JP2022535980A - 呼吸器疾患を処置するための化合物 - Google Patents

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Abstract

一般式（Ｉ）TIFF2022535980000230.tif43170（式中、（ＡＡ）は単結合又は二重結合を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ、及びＺは本明細書で定義された通りである）の化合物、並びにそれらの互変異性体、全てのエナンチオマー及び同位体バリアント、並びにそれらの塩及び溶媒和物は、ＴＭＥＭ１６Ａによって調節される呼吸器疾患、並びにその他の疾患及び状態の処置に有用である。【選択図】なし

Description

本発明は、カルシウム活性化クロライドチャネル（ＣａＣＣ）、ＴＭＥＭ１６Ａの正のモジュレータとしての活性を有する特定の新規化合物を含む化合物に関する。本発明はまた、化合物及びそれらを含む薬学的組成物を調製する方法、並びにＴＭＥＭ１６Ａによって調節される疾患及び状態、特に呼吸器の疾患及び状態を処置する際のこれらの化合物の使用に関する。
ヒトは毎日最大１２，０００Ｌの空気を吸い込むことができ、それに伴って空気中の病原体（細菌、ウイルス、真菌の胞子等）が気道に侵入する可能性がある。これらの空中浮遊病原体から保護するために、肺は、気道の感染及びコロニー形成の可能性を最小限に抑えるため、生得的な防御機構を進化させてきた。そのようなメカニズムの１つは粘液クリアランス系であり、これにより、分泌された粘液は、咳のクリアランスと共に協調的な繊毛運動によって気道から押し上げられ、気道から排出される。この継続的な肺の「浄化」により、吸入された粒子や微生物が絶えず除去され、感染のリスクが軽減される。
近年、粘液ゲルの水和が粘液クリアランスを可能にするために重要であることが明らかになった（Ｂｏｕｃｈｅｒ ２００７；Ｍａｔｓｕｉ ｅｔ ａｌ，１９９８）。正常で健康な気道では、粘液ゲルは通常、９７％の水及び３％ｗ／ｖの固形分であり、この条件下では粘液線毛作用によって粘液が除去される。気道粘膜の水分補給は、多くのイオンチャネルとトランスポーターの協調的な活動によって調節されている。嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンスレギュレーター（ＣＦＴＲ）及びカルシウム活性化塩化物コンダクタンス（ＣａＣＣ；ＴＭＥＭ１６Ａ）を介した陰イオン（Ｃｌ－／ＨＣＯ３ －）分泌のバランスと、上皮性Ｎａ＋チャネル（ＥＮａＣ）を介したＮａ＋吸収が気道粘膜の水和状態を決定する。イオンが上皮を横切って輸送されると、水は浸透圧的に追従せざるを得ないため、液体が分泌又は吸収される。
慢性気管支炎及び嚢胞性線維症等の呼吸器疾患では、水分補給が減少し、粘液クリアランスが減少するにつれて、粘液ゲルの固形分％が増加する（Ｂｏｕｃｈｅｒ，２００７）。ＣＦＴＲの機能喪失変異が気道の体液分泌能力を弱める嚢胞性線維症では、固形分％を１５％に増やすことができ、これは小さな気道の閉塞と及び粘液クリアランスの失敗に寄与すると考えられている。気道粘液の水分補給を増加させるための戦略には、陰イオンの刺激とそれによる体液分泌又はＮａ＋吸収の阻害のいずれかが含まれる。この目的のため、ＴＭＥＭ１６Ａチャネルの活動を刺激すると、陰イオン分泌が増加し、気道粘膜への体液蓄積が増加し、粘液を水和し、粘液クリアランスメカニズムが強化される。
ＴＭＥＭ１６Ａは、アノクタミン－１（Ａｎｏ１）とも呼ばれ、カルシウム活性化クロライドチャネルの分子的同一性である（Ｃａｐｕｔｏ ｅｔ ａｌ，２００８；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ，２００８）。ＴＭＥＭ１６Ａチャネルは、細胞内カルシウムレベルの上昇に応答して開き、細胞膜を通過する塩化物、重炭酸塩、及びその他の陰イオンの双方向フラックスを可能にする。機能的には、ＴＭＥＭ１６Ａチャネルは、経上皮イオン輸送、胃腸蠕動、侵害受容、及び細胞移動／増殖を調節するために提案されている（Ｐｅｄｅｍｏｎｔｅ＆Ｇａｌｉｅｔｔａ，２０１４）。
ＴＭＥＭ１６Ａチャネルは、肺、肝臓、腎臓、膵臓、唾液腺等、さまざまな臓器の上皮細胞によって発現される。気道上皮では、ＴＭＥＭ１６Ａは粘液産生杯細胞、繊毛細胞、及び粘膜下腺で高レベルに発現している。生理学的にＴＭＥＭ１６Ａは、細胞内カルシウムを動員する刺激、特にプリン作動薬（ＡＴＰ、ＵＴＰ）によって活性化され、プリン作動薬は、呼吸及び咳等の他の機械的刺激によって引き起こされる周期的なせん断応力に応答して呼吸上皮から放出される。気道の水分補給を促進する陰イオン分泌の増加に加えて、ＴＭＥＭ１６Ａの活性化は重炭酸塩分泌において重要な役割を果たす。重炭酸塩分泌は、粘液特性の重要な調節因子であり、気道内腔のｐＨを制御し、したがってディフェンシン等の天然抗菌剤の活性を制御することが報告されている（Ｐｅｚｚｕｌｏ ｅｔ ａｌ，２０１２）。
細胞内カルシウムの上昇を介したＴＭＥＭ１６Ａの間接的な調節は、臨床的に研究されてきまた（Ｋｕｎｚｅｌｍａｎｎ＆Ｍａｌｌ，２００３）。有望な初期結果が小さな患者コホートで観察されたが、このアプローチはより大きな患者コホートで臨床的利益をもたらさなかった（Ａｃｃｕｒｓｏ ｅｔ ａｌ ２０１１；Ｋｅｌｌｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ ２００８）。この臨床効果の欠如は、陰イオン分泌の一時的な上昇、上皮表面でのデヌフォソルの短い半減期及び受容体／経路の脱感作の結果、並びに細胞内カルシウムの上昇の望ましくない効果（杯細胞からの粘液放出の増加等）にのみ起因していた（Ｍｏｓｓ，２０１３）。ＴＭＥＭ１６Ａに直接作用して、低レベルのカルシウム上昇でチャネル開口を強化する化合物は、患者の陰イオン分泌と粘液線毛クリアランスを永続的に強化し、生得的な防御を改善すると予想される。ＴＭＥＭ１６Ａの活性はＣＦＴＲ機能とは独立しているため、ＴＭＥＭ１６Ａの正のモジュレータは、慢性気管支炎や重度の喘息等の粘液うっ血を特徴とする全てのＣＦ患者及び非ＣＦ呼吸器疾患に臨床的利益をもたらす可能性がある。
ＴＭＥＭ１６Ａの調節は、シェーグレン症候群及び放射線療法における唾液腺機能障害、ドライアイ、胆汁うっ滞、並びに胃腸運動障害に起因する口渇（口内乾燥症）の治療法として関係している。
本発明者らの出願である、ＰＣＴ／ＧＢ２０１９／０５０２０９号は、ＴＭＥＭ１６Ａの正のモジュレータであり、したがってＴＭＥＭ１６Ａの調節が役割を果たす疾患及び状態、特に呼吸器の疾患及び状態の処置に使用される化合物に関する。
本発明者らは、ＴＭＥＭ１６Ａの正のモジュレータであるさらなる化合物を開発した。
本発明の第１の態様では、全ての互変異性型、全てのエナンチオマー及び同位体バリアントを含む、一般式（Ｉ）：
Figure 2022535980000002
［式中、
Figure 2022535980000003
は、単結合又は二重結合を表し；
Ｘ１はＮであり、Ｘ３はＮＨであり、Ｘ２及びＸ４はＣであり、ａ、ｃ及びｄは単結合であり、ｂ及びｅは二重結合であり；又は
Ｘ１はＮＨであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ２及びＸ４はＣであり、ａ、ｂ及びｄは単結合であり、ｃ及びｅは二重結合であり；又は
Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＲ３又はＣ－Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）であり、Ｘ４はＣであり、ｂ、ｃ及びｅは単結合であり、ａ及びｄは二重結合であり；
各Ｒ３、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは独立してＨ若しくはメチルであり；又は
Ｘ１はＮであり、Ｘ３はＯであり、Ｘ２及びＸ４はＣであり、ａ、ｃ及びｄは単結合であり、ｂ及びｅは二重結合であり；
Ｘ１及びＸ４はＮであり、Ｘ２はＣであり、Ｘ３はＣＨであり、ａ及びｃは二重結合であり、ｂ、ｄ及びｅは単結合であり；
Ｘ１はＯであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ２及びＸ４はＣであり、ａ、ｂ及びｄは単結合であり、ｃ及びｅは二重結合であり；
Ｘ５はＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、
ｉ．－Ｏ－Ｒ５、但しＸ２はＮではなく；
（Ｒ５は、ＯＨで任意に置換された５員若しくは６員のカルボシクリル又はヘテロシクリル基である）；又は
ｉｉ．ＣＨ（Ｒ７）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９
Ｒ７は、Ｈ、フェニル、若しくはＯＨ及びＯ（Ｃ１～４アルキル）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１～３アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、メチル、若しくはＯＨ及びメトキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ２～３アルキルであり；
Ｒ９は、ハロ、ＯＨ及びメトキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１～４アルキルであり；又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している原子と共に組み合わさって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される更なるヘテロ原子を任意に含み、Ｃ１～３アルキルで任意に置換された、５員若しくは６員の複素環を形成する；又は
ｉｉｉ．ＣＨ（Ｒ７）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）；
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は上記で定義された通りであり、Ｒ１０はＨ若しくはメチルである；又は
ｉｖ．ＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；
Ｒ１１は、Ｈ、メチル、ＣＨ２ＯＲ１３、ＯＲ１３若しくはＮ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
各Ｒ１３及びＲ１４は独立してＨ若しくはメチルであり；
Ｒ１２は
５員若しくは６員のカルボシクリル、又は含酸素ヘテロシクリル環であって、ＯＨで任意に置換されている、前記カルボシクリル又はヘテロシクリル環；並びに
６員のアリール若しくは６員のヘテロアリール環であって、ＯＨ；メトキシ；クロロ；フルオロ；ハロ、ＯＨ及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された前記アリール若しくはヘテロアリール環；３～６員のシクロアルキル若しくはヘテロシクリル基であって、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、並びにハロ、ＯＨ及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された前記シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基；並びにＣ１～４アルキル及びハロから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された５員のヘテロアリール基から選択され；又は
Ｒ１２が６員のアリール若しくはヘテロアリール環である場合、Ｒ１２の置換基はＲ１１と組み合わさって、それらが結合している原子と共に、前記６員のアリール若しくはヘテロアリール環Ｒ１２に縮合した５員若しくは６員の環を形成し、前記５員若しくは６員の環はＣ１～３アルキルで任意に置換されている；又は
ｖ．フェニル、ＯＲ１５及びＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ２～６アルキル；
各Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、Ｈ若しくはＣ１～３－アルキルである；又は
ｖｉ．ＯＨ、ＣＮ、ハロ、並びにハロ、ＯＨ及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１～４アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された３～８員のシクロアルキル環であり；
Ｚは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－及び－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択されるリンカーであり；
Ｙは、－ＣＨ２－又は－ＣＨ（ＣＨ３）－であり；
Ｒ２は、６～１０員のアリール、５～１０員のヘテロアリール、又は３～１０員の炭素環系であり、前記アリール、ヘテロアリール、又は炭素環系は、フルオロ；クロロ；ＣＮ；ニトロ；ＯＨ；ハロ、ＯＨ及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキル；ハロ、ＯＨ及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＯ（Ｃ１～６アルキル）、並びにハロ及びＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；又は
Ｙ及びＲ２は共に基－ＣＨ２－Ｃ（Ｒ１７）（Ｒ１８）－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１９）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０を形成し；
各Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は独立してＨ若しくはＣ１～４アルキルであるか、又はＲ１８及びＲ１９が組み合わさって、それらが結合している原子と共に、Ｃ１～３アルキルで任意に置換された５員又は６員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ２０は、１つ以上のハロ置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルであり；又は
Ｙ及びＲ２は共に、ハロ、ＯＨ、及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ３～１０アルキル基を形成し；又は
Ｙ及びＲ２は共に、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、並びにハロ、ＯＨ、及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された３～８員の炭素環を形成し；
但し、
Ｉ．Ｘ１がＮであり、Ｘ３がＮＨであり、Ｘ２及びＸ４がＣであり、ａ、ｃ及びｄが単結合であり、ｂ及びｅが二重結合である場合：
Ａ．Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり；Ｒ１１がＨ又はメチルであり、Ｒ１２が非置換、又は１つ若しくは２つの置換基で置換されたフェニルであり、前記置換基がハロ及びメトキシから選択される場合：
ｉ．Ｒ２はフェニル又はヘテロアリールではなく、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ及び５員のヘテロアリール環から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換され；
ｉｉ．Ｙ及びＲ２は、組み合わさってメチルで任意に置換された３～８員のシクロアルキル環；又はＣＮで任意に置換されたＣ３～１０アルキル基を形成せず
Ｂ．Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である場合；Ｒ１２はフェニルであり、Ｒ１１は、Ｒ１２の置換基及びそれらが結合している原子と共に組み合わさって、フェニル環Ｒ１２に縮合した５又は６員の環を形成し、前記５又は６員の環はＣ１～３アルキルで任意に置換され：
ｉ．Ｒ２はフェニル又はヘテロアリールではなく、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル及びＣ１～４アルコキシから選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意に置換され；
ｉｉ．Ｙ及びＲ２は、組み合わさってＣＮで置換されたＣ３～１０アルキルを形成せず；
Ｃ．Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がシクロヘキシルである場合：
Ｒ２は、１つ、２つ、又は３つの置換基で任意に置換されたフェニルではなく、前記置換基はハロ、メチル、メトキシ；非置換の５～８員のヘテロアリールから選択され；
Ｄ．Ｒ１がＯＨ及びフェニルから選択される単一の置換基で任意に置換されたＣ２～６アルキルである場合：
Ｒ２はフェニル又は５～１０員のヘテロアリールではなく、それらのいずれかは１つ又は２つの置換基で任意に置換され、前記置換基はハロ、メチル、トリフルオロメチル、Ｏ（Ｃ１～４アルキル）又は５員のヘテロアリール環から選択され；
Ｅ．Ｒ１が非置換の３～８員のシクロアルキル環である場合：
Ｒ２は、ハロ、ＯＨ、メチル、トリフルオロメチル、Ｏ（Ｃ１～４アルキル）又は５員のヘテロアリール環から選択される１つの置換基で任意に置換されたフェニルではなく；
ＩＩ．Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＲ３又はＣ－Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）であり、Ｘ４がＣであり；ｂ、ｃ及びｅが単結合であり、ａ及びｄが二重結合であり；各Ｒ３、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが独立してＨ又はメチルである場合：
Ａ．Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり；Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２が非置換、又はハロ及びメトキシから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換されたフェニルである場合：
Ｒ２は、１つのハロ置換基で任意に置換されたフェニルではなく；
Ｂ．Ｒ１がフェニルで任意に置換されたＣ２～６アルキルである場合：
Ｒ２は、ハロ、メトキシ、及び５員のヘテロアリール基から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたフェニル又はナフチルではなく；
ＩＩＩ．Ｘ１がＮであり、Ｘ３がＯであり、Ｘ２及びＸ４がＣであり、ａ、ｃ及びｄが単結合であり、ｂ及びｅが二重結合である場合：
Ａ．Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり；Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２が非置換、又はハロ及びメトキシから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換されたフェニルである場合：
ｉ．Ｒ２はフェニル又はヘテロアリールではなく、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ及び５員のヘテロアリール基から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換され；
ｉｉ．Ｙ及びＲ２は、組み合わさってハロ及びＯＨから選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ３～１０アルキル基を形成せず、
Ｂ．Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり；Ｒ１２がフェニルであり、Ｒ１２の置換基が、Ｒ１１及びそれらが結合している原子と組み合わさって、６員のアリール若しくはヘテロアリール環Ｒ１２に縮合した５員若しくは６員の環を形成し、前記５員若しくは６員の環はＣ１～３アルキルで任意に置換されている場合；
Ｙ及びＲ２は、組み合わさって１つ以上のハロ置換基で置換されたＣ３～１０アルキルを形成せず；
ＩＶ．Ｘ１がＯであり、Ｘ３がＮであり、Ｘ２及びＸ４がＣであり、ａ、ｂ及びｄが単結合であり、ｃ及びｅが二重結合であり；Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり；Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２が非置換、又はハロ及びメトキシから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換されたフェニルである場合：
ｉ．Ｒ２はフェニル又はヘテロアリールではなく、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ及び５員のヘテロアリール基から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意に置換され；
ｉｉ．Ｙ及びＲ２は、組み合わさって非置換の３～８員のシクロアルキル環；又はハロ及びＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３～１０アルキル基を形成しない］
の化合物、並びにそれらの塩及び溶媒和物が提供される。
一般式（Ｉ）のいくつかの適切な化合物では：
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＲ３又はＣ－Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）であり、Ｘ４がＣであり；ｂ、ｃ及びｅが単結合であり、ａ及びｄが二重結合であり；各Ｒ３、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが独立してＨ又はメチルである場合：
Ａ．Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり；Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２が非置換、又はハロ及びメトキシから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換されたフェニルである場合：
Ｒ２は、１つのハロ置換基で任意に置換されたフェニルではなく；
Ｂ．Ｒ１がフェニルで任意に置換されたＣ２～６アルキルである場合：
Ｒ２は、ハロ、メトキシ、及び５員のヘテロアリール基から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたフェニル、チエニル又はナフチルではない。
一般式（Ｉ）の化合物は、ＴＭＥＭ １６Ａのモジュレータであり、したがって、ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患及び状態の処置又は予防に有用である。
本明細書及び以下の特許請求の範囲を通じて、文脈上他の意味を必要としない限り、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、並びに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変形は、記載された整数若しくは工程、又は整数のグループ若しくは工程のグループの包含を意味するが、いかなる他の整数若しくは工程、又は整数のグループ若しくは工程のグループの除外をも意味しないことが理解されるであろう。
本明細書において、「医薬用途」への言及は、疾患又は病状の処置又は予防のための、ヒト又は動物、特にヒト又は哺乳動物、例えば家畜又は家畜哺乳動物への投与のための使用を指す。「薬学的組成物」という用語は、医薬用途に適した組成物を指し、「薬学的に許容され得る」は、薬学的組成物での使用に適した薬剤を指す。他の同様の用語はそれに応じて解釈されるべきである。
本明細書において、「Ｃ１～６」アルキルという用語は、１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の完全飽和炭化水素基を指す。この用語には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、及びｔ－ブチルが含まれる。他のアルキル基、例えばＣ１～１０アルキルは上記で定義された通りであるが、異なる数の炭素原子を含む。
「炭素環式」及び「カルボシクリル」という用語は、特に明記しない限り、３～１０個の環炭素原子、及び任意に１つ以上の二重結合を含む非芳香族炭化水素環系を指す。炭素環式基は、単一の環であり得るか、又は縮合又は架橋され得る２つ又は３つの環を含み得、架橋中の炭素原子は、環炭素原子の数に含まれる。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニル、並びに ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ－［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ－［２．２．２］オクチル及びアダマンチル等の架橋系が挙げられる。
本明細書の文脈において、「複素環式」及び「ヘテロシクリル」という用語は、特に明記しない限り、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、３～１０個の環原子を含む非芳香族環系を指す。複素環基は、単一の環であり得るか、又は縮合又は架橋され得る２つ又は３つの環を含み得、架橋原子は環原子の数に含まれる。例として、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びチオモルホリニル、並びにシクロプロピル縮合ピロリジン等の縮合系が挙げられる。含酸素複素環への言及は、唯一のヘテロ原子が酸素である環、例えば、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロフラン、並びにＮ及びＳから選択される追加のヘテロ原子が存在する環、例えばモルホリンの両方を含む。
本明細書の文脈における「アリール」及び「芳香族」という用語は、特に明記しない限り、５～１４個の環炭素原子を有し、最大３個の環を含む芳香族特性を有する環系を指す。アリール基に複数の環が含まれている場合、全ての環が完全に芳香族である必要はない。芳香族部分の例として、ベンゼン、ナフタレン、フルオレン、テトラヒドロナフタレン、インデン及びインデンが挙げられる。
本明細書の文脈において、「ヘテロアリール」及び「ヘテロ芳香族」という用語は、特に明記しない限り、５～１４個の環原子を有する芳香族特性を有する環系を指し、その少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり、最大３つの環を含む。ヘテロアリール基が複数の環を含む場合、全ての環が芳香族である必要はない。ヘテロアリール基の例として、ピリジン、ピリミジン、インドール、インダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾリン、キノリン及びインドレンが挙げられる。
「オキソ」という用語は、Ｃ＝Ｏ置換基を指し、炭素原子は、カルボシクリル、ヘテロシクリル基の環原子、又は芳香族ではないアリール若しくはヘテロアリール基の環である。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指し、「ハロ」という用語は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、又はヨード基を指す。同様に、「ハロゲン化物」は、フッ化物、塩化物、臭化物、又はヨウ化物を指す。
本明細書で使用される「Ｃ１～６ハロアルキル」という用語は、１つ以上の水素原子がハロ基で置き換えられている、上記で定義されたＣ１＝６アルキル基を指す。ペルハロ置換まで、任意の数の水素原子を置換することができる。例として、トリフルオロメチル、クロロエチル、及び１，１－ジフルオロエチルが挙げられる。フルオロアルキル基は、ハロがフルオロであるハロアルキル基である。
「同位体バリアント」という用語は、式（Ｉ）に記載されたものと同一であるが、１つ以上の原子が、自然界で最も一般的に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている、又は自然界であまり一般的に見られない原子質量又は質量数を持つ原子の割合が増加している（後者の概念は「同位体濃縮」と称される）という事実のため、同位体標識された化合物を指す。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、２Ｈ（重水素）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ又は１２５Ｉ（例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ又は１２５Ｉ）等の水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体が含まれ、これらは、天然に存在する同位体又は天然に存在しない同位体であり得る。
本発明の代替的な態様では、全ての互変異性型、全てのエナンチオマー及び同位体バリアントを含む、一般式（Ｉｘ）
Figure 2022535980000004
（式中、
Figure 2022535980000005
は、単結合又は二重結合を表し；
Ｘ１はＮであり、Ｘ３はＮＨであり、Ｘ２及びＸ４はＣであり、ａ、ｃ及びｄは単結合であり、ｂ及びｅは二重結合であり；又は
Ｘ１はＮＨであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ２及びＸ４はＣであり、ａ、ｂ及びｄは単結合であり、ｃ及びｅは二重結合であり；又は
Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＲ３又はＣ－Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）であり、Ｘ４はＣであり、ｂ、ｃ及びｅは単結合であり、ａ及びｄは二重結合であり；
各Ｒ３、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは独立してＨ若しくはメチルであり；又は
Ｘ１はＮであり、Ｘ３はＯであり、Ｘ２及びＸ４はＣであり、ａ、ｃ及びｄは単結合であり、ｂ及びｅは二重結合であり；
Ｘ１及びＸ４はＮであり、Ｘ２はＣであり、Ｘ３はＣＨであり、ａ及びｃは二重結合であり、ｂ、ｄ及びｅは単結合であり；
Ｘ１はＯであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ２及びＸ４はＣであり、ａ、ｂ及びｄは単結合であり、ｃ及びｅは二重結合であり；
Ｘ５はＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、
ｉ．－Ｏ－Ｒ５又はＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、但しＸ２はＮではない；
（Ｒ５は、ＯＨで任意に置換された５員若しくは６員のカルボシクリル又はヘテロシクリル基であり；
Ｒ６が、Ｈ、メチル若しくはエチルである）；又は
ｉｉ．ＣＨ（Ｒ７）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９
Ｒ７は、Ｈ、フェニル、若しくはＯＨ及びＯ（Ｃ１～４アルキル）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１～３アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、メチル、若しくはＯＨ及びメトキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ２～３アルキルであり；
Ｒ９は、ハロ、ＯＨ及びメトキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１～４アルキルであり；又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している原子と共に組み合わさって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される更なるヘテロ原子を任意に含み、Ｃ１～３アルキルで任意に置換された、５員若しくは６員の複素環を形成する；又は
ｉｉｉ．ＣＨ（Ｒ７）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）；
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は上記で定義された通りであり、Ｒ１０はＨ若しくはメチルである；又は
ｉｖ．ＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；
Ｒ１１は、Ｈ、メチル、ＣＨ２ＯＲ１３、ＯＲ１３若しくはＮ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
各Ｒ１３及びＲ１４は独立してＨ若しくはメチルであり；
Ｒ１２は、ＯＨで任意に置換された５員若しくは６員のカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環；又はＯＨ、メトキシ、クロロ、フルオロ及びＣ１～３アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された６員のアリール若しくはヘテロアリール環；又は、Ｃ１～４アルキル及びハロから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された５員のヘテロアリール基であり；又は
Ｒ１２が６員のアリール若しくはヘテロアリール環である場合、Ｒ１２の置換基はＲ１１と組み合わさって、それらが結合している原子と共に、６員のアリール若しくはヘテロアリール環Ｒ１２に縮合した５員若しくは６員の環を形成し、前記５員若しくは６員の環はＣ１～３アルキルで任意に置換されている；又は
ｖ．フェニル、ＯＲ１５及びＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ２～４アルキル；
（各Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、Ｈ若しくはＣ１～３－アルキルである）；
Ｚは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－及び－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択されるリンカーであり；
Ｙは、－ＣＨ２－又は－ＣＨ（ＣＨ３）－であり；
Ｒ２は、６～１０員のアリール、５～１０員のヘテロアリール、又は５～１０員の炭素環系であり、これらのいずれも、フルオロ、クロロ、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキルＣ１－６ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、Ｏ（Ｃ１～６ハロアルキル）及びＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；又は
Ｙ及びＲ２は共に基－ＣＨ２－Ｃ（Ｒ１７）（Ｒ１８）－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１９）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０を形成し；
（各Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は独立してＨ若しくはＣ１～４アルキルであるか、又はＲ１８及びＲ１９が組み合わさって、それらが結合している原子と共に、Ｃ１～３アルキルで任意に置換された５員又は６員の複素環を形成し；
Ｒ２０は、１つ以上のハロ置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルである）；又は
Ｙ及びＲ２は共に非置換のＣ５～１０アルキル基を形成し；但し、以下：
（ｉ）Ｒ１が上記で定義されたように任意に置換されたＣ２～４アルキルである場合、Ｒ２は上記で定義されたように任意に置換されたアリール又はヘテロアリールではなく；
（ｉｉ）Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である場合、Ｒ１１がＨ又はメチルであり、Ｒ１２がフェニル又はシクロヘキシルであり、これらのいずれかが上記で定義されたように任意に置換され；
Ｒ２は、上記で定義されたように任意に置換されたアリール又はヘテロアリールではなく；
Ｙ及びＲ２は、組み合わさってＣ５～１０アルキル基を形成しない）
の化合物、並びにそれらの塩及び溶媒和物が提供される。
より適切には、以下を条件として、上記で定義された一般式（Ｉ）又は（Ｉｘ）の化合物が提供される：
Ｒ１が２～６アルキルである場合、Ｒ２は上記で定義されたように任意に置換されたアリール又はヘテロアリールではなく；
Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である場合、Ｒ１１がＨ又はメチルであり；
Ｒ２は、上記で定義されたように任意に置換されたアリール若しくはヘテロアリールではなく；及び／又は
Ｙ及びＲ２は、組み合わさって上記で定義されたように置換されたＣ５～１０アルキル基を形成しない。
適切には、以下を条件として、上記で定義された一般式（Ｉ）又は（Ｉｘ）の化合物が提供される：
Ｒ１が２～６アルキルである場合、Ｒ２は上記で定義されたように任意に置換されたアリール又はヘテロアリールではなく；
Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である場合、Ｒ１１がＨ又はメチルであり；
Ｒ２は、上記で定義されたように任意に置換されたアリール若しくはヘテロアリールではなく；及び／又は
Ｙ及びＲ２は、組み合わさって上記で定義されたように置換されたＣ５～１０アルキル基を形成しない。
或いは、以下を条件として、上記で定義された一般式（Ｉ）又は（Ｉｘ）の化合物が提供される：
Ｒ１が２～４アルキルである場合、Ｒ２は上記で定義されたように任意に置換されたアリール又はヘテロアリールではなく；
Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である場合、Ｒ１１がＨ又はメチルであり；
Ｒ２は、上記で定義されたように任意に置換されたアリール若しくはヘテロアリールではなく；及び／又は
Ｙ及びＲ２は、組み合わさって上記で定義されたように置換されたＣ５～１０アルキル基を形成しない。
一般式（Ｉ）及び（Ｉｘ）のいくつかの適切な化合物では：
Ｘ１はＮであり、Ｘ３はＮＨであり、Ｘ２及びＸ４はＣであり、ａ、ｃ及びｄは単結合であり、ｂ及びｅは二重結合であり；又は
Ｘ１はＮＨであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ２及びＸ４はＣであり、ａ、ｂ及びｄは単結合であり、ｃ及びｅは二重結合であり；又は
Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＲ３又はＣ－Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）であり、Ｘ４はＣであり、ｂ、ｃ及びｅは単結合であり、ａ及びｄは二重結合であり；
各Ｒ３、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは独立してＨ若しくはメチルであり；又は
Ｘ１はＮであり、Ｘ３はＯであり、Ｘ２及びＸ４はＣであり、ａ、ｃ及びｄは単結合であり、ｂ及びｅは二重結合であり；
Ｘ１及びＸ４はＮであり、Ｘ２はＣであり、Ｘ３はＣＨであり、ａ及びｃは二重結合であり、ｂ、ｄ及びｅは単結合である。
より適切には
Ｘ１はＮであり、Ｘ３はＮＨであり、Ｘ２及びＸ４はＣであり、ａ、ｃ及びｄは単結合であり、ｂ及びｅは二重結合であり；又は
Ｘ１はＮＨであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ２及びＸ４はＣであり、ａ、ｂ及びｄは単結合であり、ｃ及びｅは二重結合であり；又は
Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＲ３又はＣ－Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）であり、Ｘ４はＣであり、ｂ、ｃ及びｅは単結合であり、ａ及びｄは二重結合であり；
各Ｒ３、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは独立してＨ又はメチルである。
一般式（Ｉ）の特に適切な化合物は、以下のものである：
Ｘ１はＮであり、Ｘ３はＮＨであり、Ｘ２及びＸ４はＣであり、ａ、ｃ及びｄは単結合であり、ｂ及びｅは二重結合であり；
又はその互変異性体であって
Ｘ１はＮＨであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ２及びＸ４はＣであり、ａ、ｂ及びｄは単結合であり、ｃ及びｅは二重結合である。
一般式（Ｉ）のいくつかの化合物では：
Ｒ１が上記で定義されたように任意に置換されたＣ２～４アルキルである場合、Ｒ２は上記で定義されたように任意に置換されたアリール又はヘテロアリールではなく；
Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である場合、Ｒ１１がＨ又はメチルであり、Ｒ１２がフェニル又はシクロヘキシルであり、これらのいずれかが上記で定義されたように任意に置換され；
Ｒ２は、上記で定義されたように任意に置換されたアリール若しくはヘテロアリールではなく；及び／又は
Ｙ及びＲ２は、組み合わさって上記で定義されたように置換されたＣ５～１０アルキル基を形成しない。
一般式（Ｉ）の他の化合物では：
Ｒ１が２～４アルキルである場合、Ｒ２は上記で定義されたように任意に置換されたアリール又はヘテロアリールではなく；
Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である場合、Ｒ１１がＨ又はメチルであり；
Ｒ２は、上記で定義されたように任意に置換されたアリール又はヘテロアリールではなく；
Ｙ及びＲ２は、組み合わさってＣ５～１０アルキル基を形成しない。
一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＡ）、
Figure 2022535980000006
（式中、Ｒ１、Ｘ５、Ｚ、Ｙ及びＲ２は、一般式（Ｉ）又は一般式（Ｉｘ）について定義された通りである）
の化合物であり得る。
一般式（ＩＡ）の化合物はまた、互変異性型：
Figure 2022535980000007
であり得る。
場合によっては、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＡ）の化合物である。
場合によっては、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＢ）の化合物である。
場合によっては、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＣ）の化合物である。
場合によっては、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＤ）の化合物である。
場合によっては、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＥ）の化合物である。
本発明はまた以下を提供する：
Ｒ１、Ｘ５、Ｚ、Ｙ及びＲ２が一般式（Ｉ）又は一般式（Ｉｘ）について定義された通りである、一般式（ＩＡ）の化合物であるが、但し、
Ａ．Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である場合；Ｒ１１はＨ又はメチルであり、Ｒ１２は非置換又は１つ若しくは２つの置換基で置換されたフェニルであり、置換基はハロ及びメトキシから選択され：
ｉ．Ｒ２はフェニル又はヘテロアリールではなく、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ及び５員のヘテロアリール環から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換され；
ｉｉ．Ｙ及びＲ２は、組み合わさってメチルで任意に置換された３～８員のシクロアルキル環；又はＣＮで置換されたＣ３～１０アルキル基を形成せず
Ｂ．Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がフェニルであり、Ｒ１２の置換基が、Ｒ１１及びそれらが結合している原子と組み合わさって、６員のアリール若しくはヘテロアリール環Ｒ１２に縮合した５員若しくは６員の環を形成し、５員若しくは６員の環はＣ１～３アルキルで任意に置換される場合；
ｉ．Ｒ２はフェニル又はヘテロアリールではなく、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル及びＣ１～４アルコキシから選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意に置換され；
ｉｉ．Ｙ及びＲ２は、組み合わさってＣＮで置換されたＣ３～１０アルキルを形成せず；
Ｃ．Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がシクロヘキシルである場合：
Ｒ２は、１つ、２つ、又は３つの置換基で任意に置換されたフェニルではなく、置換基はハロ、メチル、メトキシ；非置換の５～８員のヘテロアリールから選択され；
Ｄ．Ｒ１がＯＨ及びフェニルから選択される単一の置換基で任意に置換されたＣ２～６アルキルである場合：
Ｒ２はフェニル又は５～１０員のヘテロアリールではなく、それらのいずれかは１つ又は２つの置換基で任意に置換され、置換基はハロ、メチル、トリフルオロメチル、Ｏ（Ｃ１～４アルキル）又は５員のヘテロアリール環から選択され；
Ｅ．Ｒ１が非置換の３～８員のシクロアルキル環である場合：
Ｒ２は、ハロ、ＯＨ、メチル、トリフルオロメチル、Ｏ（Ｃ１－４アルキル）又は５員のヘテロアリール環から選択される１つの置換基で任意に置換されたフェニルではなく；
Ｒ１、Ｘ５、Ｚ、Ｙ及びＲ２が一般式（Ｉ）又は一般式（Ｉｘ）について定義された通りである、一般式（ＩＢ）の化合物であるが、但し、
Ａ．Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり；Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２が非置換、又はハロ及びメトキシから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換されたフェニルである場合：
Ｒ２は、１つのハロ置換基で任意に置換されたフェニルではなく；
Ｂ．Ｒ１がフェニルで任意に置換されたＣ２～６アルキルである場合、
Ｒ２は、ハロ、メトキシ、及び５員のヘテロアリール基から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたフェニル、チエニル又はナフチルではなく；

Ｒ１、Ｘ５、Ｚ、Ｙ及びＲ２が一般式（Ｉ）又は一般式（Ｉｘ）について定義された通りである、一般式（ＩＣ）の化合物であるが、但し、
Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である場合、Ｒ１１がＨ又はメチルであり、Ｒ１２が上記で定義されたように任意に置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、上記で定義されたように任意に置換されたアリール又はヘテロアリールではなく；
Ｒ１、Ｘ５、Ｚ、Ｙ及びＲ２が一般式（Ｉ）又は一般式（Ｉｘ）について定義された通りである、一般式（ＩＣ）の化合物であるが、但し、
Ａ．Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり；Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２が非置換、又はハロ及びメトキシから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換されたフェニルである場合：
ｉ．Ｒ２はフェニル又はヘテロアリールではなく、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ及び５員のヘテロアリール基から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換され；
ｉｉ．Ｙ及びＲ２は、組み合わさってハロ及びＯＨから選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ３～１０アルキル基を形成せず、
Ｂ．Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり；Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２はフェニルであり、Ｒ１２の置換基は、Ｒ１１及びそれらが結合している原子と組み合わさって、６員のアリール若しくはヘテロアリール環Ｒ１２に縮合した５員若しくは６員の環を形成し、５員若しくは６員の環はＣ１～３アルキルで任意に置換され；
Ｙ及びＲ２は、組み合わさって１つ以上のハロ置換基で置換されたＣ３～１０アルキルを形成せず；
一般式（ＩＤ）の化合物；並びに
Ｒ１、Ｘ５、Ｚ、Ｙ及びＲ２が一般式（Ｉ）又は一般式（Ｉｘ）について定義された通りである、一般式（ＩＥ）の化合物であるが、但し、
ｉ．Ｒ２はフェニル又はヘテロアリールではなく、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ及び５員のヘテロアリール基から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意に置換され；
ｉｉ．Ｙ及びＲ２は、組み合わさって非置換の３～８員のシクロアルキル環；又はハロ及びＯＨから選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ３～１０アルキル基を形成しない。
一般式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）及び（ＩＤ）の化合物、特に一般式（ＩＡ）、（ＩＢ）及び（ＩＣ）の化合物、より具体的には一般式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物がより適切である。
一般式（ＩＡ）の化合物が特に適している。
適切には、一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）及び（ＩＥ）の化合物において、Ｘ５はＣＨである。
本発明のいくつかの化合物では、窒素原子が中央環に連結し、Ｃ（Ｏ）がＹに連結するように、Ｚは－ＮＨＣ（Ｏ）－である。
本発明の他の化合物では、－Ｃ（Ｏ）が中央環に連結し、窒素原子がＹに連結するように、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。
本発明のいくつかのより適切な化合物において、Ｙは－ＣＨ２－である。
本発明のいくつかの適切な化合物、特に一般式（ＩＡ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）及び（ＩＥ）の化合物において、Ｒ１はＯＲ５である。これらの化合物において、Ｒ５は、適切には、非置換の５又は６員のヘテロシクリル基、特に含酸素ヘテロシクリル基であり、適切には、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロフラン基、特にテトラヒドロフラン、例えばテトラヒドロフラン－３－イルである。
本発明の他の適切な化合物において、Ｒ１は、ＣＨ（Ｒ７）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。そのような化合物において、より適切な基Ｒ７には、メトキシで置換されたＨ、フェニル及びＣ１～３アルキル、特にＨ、フェニル又はＣＨ２ＯＣＨ３が含まれる。
Ｒ８が、適切にはＨ、メチル又はＯＨ若しくはＯＣＨ３で任意に置換されたエチルである。Ｒ８の具体例として、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ２ＯＨが挙げられる。
Ｒ９は、適切には１つ以上のハロ置換基で任意に置換されたＣ２～４アルキルである。より適切には、Ｒ９は、ｉ－プロピル又はｔ－ブチル等のＣ２～４分岐アルキル基、又は２，２，２－トリフルオロエチル等のＣ２～４ハロアルキル基である。
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している原子と共に組み合わさって、更なるヘテロ原子を任意に含む５員又は６員の複素環を形成し得る。この場合、５員又は６員の複素環は、Ｒ８に結合した窒素原子のみを含む複素環、又はＲ８に結合した窒素原子と１つのさらなるヘテロ原子、例えば窒素又は酸素原子を含む複素環であり得る。このように形成された環は、Ｃ１～３アルキル、特にメチル又はエチルで置換され得るが、より適切には非置換である。そのような環の例として、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリン、特にピロリジン及びモルホリンが挙げられる。
本発明のさらに他の適切な化合物において、Ｒ１は、ＣＨ（Ｒ７）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）である。これらの化合物において、より適切なＲ７、Ｒ８及びＲ９部分は、Ｒ１がＣＨ（Ｒ７）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である化合物について上記で定義された通りである。上記のように、Ｒ１０はＨ又はメチルである。
本発明のさらなる化合物において、Ｒ１は、ＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である。
いくつかのそのような化合物において、Ｒ１２は、ＯＨで任意に置換された５員又は６員の炭素環式又は含酸素複素環式環である。
これらの化合物において、Ｒ１１は、適切にはＨ又はメチルであり、より適切にはＨである。
Ｒ１２は、より適切には、シクロペンチル若しくはシクロヘキシル、又は含酸素５若しくは６員の複素環であり、任意に更なるヘテロ原子を含み、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン又はモルホリニルである。さらにより適切には、Ｒ１２は、シクロペンチル、シクロヘキシルテトラヒドロフランリル又はテトラヒドロピラニルである。
上で論じたように、Ｒ１２はＯＨで任意に置換されている。典型的には、Ｒ１２は非置換であるか、単一のＯＨ置換基を持つ。Ｒ１２が単一のＯＨ置換基を持つ場合、それはＣＨ（Ｒ１１）に結合している環原子にある可能性がある。
Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である他の化合物では、Ｒ１２は６員のアリール又はヘテロアリール環であり、当該アリール又はヘテロアリール環は、ＯＨ、メトキシ、クロロ、フルオロ、ハロ又はＯＨで任意に置換されたＣ１～６アルキル、並びにＣ１～４アルキル及びハロから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された５員のヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている。
これらの化合物においてより適切には、Ｒ１１は、Ｈ、メチル又はメトキシ、特にＨである。
より適切には、Ｒ１２は、フェニル又はピリジル、例えば、ピリジン－３－イルから選択され、適切に非置換であるか、又はＯＨ、メトキシ、フルオロ、クロロ及びＯＨで任意に置換されたＣ１～４アルキル；さらにより適切には、フェニル又はピリジル基から選択される１つ以上の置換基、適切には１つ、２つ又は３つの置換基で置換され、Ｒ１２は、非置換であるか、ＯＨで任意に置換されたＯＨ、メトキシ、フルオロ、クロロ及びＣ３～４アルキルから選択される１、２又は３つの置換基で置換されている。
いくつかのそのような化合物では、Ｒ１２は非置換フェニルである。あるいは、Ｒ１２は、フェニル環の２、３、又は４位に単一のＯＨ又はメトキシ置換基を持つフェニルである。さらなる代替として、Ｒ１２は、ＯＨ及びメトキシ、特にＯＨから選択される第１の置換基、並びにハロゲン、ＣＮ、又はハロ、ＯＨ若しくはＣＮで任意に置換されたＣ１～４アルキルから選択される１つ又は２つのさらなる置換基を有するフェニルであり得る。
いくつかの特に適切な化合物において、Ｒ１２は、ＯＨ及びメトキシ、特にＯＨから選択される第１の置換基；フルオロ及びクロロから選択される第２の置換基で置換されたフェニルである。この場合、第１の置換基は２位にあり得、第２の置換基は３、４、５又は６位にあり得る。さらにより適切には、Ｒ１２は、２位にＯＨ置換基を有し、３位、４位、５位又は６位にフルオロを有するフェニルである。
代替の特に適切な化合物では、Ｒ１２は、ＯＨ及びメトキシ、特にＯＨから選択される第１の置換基と；フルオロ及びクロロから選択される第２の置換基と；ＯＨ又はＣＮで任意に置換されたＣ１～４アルキルであるが、特に単一のＯＨ置換基を有するＣ３～４アルキルから選択される第３の置換基とを有するフェニルである。より適切には、Ｒ１２は、ＯＨである第１の置換基と、フルオロである第２の置換基と、ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ及び－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨから選択される第３の置換基とを有するフェニルである。いくつかの例では、第３の置換基は４位にあり、フルオロ置換基は２位にあり、ＯＨは５位にある。
さらなる代替化合物では、Ｒ１２は、ＯＨ及びメトキシ、特にＯＨから選択される第１の置換基と；
ハロ、ＯＨ及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキル；並びに
３～６員のシクロアルキル又はヘテロシクリルであって、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、並びにハロ、ＯＨ及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された当該シクロアルキル又はヘテロシクリル基、から選択される第２の置換基とで置換されたフェニルである。
この場合、より適切には、フェニル基Ｒ１２はまた、クロロ及びフルオロ、特にフルオロから選択される第３の置換基で置換されている。
他のそのような化合物において、Ｒ１２は、１つ以上のＣ１～４アルキル基、特に１つ又は２つのそのような基、適切には１つ又は２つのメチル基で任意に置換された５員のヘテロアリール環で置換されたフェニルである。適切な５員のヘテロアリール基として、ピロール、オキサゾール、チアゾール及びイミダゾール等の窒素含有ヘテロアリール基が挙げられる。
他のそのような化合物では、Ｒ１２は非置換ピリジル、典型的には非置換ピリジン－３－イルである。あるいは、Ｒ１２は、ＣＨ（Ｒ１１）に結合した原子に隣接する環位置に、ＯＨ、メトキシ、フルオロ及びクロロから選択される単一の置換基を有するピリジルである。Ｒ１２がピリジン－３－イルである場合、置換基は２位にあってもよい。あるいは、Ｒ２は、ハロ、ＯＨ、及びＯＨで任意に置換されたＣ１～４アルキルから選択される１つ～３つの置換基を有するピリジルであり、例えば、任意に、単一のＯＨ置換基、並びにＯＨ及びハロから選択される１つ又は２つのさらなる置換基を有するＣ３～４アルキル基から選択される置換基を有するピリジルである。
Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、Ｒ１２が６員のアリール又はヘテロアリール環であり、Ｒ１２の置換基がＲ１１と組み合わさって、６員のアリール又はヘテロアリール環Ｒ１２に縮合した５員又は６員の環を形成する場合、縮合５又は６員の環は、基ＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）が、例えば、ベンゾフラン、インドリン又はインダン、特にジヒドロベンゾフランであるように適切に飽和されている。
上記のように、Ｒ１は、フェニル、ＯＲ１５及びＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ２～６アルキルであり得る。このタイプのより適切な化合物では、Ｒ１は、フェニル、ＯＲ１５及びＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ２～３アルキルであり、各Ｒ１５及びＲ１６は独立して上記で定義されているが、特にＨ又はメチルである。
適切には、アルキル基Ｒ１は、非置換であるか、又はフェニル及びＯＲ１５から選択される１つ以上の置換基、典型的には単一の置換基で置換され、１５は上記で定義された通りであるが、より適切にはＨ又はメチルである。
あるいは、Ｒ１は、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、並びにハロ及びＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１～４アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された３～８員のシクロアルキル環であり得る。この場合、より適切には、Ｒ１は、３～６員の環、又はさらにより適切には、上記のように、１つ以上の置換基、例えば１つ又は２つの置換基、特に１つの置換基で任意に置換された３～４員の環である。Ｒ１２シクロアルキル基である場合に特に適切な置換基として、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキル、さらにより適切にはＣ１～２アルキル及びＣ１～２ハロアルキル、例えばメチル及びトリフルオロメチルが挙げられる。
本発明のいくつかの適切な化合物において、Ｒ２は、上記で定義されたように任意に置換された３～１０員の炭素環系である。
このタイプのいくつかの化合物では、Ｒ２は、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ－［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ－［２．２．２］オクタニル又はアダマンチル、特にビシクロ－［２．２．１］ヘプタニル又はアダマンチル等の架橋炭素環系である。Ｒ２がアダマンチルである化合物が特に適している。適切には、Ｒ２が架橋炭素環系である場合、それは非置換である。
