KR20220050126A - 호흡기 질환을 치료하기 위한 화합물 - Google Patents

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덩컨 알렉산더 헤이
조너선 데이빗 하그레이브
앨버트 마
토머스 보르가드 스코필드
매튜 스미스
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나오미 웬트
피터 잉그램
크리스토퍼 스팀슨
소메이나 코르
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Abstract

일반식 (I)의 화합물 및 그의 호변체 형태 모든 거울상체 및 동위 원소 변이체 및 이의 염 및 용매화물:
Figure pct00236

여기서
Figure pct00237
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고 R1, R2, X1, X2, X3, X4, X5, Y 및 Z는 여기서 정의된 바와 같음;
은 TMEM16A에 의해 조절되는 호흡기 질환 및 다른 질환 및 병태를 치료하기 위해 유용하다.

Description

호흡기 질환을 치료하기 위한 화합물
본 발명은 칼슘 활성화 클로라이드 채널(CaCC), TMEM16A의 양성 조절제로서 활성을 갖는 특정 신규 화합물을 포함하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물의 제조 방법, 뿐만 아니라 TMEM16A에 의해 조절되는 질환 및 병태, 특히 호흡기 질환 및 병태를 치료하는데 있어서 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
인간은 매일 최대 12,000L의 공기를 흡입할 수 있으며 공기 중 병원체(가령 박테리아, 바이러스 및 곰팡이 포자)가 기도로 들어갈 가능성이 있다. 이러한 공기 중 병원체로부터 보호하기 위해 폐는 기도의 감염 및 집락화 가능성을 최소화하기 위해 타고난 방어 메커니즘을 진화시켰다. 그러한 메커니즘 중 하나는 점액 제거 시스템으로, 분비된 점액은 기침 제거와 함께 섬모의 조정된 박동에 의해 기도 밖으로 추진되어 나온다. 이러한 지속적인 폐 '청소'는 흡입된 입자와 미생물을 지속적으로 제거하여 감염 위험을 줄인다.
최근 몇 년 동안 점액 젤의 수화가 점액 제거를 가능하게 하는 데 중요하다는 것이 분명해졌다(Boucher 2007; Matsui et al, 1998). 정상적이고 건강한 기도에서 점액 젤은 일반적으로 97%의 물과 3%의 w/v 고체로 이루어져 있으며 이 조건에서 점액은 점액 섬모 작용에 의해 제거된다. 기도 점막의 수화는 다수의 이온 채널과 수송체의 조정된 활동에 의해 조절된다. 낭포성 섬유증 막횡단 전도도 조절기(CFTR)와 칼슘 활성화 염화물 전도도(CaCC; TMEM16A)를 통해 매개되는 음이온(Cl- / HCO3 -) 분비의 균형과 상피 Na+ 채널(ENaC)을 통한 Na 흡수의 균형은 기도 점막의 수화 상태를 결정한다. 이온이 상피를 가로질러 수송될 때, 물은 삼투압적으로 따라야 하므로 체액이 분비되거나 흡수된다.
만성 기관지염 및 낭포성 섬유증과 같은 호흡기 질환에서 수화 및 점액 청소율이 감소함에 따라 점액 겔의 고형분 %가 증가한다(Boucher, 2007). 낭포성 섬유증에서 CFTR의 기능 돌연변이 손실이 기도의 체액 분비 능력을 약화시키는 경우 고형물 %는 작은 기도의 막힘과 점액 제거 실패에 기여하는 것으로 믿어지는 15%까지 증가할 수 있다. 기도 점액의 수화를 증가시키는 전략은 음이온의 자극 및 이에 따른 체액 분비 또는 Na+ 흡수의 억제를 포함한다. 이를 위해 TMEM16A 채널의 활성을 자극하면 음이온 분비가 증가하여 기도 점막의 체액 축적이 증가하고 점액이 수화되며 점액 제거 메커니즘이 향상된다.
아녹타민-1(Ano1)이라고도 하는 TMEM16A는 칼슘 활성화 염화물 채널의 분자 정체성이다(Caputo et al, 2008; Yang et al, 2008). TMEM16A 채널은 세포 내 칼슘 수준의 상승에 반응하여 열리고 세포막을 가로질러 클로라이드, 비카보네이트 및 기타 음이온의 양방향 플럭스를 허용한다. 기능적으로 TMEM16A 채널은 경상피 이온 수송, 위장 연동, 통각 및 세포 이동/증식을 조절하기 위해 제안되었다(Pedemonte & Galietta, 2014).
TMEM16A 채널은 폐, 간, 신장, 췌장 및 침샘을 포함한 다양한 기관의 상피 세포에 의해 발현된다. 기도 상피에서 TMEM16A는 점액 생산 잔 세포, 섬모 세포 및 점막하 땀샘에서 높은 수준으로 발현된다. 생리학적으로 TMEM16A는 세포 내 칼슘, 특히 퓨린성 작용제(ATP, UTP)를 동원하는 자극에 의해 활성화되며, 이는 호흡 및 기침과 같은 기타 기계적 자극으로 인한 주기적인 전단 응력에 반응하여 호흡기 상피에서 방출된다. 기도의 수화를 증가시키는 음이온 분비를 증가시키는 것 외에도 TMEM16A의 활성화는 비카보네이트 분비에 중요한 역할을 한다. 비카보네이트 분비는 점액 특성의 중요한 조절인자로 보고되고 기도 내강 pH를 조절하여 디펜신스와 같은 천연 항균제의 활성을 조절한다(Pezzulo et al, 2012).
세포내 칼슘의 상승을 통한 TMEM16A의 간접적인 조절 예를 들어 데누포솔이 임상적으로 연구되었다 (Kunzelmann & Mall, 2003). 소규모 환자 집단에서 고무적인 초기 결과가 관찰되었지만 이 접근법은 대규모 환자 집단에서 임상적 이점을 제공하지 못했다(Accurso et al 2011; Kellerman et al 2008). 이러한 임상적 효과의 결여는 단지 일시적인 음이온 분비 상승, 상피 표면에서의 데누포솔의 짧은 반감기 및 수용체/경로 탈감작의 결과, 및 세포내 칼슘 상승의 원하지 않는 효과 가령 잔 세포의 점액의 방출 증가로 인한 것이었다(Moss, 2013). 낮은 수준의 칼슘 상승에서 채널 개방을 향상시키기 위해 TMEM16A에 직접 작용하는 화합물은 환자의 음이온 분비 및 점액 섬모 청소를 지속적으로 향상시키고 선천적 방어를 향상시킬 것으로 예상된다. TMEM16A 활성은 CFTR 기능과 무관하기 때문에 TMEM16A 양성 조절제는 모든 CF 환자 및 만성 기관지염 및 중증 천식을 포함한 점액 울혈을 특징으로 하는 비-CF 호흡기 질환에 임상적 이점을 제공할 가능성이 있다.
TMEM16A 조절은 쇼그렌 증후군의 타액선 기능 장애와 방사선 요법, 안구 건조증, 담즙정체증 및 위장 운동 장애로 인한 건조 입(구강건조증)의 치료와 관련이 있다.
본 출원인 PCT/GB2019/050209는 TMEM16A의 양성 조절제이고 따라서 TMEM16A의 조절이 역할을 하는 질환 및 병태, 특히 호흡기 질환 및 병태의 치료에 사용되는 화합물에 관한 것이다. 본 발명자들은 TMEM16A의 양성 조절제인 추가 화합물을 개발하였다.
본발명의 제1 양상에서, 이의 모든 호변체 형태 모든 거울상체 및 동위 원소 변이체 및 염 및 용매화물을 포함하는 일반식 (I)의 화합물을 제공하고:
Figure pct00001
(I)
여기서
Figure pct00002
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
X1는 N, X3는 NH, X2 및 X4는 C, a, c 및 d는 단일 결합 그리고 b 및 e는 이중 결합; 또는
X1는 NH, X3는 N, X2 및 X4는 C, a, b 및 d는 단일 결합 그리고 c 및 e는 이중 결합; 또는
X1는 N, X2는 N, X3는 CR3 또는 C-N(R3a)(R3b), X4는 C; b, c 및 e는 단일 결합 그리고 d는 이중 결합;
각각의 R3, R3a 및 R3b는 독립적으로 H 또는 메틸; 또는
X1는 N, X3는 O, X2 및 X4는 C, a, c 및 d는 단일 결합 그리고 b 및 e는 이중 결합;
X1 및 X4는 N, X2는 C 및 X3는 CH; a 및 c는 이중 결합 그리고 b, d 및 e는 단일 결합;
X1는 O, X3는 N, X2 및 X4는 C, a, b 및 d는 단일 결합 그리고 c 및 e는 이중 결합;
X5는 CH 또는 N;
R1는
i. -O-R5, 단 X2는 N가 아님;
여기서 R5는 OH로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 카보시클릴 또는 헤테로시클릴 기; 또는
ii. CH(R7)-N(R8)-C(O)OR9
R7는 H, 페닐 또는 OH 및 O(C1-4 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
R8는 H, 메틸 또는 OH 및 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-3 알킬;
R9는 할로, OH 및 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬; 또는
R7 및 R8는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 N, O 및 S로부터 선택된 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고 C1-3 알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 링을 형성하고; 또는
iii. CH(R7)-N(R8)-C(O)N(R9)(R10);
R7, R8 및 R9는 위에서 정의된 바와 같고 R10는 H 또는 메틸; 또는
iv. CH(R11)(R12);
R11는 H, 메틸, CH2OR13, OR13 또는 N(R13)(R14);
각각의 R13 및 R14는 독립적으로 H 또는 메틸; 그리고
R12는 다음으로부터 선택되고:
5- 또는 6-원 카보시클릴 또는 산소-함유 헤테로시클릴 링, 여기서 상기 카보시클릴 또는 헤테로시클릴 링은 OH로 임의로 치환됨; 그리고
6-원 아릴 또는 6-원 헤테로아릴 링, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 링은 OH; 메톡시; 클로로; 플루오로; 할로, OH 및 CN로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 3- 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기는 할로, OH, CN, 및 할로, OH 및 CN로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨; 그리고 C1-4 알킬 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨; 또는
R12는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 링일 때, R12 상의 치환기는 R11와 결합될 수 있고, 또한 자신들이 부착된 원자와 함께, 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 링 R12에 융합된 5- 또는 6-원 링을 형성하고, 여기서 5- 또는 6-원 링은 C1-3 알킬로 임의로 치환됨; 또는
v. 페닐, OR15 및 N(R15)(R16)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-6 알킬;
각각의 R15 및 R16는 H 또는 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는
vi. OH, CN, 할로, 및 할로, OH 및 CN로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬 링;
Z는 -NH-C(O)- 및 -C(O)-NH-로부터 선택된 링커;
Y는 -CH2- 또는 -CH(CH3)-;
R2는 6- 내지 10-원 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 3- 내지 10-원 카보시클릭 링 시스템, 여기서 아릴, 헤테로아릴 또는 카보시클릭 링 시스템은 플루오로; 클로로; CN; 니트로; OH; 할로, OH 및 CN로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 할로, OH 및 CN로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 O(C1-6 알킬), 및 할로 및 OH로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 NH-C(O)O-C1-6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는
Y 및 R2는 함께 기 -CH2-C(R17)(R18)-CH2-N(R19)-C(O)OR20를 형성하고;
여기서 각각의 R17, R18 및 R19는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬 또는 R18 및 R19는 결합하고 자신들이 부착된 원자와 함께 C1-3 알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 링을 형성하고; 그리고
R20는 C1-6 알킬 하나 이상의 할로 치환기로 임의로 치환되고; 또는
Y 및 R2는 함께 할로, OH 및 CN로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C3-10 알킬 기를 형성하고; 또는
Y 및 R2는 함께 할로, OH, CN 및 할로, OH 및 CN로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 8-원 카보시클릭 링을 형성하고;
단:
I. X1는 N, X3는 NH, X2 및 X4는 C, a, c 및 d는 단일 결합 그리고 b 및 e는 이중 결합일 때:
A. R1는 CH(R11)(R12); 여기서 R11는 H 또는 메틸이고 R12는 비치환되거나 또는 1 또는 2 치환기로 치환된 페닐, 여기서 치환기는 할로 및 메톡시로부터 선택될 때:
i. R2는 페닐 또는 헤테로아릴이 아니고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 5-원 헤테로아릴 링으로부터 선택된 1 또는 2 치환기로 임의로 치환되고; 그리고
ii. Y 및 R2는 결합하여 메틸로 임의로 치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬 링; 또는 CN로 임의로 치환된 C3-10 알킬 기를 형성하지 않음
B. R1는 CH(R11)(R12)일 때; 여기서 R12는 페닐이고 R11는 함께 R12 상의 치환기 및 자신들이 부착된 원자 결합하여 페닐 링 R12에 융합된 5- 또는 6-원 링을 형성하고, 여기서 5- 또는 6-원 링은 C1-3 알킬로 임의로 치환되고:
i. R2는 페닐 또는 헤테로아릴이 아니고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 1, 2 또는 3 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 치환기는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고; 그리고
ii. Y 및 R2는 결합하여 CN로 치환된 C3-10 알킬을 형성하지 않음;
C. R1는 CH(R11)(R12); 여기서 R11는 H이고 R12는 시클로헥실일 때:
R2는 1, 2 또는 3 치환기로 임의로 치환된 페닐이 아니고, 여기서 치환기는 할로, 메틸, 메톡시; 비치환된 5- 내지 8 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
D. R1는 OH 및 페닐로부터 선택된 단일 치환기로 임의로 치환된 C2-6 알킬일 때:
R2는 페닐 또는 5- 내지 10 원 헤테로아릴이 아니고, 이들 중 하나는 하나 또는 두 개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 치환기는 할로, 메틸, 트리플루오로메틸, O(C1-4 알킬) 또는 5-원 헤테로아릴 링으로부터 선택되고;
E. R1는 비치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬 링일 때:
R2는 할로, OH, 메틸, 트리플루오로메틸, O(C1-4 알킬) 또는 5-원 헤테로아릴 링으로부터 선택된 하나의 치환기로 임의로 치환된 페닐이 아님;
II. X1는 N, X2는 N, X3는 CR3 또는 C-N(R3a)(R3b), X4는 C; b, c 및 e는 단일 결합 그리고 d는 이중 결합; 각각의 R3, R3a 및 R3b는 독립적으로 H 또는 메틸일 때:
A. R1는 CH(R11)(R12); 그리고 R11는 H이고 R12는 비치환되거나 또는 할로 및 메톡시로부터 선택된 1 또는 2 치환기로 치환된 페닐일 때:
R2는 하나의 할로 치환기로 임의로 치환된 페닐이 아님;
B. R1는 페닐로 임의로 치환된 C2-6 알킬일 때:
R2는 할로, 메톡시 및 5-원 헤테로아릴 기로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이 아님;
III. X1는 N, X3는 O, X2 및 X4는 C, a, c 및 d는 단일 결합 그리고 b 및 e는 이중 결합일 때:
A. R1는 CH(R11)(R12); 그리고 R11는 H이고 R12는 비치환되거나 또는 할로 및 메톡시로부터 선택된 1 또는 2 치환기로 치환된 페닐일 때:
i. R2는 페닐 또는 헤테로아릴이 아니고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 5-원 헤테로아릴 기로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 임의로 치환되고; 그리고
ii. Y 및 R2는 결합하여 할로 및 OH로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C3-10 알킬 기를 형성하지 않음
B. R1는 CH(R11)(R12); 그리고 R12는 페닐이고 R12 상의 치환기는 R11 및 자신들이 부착된 원자와 결합하여 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 링 R12에 융합된 5- 또는 6-원 링을 형성하고, 여기서 5- 또는 6-원 링은 C1-3 알킬로 임의로 치환될 때:
Y 및 R2는 결합하여 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 C3-10 알킬을 형성하지 않음;
IV. X1는 O, X3는 N, X2 및 X4는 C, a, b 및 d는 단일 결합 그리고 c 및 e는 이중 결합; R1는 CH(R11)(R12); 그리고 R11는 H이고 R12는 비치환되거나 또는 할로 및 메톡시로부터 선택된 1 또는 2 치환기로 치환된 페닐일 때:
i. R2는 페닐 또는 헤테로아릴이 아니고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 5-원 헤테로아릴 기로부터 선택된 하나, 두 개의 또는 세 개의 치환기로 임의로 치환되고; 그리고
ii. Y 및 R2는 결합하여 비치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬 링; 또는 할로 및 OH로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C3-10 알킬 기를 형성하지 않음.
일부 적합한 일반식 (I)의 화합물에서:
X1는 N, X2는 N, X3는 CR3 또는 C-N(R3a)(R3b), X4는 C; b, c 및 e는 단일 결합 그리고 d는 이중 결합; 각각의 R3, R3a 및 R3b는 독립적으로 H 또는 메틸일 때:
A. R1는 CH(R11)(R12); 그리고 R11는 H이고 R12는 비치환되거나 또는 할로 및 메톡시로부터 선택된 1 또는 2 치환기로 치환된 페닐일 때:
R2는 하나의 할로 치환기로 임의로 치환된 페닐이 아님;
B. R1는 페닐로 임의로 치환된 C2-6 알킬일 때:
R2는 할로, 메톡시 및 5-원 헤테로아릴 기로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐, 티에닐 또는 나프틸이 아니다.
일반식 (I)의 화합물은 TMEM 16A의 조절제이고 따라서 TMEM 16A의 조절에 의해 영향을 받는 질환 및 병태의 치료 또는 예방에 유용하다.
명세서 및 뒤따르는 청구범위 전반에 걸쳐, 문맥상 달리 요구하지 않는 한, 단어 '포함하다' 및 '포함하다' 및 '포함하는'과 같은 변형은 명시된 정수, 단계, 정수 그룹 또는 단계 그룹을 포함하지만 다른 정수, 단계, 정수 그룹 또는 단계 그룹은 제외되지 않음을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서에서, "약제학적 용도"에 대한 언급은 질병 또는 의학적 병태의 치료 또는 예방을 위해 인간 또는 동물, 특히 인간 또는 포유동물, 예를 들어 가축 또는 가축 포유동물에 투여하기 위한 용도를 지칭한다. 용어 "약제학적 조성물"은 약제학적 사용에 적합한 조성물을 의미하고 "약제학적으로 허용가능한"은 약제학적 조성물에 사용하기에 적합한 제제를 의미한다. 다른 유사한 용어는 그에 따라 해석되어야 한다.
본 명세서에서, 용어 "C1-6" 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 완전 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함한다. 다른 알킬 기, 예를 들어 C1-10 알킬은 위에서 정의한 바와 같지만 탄소 원자의 수는 다르다.
용어 "카보시클릭" 및 "카보시클릴"은 달리 나타내지 않는 한 3 내지 10개의 링 탄소 원자, 및 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 비방향족 탄화수소 링 시스템을 지칭한다. 카보시클릭 기는 단일 링일 수 있거나 융합되거나 가교될 수 있는 2개 또는 3개의 링을 함유할 수 있으며, 여기서 브릿지의 탄소 원자는 링 탄소 원자의 수에 포함된다. 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐 뿐만 아니라 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 바이사이클로-[2.2.1]헵틸, 바이사이클로-[2.2.2]옥틸 및 아다만틸과 같은 가교 시스템을 포함한다.
본 명세서의 맥락에서, 용어 "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클릴"은 달리 지시되지 않는 한 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 10개의 링 원자를 함유하는 비방향족 링 시스템을 지칭한다. 헤테로시클릭기는 단일 링일 수 있거나 융합 또는 가교될 수 있는 2개 또는 3개의 링을 함유할 수 있으며, 여기서 가교 원자는 링 원자의 수에 포함된다. 예는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 티오모르폴리닐 뿐만 아니라 시클로프로필-융합 피롤리딘과 같은 융합 시스템을 포함한다. 산소 함유 헤테로사이클릭 링에 대한 언급은 헤테로원자가 유일한 산소인 링, 예를 들어 테트라히드로푸란 및 테트라히드로피란, 및 또한 N 및 S로부터 선택된 추가 헤테로원자가 존재하는 링, 또는 예를 들어 모르폴린을 포함한다.
본 명세서의 문맥에서 용어 "아릴" 및 "방향족"은 달리 지시되지 않는 한 5 내지 14개의 링 탄소 원자를 갖고 3개 이하의 링을 함유하는 방향족 특성을 갖는 링 시스템을 지칭한다. 아릴 기가 하나 이상의 링을 포함하는 경우 모든 링이 완전히 방향족이어야 하는 것은 아니다. 방향족 모이어티의 예는 벤젠, 나프탈렌, 플루오렌, 테트라히드로나프탈렌, 인단 및 인덴이다.
명세서의 맥락에서 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로방향족"은 달리 지시되지 않는 한 5 내지 14개의 링 원자를 갖는 방향족 특성을 갖는 링 시스템을 나타내며, 그 중 적어도 하나는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 최대 3개의 링을 포함한다. 헤테로아릴 기가 하나 이상의 링을 포함하는 경우 모든 링이 특성이 방향족이어야 하는 것은 아니다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딘, 피리미딘, 인돌, 인다졸, 티오펜, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤조푸란, 디히드로벤조푸란, 테트라히드로벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤즈이미다졸린, 퀴놀린 및 인돌렌을 포함한다.
용어 "옥소"는 탄소 원자가 카보시클릴, 헤테로시클릴 기의 링 원자 또는 특성이 방향족이 아닌 아릴 또는 헤테로아릴 기의 링인 C=O 치환기를 지칭한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내고 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 기를 지칭한다. 유사하게, "할라이드"는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-6 할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로 기로 대체된 상기 정의된 C1-6 알킬 기를 지칭한다. 퍼할로 치환까지 임의의 수의 수소 원자가 대체될 수 있다. 예는 트리플루오로메틸, 클로로에틸 및 1,1-디플루오로에틸을 포함한다. 플루오로알킬기는 할로가 플루오로인 할로알킬기이다.
"동위원소 변이체"라는 용어는 식 (I)에 인용된 것과 동일하지만 하나 이상의 원자가 자연에서 가장 흔하게 발견되는 질량수와 원자 질량 또는 원자 질량과 상이한 원자 질량 또는 질량 번호를 갖거나, 또는 자연에서 덜 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자의 비율이 증가한 원자(후자의 개념은 "동위원소 농축"이라고 함)로 대체된다는 사실 때문에 동위원소로 표지된 화합물을 지칭한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소, 예를 들어 2H(중수소), 3H, 11C, 13C, 14C, 18F, 123I 또는 125I(예를 들어 3H, 11C, 14C, 18F, 123I 또는 125I)를 포함하고, 이는 자연 발생 또는 비-자연 발생 동위원소일 수 있다.
본발명의 대안적 양상에서, 이의 모든 호변체 형태 모든 거울상체 및 동위 원소 변이체 및 염 및 용매화물을 포함하는 일반식 (Ix)의 화합물을 제공하고:
Figure pct00003
(Ix)
여기서
Figure pct00004
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
X1는 N, X3는 NH, X2 및 X4는 C, a, c 및 d는 단일 결합 그리고 b 및 e는 이중 결합; 또는
X1는 NH, X3는 N, X2 및 X4는 C, a, b 및 d는 단일 결합 그리고 c 및 e는 이중 결합; 또는
X1는 N, X2는 N, X3는 CR3 또는 C-N(R3a)(R3b), X4는 C; b, c 및 e는 단일 결합 그리고 d는 이중 결합;
각각의 R3, R3a 및 R3b는 독립적으로 H 또는 메틸; 또는
X1는 N, X3는 O, X2 및 X4는 C, a, c 및 d는 단일 결합 그리고 b 및 e는 이중 결합;
X1 및 X4는 N, X2는 C 및 X3는 CH; a 및 c는 이중 결합 그리고 b, d 및 e는 단일 결합;
X1는 O, X3는 N, X2 및 X4는 C, a, b 및 d는 단일 결합 그리고 c 및 e는 이중 결합;
X5는 CH 또는 N;
R1는
i. -O-R5 또는 N(R5)(R6), 단 X2는 N가 아님;
여기서 R5는 OH로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 카보시클릴 또는 헤테로시클릴 기;
R6는 H, 메틸 또는 에틸; 또는
ii. CH(R7)-N(R8)-C(O)OR9
R7는 H, 페닐 또는 OH 및 O(C1-4 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
R8는 H, 메틸 또는 OH 및 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-3 알킬;
R9는 할로, OH 및 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬; 또는
R7 및 R8는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 N, O 및 S로부터 선택된 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고 C1-3 알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 링을 형성함; 또는
iii. CH(R7)-N(R8)-C(O)N(R9)(R10);
R7, R8 및 R9는 위에서 정의된 바와 같고 R10는 H 또는 메틸; 또는
iv. CH(R11)(R12);
R11는 H, 메틸, CH2OR13, OR13 또는 N(R13)(R14);
각각의 R13 및 R14는 독립적으로 H 또는 메틸;
R12는 OH로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 카보시클릴 또는 헤테로시클릴 링; 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 링, 이들 중 하나는 OH, 메톡시, 클로로, 플루오로 및 C1-3 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨; 또는 C1-4 알킬 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 기; 또는
R12는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 링일 때, R12 상의 치환기는 R11와 결합될 수 있고, 또한 자신들이 부착된 원자와 함께, 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 링 R12에 융합된 5- 또는 6-원 링을 형성하고, 여기서 5- 또는 6-원 링은 C1-3 알킬로 임의로 치환됨; 또는
v. 페닐, OR15 및 N(R15)(R16)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-4 알킬;
각각의 R15 및 R16는 H 또는 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 -NH-C(O)- 및 -C(O)-NH-로부터 선택된 링커;
Y는 -CH2- 또는 -CH(CH3)-;
R2는 6- 내지 10-원 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 5- 내지 10-원 카보시클릭 링 시스템, 이는 플루오로, 클로로, CN, 니트로, OH, C1-6 알킬 C1-6 할로알킬, O(C1-6 알킬), O(C1-6 할로알킬) 및 NH-C(O)O-C1-6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는
Y 및 R2는 함께 기 -CH2-C(R17)(R18)-CH2-N(R19)-C(O)OR20를 형성하고;
여기서 각각의 R17, R18 및 R19는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬 또는 R18 및 R19는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 C1-3 알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 링을 형성하고; 그리고
R20는 C1-6 알킬 하나 이상의 할로 치환기로 임의로 치환되고; 또는
Y 및 R2는 함께 비치환된 C5-10 알킬 기를 형성하고; 단:
(i) R1는 위에서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 C2-4 알킬일 때, R2는 위에서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이 아님; 그리고
(ii) R1는 CH(R11)(R12), 여기서 R11는 H 또는 메틸이고 R12는 페닐 또는 시클로헥실, 이들 중 어느 것은 위에서 정의된 바와 같이 임의로 치환될 때;
R2는 위에서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고; 그리고
Y 및 R2는 결합하여 C5-10 알킬 기를 형성하지 않는다.
더욱 적합하게는, 위에서 정의된 바와 같은 일반식 (I) 또는 (Ix)의 화합물을 제공하고 단:
R1는 C2-6 알킬일 때, R2는 위에서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고; 그리고
R1는 CH(R11)(R12), 여기서 R11는 H 또는 메틸일 때;
R2는 위에서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고; 및/또는
Y 및 R2는 결합하여 위에서 정의된 바와 같은 치환된 C5-10 알킬 기를 형성하지 않는다.
적합하게는, 위에서 정의된 바와 같은 일반식 (I) 또는 (Ix)의 화합물을 제공하고 단:
R1는 C2-6 알킬일 때, R2는 위에서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고; 그리고
R1는 CH(R11)(R12), 여기서 R11는 H 또는 메틸일 때;
R2는 위에서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고; 및/또는
Y 및 R2는 결합하여 위에서 정의된 바와 같은 치환된 C5-10 알킬 기를 형성하지 않는다.
대안적으로, 위에서 정의된 바와 같은 일반식 (I) 또는 (Ix)의 화합물을 제공하고 단:
R1는 C2-4 알킬일 때, R2는 위에서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고; 그리고
R1는 CH(R11)(R12), 여기서 R11는 H 또는 메틸일 때;
R2는 위에서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고; 및/또는
Y 및 R2는 결합하여 위에서 정의된 바와 같은 치환된 C5-10 알킬 기를 형성하지 않는다.
일부 적합한 일반식 (I) 및 (Ix)의 화합물에서:
X1는 N, X3는 NH, X2 및 X4는 C, a, c 및 d는 단일 결합 그리고 b 및 e는 이중 결합; 또는
X1는 NH, X3는 N, X2 및 X4는 C, a, b 및 d는 단일 결합 그리고 c 및 e는 이중 결합; 또는
X1는 N, X2는 N, X3는 CR3 또는 C-N(R3a)(R3b), X4는 C; b, c 및 e는 단일 결합 그리고 d는 이중 결합;
각각의 R3, R3a 및 R3b는 독립적으로 H 또는 메틸; 또는
X1는 N, X3는 O, X2 및 X4는 C, a, c 및 d는 단일 결합 그리고 b 및 e는 이중 결합;
X1 및 X4는 N, X2는 C 및 X3는 CH; a 및 c는 이중 결합 그리고 b, d 및 e는 단일 결합이다.
더욱 적합하게는
X1는 N, X3는 NH, X2 및 X4는 C, a, c 및 d는 단일 결합 그리고 b 및 e는 이중 결합; 또는
X1는 NH, X3는 N, X2 및 X4는 C, a, b 및 d는 단일 결합 그리고 c 및 e는 이중 결합; 또는
X1는 N, X2는 N, X3는 CR3 또는 C-N(R3a)(R3b), X4는 C; b, c 및 e는 단일 결합 그리고 d는 이중 결합;
각각의 R3, R3a 및 R3b는 독립적으로 H 또는 메틸이다.
특히 적합한 일반식 (I)의 화합물은 다음인 화합물:
X1는 N, X3는 NH, X2 및 X4는 C, a, c 및 d는 단일 결합 그리고 b 및 e는 이중 결합;
또는 그의 호변체이고 여기서
X1는 NH, X3는 N, X2 및 X4는 C, a, b 및 d는 단일 결합 그리고 c 및 e는 이중 결합이다.
일부 일반식 (I)의 화합물에서:
R1는 위에서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 C2-4 알킬일 때, R2는 위에서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고; 그리고
R1는 CH(R11)(R12), 여기서 R11는 H 또는 메틸이고 R12는 페닐 또는 시클로헥실, 이들 중 어느 것은 위에서 정의된 바와 같이 임의로 치환됨, 일 때;
R2는 위에서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고; 및/또는
Y 및 R2는 결합하여 위에서 정의된 바와 같은 치환된 C5-10 알킬 기를 형성하지 않는다.
다른 일반식 (I)의 화합물에서:
R1는 C2-4 알킬일 때, R2는 위에서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고; 그리고
R1는 CH(R11)(R12), 여기서 R11는 H 또는 메틸일 때;
R2는 위에서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고; 그리고
Y 및 R2는 결합하여 C5-10 알킬 기를 형성하지 않는다.
일반식 (I)의 화합물은 일반식 (IA)의 화합물, (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)일 수 있고:
Figure pct00005
(IA)
Figure pct00006
(IB) (IC)
Figure pct00007
(ID) (IE)
여기서 R1, X5, Z, Y 및 R2는 일반식 (I) 또는 일반식 (Ix)에 대해 정의된 바와 같다.
일반식 (IA)의 화합물은 또한 호변체 형태일 수 있다:
Figure pct00008
일부 경우, 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (IA)의 화합물이다.
일부 경우, 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (IB)의 화합물이다.
일부 경우, 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (IC)의 화합물이다.
일부 경우, 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (ID)의 화합물이다.
일부 경우, 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (IE)의 화합물이다.
본발명은 또한 다음을 제공한다:
일반식 (IA)의 화합물 여기서 R1, X5, Z, Y 및 R2는 일반식 (I) 또는 일반식 (Ix)에 대해 정의된 바와 같고, 단:
A. R1는 CH(R11)(R12); 여기서 R11는 H 또는 메틸이고 R12는 비치환되거나 또는 1 또는 2 치환기로 치환된 페닐, 여기서 치환기는 할로 및 메톡시로부터 선택될 때:
i. R2는 페닐 또는 헤테로아릴이 아니고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 5-원 헤테로아릴 링으로부터 선택된 1 또는 2 치환기로 임의로 치환되고; 그리고
ii. Y 및 R2는 결합하여 메틸로 임의로 치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬 링; 또는 CN로 치환된 C3-10 알킬 기를 형성하지 않음
B. R1는 CH(R11)(R12); 여기서 R11는 H이고 R12는 페닐이고 R12 상의 치환기는 R11 및 자신들이 부착된 원자와 결합하여 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 링 R12에 융합된 5- 또는 6-원 링을 형성하고, 여기서 5- 또는 6-원 링은 C1-3 알킬로 임의로 치환될 때:
i. R2는 페닐 또는 헤테로아릴이 아니고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 1, 2 또는 3 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 치환기는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고; 그리고
ii. Y 및 R2는 결합하여 CN로 치환된 C3-10 알킬을 형성하지 않음;
C. R1는 CH(R11)(R12); 여기서 R11는 H이고 R12는 시클로헥실일 때:
R2는 1, 2 또는 3 치환기로 임의로 치환된 페닐이 아니고, 여기서 치환기는 할로, 메틸, 메톡시; 비치환된 5- 내지 8 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
D. R1는 OH 및 페닐로부터 선택된 단일 치환기로 임의로 치환된 C2-6 알킬일 때:
R2는 페닐 또는 5- 내지 10 원 헤테로아릴이 아니고, 이들 중 하나는 하나 또는 두 개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 치환기는 할로, 메틸, 트리플루오로메틸, O(C1-4 알킬) 또는 5-원 헤테로아릴 링으로부터 선택됨;
E. R1는 비치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬 링일 때:
R2는 할로, OH, 메틸, 트리플루오로메틸, O(C1-4 알킬) 또는 5-원 헤테로아릴 링으로부터 선택된 하나의 치환기로 임의로 치환된 페닐이 아니고; 그리고
일반식 (IB)의 화합물 여기서 R1, X5, Z, Y 및 R2는 일반식 (I) 또는 일반식 (Ix)에 대해 정의된 바와 같음, 단:
A. R1는 CH(R11)(R12); 그리고 R11는 H이고 R12는 비치환되거나 또는 할로 및 메톡시로부터 선택된 1 또는 2 치환기로 치환된 페닐일 때:
R2는 하나의 할로 치환기로 임의로 치환된 페닐이 아님;
B. R1는 페닐로 임의로 치환된 C2-6 알킬일 때:
R2는 할로, 메톡시 및 5-원 헤테로아릴 기로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐, 티에닐 또는 나프틸이 아님;
일반식 (IC)의 화합물 여기서 R1, X5, Z, Y 및 R2는 일반식 (I) 또는 일반식 (Ix)에 대해 정의된 바와 같음, 단:
R1는 CH(R11)(R12), 여기서 R11는 H 또는 메틸이고 R12는 페닐 위에서 정의된 바와 같은 임의로 치환될 때:
R2는 위에서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이 아님; 그리고
일반식 (IC)의 화합물 여기서 R1, X5, Z, Y 및 R2는 일반식 (I) 또는 일반식 (Ix)에 대해 정의된 바와 같음, 단:
A. R1는 CH(R11)(R12); 그리고 R11는 H이고 R12는 비치환되거나 또는 할로 및 메톡시로부터 선택된 1 또는 2 치환기로 치환된 페닐일 때:
i. R2는 페닐 또는 헤테로아릴이 아니고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 5-원 헤테로아릴 기로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 임의로 치환되고; 그리고
ii. Y 및 R2는 결합하여 할로 및 OH로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C3-10 알킬 기를 형성하지 않음
B. R1는 CH(R11)(R12); 그리고 R11는 H이고 R12는 페닐이고 R12 상의 치환기는 R11 및 자신들이 부착된 원자와 결합하여 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 링 R12에 융합된 5- 또는 6-원 링을 형성하고, 여기서 5- 또는 6-원 링은 C1-3 알킬로 임의로 치환될 때:
Y 및 R2는 결합하여 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 C3-10 알킬을 형성하지 않음;
일반식 (ID)의 화합물; 그리고
일반식 (IE)의 화합물 여기서 R1, X5, Z, Y 및 R2는 일반식 (I) 또는 일반식 (Ix)에 대해 정의된 바와 같음, 단:
i. R2는 페닐 또는 헤테로아릴이 아니고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 5-원 헤테로아릴 기로부터 선택된 하나, 두 개의 또는 세 개의 치환기로 임의로 치환되고; 그리고
ii. Y 및 R2는 결합하여 비치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬 링; 또는 할로 및 OH로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C3-10 알킬 기를 형성하지 않음.
일반식 (IA), (IB), (IC) 및 (ID)의 화합물은 더욱 적합하고, 특히 일반식 (IA), (IB) 및 (IC)의 화합물 및 더욱 특히 일반식 (IA) 및 (IB)의 화합물이 적합하다.
일반식 (IA)의 화합물이 특히 적합하다.
적합하게는 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 및 (IE)의 화합물에서, X5는 CH이다.
본발명의 일부 화합물에서, Z는 -NHC(O)-이어서 질소 원자가 중심 링에 연결되고 C(O)는 Y에 연결된다.
본발명의 다른 화합물에서, Z는 -C(O)NH-이어서 -C(O)가 중심 링에 연결되고 질소 원자는 Y에 연결된다.
본발명의 일부 더욱 적합한 화합물에서, Y는 -CH2-이다.
본발명의 일부 적합한 화합물, 특히 일반식 (IA), (IC), (ID) 및 (IE)의 화합물에서, R1는 OR5이다. 이들 화합물에서, R5는 적합하게는 비치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 기, 특히 산소-함유 헤테로시클릴 기 및 적합하게는 테트라히드로푸란일 또는 테트라히드로피란일 기, 특히 테트라히드로푸란일, 예를 들어 테트라히드로푸란-3-일이다.
본발명의 다른 적합한 화합물에서, R1는 CH(R7)-N(R8)-C(O)OR9이다. 이러한 화합물에서, 더욱 적합한 기 R7은 H, 페닐 및 메톡시로 치환된 C1-3 알킬, 특히 H, 페닐 또는 CH2OCH3를 포함한다.
R8는 적합하게는 H, 메틸 또는 OH 또는 OCH3로 임의로 치환된 에틸이다. R8의 특정 예는 H, 메틸, 에틸, CH2CH2OCH3 및 CH2CH2OH를 포함한다.
R9는 적합하게는 하나 이상의 할로 치환기로 임의로 치환된 C2-4 알킬이다. 더욱 적합하게는, R9는 C2-4 분지형 알킬 기 가령 i-프로필 또는 t-부틸 또는 C2-4 할로알킬 기 가령 2,2,2-트리플루오로에틸이다.
대안적으로, 상기한 바와 같이, R7 및 R8는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 추가로 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 링을 형성할 수 있다. 이 경우, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 링은 단지 R8에 부착된 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릭 링 또는 R8에 부착된 질소 원자 및 하나의 추가 헤테로원자, 예를 들어 질소 또는 산소 원자를 함유하는 헤테로시클릭 링일 수 있다. 따라서 형성된 링은 C1-3 알킬, 특히 메틸 또는 에틸로 치환될 수 있고, 더욱 적합하게는 비치환된다. 이러한 링의 예는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린, 특히 피롤리딘 및 모르폴린을 포함한다.
역시 다른 적합한 본발명의 화합물에서, R1는 CH(R7)-N(R8)-C(O)N(R9)(R10)이다. 이들 화합물에서, 더욱 적합한 R7, R8 및 R9 모이어티는 R1는 CH(R7)-N(R8)-C(O)OR9인 화합물에 대해 위에서 정의된 바와 같다. 상기한 바와 같이, R10는 H 또는 메틸이다.
본발명의 추가 화합물에서, R1는 CH(R11)(R12)이다.
일부 이러한 화합물에서, OH로 임의로 치환된 R12는 5- 또는 6-원 카보시클릭 또는 산소-함유 헤테로시클릭 링이다.
이들 화합물에서, R11는 적합하게는 H 또는 메틸, 더욱 적합하게는 H이다.
R12는 더욱 적합하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실 또는 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 산소-함유 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 링, 예를 들어 테트라히드로푸란일, 테트라히드로피란일 또는 모르폴리닐이다. 역시 더욱 적합하게는, R12는 시클로펜틸, 시클로헥실 테트라히드로푸란일 또는 테트라히드로피란일이다.
상기한 바와 같이, R12은 OH로 임의로 치환된다. 대표적으로, R12는 비치환되거나 또는 단일 OH 치환기를 가진다. R12는 단일 OH 치환기를 가질 때, 이는 CH(R11)에 부착된 링 원자에서일 수 있다.
R1는 CH(R11)(R12)인 다른 화합물에서, R12는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 링이고 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 링은 OH, 메톡시, 클로로, 플루오로, 할로 또는 OH로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 및 C1-4 알킬 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
더욱 적합하게는 이들 화합물에서, R11는 H, 메틸 또는 메톡시, 특히 H이다.
더욱 적합하게는, R12은 페닐 또는 피리딜, 예를 들어 피리딘-3-일로부터 선택되고 적합하게는 비치환되거나 또는 OH, 메톡시, 플루오로, 클로로 및 OH로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 적합하게는 하나, 두 개의 또는 세 개의 치환기로 치환되고; 역시 더욱 적합하게는 페닐 또는 피리딜 기 R12는 비치환되거나 또는 OH, 메톡시, 플루오로, 클로로 및 OH로 임의로 치환된 C3-4 알킬로부터 선택된 하나, 두 개의 또는 세 개의 치환기로 치환된다.
일부 이러한 화합물에서, R12는 비치환된 페닐이다. 대안적으로, R12는 페닐 링의 2-, 3- 또는 4-위치에서 단일 OH 또는 메톡시 치환기를 갖는 페닐이다. 추가 대안으로서, R12는 OH 및 메톡시로부터 선택된 제1 치환기, 특히 OH, 및 할로겐, CN 또는 할로, OH 또는 CN로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가 치환기를 갖는 페닐일 수 있다.
일부 특히 적합한 화합물에서, R12는 OH 및 메톡시로부터 선택된 제1 치환기, 특히 OH; 그리고 플루오로 및 클로로로부터 선택된 제2 치환기로 치환된 페닐이다. 이 경우, 제1 치환기는 2-위치에 있을 수 있고 제2 치환기는 3-, 4-, 5- 또는 6-위치에 있을 수 있다. 역시 더욱 적합하게는, R12는 2-위치에서 OH 치환기 및 3-, 4-, 5- 또는 6-위치에서 플루오로를 갖는 페닐이다.
대안적인 특히 적합한 화합물에서, R12는 OH 및 메톡시로부터 선택된 제1 치환기, 특히 OH; 플루오로 및 클로로로부터 선택된 제2 치환기; 그리고 OH 또는 CN로 임의로 치환된 C1-4 알킬 특히 단일 OH 치환기를 갖는 C3-4 알킬로부터 선택된 제3 치환기를 갖는 페닐이다. 더욱 적합하게는, R12는 OH인 제1 치환기, 플루오로인 제2 치환기 및 t-부틸, -C(CH3)2OH 및 -C(CH3)2CH2OH로부터 선택된 제3 치환기를 갖는 페닐이다. 일부 예에서, 제3 치환기는 4-위치에 있고, 플루오로 치환기는 2-위치에 있고 OH는 5-위치에 있다.
추가 대안 화합물에서, R12는 OH및 메톡시로부터 선택된 제1 치환기, 특히 OH; 그리고 다음으로부터 선택된 제2 치환기:
할로, OH 및 CN로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 그리고
3- 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기는 할로, OH, CN, 및 할로, OH 및 CN로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨;로 치환된 페닐이다.
더욱 적합하게는 이 경우, 페닐 기 R12는 또한 클로로 및 플루오로, 특히 플루오로로부터 선택된 제3 치환기로 치환된다.
다른 이러한 화합물에서 R12는 적합하게는 하나 또는 두 개의 메틸 기를 갖는 하나 이상의 C1-4 알킬 기, 특히 하나 또는 두 개의 이러한 기로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 링으로 치환된 페닐이다. 적합한 5-원 헤테로아릴 기는 질소-함유 헤테로아릴 기 가령 피롤, 옥사졸, 티아졸 및 이미다졸을 포함한다.
다른 이러한 화합물에서, R12는 비치환된 피리딜, 대표적으로 비치환된 피리딘-3-일이다. 대안적으로, R12는 CH(R11)에 부착된 원자에 인접한 링 위치에서 OH, 메톡시, 플루오로 및 클로로로부터 선택된 단일 치환기를 갖는 피리딜이다. R12는 피리딘-3-일인 경우, 치환기는 2-위치에 있을 수 있다. 대안적으로, R2는 할로, OH 및 OH로 임의로 치환된C1-4 알킬로부터 선택된 하나 내지 세 개의 치환기를 갖는 피리딜, 예를 들어 임의로 단일 OH 치환기 및 OH 및 할로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가 치환기를 갖는 C3-4 알킬 기로부터 선택된 치환기를 갖는 피리딜이다.
R1는 CH(R11)(R12)이고 R12는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 링이고 R12 상의 치환기는 R11와 결합하여 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 링 R12에 융합된 5- 또는 6-원 링을 형성할 때, 융합된 5- 또는 6-원 링은 적합하게는 포화되어 기 CH(R11)(R12)는, 예를 들어 벤조푸란, 인돌린 또는 인단, 특히 디히드로벤조푸란이다.
상기한 바와 같이, R1는 페닐, OR15 및 N(R15)(R16)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-6 알킬일 수 있다. 이 타입의 더욱 적합한 화합물에서, R1는 페닐, OR15 및 N(R15)(R16)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-3 알킬이고, 여기서 각각의 R15 및 R16는 독립적으로 위에서 정의된 바와 같고 특히 H 또는 메틸이다.
적합하게는, 알킬 기 R1는 비치환되거나 또는 하나 이상의 치환기, 대표적으로, 페닐 및 OR15로부터 선택된 단일 치환기로 치환되고, 여기서 R15는 위에서 정의된 바와 같고 더욱 적합하게는 H 또는 메틸이다.
대안적으로, R1는 OH, CN, 할로 및 할로 및 OH로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬 링일 수 있다. 더욱 적합하게는 이 경우, R1는 3- 내지 6-원 링 또는 역시 더욱 적합하게는 상기한 바와 같이 하나 이상의 치환기 예를 들어 하나 또는 두 개의 치환기, 특히 하나의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 4-원 링이다. R12는 시클로알킬 기일 때 특히 적합한 치환기는 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬, 역시 더욱 적합하게는 C1-2 알킬 및 C1-2 할로알킬, 예를 들어 메틸 및 트리플루오로메틸을 포함한다.
일부 적합한 본발명의 화합물에서, R2는 위에서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 3- 내지 10-원 카보시클릭 링 시스템이다.
이 타입의 일부 화합물에서, R2는 가교된 카보시클릭 링 시스템 가령 비시클로[1.1.1]펜타닐, 비시클로[2.1.1]헥사닐, 비시클로-[2.2.1]헵타닐, 비시클로-[2.2.2]옥타닐 또는 아다만틸, 특히 비시클로-[2.2.1]헵타닐 또는 아다만틸이다. R2는 아다만틸인 화합물이 특히 적합하다. 적합하게는, R2는 가교된 카보시클릭 링 시스템일 때, 이는 비치환된다.
이 타입의 다른 화합물에서, R2는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸로부터 선택된 카보시클릭 링 시스템이고, 이는 비치환되거나 또는 위에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 이러한 R2 기에 더욱 적합한 치환기는 OH, 플루오로, C1-6 알킬, O(C1-6 알킬), 및 NH-C(O)O-C1-6 알킬, 특히 OH, C1-4 알킬, O(C1-4 알킬) 및 NH-C(O)O-C1-4 알킬, 예를 들어 OH, 메틸, 메톡시 및 NHC(O)O-C1-4 알킬을 포함한다.
적합하게는, R2는 상기한 바와 같은 카보시클릭 링 시스템일 때, 이는 비치환되거나 또는 위에서 정의된 바와 같은 단일 치환기로 치환된다. 치환기는 적합하게는 모이어티 Y에 연결된 탄소 원자에 위치한다.
더욱 적합하게는, R2는 비치환된 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 링, 특히 비치환된 시클로헵틸이다.
대안적 더욱 적합한 화합물에서, R2는 시클로프로필 또는 시클로부틸 링으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬이다. 역시 더욱 적합하게는, 이 경우, R2는 C1-2 할로알킬로 치환된시클로프로필, 및 특히 단일 트리플루오로메틸 치환기로 치환된 시클로프로필이다. 이 경우, 트리플루오로메틸은 시클로프로필 링의 1-위치, 즉 시클로프로필 기가 분자의 나머지에 부착된 원자에서 부착될 수 있다.
본발명의 다른 화합물에서, R2는 위에서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 링 시스템이다. 더욱 적합하게는 이 경우, R2는 플루오로, 클로로, OH, OH 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬, O(C1-6 알킬) 및 O(C1-6 할로알킬), 역시 더욱 적합하게는 플루오로, 클로로, OH, C1-4 알킬, OH로 치환된 C1-4 알킬 및 O(C1-4 알킬); 그리고 특히 플루오로, 클로로, OH, C1-4 알킬, OH 및 메톡시로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 링이다.
역시 다른 본발명의 화합물에서, Y 및 R2는 함께 위에서 정의된 바와 같이 치환된 C3-10 알킬 기를 형성한다. 일부 경우, 이는 분지형 C5-10 알킬 기이고 더욱 적합하게는 다음 형태의 분지형 알킬 기일 수 있고:
CH2C(R21)(R22)(R23), CH(CH3)C(R21)(R22)(R23) 또는 C(CH3)2C(R21)(R22)(R23) 여기서 각각의 R21, R22 및 R23는 C1-4 알킬, 단 Y-R2 모이어티 내 탄소 원자의 총수는 10 미만이고 적어도 하나의 탄소 원자는 할로, OH 및 CN로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
다른 더욱 적합한 본발명의 화합물에서, Y 및 R2는 함께 상기한 바와 같이 하나 이상의 치환기로 치환된 C2-6 알킬 기를 형성한다. 더욱 적합하게는, C2-6 알킬 기는 하나 이상의 할로 치환기로 치환된다. 이 타입의 화합물에서 역시 더욱 적합하게는, Y 및 R2는 함께 상기한 바와 같은 하나 이상의 치환기 더욱 적합하게는 하나 이상의 할로 치환기 및 특히 하나 이상의 플루오로 치환기로 치환된 C3-4 알킬 기를 형성한다. 이러한 Y-R2 기의 예는 -CH2-CH2-CF3이다.
추가로 더욱 적합한 본발명의 화합물에서, Y 및 R2는 함께 상기한 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카보시클릭 링을 형성한다. 더욱 적합하게는, Y 및 R2는 함께 임의로 상기한 바와 같이 치환된, 더욱 적합하게는 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 특히 단일 C1-2 할로알킬 치환기 가령 트리플루오로메틸로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸 링을 형성한다. 이 경우, 트리플루오로메틸은 시클로프로필 링의 1-위치, 즉 시클로프로필 기가 분자의 나머지에 부착된 원자에서 부착될 수 있다.
역시 다른 본발명의 화합물에서, Y 및 R2는 함께 기 -CH2-C(R17)(R18)-CH2-N(R19)-C(O)OR20를 형성하고, 여기서 각각의 R17, R18, R19 및 R20는 위에서 정의된 바와 같다.
더욱 적합하게는 이 경우, 각각의 R18 및 R19는 독립적으로 H 또는 메틸, 특히 메틸, 또는 R18 및 R19는 자신들이 부착된 원자와 결합하여 6-원 헤테로시클릭 링을 형성하고; 그리고 R20는 C1-6 알킬, 예를 들어 i-프로필, s-부틸 또는 t-부틸이다.
가능한 경우, 식 (I)의 화합물에 대해 위에서 기술된 구체예 및 선호성은 또한 식 (Ix)의 화합물에 연장된다.
신규 일반식 (I)의 화합물의 특정 예는 다음을 포함한다:
2-(1-아다만틸)-N-[2-(시클로헥실메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (화합물 1);
2-(1-아다만틸)-N-[2-(테트라히드로피란-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일] 아세트아미드 (화합물 1.1);
2-(2-아다만틸)-N-(2-벤질-1H-벤즈이미다졸-5-일) (화합물 2);
2-(2-아다만틸)-N-[2-(2-페닐에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (화합물 2.1);
2-(2-아다만틸)-N-[2-[메톡시(페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (화합물 2.2);
2-(2-아다만틸)-N-[2-[(2-메톡시페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (화합물 2.3);
2-(2-아다만틸)-N-[2-[(R)-메틸아미노(페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (화합물 3);
2-(1-아다만틸)-N-[2-[(2-클로로-3-피리딜)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (화합물 4);
2-(2-아다만틸)-N-[2-[(2-히드록시페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (화합물 5);
2-(2-아다만틸)-N-[2-[(4-히드록시페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (화합물 5.1);
2-(2-아다만틸)-N-[2-[(5-클로로-2-히드록시-페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (화합물 5.2);
2,2,2-트리플루오로에틸 N-[[5-[[2-(1-아다만틸)아세틸]아미노]-1H-벤즈이미다졸-2-일] 메틸]카바메이트 (화합물 6);
2-(1-아다만틸)-N-[2-[[3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐]메틸]-3H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (화합물 7);
tert-부틸 N-[[5-[[2-(2-아다만틸)아세틸]아미노]-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸] 카바메이트 (화합물 8);
2-(2-아다만틸)-N-(2-테트라히드로푸란-3-일옥시-1H-벤즈이미다졸-5-일)아세트아미드 (화합물 9);
N-(시클로헵틸메틸)-2-[(2-히드록시페닐)메틸]-1,3-벤족사졸-5-카복스아미드 (화합물 10);
2-(1-아다만틸)-N-[3-아미노-2-[(2-히드록시페닐)메틸]인다졸-6-일]아세트아미드 (화합물 11);
2-시클로헥실-N-(2-이소프로필-1,3-벤족사졸-5-일)아세트아미드 (화합물 12);
N-(시클로헵틸메틸)-2-[(2-히드록시페닐)메틸]인다졸-6-카복스아미드 (화합물 13);
2-(1-아다만틸)-N-(2-벤질-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)아세트아미드 (화합물 14);
2-벤질-N-(시클로헵틸메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복스아미드 (화합물 15);
2-(1-아다만틸)-N-(2-벤질인다졸-6-일)아세트아미드 (화합물 16);
2-(1-아다만틸)-N-(2-벤질-3-메틸-인다졸-6-일)아세트아미드 (화합물 17);
N-(2-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-(5-클로로-2-히드록시-페닐)아세트아미드 (화합물 18);
tert-부틸 N-[3-[(2-벤질-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)아미노]-2,2-디메틸-프로필]카바메이트 (화합물 19);
2-tert-부틸-N-(시클로헵틸메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 20);
2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-히드록시-페닐)메틸]-N-[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 21);
2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-히드록시-페닐)메틸]-N-[[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 21.1);
2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-히드록시-페닐)메틸]-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 21.2);
2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-히드록시-페닐)메틸]-N-[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]-1,3-벤족사졸-5-카복스아미드 (화합물 21.3);
