylo-l-fenylo-3-azabicykloi[3,l,0] 30 heksan l-/p^etaksyfenylo/-3-azabicyWo[3,l,0}heksan l-/p-chlorofenylo/-3-/o-fluorobenzylo/-3-azabicyklo [3,l,0]heksan l-fenylo-5^metylo-3-azabicykloi[3,l,0]heksan 35 3-metylo-l-/3,4,5-tr6jmetoksyfenylo/-3-azaibicyiklo [3,l,0]heksan l-/p-tolilo/-3,6-dwumetylo-3-azabicyklot3,l,0]heksan 3-/2-naftylome1;ylo/-l-/p^chlorofenylo/-3-azabicylklo [3,l,0]heksan 40 3-/5-norboren-^-ylometylo/-l-/p-chlorofenylo/-3-a- zabicyklo[3,l,0]heksan 3-etylo-1-/p-aminofenylo/-3-azaibicyiklo{3,1,0]heksan l-/p-chlorofenylo/-3-rpropargilo-3-azabicyklo([3,l,0] heksan 45 3-/p-fluorobenzoilo/-1-fenylo-3-azabicyklo[3,1,0]hek- san 3-/m-fluorobenzoilo/-l-fenylo-3-azabicykloi[3rl,0] heksan 3,4-dwuchloTofenylo-3-azabicyklof[3,l,0]heksan 90 l-/m-metoksyfenylo/-3-metylo-3-azabicykloP,l,0] heksan /+/-fenylo-3-metylo-3-azabicyklo[3,l,0]heksan l-/4-chloroHa,a,a-tr6jfluoronm-tolilo/-3-azabicyklo [3,l,0]hekisan 55 3,6-dwumetylo-l-fenylo-3-azabicykla[3,l,0]heksan l-/p-acetamidofenylo/-3-etylo-3^azabicyklol[3,l,0] heksan l-/m-hydroksyfenylo/-3-metylo-3-azabicy(kl0[3,l,O] heksan 60 l-/p-nitrofenylo/-3-azabfcyklop,l,0]heksan chlorowodorek l-/p-tolilo/-3-azabicykloi[3,l,0}hek- san l-/c-chlorofenylo/-3-azabicyklo;[3,l,0]heksan.Jak wynika z kilku badan prowadzonych róz- « nymi metodami zwiazki otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku sa uzyteczne jako srodki znie¬ czulajace dla zwierzat cieplokrwistych. Jedna z nich jest modyfikacja metody Randalla i Solitte (Arch. Int. Pharmacedyn. 111, 409 (1957)). W bada¬ niu mierzono próg bólu u szczurów, których lapy uwrazliwiono na cisnienie wstrzyknieciem 0,1 ml 20*% wodnej zawiesiny drozdzy piwowarskich w podeszwowa powierzchnie lewej, tylnej lapy.Obrzmiala lape poddawano dzialaniu ciagle rosna¬ cej sily (16 g/sekunde) stosujac Analgosey Meter, Ugo Basile. Cisnienie odcinano przy sile 250 g, jezeli reakcja nie wystepowala (gwaltowne szar¬ panie lub wydawanie dzwieków). ] Szczury kontrolne, którym podano nosnik /Skro¬ biowy, nie reagowaly na cisnieMe okolo 30 g.tPróg bólu wywolanego cisnieniem rejestrowano w 1 do kilku godzin po pocianiu badanego zwiazku w daw¬ ce doustnej do 200 mg/kg przy okreslonym czasie punktu szczytowego. Drozdze piwowarskie poda¬ wano na dwie godziny przed pomiarem progu bó¬ lu. Obliczone stosunki traktowanych (T) kontrol¬ nych (C) uzyto do okreslenia aktywnosci skrinin- gowej w celu wyznaczenia sily dzialania leku na drodze eksperymentalnego ustalania reakcji na okreslona dawke leku iAub w celu zmierzenia dzialania przeciwbólowego (wyzszy stosunek T/C odpowiada zwiekszonej skutecznosci przeciwbólo¬ wej).Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna na przyklad uwazac za skuteczne (przewyz¬ szajace znacznie wyniki kontrolne), jezeli powo¬ duja lOOtyo podniesienie progu bólu (T/C 2,0). Po u- zyskaniu wyniku aktywnosci skriningowej mozna przeprowadzic jedno lub kilka nastepujacych do¬ swiadczen: powtórzenie badania przy takiej samej dawce aby uzyskac potwierdzenie popirzedniego wyniku, przeprowadzenia badania przy nizszej dawce, okreslenie czasu trwania i momentu naj¬ wyzszej skutecznosci, okreslenie zaleznosci sily dzialania leku od dawki, okreslenie najwyzszej skutecznosci (maksimum T/C), przy uzyciu rapor¬ tów eksperymentalnych dobrze znanych fachow¬ com.Reprezentatywne zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja równiez aktywnosc przeciwbólowa mierzona modyfikowana metoda D.C. Atkinsona i A. Cowana, J. Pham. pharmacol 26, 727 (1974).W badaniu tym szczury albinosy plci meskiej gatunku Wister o wadze 120—150 g pozbawiano jedzenia na okolo 20 godzin, a nastepnie w po¬ deszwowa powierzchnie lewej tylnej lapy kazdego szczura wstrzykiwano 40*/o zawiesine drozdzy pi¬ wowarskich w fizjologicznym roztworze soli w ilo¬ sci 0,25 ml/szczura.Po trzech godzinach, po iniekcji, podczas któ¬ rych rozwijal sie stan zapalny lapy wykonywano oznaczenie uszkodzenia chodu u kazdego szczura, wedlug nastepujacego ukladu klasyfikacyjnego: 0 = chód normalny przy silnym stanie zapalnym lapy, ciagle uzywanie poduszki lapy, 0j5i = jak wyzej z przerywanym kustykaniem,115 879 6 1,5 = 2,0 1,0 — stale kustykanie przy ciaglym