このタイプの他の化合物では、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される炭素環系であり、これらのいずれも、上記で定義されたように非置換又は置換であり得る。このようなＲ２基のより適切な置換基として、ＯＨ、フルオロ、Ｃ１～６アルキル、Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、及びＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキル、特にＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｏ（Ｃ１～４アルキル）及びＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、例えば、ＯＨ、メチル、メトキシ及びＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル。
適切には、Ｒ２が上記のような炭素環系である場合、それは非置換であるか、又は上記で定義された単一の置換基で置換されている。置換基は、部分Ｙに連結している炭素原子に適切に配置されている。
より適切には、Ｒ２は、非置換のシクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル環、特に非置換のシクロヘプチルである。
代替のより適切な化合物では、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されたシクロプロピル又はシクロブチル環である。さらにより適切には、この場合、Ｒ２は、Ｃ１～２ハロアルキルで置換されたシクロプロピルであり、特に、単一のトリフルオロメチル置換基で置換されたシクロプロピルである。この場合、トリフルオロメチルは、シクロプロピル環の１位、すなわち、シクロプロピル基が分子の残りの部分に結合している原子に結合することができる。
本発明の他の化合物において、Ｒ２は、６～１０員のアリール又は５～１０員のヘテロアリール環系であり、上記で定義されたように任意に置換されている。この場合、より適切には、Ｒ２は、フェニル、又はフルオロ、クロロ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル（ＯＨ及びハロから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される）、Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、及びＯ（Ｃ１～６ハロアルキル）、さらにより適切には、フルオロ、クロロ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、ＯＨで置換されたＣ１～４アルキル、及びＯ（Ｃ１～４アルキル）；特に、フルオロ、クロロ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ及びメトキシで置換されたＣ１～４アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される５員若しくは６員のヘテロアリール環である。
本発明のさらに他の化合物において、Ｙ及びＲ２は共に、上記で定義されたように置換されたＣ３～１０アルキル基を形成する。場合によっては、これは、分枝状のＣ５～１０アルキル基であり得、より適切には、以下の形態の分枝状アルキル基であり得る：
ＣＨ２Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）（Ｒ２３）、ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）（Ｒ２３）又はＣ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）（Ｒ２３）（式中、各Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３はＣ１～４アルキルであるが、但し、Ｙ－Ｒ２部分の炭素原子の総数が１０未満であり、少なくとも１つの炭素原子がハロ、ＯＨ及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
本発明の他のより適切な化合物において、Ｙ及びＲ２は共に、上記のように１つ以上の置換基で置換されたＣ２～６アルキル基を形成する。より適切には、Ｃ２～６アルキル基は、１つ以上のハロ置換基で置換されている。このタイプの化合物においてさらにより適切には、Ｙ及びＲ２は共に、上記の１つ以上の置換基によって置換されたＣ３～４アルキル基を形成するが、より適切には、１つ以上のハロ置換基、特に１つ以上のフルオロ置換基で置換される。このようなＹ－Ｒ２基の例は－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＦ３。
本発明のさらにより適切な化合物において、Ｙ及びＲ２は共に、上記のように１つ以上の置換基で任意に置換された３～６員の炭素環を形成する。より適切には、Ｙ及びＲ２は共に、上記のように任意に置換された、より適切には、ハロ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基、特に単一のＣ１～２ハロアルキル置換基（トリフルオロメチル等）で置換されたシクロプロピル又はシクロブチル環を形成する。この場合、トリフルオロメチルは、シクロプロピル環の１位、すなわち、シクロプロピル基が分子の残りの部分に結合している原子に結合することができる。
本発明のさらに他の化合物において、Ｙ及びＲ２は共に基－ＣＨ２－Ｃ（Ｒ１７）（Ｒ１８）－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１９）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０を形成し、各Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、上記で定義された通りである。
この場合、より適切には、各Ｒ１８及びＲ１９は、独立してＨ又はメチル、特にメチルであるか、又はＲ１８及びＲ１９は、それらが結合している原子と組み合わさって、６員の複素環を形成し；Ｒ２０は、Ｃ１～６アルキル、例えば、ｉ－プロピル、ｓ－ブチル又はｔ－－ブチルである。
適合性がある場合、式（Ｉ）の化合物についての上記の実施形態及び選好は、式（Ｉｘ）の化合物にも及ぶ。
一般式（Ｉ）の新規化合物の特定の例には、以下が含まれる：
２－（１－アダマンチル）－Ｎ－［２－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物１）；
２－（１－アダマンチル）－Ｎ－［２－（テトラヒドロピラン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物１．１）；
２－（２－アダマンチル）－Ｎ－（２－ベンジル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）（化合物２）；
２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－（２－フェニルエチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物２．１）；
２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［メトキシ（フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物２．２）；
２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（２－メトキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物２．３）；
２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（Ｒ）－メチルアミノ（フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物３）；
２－（１－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（２－クロロ－３－ピリジル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物４）；
２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（２－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物５）；
２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物５．１）；
２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物５．２）；
Ｎ－［［５－［［２－（１－アダマンチル）アセチル］アミノ］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］メチル］カルバミン酸２，２，２－トリフルオロエチル（化合物６）；
２－（１－アダマンチル）－Ｎ－［２－［［３－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）フェニル］メチル］－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物７）；
Ｎ－［［５－［［２－（２－アダマンチル）アセチル］アミノ］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物８）；
２－（２－アダマンチル）－Ｎ－（２－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）アセトアミド（化合物９）；
Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（２－ヒドロキシフェニル）メチル］－１，３－ベンゾキサゾール－５－カルボキサミド（化合物１０）；
２－（１－アダマンチル）－Ｎ－［３－アミノ－２－［（２－ヒドロキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］アセトアミド（化合物１１）；
２－シクロヘキシル－Ｎ－（２－イソプロピル－１，３－ベンゾキサゾール－５－イル）アセトアミド（化合物１２）；
Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（２－ヒドロキシフェニル）メチル］インダゾール－６－カルボキサミド（化合物１３）；
２－（１－アダマンチル）－Ｎ－（２－ベンジル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（化合物１４）；
２－ベンジル－Ｎ－（シクロヘプチルメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド（化合物１５）；
２－（１－アダマンチル）－Ｎ－（２－ベンジルインダゾール－６－イル）アセトアミド（化合物１６）；
２－（１－アダマンチル）－Ｎ－（２－ベンジル－３－メチル－インダゾール－６－イル）アセトアミド（化合物１７）；
Ｎ－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）－２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）アセトアミド（化合物１８）；
Ｎ－［３－［（２－ベンジル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボニル）アミノ］－２，２－ジメチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１９）；
２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物２０）；
２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物２１）；
２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物２１．１）；
２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物２１．２）；
２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１，３－ベンゾキサゾール－５－カルボキサミド（化合物２１．３）；
２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル］－１，３－ベンゾキサゾール－５－カルボキサミド（化合物２１．４）；
２－［２－フルオロ－５－ヒドロキシ－４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］－Ｎ－［２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物２２）；
２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－Ｎ－［２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物２３）；
２－ベンジル－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物２４）；
２－ベンジル－Ｎ－（シクロペンチルメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物２４．１）；
２－ベンジル－Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物２４．２）；
Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（２－フルオロ－６－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物２５）；
Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物２５．１）；
Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物２５．２）；
Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（２－ヒドロキシ フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物２５．３）；
Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物２５．４）；
Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（３－ヒドロキシ フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物２５．５）；
２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－Ｎ－［２－（２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物２６）；
Ｎ－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）－２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）アセトアミド（化合物２７）；
Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－（１－メチルシクロブチル）－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物２８）；
２－［［２－フルオロ－５－ヒドロキシ－４－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）フェニル］メチル］－Ｎ－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物２９）；
２－［［２－フルオロ－５－ヒドロキシ－４－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）フェニル］メチル］－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物２９．１）；
Ｎ－［［２－フルオロ－５－ヒドロキシ－４－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）フェニル］メチル］－２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物３０）；
２－［［２－フルオロ－５－ヒドロキシ－４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］メチル］－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物３１）；
２－［［２－フルオロ－５－ヒドロキシ－４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物３１．１）；
２－［［５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）フェニル］メチル］－Ｎ－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物３２）；
２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド（化合物３３）；
並びに上記の塩及び溶媒和物。
一般式（ＩＡ）の化合物は、一般式（ＩＩ）：
Figure 2022535980000008
（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ３１はＯＨ又はハロ、例えばクロロである）の化合物を、
一般式（ＩＩＩ）
Figure 2022535980000009
（式中、Ｘ５、Ｚ、Ｙ及びＲ２は一般式（Ｉ）について定義された通りである）の化合物と反応させることによって調整され得る。
適切には、反応は、カップリング試薬の存在下で、塩基性条件下で、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）等のアミンの存在下で、及びＤＭＦ等の有機溶媒中で行われる。
適切なカップリング試として、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）カルボジイミド（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）等）、及びトリアゾール（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）又はヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等）が挙げられる。適切には、反応は、塩基性条件下で、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等のアミンの存在下で、及びＤＭＦ等の有機溶媒中で行われる。
一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物間の反応を、単一の工程で、又は代替的に２つの工程で実施することができる。２段階の反応では、第１の段階で一般式（ＩＶ）
Figure 2022535980000010
（式中、Ｒ１、Ｘ５、Ｚ、Ｙ及びＲ２は、一般式（Ｉ）について定義された通りである）の中間体が生成される。
一般式（ＩＶ）の中間体を単離し、次にさらに反応させて、一般式（Ｉ）の必要な生成物を生成することができる。試薬は、単一工程反応について上記した通りであるが、一般式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ３１はハロ、特にクロロであることが好ましい。
一般式（ＩＩ）の化合物は、容易に入手可能であるか、又は既知の方法によって合成することができる。例えば、Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である場合、Ｒ１１が上記で定義された通りであり、Ｒ１２が（Ｒ３０）ｍで置換された６員のアリール又はヘテロアリール環であり、各Ｒ３０が独立してＯＨ、メトキシ、クロロ、フルオロ、ハロ及びＯから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルであるか、又はＣ１～４アルキル及びハロから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された５員のヘテロアリール基であり；ｍは０、１、２、３、４、又は５である。一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩ）の他の化合物に変換することができる。例えば、フルオロ及びメトキシ置換基を有する一般式（ＩＩ）の化合物は、以下の実施例２１に示されるようにアルキル化することができる。
場合によっては、一般式（ＩＩ）の化合物のＲ１基を保護し、一般式（ＩＩＩ）の化合物との反応後に保護基を除去することができる。例えば、Ｒ１基が、ＯＨ又はＯＨで置換されたアルキルで置換された芳香環を含む場合、保護が必要となる場合がある。このような場合の保護基の使用例を以下の例に示し、Ｒ１基はＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２はＯＨ及び－Ｃ（ＣＨ２）２－ＣＨ２ＯＨで置換されたフェニルである。この場合、一般式（ＩＩ）の化合物では、ＯＨ基はラクトンとして保護されており、水素化ホウ素ナトリウムや水素化ホウ素等の還元剤で処理することにより開環し、必要なＲ１２基を得ることができる。
Ｒ３１がＯＨである一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（Ｖ）
Figure 2022535980000011
（式中、Ｒ１は上記で定義された通りであり、Ｒ３２はＣ１～６アルキル又はベンジルである）
の化合物の加水分解によって調製することができる。
加水分解は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、極性溶媒、典型的にはメタノール又はエタノール等のアルコール溶媒と水の混合物中の水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムを使用する塩基加水分解であり得る。
Ｒ１がＲ３０でベンジル置換されている一般式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ３０は、Ｃ１～４アルキル及びハロから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている５員のヘテロアリール基である化合物は、一般式（ＶＩ）：
Figure 2022535980000012
（式中、Ｒ３０は、Ｃ１～４アルキル及びハロから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された５員のヘテロアリール基である）の化合物を、
一般式（ＶＩＩ）：
Figure 2022535980000013
（式中、Ｒ３２は一般式（Ｖ）について定義された通りであり、Ｒ５５はハロ、特にブロモである）のハロフェニル酢酸エステルと反応させることによって調製することができる。
典型的には、反応は、リン酸三カリウム及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２）等のパラジウム触媒の存在下で、ジオキサン等の溶媒中及び不活性雰囲気、通常は窒素雰囲気下で行われる。反応温度は、適切には約８０～１２０℃、例えば約１００℃である。
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2022535980000014
（式中、Ｘ５、Ｚ、Ｙ及びＲ２は一般式（Ｉ）について定義された通りである）
の化合物を還元することによって合成することができる。
適切な還元方法には、例えば、パラジウム／炭素触媒上での接触水素化が含まれる。あるいは、還元剤は、例えば酸性条件下での亜鉛等の遷移金属であり得る。
Ｚが－ＮＨＣ（Ｏ）－である（すなわち、ＮＨがフェニル基に結合している）一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＸ）：
Figure 2022535980000015
（式中、Ｒ２は、一般式（Ｉ）について定義された通りである）の化合物を、一般式（Ｘ）：
Figure 2022535980000016
（式中、Ｘ５は、一般式（Ｉ）について定義された通りである）の化合物と反応させることによって調製することができる。
反応は、ＤＩＰＥＡ等のアミン及びカップリング試薬の存在下で実施することができる。適切なカップリング試薬は、一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物の反応について上で論じた通りである。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドは適切な溶媒である。
場合によっては、一般式（ＩＸ）の化合物のＲ２基の置換基が保護を必要とすることがある。例えば、以下の実施例２９に示されるように、Ｒ２が隣接する位置でＯＨ及び２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチルでフェニル置換されている場合、これはラクトンとして保護され得る。一般式（ＩＸ）（中間体Ｂ）のラクトン保護化合物の合成を以下に記載する。
一般式（ＩＸ）及び（Ｘ）の化合物は、容易に入手可能であるか、又は当業者に知られている方法によって調製することができる。
Ｘ５がＮでＺが－ＮＨＣ（Ｏ）－である化合物を製造するのに特に適した上記の方法の変形例では、一般式（ＩＸ）の化合物を塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応させ、続いて水酸化アンモニウムを使用して、一般式（ＸＩ）：
Figure 2022535980000017
（式中、Ｒ２は、一般式（Ｉ）について定義された通りである）の化合物を生成する。
一般式（ＸＩ）の化合物を、一般式（ＸＩＩ）：
Figure 2022535980000018
（式中、Ｘ５は一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ３３はＣ１～６アルキル又はベンジルであり、Ｒ３４はハロ、特にブロモである）の保護された化合物と反応させて；
一般式（ＶＩＩＩａ）：
Figure 2022535980000019
（式中、Ｘ５ Ｙ及びＲ２は一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ３３は一般式（ＸＩＩ）で定義された通りであり、Ｚは－ＮＨＣ（Ｏ）－（すなわち、ＮＨはフェニル基に結合している）である）
の保護された化合物を与える。
適切には、反応は、（１Ｒ、２Ｒ）－Ｎ、Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン等のアミン及びヨウ化銅等の銅触媒の存在下で実施される。
一般式（ＶＩＩＩａ）の化合物を脱保護して、上記で定義された一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。一般式（ＶＩＩＩａ）の化合物の脱保護は、塩酸等の酸で処理することによって達成することができる。
一般式（ＸＩＩ）の保護された化合物は、一般式（ＸＩＩＩ）：
Figure 2022535980000020
（式中、Ｘ５は一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ３４は一般式（ＸＩＩ）について定義された通りである）の化合物を、
一般式（ＸＩＶ）：
Figure 2022535980000021
（式中、Ｒ３３は、一般式（ＸＩＩ）について定義された通りである）の無水カルボン酸と
塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で反応させることによって調製することができる。
一般式（ＶＩＩＩａ）の化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物について上記のように還元して、一般式（ＩＩＩａ）：
Figure 2022535980000022
（式中、Ｘ５、Ｚ、Ｙ及びＲ２は一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ３３はＣ１～６アルキル又はベンジルである）
の化合物を得ることができる。
一般式（ＩＩＩａ）の化合物は、上記の反応条件を使用して一般式（ＩＩ）の化合物と反応させて、一般式（ＩＶａ）：
Figure 2022535980000023
（式中、Ｒ１、Ｘ５、Ｚ、Ｙ及びＲ２は、一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ３３は、一般式（ＩＩＩａ）について定義された通りである）
の保護された化合物を得ることができる。
一般式（ＩＶａ）の化合物を酸、例えばジオキサン中のＨＣｌで処理して保護基を除去し、一般式（ＩＶ）の化合物を生成することができ、これを上記のように反応させて一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
Ｚが－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である（すなわち、Ｃ（Ｏ）がフェニル基に結合している）一般式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＶ）：
Figure 2022535980000024
（式中、Ｘ５は、一般式（Ｉ）について定義された通りである）の化合物を、
一般式（ＸＶＩ）：
Ｒ２－Ｙ－ＮＨ２ （ＸＶＩ）
（式中、Ｒ２及びＹは、一般式（Ｉ）について定義された通りである）の化合物と反応させることによって調製することができる。
反応は、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ等のアミン及びカップリング試薬の存在下で実施することができる。適切なカップリング試薬は、一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物の反応について上で論じた通りである。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドは適切な溶媒である。
一般式（ＸＶ）及び（ＸＶＩ）の化合物は、既知であり、容易に入手可能であるか、又は既知の方法によって調製することができる。
Ｚが－ＮＨＣ（Ｏ）－である（すなわち、ＮＨがベンズイミダゾールに結合している）式（ＩＡ）の化合物は、上記で定義された一般式（ＩＸ）の化合物を一般式（ＸＶＩＩ）：
Figure 2022535980000025
（式中、Ｒ１及びＸ５は一般式（Ｉ）について定義された通りである）化合物と反応させることによって調製することもできる。
反応は、ＤＩＰＥＡ等のアミン及びカップリング試薬の存在下で実施することができる。適切なカップリング試薬は、一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物の反応について上で論じた通りである。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドは適切な溶媒である。
一般式（ＸＶＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＶＩＩＩ）：
Figure 2022535980000026
（式中、Ｒ１及びＸ５は一般式（Ｉ）について定義された通りである）の化合物の還元によって調製することができる。
適切には、還元は、パラジウム又は白金触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃ触媒上での接触水素化によって実施される。
一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、上記で定義された一般式（ＩＩ）の化合物を一般式（ＸＩＸ）：
Figure 2022535980000027
（式中、Ｘ５は、一般式（Ｉ）について定義された通りである）の化合物と反応させることによって調製することができる。
反応は、ＤＩＰＥＡ等のアミン及びカップリング試薬の存在下で実施することができる。適切なカップリング試薬は、一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物の反応について上で論じた通りである。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドは適切な溶媒である。ＨＡＴＵを、一般式（ＩＩ）と（ＸＩＸ）の化合物間の反応のカップリング剤として使用することができる。
Ｒ１がＯＲ５である一般式（ＩＡ）の化合物である一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＸＸ）：
Figure 2022535980000028
（式中、Ｒ５、Ｘ５、Ｚ、Ｙ及びＲ２は、一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ３５は、保護基、適切には、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２Ｓｉ（Ｒ３６）３等のシリル保護基であり、各Ｒ３６は、独立してＣ１～６アルキル又はフェニルである）の化合物を、例えば、トリフルオロ酢酸等の強酸、又はフッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ化物源のいずれかと反応させることにより、脱保護することによって調製することができる。
一般式（ＸＸ）の化合物は、一般式（ＸＸＩ）：
Figure 2022535980000029
（式中、Ｘ５、Ｚ、Ｙ及びＲ２は、一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ３５は、一般式（ＸＸ）について定義された通りであり、Ｒ３７は、ハロ、特にクロロである）の化合物を、
一般式（ＸＸＩＩ）の化合物：
Ｒ５－ＯＨ （ＸＸＩＩ）
（式中、Ｒ５は、一般式（Ｉ）について定義された通りである）の化合物と、
強塩基、例えば水素化ナトリウム等の金属水素化物の存在下で反応させることにより調製することができる。
適切には、一般式（ＸＸＩ）及び（ＸＸＩＩ）の化合物の反応、並びに一般式（Ｉ）の化合物を与えるための脱保護は、単一の工程で実施される。
一般式（ＸＸＩＩ）の化合物は、既知であり、容易に入手可能であるか、又は既知の方法によって調製することができる。
一般式（ＸＸＩ）の化合物は、一般式（ＸＸＩＩＩ）：
Figure 2022535980000030
（式中、Ｘ５、Ｚ、Ｙ及びＲ２は、一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ３７は、一般式（ＸＸＩ）について定義された通りである）の化合物から；
一般式（ＸＸＩＶ）：
Ｒ３５－Ｒ３８ （ＸＸＩＶ）
（式中、Ｒ３５は一般式（ＸＸ）について定義された通りであり、Ｒ３８はハロ、特にクロロ又はブロモである）の化合物と反応させることにより、調製することができる
一般式（ＸＸＩＶ）の化合物は、既知であり、容易に入手可能であるか、又は既知の方法によって調製することができる。
Ｚが－ＮＨＣ（Ｏ）－である（すなわち、ＮＨがフェニル基に結合している）一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＸＶ）：
Figure 2022535980000031
（式中、Ｘ５は一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ３７は一般式（ＸＸＩ）について定義された通りである）の化合物を、
一般式（ＸＸＶＩ）：
Figure 2022535980000032
（式中、Ｒ２は一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ３９はハロ、特にクロロである）の化合物と反応させることにより調製することができる。
適切には、反応は、ジクロロメタン等の極性有機溶媒中のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等の塩基の存在下で実施される。
一般式（ＸＸＶＩ）の化合物は、塩化チオニル等のハロゲン化剤との反応により、上記で定義された一般式（ＩＸ）の化合物から調製することができる。
一般式（ＸＸＶ）の化合物は、一般式（ＸＸＶＩＩ）：
Figure 2022535980000033
（式中、Ｘ５は一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ３７は一般式（ＸＸＩ）について定義された通りである）の化合物を、
典型的には、鉄及び塩化アンモニウムを使用した還元によって還元することで調製することができる。
一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は既知であり、容易に入手可能であるか、又は当業者に知られている方法によって調製することができる。
Ｚが－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である（すなわち、Ｃ（Ｏ）がフェニル基に結合している）一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、Ｚが－ＮＨＣ（Ｏ）－である（すなわち、ＮＨはベンズイミダゾール基に結合している）一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物に関する上記の方法と、Ｚが－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である一般式（ＩＩＩ）の化合物の方法（一般式（ＸＶ）の化合物からの調製）の組合せを使用して調製することができる。
Ｚが－ＮＨＣ（Ｏ）－である（すなわち、ＮＨがフェニル基に結合している）一般式（ＩＡ）の化合物を調製するための代替方法は、上記で定義された一般式（ＸＶＩＩ）の化合物の上記で定義された一般式（ＸＸＶＩ）の化合物との反応によるものである。
適切には、反応は、ＤＩＰＥＡ等のアミン及びカップリング試薬の存在下で行われる。適切なカップリング剤は、一般式（ＩＩ）及び一般式（ＩＩＩ）の化合物の反応について上で論じた通りである。適切な溶媒として、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性有機溶媒が挙げられる。
一般式（ＸＸＸ）の化合物は、一般式（ＸＸＸＩ）：
Figure 2022535980000034
（式中、Ｒ１及びＸ５は一般式（Ｉ）について定義された通りである）の化合物を還元することにより調製することができる。
適切な還元方法として、典型的にはパラジウム／炭素触媒を使用する触媒水素化が挙げられ、反応は極性有機溶媒、典型的にはエタノール等のアルコール溶媒中で行われる。
一般式（ＸＸＸＩ）の化合物は、上記で定義された一般式（ＩＩ）の化合物、特にＲ３１がＯＨである一般式（ＩＩ）の化合物を、上記で定義された一般式（ＸＩＸ）の化合物と反応させることにより調製することができる。
適切には、反応は、ＤＩＰＥＡ等のアミン及びカップリング試薬の存在下で行われる。適切なカップリング剤は、一般式（ＩＩ）及び一般式（ＩＩＩ）の化合物の反応について上で論じた通りである。適切な溶媒として、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性有機溶媒が挙げられる。
Ｚが－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（すなわち、－Ｃ（Ｏ）がベンズイミダゾール基に結合している）である一般式（ＩＡ）の化合物を調製する代替の方法は、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）：
Figure 2022535980000035
（式中、Ｒ１及びＸ５は一般式（Ｉ）について定義された通りである）の化合物を、
上記で定義された一般式（ＸＶＩ）の化合物と反応させることによるものである。
反応は、ＤＩＰＥＡ等のアミン及びカップリング試薬の存在下で実施することができる。適切なカップリング試薬は、一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物の反応について上で論じた通りである。例えば、ＨＡＴＵを使用することができる。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドは適切な溶媒である。
一般式（ＸＸＸＩＩＩ）のカルボン酸は、一般式（ＸＸＸＩＩＩａ）：
Figure 2022535980000036
（式中、Ｒ１及びＸ５は一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ４０はＣ１～６アルキル又はベンジルである）
のエステルの加水分解によって調製することができる。
典型的には、加水分解はアルカリ加水分解であり、水性溶媒、適切には水とアルコール又はＴＨＦとアルコールの混合物を含む溶媒中で、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウム等の塩基を使用して行われ、適切なアルコールとして、メタノール及びエタノールが挙げられる。
一般式（ＸＸＸＩＩＩａ）の化合物は、上記で定義された一般式（ＩＩ）の化合物を一般式（ＸＸＸＩＶ）：
Figure 2022535980000037
（式中、Ｘ５は一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ４０は一般式（ＸＸＸＩＩＩａ）について定義された通りである）の化合物と反応させることにより調製することができる。
反応は、ＤＩＰＥＡ等のアミン及びカップリング試薬の存在下で実施することができる。適切なカップリング試薬は、一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物の反応について上で論じた通りである。例えば、ＨＡＴＵを使用することができる。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドは適切な溶媒である。
一般式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は既知であり、市販されているか、又は当業者によく知られている方法によって、例えば、一般式（ＸＶ）の化合物の加水分解によって調製することができる。
Ｚが－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（すなわち、中央環系に結合したＣ（Ｏ））である一般式（ＩＣ）の化合物は、一般式（ＸＸＸＶ）：
Figure 2022535980000038
（式中、Ｒ１及びＸ５は一般式（Ｉ）について定義された通りである）の化合物を、
上記で定義された一般式（ＸＶＩ）の化合物と反応させることにより調製することができる。
適切には、反応は、ＤＩＰＥＡ等のアミン及びカップリング試薬の存在下で行われる。適切なカップリング剤は、一般式（ＩＩ）及び一般式（ＩＩＩ）の化合物の反応について上で論じた通りである。適切な溶媒として、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性有機溶媒が挙げられる。
一般式（ＸＸＸＶ）の化合物は、一般式（ＸＸＸＶＩ）：
Figure 2022535980000039
（式中、Ｒ１及びＸ５は一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ４０は一般式（ＸＸＸＩＩＩａ）について定義された通りである）の化合物の加水分解により調製することができる。
典型的には、加水分解はアルカリ加水分解であり、水性溶媒、適切には水とアルコール（メタノール又はエタノール等）の混合物を含む溶媒中で、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウム等の塩基を使用して行われる。
一般式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、上記で定義された一般式（ＩＩ）の化合物を一般式（ＸＸＸＶＩＩ）：
Figure 2022535980000040
（式中、Ｒ１及びＸ５は一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ４０
は、一般式（ＸＸＸＩＩＩａ）について定義された通りである）の化合物と反応させることにより調製することができる。
適切には、反応は、ＤＩＰＥＡ等のアミン及びカップリング試薬の存在下で行われる。適切なカップリング剤は、一般式（ＩＩ）及び一般式（ＩＩＩ）の化合物の反応について上で論じた通りである。適切な溶媒として、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性有機溶媒が挙げられる。
一般式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、既知であり、容易に入手可能であるか、又は既知の方法によって調製することができる。
Ｚが－ＮＨＣ（Ｏ）－（すなわち、中央環系に結合したＮＨ）である一般式（ＩＣ）の化合物は、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）：
Figure 2022535980000041
（式中、Ｒ１及びＸ５は一般式（Ｉ）について定義された通りである）の化合物を、
上記で定義された一般式（ＸＸＶＩ）の化合物と反応させることによって調製することができる。
適切には、反応は、ＤＩＰＥＡ等のアミン及びカップリング試薬の存在下で行われる。適切なカップリング剤は、一般式（ＩＩ）及び一般式（ＩＩＩ）の化合物の反応について上で論じた通りである。適切な溶媒として、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性有機溶媒が挙げられる。
一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、既知であり、容易に入手可能であるか、又は既知の方法によって調製することができる。
Ｚが－ＮＨＣ（Ｏ）－である（すなわち、中央環系に結合したＮＨ）一般式（ＩＢ）の化合物は、上記で定義された一般式（ＩＸ）の化合物を一般式（ＸＬ）：
Figure 2022535980000042
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＸ５は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りである）の化合物と反応させることにより調製することができる。
適切には、反応は、ＤＩＰＥＡ等のアミン及びカップリング試薬の存在下で行われる。適切なカップリング剤は、一般式（ＩＩ）及び一般式（ＩＩＩ）の化合物の反応について上で論じた通りである。適切な溶媒として、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性有機溶媒が挙げられる。
一般式（ＸＬ）の化合物は、一般式（ＸＬＩ）：
Figure 2022535980000043
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＸ５は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りである）の化合物を還元することにより調製することができる。
還元は、例えばパラジウム／炭素触媒を使用する接触水素化によって実施することができる。
Ｃ－Ｒ３がＣ－ＮＨ２で置き換えられた一般式（ＸＬＩ）の化合物は、一般式（ＸＬＩＩ）：
Figure 2022535980000044
（式中、Ｘ５は一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ４２はハロ、特にフルオロである）の化合物を
一般式（ＸＬＩＩＩ）：
Figure 2022535980000045
（式中、Ｒ１は、一般式（Ｉ）について定義された通りである）の化合物と反応させることにより調製することができる。
適切には、反応は、例えばＤＩＰＥＡを使用して、ｔ－ブタノール等のアルコール溶媒中、塩基性条件下で実施される。
一般式（ＸＬＩＩ）及び（ＸＬＩＩＩ）の化合物は、既知であり、容易に入手可能であるか、又は既知の方法によって調製することができる。
或いは、Ｚが－ＮＨＣ（Ｏ）－（すなわち、中央環系に結合したＮＨ）である一般式（ＩＢ）の化合物は、一般式（ＸＬＶ）：
Figure 2022535980000046
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ５及びＹは、一般式（Ｉ）について定義された通りである）の化合物を、
一般式（ＸＬＶＩＩＩ）：
Ｒ１－Ｒ４３（ＸＬＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ４３はハロ、特にクロロ又はブロモである）の化合物と、
穏やかな塩基性条件下、例えば炭酸カリウムの存在下で反応させることにより、調製することができる。
一般式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物は、既知であり、容易に入手可能であるか、又は既知の方法によって調製することができる。
一般式（ＸＬＶ）の化合物は、上記で定義された一般式（ＩＸ）の化合物を一般式（ＸＬＶＩ）：
Figure 2022535980000047
（式中、Ｒ３及びＸ５は一般式（Ｉ）について定義された通りである）の化合物と反応させることにより調製することができる。
適切には、反応は、ＤＩＰＥＡ等のアミン及びカップリング試薬の存在下で行われる。適切なカップリング剤は、一般式（ＩＩ）及び一般式（ＩＩＩ）の化合物の反応について上で論じた通りである。適切な溶媒として、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性有機溶媒が挙げられる。
一般式（ＸＬＶＩ）の化合物は既知であり、容易に入手可能であるか、又は当業者に知られている方法によって合成することができる。
Ｚが－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（すなわち、中央環系に結合したＣ（Ｏ））である一般式（ＩＢ）の化合物は、一般式（ＸＬＶＩＩ）：
Figure 2022535980000048
（式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３及びＸ５は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りである）の化合物を、
上記で定義された一般式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物と反応させることにより調製することができる。
一般式（ＸＬＶＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＬＩＸ）：
Figure 2022535980000049
（式中、Ｒ３及びＸ５は一般式（Ｉ）について上記で定義された通りである）の化合物を、
上記で定義された一般式（ＸＶＩ）の化合物と反応させることにより調製することができる。
適切には、反応は、ＤＩＰＥＡ等のアミン及びカップリング試薬の存在下で行われる。適切なカップリング剤は、一般式（ＩＩ）及び一般式（ＩＩＩ）の化合物の反応について上で論じた通りである。適切な溶媒として、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性有機溶媒が挙げられる。
一般式（ＸＬＩＸ）の化合物は、既知であり、容易に入手可能であるか、又は既知の方法によって調製することができる。
式（ＩＢ）の化合物が、Ｒ３ａ及びＲ３ｂのいずれか又は両方がＨであるＲ３置換基Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）を有する場合、合成中にアミン基を保護する必要がある可能性がある。例えば、Ｒ３がＮＨ２である上記の一般式（ＸＬＩ）の化合物は、遊離アミン基を保護するために上記の一般式（ＸＩＶ）の化合物と反応させることによって保護することができる。以下の工程は、上記のように実施され、一般式（ＸＬ）の保護化合物と一般式（ＩＸ）の化合物との反応に続いて、式（ＩＤ）の保護化合物が得られ、トリフルオロ酢酸等の酸で処理することにより保護基を除去することができる。
同様に、Ｒ３がＮＨ２である一般式（ＸＬＩＸ）の化合物は、上記の一般式（ＸＩＶ）の化合物との反応によって保護することができる。保護基は、次の工程の前又は後に除去することができる。
一般式（ＩＤ）の化合物は、一般式（Ｌ）：
Figure 2022535980000050
（式中、Ｒ１及びＸ５は一般式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｒ４５はハロ、例えばブロモである）の化合物を、
４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（キサントホス）及びＰｄ触媒（キサントホスＰｄ－Ｇ３（第３世代（Ｇ３）Ｂｕｃｈｗａｌｄプレ触媒））、並びに塩基（炭酸ナトリウム等）の存在下で、ギ酸、メタンスルホニルクロリド、トリエチルアミン、及び上記で定義された一般式（ＸＶＩ）の化合物を使と反応させることにより調製することができる。
適切には、反応は、トルエン等の有機溶媒中で実施される。
一般式（Ｌ）の化合物は、一般式（ＬＩ）：
Figure 2022535980000051
（式中、Ｘ５は一般式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｒ４５は一般式（Ｌ）について定義された通りである）の化合物を、
一般式（ＬＩＩ）：
Figure 2022535980000052
（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ４６はハロ、例えばブロモである）の化合物と反応させることにより調製することができる。
適切には、反応は、例えば重炭酸ナトリウムの存在下で、エタノール等のアルコール溶媒中で、塩基性条件下で実施される。
一般式（ＬＩ）及び（ＬＩＩ）の化合物は既知であり、容易に入手可能であるか、又は当業者に知られている方法によって調製することができる。
一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉ）の他の化合物から調製することもできる。例えば、Ｒ１及びＲ２のいずれか又は両方がアルコキシで置換されたフェニル基を含む場合、これは、三臭化ホウ素で処理することにより、ＯＨで置換されたフェニルに変換することができる。
Ｒ１がＣＨ（Ｒ７）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａである一般式（Ｉ）の第１の化合物は、１がＣＨ（Ｒ７）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂである一般式（Ｉ）の第２の化合物に変換することができ、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは互いに異なるが、どちらも上記のＲ９で定義された通りである。
第１の工程において、Ｒ１がＣＨ（Ｒ７）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａである一般式（Ｉ）の化合物を、酸、例えばジオキサン等の溶媒中のＨＣｌで処理する。これにより、一般式（Ｉ）と同様の化合物が生成されるが、Ｒ１置換基がＣＨ（Ｒ７）－ＮＨ（Ｒ８）に置き換えられている。次いで、この化合物を一般式（ＬＶ）：
Figure 2022535980000053
（式中、Ｒ９ｂは上記で定義された通りであり、Ｒ５０はハロ、特にクロロである）の化合物で処理して、
必要な製品に達する。
Ｒ１がＣＨ（Ｒ７）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である一般式（Ｉ）の化合物は、加水分解、典型的には水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム等の金属水酸化物を使用する塩基加水分解に続いて、式ＨＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）（式中、Ｒ９及びＲ１０は、一般式（Ｉ）について上記した通りである）のアミンとの反応によって、Ｒ１がＣＨ（Ｒ７）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）である一般式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
様々な置換基の他の相互変換は、当業者によく知られている方法によって実施することができる。
式（Ｉｘ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物と同様の方法で調製することができる。
一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）及び（ＩＥ）の化合物は、ＴＭＥＭ１６Ａのモジュレータであり、したがって、本発明のさらなる態様では、医学、特にＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患及び状態の処置又は予防に使用される、全ての互変異性型、全てのエナンチオマー及び同位体バリアントを含む、上記で定義された一般式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩及び溶媒和物が提供される。
ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患及び状態の処置又は予防に使用するためのより適切な化合物は、上記で定義された通りである。
ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける呼吸器の疾患又は状態の処置又は予防のための医薬の製造における一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物の使用も提供される。
ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患及び状態の処置又は予防のための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物を投与することを含む、方法も提供される。
ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患及び状態として、呼吸器の疾患及び状態、口渇（口内乾燥症）、運動機能亢進、胆汁うっ滞、並びに眼症状が挙げられる。
また、以下が提供される。
・ 呼吸器疾患又は状態の処置又は予防に使用するための一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物。
・ 口渇（口内乾燥症）の処置又は予防に使用するための一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物。
・ 運動機能亢進の処置又は予防に使用するための一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物。
・ 胆汁うっ滞の処置又は予防に使用するための一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物。
・ 眼症状の処置又は予防に使用するための一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物。
本発明はまた以下を提供する。
・ 呼吸器の疾患又は状態の処置又は予防のための医薬の製造における一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物の使用。
・ 口渇（口内乾燥症）の処置又は予防のための医薬の製造における一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物の使用。
・ 運動機能亢進の処置又は予防のための医薬の製造における一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物の使用。
・ 胆汁うっ滞の処置又は予防のための医薬の製造における一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物の使用。
・ 眼症状の処置又は予防のための医薬の製造における一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物の使用。
更に以下を提供する。
・ 呼吸器の疾患又は状態の処置又は予防のための方法であって、そのような処置を必要とする患者に有効量の一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物を投与することを含む、方法。
・ 口渇（口内乾燥症）の処置又は予防のための方法であって、そのような処置を必要とする患者に有効量の一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物を投与することを含む、方法。
・ 腸の運動機能亢進の処置又は予防のための方法であって、そのような処置を必要とする患者に有効量の一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物を投与することを含む、方法。
・ 胆汁うっ滞の処置又は予防のための方法であって、そのような処置を必要とする患者に有効量の一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物を投与することを含む、方法。
・ 眼症状の処置又は予防のための方法であって、そのような処置を必要とする患者に有効量の一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物を投与することを含む、方法。
一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物によって処置又は予防され得る呼吸器の疾患及び状態として、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺気腫、非嚢胞性線維症を含む気管支拡張症、喘息及び原発性線毛機能不全が挙げられる。
一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物によって処置又は予防され得る口渇（口内乾燥症）は、シェーグレン症候群、放射線療法、及びゼロジェニック（ｘｅｒｏｇｅｎｉｃ）薬に起因し得る。
