CN114269721A - 用于治疗呼吸系统疾病的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了通式(I)的化合物和它们的互变异构形式、所有对映体和同位素变体以及其盐和溶剂化物：其中(AA)表示单键或双键，并且R1、R2、X1、X2、X3、X4、X5、Y和Z如本文所定义；它们可用于治疗呼吸系统疾病和由TMEM16A调节的其他疾病和病症。

Description

用于治疗呼吸系统疾病的化合物
本发明涉及化合物，包括某些新颖化合物，这些化合物具有作为钙活化氯离子通道(CaCC)TMEM16A的正调节剂的活性。本发明还涉及制备这些化合物和含有它们的药物组合物的方法，以及这些化合物在治疗由TMEM16A调节的疾病和病症(特别是呼吸系统疾病和病症)中的用途。
人每天可以吸入多达12,000L的空气，随之而来的是空气传播的病原体(诸如细菌、病毒和真菌孢子)进入气道的可能性。为了防止这些空气传播的病原体，肺已经进化出先天防御机制，以最大限度地减小气道感染和定殖的可能性。一种这样的机制是粘液清除系统，由此分泌的粘液通过纤毛的协调拍打和咳嗽清除而被向上推出气道。这种持续的肺“清洁”不断地清除吸入的颗粒和微生物，从而降低感染的风险。
近年来，已经清楚的是，粘液凝胶的水合作用对于使粘液能够被清除至关重要(Boucher 2007；Matsui et al,1998)。在正常、健康的气道中，粘液凝胶通常含有97％的水和3％w/v的固体，在这种情况下，粘液通过粘液纤毛作用而被清除。气道黏膜的水合作用受许多离子通道和转运蛋白的协同活动调节。通过囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)和钙活化氯离子传导(CaCC；TMEM16A)介导的阴离子(Cl-/HCO3 -)分泌平衡和通过上皮Na+通道(ENaC)的Na+吸收决定了气道黏膜的水合状态。当离子穿过上皮转运时，水被迫渗压跟随，因此液体被分泌或吸收。
在呼吸系统疾病诸如慢性支气管炎和囊性纤维化中，粘液凝胶的固体％随着水合作用的减少和粘液清除率的降低而增加(Boucher,2007)。在囊性纤维化中，CFTR功能丧失突变减弱了气道分泌液体的能力，固体％可以增加至15％，据信这会导致小气道堵塞和粘液清除失败。增加气道粘液水合作用的策略包括刺激阴离子，并由此刺激液体分泌或抑制Na+吸收。为此，刺激TMEM16A通道的活性将增加阴离子分泌，并因此增加气道黏膜中的液体积聚，水合粘液并增强粘液清除机制。
TMEM16A(也称为Anoctamin-1(Ano1))是钙活化氯离子通道的分子特征(Caputoet al,2008；Yang et al,2008)。TMEM16A通道响应细胞内钙水平的升高而打开，并允许氯离子、碳酸氢根离子和其他阴离子穿过细胞膜双向流动。从功能上讲，已经提出TMEM16A通道调节跨上皮离子转运、胃肠蠕动、伤害感受和细胞迁移/增殖(Pedemonte&Galietta,2014)。
TMEM16A通道由不同器官的上皮细胞表达，包括肺、肝、肾、胰腺和唾液腺。在气道上皮中，TMEM16A在产生粘液的杯状细胞、纤毛细胞和黏膜下腺中以高水平表达。从生理上讲，TMEM16A被使细胞内钙活动的刺激物(特别是嘌呤能激动剂(ATP、UTP))活化，这些刺激物由呼吸上皮响应由呼吸和其他机械刺激(诸如咳嗽)引起的周期性剪切应力而释放。除了增加阴离子分泌导致气道水合作用增强之外，TMEM16A的激活在碳酸氢盐分泌中也起着重要作用。据报道，碳酸氢盐分泌是粘液性质的重要调节剂，并且是控制气道内腔pH以及因此控制天然抗微生物剂(诸如防卫素)的活性的重要调节剂(Pezzulo et al,2012)。
通过细胞内钙的升高间接调节TMEM16A已经在临床上进行了探索，例如地纽福索(Kunzelmann&Mall,2003)。尽管在小的患者组中观察到了令人鼓舞的初步结果，但这种方法并未在较大的患者组中带来临床益处(Accurso et al 2011；Kellerman et al 2008)。临床效果的这种缺乏归因于阴离子分泌仅仅是短暂升高，这是由于上皮表面上地纽福索的半衰期短和受体/通路脱敏，以及升高细胞内钙的不期望的效果，例如粘液从杯状细胞的释放增加(Moss,2013)。期望的是在低水平的钙升高下直接作用于TMEM16A以增强通道开放的化合物，从而持久地增强患者的阴离子分泌和粘膜纤毛清除并改善先天防御。由于TMEM16A活性与CFTR功能无关，TMEM16A正调节剂有可能为所有CF患者和特征为粘液充血的非CF呼吸系统疾病(包括慢性支气管炎和严重哮喘)提供临床益处。
TMEM16A调节已经被认为是一种针对口干(口干症)的疗法，口干是由斯耶格伦氏综合征(Sjorgen's syndrome)和放射疗法中的唾液腺功能障碍、干眼症、胆汁淤积和胃肠动力障碍引起的。
我们的申请PCT/GB2019/050209涉及作为TMEM16A正调节剂的化合物，因此可用于治疗TMEM16A的调节对其起作用的疾病和病症，特别是呼吸系统疾病和病症。本发明人已经开发了作为TMEM16A的正调节剂的其他化合物。
在本发明的第一方面，提供了一种通式(I)的化合物，包括其所有互变异构形式、所有对映体和同位素变体以及盐和溶剂化物：
Figure BDA0003457038690000031
其中
Figure BDA0003457038690000032
表示单键或双键；
X1为N，X3为NH，X2和X4为C，a、c和d为单键，并且b和e为双键；或者
X1为NH，X3为N，X2和X4为C，a、b和d为单键，并且c和e为双键；或者
X1为N，X2为N，X3为CR3或C-N(R3a)(R3b)，X4为C；b、c和e为单键，并且a和d为双键；
每个R3、R3a和R3b独立地为H或甲基；或者
X1为N，X3为O，X2和X4为C，a、c和d为单键，并且b和e为双键；
X1和X4为N，X2为C，并且X3为CH；a和c为双键，并且b、d和e为单键；
X1为O，X3为N，X2和X4为C，a、b和d为单键，并且c和e为双键；
X5为CH或N；
R1为
i.-O-R5，前提是X2不为N；
其中R5为任选地被OH取代的5或6元碳环基或杂环基基团；
或
ii.CH(R7)-N(R8)-C(O)OR9
R7为H、苯基或任选地被一个或多个选自OH和O(C1-4烷基)的取代基取代的C1-3烷基；
R8为H、甲基或任选地被一个或多个选自OH和甲氧基的取代基取代的C2-3烷基；
R9为任选地被一个或多个选自卤代、OH和甲氧基的取代基取代的C1-4烷基；或者
R7和R8与它们所连接的原子一起结合形成5或6元杂环，所述杂环任选地含有选自N、O和S的另外的杂原子并且任选地被C1-3烷基取代；或
iii.CH(R7)-N(R8)-C(O)N(R9)(R10)；
R7、R8和R9如上文所定义，并且R10为H或甲基；或
iv.CH(R11)(R12)；
R11为H、甲基、CH2OR13、OR13或N(R13)(R14)；
每个R13和R14独立地为H或甲基；并且
R12选自：
5或6元碳环基或含氧杂环基环，其中所述碳环基或杂环基环任选地被OH取代；和
6元芳基或6元杂芳基环，其中所述芳基或杂芳基环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：OH，甲氧基，氯，氟；任选地被一个或多个选自卤代、OH和CN的取代基取代的C1-6烷基；3至6元环烷基或杂环基基团，其中所述环烷基或杂环基基团任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤代、OH、CN和任选地被一个或多个选自卤代、OH和CN的取代基取代的C1-6烷基；以及任选地被一个或多个选自C1-4烷基和卤代的取代基取代的5元杂芳基基团；或者
当R12为6元芳基或杂芳基环时，R12上的取代基可与R11结合，并与它们所连接的原子一起形成与6元芳基或杂芳基环R12稠合的5或6元环，其中所述5或6元环任选地被C1-3烷基取代；或
v.C2-6烷基，其任选地被一个或多个选自苯基、OR15和N(R15)(R16)的取代基取代；
每个R15和R16独立地选自H或C1-3烷基；或
vi.3至8元环烷基环，其任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自OH、CN、卤代和任选地被一个或多个选自卤代、OH和CN的取代基取代的C1-4烷基；
Z为选自-NH-C(O)-和-C(O)-NH-的连接基；
Y为-CH2-或-CH(CH3)-；
R2为6至10元芳基、5至10元杂芳基或3至10元碳环体系，其中所述芳基、杂芳基或碳环体系任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟，氯，CN，硝基，OH，任选地被一个或多个选自卤代、OH和CN的取代基取代的C1-6烷基，任选地被一个或多个选自卤代、OH和CN的取代基取代的O(C1-6烷基)，以及任选地被一个或多个选自卤代和OH的取代基取代的NH-C(O)O-C1-6烷基；或者
Y和R2一起形成基团-CH2-C(R17)(R18)-CH2-N(R19)-C(O)OR20；
其中R17、R18和R19中的每一个独立地为H或C1-4烷基，或者R18和R19结合并与它们所连接的原子一起形成任选地被C1-3烷基取代的5或6元杂环基环；并且
R20为任选地被一个或多个卤代取代基取代的C1-6烷基；或者
Y和R2一起形成被一个或多个选自卤代、OH和CN的取代基取代的C3-10烷基基团；或者
Y和R2一起形成3至8元碳环，其任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤代、OH、CN和任选地被一个或多个选自卤代、OH和CN的取代基取代的C1-6烷基；
前提是：
I.当X1为N，X3为NH，X2和X4为C，a、c和d为单键，并且b和
e为双键时：
A.当R1为CH(R11)(R12)；其中R11为H或甲基，并且R12为未取代的或被1或2个取代基取代的苯基，其中所述取代基选自卤代和甲氧基时：
i.R2不为苯基或杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选地被1或2个选自卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基和5元杂芳基环的取代基取代；并且
ii.Y和R2不结合形成任选地被甲基取代的3至8元环烷基环；或任选地被CN取代的C3-10烷基基团
B.当R1为CH(R11)(R12)；其中R12为苯基，R11和R12上的取代基与它们所连接的原子一起结合形成与苯环R12稠合的5或6元环，其中所述5或6元环任选地被C1-3烷基取代时：
i.R2不为苯基或杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选地被1、2或3个取代基取代，其中所述取代基选自卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；并且
ii.Y和R2不结合形成被CN取代的C3-10烷基；
C.当R1为CH(R11)(R12)；其中R11为H，并且R12为环己基时：
R2不为任选地被1、2或3个取代基取代的苯基，其中所述取代基选自卤代、甲基、甲氧基；未取代的5至8元杂芳基；
D.当R1为任选地被选自OH和苯基的单个取代基取代的C2-6烷基时：
R2不为苯基或5至10元杂芳基，其任一个任选地被一个或两个取代基取代，其中所述取代基选自卤代、甲基、三氟甲基、O(C1-4烷基)或5元杂芳基环；
E.当R1为未取代的3至8元环烷基环时：
R2不为任选地被一个选自卤代、OH、甲基、三氟甲基、O(C1-4烷基)或5元杂芳基环的取代基取代的苯基；
II.当X1为N，X2为N，X3为CR3或C-N(R3a)(R3b)，X4为C；b、c和e为单键，并且a和d为双键；每个R3、R3a和R3b独立地为H或甲基时：
A.当R1为CH(R11)(R12)；并且R11为H，并且R12为未取代的或被1或2个选自卤代和甲氧基的取代基取代的苯基时：
R2不为任选地被一个卤代取代基取代的苯基；
B.当R1为任选地被苯基取代的C2-6烷基时：
R2不为任选地被一个或两个选自卤代、甲氧基和5元杂芳基基团的取代基取代的苯基或萘基；
III.当X1为N，X3为O，X2和X4为C，a、c和d为单键，并且b和e为双键时：
A.当R1为CH(R11)(R12)；并且R11为H，并且R12为未取代的或被1或2个选自卤代和甲氧基的取代基取代的苯基时：
i.R2不为苯基或杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选地被一个或两个选自卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基和5元杂芳基基团的取代基取代；并且
ii.Y和R2不结合形成被一个或多个选自卤代和OH的取代基取代的C3-10烷基基团
B.当R1为CH(R11)(R12)；并且R12为苯基，并且R12上的取代基与R11和它们所连接的原子结合形成与6元芳基或杂芳基环R12稠合的5或6元环，其中所述5或6元环任选地被C1-3烷基取代时：
Y和R2不结合形成被一个或多个卤代取代基取代的C3-10烷基；
IV.当X1为O，X3为N，X2和X4为C，a、b和d为单键，并且c和e为双键；R1为CH(R11)(R12)；并且R11为H且R12为未取代的或被1或2个选自卤代和甲氧基的取代基取代的苯基时：
i.R2不为苯基或杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基和5元杂芳基基团的取代基取代；并且
ii.Y和R2不结合形成未取代的3至8元环烷基环；或任选地被一个或多个选自卤代和OH的取代基取代的C3-10烷基基团。
在一些合适的通式(I)的化合物中：
当X1为N，X2为N，X3为CR3或C-N(R3a)(R3b)，X4为C；b、c和e为单键，并且a和d为双键；每个R3、R3a和R3b独立地为H或甲基时：
A.当R1为CH(R11)(R12)；并且R11为H，并且R12为未取代的或被1或2个选自卤代和甲氧基的取代基取代的苯基时：
R2不为任选地被一个卤代取代基取代的苯基；
B.当R1为任选地被苯基取代的C2-6烷基时：
R2不为任选地被一个或两个选自卤代、甲氧基和5元杂芳基基团的取代基取代的苯基、噻吩基或萘基。
通式(I)的化合物是TMEM 16A的调节剂，因此可用于治疗或预防受TMEM16A的调节影响的疾病和病症。
在整个说明书和随后的权利要求中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”以及诸如“包含”和“含有”的变体应被理解为暗示包括所陈述的整数、步骤、整数组或步骤组，但不排除任何其他整数、步骤、整数组或步骤组。
在本说明书中，提及“药物用途”是指用于向人或动物，特别是人或哺乳动物，例如家养或家畜哺乳动物施用以治疗或预防疾病或医学病症的用途。术语“药物组合物”是指适用于药物用途的组合物，而“药用”是指适用于药物组合物的药剂。其他类似术语应作相应解释。
在本说明书中，术语“C1-6”烷基是指具有1至6个碳原子的直链或支链完全饱和烃基团。该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。其他烷基基团，例如C1-10烷基如上文所定义，但包含不同数量的碳原子。
除非另有说明，否则术语“碳环”和“碳环基”是指包含3至10个环碳原子和任选的一个或多个双键的非芳族烃环体系。碳环基团可以是单环或者可以包含两个或三个可以稠合或桥接的环，其中桥中的碳原子包括在环碳原子的数目中。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基和环己烯基以及桥接系统，诸如双环[1.1.1]戊基、双环-[2.2.1]庚基、双环-[2.2.2]辛基和金刚烷基。
在本说明书的上下文中，除非另有说明，否则术语“杂环”和“杂环基”是指包含3至10个环原子的非芳香环体系，包括至少一个选自N、O和S的杂原子。杂环基团可以是单环或者可以包含两个或三个可以稠合或桥接的环，其中桥原子包括在环原子的数目中。实例包括四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和硫代吗啉基，以及稠合体系诸如环丙基稠合吡咯烷。提及含氧杂环包括其中仅有的杂原子是氧的环，例如四氢呋喃和四氢吡喃，以及其中存在选自N和S的另外的杂原子的环，例如吗啉。
除非另有说明，否则本说明书上下文中的术语“芳基”和“芳族”是指具有5至14个环碳原子的芳族特征并且包含至多三个环的环体系。当芳基基团包含多于一个环时，并非所有环都必须是完全芳族的。芳族部分的实例是苯、萘、芴、四氢萘、茚满和茚。
除非另有说明，否则本说明书上下文中的术语“杂芳基”和“杂芳族”是指这样的环体系，其具有5至14个环原子的芳族特征，其中至少一个环原子是选自N、O和S的杂原子，并且包含至多三个环。当杂芳基基团包含多于一个环时，并非所有环都必须是芳族的。杂芳基基团的实例包括吡啶、嘧啶、吲哚、吲唑、噻吩、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、四氢苯并呋喃、苯并咪唑、苯并咪唑啉、喹啉和吲哚。
术语“氧基”是指C＝O取代基，其中碳原子是碳环基、杂环基基团或非芳族的芳基或杂芳基基团的环的环原子。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，而术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代基团。类似地，“卤化物”是指氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。
如本文所用，术语“C1-6卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤代基团替换的如上文所定义的C1-6烷基基团。任何数量的氢原子都可以被替换，直至全卤取代。实例包括三氟甲基、氯乙基和1,1-二氟乙基。氟代烷基基团是卤代烷基基团，其中卤代是氟代。
术语“同位素变体”是指同位素标记的化合物，其与式(I)中所述的那些相同，但是一个或多个原子被具有与自然界中最常见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替换，或者其中具有自然界中较不常见的原子质量或质量数的原子的比例增加(后一概念被称为“同位素富集”)。可掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟、碘和氯的同位素，诸如2H(氘)、3H、11C、13C、14C、18F、123I或125I(例如3H、11C、14C、18F、123I或125I)，其可为天然存在的或非天然存在的同位素。
在本发明的替代方面，提供了一种通式(Ix)的化合物，包括其所有互变异构形式、所有对映体和同位素变体以及盐和溶剂化物：
Figure BDA0003457038690000101
其中
Figure BDA0003457038690000102
表示单键或双键；
X1为N，X3为NH，X2和X4为C，a、c和d为单键，并且b和e为双键；或者
X1为NH，X3为N，X2和X4为C，a、b和d为单键，并且c和e为双键；或者
X1为N，X2为N，X3为CR3或C-N(R3a)(R3b)，X4为C；b、c和e为单键，并且a和d为双键；
每个R3、R3a和R3b独立地为H或甲基；或者
X1为N，X3为O，X2和X4为C，a、c和d为单键，并且b和e为双键；
X1和X4为N，X2为C，并且X3为CH；a和c为双键，并且b、d和e为单键；
X1为O，X3为N，X2和X4为C，a、b和d为单键，并且c和e为双键；
X5为CH或N；
R1为
i.-O-R5或N(R5)(R6)，前提是X2不为N；
其中R5为任选地被OH取代的5或6元碳环基或杂环基基团；
R6为H、甲基或乙基；或
ii.CH(R7)-N(R8)-C(O)OR9
R7为H、苯基或任选地被一个或多个选自OH和O(C1-4烷基)的取代基取代的C1-3烷基；
R8为H、甲基或任选地被一个或多个选自OH和甲氧基的取代基取代的C2-3烷基；
R9为任选地被一个或多个选自卤代、OH和甲氧基的取代基取代的C1-4烷基；或者
R7和R8与它们所连接的原子一起结合形成5或6元杂环，所述杂环任选地含有选自N、O和S的另外的杂原子并且任选地被C1-3烷基取代；或
iii.CH(R7)-N(R8)-C(O)N(R9)(R10)；
R7、R8和R9如上文所定义，并且R10为H或甲基；或
iv.CH(R11)(R12)；
R11为H、甲基、CH2OR13、OR13或N(R13)(R14)；
每个R13和R14独立地为H或甲基；
R12为5或6元碳环基或杂环基环，其任选地被OH取代；或6元芳基或杂芳基环，其中任一个任选地被一个或多个选自OH、甲氧基、氯、氟和C1-3烷基的取代基取代；或5元杂芳基基团，其任选地被一个或多个选自C1-4烷基和卤代的取代基取代；或者
当R12为6元芳基或杂芳基环时，R12上的取代基可与R11结合，并与它们所连接的原子一起形成与6元芳基或杂芳基环R12稠合的5或6元环，其中所述5或6元环任选地被C1-3烷基取代；或
v.C2-4烷基，其任选地被一个或多个选自苯基、OR15和N(R15)(R16)的取代基取代；
每个R15和R16独立地选自H或C1-3烷基；
Z为选自-NH-C(O)-和-C(O)-NH-的连接基；
Y为-CH2-或-CH(CH3)-；
R2为6至10元芳基、5至10元杂芳基或5至10元碳环环体系，其中任一个任选地被一个或多个选自氟、氯、CN、硝基、OH、C1-6烷基C1-6卤代烷基、O(C1-6烷基)、O(C1-6卤代烷基)和NH-C(O)O-C1-6烷基的取代基取代；或者
Y和R2一起形成基团-CH2-C(R17)(R18)-CH2-N(R19)-C(O)OR20；
其中R17、R18和R19中的每一个独立地为H或C1-4烷基，或者R18和R19结合并与它们所连接的原子一起形成任选地被C1-3烷基取代的5或6元杂环基环；并且
R20为任选地被一个或多个卤代取代基取代的C1-6烷基；或者Y和R2一起形成未取代的C5-10烷基基团；前提是：
(i)当R1为如上文所定义的任选地取代的C2-4烷基，R2不为如上文所定义的任选地取代的芳基或杂芳基时；和
(ii)当R1为CH(R11)(R12)，其中R11为H或甲基，并且R12为苯基或环己基，它们中的任一个如上文所定义任选地被取代时；
R2不为如上文所定义的任选地取代的芳基或杂芳基；并且
Y和R2不结合形成C5-10烷基基团。
更合适地，提供如上文所定义的通式(I)或(Ix)的化合物，前提是：
当R1为C2-6烷基，R2不为如上文所定义的任选地取代的芳基或杂芳基时；和
当R1为CH(R11)(R12)，其中R11为H或甲基时；
R2不为如上文所定义的任选地取代的芳基或杂芳基；和/或
Y和R2不结合形成如上文所定义的取代的C5-10烷基基团。
合适地，提供如上文所定义的通式(I)或(Ix)的化合物，前提是：
当R1为C2-6烷基，R2不为如上文所定义的任选地取代的芳基或杂芳基时；和
当R1为CH(R11)(R12)，其中R11为H或甲基时；
R2不为如上文所定义的任选地取代的芳基或杂芳基；和/或
Y和R2不结合形成如上文所定义的取代的C5-10烷基基团。
替代性地，提供如上文所定义的通式(I)或(Ix)的化合物，前提是：
当R1为C2-4烷基，R2不为如上文所定义的任选地取代的芳基或杂芳基时；和
当R1为CH(R11)(R12)，其中R11为H或甲基时；
R2不为如上文所定义的任选地取代的芳基或杂芳基；和/或
Y和R2不结合形成如上文所定义的取代的C5-10烷基基团。
在一些合适的通式(I)和(Ix)的化合物中：
X1为N，X3为NH，X2和X4为C，a、c和d为单键，并且b和e为双键；或者
X1为NH，X3为N，X2和X4为C，a、b和d为单键，并且c和e为双键；或者
X1为N，X2为N，X3为CR3或C-N(R3a)(R3b)，X4为C；b、c和e为单键，并且a和d为双键；
每个R3、R3a和R3b独立地为H或甲基；或者
X1为N，X3为O，X2和X4为C，a、c和d为单键，并且b和e为双键；
X1和X4为N，X2为C，并且X3为CH；a和c为双键，并且b、d和e为单键。
更合适地
X1为N，X3为NH，X2和X4为C，a、c和d为单键，并且b和e为双键；或者
X1为NH，X3为N，X2和X4为C，a、b和d为单键，并且c和e为双键；或者
X1为N，X2为N，X3为CR3或C-N(R3a)(R3b)，X4为C；b、c和e为单键，并且a和d为双键；
每个R3、R3a和R3b独立地为H或甲基。
特别合适的通式(I)的化合物是那些化合物，其中：
X1为N，X3为NH，X2和X4为C，a、c和d为单键，并且b和e为双键；
或其互变异构体，其中
X1为NH，X3为N，X2和X4为C，a、b和d为单键，并且c和e为双键。
在一些通式(I)的化合物中：
当R1为如上文所定义的任选地取代的C2-4烷基，R2不为如上文所定义的任选地取代的芳基或杂芳基时；和
当R1为CH(R11)(R12)，其中R11为H或甲基，并且R12为苯基或环己基，它们中的任一个如上文所定义任选地被取代时；
R2不为如上文所定义的任选地取代的芳基或杂芳基；和/或
Y和R2不结合形成如上文所定义的取代的C5-10烷基基团。
在其他通式(I)的化合物中：
当R1为C2-4烷基，R2不为如上文所定义的任选地取代的芳基或杂芳基时；和
当R1为CH(R11)(R12)，其中R11为H或甲基时；
R2不为如上文所定义的任选地取代的芳基或杂芳基；并且
Y和R2不结合形成C5-10烷基基团。
通式(I)的化合物可以是通式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物：
Figure BDA0003457038690000141
其中R1、X5、Z、Y和R2如针对通式(I)或针对通式(Ix)所定义。
通式(IA)的化合物也可以是互变异构形式：
Figure BDA0003457038690000142
在一些情况下，通式(I)的化合物是通式(IA)的化合物。
在一些情况下，通式(I)的化合物是通式(IB)的化合物。
在一些情况下，通式(I)的化合物是通式(IC)的化合物。
在一些情况下，通式(I)的化合物是通式(ID)的化合物。
在一些情况下，通式(I)的化合物是通式(IE)的化合物。
本发明还提供了：
一种通式(IA)的化合物，其中R1、X5、Z、Y和R2如针对通式(I)或针对通式(Ix)所定义，前提是：
A.当R1为CH(R11)(R12)；其中R11为H或甲基，并且R12为未取代的或被1或2个取代基取代的苯基，其中所述取代基选自卤代和甲氧基时：
i.R2不为苯基或杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选地被1或2个选自卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基和5元杂芳基环的取代基取代；并且
ii.Y和R2不结合形成任选地被甲基取代的3至8元环烷基环；或被CN取代的C3-10烷基基团
B.当R1为CH(R11)(R12)；其中R11为H，并且R12为苯基且R12上的取代基与R11和它们所连接的原子结合形成与6元芳基或杂芳基环R12稠合的5或6元环，其中所述5或6元环任选地被C1-3烷基取代时：
i.R2不为苯基或杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选地被1、2或3个取代基取代，其中所述取代基选自卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；并且
ii.Y和R2不结合形成被CN取代的C3-10烷基；
C.当R1为CH(R11)(R12)；其中R11为H，并且R12为环己基时：
R2不为任选地被1、2或3个取代基取代的苯基，其中所述取代基选自卤代、甲基、甲氧基；未取代的5至8元杂芳基；
D.当R1为任选地被选自OH和苯基的单个取代基取代的C2-6烷基时：
R2不为苯基或5至10元杂芳基，其任一个任选地被一个或两个取代基取代，其中所述取代基选自卤代、甲基、三氟甲基、O(C1-4烷基)或5元杂芳基环；
E.当R1为未取代的3至8元环烷基环时：
R2不为任选地被一个选自卤代、OH、甲基、三氟甲基、O(C1-4烷基)或5元杂芳基环的取代基取代的苯基；和
一种通式(IB)的化合物，其中R1、X5、Z、Y和R2如针对通式(I)或针对通式(Ix)所定义，前提是：
A.当R1为CH(R11)(R12)；并且R11为H，并且R12为未取代的或被1或2个选自卤代和甲氧基的取代基取代的苯基时：
R2不为任选地被一个卤代取代基取代的苯基；
B.当R1为任选地被苯基取代的C2-6烷基时：
R2不为任选地被一个或两个选自卤代、甲氧基和5元杂芳基基团的取代基取代的苯基、噻吩基或萘基；和
一种通式(IC)的化合物，其中R1、X5、Z、Y和R2如针对通式(I)或针对通式(Ix)所定义，前提是：
当R1为CH(R11)(R12)，其中R11为H或甲基，并且R12为如上文所定义的任选地取代的苯基时：
R2不为如上文所定义的任选地取代的芳基或杂芳基；并且
一种通式(IC)的化合物，其中R1、X5、Z、Y和R2如针对通式(I)或针对通式(Ix)所定义，前提是：
A.当R1为CH(R11)(R12)；并且R11为H，并且R12为未取代的或被1或2个选自卤代和甲氧基的取代基取代的苯基时：
i.R2不为苯基或杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选地被一个或两个选自卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基和5元杂芳基基团的取代基取代；并且
ii.Y和R2不结合形成被一个或多个选自卤代和OH的取代基取代的C3-10烷基基团
B.当R1为CH(R11)(R12)；并且R11为H，并且R12为苯基，并且R12上的取代基与R11和它们所连接的原子结合形成与6元芳基或杂芳基环R12稠合的5或6元环，其中所述5或6元环任选地被C1-3烷基取代时：
Y和R2不结合形成被一个或多个卤代取代基取代的C3-10烷基；
一种通式(ID)的化合物；和
一种通式(IE)的化合物，其中R1、X5、Z、Y和R2如针对通式(I)或针对通式(Ix)所定义，前提是：
i.R2不为苯基或杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基和5元杂芳基基团的取代基取代；并且
ii.Y和R2不结合形成未取代的3至8元环烷基环；或被一个或多个选自卤代和OH的取代基取代的C3-10烷基基团。
通式(IA)、(IB)、(IC)和(ID)的化合物是更合适的，尤其是通式(IA)、(IB)和(IC)的化合物，更尤其是通式(IA)和(IB)的化合物。
通式(IA)的化合物是特别合适的。
合适地在通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物中，X5为CH。
在本发明的一些化合物中，Z为-NHC(O)-，使得氮原子连接到中心环并且C(O)连接到Y。
在本发明的其他化合物中，Z为-C(O)NH-，使得-C(O)连接到中心环并且氮原子连接到Y。
在本发明的一些更合适的化合物中，Y为-CH2-。
在本发明的一些合适的化合物中，特别是通式(IA)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物中，R1为OR5。在这些化合物中，R5合适地为未取代的5或6元杂环基基团，尤其是含氧杂环基基团，并且合适地为四氢呋喃基或四氢吡喃基基团，尤其是四氢呋喃基，例如四氢呋喃-3-基。
在本发明的其他合适的化合物中，R1为CH(R7)-N(R8)-C(O)OR9。在此类化合物中，更合适的基团R7包括H、苯基和被甲氧基取代的C1-3烷基，尤其是H、苯基或CH2OCH3。
R8合适地为任选地被OH或OCH3取代的H、甲基或乙基。R8的具体实例包括H、甲基、乙基、CH2CH2OCH3和CH2CH2OH。
R9合适地为任选地被一个或多个卤代取代基取代的C2-4烷基。更合适地，R9为C2-4支链烷基基团(诸如异丙基或叔丁基)或C2-4卤代烷基基团(诸如2,2,2-三氟乙基)。
替代性地，如上所述，R7和R8与它们所连接的原子一起可以结合形成任选地含有另外的杂原子的5或6元杂环。在这种情况下，5或6元杂环可以是仅包含与R8连接的氮原子的杂环或包含与R8连接的氮原子和一个另外的杂原子例如氮或氧原子的杂环。如此形成的环可以被C1-3烷基(特别是甲基或乙基)取代，但更合适的为未取代的。此类环的实例包括吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉，尤其是吡咯烷和吗啉。
在本发明的其他合适的化合物中，R1为CH(R7)-N(R8)-C(O)N(R9)(R10)。在这些化合物中，更合适的R7、R8和R9部分如上文针对其中R1为CH(R7)-N(R8)-C(O)OR9的化合物所定义。如上所述，R10为H或甲基。
在本发明的其他化合物中，R1为CH(R11)(R12)。
在一些此类化合物中，R12为任选地被OH取代的5或6元碳环或含氧杂环。
在这些化合物中，R11合适地为H或甲基，更合适地为H。
R12更合适地为环戊基或环己基或含氧5或6元杂环，任选地包含另外的杂原子，例如四氢呋喃基、四氢吡喃基或吗啉基。更合适地，R12为环戊基、环己基四氢呋喃基或四氢吡喃基。
如上所述，R12任选地被OH取代。通常，R12为未取代的或具有单个OH取代基。当R12具有单个OH取代基时，它可能位于与CH(R11)连接的环原子上。
在其中R1为CH(R11)(R12)、R12为6元芳基或杂芳基环的其他化合物中，其中所述芳基或杂芳基环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：OH、甲氧基、氯、氟、任选地被卤代或OH取代的C1-6烷基和任选地被一个或多个选自C1-4烷基和卤代的取代基取代的5元杂芳基基团。
更合适地，在这些化合物中，R11为H、甲基或甲氧基，尤其是H。
更合适地，R12选自苯基或吡啶基，例如吡啶-3-基，并且合适地为未取代的，或被选自OH、甲氧基、氟、氯和任选地被OH取代的C1-4烷基的一个或多个取代基(合适地一个、两个或三个取代基)取代；再更合适地该苯基或吡啶基R12为未取代的，或被一个、两个或三个选自OH、甲氧基、氟、氯和任选地被OH取代的C3-4烷基的取代基取代。
在一些此类化合物中，R12为未取代的苯基。替代性地，R12为在苯环的2、3或4位具有单个OH或甲氧基取代基的苯基。作为进一步的替代，R12可以为苯基，该苯基具有选自OH和甲氧基(尤其是OH)的第一取代基和一个或两个选自卤素、CN或任选地被卤代、OH或CN取代的C1-4烷基的另外的取代基。
在一些特别合适的化合物中，R12为苯基，该苯基被选自OH和甲氧基(尤其是OH)的第一取代基和选自氟和氯的第二取代基取代。在这种情况下，第一取代基可以在2位，第二取代基可以在3、4、5或6位。再更合适地，R12为苯基，该苯基在2位具有OH取代基并且在3、4、5或6位具有氟。
在替代的特别合适的化合物中，R12为苯基，该苯基具有选自OH和甲氧基(尤其是OH)的第一取代基、选自氟和氯的第二取代基和选自任选地被OH或CN取代的C1-4烷基但尤其是具有单个OH取代基的C3-4烷基的第三取代基。更合适地，R12为苯基，该苯基具有第一取代基OH、第二取代基氟和选自叔丁基、-C(CH3)2OH和-C(CH3)2CH2OH的第三取代基。在一些实例中，第三取代基在4位，氟取代基在2位，并且OH在5位。
在其他替代化合物中，R12为苯基，该苯基被选自OH和甲氧基(尤其是OH)的第一取代基和选自以下的第二取代基取代：
C1-6烷基，其任选地被一个或多个选自卤代、OH和CN的取代基取代；和
3至6元环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤代、OH、CN和任选地被一个或多个选自卤代、OH和CN的取代基取代的C1-6烷基。
在这种情况下，更合适地，苯基基团R12也被选自氯和氟(尤其是氟)的第三取代基取代。
在其他此类化合物中，R12为苯基，该苯基被5元杂芳基环取代，该5元杂芳基环任选地被一个或多个C1-4烷基基团(尤其是一或两个此类基团)取代(合适地被一个或两个甲基基团取代)。合适的5元杂芳基基团包括含氮杂芳基基团，诸如吡咯、噁唑、噻唑和咪唑。
在其他此类化合物中，R12为未取代的吡啶基，通常为未取代的吡啶-3-基。替代性地，R12为在与CH(R11)连接的原子相邻的环位置处具有单个选自OH、甲氧基、氟和氯的取代基的吡啶基。在R12为吡啶-3-基的情况下，取代基可以在2位。替代性地，R2为具有一至三个选自卤代、OH和任选地被OH取代的C1-4烷基的取代基的吡啶基，例如具有选自任选地具有单个OH取代基的C3-4烷基基团和一或两个选自OH和卤代的另外的取代基的吡啶基。
当R1为CH(R11)(R12)，其中R12为6元芳基或杂芳基环且R12上的取代基与R11结合形成与6元芳基或杂芳基环R12稠合的5或6元环时，稠合的5或6元环合适地为饱和的，使得基团CH(R11)(R12)为例如苯并呋喃、二氢吲哚或茚满，尤其是二氢苯并呋喃。
如上所述，R1可以为C2-6烷基，其任选地被一个或多个选自苯基、OR15和N(R15)(R16)的取代基取代。在该类型的更合适的化合物中，R1为C2-3烷基，其任选地被一个或多个选自苯基、OR15和N(R15)(R16)的取代基取代，其中R15和R16中的每一个独立地如上文所定义但尤其是H或甲基。
合适地，烷基基团R1为未取代的或被一个或多个选自苯基和OR15的取代基(通常是单个取代基)取代，其中R15如上文所定义但更合适地为H或甲基。
替代性地，R1可以为3至8元环烷基环，其任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自OH、CN、卤代和任选地被一个或多个选自卤代和OH的取代基取代的C1-4烷基。在这种情况下，更合适地，R1为3至6元环或更合适地3至4元环，其任选地被一个或多个取代基例如一个或两个取代基(尤其是一个取代基)取代，如上所述。当R12为环烷基基团时，特别合适的取代基包括C1-4烷基和C1-4卤代烷基，更合适地包括C1-2烷基和C1-2卤代烷基，例如甲基和三氟甲基。
在本发明的一些合适的化合物中，R2为如上文所定义的任选取代的3至10元碳环体系。
在该类型的一些化合物中，R2为桥接碳环体系，诸如双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环-[2.2.1]庚烷基、双环-[2.2.2]辛烷基或金刚烷基，尤其是双环-[2.2.1]庚烷基或金刚烷基。其中R2为金刚烷基的化合物是特别合适的。合适地，当R2为桥接碳环体系时，它是未取代的。
在该类型的其他化合物中，R2为选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的碳环体系，其中任一个可以是未取代的或如上文所定义的取代的。此类R2基团的更合适的取代基包括OH、氟、C1-6烷基、O(C1-6烷基)和NH-C(O)O-C1-6烷基，尤其是OH、C1-4烷基、O(C1-4烷基)和NH-C(O)O-C1-4烷基，例如OH、甲基、甲氧基和NHC(O)O-C1-4烷基。
合适地，当R2为如上所述的碳环体系时，它为未取代的或被如上文所定义的单个取代基取代。取代基合适地位于与部分Y连接的碳原子上。
更合适地，R2为未取代的环戊基、环己基或环庚基环，尤其是未取代的环庚基。
在替代的更合适的化合物中，R2为被一个或多个选自卤代、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代的环丙基或环丁基环。再更合适地，在这种情况下，R2为被C1-2卤代烷基取代的环丙基，特别是被单个三氟甲基取代基取代的环丙基。在这种情况下，三氟甲基可以连接在环丙基环的1位，即通过其将环丙基基团连接到分子其余部分的原子。
在本发明的其他化合物中，R2为任选地如上文所定义的取代的6至10元芳基或5至10元杂芳基环体系。在这种情况下，更合适地，R2为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基或5或6元杂芳基环：氟、氯、OH、任选地被一个或多个选自OH和卤代的取代基取代的C1-6烷基、O(C1-6烷基)和O(C1-6卤代烷基)，再更合适地氟、氯、OH、C1-4烷基、被OH取代的C1-4烷基和O(C1-4烷基)；尤其是氟、氯、OH、C1-4烷基、被OH和甲氧基取代的C1-4烷基。
在本发明的其他化合物中，Y和R2一起形成如上文所定义的取代的C3-10烷基基团。在一些情况下，这可以是支链C5-10烷基基团，并且更合适的是以下形式的支链烷基基团：
CH2C(R21)(R22)(R23)、CH(CH3)C(R21)(R22)(R23)或C(CH3)2C(R21)(R22)(R23)，其中R21、R22和R23中的每一个均为C1-4烷基，前提是Y-R2部分中的碳原子总数小于10并且至少一个碳原子被一个或多个选自卤代、OH和CN的取代基取代。
在本发明的其他更合适的化合物中，Y和R2一起形成被一个或多个如上所述的取代基取代的C2-6烷基基团。更合适地，C2-6烷基基团被一个或多个卤代取代基取代。在该类型的化合物中，更合适地，Y和R2一起形成C3-4烷基基团，其被一个或多个如上所述的取代基取代但更合适地被一个或多个卤代取代基取代并且尤其是被一个或多个氟取代基取代。此类Y-R2基团的一个实例为-CH2-CH2-CF3。
在本发明的进一步更合适的化合物中，Y和R2一起形成任选地被一个或多个如上所述的取代基取代的3至6元碳环。更合适地，Y和R2一起形成环丙基或环丁基环，其任选地如上所述被取代，但更合适地被一个或多个选自卤代、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代，尤其是被单个C1-2卤代烷基诸如三氟甲基取代。在这种情况下，三氟甲基可以连接在环丙基环的1位，即通过其将环丙基基团连接到分子其余部分的原子。
在本发明的其他化合物中，Y和R2一起形成基团-CH2-C(R17)(R18)-CH2-N(R19)-C(O)OR20，其中R17、R18、R19和R20中的每一个如上文所定义。
在这种情况下，更合适地，每个R18和R19独立地为H或甲基，尤其是甲基，或者R18和R19与它们所连接的原子结合形成6元杂环；并且R20为C1-6烷基，例如异丙基、仲丁基或叔丁基。
在相容的情况下，上述针对式(I)化合物的实施例和优选范围也包括式(Ix)化合物。
通式(I)的新颖化合物的具体实例包括以下：
2-(1-金刚烷基)-N-[2-(环己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(化合物1)；
2-(1-金刚烷基)-N-[2-(四氢吡喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(化合物1.1)；
2-(2-金刚烷基)-N-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)(化合物2)；
2-(2-金刚烷基)-N-[2-(2-苯乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(化合物2.1)；
2-(2-金刚烷基)-N-[2-[甲氧基(苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(化合物2.2)；
2-(2-金刚烷基)-N-[2-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(化合物2.3)；
2-(2-金刚烷基)-N-[2-[(R)-甲基氨基(苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(化合物3)；
2-(1-金刚烷基)-N-[2-[(2-氯-3-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(化合物4)；
2-(2-金刚烷基)-N-[2-[(2-羟基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(化合物5)；
2-(2-金刚烷基)-N-[2-[(4-羟基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(化合物5.1)；
2-(2-金刚烷基)-N-[2-[(5-氯-2-羟基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(化合物5.2)；
N-[[5-[[2-(1-金刚烷基)乙酰基]氨基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]氨基甲酸2,2,2-三氟乙酯(化合物6)；
2-(1-金刚烷基)-N-[2-[[3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]甲基]-3H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(化合物7)；
N-[[5-[[2-(2-金刚烷基)乙酰基]氨基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(化合物8)；
2-(2-金刚烷基)-N-(2-四氢呋喃-3-基氧基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺(化合物9)；
N-(环庚基甲基)-2-[(2-羟基苯基)甲基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺(化合物10)；
2-(1-金刚烷基)-N-[3-氨基-2-[(2-羟基苯基)甲基]吲唑-6-基]乙酰胺(化合物11)；
2-环己基-N-(2-异丙基-1,3-苯并噁唑-5-基)乙酰胺(化合物12)；
N-(环庚基甲基)-2-[(2-羟基苯基)甲基]吲唑-6-甲酰胺(化合物13)；
2-(1-金刚烷基)-N-(2-苄基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)乙酰胺(化合物14)；
2-苄基-N-(环庚基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物15)；
2-(1-金刚烷基)-N-(2-苄基吲唑-6-基)乙酰胺(化合物16)；
2-(1-金刚烷基)-N-(2-苄基-3-甲基-吲唑-6-基)乙酰胺(化合物17)；
N-(2-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰胺(化合物18)；
N-[3-[(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-羰基)氨基]-2,2-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物19)；
2-叔丁基-N-(环庚基甲基)-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物20)；
2-[(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)甲基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物21)；
2-[(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)甲基]-N-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物21.1)；
2-[(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)甲基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物21.2)；
2-[(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)甲基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺(化合物21.3)；
2-[(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)甲基]-N-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺(化合物21.4)；
2-[2-氟-5-羟基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]-N-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(化合物22)；
2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)-N-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(化合物23)；
2-苄基-N-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物24)；
2-苄基-N-(环戊基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物24.1)；
2-苄基-N-(环庚基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物24.2)；
N-(环庚基甲基)-2-[(2-氟-6-羟基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物25)；
N-(环庚基甲基)-2-[(5-氟-2-羟基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物25.1)；
N-(环庚基甲基)-2-[(3-氟-2-羟基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物25.2)；
N-(环庚基甲基)-2-[(2-羟基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物25.3)；
N-(环庚基甲基)-2-[(4-氟-2-羟基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物25.4)；