uzywaniu po¬ duszki lapy kustykanie, a co pewien czas chód na trzech lapach (lapa trzymana z dala od powierzch¬ ni po której zwierze chodzi) lub przerywa¬ ne uzywanie palców w polaczeniu z podusz¬ ka lapy ciagle chodzenie na trzech lapach i/lub tyl¬ ko dotykanie powierzchni, po której zwierze chodzi czubkami palców. Poduszki lapy nie * sa uzywane.Ponad 95% szczurów wykazuje klase chodu 2 przed podaniem badanego zwiazku. Zwiazki w od¬ powiednim rozczynniku podaje sie doustnie przez glebnik w objetosci 0,5 ml/100 g wagi ciala. Jedna i/lub dwie godziny pózniej wykonuje sie oznacze¬ nie uszkodzenia chodu po podaniu leku w okre¬ slony wyzej sposób. Okresla sie klase uszkodzenia po traktowaniu i porównuje z wynikiem uzyska¬ nym przed traktowaniem. Otrzymane wyniki slu¬ za do okreslenia aktywnosci skriningowej dla wy¬ razenia sily dzialania leku mierzonej reakcja na dawke itp.Na przyklad, jezeli badania skriningowe prowa¬ dzi sie z 3 zwierzetami na dawke, klasa przed po¬ daniem leku jest 6 (2,0 X 3), a po podaniu 4 (dla 3 zwierzat), to mozna uwazac, ze aktywnosc ba¬ danego leku znacznie przewyzsza równolegle wy¬ niki kontrolne. Dla wyrazenia reakcji na dawke mozna uwazac, ze pojedyncze zwierze wykazuje efekt przeciwbólowy leku, jezeli wystapi ^ 50% ao 15 so 30 zmiana klasy nienormalnego chodu (^ 1,0 po za¬ stosowaniu leku) w stosunku do klapsy przed za¬ stosowaniem leku (2,0).Inna metoda pomiaru aktywnosci zwiazków o- trzymanych sposobem wedlug wynalazku jest ba¬ danie „zespolu spazmów" w odniesieniu do aktyw¬ nosci przeciwbólowej opisanego przez Siegnunda i in. Proc. Soc. Exp. Rid. and Ned., 95, 729 (1957) z modyfikacjami. Metoda ta opiera sie na zmniej¬ szeniu liczby spazmów nastepujacych po dootrzew¬ nowym wstrzyknieciu 1 mg/kg wagi ciala fenylo- -p-chinonu myszom albinosom plci meskiej gatun¬ ku Swiss o wadze 18—25 g.Zespól charakteryzuje sie przerywanymi skur¬ czami brzucha, skreceniem i rozluznieniem tulowia i wyciaganiem tylnych lap rozpoczynajacym sie 3—5 minut po wstrzyknieciu fenylo^p-chinionu. Ba¬ dane zwiazki podawane doustnie we wskazanej dawce grupie 2 myszy, na 30 minut przed wstrzyk¬ nieciem fenylo-p-chinonu. Calkowita liczba skur¬ czów, które wystapily u kazdej grupy myszy reje¬ strowano dla okresu 3 minut poczynajac od 15 mi¬ nuty po wstrzyknieciu fenylo-p-chinonu. Zwiazek uznawano za aktywny, jezeli obnizal calkowita liczbe skurczów u 2 badanych mysizy — z warto¬ sci kontrolnej wynoszacej okolo 30 na pare, do wartosci 18 lub mniej.Wyniki badan przeprowadzonych jedna lub wie¬ cej metodami opisanymi powyzej dla reprezenta¬ tywnych zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku zestawiono w nastepujacej tablicy 1.Tablica 1 Badanie dzialania przeciwbólowego Zwiazek o podstawnik grupy fenylowej " * p-Cl p-Cl p-Cl H H m-Cl m-F H H p-Cl P-Cl p-Cl H H H p-MeO H 3,4-dwu-Cl p-Et m-Me p-Br wzorze 1 X 2 H H-(—)-izomer H-(+)-izomer H Me 1 H H H (—)-izomer Me (—)izomer Me (—)izomer Me (+)izomer Me wzór 3 wzór 4 Wt H H (+)-iizomer H H H H Postepowanie zmiana nienor¬ malnego chodu (szczur) 3 A(100) * A(50) A(150) A(150) A(50) A(150) A(200) A(150) 1 A(200) i A(100) A(200) A(200) A<25) A(50) A(200) | dzialanie przeoiw- skurczowe (mysz) 4 A(50) * A(100) A(100) A(100) A(100) A(200) A(100) A(100) A(50) A(100) A(100) A(100) A(50) A(25) badanie bólu lapy ze stanem zapalnym (szczur) 5 A(100) * A(50) A(200) A(200) A(50) A(50) A(50) A{50) A(50) A(50) A(50) A(50)115 879 ciag dalszy tablicy 1 1 p-F p-Br p-F p-Br p-MeO H 4-Cl-3-CFs p-NO, p-Me m-CF3 3-Br-4-MeO p-Me p-Me p-Me p-OH p-EtO p-01 H lHOll H 111-MeO 2 H H H wzór 3 Me Me(+)-izamer H H H H H H(+)-izomer H(—)-izomer Me H H Et wzór 5 wzór 5 wzór 6 H 3 A(100) A(200) A(100) A(200) A(100) A<200) A(200) A(200) A(200) A(25) A(200) A(50) A(K)O) A(200) A(50) A{200) A(200) A(200) A(200) 4 A(50) A(50) A(50) A(60) A(25) A(100) A(100) 5 1 A(50) A(50) A(50) A(50) A(50) A(50) A(50) A(50) A(50) * aktywnosc przy podanej w mg/kg dawce doutftnej Azabicykloheksany otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac doustnie, na przyklad z obojetnym rozcienczalnikiem lub z przyswajal¬ nym nosnikiem, zamykac w miekkich lub twar¬ dych otoczkach