一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物によって処置又は予防され得る運動機能亢進は、胃性消化不良、胃不全麻痺、慢性便秘及び過敏性腸症候群から選択される状態に関連し得る。
一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物によって処置又は予防され得る眼症状として、ドライアイ疾患が挙げられる。
本発明の化合物は、一般に、薬学的組成物の一部として投与され、したがって、本発明は、一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物と、薬学的に許容され得る添加物とを含む薬学的組成物をさらに提供する。
薬学的組成物で使用するための一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）のより適切な化合物は、上記の通りであり、特に一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の新規化合物である。
薬学的組成物は、経口、直腸、鼻、気管支（吸入）、局所（皮膚、経皮、点眼、頬及び舌下を含む）、膣又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）投与用に処方することができ、薬学の分野でよく知られている任意の方法で調製される。
組成物は、上記で定義された活性剤を添加物と関連させることによって調製することができる。一般に、製剤は、活性剤を液体担体若しくは微粉化固体担体、又はその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。本発明は、一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物を、薬学的に許容され得る担体又はビヒクルと併せて又は関連させることを含む、薬学的組成物を調製する方法にも及ぶ。
本発明における経口投与用の製剤は、それぞれが所定量の活性剤を含むカプセル、サッシェ若しくは錠剤等の個別の単位として；粉末若しくは顆粒として；水性液体若しくは非水性液体中の活性剤の溶液若しくは懸濁液として；又は水中油型液体エマルジョン若しくは油中水型液体エマルジョンとして；又はボーラス等として提示することができる。
経口投与用の組成物（例えば、錠剤及びカプセル）の場合、「許容され得る担体」という用語は、一般的な添加物等のビヒクル、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース及びデンプン；充填剤及び担体、例えば、コーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム及びアルギン酸；並びにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム及び他の金属ステアリン酸塩、ステアリン酸グリセロール、ステアリン酸、シリコーン液、タルクワックス、油及びコロイド状シリカ等の潤滑剤を含む。ペパーミント、ウィンターグリーンオイル、チェリーフレーバー等の香料も使用できる。剤型を容易に識別できるようにするために着色剤を加えることが望ましい場合がある。錠剤はまた、当技術分野で周知の方法によってコーティングすることができる。
錠剤は、任意に１つ以上の付属成分を用いて、圧縮又は成形によって作製することができる。圧縮された錠剤は、適切な機械内で、任意で、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤、又は分散剤等と任意に混合された、粉末又は顆粒としての自由流動形態の活性剤を圧縮することより調製され得る。成形された錠剤は、適切な機械内で湿らせた粉末化化合物と不活性液体希釈剤との混合物を成形することにより作製され得る。錠剤は、任意に、コーティングされるか、又は溝を入れられてもよく、それからの活性剤の緩徐化された、又は制御された放出を提供するように製剤化され得る。
口腔投与に適した他の製剤には、風味付けされた基剤、通常スクロース及びアラビアゴム又はトラガカント中に活性剤を含む薬用キャンディー、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴム等の不活性基剤中に活性剤を含む香錠、並びに適切な液体担体中に活性剤を含む洗口剤が含まれる。
皮膚への局所適用のため、一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物を、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等とすることができる。薬物に使用できるクリーム又は軟膏製剤は、例えば、英国薬局方等の薬剤学の標準的な教科書に記載されているように、当技術分野で周知の従来の製剤である。
肺への局所投与は、エアロゾル製剤を使用することによって達成することができる。エアロゾル製剤は、通常、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）又はヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）等の適切なエアロゾル噴射剤に懸濁又は溶解された有効成分を含む。適切なＣＦＣ推進剤として、トリクロロモノフルオロメタン（推進剤１１）、ジクロロテトラフルオロメタン（推進剤１１４）、及びジクロロジフルオロメタン（推進剤１２）が挙げられる。適切なＨＦＣ推進剤として、テトラフルオロエタン（ＨＦＣ－１３４ａ）及びヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ－２２７）が挙げられる。推進剤は、通常、全吸入組成物の４０重量％～９９．５重量％、例えば４０重量％～９０重量％を占める。製剤は、共溶媒（例えば、エタノール）及び界面活性剤（例えば、レシチン、ソルビタントリオレエート等）を含む添加物を含み得る。他の可能な添加物として、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、グリセリン等が挙げられる。エアロゾル製剤はキャニスターにパッケージされており、適切な用量が計量バルブによって供給される（例えば、Ｂｅｓｐａｋ、Ｖａｌｏｉｓ、又は３Ｍによって、あるいはＡｐｔａｒ、Ｃｏｓｔｅｒ、又はＶａｒｉによって供給される）。
肺への局所投与はまた、水溶液又は懸濁液等の非加圧製剤の使用によって達成され得る。これらは、ネブライザーを用いて投与され得て、例えば、ハンドヘルドで持ち運び可能、又は家庭若しくは病院で使用できるもの（すなわち、持ち運び不可）の場合がある。製剤は、水、緩衝液、張性調整剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤及び共溶媒等の添加物を含み得る。懸濁液及びエアロゾル製剤（加圧されているかどうかにかかわらず）は、典型的には、本発明の化合物を微粉化形態で、例えば、０．５～１０μｍ、例えば約１～５μｍのＤ５０で含む。粒径分布は、Ｄ１０、Ｄ５０、及びＤ９０の値を使用して表すことができる。粒径分布のＤ５０中央値は、分布を半分に分割するミクロン単位の粒径として定義される。レーザー回折から得られた測定値は、より正確に体積分布として記述されるため、この手順を使用して取得されたＤ５０値は、より意味のあるＤｖ５０値（体積分布の中央値）と称される。本明細書で使用される場合、Ｄｖ値は、レーザー回折を使用して測定された粒径分布を指す。同様に、レーザー回折の文脈で使用されるＤ１０及びＤ９０値は、Ｄｖ１０及びＤｖ９０値を意味し、それぞれ、分布の１０％がＤ１０値より下にあり、分布の９０％がＤ９０値にある粒径を指す。
肺への局所投与はまた、乾燥粉末製剤の使用によって達成され得る。乾燥粉末製剤は、典型的には１～１０μｍの質量平均直径（ＭＭＡＤ）又は０．５～１０μｍ、例えば約１～５μｍのＤ５０を有する、微粉化形態で本開示の化合物を含む。微粉化形態の本発明の化合物の粉末は、微粉化プロセス又は同様のサイズ縮小プロセスによって調製することができる。微粉化は、Ｈｏｓｏｋａｗａ Ａｌｐｉｎｅによって製造されたもの等のジェットミルを使用して実施することができる。得られた粒径分布は、レーザー回折を使用して測定することができる（例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００Ｓ機器を使用）。製剤は、典型的には、ラクトース、グルコース又はマンニトール（好ましくはラクトース）等の局所的に許容され得る希釈剤を含み、通常は比較的大きな粒径、例えば、５０μｍ以上、例えば１００μｍ以上の質量平均径（ＭＭＡＤ）、又は４０～１５０μｍのＤ５０である。本明細書で使用される場合、「ラクトース」という用語は、α－ラクトース一水和物、β－ラクトース一水和物、α－ラクトース無水物、β－ラクトース無水物及びアモルファスラクトースを含むラクトース含有成分を指す。ラクトース成分は、微粉化、ふるい分け、粉砕、圧縮、凝集又は噴霧乾燥によって処理することができる。様々な形態の市販形態のラクトース、例えば、Ｌａｃｔｏｈａｌｅ（登録商標）（吸入グレードのラクトース；ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）、ＩｎｈａＬａｃ（登録商標）７０（乾燥粉末吸入器用のふるいにかけられたラクトース；Ｍｅｇｇｌｅ）、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）（ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）及びＲｅｓｐｉｔｏｓｅ（登録商標）（ふるいにかけられた）吸入グレードの乳糖；ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）の製品も包含される。一実施形態では、ラクトース成分は、α－ラクトース一水和物、α－ラクトース無水物及びアモルファスラクトースからなる群から選択される。好ましくは、ラクトースはα－ラクトース一水和物である。
乾燥粉末製剤はまた、他の添加物を含み得る。したがって、一実施形態では、本開示による乾燥粉末製剤は、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウムを含む。そのような製剤は、特にそのような製剤がラクトースも含む場合、優れた化学的及び／又は物理的安定性を有し得る。
乾燥粉末製剤は、通常、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）装置を使用して送達される。乾燥粉末送達システムの例として、ＳＰＩＮＨＡＬＥＲ（登録商標）、ＤＩＳＫＨＡＬＥＲ（登録商標）、ＴＵＲＢＯＨＡＬＥＲ（登録商標）、ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）、ＳＫＹＥＨＡＬＥＲ（登録商標）、ＡＣＣＵＨＡＬＥＲ（登録商標）、及びＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲ（登録商標）が挙げられる。乾燥粉末送達システムのさらなる例として、ＮＥＸＴ、ＲＯＴＡＨＡＬＥＲ、ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ、ＡＥＲＯＬＩＳＥＲ、ＣＹＣＬＯＨＡＬＥＲ、ＢＲＥＥＺＨＡＬＥＲ／ＮＥＯＨＡＬＥＲ、ＭＯＮＯＤＯＳＥ、ＦＬＯＷＣＡＰＳ、ＴＷＩＮＣＡＰＳ、Ｘ－ＣＡＰＳ、ＴＵＲＢＯＳＰＩＮ、ＥＬＰＥＮＨＡＬＥＲ、ＭＩＡＴＨＡＬＥＲ、ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ、ＮＯＶＯＬＩＺＥＲ、ＰＲＥＳＳＡＩＲ、ＥＬＬＩＰＴＡ、ＯＲＩＥＬ乾燥粉末吸入器、ＭＩＣＲＯＤＯＳＥ、ＰＵＬＶＩＮＡＬ、ＥＡＳＹＨＡＬＥＲ、ＵＬＴＲＡＨＡＬＥＲ、ＴＡＩＦＵＮ、ＰＵＬＭＯＪＥＴ、ＯＭＮＩＨＡＬＥＲ、ＧＹＲＯＨＡＬＥＲ、ＴＡＰＥＲ、ＣＯＮＩＸ、ＸＣＥＬＯＶＡＩＲ及びＰＲＯＨＡＬＥＲが挙げられる。
一実施形態では、一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物は、例えば、適切なグレードのラクトースを含む微粒子化乾燥粉末製剤として提供される。
したがって、本発明の一態様として、一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物を粒子形態で、粒子状ラクトースと組み合わせて含む薬学的組成物が提供され、当該組成物は、任意にステアリン酸マグネシウムを含む。
一実施形態では、一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物は、適切なグレードのラクトース及びステアリン酸マグネシウムを含む、ＤＩＳＫＵＳ等の装置に充填された、微粒子化乾燥粉末製剤として提供される。適切には、そのような装置は複数回投与装置であり、例えば、製剤は、ＤＩＳＫＵＳ等の複数単位投与装置で使用するためにブリスターに充填される。
別の実施形態において、一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物は、例えば、ＡＥＲＯＬＩＳＥＲ等の単回投与装置で使用するためのハードシェルカプセルに充填された適切なグレードのラクトースを含む、微粒子化乾燥粉末製剤として提供される。
別の実施形態において、一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物は、ＡＥＲＯＬＩＳＥＲ等の単回投与装置で使用するためのハードシェルカプセルに充填された適切なグレードのラクトース及びステアリン酸マグネシウムを含む、微粒子化乾燥粉末製剤として提供される。
別の実施形態では、一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物が、吸入剤形で使用するための微粉末として提供され、粉末は、Ｄ５０が０．５～１０μｍ、例えばおよそ１～５μｍの微粒子あって、ジェットミル微粉化以外のサイズ縮小プロセス（例えば噴霧乾燥、噴霧凍結、マイクロ流動化、高圧均質化、超臨界流体結晶化、超臨界結晶化又はこれらの方法の組合せ）、又は空気力学的粒径が０．５～１０μｍの微粒子を生成するために使用される当技術分野で知られている他の適切な粒子形成方法によって生成されている。得られた粒径分布は、レーザー回折を使用して測定することができる（例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００Ｓ機器を使用）。粒子は、化合物を単独で、又は処理を助けることができる適切な他の添加物と組み合わせて含むことができる。得られた微粒子は、ヒトへの送達のための最終製剤を形成し得るか、又は任意に、許容され得る剤形での送達を容易にするために他の適切な添加物と共にさらに製剤化され得る。
本発明の化合物はまた、例えば、水溶液又は油性溶液、並びに懸濁液及びエマルジョン及び泡沫を含む坐剤又は浣腸の形態で直腸投与され得る。そのような組成物は、当業者によく知られている標準的な手順に従って調製される。例えば、坐剤は、有効成分をカカオバター又は他のグリセリド等の従来の坐剤ベースと混合することによって調製することができる。この場合、薬物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性添加物と混合される。そのような材料は、カカオバターとポリエチレングリコールである。
一般に、点眼薬又は眼軟膏の形で眼に局所投与することを意図した組成物の場合、一般式（Ｉ）の化合物の総量は、約０．０００１～４．０％未満（ｗ／ｗ）である。
好ましくは、局所眼投与のために、一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）に従って投与される組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン及び他の剤形として処方されるであろう。水溶液は、処方の容易さ、並びに罹患した眼に１～２滴の溶液を点眼することによってそのような組成物を容易に投与する患者の能力に基づいて、一般に好ましい。しかしながら、組成物はまた、懸濁液、粘性又は半粘性のゲル、又は他のタイプの固体又は半固体の組成物であり得る。水に難溶性の化合物には、懸濁液が好ましい場合がある。
眼への投与の代替は、一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物の溶液又は懸濁液の硝子体内注射である。さらに、一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物もまた、眼のインプラント又は挿入物によって導入され得る。
一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）に従って投与される組成物はまた、等張化剤、緩衝液、界面活性剤、安定化ポリマー、防腐剤、共溶媒、及び粘度向上剤を含むがこれらに限定されない様々な他の成分を含み得る。一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の適切な薬学的組成物は、等張化剤及び緩衝液と共に製剤化された本発明の化合物を含む。一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の薬学的組成物は、界面活性剤及び／又は緩和剤及び／又は安定化ポリマーをさらに任意に含み得る。
組成物の張性を、眼科用組成物用に、好ましくは自然の涙の張性に調整するため、様々な等張化剤を用いることができる。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、デキストロース、フルクトース、ガラクトース等の単糖及び／又は糖アルコール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルチトール、マルチトール等の単純なポリオール、並びに水素化デンプン加水分解物等を組成物に添加して、生理学的浸透圧に近づけることができる。そのような等張化剤の量は、添加される特定の薬剤に応じて変化するであろう。しかしながら、一般に、組成物は、最終組成物に眼科的に許容され得る浸透圧（一般に約１５０～４５０ｍＯｓｍ、好ましくは２５０～３５０ｍＯｓｍ、最も好ましくは約２９０ｍＯｓｍ）を持たせるのに十分な量の等張化剤を有する。一般に、本発明の等張化剤は、２～４％ｗ／ｗの範囲で存在するであろう。本発明の好ましい等張化剤として、単糖又はＤ－マンニトール等の糖アルコールが挙げられる。
適切な緩衝系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム又はホウ酸）を組成物に添加して、貯蔵条件下でのｐＨドリフトを防止することができる。特定の濃度は、使用する薬剤によって異なる。しかしながら、好ましくは、緩衝液は、目標ｐＨをｐＨ５～８の範囲内に、より好ましくはｐＨ５～７の目標ｐＨに維持するように選択される。
界面活性剤は、任意に、一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）のより高濃度の化合物を送達するために使用され得る。界面活性剤は、化合物を可溶化し、ミセル溶液、マイクロエマルジョン、エマルジョン、懸濁液等のコロイド分散液を安定化するように機能する。任意に使用され得る界面活性剤の例として、ポリソルベート、ポロキサマー、ポリオシル４０ステアレート、ポリオキシルヒマシ油、チロキサポール、トリトン、及びソルビタンモノラウレートが挙げられる。本発明で使用される好ましい界面活性剤は、１２．４～１３．２の範囲の親水性／親油性／バランス「ＨＬＢ」を有し、眼科用途に許容可能（ＴｒｉｔｏｎＸ１１４及びチロキサポールな）である。
一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物の眼科用組成物に添加され得る追加の薬剤は、安定化ポリマーとして機能する緩和剤である。安定化ポリマーは、局所的な眼の使用に優先するイオン性／荷電の例である必要があり、より具体的には、物理的安定性のために（－）１０～５０ｍＶのゼータ電位を示し、水に分散させる（すなわち水溶性）。本発明の好ましい安定化ポリマーは、高分子電解質、又は複数の場合は、０．１～０．５％ｗ／ｗのカーボポール及びペムレン（Ｒ）、具体的にはカーボマー９７４ｐ（ポリアクリル酸）等の架橋ポリアクリレートのファミリーからの高分子電解質である。
他の化合物もまた、担体の粘度を増加させるために、一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物の眼科用組成物に添加され得る。増粘剤の例として、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ヒアルロン酸及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、デキストラン、セルロースファミリーの様々なポリマー等の多糖類；ビニルポリマー；並びにアクリル酸ポリマー。
局所眼科用製品は、通常、複数回投与の形態で包装される。したがって、使用中の微生物汚染を防ぐために防腐剤が必要である。適切な防腐剤として、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、臭化ベンゾドデシニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデンテート二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクアテルニウム－１、又は当業者に知られている他の薬剤が挙げられる。このような防腐剤は、通常、０．００１～１．０％ｗ／ｖのレベルで使用される。一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の単位用量組成物は無菌であるが、通常は保存されない。したがって、そのような組成物は一般に防腐剤を含まないであろう。
非経口製剤は一般的に無菌である。
開業医又は他の当業者は、一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物の適切な投与量、したがって任意の特定の製剤に含まれるべき本発明の化合物の量（単位剤形であろうとなかろうと）を決定することができるであろう。
一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物は、ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患又は状態、特に呼吸器疾患又は状態、例えば上記の疾患及び状態の１つの処置又は予防に有用な１つ以上の他の活性剤と組み合わせて使用され得る。
このタイプの追加の活性剤は、上記の薬学的組成物に含まれ得るが、あるいは、別々に、一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）の化合物と同時に、又はそれより前若しくはそれより後の時間に投与され得る。
したがって、本発明の更なる態様では、ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患又は状態、特に呼吸器の疾患又は状態、例えば上記の疾患及び状態の１つを処置する際に同時に、連続的に又は別々に使用するための組合せ製剤として、一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物、及び呼吸器の処置又は予防に有用な追加の薬剤を含む製品も提供される。
ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患又は状態、特に呼吸器の疾患又は状態、例えば上記の疾患及び状態の１つを処置する際に同時に、連続的に又は別々に使用するための組合せ製剤として、呼吸器の処置又は予防に有用な追加の薬剤と組み合わせた、一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物も提供される。
薬学的組成物又は一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物との組合せ製剤に含まれ得る適切な追加の活性剤として、以下のものが挙げられる：
メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、ピルブテロール、オロダテロール、ビランテロール及びアベジテロール等のβ２アドレナリン受容体作動薬；
抗ヒスタミン薬、例えば、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン及びクロルフェニラミン等のヒスタミンＨ１受容体拮抗薬、又はＨ４受容体拮抗薬；
ドルナーゼアルファ；
プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン及びフロ酸フルチカゾン等のコルチコステロイド；
モンテルカスト及びザフィルルカスト等のロイコトリエン拮抗薬；
抗コリン作用性化合物、特にイプラトロピウム、チオトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム及びウメクリジニウム等のムスカリン拮抗薬；
アイバカフトール、ＱＢＷ２５１、バマカフトール（Ｂａｍａｃａｆｔｏｒ）（ＶＸ６５９）、エレキサカフトール（ＶＸ４４５）、ＶＸ５６１／ＣＰＴ－６５６、ＶＸ１５２、ＶＸ４４０、ＧＬＰ２７３７、ＧＬＰ２２２２、ＧＬＰ２４５１、ＰＴＩ４３８、ＰＴＩ８０１、ＰＴＩ８０８、ＦＤＬ－１６９及びＦＤＬ－１７６等のＣＦＴＲ修復療法（ＣＦＴＲ増強剤、補正剤、又は増幅剤等）、並びにルマカフトール及びテザカフトール等のＣＦＴＲ補正剤、又はそれらの組合せ（例えば、アイバカフトールとテザカフトールとエレキサカフトールとの組合せ）；
ＥＮａＣモジュレータ、特にＥＮａＣ阻害剤；
抗生物質；
リバビリン等の抗ウイルス剤、及びザナミビル等のノイラミニダーゼ阻害剤；
ＰＵＲ１９００等の抗真菌剤；
高張食塩水及びマンニトール（ブロンキトール（登録商標））等の気道水和剤（浸透圧調節物質）；並びに
Ｎ－アセチルシステイン等の粘液溶解剤。
追加の活性剤がＥＮａＣモジュレータである場合、それはアミロライド、ＶＸ－３７１、ＡＺＤ５６３４、ＱＢＷ２７６、ＳＰＸ－１０１、ＢＩ４４３６５１、ＢＩ１２６５１６２及びＥＴＤ００１等のＥＮａＣ阻害剤であり得る。他の適切なＥＮａＣブロッカーは、本発明者らの出願である、国際公開第２０１７／２２１００８号、国際公開第２０１８／０９６３２５号、国際公開第２０１９／０７７３４０号、及び国際公開第２０１９／２２０１４７号に開示されており、それらの用途の例示的な化合物のいずれかを、一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）と組み合わせて使用することができる。一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物と組み合わせて使用するのに特に適した化合物として、以下から選択されるカチオンを有する化合物が挙げられる：
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）エチル］－６－（４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボニル）－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－６－｛［２－（４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピペリジン－１－イル）エチル］カルバモイル｝－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－５－［４－（｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－カルボニル］－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－６－［（３Ｒ）－３－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピロリジン－１－カルボニル］－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－６－［（３Ｓ）－３－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピロリジン－１－カルボニル］－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－１，３－ジエチル－６－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバモイル｝－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－１，３－ジエチル－６－｛［（１ｓ，４ｓ）－４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバモイル｝－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
適切な陰イオン、例えば、ハロゲン化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ－トルエンスルホン酸塩。
本発明を、以下の非限定的な実施例及び以下の図面によって示す。
図１は、生物学的実施例で使用される全細胞パッチクランプ（Ｑｐａｔｃｈ）ＴＭＥＭ１６Ａ増強剤アッセイからのトレース例であり、アッセイで使用される方法を示す。
本発明は、以下の非限定的な実施例によって示される。
実施例
一般的な条件：
質量スペクトルを、エレクトロスプレーイオン化を使用してＬＣ－ＭＳシステムで実行した。これらを、Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡ及びＥＬＳ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ｕＰＬＣシステム又はＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶシステムのいずれかを使用して実行した。［Ｍ＋Ｈ］＋は、モノアイソトピック分子量を指す。
ＮＭＲスペクトルを、５ｍｍ広帯域反転プローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ５００ＭＨｚ、５ｍｍ広帯域観測ＳｍａｒｔＰｒｏｂｅを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ２５０ＭＨｚ又は４００ＭＨｚ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ Ｎａｎｏｂａｙで、溶媒を内部重水素ロックとして使用して記録した。特に明記しない限り、スペクトルは室温で記録され、溶媒ピークを使用して参照された。
以下の実施例を参照すると、好ましい実施形態の化合物は、本明細書に記載の方法、又は当技術分野で知られている他の方法を使用して合成された。
好ましい実施形態の様々な出発物質、中間体、及び化合物は、必要に応じて、沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留、及びクロマトグラフィー等の従来の技術を使用して、単離及び精製され得る。特に明記しない限り、全ての出発物質は商業的供給業者から入手され、さらに精製することなく使用される。塩は、既知の塩形成手順によって化合物から調製することができる。
化合物を、適切なＳＮＡＰカートリッジ又はＳｆaｒカートリッジ及びグラジエントを使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａシステムの順相シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。或いは、化合物を、適切なＳＮＡＰ Ｃ１８又はＳｆaｒ Ｃ１８カートリッジ及び逆相溶離液と共に、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ又はＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｅｌｅｋｔシステムのいずれかを使用して、又は分取ＨＰＬＣ（特に明記されていない場合）によって逆相シリカで精製した。
酸性ｐＨを使用した分取ＨＰＬＣ、早期溶出法
精製を、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、１０μＭ；温度：ＲＴ）及び１０～９５％Ｂ（Ａ＝水中の０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ギ酸）のグラジエントを１４．４４分、次いで９５％Ｂを２．１１分間用いるＧｉｌｓｏｎ ＬＣシステムにより、注入量１５００μＬ及び４０ｍＬ／分の流量で行った。ギルソン検出器を使用して、２１５ｎｍでＵＶスペクトルを記録した。
酸性ｐＨを使用した分取ＨＰＬＣ、標準溶出法
分取ＨＰＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製を、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、１０μＭ；温度：ＲＴ）及び３０～９５％Ｂ（Ａ＝水中の０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ギ酸）のグラジエントを１１分、次いで９５％Ｂを２．１１分間用いるＧｉｌｓｏｎ ＬＣシステムにより、注入量１５００μＬ及び４０ｍＬ／分の流量で行った。ギルソン検出器を使用して、２１５ｎｍでＵＶスペクトルを記録した。
塩基性ｐＨを使用した分取ＨＰＬＣ、早期溶出法
分取ＨＰＬＣ（塩基性ｐＨ、早期溶出法）による精製を、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、１０μＭ；温度：ＲＴ）及び１０～９５％（Ａ＝水中の０．２％水酸化アンモニウム；Ｂ＝アセトニトリル中の０．２％水酸化アンモニウム）のグラジエントを１４．４４分、次いで９５％Ｂを２．１１分間用いるＧｉｌｓｏｎ ＬＣシステムにより、注入量１５００μＬ及び４０ｍＬ／分の流量で行った。ギルソン検出器を使用して、２１５ｎｍでＵＶスペクトルを記録した。
塩基性ｐＨを使用した分取ＨＰＬＣ、標準溶出法
分取ＨＰＬＣ（塩基性ｐＨ、標準溶出法）による精製を、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、１０μＭ；温度：ＲＴ）及び３０～９５％（Ａ＝水中の０．２％水酸化アンモニウム；Ｂ＝アセトニトリル中の０．２％水酸化アンモニウム）のグラジエントを１１分、次いで９５％Ｂを２．１１分間用いるＧｉｌｓｏｎ ＬＣシステムにより、注入量１５００μＬ及び４０ｍＬ／分の流量で行った。ギルソン検出器を使用して、２１５ｎｍでＵＶスペクトルを記録した。
特に明記されていない限り、分析用ＨＰＬＣ条件は次の通りである。
方法Ａ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｉｘ－ＸＢ Ｃ１８ ２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度：４０℃
溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流量：０．６ｍＬ／分
グラジエント：０～５．３分５～１００％Ｂ、５．３～５．８分１００％Ｂ、５．８～５．８２分１００～５％Ｂ、５．８２～７．００分５％Ｂ
方法Ｂ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃｏｒｅ－Ｓｈｅｌｌ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ、５μｍ
カラム温度：４０℃
溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流量：１．２ｍＬ／分
グラジエント：０～１．２０分５～１００％Ｂ、１．２０～１．３０分１００％Ｂ、１．３０～１．３１分 １００～５％Ｂ、１．３１～１．７分５％Ｂ
方法Ｃ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ２．０×５０ｍｍ、３μｍ
カラム温度：４０℃
溶出液：Ａ：２ｍＭ重炭酸アンモニウム、ｐＨ１０に緩衝、Ｂ：アセトニトリル
流量：１ｍＬ／分
グラジエント：０～１．８０分１～１００％Ｂ、１．８０～２．１０分１００％Ｂ、２．１０～２．３０分 １００～１％Ｂ、２．３０～３．５０分１％Ｂ
方法Ｄ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ（商標）Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度：４０℃
溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流量：０．９ｍＬ／分
グラジエント：０～１．１０分５～１００％Ｂ、１．１０～１．３５分１００％Ｂ、１．３５～１．４０分 １００～５％Ｂ、１．４０～１．５０分５％Ｂ
方法Ｅ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃｏｒｅ－Ｓｈｅｌｌ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ、５μｍ
カラム温度：４０℃
溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流量：１．２ｍＬ／分
グラジエント：０～１．８３分５～１００％Ｂ、１．８３～２．２５分１００％Ｂ、２．２５～２．２６分 １００～５％Ｂ、２．２６～２．８分５％Ｂ
方法Ｆ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ（商標）Ｃ１８、２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度：４０℃
溶出液：Ａ：２ｍＭ重炭酸アンモニウム、ｐＨ１０に緩衝、Ｂ：アセトニトリル
流量：０．６ｍＬ／分
グラジエント：０～５．３分５～１００％Ｂ、５．３～５．８分１００％Ｂ、５．８～５．８２分１００～５％ Ｂ、５．８２～７．００分５％Ｂ
方法Ｇ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ（商標）Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度：４０℃
溶出液：Ａ：２ｍＭ重炭酸アンモニウム、ｐＨ１０に緩衝、Ｂ：アセトニトリル
流量：１．０ｍＬ／分
グラジエント：０～０．７５分５～１００％Ｂ、０．７５～０．８５分１００％Ｂ、０．８５～０．９分１００～５％Ｂ、０．９～１．０分５％Ｂ
以下の実施例は、本発明を説明することを意図しており、本発明に対する限定であると解釈されるべきではない。温度は摂氏で与えられる。特に明記しない限り、全ての蒸発を真空で、好ましくは約１５ｍｍＨｇ～１００ｍｍＨｇ（＝２０～１３３ｍｂａｒ）の間で行う。最終生成物、中間体、及び出発物質の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析及び分光学的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、及びＮＭＲによって確認される。使用される略語は、当技術分野で従来のものである。定義されていない場合、用語は一般的に受け入れられている意味を持つ。
略語
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ．水溶液
ＢＩＮＡＰ（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）
ｂｒ 広
ｄ ダブレット
ｄｄ ダブレットのダブレット
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＯＡｔ １－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ ２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ ＭｅＯＨ
ＭＳ 質量分析法
ｍ マルチプレット
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｑ カルテット
Ｒｔ 保持時間
ｓ シングレット
ｔ トリプレット
ＴＢＭＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＴＢＴＵ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＶＴ 可変温度
調製例
実施例１
２－（１－アダマンチル）－Ｎ－［２－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド
Figure 2022535980000054
工程１：２－（１－アダマンチル）－Ｎ－（４－アミノ－３－ニトロ－フェニル）アセトアミド
Figure 2022535980000055
２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミン（３．１５ｇ、２０．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－（１－アダマンチル）酢酸（４．０ｇ、２０．５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８．６１ｇ、２２．６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．３８ｍＬ、３０．８８ｍｍｏｌ）に加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配した。二相混合物中に黒い沈殿物が形成された。固形物を濾別し、廃棄した。相を分離し、有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、褐色／黒色の油状物を得た。油状物をＤＣＭ（約４０ｍＬ）中でトリチュエートし、得られた懸濁液をフィルタにかけ、赤／黒色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．２４分；ＭＳ ｍ／ｚ ３３０．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９９％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．６９－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．５４（ｍ，９Ｈ）。
工程２：２－（１－アダマンチル）－Ｎ－（３，４－ジアミノフェニル）アセトアミド
Figure 2022535980000056
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２－（１－アダマンチル）－Ｎ－（４－アミノ－３－ニトロ－フェニル）アセトアミド（工程１）（４．８２ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、１．２４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液を水素雰囲気下に置き、１８時間撹拌した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（濾過材料）でフィルタにかけ、固体をＥｔＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、紫色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ ０．９３分；ＭＳ ｍ／ｚ ３００．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９８％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．２２（ｍ，４Ｈ），１．９６－１．８８（ｍ，５Ｈ），１．７０－１．５４（ｍ，１２Ｈ）。
工程３：２－（１－アダマンチル）－Ｎ－［２－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド
２－シクロヘキシル酢酸（０．０６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。２－（１－アダマンチル）－Ｎ－（３，４－ジアミノフェニル）アセトアミド（工程２）（０．１２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水（８ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を濾過により収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、淡紫色の固体を得た。固体をＭｅＣＮで超音波処理し、フィルタにかけ、真空下で乾燥して、酢酸（２ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を密閉容器内で６０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）に分配した。層を分離し、相分離Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）カートリッジを通過させる前に、有機部分を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮した。得られた残留物を、水中の１０～１００％ＭｅＣＮ（＋０．２％水酸化アンモニウム）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、淡褐色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ２．８７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０６．４＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９９％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０７－１１．８９（ｍ，１Ｈ），９．７３－９．５３（ｍ，１Ｈ），８．０３－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．００（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．５５（ｍ，１７Ｈ），１．２８－１．０８（ｍ，３Ｈ），１．０５－０．９２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１．１
２－（１－アダマンチル）－Ｎ－［２－（テトラヒドロピラン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド
Figure 2022535980000057
標題化合物を、実施例１の工程３と同様に、２－（１－アダマンチル）－Ｎ－（３，４－ジアミノフェニル）アセトアミド（実施例１の工程２）及び２－テトラヒドロピラン－２－イル酢酸から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ２．３４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０８．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１０－１１．８３（ｍ，１Ｈ），９．７５－９．５０（ｍ，１Ｈ），８．０５－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．００（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．５４（ｍ，１４Ｈ），１．５２－１．３７（ｍ，３Ｈ），１．３１－１．１９（ｍ，１Ｈ）。
実施例２
２－（２－アダマンチル）－Ｎ－（２－ベンジル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）
Figure 2022535980000058
工程１：エチル２－（２－アダマンチリデン）アセテート
Figure 2022535980000059
２－ジエトキシホスホリル酢酸エチル（７．２６ｍＬ、３６．６１ｍｍｏｌ）を、ＮａＨの冷却（０°Ｃ）懸濁液に滴下し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の鉱油（１．８６ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）に６０％分散させた。０℃で３０分間撹拌した後、アダマンタン－２－オン（５．０ｇ、３３．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。水性部分をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して無色の油状物を得た。ヘプタン中の０～２０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより油状物を精製して、無色の油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．４３分；ＭＳ ｍ／ｚ ２２１．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９７％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．５８（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，６Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，６Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２：エチル２－（２－アダマンチル）アセテート
Figure 2022535980000060
ＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）中の２－（２－アダマンチリデン）酢酸エチル（工程１）（９５％、１４．０ｇ、６０．３７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、６．４２ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素雰囲気下で１８時間撹拌した。得られた混合物をガラス濾紙でフィルタにかけ、フィルタケーキをＥｔＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、無色の油状物として表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．４７分；ＭＳ ｍ／ｚ ２２３．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．９１－１．７５（ｍ，８Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１０．９ Ｈｚ，４Ｈ），１．６２－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３：２－（２－アダマンチル）酢酸
Figure 2022535980000061
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の２－（２－アダマンチル）酢酸エチル（工程２）（１００％、１８．３ｇ、８２．３１ｍｍｏｌ）の溶液及び２Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（８２．３１ｍＬ、１６４．６３ｍｍｏｌ）を７０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。得られた溶液を水（２００ｍＬ）で希釈し、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（約３０ｍＬ）を追加すると、白色の沈殿物が生じた。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、相を分離した。水性部分をさらにＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、白色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．１５分；ＭＳ ｍ／ｚ １９３．４＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ２．５０（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），１．９３－１．７７（ｍ，８Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，４Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１２．５ Ｈｚ，２Ｈ）。
工程４：２－（２－アダマンチル）－Ｎ－（４－アミノ－３－ニトロ－フェニル）アセトアミド
Figure 2022535980000062
ＨＡＴＵ（１３．６６ｇ、３５．９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２－（２－アダマンチル）酢酸（工程３）（６．３４ｇ、３２．６５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に加えた。ＤＩＰＥＡ（８．５３ｍＬ、４８．９７ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下し、得られた溶液を０℃で５分間、室温で１０分間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミン（５．０ｇ、３２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、室温に温めた後、水（６０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びさらに水（４０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）、１０％炭酸カリウム溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下でフィルタにかけた。二相濾液を分液漏斗に入れ、層を分離した。有機層を相分離Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）カートリッジに通し、真空で濃縮して、暗黒／褐色／赤色のガムを得た。ＤＣＭ（約８０ｍＬ）を加え、懸濁液を撹拌した。さらにＤＣＭを加え、懸濁液を真空下でフィルタにかけ、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させて、赤／褐色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．２２分；ＭＳ ｍ／ｚ ３３０．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．０３－６．９０（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），１．９５－１．６０（ｍ，１２Ｈ），１．５６－１．４６（ｍ，２Ｈ）。
工程５：２－（２－アダマンチル）－Ｎ－（３，４－ジアミノフェニル）アセトアミド
Figure 2022535980000063
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の２－（２－アダマンチル）－Ｎ－（４－アミノ－３－ニトロ－フェニル）アセトアミド（工程４）（４．０ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でパージし、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１．０３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を水素雰囲気下に置き、室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（濾過材料）でフィルタにかけ、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空で濃縮して、標題化合物を褐色の泡沫として得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ ０．９７分；ＭＳ ｍ／ｚ ３００．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，６．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．０７（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．２０－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．６２（ｍ，１２Ｈ），１．５５－１．４２（ｍ，２Ｈ）。
工程６：２－（２－アダマンチル）－Ｎ－（２－ベンジル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）アセトアミド
ＤＩＰＥＡ（４．２０ｍＬ、２４．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２－フェニル酢酸（１．６４ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５．０３ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。得られた混合物を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２－（２－アダマンチル）－Ｎ－（３，４－ジアミノフェニル）アセトアミド（工程５）（３．６０ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で一晩撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配し、相を分離した。有機抽出物を水（１００ｍＬ）で洗浄すると、有機層と水層に固体の沈殿物が形成された。水性部分をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機懸濁液をフィルタにかけ、真空オーブンで乾燥させて、所望のアミド中間体を淡紫色の固体として得た。固体を酢酸（２０ｍＬ）に懸濁し、６０℃で１時間、次に６６℃で４時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に分配した。相を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）及び水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を相分離Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）カートリッジに通し、真空で濃縮して、粗生成物を褐色の油性固体として得た。固体をＭｅＣＮに懸濁し、真空下でフィルタにかけ、淡いピンク色の固体を得た。水中の１０～１００％ＭｅＣＮ（＋０．１％水酸化アンモニウム修飾剤）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによる固体の精製により、淡黄色の固体が得られた。固体を沸騰しているＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、混合物を一晩室温に冷却し、さらに３０分間０℃に冷却した。得られた沈殿物をフィルタにかけ、真空オーブンで乾燥して、標題生成物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ２．７２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４００．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ＶＴ ａｔ ３５３Ｋ）δ １１．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４８－７．０８（ｍ，７Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．６６（ｍ，１２Ｈ），１．６１－１．４８（ｍ，２Ｈ）。
実施例２．１
２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－（２－フェニルエチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド
Figure 2022535980000064
化標題合物を、実施例２の工程６と同様に、２－（２－アダマンチル）－Ｎ－（３，４－ジアミノフェニル）アセトアミド（実施例２の工程５）及び３－フェニルプロパン酸から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ２．８４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４１４．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９９％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４５－７．０５（ｍ，７Ｈ），３．１４－３．０１（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．２７－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．６５（ｍ，１０Ｈ），１．５６－１．４８（ｍ，２Ｈ）。
実施例２．２
２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［メトキシ（フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド
Figure 2022535980000065
標題化合物を、実施例２の工程６と同様に、２－（２－アダマンチル）－Ｎ－（３，４－ジアミノフェニル）アセトアミド（実施例２の工程５）及び２－メトキシ－２－フェニル－酢酸から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ２．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３０．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９９％）
