WO2007043653A1 - ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド誘導体 - Google Patents

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WO2007043653A1
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butyl
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Hitomi Takahashi
Hiroyuki Kakinuma
Tsuyoshi Busujima
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Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a benzoimidazole-5-carboxamide derivative that inhibits soluble epoxide hydrolase (hereinafter, sometimes abbreviated as sEH if necessary).
  • the compound of the present invention inhibits sEH activity, thereby increasing epoxyoxyatrienoic acids (hereinafter sometimes abbreviated as EETs if necessary), and causing hypertension and renal diseases based on vasodilatory action.
  • Cardiovascular diseases including cerebral infarction, a series of inflammatory diseases via NF ⁇ B / I ⁇ B kinase activity, or autoimmune diseases, and endocrine metabolic diseases including hyperlipidemia and diabetes It is expected as a therapeutic agent for adult respiratory distress syndrome.
  • EETs are vasoactive eicosanoids produced by the arachidonic acid P450 metabolic pathway, but in mammals, 5,6-EET, 8,9-EET, 11, 12-E ET depending on the position of the epoxy group 14, 15-EET and other isomers are biosynthesized.
  • Various physiological effects have been reported for these EETs (see Non-Patent Document 1).
  • EETs are known as powerful vasodilators and dilate the isolated kidney, liver, or cerebral blood vessels in a concentration range that can exist physiologically. Some EETs are produced by vascular endothelial cells and activate Ca 2+ -activated K + -channels present in vascular smooth muscle cells, so that Endothelium-derived hyperpolarization factor; EDHF) (see Non-Patent Document 2).
  • EDHF Endothelium-derived hyperpolarization factor
  • EETs have been reported to inhibit TNF ⁇ -stimulated VCAM-1 expression by suppressing transcription of NF ⁇ NF and I ⁇ kinases (see Non-Patent Document 3). Since NF ⁇ B and I ⁇ B kinases play a central role in the inflammatory response, EETs increased in blood vessels or yarns and tissues are considered to have anti-inflammatory effects.
  • EETs or CYP4A metabolites (19 are! / Is 20-hydroxy EET) have been reported to activate the transcription factor Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR) a.
  • PPAR Peroxisome Proliferator-Activated Receptor
  • Fibrates with PPARa activity have been used as blood lipid lowering agents because they enhance lipid metabolism-related gene expression in the liver.
  • 11,12-EET is also known to suppress the transcription factor forkhead transcription factor (FOXO) -1 in vascular endothelial cells (see Non-Patent Document 5). Since the activity of FO XO-1 suppresses adipocyte maturation, it has been attracting attention for its relationship with abnormal glucose tolerance in diabetes (see Non-patent Document 6). Mice have improved glucose tolerance (see Non-Patent Document 7). Therefore, EETs can be expected to be effective not only for vascular V, but also for inflammatory diseases, and may also be involved in the regulation of endocrine metabolism.
  • Epoxide hydrolase is a general term for a group of enzymes that hydrolyze by adding water molecules to epoxy groups and arene oxide groups.
  • Mammalian epoxides, mutagenic substances such as epoxide hydrolysates are considered to be soluble epoxide hydrolase (sEH), leukotnene A4 hydrolase, cholesterol epoxide hydrolase, or lymolar microsomal epoxide hydrolase (mEH). Iso-power S is reported.
  • sEH is deeply involved in the metabolism of epoxides derived from long-chain unsaturated fatty acids such as arachidonic acid and linolenic acid.
  • mEH is also a substitute for epoxide derived from long-chain unsaturated fatty acids, but its reaction rate is thought to be low.
  • sEH Dihydroxyeicosatrienoic acid
  • Z is oxygen or sulfur
  • W is carbon
  • X and Y are each independently nitrogen, oxygen or sulfur
  • X is carbon
  • At least one of d is hydrogen, when X is nitrogen, R is hydrogen, but not when X is oxygen or sulfur, Y is nitrogen b
  • a is hydrogen, but when Y is oxygen or sulfur, R
  • each c is independently substituted or unsubstituted c-c alkyl, cycloalkyl, aryl, acyl or heterocycle;
  • N, N'-dicyclohexylurea in SHR also reduces the amount of 14, 15-DHET in the urine and has a hypotensive effect accordingly (Non-patent Document 9 reference). Furthermore, 1-cyclohexy ⁇ 3-dodecyl urea, which is an sEH inhibitor, suppresses proliferation of vascular smooth muscle cells associated with stimulation of platelet-derived growth factors, and thus can be expected as a therapeutic agent for arteriosclerosis (see Non-Patent Document 12).
  • sEH metabolites (leu kotoxin-diol and isoleukotoxin-diol) of linolenic acid (are leukotoxin and isoleukotoxin) are causative substances of adult respiratory distress syndrome (ARDS) and are sEH inhibitors 4-phenylchalcone Has been reported to improve mortality (see Non-Patent Document 13).
  • sEH inhibitor 1- (4-aminophenyl) pyrazoles has been reported to suppress IL-2 production from T lymphocytes, and is expected as a therapeutic agent for autoimmune diseases (Patent Document 3). reference).
  • sEH inhibitors are a series of inflammatory mediates via vasodilatory effects such as hypertension, renal diseases, cardiovascular diseases including cerebral infarction, and NF ⁇ B / I ⁇ B kinase activity It is expected to be a therapeutic agent for diseases, autoimmune diseases, endocrine metabolic diseases including hyperlipidemia and diabetes, and adult respiratory distress syndrome.
  • Non-Patent Document 1 Chem Biol Interact., 129, 41-59 (2000)
  • Non-Patent Document 2 Circ Res., 78, 415-423 (1996)
  • Non-Patent Document 3 Science.285 (5431), 1276-1279 (1999)
  • Non-Patent Document 4 J Biol Chem., 277, 38, 35105-35112 (2002)
  • Non-Patent Document 5 J Biol Chem., 278, 32, 29619-29625 (2003)
  • Non-Patent Document 6 Dev Cell, 4, 119-129 (2003)
  • Non-Patent Document 7 Nat Genet., 32, 245-253. (2002)
  • Non-Patent Document 8 Hypertension, 39, 690-694 (2002)
  • Non-Patent Document 9 Circ Res., 87, 992-998 (2000)
  • Non-Patent Document 10 J Biol Chem., 275, 51, 40504-40510 (2000)
  • Non-Patent Document 11 J Am Soc Nephrol. 15, 1244-53 (2004)
  • Non-Patent Document 12 Proc Natl Acad Sci U SA.99, 2222-7 (2002)
  • Non-Patent Document 13 Am J Respir Cell Mol Biol. 25, 434-8 (2001)
  • Patent Document 1 US Patent US6531506
  • Patent Document 2 International Publication No. WO03 / 00255
  • Patent Document 3 International Publication No. WO00 / 23060
  • the present invention relates to an increase in EETs by inhibiting sEH activity, circulatory diseases including hypertension, kidney disease, cerebral infarction based on vasodilatory effect, NF ⁇ B / I ⁇ B kinase activity
  • sEH activity a series of inflammatory diseases or autoimmune diseases via ⁇
  • endocrine metabolic diseases including hyperlipidemia and diabetes and adult respiratory distress syndrome.
  • An object is to provide a carboxamide derivative.
  • the present invention provides:
  • R 1 is C alkyl group, C alkyl group, C alkyl optionally substituted by halogen atom
  • n is an integer of 1 8 and Q 1 is CN — COOH —SO H SR a — SOR
  • R a is a C alkyl group, an optionally substituted C aralkyl group or (CH) p—OH (p is 1
  • R b or independently represents a hydrogen atom, a C alkyl group, a C alkanol group, —SO R a or
  • R d may be substituted with a halogen atom C alkyl group, C cycloalkyl group, C
  • R e or R f is independently a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 3 and R 4 are independently
  • Group power consisting of Noxy group; Benzyloxy group; and SR a selected C alkyl group, C alkyl group, C alkyl group, hydroxyl group optionally substituted by 4 substituents
  • m is an integer of 18 and Q 2 is C cycloalkyl optionally substituted with a hydroxyl group.
  • Q 2 is C cycloalkyl optionally substituted with a hydroxyl group.
  • R f 1 NHCOR g , optionally substituted heteroaryl group, optionally substituted 4- to 8-membered heterocycloalkyl group or benzoyl group,
  • R 5 is a hydrogen atom or a C alkyl group
  • Q 3 is a C alkyl group
  • R 3 and R 4 together with the adjacent nitrogen atom are groups which form a 4 to 8 membered heterocycloalkyl group or heteroaryl group which may be substituted.
  • R 2 is an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group, or the benzimidazole-5 carboxamide derivative or its A pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof is provided.
  • R 3 is a halogen atom; —OH; C alkoxy group; —NR b R e ;
  • Q 22 represents a C cycloalkyl group which may be substituted with a hydroxyl group, C cycloalkenyl. -Lu group, C alkanoyl group, —CN, —COOH, —SO 2 H, —SOR a , —SO R a , —
  • O-CH CH, — 0 (CH) p— OH, — COOR a , — CONR e R f , — NHCOR g or
  • Benzimidazole 5- according to (2) above, wherein R 4 is a hydrogen atom or a C alkyl group.
  • a carboxamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof is provided.
  • R 2 is represented by formula 2
  • R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a C alkyl
  • R 6 and R 7 together form —O—CH—O—, and R 8 is a hydrogen atom.
  • the benzimidazole-5-carboxamide derivative according to the above (3), or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof is a group represented by the formula:
  • R 3 is a C alkyl group which may be substituted with a hydroxyl group
  • R 4 is a water group.
  • R 3 may be substituted C aralkyl group or formula
  • R 4 is a hydrogen atom or a C alkyl group.
  • R 2 is represented by the formula 2
  • the benzimidazole-5-carboxamide derivative according to the above (6), or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof is a group represented by the formula:
  • R 21 , R 22 and R 23 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a C alkyl group, a C alkoxy group or a C alkylthio group which may be substituted with a halogen atom.
  • R 21 and R 22 combine to form —O—CH—O, and R 23 is a hydrogen atom.
  • R 3 is a compound of the formula
  • R 2 is represented by formula 2
  • R 3 and R 4 may be substituted together with an adjacent nitrogen atom, and substituted with a 4- to 8-membered heterocycloalkyl group or heteroaryl group.
  • R 2 is represented by the formula 2
  • the benzimidazole-5 carboxamide derivative according to the above (11), or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof is a group represented by the formula:
  • Examples of the above-mentioned benzimidazole-5 carboxamide derivatives include the following.
  • a medicament comprising the above! /, Any one of the benzimidazole-5 carboxamide derivatives or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • a soluble epoxide hydrolase inhibitor comprising the above! /, Any one of the benzimidazole-5 carboxamide derivatives or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. provide.
  • a hypertension, renal disease or cerebral infarction comprising the above! /, Any of the benzimidazole-5 carboxamide derivatives or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • the compound of the present invention has an action of inhibiting the activity of sEH, and is useful for the treatment of a disease caused by the activity of sEH, particularly a disease caused by a decrease in EETs due to the activity of sEH.
  • Examples of such diseases include hypertension, renal diseases, cardiovascular diseases including cerebral infarction, a series of inflammatory diseases and autoimmune diseases through activation of NF ⁇ B / I ⁇ B kinase, hyperlipidemia And endocrine metabolic diseases including diabetes and diabetes and adult respiratory distress syndrome.
  • FIG. 1 shows the results of measurement of systolic blood pressure by tan-cuff method when sEH activity inhibitor was administered to angiotensin II-induced hypertensive rats (Test Example 2) Effect of sEH inhibitor on ottensin II (ANGII) -induced hypertension model).
  • the "halogen atom” includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C alkyl group refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 18 carbon atoms.
  • methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert butyl group, sec butyl group, 3-methylbutyl group, 7-methyloctyl group, n pentyl group, n —Hexyl group, n-heptyl group, tert-amyl group, neopentyl group, octyl group, decyl group, dodecyl group, tetradecyl group, hexadecyl group, otadecyl group and the like can be mentioned.
  • methyl group, ethyl group, n propyl group, isopropyl group, n butyl group, isobutyl group, tert butyl group, sec butyl group, 3-methylbutyl group, 7-methyloctyl group, n-pentyl group, n-to A xyl group, an n-heptyl group, and the like are preferable.
  • C alkyl group refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n propyl group, an isopropyl group, an n butyl group, an isobutyl group, a tert butyl group, a sec butyl group, a 3-methylbutyl group, an n pentyl group, and an n monohexyl group.