N-(环庚基甲基)-2-[(3-羟基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物25.5)；
2-(5-氯-2-羟基-苯基)-N-[2-(2,2-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(化合物26)；
N-(2-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰胺(化合物27)；
N-(环庚基甲基)-2-(1-甲基环丁基)-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物28)；
2-[[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]甲基]-N-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物29)；
2-[[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]甲基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物29.1)；
N-[[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]甲基]-2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物30)；
2-[[2-氟-5-羟基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]甲基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物31)；
2-[[2-氟-5-羟基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]甲基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物31.1)；
2-[[5-氟-2-羟基-3-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]甲基]-N-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物32)；
2-[(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)甲基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物33)；
以及上述者的盐和溶剂化物。
通式(IA)的化合物可以通过以下方法来制备：使通式(II)的化合物：
Figure BDA0003457038690000251
其中R1如针对通式(I)所定义，并且R31为OH或卤代，例如氯；
与通式(III)的化合物反应：
Figure BDA0003457038690000252
其中X5、Z、Y和R2如针对通式(I)所定义。
合适地，反应在偶联剂的存在下和在碱性条件下进行，例如在胺诸如二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(TEA)的存在下和在有机溶剂诸如DMF中进行。
合适的偶联剂包括已知的肽偶联剂，诸如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TATU)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)；碳二亚胺，诸如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)；和三唑，诸如1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)或羟基苯并三唑(HOBt)。合适地，反应在碱性条件下进行，例如在胺诸如二异丙基乙胺(DIPEA)的存在下和在有机溶剂诸如DMF中进行。
通式(II)和(III)的化合物之间的反应可以一步进行，或者两步进行。在两步反应中，第一步产生通式(IV)的中间体：
Figure BDA0003457038690000261
其中R1、X5、Z、Y和R2如针对通式(I)所定义。
可以分离通式(IV)的中间体，然后进一步反应产生所需的通式(I)的产物。试剂如上文针对单步反应所述，但优选的是，在通式(II)的化合物中，R31为卤代，特别是氯。
通式(II)的化合物是容易获得的或者可以通过已知方法合成。例如，当R1为CH(R11)(R12)时，其中R11如上文所定义且R12为被(R30)m取代的6元芳基或杂芳基环，其中每个R30独立地为OH、甲氧基、氯、氟、任选地被一个或多个选自卤代和O的取代基取代的C1-6烷基、或任选地被一个或多个选自C1-4烷基和卤代的取代基取代的5元杂芳基基团；并且m为0、1、2、3、4或5。通式(II)的化合物可以转化为其他通式(II)的化合物。例如，具有氟和甲氧基取代基的通式(II)的化合物可以如下面的实例21中所示被烷基化。
在一些情况下，通式(II)化合物的R1基团可以被保护并且保护基团在与通式(III)化合物反应之后可以被去除。例如，如果R1基团包含被OH或被OH取代的烷基取代的芳香环，则可能需要保护。在这种情况下使用保护基团的实例在下面的实例中给出，其中R1基团为CH(R11)(R12)，其中R11为H，并且R12为被OH和-C(CH2)2-CH2OH取代的苯基。在这种情况下，在通式(II)的化合物中，OH基团被保护为内酯，其可以通过用还原剂诸如硼氢化钠或硼氢化锂处理而开环，得到所需的R12基团。
其中R31为OH的通式(II)化合物可以通过通式(V)化合物的水解来制备：
Figure BDA0003457038690000271
其中R1如上文所定义；并且R32为C1-6烷基或苄基。
水解可以是例如在极性溶剂中使用碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠的碱水解，该极性溶剂通常是醇溶剂诸如甲醇或乙醇和水的混合物。
通式(V)的化合物(其中R1为被R30取代的苄基，其中R30为任选地被一个或多个选自C1-4烷基和卤代的取代基取代的5元杂芳基基团)可以通过以下方法来制备：使通式(VI)的化合物：
Figure BDA0003457038690000272
其中R30为任选地被一个或多个选自C1-4烷基和卤代的取代基取代的5元杂芳基基团；
与通式(VII)的卤代苯基乙酸酯反应：
Figure BDA0003457038690000281
其中R32如针对通式(V)所定义，并且R55为卤代，尤其是溴。
通常，反应在磷酸三钾和钯催化剂诸如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)2Cl2)的存在下在溶剂诸如二噁烷中和在惰性气氛(通常是氮气气氛)下进行。反应温度合适地为约80至120℃，例如约100℃。
通式(III)的化合物可以通过还原通式(VIII)的化合物来合成：
Figure BDA0003457038690000282
其中X5、Z、Y和R2如针对通式(I)所定义。
合适的还原方法包括催化氢化，例如通过钯/碳催化剂。替代性地，还原剂可以是过渡金属，诸如锌，例如在酸性条件下。
其中Z为-NHC(O)-(即NH与苯基基团连接)的通式(VIII)的化合物可以通过以下方法来制备：使通式(IX)的化合物：
Figure BDA0003457038690000283
其中R2如针对通式(I)所定义，与通式(X)的化合物反应：
Figure BDA0003457038690000284
其中X5如针对通式(I)所定义。
该反应可以在胺诸如DIPEA和偶联剂的存在下进行。合适的偶联剂如上文针对通式(II)和(III)的化合物的反应所讨论。N,N-二甲基甲酰胺是合适的溶剂。
在某些情况下，通式(IX)的化合物中R2基团上的取代基可能需要保护。例如，如下面的实例29所示，当R2是在相邻位置被OH和2-羟基-1,1-二甲基乙基取代的苯基时，其可以被保护为内酯。通式(IX)的内酯保护的化合物(中间体B)的合成描述如下。
通式(IX)和(X)的化合物是容易获得的或者可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
在上述方法的变型中，其特别适用于制备其中X5为N且Z为-NHC(O)-的化合物，通式(IX)的化合物可以与卤化剂诸如亚硫酰氯反应，然后与氢氧化铵反应，生成通式(XI)的化合物：
Figure BDA0003457038690000291
其中R2如针对通式(I)所定义。
通式(XI)的化合物可以与被保护的通式(XII)的化合物反应：
Figure BDA0003457038690000292
其中X5如针对通式(I)所定义，R33为C1-6烷基或苄基，并且R34为卤代，尤其是溴；
得到被保护的通式(VIIIa)的化合物：
Figure BDA0003457038690000293
其中X5、Y和R2如针对通式(I)所定义，R33如针对通式(XII)所定义，并且Z为-NHC(O)-(即NH与苯基基团连接)。
合适地，该反应在胺诸如(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺和铜催化剂诸如碘化铜的存在下进行。
通式(VIIIa)的化合物可以脱保护，得到如上文所定义的通式(VIII)的化合物。通式(VIIIa)的化合物的脱保护可以通过用酸诸如盐酸处理来实现。
被保护的通式(XII)的化合物可以通过以下方法来制备：使通式(XIII)的化合物：
Figure BDA0003457038690000301
其中X5如针对通式(I)所定义，并且R34如针对通式(XII)所定义；
与通式(XIV)的甲酸酐：
Figure BDA0003457038690000302
其中R33如针对通式(XII)所定义；
在碱诸如氢化钠的存在下反应。
通式(VIIIa)的化合物可以如上文针对通式(VIII)的化合物所述被还原，得到通式(IIIa)的化合物：
Figure BDA0003457038690000303
其中X5、Z、Y和R2如针对通式(I)所定义，并且R33为C1-6烷基或苄基。
通式(IIIa)的化合物可以与通式(II)的化合物使用上述反应条件反应，得到被保护的通式(IVa)的化合物：
Figure BDA0003457038690000311
其中R1、X5、Z、Y和R2如针对通式(I)所定义，并且R33如针对通式(IIIa)所定义。
通式(IVa)的化合物可以用酸处理，例如HCl的二噁烷溶液，以去除保护基团并产生通式(IV)的化合物，其可以如上所述反应得到通式(I)的化合物。
其中Z为-C(O)NH-(即C(O)与苯基基团连接)的通式(III)的化合物可以通过以下方法来制备：使通式(XV)的化合物：
Figure BDA0003457038690000312
其中X5如针对通式(I)所定义；
与通式(XVI)的化合物反应：
R2-Y-NH2
(XVI)
其中R2和Y如针对通式(I)所定义。
该反应可以在胺诸如DIPEA或TEA和偶联剂的存在下进行。合适的偶联剂如上文针对通式(II)和(III)的化合物的反应所讨论。N,N-二甲基甲酰胺是合适的溶剂。
通式(XV)和(XVI)的化合物是已知且容易获得的或者可以通过已知方法制备。
其中Z为-NHC(O)-(即NH与苯并咪唑连接)的式(IA)化合物也可以通过使如上文所定义的通式(IX)的化合物与通式(XVII)的化合物反应来制备：
Figure BDA0003457038690000321
其中R1和X5如针对通式(I)所定义。
该反应可以在胺诸如DIPEA和偶联剂的存在下进行。合适的偶联剂如上文针对通式(II)和(III)的化合物的反应所讨论。N,N-二甲基甲酰胺是合适的溶剂。
通式(XVII)的化合物可以通过还原通式(XVIII)的化合物来制备：
Figure BDA0003457038690000322
其中R1和X5如针对通式(I)所定义。
合适地，通过经钯或铂催化剂例如Pd/C催化剂的催化氢化来还原。
通式(XVIII)的化合物可以通过使如上文所定义的通式(II)的化合物与通式(XIX)的化合物反应来制备：
Figure BDA0003457038690000323
其中X5如针对通式(I)所定义。
该反应可以在胺诸如DIPEA和偶联剂的存在下进行。合适的偶联剂如上文针对通式(II)和(III)的化合物的反应所讨论。N,N-二甲基甲酰胺是合适的溶剂。HATU可以用作通式(II)和(XIX)的化合物之间反应的偶联剂。
通式(I)的化合物(一种通式(IA)的化合物，其中R1为OR5)可以通过将通式(XX)的化合物脱保护来制备：
Figure BDA0003457038690000324
其中R5、X5、Z、Y和R2如针对通式(I)所定义，并且R35为保护基团，合适地为甲硅烷基保护基团，诸如CH2O(CH2)2Si(R36)3，其中每个R36独立地为C1-6烷基或苯基，例如通过与强酸诸如三氟乙酸或氟化物源诸如氟化四丁基铵反应。
通式(XX)的化合物可以通过以下方法来制备：使通式(XXI)的化合物：
Figure BDA0003457038690000331
其中X5、Z、Y和R2如针对通式(I)所定义，R35如针对通式(XX)所定义，并且R37为卤代，尤其是氯；
与通式(XXII)的化合物反应：
R5-OH (XXII)
其中R5如针对通式(I)所定义；
在强碱例如金属氢化物诸如氢化钠的存在下反应。
合适地，通式(XXI)和(XXII)的化合物的反应和脱保护得到通式(I)的化合物在单个步骤中进行。
通式(XXII)的化合物是已知且容易获得的或者可以通过已知方法制备。
通式(XXI)的化合物可以由通式(XXIII)的化合物：
Figure BDA0003457038690000332
其中X5、Z、Y和R2如针对通式(I)所定义，并且R37如针对通式(XXI)所定义；
通过与通式(XXIV)的化合物反应来制备：
R35-R38
(XXIV)
其中R35如针对通式(XX)所定义，并且R38为卤代，尤其是氯或溴。
通式(XXIV)的化合物是已知且容易获得的或者可以通过已知方法制备。
其中Z为-NHC(O)-(即NH与苯基基团连接)的通式(XXIII)的化合物可以通过以下方法来制备：使通式(XXV)的化合物：
Figure BDA0003457038690000341
其中X5如针对通式(I)所定义，并且R37如针对通式(XXI)所定义；
与通式(XXVI)的化合物反应：
Figure BDA0003457038690000342
其中R2如针对通式(I)所定义，并且R39为卤代，尤其是氯。
合适地，该反应在碱诸如N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的存在下在极性有机溶剂诸如二氯甲烷中进行。
通式(XXVI)的化合物可以由如上文所定义的通式(IX)的化合物通过与卤化剂诸如亚硫酰氯反应来制备。
通式(XXV)的化合物可以通过还原通式(XXVII)的化合物来制备：
Figure BDA0003457038690000343
其中X5如针对通式(I)所定义，并且R37如针对通式(XXI)所定义；
通常通过使用铁和氯化铵还原。
通式(XXVII)的化合物是已知且容易获得的或者可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
其中Z为-C(O)NH-(即C(O)与苯基基团连接)的通式(XXIII)的化合物可以使用上述用于其中Z为-NHC(O)-(即NH与苯并咪唑基团连接)的通式(XXIII)的化合物的方法和用于其中Z为-C(O)NH-(由通式(XV)的化合物制备)的通式(III)的化合物的方法的组合来制备。
用于制备其中Z为-NHC(O)-(即NH与苯基基团连接)的通式(IA)的化合物的替代方法是使如上文所定义的通式(XVII)的化合物与如上文所定义的通式(XXVI)的化合物反应。
合适地，该反应在胺诸如DIPEA和偶联剂的存在下进行。合适的偶联剂如上文针对通式(II)和通式(III)的化合物的反应所讨论。合适的溶剂包括极性有机溶剂，诸如N,N-二甲基甲酰胺。
通式(XXX)的化合物可以通过还原通式(XXXI)的化合物来制备：
Figure BDA0003457038690000351
其中R1和X5如针对通式(I)所定义。
合适的还原方法包括催化氢化，通常使用钯/碳催化剂，并且反应在极性有机溶剂(通常醇溶剂诸如乙醇)中进行。
通式(XXXI)的化合物可以通过使如上文所定义的通式(II)的化合物(尤其是其中R31为OH的通式(II)的化合物)与如上文所定义的通式(XIX)的化合物反应来制备。
合适地，该反应在胺诸如DIPEA和偶联剂的存在下进行。合适的偶联剂如上文针对通式(II)和通式(III)的化合物的反应所讨论。合适的溶剂包括极性有机溶剂，诸如N,N-二甲基甲酰胺。
制备其中Z为-C(O)NH-(即-C(O)与苯并咪唑基团连接)的通式(IA)的化合物的替代方法是通过使通式(XXXIII)的化合物：
Figure BDA0003457038690000352
其中R1和X5如针对通式(I)所定义；
与如上文所定义的通式(XVI)的化合物反应。
该反应可以在胺诸如DIPEA和偶联剂的存在下进行。合适的偶联剂如上文针对通式(II)和(III)的化合物的反应所讨论。例如可以使用HATU。N,N-二甲基甲酰胺是合适的溶剂。
通式(XXXIII)的甲酸可以通过水解通式(XXXIIIa)的酯来制备：
Figure BDA0003457038690000361
其中R1和X5如针对通式(I)所定义，并且R40为C1-6烷基或苄基。
典型地，水解是碱水解并且使用碱诸如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)在水性溶剂中进行，合适的溶剂包括水和醇或THF和醇的混合物，其中合适的醇包括甲醇和乙醇。
通式(XXXIIIa)的化合物可以通过使如上文所定义的通式(II)的化合物与通式(XXXIV)的化合物反应来制备：
Figure BDA0003457038690000362
其中X5如针对通式(I)所定义，并且R40如针对通式(XXXIIIa)所定义。
该反应可以在胺诸如DIPEA和偶联剂的存在下进行。合适的偶联剂如上文针对通式(II)和(III)的化合物的反应所讨论。例如，可以使用HATU。N,N-二甲基甲酰胺是合适的溶剂。
通式(XXXIV)的化合物是已知且可商购获得的或者可以通过本领域技术人员熟悉的方法制备，例如通过水解通式(XV)的化合物。
其中Z为-C(O)NH-(即C(O)与中心环体系连接)的通式(IC)的化合物可以通过以下方法来制备：使通式(XXXV)的化合物：
Figure BDA0003457038690000363
其中R1和X5如针对通式(I)所定义；
与如上文所定义的通式(XVI)的化合物反应。
合适地，该反应在胺诸如DIPEA和偶联剂的存在下进行。合适的偶联剂如上文针对通式(II)和通式(III)的化合物的反应所讨论。合适的溶剂包括极性有机溶剂，诸如N,N-二甲基甲酰胺。
通式(XXXV)的化合物可以通过水解通式(XXXVI)的化合物来制备：
Figure BDA0003457038690000371
其中R1和X5如针对通式(I)所定义，并且R40如针对通式(XXXIIIa)
所定义。
典型地，水解是碱水解并且使用碱诸如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)在水性溶剂中进行，合适的溶剂包括水和醇(诸如甲醇和乙醇)的混合物。
通式(XXXVI)的化合物可以通过使如上文所定义的通式(II)的化合物与通式(XXXVII)的化合物反应来制备：
Figure BDA0003457038690000372
其中R1和X5如针对通式(I)所定义，并且R40
如针对通式(XXXIIIa)所定义。
合适地，该反应在胺诸如DIPEA和偶联剂的存在下进行。合适的偶联剂如上文针对通式(II)和通式(III)的化合物的反应所讨论。合适的溶剂包括极性有机溶剂，诸如N,N-二甲基甲酰胺。
通式(XXXVII)的化合物是已知且容易获得的或者可以通过已知方法制备。
其中Z为-NHC(O)-(即NH与中心环体系连接)的通式(IC)的化合物可以通过以下方法来制备：使通式(XXXVIII)的化合物：
Figure BDA0003457038690000381
其中R1和X5如针对通式(I)所定义；
与如上文所定义的通式(XXVI)的化合物反应。
合适地，该反应在胺诸如DIPEA和偶联剂的存在下进行。合适的偶联剂如上文针对通式(II)和通式(III)的化合物的反应所讨论。合适的溶剂包括极性有机溶剂，诸如N,N-二甲基甲酰胺。
通式(XXXVIII)的化合物是已知且容易获得的或者可以通过已知方法制备。
其中Z为-NHC(O)-(即NH与中心环体系连接)的通式(IB)的化合物可以通过使如上文所定义的通式(IX)的化合物与通式(XL)的化合物反应来制备：
Figure BDA0003457038690000382
其中R1、R3和X5如上文针对通式(I)所定义。
合适地，该反应在胺诸如DIPEA和偶联剂的存在下进行。合适的偶联剂如上文针对通式(II)和通式(III)的化合物的反应所讨论。合适的溶剂包括极性有机溶剂，诸如N,N-二甲基甲酰胺。
通式(XL)的化合物可以通过还原通式(XLI)的化合物来制备：
Figure BDA0003457038690000383
其中R1、R3和X5如上文针对通式(I)所定义。
还原可以通过催化氢化进行，例如使用钯/碳催化剂。
其中C-R3被C-NH2替换的通式(XLI)的化合物可以通过以下方法来制备：使通式(XLII)的化合物
Figure BDA0003457038690000391
其中X5如针对通式(I)所定义，并且R42为卤代，尤其是氟；
与通式(XLIII)的化合物反应
Figure BDA0003457038690000392
其中R1如针对通式(I)所定义。
合适地，反应在碱性条件下例如使用DIPEA和在醇溶剂诸如叔丁醇中进行。
通式(XLII)和(XLIII)的化合物是已知且容易获得的或者可以通过已知方法制备。
替代性地，其中Z为-NHC(O)-(即NH与中心环体系连接)的通式(IB)的化合物可以通过以下方法来制备：使通式(XLV)的化合物：
Figure BDA0003457038690000393
其中R2、R3、X5和Y如针对通式(I)所定义；
与通式(XLVIII)的化合物反应：
R1-R43
(XLVIII)
其中R1如针对通式(I)所定义，并且R43为卤代，尤其是氯或溴；
在温和碱性条件下(例如在碳酸钾的存在下)反应。
通式(XLVIII)的化合物是已知且容易获得的或者可以通过已知方法制备。
通式(XLV)的化合物可以通过使如上文所定义的通式(IX)的化合物与通式(XLVI)的化合物反应来制备：
Figure BDA0003457038690000401
其中R3和X5如针对通式(I)所定义。
合适地，该反应在胺诸如DIPEA和偶联剂的存在下进行。合适的偶联剂如上文针对通式(II)和通式(III)的化合物的反应所讨论。合适的溶剂包括极性有机溶剂，诸如N,N-二甲基甲酰胺。
通式(XLVI)的化合物是已知且容易获得的或者可以通过本领域技术人员已知的方法合成。
其中Z为-C(O)NH-(即C(O)与中心环体系连接)的通式(IB)的化合物可以通过以下方法来制备：使通式(XLVII)的化合物：
Figure BDA0003457038690000402
其中Y、R2、R3和X5如上文针对通式(I)所定义；
与如上文所定义的通式(XLVIII)的化合物反应。
通式(XLVII)的化合物可以通过以下方法来制备：使通式(XLIX)的化合物：
Figure BDA0003457038690000403
其中R3和X5如上文针对通式(I)所定义；
与如上文所定义的通式(XVI)的化合物反应。
合适地，该反应在胺诸如DIPEA和偶联剂的存在下进行。合适的偶联剂如上文针对通式(II)和通式(III)的化合物的反应所讨论。合适的溶剂包括极性有机溶剂，诸如N,N-二甲基甲酰胺。
通式(XLIX)的化合物是已知且容易获得的或者可以通过已知方法制备。
当式(IB)的化合物具有R3取代基N(R3a)(R3b)时，其中R3a和R3b中的一个或两个为H，在合成过程中可能需要保护胺基团。例如，其中R3为NH2的上述通式(XLI)的化合物可以通过与上述通式(XIV)的化合物反应以保护游离胺基团来保护。以下步骤这样进行，如上所述并且在被保护的通式(XL)的化合物与通式(IX)的化合物反应得到被保护的式(ID)的化合物之后，可以通过用酸诸如三氟乙酸处理去除保护基团。
类似地，其中R3为NH2的通式(XLIX)的化合物可以通过与上述通式(XIV)的化合物反应来保护。保护基团可以在后续步骤之前或之后去除。
通式(ID)的化合物可以通过以下方法来制备：使通式(L)的化合物：
Figure BDA0003457038690000411
其中R1和X5如通式(I)中所定义，并且R45为卤代，例如溴；
与甲酸、甲烷磺酰氯、三乙胺和如上文所定义的通式(XVI)的化合物在4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)和Pd催化剂(诸如XantPhos Pd-G3(第三代(G3)Buchwald预催化剂))和碱(诸如碳酸钠)的存在下反应。
合适地，反应在有机溶剂诸如甲苯中进行。
通式(L)的化合物可以通过以下方法来制备：使通式(LI)的化合物：
Figure BDA0003457038690000412
其中X5如通式(I)中所定义，并且R45如针对通式(L)所定义；
与通式(LII)的化合物反应：
Figure BDA0003457038690000421
其中R1如针对通式(I)所定义，并且R46为卤代，例如溴。
合适地，该反应在碱性条件下(例如在碳酸氢钠的存在下)和在醇溶剂诸如乙醇中进行。
通式(LI)和(LII)的化合物是已知且容易获得的或者可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
通式(I)的化合物也可以由其他通式(I)的化合物制备。例如，当R1和R2中的一个或两个包含被烷氧基取代的苯基基团时，可以通过用三溴化硼处理将其转化为被OH取代的苯基。
可以将其中R1为CH(R7)-N(R8)-C(O)OR9a的通式(I)的第一化合物转化为其中R1为CH(R7)-N(R8)-C(O)OR9b的通式(I)的第二化合物；其中R9a和R9b彼此不同，但两者均如上文针对R9所定义，所述转化通过包括以下项的方法进行：
在第一步中，将其中R1为CH(R7)-N(R8)-C(O)OR9a的通式(I)的化合物用酸例如HCl在溶剂诸如二噁烷中处理。这产生类似于通式(I)但其中R1取代基被CH(R7)-NH(R8)替换的化合物。然后用通式(LV)的化合物处理该化合物：
Figure BDA0003457038690000422
其中R9b如上文所定义，并且R50为卤代，尤其是氯；
得到所需产物。
其中R1为CH(R7)-N(R8)-C(O)OR9的通式(I)的化合物可以通过使用金属氢氧化物诸如氢氧化钠或氢氧化锂水解(通常碱水解)，然后与式HN(R9)(R10)的胺反应，转化为其中R1为CH(R7)-N(R8)-C(O)N(R9)(R10)的通式(I)的化合物，其中R9和R10如上文对于通式(I)所述。
多种取代基基团的其他相互转化可以通过本领域技术人员熟悉的方法进行。
式(Ix)化合物可以类似于式(I)化合物的方式制备。
通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物是TMEM16A的调节剂，因此，在本发明的另一方面，提供了如上文所定义的通式(I)的化合物(包括其所有互变异构形式、所有对映体和同位素变体以及盐和溶剂化物)，其用于药物，尤其是用于治疗或预防受TMEM16A的调节影响的疾病和病症。
用于治疗或预防受TMEM16A的调节影响的疾病和病症的更合适的化合物如上文所定义。
还提供了通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物在制备用于治疗或预防受TMEM16A的调节影响的疾病和病症的药物中的用途。
还提供了一种用于治疗或预防受TMEM16A的调节影响的疾病和病症的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物。
受TMEM16A的调节影响的疾病和病症包括呼吸系统疾病和病症、口干(口干症)、肠过度活动、胆汁淤积和眼部病症。
还提供了：
·一种通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物，其用于治疗或预防呼吸系统疾病和病症。
·一种通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物，其用于治疗或预防口干(口干症)。
·一种通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物，其用于治疗或预防肠过度活动。
·一种通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物，其用于治疗或预防胆汁淤积。
·一种通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物，其用于治疗或预防眼部病症。
本发明还提供了：
·通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物在制备用于治疗或预防呼吸系统疾病和病症的药物中的用途。
·通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物在制备用于治疗或预防口干(口干症)的药物中的用途。
·通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物在制备用于治疗或预防肠过度活动的药物中的用途。
·通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物在制备用于治疗或预防胆汁淤积的药物中的用途。
·通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物在制备用于治疗或预防眼部病症的药物中的用途。
进一步提供了：
·一种用于治疗或预防呼吸系统疾病和病症的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物。
·一种用于治疗或预防口干(口干症)的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物。
·一种用于治疗或预防肠过度活动的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物。
·一种用于治疗或预防胆汁淤积的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物。
·一种用于治疗或预防眼部病症的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物。
可以用通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物治疗或预防的呼吸系统疾病和病症包括囊性纤维化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性支气管炎、肺气肿、包括非囊性纤维化支气管扩张在内的支气管扩张、哮喘和原发性纤毛运动障碍。
可以用通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物治疗或预防的口干(口干症)可能由斯耶格伦氏综合征、放射治疗和异源性药物引起。
可以用通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物治疗或预防的肠过度活动可能与选自胃消化不良、胃轻瘫、慢性便秘和肠易激综合征的病症有关。
可以用通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物治疗或预防的眼部病症包括干眼症。
本发明的化合物将通常作为药物组合物的一部分施用，因此本发明进一步提供了包含通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物以及药用赋形剂的药物组合物。
用于药物组合物的更合适的通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物如上文所讨论，尤其是通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的新颖化合物。
药物组合物可以配制成用于口服、直肠、鼻、支气管(吸入)、局部(包括皮肤、经皮、滴眼液、口腔和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)施用，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。
该组合物可以通过将上文所定义的活性剂与赋形剂结合来制备。一般而言，制剂的制备方法是使活性剂与液态载体或细分的固体载体或二者均匀而紧密地结合，然后，如有必要，将产物成型。本发明涉及用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物与药用载体或媒介物结合或联合。
本发明中用于口服施用的制剂可以表示为：离散单元，诸如胶囊、小药囊或片剂，每个离散单元含有预定量的活性剂；粉末或颗粒；活性剂在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或水包油液体乳液或油包水液体乳液；或丸剂等。
对于口服施用的组合物(例如片剂和胶囊)，术语“可接受的载体”包括媒介物，诸如常用赋形剂，例如结合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、蔗糖和淀粉；填料和载体，例如玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠和海藻酸；和润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钠和其他硬脂酸金属盐、硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硅油、滑石蜡、油和胶态二氧化硅。还可以使用调味剂诸如薄荷、冬青油、樱桃调味剂等。可能需要添加着色剂以使剂型易于识别。片剂还可以通过本领域熟知的方法进行包衣。
片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压缩或模制制成。可通过在合适的机器中压缩以自由流动形式(诸如粉末或颗粒)任选地与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的活性剂而制备压缩片剂。模制片剂可通过在合适的机器中塑模用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物而制成。片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且可以经配制使得可缓释或控释活性剂。
适于口服施用的其他制剂包括在调味基料(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中包含活性剂的锭剂；在惰性基料(例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性剂的含片；以及在合适的液体载体中包含活性剂的漱口水。
对于皮肤局部施用，通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物可以制成乳膏、软膏、胶冻剂、溶液或悬浮液等。可用于该药物的乳膏或软膏制剂是本领域熟知的常规制剂，例如，如在药物学标准教科书诸如英国药典(British Pharmacopoeia)中所述。
可以通过使用气雾剂制剂实现对肺的局部施用。气雾剂制剂通常包含悬浮或溶解在合适的气雾剂推进剂中的活性成分，诸如氯氟烃(CFC)或氢氟烃(HFC)。合适的CFC推进剂包括三氯一氟甲烷(推进剂11)、二氯四氟甲烷(推进剂114)和二氯二氟甲烷(推进剂12)。合适的HFC推进剂包括四氟乙烷(HFC-134a)和七氟丙烷(HFC-227)。推进剂通常占总吸入组合物的40重量％-99.5重量％，例如40重量％-90重量％。制剂可以包含赋形剂，包括共溶剂(例如乙醇)和表面活性剂(例如卵磷脂、脱水山梨糖醇三油酸酯等)。其他可能的赋形剂包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甘油等。气雾剂制剂包装在罐中，并通过计量阀(例如由Bespak、Valois或3M或替代地由Aptar、Coster或Vari提供)递送合适的剂量。
也可以通过使用非加压制剂诸如水溶液或悬浮液来实现对肺的局部施用。这些可以通过雾化器施用，例如可以是手持式和便携式的或供家庭或医院使用(即非便携式的)。制剂可以包含赋形剂，诸如水、缓冲剂、张度调节剂、pH调节剂、表面活性剂和共溶剂。悬浮液和气雾剂制剂(无论是加压的还是未加压的)将通常包含细碎形式的本发明化合物，例如D50为0.5-10μm，例如约1-5μm。粒度分布可以使用D10、D50和D90值表示。粒度分布的D50中值定义为将分布一分为二的以微米为单位的粒度。从激光衍射得到的测量结果更准确地描述为体积分布，因此使用此程序获得的D50值更有意义地称为Dv50值(体积分布的中值)。如本文所用，Dv值是指使用激光衍射测量的粒度分布。类似地，在激光衍射的上下文中使用的D10和D90值是取平均Dv10和Dv90值，并且分别是指其中10％的分布低于D10值和90％的分布低于D90值的粒度。
还可以通过使用干粉制剂实现对肺的局部施用。干粉制剂将包含细碎形式的本公开化合物，通常具有1-10μm的质量平均直径(MMAD)或0.5-10μm(例如约1-5μm)的D50。细碎形式的本发明化合物的粉末可以通过微粉化方法或类似的尺寸减小方法制备。微粉化可以使用喷射式磨机诸如由Hosokawa Alpine制造的喷射式磨机进行。可以使用激光衍射(例如使用Malvern Mastersizer 2000S仪器)测量所得粒度分布。制剂将通常含有局部可接受的稀释剂，诸如乳糖、葡萄糖或甘露醇(优选乳糖)，通常具有较大的粒径，例如50μm或更大(例如100μm或更大)的质量平均直径(MMAD)，或40-150μm的D50。如本文所用，术语“乳糖”是指含乳糖的组分，包括α-乳糖一水合物、β-乳糖一水合物、无水α-乳糖、无水β-乳糖和无定形乳糖。乳糖组分可以通过微粉化、筛分、研磨、压缩、附聚或喷雾干燥进行加工。还包括多种形式的市售乳糖形式，例如
Figure BDA0003457038690000471
(吸入级乳糖；DFE Pharma)、
Figure BDA0003457038690000472
70(用于干粉吸入器的筛分乳糖；Meggle)、
Figure BDA0003457038690000473
(DFE Pharma)和
Figure BDA0003457038690000474
(筛分吸入级乳糖；DFE Pharma)产品。在一个实施例中，乳糖组分选自由α-乳糖一水合物、无水α-乳糖和无定形乳糖组成的组。优选地，乳糖是α-乳糖一水合物。
干粉制剂也可以含有其他赋形剂。因此，在一个实施例中，根据本公开的干粉制剂包含硬脂酸镁或硬脂酸钙。此类制剂可以具有优异的化学稳定性和/或物理稳定性，尤其是当此类制剂还包含乳糖时。
干粉制剂通常使用干粉吸入器(DPI)装置递送。示例性干粉递送系统包括
Figure BDA0003457038690000475
Figure BDA0003457038690000476
干粉递送系统的其他实例包括ECLIPSE、NEXT、ROTAHALER、HANDIHALER、AEROLISER、CYCLOHALER、BREEZHALER/NEOHALER、MONODOSE、FLOWCAPS、TWINCAPS、X-CAPS、TURBOSPIN、ELPENHALER、MIATHALER、TWISTHALER、NOVOLIZER、PRESSAIR、ELLIPTA、ORIEL干粉吸入器、MICRODOSE、PULVINAL、EASYHALER、ULTRAHALER、TAIFUN、PULMOJET、OMNIHALER、GYROHALER、TAPER、CONIX、XCELOVAIR和PROHALER。
在一个实施例中，通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物作为微粉化干粉制剂提供，例如包含合适等级的乳糖。
因此，作为本发明的一个方面，提供了包含颗粒形式的通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物与颗粒状乳糖的药物组合物，所述组合物任选地包含硬脂酸镁。
在一个实施例中，通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物作为微粉化干粉制剂提供，包含合适等级的乳糖和硬脂酸镁，填充到装置诸如DISKUS中。合适地，此类装置是多剂量装置，例如将制剂填充到泡罩中以用于多单位剂量装置诸如DISKUS。
在另一个实施例中，通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物作为微粉化干粉制剂提供，例如包含合适等级的乳糖，填充到硬壳胶囊中以用于单剂量装置诸如AEROLISER。
在另一个实施例中，通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物作为微粉化干粉制剂提供，包含合适等级的乳糖和硬脂酸镁，填充到硬壳胶囊中以用于单剂量装置诸如AEROLISER。
在另一个实施例中，通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物作为用于吸入剂型的细粉提供，其中该粉末是D50为0.5-10μm(例如约1-5μm)的细颗粒，其通过除喷射式磨机微粉化之外的尺寸减小方法制备，例如喷雾干燥、喷雾冷冻、微流化、高压均化、超临界流体结晶、超声结晶或其这些方法的组合，或本领域已知的用于制备空气动力学粒度为0.5-10μm的细颗粒的其他合适的颗粒形成方法。可以使用激光衍射(例如使用MalvernMastersizer 2000S仪器)测量所得粒度分布。颗粒可以包含单独的化合物或化合物与可有助于加工的合适的其他赋形剂的组合。所得细颗粒可以形成用于递送给人的最终制剂或者可以任选地与其他合适的赋形剂进一步配制以促进可接受的剂型递送。
本发明的化合物也可以直肠施用，例如以栓剂或灌肠剂的形式，其包括水性或油性溶液以及悬浮液、乳液和泡沫。此类组合物按照本领域技术人员熟知的标准程序制备。例如，栓剂可以通过将活性成分与常规栓剂基料诸如可可脂或其他甘油酯混合来制备。在这种情况下，将药物与合适的无刺激性赋形剂混合，该赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此会在直肠中熔化以释放药物。此类材料是可可脂和聚乙二醇。
通常，对于打算以滴眼液或眼膏的形式局部施用于眼睛的组合物，通式(I)化合物的总量将为约0.0001％(w/w)至小于4.0％。
优选地，对于局部眼部施用，根据通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)施用的组合物将被配制成溶液、悬浮液、乳液和其他剂型。基于配制的容易性以及患者通过将一至两滴溶液滴入受影响的眼睛容易地施用此类组合物的能力，通常优选水溶液。然而，组合物也可以是悬浮液、粘性或半粘性凝胶、或其他类型的固体或半固体组合物。对于微溶于水的化合物，悬浮液可能是优选的。
对眼睛施用的替代方法是玻璃体内注射通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物的溶液或悬浮液。此外，通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物还可以通过眼部植入物或插入物引入。
根据通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)施用的组合物还可以包含多种其他成分，包括但不限于张度剂、缓冲剂、表面活性剂、稳定聚合物、防腐剂、共溶剂和增粘剂。合适的通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的药物组合物包括用张度剂和缓冲剂配制的本发明化合物。通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的药物组合物可以进一步任选地包含表面活性剂和/或缓和剂和/或稳定聚合物。
可以使用各种张度剂来调节组合物的张度，优选调节至眼用组合物的天然泪液的张度。例如，可以将氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、单糖诸如右旋糖、果糖、半乳糖和/或简单的多元醇诸如糖醇、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、异麦芽糖醇、麦芽糖醇和氢化淀粉水解物加入到组合物中以接近生理张度。张度剂的这种量将根据待加入的特定试剂而变化。然而，一般而言，组合物将具有足以使最终组合物具有眼科可接受的渗透压(通常约150-450mOsm，优选250-350mOsm，最优选约290mOsm)的量的张度剂。一般而言，本发明的张度剂将以2％至4％w/w的范围存在。本发明优选的张度剂包括单糖或糖醇，诸如D-甘露醇。
可以向组合物中加入合适的缓冲体系(例如磷酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠或硼酸)以防止在储存条件下的pH漂移。具体的浓度将根据所用的试剂而变化。然而，优选地，选择缓冲剂以将目标pH维持在pH 5至8的范围内，并且更优选地维持在pH 5至7的目标pH。
表面活性剂可以任选地用于递送较高浓度的通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物。表面活性剂起到溶解化合物和稳定胶体分散体(诸如胶束溶液、微乳液、乳液和悬浮液)的作用。可以任选地使用的表面活性剂的实例包括聚山梨醇酯、泊洛沙姆、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚乙二醇蓖麻油、泰洛沙泊、Triton和脱水山梨糖醇单月桂酸酯。用于本发明的优选表面活性剂具有12.4至13.2范围内的亲水/亲脂/平衡“HLB”并且对于眼用是可接受的，诸如TritonX114和泰洛沙泊。
可以加入到通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物的眼用组合物中的另外的试剂是用作稳定聚合物的缓和剂。稳定聚合物应为优先用于局部眼部使用的离子/带电实例，更具体地，为这样的聚合物，其表面上带有负电荷，可以表现出(-)10–50mV的ζ电位以具有物理稳定性，并且能够分散在水中(即水溶性的)。本发明优选的稳定聚合物是聚电解质，或者如果多于一种，则是交联聚丙烯酸酯家族中的聚电解质，诸如0.1％-0.5％w/w的卡波姆和Pemulen(R)，特别是卡波姆974p(聚丙烯酸)。
还可以将其他化合物加入通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物的眼用组合物中以增加载体的粘度。粘度增强剂的实例包括但不限于：多糖，诸如透明质酸及其盐、硫酸软骨素及其盐、葡聚糖、纤维素家族的各种聚合物；乙烯基聚合物；和丙烯酸聚合物。
局部眼用产品通常以多剂量形式包装。因此，需要防腐剂来防止使用期间的微生物污染。合适的防腐剂包括：苯扎氯铵、氯丁醇、苯扎溴铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、依地酸二钠、山梨酸、聚季铵盐-1，或本领域技术人员已知的其他试剂。此类防腐剂通常以0.001％至1.0％w/v的水平使用。通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的单位剂量组合物将是无菌的，但通常是未防腐的。因此，此类组合物通常将不含防腐剂。
肠胃外制剂将通常是无菌的。
医师或其他技术人员将能够确定通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物的合适剂量，并因此确定应包含在任何特定药物制剂中的本发明化合物的量(无论是单位剂型还是其他形式)。
通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物可以与一种或多种其他活性剂组合使用，这些活性剂可用于治疗或预防受TMEM16A的调节影响的疾病或病症，尤其是呼吸系统疾病或病症，例如上述疾病和病症之一。
这种类型的另外的活性剂可以包含在上述药物组合物中，但替代性地，它可以与通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物同时或在更早或更晚的时间单独施用。
因此，在本发明的另一方面，提供了一种产品，该产品包含通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物和用于治疗或预防呼吸系统疾病的另外的药剂，作为同时、序贯或分开用于治疗受TMEM16A的调节影响的疾病或病症、尤其是呼吸系统疾病或病症(例如上述疾病和病症之一)的组合制剂。
还提供了通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物与可用于治疗或预防呼吸系统病症的另外的药剂的组合，作为同时、序贯或分开用于治疗受TMEM16A的调节影响的疾病或病症、尤其是呼吸系统疾病或病症(例如上述疾病和病症之一)的组合制剂。
可以包含在药物组合物或与通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物的组合制剂中的合适的另外的活性剂包括：
β2肾上腺素受体激动剂，诸如间羟异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、喘息定、舒喘宁、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、茚达特罗、特布他林、奥西那林、甲磺酸比托特罗、吡布特罗、奥达特罗、维兰特罗和阿贝特罗(abediterol)；