可変温度 １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４２－１２．３２（ｍ，１Ｈ），９．９４－９．７０（ｍ，１Ｈ），８．０６－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．０６（ｍ，７Ｈ），５．６１－５．４９（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３４（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．６４（ｍ，１０Ｈ），１．５６－１．４７（ｍ，２Ｈ）。
実施例２．３
２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（２－メトキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド
Figure 2022535980000066
標題化合物を、実施例２の工程６と同様に、２－（２－アダマンチル）－Ｎ－（３，４－ジアミノフェニル）アセトアミド（実施例２の工程５）及び２－（２－メトキシフェニル）酢酸から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ２．８５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３０．４＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９７％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．８７－９．７２（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．０８（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．６４（ｍ，１０Ｈ），１．５６－１．４７（ｍ，２Ｈ）。
実施例３
２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（Ｒ）－メチルアミノ（フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド
Figure 2022535980000067
工程１：Ｎ－［（Ｒ）－［５－［［２－（２－アダマンチル）アセチル］アミノ］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］－フェニル－メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
標題化合物を、実施例２の工程６と同様に、２－（２－アダマンチル）－Ｎ－（３，４－ジアミノフェニル）アセトアミド（実施例２の工程５）及び（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－２－フェニル酢酸から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ３．５２分；ＭＳ ｍ／ｚ ５２９．４＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９９％）
可変温度 １Ｈ ＮＭＲ（２５０ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３５３Ｋ）δ １２．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．１３（ｍ，７Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．７０（ｍ，１２Ｈ），１．６３－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
工程２：２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（Ｒ）－メチルアミノ（フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ－［（Ｒ）－［５－［［２－（２－アダマンチル）アセチル］アミノ］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］－フェニル－メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１）（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．１２ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で５．５時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗残留物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、１ｇのＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸカートリッジを通過させ、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、続いてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３．５Ｎ ＮＨ３で溶出した。メタノール性アンモニア溶離液を真空で濃縮して、灰白色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ２．３８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４２９．４＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１８（ｓ，１Ｈ），９．９１－９．６９（ｍ，１Ｈ），８．０４－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．０４（ｍ，７Ｈ），４．９９－４．８１（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．６４（ｍ，１２Ｈ），１．５５－１．４６（ｍ，２Ｈ）。
実施例４
２－（１－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（２－クロロ－３－ピリジル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド
Figure 2022535980000068
工程１：Ｎ－［４－［［２－（１－アダマンチル）アセチル］アミノ］－２－アミノ－フェニル］－２－（２－クロロ－３－ピリジル）アセトアミド
Figure 2022535980000069
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－（１－アダマンチル）－Ｎ－（３，４－ジアミノフェニル）アセトアミド（実施例１の工程２）（１９２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、２－（２－クロロ－３－ピリジル）酢酸（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２１４μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（２４４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗残留物を、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによって精製した。Ｈ２Ｏ中の１０～１００％ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによるさらなる精製により、淡橙色の粉末として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４５３．１／４５５．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで７７％）
工程２：２－（１－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（２－クロロ－３－ピリジル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド
Ｎ－［４－［［２－（１－アダマンチル）アセチル］アミノ］－２－アミノ－フェニル］－２－（２－クロロ－３－ピリジル）アセトアミド（工程１）（８０％、３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を酢酸（０．５ｍＬ）に溶解し、６０℃で加熱した。１時間後、過剰の酢酸を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗残留物を、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによって精製した。更なる分取ＨＰＬＣ（塩基性ｐＨ、早期溶出法）による精製で、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ２．３８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３５．３／４３７．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９８％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．０６（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｓ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．６８－１．５７（ｍ，１２Ｈ）。
実施例５
２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（２－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド
Figure 2022535980000070
ＤＣＭ中の１Ｍ ＢＢｒ３（０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（２－メトキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（実施例２．３）（６１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴下した。混合物を氷浴中で５分間、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、ＤＣＭ中の１Ｍ ＢＢｒ３のさらなる部分（０．１４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で９０分間撹拌し、次に水（５ｍＬ）を加えた。水相の大部分をピペットで除去し、残りの懸濁液を濾過により収集した。固体をＭｅＯＨに溶解し、水中の１０～１００％ＭｅＣＮ（＋０．１％ギ酸）で溶出する酸性Ｃ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ２．６５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４１６．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．８２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），８．０８－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．２９－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．６３（ｍ，１０Ｈ），１．６０－１．４３（ｍ，２Ｈ）。
実施例５．１
２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド
Figure 2022535980000071
工程１：２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド
Figure 2022535980000072
標題化合物を、実施例２の工程６と同様に、２－（２－アダマンチル）－Ｎ－（３，４－ジアミノフェニル）アセトアミド（実施例２の工程５）及び２－（４－メトキシフェニル）酢酸から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ２．７８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３０．４＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９８％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０６（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４５－６．９９（ｍ，４Ｈ），６．９５－６．８０（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．２６－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．６３（ｍ，１０Ｈ），１．５６－１．４７（ｍ，２Ｈ）。
工程２：２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド
標題化合物を、実施例５と同様に、２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（工程１）から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ２．４８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４１６．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０７（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７６－６．６２（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．２７－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．６６（ｍ，１０Ｈ），１．５７－１．４８（ｍ，２Ｈ）。
実施例５．２
２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド
Figure 2022535980000073
工程１：２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（５－クロロ－２－メトキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド
Figure 2022535980000074
標題化合物を、実施例２の工程６と同様に、２－（２－アダマンチル）－Ｎ－（３，４－ジアミノフェニル）アセトアミド（実施例２の工程５）及び２－（５－クロロ－２－メトキシ－フェニル）酢酸から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ３．０１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６４．３／４６６．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９９％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．２９－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．６５（ｍ，１０Ｈ），１．５９－１．４８（ｍ，２Ｈ）。
工程２：２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド
標題化合物を、実施例５と同様に、２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（５－クロロ－２－メトキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（工程１）から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ２．５６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４５０．３／４５２．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２９－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９２－６．７２（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．２７－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．６５（ｍ，１０Ｈ），１．５７－１．４７（ｍ，２Ｈ）。
実施例６
Ｎ－［［５－［［２－（１－アダマンチル）アセチル］アミノ］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］メチル］カルバミン酸２，２，２－トリフルオロエチル
Figure 2022535980000075
工程１：Ｎ－［［５－［［２－（１－アダマンチル）アセチル］アミノ］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022535980000076
標題化合物を、実施例１の工程３と同様に、２－（１－アダマンチル）－Ｎ－（３，４－ジアミノフェニル）アセトアミド（実施例１の工程２）及び２－（ｔｅｒｔ－－ブトキシカルボニルアミノ）酢酸から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３９．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０３（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．１０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｓ，２Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７４－１．５４（ｍ，１２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
工程２：２－（１－アダマンチル）－Ｎ－［２－（アミノメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド
Figure 2022535980000077
Ｎ－［［５－［［２－（１－アダマンチル）アセチル］アミノ］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１）（０．７９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（６３５μＬ、１８ｍｍｏｌ）で処理した。不活性雰囲気下、室温で３日間撹拌した後、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌのさらなる部分（６３５μＬ、１８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２４時間続けた。得られた混合物を真空で濃縮し、粗残留物をＭｅＯＨ（約１０ｍＬ）に溶解した。混合物を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で溶出する５ｇのＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸカラムに通し、続いてＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の７Ｍ ＮＨ３に通した。メタノール性アンモニア溶離液を真空で濃縮して、赤褐色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ １．８９分；ＭＳ ｍ／ｚ ３３９．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９９％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．０５（ｓ，２Ｈ），１．９９－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．５７（ｍ，１２Ｈ）。
工程３：Ｎ－［［５－［［２－（１－アダマンチル）アセチル］アミノ］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］メチル］カルバミン酸２，２，２－トリフルオロエチル
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロエチルクロロホルメート（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－（１－アダマンチル）－Ｎ－［２－（アミノメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（工程２）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３１ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で９０分間撹拌した。水（４ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）を加え、層を分離した。有機部分を水（２×４ｍＬ）で洗浄し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）カートリッジを分離する相を通過させ、真空で濃縮して、褐色の油状物を得た。油状物を分取用ＨＰＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）で精製して、灰白色の粉末として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ２．５０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６５．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９７％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．０５（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｑ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｓ，２Ｈ），１．９８－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．７５－１．５０（ｍ，１２Ｈ）。
実施例７
２－（１－アダマンチル）－Ｎ－［２－［［３－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）フェニル］メチル］－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド
Figure 2022535980000078
工程１：２－［３－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）フェニル］酢酸エチル
Figure 2022535980000079
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－（３－ブロモフェニル）酢酸エチル（３６０μＬ、２．０６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１３１０ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール（５０５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２流の下で１０分間脱気し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（濾過材料）でフィルタにかけた。濾液をシリカに吸収させ、ヘプタン中の０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製して、無色の粘稠な油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．１３分；ＭＳ ｍ／ｚ ２６０．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９９％）
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４４－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．１２（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２：２－［３－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）フェニル］酢酸
Figure 2022535980000080
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の２－［３－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）フェニル］酢酸エチル（工程１）（２３１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（２６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。追加のＬｉＯＨ（１１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を１Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、淡黄色の油状物として標題化合物を得、これを室温で放置すると結晶化した。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ ０．９７分；ＭＳ ｍ／ｚ ２３２．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９９％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
工程３：２－（１－アダマンチル）－Ｎ－［２－［［３－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）フェニル］メチル］－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－［３－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）フェニル］酢酸（工程２）（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５９μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）及び２－（１－アダマンチル）－Ｎ－（３，４－ジアミノフェニル）アセトアミド（実施例１の工程２）（１１７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、暗赤色の油状物を得た。油状物をジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌに溶解し、密閉チューブ内で８０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を真空で濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に分配した。相を分離し、有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（塩基性ｐＨ、早期溶出法）で精製して、黄色の粉末として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ２．６８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４９５．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２４－１２．１５（ｍ，１Ｈ），９．７３－９．６１（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．１０（ｍ，６Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．６７－１．５８（ｍ，１２Ｈ）。
実施例８
Ｎ－［［５－［［２－（２－アダマンチル）アセチル］アミノ］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022535980000081
工程１：Ｎ－［（５－ニトロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022535980000082
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（２ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４．７８ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（３．９９ｍＬ、２２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を不活性雰囲気下で１時間撹拌し、４－ニトロベンゼン－１，２－ジアミン（１．７５ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×２５ｍＬ）、ブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を酢酸（４０ｍＬ）に溶解し、７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（３×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。得られた粗黒色油状物を、ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ ０．９９分；ＭＳ ｍ／ｚ ２９３．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
工程２：Ｎ－［（５－アミノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022535980000083
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ－［（５－ニトロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１）（１００％、１．５ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で脱気し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１６３．１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を水素の雰囲気下に置き、室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（濾過材料）でフィルタにかけ、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ ０．４６－０．６３分；ＭＳ ｍ／ｚ ２６３．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９９％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７３－１１．４５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．５０－６．３６（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
工程３：Ｎ－［［５－［［２－（２－アダマンチル）アセチル］アミノ］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の２－（２－アダマンチル）酢酸（実施例２の工程３）（７４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（６２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（８８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を１５分間撹拌し、Ｎ－［（５－アミノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間撹拌し、次に水（２ｍＬ）で希釈した。有機部分を分離し、水溶液をさらにＤＣＭ（３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を濾過により収集した。分取ＨＰＬＣ（酸性ｐＨ、早期溶出法）による固体の精製で、灰白色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ２．７７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３９．４＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９７％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０７－１２．００（ｍ，１Ｈ），９．８７－９．７５（ｍ，１Ｈ），８．００－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．１１（ｍ，３Ｈ），４．３４－４．２７（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．６６（ｍ，１０Ｈ），１．５７－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
実施例９
２－（２－アダマンチル）－Ｎ－（２－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2022535980000084
工程１ａ：２－クロロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－アミン
Figure 2022535980000085
鉄（２．８３ｇ、５０．６１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール（２ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．７１ｇ、５０．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（濾過材料）でフィルタにかけ、濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）に分配した。相を分離し、有機部分を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、ベージュ色の泡沫として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ ０．１５分；ＭＳ ｍ／ｚ １６８．０／１７０．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋（１００％ＥＬＳ）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ）。
工程１ｂ：２－（２－アダマンチル）アセチルクロリド
Figure 2022535980000086
塩化チオニル（１０ｍＬ、１３７．８５ｍｍｏｌ）中の２－（２－アダマンチル）酢酸（例２工程３）（６００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液を３０分間加熱還流した。室温に冷却した後、溶媒を真空で除去し、残留物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で共沸させて、標題化合物を黄色の油状物として得た。
工程２：２－（２－アダマンチル）－Ｎ－（２－クロロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2022535980000087
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２－（２－アダマンチル）塩化アセチル（工程１ｂ）（１００％、６５７ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２－クロロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－アミン（工程１ａ）（５１８ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８０７μＬ、４．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に５分かけて滴下した。室温で１６時間静置した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水性部分をＤＣＭ（４×５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を真空で濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に懸濁した。固体を濾過により収集し、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥して、クリーム状の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．１８分；ＭＳ ｍ／ｚ ３４４．１／３４６．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９７％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０８（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．１１（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．２８－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．６６（ｍ，１０Ｈ），１．５７－１．４５（ｍ，２Ｈ）。
工程３：２－（アダマンタン－２－イル）－Ｎ－（２－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）アセトアミド及び２－（アダマンタン－２－イル）－Ｎ－（２－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－６－利イル）アセトアミドの１：１混合物
Figure 2022535980000088
２－（クロロメトキシ）エチル－トリメチルシラン（３９μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（２－アダマンチル）－Ｎ－（２－クロロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）アセトアミド（工程２）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に加えた。反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。２－（クロロメトキシ）エチル－トリメチルシラン（３９μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）のさらなる部分を加え、撹拌を室温で一晩続けた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配した。有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、相分離Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）カートリッジに通し、真空で濃縮して、橙色の油状物を得た。油状物を、ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．５４及び１．５７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４７４．２／４７６．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで８９％）
工程４：２－（２－アダマンチル）－Ｎ－（２－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）アセトアミド
２－（アダマンタン－２－イル）－Ｎ－（２－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）アセトアミドと、２－（アダマンタン－２－イル）－Ｎ－（２－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－６－イル）アセトアミドとの１：１の混合物（工程３）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン－３－オール（０．０８５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ、鉱油中の６０％分散液（６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間、次に５５℃で３時間撹拌した。ＮａＨで前処理したテトラヒドロフラン－３－オール（０．０８５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）のさらなる部分、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の鉱油（６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の６０％分散液を加え、混合物を５５℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配した。層を分離し、有機部分をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。２４時間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。粗残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１ｇのＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸカラムに通し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、続いてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の７Ｎ ＮＨ３で溶出した。メタノール性アンモニア溶離液を真空で濃縮し、残留物を以下の条件下で分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、白色固体として標題化合物を得た。
Ｗａｔｅｒｓ ＣＳＨカラム（１９ｍｍ×１００ｍｍ、５μＭ、室温）及び２分間かけて５～２５％のグラジエント（Ａ＝水中の０．２％水酸化アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル中の０．２％水酸化アンモニウム）、次いで２５～４０％で１４分間、次いで９５％Ｂで２分間を使用するＧｉｌｓｏｎ ＬＣシステム、注入量は１５００μＬ、流量は４０ｍＬ／分。ギルソン検出器を使用して、２１５ｎｍでＵＶスペクトルを記録した。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ３．０７分；ＭＳ ｍ／ｚ ３９６．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９７％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．５５－５．４９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．８８－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｔｄ，Ｊ＝８．４，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．３１－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．６６（ｍ，６Ｈ），１．５５－１．４７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０
Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（２－ヒドロキシフェニル）メチル］－１，３－ベンゾキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000089
工程１：２－［（２－メトキシフェニル）メチル］－１，３－ベンゾキサゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 2022535980000090
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２－（２－メトキシフェニル）酢酸（２３９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、続いて３－アミノ－４－ヒドロキシ－安息香酸メチル（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗残留物を酢酸（６ｍＬ）に溶解し、１２０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を真空で濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗残留物をシリカに吸収させ、ヘプタン中の０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．２０分；ＭＳ ｍ／ｚ ２９８．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９３％）
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．００－６．８８（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
工程２：２－［（２－メトキシフェニル）メチル］－１，３－ベンゾキサゾール－５－カルボン酸
Figure 2022535980000091
ＴＨＦ（０．３３ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．３３ｍＬ）／水（０．３３ｍＬ）中のメチル２－［（２－メトキシフェニル）メチル］－１，３－ベンゾキサゾール－５－カルボキシレート（工程１）（９５％、７３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を１Ｍ ＨＣｌ溶液を使用してｐＨ２に酸性化した。得られた混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１：１、２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、淡黄色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．０９分；ＭＳ ｍ／ｚ ２８４．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９２％）
工程３：Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（２－メトキシフェニル）メチル］－１，３－ベンゾキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000092
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－［（２－メトキシフェニル）メチル］－１，３－ベンゾキサゾール－５－カルボン酸（工程２）（９６％、４８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３４μＬ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びシクロヘプチルメタンアミン（２８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機部分を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗残留物をシリカに吸収させ、ヘプタン中の０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製して、無色のガラスとして標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．３１分；ＭＳ ｍ／ｚ ３９３．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９９％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．８２－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７２－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４２（ｍ，４Ｈ），１．２９－１．２２（ｍ，２Ｈ）。
工程４：Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（２－ヒドロキシフェニル）メチル］－１，３－ベンゾキサゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例５と同様に、ＤＣＭ中のＮ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（２－メトキシフェニル）メチル］－１，３－ベンゾキサゾール－５－カルボキサミド（工程３）及び１Ｍ ＢＢｒ３から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ３．６１分；ＭＳ ｍ／ｚ ３７９．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９９％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．１３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１
２－（１－アダマンチル）－Ｎ－［３－アミノ－２－［（２－ヒドロキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］アセトアミド
Figure 2022535980000093
工程１：２－［（２－メトキシフェニル）メチル］－６－ニトロ－インダゾール－３－アミン
Figure 2022535980000094
ＤＩＰＥＡ（１．５１ｍＬ、８．６７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブタノール（５ｍＬ）中の２－フルオロ－４－ニトロ－ベンゾニトリル（２４０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及び（２－メトキシフェニル）メチルヒドラジン塩酸塩（５４５ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、１４０℃に一晩加熱した。室温まで冷却し、３日間静置した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機部分を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性ｐＨ、標準法）により精製し、明赤色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．１０分；ＭＳ ｍ／ｚ ２９９．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔｄ，Ｊ＝８．２，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔｄ，Ｊ＝６．７，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
工程２：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［２－［（２－メトキシフェニル）メチル］－６－ニトロ－インダゾール－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022535980000095
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－［（２－メトキシフェニル）メチル］－６－ニトロ－インダゾール－３－アミン（工程１）（９０％、６７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液をＢｏｃ無水物（９７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。
追加のＢｏｃ無水物（４０ｍｇ）を加え、反応混合物をさらに３時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と１：１の水：ブライン（１５ｍＬ）に分配した。相を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。ヘプタン中の０～８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる粗生成物の精製で、黄色／橙色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．４２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４９９．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９９％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９－８．６７（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，１８Ｈ）。
工程３：Ｎ－［６－アミノ－２－［（２－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－３－イル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022535980000096
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［２－［（２－メトキシフェニル）メチル］－６－ニトロ－インダゾール－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－－ブチルの混合物（工程２）（８５％、１３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）ＥｔＯＨ（８ｍＬ）を窒素雰囲気下に置いた。Ｐｄ／Ｃ（１０％、２４．４１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を水素雰囲気下に置き、室温で４時間撹拌した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（濾過材料）でフィルタにかけ、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、標題化合物を淡橙色の泡沫として得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．１９分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６９．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９０％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２８－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔｄ，Ｊ＝７．４，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，１８Ｈ）。
工程４：Ｎ－［６－［［２－（１－アダマンチル）アセチル］アミノ］－２－［（２－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－３－イル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022535980000097
標題化合物を、実施例１の工程１と同様に、Ｎ－［６－アミノ－２－［（２－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－３－イル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－－ブチル（工程３）及び２－（１－アダマンチル）酢酸から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．５１分；ＭＳ ｍ／ｚ ６４５．４＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，２Ｈ），１．９６－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．５７（ｍ，１２Ｈ），１．２１（ｓ，１８Ｈ）。
工程５：２－（１－アダマンチル）－Ｎ－［３－アミノ－２－［（２－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］アセトアミド
Figure 2022535980000098
標題化合物を、実施例３の工程２と同様に、Ｎ－［６－［［２－（１－アダマンチル）アセチル］アミノ］－２－［（２－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－３－イル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－－ブチル（工程４）及びＴＦＡから調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ２．７９分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４５．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９１％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ７．５４－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔｄ，Ｊ＝８．２，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．７３（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ），１．８７（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１．６７－１．５８（ｍ，１２Ｈ）。
工程６：２－（１－アダマンチル）－Ｎ－［３－アミノ－２－［（２－ヒドロキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］アセトアミド
標題化合物は、実施例５と同様に、ＤＣＭ中の２－（１－アダマンチル）－Ｎ－［３－アミノ－２－［（２－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］アセトアミド（工程５）及び１Ｍ ＢＢｒ３から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ２．６０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３１．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．７３－６．６９（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．０５（ｓ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．６８－１．５８（ｍ，１２Ｈ）。
実施例１２
２－シクロヘキシル－Ｎ－（２－イソプロピル－１，３－ベンゾキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2022535980000099
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－イソプロピル－１，３－ベンゾキサゾール－５－アミン（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液をＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で撹拌した。この混合物に２－シクロヘキシルアセチルクロリド（５５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌を続けた。