kapsulek zelatynowych, prasowac a5 w tabletki albo dodawac bezposrednio do pozy¬ wienia lub diety.W celu podawania leczniczego doustnie aktywne zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna mieszac z rozczynnikami i uzywac w po¬ staci tabletek, kolaczyków, kapsulek, eliksirów, za¬ wiesin, syropów, plaskich czopków pochwowych itp. Takie kompozycje i preparaty powinny za¬ wierac co najmniej 0,1% aktywnego zwiazku, któ¬ rego stezenie w kompozycji lub preparacie moze byc rózne, a korzystnie moze zmieniac sie w za¬ kresie od 5 do 75% lub wiecej w stosunku wago¬ wym na jednostke. Ilosc zwiazku aktywnego w takich kompozycjach lub preparatach leczniczych jest taka, aby uzyskane dawki byly odpowiednie.Korzystne kompozycje lub preparaty sa tak przy¬ gotowane, aby forma jednostkowa doustnej dawki zawierala 10—400 mg aktywnego zwiazku. Najko¬ rzystniejsze sa kompozycje zawierajace w postaci « uzytkowej jednostkowej dawki doustnej 50—250 mg aktywnego zwiazku.Tabletki, kolaczyiki, pigulki i podobne preparaty moga zawierac równiez nastepujace skladniki: spo¬ iwo, takie jak guma tragakanta, akacja, skrobia <0 kukurydziana lub zelatyna; rozczynnik, taki jak fosforan dwuwapniowy; srodek ulatwiajacy roz¬ padanie, taki jak skrobia kukurydziana lub ziem¬ niaczana, kwas alginowy itp.; lepiszcze, takie jak stearynian magnezu; ewentualnie srodki slodzace, « 40 45 90 takie jak sacharoza, laktoza lub sacharyna; srodki zapachowe, takie jak mieta, olejek z pomocnika baldaszkowatego lub zapach wisniowy. Jezeli po¬ stacia jednostkowego dawkowania jest kapsulka, to moze ona zawierac ponadto nosnik ciekly, taki jak olej tluszczowy.W sklad preparatów moga wchodzic rózne inne skladniki jako powloki lub jako substancje w in¬ ny sposób modyfikujace postac fizyczna dawki jednostkowej. Na przyklad tabletki, pigulki lub kapsulki moga zawierac zwiazki aktywne, sacharo¬ ze jako srodek slodzacy, paraban metylu i propy¬ lu jako srodki konserwujace, barwnik i srodek zapachowy, taki jak zapach wisniowy lub poma¬ ranczowy. Oczywiscie kazda substancja stosowa¬ na do wytwarzania którejkolwiek formy uzytko¬ wej powinna byc farmaceutycznie czysta i stoso¬ wana w ilosciach praktycznie nietoksycznych.Kompozycje posiadajace pozadana przejrzystosc, trwalosc i przydatnosc do podawania pozajelitowe¬ go otrzymuje sie przez rozpuszczenie 0,10—10,0% wagowych azabicykloheksanu w rozczynniku zlo¬ zonym z mieszaniny nielotnych, cieklych w nor¬ malnej temperaturze glikoli polietylenowych roz¬ puszczalnych zarówno w wodzie i cieczach orga¬ nicznych, posiadajacych ciezar czasteczkowy 200— 1500. Takie mieszaniny glikoli polietylenowych sa w sprzedazy, a otrzymuje sie je przez kondensa¬ cje glikolu z tlenkiem etylenu. Chociaz ilosc aza- bicykloheksanu rozpuszczonego w takim rozczynni¬ ku moze zmieniac sie od 0,10 do 10,0% wagowych to jest korzystne, aby stosowano ilosc w zakresie 3,0—9,0% wagowych.Chociaz mozna stosowac rózne mieszaniny opi-6 sanych powyzej nielotnych glikoli polietyleno¬ wych, to korzystna jest imieszanina nielotnych glikoli polietylenowych o srednim ciezarze cza¬ steczkowym okolo 400, o której zwykle m6wi sie glikol polietylenowy 400. Korzystny jest przezro¬ czysty roztwór 3,0—9,0% wagowych azabicyklo- heksanu rozpuszczonego w wodnym roztworze gli¬ kolu etylenowego 400. Poza azabicykloheksanem roztwory do stosowania pozajelitowego moga rów¬ niez zawierac rózne srodki konserwujace zapobie¬ gajace zanieczyszczeniom bakteryjnym lub grzybo¬ wym albo rozkladowi chemicznemu.Nizej podany przyklad opisuje szczególowo przedmiot wynalazku.Przyklad I. Wytwarzanie chlorowodorku-1- -fenyIo-3-azabicykloi[3,l,0]heksanu Roztwór 9,00 g kwasu cis-l-fenylonl,2-cyklopro- panodwukanboksylowego w 100 ml czterowodoro- furanu dodaje sie do 180 ml 1 N boranu w cztero- wodorofuranie w temperaturze 0°C w atmosferze azotu w czasie 15 min. Roztwór utrzymuje sie w temperaturze pokojowej w ciagu 30 min, a nastep¬ nie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyj¬ nej w lodzie dodaje sie 60 ml 6 N kwasu solnego i usuwa czterowodorofuran pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Wodna pozostalosc alkalizuje sie wodoro¬ tlenkiem