抗组胺药，例如组胺H1受体拮抗剂，诸如氯雷他定、西替利嗪、地氯雷他定、左西替利嗪、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀和氯苯那敏或H4受体拮抗剂；
阿法链道酶；
皮质类固醇，诸如泼尼松、泼尼松龙、氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松和糠酸氟替卡松；
白三烯拮抗剂，诸如孟鲁司特和扎鲁司特；
抗胆碱能化合物，特别是毒蕈碱拮抗剂，诸如异丙托溴铵、噻托溴铵、格隆溴铵、阿地溴铵和芜地溴铵；
CFTR修复疗法(例如CFTR增效剂、校正剂或增幅剂)，诸如Ivacaftor、QBW251、Bamacaftor(VX659)、Elexacaftor(VX445)、VX561/CPT-656、VX152、VX440、GLP2737、GLP2222、GLP2451、PTI438、PTI801、PTI808、FDL-169和FDL-176，以及CFTR校正剂，诸如Lumacaftor和Tezacaftor或其组合(例如Ivacaftor、Tezacaftor和Elexacaftor的组合)；
ENaC调节剂，特别是ENaC抑制剂；
抗生素；
抗病毒剂，诸如利巴韦林和神经氨酸酶抑制剂，诸如扎那米韦；
抗真菌药，诸如PUR1900；
气道保湿剂(渗压剂)，诸如高渗盐水和甘露醇
Figure BDA0003457038690000521
和
粘液溶解剂，诸如N-乙酰半胱氨酸。
当另外的活性剂是ENaC调节剂时，它可以是ENaC抑制剂，诸如阿米洛利、VX-371、AZD5634、QBW276、SPX-101、BI443651、BI1265162和ETD001。我们的申请WO 2017/221008、WO2018/096325、WO 2019/077340和WO 2019/220147中公开了其他合适的ENaC阻断剂，并且这些申请的任何示例性化合物可以与通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物组合使用。与通式(I)、(Ix)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物组合使用的特别合适的化合物包括具有阳离子和合适阴离子的化合物，所述阳离子选自：
2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)乙基]-6-(4-{双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}哌啶-1-羰基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓、
2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-6-{[2-(4-{双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}哌啶-1-基)乙基]氨基甲酰基}-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓、
2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-5-[4-({双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}甲基)哌啶-1-羰基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓、
2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-6-[(3R)-3-{双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}吡咯烷-1-羰基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓、
2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-6-[(3S)-3-{双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}吡咯烷-1-羰基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓、
2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-1,3-二乙基-6-{[(1r,4r)-4-{双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}环己基]氨基甲酰基}-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓、
2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-1,3-二乙基-6-{[(1s,4s)-4-{双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}环己基]氨基甲酰基}-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓，
合适的阴离子为例如卤离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、富马酸根、柠檬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、甲烷磺酸根或对甲苯磺酸根。
本发明通过以下非限制性实例和附图进行说明，其中：
图1是生物实例中使用的全细胞膜片钳(Qpatch)TMEM16A增效剂测定的示例性迹线，并说明了该测定中使用的方法。
实例
本发明通过以下非限制性实例进行说明。
实例
一般条件：
质谱在LC-MS系统上使用电喷雾电离运行。这些使用配备Waters PDA和ELS检测器的Waters Acquity uPLC系统或Shimadzu LCMS-2010EV系统运行。[M+H]+是指单同位素分子量。
使用溶剂作为内部氘锁，在配备5mm宽带反向探针的Bruker Avance III HD500MHz、配备5mm Broad Band Observed SmartProbe的Bruker Avance III HD 250MHz或400MHz Avance III HD Nanobay上记录NMR谱。除非另有说明，否则光谱是在室温记录的，并使用溶剂峰作为参考。
参考以下实例，优选实施例的化合物使用本文所述的方法或本领域已知的其他方法合成。
优选实施例的多种起始材料、中间体和化合物可以在适当时使用常规技术诸如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱法分离和纯化。除非另有说明，否则所有起始材料均从商业供应商处获得，并且无需进一步纯化即可使用。盐可以通过已知的成盐程序由化合物制备。
使用适当的SNAP小柱或
Figure BDA0003457038690000541
小柱和梯度，在
Figure BDA0003457038690000542
Isolera系统上，通过快速柱色谱法在正相硅胶上纯化化合物。替代性地，使用
Figure BDA0003457038690000543
Isolera或
Figure BDA0003457038690000544
Selekt系统以及适当的SNAP C18或
Figure BDA0003457038690000545
C18小柱和反相洗脱液或者通过制备型HPLC(如果另有说明)，在反相硅胶上纯化化合物。
使用酸性pH的制备型HPLC，早期洗脱方法
使用Waters Sunfire C18色谱柱(30mm x 100mm，10μM；温度：RT)在Gilson LC系统上进行纯化，梯度为10％-95％B(A＝0.1％甲酸的水溶液；B＝0.1％甲酸的乙腈溶液)持续14.44min，然后95％B持续2.11min，进样量为1500μL，流速为40mL/min。使用Gilson检测器在215nm处记录UV光谱。
使用酸性pH的制备型HPLC，标准洗脱方法
使用Waters Sunfire C18色谱柱(30mm x 100mm，10μM；温度：RT)在Gilson LC系统上通过制备型HPLC(酸性pH，标准洗脱方法)进行纯化，梯度为30％-95％B(A＝0.1％甲酸的水溶液；B＝0.1％甲酸的乙腈溶液)持续11min，然后95％B持续2.11min，进样量为1500μL，流速为40mL/min。使用Gilson检测器在215nm处记录UV光谱。
使用碱性pH的制备型HPLC，早期洗脱方法
使用Waters Xbridge C18色谱柱(30mm x 100mm，10μM；温度：RT)在Gilson LC系统上通过制备型HPLC(碱性pH，早期洗脱方法)进行纯化，梯度为10％-95％(A＝0.2％氢氧化铵的水溶液；B＝0.2％氢氧化铵的乙腈溶液)持续14.44min，然后95％B持续2.11min，进样量为1500μL，流速为40mL/min。使用Gilson检测器在215nm处记录UV光谱。
使用碱性pH的制备型HPLC，标准洗脱方法
使用Waters Xbridge C18色谱柱(30mm x 100mm，10μM；温度：RT)在Gilson LC系统上通过制备型HPLC(碱性pH，标准洗脱方法)进行纯化，梯度为30％-95％(A＝0.2％氢氧化铵的水溶液；B＝0.2％氢氧化铵的乙腈溶液)持续11min，然后95％B持续2.11min，进样量为1500μL，流速为40mL/min。使用Gilson检测器在215nm处记录UV光谱。
如果没有另外说明，分析型HPLC条件如下：
方法A
柱： Phenomenex Kinetix-XB C18 2.1x100mm，1.7μm
柱温 40℃
洗脱液： A：H2O+0.1％甲酸，B：乙腈+0.1％甲酸
流速： 0.6mL/min
梯度： 0-5.3min 5-100％B，5.3-5.8min 100％B，5.8-5.82min100-5％B，5.82-7.00min 5％B
方法B
柱： Kinetex Core-Shell C18 2.1x50mm，5μm
柱温 40℃
洗脱液： A：H2O+0.1％甲酸，B：乙腈+0.1％甲酸
流速： 1.2mL/min
梯度： 0-1.20min 5-100％B，1.20-1.30min 100％B，1.30-1.31min 100-5％B，1.31-1.7min 5％B
方法C
柱： Phenomenex Gemini-NX C18 2.0x50mm，3μm
柱温 40℃
洗脱液： A：2mM碳酸氢铵，缓冲至pH 10，B：乙腈
流速： 1mL/min
梯度： 0-1.80min 1-100％B，1.80-2.10min 100％B，2.10-2.30min 100-1％B，2.30-3.50min 1％B
方法D
柱： Waters
Figure BDA0003457038690000561
BEHTM C18，2.1x50mm，1.7μm
柱温 40℃
洗脱液： A：H2O+0.1％甲酸，B：乙腈+0.1％甲酸
流速： 0.9mL/min
梯度： 0-1.10min 5-100％B，1.10-1.35min 100％B，1.35-1.40min 100-5％B，1.40-1.50min 5％B
方法E
柱： Kinetex Core-Shell C18 2.1x50mm，5μm
柱温 40℃
洗脱液： A：H2O+0.1％甲酸，B：乙腈+0.1％甲酸
流速： 1.2mL/min
梯度： 0-1.83min 5-100％B，1.83-2.25min 100％B，2.25-2.26min 100-5％B，2.26-2.8min 5％B
方法F
柱： Waters
Figure BDA0003457038690000562
BEHTM C18 2.1x100mm，1.7μm
柱温 40℃
洗脱液： A：2mM碳酸氢铵，缓冲至pH 10，B：乙腈
流速： 0.6mL/min
梯度： 0-5.3min 5-100％B，5.3-5.8min 100％B，5.8-5.82min100-5％B，5.82-7.00min 5％B
方法G
柱： Waters
Figure BDA0003457038690000563
BEHTM C18 2.1x30mm，1.7μm
柱温： 40℃
洗脱液： A：2mM碳酸氢铵，缓冲至pH 10，B：乙腈
流速： 1.0mL/min
梯度： 0-0.75min 5-100％B，0.75-0.85min 100％B，0.85-0.9min 100-5％B，0.9-1.0min 5％B
以下实例旨在说明本发明而不应解释为对其的限制。温度以摄氏度表示。如果没有另外提及，则所有蒸发均在真空中进行，优选地介于约15mm Hg和100mm Hg(＝20-133mbar)之间。最终产物、中间体和起始材料的结构通过标准分析方法确认，例如微量分析和光谱特性，例如MS、IR和NMR。所用的缩写是本领域常规的缩写。如果未定义，则这些术语具有其普遍接受的含义。
缩写
AcOH 乙酸
aq. 水性
BINAP (2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘基)
br 宽峰
d 双峰
dd 双重双峰
DCC N,N'-二环己基碳二亚胺
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HATU 2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
HPLC 高压液相色谱
IPA 异丙醇
MeCN 乙腈
MeOH MeOH
MS 质谱
m 多重峰
min 分钟
mL 毫升
m/z 质荷比
NMR 核磁共振
q 四重峰
Rt 保留时间
s 单峰
t 三重峰
TBME 甲基叔丁基醚
TBTU N,N,N',N'-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲四氟硼酸盐
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
VT 可变温度
实例的制备
实例1
2-(1-金刚烷基)-N-[2-(环己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺
Figure BDA0003457038690000581
步骤1：2-(1-金刚烷基)-N-(4-氨基-3-硝基-苯基)乙酰胺
Figure BDA0003457038690000582
将2-硝基苯-1,4-二胺(3.15g，20.59mmol)加入到2-(1-金刚烷基)乙酸(4.0g，20.59mmol)、HATU(8.61g，22.65mmol)和DIPEA(5.38mL，30.88mmol)在DMF(20mL)中的溶液中。在室温搅拌18小时后，将反应混合物在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配。黑色沉淀物在双相混合物中形成。滤出固体并将其丢弃。分离各相，并将有机层用水(100mL)和盐水(2x50mL)洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到棕色/黑色油状物。将油状物在DCM(～40mL)中研磨，并过滤所得悬浮液，得到标题化合物，其为红色/黑色固体。
LC-MS(方法B)：Rt 1.24min；MS m/z 330.2＝[M+H]+(99％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),8.39(d,J＝2.5Hz,1H),7.50(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),7.29(s,2H),6.96(d,J＝9.1Hz,1H),2.00(s,2H),1.93(s,3H),1.69–1.63(m,3H),1.63–1.54(m,9H)。
步骤2：2-(1-金刚烷基)-N-(3,4-二氨基苯基)乙酰胺
Figure BDA0003457038690000591
将2-(1-金刚烷基)-N-(4-氨基-3-硝基-苯基)乙酰胺(步骤1)(4.82g，14.63mmol)和Pd/C(10％，1.24g，1.17mmol)在EtOH(50mL)中的悬浮液置于氢气气氛下并搅拌18小时。将所得混合物经
Figure BDA0003457038690000593
(过滤材料)过滤并用EtOH(3x10mL)洗涤固体。真空浓缩滤液，得到标题化合物，其为紫色固体。
LC-MS(方法B)：Rt 0.93min；MS m/z 300.3＝[M+H]+(98％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),6.83(d,J＝2.3Hz,1H),6.52(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),6.38(d,J＝8.2Hz,1H),4.54–4.22(m,4H),1.96–1.88(m,5H),1.70–1.54(m,12H)。
步骤3：2-(1-金刚烷基)-N-[2-(环己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺
将2-环己基乙酸(0.06g，0.4mmol)、HATU(0.17g，0.44mmol)和DIPEA(0.21mL，1.2mmol)溶解在DMF(2.5mL)中，并在室温搅拌1小时。加入2-(1-金刚烷基)-N-(3,4-二氨基苯基)乙酰胺(步骤2)(0.12g，0.4mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。加入水(8mL)，然后加入EtOAc(8mL)，通过过滤收集所得悬浮液并用EtOAc洗涤，得到淡紫色固体。将固体在MeCN中超声处理，过滤，真空干燥并悬浮在乙酸(2mL)中。将悬浮液在密封容器中在60℃搅拌过夜。真空浓缩所得混合物，并将残余物在EtOAc(5mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)之间分配。分离各层，并将有机部分用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤，然后通过相分离
Figure BDA0003457038690000592
小柱并真空浓缩。将所得残余物通过C18反相色谱法纯化，用10％-100％MeCN的水溶液(+0.2％氢氧化铵)洗脱，得到标题化合物，其为浅棕色固体。
LC-MS(方法A)：Rt 2.87min；MS m/z 406.4＝[M+H]+(99％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.07–11.89(m,1H),9.73–9.53(m,1H),8.03–7.74(m,1H),7.46–7.00(m,2H),2.67–2.59(m,2H),2.08–2.01(m,2H),1.98–1.89(m,3H),1.86–1.75(m,1H),1.71–1.55(m,17H),1.28–1.08(m,3H),1.05–0.92(m,2H)。
实例1.1
2-(1-金刚烷基)-N-[2-(四氢吡喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺
Figure BDA0003457038690000601
类似于实例1步骤3，由2-(1-金刚烷基)-N-(3,4-二氨基苯基)乙酰胺(实例1步骤2)和2-四氢吡喃-2-基乙酸制备标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 2.34min；MS m/z 408.3＝[M+H]+(100％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.10–11.83(m,1H),9.75–9.50(m,1H),8.05–7.71(m,1H),7.45–7.00(m,2H),3.90–3.78(m,1H),3.78–3.61(m,1H),3.41–3.31(m,1H),2.94–2.79(m,2H),2.07–2.02(m,2H),1.97–1.89(m,3H),1.83–1.54(m,14H),1.52–1.37(m,3H),1.31–1.19(m,1H)。
实例2
2-(2-金刚烷基)-N-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)
Figure BDA0003457038690000602
步骤1：2-(2-金刚烷亚基)乙酸乙酯
Figure BDA0003457038690000603
将2-二乙氧基磷酰基乙酸乙酯(7.26mL，36.61mmol)滴加到冷却的(0℃)NaH的悬浮液中，60％分散在矿物油(1.86g，46.6mmol)的THF(100mL)溶液中。在0℃搅拌30min后，加入金刚烷-2-酮(5.0g，33.28mmol)，并使混合物升温至室温并搅拌2小时。将所得混合物用DCM(100mL)稀释，并用水(100mL)洗涤。用DCM(100mL)萃取含水部分，并将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并真空浓缩，得到无色油状物。将油状物通过硅胶色谱法纯化，用0-20％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到标题化合物，其为无色油状物。
LC-MS(方法B)：Rt 1.43min；MS m/z 221.3＝[M+H]+(97％@215nm)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ5.58(s,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),4.06(s,1H),2.43(s,1H),2.00–1.90(m,6H),1.88–1.78(m,6H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：2-(2-金刚烷基)乙酸乙酯
Figure BDA0003457038690000611
将2-(2-金刚烷亚基)乙酸乙酯(步骤1)(95％，14.0g，60.37mmol)和Pd/C(10％，6.42g，6.04mmol)在EtOH(125mL)中的悬浮液在氢气气氛下搅拌18小时。将所得混合物通过玻璃滤纸过滤并用EtOH(2x10mL)洗涤滤饼。真空浓缩滤液，得到标题化合物，其为无色油状物。
LC-MS(方法B)：Rt 1.47min；MS m/z 223.0＝[M+H]+(100％@215nm)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ4.12(q,J＝7.1Hz,2H),2.44(d,J＝7.6Hz,2H),2.23(t,J＝7.6Hz,1H),1.91–1.75(m,8H),1.71(d,J＝10.9Hz,4H),1.62–1.50(m,3H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤3：2-(2-金刚烷基)乙酸
Figure BDA0003457038690000612
将2-(2-金刚烷基)乙酸乙酯(步骤2)(100％，18.3g，82.31mmol)在MeOH(200mL)中的溶液和2M氢氧化钠水溶液(82.31mL，164.63mmol)在70℃搅拌2小时。使混合物冷却至室温并真空浓缩。将所得溶液用水(200mL)稀释并加入6M HCl水溶液(～30mL)，使得形成白色沉淀物。加入EtOAc(300mL)并分离各相。用EtOAc(200mL)进一步萃取含水部分，并将合并的有机萃取物用盐水(200mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物，其为白色固体。
LC-MS(方法B)：Rt 1.15min；MS m/z 193.4＝[M+H]+(100％@215nm)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ2.50(d,J＝7.6Hz,2H),2.24(t,J＝7.5Hz,1H),1.93–1.77(m,8H),1.74(d,J＝11.2Hz,4H),1.56(d,J＝12.5Hz,2H)。
步骤4：2-(2-金刚烷基)-N-(4-氨基-3-硝基-苯基)乙酰胺
Figure BDA0003457038690000621
将HATU(13.66g，35.91mmol)加入到2-(2-金刚烷基)乙酸(步骤3)(6.34g，32.65mmol)在DMF(60mL)中的冷却(0℃)溶液中。在1min内滴加DIPEA(8.53mL，48.97mmol)，并将所得溶液在0℃搅拌5min，在室温下搅拌10min。将溶液冷却回0℃并加入2-硝基苯-1,4-二胺(5.0g，32.65mmol)。将所得溶液在0℃搅拌1小时，并在升温至室温后，用水(60mL)稀释。加入EtOAc(100mL)和更多的水(40mL)，并分离各层。用EtOAc(100mL)萃取水层，并将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(2x100mL)、10％碳酸钾溶液(2x100mL)洗涤并真空过滤。将双相滤液放入分液漏斗中并分离各层。将有机层通过相分离
Figure BDA0003457038690000622
小柱并真空浓缩，得到深黑色/棕色/红色胶状物。加入DCM(～80mL)并搅拌悬浮液。加入更多的DCM，并将悬浮液真空过滤，用DCM洗涤并真空干燥，得到标题化合物，其为红色/棕色固体。
LC-MS(方法B)：Rt 1.22min；MS m/z 330.2＝[M+H]+(100％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.40(d,J＝2.5Hz,1H),7.52(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),7.31(s,2H),7.03–6.90(m,1H),2.41(d,J＝7.6Hz,2H),2.21(t,J＝7.5Hz,1H),1.95–1.60(m,12H),1.56–1.46(m,2H)。
步骤5：2-(2-金刚烷基)-N-(3,4-二氨基苯基)乙酰胺
Figure BDA0003457038690000631
将2-(2-金刚烷基)-N-(4-氨基-3-硝基-苯基)乙酰胺(步骤4)(4.0g，12.14mmol)在EtOH(60mL)中的溶液用氮气吹扫并用Pd/C(10％，1.03g，0.97mmol)处理。将混合物置于氢气气氛下并在室温搅拌过夜。将所得混合物通过
Figure BDA0003457038690000632
(过滤材料)过滤，用EtOAc洗涤，并真空浓缩，得到标题化合物，其为棕色泡沫。
LC-MS(方法B)：Rt 0.97min；MS m/z 300.2＝[M+H]+(100％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),6.81(d,J＝2.3Hz,1H),6.53(dd,J＝2.3,6.5Hz,1H),6.38(d,J＝6.4Hz,1H),4.60–4.07(m,4H),2.33(d,J＝7.6Hz,2H),2.20–2.13(m,1H),1.95–1.62(m,12H),1.55–1.42(m,2H)。
步骤6：2-(2-金刚烷基)-N-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺
将DIPEA(4.20mL，24.05mmol)加入到2-苯基乙酸(1.64g，12.02mmol)和HATU(5.03g，13.23mmol)在DMF(30mL)中的混合物中，并将该混合物在室温搅拌10分钟。将所得混合物加入到2-(2-金刚烷基)-N-(3,4-二氨基苯基)乙酰胺(步骤5)(3.60g，12.02mmol)在DMF(30mL)中的溶液中并在室温搅拌过夜。将混合物在水(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配，并且分离各相。用水(100mL)洗涤有机萃取物，使得在有机层和水层中形成固体沉淀物。用EtOAc(80mL)反萃取含水部分，并将合并的有机悬浮液过滤并在真空烘箱中干燥，得到所需酰胺中间体，其为淡紫色固体。将固体悬浮在乙酸(20mL)中并在60℃搅拌1小时，然后在66℃搅拌4小时。真空浓缩所得混合物，并将残余物在EtOAc(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分配。分离各相，并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2x50mL)和水(2x30mL)洗涤。将有机相通过相分离
Figure BDA0003457038690000641
小柱并真空浓缩，得到粗产物，其为棕色油状固体。将固体悬浮在MeCN中并真空过滤，得到淡粉色固体。将固体通过C18反相色谱法纯化，用10％-100％MeCN的水溶液(+0.1％氢氧化铵改性剂)洗脱，得到浅黄色固体。将固体溶解在沸腾的MeOH(40mL)中，并使混合物冷却至室温过夜，并进一步冷却至0℃持续30分钟。将所得沉淀物过滤并在真空烘箱中干燥，得到标题产物。
LC-MS(方法A)：Rt 2.72min；MS m/z 400.3＝[M+H]+(100％@215nm)
1H NMR(250MHz,DMSO-d6,在353K的VT)δ11.86(br.s,1H),9.52(br.s,1H),7.85(br.s,1H),7.48–7.08(m,7H),4.14(s,2H),2.48–2.40(m,2H),2.34–2.20(m,1H),2.07–1.66(m,12H),1.61–1.48(m,2H)。
实例2.1
2-(2-金刚烷基)-N-[2-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺
Figure BDA0003457038690000642
类似于实例2步骤6，由2-(2-金刚烷基)-N-(3,4-二氨基苯基)乙酰胺(实例2步骤5)和3-苯基丙酸制备标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 2.84min；MS m/z 414.3＝[M+H]+(99％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.10(br.s,1H),9.81(br.s,1H),7.92(br.s,1H),7.45–7.05(m,7H),3.14–3.01(m,4H),2.45(d,J＝7.6Hz,2H),2.27–2.20(m,1H),1.98–1.91(m,2H),1.89–1.65(m,10H),1.56–1.48(m,2H)。
实例2.2
2-(2-金刚烷基)-N-[2-[甲氧基(苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺
Figure BDA0003457038690000651
类似于实例2步骤6，由2-(2-金刚烷基)-N-(3,4-二氨基苯基)乙酰胺(实例2步骤5)和2-甲氧基-2-苯基-乙酸制备标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 2.88min；MS m/z 430.3＝[M+H]+(99％@215nm)
可变温度1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.42–12.32(m,1H),9.94–9.70(m,1H),8.06–7.80(m,1H),7.51–7.06(m,7H),5.61–5.49(m,1H),3.39–3.34(s,3H),2.48–2.41(m,2H),2.27–2.19(m,1H),1.98–1.91(m,2H),1.88–1.64(m,10H),1.56–1.47(m,2H)。
实例2.3
2-(2-金刚烷基)-N-[2-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺
Figure BDA0003457038690000652
类似于实例2步骤6，由2-(2-金刚烷基)-N-(3,4-二氨基苯基)乙酰胺(实例2步骤5)和2-(2-甲氧基苯基)乙酸制备标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 2.85min；MS m/z 430.4＝[M+H]+(97％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.95(br.s,1H),9.87–9.72(m,1H),7.91(s,1H),7.42–7.29(m,1H),7.28–7.08(m,3H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),6.88(td,J＝7.4,1.0Hz,1H),4.08(s,2H),3.79(s,3H),2.46–2.42(m,2H),2.27–2.20(m,1H),1.99–1.90(m,2H),1.89–1.64(m,10H),1.56–1.47(m,2H)。
实例3
2-(2-金刚烷基)-N-[2-[(R)-甲基氨基(苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺
Figure BDA0003457038690000661
步骤1：N-[(R)-[5-[[2-(2-金刚烷基)乙酰基]氨基]-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基-甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
类似于实例2步骤6，由2-(2-金刚烷基)-N-(3,4-二氨基苯基)乙酰胺(实例2步骤5)和(2R)-2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-2-苯基-乙酸制备标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 3.52min；MS m/z 529.4＝[M+H]+(99％@215nm)
可变温度1H NMR(250MHz,DMSO-d6,353K)δ12.10(br.s,1H),9.57(s,1H),7.92(s,1H),7.54–7.13(m,7H),6.62(s,1H),2.81(s,3H),2.49–2.45(m,2H),2.34–2.24(m,1H),2.05–1.70(m,12H),1.63–1.50(m,2H),1.42(s,9H)。
步骤2：2-(2-金刚烷基)-N-[2-[(R)-甲基氨基(苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺
向N-[(R)-[5-[[2-(2-金刚烷基)乙酰基]氨基]-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基-甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(步骤1)(40mg，0.08mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(0.12mL，1.51mmol)。将所得溶液在室温搅拌5.5小时，然后真空浓缩。将粗残余物溶解在MeOH(0.5mL)中并通过1g
Figure BDA0003457038690000662
SCX小柱，依次用MeOH(10mL)和3.5N NH3的MeOH溶液(10mL)洗脱。真空浓缩甲醇氨洗脱液，得到标题化合物，其为灰白色固体。
LC-MS(方法A)：Rt 2.38min；MS m/z 429.4＝[M+H]+(100％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),9.91–9.69(m,1H),8.04–7.77(m,1H),7.54–7.04(m,7H),4.99–4.81(m,1H),2.47–2.41(m,2H),2.28(s,3H),2.26–2.19(m,1H),1.98–1.64(m,12H),1.55–1.46(m,2H)。
实例4
2-(1-金刚烷基)-N-[2-[(2-氯-3-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺
Figure BDA0003457038690000671
步骤1：N-[4-[[2-(1-金刚烷基)乙酰基]氨基]-2-氨基-苯基]-2-(2-氯-3-吡啶基)乙酰胺
Figure BDA0003457038690000672
向2-(1-金刚烷基)-N-(3,4-二氨基苯基)乙酰胺(实例1步骤2)(192mg，0.64mmol)、2-(2-氯-3-吡啶基)乙酸(100mg，0.58mmol)和DIPEA(214μL，1.22mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入HATU(244mg，0.64mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。将所得混合物用DCM稀释，并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物分离，经Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱。通过C18反相色谱法进一步纯化，用10％-100％MeCN的H2O溶液+0.1％甲酸洗脱，得到标题化合物，其为淡橙色粉末。
LC-MS(方法B)：Rt 1.11min；MS m/z 453.1/455.2＝[M+H]+(77％@215nm)
步骤2：2-(1-金刚烷基)-N-[2-[(2-氯-3-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺
将N-[4-[[2-(1-金刚烷基)乙酰]氨基]-2-氨基-苯基]-2-(2-氯-3-吡啶基)乙酰胺(步骤1)(80％，32mg，0.06mmol)溶解在乙酸(0.5mL)中并在60℃加热。1小时后，真空除去过量乙酸并将残余物溶解在EtOAc中。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱。通过制备型HPLC(碱性pH，早期洗脱方法)进一步纯化得到标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 2.38min；MS m/z 435.3/437.3＝[M+H]+(98％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.21(br.s,1H),9.71(br.s,1H),8.34(dd,J＝4.7,1.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.84(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.43(dd,J＝7.5,4.7Hz,1H),7.40–7.06(m,2H),4.29(s,2H),2.05(s,2H),1.93(s,3H),1.68–1.57(m,12H)。
实例5
2-(2-金刚烷基)-N-[2-[(2-羟基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺
Figure BDA0003457038690000681
将1M BBr3的DCM(0.28mL，0.28mmol)溶液滴加到2-(2-金刚烷基)-N-[2-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(实例2.3)(61mg，0.14mmol)在DCM(3mL)中的冰冷溶液中。将混合物在冰浴中搅拌5min，然后在室温搅拌过夜。将混合物在冰浴中冷却并用另一份1M BBr3的DCM(0.14mL，0.14mmol)溶液处理。将反应混合物在室温搅拌90min，然后加入水(5mL)。用移液管除去大部分水相，并过滤收集剩余的悬浮液。将固体溶解在MeOH中并通过酸性C18反相色谱法纯化，用10％-100％MeCN的水(+0.1％甲酸)溶液洗脱，得到标题化合物，其为白色固体。
LC-MS(方法A)：Rt 2.65min；MS m/z 416.3＝[M+H]+(100％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.03(br.s,1H),9.82(br.s,2H),8.08–7.72(m,1H),7.51–7.09(m,2H),7.09–7.03(m,2H),6.83(dd,J＝7.1,0.9Hz,1H),6.73(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),4.05(s,2H),2.44(d,J＝7.6Hz,2H),2.29–2.17(m,1H),2.00–1.89(m,2H),1.89–1.63(m,10H),1.60–1.43(m,2H)。
实例5.1
2-(2-金刚烷基)-N-[2-[(4-羟基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺
Figure BDA0003457038690000691
步骤1：2-(2-金刚烷基)-N-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺
Figure BDA0003457038690000692
类似于实例2步骤6，由2-(2-金刚烷基)-N-(3,4-二氨基苯基)乙酰胺(实例2步骤5)和2-(4-甲氧基苯基)乙酸制备标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 2.78min；MS m/z 430.4＝[M+H]+(98％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),9.81(s,1H),8.04–7.75(m,1H),7.45–6.99(m,4H),6.95–6.80(m,2H),4.05(s,2H),3.71(s,3H),2.44(d,J＝7.7Hz,2H),2.26–2.19(m,1H),1.98–1.89(m,2H),1.89–1.63(m,10H),1.56–1.47(m,2H)。
步骤2：2-(2-金刚烷基)-N-[2-[(4-羟基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺
类似于实例5，由2-(2-金刚烷基)-N-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(步骤1)制备标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 2.48min；MS m/z 416.3＝[M+H]+(100％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),9.81(s,1H),9.26(s,1H),7.91(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.26–7.15(m,1H),7.14–7.01(m,2H),6.76–6.62(m,2H),4.01(s,2H),2.45(d,J＝7.5Hz,2H),2.27–2.20(m,1H),1.99–1.91(m,2H),1.90–1.66(m,10H),1.57–1.48(m,2H)。
实例5.2
2-(2-金刚烷基)-N-[2-[(5-氯-2-羟基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺
Figure BDA0003457038690000701
步骤1：2-(2-金刚烷基)-N-[2-[(5-氯-2-甲氧基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺
Figure BDA0003457038690000702
类似于实例2步骤6，由2-(2-金刚烷基)-N-(3,4-二氨基苯基)乙酰胺(实例2步骤5)和2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)乙酸制备标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 3.01min；MS m/z 464.3/466.3＝[M+H]+(99％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.13(d,J＝1.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.41–7.30(m,3H),7.10–7.05(m,1H),4.26(s,2H),3.76(s,3H),2.49(d,J＝7.7Hz,2H),2.29–2.20(m,1H),1.99–1.92(m,2H),1.90–1.65(m,10H),1.59–1.48(m,2H)。
步骤2：2-(2-金刚烷基)-N-[2-[(5-氯-2-羟基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺
类似于实例5，由2-(2-金刚烷基)-N-[2-[(5-氯-2-甲氧基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(步骤1)制备标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 2.56min；MS m/z 450.3/452.3＝[M+H]+(100％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.24(br.s,1H),10.04(br.s,1H),9.85(s,1H),7.95(s,1H),7.38(d,1H),7.29–7.05(m,3H),6.92–6.72(m,1H),4.07(s,2H),2.45(d,J＝7.7Hz,2H),2.27–2.20(m,1H),1.99–1.90(m,2H),1.89–1.65(m,10H),1.57–1.47(m,2H)。
实例6
N-[[5-[[2-(1-金刚烷基)乙酰基]氨基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]氨基甲酸2,2,2-三氟乙酯
Figure BDA0003457038690000711
步骤1：N-[[5-[[2-(1-金刚烷基)乙酰基]氨基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003457038690000712
类似于实例1步骤3，由2-(1-金刚烷基)-N-(3,4-二氨基苯基)乙酰胺(实例1步骤2)和2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸制备标题化合物。
LC-MS(方法B)：Rt 1.11min；MS m/z 439.2＝[M+H]+(100％@215nm)
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),9.67(s,1H),7.94(s,1H),7.44–7.30(m,2H),7.31–7.10(m,1H),4.31(d,J＝5.9Hz,2H),2.05(s,2H),1.97–1.89(m,3H),1.74–1.54(m,12H),1.41(s,9H)。
步骤2：2-(1-金刚烷基)-N-[2-(氨基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺
Figure BDA0003457038690000713
将N-[[5-[[2-(1-金刚烷基)乙酰基]氨基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(步骤1)(0.79g，1.8mmol)溶解在1,4-二噁烷(10mL)中并用4M HCl的二噁烷(635μL，18mmol)溶液处理。在惰性气氛下在室温搅拌3天后，加入另一份4M HCl的二噁烷溶液(635μL，18mmol)并继续搅拌24小时。真空浓缩所得混合物，并将粗残余物溶解在MeOH(～10mL)中。将混合物通过5g
Figure BDA0003457038690000721
SCX色谱柱，依次用MeOH(20mL)和7M NH3的MeOH溶液(20mL)洗脱。真空浓缩甲醇氨洗脱液，得到标题化合物，其为红棕色固体。
LC-MS(方法A)：Rt 1.89min；MS m/z 339.2＝[M+H]+(99％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.00(br.s,1H),9.65(s,1H),7.93(br.s,1H),7.44–7.30(m,1H),7.17(br.s,1H),3.88(s,2H),2.34(br.s,2H),2.05(s,2H),1.99–1.89(m,3H),1.69–1.57(m,12H)。
步骤3：N-[[5-[[2-(1-金刚烷基)乙酰基]氨基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]氨基甲酸2,2,2-三氟乙酯
将2,2,2-三氟乙基氯甲酸酯(24mg，0.14mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液加入到2-(1-金刚烷基)-N-[2-(氨基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(步骤2)(50mg，0.15mmol)和DIPEA(0.031mL，0.18mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌90min。加入水(4mL)，然后加入EtOAc(4mL)，并分离各层。将有机部分用水(2x4mL)洗涤，通过相分离