得られた混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥させ（疎水性フリット）、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（塩基性ｐＨ、早期溶出法）による粗生成物の精製で、灰白色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ３．５６分；ＭＳ ｍ／ｚ ３０１．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９４％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．５７（ｍ，５Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ），１．３０－１．０８（ｍ，３Ｈ），１．０３－０．９３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３
Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（２－ヒドロキシフェニル）メチル］インダゾール－６－カルボキサミド
Figure 2022535980000100
工程１：Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド
Figure 2022535980000101
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、シクロヘプチルメタンアミン（０．２ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（５６３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機部分を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。水中の１０～１００％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸修飾剤）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによる粗生成物の精製で、淡橙色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ ２７２．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．３１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．８６－１．３０（ｍ，１１Ｈ），１．２７－１．０７（ｍ，２Ｈ）。
工程２：Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（２－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－カルボキサミド
Figure 2022535980000102
密閉チューブ内の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のＮ－（シクロヘプチルメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（工程１）（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１－（クロロメチル）－２－メトキシ－ベンゼン（１５４μＬ、１．１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１６６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２５５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を１１０℃に一晩加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機部分を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮して黄色の油状物を得た。
水中の１０～１００％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸修飾剤）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによる粗生成物の精製で、白色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ３．９０分；ＭＳ ｍ／ｚ ３９２．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝０．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔｄ，Ｊ＝８．３，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．５，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．８１－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．３３（ｍ，６Ｈ），１．２４－１．１２（ｍ，２Ｈ）。
工程３：Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（２－ヒドロキシフェニル）メチル］インダゾール－６－カルボキサミド
標題化合物を、実施例５と同様に、ＤＣＭ中のＮ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（２－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－カルボキサミド（工程２）及び１Ｍ ＢＢｒ３から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ３．５４分；ＭＳ ｍ／ｚ ３７８．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝０．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．８２－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４
２－（１－アダマンチル）－Ｎ－（２－ベンジル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）アセトアミド
Figure 2022535980000103
工程１ａ：２－（１－アダマンチル）アセトアミド
Figure 2022535980000104
２－（１－アダマンチル）酢酸（２．５ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１０．２１ｍＬ、１４０．７０ｍｍｏｌ）に溶解し、５０℃で３０分間加熱した。得られた混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭで共沸して塩化チオニルを除去した。残留物を氷浴で冷却し、濃水酸化アンモニウム（１２ｍＬ、１２．８７ｍｍｏｌ）で２時間撹拌しながら滴下処理した。得られた固体を超音波処理し、濾過により収集し、過剰の水で洗浄した。ガム状の固体を真空下で一晩乾燥させて、白色の固体を得た。固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に懸濁し、溶解するまで超音波処理した。有機混合物を２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットを通してフィルタにかけ、真空で濃縮して、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．０１分；ＭＳ ｍ／ｚ １９４．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで８８％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．１２（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｓ，２Ｈ），１．７０－１．４９（ｍ，１２Ｈ）。
工程１ｂ：Ｎ－（２－ブロモ－５－メチル－４－ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022535980000105
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２－ブロモ－５－ニトロ－ピリジン－４－アミン（０．９ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ、鉱油（１８２ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の６０％分散液を０℃で添加し、混合物を１５分間撹拌した。ＤＭＦ（８ｍＬ）中の無水Ｂｏｃ（１．０８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＢｏｃ無水物（０．５４ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のさらなる部分を加え、撹拌を室温で一晩続けた。混合物を固体のＢｏｃ無水物（０．５４ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）で少しずつ再処理し、室温で一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（３×２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃを溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる精製で、白色のゴム状固体が得られた。固体をＭｅＯＨに溶解し、０．１％ギ酸を含む水中の１０～１００％ＭｅＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．３２分；ＭＳ ｍ／ｚ ３１８．０／３２０．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．００（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
工程２：Ｎ－［２－［［２－（１－アダマンチル）アセチル］アミノ］－５－ニトロ－４－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022535980000106
Ｎ－（２－ブロモ－５－ニトロ－４－ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－－ブチル（工程１ｂ）（５２６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、２－（１－アダマンチル）アセトアミド（工程１ａ）（６４０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ、２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（７０２ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１８ｍＬ）に懸濁した。混合物を窒素雰囲気下に置き、ヨウ化銅（９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波放射を使用して１１０℃で１時間加熱した。得られた混合物をフィルタにかけ、濾液を真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配し、有機層を分離し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットに通し、真空で濃縮した。得られた固体を、ヘプタン中の０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる精製、続いてジエチルエーテルでのトリチュエートにより、淡黄色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．５７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３１．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９１－１０．７４（ｍ，１Ｈ），９．９７－９．８２（ｍ，１Ｈ），９．０１－８．８６（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．７２－１．５４（ｍ，１２Ｈ），１．５２－１．４３（ｍ，９Ｈ）。
工程３：Ｎ－［２－［［２－（１－アダマンチル）アセチル］アミノ］－５－アミノ－４－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022535980000107
標題化合物を、実施例１１工程３と同様に、Ｎ－［２－［［２－（１－アダマンチル）アセチル］アミノ］－５－ニトロ－４－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－－ブチル（工程２）及び１０％Ｐｄ／Ｃから調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．０９分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０１．７＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９７％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｓ，２Ｈ），１．９５－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．５４（ｍ，１２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
工程４：Ｎ－［２－［［２－（１－アダマンチル）アセチル］アミノ］－５－［（２－フェニルアセチル）アミノ］－４－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022535980000108
２－フェニル酢酸（０．０７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ－［２－［［２－（１－アダマンチル）アセチル］アミノ］－５－アミノ－４－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程３）（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、室温で一晩撹拌を続けた。１０分間予備撹拌したＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２－フェニル酢酸（０．０３５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を含む溶液のさらなる部分を主反応混合物に加え、撹拌を２時間続けた。得られた混合物を水（８ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、１０％炭酸カリウム溶液（２×１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットに通した。濾液を真空で濃縮し、ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる粗物質の精製により、褐色の油状物を得た。油状物を、０．２％水酸化アンモニウムを含む水中の１０～１００％ＭｅＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．３７分；ＭＳ ｍ／ｚ ５１９．８＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９７％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１８（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），８．７４－８．５３（ｍ，２Ｈ），８．１４－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．１９（ｍ，５Ｈ），３．７７－３．５６（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．７２－１．５４（ｍ，１２Ｈ），１．５４－１．４４（ｍ，９Ｈ）。
工程５：Ｎ－［６－［［２－（１－アダマンチル）アセチル］アミノ］－４－アミノ－３－ピリジル］－２－フェニル－アセトアミド
Figure 2022535980000109
標題化合物を、実施例６の工程２と同様に、Ｎ－［２－［［２－（１－アダマンチル）アセチル］アミノ］－５－［（２－フェニルアセチル）アミノ］－４－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程５）及び４Ｍ ＨＣｌから調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．０３分；ＭＳ ｍ／ｚ ４１９．７＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９９％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８１（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２０（ｍ，５Ｈ），５．８３－５．７７（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．５２（ｍ，１２Ｈ）。
工程６：２－（１－アダマンチル）－Ｎ－（２－ベンジル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）アセトアミド
酢酸（１ｍＬ）中のＮ－［６－［［２－（１－アダマンチル）アセチル］アミノ］－４－アミノ－３－ピリジル］－２－フェニル－アセトアミド（工程５）（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を密閉容器内の窒素雰囲気下に置き、１２０℃で２日間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機部分を相分離Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）カートリッジに通し、真空で濃縮した。水中の１０－１００％ＭｅＣＮ（＋０．２％水酸化アンモニウム）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによる得られた油状物の精製で、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ２．８６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０１．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９８％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．２３－１０．００（ｍ，１Ｈ），８．５４－８．４５（ｍ，１Ｈ），８．２４－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．１８（ｍ，５Ｈ），４．２３－４．１３（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．７２－１．５０（ｍ，１２Ｈ）。
実施例１５
２－ベンジル－Ｎ－（シクロヘプチルメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2022535980000110
工程１：２－ベンジル－７－ブロモ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
Figure 2022535980000111
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の４－ブロモピリジン－２－アミン（１５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、１－ブロモ－３－フェニル－プロパン－２－オン（２０３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、続いてＮａＨＣＯ３（２１９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次に真空で濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配し、有機部分を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。水中の０～１００％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸修飾剤）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによる粗生成物の精製で、灰白色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ ０．８５分；ＭＳ ｍ／ｚ ２８７．０／２８９．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．１５（ｍ，５Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ）。
工程２：２－ベンジル－Ｎ－（シクロヘプチルメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド
以下の手順に従って、ＣＯｗａｒｅ装置（一酸化炭素生成システム）に全ての試薬を入れた；
チャンバーＡには、２－ベンジル－７－ブロモ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（工程１）（１１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１２２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ－Ｇ３（第３世代Ｇ３ Ｂｕｃｈｗａｌｄプレ触媒）（３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を入れた。トルエン（４ｍＬ））を加え、続いてシクロヘプチルメタンアミン（７３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で５分間脱気した。チャンバーＢに、トルエン（５ｍＬ）中のギ酸（４３μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化メシル（８９μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。両方のチャンバーを窒素で脱気し、密閉し、ＴＥＡ（３２０μＬ、２．３ｍｍｏｌ）をチャンバーＢに加えて、一酸化炭素を生成した。ＣＯｗａｒｅ装置を１００℃で一晩加熱した。得られた混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ溶液（２０：１）（２５ｍＬ）に溶解し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機部分を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性ｐＨ、早期溶出法）によって精製して、白色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ２．４０分；ＭＳ ｍ／ｚ ３６２．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９９％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５７（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．３２（ｍ，６Ｈ），１．２１－１．１２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６
２－（１－アダマンチル）－Ｎ－（２－ベンジルインダゾール－６－イル）アセトアミド
Figure 2022535980000112
工程１：２－（１－アダマンチル）－Ｎ－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセトアミド
Figure 2022535980000113
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１Ｈ－インダゾール－６－アミン（２５０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７８５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４９ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）、２－（１－アダマンチル）酢酸（３６５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水（２５ｍＬ）、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、褐色の固体を得た。固体を、ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、灰白色の固体として表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．２１分；ＭＳ ｍ／ｚ ３１１．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで８５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８４（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，２Ｈ），１．９６－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．５７（ｍ，１２Ｈ）．工程２：２－（１－アダマンチル）－Ｎ－（２－ベンジルインダゾール－６－イル）アセトアミド
ブロモメチルベンゼン（０．０４ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の２－（１－アダマンチル）－Ｎ－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセトアミド（工程１）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１３４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に加え、１１０℃で２０時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配した。有機層を疎水性フリットに通し、真空で濃縮した。得られた赤色の油状物を分取ＨＰＬＣ（酸性ｐＨ、早期溶出法）によって精製して、灰白色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ４．０９分；ＭＳ ｍ／ｚ ４００．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．３９－８．３１（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．５６（ｍ，１２Ｈ）。
実施例１７
２－（１－アダマンチル）－Ｎ－（２－ベンジル－３－メチル－インダゾール－６－イル）アセトアミド
Figure 2022535980000114
工程１：２－（１－アダマンチル）－Ｎ－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセトアミド
Figure 2022535980000115
標題化合物を、実施例１６の工程１と同様に、２－（１－アダマンチル）酢酸及び３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－アミンから調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ ３２５．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３８（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），８．０６－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，２Ｈ），１．９７－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．５７（ｍ，１２Ｈ）。
工程２：２－（１－アダマンチル）－Ｎ－（２－ベンジル－３－メチル－インダゾール－６－イル）アセトアミド
標題化合物を、実施例１６の工程２と同様に、２－（１－アダマンチル）－Ｎ－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセトアミド（工程１）及びブロモメチルベンゼンから調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ｃ法）：Ｒｔ ５．３０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４１４．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，２Ｈ），１．９６－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．５７（ｍ，１２Ｈ）。
実施例１８
Ｎ－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）－２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）アセトアミド
Figure 2022535980000116
工程１：２－ｔｅｒｔ－－ブチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール
Figure 2022535980000117
標題化合物を、実施例８の工程１と同様に、４－ニトロベンゼン－１，２－ジアミン及び２，２－ジメチルプロパン酸から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ ０．８７分；ＭＳ ｍ／ｚ ２２０．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
工程２：２－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－アミン
Figure 2022535980000118
標題化合物を、実施例８の工程２と同様に、２－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール（工程１）及び１０％Ｐｄ／Ｃから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ７．２８（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
工程３：Ｎ－（２－ｔｅｒｔ－－ブチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）－２－（５－クロロ－２－メトキシ－フェニル）アセトアミド
Figure 2022535980000119
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－（５－クロロ－２－メトキシ－フェニル）酢酸（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－アミン（工程２）（８０％、６９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗残留物を、ヘプタン中の５０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、無色の粉末として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ ３７２．０／３７４．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで８８％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
工程４：Ｎ－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）－２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）アセトアミド
標題化合物を、実施例５と同様に、ＤＣＭ中のＮ－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）－２－（５－クロロ－２－メトキシ－フェニル）アセトアミド（工程３）及び１Ｍ ＢＢｒ３から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ １．７６分；ＭＳ ｍ／ｚ ３５８．２／３５９．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９９％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ７．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３３－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
実施例１９
Ｎ－［３－［（２－ベンジル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボニル）アミノ］－２，２－ジメチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022535980000120
標題化合物を、実施例１０の工程３と同様に、２－ベンジル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸及びＮ－（３－アミノ－２，２－ジメチル－プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルから調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ２．３５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３７．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９７％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３１（ｔ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．８１（ｓ，６Ｈ）。
実施例２０
２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000121
工程１：３，４－ジアミノ－Ｎ－（シクロヘプチルメチル）ベンズアミド
Figure 2022535980000122
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）中のシクロヘプチルメタンアミン（２．２７ｍＬ、１５．７７ｍｍｏｌ）及び３，４－ジアミノ安息香酸（２ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＵ（５．０６ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．５ｍＬ、３９．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１９時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。水性部分をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で逆抽出し、有機抽出物を合わせ、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗残留物を、水中の０～１００％ＭｅＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、淡褐色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ ０．９６分；ＭＳ ｍ／ｚ ２６２．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９５％）
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２２（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１３－５．９２（ｍ，１Ｈ），３．８１－２．９０（ｍ，６Ｈ），１．８５－１．３３（ｍ，１１Ｈ），１．３２－１．１４（ｍ，２Ｈ）．工程２：２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
ＤＭＦ（１．９１ｍＬ）中の２，２－ジメチルプロパン酸（２３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（６７μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。１時間後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３，４－ジアミノ－Ｎ－（シクロヘプチルメチル）ベンズアミド（工程１）（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、１８時間撹拌を続けた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物を酢酸（１．９１ｍＬ）に溶解し、６０℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中の０～１００％ＭｅＯＨで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ２．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ ３２８．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３４－１２．１７（ｍ，１Ｈ），８．４２－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１４－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．３９（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．８１－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３５（ｍ，１１Ｈ），１．２３－１．１２（ｍ，２Ｈ）。
実施例２１
２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000123
工程１：２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）酢酸
Figure 2022535980000124
ＤＣＥ（１８１ｍＬ）中の２－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）酢酸（５．０ｇ、２７．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ－ブタノール（３１．１６ｍＬ、３２５．８ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（１７．３７ｍＬ、３２５．８ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、追加のｔｅｒｔ－ブタノール（１０．０ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（５．８ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した。得られた混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水層をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗残留物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ、塩化チオニルから新たに調製した）で処理した。反応混合物を還流して４０時間撹拌した。次いで、得られた混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水性部分をさらにＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。ヘプタン中の０～１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製で、所望の生成物のメチルエステルが得られる。材料を１Ｍ ＬｉＯＨ（８０ｍＬ）水溶液及びＴＨＦ（８０ｍＬ）の混合物に溶解し、１時間撹拌した。次に、揮発性物質を真空で除去し、水溶液を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、これにより所望の生成物が沈殿した。固形物を濾過により得、過剰の水で洗浄し、乾燥させて、２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）酢酸（５．２２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、７８％収率）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．９３（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）。
工程２：２－［（４－ｔｅｒｔブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 2022535980000125
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）酢酸（工程１）（２８９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、３，４－ジアミノ安息香酸メチル（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（４５８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質を酢酸（４ｍＬ）に溶解し、８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥し、真空で濃縮した。ヘプタン中の０～１００％のＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するシリカのクロマトグラフィーによる精製で、粘稠な褐色の油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．２０分；ＭＳ ｍ／ｚ ３７１．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで８７％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６６－１２．５６（ｍ，１Ｈ），８．１６－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０３（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９５（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）。
工程３：２－［（４－ｔｅｒｔブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸
Figure 2022535980000126
ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のメチル２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸メチル（工程２）（８７％、２８２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を１Ｍ ＬｉＯＨ（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。追加の１Ｍ ＬｉＯＨ（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した。固体のＬｉＯＨ（１６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間続けた。さらに固体のＬｉＯＨ（３２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、さらに３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。２Ｍ ＫＨＳＯ４を使用してｐＨを４に調整した。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで共沸させて、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ ３５７．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９３％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７５－１２．２５（ｍ，２Ｈ），８．１７－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１１．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）。
工程４：２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000127
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＨＡＴＵ（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸（８５％、８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミン塩酸塩（３４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。追加の１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミン塩酸塩（３４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩放置した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（２×４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。ヘプタン中の０～１００％のＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するシリカのクロマトグラフィーによる精製で、橙色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｄ法）：Ｒｔ ０．９７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６４．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで８６％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１５－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１１．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．４０－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．２６－１．１８（ｍ，２Ｈ）。
工程：５：２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000128
ＤＣＭ中の１Ｍ ＢＢｒ３（４４１μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７９０μＬ）中の２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（工程４）（７０％、７９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空で（２０℃で）濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）によって精製した。生成物画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨを７～８に調整し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、灰白色の粉末として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ２．７４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４５０．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７４－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．４８（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），１．４０－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．２４－１．２０（ｍ，２Ｈ）。
実施例２１．１
２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000129
工程１：２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000130
標題化合物を、実施例２１の工程４と同様に、２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸（実施例２１の工程３）及び［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタンアミン塩酸塩から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ｄ法）：Ｒｔ １．００分；ＭＳ ｍ／ｚ ４７８．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９９％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７０－１２．２９（ｍ，１Ｈ），８．５８－８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１０－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１１．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），０．９７－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．９２－０．８７（ｍ，２Ｈ）。
工程２：２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２１の工程５と同様に、２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（工程１）及びＢＢｒ３から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ２．８２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６４．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで８９％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．０３－０．９５（ｍ，４Ｈ）
実施例２１．２
２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000131
工程１：２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000132
標題化合物を、実施例２１の工程４と同様に、２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸（実施例２１の工程３）及び３，３，３－トリフルオロプロパン－１－アミン塩酸塩から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．１３分；ＭＳ ｍ／ｚ ４５２．７＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで８９％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６１－１２．３７（ｍ，１Ｈ），８．６５－８．５３（ｍ，１Ｈ），８．１２－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１１．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）。
工程２：２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（工程１）及びＢＢｒ３から実施例２１の工程５と同様に調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ２．６１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３８．５＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９７％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｑｔ，Ｊ＝１１．０，７．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。
実施例２１．３
２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１，３－ベンゾキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000133
工程１：２－［（４－ｔｅｒｔブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メチル］－１，３－ベンゾキサゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 2022535980000134
標題化合物を、実施例２１の工程２と同様に、２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）酢酸（実施例２１の工程１）及び３－アミノ－４－ヒドロキシ－安息香酸メチルから調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ｄ法）：Ｒｔ １．２１分；ＭＳ ｍ／ｚ ３７２．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９８％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２５－８．２１（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１１．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
工程２：２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メチル］－１，３－ベンゾキサゾール－５－カルボン酸
Figure 2022535980000135
標題化合物を、実施例２１の工程３と同様に、２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メチル］－１，３－ベンゾキサゾール－５－カルボン酸メチル（工程１）及び２Ｍ水酸化リチウムから調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ｄ法）：Ｒｔ １．０７分；ＭＳ ｍ／ｚ ３５８．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで８６％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１１．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
工程３：２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１，３－ベンゾキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000136
標題化合物を、実施例２１の工程４と同様に、２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メチル］－１，３－ベンゾキサゾール－５－カルボン酸（工程２）及び［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミン；塩酸塩から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ｄ法）：Ｒｔ １．１３分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６５．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで７９％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１１．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．３４－１．３０（ｍ，１１Ｈ），１．２０－１．１６（ｍ，２Ｈ）。
工程４：２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１，３－ベンゾキサゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２１の工程５と同様に、２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１，３－ベンゾキサゾール－５－カルボキサミド（工程３）及び１Ｍ ＢＢｒ３から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ３．８７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４５１．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９６％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），１．３５－１．３０（ｍ，１１Ｈ），１．２１－１．１５（ｍ，２Ｈ）。
実施例２１．４
２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル］－１，３－ベンゾキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000137
工程１：２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル］－１，３－ベンゾキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000138
標題化合物を、実施例２１の工程４と同様に、２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メチル］－１，３－ベンゾキサゾール－５－カルボン酸（実施例２１．３の工程２）及び［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタンアミン；塩酸塩から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ｄ法）：Ｒｔ １．１５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４７９．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで４８％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６６（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１１．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），０．９７－０．８９（ｍ，４Ｈ）。