sodu i ekstrahuje eterem. Ekstrakt suszy sie nad weglanem potasu i przesaczony roztwór odparowuje sie z otrzymaniem 7,7 g cis-1-fenylo- -1,3-cyklopropanodwumetanoru.Roztwór 6,00 g otrzymanego diolu w 335 nil dwuchlorometanu i 14 ml trójetyloaminy chlodzi sie do temperatury —10°C i dodaje 8,45 g chlorku metanosulfonylu w czasie ponad 15 min. Nastepnie miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 30 min i przemywa rozcienczonym, zimnynT kwasem solnym po czym zimna woda i na zakonczenie 10*/o roztworem wodoroweglanu sodu. Roztwór orga¬ niczny suszy sie nad siarczanem magnezu. Przesa¬ czony roztwór odparowuje sie z uzyskaniem 8,40 g dwumetanosulfonu w postaci oleju barwy jasno- zóltej. Roztwór otrzymanej substancji oleistej w 100 ml czterowodorofuranu laczy sie z 1,0 g amid- ku sodowego. 10 Mieszanine utrzymuje sie ,w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna i saczy. Po odparowaniu roz¬ tworu uzyskuje sie l-fenylo-3-azabicyklo[3,l,0]hek- sanu w postaci bezbarwnej cieczy. Za pomoca e- 5 tanolowego roztworu chlorowodoru otrzymana a- mine przeprowadza sie w chlorowodorek 1-fenylo- -3-azabicyklo{3,l,0]heksanu. Po rekrystalizacji z a- cetonitrylem otrzymuje sie produkt w postaci bez¬ barwnych krysztalów o temperaturze topnienia li 166—167°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych optycznie czyn- 15 nych pochodnych fenylo-3-azabicyklo[3,l,0}heksanu o wzorze 1, w którym grupa fenylowa jest niepod- stawiona lub podstawiona jednym albo dwoma ta¬ kimi podstawnikami jak atom chlorowca, prosto- lancuchowa lub zawierajaca jedno • odgalezienie 20 grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupa alko- ksylowa o 1—6 atomach wegla, grupa trójfluoro- metylowa, nitrowa, aminowa, acetamidowa lub hydroksylowa, a X oznacza atom wodoru, prosto- lancuchowa grupa alkilowa o 1—8 atomach wegla 15 lub grupe o wzorze CnH^Ri, w którym n oznacza liczbe calkowita 1—3, a Ri oznacza grupe fenylo¬ wa lub p-fluorobenzoilowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym W oznacza odszcze- pialna grupe taka jak brom, chlor, jod, grupa me- 30 tanosulfonyloksylowa lub p-toluenosulfonyloksylo- wa,, a grupa fenylowa jest niepodstawiona lub pod¬ stawiona jednym albo dwoma takimi podstawnika¬ mi jak atom chlorowca, prostolancuchowa lub za¬ wierajaca jedno odgalezienie grupa alkilowa o 1—5 35 atomach wegla, grupa alkoksyiowa o 1—6 atomach wegla, grupa trójfluorometylowa, nitrowa, amino¬ wa, acetamidowa lub hydroksylowa, poddaje sie reakcji z amidkiem sodu lub ze zwiazkiem o wzo¬ rze -XNH2, w którym X ma wyzej podane znacze- 40 nie, w odpowiednim rozpuszczalniku, w obecnosci srodka wiazacego kwas, w temperaturze 0—150°C. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie alkanol o 1—6 ato¬ mach wegla, a jako srodek wiazacy kwas weglan 45 sodu lub etylodwuizopropyloamine.I /i 15 879 i X WZÓR 1 Ch^W CH2W WZÓR 2 CH2-C WZÓR 3 -CH2CH2—<^ WZÓR U ^-CHBrC02R3 WZÓR 5 -(CH2)3CO^^F WZÓR 6 DN-3, z. 160/82 Cena 100 zl PL PL PL PL PLThe subject of the invention is a method for the preparation of new phenyl-3-azabicyclo [3,1,0] hexane derivatives, which are optically active compounds of the formula 1, in which the phenyl group is unsubstituted or substituted by Substances such as a halogen atom, a simple-chain alkyl group or a single-branched alkyl group with 1-5 carbon atoms, an alkoxy group with 1-S carbon atoms, gfUpa trifluoromethyl, nitride, amine, acetamide or hydroxyl, and X denotes a hydrogen atom. A alkyl group of 1-8 carbon atoms or a group of the formula CnHjnRj, where n is an integer from 1 to 3 and R 1 is a phenyl or p-fluorobenzoyl group, their racemic mixture, mirror image and nontoxic, acceptable Pharmaceutical salts. A preferred group of compounds of the formula I are those in which the phenyl group is substituted with two substituents, such as a halogen atom, a straight-chain alkyl group with 1-5 carbon atoms, an alkoxy group with 1-6 atoms. carbon, trifluoromethyl, nitro, amino, acetamide or hydroxyl group, and X is as defined above. A second preferred group of compounds of formula I are those in which the phenyl group is unsubstituted or substituted with one