2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-히드록시-페닐)메틸]-N-[[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]메틸]-1,3-벤족사졸-5-카복스아미드 (화합물 21.4);
2-[2-플루오로-5-히드록시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]-N-[2-[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (화합물 22);
2-(4-tert-부틸-2-플루오로-5-히드록시-페닐)-N-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (화합물 23);
2-벤질-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 24);
2-벤질-N-(시클로펜틸메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 24.1);
2-벤질-N-(시클로헵틸메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 24.2);
N-(시클로헵틸메틸)-2-[(2-플루오로-6-히드록시-페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 25);
N-(시클로헵틸메틸)-2-[(5-플루오로-2-히드록시-페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 25.1);
N-(시클로헵틸메틸)-2-[(3-플루오로-2-히드록시-페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 25.2);
N-(시클로헵틸메틸)-2-[(2-히드록시 페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 25.3);
N-(시클로헵틸메틸)-2-[(4-플루오로-2-히드록시-페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 25.4);
N-(시클로헵틸메틸)-2-[(3-히드록시페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 25.5);
2-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-N-[2-(2,2-디메틸프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (화합물 26);
N-(2-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-(5-클로로-2-히드록시-페닐)아세트아미드 (화합물 27);
N-(시클로헵틸메틸)-2-(1-메틸시클로부틸)-3H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 28);
2-[[2-플루오로-5-히드록시-4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)페닐]메틸]-N-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 29);
2-[[2-플루오로-5-히드록시-4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)페닐]메틸]-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 29.1);
N-[[2-플루오로-5-히드록시-4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)페닐]메틸]-2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 30);
2-[[2-플루오로-5-히드록시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]메틸]-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 31);
2-[[2-플루오로-5-히드록시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]메틸]-N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 31.1);
2-[[5-플루오로-2-히드록시-3-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)페닐]메틸]-N-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 32);
2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-히드록시-페닐)메틸]-N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필] 이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복스아미드 (화합물 33);
및 이의 염 및 용매화물.
일반식 (IA)의 화합물은 일반식 (II)의 화합물:
Figure pct00009
(II)
여기서 R1는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같고 R31는 OH 또는 할로, 예를 들어 클로로;
을 일반식 (III)의 화합물:
Figure pct00010
(III)
여기서 X5, Z, Y 및 R2는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같음, 과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
적합하게는, 반응은 커플링 시약의 존재 하에서 및 염기성 조건 하에서, 예를 들어 아민 가령 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 또는 트리에틸아민 (TEA)의 존재 하에서 및 유기 용매 가령 DMF 내에서 수행된다.
적합한 커플링 시약은 공지된 펩티드 커플링제 가령 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)- N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)- N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TATU), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 카보디이미드 가령 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDCI) 및 트리아졸 가령 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt) 또는 히드록시벤조트리아졸 (HOBt)를 포함한다. 적합하게는, 반응은 염기성 조건 하에서, 예를 들어 아민 가령 디이소프로필에틸아민 (DIPEA)의 존재 하에서 및 유기 용매 가령 DMF 내에서 수행된다.
일반식 (II) 및 (III)의 화합물 사이의 반응은 단일 단계 또는, 대안적으로 두 개의 단계로 수행될 수 있다. 2-단계 반응에서, 제1 단계는 일반식 (IV) 중간체를 생성한다:
Figure pct00011
(IV)
여기서 R1, X5, Z, Y 및 R2는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같음.
일반식 (IV)의 중간체는 분리 및 이후 추가 반응하여 일반식 (I)의 요구되는 생성물을 생성할 수 있다. 시약은 단일 단계 반응에 대해 상기한 바와 같지만 일반식 (II)의 화합물에서, R31는 할로, 특히 클로로인 것이 바람직하다.
일반식 (II)의 화합물은 쉽게 이용가능 또는 공지된 방법으로 합성가능하다. 예를 들어, R1는 CH(R11)(R12)일 때, 여기서 R11는 위에서 정의된 바와 같고 R12는 (R30)m로 치환된 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 링이고, 여기서 각각의 R30는 독립적으로 OH, 메톡시, 클로로, 플루오로, 할로 및 O로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 C1-4 알킬 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 기; 그리고 m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 일반식 (II)의 화합물은 다른 일반식 (II)의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 플루오로 및 메톡시 치환기를 갖는 일반식 (II)의 화합물은 아래 실시예 21에서 나타낸 바와 같이 알킬화될 수 있다.
일부 경우, 일반식 (II)의 화합물의 R1 기는 보호될 수 있고 보호 기는 일반식 (III)의 화합물과 반응 후 제거될 수 있다. 예를 들어, R1 기는 OH로 또는 OH로 치환된 알킬로 치환된 방향족 링을 포함한다면, 보호가 필요할 수 있다. 이러한 경우 보호 기 사용의 예시가 아래 예에 주어지고, 여기서 R1 기는 CH(R11)(R12), 여기서 R11는 H이고 R12는 OH 및 -C(CH2)2-CH2OH로 치환된 페닐이다. 이 경우, 일반식 (II)의 화합물에서 OH 기는 락톤으로서 보호되고, 이는 환원제, 가령 소듐 또는 리튬 보로히드라이드로 처리에 의해 개환되어, 필요한 R12 기를 얻을 수 있다.
R31는 OH인 일반식 (II)의 화합물은 일반식 (V)의 화합물 가수분해에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00012
(V)
여기서 R1는 위에서 정의된 바와 같고 R32는 C1-6 알킬 또는 벤질이다.
가수분해는, 예를 들어, 알칼리 금속 히드록시드, 예를 들어 리튬 히드록시드 또는 소듐 히드록시드를 사용하여 극성 용매, 대표적으로 알콜 용매의 혼합물 가령 메탄올 또는 에탄올 및 물 내에서 염기 가수분해일 수 있다.
R1는 R30로 치환된 벤질이고, 여기서 R30는 C1-4 알킬 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 기인 일반식 (V)의 화합물은 일반식 (VI)의 화합물:
Figure pct00013
(VI)
여기서 R30는 C1-4 알킬 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 기;
을 일반식 (VII)의 할로페닐 아세트산 에스테르와 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00014
(VII)
여기서 R32는 일반식 (V)에 대해 정의된 바와 같고 R55는 할로, 특히 브로모이다.
대표적으로, 반응은 트리포타슘 포스페이트 및 팔라듐 촉매 가령 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)2Cl2)의 존재 하에서 용매 가령 디옥산 내 및 불활성 분위기, 대표적으로 질소 분위기 하에서 수행된다. 반응 온도는 적합하게는 약 80 내지 120℃, 예를 들어 약 100℃이다.
일반식 (III)의 화합물은 일반식 (VIII)의 화합물을 환원시켜 합성될 수 있다:
Figure pct00015
(VIII)
여기서 X5, Z, Y 및 R2는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같음.
적합한 환원 방법은 예를 들어, 팔라듐/탄소 촉매 상 촉매적 수소화를 포함한다. 대안적으로, 환원제는 전이 금속 가령, 예를 들어 산성 조건 하에서 아연일 수 있다.
Z는 - NHC(O)- (즉 NH 가 페닐 기에 부착된)인 일반식 (VIII)의 화합물은 일반식 (IX)의 화합물:
Figure pct00016
(IX)
여기서 R2는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같음, 을 일반식 (X)의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00017
(X)
여기서 X5는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
반응은 아민 가령 DIPEA 및 커플링 시약의 존재 하에서 수행될 수 있다. 적합한 커플링 시약은 일반식 (II) 및 (III)의 화합물의 반응에 대해 상기한 바와 같다. N,N-디메틸포름아미드는 적합한 용매이다.
일부 경우, 일반식 (IX)의 화합물 내 R2 기 상의 치환기는 보호를 필요로 할 수 있다. 예를 들어, 아래 실시예 29에서 나타낸 바와 같이, R2는 OH 및 2-히드록시-1,1-디메틸에틸과 인접한 위치에서 치환된 페닐일 때, 이는 락톤으로서 보호될 수 있다. 락톤-보호된 일반식 (IX)의 화합물 (중간체 B)의 합성이 아래 기술된다.
일반식 (IX) 및 (X)의 화합물은 쉽게 이용가능 또는 당업자에게 공지인 방법에 의해 제조될 수 있다.
특히 X5는 N 및 Z는 -NHC(O)-인 화합물 제조에 적합한, 위에서 기술된 방법의 변형에서 일반식 (IX)의 화합물은 할로겐화제 가령 티오닐 클로라이드, 이후 암모늄 히드록시드와 반응하여 일반식 (XI)의 화합물을 생성할 수 있다:
Figure pct00018
(XI)
여기서 R2는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
일반식 (XI)의 화합물은 일반식 (XII)의 보호된 화합물과 반응하여:
Figure pct00019
(XII)
여기서 X5는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, R33는 C1-6 알킬 또는 벤질 및 R34는 할로, 특히 브로모;
일반식 (VIIIa)의 보호된 화합물을 얻을 수 있다:
Figure pct00020
(VIIIa)
여기서 X5 Y 및 R2는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, R33는 일반식 (XII)이고 Z는 - NHC(O)- (즉 NH 가 페닐 기에 부착된)에 대해 정의된 바와 같다.
적합하게는, 반응은 아민 가령 (1R,2R)-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 및 구리 촉매 가령 구리 아이오다이드의 존재 하에서 수행된다.
일반식 (VIIIa)의 화합물은 탈보호되어 위에서 정의된 바와 같은 일반식 (VIII)의 화합물을 얻을 수 있다. 일반식 (VIIIa)의 화합물 탈보호는 산 가령 염산으로 처리에 의해 달성될 수 있다.
일반식 (XII)의 보호된 화합물은 일반식 (XIII)의 화합물:
Figure pct00021
(XIII)
여기서 X5는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같고 R34는 일반식 (XII)에 대해 정의된 바와 같음;
을 일반식 (XIV)의 카복실산 무수물:
Figure pct00022
(XIV)
여기서 R33는 일반식 (XII)에 대해 정의된 바와 같음;
과 염기 가령 소듐 히드라이드의 존재 하에서 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
일반식 (VIIIa)의 화합물은 일반식 (VIII)의 화합물에 대해 상기한 바와 같이 환원되어, 일반식 (IIIa)의 화합물을 얻을 수 있다:
Figure pct00023
(IIIa)
여기서 X5, Z, Y 및 R2는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같고 R33는 C1-6 알킬 또는 벤질이다.
일반식 (IIIa)의 화합물은 위에서 기술된 반응 조건을 사용하여 일반식 (II)의 화합물과 반응하여 일반식 (IVa)의 보호된 화합물을 얻을 수 있다:
Figure pct00024
(IVa)
여기서 R1, X5, Z, Y 및 R2는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같고 R33는 일반식 (IIIa)에 대해 정의된 바와 같다.
일반식 (IVa)의 화합물은 산, 예를 들어 디옥산 내 HCl로 처리하여 보호 기를 제거하고 일반식 (IV)의 화합물을 얻을 수 있고, 이는 상기한 바와 같이 반응시켜 일반식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다.
Z는 -C(O)NH- (즉 C(O) 가 페닐 기에 부착된)인 일반식 (III)의 화합물은 일반식 (XV)의 화합물:
Figure pct00025
(XV)
여기서 X5는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같음;
을 일반식 (XVI)의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다:
R2-Y-NH2
(XVI)
여기서 R2 및 Y는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같음.
반응은 아민 가령 DIPEA 또는 TEA 및 커플링 시약의 존재 하에서 수행될 수 있다. 적합한 커플링 시약은 일반식 (II) 및 (III)의 화합물의 반응에 대해 상기한 바와 같다. N,N-디메틸포름아미드는 적합한 용매이다.
일반식 (XV) 및 (XVI)의 화합물은 공지이고 쉽게 이용가능 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Z는 -NHC(O)- (즉 NH 가 벤즈이미다졸에 부착된)인 식 (IA)의 화합물은 또한 위에서 정의된 바와 같은 일반식 (IX)의 화합물을 일반식 (XVII)의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다:
Figure pct00026
(XVII)
여기서 R1 및 X5는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같음.
반응은 아민 가령 DIPEA 및 커플링 시약의 존재 하에서 수행될 수 있다. 적합한 커플링 시약은 일반식 (II) 및 (III)의 화합물의 반응에 대해 상기한 바와 같다. N,N-디메틸포름아미드는 적합한 용매이다.
일반식 (XVII)의 화합물은 일반식 (XVIII)의 화합물 환원에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00027
(XVIII)
여기서 R1 및 X5는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같음.
적합하게는, 환원은 팔라듐 또는 백금 촉매, 예를 들어 Pd/C 촉매 상 촉매적 수소화에 의해 수행된다.
일반식 (XVIII)의 화합물은 위에서 정의된 바와 같은 일반식 (II)의 화합물을 일반식 (XIX)의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00028
(XIX)
여기서 X5는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
반응은 아민 가령 DIPEA 및 커플링 시약의 존재 하에서 수행될 수 있다. 적합한 커플링 시약은 일반식 (II) 및 (III)의 화합물의 반응에 대해 상기한 바와 같다. N,N-디메틸포름아미드는 적합한 용매이다. HATU는 일반식 (II) 및 (XIX)의 화합물 사이 반응에 대한 커플링제로서 사용될 수 있다.
R1는 OR5인 일반식 (IA)의 화합물인 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (XX)의 화합물을 예를 들어 강한 산 가령 트리플루오로아세트산 또는 플루오라이드 공급원 가령 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시키는 것에 의해 탈보호시키는 것에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00029
(XX)
여기서 R5, X5, Z, Y 및 R2는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같고 R35는 보호 기, 적합하게는 실릴 보호 기 가령 CH2O(CH2)2Si(R36)3, 여기서 각각의 R36는 독립적으로 C1-6 알킬 또는 페닐이다.
일반식 (XX)의 화합물은 일반식 (XXI)의 화합물:
Figure pct00030
(XXI)
여기서 X5, Z, Y 및 R2는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, R35는 일반식 (XX)에 대해 정의된 바와 같고 R37는 할로, 특히 클로로;
을 일반식 (XXII)의 화합물:
R5-OH (XXII)
여기서 R5는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같음;
과 강한 염기, 예를 들어 금속 히드라이드 가령 소듐 히드라이드의 존재 하에서 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
적합하게는, 일반식 (XXI) 및 (XXII)의 화합물 반응 및 일반식 (I)의 화합물을 얻는 탈보호를 단일 단계로 수행된다.
일반식 (XXII)의 화합물은 공지이고 쉽게 이용가능 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반식 (XXI)의 화합물은 일반식 (XXIV)의 화합물:
Figure pct00031
R35-R38
(XXIV)
여기서 R35는 일반식 (XX)에 대해 정의된 바와 같고 R38는 할로, 특히 클로로 또는 브로모임, 과의 반응에 의해, 일반식 (XXIII)의 화합물로부터 제조될 수 있다:
(XXIII)
여기서 X5, Z, Y 및 R2는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같고 R37는 일반식 (XXI)에 대해 정의된 바와 같음.
일반식 (XXIV)의 화합물은 공지이고 쉽게 이용가능 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Z는 - NHC(O)- (즉 NH 가 페닐 기에 부착된)인 일반식 (XXIII)의 화합물은 일반식 (XXV)의 화합물:
Figure pct00032
(XXV)
여기서 X5는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같고 R37는 일반식 (XXI)에 대해 정의된 바와 같음;
을 일반식 (XXVI)의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00033
(XXVI)
여기서 R2는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같고 R39는 할로, 특히 클로로이다.
적합하게는, 반응은 염기 가령 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)의 존재 하에서 극성 유기 용매 가령 디클로로메탄 내 수행된다.
일반식 (XXVI)의 화합물은 할로겐화제 가령 티오닐 클로라이드와 반응으로 위에서 정의된 바와 같은 일반식 (IX)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반식 (XXV)의 화합물은 일반식 (XXVII)의 화합물의 환원에 의해, 대표적으로 철 및 암모늄 클로라이드를 사용하는 환원에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00034
(XXVII)
여기서 X5는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같고 R37는 일반식 (XXI)에 대해 정의된 바와 같음.
일반식 (XXVII)의 화합물 공지이고 쉽게 이용가능 또는 당업자에게 공지인 방법에 의해 제조될 수 있다.
Z는 -C(O)NH- (즉 C(O) 가 페닐 기에 부착된)인 일반식 (XXIII)의 화합물은 Z는 - NHC(O)- (즉 NH 가 벤즈이미다졸에 부착된 기)인 일반식 (XXIII)의 화합물에 대해 상기한 방법 및 Z는 -C(O)NH-인 일반식 (III)의 화합물 (일반식 (XV)의 화합물로부터 제조)에 대한 방법의 조합을 사용하여 제조될 수 있다.
Z는 - NHC(O)-인 일반식 (IA)의 화합물 (즉 NH 가 페닐 기에 부착된)의 제조에 대한 대안적 방법은 위에서 정의된 바와 같은 일반식 (XVII)의 화합물 과 위에서 정의된 바와 같은 일반식 (XXVI)의 화합물의 반응이다.
적합하게는 반응은 아민 가령 DIPEA 및 커플링 시약의 존재 하에서 수행된다. 적합한 커플링제는 일반식 (II)의 화합물 및 일반식 (III)의 반응에 대해 상기한 바와 같다. 적합한 용매는 극성 유기 용매 가령 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다.
일반식 (XXX)의 화합물은 일반식 (XXXI)의 화합물을 환원시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00035
(XXXI)
여기서 R1 및 X5는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같음.
적합한 환원 방법은 대표적으로 팔라듐/탄소 촉매를 사용하여 촉매화된 수소화를 포함하고 반응은 극성 유기 용매, 대표적으로 알콜 용매 가령 에탄올 내에서 수행된다.
일반식 (XXXI)의 화합물은 위에서 정의된 바와 같은 일반식 (II)의 화합물, 특히 R31는 OH인 일반식 (II)의 화합물을, 위에서 정의된 바와 같은 일반식 (XIX)의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
적합하게는 반응은 아민 가령 DIPEA 및 커플링 시약의 존재 하에서 수행된다. 적합한 커플링제는 일반식 (II)의 화합물 및 일반식 (III)의 반응에 대해 상기한 바와 같다. 적합한 용매는 극성 유기 용매 가령 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다.
Z는 -C(O)NH-인 일반식 (IA)의 화합물 (즉 -C(O) 가 벤즈이미다졸 기에 부착된)을 제조하는 대안 방법은 일반식 (XXXIII)의 화합물:
Figure pct00036
(XXXIII)
여기서 R1 및 X5는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같음;
의 위에서 정의된 바와 같은 일반식 (XVI)의 화합물과의 반응이다.
반응은 아민 가령 DIPEA 및 커플링 시약의 존재 하에서 수행될 수 있다. 적합한 커플링 시약은 일반식 (II) 및 (III)의 화합물의 반응에 대해 상기한 바와 같다. 예를 들어 HATU 가 사용될 수 있다. N,N-디메틸포름아미드는 적합한 용매이다.
일반식 (XXXIII)의 카복실산은 일반식 (XXXIIIa)의 에스테르의 가수분해에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00037
(XXXIIIa)
여기서 R1 및 X5는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같고 R40는 C1-6 알킬 또는 벤질이다.
대표적으로, 가수분해는 알칼리 가수분해이고 염기 가령 알칼리 금속 히드록시드, 예를 들어 리튬 또는 소듐 히드록시드를 사용하여, 수성 용매, 적합하게는 물 및 알콜 또는 THF 및 알콜의 혼합물을 포함하는 용매 내에서 수행되고, 여기서 적합한 알콜은 메탄올 및 에탄올을 포함한다.
일반식 (XXXIIIa)의 화합물은 위에서 정의된 바와 같은 일반식 (II)의 화합물을 일반식 (XXXIV)의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00038
(XXXIV)
여기서 X5는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같고 R40는 일반식 (XXXIIIa)에 대해 정의된 바와 같다.
반응은 아민 가령 DIPEA 및 커플링 시약의 존재 하에서 수행될 수 있다. 적합한 커플링 시약은 일반식 (II) 및 (III)의 화합물의 반응에 대해 상기한 바와 같다. 예를 들어, HATU 가 사용될 수 있다. N,N-디메틸포름아미드는 적합한 용매이다.
일반식 (XXXIV)의 화합물은 공지이고 상업적으로 입수가능한 또는 당업자가 잘 알고 있는 방법, 예를 들어 일반식 (XV)의 화합물 가수분해에 의해 제조될 수 있다.
Z는 -C(O)NH-인 일반식 (IC)의 화합물 (즉 C(O)가 중심 링 시스템에 부착된 )는 일반식 (XXXV)의 화합물:
Figure pct00039
(XXXV)
여기서 R1 및 X5는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같음;
을 위에서 정의된 바와 같은 일반식 (XVI)의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
적합하게는 반응은 아민 가령 DIPEA 및 커플링 시약의 존재 하에서 수행된다. 적합한 커플링제는 일반식 (II)의 화합물 및 일반식 (III)의 반응에 대해 상기한 바와 같다. 적합한 용매는 극성 유기 용매 가령 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다.
일반식 (XXXV)의 화합물은 일반식 (XXXVI)의 화합물의 가수분해에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00040
(XXXVI)
여기서 R1 및 X5는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같고 R40는 일반식 (XXXIIIa)에 대해 정의된 바와 같다.
대표적으로, 가수분해는 알칼리 가수분해이고 염기 가령 알칼리 금속 히드록시드, 예를 들어 리튬 또는 소듐 히드록시드를 사용하여, 수성 용매, 적합하게는 물 및 알콜 가령 메탄올 및 에탄올 또는 THF 및 알콜의 혼합물을 포함하는 용매 내 수행된다.
일반식 (XXXVI)의 화합물은 위에서 정의된 바와 같은 일반식 (II)의 화합물을 일반식 (XXXVII)의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00041
(XXXVII)
여기서 R1 및 X5는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같고 R40
는 일반식 (XXXIIIa)에 대해 정의된 바와 같다.
적합하게는 반응은 아민 가령 DIPEA 및 커플링 시약의 존재 하에서 수행된다. 적합한 커플링제는 일반식 (II)의 화합물 및 일반식 (III)의 반응에 대해 상기한 바와 같다. 적합한 용매는 극성 유기 용매 가령 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다.
일반식 (XXXVII)의 화합물은 공지이고 쉽게 이용가능 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반식 (IC)의 화합물인 Z는 -NHC(O)- (즉 NH가 중심 링 시스템에 부착된)는 일반식 (XXXVIII)의 화합물:
Figure pct00042
(XXXVIII)
여기서 R1 및 X5는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같음;
을 위에서 정의된 바와 같은 일반식 (XXVI)의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
적합하게는 반응은 아민 가령 DIPEA 및 커플링 시약의 존재 하에서 수행된다. 적합한 커플링제는 일반식 (II)의 화합물 및 일반식 (III)의 반응에 대해 상기한 바와 같다. 적합한 용매는 극성 유기 용매 가령 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다.
일반식 (XXXVIII)의 화합물은 공지이고 쉽게 이용가능 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Z는 -NHC(O)-인 일반식 (IB)의 화합물 (즉 NH가 중심 링 시스템에 부착된)는 위에서 정의된 바와 같은 일반식 (IX)의 화합물을 일반식 (XL)의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00043
(XL)
여기서 R1, R3 및 X5는 위에서 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
적합하게는 반응은 아민 가령 DIPEA 및 커플링 시약의 존재 하에서 수행된다. 적합한 커플링제는 일반식 (II)의 화합물 및 일반식 (III)의 반응에 대해 상기한 바와 같다. 적합한 용매는 극성 유기 용매 가령 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다.
일반식 (XL)의 화합물은 일반식 (XLI)의 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00044
(XLI)
여기서 R1, R3 및 X5는 위에서 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
환원은, 예를 들어 팔라듐/탄소 촉매를 사용하여 촉매적 수소화로 수행될 수 있다.
C-R3가 C-NH2로 대체된 일반식 (XLI)의 화합물은 일반식 (XLII)의 화합물
Figure pct00045
(XLII)
여기서 X5는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같고 R42는 할로, 특히 플루오로;
을 일반식 (XLIII)의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다
Figure pct00046
(XLIII)
여기서 R1는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
적합하게는 반응은 염기성 조건 하에서, 예를 들어 DIPEA를 사용하고 알콜 용매 가령 t-부탄올 내에서 수행된다.
일반식 (XLII) 및 (XLIII)의 화합물은 공지이고 쉽게 이용가능 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
대안적으로, Z는 -NHC(O)-인 일반식 (IB)의 화합물 (즉 NH가 중심 링 시스템에 부착된)은 일반식 (XLV)의 화합물:
Figure pct00047
(XLV)
여기서 R2, R3, X5 및 Y는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같음;
을 일반식 (XLVIII)의 화합물과:
R1-R43
(XLVIII)
여기서 R1는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같고 R43는 할로, 특히 클로로 또는 브로모;
약한 염기성 조건 하에서, 예를 들어 포타슘 카보네이트의 존재 하에서 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
일반식 (XLVIII)의 화합물은 공지이고 쉽게 이용가능 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반식 (XLV)의 화합물은 위에서 정의된 바와 같은 일반식 (IX)의 화합물을 일반식 (XLVI)의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00048
(XLVI)
여기서 R3 및 X5는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같음.
적합하게는 반응은 아민 가령 DIPEA 및 커플링 시약의 존재 하에서 수행된다. 적합한 커플링제는 일반식 (II)의 화합물 및 일반식 (III)의 반응에 대해 상기한 바와 같다. 적합한 용매는 극성 유기 용매 가령 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다.
일반식 (XLVI)의 화합물은 공지이고 쉽게 이용가능 또는 당업자에게 공지인 방법에 의해 합성될 수 있다.
Z는 -C(O)NH-인 일반식 (IB)의 화합물 (즉 C(O)가 중심 링 시스템에 부착된)은 일반식 (XLVII)의 화합물:
Figure pct00049
(XLVII)
여기서 Y, R2, R3 및 X5는 위에서 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같음;
을 위에서 정의된 바와 같은 일반식 (XLVIII)의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
일반식 (XLVII)의 화합물은 일반식 (XLIX)의 화합물:
Figure pct00050
(XLIX)
여기서 R3 및 X5는 위에서 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같음;
을 위에서 정의된 바와 같은 일반식 (XVI)의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
적합하게는 반응은 아민 가령 DIPEA 및 커플링 시약의 존재 하에서 수행된다. 적합한 커플링제는 일반식 (II)의 화합물 및 일반식 (III)의 반응에 대해 상기한 바와 같다. 적합한 용매는 극성 유기 용매 가령 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다.
일반식 (XLIX)의 화합물은 공지이고 쉽게 이용가능 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
식 (IB)의 화합물은 R3a 및 R3b 중 어느 것 또는 둘 다는 H인 R3 치환기 N(R3a)(R3b)를 가질 때, 합성 도중 아민 기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 예를 들어, R3는 NH2인 상기 일반식 (XLI)의 화합물은 유리 아민 기를 보호하기 위해 상기 일반식 (XIV)의 화합물과 반응시키는 것에 의해 보호될 수 있다. 다음 단계는 상기한 바와 같이 수행되고 일반식 (XL)의 보호된 화합물과 일반식 (IX)의 화합물과 반응으로 식 (ID)의 보호된 화합물을 얻은 후, 보호 기는 산 가령 트리플루오로아세트산으로 처리에 의해 제거될 수 있다.
유사하게, R3는 NH2인 일반식 (XLIX)의 화합물은 상기 일반식 (XIV)의 화합물과의 반응으로 보호될 수 있다. 보호 기는 다음 단계 전 또는 후에 제거될 수 있다.
일반식 (ID)의 화합물은 일반식 (L)의 화합물:
Figure pct00051
(L)
여기서 R1 및 X5는 일반식 (I)에서 정의된 바와 같고 R45는 할로, 예를 들어 브로모;
을 포름산, 메탄 설포닐 클로라이드, 트리에틸아민 및 상기 정의된 바와 같은 일반식 (XVI)의 화합물과, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (Xantphos) 및 Pd 촉매 (가령 XantPhos Pd-G3 (제3 세대 (G3) Buchwald 전촉매)) 및 염기 (가령 소듐 카보네이트)의 존재 하에서 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
적합하게는, 반응은 유기 용매 가령 톨루엔 내에서 수행된다.
일반식 (L)의 화합물은 일반식 (LI)의 화합물:
Figure pct00052
(LI)
여기서 X5는 일반식 (I)에서 정의된 바와 같고 R45는 일반식 (L)에 대해 정의된 바와 같음;
을 일반식 (LII)의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00053
(LII);
여기서 R1는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같고 R46는 할로, 예를 들어 브로모이다.
적합하게는 반응은 염기성 조건 하에서, 예를 들어 소듐 수소 카보네이트의 존재 하에서, 및 알콜 용매 가령 에탄올 내에서 수행된다.
일반식 (LI) 및 (LII)의 화합물은 공지이고 쉽게 이용가능 또는 당업자에게 공지인 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 다른 일반식 (I)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, R1 및 R2 중 어느 것 또는 둘 다가 알콕시로 치환된 페닐 기를 포함할 때, 이는 붕소 트리브로미드로 처리에 의해 OH로 치환된 페닐로 전환될 수 있다.
R1는 CH(R7)-N(R8)-C(O)OR9a인 제1 일반식 (I)의 화합물은 R1는 CH(R7)-N(R8)-C(O)OR9b인 제2 일반식 (I)의 화합물로 전환될 수 있고; 여기서 R9a 및 R9b는 서로 상이하고 둘 다 위에서 R9에 대해 정의된 바와 같다.
제1 단계에서, R1는 CH(R7)-N(R8)-C(O)OR9a인 일반식 (I)의 화합물은 용매 가령 디옥산 내에서 산, 예를 들어 HCl로 처리한다. 이는 일반식 (I)와 유사하지만 R1 치환기가 H(R7)-NH(R8)로 대체된 화합물을 생성한다. 이 화합물은 이후 일반식 (LV)의 화합물로 처리하여:
Figure pct00054
(LV)
여기서 R9b는 위에서 정의된 바와 같고 R50는 할로, 특히 클로로;
필요한 생성물을 얻는다.
R1는 CH(R7)-N(R8)-C(O)OR9인 일반식 (I)의 화합물은 가수분해, 대표적으로 금속 히드록시드 가령 소듐 또는 리튬 히드록시드를 사용하는 염기 가수분해, 이후 식 HN(R9)(R10), 여기서 R9 및 R10는 일반식 (I)에 대해 상기한 바와 같음, 의 아민과 반응시켜 R1는 CH(R7)-N(R8)-C(O)N(R9)(R10)인 일반식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
다양한 치환기의 다른 상호전환은 당업자가 잘 알고 있는 방법에 의해 수행될 수 있다.
식 (Ix)의 화합물은 식 (I)의 화합물과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 및 (IE)의 화합물은 TMEM16A의 조절제이고 따라서, 본발명의 추가 양상에서, TMEM16A의 조절에 의해 영향을 받는 질환 및 병태의 치료 또는 예방에서의 약제에서의 사용을 위한, 이의 모든 호변체 형태 모든 거울상체 및 동위 원소 변이체 및 염 및 용매화물을 포함하는 위에서 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물을 제공한다.
TMEM16A의 조절에 의해 영향을 받는 질환 및 병태의 치료 또는 예방에서의 사용을 위한 더욱 적합한 화합물은 위에서 정의된 바와 같다.
TMEM16A의 조절에 의해 영향을 받는 질환 및 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물의 용도가 또한 제공된다.
TMEM16A의 조절에 의해 영향을 받는 질환 및 병태의 치료 또는 예방 방법이 또한 제공되고, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
TMEM16A의 조절에 의해 영향을 받는 질환 및 병태는 호흡기 질환 및 병태, 건조 입 (구강건조증), 장 운동과잉증, 담즙정체증 및 안구 병태를 포함한다.
다음이 또한 제공된다:
ㆍ 호흡기 질환 및 병태의 치료 또는 예방에서의 사용을 위한 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물.
ㆍ 건조 입 (구강건조증)의 치료 또는 예방에서의 사용을 위한 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물.
ㆍ 장 운동과잉증의 치료 또는 예방에서의 사용을 위한 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물.
ㆍ 담즙정체증의 치료 또는 예방에서의 사용을 위한 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물.
ㆍ 안구 병태의 치료 또는 예방에서의 사용을 위한 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물.
본발명은 또한 다음을 제공한다:
ㆍ 호흡기 질환 및 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물의 용도.
ㆍ 건조 입 (구강건조증)의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물의 용도.
ㆍ 장 운동과잉증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물의 용도.
ㆍ 담즙정체증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물의 용도.
ㆍ 안구 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물의 용도.
다음이 추가로 제공된다:
ㆍ 호흡기 질환 및 병태의 치료 또는 예방을 위한 방법, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
ㆍ 건조 입 (구강건조증)의 치료 또는 예방을 위한 방법, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
ㆍ 장 운동과잉증의 치료 또는 예방을 위한 방법, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
ㆍ 담즙정체증의 치료 또는 예방을 위한 방법, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
ㆍ 안구 병태의 치료 또는 예방을 위한 방법, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 호흡기 질환 및 병태는 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 만성 기관지염, 폐기종, 비-낭포성 섬유증 기관지확장증을 포함하는 기관지확장증, 천식 및 원발성 모양체 운동 이상증을 포함한다.
일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 건조 입 (구강건조증)은 쇼그렌 증후군, 방사선 치료및 제로게닉 약물로부터 유발될 수 있다.
일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 장 운동과잉증은 위 소화불량, 위마비, 만성 변비 및 과민성 대장 증후군으로부터 선택된 상태와 연관될 수 있다.
일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 안구 병태는 안구 건조증을 포함한다.
본발명의 화합물은 일반적으로 약제학적 조성물의 일부로서 투여되고 따라서 본발명은 추가로 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적 조성물 내 사용에 더욱 적합한 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물은 상기한 바와 같고 특히 신규 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물이다.
약제학적 조성물은 경구, 직장, 비강, 기관지(흡입), 국소(진피, 경피, 점안제, 협측 및 설하 포함), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피내 포함) 투여용으로 제제화될 수 있으며, 약학 분야에 잘 알려진 모든 방법으로 제조된다.
조성물은 상기 정의된 활성 물질을 부형제와 결합시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 제제는 활성제를 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 결합시킨 다음, 필요한 경우 제품을 성형함으로써 제조된다. 본 발명은 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 비히클과 결합 또는 회합시키는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법으로 확장된다.
본 발명에서 경구 투여를 위한 제제는 각각 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유하는 캡슐, 향 주머니 또는 정제와 같은 개별 단위; 분말 또는 과립으로; 수성 액체 또는 비수성 액체 중 활성제의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서; 또는 볼루스 등으로 존재할 수 있다.
경구 투여용 조성물(예를 들어 정제 및 캡슐)의 경우, "허용되는 담체"라는 용어는 비히클, 예를 들어 일반적인 부형제, 예를 들어 결합제, 예를 들어 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 수크로스 및 전분; 충전제 및 담체, 예를 들어 옥수수 전분, 젤라틴, 락토스, 수크로스, 미세결정질 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 인산이칼슘, 염화나트륨 및 알긴산; 및 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트 및 기타 금속 스테아레이트, 글리세롤 스테아레이트, 스테아르산, 실리콘 유체, 탈크 왁스, 오일 및 콜로이달 실리카와 같은 윤활제를 포함한다. 페퍼민트, 윈터그린 오일, 체리 향료 등과 같은 향미제를 사용할 수도 있다. 제제를 쉽게 식별할 수 있도록 착색제를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 정제는 또한 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 코팅될 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 부속 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동성 형태의 활성제를 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅되거나 스코어링될 수 있고, 프로파일을 제공하는 활성 물질의 느린 또는 제어 방출을 제공하도록 제제 화될 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 제제는 향미 베이스, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 활성제를 포함하는 로젠지(lozenge); 젤라틴 및 글리세린, 또는 자당 및 아카시아와 같은 불활성 기제에 활성제를 포함하는 알약; 및 적합한 액체 담체에 활성제를 포함하는 구강청결제를 포함한다.
피부에 국소 적용하기 위해, 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물은 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등으로 제조될 수 있다. 약물에 사용될 수 있는 크림 또는 연고 제제는 예를 들어 영국 약전과 같은 약제의 표준 교과서에 기재된 바와 같이 당업계에 잘 알려진 통상적인 제제가다.
폐에 대한 국소 투여는 에어로졸 제제를 사용하여 달성될 수 있다. 에어로졸 제제는 전형적으로 클로로플루오로카본(CFC) 또는 하이드로플루오로카본(HFC)과 같은 적합한 에어로졸 추진제에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 포함한다. 적합한 CFC 추진제는 트리클로로모노플루오로메탄(추진제 11), 디클로로테트라플루오로메탄(추진제 114), 및 디클로로디플루오로메탄(추진제 12)을 포함한다. 적합한 HFC 추진제는 테트라플루오로에탄(HFC-134a) 및 헵타플루오로프로판(HFC-227)을 포함한다. 추진제는 대표적으로 총 흡입 조성물의 중량기준 40%-99.5% 예를 들어 40%-90%를 구성한다. 제제는 공용매(예를 들어 에탄올) 및 계면활성제(예를 들어 레시틴, 소르비탄 트리올레에이트 등)를 포함하는 부형제를 포함할 수 있다. 다른 가능한 부형제는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 글리세린 등을 포함한다. 에어로졸 제제는 캐니스터에 포장되며 계량 밸브(예를 들어 Bespak, Valois 또는 3M 또는 Aptar, Coster 또는 Vari에서 제공)를 통해 적절한 용량이 전달된다.
폐에 대한 국소 투여는 또한 수용액 또는 현탁액과 같은 비-가압 제제의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이들은 예를 들어 분무기 예를 들어 손에 들고 휴대할 수 있는 것 또는 가정이나 병원에서 사용할 수 있는 것(즉, 휴대용이 아님)을 사용하여 투여할 수 있다. 제제는 물, 완충제, 등장성 조절제, pH 조절제, 계면활성제 및 공용매와 같은 부형제를 포함할 수 있다. 현탁액 및 에어로졸 제제(가압 또는 비가압)은 전형적으로 본 발명의 화합물을 미세하게 분할된 형태, 예를 들어 0.5-10 μm의 D50, 예를 들어 약 1-5 μm로 함유한다. 입자 크기 분포는 D10, D50 및 D90 값을 사용하여 나타낼 수 있다. 입자 크기 분포의 D50 중앙값은 분포를 반으로 나누는 마이크론 단위의 입자 크기로 정의된다. 레이저 회절에서 파생된 측정은 체적 분포로 더 정확하게 설명되며, 결과적으로 이 절차를 사용하여 얻은 D50 값을 Dv50 값(체적 분포의 중앙값)이라고 한다. 본원에 사용된 Dv 값은 레이저 회절을 사용하여 측정된 입자 크기 분포를 의미한다. 유사하게, 레이저 회절의 맥락에서 사용되는 D10 및 D90 값은 Dv10 및 Dv90 값을 의미하며 분포의 10%가 D10 값 아래에 있고 분포의 90%가 D90 값 아래에 있는 입자 크기를 각각 나타낸다.
폐에 대한 국소 투여는 또한 건조 분말 제제의 사용에 의해 달성될 수 있다. 건조 분말 제제는 일반적으로 1-10 μm의 질량 평균 직경(MMAD) 또는 0.5-10 μm 예를 들어 약 1-5 μm의 D50을 갖는 미분된 형태로 본 개시내용의 화합물을 함유할 것이다. 미분된 형태의 본 발명의 화합물의 분말은 미분화 공정 또는 유사한 크기 감소 공정에 의해 제조될 수 있다. 미세화는 호소카와 알파인(Hosokawa Alpine) 제 등의 제트밀을 사용하여 행할 수 있다. 생성된 입자 크기 분포는 레이저 회절을 사용하여 측정할 수 있다(예를 들어 Malvern Mastersizer 2000S 기기 사용). 제제는 전형적으로 락토스, 글루코오스 또는 만니톨(바람직하게는 락토스)과 같은 국소적으로 허용되는 희석제를 함유할 것이며, 일반적으로 예를 들어, 50 μm 이상의 질량 평균 직경(MMAD), 예를 들어, 100 μm 이상 또는 40-150 μm의 D50의 비교적 큰 입자 크기를 가질 것이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "락토스"는 α-락토스 일수화물, β-락토스 일수화물, α-락토스 무수물, β-락토스 무수물 및 무정형 락토스를 포함하는 락토스 함유 성분을 지칭한다. 락토스 성분은 미분화, 체질, 밀링, 압축, 응집 또는 분무 건조에 의해 처리될 수 있다. 다양한 형태의 상업적으로 입수가능한 락토스 형태, 예를 들어 Lactohale®(흡입 등급 락토스; DFE Pharma), InhaLac®70(건조 분말 흡입기용 체질된 락토스; Meggle), Pharmatose®(DFE Pharma) 및 Respitose®(체로 거른 흡입 등급 락토스; DFE Pharma) 제품도 포함된다. 한 구체예에서, 락토스 성분은 α-락토스 일수화물, α-락토스 무수물 및 무정형 락토스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 락토스는 α-락토스 일수화물이다.
건조 분말 제제는 또한 다른 부형제를 함유할 수 있다. 따라서 한 구체예에서 본 개시내용에 따른 건조 분말 제제는 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트를 포함한다. 이러한 제제는 특히 이러한 제제가 락토스를 함유할 때 우수한 화학적 및/또는 물리적 안정성을 가질 수 있다.
건조 분말 제제는 일반적으로 건조 분말 흡입기(DPI) 장치를 사용하여 전달된다. 예시적인 건조 분말 전달 시스템은 SPINHALER®, DISKHALER®, TURBOHALER®, DISKUS®, SKYEHALER®, ACCUHALER® 및 CLICKHALER®를 포함한다. 건조 분말 전달 시스템의 추가 예는 ECLIPSE, NEXT, ROTAHALER, HANDIHALER, AEROLISER, CYCLOHALER, BREEZHALER/NEOHALER, MONODOSE, FLOWCAPS, TWINCAPS, X-CAPS, TURBOSPIN, ELPENHALER, MIATHALER, TWISTHALER, NOVOLIZER, PRESSAIR, ELLIPTA, ORIEL 건조 분말 흡입기, MICRODOSE, PULVINAL, EASYHALER, ULTRAHALER, TAIFUN, PULMOJET, OMNIHALER, GYROHALER, TAPER, CONIX, XCELOVAIR 및 PROHALER를 포함한다.
한 구체예에서 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물은 예를 들어 적당한 등급의 락토스를 포함하는 미분화된 건조 분말 제제로서 제공된다.
따라서, 본 발명의 양상으로서, 미립자 락토스와 조합하여, 미립자 형태의 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되고, 상기 조성물은 선택적으로 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
한 구체예에서 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물은 적합한 등급의 락토스 및 DISKUS와 같은 장치에 채워진 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 미분화된 건조 분말 제제로서 제공된다. 적합하게는, 그러한 장치는 다중 투여 장치이고, 예를 들어 제제는 DISKUS와 같은 다중 단위 투여 장치에 사용하기 위해 블리스터에 채워진다.
또 다른 구체예에서, 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물은 예를 들어 AEROLISER와 같은 단일 용량 장치에 사용하기 위해 단단한 껍질 캡슐에 채워진 적합한 등급의 락토스를 포함하는 미분화된 건조 분말 제제로서 제공된다.
또 다른 구체예에서, 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물은 예를 들어 AEROLISER와 같은 단일 용량 장치에 사용하기 위해 단단한 껍질 캡슐에 채워진 적합한 등급의 락토스 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 미분화된 건조 분말 제제로서 제공된다. 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물은 적합한 등급의 락토스를 포함하는 미분화된 건조 분말 제제로서 제공된다.
또 다른 구체예에서, 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물은 제트 밀 미세화 이외의 크기 감소 공정, 예를 들어 분무 건조, 분무 동결, 미세유동화, 고압 균질화, 초임계 유체 결정화, 초음파 결정화 또는 이들 방법의 조합, 또는 0.5-10μm의 공기역학적 입자 크기를 갖는 미세 입자를 생성하는 데 사용되는 당업계에 공지된 기타 적합한 입자 형성 방법에 의해 생성된, 분말의 D50이 0.5-10 μm 예를 들어 약 1-5 μm인 미세 입자흡입 투여 형태에 사용하기 위한 미세 분말로서 제공된다. 생성된 입자 크기 분포는 레이저 회절을 사용하여 측정할 수 있다(예를 들어 Malvern Mastersizer 2000S 기기 사용). 입자는 화합물을 단독으로 포함하거나 가공을 도울 수 있는 적합한 다른 부형제와 조합하여 포함할 수 있다. 생성된 미세 입자는 인간에게 전달하기 위한 최종 제제를 형성할 수 있거나, 선택적으로 허용되는 투여 형태로 전달을 용이하게 하기 위해 다른 적합한 부형제와 함께 추가로 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 수성 또는 유성 용액뿐만 아니라 현탁액 및 에멀젼 및 거품을 포함하는 좌약 또는 관장의 형태로 직장으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 당업자에게 잘 알려진 표준 절차에 따라 제조된다. 예를 들어, 좌제는 활성 성분을 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이 경우, 약물은 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 녹아 약물을 방출하는 적절한 비자극성 부형제와 혼합된다. 이러한 재료는 코코아 버터와 폴리에틸렌 글리콜이다.
일반적으로, 점안제 또는 점안제 형태로 눈에 국소적으로 투여되도록 의도된 조성물의 경우, 식 (I)의 화합물의 총량은 약 0.0001 내지 4.0%(w/w) 미만일 것이다.
바람직하게는, 국소 안구 투여의 경우, 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)에 따라 투여되는 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼 및 기타 투여 형태로 제제화될 것이다. 수용액이 일반적으로 제제의 용이함뿐만 아니라 환자가 영향을 받은 눈에 용액 1-2방울을 점적함으로써 이러한 조성물을 쉽게 투여할 수 있는 능력에 기초하여 바람직하다. 그러나, 조성물은 또한 현탁액, 점성 또는 반점성 겔, 또는 다른 유형의 고체 또는 반고체 조성물일 수 있다. 현탁액은 물에 잘 녹지 않는 화합물이 바람직할 수 있다.
눈에 투여하기 위한 대안은 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물의 용액 또는 현탁액의 유리체내 주사이다. 또한, 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물은 또한 안구 임플란트 또는 삽입물에 의해 도입될 수 있다.
일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)에 따라 투여되는 조성물은 또한 긴장제, 완충제, 계면활성제, 안정화 중합체, 방부제, 공용매 및 점도 증강제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 다른 성분을 포함할 수 있다. 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 적합한 약제학적 조성물은 등장화제 및 완충제로 제제화된 본 발명의 화합물을 포함한다. 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 약제학적 조성물은 선택적으로 계면활성제 및/또는 완화제 및/또는 안정화제 고분자를 추가로 포함할 수 있다.
조성물의 등장성을, 바람직하게는 안과용 조성물을 위한 천연 눈물의 등장성으로 조정하기 위해 다양한 긴장제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 마그네슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 단순당 가령 포도당, 과당, 갈락토스 및/또는 단순 폴리올 가령 당 알코올인 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 락티톨, 이소말티톨, 말티톨 및 수소화 전분 가수분해물을 생리학적 등장성에 근접하도록 조성물에 첨가함 수 있다. 이러한 등장화제의 양은 첨가될 특정 제제에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로, 조성물은 최종 조성물이 안과적으로 허용되는 삼투압 농도(일반적으로 약 150-450 mOsm, 바람직하게는 250-350 mOsm, 가장 바람직하게는 약 290 mOsm)를 갖도록 하기에 충분한 양의 등장화제를 가질 것이다. 일반적으로, 본 발명의 등장화제는 2 내지 4% w/w 범위로 존재할 것이다. 본 발명의 바람직한 등장화제는 D-만니톨과 같은 단순 당 또는 당 알코올을 포함한다.
적절한 완충 시스템(예를 들어, 소듐 포스페이트, 소듐 아세테이트, 소듐 시트레이트, 소듐 보레이트 또는 붕산)을 조성물에 첨가하여 보관 조건 하에서 pH 드리프트를 방지할 수 있다. 특정 농도는 사용되는 물질에 따라 달라진다. 그러나 바람직하게는, 완충액은 pH 5 내지 8, 보다 바람직하게는 pH 5 내지 7의 표적 pH 범위 내에서 표적 pH를 유지하도록 선택될 것이다.
더 높은 농도의 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물을 전달하기 위해 계면활성제가 선택적으로 사용될 수 있다. 계면활성제는 화합물을 가용화하고 미셀 용액, 마이크로에멀젼, 에멀젼 및 현탁액과 같은 콜로이드 분산을 안정화시키는 기능을 한다. 임의로 사용될 수 있는 계면활성제의 예는 폴리소르베이트, 폴록사머, 폴리오실 40 스테아레이트, 폴리옥실 피마자유, 틸록사폴, 트리톤 및 소르비탄 모노라우레이트를 포함한다. 본 발명에 사용되는 바람직한 계면활성제는 12.4 내지 13.2 범위의 친수성/친유성/균형 "HLB"를 가지며 TritonX114 및 틸록사폴과 같이 안과용으로 허용된다.
일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물의 안과용 조성물에 첨가될 수 있는 부가적 물질은 안정화 중합체로서 기능하는 완화제이다. 안정화 중합체는 국소 안구 사용을 위해 우선적으로 이온성/하전된 예여야 하며, 보다 구체적으로 물리적 안정성을 위해 (-)10-50 mV의 제타 전위를 나타낼 수 있는, 표면에 음전하를 전달할 수 있고 물에 분산가능한(즉, 수용성) 중합체이다. 본 발명의 바람직한 안정화 중합체는 0.1-0.5% w/w에서 카보머 및 Pemulen(등록상표), 구체적으로 카보머 974p(폴리아크릴산)와 같은 가교된 폴리아크릴레이트 계열의 고분자 전해질, 또는 하나 이상이면 고분자 전해질들일 것이다.
담체의 점도를 증가시키기 위해 다른 화합물이 또한 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물의 안과용 조성물에 첨가될 수 있다. 점도 향상제의 예는 비제한적으로 다당류, 예를 들어 히알루론산 및 이의 염, 콘드로이틴 설페이트 및 이의 염, 덱스트란, 셀룰로오스 계열의 다양한 중합체; 비닐 중합체; 및 아크릴산 중합체를 포함한다.
국소 안과 제품은 일반적으로 다중 용량 형태로 포장된다. 따라서 사용 중 미생물 오염을 방지하기 위해 방부제가 필요한다. 적합한 방부제는 염화벤잘코늄, 클로로부탄올, 벤조도데시늄 브로마이드, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알코올, 에덴테이트 이나트륨, 소르브산, 폴리쿼터늄-1, 또는 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다. 이러한 방부제는 일반적으로 0.001 내지 1.0% w/v 수준으로 사용된다. 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 단위 용량 조성물은 멸균되지만 일반적으로 보존되지 않다. 따라서 이러한 조성물은 일반적으로 방부제를 포함하지 않다.