工程２：２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル］－１，３－ベンゾキサゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２１の工程５と同様に、２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－｛［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝－１，３－ベンゾキサゾール－５－カルボキサミド（工程１）及び１Ｍ ＢＢｒ３から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ４．０３分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６５．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９５％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），０．９８－０．８９（ｍ，４Ｈ）。
実施例２２
２－［２－フルオロ－５－ヒドロキシ－４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］－Ｎ－［２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド
Figure 2022535980000139
工程１：５－ニトロ－２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール
Figure 2022535980000140
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（４０３ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、４－ニトロベンゼン－１，２－ジアミン（４００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（９９３ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に分配した。相を分離し、有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで真空で濃縮した。粗残留物を酢酸（８ｍＬ）に溶解し、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥させ、真空で濃縮した。ヘプタン中の０～１００％のＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するシリカのクロマトグラフィーによる精製で、淡黄色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ ２７２．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９９％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｓ，４Ｈ）。
工程２：２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－アミン
Figure 2022535980000141
ＥｔＯＨ（５．８ｍＬ）中の５－ニトロ－２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール（工程１）（９９％、５８２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に置き、一晩撹拌した。得られた混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してフィルタにかけ、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗い流した。濾液を真空で濃縮し、ＤＣＭで共沸すると、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１２－１１．８４（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．４５（ｍ，２Ｈ），４．９９－４．６２（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．３７（ｍ，４Ｈ）。
工程３：２－［５－ベンジルオキシ－２－フルオロ－４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］－Ｎ－［２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド
Figure 2022535980000142
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－［５－ベンジルオキシ－２－フルオロ－４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］酢酸（中間体Ａ）（８０％、７２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－アミン（工程２）（９０％、６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、粗物質を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（酸性ｐＨ、早期溶出法）による精製で、灰白色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｄ法）：Ｒｔ ０．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ ５４２．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９１％）
工程４：２－［２－フルオロ－５－ヒドロキシ－４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］－Ｎ－［２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２－［５－ベンジルオキシ－２－フルオロ－４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］－Ｎ－［２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（工程３）（９０％、４４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、７．７８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を水素雰囲気下に置き、１６時間撹拌した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でフィルタにかけ、濾液を真空で濃縮した。粗残留物の分取ＨＰＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製で、灰白色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ２．１６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４５２．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９５％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ＶＴ ａｔ ３５４．７Ｋ）δ １２．２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．５２－１．４７（ｍ，４Ｈ）。
実施例２３
２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－Ｎ－［２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド
Figure 2022535980000143
工程１：２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－Ｎ－［２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド
Figure 2022535980000144
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）酢酸の撹拌溶液（実施例２１の工程１）（９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－アミン（実施例２２の工程２）（９０％、１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７３μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１４２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで真空で濃縮した。ヘプタン中の０～１００％のＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するシリカのクロマトグラフィーによる精製で、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．２５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６４．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９７％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，４Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
工程２：２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－Ｎ－［２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド
１Ｍ ＢＢｒ３（４６７μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の２－（４－ｔｅｒｔブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－Ｎ－［２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（工程１）（８６％、１６８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）撹拌溶液に滴下した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温に温め、そして２時間撹拌した。追加のＢＢｒ３（４６７μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３日間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、粗物質を、Ｈ２Ｏ（＋０．１％ギ酸）中の１０～１００％ＭｅＣＮ（＋０．１％ギ酸）のグラジエントで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨを７に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、灰白色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ３．０２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４５０．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９７％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５３－１２．４０（ｍ，１Ｈ），１０．２３－１０．０９（ｍ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．１０－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８９－６．７３（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，４Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
実施例２４
２－ベンジル－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000145
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の市販の２－ベンジル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（６９μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下、室温で１０分間撹拌し、（３，３，３－トリフルオロプロパン－１－アミン（２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ））で処理し、次いで室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（塩基性ｐＨ、早期溶出法）による精製で、標題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ １．７０分；ＭＳ ｍ／ｚ ３４８．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９９％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｑ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，２Ｈ）。
実施例２４．１
２－ベンジル－Ｎ－（シクロペンチルメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000146
標題化合物を、実施例２４と同様に、市販の２－ベンジル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸及びシクロペンチルメタンアミンから調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ２．０２分；ＭＳ ｍ／ｚ ３３４．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９９％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３７（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．２２－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．３０－１．２２（ｍ，２Ｈ）。
実施例２４．２
２－ベンジル－Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000147
標題化合物を、実施例２４と同様に、市販の２－ベンジル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸及びシクロヘプチルメタンアミンから調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ２．４３分；ＭＳ ｍ／ｚ ３６２．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９６％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３６（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．３３（ｍ，６Ｈ），１．２２－１．１２（ｍ，２Ｈ）。
実施例２５
Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（２－フルオロ－６－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000148
工程１：２－［（２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 2022535980000149
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２－（２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）酢酸（２５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、３，４－ジアミノ安息香酸メチル（２２６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（５１７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質を酢酸（２５ｍＬ）に溶解し、７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。ヘプタン中の５～７５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる粗物質の精製により、灰白色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ ０．９２分；ＭＳ ｍ／ｚ ３１５．４＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９４％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。
工程２：２－［（２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸
Figure 2022535980000150
２Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（３．２ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を２－［（２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートメチルの溶液に加え（工程１）（３１２ｍｇ、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の０．９９ｍｍｏｌ）、混合物を６０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を真空で部分的に濃縮して揮発性溶媒を除去し、残りの水層を２Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ４に酸性化した。水性部分を３：１のクロロホルム：ＩＰＡ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、標題化合物を淡橙色の粉末として得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ ０．８５分；ＭＳ ｍ／ｚ ３０１．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９４％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．３８（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８９（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。
工程３：Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000151
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－［（２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸（工程２）（８８％、１４４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１７７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にシクロヘプチルメタンアミン（５９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（塩基性ｐＨ、標準溶出法）による精製で、標題化合物を白色粉末として得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ２．５０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４１０．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで８５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３５－１２．２０（ｍ，１Ｈ），８．４０－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．０５－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２４．２，７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝３２．０，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．７９（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１３－３．０６（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．４３（ｍ，６Ｈ），１．４１－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
工程４：Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（２－フルオロ－６－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＮ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（工程３）（８５％、１２４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＤＣＭ（０．７７ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＢＢｒ３を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＭｅＯＨ（約５ｍＬ）で希釈し、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（塩基性ｐＨ、早期溶出法）による精製で、標題化合物を白色粉末として得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ２．３２分；ＭＳ ｍ／ｚ ３９６．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３６－８．３０（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４２（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．１１（ｍ，２Ｈ）。
以下の表にした実施例（表１）の化合物は、２－（２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）酢酸（工程１）を適切な市販のフェニル酢酸で置き換えることにより、実施例２５の工程１～４と同様に調製した。
Figure 2022535980000152
Figure 2022535980000153
実施例２５．５
Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000154
工程１；２－［（３－ベンジルオキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 2022535980000155
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２－（３－ベンジルオキシフェニル）酢酸（２．０１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．１６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．１９ｍＬ、１８．２７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４５分間撹拌し、次に、３，４－ジアミノ安息香酸メチル（１．３８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、得られた混合物を真空で濃縮し、そして残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水（２×７５ｍＬ）及びブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空で濃縮した。得られた材料をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）でトリチュエートし、灰白色の固体をフィルタにかけ、４０℃の真空オーブンで３時間乾燥させた。次に、固体をＡｃＯＨ（２５ｍＬ）に懸濁し、７０℃で６時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×７５ｍＬ）、ブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、灰白色の粉末として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．０５分；ＭＳ ｍ／ｚ ３７３．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９８％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２０－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８３（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
工程２：２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 2022535980000156
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２－［（３－ベンジルオキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸メチル（工程１）（９５％、７００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に置き、室温で６時間撹拌した。得られた混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してフィルタにかけ、ＥｔＯＨ（４５ｍＬ）で洗い流した。濾液を真空で濃縮して、標題化合物を淡橙色／褐色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ ０．８３分；ＭＳ ｍ／ｚ ２８３．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９８％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
工程３：２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸
Figure 2022535980000157
２Ｍ飽和ＬｉＯＨ水溶液（２．５３ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸メチル（工程２）（９５％、５０１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を部分的に濃縮し（ＴＨＦを除去するため）、残りの水層をｐＨ４に酸性化し、３：１のクロロホルム：ＩＰＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、標題化合物を淡橙色の粉末として得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ ０．７３分；ＭＳ ｍ／ｚ ２６９．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４８－１１．５５（ｍ，２Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．７３－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ）。
工程４：Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５の工程３と同様に、２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸（工程３）及びシクロヘプチルメタンアミンから調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ２．１８分；ＭＳ ｍ／ｚ ３７８．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５３－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８－６．７４（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．９４－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７９－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．３５－１．２５（ｍ，２Ｈ）。
実施例２６
２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－Ｎ－［２－（２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド
Figure 2022535980000158
工程１：Ｎ－（４－アミノ－３－ニトロ－フェニル）－２－（５－クロロ－２－メトキシ－フェニル）アセトアミド
Figure 2022535980000159
ＤＭＦ（６５ｍＬ）中の２－（５－クロロ－２－メトキシ－フェニル）酢酸（２．８８ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．７４ｍＬ、１５．６７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５．９６ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミン（２ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。二相混合物からフィルタにかけた沈殿物が形成され、層が分離された。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。ヘプタン中の１０～７０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる粗物質の精製により、黄色の粉末として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．１０分；ＭＳ ｍ／ｚ ３３６．０／３３８．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ）。
工程２：２－（５－クロロ－２－メトキシ－フェニル）－Ｎ－（３，４－ジアミノフェニル）アセトアミド
Figure 2022535980000160
ＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）／酢酸（１．５ｍＬ）中のＮ－（４－アミノ－３－ニトロ－フェニル）－２－（５－クロロ－２－メトキシ－フェニル）アセトアミド（工程１）（１００％、２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に亜鉛（１９５ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を加え、４５分間撹拌しながら、混合物を室温まで温めた。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でフィルタにかけ、ＭｅＯＨですすいだ濾液を真空で濃縮し、粗残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機部分を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、赤／褐色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ ０．９１分；ＭＳ ｍ／ｚ ３０６．０／３０８．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９８％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ）。
工程３：２－（５－クロロ－２－メトキシ－フェニル）－Ｎ－［２－（２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド
Figure 2022535980000161
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の３，３－ジメチルブタン酸（６６μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１９８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、続いて２－（５－クロロ－２－メトキシ－フェニル）－Ｎ－（３，４－ジアミノフェニル）アセトアミド（工程２）（９８％、１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた有機層を分離し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗残留物を酢酸（２．５ｍＬ）に溶解し、６０℃で２時間加熱し、続いて８０℃で４時間加熱した。室温で３日間静置した後、混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで連続的に洗浄した。有機部分を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗残留物をシリカに吸収させ、ヘプタン中の５０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）によって精製して、無色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ ３８６．１／３８８．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９８％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８４－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７８（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６３（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．９３（ｍ，９Ｈ）。
工程４：２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－Ｎ－［２－（２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２－（５－クロロ－２－メトキシ－フェニル）－Ｎ－［２－（２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（工程３）（９８％、１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液にＤＣＭ（５４μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＢＢｒ３を加え、混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５滴）の添加により反応をクエンチし、得られた混合物を、窒素流下でＤＣＭを除去することにより濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液をフィルタにかけ、窒素流下で濃縮し、真空オーブンで乾燥させて、無色のガラスとして標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ １．９５分；ＭＳ ｍ／ｚ ３７２．２／３７４．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）。
実施例２７
Ｎ－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）－２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）アセトアミド
Figure 2022535980000162
工程１：２－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール
Figure 2022535980000163
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４－ニトロベンゼン－１，２－ジアミン（２００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルプロパン酸（１６０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２７４μＬ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（５４６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。
さらに１当量の２，２－ジメチルプロパン酸、ＤＩＰＥＡ、ＨＡＴＵを加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び洗浄水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で希釈した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗残留物を酢酸（７ｍＬ）に溶解し、６０℃で２時間、次に７０℃でさらに２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を３日間撹拌したままにした。酢酸を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。合わせた有機層を分離し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。ヘプタン中の３０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる粗物質の精製により、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ ０．８７分；ＭＳ ｍ／ｚ ２２０．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
工程２：２－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－アミン
Figure 2022535980000164
Ｎ２雰囲気下でＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の２－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール（工程１）（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気を水素雰囲気に交換し、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でフィルタにかけ、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、薄いピンク色のガラスとして標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．２８（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
工程３：Ｎ－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）－２－（５－クロロ－２－メトキシ－フェニル）アセトアミド
Figure 2022535980000165
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－（５－クロロ－２－メトキシ－フェニル）酢酸（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３３．０８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－アミン（工程２）（８０％、６９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機物を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。ヘプタン中の５０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる粗物質の精製により、無色の粉末として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ ３７２．０／３７４．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで８８％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．０６－９．９２（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．６１（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
工程４：Ｎ－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）－２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）アセトアミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）－２－（５－クロロ－２－メトキシ－フェニル）アセトアミド（工程３）（８８％、１０３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＤＣＭ（０．３９ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＢＢｒ３を添加した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）を滴下して加えることにより反応をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機部分を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、淡いピンク色の粉末を得た。粉末をＭｅＣＮ／水（１：１，１ｍＬ）でトリチュエートし、フィルタにかけた。フィルタケーキをエーテルで洗浄し、真空オーブンで乾燥して、無色の粉末として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ １．７６分；ＭＳ ｍ／ｚ ３５８．２／３６０．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９９％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３３－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６５ ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
実施例２８
Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－（１－メチルシクロブチル）－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000166
工程１：３，４－ジアミノ－Ｎ－（シクロヘプチルメチル）ベンズアミド
Figure 2022535980000167
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のシクロヘプチルメタンアミン（２０９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、３，４－ジアミノ安息香酸（２５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（３７３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２２１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、粗物質を、ヘプタン中の１０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによって精製した。得られた黄色の固体をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に分配した。有機層を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、淡黄色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ ０．９５分；ＭＳ ｍ／ｚ ２６２．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９６％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８５（ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，５Ｈ），１．５７－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．０６（ｍ，２Ｈ）。
工程２：Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－（１－メチルシクロブチル）－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－メチルシクロブタンカルボン酸（２６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（６７μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＤＭＦ（１ｍＬ）中の３，４－ジアミノ－Ｎ－（シクロヘプチルメチル）ベンズアミド（工程１）（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１８時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮した。得られた残留物を酢酸（２ｍＬ）に溶解し、６０℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中の０～１００％ＭｅＯＨで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる粗物質の精製により、無色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ２．１７分；ＭＳ ｍ／ｚ ３４０．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９９％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４１－１２．２２（ｍ，１Ｈ），８．４８－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．２０－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．４０（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．００（ｍ，３Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．５８－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．１２（ｍ，２Ｈ）。
実施例２９
２－［［２－フルオロ－５－ヒドロキシ－４－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）フェニル］メチル］－Ｎ－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000168
工程１：３，４－ジアミノ－Ｎ－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル］ベンズアミド
Figure 2022535980000169
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３，４－ジアミノ安息香酸（１５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタンアミン塩酸塩（１７３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１３２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を室温で撹拌した。ＤＩＰＥＡ（３４４μＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を不活性雰囲気下で３日間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。ＥｔＯＡｃ中の０～１００％ＭｅＯＨで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる粗物質の精製により、黄褐色の残留物として標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９６（ｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，２Ｈ），０．９２－０．８１（ｍ，４Ｈ）。
工程２：２－［（５－フルオロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－ベンゾフラン－６－イル）メチル］－Ｎ－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000170
標題化合物を、３，４－ジアミノ－Ｎ－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル］ベンズアミド（工程１）及び２－（５－フルオロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－ベンゾフラン－６－イル）酢酸（中間体Ｂ）から実施例２５の工程１と同様に調整した。
ＬＣ－ＭＳ（Ｄ法）：Ｒｔ ０．８０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４７６．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで５３％）
工程３：２－［［２－フルオロ－５－ヒドロキシ－４－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）フェニル］メチル］－Ｎ－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
２－［（５－フルオロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－ベンゾフラン－６－イル）メチル］－Ｎ－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（工程２）（５３％、１４６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００μＬ）に溶解し、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中４Ｍ）（１５４μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１８時間撹拌した。追加のＴＨＦ（１ｍＬ）及びＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中４Ｍ）（１５４μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。一滴のＭｅＯＨを加え、撹拌をさらに２時間続けた。得られた混合物を、水中の５～１００％ＭｅＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を合わせ、真空で濃縮し、ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中の０～１００％ＭｅＯＨで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによってさらに精製した。生成物画分を合わせ、真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）によってさらに精製した。生成物画分を合わせ、真空で濃縮して、有機物の大部分を除去した。水性部分をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）（７．５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で処理し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、真空で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ２．１３分；ＭＳ ｍ／ｚ ４８０．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ），０．９９－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．９４－０．８９（ｍ，２Ｈ）。
実施例２９．１
２－［［２－フルオロ－５－ヒドロキシ－４－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）フェニル］メチル］－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000171
工程１：３，４－ジアミノ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ベンズアミド
Figure 2022535980000172
３，３，３－トリフルオロプロパン－１－アミン塩酸塩（１０８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び３，４－ジアミノ安息香酸（１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁し、ＤＩＰＥＡ（２４１μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２１１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（０．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、次に真空で濃縮した。残留物を、ヘプタン中の０～１００％のＥｔＯＡｃのグラジエント、続いてＥｔＯＡｃ中の０～１００％のＭｅＯＨのグラジエントで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、紫色の残留物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｃ法）：Ｒｔ １．１６分；ＭＳ ｍ／ｚ ２４８．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで４１％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０５（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５７（ｍ，２Ｈ）。
工程２：２－［（５－フルオロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－ベンゾフラン－６－イル）メチル］－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000173
標題化合物を、３，４－ジアミノ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ベンズアミド（工程１）及び２－（５－フルオロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－ベンゾフラン－６－イル）酢酸（中間体Ｂ）から実施例２５の工程１と同様に調整した。
ＬＣ－ＭＳ（Ｄ法）：Ｒｔ ０．７５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４５０．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで５４％）
工程３：２－［［２－フルオロ－５－ヒドロキシ－４－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）フェニル］メチル］－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２９の工程３と同様に、２－［（５－フルオロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－ベンゾフラン－６－イル）メチル］－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（工程２）及び４Ｍ ＬｉＢＨ４から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ １．９０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４５４．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１２．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｑ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）。
実施例３０
Ｎ－［［２－フルオロ－５－ヒドロキシ－４－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）フェニル］メチル］－２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000174
工程１：２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 2022535980000175
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（３７１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、３，４－ジアミノ安息香酸メチル（４００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（９１５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗生成物を酢酸（８ｍＬ）に溶解し、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。ヘプタン中の０～１００％のＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するシリカのクロマトグラフィーによる精製で、褐色の粘稠な油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ ２８５．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９３％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．５４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．５３（ｓ，４Ｈ）。
工程２：２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸
Figure 2022535980000176
ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸メチル（工程１）（９３％、６３０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液を１Ｍ水酸化リチウム水和物（３．０９ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１．５時間撹拌した。追加の１Ｍ水酸化リチウム水和物（３．０９ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を一晩撹拌した。固体の水酸化リチウム水和物（２６０ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌を続けた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈した。２Ｍ ＫＨＳＯ４を使用してｐＨを４に調整し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、ベージュ色の粘着性／ゴム状の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ ０．８９分；ＭＳ ｍ／ｚ ２７０．９＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９８％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９５－１２．８３（ｍ，１Ｈ），１２．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２４－８．００（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．５１（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５２（ｍ，４Ｈ）．ＮＭＲ純度８０％
工程３：Ｎ－［（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メチル］－２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000177
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（５０７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸（工程２）（８０％、４５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及び（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メタンアミン（２０７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（２５６μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で１時間撹拌し、一晩放置した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで真空で濃縮した。ヘプタン中の０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカのクロマトグラフィーによる精製で、粘稠な褐色の油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｄ法）：Ｒｔ ０．８０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０８．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで８２％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８３－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｔ，Ｊ＝８．９，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．５１（ｍ，２Ｈ）．ＮＭＲ純度６９％
工程４：Ｎ－［（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メチル］－２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000178
臭素（１２２μＬ、２．１３ｍｍｏｌ、２．４当量）を、無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のＮ－［（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メチル］－２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（工程３）（６９％、５２４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で注意深くクエンチし、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。ヘプタン中の０～７５％のＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するシリカでのクロマトグラフィー、続いて０．１％のギ酸修飾剤を含む水中の１０～１００％のＭｅＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによる粗物質の精製により、黄色の粘稠な油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｄ法）：Ｒｔ ０．８９分；ＭＳ ｍ／ｚ ４８６．１／４８８．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで８４％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．６１－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．５０（ｍ，２Ｈ）。
工程５：Ｎ－［（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メチル］－２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000179
標題化合物を、実施例９の工程３と同様に、Ｎ－［（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メチル］－２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（工程４）及び２－（クロロメトキシ）エチル－トリメチルシランから調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ｄ法）：Ｒｔ １．２１分；ＭＳ ｍ／ｚ ６１６．２／６１８．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで８６％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２９－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３７－６．９８（ｍ，２Ｈ），５．９７－５．７８（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．６０（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．５９（ｍ，５Ｈ），１．６９－１．６４（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．５３（ｍ，２Ｈ），０．９７－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．０２－－０．０９（ｍ，９Ｈ）［分離されておらず、次の工程で混合物として使用される位置異性体の２：１混合物］
工程６：２－［５－フルオロ－２－メトキシ－４－［［［２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール－５－カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］－２－メチル－プロピオン酸メチル
Figure 2022535980000180
標題化合物を、中間体Ｂの工程４と同様に、Ｎ－［（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メチル］－２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（工程５）及び（１－メトキシ－２－メチル－プロプ－１－エノキシ）－トリメチル－シランから調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ｅ法）：Ｒｔ １．８０分；ＭＳ ｍ／ｚ ６３８．４＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで８７％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２４－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．９９（ｍ，１Ｈ），５．８２－５．７７（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．６２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），１．６９－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），０．９６－０．９２（ｍ，２Ｈ），－０．０２－－０．０６（ｍ，９Ｈ）。
工程７：Ｎ－［（５－フルオロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－ベンゾフラン－６－イル）メチル］－２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000181
ＢＢｒ３（２９９μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３００μＬ）中のメチル２－［５－フルオロ－２－メトキシ－４－［［［２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール－５－カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］－２－メチル－プロパン酸メチル（工程６）（８７％、７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）撹拌溶液にＮ２下で加え、混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。得られた混合物を真空で（３０℃で）濃縮した。残留物をクエンチし、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１）でアセトニトリルを使用した。０．１％ギ酸修飾剤を含む水中の１０～１００％ＭｅＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによる精製で、橙色の粘稠な油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｄ法）：Ｒｔ ０．８６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６２．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで７３％）
工程８：Ｎ－［［２－フルオロ－５－ヒドロキシ－４－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）フェニル］メチル］－２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２９の工程３と同様に、Ｎ－［（５－フルオロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－ベンゾフラン－６－イル）メチル］－２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（工程７）から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ２．５０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６６．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９６％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．５３（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），１．６２－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）。
実施例３１
２－［［２－フルオロ－５－ヒドロキシ－４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］メチル］－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000182
工程１：２－［［５－ベンジルオキシ－２－フルオロ－４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 2022535980000183
標題化合物を、実施例２２の工程１と同様に、２－［５－ベンジルオキシ－２－フルオロ－４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］酢酸（中間体Ａ）及び３，４－ジアミノ安息香酸メチルから調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ｃ法）：Ｒｔ １．６３分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４９．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで８６％）
工程２：２－［［５－ベンジルオキシ－２－フルオロ－４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸
Figure 2022535980000184
ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の２－［［５－ベンジルオキシ－２－フルオロ－４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸メチル（工程１）（８６％、４１５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｍ ＬｉＯＨ（１．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で６時間激しく撹拌した。追加の２Ｍ ＬｉＯＨ（０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間加熱した後、室温で３日間放置した。揮発性溶媒を真空（３０℃）で除去し、得られた水性混合物のｐＨを、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び１Ｍ ＨＣｌを滴下することにより４に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、褐色の粘稠な油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｃ法）：Ｒｔ １．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３５．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９７％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３１－８．２９（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）。
工程３：２－［［５－ベンジルオキシ－２－フルオロ－４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］メチル］－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000185
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２－［［５－ベンジルオキシ－２－フルオロ－４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸（工程２）（８３％、１１４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び３，３，３－トリフルオロプロパン－１－アミン塩酸塩（７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（１３３μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（２×４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。ヘプタン中の０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出するＮＨ－シリカのクロマトグラフィーによる精製で、黄色の粘稠な油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｃ法）：Ｒｔ １．６０分；ＭＳ ｍ／ｚ ５３０．５＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９８％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｑｔ，Ｊ＝１１．０，７．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）。
ＮＭＲにより２５％ｗ／ｗのＥｔＯＡｃを含む。
工程４：２－［［２－フルオロ－５－ヒドロキシ－４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］メチル］－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の２－［［５－ベンジルオキシ－２－フルオロ－４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］メチル］－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（工程３）（７３％、１０７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ［Ｈ２Ｏ中５０％］（５％、３１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）に加えた。反応物をＨ２雰囲気下に置き、２時間撹拌した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通してフィルタにかけ、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空で濃縮し、Ｈ２Ｏ（０．２％水酸化アンモニウム）中の１０～１００％ＭｅＣＮ（０．２％水酸化アンモニウム）で溶出するＣ１８－シリカでのクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を合わせ、１Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨを７に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ １．７８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４０．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９８％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７３－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．４９（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）。
実施例３１．１
２－［［２－フルオロ－５－ヒドロキシ－４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000186
工程１：２－［［５－ベンジルオキシ－２－フルオロ－４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000187
標題化合物を、実施例３１の工程３と同様に、２－［［５－ベンジルオキシ－２－フルオロ－４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸（実施例３１の工程２）及び１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミン塩酸塩から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ｃ法）：Ｒｔ １．６１分；ＭＳ ｍ／ｚ ５４２．４＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７７－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２９－７．１９（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．４１－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．２０（ｍ，２Ｈ）。
工程２：２－［［２－フルオロ－５－ヒドロキシ－４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例３１の工程４と同様に、２－［［５－ベンジルオキシ－２－フルオロ－４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（工程１）から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ １．８６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４５２．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９８％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７４－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．４０－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．２０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３２
２－［［５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）フェニル］メチル］－Ｎ－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000188
工程１：２－［５－フルオロ－２－メトキシ－３－［［５－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチルカルバモイル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］メチル］フェニル］－２－メチル－プロパン酸メチル
Figure 2022535980000189
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－［５－フルオロ－２－メトキシ－３－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－２－オキソ－エチル）フェニル］酢酸（中間体Ｃ）（８８％、１５６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、［２－アミノ－４－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチルカルバモイル］フェニル］ギ酸アンモニウム（実施例２９の工程１のギ酸塩）（８８％、１７５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を不活性雰囲気下、室温で４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）に分配した。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。Ｈ２Ｏ（＋０．１％ギ酸）中の１０～１００％ＭｅＣＮ（＋０．１％ギ酸）のグラジエントで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによる粗物質の精製により、淡黄色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．０９分；ＭＳ ｍ／ｚ ５２２．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５７（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０４－８．００（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８５（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６８（ｍ，５Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．０５－０．８９（ｍ，４Ｈ）．ＮＨプロトンを部分的に交換した。
工程２：２－［（５－フルオロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－ベンゾフラン－７－イル）メチル］－Ｎ－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022535980000190
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の２－［５－フルオロ－２－メトキシ－３－［［５－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチルカルバモイル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］メチル］フェニル］－２－メチルプロパン酸メチル（工程１）（１００％、７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に不活性雰囲気下で、ＤＣＭ（０．４５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＢＢｒ３を添加すると、ガムが形成された。ガムを引っ掻いて固体にし、５分間超音波処理し、室温で２時間撹拌を続けた。ＤＣＭ中の１Ｍ ＢＢｒ３のさらなる部分（０．４５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた固体を引っ掻いて、超音波処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏに取り、１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（＋０．１％ギ酸）中の１０～１００％ＭｅＣＮ（＋０．１％ギ酸）のグラジエントで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによる混合物の精製により、無色の油状物として表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｄ法）：Ｒｔ ０．９１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４７６．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９９％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．０３－０．９２（ｍ，４Ｈ）。
工程３：２－［［５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）フェニル］メチル］－Ｎ－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
標題化合物を、実施例２９の工程３と同様に、ＴＨＦ中の２－［（５－フルオロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－ベンゾフラン－７－イル）メチル］－Ｎ－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（工程２）及び４Ｍ ＬｉＢＨ４から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ２．２５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４８０．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６７（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ），１．０２－０．９３（ｍ，４Ｈ）．Ｄと部分的に交換する８．３１でのシングレット。
実施例３３
２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2022535980000191
工程１：１－ブロモ－３－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）プロパン－２－オン
Figure 2022535980000192
２滴のＤＭＦを、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）酢酸（実施例２１工程１）（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、続いて塩化チオニル（４５３μＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、乾燥ＭｅＣＮで共沸させ、残留物を乾燥ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、エーテル中の２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン（０．９４ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）で滴下処理し、得られた混合物を２時間撹拌しながら室温まで温めた。混合物を０℃に再冷却し、ＨＢｒの酢酸溶液（３３％、１．０８ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）で滴下処理し、室温まで１時間温めながら撹拌した。反応物を酢酸（５ｍＬ）、水（８０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した。有機物を分離し、水（２×４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）でさらに洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗物質を、ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｄ法）：Ｒｔ １．１１分（２１５ｎｍで５９％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．９７－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．８４（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）。
工程２：２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボン酸メチル
Figure 2022535980000193
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）プロパン－２－オン（工程１）（５９％、２７２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び２－アミノピリジン－４－カルボン酸メチル（１４０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液にヨウ化カリウム（９２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を圧力管内で１００℃で４時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる粗物質の精製により、褐色の油状物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（Ｇ法）：Ｒｔ ０．７２分；ＭＳ ｍ／ｚ ３７１．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９２％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１１．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
工程３：２－［（４－ｔｅｒｔ－－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボン酸
Figure 2022535980000194
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボン酸メチル（工程２）（９２％、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｍ水酸化リチウム（０．３７ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で１時間、次いで５０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、有機物を真空 で除去し、得られた固体を水（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を２Ｍ ＨＣｌ水溶液（約１ｍＬ）を使用してｐＨ４～５に酸性化し、得られた沈殿物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、淡褐色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（Ｇ法）：Ｒｔ ０．４４分；ＭＳ ｍ／ｚ ３５７．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１１．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
工程４：２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2022535980000195
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボン酸（工程３）（８７％、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１３９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、続いて１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミン；塩酸塩（５９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、不活性雰囲気下で室温で２時間撹拌した。１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミン；塩酸塩（５９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）のさらなる部分を加え、混合物を４０℃で２時間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる精製で、淡褐色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｃ法）：Ｒｔ １．９０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６４．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１１．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．３６－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．２０－１．１４（ｍ，２Ｈ）。
工程５：２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド（工程４）（９５％、７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＭ（４３０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＢＢｒ３を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、粗物質をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解した。有機混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ、早期溶出法）で精製して、灰白色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ ２．７１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４５０．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９７％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），１．３６－１．２８（ｍ，１１Ｈ），１．２０－１．１５（ｍ，２Ｈ）。
中間化合物の調製
中間体Ａ
２－［５－ベンジルオキシ－２－フルオロ－４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］酢酸
Figure 2022535980000196
工程１：（３－ブロモ－４－フルオロ－フェニル）アセテート
Figure 2022535980000197
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３－ブロモ－４－フルオロフェノール（５ｇ、２６．１８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６．８６ｍＬ、３９．２７ｍｍｏｌ）の冷却（０°Ｃ）溶液を塩化アセチル（２．６１ｍＬ、３６．６５ｍｍｏｌ）で滴下処理し、混合物を室温で４５分間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ ＨＣｌ（１２０ｍＬ）、水（１２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１２０ｍＬ）及びブライン（１２０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、黄褐色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．１４分（２１５ｎｍで８５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１７（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
工程２：１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）エタノン
Figure 2022535980000198
（３－ブロモ－４－フルオロ－フェニル）アセテート（ステップ１）（９０％、６．３ｇ、２４．３３ｍｍｏｌ）及び三塩化アルミニウム（５．８４ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）の混合物を１６５℃で３時間撹拌した。溶融物を室温まで冷却し、得られた固体をＤＣＭ（１００ｍＬ）に懸濁した。２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（フィルタ材料）でフィルタにかけ、不溶性物質を除去した。層を分離し、水性部分をＤＣＭ（６０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を水（１４０ｍＬ）、ブライン（１４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質を、ヘプタン中の０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、灰白色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．１７分（２１５ｎｍで９６％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。
工程３：１－（２－ベンジルオキシ－４－ブロモ－５－フルオロ－フェニル）エタノン
Figure 2022535980000199
臭化ベンジル（３．２３ｍＬ、２７．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）エタノン（工程２）（９６％、５．５ｇ、２２．６６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７．８３ｇ、５６．６５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）に分配した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質を、ヘプタン中の０～６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、灰白色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．３５分（２１５ｎｍで８７％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４４－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３５（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。
工程４：２－（２－ベンジルオキシ－４－ブロモ－５－フルオロ－フェニル）プロパン－２－オール
Figure 2022535980000200
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１－（２－ベンジルオキシ－４－ブロモ－５－フルオロ－フェニル）エタノン（工程３）（９０％、１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブロモ（メチル）マグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）（１２１μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。ドライアイス浴を取り外し、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、淡黄色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．３１分；ＭＳ ｍ／ｚ ３２０．９／３２２．９ ［Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ］＋（２１５ｎｍで９５％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５７－７．２７（ｍ，７Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）。
工程５：２－［５－ベンジルオキシ－２－フルオロ－４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］酢酸
トルエン（２ｍＬ）中の３－エトキシ－３－オキソ－プロパン酸カリウム（７５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び２－（２－ベンジルオキシ－４－ブロモ－５－フルオロ－フェニル）プロパン－２－オール（工程４）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＭＡＰ（３．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２で５分間脱気した。ジアリルジパラジウムジクロリド（２．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（１１．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、密封した反応混合物を１４０℃で３．５時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、残留物をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。不溶性物質を濾過により除去し、濾液をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０．４４ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を２Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を廃棄し、水性部分を２Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ３に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、灰白色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．１０分；ＭＳ ｍ／ｚ ３０１．０ ［Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ］＋（２１５ｎｍで９３％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４０（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）。
中間体Ｂ
２－（５－フルオロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－ベンゾフラン－６－イル）酢酸
Figure 2022535980000201
工程１：２－（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）酢酸
Figure 2022535980000202
ＭｅＣＮ（１２００ｍＬ）中の２－（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）酢酸（４５ｇ、２４４．３５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の臭素（１２．６３ｍＬ、２１９．９２ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間にわたって滴下した。氷浴を取り外さずに、混合物を徐々に室温まで温めた（約１．５時間）。ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の臭素（４．２１ｍＬ、７３．３１ｍｍｏｌ）の第２の部分を０℃で滴下し、室温で３．５時間撹拌を続けた。ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の臭素の第３の部分（４．２１ｍＬ、７３．３１ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間撹拌を続けた。反応を、明るい橙色が消えるまで、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（約７００ｍＬ）で注意深くクエンチした。無色の溶液をブライン（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１０分間激しく撹拌した後、室温で一晩放置した。有機層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４ で乾燥し、真空で濃縮して、粗製物を白色の固体として得た。ＡｃＯＨ（７００ｍＬ）に溶解し、水（４Ｌ）で処理することにより、固体を再結晶させた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、０℃で３時間撹拌した。得られた固体をフィルタにかけ、水（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下４０℃で乾燥させて、綿毛状の白色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．０７分；ＭＳ ｍ／ｚ ５２３．２／５２５．１／５２７．０＝［２Ｍ－Ｈ］－（２１５ｎｍで９９％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，２Ｈ）。
工程２：２－（４－ブロモ－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）酢酸
Figure 2022535980000203
ＤＣＭ中の１Ｍ ＢＢｒ３（１１２．９ｍＬ、１１２．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中２－（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）酢酸の冷却（０℃）撹拌溶液にＮ２下で１時間かけて滴下した（工程１）（９９％、１０ｇ、３７．６３ｍｍｏｌ）。反応混合物を室温まで温め、次いで１時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、残留物を水（２５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に分配した。有機層を水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、灰白色の粉末として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｄ法）：Ｒｔ ０．６７分（２１５ｎｍで９０％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，２Ｈ）。
工程３：２－（５－ベンジルオキシ－４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）酢酸ベンジル
Figure 2022535980000204
ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）酢酸（工程２）（９０％、９．２ｇ、３３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３．７９ｇ、９９．７５ｍｍｏｌ）及びブロモメチルベンゼン（８．６９ｍＬ、７３．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）で希釈した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）、ブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。ヘプタン中の０～１００％ＴＢＭＥで溶出するシリカのクロマトグラフィーによる精製で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｅ法）：Ｒｔ １．８４分（２１５ｎｍで９８％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，８Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．８０－３．７７（ｍ，２Ｈ）。
工程４：２－［２－ベンジルオキシ－４－（２－ベンジルオキシ－２－オキソ－エチル）－５－フルオロ－フェニル］－２－メチル－プロピオン酸メチル
Figure 2022535980000205
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のベンジル２－（５－ベンジルオキシ－４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）アセテート（工程３）（９８％、１２．５ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ）、ＺｎＦ２（２９５１ｍｇ、２８．５４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（１．４６ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を、室温で１０分間Ｎ２でバブリングした。（１－メトキシ－２－メチル－プロポ－１－エノキシ）－トリメチルシラン（１１．５９ｍＬ、５７．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩８０℃に加熱した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄するＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通してフィルタにかけた。濾液をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。ヘプタン中の０～１００％ＴＢＭＥのグラジエントで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによる精製で、淡黄色の油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ａ法）：Ｒｔ ４．５１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４９．２＝［Ｍ－Ｈ］－（２１５ｎｍで８１％）
サンプルを、０．１％ギ酸を含む水中の１０～１００％ＭｅＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによってさらに精製した。ＮＭＲデータはこのサンプルを参照している。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４３－７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）。
工程５：２－（５－フルオロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－ベンゾフラン－６－イル）酢酸
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の２－［２－ベンジルオキシ－４－（２－ベンジルオキシ－２－オキソ－エチル）－５－フルオロ－フェニル］－２－メチル－プロパン酸メチル（工程４）（７０％、１０．７ｇ、１６．６３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液をＤＣＭ中の１Ｍ ＢＢｒ３（８３．１３ｍＬ、８３．１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。得られた混合物を氷（５００ｇ）に注ぎ、さらに３０分間撹拌した。得られたエマルジョンを焼結漏斗でフィルタにかけ、透明な二相混合物を得た。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。水中の１０～１００％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸修飾剤）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによる粗物質の精製で、灰白色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｆ法）：Ｒｔ １．３１分；ＭＳ ｍ／ｚ ２３７．２＝［Ｍ－Ｈ］－（２１５ｎｍで１００％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）。
中間体Ｃ
２－［５－フルオロ－２－メトキシ－３－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－２－オキソ－エチル）フェニル］酢酸
Figure 2022535980000206
工程１：２－（３－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）酢酸
Figure 2022535980000207
酢酸（３０ｍＬ）中の２－（５－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）酢酸（１．５ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に臭素（３．７４ｍＬ、６５．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を１０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。飽和チオ硫酸ナトリウム（約５０ｍＬ）水溶液を、濃い褐色が黄色になるまで撹拌しながら加えた。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水層を３：１のクロロホルムで逆抽出した：ＩＰＡミックス（３×５０ｍＬ）及び合わせた有機抽出物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。得られた粗物質を、ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｄ法）：Ｒｔ ０．９１分；ＭＳ ｍ／ｚ ２６１．０／２６３．０＝［Ｍ－Ｈ］－（２１５ｎｍで８１％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ）。
工程２：２－（３－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022535980000208
ｔｅｒｔ－ブタノール（５ｍＬ）中の２－（３－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）酢酸（工程１）（２６０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、無水Ｂｏｃ（２２７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に再溶解した。有機混合物を水（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗物質を、ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、無色の油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｅ法）：Ｒｔ １．６７分（２１５ｎｍで９８％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
工程３：２－［３－（２－ｔｅｒｔブトキシ－２－オキソ－エチル）－５－フルオロ－２－メトキシ－フェニル］－２－メチル－プロピオン酸メチル
Figure 2022535980000209
標題化合物を、中間体Ｂの工程４と同様に、２－（３－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２）及び（１－メトキシ－２－メチル－プロプ－１－エノキシ）－トリメチル－シランから調製した。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．３８分；ＭＳ ｍ／ｚ ３６３．１＝［Ｍ＋Ｎａ］＋（２１５ｎｍで８０％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．５６（ｍ，５Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
工程４：２－［５－フルオロ－２－メトキシ－３－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－２－オキソ－エチル）フェニル］酢酸
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－［３－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－５－フルオロ－２－メトキシ－フェニル］－２－メチル－プロパン酸メチル（工程３）（８０％、２１５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３８７μＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＦＡのさらなる部分（３８７μＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３日間撹拌した。
得られた混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭで２回共沸して、褐色の油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｂ法）：Ｒｔ １．０７分；ＭＳ ｍ／ｚ ２８３．０＝［Ｍ－Ｈ］－（２１５ｎｍで８８％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．１１－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．５５（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）。