Figure BDA0003457038690000722
小柱并真空浓缩，得到棕色油状物。将油状物通过制备型HPLC(酸性pH，标准洗脱方法)纯化，得到标题化合物，其为灰白色粉末。
LC-MS(方法A)：Rt 2.50min；MS m/z 465.3＝[M+H]+(97％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.15(br.s,1H),9.69(s,1H),8.29(t,J＝5.8Hz,1H),8.07–7.78(m,1H),7.51–7.05(m,2H),4.68(q,J＝9.1Hz,2H),4.41(d,J＝6.0Hz,2H),2.05(s,2H),1.98–1.86(m,3H),1.75–1.50(m,12H)。
实例7
2-(1-金刚烷基)-N-[2-[[3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]甲基]-3H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺
Figure BDA0003457038690000731
步骤1：2-[3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]乙酸乙酯
Figure BDA0003457038690000732
将2-(3-溴苯基)乙酸乙酯(360μL，2.06mmol)、磷酸三钾(1310mg，6.17mmol)和3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异噁唑(505mg，2.26mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液在N2流下脱气10min，然后加入Pd(dppf)Cl2.DCM(168mg，0.21mmol)。将混合物在100℃加热1小时，然后冷却至室温。将混合物用EtOAc稀释并通过
Figure BDA0003457038690000734
(过滤材料)过滤。将滤液吸收到硅胶上并通过硅胶色谱法纯化，用0-50％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到标题化合物，其为无色粘稠油状物。
LC-MS(方法B)：Rt 1.13min；MS m/z 260.1＝[M+H]+(99％@215nm)
1H NMR(250MHz,氯仿-d)δ7.44–7.36(m,1H),7.29(s,1H),7.22–7.12(m,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.65(s,2H),2.41(s,3H),2.28(s,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：2-[3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]乙酸
Figure BDA0003457038690000733
向2-[3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]乙酸乙酯(步骤1)(231mg,0.89mmol)在THF(1.5mL)、MeOH(1.5mL)和水(1.5mL)中的溶液中加入LiOH(26mg，1.07mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。加入附加的LiOH(11mg，0.45mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌过夜。使用1M HCl将所得混合物酸化至pH 1并用EtOAc(10mL)稀释。分离有机相，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到浅黄色油状标题化合物，其在室温静置结晶。
LC-MS(方法B)：Rt 0.97min；MS m/z 232.2＝[M+H]+(99％@215nm)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.21–7.16(m,2H),3.70(s,2H),2.40(s,3H),2.27(s,3H)。
步骤3：2-(1-金刚烷基)-N-[2-[[3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]甲基]-3H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺
向2-[3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]乙酸(步骤2)(100mg，0.43mmol)、DIPEA(159μL，0.91mmol)和2-(1-金刚烷基)-N-(3,4-二氨基苯基)乙酰胺(实例1步骤2)(117mg，0.39mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入HATU(148mg，0.39mmol)，并将该混合物在室温搅拌2小时。将所得混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(2x10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到深红色油状物。将油状物溶解在4M HCl的二噁烷溶液(2mL)中，并在密封管中在80℃搅拌1小时。冷却至室温后，真空浓缩所得混合物，并将所得残余物在EtOAc(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)之间分配。分离各相，并将有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。将粗产物通过制备型HPLC(碱性pH，早期洗脱方法)纯化，得到标题化合物，其为黄色粉末。
LC-MS(方法A)：Rt 2.68min；MS m/z 495.3＝[M+H]+(100％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.24–12.15(m,1H),9.73–9.61(m,1H),7.98–7.83(m,1H),7.43–7.10(m,6H),4.20(s,2H),2.39(s,3H),2.21(s,3H),2.05(s,2H),1.93(s,3H),1.67–1.58(m,12H)。
实例8
N-[[5-[[2-(2-金刚烷基)乙酰基]氨基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003457038690000751
步骤1：N-[(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003457038690000752
向2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(2g，11.42mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入HATU(4.78g，12.56mmol)，然后加入DIPEA(3.99mL，22.83mmol)。将所得混合物在惰性气氛下搅拌1小时，并加入4-硝基苯-1,2-二胺(1.75g，11.42mmol)。在室温搅拌过夜后，将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中并用EtOAc(100mL)稀释。分离各层，并用EtOAc(3x50mL)反萃取含水部分。将合并的有机萃取物用水(3x25mL)、盐水(3x25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物溶解在乙酸(40mL)中并在70℃搅拌1小时。将所得混合物真空浓缩，重新溶解在EtOAc中并用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、水(3x50mL)和盐水(50mL)洗涤。合并有机萃取物，经MgSO4干燥并真空浓缩。将所得粗黑色油状物通过硅胶色谱法纯化，用0-100％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到标题化合物。
LC-MS(方法B)：Rt 0.99min；MS m/z 293.1＝[M+H]+(100％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),8.40(s,1H),8.09(d,J＝8.9Hz,1H),7.68(d,J＝6.3Hz,1H),7.53(s,1H),4.42(d,J＝5.8Hz,2H),1.41(s,9H)。
步骤2：N-[(5-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003457038690000761
将N-[(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(步骤1)(100％，1.5g，5.13mmol)在EtOH(50mL)中的溶液用氮气脱气并装入Pd/C(10％，163.19mg，0.15mmol)。将混合物置于氢气气氛下并在室温搅拌过夜。将所得混合物通过
Figure BDA0003457038690000762
(过滤材料)过滤并用EtOH(20mL)洗涤。真空浓缩滤液，得到标题化合物，其为米色固体。
LC-MS(方法B)：Rt 0.46-0.63min；MS m/z 263.1＝[M+H]+(99％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.73–11.45(m,1H),7.28(s,1H),7.20–7.09(m,1H),6.74–6.57(m,1H),6.50–6.36(m,1H),4.85–4.58(m,2H),4.25(d,J＝5.8Hz,2H),1.41(s,9H)。
步骤3：N-[[5-[[2-(2-金刚烷基)乙酰基]氨基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
将2-(2-金刚烷基)乙酸(实例2步骤3)(74mg，0.38mmol)、HOAt(62mg，0.46mmol)和EDCI(88mg，0.46mmol)在DCM(0.5mL)中的混合物搅拌15min，并加入N-[(5-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.38mmol)，然后加入DIPEA(0.13mL，0.76mmol)。将所得混合物在室温搅拌48小时，然后用水(2mL)稀释。分离有机部分，并用DCM(3mL)进一步萃取水相。用水(5mL)稀释合并的有机萃取物，并通过过滤收集所得悬浮液。将固体通过制备型HPLC(酸性pH，早期洗脱方法)纯化，得到标题化合物，其为灰白色固体。
LC-MS(方法A)：Rt 2.77min；MS m/z 439.4＝[M+H]+(97％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.07–12.00(m,1H),9.87–9.75(m,1H),8.00–7.85(m,1H),7.43–7.11(m,3H),4.34–4.27(m,2H),2.47–2.43(m,2H),2.27–2.21(m,1H),1.99–1.91(m,2H),1.89–1.66(m,10H),1.57–1.49(m,2H),1.41(s,9H)。
实例9
2-(2-金刚烷基)-N-(2-四氢呋喃-3-基氧基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺
Figure BDA0003457038690000771
步骤1a：2-氯-1H-苯并咪唑-5-胺
Figure BDA0003457038690000772
将铁(2.83g，50.61mmol)加入到2-氯-5-硝基-1H-苯并咪唑(2g，10.12mmol)和氯化铵(2.71g，50.61mmol)在EtOH(60mL)和水(20mL)中的悬浮液中，并将反应混合物在80℃加热1小时。冷却至室温后，将混合物通过
Figure BDA0003457038690000773
(过滤材料)过滤并将滤液在EtOAc(100mL)和饱和NH4Cl(100mL)之间分配。分离各相，并将有机部分用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物，其为米色泡沫。
LC-MS(方法B)：Rt 0.15min；MS m/z 168.0/170.0＝[M+H]+(100％ELS)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.55(s,1H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),6.58(s,1H),6.51(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),4.93(s,2H)。
步骤1b：2-(2-金刚烷基)乙酰氯
Figure BDA0003457038690000774
将2-(2-金刚烷基)乙酸(实例2步骤3)(600mg，3.09mmol)在亚硫酰氯(10mL，137.85mmol)中的悬浮液加热回流30min。冷却至室温后，真空除去溶剂，并将残余物与DCM(3x10mL)共沸，得到标题化合物，其为黄色油状物。
步骤2：2-(2-金刚烷基)-N-(2-氯-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺
Figure BDA0003457038690000781
在5min内将2-(2-金刚烷基)乙酰氯(步骤1b)(100％，657mg，3.09mmol)在DCM(15mL)中的溶液滴加到2-氯-1H-苯并咪唑-5-胺(步骤1a)(518mg，3.09mmol)和DIPEA(807μL，4.63mmol)在DCM(15mL)中的悬浮液中。在室温静置16小时后，用水(30mL)稀释混合物。分离各相，并用DCM(4x5mL)和EtOAc(5mL)萃取含水部分。真空浓缩合并的有机部分并将所得残余物悬浮在DCM(10mL)中。通过过滤收集固体，用DCM洗涤并真空干燥，得到标题化合物，其为奶油色固体。
LC-MS(方法B)：Rt 1.18min；MS m/z 344.1/346.1＝[M+H]+(97％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),9.93(s,1H),8.01(s,1H),7.50–7.11(m,2H),2.46(d,J＝7.7Hz,2H),2.28–2.20(m,1H),1.97–1.90(m,2H),1.87–1.66(m,10H),1.57–1.45(m,2H)。
步骤3：2-(金刚烷-2-基)-N-(2-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1,3-苯并二唑-5-基)乙酰胺和2-(金刚烷-2-基)-N-(2-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1,3-苯并咪唑-6-基)乙酰胺的1:1混合物
Figure BDA0003457038690000782
将2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-甲硅烷(39μL，0.22mmol)加入到冰冷的2-(2-金刚烷基)-N-(2-氯-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺(步骤2)(50mg，0.15mmol)和碳酸钾(60mg，0.44mmol)在DMF(2mL)中的悬浮液中。使反应混合物升温至室温并搅拌4小时。加入另一份2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-甲硅烷(39μL，0.22mmol)并在室温继续搅拌过夜。将所得混合物在EtOAc(10mL)和水(10mL)之间分配。将有机层用水(10mL)、盐水(5mL)洗涤，通过相分离
Figure BDA0003457038690000791
小柱并真空浓缩，得到橙色油状物。将油状物通过硅胶色谱法纯化，用0-100％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物。
LC-MS(方法B)：Rt 1.54和1.57min；MS m/z 474.2/476.2＝[M+H]+(89％@215nm)
步骤4：2-(2-金刚烷基)-N-(2-四氢呋喃-3-基氧基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺
将2-(金刚烷-2-基)-N-(2-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1,3-苯并二唑-5-基)乙酰胺和2-(金刚烷-2-基)-N-(2-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1,3-苯并咪唑-6-基)乙酰胺(步骤3)(50mg，0.11mmol)和四氢呋喃-3-醇(0.085mL，0.11mmol)的1:1混合物溶解在DMF(1mL)中。加入NaH在矿物油中的60％分散体(6mg，0.16mmol)，并将反应混合物在室温搅拌16小时，然后在55℃搅拌3小时。加入另一份用NaH在矿物油中的60％分散体(6mg，0.16mmol)预处理的四氢呋喃-3-醇(0.085mL，0.11mmol)的DMF(1mL)溶液，并将混合物在55℃搅拌24小时。冷却至室温后，用水猝灭反应，并将混合物在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配。分离各层，并将有机部分用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗残余物溶解在DCM(10mL)中并用TFA(1mL)处理。搅拌24小时后，真空浓缩混合物。将粗残余物溶解在MeOH(1mL)中并通过1g
Figure BDA0003457038690000792
SCX色谱柱，依次用MeOH(10mL)和7N NH3的MeOH溶液(10mL)洗脱。真空浓缩甲醇氨洗脱液，并在以下条件下通过制备型HPLC进一步纯化残余物，得到标题化合物，其为白色固体。
Gilson LC系统使用Waters CSH色谱柱(19mm x 100mm，5μM；室温)，梯度为5％-25％(A＝0.2％氢氧化铵的水溶液；B＝0.2％氢氧化铵的乙腈溶液)持续2分钟，然后25％-40％持续14分钟，然后95％B持续2分钟，进样量为1500μL，流速为40mL/min。使用Gilson检测器在215nm处记录UV光谱。
LC-MS(方法A)：Rt 3.07min；MS m/z 396.3＝[M+H]+(97％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),7.73(s,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),5.55–5.49(m,1H),3.89(d,J＝3.0Hz,2H),3.88–3.83(m,1H),3.78(td,J＝8.4,4.5Hz,1H),2.43(d,J＝7.6Hz,2H),2.31–2.19(m,2H),2.13–2.06(m,1H),1.98–1.91(m,2H),1.88–1.84(m,1H),1.83–1.78(m,3H),1.77–1.66(m,6H),1.55–1.47(m,2H)。
实例10
N-(环庚基甲基)-2-[(2-羟基苯基)甲基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690000801
步骤1：2-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0003457038690000802
向2-(2-甲氧基苯基)乙酸(239mg，1.44mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入DIPEA(0.25mL，1.44mmol)、HATU(546mg，1.44mmol)，然后加入3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(200mg，1.2mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物用水(5mL)稀释，并用EtOAc(2x10mL)萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗残余物溶解在乙酸(6mL)中并在120℃加热过夜。冷却至室温后，将混合物真空浓缩。将粗残余物溶解在EtOAc中并用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗残余物吸收到硅胶上并通过硅胶色谱法纯化，用0-50％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到标题化合物。
LC-MS(方法B)：Rt 1.20min；MS m/z 298.0＝[M+H]+(93％@215nm)
1H NMR(250MHz,氯仿-d)δ8.36(d,J＝1.6Hz,1H),8.04(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.32–7.25(m,2H),7.00–6.88(m,2H),4.31(s,2H),3.94(s,3H),3.81(s,3H)。
步骤2：2-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酸
Figure BDA0003457038690000811
向2-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯(步骤1)(95％，73mg，0.23mmol)在THF(0.33mL)/MeOH(0.33mL)/水(0.33mL)中的溶液中加入LiOH(8mg，0.35mmol)，并将混合物在50℃加热1小时。冷却至室温后，使用1M HCl溶液将混合物酸化至pH 2。将所得混合物用水(5mL)稀释，并用IPA/CHCl3(1:1,2x5mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物，其为淡黄色固体。
LC-MS(方法B)：Rt 1.09min；MS m/z 284.0＝[M+H]+(92％@215nm)
步骤3：N-(环庚基甲基)-2-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690000812
向2-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酸(步骤2)(96％，48mg，0.16mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入DIPEA(34μL，0.2mmol)、HATU(74mg，0.2mmol)和环庚基甲胺(28μL，0.2mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。将所得混合物用EtOAc稀释，并用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机部分分离，经Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将粗残余物吸收到硅胶上并通过硅胶色谱法纯化，用0-50％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到标题化合物，其为无色玻璃状。
LC-MS(方法B)：Rt 1.31min；MS m/z 393.1＝[M+H]+(99％@215nm)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝1.5Hz,1H),7.78(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.32–7.27(m,2H),6.95(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),6.16(br.s,1H),4.30(s,2H),3.81(s,3H),3.32(t,J＝6.2Hz,2H),1.82–1.75(m,3H),1.72–1.65(m,2H),1.61–1.56(m,2H),1.53–1.42(m,4H),1.29–1.22(m,2H)。
步骤4：N-(环庚基甲基)-2-[(2-羟基苯基)甲基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
类似于实例5，由N-(环庚基甲基)-2-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺(步骤3)和1M BBr3的DCM溶液制备标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 3.61min；MS m/z 379.3＝[M+H]+(99％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.50(t,J＝5.8Hz,1H),8.13(d,J＝1.4Hz,1H),7.85(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.12(td,J＝7.9,1.7Hz,1H),6.83(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),6.78(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),4.24(s,2H),3.11(t,J＝6.3Hz,2H),1.80–1.69(m,3H),1.66–1.60(m,2H),1.57–1.51(m,2H),1.50–1.44(m,2H),1.42–1.34(m,2H),1.21–1.13(m,2H)。
实例11
2-(1-金刚烷基)-N-[3-氨基-2-[(2-羟基苯基)甲基]吲唑-6-基]乙酰胺
Figure BDA0003457038690000821
步骤1：2-[(2-甲氧基苯基)甲基]-6-硝基-吲唑-3-胺
Figure BDA0003457038690000822
将DIPEA(1.51mL，8.67mmol)加入到2-氟-4-硝基-苯甲腈(240mg，1.44mmol)和(2-甲氧基苯基)甲基肼盐酸盐(545mg，2.89mmol)在叔丁醇(5mL)中的混合物中。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后加热至140℃过夜。冷却至室温并静置3天后，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和EtOAc(20mL)稀释。分离各相，并将有机部分用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(酸性pH，标准方法)纯化，得到标题化合物，其为亮红色固体。
LC-MS(方法B)：Rt 1.10min；MS m/z 299.0＝[M+H]+(100％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝1.7Hz,1H),7.89(d,J＝9.0Hz,1H),7.41(dd,J＝9.1,2.0Hz,1H),7.27(td,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.05(d,J＝7.8Hz,1H),6.84(td,J＝6.7,0.9Hz,1H),6.61(s,2H),6.54(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),5.40(s,2H),3.85(s,3H)。
步骤2：N-叔丁氧基羰基-N-[2-[(2-甲氧基苯基)甲基]-6-硝基-吲唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003457038690000831
将2-[(2-甲氧基苯基)甲基]-6-硝基-吲唑-3-胺(步骤1)(90％，67mg，0.2mmol)在DCM(5mL)中的溶液依次用Boc酸酐(97mg，0.45mmol)和DMAP(5mg，0.04mmol)处理，并在室温搅拌18小时。
加入附加的Boc酸酐(40mg)并将反应混合物再搅拌3小时。真空浓缩所得混合物，并将残余物在EtOAc(15mL)和1:1水:盐水(15mL)之间分配。分离各相，并用EtOAc(15mL)反萃取含水部分。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，用0-80％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到标题化合物，其为黄色/橙色固体。
LC-MS(方法B)：Rt 1.42min；MS m/z 499.1＝[M+H]+(99％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.69–8.67(m,1H),7.86(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.35–7.29(m,1H),7.12(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.90(t,J＝7.3Hz,1H),5.56(s,2H),3.81(s,3H),1.21(s,18H)。
步骤3：N-[6-氨基-2-[(2-甲氧基苯基)甲基]吲唑-3-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003457038690000841
将N-叔丁氧基羰基-N-[2-[(2-甲氧基苯基)甲基]-6-硝基-吲唑-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(步骤2)(85％，135mg，0.23mmol)在EtOH(8mL)中的混合物置于氮气气氛下。加入Pd/C(10％，24.41mg，0.02mmol)并将所得混合物置于氢气气氛下并在室温搅拌4小时。将所得混合物通过
Figure BDA0003457038690000842
(过滤材料)过滤，用EtOAc洗涤，并将滤液真空浓缩，得到标题化合物，其为淡橙色泡沫。
LC-MS(方法B)：Rt 1.19min；MS m/z 469.3＝[M+H]+(90％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.28–7.23(m,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(dd,J＝7.8,0.7Hz,1H),6.93(dd,J＝5.9,1.8Hz,1H),6.84(td,J＝7.4,0.9Hz,1H),6.57(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),6.45(d,J＝1.1Hz,1H),5.25(s,2H),5.12(s,2H),3.81(s,3H),1.23(s,18H)。
步骤4：N-[6-[[2-(1-金刚烷基)乙酰基]氨基]-2-[(2-甲氧基苯基)甲基]吲唑-3-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003457038690000843
类似于实例1步骤1，由N-[6-氨基-2-[(2-甲氧基苯基)甲基]吲唑-3-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(步骤3)和2-(1-金刚烷基)乙酸制备标题化合物。
LC-MS(方法B)：Rt 1.51min；MS m/z 645.4＝[M+H]+(95％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.05(s,1H),7.37(dd,J＝8.9,0.4Hz,1H),7.30–7.25(m,1H),7.12(dd,J＝9.0,1.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.9Hz,1H),6.99(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.85(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),5.38(s,2H),3.82(s,3H),2.09(s,2H),1.96–1.92(m,3H),1.70–1.57(m,12H),1.21(s,18H)。
步骤5：2-(1-金刚烷基)-N-[3-氨基-2-[(2-甲氧基苯基)甲基]吲唑-6-基]乙酰胺
Figure BDA0003457038690000851
类似于实例3步骤2，由N-[6-[[2-(1-金刚烷基)乙酰基]氨基]-2-[(2-甲氧基苯基)甲基]吲唑-3-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(步骤4)和TFA制备标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 2.79min；MS m/z 445.3＝[M+H]+(91％@215nm)
1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ7.54–7.52(m,1H),7.46–7.43(m,1H),7.16(td,J＝8.2,1.7Hz,1H),6.90(d,J＝7.9Hz,1H),6.79–6.73(m,2H),6.67(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),5.23(s,2H),3.80(s,3H),2.01(s,2H),1.87(br.s,3H),1.67–1.58(m,12H)。
步骤6：2-(1-金刚烷基)-N-[3-氨基-2-[(2-羟基苯基)甲基]吲唑-6-基]乙酰胺
类似于实例5，由2-(1-金刚烷基)-N-[3-氨基-2-[(2-甲氧基苯基)甲基]吲唑-6-基]乙酰胺(步骤5)和1M BBr3的DCM溶液制备标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 2.60min；MS m/z 431.3＝[M+H]+(95％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),7.66(d,J＝1.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.13–7.08(m,1H),6.88(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),6.82(dd,J＝8.0,0.7Hz,1H),6.73–6.69(m,2H),6.28(br.s,1H),5.23(s,2H),4.02(br.s,2H),2.05(s,2H),1.93(s,3H),1.68–1.58(m,12H)。
实例12
2-环己基-N-(2-异丙基-1,3-苯并噁唑-5-基)乙酰胺
Figure BDA0003457038690000861
将2-异丙基-1,3-苯并噁唑-5-胺(50mg，0.28mmol)在DCM(2mL)中的溶液用DIPEA(0.1mL，0.57mmol)处理，并将混合物在室温搅拌。向该混合物中滴加2-环己基乙酰氯(55mg，0.34mmol)并在室温继续搅拌1小时。
将所得混合物用DCM稀释并用Na2CO3(3x5mL)洗涤。将有机部分干燥(疏水玻璃料)并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(碱性pH，早期洗脱方法)纯化，得到标题化合物，其为灰白色固体。
LC-MS(方法A)：Rt 3.56min；MS m/z 301.1＝[M+H]+(94％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.00(d,J＝1.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),3.27–3.18(m,1H),2.19(d,J＝7.1Hz,2H),1.83–1.73(m,1H),1.73–1.57(m,5H),1.36(d,J＝6.9Hz,6H),1.30–1.08(m,3H),1.03–0.93(m,2H)。
实例13
N-(环庚基甲基)-2-[(2-羟基苯基)甲基]吲唑-6-甲酰胺
Figure BDA0003457038690000862
步骤1：N-(环庚基甲基)-1H-吲唑-6-甲酰胺
Figure BDA0003457038690000871
将1H-吲唑-6-甲酸(200mg，1.23mmol)在DMF(4mL)中的溶液依次用环庚基甲胺(0.2mL，1.36mmol)、DIPEA(0.26mL，1.48mmol)和HATU(563mg，1.48mmol)处理，并将所得混合物在室温搅拌30分钟。将混合物用EtOAc(30mL)和水(30mL)稀释，并且分离各相。将有机部分用水(2x30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过C18反相色谱法纯化，用10％-100％MeCN的水溶液(0.1％甲酸改性剂)洗脱，得到标题化合物，其为淡橙色固体。
LC-MS(方法B)：Rt 1.12min；MS m/z 272.2＝[M+H]+(100％@215nm)
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ13.31(s,1H),8.55(t,J＝5.7Hz,1H),8.13(s,1H),8.05–7.97(m,1H),7.80(dd,J＝8.5,0.6Hz,1H),7.57(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),3.12(t,J＝6.3Hz,2H),1.86–1.30(m,11H),1.27–1.07(m,2H)。
步骤2：N-(环庚基甲基)-2-[(2-甲氧基苯基)甲基]吲唑-6-甲酰胺
Figure BDA0003457038690000872
将密封管中的N-(环庚基甲基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(步骤1)(100mg，0.37mmol)、1-(氯甲基)-2-甲氧基-苯(154μL，1.11mmol)、碘化钠(166mg，1.11mmol)和碳酸钾(255mg，1.84mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的混合物加热至110℃过夜。将所得混合物用EtOAc(15mL)和水(15mL)稀释。分离各相，并将有机部分用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤并真空浓缩，得到黄色油状物。
将粗产物通过C18反相色谱法纯化，用10％-100％MeCN的水溶液(0.1％甲酸改性剂)洗脱，得到标题化合物，其为白色固体。
LC-MS(方法A)：Rt 3.90min；MS m/z 392.3＝[M+H]+(100％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.44(t,J＝5.7Hz,1H),8.39(d,J＝0.7Hz,1H),8.14–8.10(m,1H),7.73(dd,J＝8.8,0.7Hz,1H),7.47(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),7.33(td,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.06(d,J＝7.7Hz,1H),7.00(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),6.91(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),5.63(s,2H),3.83(s,3H),3.11(t,J＝6.3Hz,2H),1.81–1.68(m,3H),1.67–1.59(m,2H),1.58–1.33(m,6H),1.24–1.12(m,2H)。
步骤3：N-(环庚基甲基)-2-[(2-羟基苯基)甲基]吲唑-6-甲酰胺
类似于实例5，由N-(环庚基甲基)-2-[(2-甲氧基苯基)甲基]吲唑-6-甲酰胺(步骤2)和1M BBr3的DCM溶液制备标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 3.54min；MS m/z 378.2＝[M+H]+(100％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.44(t,J＝5.8Hz,1H),8.37(d,J＝0.7Hz,1H),8.15–8.10(m,1H),7.73(dd,J＝8.8,0.8Hz,1H),7.47(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),7.15(td,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.00(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.87(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),6.76(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),5.59(s,2H),3.11(t,J＝6.3Hz,2H),1.82–1.68(m,3H),1.68–1.59(m,2H),1.58–1.44(m,4H),1.44–1.34(m,2H),1.22–1.14(m,2H)。
实例14
2-(1-金刚烷基)-N-(2-苄基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)乙酰胺
Figure BDA0003457038690000881
步骤1a：2-(1-金刚烷基)乙酰胺
Figure BDA0003457038690000882
将2-(1-金刚烷基)乙酸(2.5g，12.87mmol)溶解在亚硫酰氯(10.21mL，140.70mmol)中并在50℃加热30min。将所得混合物真空浓缩并与DCM共沸以除去亚硫酰氯。将残余物在冰浴中冷却并用浓氢氧化铵(12mL，12.87mmol)逐滴处理，搅拌2小时。对所得固体进行超声处理并通过过滤收集，用过量的水洗涤。将胶状固体真空干燥过夜，得到白色固体。将固体悬浮在EtOAc(200mL)中并进行超声处理直至溶解。将有机混合物用2M碳酸钠溶液(2x50mL)、水(2x50mL)、盐水(10mL)洗涤，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩，得到标题化合物，其为白色固体。
LC-MS(方法B)：Rt 1.01min；MS m/z 194.1＝[M+H]+(88％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.12(s,1H),6.62(s,1H),1.95–1.88(m,3H),1.78(s,2H),1.70–1.49(m,12H)。
步骤1b：N-(2-溴-5-硝基-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003457038690000891
在0℃向2-溴-5-硝基-吡啶-4-胺(0.9g，4.13mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入NaH在矿物油中的60％分散体(182mg，4.54mmol)，并将混合物搅拌15min。滴加Boc酸酐(1.08g，4.95mmol)在DMF(8mL)中的溶液，并使混合物升温至室温并搅拌3小时。加入另一份Boc酸酐(0.54g，2.48mmol)的DMF(1mL)溶液，并在室温继续搅拌过夜。将混合物分批用固体Boc酸酐(0.54g，2.48mmol)重新处理，并在室温搅拌过夜。加入水(30mL)和EtOAc(30mL)，并分离各层。用EtOAc(30mL)萃取水层，并将合并的有机萃取物用水(3x20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(3x20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化，用0-100％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到白色胶状固体。将固体溶解在MeOH中并通过C18反相色谱法纯化，用10％-100％MeCN的水溶液(含0.1％甲酸)洗脱，得到标题化合物，其为白色固体。
LC-MS(方法B)：Rt 1.32min；MS m/z 318.0/320.0＝[M+H]+(100％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.92(s,1H),8.15(s,1H),1.48(s,9H)。
步骤2：N-[2-[[2-(1-金刚烷基)乙酰基]氨基]-5-硝基-4-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003457038690000901
将N-(2-溴-5-硝基-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁基酯(步骤1b)(526mg，1.65mmol)、2-(1-金刚烷基)乙酰胺(步骤1a)(640mg，3.31mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(71mg，0.5mmol)和磷酸钾(702mg，3.31mmol)悬浮在二噁烷(18mL)中。将混合物置于氮气气氛下，用碘化亚铜(94mg，0.5mmol)处理并在110℃使用微波辐射搅拌加热1小时。过滤所得混合物，并且将滤液真空浓缩。将残余物在EtOAc(10mL)和水(10mL)之间分配，并分离有机层，用水(10mL)洗涤，通过疏水玻璃料并真空浓缩。将所得固体通过硅胶色谱法纯化，用0-100％EtOAc的庚烷溶液洗脱，然后用二乙醚研磨，得到标题化合物，其为淡黄色固体。
LC-MS(方法B)：Rt 1.57min；MS m/z 431.2＝[M+H]+(100％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.91–10.74(m,1H),9.97–9.82(m,1H),9.01–8.86(m,2H),2.25–2.13(m,2H),1.98–1.86(m,3H),1.72–1.54(m,12H),1.52–1.43(m,9H)。
步骤3：N-[2-[[2-(1-金刚烷基)乙酰基]氨基]-5-氨基-4-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003457038690000902
类似于实例11步骤3，由N-[2-[[2-(1-金刚烷基)乙酰基]氨基]-5-硝基-4-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(步骤2)和10％Pd/C制备标题化合物。
LC-MS(方法B)：Rt 1.09min；MS m/z 401.7＝[M+H]+(97％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),8.54(s,1H),8.34(s,1H),7.67(s,1H),4.83(s,2H),2.05(s,2H),1.95–1.87(m,3H),1.70–1.54(m,12H),1.49(s,9H)。
步骤4：N-[2-[[2-(1-金刚烷基)乙酰基]氨基]-5-[(2-苯基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003457038690000911
将2-苯乙酸(0.07g，0.5mmol)、HATU(0.21g，0.55mmol)和DIPEA(0.26mL，1.5mmol)溶解在DMF(1mL)中并在室温搅拌10min。向该混合物中加入N-[2-[[2-(1-金刚烷基)乙酰基]氨基]-5-氨基-4-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(步骤3)(0.2g，0.5mmol)在DMF(2mL)中的溶液，并在室温继续搅拌过夜。将另一份预搅拌10min的包含2-苯乙酸(0.035g，0.25mmol)、HATU(0.11g，0.28mmol)和DIPEA(0.13mL，0.75mmol)的DMF(0.5mL)溶液加入到主反应混合物中并继续搅拌2小时。将所得混合物在水(8mL)和EtOAc(8mL)之间分配。分离有机层并用10％碳酸钾溶液(2x10mL)、水(2x10mL)洗涤并通过疏水玻璃料。真空浓缩滤液，并将粗物质通过硅胶色谱法纯化，用0-100％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到棕色油状物。将油状物通过C18反相色谱法纯化，用10％-100％MeCN的水溶液和0.2％氢氧化铵洗脱，得到标题化合物，其为白色固体。