  • a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group and the like are preferable.
  • An “optionally substituted C alkyl group” means a halogen atom having 1 to 4 hydrogen atoms on the group.
  • a C alkyl group which may be substituted by an atom or a C alkoxy group.
  • C alkyl group optionally substituted with halogen atom or “no, substituted with rogen atom”
  • the “optionally C alkyl group” is a halogen atom having 1 to 6 hydrogen atoms (preferably
  • Examples include trifluoromethyl group, 1,1,1 trifluoroethyl group, 1,1,1 trifluoropropyl group, 1,1,1 trifluorobutyl group, perfluoroethyl group, and the like. . Of these, a trifluoromethyl group and a 1,1,1-trifluoroethyl group are preferable.
  • Halogen atom —OH; C alkoxy group; benzyloxy group; —NR b R e ; substituted
  • the C alkyl group optionally substituted with 1 to 4 substituents refers to a halogen atom having 1 to 4 hydrogen atoms on the group.
  • 1-1 represents an alkyl group.
  • 2-methoxyethyl group 2 propyloxetyl group, 3
  • C alkenyl group means a linear or branched at least one of 2 to 10 carbon atoms
  • a alkenyl group containing a double bond is exemplified, and examples thereof include a vinyl group, a probe group, a butyl group, a hexyl group, a arenyl group, an otatur group, and a weak force group.
  • C alkynyl group means a linear or branched at least one having 2 to 10 carbon atoms
  • An alkyl group containing a triple bond is exemplified, and examples thereof include an ethur group, a propylene group, a hexyl group, an octyl group, and a decynyl group. Of these, an ethynyl group and a propyl group are preferable.
  • C cycloalkyl group means a cyclic alkyl group having 3 to 18 carbon atoms and a bicyclic carbon group.
  • cyclopropyl group cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, bicyclo [2.2.1] heptal group, bicyclo [3.2.1] octal group And adamantyl group.
  • a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cyclooctyl group are preferable.
  • C cycloalkyl group optionally substituted with a hydroxyl group means that a hydrogen atom on the group is a water atom.
  • C represents a C cycloalkyl group optionally substituted by an acid group.
  • Examples include a cyclooctyl group.
  • C cycloalkenyl group refers to a cyclic alkenyl group having 3 to 10 carbon atoms
  • C alkanoyl group refers to a linear or branched alkyl having 1 to 9 carbon atoms.
  • alkanoyl groups are preferred.
  • alkanoyl group examples include a acetyl group, propio-
  • C alkoxy group means a linear or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms.
  • C alkoxy group is preferred.
  • Examples of the C alkoxy group include methoxy.
  • the "substituted or phenyl group” refers to a substituted or unsubstituted phenyl group.
  • the substituents in the phenyl group are a halogen atom, a hydroxyl group, and —NO 14 halogen atom.
  • Preferred substituents are halogen atoms, C alkyl groups, methoxy groups or ethoxy groups.
  • phenyl group examples include a 2-fluorophenol group, a 4-fluorophenol group, a 4-methylphenol group, a 2-chlorophenol group, and a 4-methoxyphenyl group. Is mentioned.
  • the "aryl group” refers to a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 15 carbon atoms, such as a phenyl group, a naphthyl group (1 naphthyl group, 2-naphthyl group). ), A pental group, an indur group, an indall group, a heptalyl group, a fluoro group, and a 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl group.
  • the "aryl group which may be substituted” refers to a substituted or unsubstituted aryl group.
  • the substituent in the aryl group is a halogen atom, which may be substituted with 14 halogen atoms, an alkyl group, a C cycloalkyl group, CN —NO — COOH —SO H
  • substituents are halogen atoms, C alkyl groups , A methoxy group or an ethoxy group.
  • substituents are halogen atoms, C alkyl groups , A methoxy group or an ethoxy group.
  • Examples of such an optionally substituted aryl group include a 3-methoxyphenyl group, a 4-methoxyphenyl group, a 3,4-dimethoxyphenyl group, a 3,5-dimethoxyphenyl group, 3 , 4, 5 Trimethoxyphenyl group, 2, 4, 5 Trimethoxyphenyl group, 3-Ethoxy-4-methoxyphenyl group, Pipemouth group, 3, 4, 5-Trifluorophenol group 3, 4-dichlorophenol group and 3,4-dimethylphenol group are more preferable.
  • heteroaryl group is a monocyclic or condensed aromatic heterocyclic group containing one or more heteroatoms selected for 0 S and N forces.
  • aromatic heterocyclic group is a condensed ring, those having a partially hydrogenated monocycle are also included.
  • heteroaryl groups include, for example, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl, furyl, cenyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, (1, 2 , 3) and (1, 2, 4) triazolyl, tetrazolyl, biranyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrajuryl, pyridazyl, quinolyl, isoquinolyl, benzofural, isobenzozofural Group, indolyl group, isoindolyl group, indazolyl group, benzimidazolyl group, benztriazolyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzo [b] thiophenyl group, (1, 2) and (1, 3 ) Enzothiol group, chromel group, 2-oxochromeny
  • pyridyl group, imidazolyl group, birazinyl group, furyl group, chael group, indolyl group, benzimidazolyl group, thiazolyl group, pyrrolyl group, benzo [b] thiofzole group, 2, 3 dihydrobenzofurol Group, 2, 3 dihydric isoindolyl group, etc. are preferable.
  • Heteroaryl group refers to a substituted or unsubstituted heteroaryl group.
  • the substituent in the heteroaryl group is a halogen atom, a C alkyl group that may be substituted with 14 halogen atoms, a C cycloalkyl group, —NO — COOH —
  • the substituent is a halogen atom, —NO C alkyl group, methoxy group or ethoxy group.
  • Examples thereof include a 2-trothiophene-5-yl group, a 2-methylbirazine 4-yl group, a 1,2,5 trimethylpyrazolyl group, a 2-methyl-5-trifluoromethylfuran-4-yl group, and the like.
  • the "4- to 8-membered heterocycloalkyl group” is a 4- to 8-membered heterocycloalkyl group containing at least one hetero atom (oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom) in the ring.
  • a cyclic amino group having one or more nitrogen atoms in the ring, and one or more oxygen atoms or sulfur atoms may be present.
  • morpholino group For example, morpholino group, thiomorpholino group, piperidyl group, piperazyl group, 1 pyrrolidyl group, 2-oxopyrrolidinyl group, 1, 3 dioxoral group, 2 oxoindazolidyl group, Perhydroazepine groups, perhydro-1,4 diazepine groups, and the like.
  • the "may be substituted! 4- to 8-membered heterocycloalkyl group” refers to a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group.
  • the substituent in the heterocycloalkyl group is a halogen atom, —OH, a C alkyl group optionally substituted with 1 to 4 halogen atoms, COOR a ,
  • 4-methylbiperazyl group 4-acetylbiperazyl group, 4-phenolbiperadyl group, 4 (pyridine-2-yl) piperazyl group, 4 rubamoylbiperidino group.
  • C aralkyl group means an arylalkyl group having 7 to 18 carbon atoms, and is preferred.
  • aryl C alkyl group For example, benzyl group, phenylethyl group,
  • Examples thereof include 3 phenylpropyl group, 3 phenyl 1 methylpropyl group, and naphthylmethyl group.
  • the "optionally substituted C aralkyl group” refers to a substituted or unsubstituted C aralkyl group.
  • the substituent in the C aralkyl group is a halogen atom, 1 to 4 halogen atoms.
  • C alkanoyl group C alkanoyl group, phenyl group, heteroaryl group and optionally substituted 4 to 8 members
  • One or more selected group powers that are also heterocycloalkyl group powers For example, 2,3 dimethoxybenzyl group, 2,3 dimethylbenzyl group, 2,3 dichlorobenzyl group, 1- (4-bromophenyl) ethyl group, 4-clonal phenyl group, 3 phenylpropyl group 2-piperidinophenol methyl group, 4-morpholinophenol methyl group, diphenylmethyl group, 3,3-diphenylpropyl group and the like.
  • the "phenoxy group which may be substituted” refers to a substituted or unsubstituted phenoxy group.
  • the substituent in the phenoxy group represents one or more selected from the group consisting of a halogen atom, a C alkyl group that may be substituted with 1 to 4 halogen atoms, NR b R e , and 1 OR d .
  • the "pharmaceutically acceptable salt” is a salt with an alkali metal, an alkaline earth metal, ammonium, an alkyl ammonium, a mineral acid or an organic acid.
  • Hydrate is an adduct of water with the compound of the present invention formed by absorption of water during recrystallization or during storage.
  • monohydrate, 1Z2 hydrate, dihydrate, trihydrate, adhering water and the like can be mentioned.
  • a compound Ic can be obtained by reacting a commercially available compound la with an amine.
  • the solvent used in this reaction include dioxane, acetonitrile, toluene, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, ⁇ , and dimethylformamide.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 150 ° C, preferably 25 ° C to 100 ° C.
  • Nitro group reducing agents include: ⁇ Radium activated carbon Z under hydrogen atmosphere, palladium activated carbon Z hydrazine hydrate, paradium activated carbon Z ammonium formate, tin chloride (11) monohydrate, iron Z salt ⁇ Ammonium, rane nickel Z hydrazine hydrate, etc., preferably palladium on activated carbon Z under hydrogen atmosphere or iron Z salt hydrate.
  • Examples of the solvent used in this reaction include methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, methylene chloride, chloroform, acetonitrile, and ethyl acetate.
  • the reaction temperature is preferably 25 ° C to 100 ° C, preferably adjusted appropriately depending on the reducing conditions.
  • the benzimidazole derivative Ig can be obtained by reacting the aldehyde Ie with the compound Id.
  • Solvents used for this reaction include methanol, ethanol, propanol, Examples include trahydrofuran, dioxane, toluene, and acetic acid. Among them, acetic acid is preferable.
  • the reaction temperature should be between 0 ° C and 150 ° C.
  • the acid chloride If and Id force can also give the compound Ig.
  • an ester of compound Ig can be hydrolyzed to obtain a carboxylic acid derivative.
  • the base used at this time include sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide
  • the solvent include water, methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, dioxane and a mixed solvent thereof.
  • Condensation reagents for amide bonds include: ⁇ , ⁇ '-dicyclohexyl carpositimide (DCC), 1-ethyl-3- (3 dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC), carbonyldiimidazole, benzotriazole ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ hydroxytrisdimethyl Amino phosphohexafluorophosphoric acid (Bop reagent), diphenylphosphoryl azide (DPPA), etc. are used. Of these, DCC and EDC forces are preferred.
  • the target product may be obtained in high yield.
  • the solvent used for the reaction include chloroform, dichloromethane, acetonitrile, dimethylformamide, tetrahydrofuran, and jetyl ether.
  • the reaction temperature is 20 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 40 ° C.
  • the “inhibitor of soluble epoxide hydrolase” in the present invention means a compound that inhibits the action of catalyzing the hydrolysis of a substrate by sEH.
  • the activity of the inhibitor is, for example, by reacting human-derived sEH with its substrate EETs in the presence of a test compound and measuring the amount of dihydroxyeicosatrienoic acid (DHET) produced by the reaction. Can be confirmed.
  • the inhibitor of the present invention is sufficient if the production amount is reduced when compared with the production amount of DHET reacted in the absence of the test compound. To obtain DHET production without addition of the test compound to 100%, the compound concentration (IC value) at which 50% production is inhibited in the presence of the test compound is 1
  • It is preferably 0 M or less, more preferably 1 ⁇ M or less. Specifically, for example, it can be confirmed according to the description in Test Example 1.
  • the compound of the present invention can inhibit the activity of sEH, it is possible to treat a disease caused by the activity of sEH, particularly a disease caused by a decrease in EETs due to the activity of sEH. Useful for.
  • Such diseases include, for example, hypertension, kidney disease, cardiovascular diseases including cerebral infarction, NF
  • a series of inflammatory diseases and autoimmune diseases through activation of ⁇ B / I ⁇ B kinase, endocrine metabolic diseases including hyperlipidemia and diabetes, and adult respiratory distress syndrome can be mentioned.
  • EETs are powerful vasodilators (Circ Res. 1996 78: 415-23), if the compound of the present invention that suppresses the hydrolysis action of the substrate by sEH is used in vivo. It is possible to keep the concentration of EETs constant within the physiological concentration range. Therefore, it is possible to maintain normal vasodilatory action, and it can be used as an excellent therapeutic agent for cardiovascular diseases.