비경구 제제는 일반적으로 무균일 것이다.
의사 또는 기타 숙련자는 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물에 대한 적절한 투여량 및 따라서 임의의 특정 약제학적 제제에 포함되어야 하는 본 발명의 화합물의 양(단위 투여 형태이든 아니든)을 결정할 수 있을 것이다.
일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물은 TMEM16A의 조절에 의해 영향을 받는 질병 또는 상태, 특히 호흡기 질환 또는 상태, 예를 들어 상기 언급된 질병 및 상태 중 하나의 치료 또는 예방에 유용한 하나 이상의 다른 활성제와 조합하여 사용될 수 있다.
이러한 유형의 추가 활성제는 상기 기재된 약제학적 조성물에 포함될 수 있지만 대안적으로 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물과 동시에 또는 이전 또는 이후 시간에 별도로 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에서, 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물 및 TMEM16A의 조절에 의해 영향을 받는 질환 또는 상태, 특히 호흡기 질환 또는 상태, 예를 들어 위에서 언급한 질환 및 병태의 치료에서 동시, 순차적 또는 개별적으로 사용하기 위한 조합 제제로서 호흡기 질환의 치료 또는 예방에 유용한 부가적 물질을 포함하는 제품을 제공한다.
TMEM16A의 조절에 의해 영향을 받는 질환 또는 상태, 특히 호흡기 질환 또는 상태, 예를 들어 위에서 언급한 질환 및 병태의 치료에서 동시, 순차적 또는 개별적으로 사용하기 위한 조합 제제로서 호흡기 질환의 치료 또는 예방에 유용한 부가적 물질과 조합된 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물이 또한 제공된다.
약제학적 조성물 또는 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물과의 조합된 제제 내에서 포함될 수 있는 적합한 부가적 활성 물질은 다음을 포함한다:
β2 아드레날린 수용체 작용제 가령 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 인다카테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트, 피르부테롤, 올로다테롤 및 아빌란테롤;
항히스타민제, 예를 들어 히스타민 H1 수용체 길항제 가령 로라타딘, 세티리진, 데슬로라타딘, 레보세티리진, 펙소페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴 및 클로르페니라민 또는 H4 수용체 길항제;
도나제 알파;
코르티코스테로이드 가령 프레드니손, 프레드니솔론, 플루니솔라이드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트 모메타손 푸로에이트 및 플루티카손 푸로에이트;
몬테루카스트 및 자피르루카스트와 같은 류코트리엔 길항제;
항콜린성 화합물, 특히 이프라트로피움, 티오트로피움, 글리코피롤레이트, 아클리디늄 및 우메클리디늄과 같은 무스카린성 길항제;
CFTR 수복 요법 (예를 들어 CFTR 강화제, 교정제 또는 증폭제) 가령 이바카프터, QBW251, 바마카프터 (VX659), 엑렉사카프터 (VX445), VX561/CPT-656, VX152, VX440, GLP2737, GLP2222, GLP2451, PTI438, PTI801, PTI808, FDL-169 및 FDL-176 및 CFTR 교정제 가령 루마카프터 및 테자카프터 또는 이의 조합 (예를 들어 이바카프터, 테자카프터 및 엑렉사카프터)의 조합;
ENaC 조절제, 특히 ENaC 억제제;
항생제;
리바비린과 같은 항바이러스제 및 자나미비르와 같은 뉴라미니다제 억제제;
PUR1900과 같은 항진균제;
고장성 식염수 및 만니톨(Bronchitol®)과 같은 기도 수화제(삼투질); 그리고
점액 용해제 예를 들어 N-아세틸 시스테인.
부가적 활성 물질이 ENaC 조절제일 때, 이는 ENaC 억제제 가령 아밀로라이드, VX-371, AZD5634, QBW276, SPX-101, BI443651, BI1265162 및 ETD001 일 수 있다. 다른 적합한 ENaC 차단제는 본 출원인의 출원 WO 2017/221008, WO 2018/096325, WO 2019/077340 및 WO 2019/220147에 개시되어 있고, 이들 출원의 예시적인 화합물 중 임의의 것은 일반식 (I), (IX), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 일반식 (I), (Ix), (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물과 조합하여 사용하기에 특히 적합한 화합물은 다음으로부터 선택된 양이온을 갖는 화합물을 포함한다:
2-[({3-아미노-5H-피롤로[2,3-b]파라진-2-일}포름아미도) 에틸]-6-(4-{비스[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실]아미노}피페리딘-1-카보닐)-1,3-디에틸-1H-1,3-벤조디아졸-3-이움;
2-[({3-아미노-5H-피롤로[2,3-b]파라진-2-일}포름아미도) 메틸]-6-{[2-(4-{비스[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실]아미노}피페리딘-1-일)에틸]카바모일}-1,3-디에틸-1H-1,3-벤조디아졸-3-이움;
2-[({3-아미노-5H-피롤로[2,3-b]파라진-2-일}포름아미도)메틸]-5-[4-({비스[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실]아미노}메틸)피페리딘-1-카보닐]-1,3-디에틸-1H-1,3-벤조디아졸-3-이움;
2-[({3-아미노-5H-피롤로[2,3-b]파라진-2-일}포름아미도)메틸]-6-[(3R)-3-{비스[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실]아미노}피롤리딘-1-카보닐]-1,3-디에틸-1H-1,3-벤조디아졸-3-이움;
2-[({3-아미노-5H-피롤로[2,3-b]파라진-2-일}포름아미도)메틸]-6-[(3S)-3-{비스[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실]아미노}피롤리딘-1-카보닐]-1,3-디에틸-1H-1,3-벤조디아졸-3-이움;
2-[({3-아미노-5H-피롤로[2,3-b]파라진-2-일}포름아미도)메틸]-1,3-디에틸-6-{[(1r,4r)-4-{비스[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실]아미노}시클로헥실]카바모일}-1H-1,3-벤조디아졸-3-이움;
2-[({3-아미노-5H-피롤로[2,3-b]파라진-2-일}포름아미도)메틸]-1,3-디에틸-6-{[(1s,4s)-4-{비스[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실]아미노}시클로헥실]카바모일}-1H-1,3-벤조디아졸-3-이움;
및 적합한 음이온, 예를 들어 할라이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 만델레이트, 메탄 설포네이트 또는 p-톨루엔 설포네이트;
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예 및 도면에 의해 예시된다:
도 1은 생물학적 실시예에 사용된 바와 같은 전체 세포 패치 클램프(Qpatch) TMEM16A 강화제 분석의 예시적인 트레이스이며 분석에 사용된 방법론을 설명한다.
실시예
본발명은 다음 비제한적인 실시예에 의해 예시된다.
실시예
일반 조건:
질량 스펙트럼은 전자분무 이온화를 사용하여 LC-MS 시스템에서 실행되었다. 이들은 Waters PDA 및 ELS 감지기가 있는 Waters Acquity uPLC 시스템 또는 Shimadzu LCMS-2010EV 시스템을 사용하여 실행되었다. [M+H]+는 단일 동위원소 분자량을 나타낸다.
NMR 스펙트럼은 5mm Broad Band Inverse 프로브가 있는 Bruker Avance III HD 500MHz, 내부 중수소 잠금 장치로 용매를 사용하여 5mm Broad Band Observed SmartProbe가 장착된 Bruker Avance III HD 250MHz 또는 400MHz Avance III HD Nanobay에서 기록되었다. 스펙트럼은 달리 명시되지 않는 한 실온에서 기록되었고 용매 피크를 사용하여 참조되었다.
하기 실시예를 참조하면, 바람직한 구체예의 화합물은 본원에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 다른 방법을 사용하여 합성하였다.
바람직한 구체예의 다양한 출발 물질, 중간체 및 화합물은 침전, 여과, 결정화, 증발, 증류 및 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술을 사용하여 적절한 경우 단리 및 정제될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급업체로부터 입수하고 추가 정제 없이 사용된다. 염은 공지된 염 형성 절차에 의해 화합물로부터 제조될 수 있다.
적절한 SNAP 카트리지 또는
Figure pct00055
카트리지 및 구배를 사용하여 Biotage® Isolera 시스템의 정상 상 실리카 상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 화합물을 정제했다. 대안적으로, 화합물은 적절한 SNAP C18 또는
Figure pct00056
C18 카트리지 및 역상 용리액이 포함된 Biotage® Isolera 또는 Biotage® Selekt 시스템을 사용하거나 분취용 HPLC(달리 언급된 경우)에 의해 역상 실리카에서 정제되었다.
산성 pH, 초기 용리 방법를 사용하는 분취용 HPLC
주입 부피 1500μL 및 유속 40mL/min로 Waters Sunfire C18 컬럼(30mm x 100mm, 10μM, 온도: RT) 및 14.44분에 걸친 10-95% B(A= 물 중 0.1% 포름산, B= 아세토니트릴 중 0.1% 포름산), 다음 2.11분 동안 95% B의 구배를 사용하여 Gilson LC 시스템에서 정제는 수행되었다. UV 스펙트럼은 Gilson 검출기를 사용하여 215 nm에서 기록되었다.
산성 pH, 표준 용리 방법를 사용하는 분취용 HPLC
주입 부피 1500μL 및 유속 40mL/min로 Waters Sunfire C18 컬럼(30mm x 100mm, 10μM, 온도: RT) 및 11분에 걸친 30-95% B(A= 물 중 0.1% 포름산, B= 아세토니트릴 중 0.1% 포름산), 다음 2.11분 동안 95% B의 구배를 사용하여 Gilson LC 시스템에서 분취용 HPLC (산성 pH, 표준 용리 방법)에 의한 정제는 수행되었다. UV 스펙트럼은 Gilson 검출기를 사용하여 215 nm에서 기록되었다.
염기성 pH, 초기 용리 방법를 사용하는 분취용 HPLC
주입 부피 1500μL 및 유속 40mL/min로 Waters Xbridge C18 컬럼(30mm x 100mm, 10μM, 온도: RT) 및 14.44분에 걸친 10-95% B(A= 0.2% 물 내 암모늄 히드록시드, B= 0.2% 아세토니트릴 내 암모늄 히드록시드), 다음 2.11분 동안 95% B의 구배를 사용하여 Gilson LC 시스템에서 분취용 HPLC (염기성 pH, 초기 용리 방법)에 의한 정제는 수행되었다. UV 스펙트럼은 Gilson 검출기를 사용하여 215 nm에서 기록되었다.
염기성 pH, 표준 용리 방법를 사용하는 분취용 HPLC
주입 부피 1500μL 및 유속 40mL/min로 Waters Sunfire C18 컬럼(30mm x 100mm, 10μM, 온도: RT) 및 11분에 걸친 30-95% B(A= 0.2% 물 내 암모늄 히드록시드, B= 0.2% 아세토니트릴 내 암모늄 히드록시드), 다음 2.11분 동안 95% B의 구배를 사용하여 Gilson LC 시스템에서 분취용 HPLC (염기성 pH, 표준 용리 방법)에 의한 정제는 수행되었다. UV 스펙트럼은 Gilson 검출기를 사용하여 215 nm에서 기록되었다.
달리 명시되지 않은 경우 분석 HPLC 조건은 다음과 같다:
방법 A
칼럼: Phenomenex Kinetix-XB C18 2.1 x 100 mm, 1.7 μm
칼럼 Temp 40˚C
용리제: A: H2O +0.1% 포름산, B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산
유속: 0.6 mL/min
구배: 0-5.3분 5-100% B, 5.3-5.8분 100% B, 5.8-5.82분 100-5% B, 5.82-7.00분 5% B
방법 B
칼럼: Kinetex Core-Shell C18 2.1 x 50 mm, 5 μm
칼럼 Temp 40˚C
용리제: A: H2O + 0.1% 포름산, B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산
유속: 1.2 mL/min
구배: 0-1.20분 5-100% B, 1.20-1.30분 100% B, 1.30-1.31분 100-5% B, 1.31-1.7분 5% B
방법 C
칼럼: Phenomenex Gemini-NX C18 2.0 x 50 mm, 3 μm
칼럼 Temp 40˚C
용리제: A: 2 mM 암모늄 비카보네이트, pH10으로 완충됨, B: 아세토니트릴
유속: 1 mL/min
구배: 0-1.80분 1-100% B, 1.80-2.10분 100% B, 2.10-2.30분 100-1% B, 2.30-3.50분 1% B
방법 D
칼럼: Waters UPLC ® BEHTM C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm
칼럼 Temp 40˚C
용리제: A: H2O + 0.1% 포름산, B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산
유속: 0.9 mL/min
구배: 0-1.10분 5-100% B, 1.10-1.35분 100% B, 1.35-1.40분 100-5% B, 1.40-1.50분 5% B
방법 E
칼럼: Kinetex Core-Shell C18 2.1 x 50 mm, 5 μm
칼럼 Temp 40˚C
용리제: A: H2O + 0.1% 포름산, B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산
유속: 1.2 mL/min
구배: 0-1.83분 5-100% B, 1.83-2.25분 100% B, 2.25-2.26분 100-5% B, 2.26-2.8분 5% B
방법 F
칼럼: Waters UPLC ® BEHTM C18 2.1 x 100 mm, 1.7 μm
칼럼 Temp 40˚C
용리제: A: 2 mM 암모늄 비카보네이트, pH10으로 완충됨, B: 아세토니트릴
유속: 0.6 mL/min
구배: 0-5.3분 5-100% B, 5.3-5.8분 100% B, 5.8-5.82분 100-5% B, 5.82-7.00분 5% B
방법 G
칼럼: Waters UPLC ® BEHTM C18 2.1 x 30 mm, 1.7 μm
칼럼 Temp: 40˚C
용리제: A: 2 mM 암모늄 비카보네이트, pH10으로 완충됨, B: 아세토니트릴
유속: 1.0 mL/min
구배: 0-0.75분 5-100% B, 0.75-0.85분 100% B, 0.85-0.9분 100-5% B,
0.9-1.0분 5% B
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며 이에 대한 제한으로 해석되어서는 안 된다. 온도는 섭씨로 표시된다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발은 진공, 바람직하게는 약 15mmHg와 100mmHg(= 20-133mbar) 사이에서 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어, 미세 분석 및 분광 특성예를 들어, 예를 들어 MS, IR 및 NMR에 의해 확인된다. 사용된 약어는 당업계에 통상적인 것이다. 정의되지 않은 경우 용어는 일반적으로 허용되는 의미를 갖다.
약어
AcOH 아세트산
aq. 수성
BINAP (2,2′-비스(디페닐포스피노)-1,1′-bi나프틸)
br 넓은
d 이중항
dd 이중항의 이중항
DCC N, N′-디시클로헥실카보디이미드
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
EDCI 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
HOAt 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고 압력 액상 크로마토그래피
IPA 이소프로필 알콜
MeCN 아세토니트릴
MeOH MeOH
MS 질량 분광 분석
m 다중항
min 분(들)
mL 밀리리터(들)
m/z 질량 대 전하 비
MR 핵자기 공명
q 4중항
Rt 체류 시간
s 단일항
t 삼중항
TBME 메틸 tert-부틸 에테르
TBTU N,N,N′,N′-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
VT 가변 온도
실시예의 제조
실시예 1
2-(1-아다만틸)-N-[2-(시클로헥실메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드
Figure pct00057
단계 1: 2-(1-아다만틸)-N-(4-아미노-3-니트로-페닐)아세트아미드
Figure pct00058
2-니트로벤젠-1,4-디아민 (3.15 g, 20.59 mmol)를 DMF (20 mL) 내 2-(1-아다만틸)아세트산 (4.0 g, 20.59 mmol), HATU (8.61 g, 22.65 mmol) 및 DIPEA (5.38 mL, 30.88 mmol)의 용액에 부가했다. 실온에서 18 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL) 및 물 (100 mL) 사이에서 분배했다. 흑색 침전물이 2상 혼합물 내에 형성되었다. 고체를 여과제거하고 폐기했다. 상을 분리하고 유기 층을 물 (100 mL) 및 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 갈색/흑색 오일을 얻었다. 오일을 DCM (~40 mL) 내에서 트리터레이션하고 얻어진 현탁액을 여과시켜 표제 화합물을 적색/흑색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.24 min; MS m/z 330.2 = [M+H]+ (99% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.00 (s, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.69 - 1.63 (m, 3H), 1.63 - 1.54 (m, 9H).
단계 2: 2-(1-아다만틸)-N-(3,4-디아미노페닐)아세트아미드
Figure pct00059
EtOH (50 mL) 내 2-(1-아다만틸)-N-(4-아미노-3-니트로-페닐)아세트아미드 (단계 1) (4.82 g, 14.63 mmol) 및 Pd/C (10%, 1.24 g, 1.17 mmol)의 현탁액을 수소 분위기 하에서 배치하고 18 시간 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 Celite® (필터 물질) 상에서 여과시키고 고체를 EtOH (3 x 10 mL)로 세척했다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 보라색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 0.93 min; MS m/z 300.3 = [M+H]+ (98% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 6.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.54 - 4.22 (m, 4H), 1.96 - 1.88 (m, 5H), 1.70 - 1.54 (m, 12H).
단계 3: 2-(1-아다만틸)-N-[2-(시클로헥실메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드
2-시클로헥실아세트산 (0.06 g, 0.4 mmol), HATU (0.17 g, 0.44 mmol) 및 DIPEA (0.21 mL, 1.2 mmol)을 DMF (2.5 mL) 내에 용해시키고 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 2-(1-아다만틸)-N-(3,4-디아미노페닐)아세트아미드 (단계 2) (0.12 g, 0.4 mmol)를 부가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 물 (8 mL)를 부가하고 이후 EtOAc (8 mL) 및 얻어진 현탁액을 여과에 의해 수집하고 EtOAc로 세척하고 옅은 보라색 고체를 얻었다. 고체를 MeCN 내에서 초음파처리하고, 여과시키고, 진공 하에서 건조시키고 아세트산 (2 mL) 내에서 현탁시켰다. 현탁액을 밀봉 용기 내에서 60℃에서 밤새 교반했다. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 EtOAc (5 mL) 및 포화 수성 소듐 비카보네이트 용액 (5 mL) 사이에서 분배했다. 층을 분리하고 유기 부분을 상 분리 Isolute® 카트리지를 통해 통과시키고 진공에서 농축시키기 전에 포화 수성 소듐 비카보네이트 용액 (5 mL)로 세척했다. 얻어진 잔사를 물 내 10-100% MeCN (+0.2% 암모늄 히드록시드)로 용리시키면서 C18 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 옅은 갈색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 A): Rt 2.87 min; MS m/z 406.4 = [M+H]+ (99% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 - 11.89 (m, 1H), 9.73 - 9.53 (m, 1H), 8.03 - 7.74 (m, 1H), 7.46 - 7.00 (m, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 3H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.71 - 1.55 (m, 17H), 1.28 - 1.08 (m, 3H), 1.05 - 0.92 (m, 2H).
실시예 1.1
2-(1-아다만틸)-N-[2-(테트라히드로피란-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일] 아세트아미드
Figure pct00060
표제 화합물을 실시예 1 단계 3과 유사하게 2-(1-아다만틸)-N-(3,4-디아미노페닐)아세트아미드 (실시예 1 단계 2) 및 2-테트라히드로피란-2-일아세트산으로부터 제조했다.
LC-MS (방법 A): Rt 2.34 min; MS m/z 408.3 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 - 11.83 (m, 1H), 9.75 - 9.50 (m, 1H), 8.05 - 7.71 (m, 1H), 7.45 - 7.00 (m, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 3.78 - 3.61 (m, 1H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.07 - 2.02 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 3H), 1.83 - 1.54 (m, 14H), 1.52 - 1.37 (m, 3H), 1.31 - 1.19 (m, 1H).
실시예 2
2-(2-아다만틸)-N-(2-벤질-1H-벤즈이미다졸-5-일)
Figure pct00061
단계 1: 에틸 2-(2-아다만틸리덴)아세테이트
Figure pct00062
에틸 2-디에톡시포스포릴아세테이트 (7.26 mL, 36.61 mmol)를 한방울씩 THF (100 mL) 내 미네랄 오일 내 NaH, 60% 분산물 (1.86 g, 46.6 mmol)의 냉각 (0℃) 현탁액에 부가했다. 0℃에서 30 분 동안 교반 후, 아다만탄-2-온 (5.0 g, 33.28 mmol)를 부가하고 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 2 시간 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 DCM (100 mL)로 희석하고 물 (100 mL)로 세척했다. 수성 부분을 DCM (100 mL)로 추출하고 조합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 무색 오일을 얻었다. 오일을 0-20% 헵탄 내 EtOAc로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.43 min; MS m/z 221.3 = [M+H]+ (97% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 5.58 (s, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.06 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 6H), 1.88 - 1.78 (m, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2: 에틸 2-(2-아다만틸)아세테이트
Figure pct00063
EtOH (125 mL) 내 에틸 2-(2-아다만틸리덴)아세테이트 (단계 1) (95%, 14.0 g, 60.37 mmol) 및 Pd/C (10%, 6.42 g, 6.04 mmol)의 현탁액을 수소 분위기 하에서 18 시간 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 유리 필터 종이를 통해 여과시키고 필터 케이크를 EtOH (2 x 10 mL)로 세척했다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.47 min; MS m/z 223.0 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 8H), 1.71 (d, J = 10.9 Hz, 4H), 1.62 - 1.50 (m, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3: 2-(2-아다만틸)아세트산
Figure pct00064
MeOH (200 mL) 및 2M aq. 소듐 히드록시드 (82.31 mL, 164.63 mmol) 내 에틸 2-(2-아다만틸)아세테이트 (단계 2) (100%, 18.3 g, 82.31 mmol)의 용액을 70℃에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온까지 냉각하도록 방치하고 진공에서 농축시켰다. 얻어진 용액을 물 (200 mL)로 희석하고 6M aq. HCl 용액 (~30 mL)을 부가하고 백색 침전물이 형성되도록 유발했다. EtOAc (300 mL)를 부가하고 상을 분리했다. 수성 부분을 추가로 EtOAc (200 mL)로 추출하고 조합된 유기 추출물을 염수 (200 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.15 min; MS m/z 193.4 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d)δ 2.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 8H), 1.74 (d, J = 11.2 Hz, 4H), 1.56 (d, J = 12.5 Hz, 2H).
단계 4: 2-(2-아다만틸)-N-(4-아미노-3-니트로-페닐)아세트아미드
Figure pct00065
HATU (13.66 g, 35.91 mmol)를 DMF (60 mL) 내 2-(2-아다만틸)아세트산 (단계 3) (6.34 g, 32.65 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 부가했다. DIPEA (8.53 mL, 48.97 mmol)를 한방울씩 1분에 걸쳐 부가하고 얻어진 용액을 0℃에서 5분 동안 및 실온에서 10분 동안 교반했다. 용액을 다시 0℃로 냉각하고 2-니트로벤젠-1,4-디아민 (5.0 g, 32.65 mmol)를 부가했다. 얻어진 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고 실온까지 데운 후, 물 (60 mL)로 희석했다. EtOAc (100 mL) 및 추가 물 (40 mL)을 부가하고 층 분리했다. 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 추출하고 조합된 유기 추출물을 포화 수성 소듐 비카보네이트 용액 (2 x 100 mL), 10% 포타슘 카보네이트 용액 (2 x 100 mL)로 세척하고 진공 하에서 여과시켰다. 2상 여액을 분리 퍼넬 내로 배치하고 층을 분리했다. 유기 층을 상 분리 Isolute® 카트리지를 통해 통과시키고 진공에서 농축시켜 짙은 흑색/갈색/적색 검을 얻었다. DCM (~80 mL)를 부가하고 현탁액을 교반했다. 추가 DCM를 부가하고 현탁액을 진공 하에서 여과시키고, DCM로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 적색/갈색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.22 min; MS m/z 330.2 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.03 - 6.90 (m, 1H), 2.41 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.95 - 1.60 (m, 12H), 1.56 - 1.46 (m, 2H).
단계 5: 2-(2-아다만틸)-N-(3,4-디아미노페닐)아세트아미드
Figure pct00066
EtOH (60 mL) 내 2-(2-아다만틸)-N-(4-아미노-3-니트로-페닐)아세트아미드 (단계 4) (4.0 g, 12.14 mmol) 의 용액을 질소로 퍼징하고 Pd/C (10%, 1.03 g, 0.97 mmol)로 처리했다. 혼합물을 수소 분위기 하에서 배치하고 실온에서 밤새 교반했다. 얻어진 혼합물을 Celite® (필터 물질)를 통해 여과시키고, EtOAc로 세척하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 폼으로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 0.97 min; MS m/z 300.2 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 6.81 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J= 2.3, 6.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.60 - 4.07 (m, 4H), 2.33 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 1.95 - 1.62 (m, 12H), 1.55 - 1.42 (m, 2H).
단계 6: 2-(2-아다만틸)-N-(2-벤질-1H-벤즈이미다졸-5-일)아세트아미드
DIPEA (4.20 mL, 24.05 mmol)를 DMF (30 mL) 내 2-페닐아세트산 (1.64 g, 12.02 mmol) 및 HATU (5.03 g, 13.23 mmol)의 혼합물에 부가하고 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 DMF (30 mL) 내 2-(2-아다만틸)-N-(3,4-디아미노페닐)아세트아미드 (단계 5) (3.60 g, 12.02 mmol)의 용액에 부가하고 밤새 실온에서 교반했다. 혼합물을 물 (100 mL) 및 EtOAc (100 mL) 사이에서 분배하고 상을 분리했다. 유기 추출물을 물 (100 mL)로 세척하여 유기 및 수성 층 내 고체 침전물 형성을 유발했다. 수성 부분을 EtOAc (80 mL)로 재추출하고 조합된 유기 현탁액을 여과시키고 진공 오븐 내에서 건조시키고 소정의 아미드 중간체를 옅은 보라색 고체로서 얻었다. 고체를 아세트산 (20 mL) 내에서 현탁시키고 60℃에서 1 시간 동안 이후 66℃에서 4 시간 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 EtOAc (50 mL) 및 포화 수성 소듐 비카보네이트 용액 (50 mL) 사이에서 분배했다. 상을 분리하고 유기 층을 포화 수성 소듐 비카보네이트 용액 (2 x 50 mL) 및 물 (2 x 30 mL)로 세척했다. 유기 상을 상 분리 Isolute® 카트리지를 통해 통과시키고 진공에서 농축시켜 갈색 오일 고체로서 미정제 생성물을 얻었다. 고체를 MeCN 내에서 현탁시키고 진공 하에서 여과시켜 옅은 분홍색 고체를 얻었다. 물 내 10-100% MeCN (+0.1% 암모늄 히드록시드 변형제)로 용리시키면서 C18 역상 크로마토그래피에 의한 고체의 정제에 의해 옅은 황색 고체를 얻었다. 고체를 끓는 MeOH (40 mL) 내에 용해시키고 혼합물을 실온까지 냉각하도록 밤새 방치하고 추가로 0℃로 30 분 동안 냉각했다. 얻어진 침전물을 여과시키고 진공 오븐 내에서 건조시키고 표제 생성물을 얻었다.
LC-MS (방법 A): Rt 2.72 min; MS m/z 400.3 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6, VT at 353K) δ 11.86 (br. s, 1H), 9.52 (br. s, 1H), 7.85 (br. s, 1H), 7.48 - 7.08 (m, 7H), 4.14 (s, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.34 - 2.20 (m, 1H), 2.07 - 1.66 (m, 12H), 1.61 - 1.48 (m, 2H).
실시예 2.1
2-(2-아다만틸)-N-[2-(2-페닐에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드
Figure pct00067
표제 화합물을 실시예 2 단계 6과 유사하게 2-(2-아다만틸)-N-(3,4-디아미노페닐)아세트아미드 (실시예 2 단계 5) 및 3-페닐프로판산으로부터 제조했다.
LC-MS (방법 A): Rt 2.84 min; MS m/z 414.3 = [M+H]+ (99% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (br. s, 1H), 9.81 (br. s, 1H), 7.92 (br. s, 1H), 7.45 - 7.05 (m, 7H), 3.14 - 3.01 (m, 4H), 2.45 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.65 (m, 10H), 1.56 - 1.48 (m, 2H).
실시예 2.2
2-(2-아다만틸)-N-[2-[메톡시(페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드
Figure pct00068
표제 화합물을 실시예 2 단계 6과 유사하게 2-(2-아다만틸)-N-(3,4-디아미노페닐)아세트아미드 (실시예 2 단계 5) 및 2-메톡시-2-페닐-아세트산으로부터 제조했다.
LC-MS (방법 A): Rt 2.88 min; MS m/z 430.3 = [M+H]+ (99% @ 215 nm)
가변 온도 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 - 12.32 (m, 1H), 9.94 - 9.70 (m, 1H), 8.06 - 7.80 (m, 1H), 7.51 - 7.06 (m, 7H), 5.61 - 5.49 (m, 1H), 3.39 - 3.34 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.88 - 1.64 (m, 10H), 1.56 - 1.47 (m, 2H).
실시예 2.3
2-(2-아다만틸)-N-[2-[(2-메톡시페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드
Figure pct00069
표제 화합물을 실시예 2 단계 6과 유사하게 2-(2-아다만틸)-N-(3,4-디아미노페닐)아세트아미드 (실시예 2 단계 5) 및 2-(2-메톡시페닐)아세트산으로부터 제조했다.
LC-MS (방법 A): Rt 2.85 min; MS m/z 430.4 = [M+H]+ (97% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (br. s, 1H), 9.87 - 9.72 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 1H), 7.28 - 7.08 (m, 3H), 7.00 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.88 (td, J=7.4,1.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.46 - 2.42 (m, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.89 - 1.64 (m, 10H), 1.56 - 1.47 (m, 2H).
실시예 3
2-(2-아다만틸)-N-[2-[(R)-메틸아미노(페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드
Figure pct00070
단계 1: tert-부틸 N-[(R)-[5-[[2-(2-아다만틸)아세틸]아미노]-1H-벤즈이미다졸-2-일]-페닐-메틸]-N-메틸-카바메이트
표제 화합물을 실시예 2 단계 6과 유사하게 2-(2-아다만틸)-N-(3,4-디아미노페닐)아세트아미드 (실시예 2 단계 5) 및 (2R)-2-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]-2-페닐-아세트산으로부터 제조했다.
LC-MS (방법 A): Rt 3.52 min; MS m/z 529.4 = [M+H]+ (99% @ 215 nm)
가변 온도 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6, 353K) δ 12.10 (br. s, 1H), 9.57 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.54 - 7.13 (m, 7H), 6.62 (s, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.49 - 2.45 (m, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.05 - 1.70 (m, 12H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 2: 2-(2-아다만틸)-N-[2-[(R)-메틸아미노(페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드
DCM (2 mL) 내 tert-부틸 N-[(R)-[5-[[2-(2-아다만틸)아세틸]아미노]-1H-벤즈이미다졸-2-일]-페닐-메틸]-N-메틸-카바메이트 (단계 1) (40 mg, 0.08 mmol)의 용액에 TFA (0.12 mL, 1.51 mmol)를 부가했다. 얻어진 용액을 실온에서 5.5 시간 동안 교반하고 이후 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔사를 MeOH (0.5 mL) 내에 용해시키고 MeOH (10 mL), 이후 MeOH 내 3.5N NH3 (10 mL)로 용리시키면서 1 g Isolute ® SCX 카트리지를 통해 통과시켰다. 메탄올성 암모니아 용리제를 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 A): Rt 2.38 min; MS m/z 429.4 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 9.91 - 9.69 (m, 1H), 8.04 - 7.77 (m, 1H), 7.54 - 7.04 (m, 7H), 4.99 - 4.81 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 1.98 - 1.64 (m, 12H), 1.55 - 1.46 (m, 2H).
실시예 4
2-(1-아다만틸)-N-[2-[(2-클로로-3-피리딜)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드
Figure pct00071
단계 1: N-[4-[[2-(1-아다만틸)아세틸]아미노]-2-아미노-페닐]-2-(2-클로로-3-피리딜) 아세트아미드
Figure pct00072
DCM (3mL) 내 2-(1-아다만틸)-N-(3,4-디아미노페닐)아세트아미드 (실시예 1 단계 2) (192 mg, 0.64 mmol), 2-(2-클로로-3-피리딜)아세트산 (100 mg, 0.58 mmol) 및 DIPEA (214 μL, 1.22 mmol)의 용액에 HATU (244 mg, 0.64 mmol)를 부가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 DCM로 희석하고 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척했다. 유기 추출물을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔사를 DCM 내 0-10% MeOH로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제했다. H2O + 0.1% 포름산 내 10-100% MeCN로 용리시키면서 C18 역상 크로마토그래피로 추가 정제하여 표제 화합물을 옅은 오렌지색 분말로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.11 min; MS m/z 453.1/455.2 = [M+H]+ (77% @ 215 nm)
단계 2: 2-(1-아다만틸)-N-[2-[(2-클로로-3-피리딜)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일] 아세트아미드
N-[4-[[2-(1-아다만틸)아세틸]아미노]-2-아미노-페닐]-2-(2-클로로-3-피리딜)아세트아미드 (단계 1) (80%, 32 mg, 0.06 mmol)를 아세트산 (0.5 mL) 내에 용해시키고 60℃에서 가열했다. 1 시간 후, 과량의 아세트산을 진공에서 제거하고 잔사를 EtOAc 내에 용해시켰다. 혼합물을 포화 수성 소듐 비카보네이트 용액, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔사를 DCM 내 0-10% MeOH로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제했다. 분취용 HPLC (염기성 pH, 초기 용리 방법)로 추가 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 A): Rt 2.38 min; MS m/z 435.3/437.3 = [M+H]+ (98% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (br. s, 1H), 9.71 (br. s, 1H), 8.34 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.06 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.68 - 1.57 (m, 12H).
실시예 5
2-(2-아다만틸)-N-[2-[(2-히드록시페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드
Figure pct00073
DCM 내 1M BBr3 (0.28 mL, 0.28 mmol)를 한방울씩 DCM (3 mL) 내 2-(2-아다만틸)-N-[2-[(2-메톡시페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (실시예 2.3) (61 mg, 0.14 mmol)의 얼음 냉각 용액에 부가했다. 혼합물을 5분 동안 빙조에서 이후 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 빙조에서 냉각하고 추가로 부분의 DCM 내 1M BBr3 (0.14 mL, 0.14 mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 실온 90분 동안 교반하고 이후 물 (5 mL)를 부가했다. 대부분의 수성 상을 피펫으로 제거하고 남은 현탁액을 여과에 의해 수집했다. 고체를 MeOH 내에 용해시키고 물 내 10-100% MeCN (+ 0.1% 포름산)로 용리시키면서 산성 C18 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 A): Rt 2.65 min; MS m/z 416.3 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (br. s, 1H), 9.82 (br. s, 2H), 8.08 - 7.72 (m, 1H), 7.51 - 7.09 (m, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 6.73 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 1.63 (m, 10H), 1.60 - 1.43 (m, 2H ).
실시예 5.1
2-(2-아다만틸)-N-[2-[(4-히드록시페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드
Figure pct00074
단계 1: 2-(2-아다만틸)-N-[2-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일] 아세트아미드
Figure pct00075
표제 화합물을 실시예 2 단계 6과 유사하게 2-(2-아다만틸)-N-(3,4-디아미노페닐)아세트아미드 (실시예 2 단계 5) 및 2-(4-메톡시페닐)아세트산으로부터 제조했다.
LC-MS (방법 A): Rt 2.78 min; MS m/z 430.4 = [M+H]+ (98% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.04 - 7.75 (m, 1H), 7.45 - 6.99 (m, 4H), 6.95 - 6.80 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.44 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 1.63 (m, 10H), 1.56 - 1.47 (m, 2H ).
단계 2: 2-(2-아다만틸)-N-[2-[(4-히드록시페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드
표제 화합물을 실시예 5와 유사하게 2-(2-아다만틸)-N-[2-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (단계 1)로부터 제조했다.
LC-MS (방법 A): Rt 2.48 min; MS m/z 416.3 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 7.14 - 7.01 (m, 2H), 6.76 - 6.62 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.45 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.90 - 1.66 (m, 10H), 1.57 - 1.48 (m, 2H).
실시예 5.2
2-(2-아다만틸)-N-[2-[(5-클로로-2-히드록시-페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드
Figure pct00076
단계 1: 2-(2-아다만틸)-N-[2-[(5-클로로-2-메톡시-페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드
Figure pct00077
표제 화합물을 실시예 2 단계 6과 유사하게 2-(2-아다만틸)-N-(3,4-디아미노페닐)아세트아미드 (실시예 2 단계 5) 및 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)아세트산으로부터 제조했다.
LC-MS (방법 A): Rt 3.01 min; MS m/z 464.3/466.3 = [M+H]+ (99% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.49 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.65 (m, 10H), 1.59 - 1.48 (m, 2H ).
단계 2: 2-(2-아다만틸)-N-[2-[(5-클로로-2-히드록시-페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드
표제 화합물을 실시예 5와 유사하게 2-(2-아다만틸)-N-[2-[(5-클로로-2-메톡시-페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (단계 1)로부터 제조했다.
LC-MS (방법 A): Rt 2.56 min; MS m/z 450.3/452.3 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (br. s, 1H), 10.04 (br. s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.29 - 7.05 (m, 3H), 6.92 - 6.72 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 2.45 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.89 - 1.65 (m, 10H), 1.57 - 1.47 (m, 2H ).
실시예 6
2,2,2-트리플루오로에틸 N-[[5-[[2-(1-아다만틸)아세틸]아미노]-1H-벤즈이미다졸-2-일] 메틸]카바메이트
Figure pct00078
단계 1: tert-부틸 N-[[5-[[2-(1-아다만틸)아세틸]아미노]-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸] 카바메이트
Figure pct00079
표제 화합물을 실시예 1 단계 3과 유사하게 2-(1-아다만틸)-N-(3,4-디아미노페닐)아세트아미드 (실시예 1 단계 2) 및 2-(tert-부톡시카보닐아미노)아세트산으로부터 제조했다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.11 min; MS m/z 439.2 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 2H), 7.31 - 7.10 (m, 1H), 4.31 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 3H), 1.74 - 1.54 (m, 12H), 1.41 (s, 9H ).
단계 2: 2-(1-아다만틸)-N-[2-(아미노메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드
Figure pct00080
tert-부틸 N-[[5-[[2-(1-아다만틸)아세틸]아미노]-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸]카바메이트 (단계 1) (0.79 g, 1.8 mmol)를 1,4-디옥산 (10 mL) 내에 용해시키고 4M 디옥산 내 HCl (635 μL, 18 mmol)로 처리했다. 실온에서 불활성 분위기 하에서 3 일 동안 교반 후, 추가 부분의 4M 디옥산 내 HCl (635 μL, 18 mmol)를 부가하고 교반을 24 시간 동안 계속했다. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시키고 미정제 잔사를 MeOH (~10 mL) 내에 용해시켰다. 혼합물을 MeOH (20 mL), 이후 7M MeOH 내 NH3 (20 mL)로 용리시키면서 5 g Isolute ® SCX 칼럼을 통해 통과시켰다. 메탄올성 암모니아 용리제를 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 적갈색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 A): Rt 1.89 min; MS m/z 339.2 = [M+H]+ (99% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (br. s, 1H), 9.65 (s, 1H), 7.93 (br. s, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 1H), 7.17 (br. s, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.34 (br. s, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 3H), 1.69 - 1.57 (m, 12H ).
단계 3: 2,2,2-트리플루오로에틸 N-[[5-[[2-(1-아다만틸)아세틸]아미노]-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸]카바메이트
DMF (0.2 mL) 내 2,2,2-트리플루오로에틸 클로로포르메이트 (24 mg, 0.14 mmol)의 용액을 DMF (1 mL) 내 2-(1-아다만틸)-N-[2-(아미노메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일] 아세트아미드 (단계 2) (50 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA (0.031 mL, 0.18 mmol)의 용액에 부가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반했다. 물 (4 mL), 이후 EtOAc (4 mL)를 부가하고 층을 분리했다. 유기 부분을 물 (2 x 4 mL)로 세척하고, 상 분리 Isolute® 카트리지를 통해 통과시키고 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 오일을 분취용 HPLC (산성 pH, 표준 용리 방법)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 분말로서 얻었다.
LC-MS (방법 A): Rt 2.50 min; MS m/z 465.3 = [M+H]+ (97% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (br. s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.29 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.07 - 7.78 (m, 1H), 7.51 - 7.05 (m, 2H), 4.68 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.98 - 1.86 (m, 3H), 1.75 - 1.50 (m, 12H ).
실시예 7
2-(1-아다만틸)-N-[2-[[3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐]메틸]-3H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드
Figure pct00081
단계 1: 에틸 2-[3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐]아세테이트
Figure pct00082
1,4-디옥산 (10 mL) 내 에틸 2-(3-브로모페닐)아세테이트 (360 μL, 2.06 mmol), 트리포타슘 포스페이트 (1310 mg, 6.17 mmol) 및 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (505 mg, 2.26 mmol)의 용액을 N2 흐름 하에서 10분 동안 탈기시키고 이후 Pd(dppf)Cl2.DCM (168 mg, 0.21 mmol)를 부가했다. 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열하고 이후 실온까지 냉각하도록 방치했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 Celite® (필터 물질)를 통해 여과시켰다. 여액을 실리카 상으로 흡수시키고 0-50% 헵탄 내 EtOAc로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.13 min; MS m/z 260.1 = [M+H]+ (99% @ 215 nm)
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2: 2-[3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐]아세트산
Figure pct00083
THF (1.5 mL), MeOH (1.5 mL) 및 물 (1.5 mL) 내 에틸 2-[3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐]아세테이트(단계 1) (231 mg, 0.89 mmol)의 용액에 LiOH (26 mg, 1.07 mmol)를 부가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 부가적 LiOH (11 mg, 0.45 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 얻어진 혼합물을 1M HCl를 사용하여 pH 1로 산성화시키고 EtOAc (10 mL)로 희석했다. 유기 상을 분리하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 얻었고, 이를 실온에서 방치시켜 결정화시켰다.
LC-MS (방법 B): Rt 0.97 min; MS m/z 232.2 = [M+H]+ (99% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
단계 3: 2-(1-아다만틸)-N-[2-[[3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐]메틸]-3H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드
DMF (2 mL) 내 2-[3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐]아세트산 (단계 2) (100 mg, 0.43 mmol), DIPEA (159 μL, 0.91 mmol) 및 2-(1-아다만틸)-N-(3,4-디아미노페닐) 아세트아미드 (실시예 1 단계 2) (117 mg, 0.39 mmol)의 용액에 HATU (148 mg, 0.39 mmol)를 부가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 물 (2 x 10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 짙은 적색 오일을 얻었다. 오일을 4M 디옥산 내 HCl (2 mL) 내에 용해시키고 80℃에서 밀봉 튜브 내에서 1 시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각 후, 혼합물을 진공에서 농축시키고 얻어진 잔사를 EtOAc (10 mL) 및 포화 수성 소듐 비카보네이트 용액 (10 mL) 사이에서 분배했다. 상을 분리하고 유기 추출물을 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (염기성 pH, 초기 용리 방법) 표제 화합물을 황색 분말로서 얻었다.
LC-MS (방법 A): Rt 2.68 min; MS m/z 495.3 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 - 12.15 (m, 1H), 9.73 - 9.61 (m, 1H), 7.98 - 7.83 (m, 1H), 7.43 - 7.10 (m, 6H), 4.20 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.05 (s, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.67 - 1.58 (m, 12H).
실시예 8
tert- 부틸 N-[[5-[[2-(2-아다만틸)아세틸]아미노]-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸] 카바메이트
Figure pct00084
단계 1: tert-부틸 N-[(5-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]카바메이트
Figure pct00085
DMF (50 mL) 내 2-(tert-부톡시카보닐아미노)아세트산 (2 g, 11.42 mmol)의 용액에 HATU (4.78 g, 12.56 mmol), 이후 DIPEA (3.99 mL, 22.83 mmol)를 부가했다. 얻어진 혼합물을 불활성 분위기 하에서 1 시간 동안 교반하고 4-니트로벤젠-1,2-디아민 (1.75 g, 11.42 mmol)를 부가했다. 실온에서 밤새 교반 후 혼합물을 포화 수성 소듐 비카보네이트 용액 (100 mL) 내로 붓고 EtOAc (100 mL)로 희석했다. 층을 분리하고 수성 부분을 EtOAc (3 x 50 mL)로 재추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (3 x 25 mL), 염수 (3 x 25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 아세트산 (40 mL) 내에 용해시키고 70℃에서 1 시간 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시키고, EtOAc 내에서 재용해시키고 포화 수성 소듐 비카보네이트 용액 (50 mL), 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척했다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 얻어진 미정제 흑색 오일을 0-100% 헵탄 내 EtOAc로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 0.99 min; MS m/z 293.1 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.42 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 N-[(5-아미노-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]카바메이트
Figure pct00086
EtOH (50 mL) 내 tert-부틸 N-[(5-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]카바메이트 (단계 1) (100%, 1.5 g, 5.13 mmol)의 용액을 질소로 탈기시키고 Pd/C (10%, 163.19 mg, 0.15 mmol)로 충전했다. 혼합물을 수소의 분위기 하에서 배치하고 실온에서 밤새 교반했다. 얻어진 혼합물을 Celite® (필터 물질)를 통해 여과시키고 EtOH (20 mL)를 통해 세척했다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 0.46-0.63 min; MS m/z 263.1 = [M+H]+ (99% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 - 11.45 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 1H), 6.74 - 6.57 (m, 1H), 6.50 - 6.36 (m, 1H), 4.85 - 4.58 (m, 2H), 4.25 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H ).
단계 3: tert-부틸 N-[[5-[[2-(2-아다만틸)아세틸]아미노]-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸] 카바메이트
DCM (0.5 mL) 내 2-(2-아다만틸)아세트산 (실시예 2 단계 3) (74 mg, 0.38 mmol), HOAt (62 mg, 0.46 mmol) 및 EDCI (88 mg, 0.46 mmol)의 혼합물을 15분 동안 교반하고 tert-부틸 N-[(5-아미노-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]카바메이트 (100 mg, 0.38 mmol) 이후 DIPEA (0.13 mL, 0.76 mmol)를 부가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하고 이후 물 (2 mL)로 희석했다. 유기 부분을 분리하고 수상을 추가로 DCM (3 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (5 mL)로 희석하고 얻어진 현탁액을 여과에 의해 수집했다. 분취용 HPLC (산성 pH, 초기 용리 방법)에 의한 고체의 정제에 의해 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 A): Rt 2.77min; MS m/z 439.4 = [M+H]+ (97% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 - 12.00 (m, 1H), 9.87 - 9.75 (m, 1H), 8.00 - 7.85 (m, 1H), 7.43 - 7.11 (m, 3H), 4.34 - 4.27 (m, 2H), 2.47 - 2.43 (m, 2H), 2.27 - 2.21 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.66 (m, 10H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
실시예 9
2-(2-아다만틸)-N-(2-테트라히드로푸란-3-일옥시-1H-벤즈이미다졸-5-일)아세트아미드
Figure pct00087
단계 1a: 2-클로로-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure pct00088