LC-MS(方法B)：Rt 1.37min；MS m/z 519.8＝[M+H]+(97％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),9.56(s,1H),8.74–8.53(m,2H),8.14–8.02(m,1H),7.39–7.19(m,5H),3.77–3.56(m,2H),2.18–2.08(m,2H),1.98–1.84(m,3H),1.72–1.54(m,12H),1.54–1.44(m,9H)。
步骤5：N-[6-[[2-(1-金刚烷基)乙酰基]氨基]-4-氨基-3-吡啶基]-2-苯基-乙酰胺
Figure BDA0003457038690000921
类似于实例6步骤2，由N-[2-[[2-(1-金刚烷基)乙酰基]氨基]-5-[(2-苯基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(步骤5)和4M HCl制备标题化合物。
LC-MS(方法B)：Rt 1.03min；MS m/z 419.7＝[M+H]+(99％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),9.23(s,1H),7.77(s,1H),7.50(s,1H),7.37–7.20(m,5H),5.83–5.77(m,2H),3.66–3.60(m,2H),2.12–2.03(m,2H),1.95–1.87(m,3H),1.70–1.52(m,12H)。
步骤6：2-(1-金刚烷基)-N-(2-苄基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)乙酰胺
将N-[6-[[2-(1-金刚烷基)乙酰基]氨基]-4-氨基-3-吡啶基]-2-苯基-乙酰胺(步骤5)(68mg，0.16mmol)在乙酸(1mL)中的溶液置于密封容器中的氮气气氛下，并在120℃加热2天。冷却至室温后，将混合物真空浓缩。将残余物溶解在EtOAc(5mL)中并用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤。分离各层，并将有机部分通过相分离
Figure BDA0003457038690000922
小柱并真空浓缩。将所得油状物通过C18反相色谱法纯化，用10％-100％MeCN的水溶液(+0.2％氢氧化铵)洗脱，得到标题化合物，其为白色固体。
LC-MS(方法A)：Rt 2.86min；MS m/z 401.3＝[M+H]+(98％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.51(br.s,1H),10.23–10.00(m,1H),8.54–8.45(m,1H),8.24–8.11(m,1H),7.40–7.18(m,5H),4.23–4.13(m,2H),2.19–2.10(m,2H),1.97–1.86(m,3H),1.72–1.50(m,12H)。
实例15
2-苄基-N-(环庚基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0003457038690000931
步骤1：2-苄基-7-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BDA0003457038690000932
向4-溴吡啶-2-胺(150mg，0.87mmol)在EtOH(2mL)中的溶液中加入1-溴-3-苯基-丙-2-酮(203mg，0.95mmol)，然后加入NaHCO3(219mg，2.6mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。将粗残余物在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配，并分离有机部分，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过C18反相色谱法纯化，用0-100％MeCN的水溶液(0.1％甲酸改性剂)洗脱，得到标题化合物，其为灰白色固体。
LC-MS(方法B)：Rt 0.85min；MS m/z 287.0/289.0＝[M+H]+(100％@215nm)
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ8.43(dd,J＝7.2,0.7Hz,1H),7.82–7.72(m,1H),7.67–7.65(m,1H),7.33–7.15(m,5H),6.99(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),4.02(s,2H)。
步骤2：2-苄基-N-(环庚基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺
所有试剂根据以下程序装入COware设备(一氧化碳生成系统)；
室A装入2-苄基-7-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶(步骤1)(110mg，0.38mmol)、碳酸钠(122mg，1.15mmol)和XantPhos Pd-G3(第三代G3Buchwald预催化剂)(36mg，0.04mmol)。加入甲苯(4mL)，然后加入环庚基甲胺(73mg，0.57mmol)。将反应混合物用氮气脱气5min。向室B中加入甲酸(43μL，1.15mmol)的甲苯(5mL)溶液，然后加入甲磺酰氯(89μL，1.15mmol)。两个室都用氮气脱气，密封并将TEA(320μL，2.3mmol)加入到室B中以生成一氧化碳。将COware设备在100℃加热过夜。真空浓缩所得混合物，溶解在EtOAc:THF溶液(20:1)(25mL)中并用水(2x25mL)洗涤。真空浓缩有机部分并通过制备型HPLC(碱性pH，早期洗脱方法)纯化，得到标题化合物，其为白色固体。
LC-MS(方法A)：Rt 2.40min；MS m/z 362.2＝[M+H]+(99％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(t,J＝5.7Hz,1H),8.49(dd,J＝7.1,0.8Hz,1H),8.01–7.99(m,1H),7.72(s,1H),7.33–7.27(m,4H),7.24(dd,J＝7.1,1.7Hz,1H),7.22–7.17(m,1H),4.07(s,2H),3.11(t,J＝6.3Hz,2H),1.80–1.67(m,3H),1.67–1.58(m,2H),1.58–1.32(m,6H),1.21–1.12(m,2H)。
实例16
2-(1-金刚烷基)-N-(2-苄基吲唑-6-基)乙酰胺
Figure BDA0003457038690000941
步骤1：2-(1-金刚烷基)-N-(1H-吲唑-6-基)乙酰胺
Figure BDA0003457038690000942
将1H-吲唑-6-胺(250mg，1.88mmol)、HATU(785mg，2.07mmol)、DIPEA(0.49mL，2.82mmol)和2-(1-金刚烷基)乙酸(365mg，1.88mmol)在DMF(2mL)中的溶液搅拌2小时。将所得混合物在EtOAc(25mL)和水(25mL)之间分配。分离有机层，用水(25mL)、盐水(2x25mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到棕色固体。将固体通过硅胶色谱法纯化，用0-100％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到标题化合物，其为灰白色固体。
LC-MS(方法B)：Rt 1.21min；MS m/z 311.0＝[M+H]+(85％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),9.87(s,1H),8.16(s,1H),7.94(s,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,1H),7.06(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),2.09(s,2H),1.96–1.90(m,3H),1.70–1.57(m,12H)。步骤2：2-(1-金刚烷基)-N-(2-苄基吲唑-6-基)乙酰胺
将溴甲苯(0.04mL，0.36mmol)加入到2-(1-金刚烷基)-N-(1H-吲唑-6-基)乙酰胺(步骤1)(100mg，0.32mmol)和碳酸钾(134mg，0.97mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的冰冷悬浮液中，并加热至110℃20小时。将所得混合物冷却至室温并在DCM(10mL)和水(10mL)之间分配。将有机层通过疏水玻璃料并真空浓缩。将所得红色油状物通过制备型HPLC(酸性pH，早期洗脱方法)纯化，得到标题化合物，其为灰白色固体。
LC-MS(方法A)：Rt 4.09min；MS m/z 400.3＝[M+H]+(100％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),8.39–8.31(m,1H),8.05(s,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.37–7.31(m,2H),7.31–7.27(m,3H),7.06(dd,J＝9.0,1.7Hz,1H),5.58(s,2H),2.07(s,2H),1.93(s,3H),1.70–1.56(m,12H)。
实例17
2-(1-金刚烷基)-N-(2-苄基-3-甲基-吲唑-6-基)乙酰胺
Figure BDA0003457038690000951
步骤1：2-(1-金刚烷基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)乙酰胺
Figure BDA0003457038690000952
类似于实例16步骤1，由2-(1-金刚烷基)乙酸和3-甲基-1H-吲唑-6-胺制备标题化合物。
LC-MS(方法B)：Rt 1.23min；MS m/z 325.0＝[M+H]+(100％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),9.82(s,1H),8.06–8.04(m,1H),7.55(d,J＝8.6Hz,1H),7.03(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),2.42(s,3H),2.08(s,2H),1.97–1.90(m,3H),1.70–1.57(m,12H)。
步骤2：2-(1-金刚烷基)-N-(2-苄基-3-甲基-吲唑-6-基)乙酰胺
类似于实例16步骤2，由2-(1-金刚烷基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)乙酰胺(步骤1)和溴甲苯制备标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt 5.30min；MS m/z 414.2＝[M+H]+(100％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),7.99(s,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.34–7.29(m,2H),7.29–7.24(m,1H),7.16–7.12(m,2H),7.01(dd,J＝9.0,1.6Hz,1H),5.56(s,2H),2.53(s,3H),2.07(s,2H),1.96–1.91(m,3H),1.68–1.57(m,12H)。
实例18
N-(2-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰胺
Figure BDA0003457038690000961
步骤1：2-叔丁基-5-硝基-1H-苯并咪唑
Figure BDA0003457038690000962
类似于实例8步骤1，由4-硝基苯-1,2-二胺和2,2-二甲基丙酸制备标题化合物。
LC-MS(方法B)：Rt 0.87min；MS m/z 220.0＝[M+H]+(100％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.80(br.s,1H),8.38(br.s,1H),8.07(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),1.43(s,9H)。
步骤2：2-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-胺
Figure BDA0003457038690000963
类似于实例8步骤2，由2-叔丁基-5-硝基-1H-苯并咪唑(步骤1)和10％Pd/C制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ7.28(d,J＝6.9Hz,1H),6.87(s,1H),6.69(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),1.43(s,9H)。
步骤3：N-(2-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)乙酰胺
Figure BDA0003457038690000971
向2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)乙酸(70mg，0.35mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入DIPEA(0.06mL，0.35mmol)、HATU(133mg，0.35mmol)，然后加入2-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-胺(步骤2)(80％，69mg，0.29mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌2小时，然后用EtOAc稀释并用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机部分经Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法纯化，用50％-100％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到标题化合物，其为无色粉末。
LC-MS(方法B)：Rt 1.04min；MS m/z 372.0/374.1＝[M+H]+(88％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.94(br.s,1H),10.02(br.s,1H),7.95(br.s,1H),7.41(br.s,1H),7.31–7.28(m,2H),7.15(br.s,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.65(s,2H),1.38(s,9H)。
步骤4：N-(2-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰胺
类似于实例5，由N-(2-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)乙酰胺(步骤3)和1M BBr3的DCM溶液制备标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 1.76min；MS m/z 358.2/359.2＝[M+H]+(99％@215nm)
1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ7.93(br.s,1H),7.44(br.s,1H),7.33–7.12(m,2H),7.09(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,1H),3.69(s,2H),1.45(s,9H)。
实例19
N-[3-[(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-羰基)氨基]-2,2-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003457038690000981
类似于实例10步骤3，由2-苄基-1H-苯并咪唑-5-甲酸和N-(3-氨基-2,2-二甲基-丙基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 2.35min；MS m/z 437.3＝[M+H]+(97％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.31(t,J＝6.3Hz,1H),8.00(s,1H),7.66(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,1H),7.34–7.30(m,4H),7.28–7.20(m,1H),6.88(t,J＝6.6Hz,1H),4.20(s,2H),3.09(d,J＝6.4Hz,2H),2.79(d,J＝6.6Hz,2H),1.40(s,9H),0.81(s,6H)。
实例20
2-叔丁基-N-(环庚基甲基)-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690000982
步骤1：3,4-二氨基-N-(环庚基甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0003457038690000983
向环庚基甲胺(2.27mL，15.77mmol)和3,4-二氨基苯甲酸(2g，13.14mmol)在THF(50mL)和DMF(20mL)中的溶液中加入TBTU(5.06g，15.77mmol)和TEA(5.5mL，39.43mmol)。将反应混合物在室温搅拌19小时，然后真空浓缩。将粗产物溶解在EtOAc(50mL)中并用水(2x25mL)洗涤。用EtOAc(3x50mL)反萃取含水部分，并合并有机萃取物，用盐水(2x25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗残余物通过C18反相色谱法纯化，用0-100％MeCN的水溶液洗脱，得到标题化合物，其为浅棕色固体。
LC-MS(方法B)：Rt 0.96min；MS m/z 262.1＝[M+H]+(95％@215nm)
1H NMR(250MHz,氯仿-d)δ7.22(d,J＝1.9Hz,1H),7.08(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),6.13–5.92(m,1H),3.81–2.90(m,6H),1.85–1.33(m,11H),1.32–1.14(m,2H)。步骤2：2-叔丁基-N-(环庚基甲基)-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺
将2,2-二甲基丙酸(23mg，0.23mmol)、HATU(87mg，0.23mmol)和TEA(67μL，0.38mmol)在DMF(1.91mL)中的混合物在室温搅拌。1小时后，加入3,4-二氨基-N-(环庚基甲基)苯甲酰胺(步骤1)(50mg，0.19mmol)的DMF(1mL)溶液并继续搅拌18小时。将所得混合物用EtOAc(10mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(2x10mL)洗涤。有机部分经Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将所得残余物溶解在乙酸(1.91mL)中并在60℃搅拌3小时。将混合物用EtOAc(20mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(3x20mL)洗涤。有机部分经Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，依次用0-100％EtOAc的庚烷溶液和0-100％MeOH的EtOAc溶液洗脱，得到标题化合物，其为无色固体。
LC-MS(方法A)：Rt 2.12min；MS m/z 328.2＝[M+H]+(100％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.34–12.17(m,1H),8.42–8.25(m,1H),8.14–7.84(m,1H),7.71–7.60(m,1H),7.57–7.39(m,1H),3.11(t,J＝6.3Hz,2H),1.81–1.68(m,3H),1.69–1.60(m,2H),1.59–1.51(m,2H),1.50–1.43(m,2H),1.43–1.35(m,11H),1.23–1.12(m,2H)。
实例21
2-[(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)甲基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690000991
步骤1：2-(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酸
Figure BDA0003457038690001001
将2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酸(5.0g，27.15mmol)在DCE(181mL)中的溶液用叔丁醇(31.16mL，325.8mmol)和浓硫酸(17.37mL，325.8mmol)处理。1小时后，加入附加的叔丁醇(10.0mL，105mmol)和浓硫酸(5.8mL，109mmol)，并将反应搅拌过夜。将所得混合物用水(150mL)稀释，并且分离各相。将水层用DCM(3x150mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗残余物用MeOH(100mL)稀释并用2M HCl的MeOH溶液(100mL，由亚硫酰氯新鲜制备)处理。将反应混合物加热回流40min。然后将所得混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶解在DCM(150mL)中并用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)洗涤。分离有机层，并用DCM(3x100mL)进一步萃取含水部分。将有机萃取物合并，经Na2SO4干燥，并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化，用0-10％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到所需产物的甲酯。将该物质溶解在1M LiOH水溶液(80mL)和THF(80mL)的混合物中并搅拌1小时。然后真空除去挥发物，并用1M HCl酸化水溶液，这导致所需产物沉淀。通过过滤获得固体，用过量的水洗涤并干燥，得到2-(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酸(5.22g，21.3mmol，产率78％)，其为淡黄色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.93(d,J＝6.1Hz,1H),6.92(s,1H),3.77(s,3H),3.54(s,2H),1.31(s,9H)。
步骤2：2-[(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0003457038690001011
向2-(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酸(步骤1)(289mg，1.2mmol)、3,4-二氨基苯甲酸甲酯(200mg，1.2mmol)和DIPEA(0.24mL，1.35mmol)在DMF(4mL)中的搅拌溶液中加入HATU(458mg，1.2mmol)，并将反应混合物在室温搅拌3小时。真空浓缩所得混合物，并将残余物用饱和NaHCO3(10mL)和EtOAc(10mL)稀释。分离有机层，用盐水(2x10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质溶解在乙酸(4mL)中并在80℃搅拌1h。真空浓缩所得混合物并将残余物在饱和NaHCO3(10mL)和EtOAc(10mL)之间分配。分离有机层，用盐水(2x10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化，用0-100％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，其为粘稠棕色油状物。
LC-MS(方法B)：Rt 1.20min；MS m/z 371.1＝[M+H]+(87％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.66–12.56(m,1H),8.16–8.02(m,1H),7.83–7.73(m,1H),7.62–7.49(m,1H),7.08–7.03(m,1H),7.00–6.95(m,1H),4.24–4.17(m,2H),3.85(s,3H),3.78(s,3H),1.31(s,9H)。
步骤3：2-[(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure BDA0003457038690001012
将2-[(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(步骤2)(87％，282mg，0.66mmol)在THF(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液用1M LiOH(1.0mL，2.0mmol)处理，并将反应混合物在室温搅拌1.5h。添加附加的1M LiOH(1.0mL，2.0mmol)并将反应搅拌过夜。加入固体LiOH(16mg，0.66mmol)并继续搅拌1小时。加入附加的固体LiOH(32mg，1.32mmol)并再搅拌3h。将所得混合物在EtOAc(5mL)和H2O(5mL)中稀释。使用2M KHSO4将pH调节至4。分离各层，并用EtOAc(5mL)萃取含水部分。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥并真空浓缩并与EtOAc的庚烷溶液共沸，得到标题化合物，其为米色固体。
LC-MS(方法B)：Rt 1.06min；MS m/z 357.3＝[M+H]+(93％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.75–12.25(m,2H),8.17–7.96(m,1H),7.81–7.70(m,1H),7.61–7.44(m,1H),7.05(d,J＝6.7Hz,1H),6.97(d,J＝11.8Hz,1H),4.20(s,2H),3.78(s,3H),1.31(s,9H)。
步骤4：2-[(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690001021
向HATU(73mg，0.19mmol)、2-[(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(85％，80mg，0.19mmol)和1-(三氟甲基)环丙胺盐酸盐(34mg，0.21mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(70μL，0.4mmol)，并将反应混合物在室温搅拌4h。加入附加的1-(三氟甲基)环丙胺盐酸盐(34mg，0.21mmol)和DIPEA(70μL，0.4mmol)并将混合物静置过夜。将所得混合物用饱和NaHCO3(4mL)和EtOAc(4mL)稀释。分离有机层，用盐水(2x4mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化，用0-100％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，其为橙色固体。
LC-MS(方法D)：Rt 0.97min；MS m/z 464.2＝[M+H]+(86％@215nm)
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.15–7.91(m,1H),7.75–7.68(m,1H),7.64–7.45(m,1H),7.01(d,J＝11.9Hz,1H),6.92(d,J＝6.6Hz,1H),4.26(s,2H),3.80(s,3H),1.40–1.36(m,2H),1.34(s,9H),1.26–1.18(m,2H)。
步骤：5：2-[(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)甲基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690001031
将1M BBr3的DCM(441μL，0.44mmol)溶液滴加到2-[(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤4)(70％，79mg，0.12mmol)在DCM(790μL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温搅拌2h。真空浓缩所得混合物(20℃)。将残余物用饱和NaHCO3水溶液(2mL)处理并用EtOAc(2x2mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过制备型HPLC(酸性pH，标准洗脱方法)纯化残余物。合并产物级分，使用NaHCO3将pH调节至7-8并用EtOAc(x2)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物，其为灰白色粉末。
LC-MS(方法A)：Rt 2.74min；MS m/z 450.3＝[M+H]+(100％@215nm)
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.04(br.s,1H),7.74–7.69(m,1H),7.60–7.48(m,1H),6.94(d,J＝12.0Hz,1H),6.58(d,J＝6.8Hz,1H),4.19(s,2H),1.40–1.37(m,2H),1.35(s,9H),1.24–1.20(m,2H)。
实例21.1
2-[(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)甲基]-N-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690001041
步骤1：2-[(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]-N-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690001042
类似于实例21步骤4，由2-[(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(实例21步骤3)和[1-(三氟甲基)环丙基]甲胺盐酸盐制备标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt 1.00min；MS m/z 478.2＝[M+H]+(99％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.70–12.29(m,1H),8.58–8.43(m,1H),8.10–7.78(m,1H),7.70–7.60(m,1H),7.50(br.s,1H),7.04(d,J＝6.7Hz,1H),6.97(d,J＝11.8Hz,1H),4.19(s,2H),3.77(s,3H),3.61(d,J＝6.1Hz,2H),1.31(s,9H),0.97–0.92(m,2H),0.92–0.87(m,2H)。
步骤2：2-[(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)甲基]-N-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
类似于实例21步骤5，由2-[(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]-N-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤1)和BBr3制备标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 2.82min；MS m/z 464.3＝[M+H]+(89％@215nm)
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.03(s,1H),7.71(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),6.96(d,J＝12.0Hz,1H),6.60(d,J＝6.8Hz,1H),4.21(s,2H),3.73(s,2H),1.37(s,9H),1.03–0.95(m,4H)。
实例21.2
2-[(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)甲基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690001051
步骤1：2-[(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690001052
类似于实例21步骤4，由2-[(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(实例21步骤3)和3,3,3-三氟丙-1-胺盐酸盐制备标题化合物。
LC-MS(方法B)：Rt 1.13min；MS m/z 452.7＝[M+H]+(89％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.61–12.37(m,1H),8.65–8.53(m,1H),8.12–7.86(m,1H),7.71–7.42(m,2H),7.04(d,J＝6.7Hz,1H),6.97(d,J＝11.8Hz,1H),4.19(s,2H),3.77(s,3H),3.54–3.47(m,2H),2.61–2.52(m,2H),1.31(s,9H)。
步骤2：2-[(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)甲基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
类似于实例21步骤5，由2-[(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤1)和BBr3制备标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 2.61min；MS m/z 438.5＝[M+H]+(97％@215nm)
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.02(br.s,1H),7.70(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(br.s,1H),6.94(d,J＝12.0Hz,1H),6.58(d,J＝6.8Hz,1H),4.19(s,2H),3.64(t,J＝7.0Hz,2H),2.54(qt,J＝11.0,7.1Hz,2H),1.35(s,9H)。
实例21.3
2-[(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)甲基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690001061
步骤1：2-[(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0003457038690001062
类似于实例21步骤2，由2-(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酸(实例21步骤1)和3-氨基-4-羟基-苯甲酸甲酯制备标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt 1.21min；MS m/z 372.3＝[M+H]+(98％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.25–8.21(m,1H),8.00(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.82(dd,J＝8.6,0.5Hz,1H),7.10(d,J＝6.7Hz,1H),7.01(d,J＝11.8Hz,1H),4.37(s,2H),3.88(s,3H),3.79(s,3H),1.32(s,9H)。
步骤2：2-[(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酸
Figure BDA0003457038690001071
类似于实例21步骤3，由2-[(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯(步骤1)和2M氢氧化锂制备标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt 1.07min；MS m/z 358.2＝[M+H]+(86％@215nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(br.s,1H),8.20(s,1H),7.98(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.10(d,J＝6.6Hz,1H),7.01(d,J＝11.8Hz,1H),4.36(s,2H),3.79(s,3H),1.32(s,9H)。
步骤3：2-[(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690001072
类似于实例21步骤4，由2-[(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酸(步骤2)和1-(三氟甲基)环丙胺盐酸盐制备标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt 1.13min；MS m/z 465.3＝[M+H]+(79％@215nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.18(d,J＝1.4Hz,1H),7.89(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.09(d,J＝6.7Hz,1H),7.01(d,J＝11.8Hz,1H),4.36(s,2H),3.79(s,3H),1.34–1.30(m,11H),1.20–1.16(m,2H)。
步骤4：2-[(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)甲基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
类似于实例21步骤5，由2-[(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺(步骤3)和1M BBr3制备标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 3.87min；MS m/z 451.2＝[M+H]+(96％@215nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),9.23(s,1H),8.19(d,J＝1.3Hz,1H),7.90(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),6.92(d,J＝12.0Hz,1H),6.75(d,J＝6.9Hz,1H),4.27(s,2H),1.35–1.30(m,11H),1.21–1.15(m,2H)。
实例21.4
2-[(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)甲基]-N-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690001081
步骤1：2-[(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]-N-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690001082
类似于实例21步骤4，由2-[(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酸(实例21.3步骤2)和[1-(三氟甲基)环丙基]甲胺盐酸盐制备标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt 1.15min；MS m/z 479.3＝[M+H]+(48％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(t,J＝6.1Hz,1H),8.14(d,J＝1.4Hz,1H),7.86(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.10(d,J＝6.7Hz,1H),7.01(d,J＝11.8Hz,1H),4.36(s,2H),3.79(s,3H),3.61(d,J＝6.1Hz,2H),1.32(s,9H),0.97–0.89(m,4H)。
步骤2：2-[(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)甲基]-N-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
类似于实例21步骤5，由2-[(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基苯基)甲基]-N-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲基}-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺(步骤1)和1M BBr3制备标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 4.03min；MS m/z 465.2＝[M+H]+(95％@215nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.67(t,J＝6.0Hz,1H),8.16(d,J＝1.3Hz,1H),7.87(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),6.92(d,J＝12.0Hz,1H),6.75(d,J＝6.9Hz,1H),4.27(s,2H),3.62(d,J＝6.1Hz,2H),1.32(s,9H),0.98–0.89(m,4H)。
实例22
2-[2-氟-5-羟基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]-N-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺
Figure BDA0003457038690001091
步骤1：5-硝基-2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑
Figure BDA0003457038690001092
向1-(三氟甲基)环丙烷甲酸(403mg，2.61mmol)、4-硝基苯-1,2-二胺(400mg，2.61mmol)和DIPEA(0.52mL，2.98mmol)在DMF(8mL)中的搅拌溶液中加入HATU(993mg，2.61mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。真空浓缩所得混合物，并将残余物在饱和NaHCO3(15mL)和EtOAc(15mL)之间分配。分离各相，并将有机层用盐水(2x10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩。将粗残余物溶解在乙酸(8mL)中并在80℃搅拌2h。真空浓缩所得混合物并将残余物在饱和NaHCO3(25mL)和EtOAc(25mL)之间分配。分离有机层，用水(2x15mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化，用0-100％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，其为淡黄色固体。
LC-MS(方法B)：Rt 1.06min；MS m/z 272.0＝[M+H]+(99％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.27(br.s,1H),8.45(s,1H),8.13(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),1.60(s,4H)。
步骤2：2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-胺
Figure BDA0003457038690001101
向5-硝基-2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑(步骤1)(99％，582mg，2.12mmol)在EtOH(5.8mL)中的溶液中加入Pd/C(10％，226mg，0.21mmol)。将反应混合物置于氢气气氛下并搅拌过夜。将所得混合物通过
Figure BDA0003457038690001102
过滤，用EtOH(10mL)洗涤。将滤液真空浓缩并与DCM共沸，得到标题化合物，其为米色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.12–11.84(m,1H),7.26–7.06(m,1H),6.73–6.45(m,2H),4.99–4.62(m,2H),1.44–1.37(m,4H)。
步骤3：2-[5-苄氧基-2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]-N-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺
Figure BDA0003457038690001111
向2-[5-苄氧基-2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酸(中间体A)(80％，72mg，0.18mmol)、2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-胺(步骤2)(90％，65mg，0.24mmol)和DIPEA(0.05mL，0.27mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中加入HATU(92mg，0.24mmol)，并将反应混合物在室温搅拌3h。真空浓缩所得混合物，并将粗物质用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过制备型HPLC(酸性pH，早期洗脱方法)纯化，得到标题化合物，其为灰白色固体。
LC-MS(方法D)：Rt 0.88min；MS m/z 542.2＝[M+H]+(91％@215nm)
步骤4：2-[2-氟-5-羟基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]-N-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺
向2-[5-苄氧基-2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]-N-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(步骤3)(90％，44mg，0.07mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入Pd/C(10％，7.78mg，0.01mmol)。将反应置于氢气气氛下并搅拌16h。通过
Figure BDA0003457038690001112
过滤所得混合物并将滤液真空浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC(酸性pH，标准洗脱方法)纯化，得到标题化合物，其为灰白色固体。
LC-MS(方法A)：Rt 2.16min；MS m/z 452.2＝[M+H]+(95％@215nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,在354.7K的VT)δ12.23(br.s,1H),9.88(s,1H),9.44(br.s,1H),7.94(s,1H),7.49–7.39(m,1H),7.29(br.s,1H),7.05(d,J＝11.4Hz,1H),6.77(d,J＝6.7Hz,1H),5.55(br.s,1H),3.61(s,2H),1.52(s,6H),1.52–1.47(m,4H)。