  • the compound of the present invention suppresses the hydrolysis of EETs, which are potent vasodilators, it can be used as an excellent therapeutic agent for hypertension when used in combination with known antihypertensive agents.
  • known antihypertensive agents include, for example, / 3-blockers such as Seloken and Tenormin, ⁇ -blockers such as Cardura, calcium antagonists such as Norvasc and Adalat, antihypertensive diuretics such as Toras emide and Spironolactone, Prinivil, Vasotec And angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors such as Cozaar and Diovan and other angiotensin II (A-II) antagonists.
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • A-II angiotensin II
  • the medicament of the present invention can be systemically or locally administered orally or parenterally such as rectal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, or transdermal.
  • the optimum one is selected as necessary in any form of a solid composition, a liquid composition and other compositions.
  • the medicament of the present invention can be produced by compounding the compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier. Specifically, conventional excipients, extenders, binders, disintegrating agents, coating agents, sugar coating agents, by P H adjusting agent, dissolving agent or the like is added an aqueous or nonaqueous solvent, conventional formulation techniques, It can be prepared into tablets, pills, capsules, granules, powders, powders, solutions, emulsions, suspensions, injections, etc.
  • excipients and extenders examples include lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, olive oil, sesame oil, cocoa butter, ethylene glycol, and other commonly used ones. thing Can do.
  • the compound of the present invention can be formulated by forming an inclusion complex with a, ⁇ or ⁇ -cyclodextrin, methyl-cyclodextrin, or the like.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the disease, symptom, body weight, age, sex, route of administration, etc., and is preferably 0.1-1000 mg I kg body weight Z days for adults, more preferably Is 0.1-200 mg I kg body weight Z days, which can be administered once or several times a day.
  • 1-butyl 2- (3,4-dichlorophenol) N- (2, 3 dimethoxybenzyl) 1H benzimidazole 5-carboxamide was dissolved in ethyl acetate, and 4M hydrochloric acid was added to this solution at 0 ° C. I was angry. The precipitated crystals were filtered and dried to give 1-butyl 2- (3,4-dichlorophenyl) N- (2,3-dimethoxybenzyl) -1H-benzimidazole 5 carboxamide hydrochloride (880 mg) as colorless crystals. .
  • Test drug solutions prepared in various concentrations with dimethyl sulfoxide were added to 10 mM Tris-HCl (pH) containing 250 mM sucrose, O.lmM ethylenediamine tetraacetic acid and O.lmM dithiothreitol. 7.4)
  • human liver cytoplasmic fraction (Analytical Biological Services) was incubated at room temperature as an enzyme source. After 15 minutes, add 14,15- [5,6,8,9, ll, 12,14,15 (n) -3 H] epoxyeicosatrienoic acid ([ 3 H] 14, 15-epoxyeicosatrienoic acid) as a substrate. The mixture was further reacted at room temperature for 60 minutes.
  • Sprague-Dawley rats (7 weeks old, male) were divided into 3 groups using systolic blood pressure as an index.
  • Angi Otensin II was dissolved in 0.01 M acetic acid-containing physiological saline (7.2 mg Zml), filled into an osmotic pump (manufactured by Alzet), and injected subcutaneously (country and ⁇ ).
  • an osmotic pump filled with 0.01 M acetic acid-containing physiological saline was injected subcutaneously.
  • a benzoimidazole-5-carboxamide derivative that inhibits sEH activity can be provided.
  • This will increase EETs in the body and provide effective drugs for cardiovascular diseases including hypotension, renal disease, and cerebral infarction based on vasodilatory effects.
  • a series of inflammatory diseases mediated by NF ⁇ B / I ⁇ B kinase activity, therapeutic agents for autoimmune diseases, endocrine metabolic diseases including hyperlipidemia and diabetes, and adult respiratory distress symptoms It is possible to provide a therapeutic agent.

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Description

明 細 書
ベンゾイミダゾール— 5—カルボキサミド誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（soluble epoxide hydrolase,以後、必要に より sEHと省略することがある）を阻害するべンゾイミダゾール— 5—カルボキサミド誘 導体に関するものである。本発明の化合物は sEH活性を阻害することで、エポキシェ ィコサトリエノイツクアシッド（Epoxyeicosatrienoic acids,以後、必要により EETsと省略 することがある)を増加させ、血管拡張作用に基づいた高血圧、腎疾患、脳梗塞を含 む循環器疾患、 NF κ B/I κ Bキナーゼ活性ィヒを介する一連の炎症性疾患、あるいは 、 自己免疫疾患治療剤、さらには高脂血症及び糖尿病を含む内分泌代謝疾患や成 人呼吸促迫症候群の治療剤として期待される。
背景技術
[0002] EETsはァラキドン酸力 P450代謝経路により産生される血管作動性エイコサノイド であるが、哺乳動物においてはエポキシ基の位置により 5,6- EET、 8,9- EET、 11 , 12-E ET、 14, 15-EET等の異性体が生合成される。これら EETsには種々の生理作用が報 告されている (非特許文献 1参照)。
[0003] EETsは強力な血管拡張物質として知られており、摘出した腎、肝あるいは脳血管を 生理的に存在しうる濃度域で拡張させる。一部の EETsは血管内皮細胞で産生され、 血管平滑筋細胞に存在する Ca2+-activated K+-channelを活性ィ匕させることから、血管 内皮細胞由来の過分極因子 (Endothelium- derived hyperpolarization factor; EDHF) の 1つとして考えられて 、る（非特許文献 2参照)。
[0004] EETsは NF κ Β及び I κ Βキナーゼの転写抑制により、 TNF a刺激による VCAM-1発 現を阻害することが報告されている（非特許文献 3参照)。 NF κ B及び I κ Bキナーゼ は炎症反応にぉ 、て中心的な役割を担って 、るため、血管内あるいは糸且織内で増 カロした EETsは抗炎症作用を持つと考えられている。
[0005] また、 EETsあるいは CYP4Aによる代謝産物（19ある!/、は 20-hydroxy EET)が転写 因子 Peroxisome Proliferator - Activated Receptor (PPAR) aを活性化することが報 告されて!/、る (非特許文献 4参照)。 PPAR a活性ィ匕作用を持つフイブレート系薬剤は 、肝臓において脂質代謝関連遺伝子発現を亢進させることから血中脂質低下剤とし て使用されている。さらに 11,12-EETが血管内皮細胞において転写因子 forkhead tra nscription factor (FOXO) -lを抑制することも知られている（非特許文献 5参照）。 FO XO-1の活性ィ匕は脂肪細胞の成熟化を抑制することから、糖尿病における耐糖能異 常との関わりが注目されており（非特許文献 6参照）、実験的にも FOXO-1ノックアウト マウスは耐糖能異常が改善して ヽる (非特許文献 7参照)。従って EETsは血管性ある V、は炎症疾患に有効性が期待できるだけでなく、内分泌代謝調節にも関与すると考 えられる。
[0006] Epoxide hydrolaseはエポキシ基や arene oxide基に水分子を付加して水解する酵素 群の総称である。ほ乳類では異物性の epoxide,変異原性物質の epoxide等の加水分 解 口』つていると考 られ、 soluble epoxide hydrolase、sEH)、 leukotnene A4 hydrola se、 cholesterol epoxide hydrolase又 ίま microsomal epoxide hydrolase (mEH)等力 S報 告されている。このうち sEHはァラキドン酸やリノレン酸等の長鎖不飽和脂肪酸由来 e poxideの代謝に深く関与している。一方、 mEHも長鎖不飽和脂肪酸由来 epoxideの代 謝を行うが、その反応速度は低いと考えられている。
[0007] sEHはほぼ全ての臓器に活性が認められ、生理的には細胞内で産生された EETs を、不活性物質である Dihydroxyeicosatrienoic acid (DHET)へ変換する反応を担つ て ヽる。 sEHは Agll誘発性高血圧モデル (非特許文献 8参照）あるいは自然発症型高 血圧モデル (SHR) (非特許文献 9参照)の腎臓で発現亢進することが報告されて!ヽる 。これらの結果は sEHが高血圧に関与することを示唆しており、実験的にも sEHノック アウトマウスは平均血圧が正常動物に比べて低いことが証明されている（非特許文献 10参照)。