substituent, such as a halogen atom. a straight-chain alkyl group of 1-5 carbon atoms, an alkoxy group of 1-6 carbon atoms, a trifluoromethyl, nitro, amino, acetamide or hydroxyl group, and X has the meaning given above. are those in which X represents a hydrogen atom or a straight chain alkyl group of 1- carbon atoms. A further preferred group of compounds among the most preferred compounds of formula I are those in which the phenyl group is substituted at the position of or a meta straight chain alkyl group with 1-5 carbon atoms, a halogen atom or a trifluoromethyl group, and X is as defined above. Another preferred group of compounds of formula I as defined above are those in which the phenyl group is substituted in the position of para or met by a methyl, ethyl, chlorine, fluorine or bromine atom, or a trifluoromethyl group, and X is as defined above. wherein the phenyl group is substituted as defined above, and X is a hydrogen atom or a methyl group. According to the invention, compounds of formula I are obtained by reacting a compound of formula II, where W is a cleavable group such as such as bromine, chlorine, iodine, methanesulfonyl-115 879115 879 xyl or p-toluenesulfonyloxy and the phenyl group is as defined above, with sodium amide, or a compound of formula XNH2 in which X is as defined above, in a suitable solvent such as like an alkanol having 1-6 carbon atoms at 0-150 ° C. In the presence of an acid-binding agent such as sodium carbonate, ethyl diisopropylamine. Among the azabicyclohexanes prepared according to the invention are the following compounds: 1- (p-chlorophenyl) -3-azabicyclo; [3,1,0] hepesane 1-phenyl] o-3-aza-bicyclo [3,1,0] hexane S-methyl-1-phenyl-S-azabicyclo [beta] -solhexane 1- (m-chlorophenyl) -3-azabicyclo [3,1,0] hexane 15 1- (m-fluorophenyl) -3-azabicyclo [3,1,0] heixan 1- (p-chlorophenyl) -3-methyl-3-azabicyclo [3,1,0] hexane 3-benzyl-1- phenyl-3-azabicyclo [3.10] hexane 3-cyclopropylmethyl-1-phenyl-3-azabicyclo {3.1,0] 3- (2-phenylethyl) -1-phenyl-3-azabicyclo hexane [3 1.0] hexane 3-isopropyl-1-phenyl-3-azabieykla [3,10] Hexane 1- (p-trifluoromethylphenyl) -3-azabicyclo [3.1,0] hexane. 25 3- (p -chlorobenzyl-1- (p-chlorophenyl) -3-azabicyclo [3,1,0] hexane 3-allyl-1-phenyl-3-azabicyclo [3,1,0] hexane 3-ethyl-1-phenyl-3 -azabicyclo [3,1,0] he; xan 3-cyclohexylmethyl-1-phenyl-3-azabicyclo [3,1,0] hexane 1- (p-, ethaxyphenyl) -3-azabic [3,1,0} hexane 1- / p-chlorophenes 1- (3- (o-fluorobenzyl) -3-azabicyclo [3.0] hexane 1-phenyl-5-methyl-3-azabicyclo [3.10] hexane 3-methyl-1- (3) 3- (p-tolyl) -3,6-dimethyl-3-azabicyclot3,1,0] hexane 3- (2-naphthylmethyl), 4,5-tri-methoxyphenyl) -3-azaibicyiclo [3.1.0] hexane (-1- (p-chlorophenyl) -3-azabicylklo [3.1.0] hexane 40 3- (5-norborene-1-ylmethyl) -1- (p-chlorophenyl) -3-α -bicyclo [3, 1,0] 3-ethyl-1- (p-aminophenyl) -3-azaibicyiklo [3,1,0] hexane 1- (p-chlorophenyl) -3-propargyl-3-azabicyclo ([3,1,0] hexane ] hexane 45 3- (p-fluorobenzoyl) -1-phenyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane 3- (m-fluorobenzoyl) -1-phenyl-3-azabicyclo [3rl.0] hexane 3 , 4-dichlorotophenyl-3-azabicycloph [3,1,0] hexane 90 1- (m-methoxyphenyl) -3-methyl-3-azabicycloP, 1,0] hexane (+ - phenyl-3-methyl-3- azabicyclo [3,1,0] hexane 1- (4-chloroHa, α, α-tr6-fluoro-tolyl) -3-azabicyclo [3,1.0] hexane 55 3,6-dimethyl-1-phenyl-3-azabicyclo [3,1,0] hexane 1- (p-acetamidophenyl) -3-ethyl-3-azabicyclol [3,1,0] hexane 1- (m-hydroxyphenyl) -3-methyl-3-azabica (cl0 [3 , l, O] hexane 60 l- (p-nitrophenes) 1- (p-tolyl) -3-azabicyclo [3.1.0} hexane 1- (c-chlorophenyl) -3-azabicyclo hydrochloride; 0] Hexane. As can be seen from several studies carried out by various methods, the compounds obtained according to the invention are useful as anesthetics for warm-blooded animals. One is a modification of the method of Randall and Solitte (Arch. Int. Pharmacedyn. 