철 (2.83 g, 50.61 mmol)를 EtOH (60 mL) 및 물 (20 mL) 내 2-클로로-5-니트로-1H-벤즈이미다졸 (2 g, 10.12 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (2.71 g, 50.61 mmol)의 현탁액에 부가하고 반응 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 가열했다. 실온까지 냉각 후, 혼합물을 Celite® (필터 물질)를 통해 여과시키고 여액을 EtOAc (100 mL) 및 포화 NH4Cl (100 mL) 사이에서 분배했다. 상을 분리하고 유기 부분을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시키고 표제 화합물을 베이지색 폼으로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 0.15 min; MS m/z 168.0/170.0 = [M+H]+ (100% ELS)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.51 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H).
단계 1b: 2-(2-아다만틸)아세틸 클로라이드
Figure pct00089
티오닐 클로라이드 (10 mL, 137.85 mmol) 내 2-(2-아다만틸)아세트산 (실시예 2 단계 3) (600 mg, 3.09 mmol) 의 현탁액을 환류에서 30분 동안 가열했다. 실온까지 냉각 후, 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 DCM (3 x 10 mL)와 공비하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 2: 2-(2-아다만틸)-N-(2-클로로-1H-벤즈이미다졸-5-일)아세트아미드
Figure pct00090
DCM (15 mL) 내 2-(2-아다만틸)아세틸 클로라이드 (단계 1b) (100%, 657 mg, 3.09 mmol)의 용액을 한방울씩 5분에 걸쳐 DCM (15mL) 내 2-클로로-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (단계 1a) (518 mg, 3.09 mmol) 및 DIPEA (807 μL, 4.63 mmol)의 현탁액에 부가했다. 실온에서 16 시간 동안 방치 후, 혼합물을 물 (30 mL)로 희석했다. 상을 분리하고 수성 부분을 DCM (4 x 5 mL) 및 EtOAc (5 mL)로 추출했다. 조합된 유기 부분을 진공에서 농축시키고 얻어진 잔사를 DCM (10 mL) 내에서 현탁시켰다. 고체를 여과에 의해 수집했고, DCM로 세척하고 진공 하에서 건조시키고 표제 화합물을 크림 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.18 min; MS m/z 344.1/346.1 = [M+H]+ (97% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.50 - 7.11 (m, 2H), 2.46 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 2H), 1.87 - 1.66 (m, 10H), 1.57 - 1.45 (m, 2H).
단계 3: 2-(아다만탄-2-일)-N-(2-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)아세트아미드 및 2-(아다만탄-2-일)-N-(2-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)아세트아미드의 1:1 혼합물
Figure pct00091
2-(클로로메톡시)에틸-트리메틸-실란 (39 μL, 0.22 mmol)를 DMF (2 mL) 내 2-(2-아다만틸)-N-(2-클로로-1H-벤즈이미다졸-5-일)아세트아미드 (단계 2) (50 mg, 0.15 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (60 mg, 0.44 mmol)의 얼음 냉각 현탁액에 부가했다. 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 4 시간 동안 교반했다. 추가 부분의 2-(클로로메톡시)에틸-트리메틸-실란 (39 μL, 0.22 mmol)를 부가하고 교반을 실온에서 밤새 계속했다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (10 mL) 및 물 (10 mL) 사이에서 분배했다. 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (5 mL)로 세척하고, 상 분리 Isolute® 카트리지를 통해 통과시키고 진공에서 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 오일을 0-100% 헵탄 내 EtOAc의 구배로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.54 및 1.57 min; MS m/z 474.2/476.2 = [M+H]+ (89% @ 215 nm)
단계 4: 2-(2-아다만틸)-N-(2-테트라히드로푸란-3-일옥시-1H-벤즈이미다졸-5-일)아세트아미드
2-(아다만탄-2-일)-N-(2-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)아세트아미드 및 2-(아다만탄-2-일)-N-(2-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)아세트아미드 (단계 3) (50 mg, 0.11 mmol) 및 테트라히드로푸란-3-올 (0.085 mL, 0.11 mmol)의 1:1 혼합물을 DMF (1 mL) 내에 용해시켰다. 미네랄 오일 내 NaH, 60% 분산물 (6 mg, 0.16 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 및 이후 55℃에서 3 시간 동안 교반했다. DMF (1 mL) 내 미네랄 오일 내 NaH, 60% 분산물 (6 mg, 0.16 mmol)로 전처리된 추가 부분의 테트라히드로푸란-3-올 (0.085 mL, 0.11 mmol)를 부가하고 혼합물을 55℃에서 24 시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각 후, 반응을 물로 급냉하고 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 물 (20 mL) 사이에서 분배했다. 층을 분리하고 유기 부분을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔사를 DCM (10 mL) 내에 용해시키고 TFA (1 mL)로 처리했다. 24 시간 동안 교반 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔사를 MeOH (1 mL) 내에 용해시키고 MeOH (10 mL) 및 이후 7N MeOH 내 NH3 (10 mL)로 용리시키면서 1 g Isolute ® SCX 칼럼을 통해 통과시켰다. 메탄올성 암모니아 용리제 진공에서 농축시키고 잔사를 다음 조건 하에서 추가로 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Waters CSH 칼럼 (19 mm x 100 mm, 5 μM; 실온) 및 2분에 걸쳐 5-25% (A= 0.2% 물 내 암모늄 히드록시드; B= 0.2% 아세토니트릴 내 암모늄 히드록시드), 이후 14분 동안 25-40%, 이후 2 min 동안 95% B의 구배, 1500 μL의 주입 부피 및 40 mL/min의 유속을 사용하는 Gilson LC 시스템. UV 스펙트럼을 215 nm에서 Gilson 검출기를 사용하여 기록했다.
LC-MS (방법 A): Rt 3.07min; MS m/z 396.3 = [M+H]+ (97% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.55 - 5.49 (m, 1H), 3.89 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.88 - 3.83 (m, 1H), 3.78 (td, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.88 - 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.78 (m, 3H), 1.77 - 1.66 (m, 6H), 1.55 - 1.47 (m, 2H ).
실시예 10
N-(시클로헵틸메틸)-2-[(2-히드록시페닐)메틸]-1,3-벤족사졸-5-카복스아미드
Figure pct00092
단계 1: 메틸 2-[(2-메톡시페닐)메틸]-1,3-벤족사졸-5-카복실레이트
Figure pct00093
DMF (6 mL) 내 2-(2-메톡시페닐)아세트산 (239 mg, 1.44 mmol)의 용액에 DIPEA (0.25 mL, 1.44 mmol), HATU (546 mg, 1.44 mmol), 이후 메틸 3-아미노-4-히드록시-벤조에이트 (200 mg, 1.2 mmol)를 부가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 얻어진 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출했다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔사를 아세트산 (6 mL) 내에 용해시키고 120℃에서 밤새 가열했다. 실온까지 냉각 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔사를 EtOAc 내에 용해시키고 포화 수성 소듐 비카보네이트 용액 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔사를 실리카 상으로 흡수시키고 0-50% 헵탄 내 EtOAc로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.20 min; MS m/z 298.0 = [M+H]+ (93% @ 215 nm)
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.00 - 6.88 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
단계 2: 2-[(2-메톡시페닐)메틸]-1,3-벤족사졸-5-카복실산
Figure pct00094
THF (0.33 mL )/MeOH (0.33 mL )/물 (0.33 mL) 내 메틸 2-[(2-메톡시페닐)메틸]-1,3-벤족사졸-5-카복실레이트 (단계 1) (95%, 73 mg, 0.23 mmol)의 용액에 LiOH (8 mg, 0.35 mmol)를 부가하고 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 가열했다. 실온까지 냉각 후 및 혼합물을 1M HCl 용액을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 얻어진 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고 IPA/CHCl3 (1:1, 2 x 5 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.09 min; MS m/z 284.0 = [M+H]+ (92% @ 215 nm)
단계 3: N-(시클로헵틸메틸)-2-[(2-메톡시페닐)메틸]-1,3-벤족사졸-5-카복스아미드
Figure pct00095
DMF (1 mL) 내 2-[(2-메톡시페닐)메틸]-1,3-벤족사졸-5-카복실산 (단계 2) (96%, 48 mg, 0.16 mmol)의 용액에 DIPEA (34 μL, 0.2 mmol), HATU (74 mg, 0.2 mmol) 및 시클로헵틸메탄아민 (28 μL, 0.2 mmol)를 부가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척했다. 유기 부분을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔사를 실리카 상으로 흡수시키고 0-50% 헵탄 내 EtOAc로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 유리로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.31 min; MS m/z 393.1 = [M+H]+ (99% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 6.95 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.16 (br. s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.32 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 3H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.61 - 1.56 (m, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 4H), 1.29 - 1.22 (m, 2H).
단계 4: N-(시클로헵틸메틸)-2-[(2-히드록시페닐)메틸]-1,3-벤족사졸-5-카복스아미드
표제 화합물을 실시예 5와 유사하게 N-(시클로헵틸메틸)-2-[(2-메톡시페닐)메틸]-1,3-벤족사졸-5-카복스아미드 (단계 3) 및 DCM 내 1M BBr3로부터 제조했다.
LC-MS (방법 A): Rt 3.61 min; MS m/z 379.3 = [M+H]+ (99% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 8.50 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 6.78 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.11 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 3H), 1.66 - 1.60 (m, 2H), 1.57 - 1.51 (m, 2H), 1.50 - 1.44 (m, 2H), 1.42 - 1.34 (m, 2H), 1.21 - 1.13 (m, 2H).
실시예 11
2-(1-아다만틸)-N-[3-아미노-2-[(2-히드록시페닐)메틸]인다졸-6-일]아세트아미드
Figure pct00096
단계 1: 2-[(2-메톡시페닐)메틸]-6-니트로-인다졸-3-아민
Figure pct00097
DIPEA (1.51 mL, 8.67 mmol)를 tert-부탄올 (5 mL) 내 2-플루오로-4-니트로-벤조니트릴 (240 mg, 1.44 mmol) 및 (2-메톡시페닐)메틸히드라진 히드로클로라이드 (545 mg, 2.89 mmol)의 혼합물에 부가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 이후 140℃로 밤새 가열했다. 실온까지 냉각 및 3 일 동안 방치 후, 혼합물을 포화 수성 소듐 비카보네이트 용액 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 희석했다. 상을 분리하고 유기 부분을 포화 수성 소듐 비카보네이트 용액 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC (산성 pH, 표준 방법)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 적색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.10 min; MS m/z 299.0 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 6.7, 0.9 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.54 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
단계 2: tert-부틸 N-tert-부톡시카보닐-N-[2-[(2-메톡시페닐)메틸]-6-니트로-인다졸-3-일]카바메이트
Figure pct00098
DCM (5 mL) 내 2-[(2-메톡시페닐)메틸]-6-니트로-인다졸-3-아민 (단계 1) (90%, 67 mg, 0.2 mmol)의 용액을 Boc 무수물 (97 mg, 0.45 mmol), 이후 DMAP (5 mg, 0.04 mmol)로 처리하고 실온에서 18 시간 동안 교반했다.
부가적 Boc 무수물 (40 mg)를 부가하고 반응 혼합물을 추가로 3 시간 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 EtOAc (15 mL) 및 1:1 물:염수 (15 mL) 사이에서 분배했다. 상을 분리하고 수성 부분을 EtOAc (15 mL)로 재추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 0-80% 헵탄 내 EtOAc로 용리시키면서 실리카 상 크로마토그래피에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해 표제 화합물을 황색/오렌지색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.42 min; MS m/z 499.1 = [M+H]+ (99% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 - 8.67 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.21 (s, 18H).
단계 3: tert-부틸 N-[6-아미노-2-[(2-메톡시페닐)메틸]인다졸-3-일]-N-tert-부톡시카보닐-카바메이트
Figure pct00099
EtOH (8 mL) 내 tert-부틸 N-tert-부톡시카보닐-N-[2-[(2-메톡시페닐)메틸]-6-니트로-인다졸-3-일]카바메이트 (단계 2) (85%, 135 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 배치했다. Pd/C (10%, 24.41 mg, 0.02 mmol)를 부가하고 얻어진 혼합물을 수소 분위기 하에서 배치하고 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 Celite® (필터 물질)를 통해 여과시키고, EtOAc를 통해 세척하고, 여액을 진공에서 농축시키고 표제 화합물을 옅은 오렌지색 폼으로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.19 min; MS m/z 469.3 = [M+H]+ (90% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.23 (s, 18H).
단계 4: tert-부틸 N-[6-[[2-(1-아다만틸)아세틸]아미노]-2-[(2-메톡시페닐)메틸] 인다졸-3-일]-N-tert-부톡시카보닐-카바메이트
Figure pct00100
표제 화합물을 실시예 1 단계 1와 유사하게 tert-부틸 N-[6-아미노-2-[(2-메톡시페닐)메틸]인다졸-3-일]-N-tert-부톡시카보닐-카바메이트 (단계 3) 및 2-(1-아다만틸)아세트산으로부터 제조했다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.51 min; MS m/z 645.4 = [M+H]+ (95% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.9, 0.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.09 (s, 2H), 1.96 - 1.92 (m, 3H), 1.70 - 1.57 (m, 12H), 1.21 (s, 18H).
단계 5: 2-(1-아다만틸)-N-[3-아미노-2-[(2-메톡시페닐)메틸]인다졸-6-일]아세트아미드
Figure pct00101
표제 화합물을 실시예 3 단계 2와 유사하게 tert-부틸 N-[6-[[2-(1-아다만틸)아세틸]아미노]-2-[(2-메톡시페닐)메틸]인다졸-3-일]-N-tert-부톡시카보닐-카바메이트 (단계 4) 및 TFA로부터 제조했다.
LC-MS (방법 A): Rt 2.79 min; MS m/z 445.3 = [M+H]+ (91% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.54 - 7.52 (m, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.16 (td, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.01 (s, 2H), 1.87 (br. s, 3H), 1.67 - 1.58 (m, 12H).
단계 6: 2-(1-아다만틸)-N-[3-아미노-2-[(2-히드록시페닐)메틸]인다졸-6-일]아세트아미드
표제 화합물을 실시예 5와 유사하게 2-(1-아다만틸)-N-[3-아미노-2-[(2-메톡시페닐)메틸]인다졸-6-일]아세트아미드 (단계 5) 및 DCM 내 1M BBr3로부터 제조했다.
LC-MS (방법 A): Rt 2.60 min; MS m/z 431.3 = [M+H]+ (95% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.0, 0.7 Hz, 1H), 6.73 - 6.69 (m, 2H), 6.28 (br. s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.02 (br. s, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.68 - 1.58 (m, 12H).
실시예 12
2-시클로헥실-N-(2-이소프로필-1,3-벤족사졸-5-일)아세트아미드
Figure pct00102
DCM (2 mL) 내 2-이소프로필-1,3-벤족사졸-5-아민 (50 mg, 0.28 mmol)의 용액을 DIPEA (0.1 mL, 0.57 mmol)로 처리하고 혼합물을 실온에서 교반했다. 이 혼합물에 한방울씩 2-시클로헥실아세틸 클로라이드 (55 mg, 0.34 mmol)를 부가하고 교반을 실온에서 1 시간 동안 계속했다. 얻어진 혼합물을 DCM로 희석하고 Na2CO3 (3 x 5 mL)로 세척했다. 유기 부분을 건조시키고 (소수성 프릿) 진공에서 농축시켰다. 분취용 HPLC (염기성 pH, 초기 용리 방법)에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 A): Rt 3.56 min; MS m/z 301.1 = [M+H]+ (94% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 2.19 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.73 - 1.57 (m, 5H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.30 - 1.08 (m, 3H), 1.03 - 0.93 (m, 2H).
실시예 13
N-(시클로헵틸메틸)-2-[(2-히드록시페닐)메틸]인다졸-6-카복스아미드
Figure pct00103
단계 1: N-(시클로헵틸메틸)-1H-인다졸-6-카복스아미드
Figure pct00104
DMF (4 mL) 내 1H-인다졸-6-카복실산 (200 mg, 1.23 mmol)의 용액을 시클로헵틸메탄아민 (0.2 mL, 1.36 mmol), DIPEA (0.26 mL, 1.48 mmol), 이후 HATU (563 mg, 1.48 mmol)로 처리하고 얻어진 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하고 상을 분리했다. 유기 부분을 물 (2 x 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 물 내 10-100% MeCN (0.1% 포름산 변형제)로 용리시키면서 C18 역상 크로마토그래피에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해 표제 화합물을 옅은 오렌지색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.12 min; MS m/z 272.2 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 8.55 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.86 - 1.30 (m, 11H), 1.27 - 1.07 (m, 2H).
단계 2: N-(시클로헵틸메틸)-2-[(2-메톡시페닐)메틸]인다졸-6-카복스아미드
Figure pct00105
밀봉 튜브 내 1,4-디옥산 (3 mL) 내 N-(시클로헵틸메틸)-1H-인다졸-6-카복스아미드 (단계 1) (100 mg, 0.37 mmol), 1-(클로로메틸)-2-메톡시-벤젠 (154 μL, 1.11 mmol), 소듐 아이오다이드 (166 mg, 1.11 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (255 mg, 1.84 mmol)의 혼합물을 110℃로 밤새 가열했다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (15 mL) 및 물 (15 mL)로 희석했다. 상을 분리하고 유기 부분을 물 (15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고 진공에서 농축시키고 황색 오일을 얻었다.
물 내 10-100% MeCN (0.1% 포름산 변형제)로 용리시키면서 C18 역상 크로마토그래피에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 A): Rt 3.90 min; MS m/z 392.3 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.11 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 3H), 1.67 - 1.59 (m, 2H), 1.58 - 1.33 (m, 6H), 1.24 - 1.12 (m, 2H).
단계 3: N-(시클로헵틸메틸)-2-[(2-히드록시페닐)메틸]인다졸-6-카복스아미드
표제 화합물을 실시예 5와 유사하게 N-(시클로헵틸메틸)-2-[(2-메톡시페닐)메틸]인다졸-6-카복스아미드 (단계 2) 및 1M DCM 내 BBr3로부터 제조했다.
LC-MS (방법 A): Rt 3.54 min; MS m/z 378.2 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.15 - 8.10 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.11 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 3H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.58 - 1.44 (m, 4H), 1.44 - 1.34 (m, 2H), 1.22 - 1.14 (m, 2H).
실시예 14
2-(1-아다만틸)-N-(2-벤질-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)아세트아미드
Figure pct00106
단계 1a: 2-(1-아다만틸)아세트아미드
Figure pct00107
2-(1-아다만틸)아세트산 (2.5 g, 12.87 mmol)를 티오닐 클로라이드 (10.21 mL, 140.70 mmol) 내에 용해시키고 50℃에서 30분 동안 가열했다. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시키고 DCM와 공비하여 티오닐 클로라이드를 제거했다. 잔사를 빙조에서 냉각하고 한방울씩 농축 암모늄 히드록시드 (12 mL, 12.87 mmol)로 처리하고 2 시간 동안 교반했다. 얻어진 고체를 초음파처리하고 여과에 의해 수집했고, 과량의 물로 세척했다. 검-유사 고체를 진공 하에서 밤새 건조시키고 백색 고체를 얻었다. 고체를 EtOAc (200 mL) 내에 현탁시키고 용해시까지 초음파처리했다. 유기 혼합물을 2M 소듐 카보네이트 용액 (2 x 50 mL), 물 (2 x 50 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.01 min; MS m/z 194.1 = [M+H]+ (88% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.12 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 3H), 1.78 (s, 2H), 1.70 - 1.49 (m, 12H).
단계 1b: tert-부틸 N-(2-브로모-5-니트로-4-피리딜)카바메이트
Figure pct00108
DMF (8 mL) 내 2-브로모-5-니트로-피리딘-4-아민 (0.9 g, 4.13 mmol)의 용액에 미네랄 오일 내 NaH, 60% 분산물 (182 mg, 4.54 mmol)를 0℃에서 부가하고 혼합물을 15분 동안 교반했다. DMF (8 mL) 내 Boc 무수물 (1.08 g, 4.95 mmol)의 용액을 한방울씩 부가하고 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 3 시간 동안 교반했다. DMF (1 mL) 내 추가 부분의 Boc 무수물 (0.54g, 2.48 mmol)를 부가하고 교반을 실온에서 밤새 계속했다. 혼합물을 고체 Boc 무수물 (0.54g, 2.48 mmol)로 조금씩 재처리하고 실온에서 밤새 교반했다. 물 (30 mL) 및 EtOAc (30 mL)을 부가하고 층을 분리했다. 수성 층을 EtOAc (30 mL)로 추출하고 조합된 유기 추출물을 물 (3 x 20 mL), 포화 수성 소듐 비카보네이트 용액 (3 x 20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 Na2SO4 및 진공에서 농축시켰다. 0-100% 헵탄 내 EtOAc로 용리시키면서 실리카 상 크로마토그래피에 의한 정제로 백색 검상 고체를 얻었다. 고체를 MeOH 내에 용해시키고 0.1% 포름산을 함유하는 물 내 10-100% MeCN로 용리시키면서 C18 역상 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.32 min; MS m/z 318.0/320.0 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 1.48 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 N-[2-[[2-(1-아다만틸)아세틸]아미노]-5-니트로-4-피리딜]카바메이트
Figure pct00109
tert-부틸 N-(2-브로모-5-니트로-4-피리딜)카바메이트 (단계 1b) (526 mg, 1.65 mmol), 2-(1-아다만틸)아세트아미드 (단계 1a) (640 mg, 3.31 mmol), (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (71 mg, 0.5 mmol) 및 포타슘 포스페이트 (702 mg, 3.31 mmol)을 디옥산 (18 mL) 내에서 현탁시켰다 혼합물을 질소의 분위기 하에서 배치하고, 구리 아이오다이드 (94 mg, 0.5 mmol)로 처리하고 마이크로파 조사를 사용하여 가열하고 110℃에서 1 시간 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 여과시키고 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc (10 mL) 및 물 (10 mL) 사이에서 분배하고 유기 층 분리하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고 진공에서 농축시켰다. 얻어진 고체를 0-100% 헵탄 내 EtOAc로 용리시키면서 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하고 이후 디에틸 에테르로 트리터레이션하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.57 min; MS m/z 431.2 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 - 10.74 (m, 1H), 9.97 - 9.82 (m, 1H), 9.01 - 8.86 (m, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 1.98 - 1.86 (m, 3H), 1.72 - 1.54 (m, 12H), 1.52 - 1.43 (m, 9H).
단계 3: tert-부틸 N-[2-[[2-(1-아다만틸)아세틸]아미노]-5-아미노-4-피리딜]카바메이트
Figure pct00110
표제 화합물을 실시예 11 단계 3와 유사하게 tert-부틸 N-[2-[[2-(1-아다만틸)아세틸]아미노]-5-니트로-4-피리딜]카바메이트 (단계 2) 및 10% Pd/C로부터 제조했다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.09 min; MS m/z 401.7 = [M+H]+ (97% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 3H), 1.70 - 1.54 (m, 12H), 1.49 (s, 9H).
단계 4: tert-부틸 N-[2-[[2-(1-아다만틸)아세틸]아미노]-5-[(2-페닐아세틸)아미노]-4-피리딜]카바메이트
Figure pct00111
2-페닐아세트산 (0.07 g, 0.5 mmol), HATU (0.21 g, 0.55 mmol) 및 DIPEA (0.26 mL, 1.5 mmol)을 DMF (1 mL) 내에 용해시키고 실온에서 10분 동안 교반했다. 이 혼합물에 DMF (2 mL) 내 tert-부틸 N-[2-[[2-(1-아다만틸)아세틸]아미노]-5-아미노-4-피리딜]카바메이트 (단계 3) (0.2 g, 0.5 mmol)의 용액을 부가하고 교반을 실온에서 밤새 계속했다. 10분 동안 사전-교반시킨 추가 부분의 DMF (0.5 mL) 내 2-페닐아세트산 (0.035 g, 0.25 mmol), HATU (0.11 g, 0.28 mmol) 및 DIPEA (0.13 mL, 0.75 mmol)를 포함하는 용액을 주요 반응 혼합물에 부가하고 교반을 2 시간 동안 계속했다. 얻어진 혼합물을 물 (8 mL) 및 EtOAc (8 mL) 사이에서 분배했다. 유기 층을 분리하고 10% 포타슘 카보네이트 용액 (2 x 10 mL), 물 (2 x 10 mL)로 세척하고 소수성 프릿을 통해 통과시켰다. 여액을 진공에서 농축시키고 0-100% 헵탄 내 EtOAc로 용리시키면서 실리카 상 크로마토그래피에 의한 미정제 물질의 정제로 갈색 오일을 얻었다. 오일을 0.2% 암모늄 히드록시드를 함유하는 물 내 10-100% MeCN로 용리시키면서 C18 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.37 min; MS m/z 519.8 = [M+H]+ (97% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.74 - 8.53 (m, 2H), 8.14 - 8.02 (m, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 5H), 3.77 - 3.56 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.98 - 1.84 (m, 3H), 1.72 - 1.54 (m, 12H), 1.54 - 1.44 (m, 9H).
단계 5: N-[6-[[2-(1-아다만틸)아세틸]아미노]-4-아미노-3-피리딜]-2-페닐-아세트아미드
Figure pct00112
실시예 6 단계 2와 유사하게 tert-부틸 N-[2-[[2-(1-아다만틸)아세틸]아미노]-5-[(2-페닐아세틸)아미노]-4-피리딜]카바메이트 (단계 5) 및 4M HCl로부터 표제 화합물을 제조했다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.03 min; MS m/z 419.7 = [M+H]+ (99% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 5H), 5.83 - 5.77 (m, 2H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 3H), 1.70 - 1.52 (m, 12H).
단계 6: 2-(1-아다만틸)-N-(2-벤질-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)아세트아미드
아세트산 (1 mL) 내 N-[6-[[2-(1-아다만틸)아세틸]아미노]-4-아미노-3-피리딜]-2-페닐-아세트아미드 (단계 5) (68 mg, 0.16 mmol)의 용액을 질소의 분위기 하에서 밀봉 용기 내에서 배치하고 120℃에서 2 일 동안 가열했다. 실온까지 냉각 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc (5 mL) 내에 용해시키고 포화 수성 소듐 비카보네이트 용액 (5 mL)으로 세척했다. 층을 분리하고 유기 부분을 상 분리 Isolute® 카트리지를 통해 통과시키고 진공에서 농축시켰다. 얻어진 오일을 물 내 10-100% MeCN (+0.2% 암모늄 히드록시드)로 용리시키면서 C18 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 A): Rt 2.86 min; MS m/z 401.3 = [M+H]+ (98% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (br. s, 1H), 10.23 - 10.00 (m, 1H), 8.54 - 8.45 (m, 1H), 8.24 - 8.11 (m, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 5H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 3H), 1.72 - 1.50 (m, 12H).
실시예 15
2-벤질-N-(시클로헵틸메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복스아미드
Figure pct00113
단계 1: 2-벤질-7-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00114
EtOH (2 mL) 내 4-브로모피리딘-2-아민 (150 mg, 0.87 mmol)의 용액에 1-브로모-3-페닐-프로판-2-온 (203 mg, 0.95 mmol), 이후 NaHCO3 (219 mg, 2.6 mmol)를 부가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이후 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔사를 EtOAc (20 mL) 및 물 (20 mL) 사이에서 분배하고 유기 부분을 분리하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 물 내 0-100% MeCN (0.1% 포름산 변형제)로 용리시키면서 C18 역상 크로마토그래피에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 0.85 min; MS m/z 287.0/289.0 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (dd, J = 7.2, 0.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.33 - 7.15 (m, 5H), 6.99 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H).
단계 2: 2-벤질-N-(시클로헵틸메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복스아미드
모든 시약을 다음 절차에 따라서 COware 장비 (일산화탄소 발생 시스템)에 충전했다;
챔버 A를 2-벤질-7-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘 (단계 1) (110 mg, 0.38 mmol), 소듐 카보네이트 (122 mg, 1.15 mmol) 및 XantPhos Pd-G3 (제3 세대 G3 Buchwald 전촉매) (36 mg, 0.04 mmol) 충전했다. 톨루엔 (4 mL)), 이후 시클로헵틸메탄아민 (73 mg, 0.57 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 5분 동안 질소로 탈기시켰다. 챔버 B에 톨루엔 (5 mL) 내 포름산 (43 μL, 1.15 mmol), 이후 메실 클로라이드 (89 μL, 1.15 mmol)를 부가했다. 챔버를 둘 다 질소로 탈기시키고, 밀봉하고 TEA (320 μL, 2.3 mmol)를 챔버 B에 부가하여 일산화탄소를 생성시켰다. COware 장비를 100℃에서 밤새 가열했다. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시키고, EtOAc:THF 용액 (20:1) (25 mL) 내에 용해시키고 및 물 (2 x 25 mL)로 세척했다. 유기 부분을 진공에서 농축시키고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (염기성 pH, 초기 용리 방법) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 A): Rt 2.40 min; MS m/z 362.2 = [M+H]+ (99% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 7.1, 0.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.99 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.24 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.11 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 3H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.58 - 1.32 (m, 6H), 1.21 - 1.12 (m, 2H).
실시예 16
2-(1-아다만틸)-N-(2-벤질인다졸-6-일)아세트아미드
Figure pct00115
단계 1: 2-(1-아다만틸)-N-(1H-인다졸-6-일)아세트아미드
Figure pct00116
1H-인다졸-6-아민 (250 mg, 1.88 mmol), HATU (785 mg, 2.07 mmol), DIPEA (0.49 mL, 2.82 mmol) 및 2-(1-아다만틸)아세트산 (365 mg, 1.88 mmol)의 용액을 DMF (2 mL) 내 2 시간 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (25 mL) 및 물 (25 mL) 사이에서 분배했다. 유기 층을 분리하고, 물 (25 mL), 염수 (2 x 25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 갈색 고체를 얻었다. 고체를 0-100% 헵탄 내 EtOAc로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.21 min; MS m/z 311.0 = [M+H]+ (85% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 2.09 (s, 2H), 1.96 - 1.90 (m, 3H), 1.70 - 1.57 (m, 12H). 단계 2: 2-(1-아다만틸)-N-(2-벤질인다졸-6-일)아세트아미드
브로모메틸벤젠 (0.04 mL, 0.36 mmol)를 1,4-디옥산 (2 mL) 내 2-(1-아다만틸)-N-(1H-인다졸-6-일)아세트아미드 (단계 1) (100 mg, 0.32 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (134 mg, 0.97 mmol)의 얼음-냉각 현탁액에 부가하고 110℃로 20 시간 동안 가열했다. 얻어진 혼합물을 실온까지 냉각하고 DCM (10 mL) 및 물 (10 mL) 사이에서 분배했다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 진공에서 농축시켰다. 얻어진 적색 오일을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (산성 pH, 초기 용리 방법) 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 A): Rt 4.09 min; MS m/z 400.3 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 3H), 7.06 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.70 - 1.56 (m, 12H).
실시예 17
2-(1-아다만틸)-N-(2-벤질-3-메틸-인다졸-6-일)아세트아미드
Figure pct00117
단계 1: 2-(1-아다만틸)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아세트아미드
Figure pct00118
실시예 16 단계 1와 유사하게 2-(1-아다만틸)아세트산 및 3-메틸-1H-인다졸-6-아민으로부터 표제 화합물을 제조했다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.23 min; MS m/z 325.0 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.06 - 8.04 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.08 (s, 2H), 1.97 - 1.90 (m, 3H), 1.70 - 1.57 (m, 12H).
단계 2: 2-(1-아다만틸)-N-(2-벤질-3-메틸-인다졸-6-일)아세트아미드
실시예 16 단계 2와 유사하게 2-(1-아다만틸)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아세트아미드 (단계 1) 및 브로모메틸벤젠으로부터 표제 화합물을 제조했다.
LC-MS (방법 C): Rt 5.30 min; MS m/z 414.2 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.07 (s, 2H), 1.96 - 1.91 (m, 3H), 1.68 - 1.57 (m, 12H).
실시예 18
N-(2- tert- 부틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-(5-클로로-2-히드록시-페닐)아세트아미드
Figure pct00119
단계 1: 2-tert-부틸-5-니트로-1H-벤즈이미다졸
Figure pct00120
실시예 8 단계 1와 유사하게 4-니트로벤젠-1,2-디아민 및 2,2-디메틸프로판산으로부터 표제 화합물을 제조했다.
LC-MS (방법 B): Rt 0.87 min; MS m/z 220.0 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (br. s, 1H), 8.38 (br. s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H).
단계 2: 2-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure pct00121
실시예 8 단계 2와 유사하게 2-tert-부틸-5-니트로-1H-벤즈이미다졸 (단계 1) 및 10% Pd/C로부터 표제 화합물을 제조했다.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.28 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.69 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H).
단계 3: N-(2-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)아세트아미드
Figure pct00122
DMF (1 mL) 내 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)아세트산 (70 mg, 0.35 mmol)의 용액에 DIPEA (0.06 mL, 0.35 mmol), HATU (133 mg, 0.35 mmol), 이후 DMF (0.5 mL) 내 2-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (단계 2) (80%, 69 mg, 0.29 mmol)의 용액을 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했고, 이후 EtOAc로 희석하고 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척했다. 유기 부분을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔사를 50-100% 헵탄 내 EtOAc로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.04 min; MS m/z 372.0/374.1 = [M+H]+ (88% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (br. s, 1H), 10.02 (br. s, 1H), 7.95 (br. s, 1H), 7.41 (br. s, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 2H), 7.15 (br. s, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 1.38 (s, 9H).
단계 4: N-(2-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-(5-클로로-2-히드록시-페닐)아세트아미드
실시예 5와 유사하게 N-(2-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)아세트아미드 (단계 3) 및 1M DCM 내 BBr3로부터 표제 화합물을 제조했다.
LC-MS (방법 A): Rt 1.76 min; MS m/z 358.2/359.2 = [M+H]+ (99% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.93 (br. s, 1H), 7.44 (br. s, 1H), 7.33 - 7.12 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 1.45 (s, 9H).
실시예 19
tert- 부틸 N-[3-[(2-벤질-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)아미노]-2,2-디메틸-프로필]카바메이트
Figure pct00123
실시예 10 단계 3와 유사하게 2-벤질-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 및 tert-부틸 N-(3-아미노-2,2-디메틸-프로필)카바메이트로부터 표제 화합물을 제조했다.
LC-MS (방법 A): Rt 2.35 min; MS m/z 437.3= [M+H]+ (97% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 4H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 6.88 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.09 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.81 (s, 6H).
실시예 20
2- tert- 부틸-N-(시클로헵틸메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
Figure pct00124
단계 1: 3,4-디아미노-N-(시클로헵틸메틸)벤즈아미드
Figure pct00125
THF (50 mL) 및 DMF (20 mL) 내 시클로헵틸메탄아민 (2.27 mL, 15.77 mmol) 및 3,4-디아미노벤조산 (2 g, 13.14 mmol)의 용액에 TBTU (5.06 g, 15.77 mmol) 및 TEA (5.5 mL, 39.43 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하고 이후 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc (50 mL) 내에 용해시키고 물 (2 x 25 mL)로 세척했다. 수성 부분을 EtOAc (3 x 50 mL)로 재추출하고 유기 추출물을 조합시키고, 염수 (2 x 25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔사를 물 내 0-100% MeCN로 용리시키면서 C18 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 옅은 갈색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 0.96 min; MS m/z 262.1 = [M+H]+ (95% @ 215 nm)
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 7.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.13 - 5.92 (m, 1H), 3.81 - 2.90 (m, 6H), 1.85 - 1.33 (m, 11H), 1.32 - 1.14 (m, 2H).단계 2: 2-tert-부틸-N-(시클로헵틸메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
DMF (1.91 mL) 내 2,2-디메틸프로판산 (23 mg, 0.23 mmol), HATU (87 mg, 0.23 mmol) 및 TEA (67 μL, 0.38 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반했다. 1 시간 후, DMF (1 mL) 내 3,4-디아미노-N-(시클로헵틸메틸)벤즈아미드 (단계 1) (50 mg, 0.19 mmol)를 부가하고 교반을 18 시간 동안 계속했다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고 포화 수성 소듐 수소 카보네이트 (2 x 10 mL)로 세척했다. 유기 부분을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세트산 (1.91 mL) 내에 용해시키고 60℃에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고 포화 수성 소듐 수소 카보네이트 (3 x 20 mL)로 세척했다. 유기 부분을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 0-100% 헵탄 내 EtOAc 이후 0-100% EtOAc 내 MeOH로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 A): Rt 2.12 min; MS m/z 328.2 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 - 12.17 (m, 1H), 8.42 - 8.25 (m, 1H), 8.14 - 7.84 (m, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 1H), 7.57 - 7.39 (m, 1H), 3.11 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 3H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.50 - 1.43 (m, 2H), 1.43 - 1.35 (m, 11H), 1.23 - 1.12 (m, 2H).
실시예 21
2-[(4- tert -부틸-2-플루오로-5-히드록시-페닐)메틸]-N-[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
Figure pct00126
단계 1: 2-(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)아세트산
Figure pct00127
DCE (181 mL) 내 2-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)아세트산 (5.0 g, 27.15 mmol)의 용액을 tert-부탄올 (31.16 mL, 325.8 mmol) 및 농축 황산 (17.37 mL, 325.8 mmol)로 처리했다. 1 시간 후, 부가적 tert-부탄올 (10.0 mL, 105 mmol) 및 농축 황산 (5.8 mL, 109 mmol)을 부가하고 반응을 밤새 교반했다. 얻어진 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고 상을 분리했다. 수성 층을 DCM (3 x 150 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔사를 MeOH (100 mL)로 희석하고 2M MeOH 내 HCl (100 mL, 티오닐 클로라이드로부터 새로 제조)로 처리했다. 반응 혼합물을 40 분 동안 환류에서 가열했다. 얻어진 혼합물을 이후 실온까지 냉각하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 DCM (150 mL) 내에 용해시키고 포화 수성 소듐 비카보네이트 용액 (150 mL)로 세척했다. 유기 층을 분리하고 수성 부분을 추가로 DCM (3 x 100 mL)로 추출했다. 유기 추출물을 조합시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 0-10% 헵탄 내 EtOAc로 용리시키면서 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로, 소정의 생성물의 메틸 에스테르를 얻었다. 물질을 1M aq. LiOH (80 mL) 및 THF (80 mL)의 혼합물 내에 용해시키고 1 시간 동안 교반했다. 휘발물을 이후 진공에서 제거하고, 수성 용액을 1M HCl로 산성화시키고, 이는 소정의 생성물 침전을 유발했다. 고체를 여과에 의해 얻었고, 과량의 물로 세척하고 건조시키고 2-(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)아세트산 (5.22 g, 21.3 mmol, 78% 수율)를 옅은 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 1.31 (s, 9H).
단계 2: 메틸 2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트
Figure pct00128
DMF (4 mL) 내 2-(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)아세트산 (단계 1) (289 mg, 1.2 mmol), 메틸 3,4-디아미노벤조에이트 (200 mg, 1.2 mmol) 및 DIPEA (0.24 mL, 1.35 mmol)의 교반시킨 용액에 HATU (458 mg, 1.2 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 sat. NaHCO3 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL)로 희석했다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고 (2 x 10 mL), Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 아세트산 (4mL) 내에 용해시키고 80℃에서 1 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 sat. NaHCO3 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL) 사이에서 분배했다. 유기 층을 분리하고, 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 0-100% 헵탄 내 EtOAc의 구배로 용리시키면서 실리카 상 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물을 점성 갈색 오일로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.20 min; MS m/z 371.1 = [M+H]+ (87% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 - 12.56 (m, 1H), 8.16 - 8.02 (m, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
단계 3: 2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산
Figure pct00129
THF (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 내 메틸 2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트 (단계 2) (87%, 282 mg, 0.66 mmol)의 용액을 1M LiOH (1.0 mL, 2.0 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 1.5 h 동안 실온에서 교반했다. 부가적 1M LiOH (1.0 mL, 2.0 mmol)를 부가하고 반응을 밤새 교반시켰다. 고체 LiOH (16 mg, 0.66 mmol)를 부가하고 교반을 1 h 동안 계속했다. 추가로 고체 LiOH (32 mg, 1.32 mmol)를 부가하고 부가적 3 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (5 mL) 및 H2O (5 mL) 내 희석했다. pH를 2M KHSO4를 사용하여 4로 조정했다. 층을 분리하고 수성 부분을 EtOAc (5 mL)로 추출했다. 유기 추출물을 조합시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시키고 EtOAc/헵탄와 공비시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.06 min; MS m/z 357.3 = [M+H]+ (93% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 - 12.25 (m, 2H), 8.17 - 7.96 (m, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 1H), 7.61 - 7.44 (m, 1H), 7.05 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
단계 4: 2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]-N-[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
Figure pct00130
DMF (1 mL) 내 HATU (73 mg, 0.19 mmol), 2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 (85%, 80 mg, 0.19 mmol) 및 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판아민 히드로클로라이드 (34 mg, 0.21 mmol)의 교반시킨 용액에 DIPEA (70 μL, 0.4 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반했다. 부가적 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판아민 히드로클로라이드 (34 mg, 0.21 mmol) 및 DIPEA (70 μL, 0.4 mmol)을 부가하고 혼합물을 밤새 방치했다. 얻어진 혼합물을 sat. NaHCO3 (4 mL) 및 EtOAc (4 mL)로 희석했다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고 (2 x 4 mL), Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 0-100% 헵탄 내 EtOAc의 구배로 용리시키면서 실리카 상 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 D): Rt 0.97 min; MS m/z 464.2 = [M+H]+ (86% @ 215 nm)
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.15 - 7.91 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.64 - 7.45 (m, 1H), 7.01 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.40 - 1.36 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.26 - 1.18 (m, 2H).
단계: 5: 2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-히드록시-페닐)메틸]-N-[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
Figure pct00131
1M DCM 내 BBr3 (441 μL, 0.44 mmol)를 한방울씩 DCM (790 μL) 내 2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]-N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (단계 4) (70%, 79 mg, 0.12 mmol)의 교반시킨 용액에 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시켰다 (20℃에서). 잔사를 sat. aq. NaHCO3 (2 mL)로 처리하고 EtOAc (2 x 2 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고 (2 mL), Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (산성 pH, 표준 용리 방법)에 의해 정제했다. 생성물 분획을 조합시키고, pH를 NaHCO3를 사용하여 7-8로 조정하고 EtOAc로 추출했다 (x2). 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 회백색 분말로서 얻었다.