[0008] 現在までにいくつかの sEH阻害剤が報告されている。例えば、式 4の化合物。
[0009] [化 1] 、χ 丫 Rc
4
[0010] 式中、 Zは酸素又は硫黄、 Wは炭素、リン又は硫黄、 Xと Yはそれぞれ独立して窒 素、酸素又は硫黄、そして、 Xが炭素である場合 R
a〜R
dの少なくとも一つは水素であ り、 Xが窒素のとき Rは水素であるが、 Xが酸素や硫黄の時は存在しない、 Yが窒素 b
のとき R
aは水素であるが、 Yが酸素や硫黄のとき、 R
aと R
cはそれぞれ独立して置換又 は無置換 c -c アルキル、シクロアルキル、ァリール、ァシル又はへテロサイクルで
1 20
ある (特許文献 1参照）と記載されて ヽる。
[0011] また、式 5に示されるピラゾリルフエニル誘導体に関する報告もある（特許文献 2参 照)。
[0012] [化 2]
Figure imgf000005_0001
[0013] また、種々のモデル動物でその有効性が報告されており、 Angiotensin (Agll)誘発 性高血圧モデルでは sEH阻害剤である N- cyclohexy卜 N- dodecylureaに降圧作用が 認められている (非特許文献 8参照)。また高血圧に伴い腎機能低下の指標であるァ ルブミン尿が増加するが、別の sEH阻害剤である 1-cyclohexy卜 3-dodecylureaは、こ れを著明に抑制した（非特許文献 11参照）。 SHRにお!/、ても N, N'-dicyclohexylurea は尿中の 14, 15-DHET量を減少させ、それに伴い降圧作用を有する（非特許文献 9 参照）。さらに sEH阻害剤である 1-cyclohexy卜 3-dodecyl ureaは血小板由来成長因 子刺激に伴う血管平滑筋細胞増殖を抑制するため、動脈硬化治療剤としても期待で きる (非特許文献 12参照)。
[0014] 一方、リノレン酸（ある 、は leukotoxin及び isoleukotoxin)の sEHによる代謝産物（leu kotoxin-diol及び isoleukotoxin-diol)は成人呼吸促迫症候群（ARDS)の原因物質で あり、 sEH阻害剤 4-phenylchalconeがその死亡率を改善できることが報告されている（ 非特許文献 13参照）。また、別の sEH阻害剤 1- (4- aminophenyl)pyrazolesが Tリンパ 球からの IL-2産生を抑制することが報告されており、自己免疫疾患治療剤としても期 待される (特許文献 3参照)。
[0015] このような背景から、 sEH阻害剤は、血管拡張作用に基づいた高血圧、腎疾患、脳 梗塞を含む循環器疾患、 NF κ B/I κ Bキナーゼ活性ィ匕を介する一連の炎症性疾患、 あるいは、自己免疫疾患、さらには高脂血症及び糖尿病を含む内分泌代謝疾患や 成人呼吸促迫症候群の治療剤として期待される。
[0016] 一方で、 2位に置換基、特に置換ァリール基又はへテロアリール基を有し、 5位に置 換カルボキサミド基を有するベンゾイミダゾール誘導体が sEH阻害活性を示すとの報 告はなかった。
[0017] 非特許文献 1 :Chem Biol Interact., 129, 41-59(2000)
非特許文献 2:Circ Res., 78, 415-423(1996)
非特許文献 3： Science.285(5431),1276-1279(1999)
非特許文献 4: J Biol Chem., 277, 38, 35105-35112(2002)
非特許文献 5: J Biol Chem., 278, 32, 29619-29625(2003)
非特許文献 6:Dev Cell, 4, 119-129(2003)
非特許文献 7:Nat Genet., 32, 245-253. (2002)
非特許文献 8: Hypertension, 39, 690-694(2002)
非特許文献 9:Circ Res., 87, 992-998(2000)
非特許文献 10: J Biol Chem., 275, 51, 40504-40510(2000)
非特許文献 11: J Am Soc Nephrol. 15, 1244-53(2004)
非特許文献 12:Proc Natl Acad Sci U SA.99, 2222-7(2002) 非特許文献 13 : Am J Respir Cell Mol Biol. 25, 434-8 (2001)
特許文献 1：米国特許 US6531506号
特許文献 2：国際公開第 WO03/00255号
特許文献 3：国際公開第 WO00/23060号
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0018] 本発明は、 sEH活性を阻害することで、 EETsを増加させ、血管拡張作用に基づ ヽ た高血圧、腎疾患、脳梗塞を含む循環器疾患、 NF κ B/I κ Bキナーゼ活性ィ匕を介す る一連の炎症性疾患あるいは、自己免疫疾患治療剤、さらには高脂血症及び糖尿 病を含む内分泌代謝疾患や成人呼吸促迫症候群の治療剤として期待される、ベン ゾイミダゾールー 5—カルボキサミド誘導体を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0019] 本発明者らは、前記課題を解決する目的で鋭意探索研究した結果、意外にもある ベンゾイミダゾールー 5—カルボキサミド誘導体力 優れた sEH阻害活性を有すること を見出し、本発明を完成した。
[0020] すなわち、本発明は、
( 1)下記式 1
[0021] [化 3]
Figure imgf000007_0001
[0022] [式中、
R1は、 ハロゲン原子で置換されてもよい c アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-
1-6 2-10 2-10 ル基、 C シクロアルキル基、
3-18
式
- (CH ) n-Q1
2
(式中、 nは 1 8の整数であり、 Q1は、 CN — COOH —SO H SRa — SOR
3
一 SO R NRbRc -OH, ORd COORa CONReRf C シクロアルキ
2 3-18
ル基、置換されてもよいフヱニル基、置換されてもよいへテロアリール基又は置換さ れてもよ 、4 8員へテロシクロアルキル基、
Raは C アルキル基、置換されてもよい C ァラルキル基又は (CH )p— OH (pは 1
1-6 7-18 2
4の整数）、
Rb又は は独立して水素原子、 C アルキル基、 C アルカノィル基、—SO Ra又
1-6 2-10 2 は (CH )p— OH
2
Rdはハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル基、 C シクロアルキル基、 C
1-18 3-18 2- アルケニル基又は
0 c アルカノィル基、
1 2-10
Re又は Rfは独立して水素原子又は C アルキル基）
1-18
であり、
R2は、
水素原子、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、置換されてもよいァリール基又
1-18 3-18
は置換されてもよいへテロアリール基であり、
R3及び R4は独立して、
水素原子、ハロゲン原子；—OH ;C アルコキシ基；—NRbRe;置換されてもよいフエ
1-6
ノキシ基；ベンジルォキシ基;及び SRaからなる群力 選択される 1 4個の置換基 で置換されてもよい C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基、水酸基
1-18 2-10 2-10 で置換されてもょ 、C シクロアルキル基、置換されてもよ!、ァリール基、置換されて
3-18
もよい 4 8員へテロシクロアルキル基、置換されてもよい C ァラルキル基、
7-18
式
- (CH ) m-Q2
2
(式中、 mは 1 8の整数であり、 Q2は、水酸基で置換されてもよい C シクロアルキ ル基、 C シクロアルケ-ル基、 C アルカノィル基、—CN、—COOH、—SO H、
2-10 2-10 3 一 SORaゝ 一 SO Ra、 一O— CH =CH 、 一0(CH )p— OH、 一COORa、 一CONRe
2 2 2 2
Rf、 一 NHCORg、置換されてもよいへテロアリール基、置換されてもよい 4〜8員へテ ロシクロアルキル基又はベンゾィル基、
( は、ハロゲン原子及び C アルコキシ基力 なる群力 選択される 1〜4個の置換
1-6
基で置換されてもょ 、c アルキル基又は置換されてもょ 、フエ-ル基）を示す。 )、
1-18
式
-NR5-Q3
(式中、 R5は水素原子又は C アルキル基であり、 Q3は、 C アルキル基、置換され
1-18 1-18
てもよ 、ァリール基、置換されてもょ 、C ァラルキル基、置換されてもょ 、ヘテロァ
7-18
リール基又は C シクロアルキル基、 CORgであり、 は前記と同意義である。 )又
3-18
は
R3及び R4は隣接する窒素原子とともに一緒になつて、置換されてもよい 4〜8員へテ ロシクロアルキル基若しくはへテロァリール基を形成する基である。 ]
で表されるベンゾイミダゾールイ匕合物若しくはその薬学的に許容される塩又はその水 和物
を提供する。
[0023] (2)好ましくは、 R2が、置換されてもよいァリール基又は置換されてもよいへテロァリ ール基である、上記（1)記載のベンゾイミダゾールー 5 カルボキサミド誘導体若しく はその薬学的に許容される塩又はその水和物を提供する。
[0024] (3)より好ましくは、 R3がハロゲン原子；— OH ;C アルコキシ基；— NRbRe;置換さ
1-6
れてもよ 、フエノキシ基；ベンジルォキシ基；及び SRa力 なる群力 選択される 1〜 4個の置換基で置換されてもよい C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-
1-18 2-10 2-10 ル基、水酸基で置換されてもょ 、C シクロアルキル基、置換されてもよ!、4〜8員へ
3-18
テロシクロアルキル基又は
式
- (CH ) m-Q22
2
(式中、 Q22は、水酸基で置換されてもよい C シクロアルキル基、 C シクロアルケ -ル基、 C アルカノィル基、— CN、— COOH、 -SO H、— SORa、—SO Ra、 -
2-10 3 2
O-CH =CH、— 0(CH )p— OH、— COORa、— CONReRf、— NHCORg又は置
2 2 2
換されてもよい 4〜8員へテロシクロアルキル基）であり、
R4が水素原子又は C アルキル基である上記（2)記載のベンゾイミダゾールー 5—
1-18
カルボキサミド誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又はその水和物を提供す る。
[0025] (4)より好ましくは、 R2が式 2
[0026] [化 4]
Figure imgf000010_0001
[0027] (式中、 R6、R7及び R8は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル
1-6 基若しくは C アルコキシ基、である。但し、全てが水素原子になることは無い。又は
1-6
R6と R7が相まって— O— CH— O—を形成し、 R8が水素原子である。 )
2
で表される基である上記（3)記載のベンゾイミダゾールー 5—カルボキサミド誘導体 若しくはその薬学的に許容される塩又はその水和物を提供する。
[0028] (5)より好ましくは、 R3が水酸基で置換されてもよい C アルキル基であり、 R4が水
3-12
素原子である上記 (4)記載のベンゾイミダゾールー 5—カルボキサミド誘導体若しく はその薬学的に許容される塩又はその水和物を提供する。
[0029] (6)本発明の他の態様によると、 R3が置換されてもよい C ァラルキル基又は式
7-18
- (CH ) q-Ar
2
(式中、 qは 1〜8の整数であり、 Arはへテロァリール基である。）であり、
R4が水素原子又は C アルキル基である上記（1)記載のベンゾイミダゾールー 5—
1-18
カルボキサミド誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又はその水和物を提供す る。
[0030] (7)好ましくは、 R2が式 2
[0031] [化 5]
Figure imgf000011_0001
2
[0032] (式中、記号は前記と同意義である）
で表される基である上記（6)記載のベンゾイミダゾールー 5—カルボキサミド誘導体 若しくはその薬学的に許容される塩又はその水和物を提供する。
[0033] (8)より好ましくは、式 3
[0034] [化 6]
Figure imgf000011_0002
[0035] (式中、
Figure imgf000011_0003
R7及び R8は前記と同意義であり、
R21、 R22及び R23は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置 換されてもよい C アルキル基、 C アルコキシ基若しくは C アルキルチオ基である
1-6 1-6 1-6
力 又は隣接する R21と R22が相まって— O— CH— O を形成し、 R23が水素原子で
2
ある。 )である上記（6)記載のベンゾイミダゾールー 5—カルボキサミド誘導体若しくは その薬学的に許容される塩又はその水和物を提供する。
[0036] (9)本発明の他の態様によると、 R3が式
NR5— Q3、 (式中、記号は前記と同意義である。）であり、
R4が水素原子である上記（1)記載のベンゾイミダゾールー 5—カルボキサミド誘導体 若しくはその薬学的に許容される塩又はその水和物を提供する。
[0037] (10)好ましくは、 R2が式 2
[0038] [化 7]
Figure imgf000012_0001
[0039] (式中、記号は前記と同意義である）