111, 409 (1957)). The study measured the pain threshold of rats whose paws were sensitized to pressure by injecting 0.1 ml of a 20% aqueous suspension of brewer's yeast into the plantar surface of the left hind paw. The swollen paw was subjected to a continuously increasing force (16 g / second). using the Analgosey Meter, Ugo Basile. The pressure was cut off at a force of 250 g if there was no reaction (sudden greyish or noises). ] Control rats dosed with the vehicle / Starch did not respond to pressure of approximately 30 g. The pressure-induced pain threshold was recorded 1 to several hours after the test compound was dilated at an oral dose of up to 200 mg / kg at the indicated peak time. Brewer's yeast was fed two hours before the pain threshold was measured. The calculated ratios of treated (T) controls (C) were used to determine the screening activity to determine the potency of the drug by experimentally determining the response to a specific dose of the drug and to measure the analgesic effect (higher T / C ratio corresponds to increased analgesic efficacy). The compounds according to the invention can, for example, be considered effective (significantly exceeding the control results) if they cause a 100-thousand increase in the pain threshold (T / C 2.0). After obtaining the result of the screening activity, one or more of the following experiments can be performed: repeat the test at the same dose to confirm the previous result, conduct the test at a lower dose, determine the duration and time of greatest effectiveness, determine the dependence of drug potency on the dose, determination of the highest efficacy (maximum T / C) using experimental reports well known to those skilled in the art. Representative compounds obtained by the method of the invention also show analgesic activity as measured by the modified DC method Atkinson and A. Cowan, J. Pham. pharmacol 26, 727 (1974). In this study, Wister male albino rats weighing 120-150 g were deprived of food for about 20 hours, and then 40% of the yeast suspension was injected into the rash area of the left hind paw of each rat. In physiological saline solution in the amount of 0.25 ml / rat. After three hours, after the injection, during which inflammation of the paw was developing, the gait damage was determined for each rat, according to the following classification system: 0 = normal gait in case of severe inflammation of the paw, constant use of the paw pad, 0j5i = as above with intermittent fingering, 115 879 6 1.5 = 2.0 1.0 - constant tugging with constant use of the paw pad three paws (paw held away from the surface on which the animal walks) or the intermittent use of the fingers in conjunction with the paw pad constantly walking on the three paws and / or only touching the surface on which the animal walks the fingers of the fingers. The paw pads are not * used. More than 95% of rats show gait class 2 prior to test compound administration. The compounds in a suitable vehicle are administered orally via a dome at a rate of 0.5 ml / 100 g body weight. One and / or two hours later, a deterioration in gait is determined after administration of the drug in the manner described above. The damage class after treatment is determined and compared with the result obtained before treatment. The results obtained are used to determine the screening activity to express the drug potency as measured by dose response, etc. For example, if screening is carried out with 3 animals per dose, the pre-dose class is 6 (2.0 X 3), and after administration of 4 (for 3 animals), it can be considered that the activity of the drug under study significantly exceeds the control results. In order to express a response to dose, a single animal may be considered to have an analgesic effect of the drug if there is 50% as much as 15% change in abnormal gait class (≥ 1.0 after drug administration) compared to the pre-drug spanking ( 2, 0). Another method for measuring the activity of the compounds of the present invention is the "spasm syndrome" test for analgesic activity described by Siegnund et al. Proc. Soc. Exp. Rid. And Ned., 95. , 729 (1957) with modifications This method is based on the reduction of the number of spasms following an intraperitoneal injection of 1 mg / kg body weight of phenyl-β-quinone to male albino mice of the Swiss species weighing 18-25 g. The syndrome is characterized by intermittent abdominal