实例23
2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)-N-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺
Figure BDA0003457038690001121
步骤1：2-(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)-N-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺
Figure BDA0003457038690001122
向2-(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酸(实例21步骤1)(90mg，0.37mmol)、2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-胺(实例22步骤2)(90％，100mg，0.37mmol)和DIPEA(73μL，0.42mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中加入HATU(142mg，0.37mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1.5小时。将所得混合物用饱和NaHCO3(10mL)和EtOAc(10mL)稀释。分离有机层，用盐水(2x10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化，用0-100％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，其为米色固体。
LC-MS(方法B)：Rt 1.25min；MS m/z 464.2＝[M+H]+(97％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.45(br.s,1H),10.17(s,1H),7.98(s,1H),7.54–7.39(m,1H),7.35–7.16(m,1H),7.01(d,J＝6.7Hz,1H),6.95(d,J＝11.7Hz,1H),3.79(s,3H),3.68(s,2H),1.48(s,4H),1.32(s,9H)。
步骤2：2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)-N-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺
将1M BBr3(467μL，0.47mmol)滴加到2-(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)-N-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(步骤1)(86％，168mg，0.31mmol)在DCM(1.5mL)中的冷却(0℃)搅拌溶液中。将混合物在0℃搅拌10min，然后升温至室温并搅拌2h。加入附加的BBr3(467μL，0.47mmol)并将混合物搅拌3天。真空浓缩所得混合物，并将粗物质通过C18反相色谱法纯化，用10％-100％MeCN(+0.1％甲酸)的H2O(+0.1％甲酸)溶液梯度洗脱。合并产物级分，使用NaHCO3将pH调节至7，并用EtOAc(x2)萃取混合物。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物，其为灰白色固体。
LC-MS(方法A)：Rt 3.02min；MS m/z 450.3＝[M+H]+(97％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.53–12.40(m,1H),10.23–10.09(m,1H),9.29(s,1H),8.10–7.86(m,1H),7.52–7.18(m,2H),6.89–6.73(m,2H),3.61–3.56(m,2H),1.48(s,4H),1.32(s,9H)。
实例24
2-苄基-N-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690001131
向市售的2-苄基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(50mg，0.2mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入HATU(83mg，0.22mmol)，然后加入DIPEA(69μL，0.4mmol)。将反应混合物在室温在氮气下搅拌10min，用(3,3,3-三氟丙-1-胺(25mg，0.22mmol)处理，然后在室温搅拌16h。真空浓缩所得混合物并将残余物在EtOAc(10mL)和水(10mL)之间分配。分离有机层，用盐水(10mL)洗涤并真空浓缩。通过制备型HPLC(碱性pH，早期洗脱方法)纯化，得到标题化合物，其为白色固体。
LC-MS(方法A)：Rt 1.70min；MS m/z 348.1＝[M+H]+(99％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.47(br.s,1H),8.58(t,J＝5.5Hz,1H),7.99(s,1H),7.65(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.35–7.29(m,4H),7.26–7.21(m,1H),4.20(s,2H),3.50(q,J＝6.9Hz,2H),2.61–2.52(m,2H)。
实例24.1
2-苄基-N-(环戊基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690001141
类似于实例24，由市售的2-苄基-1H-苯并咪唑-5-甲酸和环戊基甲胺制备标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 2.02min；MS m/z 334.2＝[M+H]+(99％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.48(br.s,1H),8.37(t,J＝5.7Hz,1H),8.00(s,1H),7.66(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.36–7.29(m,4H),7.26-7.21(m,1H),4.20(s,2H),3.22–3.17(m,2H),2.20–2.12(m,1H),1.71–1.64(m,2H),1.63–1.44(m,4H),1.30–1.22(m,2H)。
实例24.2
2-苄基-N-(环庚基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690001142
类似于实例24，由市售的2-苄基-1H-苯并咪唑-5-甲酸和环庚基甲胺制备标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 2.43min；MS m/z 362.2＝[M+H]+(96％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.47(br.s,1H),8.36(t,J＝5.6Hz,1H),8.00(br.s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.52–7.44(m,1H),7.35–7.29(m,4H),7.26–7.21(m,1H),4.20(s,2H),3.10(t,J＝6.3Hz,2H),1.80–1.68(m,3H),1.67–1.58(m,2H),1.58–1.33(m,6H),1.22–1.12(m,2H)。
实例25
N-(环庚基甲基)-2-[(2-氟-6-羟基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690001151
步骤1：2-[(2-氟-6-甲氧基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0003457038690001152
向2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)乙酸(250mg，1.36mmol)、3,4-二氨基苯甲酸甲酯(226mg，1.36mmol)和DIPEA(0.31mL，1.76mmol)在DMF(6mL)中的搅拌溶液中加入HATU(517mg，1.36mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。真空浓缩所得混合物并将残余物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将粗物质溶解在乙酸(25mL)中并在70℃搅拌16h。真空浓缩所得混合物并将残余物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法纯化，用5％-75％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到标题化合物，其为灰白色固体。
LC-MS(方法B)：Rt 0.92min；MS m/z 315.4＝[M+H]+(94％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.43(br.s,1H),8.06(br.s,1H),7.76(br.s,1H),7.52(br.s,1H),7.37–7.30(m,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(t,J＝8.8Hz,1H),4.19(s,2H),3.85(s,3H),3.79(s,3H)。
步骤2：2-[(2-氟-6-甲氧基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure BDA0003457038690001153
将2M LiOH水溶液(3.2mL，6.4mmol)加入到2-[(2-氟-6-甲氧基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(步骤1)(312mg，0.99mmol)在THF(5mL)中的溶液中，并将混合物在60℃搅拌4h。将所得混合物在真空中部分浓缩以除去挥发性溶剂并用2M HCl水溶液将剩余的水层酸化至pH 4。用3:1氯仿:IPA(3x30mL)萃取含水部分，并将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物，其为淡橙色粉末。
LC-MS(方法B)：Rt 0.85min；MS m/z 301.0＝[M+H]+(94％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.98(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.54–7.38(m,1H),6.97–6.89(m,2H),4.42(s,2H),3.77(s,3H)。
步骤3：N-(环庚基甲基)-2-[(2-氟-6-甲氧基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690001161
向2-[(2-氟-6-甲氧基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(步骤2)(88％，144mg，0.42mmol)、DIPEA(0.15mL，0.85mmol)和HATU(177mg，0.46mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中加入环庚基甲胺(59mg，0.46mmol)，并将混合物在室温搅拌2h。真空浓缩所得混合物并将残余物在EtOAc(15mL)和水(10mL)之间分配。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并且真空浓缩。通过制备型HPLC(碱性pH，标准洗脱方法)纯化，得到标题化合物，其为白色粉末。
LC-MS(方法A)：Rt 2.50min；MS m/z 410.3＝[M+H]+(85％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.35–12.20(m,1H),8.40–8.26(m,1H),8.05–7.85(m,1H),7.63(dd,J＝24.2,7.9Hz,1H),7.44(dd,J＝32.0,8.4Hz,1H),7.36–7.28(m,1H),6.93–6.79(m,2H),4.16(s,2H),3.78(s,3H),3.13–3.06(m,2H),1.80–1.67(m,3H),1.66–1.43(m,6H),1.41–1.31(m,2H),1.22–1.09(m,2H)。
步骤4：N-(环庚基甲基)-2-[(2-氟-6-羟基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
向N-(环庚基甲基)-2-[(2-氟-6-甲氧基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤3)(85％，124mg，0.26mmol)在DCM(0.5mL)中的冷却(0℃)溶液中加入1M BBr3的DCM(0.77mL，0.77mmol)溶液，并将混合物在室温搅拌1h。将所得混合物用MeOH(～5mL)稀释并真空浓缩。通过制备型HPLC(碱性pH，早期洗脱方法)纯化，得到标题化合物，其为白色粉末。
LC-MS(方法A)：Rt 2.32min；MS m/z 396.2＝[M+H]+(100％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.36–8.30(m,1H),7.96(s,1H),7.64(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.17–7.10(m,1H),6.71(d,J＝8.3Hz,1H),6.66(t,J＝8.7Hz,1H),4.14(s,2H),3.10(t,J＝6.3Hz,2H),1.80–1.68(m,3H),1.68–1.59(m,2H),1.58–1.42(m,4H),1.42–1.32(m,2H),1.21–1.11(m,2H)。
通过用合适的市售苯乙酸代替2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)乙酸(步骤1)，类似于实例25步骤1-4制备以下列表实例(表1)的化合物。
表1
Figure BDA0003457038690001181
Figure BDA0003457038690001191
实例25.5
N-(环庚基甲基)-2-[(3-羟基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690001192
步骤1：2-[(3-苄氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0003457038690001201
将2-(3-苄氧基苯基)乙酸(2.01g，8.3mmol)、HATU(3.16g，8.3mmol)和DIPEA(3.19mL，18.27mmol)在DMF(50mL)中的溶液在室温搅拌45min，然后加入3,4-二氨基苯甲酸甲酯(1.38g，8.3mmol)。在室温搅拌18h后，将所得混合物真空浓缩并将残余物在饱和NaHCO3(100mL)和EtOAc(125mL)之间分配。分离有机层，用水(2x75mL)和盐水(2x75mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩。将所得物质用MeOH(40mL)研磨，并过滤灰白色固体并在真空烘箱中在40℃干燥3h。然后将固体悬浮在AcOH(25mL)中并在70℃搅拌6h。真空浓缩所得混合物，并将残余物用饱和NaHCO3(100mL)和EtOAc(125mL)稀释。分离有机层，用水(2x75mL)、盐水(2x75mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物，其为灰白色粉末。
LC-MS(方法B)：Rt 1.05min；MS m/z 373.0＝[M+H]+(98％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.20–7.99(m,1H),7.79(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.48–7.39(m,2H),7.39–7.33(m,2H),7.33–7.27(m,1H),7.24(t,J＝7.9Hz,1H),7.06–6.98(m,1H),6.97–6.83(m,2H),5.07(s,2H),4.19(s,2H),3.85(s,3H)。
步骤2：2-[(3-羟基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0003457038690001202
向2-[(3-苄氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(步骤1)(95％，700mg，1.79mmol)在EtOH(20mL)中的悬浮液中加入Pd/C(10％，150mg，0.14mmol)。将反应混合物置于氢气气氛下并在室温搅拌6h。将所得混合物通过
Figure BDA0003457038690001211
过滤，用EtOH(45mL)洗涤。真空浓缩滤液，得到标题化合物，其为浅橙色/棕色固体。
LC-MS(方法B)：Rt 0.83min；MS m/z 283.1＝[M+H]+(98％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.78(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(t,J＝7.8Hz,1H),6.74(d,J＝7.7Hz,1H),6.72–6.69(m,1H),6.62(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),4.12(s,2H),3.85(s,3H)。
步骤3：2-[(3-羟基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure BDA0003457038690001212
将2M LiOH水溶液(2.53mL，5.06mmol)加入到2-[(3-羟基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(步骤2)(95％，501mg，1.69mmol)在THF(8mL)中的溶液中，并将反应混合物在50℃搅拌4h。将所得混合物部分浓缩(以除去THF)，并将剩余的水层酸化至pH 4并用3:1氯仿:IPA(3x30mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物，其为淡橙色粉末。
LC-MS(方法B)：Rt 0.73min；MS m/z 269.1＝[M+H]+(95％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.48–11.55(m,2H),9.37(s,1H),8.10(s,1H),7.81(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(t,J＝7.8Hz,1H),6.75(d,J＝7.7Hz,1H),6.73–6.70(m,1H),6.64(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),4.16(s,2H)。
步骤4：N-(环庚基甲基)-2-[(3-羟基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
类似于实例25步骤3，由2-[(3-羟基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(步骤3)和环庚基甲胺制备标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 2.18min；MS m/z 378.3＝[M+H]+(100％@215nm)
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.53–8.42(m,1H),8.04(d,J＝1.2Hz,1H),7.73(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.16(t,J＝7.9Hz,1H),6.80(d,J＝7.7Hz,1H),6.78–6.74(m,1H),6.70(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),4.21(s,2H),3.26(t,J＝6.4Hz,2H),1.94–1.79(m,3H),1.79–1.69(m,2H),1.69–1.61(m,2H),1.61–1.44(m,4H),1.35–1.25(m,2H)。
实例26
2-(5-氯-2-羟基-苯基)-N-[2-(2,2-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺
Figure BDA0003457038690001221
步骤1：N-(4-氨基-3-硝基-苯基)-2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)乙酰胺
Figure BDA0003457038690001222
向2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)乙酸(2.88g，14.37mmol)在DMF(65mL)中的溶液中加入DIPEA(2.74mL，15.67mmol)和HATU(5.96g，15.67mmol)，然后加入2-硝基苯-1,4-二胺(2g，13.06mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。真空浓缩所得混合物，并将残余物溶解在EtOAc中并用水(30mL)洗涤。将形成的沉淀物从双相混合物中过滤，并且分离各层。有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法纯化，用10％-70％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到标题化合物，其为黄色粉末。
LC-MS(方法B)：Rt 1.10min；MS m/z 336.0/338.0＝[M+H]+(100％@215nm)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.93(d,J＝1.8Hz,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,1H),7.46(br.s,1H),7.29–7.26(m,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝9.0Hz,1H),5.97(s,2H),3.92(s,3H),3.65(s,2H)。
步骤2：2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-N-(3,4-二氨基苯基)乙酰胺
Figure BDA0003457038690001231
向N-(4-氨基-3-硝基-苯基)-2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)乙酰胺(步骤1)(100％，200mg，0.6mmol)在MeOH(4.5mL)/乙酸(1.5mL)中的冷却(0℃)溶液中加入锌(195mg，2.98mmol)，并将混合物升温至室温，搅拌45min。将所得混合物通过
Figure BDA0003457038690001232
过滤，用MeOH冲洗。真空浓缩滤液，并将粗残余物溶解在EtOAc中并用饱和NaHCO3溶液洗涤。分离有机部分，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物，其为红色/棕色固体。
LC-MS(方法B)：Rt 0.91min；MS m/z 306.0/308.0＝[M+H]+(98％@215nm)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.33(br.s,1H),7.28(d,J＝2.6Hz,1H),7.24(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.07(d,J＝2.3Hz,1H),6.85(d,J＝8.7Hz,1H),6.59(d,J＝8.2Hz,1H),6.52(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),3.88(s,3H),3.62(s,2H)。
步骤3：2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-N-[2-(2,2-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺
Figure BDA0003457038690001233
向3,3-二甲基丁酸(66μL，0.52mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液中加入TEA(0.09mL，0.52mmol)和HATU(198mg，0.52mmol)，然后加入2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-N-(3,4-二氨基苯基)乙酰胺(步骤2)(98％，140mg，0.43mmol)，并将混合物在室温搅拌2h。将所得混合物用EtOAc稀释并用1M HCl水溶液洗涤。分离有机部分，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗残余物溶解在乙酸(2.5mL)中并在60℃加热2h，然后在80℃加热4h。在室温静置3天后，将混合物真空浓缩并将残余物溶解在EtOAc中并依次用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机部分分离，经Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将粗残余物吸附到硅胶上并通过色谱法纯化，用50％-100％EtOAc的庚烷溶液洗脱，然后用制备型HPLC(酸性pH，标准洗脱方法)纯化，得到标题化合物，其为无色固体。
LC-MS(方法B)：Rt 1.04min；MS m/z 386.1/388.1＝[M+H]+(98％@215nm)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.84–7.80(m,1H),7.42–7.37(m,1H),7.24–7.22(m,1H),7.20–7.16(m,1H),6.98–6.92(m,1H),6.83–6.78(m,1H),3.84–3.80(m,3H),3.63-3.60(m,2H),2.67–2.63(m,2H),0.96–0.93(m,9H)。
步骤4：2-(5-氯-2-羟基-苯基)-N-[2-(2,2-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺
向2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-N-[2-(2,2-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(步骤3)(98％，14mg，0.04mmol)在DCM(1mL)中的冷却(0℃)溶液中加入1M BBr3的DCM(54μL，0.05mmol)溶液，并将混合物升温至室温并搅拌过夜。通过加入饱和NaHCO3溶液(5滴)来猝灭反应，并通过在氮气流下除去DCM来浓缩所得混合物。将残余物溶解在EtOAc(3mL)中并用饱和NaHCO3溶液(1mL)洗涤。将有机层分离并经Na2SO4干燥。将溶液过滤并在氮气流下浓缩并在真空烘箱中干燥，得到标题化合物，其为无色玻璃状。
LC-MS(方法A)：Rt 1.95min；MS m/z 372.2/374.3＝[M+H]+(100％@215nm)
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.92(d,J＝1.4Hz,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),7.24–7.20(m,2H),7.09(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,1H),3.69(s,2H),2.73(s,2H),1.03(s,9H)。
实例27
N-(2-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰胺
Figure BDA0003457038690001251
步骤1：2-叔丁基-5-硝基-1H-苯并咪唑
Figure BDA0003457038690001252
向4-硝基苯-1,2-二胺(200mg，1.31mmol)、2,2-二甲基丙酸(160mg，1.57mmol)和DIPEA(274μL，1.57mmol)在DMF(7mL)中的溶液中加入HATU(546mg，1.44mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。
加入另外1当量的2,2-二甲基丙酸、DIPEA和HATU并继续搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机萃取物经Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将粗残余物溶解在乙酸(7mL)中并在60℃加热2h，然后在70℃再加热2小时。冷却至室温后，将反应混合物搅拌3天。真空除去乙酸并将残余物溶解在EtOAc中，然后用饱和NaHCO3溶液洗涤。分离有机部分，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法纯化，用30％-100％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到标题化合物。
LC-MS(方法B)：Rt 0.87min；MS m/z 220.0＝[M+H]+(100％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.80(br.s,1H),8.38(br.s,1H),8.07(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),1.43(s,9H)。
步骤2：2-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-胺
Figure BDA0003457038690001253
在N2气氛下向2-叔丁基-5-硝基-1H-苯并咪唑(步骤1)(70mg，0.32mmol)在EtOH(4mL)中的溶液中加入Pd/C(10％，15mg，0.14mmol)。将氮气气氛换成氢气气氛并将混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物通过
Figure BDA0003457038690001254
过滤并用MeOH洗涤。真空浓缩滤液，得到标题化合物，其为淡粉色玻璃状。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.28(d,J＝6.9Hz,1H),6.87(s,1H),6.69(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),1.43(s,9H)。
步骤3：N-(2-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)乙酰胺
Figure BDA0003457038690001261
向2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)乙酸(70mg，0.35mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入DIPEA(0.06mL，0.35mmol)和HATU(133.08mg，0.35mmol)，然后加入2-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-胺(步骤2)(80％，69mg，0.29mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌2h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机物分离，经Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法纯化，用50％-100％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到标题化合物，其为无色粉末。
LC-MS(方法B)：Rt 1.04min；MS m/z 372.0/374.1＝[M+H]+(88％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.94(br.s,1H),10.06–9.92(m,1H),7.98–7.73(m,1H),7.47–7.38(m,1H),7.31–7.28(m,2H),7.19–7.10(m,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.67–3.61(m,2H),1.38(s,9H)。
步骤4：N-(2-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰胺
向N-(2-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)乙酰胺(步骤3)(88％，103mg，0.25mmol)在DCM(1mL)中的冷却(0℃)溶液中加入1M BBr3的DCM(0.39mL，0.39mmol)溶液。将混合物升温至室温并搅拌过夜。通过滴加饱和NaHCO3溶液(5mL)来猝灭反应。将所得混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3溶液洗涤。分离有机部分，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到淡粉色粉末。将粉末用MeCN/水(1:1，1mL)研磨并过滤。将滤饼用乙醚洗涤并在真空烘箱中干燥，得到标题化合物，其为无色粉末。
LC-MS(方法A)：Rt 1.76min；MS m/z 358.2/360.2＝[M+H]+(99％@215nm)
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.93(br.s,1H),7.44(br.s,1H),7.33–7.12(m,2H),7.09(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,1H),3.71-3.65m,2H),1.45(s,9H)。
实例28
N-(环庚基甲基)-2-(1-甲基环丁基)-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690001271
步骤1：3,4-二氨基-N-(环庚基甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0003457038690001272
将环庚基甲胺(209mg，1.64mmol)、3,4-二氨基苯甲酸(250mg，1.64mmol)、DCC(373mg，1.81mmol)和DMAP(221mg，1.81mmol)在DCM(30mL)中的溶液在室温搅拌18h。真空浓缩所得混合物，并将粗物质通过硅胶色谱法纯化，用10％-100％EtOAc的庚烷溶液洗脱。将所得黄色固体在EtOAc(30mL)和水(30mL)之间分配。将有机层用水(2x30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物，其为淡黄色固体。
LC-MS(方法B)：Rt 0.95min；MS m/z 262.1＝[M+H]+(96％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.85(t,J＝5.8Hz,1H),7.06(d,J＝1.4Hz,1H),6.98(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),6.49(d,J＝8.1Hz,1H),4.93(br.s,4H),3.01(t,J＝6.3Hz,2H),1.72–1.60(m,5H),1.57–1.44(m,4H),1.41–1.30(m,2H),1.16–1.06(m,2H)。
步骤2：N-(环庚基甲基)-2-(1-甲基环丁基)-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺
将1-甲基环丁烷甲酸(26mg，0.23mmol)、HATU(87mg，0.23mmol)和TEA(67μL，0.38mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温搅拌1小时，然后用3,4-二氨基-N-(环庚基甲基)苯甲酰胺(步骤1)(50mg，0.19mmol)的DMF(1mL)溶液处理，并将混合物搅拌18h。将所得混合物用EtOAc(10mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(2x10mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，然后在真空下浓缩。将所得残余物溶解在乙酸(2mL)中并在60℃搅拌3h。将混合物用EtOAc(20ml)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(3x20mL)洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法纯化，依次用0-100％EtOAc的庚烷溶液和0-100％MeOH的EtOAc溶液洗脱，得到标题化合物，其为无色固体。
LC-MS(方法A)：Rt 2.17min；MS m/z 340.3＝[M+H]+(99％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.41–12.22(m,1H),8.48–8.25(m,1H),8.20–7.88(m,1H),7.72–7.61(m,1H),7.60–7.40(m,1H),3.12(t,J＝6.3Hz,2H),2.67–2.59(m,2H),2.14–2.00(m,3H),1.97–1.86(m,1H),1.83–1.69(m,3H),1.69–1.62(m,2H),1.60(s,3H),1.58–1.52(m,2H),1.52–1.45(m,2H),1.45–1.34(m,2H),1.23–1.12(m,2H)。
实例29
2-[[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]甲基]-N-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690001281
步骤1：3,4-二氨基-N-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]苯甲酰胺
Figure BDA0003457038690001282
在室温搅拌3,4-二氨基苯甲酸(150mg，0.99mmol)、[1-(三氟甲基)环丙基]甲胺盐酸盐(173mg，0.99mmol)、EDCI(208mg，1.08mmol)和DMAP(132mg，1.08mmol)在DCM(10mL)中的溶液。加入DIPEA(344μL,1.97mmol)并将反应混合物在惰性气氛下搅拌3天。将所得混合物用DCM(20mL)稀释，用水(2x20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法纯化，用0-100％MeOH的EtOAc溶液洗脱，得到标题化合物，其为棕褐色残余物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.96(t,J＝6.2Hz,1H),7.02(d,J＝2.0Hz,1H),6.95(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),6.48(d,J＝8.1Hz,1H),4.96(s,2H),4.55(s,2H),3.54(d,J＝6.2Hz,2H),0.92–0.81(m,4H)。
步骤2：2-[(5-氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)甲基]-N-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690001291
类似于实例25步骤1，由3,4-二氨基-N-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]苯甲酰胺(步骤1)和2-(5-氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酸(中间体B)制备标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt 0.80min；MS m/z 476.2＝[M+H]+(53％@215nm)
步骤3：2-[[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]甲基]-N-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
将2-[(5-氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)甲基]-N-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤2)(53％，146mg，0.16mmol)溶解在THF(500μL)并用LiBH4(4M，在THF中)(154μL，0.61mmol)处理，并将反应混合物搅拌18h。加入附加的THF(1mL)和LiBH4(4M，在THF中)(154μL，0.61mmol)并将混合物再搅拌2h。加入一滴MeOH并再继续搅拌2小时。将所得混合物通过C18反相色谱法纯化，用5％-100％MeCN的水溶液洗脱。合并产物级分，真空浓缩并通过硅胶色谱法进一步纯化，依次用0-100％EtOAc的庚烷溶液和0-100％MeOH的EtOAc溶液洗脱。合并产物级分，真空浓缩并通过制备型HPLC(酸性pH，标准洗脱方法)进一步纯化。合并产物级分并真空浓缩以除去大部分有机物。用NaHCO3(饱和水溶液)(7.5mL)和EtOAc(20mL)处理含水部分，并分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 2.13min；MS m/z 480.3＝[M+H]+(100％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.67(s,1H),8.09(s,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),6.95(d,J＝12.2Hz,1H),6.67(d,J＝6.9Hz,1H),4.27(s,2H),3.62(d,J＝6.1Hz,2H),3.59(s,2H),1.24(s,6H),0.99–0.94(m,2H),0.94–0.89(m,2H)。
实例29.1
2-[[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]甲基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690001301
步骤1：3,4-二氨基-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲酰胺
Figure BDA0003457038690001302
将3,3,3-三氟丙-1-胺盐酸盐(108mg，0.72mmol)和3,4-二氨基苯甲酸(100mg，0.66mmol)悬浮在1,4-二噁烷(2mL)中并用DIPEA(241μL，1.38mmol)、TBTU(211mg，0.66mmol)和DCM(0.5mL)处理。将反应混合物搅拌1h然后真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，依次用0至100％EtOAc的庚烷溶液梯度和0至100％MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱，得到标题化合物，其为紫色残余物。
LC-MS(方法C)：Rt 1.16min；MS m/z 248.3＝[M+H]+(41％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.05(t,J＝5.6Hz,1H),7.02(d,J＝2.0Hz,1H),6.92(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),6.46(d,J＝8.1Hz,1H),4.95(s,2H),4.54(s,2H),3.42–3.35(m,2H),2.65–2.57(m,2H)。
步骤2：2-[(5-氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)甲基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690001311
类似于实例25步骤1，由3,4-二氨基-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲酰胺(步骤1)和2-(5-氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酸(中间体B)制备标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt 0.75min；MS m/z 450.2＝[M+H]+(54％@215nm)
步骤3：2-[[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]甲基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
类似于实例29步骤3，由2-[(5-氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)甲基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤2)和4M LiBH4制备标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 1.90min；MS m/z 454.3＝[M+H]+(95％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.58(br.s,1H),9.34(br.s,1H),8.60(t,J＝5.1Hz,1H),8.01(s,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(s,1H),6.91(d,J＝12.1Hz,1H),6.62(d,J＝7.0Hz,1H),4.73(br.s,1H),4.10(s,2H),3.58(s,2H),3.51(q,J＝6.9Hz,2H),2.63–2.51(m,2H),1.24(s,6H)。
实例30
N-[[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]甲基]-2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690001321
步骤1：2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0003457038690001322
向1-(三氟甲基)环丙烷甲酸(371mg，2.41mmol)、3,4-二氨基苯甲酸甲酯(400mg，2.41mmol)和DIPEA(0.47mL，2.66mmol)在DMF(8mL)中的搅拌溶液中加入HATU(915mg，2.41mmol)，并将混合物在室温搅拌3h。真空浓缩所得混合物并将残余物在饱和NaHCO3(25mL)和EtOAc(25mL)之间分配。分离有机层，用盐水(2x25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将所得粗品溶解在乙酸(8mL)中并在80℃搅拌1h。真空浓缩反应混合物并将残余物在饱和NaHCO3(25mL)和EtOAc(25mL)之间分配。有机层用盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化，用0-100％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，其为棕色粘稠油状物。