で表される基であり、 Q3が置換されてもよいフエニル基である、上記（9)記載のベン ゾイミダゾールー 5—カルボキサミド誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又は その水和物を提供する。
[0040] (11)本発明の他の態様によると、 R3及び R4が隣接する窒素原子とともに一緒にな つて、置換されてもょ ヽ 4〜8員へテロシクロアルキル基若しくはへテロァリール基を 形成する基である上記（1)記載のベンゾイミダゾールー 5—カルボキサミド誘導体若 しくはその薬学的に許容される塩又はその水和物を提供する。
[0041] ( 12)好ましくは、 R2が式 2
[0042] [化 8]
Figure imgf000012_0002
2
[0043] (式中、記号は前記と同意義である）
で表される基である上記（11)記載のベンゾイミダゾールー 5 カルボキサミド誘導体 若しくはその薬学的に許容される塩又はその水和物を提供する。
[0044] 上記のベンゾイミダゾールー 5 カルボキサミド誘導体としては、例えば以下を挙げ ることがでさる。
1 -ブチル N，一 (4 シァノフエ-ル) 2— (3,4 ジクロロフエ-ル) 1H ベン ゾイミダゾールー 5 カルボヒドラジド（ィ匕合物 306)
1—ブチル 2— (3,4 ジクロロフエ-ル)一 N，一 (4 -トロフエ-ル)一 1H ベン ゾイミダゾールー 5 カルボヒドラジド（ィ匕合物 302)
1 -ブチル 2— (3,4 ジクロロフエ-ル) N— (3 フエ-ルプロピル) 1H ベ ンゾイミダゾール 5 カルボキサミド（化合物 165)
1 -ブチノレ一 2— (3,4 ジクロロフエ-ノレ)一 N— (3 メチノレブチノレ) 1H ベンゾ イミダゾール 5 カルボキサミド（化合物 138)
1 -ブチル 2— (3 ,4 ジクロロフエ-ル) N へキシル 1H ベンゾイミダゾー ル— 5 カルボキサミド（化合物 135)
1 -ブチル 2— (3 ,4 ジクロロフエ-ル) N ヘプチル 1H ベンゾイミダゾー ル— 5 カルボキサミド (化合物 133)
1 ブチル 2—（3,4 ジクロロフエ-ル) N—（7—メチルォクチル) 1H ベン ゾイミダゾールー 5 カルボキサミド（ィ匕合物 143)
1 -ブチル 2— (3,4 ジクロロフエ-ル) N— (6 ヒドロキシへキシル) 1H ベ ンゾイミダゾールー 5 カルボキサミド（ィ匕合物 308)
[0045] 2— (3,4 ジクロロフエ-ル) N— (2, 3 ジメトキシベンジノレ) 1— (2 フエ-ノレェ チル) 1H ベンゾイミダゾール 5 カルボキサミド（化合物 31)
2— (3,4 ジクロロフエ-ル)一 N— (2, 3 ジメトキシベンジル) 1— [2— (2 フル オロフェ -ル)ェチル] - 1H ベンゾイミダゾールー 5 カルボキサミド（化合物 61)
2—（3,4 ジクロロフエ-ル) N—（2, 3 ジメトキシベンジノレ) 1 ペンチノレ 1H 一べンゾイミダゾールー 5 カルボキサミド（化合物 36) 2— (3,4 ジクロロフエ-ル) N— (2, 3 ジメトキシベンジノレ) 1 (メチルチオェ チル) 1H ベンゾイミダゾール 5 カルボキサミド（化合物 52)
1 -ブチル 2— (3,4 ジクロロフエ-ル) N— (2, 3 ジメトキシベンジル) 1H— ベンゾイミダゾールー 5 カルボキサミド（化合物 14)
2—（3,4 ジクロロフエ-ル) N—（2, 3 ジメトキシベンジノレ) 1 プロピノレ 1H 一べンゾイミダゾールー 5—カルボキサミド（化合物 35)
[0046] 3— (2— (3,4 ジクロロフエニル) 5— [[(2,3 ジメトキシベンジノレ)ァミノ]カノレボニ ル] - 1H ベンゾイミダゾールー 1—ィル)プロピルァセタート（化合物 39)
1ーブチルー 2—（3 エトキシー 4ーメトキシフエ-ル) N—（2,3 ジメトキシベンジ ル)— 1H ベンゾイミダゾール 5 カルボキサミド（化合物 29)
2— (3,4 ジクロロフエ-ル)一 N— (2, 3 ジメトキシベンジル) 1 (チォフェン一 2 ィルメチル) 1H べンゾイミダゾールー 5 カルボキサミド（ィ匕合物 38)
2—（3,4 ジクロロフエ-ル) N—（2, 3 ジメトキシベンジノレ) 1 へキシノレ 1H 一べンゾイミダゾールー 5 カルボキサミド（化合物 40)
1 -ブチル N— (2, 3 ジメトキシベンジル) 2— (3,4 ジメチルフエ-ル) 1H 一べンゾイミダゾールー 5 カルボキサミド（化合物 23)
2— (3,4 ジクロロフエニル) N— (2, 3 ジメトキシベンジノレ) 1 (3—メチノレブチ ル)一 1H ベンゾイミダゾールー 5—カルボキサミド（ィ匕合物 32)
1 -ブチル N— (2, 3 ジメトキシベンジル) 2— (3,4 ジメトキシフエ-ル) - 1H ベンゾイミダゾール 5 カルボキサミド（化合物 18)
[0047] 1 -ブチル N— (2, 3 ジクロロベンジル) 2— (3,4 ジクロロフエ-ル) 1H— ベンゾイミダゾールー 5 カルボキサミド（化合物 25)
1 -ブチル N— (2, 3 ジメトキシベンジル) 2— (3, 5 ジメトキシフエ-ル) - 1H ベンゾイミダゾール 5—カルボキサミド）（化合物 9)
1 シクロプロピノレ 2—（3,4 ジクロロフエ-ル) N—（2, 3 ジメトキシベンジノレ） 1H べンゾイミダゾールー 5 カルボキサミド（化合物 55)
1 -ブチル N— (2, 3 ジメトキシベンジル) - 2- (4 メトキシフエ-ル) 1H ベ ンゾイミダゾール 5 カルボキサミド（化合物 16) 2— (3,4 ジクロロフエ-ル) N— (2, 3 ジメトキシベンジル) 1— (2 メチルプロ ピル) 1H べンゾイミダゾールー 5 カルボキサミド（化合物 33)
2— (3,4 ジクロロフエ-ル)一 N— (2, 3 ジメトキシベンジル) 1 トリフルォロェ チル 1H ベンゾイミダゾール 5 カルボキサミド（化合物 50)
N— (2, 3 ジメトキシベンジル) 2— (3,4, 5 トリメトキシフエ-ル)一 1 ベンジル 1H べンゾイミダゾールー 5 カルボキサミド（化合物 21)
[0048] 2— (3,4 ジクロロフエニル) N— (2, 3 ジメトキシベンジノレ) 1 (3 ヒドロキシ プロピル) 1H ベンゾイミダゾール 5 カルボキサミド（化合物 42)
1 -ブチル N— (2, 3 ジメトキシベンジル) - 2- (5 二トロチォフェン― 2 ィル )一 1H べンゾイミダゾールー 5 カルボキサミド（ィ匕合物 59)
1 -ブチル 2— (3 ,4 ジクロロフエ-ル) N— (2, 3 ジフルォロベンジル) 1H 一べンゾイミダゾールー 5 カルボキサミド（化合物 27)
2— (3,4 ジクロロフエ-ル) N— (2, 3 ジメトキシベンジノレ) 1 (テトラヒドロフラ ン 2 ィルメチル) 1H ベンゾイミダゾール 5 カルボキサミド（化合物 43)
2— (1 , 3 ベンゾジォキソール 5—ィル) 1 ブチル N— (2, 3 ジメトキシべ ンジル) 1H ベンゾイミダゾール 5 カルボキサミド（化合物 13)
2— (3,4 ジクロロフエ-ル) N— (2, 3 ジメトキシベンジノレ) 1 イソプロピノレ 1H べンゾイミダゾールー 5 カルボキサミド（化合物 44)
1 -ブチル N— (2, 3 ジメトキシベンジル) 2— (3,4, 5 トリフルオロフ工 -ル) - 1H べンゾイミダゾールー 5 カルボキサミド（化合物 15)
1 -ブチル N— (2, 3 ジメトキシベンジル) - 2- (3 メトキシフエ-ル) 1H ベ ンゾイミダゾール 5 カルボキサミド（化合物 17)
[0049] N— (2,3 ジメトキシベンジル） 1— (フラン一 2—ィルメチル) 2— (3,4,5 トリメ トキシフエ-ル)一 1H ベンゾイミダゾールー 5—カルボキサミド（ィ匕合物 2)
2— (3,4 ジクロロフエ-ル) N— (2, 3 ジメトキシベンジル) 1— (4 フルォロ ベンジル) 1H ベンゾイミダゾール 5 カルボキサミド（化合物 57)
1 -シクロへキシルメチル 2— (3,4 ジクロロフエ-ル) N— (2, 3 ジメトキシべ ンジル) 1H ベンゾイミダゾール 5 カルボキサミド（化合物 41 ) 1 -ブチル 2— (3,4 ジクロロフエ-ル) N— (2 メチル 3 クロ口ベンジル） 1H べンゾイミダゾールー 5 カルボキサミド（化合物 47)
2— (3,4 ジクロロフエニル) N— (2, 3 ジメトキシベンジノレ) 1 (2, 2 ジメチノレ プロピル) 1H ベンゾイミダゾール 5 カルボキサミド（化合物 53)
2— (3,4 ジクロ口フエニル) N— (2, 3 ジメトキシベンジル ) 1 (2 ピロリジン 1 ィルェチル) 1H ベンゾイミダゾールー 5 カルボキサミド）（化合物 51)
N— (2, 3 ジメトキシベンジノレ) 1 (メトキシェチル) 2— (3,4, 5 トリメトキシフエ -ル) 1H ベンゾイミダゾール 5 カルボキサミド（化合物 1 )
N— ( 1 , 3 ベンゾジォキソール 5 ィルメチル) 1 ブチル 2— (3,4,5 トリメ トキシフエ-ル)一 1H ベンゾイミダゾールー 5—カルボキサミド（ィ匕合物 3)
1 -ブチル 2— (3,4 ジクロロフエ-ル) N— (2 メチルチオベンジル) 1H— ベンゾイミダゾールー 5 カルボキサミド（化合物 92)
N— (2 ブロモベンジル) 1 ブチル 2— (3,4 ジクロロフエ-ル) 1H ベン ゾイミダゾールー 5 -カルボキサミド（化合物 91)
1—ブチノレ一 N— (2,4 ジクロロべンジノレ)一 2— (3,4 ジクロロフエ-ノレ)一 1H— ベンゾイミダゾールー 5 カルボキサミド（ィ匕合物 105)
1 -ブチル 2— (3,4 ジクロロフエ-ル) N— [[5 メチル 2 (トリフルォロメチ ル) - 3—フリル]メチル] - 1H-ベンゾイミダゾール 5 カルボキサミド（ィ匕合物 202 )
1 -ブチル 2— (3,4 ジクロロフエ-ル)一 N— (4 -モルホリノベンジル) - 1H- ベンゾイミダゾールー 5 カルボキサミド（ィ匕合物 205)
1 -ブチル N— (2 ブロモ 3 チェ-ルメチル) 2— (3,4 ジクロロフエ-ル） 1H ベンゾイミダゾール 5 カルボキサミド（化合物 197)
1 -ブチル 2— (3,4 ジクロロフエ-ル) N— (3 メトキシベンジル) 1H ベン ゾイミダゾール 5 カルボキサミド（化合物 153)
1 -ブチル 2— (3,4 ジクロロフエ-ル)一 N— (2 -ピぺリジン一 1—ィルベンジル )— 1H ベンゾイミダゾール 5 カルボキサミド（化合物 182)
1 -ブチル 2— (3,4 ジクロロフエ-ル) N— (2 メチルベンジル) 1H ベン ゾイミダゾール - 5 -カルボキサミド（化合物 154)
1 -ブチル 2— (3,4 ジクロロフエ-ル)一 N— (3, 3 ジフエ-ルプロピル) 1H 一べンゾイミダゾールー 5 カルボキサミド（ィ匕合物 261)
[0051] 本発明の他の態様によると、上記!/、ずれかのベンゾイミダゾールー 5 カルボキサ ミド誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又はその水和物からなる医薬を提供 する。
[0052] 本発明の他の態様によると、上記!/、ずれかのベンゾイミダゾールー 5 カルボキサ ミド誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又はその水和物からなる可溶性ェポ キシドヒドロラーゼ阻害剤を提供する。
[0053] 本発明の他の態様によると、上記!/、ずれかのベンゾイミダゾールー 5 カルボキサ ミド誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又はその水和物からなる高血圧、腎疾 患又は脳梗塞治療薬を提供する。
発明の効果
[0054] 本発明の化合物は、 sEHの活性を阻害する作用を有しており、 sEHの活性に起因 する疾患、特に sEHの活性による EETsの減少に起因する疾患の治療に有用である。
[0055] このような疾患としては、例えば、高血圧、腎疾患、脳梗塞を含む循環器疾患、 NF κ B/I κ Bキナーゼ活性化を介する一連の炎症性疾患や自己免疫疾患、高脂血症 及び糖尿病を含む内分泌代謝疾患や成人呼吸促迫症候群を挙げることができる。
[0056] 特に、強力な血管拡張作用を有する EETsの加水分解作用を抑制することが可能 であるため、高血圧、腎疾患、脳梗塞等の循環器疾患に対して有用である。
図面の簡単な説明
[0057] [図 1]図 1はアンジォテンシン II誘発高血圧ラットに sEH活性阻害物質を投与した際の 収縮期の血圧を tan-cuff法にて測定した結果を示す (試験例 2) (アンジォテンシン II ( ANGII)誘発高血圧モデルに対する sEH阻害物質の作用）。
発明を実施するための最良の形態
[0058] 本発明において使用される用語の定義及び例示は、本明細書及び請求の範囲を 例示するためであって、限定されずに提供される。
[0059] 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられ る。
[0060] 「C アルキル基」とは、炭素数 1— 18個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を示し
1-18
、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソ ブチル基、 tert ブチル基、 sec ブチル基、 3—メチルブチル基、 7—メチルォクチ ル基、 n ペンチル基、 n—へキシル基、 n—へプチル基、 tert—ァミル基、ネオペン チル基、ォクチル基、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基、へキサデシル基、オタ タデシル基等が挙げられる。中でも、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピ ル基、 n ブチル基、イソブチル基、 tert ブチル基、 sec ブチル基、 3—メチルブ チル基、 7—メチルォクチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基、 n—へプチル基等 が好ましい。