contractions, twisting and loosening of the torso and stretching of the hind legs starting 3-5 minutes after the injection of phenylβ-quinion. The test compounds were administered orally at the indicated dose to a group of 2 mice 30 minutes before the injection May not f enyl-p-quinone. The total number of contractions that occurred in each group of mice was recorded for a 3-minute period, starting 15 minutes after the injection of phenyl-β-quinone. A compound was considered active if it lowered the total number of contractions in 2 mice tested - from a control value of about 30 per pair to a value of 18 or less. according to the invention is presented in the following table 1. Table 1 Testing the analgesic effect Compound with a substituent of the phenyl group "* p-Cl p-Cl p-Cl HH m-Cl mF HH p-Cl P-Cl p-Cl HHH p-MeO H 3 , 4-di-Cl p-Et m-Me p-Br Formula 1 X 2 H H - (-) - isomer H - (+) - isomer H Me 1 HHH (-) - isomer Me (-) isomer Me ( -) Me (+) isomer Me isomer Formula 3 Formula 4 Wt HH (+) - isomer HHHH Behavior change in abnormal gait (rat) 3 A (100) * A (50) A (150) A (150) A ( 50) A (150) A (200) A (150) 1 A (200) and A (100) A (200) A (200) A <25) A (50) A (200) | antispasmodic ( mouse) 4 A (50) * A (100) A (100) A (100) A (100) A (200) A (100) A (100) A (50) A (100) A (100) A ( 100) A (50) A (25) paw pain test with inflammation (rat) 5 A (100) * A (50) A (200) A (200) A (50) A (50) A (50) A {50) A (50) A (50) A (50) A (50) 115 879 continued from table 1 1 pF p-Br pF p-Br p-MeO H 4-Cl-3-CFs p-NO, p-Me m-CF3 3-Br-4-MeO p-Me p-Me p-Me p-OH p-EtO p-01 H lHOll H 111-MeO 2 HHH formula 3 Me Me (+) - isamer HHHHHH (+) - isomer H (-) - isomer Me HH Et formula 5 5 formula 6 H 3 A (100) A (200) A (100) A (200) A (100) A <200) A (200) A (200) A (200) A (25) A (200) A (50) A (K) O) A (200) A (50) A {200) A (200) A (200) A (200) 4 A (50) A (50) A (50) A (60) A (25) A (100) A (100) 5 1 A (50) A (50) A (50) A (50) A (50) A (50) A (50) A (50) A (50) * activity at a fixed dose in mg / kg. diet or diet. For therapeutic administration, the active compounds obtained by the method according to the invention are orally administered The aide can be mixed with excipients and used in the form of tablets, colic, capsules, elixirs, suspensions, syrups, flat suppositories, etc. Such compositions and preparations should contain at least 0.1% of active compound, which the concentration in the composition or formulation may vary and may preferably range from 5 to 75% or more on a weight per unit basis. The amount of active compound in such compositions or therapeutic formulations is such that the dose obtained is appropriate. The preferred compositions or preparations are formulated so that an oral dosage unit form contains 10-400 mg of active compound. The most preferred are compositions containing 50-250 mg of the active compound in the form of an oral unit dose of the active compound. Tablets, coliclets, pills and similar preparations may also contain the following ingredients: a food, such as gum tragacanth, acacia, corn starch or <0> gelatine; an excipient such as dicalcium phosphate; disintegrants such as corn or potato starch, alginic acid and the like; a binder such as magnesium stearate; optionally sweetening agents such as sucrose, lactose or saccharin; fragrances such as mint, umbellate helper oil, or cherry fragrance. Where the dosage unit form is a capsule, it may also contain a liquid carrier such as fatty oil. The preparations may contain various other ingredients as coatings or as substances to otherwise modify the physical form of the dosage unit. For example, tablets, pills or capsules can contain active compounds, sucrose as a sweetening agent, methyl parabate and propyl parabate as preservatives, a dye and a flavoring such as cherry or orange flavor. Of course, any substance used in the preparation of any formulation should be pharmaceutically pure and used in practically non-toxic amounts. Compositions having the desired clarity, stability and suitability for parenteral administration are obtained by dissolving 0.10-10.0 % by weight of azabicyclohexane in a diluent consisting of a