LC-MS(方法B)：Rt 1.04min；MS m/z 285.1＝[M+H]+(93％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.93(br.s,1H),8.15(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.68–7.54(m,1H),3.86(s,3H),1.60-1.53(s,4H)。
步骤2：2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure BDA0003457038690001323
将2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(步骤1)(93％，630mg，2.06mmol)在THF(3mL)和MeOH(3mL)中的溶液用1M氢氧化锂水合物(3.09mL，6.18mmol)处理并在室温搅拌1.5h。加入附加的1M氢氧化锂水合物(3.09mL，6.18mmol)并将混合物搅拌过夜。加入固体氢氧化锂水合物(260mg，6.18mmol)并继续搅拌5h。将所得混合物在EtOAc(15mL)和H2O(15mL)中稀释。使用2M KHSO4将pH调节至4，分离各层并用EtOAc(15mL)萃取水层。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物，其为米色粘稠/胶状固体。
LC-MS(方法B)：Rt 0.89min；MS m/z 270.9＝[M+H]+(98％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.95–12.83(m,1H),12.72(br.s,1H),8.24–8.00(m,1H),7.88–7.76(m,1H),7.69–7.51(m,1H),1.59–1.52(m,4H)。NMR纯度80％
步骤3：N-[(2-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]-2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690001331
向HATU(507mg，1.33mmol)、2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(步骤2)(80％，450mg，1.33mmol)和(2-氟-5-甲氧基-苯基)甲胺(207mg，1.33mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(256μL，1.47mmol)，并将混合物在室温搅拌1h并静置过夜。将所得混合物用饱和NaHCO3(10mL)和EtOAc(10mL)稀释。分离有机层，用盐水(2x10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化，用0-100％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到标题化合物，其为粘稠棕色油状物。
LC-MS(方法D)：Rt 0.80min；MS m/z 408.2＝[M+H]+(82％@215nm)
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.12(br.s,1H),7.83–7.78(m,1H),7.66–7.58(m,1H),7.01(t,J＝9.3Hz,1H),6.95(dd,J＝6.0,3.2Hz,1H),6.82(dt,J＝8.9,3.6Hz,1H),4.62(s,2H),3.75(s,3H),1.60–1.56(m,2H),1.55–1.51(m,2H)。NMR纯度69％
步骤4：N-[(4-溴-2-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]-2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690001341
将溴(122μL，2.13mmol，2.4当量)加入到N-[(2-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]-2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤3)(69％，524mg，0.89mmol)在无水MeCN(10mL)中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。将反应用10％亚硫酸钠水溶液(10mL)小心猝灭，然后用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和EtOAc(10mL)稀释。分离有机层，并用EtOAc(10mL)进一步萃取水层。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法用0-75％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱来纯化，然后通过C18反相色谱法用10-100％MeCN的水溶液(含0.1％甲酸改性剂)洗脱来纯化，得到标题化合物，其为黄色粘稠油状物。
LC-MS(方法D)：Rt 0.89min；MS m/z 486.1/488.1＝[M+H]+(84％@215nm)
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.12(s,1H),7.80(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.35(d,J＝9.1Hz,1H),7.10(d,J＝6.5Hz,1H),4.61(s,2H),3.83(s,3H),1.61–1.56(m,2H),1.55–1.50(m,2H)。
步骤5：N-[(4-溴-2-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]-2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690001351
类似于实例9步骤3，由N-[(4-溴-2-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]-2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤4)和2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-硅烷制备标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt 1.21min；MS m/z 616.2/618.2＝[M+H]+(86％@215nm)
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.29–8.20(m,1H),7.95–7.84(m,1H),7.78–7.72(m,1H),7.37–6.98(m,2H),5.97–5.78(m,2H),4.65–4.60(m,2H),3.85–3.59(m,5H),1.69–1.64(m,3H),1.58–1.53(m,2H),0.97–0.84(m,2H),0.02–-0.09(m,9H)[未分离并作为混合物用于下一步的2:1区域异构体混合物]
步骤6：2-[5-氟-2-甲氧基-4-[[[2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-羰基]氨基]甲基]苯基]-2-甲基-丙酸甲酯
Figure BDA0003457038690001352
类似于中间体B步骤4，由N-[(4-溴-2-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]-2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤5)和(1-甲氧基-2-甲基-丙-1-烯氧基)-三甲基-甲硅烷制备标题化合物。
LC-MS(方法E)：Rt 1.80min；MS m/z 638.4＝[M+H]+(87％@215nm)
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.24–8.21(m,1H),7.94–7.84(m,1H),7.78–7.72(m,1H),7.09–7.05(m,1H),7.02–6.99(m,1H),5.82–5.77(m,2H),4.66–4.62(m,2H),3.73(s,3H),3.72–3.69(m,2H),3.60(s,3H),1.69–1.65(m,2H),1.58–1.54(m,2H),1.46(s,6H),0.96–0.92(m,2H),-0.02–-0.06(m,9H)。
步骤7：N-[(5-氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)甲基]-2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690001361
在N2下，将BBr3(299μL，0.3mmol)加入到2-[5-氟-2-甲氧基-4-[[[2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-羰基]氨基]甲基]苯基]-2-甲基-丙酸甲酯(步骤6)(87％，73mg，0.1mmol)在DCM(300μL)中的冷却(0℃)搅拌溶液中，并将混合物升温至室温并搅拌过夜。真空浓缩所得混合物(30℃)。将残余物猝灭并与MeCN:H2O(1:1)共沸。通过C18反相色谱法纯化，用10％-100％MeCN的水溶液(含0.1％甲酸改性剂)洗脱，得到标题化合物，其为橙色粘稠油状物。
LC-MS(方法D)：Rt 0.86min；MS m/z 462.2＝[M+H]+(73％@215nm)
步骤8：N-[[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]甲基]-2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
类似于实例29步骤3，由N-[(5-氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)甲基]-2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤7)制备标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 2.50min；MS m/z 466.1＝[M+H]+(96％@215nm)
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.15(br.s,1H),7.83(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),6.96(d,J＝12.3Hz,1H),6.80(d,J＝6.8Hz,1H),4.69–4.53(m,3H),3.80(s,2H),1.62–1.57(m,2H),1.57–1.52(m,2H),1.35(s,6H)。
实例31
2-[[2-氟-5-羟基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]甲基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690001371
步骤1：2-[[5-苄氧基-2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0003457038690001372
类似于实例22步骤1，由2-[5-苄氧基-2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酸(中间体A)和3,4-二氨基苯甲酸甲酯制备标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt 1.63min；MS m/z 449.3＝[M+H]+(86％@215nm)
步骤2：2-[[5-苄氧基-2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure BDA0003457038690001381
向2-[[5-苄氧基-2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(步骤1)(86％，415mg，0.79mmol)在THF(1.2mL)中的溶液中加入2M LiOH(1.2mL，2.4mmol)，并将所得混合物在室温剧烈搅拌6h。加入附加的2M LiOH(0.6mL，1.2mmol)，并将混合物加热至50℃持续1h，然后在室温静置3天。真空(30℃)除去挥发性溶剂并通过滴加饱和NH4Cl水溶液和1M HCl将所得含水混合物的pH调节至4。用EtOAc(3x25mL)萃取混合物，并将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物，其为棕色粘稠油状物。
LC-MS(方法C)：Rt 1.12min；MS m/z 435.3＝[M+H]+(97％@215nm)
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.31–8.29(m,1H),8.09(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.69–7.66(m,1H),7.41(d,J＝11.5Hz,1H),7.39–7.35(m,2H),7.31–7.23(m,3H),7.02(d,J＝6.2Hz,1H),5.12(s,2H),4.42(s,2H),1.57(s,6H)。
步骤3：2-[[5-苄氧基-2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]甲基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690001382
向HATU(91mg，0.24mmol)、2-[[5-苄氧基-2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(步骤2)(83％，114mg，0.22mmol)和3,3,3-三氟丙-1-胺盐酸盐(72mg，0.48mmol)在DMF(1.5mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(133μL，0.76mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2h。将所得混合物用饱和NaHCO3(4mL)和EtOAc(4mL)稀释。分离有机层，用盐水(2x4mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过NH-硅胶色谱法纯化，用0-100％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到标题化合物，其为黄色粘稠油状物。
LC-MS(方法C)：Rt 1.60min；MS m/z 530.5＝[M+H]+(98％@215nm)
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.03(br.s,1H),7.73(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.60–7.50(m,1H),7.37–7.30(m,3H),7.28–7.20(m,3H),6.94(d,J＝6.3Hz,1H),5.07(s,2H),4.25(s,2H),3.66(t,J＝7.0Hz,2H),2.55(qt,J＝11.0,7.0Hz,2H),1.56(s,6H)。
NMR分析表明含有25％w/w EtOAc。
步骤4：2-[[2-氟-5-羟基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]甲基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
向2-[[5-苄氧基-2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]甲基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤3)(73％，107mg，0.15mmol)在EtOH(2mL)中的溶液中加入10％Pd/C[50％，在H2O中](5％，31mg，0.015mmol)。将反应置于H2气氛下并搅拌2h。将所得混合物通过
Figure BDA0003457038690001391
垫过滤，用EtOH(10mL)冲洗。将滤液真空浓缩并通过C18-二氧化硅色谱法纯化，用10％-100％MeCN(0.2％氢氧化铵)的H2O(0.2％氢氧化铵)溶液洗脱。合并产物级分，使用1M HCl将pH调节至7，然后用EtOAc(x 2)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物，其为米色固体。
LC-MS(方法A)：Rt 1.78min；MS m/z 440.2＝[M+H]+(98％@215nm)
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.03(br.s,1H),7.73–7.67(m,1H),7.61–7.48(m,1H),7.03(d,J＝11.2Hz,1H),6.66(d,J＝6.6Hz,1H),4.21(s,2H),3.64(t,J＝7.1Hz,2H),2.59–2.49(m,2H),1.56(s,6H)。
实例31.1
2-[[2-氟-5-羟基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]甲基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690001401
步骤1：2-[[5-苄氧基-2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]甲基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690001402
类似于实例31步骤3，由2-[[5-苄氧基-2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(实例31步骤2)和1-(三氟甲基)环丙胺盐酸盐制备标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt 1.61min；MS m/z 542.4＝[M+H]+(100％@215nm)
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.04(br.s,1H),7.77–7.70(m,1H),7.61–7.49(m,1H),7.38–7.30(m,3H),7.29–7.19(m,3H),6.95(d,J＝6.3Hz,1H),5.07(s,2H),4.25(s,2H),1.56(s,6H),1.41–1.36(m,2H),1.27–1.20(m,2H)。
步骤2：2-[[2-氟-5-羟基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]甲基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
类似于实例31步骤4，由2-[[5-苄氧基-2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]甲基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤1)制备标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 1.86min；MS m/z 452.2＝[M+H]+(98％@215nm)
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.04(br.s,1H),7.74–7.69(m,1H),7.61–7.49(m,1H),7.03(d,J＝11.2Hz,1H),6.66(d,J＝6.6Hz,1H),4.20(s,2H),1.56(s,6H),1.40–1.36(m,2H),1.24–1.20(m,2H)。
实例32
2-[[5-氟-2-羟基-3-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]甲基]-N-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690001411
步骤1：2-[5-氟-2-甲氧基-3-[[5-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基氨基甲酰基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]苯基]-2-甲基-丙酸甲酯
Figure BDA0003457038690001412
向2-[5-氟-2-甲氧基-3-(2-甲氧基-1,1-二甲基-2-氧代-乙基)苯基]乙酸(中间体C)(88％，156mg，0.48mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入HATU(230mg，0.6mmol)，然后加入DIPEA(0.21mL，1.21mmol)。搅拌5min后，加入[2-氨基-4-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基氨基甲酰基]苯基]甲酸铵(实例29步骤1的甲酸盐)(88％，175mg，0.48mmol)，并将反应混合物在惰性气氛下在室温搅拌4h。将所得混合物用EtOAc(40mL)稀释并用水(2x25mL)、盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质溶解在乙酸(5mL)中并在80℃搅拌2h。真空浓缩所得混合物并将残余物在EtOAc(25mL)和NaHCO3(25mL)之间分配。分离各层，并用EtOAc(25mL)反萃取含水部分。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将粗物质通过C18反相色谱法纯化，用10％-100％MeCN(+0.1％甲酸)的H2O(+0.1％甲酸)溶液梯度洗脱，得到标题化合物，其为淡黄色固体。
LC-MS(方法B)：Rt 1.09min；MS m/z 522.3＝[M+H]+(100％@215nm)
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.57(t,J＝6.0Hz,1H),8.11(br.s,1H),8.04–8.00(m,1H),7.71(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.07(dd,J＝9.8,3.1Hz,1H),6.91–6.85(m,1H),4.35–4.29(m,2H),3.73–3.68(m,5H),3.57(s,3H),1.50(s,6H),1.05–0.89(m,4H)。NH质子部分交换。
步骤2：2-[(5-氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-7-基)甲基]-N-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003457038690001421
在惰性气氛下，向2-[5-氟-2-甲氧基-3-[[5-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基氨基甲酰基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]苯基]-2-甲基-丙酸甲酯(步骤1)(100％，78mg，0.15mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液中加入1M BBr3的DCM(0.45mL，0.45mmol)溶液，导致形成胶状物。将胶状物刮成固体，超声处理5min并在室温继续搅拌2h。加入另一份1M BBr3的DCM(0.45mL，0.45mmol)溶液，刮取所得固体并进行超声处理，并将混合物在室温搅拌2h。真空浓缩混合物，将残余物溶于MeCN:H2O中并搅拌1h。将混合物通过C18反相色谱法纯化，用10％-100％MeCN(+0.1％甲酸)的H2O(+0.1％甲酸)溶液梯度洗脱，得到标题化合物，其为无色油状物。
LC-MS(方法D)：Rt 0.91min；MS m/z 476.2＝[M+H]+(99％@215nm)
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.09(s,1H),8.02(d,J＝1.3Hz,1H),7.71(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.11(dd,J＝7.6,2.7Hz,1H),7.03(dd,J＝9.8,2.6Hz,1H),4.35(s,2H),3.70(s,2H),1.49(s,6H),1.03–0.92(m,4H)。
步骤3：2-[[5-氟-2-羟基-3-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]甲基]-N-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
类似于实例29步骤3，由2-[(5-氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-7-基)甲基]-N-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤2)和4M LiBH4的THF溶液制备标题化合物。
LC-MS(方法A)：Rt 2.25min；MS m/z 480.3＝[M+H]+(95％@215nm)
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.31(s,1H),8.00(d,J＝1.2Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(dd,J＝11.1,3.1Hz,1H),6.81(dd,J＝8.2,3.1Hz,1H),4.25–4.20(m,2H),3.73–3.67(m,4H),1.36(s,6H),1.02–0.93(m,4H)。8.31处的单峰与D部分交换。
实例33
2-[(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)甲基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0003457038690001431
步骤1：1-溴-3-(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)丙-2-酮
Figure BDA0003457038690001432
将2滴DMF加入2-(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酸(实例21步骤1)(300mg，1.25mmol)在DCM(10mL)中的溶液，然后加入亚硫酰氯(453μL，6.24mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1h。将所得混合物真空浓缩，与无水MeCN共沸并将残余物溶解在无水MeCN(20mL)中。将混合物冷却至0℃，用2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的乙醚溶液(0.94mL，1.87mmol)逐滴处理，并将所得混合物升温至室温，搅拌2h。将混合物重新冷却至0℃，用HBr的乙酸溶液(33％，1.08mL，6.24mmol)逐滴处理，并在升温至室温的同时搅拌1h。反应用乙酸(5mL)、水(80mL)和EtOAc(80mL)稀释。分离有机物并用水(2x40mL)和盐水(40mL)进一步洗涤。用EtOAc反萃取合并的水层，并将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法纯化，用0-100％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到标题化合物，其为黄色油状物。
LC-MS(方法D)：Rt 1.11min(59％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.97–6.93(m,1H),6.87–6.84(m,1H),4.48(s,2H),3.95(s,2H),3.77(s,3H),1.31(s,9H)。
步骤2：2-[(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯
Figure BDA0003457038690001441
向1-溴-3-(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)丙-2-酮(步骤1)(59％，272mg，0.51mmol)和2-氨基吡啶-4-甲酸甲酯(140mg，0.92mmol)在DCE(10mL)中的溶液中加入碘化钾(92mg，0.55mmol)，并将混合物在压力管中在100℃搅拌4h。将所得混合物冷却至室温，用DCM(40mL)稀释并用水(2x25mL)洗涤。有机部分经Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法纯化，用0-100％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到标题化合物，其为棕色油状物。
LCMS(方法G)：Rt 0.72min；MS m/z 371.3＝[M+H]+(92％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.56(dd,J＝7.1,0.9Hz,1H),8.07–8.04(m,1H),7.84(s,1H),7.28(dd,J＝7.1,1.7Hz,1H),7.01(d,J＝6.8Hz,1H),6.96(d,J＝11.8Hz,1H),4.07(s,2H),3.88(s,3H),3.76(s,3H),1.30(s,9H)。
步骤3：2-[(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸
Figure BDA0003457038690001451
向2-[(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(步骤2)(92％，100mg，0.25mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入2M氢氧化锂(0.37mL，0.75mmol)，并将反应混合物在40℃搅拌1h，然后在50℃搅拌4h。冷却至室温后，真空除去有机物并将所得固体溶解在水(10mL)中。使用2M HCl水溶液(约1mL)将溶液酸化至pH 4-5并将所得沉淀物萃取到EtOAc(3x10mL)中。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物，其为淡棕色固体。
LCMS(方法G)：Rt 0.44mins；MS m/z 357.3＝[M+H]+(95％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.31(br.s,1H),8.52(dd,J＝7.0,0.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.81(s,1H),7.25(dd,J＝7.1,1.7Hz,1H),7.00(d,J＝6.8Hz,1H),6.96(d,J＝11.8Hz,1H),4.06(s,2H),3.76(s,3H),1.30(s,9H)。
步骤4：2-[(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0003457038690001452
向2-[(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(步骤3)(87％，100mg，0.24mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入HATU(139mg，0.37mmol)，然后加入1-(三氟甲基)环丙胺盐酸盐(59mg，0.37mmol)和DIPEA(0.11mL，0.61mmol)，并将混合物在惰性气氛下在室温搅拌2h。加入另一份1-(三氟甲基)环丙胺盐酸盐(59mg，0.37mmol)和DIPEA(0.11mL，0.61mmol)并将混合物在40℃加热2h。将所得混合物用EtOAc(25mL)稀释并用水(2x25mL)、盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化，用0至100％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到标题化合物，其为淡棕色固体。
LC-MS(方法C)：Rt 1.90min；MS m/z 464.3＝[M+H]+(95％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.51(dd,J＝7.1,0.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.74(s,1H),7.24(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.00(d,J＝6.8Hz,1H),6.96(d,J＝11.8Hz,1H),4.05(s,2H),3.75(s,3H),1.36–1.32(m,2H),1.30(s,9H),1.20–1.14(m,2H)。
步骤5：2-[(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)甲基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺
向2-[(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(步骤4)(95％，70mg，0.14mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入1MBBr3的DCM(430μL，0.43mmol)溶液，并将反应混合物在室温搅拌3h。真空浓缩所得混合物并将粗物质溶解在EtOAc(15mL)中。将有机混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(高pH，早期洗脱方法)纯化，得到标题化合物，其为灰白色固体。
LCMS(方法A)：Rt 2.71mins；MS m/z 450.3＝[M+H]+(97％@215nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),9.18(s,1H),8.53(dd,J＝7.1,0.8Hz,1H),8.05–8.01(m,1H),7.77(s,1H),7.25(dd,J＝7.1,1.7Hz,1H),6.87(d,J＝12.0Hz,1H),6.65(d,J＝7.0Hz,1H),3.96(s,2H),1.36–1.28(m,11H),1.20–1.15(m,2H)。
中间体化合物的制备
中间体A
2-[5-苄氧基-2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酸
Figure BDA0003457038690001471
步骤1：(3-溴-4-氟-苯基)乙酸酯
Figure BDA0003457038690001472
用乙酰氯(2.61mL，36.65mmol)逐滴处理3-溴-4-氟-苯酚(5g，26.18mmol)和TEA(6.86mL，39.27mmol)在DCM(100mL)中的冷却(0℃)溶液，并将混合物在室温搅拌45min。将所得混合物用DCM(100mL)稀释并依次用0.5M HCl(120mL)、水(120mL)、饱和NaHCO3(120mL)和盐水(120mL)洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物，其为棕褐色固体。
LC-MS(方法B)：Rt 1.14mins(85％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.59(dd,J＝6.0,2.8Hz,1H),7.43(t,J＝8.8Hz,1H),7.26–7.17(m,1H),2.26(s,3H)。
步骤2：1-(4-溴-5-氟-2-羟基-苯基)乙酮
Figure BDA0003457038690001473
将(3-溴-4-氟-苯基)乙酸酯(步骤1)(90％，6.3g，24.33mmol)和三氯化铝(5.84g，43.8mmol)的混合物在165℃搅拌3小时。使熔体冷却至室温并将所得固体悬浮在DCM(100mL)中。加入2N HCl(100mL)并通过
Figure BDA0003457038690001474
(过滤材料)过滤除去不溶性物质。分离各层，并用DCM(60mL)再萃取含水部分。将合并的有机萃取物用水(140mL)、盐水(140mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法纯化，用0-30％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到标题化合物，其为灰白色固体。
LC-MS(方法B)：Rt 1.17mins(96％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),7.79(d,J＝9.4Hz,1H),7.33(d,J＝5.8Hz,1H),2.61(s,3H)。
步骤3：1-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)乙酮
Figure BDA0003457038690001481
将苄基溴(3.23mL，27.19mmol)加入到1-(4-溴-5-氟-2-羟基-苯基)乙酮(步骤2)(96％，5.5g，22.66mmol)和K2CO3(7.83g，56.65mmol)在DMF(25mL)中的搅拌混合物中，并将混合物在80℃搅拌1小时。将所得混合物冷却至室温并在EtOAc(150mL)和水(150mL)之间分配。将水层用EtOAc(100mL)进一步萃取。将合并的有机萃取物用水(2x150mL)、盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法纯化，用0-60％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到标题化合物，其为灰白色固体。
LC-MS(方法B)：Rt 1.35mins(87％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.65(d,J＝5.5Hz,1H),7.55–7.46(m,3H),7.44–7.40(m,2H),7.39–7.35(m,1H),5.26(s,2H),2.49(s,3H)。
步骤4：2-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)丙-2-醇
Figure BDA0003457038690001491
在-78℃向1-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)乙酮(步骤3)(90％，100mg，0.28mmol)在THF(1mL)中的搅拌溶液中加入溴(甲基)镁(3M，在Et2O中)(121μL，0.36mmol)。除去干冰浴并将混合物在室温搅拌1小时。将所得混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)和EtOAc(10mL)稀释。分离有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物，其为淡黄色固体。
LC-MS(方法B)：Rt 1.31mins；MS m/z 320.9/322.9[M+H-H2O]+(95％@215nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57–7.27(m,7H),5.23(s,1H),5.14(s,2H),1.45(s,6H)。
步骤5：2-[5-苄氧基-2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酸
向3-乙氧基-3-氧代-丙酸钾(75mg，0.44mmol)和2-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)丙-2-醇(步骤4)(100mg，0.29mmol)在甲苯(2mL)中的搅拌溶液中加入DMAP(3.6mg，0.03mmol)。将所得混合物用N2脱气5min。加入二烯丙基二氯化钯(2.2mg，0.01mmol)和BINAP(11.0mg，0.02mmol)并将密封的反应混合物在140℃搅拌3.5小时。真空浓缩所得混合物，并将残余物溶解在THF(3mL)中。过滤除去不溶性物质，并将滤液用MeOH(0.5mL)稀释并用2M LiOH水溶液(0.44mL，0.88mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌16小时。将混合物用2M NaOH(10mL)稀释，并用EtOAc(3x10mL)萃取。弃去有机萃取物并使用2M HCl水溶液将含水部分酸化至pH 3。用EtOAc(3x10mL)萃取混合物，并将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物，其为灰白色固体。
LC-MS(方法B)：Rt 1.10mins；MS m/z 301.0[M+H-H2O]+(93％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),7.49–7.45(m,2H),7.45–7.40(m,2H),7.37–7.33(m,1H),7.31(d,J＝11.5Hz,1H),7.05(d,J＝6.3Hz,1H),5.08(s,1H),5.06(s,2H),3.57(s,2H),1.46(s,6H)。
中间体B
2-(5-氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酸
Figure BDA0003457038690001501
步骤1：2-(4-溴-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酸
Figure BDA0003457038690001502
在10min内，向2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酸(45g，244.35mmol)在MeCN(1200mL)中的冷却(0℃)溶液中滴加溴(12.63mL，219.92mmol)的MeCN(100mL)溶液。在不移除冰浴的情况下，将混合物逐渐升温至室温(～1.5h)。在0℃滴加第二份溴(4.21mL，73.31mmol)的MeCN(50mL)溶液并在室温继续搅拌3.5h。在室温加入第三份溴(4.21mL，73.31mmol)的MeCN(50mL)溶液并继续搅拌30min。用饱和亚硫酸钠水溶液(～700mL)小心地猝灭反应，直到亮橙色消失。将无色溶液用盐水(200mL)和EtOAc(200mL)稀释，剧烈搅拌10min，然后在室温静置过夜。分离有机层，并用EtOAc(200mL)进一步萃取水层。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗品，其为白色固体。通过溶解在AcOH(700mL)中并用水(4L)处理使固体重结晶。将混合物搅拌并在室温保持1h，然后在0℃保持3h。过滤所得固体，用水(200mL)洗涤并在40℃真空干燥，得到标题化合物，其为松散白色固体。
LC-MS(方法B)：Rt 1.07min；MS m/z 523.2/525.1/527.0＝[2M-H]-(99％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.55(br.s,1H),7.50(d,J＝8.9Hz,1H),7.13(d,J＝6.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.61(d,J＝1.3Hz,2H)。
步骤2：2-(4-溴-2-氟-5-羟基-苯基)乙酸
Figure BDA0003457038690001511
在N2下，在1h内将1M BBr3的DCM(112.9mL，112.9mmol)溶液滴加到2-(4-溴-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酸(步骤1)(99％，10g，37.63mmol)在DCM(150mL)中的冷却(0℃)搅拌溶液中。使反应混合物升温至室温，然后搅拌1h。真空浓缩所得混合物并将残余物在水(250mL)和EtOAc(250mL)之间分配。将有机层用水(250mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物，其为灰白色粉末。
LC-MS(方法D)：Rt 0.67min(90％@215nm)
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.23(d,J＝9.0Hz,1H),6.84(d,J＝6.8Hz,1H),3.55(d,J＝1.2Hz,2H)。
步骤3：2-(5-苄氧基-4-溴-2-氟-苯基)乙酸苄酯
Figure BDA0003457038690001512
向2-(4-溴-2-氟-5-羟基-苯基)乙酸(步骤2)(90％，9.2g，33.25mmol)在DMF(90mL)中的溶液中加入K2CO3(13.79g，99.75mmol)和溴甲苯(8.69mL，73.15mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物用EtOAc(300mL)和水(300mL)稀释。将水层用EtOAc(150mL)进一步萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3(150mL)、盐水(2x150mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化，用0-100％TBME的庚烷溶液洗脱，得到标题化合物，其为灰白色固体。
LC-MS(方法E)：Rt 1.84min(98％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.56(d,J＝8.9Hz,1H),7.49–7.45(m,2H),7.43–7.32(m,8H),7.28(d,J＝6.6Hz,1H),5.13(s,2H),5.12(s,2H),3.80–3.77(m,2H)。
步骤4：2-[2-苄氧基-4-(2-苄氧基-2-氧代-乙基)-5-氟-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯
Figure BDA0003457038690001521
将2-(5-苄氧基-4-溴-2-氟-苯基)乙酸苄酯(步骤3)(98％，12.5g，28.54mmol)、ZnF2(2951mg，28.54mmol)和Pd(t-Bu3P)2(1.46g，2.85mmol)在DMF(100mL)中的溶液用N2在室温鼓泡10min。加入(1-甲氧基-2-甲基-丙-1-烯氧基)-三甲基-硅烷(11.59mL，57.07mmol)并将反应混合物加热至80℃过夜。将所得混合物通过
Figure BDA0003457038690001522
垫过滤，用EtOAc(3x100 mL)洗涤。用盐水(500mL)洗涤滤液，并将有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化，用0-100％TBME的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，其为淡黄色油状物。
LC-MS(方法A)：Rt 4.51min；MS m/z 449.2＝[M-H]-(81％@215nm)
样品通过C18反相色谱法进一步纯化，用10％-100％MeCN的水溶液和0.1％甲酸洗脱，NMR数据是指该样品。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.43–7.35(m,5H),7.38–7.29(m,5H),7.13(d,J＝11.0Hz,1H),7.11(d,J＝6.5Hz,1H),5.14(s,2H),5.00(s,2H),3.77(s,2H),3.33(s,3H),1.44(s,6H)。
步骤5：2-(5-氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酸