生物学的実施例
組換え細胞におけるＴＭＥＭ１６Ａ活性を検出するための自動全細胞パッチクランプアッセイ
細胞培養及び調製
ヒトＴＭＥＭ１６Ａを安定して発現するフィッシャーラット甲状腺（ＦＲＴ）細胞（ＴＭＥＭ１６Ａａｂｃ変異体；Ｌｕｉｓ Ｇａｌｉｅｔｔａ博士、Ｉｎｓｉｔｕｔｏ Ｇｉａｎｎｉｎａ、イタリア）を、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清、ペニシリン－ストレプトマイシン（１０，０００Ｕ／ｍＬ／１００００μｇ／ｍＬ）、Ｇ－４１８（７５０μｇ／ｍＬ）、Ｌ－グルタミン（２ｍＭ）及び重炭酸ナトリウム溶液（７．５％ｖ／ｖ）を添加したＣｏｏｎ修正Ｈａｍｓ Ｆ－１２培地（Ｓｉｇｍａ）中、Ｔ－７５フラスコで培養した。Ｄｅｔａｃｈｉｎ（ＢＭＳ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）及び０．２５％（ｗ／ｖ）トリプシン－ＥＤＴＡの２：１（ｖ／ｖ）混合物で剥離することにより、実験用に約９０％のコンフルエンスで細胞を回収した。細胞を、ＣＨＯ－Ｓ－ＳＦＭ ＩＩ（Ｓｉｇｍａ）、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ）、及び大豆トリプシン阻害剤（Ｓｉｇｍａ）からなる培地で３．５～４．５×１０６細胞／ｍＬの密度に希釈した。
全細胞パッチクランプ記録
ＦＲＴ－ＴＭＥＭ１６Ａ細胞を、自動平面パッチクランプシステム（Ｑｐａｔｃｈ、Ｓｏｐｈｉｏｎ）を使用して全細胞パッチクランプした。簡潔には、細胞と平面記録アレイの間に高抵抗（ＧＯｈｍ）シールが確立されると、パッチクランプ法のセル全体の記録構成を確立するために吸引パルスを使用してパッチを破裂させた。アッセイでは、以下の溶液（いずれもＳｉｇｍａの試薬）を使用した。
細胞内溶液（ｍＭ）：Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン１３０、ＣａＣｌ２ １８．２、ＭｇＣｌ２ １、ＨＥＰＥＳ １０、ＥＧＴＡ １０、ＢＡＰＴＡ ２０、Ｍｇ－ＡＴＰ ２、ｐＨ７．２５、スクロースで３２５ｍＯｓｍ。
細胞外液（ｍＭ）：Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン１３０、ＣａＣｌ２ ２、ＭｇＣｌ２ １、ＨＥＰＥＳ １０、ｐＨ７．３、スクロースで３２０ｍＯｓｍ。
細胞内溶液は、最大のＴＭＥＭ１６Ａ媒介電流（カルシウムイオンの場合はＥＣ２０）の約２０％の活性化を与えるのに必要なレベルで細胞内カルシウムを緩衝する。細胞を－７０ｍＶの保持電位で電圧クランプし、合わせた電圧ステップ（＋７０ｍＶまで）／ランプ（－９０ｍｖから＋９０ｍＶまで）の組合せを０．０５Ｈｚで適用した。一定期間の電流安定化試験後、１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯに可溶化し、続いて細胞外液に希釈して、累積濃度応答曲線を作成した。試験化合物の各濃度を５分間インキュベートした後、次の濃度を加えた。最終濃度を試験した後、最大濃度の既知の活性ポジティブモジュレータ又はＴＭＥＭ１６Ａ阻害剤ＣａＣＣｉｎｈＡ０１（Ｄｅｌ Ｌａ Ｆｕｅｎｔｅ ｅｔ ａｌ，２００８）のいずれかを加えて、アッセイの上限と下限を定義した。
化合物の添加時の電流の増加を測定し、これをベースラインのＴＭＥＭ１６Ａ電流レベルの増加率として表すことにより、化合物の活性を定量化した。電流の増加率を各濃度について決定し、Ｑｐａｔｃｈソフトウェア又はＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖ６．０５のいずれかを使用して濃度の関数としてデータをプロットし、最大効果（ＥＣ５０）と最大有効性（ベースライン増加のパーセンテージ）の５０％を与える濃度を提供した。
結果の計算方法を図１に示し、この図は、Ｑｐａｔｃｈ ＴＭＥＭ１６Ａアッセイの例示的なトレースを示している。図１では、ＩＢＬはベースライン電流に等しく、Ｉ［＃１］は試験化合物濃度１のインキュベーション期間中のピーク電流に等しくなる。
＋７０ｍＶでのピークＴＭＥＭ１６Ａ電流を、アッセイ期間中の時間の関数としてプロットした。ベースライン電流（ＩＢＬ）を、一定期間の安定化後に測定した。各化合物添加の電流の増加を、インキュベーション期間中のピーク電流を取り、前の記録期間から電流を差し引き、次にこれをベースライン電流のパーセンテージとして表すことによって決定した。図１の試験化合物濃度１の場合、これは次の通りである。
（Ｉ［＃１］－ＩＢＬ／ＩＢＬ）×１００
試験した追加の濃度ごとに、電流の増加を、前のインキュベーション期間から電流を差し引き、ベースライン値を正規化することによって決定した－図１のテスト濃度２の場合、これは次の通りである。
（Ｉ［＃２］－Ｉ［＃１｝／ＩＢＬ）×１００
各試験濃度の値を、濃度の累積関数としてプロットし、テスト濃度２の場合、これは濃度１と濃度２の間に測定されたピーク変化の合計になる。
例示的な化合物について得られた結果を表２に示し、そこから、本発明の化合物が、ＴＭＥＭ１６Ａ電流レベルを著しく増加させ得ることが分かる。
表２－試験化合物の３．３３μＭ溶液及び計算されたＥＣ５０値によって示される増強％
Figure 2022535980000210
Figure 2022535980000211
本明細書で参照される全ての文献及び特許文書は、可能な限り最大限に参照により組み込まれる。
参考文献
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Ｋｅｌｌｅｒｍａｎ Ｄ，Ｒｏｓｓｉ Ｍｏｓｐａｎ Ａ，Ｅｎｇｅｌｓ Ｊ，Ｓｃｈａｂｅｒｇ Ａ，Ｇｏｒｄｅｎ Ｊ＆Ｓｍｉｌｅｙ Ｌ（２００８）Ｄｅｎｕｆｏｓｏｌ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｓｔｕｄｉｅｓ ｗｉｔｈ ｉｎｈａｌｅｄ Ｐ２Ｙ（２）ａｇｏｎｉｓｔｓ ｔｈａｔ ｌｅｄ ｔｏ Ｐｈａｓｅ ２．Ｐｕｌｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，２１（４）：６００－６０７。
Ｋｕｎｚｅｌｍａｎｎ Ｋ＆Ｍａｌｌ Ｍ（２００３）Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｔｈｅ ｉｏｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｄｅｆｅｃｔ ｉｎ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｒｏｌｅ ｏｆ ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ，２（４）：２９９－３０９。
Ｍａｔｓｕｉ Ｈ，Ｇｒｕｂｂ ＢＲ，Ｔａｒｒａｎ Ｒ，Ｒａｎｄｅｌｌ ＳＨ，Ｇａｔｚｙ ＪＴ，Ｄａｖｉｓ ＣＷ ａｎｄ Ｂｏｕｃｈｅｒ ＲＣ（１９９８）Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｐｅｒｉｃｉｌｉａｒｙ ｌｉｑｕｉｄ ｌａｙｅｒ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ，ｎｏｔ ａｂｎｏｒｍａｌ ｉｏｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ，ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｉｒｗａｙｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｅｌｌ，９５（７）：１００５－１５。
Ｍｏｓｓ ＲＢ（２０１３）Ｐｉｔｆａｌｌｓ ｏｆ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：ｌｅｓｓｏｎｓ ｌｅａｒｎｅｄ ｆｒｏｍ ｔｒｉａｌｓ ｏｆ ｄｅｎｕｆｏｓｏｌ ｉｎ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ，１６２（４）：６７６－６８０。
Ｐｅｄｅｍｏｎｔｅ Ｎ＆Ｇａｌｉｅｔｔａ ＬＪ（２０１４）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ＴＭＥＭ１６ ｐｒｏｔｅｉｎｓ（ａｎｏｃｔａｍｉｎｓ）．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ，９４（２）：４１９－４５９。
Ｐｅｚｚｕｌｏ ＡＡ，Ｔａｎｇ ＸＸ，Ｈｏｅｇｇｅｒ ＭＪ，Ａｂｏｕ Ａｌａｉｗａ ＭＨ，Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｎ Ｓ，Ｍｏｎｉｎｇｅｒ ＴＯ，Ｋａｒｐ ＰＨ，Ｗｏｈｌｆｏｒｄ－Ｌｅｎａｎ ＣＬ，Ｈａａｇｓｍａｎ ＨＰ，ｖａｎ Ｅｉｊｋ Ｍ，Ｂａｎｆｉ Ｂ，Ｈｏｒｓｗｉｌｌ ＡＲ，Ｓｔｏｌｔｚ ＤＡ，ＭｃＣｒａｙ ＰＢ Ｊｒ，Ｗｅｌｓｈ ＭＪ＆Ｚａｂｎｅｒ Ｊ（２０１２）ｒｅｄｃｕｅｄ ａｉｒｗａｙ ｓｕｒｆａｃｅ ｐＨ ｉｍｐａｉｒｓ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｋｉｌｌｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｐｏｒｃｉｎｅ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｌｕｎｇ．Ｎａｔｕｒｅ，４８７（７４０５）：１０９－１１３。
Ｙａｎｇ ＹＤ，Ｃｈｏ Ｈ，Ｋｏｏ ＪＹ，Ｔａｋ ＭＨ，Ｃｈｏ Ｙ，Ｓｈｉｍ ＷＳ，Ｐａｒｋ ＳＰ，Ｌｅｅ Ｊ，Ｌｅｅ Ｂ，Ｋｉｍ ＢＭ，Ｒａｏｕｆ Ｒ，Ｓｈｉｎ ＹＫ＆Ｏｈ Ｕ（２００８）ＴＭＥＭ１６ ｃｏｎｆｅｒｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃａｌｃｉｕｍ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ．Ｎａｔｕｒｅ，４５５（７２１７）：１２１０－１２１５。

Claims (24)

  1. 全ての互変異性型、全てのエナンチオマー及び同位体バリアントを含む、一般式（Ｉ）
    Figure 2022535980000212
    ［式中、
    Figure 2022535980000213
    は、単結合又は二重結合を表し；
    Ｘ１はＮであり、Ｘ３はＮＨであり、Ｘ２及びＸ４はＣであり、ａ、ｃ及びｄは単結合であり、ｂ及びｅは二重結合であり；又は
    Ｘ１はＮＨであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ２及びＸ４はＣであり、ａ、ｂ及びｄは単結合であり、ｃ及びｅは二重結合であり；又は
    Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＲ３又はＣ－Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）であり、Ｘ４はＣであり、ｂ、ｃ及びｅは単結合であり、ａ及びｄは二重結合であり；
    各Ｒ３、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは独立してＨ若しくはメチルであり；又は
    Ｘ１はＮであり、Ｘ３はＯであり、Ｘ２及びＸ４はＣであり、ａ、ｃ及びｄは単結合であり、ｂ及びｅは二重結合であり；
    Ｘ１及びＸ４はＮであり、Ｘ２はＣであり、Ｘ３はＣＨであり、ａ及びｃは二重結合であり、ｂ、ｄ及びｅは単結合であり；
    Ｘ１はＯであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ２及びＸ４はＣであり、ａ、ｂ及びｄは単結合であり、ｃ及びｅは二重結合であり；
    Ｘ５はＣＨ又はＮであり；
    Ｒ１は、
    ｉ．－Ｏ－Ｒ５、但しＸ２はＮではなく；
    （Ｒ５は、ＯＨで任意に置換された５員若しくは６員のカルボシクリル又はヘテロシクリル基である）；又は
    ｉｉ．ＣＨ（Ｒ７）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９
    Ｒ７は、Ｈ、フェニル、若しくはＯＨ及びＯ（Ｃ１～４アルキル）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１～３アルキルであり；
    Ｒ８は、Ｈ、メチル、若しくはＯＨ及びメトキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ２～３アルキルであり；
    Ｒ９は、ハロ、ＯＨ及びメトキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１～４アルキルであり；又は
    Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している原子と共に組み合わさって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される更なるヘテロ原子を任意に含み、Ｃ１～３アルキルで任意に置換された、５員若しくは６員の複素環を形成する；又は
    ｉｉｉ．ＣＨ（Ｒ７）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）；
    Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は上記で定義された通りであり、Ｒ１０はＨ若しくはメチルである；又は
    ｉｖ．ＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；
    Ｒ１１は、Ｈ、メチル、ＣＨ２ＯＲ１３、ＯＲ１３若しくはＮ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
    各Ｒ１３及びＲ１４は独立してＨ若しくはメチルであり；
    Ｒ１２は
    ５員若しくは６員のカルボシクリル、又は含酸素ヘテロシクリル環であって、ＯＨで任意に置換されている、前記カルボシクリル又はヘテロシクリル環；並びに
    ６員のアリール若しくは６員のヘテロアリール環であって、ＯＨ；メトキシ；クロロ；フルオロ；ハロ、ＯＨ及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された前記アリール若しくはヘテロアリール環；３～６員のシクロアルキル若しくはヘテロシクリル基であって、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、並びにハロ、ＯＨ及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された前記シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基、並びに；Ｃ１～４アルキル及びハロから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された５員のヘテロアリール基から選択され；又は
    Ｒ１２が６員のアリール若しくはヘテロアリール環である場合、Ｒ１２の置換基はＲ１１と組み合わさって、それらが結合している原子と共に、前記６員のアリール若しくはヘテロアリール環Ｒ１２に縮合した５員若しくは６員の環を形成し、前記５員若しくは６員の環はＣ１～３アルキルで任意に置換されている；又は
    ｖ．フェニル、ＯＲ１５及びＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ２～６アルキル；
    各Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、Ｈ若しくはＣ１～３－アルキルである；又は
    ｖｉ．ＯＨ、ＣＮ、ハロ、並びにハロ、ＯＨ及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１～４アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された３～８員のシクロアルキル環であり；
    Ｚは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－及び－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択されるリンカーであり；
    Ｙは、－ＣＨ２－又は－ＣＨ（ＣＨ３）－であり；
    Ｒ２は、６～１０員のアリール、５～１０員のヘテロアリール、又は３～１０員の炭素環系であり、前記アリール、ヘテロアリール、又は炭素環系は、フルオロ；クロロ；ＣＮ；ニトロ；ＯＨ；ハロ、ＯＨ及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキル；ハロ、ＯＨ及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＯ（Ｃ１～６アルキル）、並びにハロ及びＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；又は
    Ｙ及びＲ２は共に基－ＣＨ２－Ｃ（Ｒ１７）（Ｒ１８）－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１９）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０を形成し；
    各Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は独立してＨ若しくはＣ１～４アルキルであるか、又はＲ１８及びＲ１９が組み合わさって、それらが結合している原子と共に、Ｃ１～３アルキルで任意に置換された５員又は６員のヘテロシクリル環を形成し；
    Ｒ２０は、１つ以上のハロ置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルであり；又は
    Ｙ及びＲ２は共に、ハロ、ＯＨ、及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ３～１０アルキル基を形成し；又は
    Ｙ及びＲ２は共に、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、並びにハロ、ＯＨ、及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された３～８員の炭素環を形成し；
    但し、
    Ｉ．Ｘ１がＮであり、Ｘ３がＮＨであり、Ｘ２及びＸ４がＣであり、ａ、ｃ及びｄが単結合であり、ｂ及びｅが二重結合である場合：
    Ａ．Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり；Ｒ１１がＨ又はメチルであり、Ｒ１２が非置換、又は１つ若しくは２つの置換基で置換されたフェニルであり、前記置換基がハロ及びメトキシから選択される場合：
    ｉ．Ｒ２はフェニル又はヘテロアリールではなく、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ及び５員のヘテロアリール環から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換され；
    ｉｉ．Ｙ及びＲ２は、組み合わさってメチルで任意に置換された３～８員のシクロアルキル環；又はＣＮで任意に置換されたＣ３～１０アルキル基を形成せず
    Ｂ．Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である場合；Ｒ１２はフェニルであり、Ｒ１１は、Ｒ１２の置換基及びそれらが結合している原子と共に組み合わさって、フェニル環Ｒ１２に縮合した５又は６員の環を形成し、前記５又は６員の環はＣ１～３アルキルで任意に置換され：
    ｉ．Ｒ２はフェニル又はヘテロアリールではなく、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル及びＣ１～４アルコキシから選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意に置換され；
    ｉｉ．Ｙ及びＲ２は、組み合わさってＣＮで置換されたＣ３～１０アルキルを形成せず；
    Ｃ．Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がシクロヘキシルである場合：
    Ｒ２は、１つ、２つ、又は３つの置換基で任意に置換されたフェニルではなく、前記置換基はハロ、メチル、メトキシ；非置換の５～８員のヘテロアリールから選択され；
    Ｄ．Ｒ１がＯＨ及びフェニルから選択される単一の置換基で任意に置換されたＣ２～６アルキルである場合：
    Ｒ２はフェニル又は５～１０員のヘテロアリールではなく、それらのいずれかは１つ又は２つの置換基で任意に置換され、前記置換基はハロ、メチル、トリフルオロメチル、Ｏ（Ｃ１～４アルキル）又は５員のヘテロアリール環から選択され；
    Ｅ．Ｒ１が非置換の３～８員のシクロアルキル環である場合：
    Ｒ２は、ハロ、ＯＨ、メチル、トリフルオロメチル、Ｏ（Ｃ１～４アルキル）又は５員のヘテロアリール環から選択される１つの置換基で任意に置換されたフェニルではなく；
    ＩＩ．Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＲ３又はＣ－Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）であり、Ｘ４がＣであり；ｂ、ｃ及びｅが単結合であり、ａ及びｄが二重結合であり；各Ｒ３、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが独立してＨ又はメチルである場合：
    Ａ．Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり；Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２が非置換、又はハロ及びメトキシから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換されたフェニルである場合：
    Ｒ２は、１つのハロ置換基で任意に置換されたフェニルではなく；
    Ｂ．Ｒ１がフェニルで任意に置換されたＣ２～６アルキルである場合：
    Ｒ２は、ハロ、メトキシ、及び５員のヘテロアリール基から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたフェニル又はナフチルではなく；
    ＩＩＩ．Ｘ１がＮであり、Ｘ３がＯであり、Ｘ２及びＸ４がＣであり、ａ、ｃ及びｄが単結合であり、ｂ及びｅが二重結合である場合：
    Ａ．Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり；Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２が非置換、又はハロ及びメトキシから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換されたフェニルである場合：
    ｉ．Ｒ２はフェニル又はヘテロアリールではなく、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ及び５員のヘテロアリール基から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換され；
    ｉｉ．Ｙ及びＲ２は、組み合わさってハロ及びＯＨから選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ３～１０アルキル基を形成せず、
    Ｂ．Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり；Ｒ１２がフェニルであり、Ｒ１２の置換基が、Ｒ１１及びそれらが結合している原子と組み合わさって、６員のアリール若しくはヘテロアリール環Ｒ１２に縮合した５員若しくは６員の環を形成し、前記５員若しくは６員の環はＣ１～３アルキルで任意に置換されている場合；
    Ｙ及びＲ２は、組み合わさって１つ以上のハロ置換基で置換されたＣ３～１０アルキルを形成せず；
    ＩＶ．Ｘ１がＯであり、Ｘ３がＮであり、Ｘ２及びＸ４がＣであり、ａ、ｂ及びｄが単結合であり、ｃ及びｅが二重結合であり；Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり；Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２が非置換、又はハロ及びメトキシから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換されたフェニルである場合：
    ｉ．Ｒ２はフェニル又はヘテロアリールではなく、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ及び５員のヘテロアリール基から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意に置換され；
    ｉｉ．Ｙ及びＲ２は、組み合わさって非置換の３～８員のシクロアルキル環；又はハロ及びＯＨから選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ３～１０アルキル基を形成しない］
    の化合物、並びにそれらの塩及び溶媒和物。
  2. 一般式（ＩＡ）、
    Figure 2022535980000214
    （式中、Ｒ１、Ｘ５、Ｚ、Ｙ及びＲ２は請求項１で定義された通りである）
    の化合物である、請求項１に記載の化合物。
  3. 一般式（ＩＡ）の化合物であるが、但し：
    Ａ．Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり；Ｒ１１がＨ又はメチルであり、Ｒ１２が非置換、又は１つ若しくは２つの置換基で置換されたフェニルであり、前記置換基がハロ及びメトキシから選択される場合：
    ｉ．Ｒ２はフェニル又はヘテロアリールではなく、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ及び５員のヘテロアリール環から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換され；
    ｉｉ．Ｙ及びＲ２は、組み合わさってメチルで任意に置換された３～８員のシクロアルキル環；又はＣＮで置換されたＣ３～１０アルキル基を形成せず
    Ｂ．Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がフェニルであり、Ｒ１２の置換基が、Ｒ１１及びそれらが結合している原子と組み合わさって、６員のアリール若しくはヘテロアリール環Ｒ１２に縮合した５員若しくは６員の環を形成し、前記５員若しくは６員の環はＣ１～３アルキルで任意に置換される場合；
    ｉ．Ｒ２はフェニル又はヘテロアリールではなく、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル及びＣ１～４アルコキシから選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意に置換され；
    ｉｉ．Ｙ及びＲ２は、組み合わさってＣＮで置換されたＣ３～１０アルキルを形成せず；
    Ｃ．Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がシクロヘキシルである場合：
    Ｒ２は、１つ、２つ、又は３つの置換基で任意に置換されたフェニルではなく、前記置換基はハロ、メチル、メトキシ；非置換の５～８員のヘテロアリールから選択され；
    Ｄ．Ｒ１がＯＨ及びフェニルから選択される単一の置換基で任意に置換されたＣ２～６アルキルである場合：
    Ｒ２はフェニル又は５～１０員のヘテロアリールではなく、それらのいずれかは１つ又は２つの置換基で任意に置換され、前記置換基はハロ、メチル、トリフルオロメチル、Ｏ（Ｃ１～４アルキル）又は５員のヘテロアリール環から選択され；
    Ｅ．Ｒ１が非置換の３～８員のシクロアルキル環である場合：
    Ｒ２は、ハロ、ＯＨ、メチル、トリフルオロメチル、Ｏ（Ｃ１～４アルキル）又は５員のヘテロアリール環から選択される１つの置換基で任意に置換されたフェニルではない、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｘ５がＣＨである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１がＣＨ（Ｒ７）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であるか、又は：
    Ｒ７が、Ｈ、フェニル、及びメトキシで置換されたＣ１～３アルキルであり；
    Ｒ８が、Ｈ、メチル、又はＯＨ若しくはＯＣＨ３で任意に置換されたエチルであり；又は
    Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している原子と共に組み合わさって、Ｒ８に結合している窒素原子のみを含む複素環、並びにＲ８に結合している窒素原子と窒素及び酸素原子から選択される更に１つのヘテロ原子とを含む複素環から選択される５員又は６員の複素環を形成し；前記複素環は非置換であるか、メチル又はエチルで置換され；
    Ｒ９は、１つ以上のハロ置換基で任意に置換されたＣ２～４アルキルであり；
    Ｒ１０は、Ｈ若しくはメチルであり；又は
    Ｒ１は、非置換であるか、フェニル及びＯＲ１５（Ｒ１５はＨ又はメチルである）から選択される単一の置換基で置換されたＣ２～３アルキルであり；
    Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された３～４員の環である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がＯＨで任意に置換された５員又は６員の炭素環又は含酸素複素環である、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ１１がＨ、メチル又はメトキシであり、Ｒ１２が６員のアリール又はヘテロアリール環であり、前記アリール又はヘテロアリール環が、ＯＨ、メトキシ、クロロ、フルオロ、ハロ又はＯＨで任意に置換されたＣ１～６アルキル、並びにＣ１～４アルキル及びハロから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された５員のヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている、請求項６に記載の化合物。
  9. Ｒ１１がＨであり、
    Ｒ１２が、ＯＨ及びメトキシから選択される第１の置換基と；フルオロ及びクロロから選択される第２の置換基とで置換されたフェニルであり；又は
    Ｒ１２が、ＯＨ及びメトキシから選択される第１の置換基と；フルオロ及びクロロから選択される第２の置換基と；ＯＨ若しくはＣＮで任意に置換されたＣ１～４アルキルから選択される第３の置換基とで置換されたフェニルであり；又は
    Ｒ１２が、ＯＨ及びメトキシから選択される第１の置換基と；
    ハロ、ＯＨ及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキル；並びに
    ３～６員のシクロアルキル若しくはヘテロシクリルであって、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、並びにハロ、ＯＨ及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された前記シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基、から選択される第２の置換基とで置換されたフェニルであり；又は
    Ｒ１２が、１つ以上のＣ１～４アルキル基で任意に置換された５員のヘテロアリール環で置換されたフェニルであり；又は
    Ｒ１２が、非置換ピリジル、若しくはＣＨ（Ｒ１１）に結合した原子に隣接する環位置に、ＯＨ、メトキシ、フルオロ及びクロロから選択される単一の置換基を有するピリジルであり；又は
    Ｒ１２が、６員のアリール又はヘテロアリール環であり、Ｒ１２上の置換基がＲ１１と組み合わさって、インドリン、インダン、又はジヒドロベンゾフラン環系を形成している、のいずれかである、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ１２が、２位がＯＨで置換され、またフルオロ及びクロロから選択される第２の置換基で置換されたフェニルであり；又は
    Ｒ１２が、ＯＨである第１の置換基と、フルオロ及びクロロから選択される第２の置換基と、単一のＯＨ置換基を有するＣ３～４アルキルから選択される第３の置換基とで置換されたフェニルである、請求項９に記載の化合物。
  11. ＹがＣＨ２である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ２が、
    ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ－［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ－［２．２．２］オクタニル又はアダマンチル、特にビシクロ－［２．２．１］ヘプタニル及びアダマンチルから選択される非置換架橋炭素環系；並びに
    非置換シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル；並びに
    ハロ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されたシクロプロピル又はシクロブチル；並びに
    フルオロ、クロロ、ＯＨ、ＯＨ及びハロから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキル、Ｏ（Ｃ１～６アルキル）及びＯ（Ｃ１～６ハロアルキル）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、フェニル、又は５員若しくは６員のヘテロアリール環、から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｙ及びＲ２が共に
    １つ以上のハロ置換基で置換されたＣ３～４アルキル基；又は
    ハロ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたシクロプロピル若しくはシクロブチル環；又は
    基－ＣＨ２－Ｃ（Ｒ１７）（Ｒ１８）－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１９）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０（各Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、
    独立してＨ若しくはメチルであるか、又はＲ１８及びＲ１９は、それらが結合している原子と組み合わさって６員の複素環を形成し；Ｒ２０はＣ１～６アルキルである）
    を形成する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  14. ２－（１－アダマンチル）－Ｎ－［２－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物１）；
    ２－（１－アダマンチル）－Ｎ－［２－（テトラヒドロピラン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物１．１）；
    ２－（２－アダマンチル）－Ｎ－（２－ベンジル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）（化合物２）；
    ２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－（２－フェニルエチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物２．１）；
    ２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［メトキシ（フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物２．２）；
    ２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（２－メトキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物２．３）；
    ２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（Ｒ）－メチルアミノ（フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物３）；
    ２－（１－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（２－クロロ－３－ピリジル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物４）；
    ２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（２－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物５）；
    ２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物５．１）；
    ２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物５．２）；
    Ｎ－［［５－［［２－（１－アダマンチル）アセチル］アミノ］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］メチル］カルバミン酸２，２，２－トリフルオロエチル（化合物６）；
    ２－（１－アダマンチル）－Ｎ－［２－［［３－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）フェニル］メチル］－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物７）；
    Ｎ－［［５－［［２－（２－アダマンチル）アセチル］アミノ］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物８）；
    ２－（２－アダマンチル）－Ｎ－（２－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）アセトアミド（化合物９）；
    Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（２－ヒドロキシフェニル）メチル］－１，３－ベンゾキサゾール－５－カルボキサミド（化合物１０）；
    ２－（１－アダマンチル）－Ｎ－［３－アミノ－２－［（２－ヒドロキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］アセトアミド（化合物１１）；
    ２－シクロヘキシル－Ｎ－（２－イソプロピル－１，３－ベンゾキサゾール－５－イル）アセトアミド（化合物１２）；
    Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（２－ヒドロキシフェニル）メチル］インダゾール－６－カルボキサミド（化合物１３）；
    ２－（１－アダマンチル）－Ｎ－（２－ベンジル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（化合物１４）；
    ２－ベンジル－Ｎ－（シクロヘプチルメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド（化合物１５）；
    ２－（１－アダマンチル）－Ｎ－（２－ベンジルインダゾール－６－イル）アセトアミド（化合物１６）；
    ２－（１－アダマンチル）－Ｎ－（２－ベンジル－３－メチル－インダゾール－６－イル）アセトアミド（化合物１７）；
    Ｎ－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）－２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）アセトアミド（化合物１８）；
    Ｎ－［３－［（２－ベンジル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボニル）アミノ］－２，２－ジメチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１９）；
    ２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物２０）；
    ２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物２１）；
    ２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物２１．１）；
    ２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物２１．２）；
    ２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１，３－ベンゾキサゾール－５－カルボキサミド（化合物２１．３）；
    ２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル］－１，３－ベンゾキサゾール－５－カルボキサミド（化合物２１．４）；
    ２－［２－フルオロ－５－ヒドロキシ－４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］－Ｎ－［２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物２２）；
    ２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）－Ｎ－［２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物２３）；
    ２－ベンジル－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物２４）；
    ２－ベンジル－Ｎ－（シクロペンチルメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物２４．１）；
    ２－ベンジル－Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物２４．２）；
    Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（２－フルオロ－６－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物２５）；
    Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物２５．１）；
    Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（３－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物２５．２）；
    Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（２－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物２５．３）；
    Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物２５．４）；
    Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物２５．５）；
    ２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－Ｎ－［２－（２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物２６）；
    Ｎ－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）－２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）アセトアミド（化合物２７）；
    Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－（１－メチルシクロブチル）－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物２８）；
    ２－［［２－フルオロ－５－ヒドロキシ－４－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）フェニル］メチル］－Ｎ－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物２９）；
    ２－［［２－フルオロ－５－ヒドロキシ－４－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）フェニル］メチル］－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物２９．１）；
    Ｎ－［［２－フルオロ－５－ヒドロキシ－４－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）フェニル］メチル］－２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物３０）；
    ２－［［２－フルオロ－５－ヒドロキシ－４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］メチル］－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物３１）；
    ２－［［２－フルオロ－５－ヒドロキシ－４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物３１．１）；
    ２－［［５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）フェニル］メチル］－Ｎ－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物３２）；
    ２－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド（化合物３３）；
    から選択される、請求項１に記載の化合物、並びに上記の塩及び溶媒和物。
  15. 請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって、
    Ａ．一般式（ＩＡ）の化合物の場合：
    一般式（ＩＩ）
    Figure 2022535980000215
    （式中、Ｒ１は、請求項１で定義された通りであり、Ｒ３１は、ＯＨ又はハロである）の化合物を；
    一般式（ＩＩＩ）
    Figure 2022535980000216
    （式中、Ｘ５、Ｚ、Ｙ及びＲ２は請求項１で定義された通りである）の化合物と、
    塩基性条件下にてカップリング試薬の存在下で反応させること；又は
    Ｂ．Ｚが－ＮＨＣ（Ｏ）－である式（ＩＡ）の化合物の場合（すなわち、ＮＨがベンズイミダゾールに結合している）、
    一般式（ＩＸ）
    Figure 2022535980000217
    （式中、Ｒ２は、請求項１で定義された通りである）の化合物を、
    一般式（ＸＶＩＩ）
    Figure 2022535980000218
    （式中、Ｒ１及びＸ５は一般式（Ｉ）に定義されている通りである）の化合物と、
    アミン及びカップリング試薬の存在下で反応させること；又は
    Ｃ．Ｒ１がＯＲ５である一般式（ＩＡ）の化合物の場合、
    一般式（ＸＸＩ）
    Figure 2022535980000219
    （式中、Ｘ５、Ｚ、Ｙ及びＲ２は、請求項１で定義された通りであり、Ｒ３５は保護基であり、Ｒ３７はハロである）の化合物を、
    一般式（ＸＸＩＩ）
    Ｒ５－ＯＨ（ＸＸＩＩ）
    （式中、Ｒ１は、請求項１で定義された通りである）の化合物と、
    強塩基、例えば水素化ナトリウム等の金属水素化物の存在下で反応させて、
    一般式（ＸＸ）
    Figure 2022535980000220
    （式中、Ｒ５、Ｘ５、Ｚ、Ｙ及びＲ２は、請求項１で定義された通りであり、Ｒ３５は、上記で定義された通りである）の化合物を与えること；並びに
    一般式（ＸＸ）の化合物を脱保護すること；又は
    Ｄ．Ｚが－ＮＨＣ（Ｏ）－である一般式（ＩＡ）の化合物の場合、
    上記で定義された一般式（ＸＶＩＩ）の化合物を一般式（ＸＸＶＩ）
    Figure 2022535980000221
    （式中、Ｒ２は、請求項１で定義された通りであり、Ｒ３９はハロである）の化合物と
    アミン及びカップリング試薬の存在下で反応させること；又は
    Ｅ．Ｚが
    －Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（すなわち、－Ｃ（Ｏ）がベンズイミダゾール基に結合している）である一般式（ＩＡ）の化合物の場合、
    一般式（ＸＸＸＩＩＩ）
    Figure 2022535980000222
    （式中、Ｒ１及びＸ５は、請求項１で定義された通りである）の化合物を、
    一般式（ＸＶＩ）
    Ｒ２－Ｙ－ＮＨ２（ＸＶＩ）
    （式中、Ｒ２及びＹは、請求項１で定義された通りである）の化合物と
    アミン及びカップリング試薬の存在下で反応させること；又は
    Ｆ．Ｚが－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である一般式（ＩＣ）の化合物の場合、
    一般式（ＸＸＸＶ）
    Figure 2022535980000223
    （式中、Ｒ１及びＸ５は、請求項１で定義された通りである）の化合物を、
    上記で定義された一般式（ＸＸＶＩ）の化合物と
    アミン及びカップリング試薬の存在下で反応させること；又は
    Ｇ．Ｚが－ＮＨＣ（Ｏ）－である一般式（ＩＣ）の化合物の場合、
    一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）
    Figure 2022535980000224
    （式中、Ｒ１及びＸ５は、請求項１で定義された通りである）の化合物を、
    上記で定義された一般式（ＸＸＶＩ）の化合物と
    アミン及びカップリング試薬の存在下で反応させること；又は
    Ｈ．Ｚが－ＮＨＣ（Ｏ）－である一般式（ＩＢ）の化合物の場合、
    上記で定義された一般式（ＩＸ）の化合物を一般式（ＸＬ）
    Figure 2022535980000225
    （Ｒ１、Ｒ３、及びＸ５は請求項１で定義された通りである）の化合物と
    アミン及びカップリング試薬の存在下で反応させること；又は
    Ｉ．Ｚが－ＮＨＣ（Ｏ）－である一般式（ＩＢ）の化合物の場合、
    一般式（ＸＬＶ）
    Figure 2022535980000226
    （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ５及びＹは、請求項１で定義された通りである）の化合物を、
    一般式（ＸＬＶＩＩＩ）
    Ｒ１－Ｒ４３（ＸＬＶＩＩＩ）
    （式中、Ｒ１は、請求項１で定義された通りであり、Ｒ４３はハロである）の化合物と
    穏やかな塩基性条件下で反応させること；又は
    Ｊ．Ｚが－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である一般式（ＩＢ）の化合物の場合、
    一般式（ＸＬＶＩＩ）
    Figure 2022535980000227
    （式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３及びＸ５は請求項１で定義された通りである）の化合物を
    上記で定義された一般式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物と反応させること；又は
    Ｋ．一般式（ＩＤ）の化合物の場合、
    一般式（Ｌ）
    Figure 2022535980000228
    （式中、Ｒ１及びＸ５は、請求項１で定義された通りであり、Ｒ４５はハロである）の化合物を、
    ４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（キサントホス）の存在下で、ギ酸、メタンスルホニルクロリド、トリエチルアミン、及び上記で定義された一般式（ＸＶＩ）の化合物と反応させること；
    Ｌ．Ｒ１及び／又はＲ２がアルコキシで置換されたフェニル基を含む一般式（Ｉ）の化合物を、三臭化ホウ素で処理することにより、Ｒ１及び／又はＲ２がＯＨで置換されたフェニルを含む一般式（Ｉ）の化合物に変換すること；又は
    Ｍ．Ｒ１がＣＨ（Ｒ７）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａである一般式（Ｉ）の化合物を、Ｒ１がＣＨ（Ｒ７）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂである一般式（Ｉ）の化合物（Ｒ９ａとＲ９ｂは互いに異なるが、両方とも、Ｒ９について上記で定義された通りである）へと、以下、
    Ｒ１がＣＨ（Ｒ７）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａである一般式（Ｉ）の化合物を酸で処理して、一般式（Ｉ）と同様の生成物（但し、Ｒ１置換基がＣＨ（Ｒ７）－ＮＨ（Ｒ８）で置換されている）を与えること；並びに
    一般式（ＬＶ）
    Figure 2022535980000229
    （式中、Ｒ９ｂは上記で定義された通りであり、Ｒ５０はハロである）の化合物で前記生成物を処理すること、を含む方法によって変換すること、を含む方法。
  16. ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患及び状態の処置又は予防に使用するための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  17. ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患及び状態の処置又は予防のための医薬の製造における、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  18. ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患及び状態の処置又は予防のための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  19. 前記ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患及び状態が、呼吸器の疾患及び状態、口渇（口内乾燥症）、腸の運動機能亢進、胆汁うっ滞、並びに眼症状を含む、請求項１６に記載の使用のための化合物、請求項１７に記載の使用、又は請求項１８に記載の方法。
  20. 前記呼吸器疾患又は状態が、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、気腫、非嚢胞性線維症気管支拡張症を含む気管支拡張症、喘息及び原発性線毛機能不全から選択され；
    前記口渇（口内乾燥症）が、シェーグレン症候群、放射線療法、又はゼロジェニック（ｘｅｒｏｇｅｎｉｃ）薬に起因し；
    前記腸の運動機能亢進が、胃性消化不良、胃不全麻痺、慢性便秘及び過敏性腸症候群から選択される状態に関連し；
    前記眼症状がドライアイ疾患である、請求項１９に記載の使用のための化合物、使用又は方法。
  21. 請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る添加物とを含む、薬学的組成物。
  22. 呼吸器の疾患及び状態の処置又は予防に適した１つ以上の追加の活性剤を更に含む、請求項２１に記載の薬学的組成物。
  23. ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患又は状態の処置において、同時、順次、又は別々に使用される組合せ製剤としての、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物と、呼吸器の状態の処置又は予防に有用な追加の薬剤とを含む、製品。
  24. 前記追加の活性剤が
    メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、ピルブテロール、オロダテロール、ビランテロール及びアベジテロール等のβ２アドレナリン受容体作動薬；
    抗ヒスタミン薬、例えば、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン及びクロルフェニラミン等のヒスタミンＨ１受容体拮抗薬、又はＨ４受容体拮抗薬；
    ドルナーゼアルファ；
    プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン及びフロ酸フルチカゾン等のコルチコステロイド；
    モンテルカスト及びザフィルルカスト等のロイコトリエン拮抗薬；
    抗コリン作用性化合物、特にイプラトロピウム、チオトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム及びウメクリジニウム等のムスカリン拮抗薬；
    アイバカフトール、ＱＢＷ２５１、バマカフトール（Ｂａｍａｃａｆｔｏｒ）（ＶＸ６５９）、エレキサカフトール（ＶＸ４４５）、ＶＸ５６１／ＣＰＴ－６５６、ＶＸ１５２、ＶＸ４４０、ＧＬＰ２７３７、ＧＬＰ２２２２、ＧＬＰ２４５１、ＰＴＩ４３８、ＰＴＩ８０１、ＰＴＩ８０８、ＦＤＬ－１６９及びＦＤＬ－１７６等のＣＦＴＲ修復療法（ＣＦＴＲ増強剤、補正剤、又は増幅剤等）、並びにルマカフトール及びテザカフトール等のＣＦＴＲ補正剤、又はそれらの組合せ（例えば、アイバカフトールとテザカフトールとエレキサカフトールとの組合せ）；
    抗生物質；
    リバビリン等の抗ウイルス剤、及びザナミビル等のノイラミニダーゼ阻害剤；
    ＰＵＲ１９００等の抗真菌剤；
    高張食塩水及びマンニトール（ブロンキトール（登録商標））等の気道水和剤（浸透圧調節物質）；並びに
    Ｎ－アセチルシステイン等の粘液溶解剤
    以下のようなＥＮａＣ阻害剤：
    アミロライド、ＶＸ－３７１、ＡＺＤ５６３４、ＱＢＷ２７６、ＳＰＸ－１０１、ＢＩ４４３６５１、ＢＩ１２６５１６２、ＥＴＤ００１、並びに以下から選択されるカチオンを有する化合物：
    ２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）エチル］－６－（４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボニル）－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
    ２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－６－｛［２－（４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピペリジン－１－イル）エチル］カルバモイル｝－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
    ２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－５－［４－（｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－カルボニル］－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
    ２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－６－［（３Ｒ）－３－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピロリジン－１－カルボニル］－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
    ２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－６－［（３Ｓ）－３－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピロリジン－１－カルボニル］－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
    ２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－１，３－ジエチル－６－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバモイル｝－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
    ２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－１，３－ジエチル－６－｛［（１ｓ，４ｓ）－４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバモイル｝－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
    適切な陰イオン、例えば、ハロゲン化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ－トルエンスルホン酸塩；
    抗生物質；
    高張食塩水及びマンニトール（ブロンキトール（登録商標））等の気道水和剤（浸透圧調節物質）；並びに
    粘液溶解剤（例えば、Ｎ－アセチルシステイン）
    から選択される、請求項２２に記載の薬学的組成物又は請求項２３に記載の製品。
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