LC-MS (방법 A): Rt 2.74 min; MS m/z 450.3 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.04 (br. s, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 1H), 6.94 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 1.40 - 1.37 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.24 - 1.20 (m, 2H).
실시예 21.1
2-[(4- tert -부틸-2-플루오로-5-히드록시-페닐)메틸]-N-[[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
Figure pct00132
단계 1: 2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]-N-[[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
Figure pct00133
실시예 21 단계 4와 유사하게 2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 (실시예 21 단계 3) 및 [1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조했다.
LC-MS (방법 D): Rt 1.00 min; MS m/z 478.2 = [M+H]+ (99% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 - 12.29 (m, 1H), 8.58 - 8.43 (m, 1H), 8.10 - 7.78 (m, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.50 (br. s, 1H), 7.04 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.61 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H), 0.97 - 0.92 (m, 2H), 0.92 - 0.87 (m, 2H).
단계 2: 2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-히드록시-페닐)메틸]-N-[[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
실시예 21 단계 5와 유사하게 2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]-N-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (단계 1) 및 BBr3로부터 표제 화합물을 제조했다.
LC-MS (방법 A): Rt 2.82 min; MS m/z 464.3 = [M+H]+ (89% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.03 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.03 - 0.95 (m, 4H)
실시예 21.2
2-[(4- tert -부틸-2-플루오로-5-히드록시-페닐)메틸]-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
Figure pct00134
단계 1: 2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
Figure pct00135
실시예 21 단계 4와 유사하게 2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 (실시예 21 단계 3) 및 3,3,3-트리플루오로프로판-1-아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조했다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.13 min; MS m/z 452.7 = [M+H]+ (89% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 - 12.37 (m, 1H), 8.65 - 8.53 (m, 1H), 8.12 - 7.86 (m, 1H), 7.71 - 7.42 (m, 2H), 7.04 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
단계 2: 2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-히드록시-페닐)메틸]-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
실시예 21 단계 5와 유사하게 2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (단계 1) 및 BBr3로부터 표제 화합물을 제조했다.
LC-MS (방법 A): Rt 2.61 min; MS m/z 438.5 = [M+H]+ (97% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.02 (br. s, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (br. s, 1H), 6.94 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.54 (qt, J = 11.0, 7.1 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H).
실시예 21.3
2-[(4- tert -부틸-2-플루오로-5-히드록시-페닐)메틸]-N-[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]-1,3-벤족사졸-5-카복스아미드
Figure pct00136
단계 1: 메틸 2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]-1,3-벤족사졸-5-카복실레이트
Figure pct00137
실시예 21 단계 2와 유사하게 2-(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)아세트산 (실시예 21 단계 1) 및 메틸 3-아미노-4-히드록시-벤조에이트로부터 표제 화합물을 제조했다.
LC-MS (방법 D): Rt 1.21 min; MS m/z 372.3 = [M+H]+ (98% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 - 8.21 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.6, 0.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
단계 2: 2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]-1,3-벤족사졸-5-카복실산
Figure pct00138
실시예 21 단계 3와 유사하게 메틸 2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]-1,3-벤족사졸-5-카복실레이트 (단계 1) 및 2M 리튬 히드록시드로부터 표제 화합물을 제조했다.
LC-MS (방법 D): Rt 1.07 min; MS m/z 358.2 = [M+H]+ (86% @ 215 nm)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (br. s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
단계 3: 2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]-N-[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]-1,3-벤족사졸-5-카복스아미드
Figure pct00139
실시예 21 단계 4와 유사하게 2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]-1,3-벤족사졸-5-카복실산 (단계 2) 및 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판아민;히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조했다.
LC-MS (방법 D): Rt 1.13 min; MS m/z 465.3 = [M+H]+ (79% @ 215 nm)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.34 - 1.30 (m, 11H), 1.20 - 1.16 (m, 2H).
단계 4: 2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-히드록시-페닐)메틸]-N-[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]-1,3-벤족사졸-5-카복스아미드
실시예 21 단계 5와 유사하게 2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]-N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,3-벤족사졸-5-카복스아미드 (단계 3) 및 1M BBr3로부터 표제 화합물을 제조했다.
LC-MS (방법 A): Rt 3.87 min; MS m/z 451.2 = [M+H]+ (96% @ 215 nm)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 1.35 - 1.30 (m, 11H), 1.21 - 1.15 (m, 2H).
실시예 21.4
2-[(4- tert -부틸-2-플루오로-5-히드록시-페닐)메틸]-N-[[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]메틸]-1,3-벤족사졸-5-카복스아미드
Figure pct00140
단계 1: 2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]-N-[[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]메틸]-1,3-벤족사졸-5-카복스아미드
Figure pct00141
실시예 21 단계 4와 유사하게 2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]-1,3-벤족사졸-5-카복실산 (실시예 21.3 단계 2) 및 [1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메탄아민;히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조했다.
LC-MS (방법 D): Rt 1.15 min; MS m/z 479.3 = [M+H]+ (48% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.61 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H), 0.97 - 0.89 (m, 4H).
단계 2: 2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-히드록시-페닐)메틸]-N-[[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]메틸]-1,3-벤족사졸-5-카복스아미드
실시예 21 단계 5와 유사하게 2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시페닐)메틸]-N-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸}-1,3-벤족사졸-5-카복스아미드 (단계 1) 및 1M BBr3로부터 표제 화합물을 제조했다.
LC-MS (방법 A): Rt 4.03 min; MS m/z 465.2 = [M+H]+ (95% @ 215 nm)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 8.67 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.62 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H), 0.98 - 0.89 (m, 4H).
실시예 22
2-[2-플루오로-5-히드록시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]-N-[2-[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드
Figure pct00142
단계 1: 5-니트로-2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸
Figure pct00143
DMF (8 mL) 내 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카복실산 (403 mg, 2.61 mmol), 4-니트로벤젠-1,2-디아민 (400 mg, 2.61 mmol) 및 DIPEA (0.52 mL, 2.98 mmol)의 교반시킨 용액에 HATU (993 mg, 2.61 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 sat. NaHCO3 (15 mL) 및 EtOAc (15 mL) 사이에서 분배했다. 상을 분리하고 유기 층을 염수로 세척하고 (2 x 10 mL), Na2SO4 상에서 건조시키고 이후 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔사를 아세트산 (8 mL) 내에 용해시키고 80℃에서 2 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 sat. NaHCO3 (25 mL) 및 EtOAc (25 mL) 사이에서 분배했다. 유기 층을 분리하고, 물 (2 x 15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 0-100% 헵탄 내 EtOAc의 구배로 용리시키면서 실리카 상 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.06 min; MS m/z 272.0 = [M+H]+ (99% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.27 (br. s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.60 (s, 4H).
단계 2: 2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure pct00144
EtOH (5.8 mL) 내 5-니트로-2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸 (단계 1) (99%, 582 mg, 2.12 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 226 mg, 0.21 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 수소의 분위기 하에서 배치하고 밤새 교반했다. 얻어진 혼합물을 Celite®을 통해 여과시키고 EtOH (10 mL)를 통해 세척했다. 여액을 진공에서 농축시키고 DCM와 공비시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 - 11.84 (m, 1H), 7.26 - 7.06 (m, 1H), 6.73 - 6.45 (m, 2H), 4.99 - 4.62 (m, 2H), 1.44 - 1.37 (m, 4H).
단계 3: 2-[5-벤질옥시-2-플루오로-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]-N-[2-[1-(트리플루오로 메틸)시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드
Figure pct00145
DMF (2 mL) 내 2-[5-벤질옥시-2-플루오로-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]아세트산 (중간체 A) (80%, 72 mg, 0.18 mmol), 2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (단계 2) (90%, 65 mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA (0.05 mL, 0.27 mmol)의 교반시킨 용액에 HATU (92 mg, 0.24 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시키고 미정제 물질을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 분취용 HPLC (산성 pH, 초기 용리 방법)에 의한 정제로 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 D): Rt 0.88 min; MS m/z 542.2 = [M+H]+ (91% @ 215 nm)
단계 4: 2-[2-플루오로-5-히드록시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]-N-[2-[1-(트리플루오로 메틸)시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드
EtOH (5 mL) 내 2-[5-벤질옥시-2-플루오로-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]-N-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (단계 3) (90%, 44 mg, 0.07 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 7.78 mg, 0.01 mmol)를 부가했다. 반응을 수소 분위기 하에서 배치하고 16 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 Celite®을 통해 여과시키고 여액을 진공에서 농축시켰다. 분취용 HPLC (산성 pH, 표준 용리 방법)에 의한 미정제 잔사의 정제로 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 A): Rt 2.16 min; MS m/z 452.2 = [M+H]+ (95% @ 215 nm)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, VT at 354.7K) δ 12.23 (br. s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.44 (br. s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.29 (br. s, 1H), 7.05 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.55 (br. s, 1H), 3.61 (s, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.52 - 1.47 (m, 4H).
실시예 23
2-(4- tert -부틸-2-플루오로-5-히드록시-페닐)-N-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드
Figure pct00146
단계 1: 2-(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-N-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드
Figure pct00147
DMF (2 mL) 내 2-(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)아세트산 (실시예 21 단계 1) (90 mg, 0.37 mmol), 2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (실시예 22 단계 2) (90%, 100 mg, 0.37 mmol) 및 DIPEA (73 μL, 0.42 mmol)의 교반시킨 용액에 HATU (142 mg, 0.37 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 1.5 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 sat. NaHCO3 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL)로 희석했다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고 (2 x 10 mL), Na2SO4 상에서 건조시키고 이후 진공에서 농축시켰다. 0-100% 헵탄 내 EtOAc의 구배로 용리시키면서 실리카 상 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.25 min; MS m/z 464.2 = [M+H]+ (97% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (br. s, 1H), 10.17 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.16 (m, 1H), 7.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 1.48 (s, 4H), 1.32 (s, 9H).
단계 2: 2-(4-tert-부틸-2-플루오로-5-히드록시-페닐)-N-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드
1M BBr3 (467 μL, 0.47 mmol)를 DCM (1.5 mL) 내 2-(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-N-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (단계 1) (86%, 168 mg, 0.31 mmol)의 냉각 (0℃) 교반 용액에 한방울씩 부가했다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반했고, 이후 실온까지 데워지도록 방치하고 2 h 동안 교반했다. 부가적 BBr3 (467 μL, 0.47 mmol)를 부가하고 혼합물을 3 일 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시키고 미정제 물질을 H2O (+0.1% 포름산) 내 10-100% MeCN (+0.1% 포름산)의 구배로 용리시키면서 C18 역상 크로마토그래피에 의해 정제했다. 생성물 분획을 조합시키고, pH를 NaHCO3를 사용하여 7로 조정하고 혼합물을 EtOAc (x2)로 추출했다. 유기 추출물을 조합시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 A): Rt 3.02 min; MS m/z 450.3 = [M+H]+ (97% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.53 - 12.40 (m, 1H), 10.23 - 10.09 (m, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.10 - 7.86 (m, 1H), 7.52 - 7.18 (m, 2H), 6.89 - 6.73 (m, 2H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 1.48 (s, 4H), 1.32 (s, 9H).
실시예 24
2-벤질-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
Figure pct00148
DMF (2 mL) 내 상업적으로 입수가능한 2-벤질-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 (50 mg, 0.2 mmol)의 용액에 HATU (83 mg, 0.22 mmol), 이후 DIPEA (69 μL, 0.4 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 질소하에서 10 분 동안 교반했고, (3,3,3-트리플루오로프로판-1-아민 (25 mg, 0.22 mmol)로 처리하고 이후 실온에서 16 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 EtOAc (10 mL) 및 물 (10 mL) 사이에서 분배했다. 유기 층을 분리하고, 염수 (10 mL)로 세척하고 진공에서 농축시켰다. 분취용 HPLC (염기성 pH, 초기 용리 방법)에 의한 정제로 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 A): Rt 1.70 min; MS m/z 348.1 = [M+H]+ (99% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (br. s, 1H), 8.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 4H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.50 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 2H).
실시예 24.1
2-벤질-N-(시클로펜틸메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
Figure pct00149
실시예 24와 유사하게 상업적으로 입수가능한 2-벤질-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 및 시클로펜틸메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조했다
LC-MS (방법 A): Rt 2.02 min; MS m/z 334.2 = [M+H]+ (99% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (br. s, 1H), 8.37 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.22 - 3.17 (m, 2H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.44 (m, 4H), 1.30 - 1.22 (m, 2H).
실시예 24.2
2-벤질-N-(시클로헵틸메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
Figure pct00150
실시예 24와 유사하게 상업적으로 입수가능한 2-벤질-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 및 시클로헵틸메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조했다
LC-MS (방법 A): Rt 2.43 min; MS m/z 362.2 = [M+H]+ (96% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (br. s, 1H), 8.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (br. s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 4H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.10 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 3H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.58 - 1.33 (m, 6H), 1.22 - 1.12 (m, 2H).
실시예 25
N-(시클로헵틸메틸)-2-[(2-플루오로-6-히드록시-페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
Figure pct00151
단계 1: 메틸 2-[(2-플루오로-6-메톡시-페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트
Figure pct00152
DMF (6 mL) 내 2-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)아세트산 (250 mg, 1.36 mmol), 메틸 3,4-디아미노벤조에이트 (226 mg, 1.36 mmol) 및 DIPEA (0.31 mL, 1.76 mmol)의 교반시킨 용액에 HATU (517 mg, 1.36 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 EtOAc (50 mL) 및 물 (50 mL) 사이에서 분배했다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 아세트산 (25 mL) 내에 용해시키고 70℃에서 16 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 EtOAc (50 mL) 및 물 (50 mL) 사이에서 분배했다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 5-75% 헵탄 내 EtOAc로 용리시키면서 실리카 상 크로마토그래피에 의한 미정제 물질의 정제로 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 0.92 min; MS m/z 315.4 = [M+H]+ (94% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (br. s, 1H), 8.06 (br. s, 1H), 7.76 (br. s, 1H), 7.52 (br. s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
단계 2: 2-[(2-플루오로-6-메톡시-페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산
Figure pct00153
2M 수성 LiOH 용액 (3.2 mL, 6.4 mmol)를 THF (5 mL) 내 메틸 2-[(2-플루오로-6-메톡시-페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트 (단계 1) (312 mg, 0.99 mmol)의 용액에 부가하고 혼합물을 60℃에서 4 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 부분적으로 진공에서 농축시켜 휘발물 용매를 제거하고 남은 수성 층을 2M 수성 HCl로 pH 4로 산성화시켰다. 수성 부분을 3:1 클로로포름:IPA (3 x 30 mL)로 추출하고 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 옅은 오렌지색 분말로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 0.85 min; MS m/z 301.0 = [M+H]+ (94% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
단계 3: N-(시클로헵틸메틸)-2-[(2-플루오로-6-메톡시-페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
Figure pct00154
DMF (1 mL) 내 2-[(2-플루오로-6-메톡시-페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 (단계 2) (88%, 144 mg, 0.42 mmol), DIPEA (0.15 mL, 0.85 mmol) 및 HATU (177 mg, 0.46 mmol)의 교반시킨 용액에 시클로헵틸메탄아민 (59 mg, 0.46 mmol)를 부가하고 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 EtOAc (15 mL) 및 물 (10 mL) 사이에서 분배했다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 분취용 HPLC (염기성 pH, 표준 용리 방법)에 의한 정제로 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
LC-MS (방법 A): Rt 2.50 min; MS m/z 410.3 = [M+H]+ (85% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 - 12.20 (m, 1H), 8.40 - 8.26 (m, 1H), 8.05 - 7.85 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 24.2, 7.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 32.0, 8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 6.93 - 6.79 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 3H), 1.66 - 1.43 (m, 6H), 1.41 - 1.31 (m, 2H), 1.22 - 1.09 (m, 2H).
단계 4: N-(시클로헵틸메틸)-2-[(2-플루오로-6-히드록시-페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
DCM (0.5 mL) 내 N-(시클로헵틸메틸)-2-[(2-플루오로-6-메톡시-페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (단계 3) (85%, 124 mg, 0.26 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 1M DCM 내 BBr3 (0.77 mL, 0.77 mmol)를 부가하고 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 MeOH (~5 mL)로 희석하고 진공에서 농축시켰다. 분취용 HPLC (염기성 pH, 초기 용리 방법)에 의한 정제로 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
LC-MS (방법 A): Rt 2.32 min; MS m/z 396.2 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 - 8.30 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.66 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.10 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 3H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.58 - 1.42 (m, 4H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.21 - 1.11 (m, 2H).
다음 표의 실시예의 화합물 (표 1)을 2-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)아세트산 (단계 1)을 적절한 상업적으로 입수가능한 페닐 아세트산으로 대체하여 실시예 25 단계 1-4와 유사하게 제조했다.
표 1
Figure pct00155
Figure pct00156
실시예 25.5
N-(시클로헵틸메틸)-2-[(3-히드록시페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
Figure pct00157
단계 1; 메틸 2-[(3-벤질옥시페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트
Figure pct00158
DMF (50mL) 내 2-(3-벤질옥시페닐)아세트산 (2.01 g, 8.3 mmol), HATU (3.16 g, 8.3 mmol) 및 DIPEA (3.19 mL, 18.27 mmol)의 용액을 실온에서 45분 동안 교반하고 이후 메틸 3,4-디아미노벤조에이트 (1.38 g, 8.3 mmol)를 부가했다. 실온에서 18 h 동안 교반 후, 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 sat. NaHCO3 (100mL) 및 EtOAc (125 mL) 사이에서 분배했다. 유기 층을 분리하고, 물 (2 x 75 mL) 및 염수 (2 x 75mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 이후 진공에서 농축시켰다. 얻어진 물질을 MeOH (40 mL)로 트리터레이션하고 회백색 고체를 여과시키고 진공 오븐 내에서 40˚C에서 3 h 동안 건조시켰다. 고체를 이후 AcOH (25 mL) 내에서 현탁시키고 70˚C에서 6 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 sat. NaHCO3 (100mL) 및 EtOAc (125 mL)로 희석했다. 유기 층을 분리하고, 물 (2 x 75 mL), 염수 (2 x 75 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 회백색 분말로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.05 min; MS m/z 373.0 = [M+H]+ (98% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 - 7.99 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.97 - 6.83 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
단계 2: 메틸 2-[(3-히드록시페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트
Figure pct00159
EtOH (20 mL) 내 메틸 2-[(3-벤질옥시페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트 (단계 1) (95%, 700 mg, 1.79 mmol)의 현탁액에 Pd/C (10%, 150 mg, 0.14 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 배치하고 실온에서 6 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 Celite ®을 통해 여과시키고 EtOH (45 mL)를 통해 세척했다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 옅은 오렌지색/갈색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 0.83 min; MS m/z 283.1 = [M+H]+ (98% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.72 - 6.69 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
단계 3: 2-[(3-히드록시페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산
Figure pct00160
2M aq. LiOH 용액 (2.53 mL, 5.06 mmol)를 THF (8 mL) 내 메틸 2-[(3-히드록시페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트 (단계 2) (95%, 501 mg, 1.69 mmol)의 용액에 부가하고 반응 혼합물을 50℃에서 4 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 부분적으로 농축시키고 (THF를 제거) 남은 수성 층을 pH 4로 산성화시키고 3:1 클로로포름:IPA (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 옅은 오렌지색 분말로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 0.73 min; MS m/z 269.1 = [M+H]+ (95% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.48 - 11.55 (m, 2H), 9.37 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.73 - 6.70 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H).
단계 4: N-(시클로헵틸메틸)-2-[(3-히드록시페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
실시예 25 단계 3와 유사하게 2-[(3-히드록시페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 (단계 3) 및 시클로헵틸메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조했다.
LC-MS (방법 A): Rt 2.18 min; MS m/z 378.3 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.53 - 8.42 (m, 1H), 8.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.78 - 6.74 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 3H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 2H), 1.61 - 1.44 (m, 4H), 1.35 - 1.25 (m, 2H ).
실시예 26
2-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-N-[2-(2,2-디메틸프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드
Figure pct00161
단계 1: N-(4-아미노-3-니트로-페닐)-2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)아세트아미드
Figure pct00162
DMF (65 mL) 내 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)아세트산 (2.88 g, 14.37 mmol)의 용액에 DIPEA (2.74 mL, 15.67 mmol) 및 HATU (5.96 g, 15.67 mmol), 이후 2-니트로벤젠-1,4-디아민 (2 g, 13.06 mmol)를 부가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 EtOAc 내에 용해시키고 물 (30 mL)로 세척했다. 침전물이 형성되었고 이를 2상 혼합물로부터 여과시키고 층을 분리했다. 유기 부분을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 10-70% 헵탄 내 EtOAc로 용리시키면서 실리카 상 크로마토그래피에 의한 미정제 물질의 정제로 표제 화합물을 황색 분말로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.10 min; MS m/z 336.0/338.0 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (br. s, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.65 (s, 2H).
단계 2: 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-N-(3,4-디아미노페닐)아세트아미드
Figure pct00163
MeOH (4.5 mL)/아세트산 (1.5 mL) 내 N-(4-아미노-3-니트로-페닐)-2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)아세트아미드 (단계 1) (100%, 200 mg, 0.6 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 아연 (195 mg, 2.98 mmol)를 부가하고 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고, 45 분 동안 교반 했다. 얻어진 혼합물을 Celite®을 통해 여과시키고, MeOH로 헹궜다. 여액을 진공에서 농축시키고 미정제 잔사를 EtOAc 내에 용해시키고 sat. NaHCO3 용액으로 세척했다. 유기 부분을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 적색/갈색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 0.91 min; MS m/z 306.0/308.0 = [M+H]+ (98% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.33 (br. s, 1H), 7.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.62 (s, 2H).
단계 3: 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-N-[2-(2,2-디메틸프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드
Figure pct00164
DMF (2.5 mL) 내 3,3-디메틸부탄산 (66 μL, 0.52 mmol)의 용액에 TEA (0.09 mL, 0.52 mmol) 및 HATU (198 mg, 0.52 mmol), 이후 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-N-(3,4-디아미노페닐)아세트아미드 (단계 2) (98%, 140 mg, 0.43 mmol)를 부가하고 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 희석하고 1M 수성 HCl로 세척했다. 유기 부분을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔사를 아세트산 (2.5 mL) 내에 용해시키고 60℃에서 2 h 동안 가열하고 이후 80℃에서 4 h 동안 가열했다. 실온에서 3 일 동안 방치 후, 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 EtOAc 내에 용해시키고 순차적으로 sat. NaHCO3 용액 및 염수로 세척했다. 유기 부분을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔사를 실리카 상으로 흡수시키고 50-100% 헵탄 내 EtOAc로 용리시키면서 크로마토그래피 이후 분취용 HPLC (산성 pH, 표준 용리 방법)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.04 min; MS m/z 386.1/388.1 = [M+H]+ (98% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 3.84 - 3.80 (m, 3H), 3.63-3.60 (m, 2H), 2.67 - 2.63 (m, 2H), 0.96 - 0.93 (m, 9H).
단계 4: 2-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-N-[2-(2,2-디메틸프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드
DCM (1 mL) 내 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-N-[2-(2,2-디메틸프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (단계 3) (98%, 14 mg, 0.04 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 1M DCM 내 BBr3 (54 μL, 0.05 mmol)를 부가하고 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 밤새 교반했다. 반응을 sat. NaHCO3 용액 (5 방울) 부가로 급냉하고 얻어진 혼합물을 질소 스트림 하에서 DCM 제거로 농축시켰다. 잔사를 EtOAc (3 mL) 내에 용해시키고 sat. NaHCO3 용액 (1 mL)으로 세척했다. 유기 층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고 질소 스트림 하에서 농축시키고 진공 오븐 내에서 건조시키고 표제 화합물을 무색 유리로서 얻었다.
LC-MS (방법 A): Rt 1.95 min; MS m/z 372.2/374.3 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.92 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 1.03 (s, 9H).
실시예 27
N-(2- tert -부틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-(5-클로로-2-히드록시-페닐)아세트아미드
Figure pct00165
단계 1: 2-tert-부틸-5-니트로-1H-벤즈이미다졸
Figure pct00166
DMF (7 mL) 내 4-니트로벤젠-1,2-디아민 (200 mg, 1.31 mmol), 2,2-디메틸프로판산 (160 mg, 1.57 mmol) 및 DIPEA (274 μL, 1.57 mmol)의 용액에 HATU (546 mg, 1.44 mmol)를 부가하고 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반했다.
다른 1 당량의 2,2-디메틸프로판산, DIPEA 및 HATU을 부가하고 교반을 밤새 계속했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 세척했다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔사를 아세트산 (7 mL) 내에 용해시키고 60℃에서 2 h 동안 및 이후 70℃에서 추가로 2 h 동안 가열했다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 3 일 동안 교반하도록 방치했다. 아세트산을 진공에서 제거하고 잔사를 EtOAc 내에 용해시키고 이후 sat. NaHCO3 용액으로 세척했다. 유기 부분을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 30-100% 헵탄 내 EtOAc로 용리시키면서 실리카 상 크로마토그래피에 의한 미정제 물질의 정제로 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 0.87 min; MS m/z 220.0 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (br. s, 1H), 8.38 (br. s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H).
단계 2: 2-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure pct00167
EtOH (4 mL) 내 2-tert-부틸-5-니트로-1H-벤즈이미다졸 (단계 1) (70 mg, 0.32 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에서 Pd/C (10%, 15 mg, 0.14 mmol)를 부가했다. 질소 분위기를 수소 분위기로 교환시키고 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 얻어진 혼합물을 Celite®을 통해 여과시키고 MeOH를 통해 세척했다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 옅은 분홍색 유리로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.28 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.69 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H).
단계 3: N-(2-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)아세트아미드
Figure pct00168
DMF (1 mL) 내 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)아세트산 (70 mg, 0.35 mmol)의 용액에 DIPEA (0.06 mL, 0.35 mmol) 및 HATU (133.08 mg, 0.35 mmol), 이후 DMF (0.5 mL) 내 2-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (단계 2) (80%, 69 mg, 0.29 mmol)의 용액을 부가하고 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척했다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 50-100% 헵탄 내 EtOAc로 용리시키면서 실리카 상 크로마토그래피에 의한 미정제 물질의 정제로 표제 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.04 min; MS m/z 372.0/374.1 = [M+H]+ (88% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.94 (br. s, 1H), 10.06 - 9.92 (m, 1H), 7.98 - 7.73 (m, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
단계 4: N-(2-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-(5-클로로-2-히드록시-페닐)아세트아미드
DCM (1 mL) 내 N-(2-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)아세트아미드 (단계 3) (88%, 103 mg, 0.25 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 1M DCM 내 BBr3 (0.39 mL, 0.39 mmol)를 부가했다. 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 밤새 교반했다. 반응을 sat. NaHCO3 용액 (5 mL)의 한방울씩 부가로 급냉했다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 희석하고 sat. NaHCO3 용액으로 세척했다. 유기 부분을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 옅은 분홍색 분말을 얻었다. 분말을 MeCN/물 (1:1,1 mL)로 트리터레이션하고 여과시켰다. 필터 케이크를 에테르로 세척하고 진공 오븐 내에서 건조시키고 표제 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
LC-MS (방법 A): Rt 1.76 min; MS m/z 358.2/360.2 = [M+H]+ (99% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.93 (br. s, 1H), 7.44 (br. s, 1H), 7.33 - 7.12 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.71-3.65 m, 2H), 1.45 (s, 9H).
실시예 28
N-(시클로헵틸메틸)-2-(1-메틸시클로부틸)-3H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
Figure pct00169
단계 1: 3,4-디아미노-N-(시클로헵틸메틸)벤즈아미드
Figure pct00170
DCM (30mL) 내 시클로헵틸메탄아민 (209 mg, 1.64 mmol), 3,4-디아미노벤조산 (250 mg, 1.64 mmol), DCC (373 mg, 1.81 mmol) 및 DMAP (221 mg, 1.81 mmol)의 용액을 실온에서 18 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시키고 미정제 물질을 10-100% 헵탄 내 EtOAc로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제했다. 얻어진 황색 고체를 EtOAc (30 mL) 및 물 (30 mL) 사이에서 분배했다. 유기 층을 물 (2 x 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 0.95 min; MS m/z 262.1 = [M+H]+ (96% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.85 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.93 (br. s, 4H), 3.01 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 5H), 1.57 - 1.44 (m, 4H), 1.41 - 1.30 (m, 2H), 1.16 - 1.06 (m, 2H).
단계 2: N-(시클로헵틸메틸)-2-(1-메틸시클로부틸)-3H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
DMF (2 mL) 내 1-메틸시클로부탄카복실산 (26 mg, 0.23 mmol), HATU (87 mg, 0.23 mmol) 및 TEA (67 μL, 0.38 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 이후 DMF (1 mL) 내 3,4-디아미노-N-(시클로헵틸메틸)벤즈아미드 (단계 1) (50 mg, 0.19 mmol)로 처리하고 혼합물을 18 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고 포화 수성 소듐 수소 카보네이트 (2 x 10 mL)로 세척했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세트산 (2 mL) 내에 용해시키고 60℃에서 3 h 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc (20 ml)로 희석하고 포화 수성 소듐 수소 카보네이트 (3 x 20 mL)로 세척했다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 0-100% 헵탄 내 EtOAc로 용리시키면서 실리카 상 크로마토그래피, 이후 0-100% EtOAc 내 MeOH에 의한 미정제 물질의 정제로 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 A): Rt 2.17 min; MS m/z 340.3 = [M+H]+ (99% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 - 12.22 (m, 1H), 8.48 - 8.25 (m, 1H), 8.20 - 7.88 (m, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 1H), 7.60 - 7.40 (m, 1H), 3.12 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 2.14 - 2.00 (m, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 3H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.58 - 1.52 (m, 2H), 1.52 - 1.45 (m, 2H), 1.45 -1.34 (m, 2H), 1.23 - 1.12 (m, 2H).
실시예 29
2-[[2-플루오로-5-히드록시-4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)페닐]메틸]-N-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
Figure pct00171
단계 1: 3,4-디아미노-N-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸]벤즈아미드
Figure pct00172
DCM (10 mL) 내 3,4-디아미노벤조산 (150 mg, 0.99 mmol), [1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메탄아민 히드로클로라이드 (173 mg, 0.99 mmol), EDCI (208 mg, 1.08 mmol) 및 DMAP (132 mg, 1.08 mmol)의 용액을 실온에서 교반했다. DIPEA (344 μL, 1.97 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 불활성 분위기 하에서 3 일 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 DCM로 희석하고 (20 mL), 물 (2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 0-100% EtOAc 내 MeOH로 용리시키면서 실리카 상 크로마토그래피에 의한 미정제 물질의 정제로 표제 화합물을 갈색 잔사로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.54 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 0.92 - 0.81 (m, 4H).
단계 2: 2-[(5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-벤조푸란-6-일)메틸]-N-[[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
Figure pct00173
실시예 25 단계 1와 유사하게 3,4-디아미노-N-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸]벤즈아미드 (단계 1) 및 2-(5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-벤조푸란-6-일)아세트산 (중간체 B)로부터 표제 화합물을 제조했다.
LC-MS (방법 D): Rt 0.80 min; MS m/z 476.2 = [M+H]+ (53% @ 215 nm)
단계 3: 2-[[2-플루오로-5-히드록시-4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)페닐]메틸]-N-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
2-[(5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-벤조푸란-6-일)메틸]-N-[[1-(트리플루오로메틸)시클로 프로필]메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (단계 2) (53%, 146 mg, 0.16 mmol)를 THF (500 μL) 내에 용해시키고 LiBH4 (THF 내 4M) (154 μL, 0.61 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 18 h 동안 교반했다. 부가적 THF (1 mL) 및 LiBH4 (THF 내 4M) (154 μL, 0.61 mmol)을 부가하고 혼합물을 추가로 2 h 동안 교반했다. 한 방울의 MeOH를 부가하고 교반을 추가로 2 시간 동안 계속했다. 얻어진 혼합물을 물 내 5-100% MeCN로 용리시키면서 C18 역상 크로마토그래피에 의해 정제했다. 생성물 분획을 조합시키고, 진공에서 농축시키고 0-100% 헵탄 내 EtOAc 이후 0-100% EtOAc 내 MeOH로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 추가로 정제했다. 생성물 분획을 조합시키고, 진공에서 농축시키고 추가로 분취용 HPLC에 의해 정제했다 (산성 pH, 표준 용리 방법). 생성물 분획을 조합시키고 진공에서 농축시켜 대부분의 유기층을 제거했다. 수성 부분을 NaHCO3 (sat aq) (7.5 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 처리하고 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 A): Rt 2.13 min; MS m/z 480.3 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.62 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.24 (s, 6H), 0.99 - 0.94 (m, 2H), 0.94 - 0.89 (m, 2H).
실시예 29.1
2-[[2-플루오로-5-히드록시-4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)페닐]메틸]-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
Figure pct00174
단계 1: 3,4-디아미노-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)벤즈아미드
Figure pct00175
3,3,3-트리플루오로프로판-1-아민 히드로클로라이드 (108 mg, 0.72 mmol) 및 3,4-디아미노벤조산 (100 mg, 0.66 mmol)을 1,4-디옥산 (2 mL) 내에서 현탁시키고 DIPEA (241 μL, 1.38 mmol), TBTU (211 mg, 0.66 mmol) 및 DCM (0.5 mL)로 처리했다. 반응 혼합물을 1 h 동안 교반하고 이후 진공에서 농축시켰다. 잔사를 0 내지 100% 헵탄 내 EtOAc의 구배 이후 0 내지 100% EtOAc 내 MeOH의 구배로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 보라색 잔사로서 얻었다.
LC-MS (방법 C): Rt 1.16 min; MS m/z 248.3 = [M+H]+ (41% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 2H).
단계 2: 2-[(5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-벤조푸란-6-일)메틸]-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
Figure pct00176
실시예 25 단계 1와 유사하게 3,4-디아미노-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)벤즈아미드 (단계 1) 및 2-(5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-벤조푸란-6-일)아세트산 (중간체 B)로부터 표제 화합물을 제조했다.