用1M BBr3的DCM(83.13mL，83.13mmol)溶液处理2-[2-苄氧基-4-(2-苄氧基-2-氧代-乙基)-5-氟-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯(步骤4)(70％，10.7g，16.63mmol)在DCM(250mL)中的冷却(0℃)溶液。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将所得混合物倒在冰(500g)上并再搅拌30分钟。将所得乳液通过烧结漏斗过滤以获得澄清的双相混合物。分离有机层，并用EtOAc(2x200mL)萃取水层。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将粗物质通过C18反相色谱法纯化，用10-100％MeCN的水溶液(0.1％甲酸改性剂)洗脱，得到标题化合物，其为灰白色固体。
LC-MS(方法F)：Rt 1.31min；MS m/z 237.2＝[M-H]-(100％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.51(br.s,1H),7.41(d,J＝8.9Hz,1H),7.24(d,J＝5.8Hz,1H),3.64(d,J＝1.4Hz,2H),1.44(s,6H)。
中间体C
2-[5-氟-2-甲氧基-3-(2-甲氧基-1,1-二甲基-2-氧代-乙基)苯基]乙酸
Figure BDA0003457038690001531
步骤1：2-(3-溴-5-氟-2-甲氧基-苯基)乙酸
Figure BDA0003457038690001532
将溴(3.74mL，65.16mmol)加入到2-(5-氟-2-甲氧基-苯基)乙酸(1.5g，8.15mmol)在乙酸(30mL)中的搅拌溶液中，并将混合物在室温下搅拌1h。将所得混合物冷却至10℃并用EtOAc(100mL)稀释。在搅拌下加入饱和硫代硫酸钠水溶液(～50mL)，直到深棕色变为黄色。将混合物用水(100mL)稀释，并且分离有机层。用3:1氯仿:IPA混合物(3x50mL)反萃取水层，并将合并的有机萃取物用水(2x50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将所得粗物质通过硅胶色谱法纯化，用0-100％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到标题化合物，其为白色固体。
LC-MS(方法D)：Rt 0.91min；MS m/z 261.0/263.0＝[M-H]-(81％@215nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.52(br.s,1H),7.50(dd,J＝8.0,3.1Hz,1H),7.21(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),3.71(s,3H),3.65(s,2H)。
步骤2：2-(3-溴-5-氟-2-甲氧基-苯基)乙酸叔丁酯
Figure BDA0003457038690001541
向2-(3-溴-5-氟-2-甲氧基-苯基)乙酸(步骤1)(260mg，0.99mmol)在叔丁醇(5mL)中的溶液中加入Boc酸酐(227mg，1.04mmol)和DMAP(12mg，0.1mmol)，并将反应混合物在40℃搅拌5h。真空浓缩所得混合物并将残余物重新溶解在EtOAc(25mL)中。将有机混合物用水(25mL)、饱和NaHCO3(2x25mL)、盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法纯化，用0-100％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到标题化合物，其为无色油状物。
LC-MS(方法E)：Rt 1.67min(98％@215nm)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.51(dd,J＝8.0,3.1Hz,1H),7.20(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),3.71(s,3H),3.64(s,2H),1.41(s,9H)。
步骤3：2-[3-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-5-氟-2-甲氧基-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯
Figure BDA0003457038690001542
类似于中间体B步骤4，由2-(3-溴-5-氟-2-甲氧基-苯基)乙酸叔丁酯(步骤2)和(1-甲氧基-2-甲基-丙-1-烯氧基)-三甲基-甲硅烷制备标题化合物。
LC-MS(方法B)：Rt 1.38min；MS m/z 363.1＝[M+Na]+(80％@215nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.09(dd,J＝10.1,3.2Hz,1H),7.00(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),3.59–3.56(m,5H),3.56(s,3H),1.42(s,6H),1.39(s,9H)。
步骤4：2-[5-氟-2-甲氧基-3-(2-甲氧基-1,1-二甲基-2-氧代-乙基)苯基]乙酸
向2-[3-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-5-氟-2-甲氧基-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯(步骤3)(80％，215mg，0.51mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(387μL，5.05mmol)，并将混合物在室温搅拌2h。加入另一份TFA(387μL，5.05mmol)并将反应混合物在室温搅拌3天。
将所得混合物真空浓缩并与DCM共沸两次，得到标题化合物，其为棕色油状物。
LC-MS(方法B)：Rt 1.07min；MS m/z 283.0＝[M-H]-(88％@215nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.11–7.05(m,1H),7.02(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),3.60(s,2H),3.58(s,3H),3.57–3.55(m,3H),1.42(s,6H)。
生物实例
用于检测重组细胞中的TMEM16A活性的自动化全细胞膜片钳测定细胞培养和制备
将稳定表达人TMEM16A的Fisher大鼠甲状腺(FRT)细胞(TMEM16Aabc变体；Dr LuisGalietta,Insituto Giannina,Italy)在T-75烧瓶中在添加了10％(v/v)胎牛血清、青霉素-链霉素(10,000U/mL/10000μg/mL)、G-418(750μg/mL)、L-谷氨酰胺(2mM)和碳酸氢钠溶液(7.5％v/v)的Coon改良型(Sigma)Hams F-12培养基中培养。通过用Detachin(BMSBiotechnology)和0.25％(w/v)胰蛋白酶-EDTA的2:1(v/v)混合物分离来收获～90％汇合的细胞用于实验。用由CHO-S-SFM II(Sigma)、25mM HEPES(Sigma)和大豆胰蛋白酶抑制剂(Sigma)组成的培养基将细胞稀释至3.5-4.5x106个细胞/mL的密度。
全细胞膜片钳记录
FRT-TMEM16A细胞使用自动平面膜片钳系统(Qpatch,Sophion)进行全细胞膜片钳。简而言之，一旦在细胞和平面记录阵列之间建立高电阻(GOhm)密封，则使用抽吸脉冲使膜片破裂，以建立膜片钳技术的全细胞记录构型。该测定采用以下溶液(所有试剂均为Sigma)：
细胞内溶液(mM):N-甲基-D-葡糖胺130、CaCl2 18.2、MgCl2 1、HEPES 10、EGTA 10、BAPTA 20、Mg-ATP 2、pH 7.25、325mOsm与蔗糖。
细胞外溶液(mM):N-甲基-D-葡糖胺130、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES10、pH 7.3、320mOsm与蔗糖。
细胞内溶液以产生最大TMEM16A介导的电流(钙离子的EC20)的激活～20％所需的水平缓冲细胞内钙离子。将细胞电压钳制在-70mV的保持电位，并以0.05Hz施加组合电压阶跃(至+70mV)/接线夹(-90mV至+90mV)。在电流稳定一段时间后，将溶解在100％(v/v)DMSO中并随后稀释到细胞外溶液中的测试化合物用于生成累积浓度响应曲线。在加入下一个浓度之前，将每个浓度的测试化合物温育5分钟。在测试最终浓度后，加入超最大浓度的已知活性正调节剂或TMEM16A抑制剂CaCCinhA01(Del La Fuente et al,2008)以限定测定的上限和下限。
通过测量加入化合物后电流的增加并将其表示为基线TMEM16A电流水平的增加百分比来量化化合物活性。确定每个浓度的电流增加百分比，并使用Qpatch软件或GraphpadPrism v6.05将数据作为浓度的函数作图，提供产生其最大作用(EC50)的50％和最大效力的浓度(基线增加的百分比)。
计算结果的方法如图1所示，其中示出了来自Qpatch TMEM16A测定的实例性迹线。在图1中，IBL等于基线电流，I[#1]等于测试化合物浓度1温育期的峰值电流，等等。
将+70mV处的峰值TMEM16A电流作为测定期间时间的函数作图。在稳定一段时间后测量基线电流(IBL)。每次化合物添加的电流的增加通过在温育期间取峰值电流并减去前一记录期间电流，然后将其表示为基线电流的百分比来确定。对于图1中的测试化合物浓度1，这是：
(I[#1]-IBL/IBL)x100
对于每个附加的测试浓度，电流的增加通过减去前一温育期间电流并标归一基线值来确定—对于图1中的测试浓度2，这是：
(I[#2]–I[#1}/IBL)x100
将每个测试浓度的值作为浓度的累积函数作图，例如对于测试浓度二，这将是在浓度一加上浓度二期间测量的峰值变化的总和。
得到的示例性化合物的结果见表2，从中可以看出本发明的化合物能够显著提高TMEM16A电流水平。
表2–3.33μM测试化合物溶液显示的增强作用和计算的EC50值
Figure BDA0003457038690001571
Figure BDA0003457038690001581
本文所引用的所有文献和专利文献均尽可能完整地以引用方式并入。
参考文献
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Claims (24)

1.一种通式(I)的化合物，包括其所有互变异构形式、所有对映体和同位素变体以及盐和溶剂化物：
Figure FDA0003457038680000011
其中
Figure FDA0003457038680000012
表示单键或双键；
X1为N，X3为NH，X2和X4为C，a、c和d为单键，并且b和e为双键；或者
X1为NH，X3为N，X2和X4为C，a、b和d为单键，并且c和e为双键；或者
X1为N，X2为N，X3为CR3或C-N(R3a)(R3b)，X4为C；b、c和e为单键，并且a和d为双键；
每个R3、R3a和R3b独立地为H或甲基；或者
X1为N，X3为O，X2和X4为C，a、c和d为单键，并且b和e为双键；
X1和X4为N，X2为C，并且X3为CH；a和c为双键，并且b、d和e为单键；
X1为O，X3为N，X2和X4为C，a、b和d为单键，并且c和e为双键；
X5为CH或N；
R1为
i.-O-R5，前提是X2不为N；
其中R5为任选地被OH取代的5或6元碳环基或杂环基基团；或
ii.CH(R7)-N(R8)-C(O)OR9
R7为H、苯基或任选地被一个或多个选自OH和O(C1-4烷基)的取代基取代的C1-3烷基；
R8为H、甲基或任选地被一个或多个选自OH和甲氧基的取代基取代的C2-3烷基；
R9为任选地被一个或多个选自卤代、OH和甲氧基的取代基取代的C1-4烷基；或者
R7和R8与它们所连接的原子一起结合形成5或6元杂环，所述杂环任选地含有选自N、O和S的另外的杂原子并且任选地被C1-3烷基取代；或
iii.CH(R7)-N(R8)-C(O)N(R9)(R10)；
R7、R8和R9如上文所定义，并且R10为H或甲基；或
iv.CH(R11)(R12)；
R11为H、甲基、CH2OR13、OR13或N(R13)(R14)；
每个R13和R14独立地为H或甲基；
R12选自：
5或6元碳环基或含氧杂环基环，其中所述碳环基或杂环基环任选地被OH取代；和
6元芳基或6元杂芳基环，其中所述芳基或杂芳基环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：OH，甲氧基，氯，氟；任选地被一个或多个选自卤代、OH和CN的取代基取代的C1-6烷基；3至6元环烷基或杂环基基团，其中所述环烷基或杂环基基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤代、OH、CN和任选地被一个或多个选自卤代、OH和CN的取代基取代的C1-6烷基；以及任选地被一个或多个选自C1-4烷基和卤代的取代基取代的5元杂芳基基团；或者
当R12为6元芳基或杂芳基环时，R12上的取代基可与R11结合，并与它们所连接的原子一起形成与6元芳基或杂芳基环R12稠合的5或6元环，其中所述5或6元环任选地被C1-3烷基取代；或
v.C2-6烷基，其任选地被一个或多个选自苯基、OR15和N(R15)(R16)的取代基取代；
每个R15和R16独立地选自H或C1-3烷基；或
vi.3至8元环烷基环，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自OH、CN、卤代和任选地被一个或多个选自卤代、OH和CN的取代基取代的C1-4烷基；
Z为选自-NH-C(O)-和-C(O)-NH-的连接基；
Y为-CH2-或-CH(CH3)-；
R2为6至10元芳基、5至10元杂芳基或3至10元碳环体系，其中所述芳基、杂芳基或碳环体系任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟，氯，CN，硝基，OH，任选地被一个或多个选自卤代、OH和CN的取代基取代的C1-6烷基，任选地被一个或多个选自卤代、OH和CN的取代基取代的O(C1-6烷基)，以及任选地被一个或多个选自卤代和OH的取代基取代的NH-C(O)O-C1-6烷基；或者
Y和R2一起形成基团-CH2-C(R17)(R18)-CH2-N(R19)-C(O)OR20；
其中R17、R18和R19中的每一个独立地为H或C1-4烷基，或者R18和R19结合并与它们所连接的原子一起形成任选地被C1-3烷基取代的5或6元杂环基环；并且
R20为任选地被一个或多个卤代取代基取代的C1-6烷基；或者
Y和R2一起形成被一个或多个选自卤代、OH和CN的取代基取代的C3-10烷基基团；或者
Y和R2一起形成3至8元碳环，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤代、OH、CN和任选地被一个或多个选自卤代、OH和CN的取代基取代的C1-6烷基；
前提是：
I.当X1为N，X3为NH，X2和X4为C，a、c和d为单键，并且b和e为双键时：
A.当R1为CH(R11)(R12)；其中R11为H或甲基，并且R12为未取代的或被1或2个取代基取代的苯基，其中所述取代基选自卤代和甲氧基时：
i.R2不为苯基或杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选地被1或2个选自卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基和5元杂芳基环的取代基取代；并且
ii.Y和R2不结合形成任选地被甲基取代的3至8元环烷基环；或任选地被CN取代的C3-10烷基基团
B.当R1为CH(R11)(R12)；其中R12为苯基，R11和R12上的取代基与它们所连接的原子一起结合形成与苯环R12稠合的5或6元环，其中所述5或6元环任选地被C1-3烷基取代时：
i.R2不为苯基或杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选地被1、2或3个取代基取代，其中所述取代基选自卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；并且
ii.Y和R2不结合形成被CN取代的C3-10烷基；
C.当R1为CH(R11)(R12)；其中R11为H，并且R12为环己基时：
R2不为任选地被1、2或3个取代基取代的苯基，其中所述取代基选自卤代、甲基、甲氧基；未取代的5至8元杂芳基；
D.当R1为任选地被选自OH和苯基的单个取代基取代的C2-6烷基时：
R2不为苯基或5至10元杂芳基，其任一个任选地被一个或两个取代基取代，其中所述取代基选自卤代、甲基、三氟甲基、O(C1-4烷基)或5元杂芳基环；
E.当R1为未取代的3至8元环烷基环时：
R2不为任选地被一个选自卤代、OH、甲基、三氟甲基、O(C1-4烷基)或5元杂芳基环的取代基取代的苯基；
II.当X1为N，X2为N，X3为CR3或C-N(R3a)(R3b)，X4为C；b、c和e为单键，并且a和d为双键；每个R3、R3a和R3b独立地为H或甲基时：
A.当R1为CH(R11)(R12)；并且R11为H，并且R12为未取代的或被1或2个选自卤代和甲氧基的取代基取代的苯基时：
R2不为任选地被一个卤代取代基取代的苯基；
B.当R1为任选地被苯基取代的C2-6烷基时：
R2不为任选地被一个或两个选自卤代、甲氧基和5元杂芳基基团的取代基取代的苯基或萘基；
III.当X1为N，X3为O，X2和X4为C，a、c和d为单键，并且b和e为双键时：
A.当R1为CH(R11)(R12)；并且R11为H，并且R12为未取代的或被1或2个选自卤代和甲氧基的取代基取代的苯基时：
i.R2不为苯基或杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选地被一个或两个选自卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基和5元杂芳基基团的取代基取代；并且
ii.Y和R2不结合形成被一个或多个选自卤代和OH的取代基取代的C3-10烷基基团
B.当R1为CH(R11)(R12)；并且R12为苯基，并且R12上的取代基与R11和它们所连接的原子结合形成与6元芳基或杂芳基环R12稠合的5或6元环，其中所述5或6元环任选地被C1-3烷基取代时：
Y和R2不结合形成被一个或多个卤代取代基取代的C3-10烷基；
IV.当X1为O，X3为N，X2和X4为C，a、b和d为单键，并且c和e为双键；R1为CH(R11)(R12)；并且R11为H且R12为未取代的或被1或2个选自卤代和甲氧基的取代基取代的苯基时：
i.R2不为苯基或杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基和5元杂芳基基团的取代基取代；并且
ii.Y和R2不结合形成未取代的3至8元环烷基环；或被一个或多个选自卤代和OH的取代基取代的C3-10烷基基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其为通式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物：
Figure FDA0003457038680000061
其中R1、X5、Z、Y和R2如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求2所述的化合物，其为通式(IA)的化合物，前提是：
A.当R1为CH(R11)(R12)；其中R11为H或甲基，并且R12为未取代的或被1或2个取代基取代的苯基，其中所述取代基选自卤代和甲氧基时：
i.R2不为苯基或杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选地被1或2个选自卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基和5元杂芳基环的取代基取代；并且
ii.Y和R2不结合形成任选地被甲基取代的3至8元环烷基环；或被CN取代的C3-10烷基基团
B.当R1为CH(R11)(R12)；其中R11为H，并且R12为苯基且R12上的取代基与R11和它们所连接的原子结合形成与6元芳基或杂芳基环R12稠合的5或6元环，其中所述5或6元环任选地被C1-3烷基取代时：
i.R2不为苯基或杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选地被1、2或3个取代基取代，其中所述取代基选自卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；并且
ii.Y和R2不结合形成被CN取代的C3-10烷基；
C.当R1为CH(R11)(R12)；其中R11为H，并且R12为环己基时：
R2不为任选地被1、2或3个取代基取代的苯基，其中所述取代基选自卤代、甲基、甲氧基；未取代的5至8元杂芳基；
D.当R1为任选地被选自OH和苯基的单个取代基取代的C2-6烷基时：
R2不为苯基或5至10元杂芳基，其任一个任选地被一个或两个取代基取代，其中所述取代基选自卤代、甲基、三氟甲基、O(C1-4烷基)或5元杂芳基环；
E.当R1为未取代的3至8元环烷基环时：
R2不为任选地被一个选自卤代、OH、甲基、三氟甲基、O(C1-4烷基)或5元杂芳基环的取代基取代的苯基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中X5为CH。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中：
R1为CH(R7)-N(R8)-C(O)OR9，或者其中：
R7为H、苯基和被甲氧基取代的C1-3烷基；
R8为H、甲基或任选地被OH或OCH3取代的乙基；或者
R7和R8与它们所连接的原子一起结合形成5或6元杂环，所述杂环选自仅含有与R8连接的氮原子的杂环和含有与R8连接的氮原子和一个选自氮和氧原子的其他杂原子的杂环；其中所述杂环是未取代的或被甲基或乙基取代；
R9为任选地被一个或多个卤代取代基取代的C2-4烷基；并且
R10为H或甲基；或者
R1为C2-3烷基，其为未取代的或被选自苯基和OR15的单个取代基取代，其中R15为H或甲基；或者
R1为任选地被一个或多个选自C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代的3至4元环。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1为CH(R11)(R12)。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R11为H，并且R12为任选地被OH取代的5或6元碳环或含氧杂环。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中R11为H、甲基或甲氧基，并且R12为6元芳基或杂芳基环，其中所述芳基或杂芳基环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：OH、甲氧基、氯、氟、任选地被卤代或OH取代的C1-6烷基和任选地被一个或多个选自C1-4烷基和卤代的取代基取代的5元杂芳基基团。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R11为H，并且存在以下情况中的任一种：
R12为苯基，所述苯基被选自OH和甲氧基的第一取代基和选自氟和氯的第二取代基取代；或者
R12为苯基，所述苯基具有选自OH和甲氧基的第一取代基、选自氟和氯的第二取代基和选自任选地被OH或CN取代的C1-4烷基的第三取代基；或者
R12为苯基，所述苯基被选自OH和甲氧基的第一取代基和选自以下的第二取代基取代：
C1-6烷基，其任选地被一个或多个选自卤代、OH和CN的取代基取代；和
3至6元环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤代、OH、CN和任选地被一个或多个选自卤代、OH和CN的取代基取代的C1-6烷基；或者
R12为苯基，所述苯基被任选地被一个或多个C1-4烷基基团取代的5元杂芳基环取代；或者
R12为未取代的吡啶基或在与CH(R11)连接的原子相邻的环位置处具有单个选自OH、甲氧基、氟和氯的取代基的吡啶基；或
R12为6元芳基或杂芳基环，并且R12上的取代基与R11结合形成二氢吲哚、茚满或二氢苯并呋喃环体系。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中：
R12为苯基，所述苯基在2位被OH和选自氟和氯的第二取代基取代；或者
R12为苯基，所述苯基被第一取代基OH、选自氟和氯的第二取代基和选自具有单个OH取代基的C3-4烷基的第三取代基取代。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中Y为CH2。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R2选自
未取代的桥接碳环体系，所述未取代的桥接碳环体系选自双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环-[2.2.1]庚烷基、双环-[2.2.2]辛烷基或金刚烷基，尤其是双环-[2.2.1]庚烷基和金刚烷基；和
未取代的环戊基、环己基或环庚基；和
被一个或多个选自卤代、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代的环丙基或环丁基；和
任选地被一个或多个选自氟、氯、OH、任选地被一个或多个选自OH和卤代的取代基取代的C1-6烷基、O(C1-6烷基)和O(C1-6卤代烷基)的取代基取代的苯基或5或6元杂芳基环。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中Y和R2一起形成：
被一个或多个卤代取代基取代的C3-4烷基基团；或
任选地被一个或多个选自卤代、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代的环丙基或环丁基环；或
基团-CH2-C(R17)(R18)-CH2-N(R19)-C(O)OR20，其中R17、R18、R19和R20中的每一个
独立地为H或甲基，或者R18和R19与它们所连接的原子结合形成6元杂环；并且R20为C1-6烷基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
2-(1-金刚烷基)-N-[2-(环己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(化合物1)；
2-(1-金刚烷基)-N-[2-(四氢吡喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(化合物1.1)；
2-(2-金刚烷基)-N-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)(化合物2)；
2-(2-金刚烷基)-N-[2-(2-苯乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(化合物2.1)；
2-(2-金刚烷基)-N-[2-[甲氧基(苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(化合物2.2)；
2-(2-金刚烷基)-N-[2-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(化合物2.3)；
2-(2-金刚烷基)-N-[2-[(R)-甲基氨基(苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(化合物3)；
2-(1-金刚烷基)-N-[2-[(2-氯-3-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(化合物4)；
2-(2-金刚烷基)-N-[2-[(2-羟基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(化合物5)；
2-(2-金刚烷基)-N-[2-[(4-羟基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(化合物5.1)；
2-(2-金刚烷基)-N-[2-[(5-氯-2-羟基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(化合物5.2)；
N-[[5-[[2-(1-金刚烷基)乙酰基]氨基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]氨基甲酸2,2,2-三氟乙酯(化合物6)；
2-(1-金刚烷基)-N-[2-[[3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]甲基]-3H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(化合物7)；
N-[[5-[[2-(2-金刚烷基)乙酰基]氨基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(化合物8)；
2-(2-金刚烷基)-N-(2-四氢呋喃-3-基氧基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺(化合物9)；
N-(环庚基甲基)-2-[(2-羟基苯基)甲基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺(化合物10)；
2-(1-金刚烷基)-N-[3-氨基-2-[(2-羟基苯基)甲基]吲唑-6-基]乙酰胺(化合物11)；
2-环己基-N-(2-异丙基-1,3-苯并噁唑-5-基)乙酰胺(化合物12)；
N-(环庚基甲基)-2-[(2-羟基苯基)甲基]吲唑-6-甲酰胺(化合物13)；
2-(1-金刚烷基)-N-(2-苄基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)乙酰胺(化合物14)；
2-苄基-N-(环庚基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物15)；
2-(1-金刚烷基)-N-(2-苄基吲唑-6-基)乙酰胺(化合物16)；
2-(1-金刚烷基)-N-(2-苄基-3-甲基-吲唑-6-基)乙酰胺(化合物17)；
N-(2-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰胺(化合物18)；
N-[3-[(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-羰基)氨基]-2,2-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物19)；
2-叔丁基-N-(环庚基甲基)-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物20)；
2-[(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)甲基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物21)；
2-[(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)甲基]-N-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物21.1)；
2-[(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)甲基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物21.2)；
2-[(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)甲基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺(化合物21.3)；
2-[(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)甲基]-N-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺(化合物21.4)；
2-[2-氟-5-羟基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]-N-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(化合物22)；
2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)-N-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(化合物23)；
2-苄基-N-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物24)；
2-苄基-N-(环戊基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物24.1)；
2-苄基-N-(环庚基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物24.2)；
N-(环庚基甲基)-2-[(2-氟-6-羟基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物25)；
N-(环庚基甲基)-2-[(5-氟-2-羟基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物25.1)；
N-(环庚基甲基)-2-[(3-氟-2-羟基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物25.2)；
N-(环庚基甲基)-2-[(2-羟基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物25.3)；
N-(环庚基甲基)-2-[(4-氟-2-羟基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物25.4)；
N-(环庚基甲基)-2-[(3-羟基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物25.5)；
2-(5-氯-2-羟基-苯基)-N-[2-(2,2-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(化合物26)；
N-(2-叔丁基-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰胺(化合物27)；
N-(环庚基甲基)-2-(1-甲基环丁基)-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物28)；
2-[[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]甲基]-N-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物29)；
2-[[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]甲基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物29.1)；
N-[[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]甲基]-2-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物30)；
2-[[2-氟-5-羟基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]甲基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物31)；
2-[[2-氟-5-羟基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]甲基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物31.1)；
2-[[5-氟-2-羟基-3-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]甲基]-N-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(化合物32)；
2-[(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)甲基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物33)；
以及上述者的盐和溶剂化物。
15.一种用于制备根据权利要求1至14中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括:
A.对于通式(IA)的化合物：
使通式(II)的化合物：
Figure FDA0003457038680000131
其中R1如权利要求1中所定义，并且R31为OH或卤代；与通式(III)的化合物：
Figure FDA0003457038680000132
其中X5、Z、Y和R2如权利要求1中所定义；
在偶联剂的存在下在碱性条件下反应；或者
B.对于式(IA)的化合物，其中Z为-NHC(O)-(即NH与苯并咪唑连接)：
使通式(IX)的化合物：
Figure FDA0003457038680000133
其中R2如权利要求1中所定义
与通式(XVII)的化合物：
Figure FDA0003457038680000134
其中R1和X5如针对通式(I)所定义；
在胺和偶联剂的存在下反应；或者
C.对于通式(IA)的化合物，其中R1为OR5：
使通式(XXI)的化合物：
Figure FDA0003457038680000141
其中X5、Z、Y和R2如权利要求1中所定义，R35为保护基团，并且R37为卤代；
与通式(XXII)的化合物：
R5-OH (XXII)
其中R1如权利要求1中所定义；
在强碱例如金属氢化物诸如氢化钠的存在下反应；
得到通式(XX)的化合物：
Figure FDA0003457038680000142
其中R5、X5、Z、Y和R2如权利要求1中所定义，并且R35如上文所定义；并且
将所述通式(XX)的化合物脱保护；或者
D.对于通式(IA)的化合物，其中Z为-NHC(O)-：
使如上文所定义的通式(XVII)的化合物与通式(XXVI)的化合物：
Figure FDA0003457038680000143
其中R2如权利要求1中所定义，并且R39为卤代；
在胺和偶联剂的存在下反应；或者
E.对于通式(IA)的化合物，其中Z为-C(O)NH-(即-C(O)与苯并咪唑基团连接)：
使通式(XXXIII)的化合物：
Figure FDA0003457038680000151
其中R1和X5如权利要求1中所定义；
与通式(XVI)的化合物：
R2-Y-NH2
(XVI)
其中R2和Y如权利要求1中所定义；
在胺和偶联剂的存在下反应；或者
F.对于通式(IC)的化合物，其中Z为-C(O)NH-：
使通式(XXXV)的化合物：
Figure FDA0003457038680000152
其中R1和X5如权利要求1中所定义；
与如上文所定义的通式(XXVI)的化合物；
在胺和偶联剂的存在下反应；或者
G.对于通式(IC)的化合物，其中Z为-NHC(O)-：
使通式(XXXVIII)的化合物：
Figure FDA0003457038680000153
其中R1和X5如权利要求1中所定义；
与如上文所定义的通式(XXVI)的化合物；
在胺和偶联剂的存在下反应；或者
H.对于通式(IB)的化合物，其中Z为-NHC(O)-：
使如上文所定义的通式(IX)的化合物与通式(XL)的化合物：
Figure FDA0003457038680000161
其中R1、R3和X5如权利要求1中所定义；
在胺和偶联剂的存在下反应；或者
I.对于通式(IB)的化合物，其中Z为-NHC(O)-：
使通式(XLV)的化合物：
Figure FDA0003457038680000162
其中R2、R3、X5和Y如权利要求1中所定义；
与通式(XLVIII)的化合物：
R1-R43
(XLVIII)
其中R1如权利要求1中所定义，并且R43为卤代；在温和碱性条件下反应；或者
J.对于通式(IB)的化合物，其中Z为-C(O)NH-：
使通式(XLVII)的化合物：
Figure FDA0003457038680000163
其中Y、R2、R3和X5如权利要求1中所定义；
与如上文所定义的通式(XLVIII)的化合物反应；或者
K.对于通式(ID)的化合物：
使通式(L)的化合物：
Figure FDA0003457038680000171
其中R1和X5如权利要求1中所定义，并且R45为卤代；
与甲酸、甲烷磺酰氯、三乙胺和如上文所定义的通式(XVI)的化合物在4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)的存在下反应；或者
L.通过用三溴化硼处理，将其中R1和/或R2包含被烷氧基取代的苯基基团的通式(I)的化合物转化为其中R1和/或R2包含被OH取代的苯基的通式(I)的化合物；或者
M.将其中R1为CH(R7)-N(R8)-C(O)OR9a的通式(I)的化合物转化为其中R1为CH(R7)-N(R8)-C(O)OR9b的通式(I)的化合物；其中R9a和R9b彼此不同，但两者均如上文针对R9所定义，所述转化通过包括以下项的方法进行：
用酸处理其中R1为CH(R7)-N(R8)-C(O)OR9a的所述通式(I)的化合物，得到类似于通式(I)但其中R1取代基被CH(R7)-NH(R8)替换的产物；以及
用通式(LV)的化合物处理所述产物：
Figure FDA0003457038680000172
其中R9b如上文所定义，并且R50为卤代。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防受TMEM16A的调节影响的疾病和病症。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防受TMEM16A的调节影响的疾病和病症的药物中的用途。
18.一种用于治疗或预防受TMEM16A的调节影响的疾病和病症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的根据权利要求1至14中任一项所述的化合物。
19.根据权利要求16所述使用的化合物、根据权利要求17所述的用途或根据权利要求18所述的方法，其中受TMEM16A的调节影响的所述疾病和病症包括呼吸系统疾病和病症、口干(口干症)、肠过度活动、胆汁淤积和眼部病症。
20.根据权利要求19所述使用的化合物、用途或方法，其中：
呼吸系统疾病或病症选自囊性纤维化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性支气管炎、肺气肿、包括非囊性纤维化支气管扩张在内的支气管扩张、哮喘和原发性纤毛运动障碍；
所述口干(口干症)由斯耶格伦氏综合征、放射治疗或由异源性药物引起；
所述肠过度活动与选自胃消化不良、胃轻瘫、慢性便秘和肠易激综合征的病症有关；并且
所述眼部病症是干眼症。
21.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至14中任一项所述的化合物以及药用赋形剂。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种适用于治疗或预防呼吸系统疾病和病症的另外的活性剂。
23.一种产品，其包含根据权利要求1至14中任一项所述的化合物和用于治疗或预防呼吸系统病症的另外的药剂，作为同时、序贯或分开用于治疗受TMEM16A的调节影响的疾病或病症的组合制剂。
24.根据权利要求22所述的药物组合物或根据权利要求23所述的产品，其中所述另外的活性剂选自：
β2肾上腺素受体激动剂，诸如间羟异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、喘息定、舒喘宁、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、茚达特罗、特布他林、奥西那林、甲磺酸比托特罗、吡布特罗、奥达特罗、维兰特罗和阿贝特罗；
抗组胺药，例如组胺H1受体拮抗剂，诸如氯雷他定、西替利嗪、地氯雷他定、左西替利嗪、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀和氯苯那敏或H4受体拮抗剂；
阿法链道酶；
皮质类固醇，诸如泼尼松、泼尼松龙、氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松和糠酸氟替卡松；
白三烯拮抗剂，诸如孟鲁司特和扎鲁司特；
抗胆碱能化合物，特别是毒蕈碱拮抗剂，诸如异丙托溴铵、噻托溴铵、格隆溴铵、阿地溴铵和芜地溴铵；
CFTR修复疗法(例如CFTR增效剂、校正剂或增幅剂)，诸如Ivacaftor、QBW251、Bamacaftor(VX659)、Elexacaftor(VX445)、VX561/CPT-656、VX152、VX440、GLP2737、GLP2222、GLP2451、PTI438、PTI801、PTI808、FDL-169和FDL-176，以及CFTR校正剂，诸如Lumacaftor和Tezacaftor或其组合(例如Ivacaftor、Tezacaftor和Elexacaftor的组合)；
抗生素；
抗病毒剂，诸如利巴韦林和神经氨酸酶抑制剂，诸如扎那米韦；
抗真菌药，诸如PUR1900；
气道保湿剂(渗压剂)，诸如高渗盐水和甘露醇
Figure FDA0003457038680000191
和
粘液溶解剂，诸如N-乙酰半胱氨酸；
ENaC抑制剂，诸如：
阿米洛利、VX-371、AZD5634、QBW276、SPX-101、BI443651、BI1265162、ETD001以及具有阳离子和合适的阴离子的化合物，所述阳离子选自：
2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)乙基]-6-(4-{双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}哌啶-1-羰基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓、
2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-6-{[2-(4-{双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}哌啶-1-基)乙基]氨基甲酰基}-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓、
2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-5-[4-({双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}甲基)哌啶-1-羰基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓、
2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-6-[(3R)-3-{双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}吡咯烷-1-羰基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓、
2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-6-[(3S)-3-{双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}吡咯烷-1-羰基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓、
2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-1,3-二乙基-6-{[(1r,4r)-4-{双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}环己基]氨基甲酰基}-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓、
2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-1,3-二乙基-6-{[(1s,4s)-4-{双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}环己基]氨基甲酰基}-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓，
合适的阴离子为例如卤离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、富马酸根、柠檬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、甲烷磺酸根或对甲苯磺酸根；
抗生素；
气道保湿剂(渗压剂)，诸如高渗盐水和甘露醇
Figure FDA0003457038680000201
和
粘液溶解剂，例如N-乙酰半胱氨酸。
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