[0061] 「C アルキル基」とは、炭素数 1—6個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を示す。
1-6
例えば、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、イソブ チル基、 tert ブチル基、 sec ブチル基、 3—メチルブチル基、 n ペンチル基、 n 一へキシル基等が挙げられる。中でも、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプ 口ピル基、 n—ブチル基等が好ましい。
[0062] 「ハロゲン原子及び C アルコキシ基力 なる群から選択される 1〜4個の置換基で
1-6
置換されてもよい C アルキル基」とは、その基上の水素原子が 1〜4個のハロゲン
1-18
原子又は C アルコキシ基によって置換されてもよい C アルキル基を示す。例えば
1-6 1-18
、 8 トリフルォロォクチル基、 2—メトキシドデ力-ル基などが挙げられる。
[0063] 「ハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル基」又は「ノ、ロゲン原子で置換され
1-6
てもよい C アルキル基」とは、その基上の水素原子が 1〜6個のハロゲン原子（好ま
1-18
しくは、フッ素原子）によって置換されてもよい C アルキル基又は C アルキル基を
1-6 1-18
示す。例えば、トリフルォロメチル基、 1,1,1 トリフルォロェチル基、 1,1,1 トリフル ォロプロピル基、 1,1,1 トリフルォロブチル基、パーフルォロェチル基などが挙げら れる。中でも、トリフルォロメチル基、 1, 1,1—トリフルォロェチル基が好ましい。
[0064] 「ハロゲン原子；— OH ;C アルコキシ基；ベンジルォキシ基； - NRbRe;置換され
1-6
てもよいフエノキシ基;及び—SRaからなる群力も選択される 1〜4個の置換基で置換 されてもよい C アルキル基」とは、その基上の水素原子が 1〜4個のハロゲン原子（ 好ましくは、フッ素原子）、—OH、 C アルコキシ基、ベンジルォキシ基、 NRbRe、
1-6
置換されてもよいフエノキシ基及び SRa少なくとも 1つによって置換されてもよい C
1-1 アルキル基を示す。例えば、 2—メトキシェチル基、 2 プロピルォキシェチル基、 3
8
ーメトキシプロピル基、 3 ブトキシプロピル基、 2 ェチルへキシルォキシプロピル 基、 3 イソプロピルォキシプロピル基、 3 エトキシプロピル基、 2 (メトキシメチル） プロピル基、 2—メチルチオェチル基、 2—ェチルチオェチル基、 2—（2—ヒドロキシ ェチルチオ)ェチル基、 2—(ヒドロキシメチル )ー 3 (メチルチオ)プロピル基、 3 ヒド ロキシプロピル基、 2 ヒドロキシプロピル基、 5 ヒドロキシペンチル基、 6 ヒドロキ シへキシル基、 2—べンジルォキシ 1ーヒドロキシメチルプロピル基 2—（N, N ジ メチルァミノ）ェチル基、 3— (N, N ジェチルァミノ）プロピル基、 2— (4—メトキシフ エノキシ)ェチル基、等が好ましい。
[0065] 「C アルケニル基」とは、炭素数 2— 10個の直鎖状又は分枝状の少なくとも 1つの
2-10
二重結合を含むァルケ-ル基を示し、例えば、ビニル基、プロべ-ル基、ブテュル基 、へキセ-ル基、ァレニル基、オタテュル基、デ力-ル基等が挙げられる。
[0066] 「C アルキニル基」とは、炭素数 2— 10個の直鎖状又は分枝状の少なくとも 1つの
2- 10
三重結合を含むアルキ-ル基を示し、例えば、ェチュル基、プロピ-ル基、へキシュ ル基、ォクチ-ル基、デシニル基等が挙げられる。中でも、ェチニル基、プロピ-ル 基が好ましい。
[0067] 「C シクロアルキル基」とは、炭素数 3— 18個の環状アルキル基及び二環系炭化
3- 18
水素を示す。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ へキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタ-ル基、 ビシクロ [3. 2. 1]ォクタ-ル基、ァダマンチル基が挙げられる。中でも、シクロプロピ ル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロォクチル基が好ましい。
[0068] 「水酸基で置換されてもよい C シクロアルキル基」とは、その基上の水素原子が水
3-18
酸基によって置換されてもよい C シクロアルキル基を示す。例えば、 2—ヒドロキシ
3-18
シクロォクチル基等が挙げられる。
[0069] 「C シクロアルケ-ル基」とは、炭素数 3— 10個の環状のァルケ-ル基を示し、例
3-10
えば、シクロペンテニル基、シクロへキセニル基等が挙げられる。 [0070] 「C アルカノィル基」とは、炭素原子を 1—9個有する直鎖状又は分岐上のアルキ
2-10
ル基と 1個のカルボ-ル基（一 CO ）が複合した形態を有するものであり、 C アル
2-6 カノィル基が好ましい。 c アルカノィル基としては、例えば、ァセチル基、プロピオ-
2-6
ル基、 n—ブチリル基、イソブチリル基、ビバロイル基、 n ペンタノィル基、 4 メチル ペンタノィル基、 n キサノィル基が好ましい。
[0071] 「C アルコキシ基」とは、炭素原子を 1—6個有する直鎖状又は分枝状のアルコキ
1-6
シ基を示し、 C アルコキシ基が好ましい。 C アルコキシ基としては、例えば、メトキ
1-4 1-4
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n ブトキシ基、イソブトキシ基、 t ert -ブトキシ基などが挙げられる。
[0072] 「置換されてもょ 、フエ-ル基」とは、置換又は無置換のフエ-ル基を示す。フエ二 ル基における置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、—NO 1 4個のハロゲン原子
2
で置換されてもょ 、c アルキル基及びアルコキシ基力 なる群力 選択される 1個
1-18
以上を示す。好ましい置換基はハロゲン原子、 C アルキル基、メトキシ基又はェトキ
1-4
シ基である。このような置換されてもよいフエ-ル基とは、例えば、 2—フルオロフェ- ル基、 4 フルオロフェ-ル基、 4 メチルフエ-ル基、 2 クロ口フエ-ル基、 4ーメト キシフエ-ル基が挙げられる。
[0073] 「ァリール基」とは、炭素数 6— 15個の単環又は縮合多環式芳香族炭化水素基を 示し、例えば、フエ-ル基、ナフチル基（1 ナフチル基、 2—ナフチル基を含む）、ぺ ンタレ-ル基、インデュル基、インダ-ル基、ヘプタレ-ル基、フルォレ -ル基、 1, 2 , 3, 4—テトラヒドロナフタレニル基が挙げられる。好ましくは、フエニル基、ナフチル 基、インデニル基、インダニル基、 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロナフタレニル基であり、ナ フチル基、フエニル基がより好ましい。
[0074] 「置換されてもょ 、ァリール基」とは、置換又は無置換のァリール基を示す。ァリー ル基における置換基とは、ハロゲン原子、 1 4個のハロゲン原子で置換されてもよ いじ アルキル基、 C シクロアルキル基、 CN —NO — COOH —SO H
1-18 3-18 2 3
— SRa SORa SO Ra NRbRc ORd COOR3 CONReRf NHC
2
( = 0) H — OR — O— (CH ) t-0- (tは 1又は 2)、 C アルカノィル基からなる
2 2-10
群から選択される 1個以上を示す。好ましい置換基はハロゲン原子、 C アルキル基 、メトキシ基又はエトキシ基である。このような置換されてもよいァリール基とは、例え ば、 3—メトキシフエ-ル基、 4—メトキシフエ-ル基、 3, 4—ジメトキシフエ-ル基、 3, 5 ジメトキシフエ-ル基、 3, 4, 5 トリメトキシフエ-ル基、 2, 4, 5 トリメトキシフエ -ル基、 3—エトキシー4ーメトキシフエ-ル基、ピぺ口-ル基、 3, 4, 5—トリフルォロ フエ-ル基、 3, 4—ジクロロフヱ-ル基、 3, 4—ジメチルフヱ-ル基、がより好ましい。
[0075] 「ヘテロァリール基」とは、 0 S及び N力 選択された 1つ以上のへテロ原子を含有 する単環又は縮合環の芳香族複素環基である。芳香族複素環基が縮合環である場 合には、部分的に水素化された単環を有するものも包含される。このようなヘテロァリ ール基とは、例えば、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル 基、イミダゾリル基、フリル基、チェニル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、ピロ リル基、イミダゾリル基、 (1, 2, 3) 及び（1, 2, 4) トリァゾリル基、テトラゾリル基、 ビラニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジュル基、ピリダジ -ル基、キノリル基、 イソキノリル基、ベンゾフラ-ル基、イソべンゾフラ-ル基、インドリル基、イソインドリル 基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズトリァゾリル基、ベンゾォキサゾリル 基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾ [b]チォフエ-ル基、（1, 2) 及び（1, 3) ンゾォ キサチオール基、クロメ-ル基、 2—ォキソクロメニル基、ベンゾチアジアゾリル基、キ ノリジニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリ-ル基、 シノリニル基、カルバゾリル基が挙げられる。中でも、ピリジル基、イミダゾリル基、ビラ ジニル基、フリル基、チェ-ル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、チアゾリル基、 ピロリル基、ベンゾ [b]チオフヱ-ル基、 2, 3 ジヒドロべンゾフラ-ル基、 2, 3 ジヒド 口イソインドリル基、等が好ましい。
[0076] 「置換されてもよ!、ヘテロァリール基」とは、置換又は無置換のへテロアリール基を 示す。ヘテロァリール基における置換基とは、ハロゲン原子、 1 4個のハロゲン原子 で置換されてもよい C アルキル基、 C シクロアルキル基、—NO — COOH -
1-18 3-18 2
SO H SRa SORa SO R NRbRc ORd COORa CONReRf
3 2
— NHC ( = 0) H — ORd — O— (CH ) t— O— (tは 1又は 2)、フエ-ル基、ヘテロ
2
ァリール基、 C アルカノィル基カゝらなる群カゝら選択される 1個以上を示す。好ま
2-10
置換基はハロゲン原子、—NO C アルキル基、メトキシ基又はエトキシ基である。 例えば、 2 -トロチォフェンー5—ィル基、 2—メチルビラジン 4ーィル基、 1,2,5 トリメチルピラゾリル基、 2—メチルー 5 トリフルォロメチルフランー4 ィル基等が 挙げられる。
[0077] 「4〜8員へテロシクロアルキル基」とは、環内に少なくとも 1個のへテロ原子（酸素原 子、窒素原子又は硫黄原子）を含有する 4〜8員へテロシクロアルキル基をいい、例 えば、環内に一つ以上の窒素原子を有し、また一つ以上の酸素原子、硫黄原子が 存在してもよい環状アミノ基などが挙げられる。例えば、モルホリノ基、チオモルホリノ 基、ピペリジル基、ピペラジ-ル基、 1 ピロリジ -ル基、 2—ォキソピロリジニル基、 1, 3 ジォキソラ-ル基、 2 ォキソインダゾリジ-ル基、ペルヒドロアゼピ-ル基、ペル ヒドロ一 1,4 ジァゼピ-ル基、などが挙げられる。
[0078] 「置換されてもよ!、4〜8員へテロシクロアルキル基」とは、置換又は無置換のへテロ シクロアルキル基を示す。ヘテロシクロアルキル基における置換基とは、ハロゲン原 子、—OH、 1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル基、 COORa、
1-6
— (CH )p OH、— CONReRf、フエ-ル基、ヘテロァリール基、置換されてもよい C
2 7- ァラルキル基及び C アルカノィル基カゝらなる群カゝら選択される 1個以上を示す。
18 2-10
例えば、 4ーメチルビペラジ-ル基、 4 ァセチルビペラジ-ル基、 4 フエ-ルビぺ ラジュル基、 4 (ピリジン 2 ィル)ピペラジ-ル基、 4一力ルバモイルビペリジノ基 などが挙げられる。
[0079] 「C ァラルキル基」とは、炭素原子数 7— 18のァリールアルキル基をいい、好まし
7-18
くは C ァリール C アルキル基を示す。例えば、ベンジル基、フエニルェチル基、
6- 10 1 -8
3 フエ-ルプロピル基、 3 フエ-ルー 1 メチルプロピル基、ナフチルメチル基が 挙げられる。
[0080] 「置換されてもよい C ァラルキル基」とは、置換又は無置換の C ァラルキル基を
7-18 7-18
示す。 C ァラルキル基における置換基とは、ハロゲン原子、 1〜4個のハロゲン原
7-18
子で置換されてもよい C アルキル基、 C シクロアルキル基、—OH、 -NO 、 -C
1-18 3-18 2
OOH、 一 SO H、 一 SRa、 一 SORa、 一 SO Ra、 一 SO NH 、 一 NRbRc、 一 ORd、 一 C
3 2 2 2
OOR3、— CONReRf、— NHC ( = 0) H、— ORd、— O— (CH ) t— O— (tは 1又は 2