LC-MS (방법 D): Rt 0.75 min; MS m/z 450.2 = [M+H]+ (54% @ 215 nm)
단계 3: 2-[[2-플루오로-5-히드록시-4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)페닐]메틸]-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
실시예 29 단계 3와 유사하게 2-[(5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-벤조푸란-6-일)메틸]-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (단계 2) 및 4M LiBH4로부터 표제 화합물을 제조했다.
LC-MS (방법 A): Rt 1.90 min; MS m/z 454.3 = [M+H]+ (95% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 9.34 (br. s, 1H), 8.60 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.91 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.73 (br. s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.51 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.63 - 2.51 (m, 2H), 1.24 (s, 6H).
실시예 30
N-[[2-플루오로-5-히드록시-4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)페닐]메틸]-2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
Figure pct00177
단계 1: 메틸 2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트
Figure pct00178
DMF (8 mL) 내 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카복실산 (371 mg, 2.41 mmol), 메틸 3,4-디아미노벤조에이트 (400 mg, 2.41 mmol) 및 DIPEA (0.47 mL, 2.66 mmol)의 교반시킨 용액에 HATU (915 mg, 2.41 mmol)를 부가하고 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 sat. NaHCO3 (25 mL) 및 EtOAc (25 mL) 사이에서 분배했다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고 (2 x 25 mL), Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 얻어진 미정제물을 아세트산 (8 mL) 내에 용해시키고 80℃에서 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 sat. NaHCO3 (25 mL) 및 EtOAc (25 mL) 사이에서 분배했다. 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 0-100% 헵탄 내 EtOAc의 구배로 용리시키면서 실리카 상 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물을 갈색 점성 오일로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.04 min; MS m/z 285.1 = [M+H]+ (93% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (br. s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.60-1.53 (s, 4H).
단계 2: 2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산
Figure pct00179
THF (3 mL) 및 MeOH (3 mL) 내 메틸 2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트 (단계 1) (93%, 630 mg, 2.06 mmol)의 용액을 1M 리튬 히드록시드 수화물 (3.09 mL, 6.18 mmol)로 실온에서 처리하고 1.5 h 동안 교반했다. 부가적 1M 리튬 히드록시드 수화물 (3.09 mL, 6.18 mmol)를 부가하고 혼합물을 밤새 교반했다. 고체 리튬 히드록시드 수화물 (260 mg, 6.18 mmol)를 부가하고 교반을 5 h 동안 계속했다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (15 mL) 및 H2O (15 mL) 내 희석했다. pH를 2M KHSO4를 사용하여 4로 조정했고, 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc (15 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 베이지색 점성/검상 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 0.89 min; MS m/z 270.9 = [M+H]+ (98% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 - 12.83 (m, 1H), 12.72 (br. s, 1H), 8.24 - 8.00 (m, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 1H), 7.69 - 7.51 (m, 1H), 1.59 - 1.52 (m, 4H). NMR 순도 80%
단계 3: N-[(2-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]-2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
Figure pct00180
DMF (5 mL) 내 HATU (507 mg, 1.33 mmol), 2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 (단계 2) (80%, 450 mg, 1.33 mmol) 및 (2-플루오로-5-메톡시-페닐)메탄아민 (207 mg, 1.33 mmol)의 교반시킨 용액에 DIPEA (256 μL, 1.47 mmol)를 부가하고 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하고 밤새 방치했다. 얻어진 혼합물을 sat. NaHCO3 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL)로 희석했다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고 (2 x 10 mL), Na2SO4 상에서 건조시키고 이후 진공에서 농축시켰다. 0-100% 헵탄 내 EtOAc로 용리시키면서 실리카 상 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물을 점성 갈색 오일로서 얻었다.
LC-MS (방법 D): Rt 0.80 min; MS m/z 408.2 = [M+H]+ (82% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.12 (br. s, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.01 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 6.82 (dt, J = 8.9, 3.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.60 - 1.56 (m, 2H), 1.55 - 1.51 (m, 2H). NMR 순도 69%
단계 4: N-[(4-브로모-2-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]-2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
Figure pct00181
브롬 (122 μL, 2.13 mmol, 2.4 eq.)를 무수 MeCN (10 mL) 내 N-[(2-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]-2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (단계 3) (69%, 524 mg, 0.89 mmol)의 용액에 부가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 조심스럽게 10% aq. 소듐 설파이트 (10 mL)로 급냉하고 이후 sat. aq. NaHCO3 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL)로 희석했다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 추가로 EtOAc (10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 0-75% 헵탄 내 EtOAc의 구배로 용리시키면서 실리카 상 크로마토그래피 이후 0.1% 포름산 변형제를 함유하는 물 내 10-100% MeCN로 용리시키면서 C18 역상 크로마토그래피에 의한 미정제 물질의 정제로 표제 화합물을 황색 점성 오일로서 얻었다.
LC-MS (방법 D): Rt 0.89 min; MS m/z 486.1/488.1 = [M+H]+ (84% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.12 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.61 - 1.56 (m, 2H), 1.55 - 1.50 (m, 2H).
단계 5: N-[(4-브로모-2-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]-2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-카복스아미드
Figure pct00182
실시예 9 단계 3와 유사하게 N-[(4-브로모-2-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]-2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (단계 4) 및 2-(클로로메톡시)에틸-트리메틸-실란으로부터 표제 화합물을 제조했다.
LC-MS (방법 D): Rt 1.21 min; MS m/z 616.2/618.2 = [M+H]+ (86% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.29 - 8.20 (m, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.37 - 6.98 (m, 2H), 5.97 - 5.78 (m, 2H), 4.65 - 4.60 (m, 2H), 3.85 - 3.59 (m, 5H), 1.69 - 1.64 (m, 3H), 1.58 - 1.53 (m, 2H), 0.97 - 0.84 (m, 2H), 0.02 - -0.09 (m, 9H) [위치 이성질체의 2:1 혼합물, 이는 분리하지 않고 혼합물로서 다음 단계에서 사용했다]
단계 6: 메틸 2-[5-플루오로-2-메톡시-4-[[[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-카보닐]아미노]메틸]페닐]-2-메틸-프로파노에이트
Figure pct00183
중간체 B 단계 4와 유사하게 N-[(4-브로모-2-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]-2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (단계 5) 및 (1-메톡시-2-메틸-프로프-1-엔옥시)-트리메틸-실란으로부터 표제 화합물을 제조했다.
LC-MS (방법 E): Rt 1.80 min; MS m/z 638.4 = [M+H]+ (87% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.24 - 8.21 (m, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 7.02 - 6.99 (m, 1H), 5.82 - 5.77 (m, 2H), 4.66 - 4.62 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.72 - 3.69 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.69 - 1.65 (m, 2H), 1.58 - 1.54 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 0.96 - 0.92 (m, 2H), -0.02 - -0.06 (m, 9H).
단계 7: N-[(5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-벤조푸란-6-일)메틸]-2-[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
Figure pct00184
BBr3 (299 μL, 0.3 mmol)를 DCM (300 μL) 내 메틸 2-[5-플루오로-2-메톡시-4-[[[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸) 벤즈이미다졸-5-카보닐]아미노]메틸]페닐]-2-메틸-프로파노에이트 (단계 6) (87%, 73 mg, 0.1 mmol)의 냉각 (0℃ ), 교반시킨 용액에 N2 하에서 부가하고 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 밤새 교반했다. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시켰다 (30℃에서). 잔사를 급냉하고 MeCN:H2O (1:1)와 공비했다. 0.1% 포름산 변형제를 함유하는 물 내 10-100% MeCN로 용리시키면서 C18 역상 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물을 오렌지색 점성 오일로서 얻었다.
LC-MS (방법 D): Rt 0.86 min; MS m/z 462.2 = [M+H]+ (73% @ 215 nm)
단계 8: N-[[2-플루오로-5-히드록시-4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)페닐]메틸]-2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
실시예 29 단계 3와 유사하게 N-[(5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-벤조푸란-6-일)메틸]-2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (단계 7)로부터 표제 화합물을 제조했다.
LC-MS (방법 A): Rt 2.50 min; MS m/z 466.1 = [M+H]+ (96% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.15 (br. s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.69 - 4.53 (m, 3H), 3.80 (s, 2H), 1.62 - 1.57 (m, 2H), 1.57 - 1.52 (m, 2H), 1.35 (s, 6H).
실시예 31
2-[[2-플루오로-5-히드록시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]메틸]-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
Figure pct00185
단계 1: 메틸 2-[[5-벤질옥시-2-플루오로-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트
Figure pct00186
실시예 22 단계 1와 유사하게 2-[5-벤질옥시-2-플루오로-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]아세트산 (중간체 A) 및 메틸 3,4-디아미노벤조에이트로부터 표제 화합물을 제조했다.
LC-MS (방법 C): Rt 1.63 min; MS m/z 449.3 = [M+H]+ (86% @ 215 nm)
단계 2: 2-[[5-벤질옥시-2-플루오로-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산
Figure pct00187
THF (1.2 mL) 내 메틸 2-[[5-벤질옥시-2-플루오로-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트 (단계 1) (86%, 415 mg, 0.79 mmol)의 용액에 2M LiOH (1.2 mL, 2.4 mmol)를 부가하고 얻어진 혼합물을 강하게 실온에서 6 h 동안 교반했다. 부가적 2M LiOH (0.6 mL, 1.2 mmol)를 부가하고 혼합물을 50℃로 1 h 동안 가열하고 이후 실온에서 3 일 동안 방치했다. 휘발성 용매를 진공에서 제거하고 (30℃에서) 얻어진 수성 혼합물의 pH를 sat. aq. NH4Cl 및 1M HCl의 한방울씩 부가로 4로 조정했다. 혼합물을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하고 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시키고 표제 화합물을 갈색 점성 오일로서 얻었다.
LC-MS (방법 C): Rt 1.12 min; MS m/z 435.3 = [M+H]+ (97% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.31 - 8.29 (m, 1H), 8.09 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.66 (m, 1H), 7.41 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 3H), 7.02 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 1.57 (s, 6H).
단계 3: 2-[[5-벤질옥시-2-플루오로-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]메틸]-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
Figure pct00188
DMF (1.5 mL) 내 HATU (91 mg, 0.24 mmol), 2-[[5-벤질옥시-2-플루오로-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 (단계 2) (83%, 114 mg, 0.22 mmol) 및 3,3,3-트리플루오로프로판-1-아민 히드로클로라이드 (72 mg, 0.48 mmol)의 교반시킨 용액에 DIPEA (133 μL, 0.76 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 sat. NaHCO3 (4 mL) 및 EtOAc (4 mL)로 희석했다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고 (2 x 4 mL), Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 0-100% 헵탄 내 EtOAc로 용리시키면서 NH-실리카 상 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물을 황색 점성 오일로서 얻었다.
LC-MS (방법 C): Rt 1.60 min; MS m/z 530.5 = [M+H]+ (98% @ 215 nm)
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.03 (br. s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 3H), 7.28 - 7.20 (m, 3H), 6.94 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.66 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.55 (qt, J = 11.0, 7.0 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H).
NMR로 25% w/w EtOAc 함유.
단계 4: 2-[[2-플루오로-5-히드록시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]메틸]-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
EtOH (2 mL) 내 2-[[5-벤질옥시-2-플루오로-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]메틸]-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (단계 3) (73%, 107 mg, 0.15 mmol)의 용액에 10% Pd/C [H2O 내 50% ] (5%, 31 mg, 0.015 mmol)를 부가했다. 반응을 H2 분위기 하에서 배치하고 2 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 Celite®의 패드를 통해 여과시키고, EtOH (10 mL)로 헹궜다. 여액을 진공에서 농축시키고 H2O (0.2% 암모늄 히드록시드) 내 10- 100% MeCN (0.2% 암모늄 히드록시드)로 용리시키면서 C18-실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제했다. 생성물 분획을 조합시키고, pH를 1M HCl를 사용하여 7로 조정하고 이후 EtOAc (x 2)로 추출했다. 유기 층을 조합시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 A): Rt 1.78 min; MS m/z 440.2 = [M+H]+ (98% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.03 (br. s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 1H), 7.03 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.64 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 1.56 (s, 6H).
실시예 31.1
2-[[2-플루오로-5-히드록시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]메틸]-N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
Figure pct00189
단계 1: 2-[[5-벤질옥시-2-플루오로-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]메틸]-N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
Figure pct00190
실시예 31 단계 3와 유사하게 2-[[5-벤질옥시-2-플루오로-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 (실시예 31 단계 2) 및 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조했다.
LC-MS (방법 C): Rt 1.61 min; MS m/z 542.4 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.04 (br. s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.29 - 7.19 (m, 3H), 6.95 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.41 - 1.36 (m, 2H), 1.27 - 1.20 (m, 2H).
단계 2: 2-[[2-플루오로-5-히드록시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]메틸]-N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
실시예 31 단계 4와 유사하게 2-[[5-벤질옥시-2-플루오로-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]메틸]-N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (단계 1)로부터 표제 화합물을 제조했다.
LC-MS (방법 A): Rt 1.86 min; MS m/z 452.2 = [M+H]+ (98% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.04 (br. s, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 1H), 7.03 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.40 - 1.36 (m, 2H), 1.24 - 1.20 (m, 2H).
실시예 32
2-[[5-플루오로-2-히드록시-3-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)페닐]메틸]-N-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
Figure pct00191
단계 1: 메틸 2-[5-플루오로-2-메톡시-3-[[5-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필] 메틸카바모일]-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸]페닐]-2-메틸-프로파노에이트
Figure pct00192
DMF (5 mL) 내 2-[5-플루오로-2-메톡시-3-(2-메톡시-1,1-디메틸-2-옥소-에틸)페닐]아세트산 (중간체 C) (88%, 156 mg, 0.48 mmol)의 용액에 HATU (230 mg, 0.6 mmol), 이후 DIPEA (0.21 mL, 1.21 mmol)를 부가했다. 5 min 동안 교반 후, [2-아미노-4-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸카바모일]페닐]암모늄 포르메이트 (의 포르메이트 염 실시예 29 단계 1) (88%, 175 mg, 0.48 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 불활성 분위기 하에서, 실온에서 4 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고 물 (2 x 25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 아세트산 (5 mL) 내에 용해시키고 80˚C에서 2 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 EtOAc (25 mL) 및 NaHCO3 (25 mL) 사이에서 분배했다. 층을 분리하고 수성 부분을 EtOAc (25 mL)로 재추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. H2O (+0.1% 포름산) 내 10-100% MeCN (+0.1% 포름산)의 구배로 용리시키면서 C18 역상 크로마토그래피에 의한 미정제 물질의 정제로 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다
LC-MS (방법 B): Rt 1.09 min; MS m/z 522.3 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.57 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 (br. s, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.8, 3.1 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 5H), 3.57 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.05 - 0.89 (m, 4H). NH 프로톤을 부분적으로 교환시켰다.
단계 2: 2-[(5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-벤조푸란-7-일)메틸]-N-[[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
Figure pct00193
DCM (2.5 mL) 내 메틸 2-[5-플루오로-2-메톡시-3-[[5-[[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]메틸카바모일]-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸]페닐]-2-메틸-프로파노에이트 (단계 1) (100%, 78 mg, 0.15 mmol)의 용액에 불활성 분위기 하에서 1M DCM 내 BBr3 (0.45 mL, 0.45 mmol)를 부가하여 검 형성을 유발했다. 검을 고체로 긁어내고, 5분 동안 초음파처리하고 교반을 실온에서 2 h 동안 계속했다. 추가 부분의 1M DCM 내 BBr3 (0.45 mL, 0.45 mmol)를 부가하고, 얻어진 고체를 긁어내고 초음파처리하고 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeCN:H2O 내에 취하고 1 h 동안 교반했다. H2O (+0.1% 포름산) 내 10-100% MeCN (+0.1% 포름산)의 구배로 용리시키면서 C18 역상 크로마토그래피에 의한 혼합물의 정제로 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
LC-MS (방법 D): Rt 0.91 min; MS m/z 476.2 = [M+H]+ (99% @ 215 nm)
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.09 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.8, 2.6 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.03 - 0.92 (m, 4H).
단계 3: 2-[[5-플루오로-2-히드록시-3-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)페닐]메틸]-N-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
실시예 29 단계 3와 유사하게 2-[(5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-벤조푸란-7-일)메틸]-N-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (단계 2) 및 4M THF 내 LiBH4로부터 표제 화합물을 제조했다.
LC-MS (방법 A): Rt 2.25 min; MS m/z 480.3 = [M+H]+ (95% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.31 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 11.1, 3.1 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 4H), 1.36 (s, 6H), 1.02 - 0.93 (m, 4H). 8.31에서 단일항을 부분적으로 D와 교환함.
실시예 33
2-[(4- tert -부틸-2-플루오로-5-히드록시-페닐)메틸]-N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필] 이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복스아미드
Figure pct00194
단계 1: 1-브로모-3-(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)프로판-2-온
Figure pct00195
2 방울의 DMF을 DCM (10 mL)내2-(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)아세트산 (실시예 21 단계 1) (300 mg, 1.25 mmol) 의 용액에 부가하고, 이후 티오닐 클로라이드 (453 μL, 6.24 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시키고, 건조 MeCN와 공비하고 잔사를 건조 MeCN (20 mL) 내에 용해시켰다. 혼합물을 0˚C로 냉각하고, 에테르 내 2M 트리메틸실릴 디아조메탄(0.94 mL, 1.87 mmol)로 한방울씩 처리하고 얻어진 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고, 2 h 동안 교반했다. 혼합물을 0˚C로 재-냉각하고, 한방울씩 아세트산 내 HBr의 용액 (33%, 1.08 mL, 6.24 mmol)으로 처리하고 1 h 동안 실온까지 데우면서 교반했다. 반응을 아세트산 (5 mL), 물 (80 mL) 및 EtOAc (80 mL)로 희석했다. 유기층을 분리하고 추가로 물 (2 x 40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척했다. 조합된 수성 층을 EtOAc로 재추출하고 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 0-100% 헵탄 내 EtOAc로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
LC-MS (방법 D): Rt 1.11분 (59% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.97 - 6.93 (m, 1H), 6.87 - 6.84 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
단계 2: 메틸 2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실레이트
Figure pct00196
DCE (10 mL) 내 1-브로모-3-(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)프로판-2-온 (단계 1) (59%, 272 mg, 0.51 mmol) 및 메틸 2-아미노피리딘-4-카복실레이트 (140 mg, 0.92 mmol)의 용액에 포타슘 아이오다이드 (92 mg, 0.55 mmol)를 부가하고 혼합물을 압력 튜브 내에서 100℃에서 4 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 실온까지 냉각하고, DCM (40 mL)로 희석하고 물 (2 x 25 mL)로 세척했다. 유기 부분을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 실리카 상 크로마토그래피에 의한 미정제 물질의 정제로 0-100% 헵탄 내 EtOAc로 용리시키면서 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다.
LCMS (방법 G): Rt 0.72 min; MS m/z 371.3 = [M+H]+ (92% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 8.07 - 8.04 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
단계 3: 2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산
Figure pct00197
THF (5 mL) 내 메틸 2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실레이트 (단계 2) (92%, 100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 2M 리튬 히드록시드 (0.37 mL, 0.75 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 40℃에서 1 h 동안 및 이후 50℃에서 4 h 동안 교반했다. 실온까지 냉각 후, 유기층을 진공에서 제거하고 얻어진 고체를 물 (10 mL) 내에 용해시켰다. 용액을 수성 2M HCl (대략1 mL)를 사용하여 pH 4-5로 산성화시키고 얻어진 침전물을 EtOAc (3 x 10 mL) 내로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고 (10 mL), Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 옅은 갈색 고체로서 얻었다.
LCMS (방법 G): Rt 0.44 분; MS m/z 357.3 = [M+H]+ (95% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (br. s, 1H), 8.52 (dd, J = 7.0, 0.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
단계 4: 2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]-N-[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복스아미드
Figure pct00198
DMF (5 mL) 내 2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 (단계 3) (87%, 100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 HATU (139 mg, 0.37 mmol), 이후 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판아민;히드로클로라이드 (59 mg, 0.37 mmol) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.61 mmol)를 부가하고 혼합물을 불활성 분위기 하에서 실온에서 2 h 동안 교반했다. 추가 부분의 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판아민;히드로클로라이드 (59 mg, 0.37 mmol) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.61 mmol)를 부가하고 혼합물을 40℃에서 2 h 동안 가열했다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석하고 물 (2 x 25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 0 내지 100% 헵탄 내 EtOAc로 용리시키면서 실리카 상 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물을 옅은 갈색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 C): Rt 1.90 min; MS m/z 464.3 = [M+H]+ (95% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 7.1, 0.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.36 - 1.32 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.20 - 1.14 (m, 2H).
단계 5: 2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-히드록시-페닐)메틸]-N-[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복스아미드
DCM (2 mL) 내 2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-메톡시-페닐)메틸]-N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복스아미드 (단계 4) (95%, 70 mg, 0.14 mmol)의 용액에 1M DCM 내 BBr3 (430 μL, 0.43 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시키고 미정제 물질을 EtOAc (15 mL) 내에 용해시켰다. 유기 혼합물을 sat. aq. NaHCO3 (10 mL), 물 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (고 pH, 초기 용리 방법) 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다.
LCMS (방법 A): Rt 2.71 분; MS m/z 450.3 = [M+H]+ (97% @ 215 nm)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 7.1, 0.8 Hz, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 1.36 - 1.28 (m, 11H), 1.20 - 1.15 (m, 2H).
중간체 화합물의 제조
중간체 A
2-[5-벤질옥시-2-플루오로-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]아세트산
Figure pct00199
단계 1: (3-브로모-4-플루오로-페닐) 아세테이트
Figure pct00200
DCM (100 mL) 내 3-브로모-4-플루오로-페놀 (5 g, 26.18 mmol) 및 TEA (6.86 mL, 39.27 mmol)의 냉각 (0℃) 용액을 아세틸 클로라이드 (2.61 mL, 36.65 mmol)로 한방울씩 처리하고 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 DCM (100 mL)로 희석하고 순차적으로 0.5M HCl (120 mL), 물 (120 mL), sat. NaHCO3 (120 mL) 및 염수 (120 mL)로 세척했다. 유기 부분을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.14 분 (85% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 2.26 (s, 3H).
단계 2: 1-(4-브로모-5-플루오로-2-히드록시-페닐)에탄온
Figure pct00201
(3-브로모-4-플루오로-페닐) 아세테이트 (단계 1) (90%, 6.3 g, 24.33 mmol) 및 알루미늄 트리클로라이드 (5.84 g, 43.8 mmol)의 혼합물을 165℃에서 3 시간 동안 교반했다. 용융물을 실온까지 냉각하도록 방치하고 얻어진 고체를 DCM (100 mL) 내에서 현탁시켰다. 2N HCl (100 mL)를 부가하고 불용성 물질을 Celite® (필터 물질)를 통해 여과에 의해 제거했다. 층을 분리하고 수성 부분을 DCM (60 mL)로 재-추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (140 mL), 염수 (140 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 0-30% 헵탄 내 EtOAc로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.17 분 (96% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H).
단계 3: 1-(2-벤질옥시-4-브로모-5-플루오로-페닐)에탄온
Figure pct00202
벤질 브로미드 (3.23 mL, 27.19 mmol)를 DMF (25 mL) 내 1-(4-브로모-5-플루오로-2-히드록시-페닐)에탄온 (단계 2) (96%, 5.5 g, 22.66 mmol) 및 K2CO3 (7.83 g, 56.65 mmol)의 교반시킨 혼합물에 부가하고 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 실온까지 냉각하도록 방치하고 EtOAc (150 mL) 및 물 (150 mL) 사이에서 분배했다. 수성 층을 추가로 EtOAc (100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (2 x 150 mL), 염수 (150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 0-60% 헵탄 내 EtOAc로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.35 분 (87% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.49 (s, 3H).
단계 4: 2-(2-벤질옥시-4-브로모-5-플루오로-페닐)프로판-2-올
Figure pct00203
THF (1 mL) 내 1-(2-벤질옥시-4-브로모-5-플루오로-페닐)에탄온 (단계 3) (90%, 100 mg, 0.28 mmol)의 교반시킨 용액에 -78℃에서 브로모(메틸)마그네슘 (Et2O 내 3M) (121 μL, 0.36 mmol)를 부가했다. 건조 빙조를 제거하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 sat. aq. NH4Cl (10 mL) 및 EtOAc (10 mL)로 희석했다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.31 분; MS m/z 320.9/322.9 [M+H-H2O]+ (95% @ 215 nm)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 - 7.27 (m, 7H), 5.23 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 1.45 (s, 6H).
단계 5: 2-[5-벤질옥시-2-플루오로-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]아세트산
톨루엔 (2 mL) 내 포타슘 3-에톡시-3-옥소-프로파노에이트 (75 mg, 0.44 mmol) 및 2-(2-벤질옥시-4-브로모-5-플루오로-페닐)프로판-2-올 (단계 4) (100 mg, 0.29 mmol)의 교반시킨 용액에 DMAP (3.6 mg, 0.03 mmol)를 부가했다. 얻어진 혼합물을 N2로 5 분 동안 탈기시켰다. 디알릴디팔라듐 디클로라이드 (2.2 mg, 0.01 mmol) 및 BINAP (11.0 mg, 0.02 mmol)을 부가하고 밀봉 반응 혼합물을 140℃에서 3.5 시간 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 THF (3 mL) 내에 용해시켰다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 여액을 MeOH (0.5 mL)로 희석하고 2M aq LiOH 용액 (0.44 mL, 0.88 mmol)로 처리했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 2M NaOH (10 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출했다. 유기 추출물을 폐기하고 수성 부분을 2M aq. HCl를 사용하여 pH 3로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하고 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.10 분; MS m/z 301.0 [M+H-H2O]+ (93% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.31 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.46 (s, 6H).
중간체 B
2-(5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-벤조푸란-6-일)아세트산
Figure pct00204
단계 1: 2-(4-브로모-2-플루오로-5-메톡시-페닐)아세트산
Figure pct00205
MeCN (1200 mL) 내 2-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)아세트산 (45 g, 244.35 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 MeCN (100 mL) 내 브롬 (12.63 mL, 219.92 mmol)의 용액을 10 분의 기간에 걸쳐 한방울씩 부가했다. 혼합물을 빙조 제거 없이 실온까지 점차적으로 데워지도록 방치했다 (~1.5 h). 제2 부분의 MeCN (50 mL) 내 브롬 (4.21 mL, 73.31 mmol)를 한방울씩 0℃에서 부가하고 교반을 실온에서 3.5 h 동안 계속했다. 제3 부분의 MeCN (50 mL) 내 브롬 (4.21 mL, 73.31 mmol)를 실온에서 부가하고 교반을 30 분 동안 계속했다. 반응을 밝은 오렌지색이 사라질 때까지 sat. aq. 소듐 설파이트 (~700 mL)로 조심스럽게 급냉했다. 무색 용액을 염수 (200 mL) 및 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 10 분 동안 강하게 교반하고 이후 실온에서 밤새 방치했다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 추가로 EtOAc (200 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 미정제물을 백색 고체로서 얻었다. 고체를 AcOH (700 mL) 내 용해시켜 재결정화시키고 물 (4 L)로 처리했다. 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하고 이후 0℃에서 3 h 동안 유지했다. 얻어진 고체를 여과시키고, 물 (200 mL)로 세척하고 40℃에서 진공 하에서 건조시키고 표제 화합물을 거품같은 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.07 min; MS m/z 523.2/525.1/527.0 = [2M-H]- (99% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (br. s, 1H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (d, J = 1.3 Hz, 2H).
단계 2: 2-(4-브로모-2-플루오로-5-히드록시-페닐)아세트산
Figure pct00206
1M DCM 내 BBr3 (112.9 mL, 112.9 mmol)를 1 h에 걸쳐 DCM (150 mL) 내 2-(4-브로모-2-플루오로-5-메톡시-페닐)아세트산 (단계 1) (99%, 10 g, 37.63 mmol)의 냉각 (0℃) 교반시킨 용액에 N2 하에서 한방울씩 부가했다. 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 이후 1 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 물 (250 mL) 및 EtOAc (250 mL) 사이에서 분배했다. 유기 층을 물 (250 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 회백색 분말로서 얻었다.
LC-MS (방법 D): Rt 0.67분 (90% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 1.2 Hz, 2H).
단계 3: 벤질 2-(5-벤질옥시-4-브로모-2-플루오로-페닐)아세테이트
Figure pct00207
DMF (90 mL) 내 2-(4-브로모-2-플루오로-5-히드록시-페닐)아세트산 (단계 2) (90%, 9.2 g, 33.25 mmol)의 용액에 K2CO3 (13.79 g, 99.75 mmol) 및 브로모메틸벤젠 (8.69 mL, 73.15 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (300 mL) 및 물 (300 mL)로 희석했다. 수성 층을 추가로 EtOAc (150 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 sat. NaHCO3 (150 mL), 염수 (2 x150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 헵탄 내 0-100% TBME로 용리시키면서 실리카 상 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 E): Rt 1.84분 (98% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 8H), 7.28 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.80 - 3.77 (m, 2H).
단계 4: 메틸 2-[2-벤질옥시-4-(2-벤질옥시-2-옥소-에틸)-5-플루오로-페닐]-2-메틸-프로파노에이트
Figure pct00208
DMF (100 mL) 내 벤질 2-(5-벤질옥시-4-브로모-2-플루오로-페닐)아세테이트 (단계 3) (98%, 12.5 g, 28.54 mmol), ZnF2 (2951 mg, 28.54 mmol) 및 Pd(t-Bu3P)2 (1.46 g, 2.85 mmol)의 용액을 N2로 10 분 동안 실온에서 버블링했다. (1-메톡시-2-메틸-프로프-1-엔옥시)-트리메틸-실란 (11.59 mL, 57.07 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 80℃로 밤새 가열했다. 얻어진 혼합물을 Celite®의 패드를 통해 여과시키고 EtOAc (3 x100 mL)로 세척했다. 여액을 염수 (500 mL)로 세척하고 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 헵탄 내 0-100% TBME의 구배로 용리시키면서 실리카 상 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 얻었다.
LC-MS (방법 A): Rt 4.51 min; MS m/z 449.2 = [M-H]- (81% @ 215 nm)
샘플을 추가로 0.1% 포름산을 함유하는 물 내 10-100% MeCN로 용리시키면서 C18 역상 크로마토그래피에 의해 정제했다, NMR 데이터는 이 샘플을 지칭한다
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 - 7.35 (m, 5H), 7.38 - 7.29 (m, 5H), 7.13 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.44 (s, 6H).
단계 5: 2-(5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-벤조푸란-6-일)아세트산
DCM (250 mL) 내 메틸 2-[2-벤질옥시-4-(2-벤질옥시-2-옥소-에틸)-5-플루오로-페닐]-2-메틸-프로파노에이트 (단계 4) (70%, 10.7 g, 16.63 mmol)의 냉각 (0℃) 용액을 1M DCM 내 BBr3 (83.13 mL, 83.13 mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 밤새 교반했다. 얻어진 혼합물을 얼음 (500 g) 내로 붓고 추가로 30 분 동안 교반했다. 얻어진 에멀젼을 소결 퍼넬을 통해 여과시키고 투명한 2상 혼합물을 얻었다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 물 내 10-100% MeCN (0.1% 포름산 변형제)로 용리시키면서 C18 역상 크로마토그래피에 의한 미정제 물질의 정제로 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 F): Rt 1.31 min; MS m/z 237.2 = [M-H]- (100% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (br. s, 1H), 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 1.44 (s, 6H).
중간체 C
2-[5-플루오로-2-메톡시-3-(2-메톡시-1,1-디메틸-2-옥소-에틸)페닐]아세트산
Figure pct00209
단계 1: 2-(3-브로모-5-플루오로-2-메톡시-페닐)아세트산
Figure pct00210
브롬 (3.74 mL, 65.16 mmol)를 아세트산 (30 mL) 내 2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)아세트산 (1.5 g, 8.15 mmol)의 교반시킨 용액에 부가하고 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 10˚C로 냉각하고 EtOAc (100 mL)로 희석했다. 포화 aq. 소듐 티오설페이트 (~50 mL)를 짙은 갈색이 황색이 될 때까지 교반하면서 부가했다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 유기 층을 분리했다. 수성 층을 3:1 클로로포름: IPA mix (3 x 50 mL)로 재추출하고 조합된 유기 추출물을 물 (2 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 얻어진 미정제 물질을 0-100% 헵탄 내 EtOAc로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 D): Rt 0.91 min; MS m/z 261.0/263.0 = [M-H]- (81% @ 215 nm)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (br. s, 1H), 7.50 (dd,J = 8.0, 3.1 Hz, 1H), 7.21 (dd,J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (s, 2H).
단계 2: tert-부틸 2-(3-브로모-5-플루오로-2-메톡시-페닐)아세테이트
Figure pct00211
tert-부탄올 (5 mL) 내 2-(3-브로모-5-플루오로-2-메톡시-페닐)아세트산 (단계 1) (260 mg, 0.99 mmol)의 용액에 Boc 무수물 (227 mg, 1.04 mmol) 및 DMAP (12 mg, 0.1 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 40˚C에서 5 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 EtOAc (25 mL) 내에서 재용해시켰다. 유기 혼합물을 물 (25 mL), sat. NaHCO3 (2 x 25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 0-100% 헵탄 내 EtOAc로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
LC-MS (방법 E): Rt 1.67min (98% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (dd, J = 8.0, 3.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 1.41 (s, 9H).
단계 3: 메틸 2-[3-(2-tert-부톡시-2-옥소-에틸)-5-플루오로-2-메톡시-페닐]-2-메틸-프로파노에이트
Figure pct00212
중간체 B 단계 4와 유사하게 tert-부틸 2-(3-브로모-5-플루오로-2-메톡시-페닐)아세테이트 (단계 2) 및 (1-메톡시-2-메틸-프로프-1-엔옥시)-트리메틸-실란으로부터 표제 화합물을 제조했다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.38 min; MS m/z 363.1 = [M+Na]+ (80% @ 215 nm)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.09 (dd, J = 10.1, 3.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 3.59 - 3.56 (m, 5H), 3.56 (s, 3H), 1.42 (s, 6H), 1.39 (s, 9H).
단계 4: 2-[5-플루오로-2-메톡시-3-(2-메톡시-1,1-디메틸-2-옥소-에틸)페닐]아세트산
DCM (10 mL) 내 메틸 2-[3-(2-tert-부톡시-2-옥소-에틸)-5-플루오로-2-메톡시-페닐]-2-메틸-프로파노에이트 (단계 3) (80%, 215 mg, 0.51 mmol)의 용액에 TFA (387 μL, 5.05 mmol)를 부가하고 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반했다. 추가 부분의 TFA (387 μL, 5.05 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 3 일 교반했다.
얻어진 혼합물을 진공에서 농축시키고 DCM와 2회 공비시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다.
LC-MS (방법 B): Rt 1.07 min; MS m/z 283.0 = [M-H]- (88% @ 215 nm)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.11 - 7.05 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.57 - 3.55 (m, 3H), 1.42 (s, 6H).
생물학적 실시예
재조합 세포에서 TMEM16A 활성을 검출하기 위한 자동화된 전체 세포 패치 클램프 분석
세포 배양 및 준비
인간 TMEM16A(TMEM16Aabc 변이체; Dr Luis Galietta, Insituto Giannina, Italy)를 안정적으로 발현하는 Fisher 쥐 갑상선(FRT) 세포를 10%(v/ v) 소 태아 혈청, 페니실린-스트렙토마이신(10,000U/mL/10000㎍/mL), G-418(750㎍/mL), L-글루타민(2mM) 및 중탄산나트륨 용액(7.5% v/v)으로 보충된 Coon 변형(Sigma)을 갖는 Hams F-12 배지 내 T-75 플라스크 내에서 배양했다. ~90% 합류에서 세포를 Detachin(BMS Biotechnology) 및 0.25%(w/v) 트립신-EDTA의 2:1(v/v) 혼합물로 분리하여 실험을 위해 수확했다. 세포를 CHO-S-SFM II(Sigma), 25mM HEPES(Sigma) 및 대두 트립신 억제제(Sigma)로 구성된 배지를 사용하여 3.5 - 4.5 x 106 세포/mL의 밀도로 희석했다.
전체 세포 패치 클램프 기록
FRT-TMEM16A 세포는 자동화된 평면 패치 클램프 시스템(Qpatch, Sophion)을 사용하여 전체 세포 패치를 고정했다. 간단히 말해서, 세포와 평면 기록 어레이 사이에 고저항(GOhm) 밀봉이 설정되면 패치 클램프 기술의 전체 세포 기록 구성을 설정하기 위해 흡입 펄스를 사용하여 패치가 파열되었다. 분석은 다음 용액을 사용했다(모든 시약 Sigma):
세포내 용액 (mM): N-메틸-D-글루카민 130, CaCl2 18.2, MgCl2 1, HEPES 10, EGTA 10, BAPTA 20, Mg-ATP 2, pH 7.25, 수크로스로 325mOsm.
세포외 용액 (mM): N-메틸-D-글루카민 130, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7.3, 수크로스로 320 mOsm.
세포내 용액은 최대 TMEM16A 매개 전류(칼슘 이온에 대한 EC20)의 ~20% 활성화를 제공하는 데 필요한 수준에서 세포내 칼슘을 완충한다. 세포를 -70mV의 유지 전위에서 전압 클램프하고 결합된 전압 단계(+70mV까지)/램프(-90mv에서 +90mV까지)를 0.05Hz에서 적용했다. 일정 기간의 전류 안정화 후 100%(v/v) DMSO에 가용화하고 후속적으로 세포외 용액으로 희석된 테스트 화합물을 누적 농도 반응 곡선을 생성하기 위해 적용했다. 각 농도의 시험 화합물을 다음 농도를 첨가하기 전에 5분 동안 배양하였다. 최종 농도로 테스트한 후 공지된 활성 양성 조절제 또는 TMEM16A 억제제, CaCCinhA01(Del La Fuente et al, 2008)의 초극대 농도를 부가하여 분석의 상한 및 하한을 정의했다.
화합물 첨가 시 전류의 증가를 측정하고 이를 기준선 TMEM16A 전류 수준의 퍼센트 증가로 표현함으로써 화합물 활성을 정량화하였다. 전류의 퍼센트 증가는 각 농도에 대해 결정되었으며 데이터는 Qpatch 소프트웨어 또는 Graphpad Prism v6.05를 사용하여 농도의 함수로 표시되어, 최대 효과(EC50)의 50%와 최대 효능(기준선 증가의 퍼센트)을 제공하는 농도를 제공했다.
결과를 계산하는 방법은 Qpatch TMEM16A 분석의 추적 예를 보여주는 그림 1에 도시된다. 도 1에서 IBL은 기준선 전류와 같고 I[#1]은 테스트 화합물 농도 1 배양 기간 동안의 피크 전류와 같다.
+70mV에서의 피크 TMEM16A 전류는 분석 기간 동안 시간의 함수로 표시되었다. 기준선 전류(IBL)는 안정화 기간 후에 측정되었다. 각 화합물 첨가에 대한 전류 증가는 배양 기간 동안의 피크 전류를 구하고 이전 기록 기간에서 이 전류를 뺀 다음 이를 기준선 전류의 퍼센트로 표현함으로써 결정되었다. 도 1의 테스트 화합물 농도 1의 경우 다음과 같다:
(I[#1] - IBL / IBL) x 100
테스트된 각 추가 농도에 대해 전류 증가는 전류를 이전 배양기간으로부터 빼고 기준 값을 정규화하여 결정되었다-도 1의 테스트 농도 2에 대해 다음과 같다:
(I[#2] - I[#1} / IBL) x 100
각 테스트 농도에 대한 값은 농도의 누적 함수로 표시되었고 예를 들어 테스트 농도 2의 경우 이는 농도 1 동안 측정된 피크 변화 플러스 농도 2 동안 측정된 피크 변화의 합이 된다.
실시예 화합물에 대해 얻어진 결과를 표 2에 나타내었으며, 이로부터 본 발명의 화합물이 TMEM16A 전류 수준을 상당히 증가시킬 수 있음을 알 수 있다.
표 2 - 시험 화합물의 3.33μM 용액에 의해 표시되는 % 강화 및 계산된 EC50 값
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
여기에 언급된 모든 문헌 및 특허 문서는 가능한 한 최대한 참조로 포함된다.
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Claims (24)