mixture of non-volatile, liquid at normal temperature polyethylene glycols, soluble in both water and organic liquids, having a molecular weight of 200-1500. them by condensation of glycol with ethylene oxide. Although the amount of azabicyclohexane dissolved in such an excipient may vary from 0.10 to 10.0% by weight, it is preferred that an amount in the range 3.0-9.0% by weight be used. If the above non-volatile polyethylene glycols are used, a mixture of non-volatile polyethylene glycols with an average molecular weight of about 400 is preferred. A clear solution of 3.0-9.0% by weight of azabicyclo is preferred. - hexane dissolved in an aqueous solution of ethylene glycol 400. In addition to azabicyclohexane, parenteral solutions may also contain various preservatives to prevent bacterial or fungal contamination or chemical degradation. The following example describes in detail the subject matter of the invention. Preparation of hydrochloride-1-phenylo-3-azabicycloi [3.1.0] hexane. Solution of 9.00 g of cis-1-phenyl, 2-cyclopropanedicanoic acid in 100 m 1 of tetrahydrofuran is added to 180 ml of 1 N borane in tetrahydrofuran at 0 ° C under nitrogen for 15 min. The solution is kept at room temperature for 30 minutes and then refluxed for 4 hours. After cooling the reaction mixture in ice, 60 ml of 6N hydrochloric acid are added and the tetrahydrofuran is removed under reduced pressure. The aqueous residue is made alkaline with sodium hydroxide and extracted with ether. The extract is dried over potassium carbonate and the filtered solution is evaporated to give 7.7 g of cis-1-phenyl--1,3-cyclopropanedimethanide. A solution of 6.00 g of the obtained diol in 335 ml of dichloromethane and 14 ml of triethylamine is cooled to - 10 ° C and 8.45 g of methanesulfonyl chloride are added over 15 min. It is then stirred at room temperature for 30 minutes and washed with dilute, cold hydrochloric acid, then cold water, and finally with 10% sodium bicarbonate solution. The organic solution is dried over magnesium sulfate. The filtered solution was evaporated to give 8.40 g of dimethanesulfone as a light yellow oil. A solution of the oily substance obtained in 100 ml of tetrahydrofuran is combined with 1.0 g of sodium amide. The mixture is boiled under reflux and filtered. Upon evaporation of the solution, 1-phenyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane is obtained as a colorless liquid. The aline obtained is converted into 1-phenyl-3-azabicyclo {3.1.0] hexane hydrochloride with the aid of ethanolic hydrogen chloride. After recrystallization with acetonitrile, the product is obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 166-167 ° C. Patent claims 1. Method for the preparation of new optically active derivatives of phenyl-3-azabicyclo [3,1.0} hexane of the formula I, in which the phenyl group is unsubstituted or substituted with one or two such substituents as halogen, straight or single chain alkyl group with 1-5 carbon atoms, alkoxy group with 1 -6 carbon atoms, trifluoromethyl, nitro, amino, acetamide or hydroxy, and X is hydrogen, straight-chain alkyl with 1-8 carbon atoms or a group of formula CnH ^ Ri in which n is an integer 1-3, and Ri is a phenyl or p-fluorobenzoyl group, characterized by the compound of formula II, in which W is a cleavable group such as bromine, chlorine, iodine, methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy - wa, and the phenyl group is unsubstituted or substituted with one or two halogen atom, straight or single chain alkyl group with 1-5 carbon atoms, alkoxy group with 1-6 carbon atoms, trifluoromethyl, nitro, amine , acetamide or hydroxy, is reacted with sodium amide or with a compound of formula -XNH2 in which X is as defined above, in a suitable solvent, in the presence of an acid-binding agent, at a temperature of 0 ° -150 ° C. 2. The method according to p. The process of claim 1, wherein the solvent is an alkanol with 1 to 6 carbon atoms, and the acid-binding agent is sodium carbonate or ethyldiisopropylamine. 3 -CH2CH2 - <^ MODEL U ^ -CHBrC02R3 MODEL 5 - (CH2) 3CO ^^ F MODEL 6 DN-3, z. 160/82 Price PLN 100 PL PL PL PL PL