2
)、 C アルカノィル基、フエ二ル基、ヘテロァリール基及び置換されてもよい 4〜8員 ヘテロシクロアルキル基力もなる群力も選択される 1個以上を示す。例えば、 2,3 ジ メトキシベンジル基、 2,3 ジメチルベンジル基、 2,3 ジクロロべンジル基、 1— (4— ブロモフエ-ル)ェチル基、 4 クロ口フエ-ルェチル基、 3 フエ-ルプロピル基、 2 ーピペリジノフエ-ルメチル基、 4 モルホリノフエ-ルメチル基、ジフエ-ルメチル基 、 3,3—ジフヱ-ルプロピル基等が挙げられる。
[0081] 「置換されてもょ 、フエノキシ基」とは、置換又は無置換のフエノキシ基を示す。フエ ノキシ基における置換基とは、ハロゲン原子、 1〜4個のハロゲン原子で置換されても よい C アルキル基、 NRbRe、 一 ORdからなる群から選択される 1個以上を示す。
1-18
[0082] また、「薬学的に許容される塩」とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモ ユウム、アルキルアンモ-ゥムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩であり、例えば、ナ トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモ-ゥム塩、アルミニウム塩、トリェチルアン モ -ゥム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルォロ酢酸塩、マレイン 酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、ェチルコハク酸塩、ラクト ビオン酸塩、ダルコン酸塩、ダルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 2—ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラ トルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、ァスパラギン酸塩、グルタミン酸 塩、アジピン酸塩、システィンとの塩、 N ァセチルシスティンとの塩、塩酸塩、臭化 水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シユウ酸塩、ピクリン酸 塩、チォシアン酸塩、ゥンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニル ポリマーとの塩を挙げることができる。
[0083] 「水和物」とは、本発明化合物が再結晶の過程で、あるいは保存中に水分を吸収し てできる水との付加体である。例えば、 1水和物、 1Z2水和物、 2水和物、 3水和物、 付着水等が挙げられる。
[0084] 本発明化合物である、式 1の化合物の製造方法を以下に詳細に説明するが、例示 されたものに特に限定されない。
[0085] [化 9]
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
[0086] (式中、記号は前記と同意義である。 )
市販の化合物 laにアミン¾を反応させ、化合物 Icを得ることができる。この反応に使 用する溶媒としては、ジォキサン、ァセトニトリル、トルエン、ジメトキシェタン、テトラヒ ドロフラン、 Ν,Ν ジメチルホルムアミド、等が挙げられる。反応温度は 0°C〜150°Cで あり、 25°C〜100°Cが好ましい。
[0087] 次に、 Icの-トロ基を還元し、化合物 Idを得ることができる。ニトロ基の還元剤として は、ノ《ラジウム活性炭 Z水素雰囲気下、パラジウム活性炭 Zヒドラジン水和物、パラ ジゥム活性炭 Zぎ酸アンモ-ゥム、塩化スズ (11)1水和物、鉄 Z塩ィ匕アンモ-ゥム、ラ ネ ニッケル Zヒドラジン水和物等、好ましくはパラジウム活性炭 Z水素雰囲気下又 は鉄 Z塩ィ匕アンモ-ゥムである。この反応に使用する溶媒としては、メタノ一ル、エタ ノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン、トルエン、塩化メチレン、クロ口 ホルム、ァセトニトリル、酢酸ェチル等が挙げられる。反応温度は、還元条件によって 適宜調節することが望ましぐ 25°C〜100°Cが好ましい。
[0088] 次に、アルデヒド Ieと化合物 Idを反応させべンズイミダゾール誘導体 Igを得ることが できる。この反応に使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、テ トラヒドロフラン、ジォキサン、トルエン、酢酸が挙げられ、中でも酢酸が好ましい。反 応温度は 0°C〜150°Cがよい。また、酸クロリド Ifと Id力も化合物 Igを得ることもできる。
[0089] 次に、化合物 Igのエステルを加水分解し、カルボン酸誘導体を得ることができる。こ の時に用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム等が 挙げられ、溶媒としては水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、 ジォキサン及びそれらの混合溶媒が用いられる。
[0090] 次に、ァミン Ih又はヒドラジンと前記カルボン酸誘導体を縮合し、本発明化合物 1を 得ることができる。アミド結合の縮合試薬としては、 Ν,Ν'—ジシクロへキシルカルポジ イミド（DCC)、 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸（EDC )、カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール Ν ヒドロキシトリスジメチルァミノ ホスホ-ゥムへキサフルォロリン酸（Bop試薬）、ジフエ-ルホスホリルアジド（DPPA)等 が用いられる。中でも、 DCCと EDC力好ましい。また、 DCCや EDCに N ヒドロキシス クシンイミドゃ 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt)を添カ卩することで、高収率に 目的物を得る場合もある。反応に用いる溶媒はクロ口ホルム、ジクロロメタン、ァセトニ トリル、 Ν,Ν ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等が挙げら れる。反応温度は 20°C〜100°C、好ましくは 0°C〜40°Cである。
[0091] 本発明における「可溶性エポキシドヒドロラーゼの阻害剤」とは、 sEHによる基質の 加水分解を触媒する作用を阻害する化合物を意味する。当該阻害剤の活性は、例 えば、ヒト由来の sEHと、その基質である EETsとを、被検化合物存在下で反応させ、 当該反応によって生成される Dihydroxyeicosatrienoic acid (DHET)の量を測定する ことで確認することができる。本発明の阻害剤は、被検化合物の非存在下で反応さ せた DHETの産生量と比較した場合にその産生量が減少して 、るものであればょ ヽ 力 本発明の充分な効果を得るためには、被検化合物無添加時の DHET産生量を 1 00%として、被検化合物存在下に 50%産生量が阻害される化合物濃度 (IC 値)が 1
50
0 M以下であることが好ましぐ 1 μ Μ以下がより好ましい。具体的には、例えば、試 験例 1の記載に従って確認することができる。
[0092] このように、本発明の化合物は、 sEHの活性を阻害することが可能であるから、 sEH の活性に起因する疾患、特に sEHの活性による EETsの減少に起因する疾患の治療 に有用である。
[0093] そのような疾患としては、例えば、高血圧、腎疾患、脳梗塞を含む循環器疾患、 NF
κ B/I κ Bキナーゼ活性化を介する一連の炎症性疾患や自己免疫疾患、高脂血症 及び糖尿病を含む内分泌代謝疾患や成人呼吸促迫症候群を挙げることができる。
[0094] 特に、 EETsは、強力な血管拡張物質（Circ Res. 1996 78:415-23)であるから、 sEH による基質の加水分解作用を抑制する本発明の化合物を使用すれば、生体内での EETsの濃度を生理的な濃度領域内で一定に維持することが可能である。そのため、 正常な血管拡張作用を維持することが可能であり、優れた循環器疾患の治療薬とし て利用することが可能であると考えられる。
[0095] さらに、本発明の化合物は、強力な血管拡張物質である EETsの加水分解を抑制す ることから、既知の降圧剤と組み合わせて使用することで、高血圧に対する優れた治 療剤とすることができる。既知の降圧剤としては、例えば、 Seloken、 Tenormin等の /3 —遮断剤、 Cardura等の α—遮断剤、 Norvasc、 Adalat等のカルシウム拮抗剤、 Toras emide、 Spironolactone等の降圧利尿剤、 Prinivil, Vasotec等のアンジォテンシン変換 酵素（ACE)阻害剤、 Cozaar、 Diovan等のアンジォテンシン II (A— II)拮抗剤等があ げられる。本発明の化合物とは異なる作用の降圧剤を組み合わせることで、優れた 降圧作用を得ることができる。
[0096] 本発明の医薬は、全身的又は局所的に経口又は直腸内、皮下、筋肉内、静脈内、 経皮等の非経口投与することができる。
[0097] 本発明の化合物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物及びその 他の組成物のいずれの形態でもよぐ必要に応じて最適のものが選択される。本発 明の医薬は、本発明の化合物に薬学的に許容されるキヤリヤーを配合して製造する ことができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣 剤、 PH調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術 によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射 剤等に調製する事ができる。賦形剤、増量剤としては、たとえば、乳糖、ステアリン酸 マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ぺクチン、アラビアゴム、ォリーブ油 、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用されるものを挙げること ができる。
[0098] また、本発明化合物は、 a、 β若しくは γ—シクロデキストリン又はメチルイ匕シクロ デキストリン等と包接ィ匕合物を形成させて製剤化することができる。
[0099] 本発明化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異な る力 成人に対し、好ましくは 0. 1-1000 mg I kg体重 Z日であり、より好ましくは 0 . 1-200 mg I kg体重 Z日であり、これを 1日 1回又は数回に分けて投与することが できる。
[0100] 次に、実施例により本発明をさらに詳細に説明する力 本発明はこれらの実施例に 限定されるものではない。
実施例
[0101] 実施例 1
1 -ブチル 2— (3,4 ジクロロフエ-ル) N— (2, 3 ジメトキシベンジル) 1H— ベンゾイミダゾールー 5 カルボキサミドの合成（ィ匕合物 14)
3 アミノー 4 ブチルァミノべンゾイツクァシドメチルエステル (l.Og, 4.50mmol)、 3, 4ージクロ口べンズアルデヒド (866mg, 4.95mmol)と酢酸 (12mL)の混合物を 110°Cにて 1 時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1〜3： 1)で精製し、 1 ブ チル 2— (3,4 ジクロロフエ-ル) 1H ベンゾイミダゾール 5 カルボキシリツ クァシドメチルエステル (1.24g, 73%)を得た。
[0102] 1 -ブチル 2— (3,4 ジクロロフエ-ル) 1H ベンゾイミダゾールー 5—カルボ キシリックァシドメチルエステル (1.23g, 3.26mmol)、メタノール (5mL)、 1M水酸化ナトリ ゥム (15mL)の懸濁液を 90°Cで 1時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応液を 6M塩 酸にて PH3.0に調整した。析出物を濾過し、水で洗浄した後に乾燥した。得られた残 渣をテトラヒドロフラン (10mL)に溶解し、その溶液に、 2,3 ジメトキシベンジルァミン (4 72mg)、 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾール (381mg)と 1―ェチル 3— (3 ジメチルアミ ノプロピル)カルポジイミド塩酸塩 (540mg)を加え、 12時間攪拌した。反応液を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水 にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1)で精製 し、無色アモルファスとして表題ィ匕合物（1.07g)を得た。さらに、 1—ブチル 2— (3,4 -ジクロロフエ-ル) N— (2, 3 ジメトキシベンジル) 1H ベンゾイミダゾール 5 —カルボキサミドを酢酸ェチルに溶解し、この溶液に、 0°Cにて 4M塩酸をカ卩えた。析 出した結晶を濾過後、乾燥して 1 ブチル 2— (3 ,4 ジクロロフエ-ル) N— (2, 3 -ジメトキシベンジル) - 1H-ベンゾイミダゾール 5 カルボキサミド塩酸 (880mg) を無色結晶として得た。
[0103] ESI m/z = 534 , 536(M+Na), 510, 512 (M— H). C H C N O HCl-H O Calc for C 5
27 27 12 3 3 2
7.20, H 5.17, N 7.41. Found C 57.55, H 5.20, N 7.28.