  1. 그의 모든 호변체 형태 모든 거울상체 및 동위 원소 변이체 및 염 및 용매화물을 포함하는 일반식 (I)의 화합물:
    Figure pct00216

    (I)
    여기서
    Figure pct00217
    는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    X1은 N이고, X3은 NH이고, X2 및 X4는 C이고, a, c 및 d는 단일 결합이고, b 및 e는 이중 결합이거나; 또는
    X1은 NH이고, X3은 N이고, X2 및 X4는 C이고, a, b 및 d는 단일 결합이고, c 및 e는 이중 결합이거나; 또는
    X1은 N이고, X2는 N이고, X3은 CR3 또는 C-N(R3a)(R3b)이고, X4는 C이고; b, c 및 e는 단일 결합이고, a 및 d는 이중 결합이고;
    각각의 R3, R3a 및 R3b는 독립적으로 H 또는 메틸이거나; 또는
    X1은 N이고, X3은 O이고, X2 및 X4는 C이고, a, c 및 d는 단일 결합이고, b 및 e는 이중 결합이거나;
    X1 및 X4는 N이고, X2는 C이고, X3은 CH이고; a 및 c는 이중 결합이고, b, d 및 e는 단일 결합이거나;
    X1은 O이고, X3는 N이고, X2 및 X4는 C이고, a, b 및 d는 단일 결합이고, c 및 e는 이중 결합이고;
    X5는 CH 또는 N이고;
    R1은
    i. -O-R5, 단 X2는 N이 아님;
    여기서 R5는 OH로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 카보시클릴 또는 헤테로시클릴 기임; 또는
    ii. CH(R7)-N(R8)-C(O)OR9;
    R7은 H, 페닐, 또는 OH 및 O(C1-4 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬이고;
    R8은 H, 메틸, 또는 OH 및 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-3 알킬이고;
    R9는 할로, OH 및 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이거나; 또는
    R7 및 R8은 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 N, O 및 S로부터 선택된 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고 C1-3 알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 링을 형성함; 또는
    iii. CH(R7)-N(R8)-C(O)N(R9)(R10);
    R7, R8 및 R9는 위에서 정의된 바와 같고, R10는 H 또는 메틸임; 또는
    iv. CH(R11)(R12);
    R11은 H, 메틸, CH2OR13, OR13 또는 N(R13)(R14)이고;
    각각의 R13 및 R14는 독립적으로 H 또는 메틸이고;
    R12는 다음으로부터 선택됨:
    5- 또는 6-원 카보시클릴 또는 산소-함유 헤테로시클릴 링, 여기서 상기 카보시클릴 또는 헤테로시클릴 링은 OH로 임의로 치환됨;
    6-원 아릴 또는 6-원 헤테로아릴 링, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 링은 OH; 메톡시; 클로로; 플루오로; 할로, OH 및 CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 할로, OH, CN, 및 할로, OH 및 CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기; 및 C1-4 알킬 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨; 또는
    R12가 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 링일 때, R12 상의 치환기는 R11과 결합될 수 있고, 자신들이 부착된 원자와 함께, 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 링 R12에 융합된 5- 또는 6-원 링을 형성하고, 여기서 5- 또는 6-원 링은 C1-3 알킬로 임의로 치환됨; 또는
    v. 페닐, OR15 및 N(R15)(R16)으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-6 알킬;
    각각의 R15 및 R16는 H 또는 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택됨; 또는
    vi. OH, CN, 할로, 및 할로, OH 및 CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬 링
    이고;
    Z는 -NH-C(O)- 및 -C(O)-NH-로부터 선택된 링커이고;
    Y는 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이고;
    R2는 6- 내지 10-원 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 3- 내지 10-원 카보시클릭 링 시스템이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 또는 카보시클릭 링 시스템은 플루오로; 클로로; CN; 니트로; OH; 할로, OH 및 CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 할로, OH 및 CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 O(C1-6 알킬), 및 할로 및 OH로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 NH-C(O)O-C1-6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    Y 및 R2는 함께 기 -CH2-C(R17)(R18)-CH2-N(R19)-C(O)OR20을 형성하고;
    여기서 각각의 R17, R18 및 R19는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이거나, 또는 R18 및 R19는 결합하고, 자신들이 부착된 원자와 함께 C1-3 알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 링을 형성하고;
    R20은 하나 이상의 할로 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬이거나; 또는
    Y 및 R2는 함께 할로, OH 및 CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C3-10 알킬 기를 형성하거나; 또는
    Y 및 R2는 함께 할로, OH, CN, 및 할로, OH 및 CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 8-원 카보시클릭 링을 형성하고;
    단:
    I. X1은 N이고, X3는 NH이고, X2 및 X4는 C이고, a, c 및 d는 단일 결합이고, b 및 e는 이중 결합일 때:
    A. R1은 CH(R11)(R12)이고; 여기서 R11은 H 또는 메틸이고, R12는 비치환된 또는 1 또는 2 치환기로 치환된 페닐이고, 여기서 치환기는 할로 및 메톡시로부터 선택될 때:
    i. R2는 페닐 또는 헤테로아릴이 아니고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 5-원 헤테로아릴 링으로부터 선택된 1 또는 2 치환기로 임의로 치환되고;
    ii. Y 및 R2는 결합하여 메틸로 임의로 치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬 링; 또는 CN으로 임의로 치환된 C3-10 알킬 기를 형성하지 않음;
    B. R1은 CH(R11)(R12)이고; 여기서 R12는 페닐이고, R11은 R12 상의 치환기 및 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 페닐 링 R12에 융합된 5- 또는 6-원 링을 형성하고, 여기서 5- 또는 6-원 링은 C1-3 알킬로 임의로 치환될 때:
    i. R2는 페닐 또는 헤테로아릴이 아니고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 치환기는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
    ii. Y 및 R2는 결합하여 CN으로 치환된 C3-10 알킬을 형성하지 않음;
    C. R1은 CH(R11)(R12)이고; 여기서 R11은 H이고, R12는 시클로헥실일 때:
    R2는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이 아니고, 여기서 치환기는 할로, 메틸, 메톡시; 비치환된 5- 내지 8 원 헤테로아릴로부터 선택됨;
    D. R1은 OH 및 페닐로부터 선택된 단일 치환기로 임의로 치환된 C2-6 알킬일 때:
    R2는 페닐 또는 5- 내지 10 원 헤테로아릴이 아니고, 이들 중 하나는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 치환기는 할로, 메틸, 트리플루오로메틸, O(C1-4 알킬) 또는 5-원 헤테로아릴 링으로부터 선택됨;
    E. R1은 비치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬 링일 때:
    R2는 할로, OH, 메틸, 트리플루오로메틸, O(C1-4 알킬) 또는 5-원 헤테로아릴 링으로부터 선택된 하나의 치환기로 임의로 치환된 페닐이 아님;
    II. X1은 N이고, X2는 N이고, X3는 CR3 또는 C-N(R3a)(R3b)이고, X4는 C이고; b, c 및 e는 단일 결합이고, a 및 d는 이중 결합이고; 각각의 R3, R3a 및 R3b는 독립적으로 H 또는 메틸일 때:
    A. R1은 CH(R11)(R12)이고; R11은 H이고, R12는 비치환된 또는 할로 및 메톡시로부터 선택된 1 또는 2개 치환기로 치환된 페닐일 때:
    R2는 하나의 할로 치환기로 임의로 치환된 페닐이 아님;
    B. R1은 페닐로 임의로 치환된 C2-6 알킬일 때:
    R2는 할로, 메톡시 및 5-원 헤테로아릴 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이 아님;
    III. X1은 N이고, X3는 O이고, X2 및 X4는 C이고, a, c 및 d는 단일 결합이고, b 및 e는 이중 결합일 때:
    A. R1은 CH(R11)(R12)이고; R11은 H이고, R12는 비치환된 또는 할로 및 메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐일 때:
    i. R2는 페닐 또는 헤테로아릴이 아니고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 5-원 헤테로아릴 기로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    ii. Y 및 R2는 결합하여 할로 및 OH로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C3-10 알킬 기를 형성하지 않음;
    B. R1은 CH(R11)(R12)이고; R12는 페닐이고, R12 상의 치환기는 R11 및 자신들이 부착된 원자와 결합하여 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 링 R12에 융합된 5- 또는 6-원 링을 형성하고, 여기서 5- 또는 6-원 링은 C1-3 알킬로 임의로 치환될 때:
    Y 및 R2는 결합하여 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 C3-10 알킬을 형성하지 않음;
    IV. X1은 O이고, X3은 N이고, X2 및 X4는 C이고, a, b 및 d는 단일 결합이고, c 및 e는 이중 결합이고; R1은 CH(R11)(R12)이고; R11은 H이고, R12는 비치환된 또는 할로 및 메톡시로부터 선택된 1 또는 2 치환기로 치환된 페닐일 때:
    i. R2는 페닐 또는 헤테로아릴이 아니고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 5-원 헤테로아릴 기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    ii. Y 및 R2는 결합하여 비치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬 링; 또는 할로 및 OH로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C3-10 알킬 기를 형성하지 않음.
  2. 제1항에 있어서, 일반식 (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (IE)의 화합물인 화합물:
    Figure pct00218

    (IA)
    Figure pct00219

    (IB) (IC)
    Figure pct00220

    (ID) (IE)
    여기서 R1, X5, Z, Y 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같음.
  3. 제2항에 있어서, 일반식 (IA)의 화합물인 화합물, 단:
    A. R1은 CH(R11)(R12)이고; 여기서 R11는 H 또는 메틸이고, R12는 비치환된 또는 1 또는 2 치환기로 치환된 페닐이고, 여기서 치환기는 할로 및 메톡시로부터 선택될 때:
    i. R2는 페닐 또는 헤테로아릴이 아니고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 5-원 헤테로아릴 링으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    ii. Y 및 R2는 결합하여 메틸로 임의로 치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬 링; 또는 CN으로 치환된 C3-10 알킬 기를 형성하지 않음;
    B. R1은 CH(R11)(R12)이고; 여기서 R11는 H이고, R12는 페닐이고, R12 상의 치환기는 R11 및 자신들이 부착된 원자와 결합하여 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 링 R12에 융합된 5- 또는 6-원 링을 형성하고, 여기서 5- 또는 6-원 링은 C1-3 알킬로 임의로 치환될 때:
    i. R2는 페닐 또는 헤테로아릴이 아니고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 치환기는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
    ii. Y 및 R2는 결합하여 CN으로 치환된 C3-10 알킬을 형성하지 않음;
    C. R1은 CH(R11)(R12)이고; 여기서 R11은 H이고, R12는 시클로헥실일 때:
    R2는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이 아니고, 여기서 치환기는 할로, 메틸, 메톡시; 비치환된 5- 내지 8 원 헤테로아릴로부터 선택됨;
    D. R1은 OH 및 페닐로부터 선택된 단일 치환기로 임의로 치환된 C2-6 알킬일 때:
    R2는 페닐 또는 5- 내지 10 원 헤테로아릴이 아니고, 이들 중 하나는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 치환기는 할로, 메틸, 트리플루오로메틸, O(C1-4 알킬) 또는 5-원 헤테로아릴 링으로부터 선택됨;
    E. R1은 비치환된 3- 내지 8-원 시클로알킬 링일 때:
    R2는 할로, OH, 메틸, 트리플루오로메틸, O(C1-4 알킬) 또는 5-원 헤테로아릴 링으로부터 선택된 하나의 치환기로 임의로 치환된 페닐이 아님.
  4. 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, X5는 CH인 화합물.
  5. 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 CH(R7)-N(R8)-C(O)OR9이거나, 또는 여기서
    R7은 H, 페닐, 및 메톡시로 치환된 C1-3 알킬이고;
    R8은 H, 메틸, 또는 OH 또는 OCH3으로 임의로 치환된 에틸이거나; 또는
    R7 및 R8은 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 R8에 부착된 질소 원자만을 함유하는 헤테로시클릭 링 및 R8에 부착된 질소 원자, 및 질소 및 산소 원자로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 링으로부터 선택된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 링을 형성하고; 여기서 헤테로시클릭 링은 비치환 또는 메틸 또는 에틸로 치환되고;
    R9는 하나 이상의 할로 치환기로 임의로 치환된 C2-4 알킬이고;
    R10은 H 또는 메틸이거나; 또는
    R1은 비치환된 또는 페닐 및 OR15로부터 선택된 단일 치환기로 치환된 C2-3 알킬이고, 여기서 R15는 H 또는 메틸이거나; 또는
    R1은 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 4-원 링인 화합물.
  6. 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 CH(R11)(R12)인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R11은 H이고, R12는 OH로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 카보시클릭 또는 산소-함유 헤테로시클릭 링인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, R11은 H, 메틸 또는 메톡시이고, R12는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 링이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 링은 OH, 메톡시, 클로로, 플루오로, 할로 또는 OH로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 및 C1-4 알킬 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R11은 H이고,
    R12는 OH 및 메톡시로부터 선택된 제1 치환기; 및 플루오로 및 클로로로부터 선택된 제2 치환기로 치환된 페닐이거나; 또는
    R12는 OH 및 메톡시로부터 선택된 제1 치환기; 플루오로 및 클로로로부터 선택된 제2 치환기; 및 OH 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택된 제3 치환기를 갖는 페닐이거나; 또는
    R12는 OH 및 메톡시로부터 선택된 제1 치환기; 및 다음으로부터 선택된 제2 치환기로 치환된 페닐이거나:
    할로, OH 및 CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 및
    3- 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기는 할로, OH, CN, 및 할로, OH 및 CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨; 또는
    R12는 하나 이상의 C1-4 알킬 기로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 링으로 치환된 페닐이거나; 또는
    R12는 비치환된 피리딜, 또는 CH(R11)에 부착된 원자에 인접한 링 위치에서 OH, 메톡시, 플루오로 및 클로로로부터 선택된 단일 치환기를 갖는 피리딜이거나; 또는
    R12는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 링이고, R12 상의 치환기는 R11과 결합하여 인돌린, 인단 또는 디히드로벤조푸란 링 시스템을 형성하는 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    R12는 2-위치에서 OH로 치환되고 플루오로 및 클로로로부터 선택된 제2 치환기로 치환된 페닐이거나; 또는
    R12는 OH인 제1 치환기, 플루오로 및 클로로로부터 선택된 제2 치환기 및 단일 OH 치환기를 갖는 C3-4 알킬로부터 선택된 제3 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
  11. 제1 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 CH2인 화합물.
  12. 제1 내지 11항 중 어느 한 항에 있어서, R2은
    비시클로[1.1.1]펜타닐, 비시클로[2.1.1]헥사닐, 비시클로-[2.2.1]헵타닐, 비시클로-[2.2.2]옥타닐 또는 아다만틸, 특히 비시클로-[2.2.1]헵타닐 및 아다만틸로부터 선택된 비치환된 가교된 카보시클릭 링 시스템; 및
    비치환된 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸; 및
    할로, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸; 및
    플루오로, 클로로, OH, OH 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬, O(C1-6 알킬) 및 O(C1-6 할로알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 링
    으로부터 선택되는 것인 화합물.
  13. 제1 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, Y 및 R2는 함께 다음을 형성하는 것인 화합물:
    하나 이상의 할로 치환기로 치환된 C3-4 알킬 기; 또는
    할로, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸 링; 또는
    기 -CH2-C(R17)(R18)-CH2-N(R19)-C(O)OR20, 여기서 각각의 R17, R18, R19 및 R20은 독립적으로 H 또는 메틸이거나, 또는 R18 및 R19는 자신들이 부착된 원자와 결합하여 6-원 헤테로시클릭 링을 형성하고; R20은 C1-6 알킬임.
  14. 제1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
    2-(1-아다만틸)-N-[2-(시클로헥실메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (화합물 1);
    2-(1-아다만틸)-N-[2-(테트라히드로피란-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일] 아세트아미드 (화합물 1.1);
    2-(2-아다만틸)-N-(2-벤질-1H-벤즈이미다졸-5-일) (화합물 2);
    2-(2-아다만틸)-N-[2-(2-페닐에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (화합물 2.1);
    2-(2-아다만틸)-N-[2-[메톡시(페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (화합물 2.2);
    2-(2-아다만틸)-N-[2-[(2-메톡시페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (화합물 2.3);
    2-(2-아다만틸)-N-[2-[(R)-메틸아미노(페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (화합물 3);
    2-(1-아다만틸)-N-[2-[(2-클로로-3-피리딜)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (화합물 4);
    2-(2-아다만틸)-N-[2-[(2-히드록시페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (화합물 5);
    2-(2-아다만틸)-N-[2-[(4-히드록시페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (화합물 5.1);
    2-(2-아다만틸)-N-[2-[(5-클로로-2-히드록시-페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (화합물 5.2);
    2,2,2-트리플루오로에틸 N-[[5-[[2-(1-아다만틸)아세틸]아미노]-1H-벤즈이미다졸-2-일] 메틸]카바메이트 (화합물 6);
    2-(1-아다만틸)-N-[2-[[3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐]메틸]-3H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (화합물 7);
    tert-부틸 N-[[5-[[2-(2-아다만틸)아세틸]아미노]-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸] 카바메이트 (화합물 8);
    2-(2-아다만틸)-N-(2-테트라히드로푸란-3-일옥시-1H-벤즈이미다졸-5-일)아세트아미드 (화합물 9);
    N-(시클로헵틸메틸)-2-[(2-히드록시페닐)메틸]-1,3-벤족사졸-5-카복스아미드 (화합물 10);
    2-(1-아다만틸)-N-[3-아미노-2-[(2-히드록시페닐)메틸]인다졸-6-일]아세트아미드 (화합물 11);
    2-시클로헥실-N-(2-이소프로필-1,3-벤족사졸-5-일)아세트아미드 (화합물 12);
    N-(시클로헵틸메틸)-2-[(2-히드록시페닐)메틸]인다졸-6-카복스아미드 (화합물 13);
    2-(1-아다만틸)-N-(2-벤질-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)아세트아미드 (화합물 14);
    2-벤질-N-(시클로헵틸메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복스아미드 (화합물 15);
    2-(1-아다만틸)-N-(2-벤질인다졸-6-일)아세트아미드 (화합물 16);
    2-(1-아다만틸)-N-(2-벤질-3-메틸-인다졸-6-일)아세트아미드 (화합물 17);
    N-(2-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-(5-클로로-2-히드록시-페닐)아세트아미드 (화합물 18);
    tert-부틸 N-[3-[(2-벤질-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)아미노]-2,2-디메틸-프로필]카바메이트 (화합물 19);
    2-tert-부틸-N-(시클로헵틸메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 20);
    2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-히드록시-페닐)메틸]-N-[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 21);
    2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-히드록시-페닐)메틸]-N-[[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 21.1);
    2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-히드록시-페닐)메틸]-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 21.2);
    2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-히드록시-페닐)메틸]-N-[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]-1,3-벤족사졸-5-카복스아미드 (화합물 21.3);
    2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-히드록시-페닐)메틸]-N-[[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]메틸]-1,3-벤족사졸-5-카복스아미드 (화합물 21.4);
    2-[2-플루오로-5-히드록시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]-N-[2-[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (화합물 22);
    2-(4-tert-부틸-2-플루오로-5-히드록시-페닐)-N-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (화합물 23);
    2-벤질-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 24);
    2-벤질-N-(시클로펜틸메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 24.1);
    2-벤질-N-(시클로헵틸메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 24.2);
    N-(시클로헵틸메틸)-2-[(2-플루오로-6-히드록시-페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 25);
    N-(시클로헵틸메틸)-2-[(5-플루오로-2-히드록시-페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 25.1);
    N-(시클로헵틸메틸)-2-[(3-플루오로-2-히드록시-페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 25.2);
    N-(시클로헵틸메틸)-2-[(2-히드록시 페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 25.3);
    N-(시클로헵틸메틸)-2-[(4-플루오로-2-히드록시-페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 25.4);
    N-(시클로헵틸메틸)-2-[(3-히드록시페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 25.5);
    2-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-N-[2-(2,2-디메틸프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (화합물 26);
    N-(2-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-(5-클로로-2-히드록시-페닐)아세트아미드 (화합물 27);
    N-(시클로헵틸메틸)-2-(1-메틸시클로부틸)-3H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 28);
    2-[[2-플루오로-5-히드록시-4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)페닐]메틸]-N-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 29);
    2-[[2-플루오로-5-히드록시-4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)페닐]메틸]-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 29.1);
    N-[[2-플루오로-5-히드록시-4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)페닐]메틸]-2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 30);
    2-[[2-플루오로-5-히드록시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]메틸]-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 31);
    2-[[2-플루오로-5-히드록시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]메틸]-N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 31.1);
    2-[[5-플루오로-2-히드록시-3-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)페닐]메틸]-N-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 (화합물 32);
    2-[(4-tert-부틸-2-플루오로-5-히드록시-페닐)메틸]-N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필] 이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복스아미드 (화합물 33);
    및 이의 염 및 용매화물.
  15. 다음을 포함하는, 제1 내지 14항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법:
    A. 일반식 (IA)의 화합물에 대해:
    일반식 (II)의 화합물:
    Figure pct00221

    (II)
    (여기서 R1은 제1항에서 정의된 바와 같고, R31은 OH 또는 할로임);
    을 일반식 (III)의 화합물:
    Figure pct00222

    (III)
    (여기서 X5, Z, Y 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같음);
    과 커플링 시약의 존재 하에서 염기성 조건 하에 반응시키는 것; 또는
    B. Z가 -NHC(O)-인 (즉, NH가 벤즈이미다졸에 부착된) 식 (IA)의 화합물에 대해:
    일반식 (IX)의 화합물:
    Figure pct00223

    (IX)
    (여기서 R2는 제1항에서 정의된 바와 같음)
    을 일반식 (XVII)의 화합물:
    Figure pct00224

    (XVII)
    (여기서 R1 및 X5는 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같음);
    과 아민 및 커플링 시약의 존재 하에서 반응시키는 것; 또는
    C. R1이 OR5인 일반식 (IA)의 화합물에 대해:
    일반식 (XXI)의 화합물:
    Figure pct00225

    (XXI)
    (여기서 X5, Z, Y 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같고, R35는 보호 기이고, R37은 할로임);
    을 일반식 (XXII)의 화합물:
    R5-OH (XXII)
    (여기서 R1은 제1항에서 정의된 바와 같음);
    과 강한 염기, 예를 들어 금속 히드리드, 예컨대 소듐 히드리드의 존재 하에서 반응시켜,
    일반식 (XX)의 화합물을 얻고:
    Figure pct00226

    (XX)
    (여기서 R5, X5, Z, Y 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같고, R35는 위에서 정의된 바와 같음);
    일반식 (XX)의 화합물을 탈보호시키는 것; 또는
    D. Z가 -NHC(O)-인 일반식 (IA)의 화합물에 대해:
    위에서 정의된 바와 같은 일반식 (XVII)의 화합물을 일반식 (XXVI)의 화합물:
    Figure pct00227

    (XXVI)
    (여기서 R2는 제1항에서 정의된 바와 같고, R39는 할로임);
    과 아민 및 커플링 시약의 존재 하에서 반응시키는 것; 또는
    E. Z가 -C(O)NH-인 (즉, -C(O)가 벤즈이미다졸 기에 부착된) 일반식 (IA)의 화합물에 대해:
    일반식 (XXXIII)의 화합물:
    Figure pct00228

    (XXXIII)
    (여기서 R1 및 X5는 제1항에서 정의된 바와 같음);
    을 일반식 (XVI)의 화합물:
    R2-Y-NH2
    (XVI)
    (여기서 R2 및 Y는 제1항에서 정의된 바와 같음);
    과 아민 및 커플링 시약의 존재 하에서 반응시키는 것; 또는
    F. Z가 -C(O)NH-인 일반식 (IC)의 화합물에 대해:
    일반식 (XXXV)의 화합물:
    Figure pct00229

    (XXXV)
    (여기서 R1 및 X5는 제1항에서 정의된 바와 같음);
    을 위에서 정의된 바와 같은 일반식 (XXVI)의 화합물과 아민 및 커플링 시약의 존재 하에서 반응시키는 것; 또는
    G. Z가 -NHC(O)-인 일반식 (IC)의 화합물에 대해:
    일반식 (XXXVIII)의 화합물:
    Figure pct00230

    (XXXVIII)
    (여기서 R1 및 X5는 제1항에서 정의된 바와 같음);
    을 위에서 정의된 바와 같은 일반식 (XXVI)의 화합물과 아민 및 커플링 시약의 존재 하에서 반응시키는 것; 또는
    H. Z가 -NHC(O)-인 일반식 (IB)의 화합물에 대해:
    위에서 정의된 바와 같은 일반식 (IX)의 화합물을 일반식 (XL)의 화합물:
    Figure pct00231

    (XL)
    (여기서 R1, R3 및 X5는 제1항에서 정의된 바와 같음);
    과 아민 및 커플링 시약의 존재 하에서 반응시키는 것; 또는
    I. Z가 -NHC(O)-인 일반식 (IB)의 화합물에 대해:
    일반식 (XLV)의 화합물:
    Figure pct00232

    (XLV)
    (여기서 R2, R3, X5 및 Y는 제1항에서 정의된 바와 같음);
    을 일반식 (XLVIII)의 화합물:
    R1-R43
    (XLVIII)
    (여기서 R1은 제1항에서 정의된 바와 같고, R43은 할로임);
    과 약한 염기성 조건 하에서 반응시키는 것; 또는
    J. Z가 -C(O)NH-인 일반식 (IB)의 화합물에 대해:
    일반식 (XLVII)의 화합물:
    Figure pct00233

    (XLVII)
    (여기서 Y, R2, R3 및 X5는 제1항에서 정의된 바와 같음);
    을 위에서 정의된 바와 같은 일반식 (XLVIII)의 화합물과 반응시키는 것; 또는
    K. 일반식 (ID)의 화합물에 대해:
    일반식 (L)의 화합물:
    Figure pct00234

    (L)
    (여기서 R1 및 X5는 제1항에서 정의된 바와 같고, R45는 할로임);
    을 포름산, 메탄 설포닐 클로리드, 트리에틸아민 및 위에서 정의된 바와 같은 일반식 (XVI)의 화합물과 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (Xantphos)의 존재 하에서 반응시키는 것; 또는
    L. R1 및/또는 R2가 알콕시로 치환된 페닐 기를 포함하는 것인 일반식 (I)의 화합물을 붕소 트리브로미드로의 처리에 의해 R1 및/또는 R2가 OH로 치환된 페닐을 포함하는 것인 일반식 (I)의 화합물로 전환시키는 것; 또는
    M. R1이 CH(R7)-N(R8)-C(O)OR9a인 일반식 (I)의 화합물을 산으로 처리하여, R1 치환기가 CH(R7)-NH(R8)로 대체된 일반식 (I)과 유사한 생성물을 얻고;
    생성물을 일반식 (LV)의 화합물로 처리하는 것:
    Figure pct00235

    (LV)
    (여기서 R9b는 위에서 정의된 바와 같고, R50은 할로임)
    을 포함하는 공정에 의해, R1이 CH(R7)-N(R8)-C(O)OR9a인 일반식 (I)의 화합물을 R1이 CH(R7)-N(R8)-C(O)OR9b (여기서 R9a 및 R9b는 서로 상이하지만 둘 다 R9에 대해 위에서 정의된 바와 같음)인 일반식 (I)의 화합물로 전환시키는 것.
  16. 제1 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, TMEM16A의 조절에 의해 영향을 받는 질환 및 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
  17. TMEM16A의 조절에 의해 영향을 받는 질환 및 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 제1 내지 14항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  18. TMEM16A의 조절에 의해 영향을 받는 질환 및 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1 내지 14항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 및 병태의 치료 또는 예방 방법.
  19. TMEM16A의 조절에 의해 영향을 받는 질환 및 병태가 호흡기 질환 및 병태, 건조 입 (구강건조증), 장 운동과잉증, 담즙정체증 및 안구 병태를 포함하는, 제16항의 화합물, 제17항의 용도 또는 제18항의 방법.
  20. 제19항에 있어서, 호흡기 질환 또는 병태는 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 만성 기관지염, 폐기종, 비-낭포성 섬유증 기관지확장증을 포함하는 기관지확장증, 천식 및 원발성 모양체 운동 이상증으로부터 선택되고;
    건조 입 (구강건조증)은 쇼겐 증후군, 방사선 요법 치료 또는 건성(xerogenic) 약물로 인해 발생하고;
    장 운동과잉증은 위 소화불량, 위마비, 만성 변비 및 과민성 대장 증후군으로부터 선택된 병태와 연관되고;
    안구 병태는 안구 건조증인, 화합물, 용도 또는 방법.
  21. 제1 내지 14항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 호흡기 질환 및 병태의 치료 또는 예방에 적합한 하나 이상의 부가적 활성 물질을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  23. 제1 내지 14항 중 어느 한 항의 화합물 및 TMEM16A의 조절에 의해 영향을 받는 질환 또는 병태의 치료에서 동시, 순차적 또는 개별적으로 사용하기 위한 조합 제제로서 호흡기 병태의 치료 또는 예방에 유용한 부가적 물질을 포함하는 제품.
  24. 부가적 활성 물질이 다음으로부터 선택되는, 제22항의 약제학적 조성물 또는 제23항의 제품:
    β2 아드레날린 수용체 작용제, 예컨대 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 인다카테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트, 피르부테롤, 올로다테롤, 빌란테롤 및 아베디테롤;
    항히스타민제, 예를 들어 히스타민 H1 수용체 길항제, 예컨대 로라타딘, 세티리진, 데슬로라타딘, 레보세티리진, 펙소페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴 및 클로르페니라민 또는 H4 수용체 길항제;
    도나제 알파;
    코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손, 프레드니솔론, 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트 모메타손 푸로에이트 및 플루티카손 푸로에이트;
    류코트리엔 길항제, 예컨대 몬테루카스트 및 자피르루카스트;
    항콜린성 화합물, 특히 무스카린성 길항제, 예컨대 이프라트로피움, 티오트로피움, 글리코피롤레이트, 아클리디늄 및 우메클리디늄;
    CFTR 수복 요법 (예를 들어 CFTR 강화제, 교정제 또는 증폭제), 예컨대 이바카프터, QBW251, 바마카프터 (VX659), 엘렉사카프터 (VX445), VX561/CPT-656, VX152, VX440, GLP2737, GLP2222, GLP2451, PTI438, PTI801, PTI808, FDL-169 및 FDL-176 및 CFTR 교정제, 예컨대 루마카프터 및 테자카프터 또는 이의 조합 (예를 들어 이바카프터, 테자카프터 및 엘렉사카프터의 조합);
    항생제;
    항바이러스제, 예컨대 리바비린, 및 뉴라미니다제억제제, 예컨대 자나미비르;
    항진균제, 예컨대 PUR1900;
    기도 수화제 (삼투물질), 예컨대 고장성 식염수 및 만니톨 (Bronchitol®); 및
    점액 용해제, 예컨대 N-아세틸 시스테인,
    ENaC 억제제, 예컨대:
    아밀로리드, VX-371, AZD5634, QBW276, SPX-101, BI443651, BI1265162, ETD001, 및 다음으로부터 선택되는 양이온을 갖는 화합물:
    2-[({3-아미노-5H-피롤로[2,3-b]파라진-2-일}포름아미도)에틸]-6-(4-{비스[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실]아미노}피페리딘-1-카보닐)-1,3-디에틸-1H-1,3-벤조디아졸-3-이움;
    2-[({3-아미노-5H-피롤로[2,3-b]파라진-2-일}포름아미도)메틸]-6-{[2-(4-{비스[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실]아미노}피페리딘-1-일)에틸]카바모일}-1,3-디에틸-1H-1,3-벤조디아졸-3-이움;
    2-[({3-아미노-5H-피롤로[2,3-b]파라진-2-일}포름아미도)메틸]-5-[4-({비스[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실]아미노}메틸)피페리딘-1-카보닐]-1,3-디에틸-1H-1,3-벤조디아졸-3-이움;
    2-[({3-아미노-5H-피롤로[2,3-b]파라진-2-일}포름아미도)메틸]-6-[(3R)-3-{비스[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실]아미노}피롤리딘-1-카보닐]-1,3-디에틸-1H-1,3-벤조디아졸-3-이움;
    2-[({3-아미노-5H-피롤로[2,3-b]파라진-2-일}포름아미도)메틸]-6-[(3S)-3-{비스[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실]아미노}피롤리딘-1-카보닐]-1,3-디에틸-1H-1,3-벤조디아졸-3-이움;
    2-[({3-아미노-5H-피롤로[2,3-b]파라진-2-일}포름아미도)메틸]-1,3-디에틸-6-{[(1r,4r)-4-{비스[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실]아미노}시클로헥실]카바모일}-1H-1,3-벤조디아졸-3-이움;
    2-[({3-아미노-5H-피롤로[2,3-b]파라진-2-일}포름아미도)메틸]-1,3-디에틸-6-{[(1s,4s)-4-{비스[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실]아미노}시클로헥실]카바모일}-1H-1,3-벤조디아졸-3-이움;
    및 적합한 음이온, 예를 들어 할라이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 만델레이트, 메탄 설포네이트 또는 p-톨루엔 설포네이트;
    항생제;
    기도 수화제 (삼투물질), 예컨대 고장성 식염수 및 만니톨 (Bronchitol®); 및
    점액 용해제, 예를 들어 N-아세틸 시스테인.
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