[0104] 相当する出発原料と反応物を用い、上記実施例と同様な操作を行なうことにより、 下記表に示す本発明化合物を得た。上記実施例で得た本発明化合物を合わせ表 1
〜表 39に示した。
[0105] [表 1]
iz [9010]
Figure imgf000029_0001
Z. 0i£/900∑<if/X3d LZ £S9 O/ OOZ OAV
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
^〔a〕〔1090
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
[s βπο]
Figure imgf000035_0001
LP Z /9 ZdT/lDd εε 9 0請 Z OAV
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
〕〔〕〔
Figure imgf000038_0001
{Μ (¾¾σΗ:>_2¾ΤSΟ O) ¾52 pad-
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
[0122] [表 18] [6ΐ挲] [SSTO]
Figure imgf000046_0001
£S9 o/細 OAV
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
[0128] [表 24] [SS¾ [6ST0]
Figure imgf000052_0001
Lt0Z£/900Zd£/13d 09 £S9£難 00Z OAV [οετο]
Figure imgf000053_0001
Lt0Z£/900Zd£/13d V9
Figure imgf000054_0001
212
Figure imgf000055_0001
C26H26CI2N40 480.15 481 483 APCI
213 TO C27H27CI2N30 479.15 480 482 APCI
214
0
C24H26CI2N402 472.14 473 475 APCI
X、N
215 し N\
C23H26CI2N40 444.15 445 447 APCI
216 X、
C22H23CI2N302 431.12 432 434 APCI
217 へ N N
I I
C26H26CI2N40 480.15 481 483 APCI
218
。
I
C29H31CI2N303 539.17 540 542 APCI
219
C26H25CI2N30 465.14 466 468 APCI
220
I
C27H27CI2N30 479.15 480 482 APCI
221
Figure imgf000055_0002
C24H27CI2N30 443.15 444 446 APC【 [εειο]
Figure imgf000056_0001
OLtOZ OOZdT/lDd P £S9f難 00Z ΟΛ\ X、 \ /\
232
I
C23HZ7CI2N30 431.15 432 434 APCl
233 CN_x C24H27CI2N30 443.15 444 446 APCl
234 x、
しし C24HZ8CI2N40 458.16 459 461 APCl
235 x 丫
C24H26CI2N40Z 472.14 473 475 APCl
236 へ
I
C21 H23CI2N30 403.12 404 406 APCl
237 x、
I
C22H25CI2N30 417.14 418 420 APCl
、N ヽ
238
I
C25H31CI2N30 459.18 460 462 APCl
239
X
C27H27CI2N30 479.15 480 482 APCl
240
X
C27H27CI2N30 479.15 480 482 APCl
241
r C31H29CI2N30 529.17 530 532 APCl C26H23CI2N3Q 463.12 464 466 APCI
C30H27CI2N3O 515.15 516 518 APCI
C24H23CI2N302 455.12 456 458 APCI
C25H24CI2N40 466.13 467 469 APCI
C25H24CI2N40 466.13 467 469 APCI
C25H22BrCI2N30 529.03 530 532 APCi
C26H24BrCI2N30 543.05 544 546 548 APCI
C26H24BrCI2N30 543.05 544 546 548 APCI
C26H24BrCI2N30 543.05 544 546 548 APCI
C27H26BrCI2N302 573.06 574 576 578 APCI
[0135] [表 31]
Figure imgf000059_0001
JP2006/320470
Figure imgf000060_0001
[ [8ε TO]
Figure imgf000061_0001
0 / 900ZdfA13d 69 S9it0/L00Z OAV
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
H
332
HO〜 X
C20H21CI2N3O2 405.10 406 408 APCI
333 H0 X C23H27CI2N302 447.15 448 450 APCI
334 マ HN、X
C24H29CI2N302 461.16 462 464 APCI
335
C26H25CI2N302 481.13 482 484 APCI
試験例 1
ジメチルスルホキシドで種々濃度に調製した被験薬溶液を、 250mMショ糖、 O.lmM エチレンジァミン四酢酸及び O.lmMジチオスレィトールを含む 10mMトリス塩酸 (pH 7.4)緩衝液に加え、酵素源としてヒト肝臓細胞質画分 (Analytical Biological Services 社）と室温にて保温した。 15分間後に基質として 14,15-[5,6,8,9，l l,12,14，15(n)- 3H] epoxyeicosatrienoic acid ( [3H] 14, 15-epoxyeicosatrienoic acid)を添カロし、室温でさら に 60分間反応させた。メタノール添カ卩により反応を停止（終濃度 50%)させた後、反応 液中に含まれる基質（[3H]14,15- epoxyeicosatrienoic acid)と反応生成物（[ ]14, 15- dihydroxyeicosatrienoic acid)をォクタドデシノレシラン樹脂 (ヮコーゲノレ 50C18)に吸着 させた。 60%メタノール溶液で基質と反応生成物を分離した後、被検化合物無添加時 の [3H] 14, 15- dihydroxyeicosatrienoic acid産生量を 100%として、被検化合物存在下 に 50%産生量が阻害される化合物濃度 (IC 値)を算出した。
50
[0145] その結果を表 40に示した。
[0146] [表 40]
Figure imgf000068_0001
[0147] 試験例 2
Sprague-Dawleyラット（7週齢、雄)を、収縮期血圧を指標に 3群に群分けた。アンギ ォテンシン IIを 0. 01M酢酸含有生理食塩水に溶解させた後（7. 2mgZml)、浸透 圧ポンプ (Alzet社製）に充填し、それを皮下に注入した（國及び▲)。対照群（參）に は、 0. 01M酢酸含有生理食塩水を充填した浸透圧ポンプを皮下に注入した。參及 び國群には 10%ハイドロキシプロピル— β—サイクロデキストリン溶液を、▲群には 化合物 62をノヽイドロキシプロピル— β—サイクロデキストリン溶液に懸濁し、それぞれ
1日 2回、 11日間連続して経口投与した（30mgZkg体重)。収縮期血圧は経時的に て tan-cuff?去にて測定した。結果を図 1に示した。
[0148] アンジォテンシン II誘発高血圧モデルラットに本発明の化合物を投与することにより
、有意な血圧降下作用を確認することができた。
[0149] これらの結果より、 sEH阻害作用を有する本発明のベンゾイミダゾールー 5—カルボ キサミド誘導体を使用すれば、優れた降圧作用を得ることが可能であり、高血圧に対 する優れた治療薬の提供が可能になると考えられる。
本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲 を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明ら かである。
本出願は、 2005年 10月 13日出願の日本特許出願 (特願 2005— 299464号）に 基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
産業上の利用可能性
[0150] 本発明により、 sEH活性を阻害するべンゾイミダゾールー 5—カルボキサミド誘導体 を提供することができる。これにより体内の EETsを増加させ、血管拡張作用に基づい た降圧、腎疾患、脳梗塞を含む循環器疾患に有効な薬剤の提供が可能になる。 さ らに、 NF κ B/I κ Bキナーゼ活性ィ匕を介する一連の炎症性疾患あるいは、自己免疫 疾患治療剤、又は高脂血症及び糖尿病を含む内分泌代謝疾患や成人呼吸促迫症 候群の治療剤の提供が可能になる。

Claims

請求の範囲
[1] 式
[化 1]
Figure imgf000070_0001
中、
R1は、
ノヽロゲン原子で置換されてもよい C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-
1-6 2-10 2-10 ル基、 C シクロアルキル基、
3-18
式
- (CH ) n-Q1
2
(式中、 nは 1〜8の整数であり、 Q1は、— CN、— COOH、—SO H、 一 SRa、— SOR
3
-SO R — NRbRc、 -OH,— ORd、 一 COORaゝ 一 CONReRfゝ C シクロアルキ
2 3-18
ル基、置換されてもよいフ ニル基、置換されてもよいへテロアリール基又は置換さ れてもよ 、4〜8員へテロシクロアルキル基、
Raは C アルキル基、置換されてもよい C ァラルキル基又は (CH )p— OH (pは 1
1-6 7-18 2
〜4の整数）、
Rb又は Reは独立して水素原子、 C アルキル基、 C アルカノィル基、—SO Ra又
1-6 2-10 2 は (CH )p— OH、
2
Rdはハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル基、 C シクロアルキル基、 C
1-18 3-18 2- ァルケ-ル基又は c アルカノィル基、
10 2-10
Re又は Rfは独立して水素原子又は C アルキル基である。 )
1-18
であり、 R2は、
水素原子、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、置換されてもよいァリール基又
1-18 3-18
は置換されてもよいへテロアリール基であり、
R3及び R4は独立して、
水素原子、ハロゲン原子；—OH ;C アルコキシ基；—NRbRe;置換されてもよいフエ
1-6
ノキシ基；ベンジルォキシ基;及び— SRaからなる群力 選択される 1〜4個の置換基 で置換されてもよい C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基、水酸基
1-18 2-10 2-10 で置換されてもょ 、C シクロアルキル基、置換されてもよ!、ァリール基、置換されて
3-18
もよい 4〜8員へテロシクロアルキル基、置換されてもよい C ァラルキル基、
7-18
式
- (CH ) m-Q2
2
(式中、 mは 1〜8の整数であり、 Q2は、水酸基で置換されてもよい C シクロアルキ
3-18
ル基、 C シクロアルケ-ル基、 C アルカノィル基、—CN、—COOH、—SO H、
2-10 2-10 3 一 SORaゝ 一 SO Ra、 一O— CH =CH 、 一0(CH )p— OH、 一COORa、 -CONR°
2 2 2 2
Rf、 一 NHCORg、置換されてもよいへテロアリール基、置換されてもよい 4〜8員へテ ロシクロアルキル基又はベンゾィル基、
は、ハロゲン原子又は C アルコキシ基力 なる群力 選択される 1〜4個の置換
1-6
基で置換されてもよい C アルキル基又は置換されてもよいフ ニル基である。 )、
1-18
式
-NR5-Q3
(式中、 R5は水素原子又は C アルキル基であり、 Q3は、 C アルキル基、置換され
1-18 1-18
てもよ 、ァリール基、置換されてもょ 、C ァラルキル基、置換されてもょ 、ヘテロァ
7-18
リール基又は C シクロアルキル基、— CORgであり、 は前記と同意義である。 )又
3-18
は
R3及び R4は隣接する窒素原子とともに一緒になつて、置換されてもよい 4〜8員へテ ロシクロアルキル基若しくはへテロァリール基を形成する基である。 ]
で表されるベンゾイミダゾールー 5—カルボキサミド誘導体若しくはその薬学的に許 容される塩又はその水和物。 R2が、置換されてもょ 、ァリール基又は置換されてもょ 、ヘテロァリール基である、 請求項 1記載のベンゾイミダゾールー 5—カルボキサミド誘導体若しくはその薬学的 に許容される塩又はその水和物。
R3がハロゲン原子；— OH;C アルコキシ基；— NRbRc;置換されてもよいフエノキ
1-6
シ基；ベンジルォキシ基;及び— SRaからなる群力 選択される 1〜4個の置換基で置 換されてもよい C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基、水酸基で置
1-18 2-10 2-10
換されてもよい C シクロアルキル基、置換されてもよい 4〜8員へテロシクロアルキ
3-18
ル基又は
式
- (CH ) m-Q22
2
(式中、 Q22は、水酸基で置換されてもよい C シクロアルキル基、 C シクロアルケ
3-18 3-10
-ル基、 C アルカノィル基、— CN、— COOH、 -SO H、— SORa、—SO R -
2-10 3 2
O-CH =CH、— 0(CH )p— OH、— COORa、— CONReRf、— NHCORg又は置
2 2 2
換されてもよい 4〜8員へテロシクロアルキル基）であり、
R4が水素原子又は C アルキル基である請求項 2記載のベンゾイミダゾールー 5—
1-18
カルボキサミド誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又はその水和物。
R2が式
[化 2]
Figure imgf000072_0001
(式中、 R6、 R7及び R ま、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル
1-6 基又は C アルコキシ基である。但し、全てが水素原子になることは無い。又は R6と R
1-6
7が相まって— O— CH—O—を形成し、 R8が水素原子である。 )
2
で表される基である請求項 3記載のベンゾイミダゾールー 5—カルボキサミド誘導体 若しくはその薬学的に許容される塩又はその水和物。 [5] R3が水酸基で置換されてもよい C アルキル基であり、 R4が水素原子である請求項
3-12
4記載のベンゾイミダゾールー 5—カルボキサミド誘導体若しくはその薬学的に許容さ れる塩又はその水和物。
[6] R3が置換されてもよい C ァラルキル基又は式
7-18
- (CH ) q-Ar
2
(式中、 qは 1〜8の整数であり、 Arはへテロァリール基である。）であり、
R4が水素原子又は C アルキル基である請求項 1記載のベンゾイミダゾールー 5—
1-18
カルボキサミド誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又はその水和物。
[7] R2が式
[化 3]
Figure imgf000073_0001
(式中、記号は前記と同意義である）
で表される基である請求項 5記載のベンゾイミダゾールー 5—カルボキサミド誘導体 若しくはその薬学的に許容される塩又はその水和物。
式
[化 4]
Figure imgf000073_0002
(式中、
Figure imgf000074_0001
R7及び R8は前記と同意義であり、
R21、 R22及び R23は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置 換されてもよい C アルキル基、 C アルコキシ基若しくは C アルキルチオ基である
1-6 1-6 1-6
力 又は隣接する R21と R22が相まって— O— CH— O を形成し、 R23が水素原子で
2
ある。 )で表される請求項 6記載のベンゾイミダゾール— 5—カルボキサミド誘導体若 しくはその薬学的に許容される塩又はその水和物。
[9] R3が式
NR5 - Q3、
(式中、記号は前記と同意義である。）であり、
R4が水素原子である請求項 1記載のベンゾイミダゾールー 5 カルボキサミド誘導体 若しくはその薬学的に許容される塩又はその水和物。
[10] R2が式
[化 5]
Figure imgf000074_0002
(式中、記号は前記と同意義である）
で表される基であり、 Q3が置換されてもよいフエ-ル基である、請求項 8記載のベン ゾイミダゾールー 5—カルボキサミド誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又は その水和物。
[11] R3及び R4が隣接する窒素原子とともに一緒になつて、置換されてもよい 4〜8員へ テロシクロアルキル基若しくはヘテロァリール基を形成する基である請求項 1記載の ベンゾイミダゾールイ匕合物若しくはその薬学的に許容される塩又はその水和物。
[12] R2が式
[化 6]
Figure imgf000075_0001
(式中、記号は前記と同意義である）
で表される基である請求項 10記載のベンゾイミダゾールー 5 カルボキサミド誘導体 若しくはその薬学的に許容される塩又はその水和物。
1 -ブチル一 N， 一 (4 シァノフエ-ル)一 2— (3,4 ジクロロフエ-ル)一 1H ベン ゾイミダゾーノレ 5—カノレボヒドラジド
1—ブチル 2— (3,4 ジクロロフエ-ル)一 N， 一 (4 -トロフエ-ル)一 1H ベン ゾイミダゾーノレ 5—カノレボヒドラジド
1 -ブチル 2— (3,4 ジクロロフエ-ル) N— (3 フエ-ルプロピル) 1H ベ ンゾイミダゾール 5—カルボキサミド
1 -ブチノレ一 2— (3,4 ジクロロフエ-ノレ)一 N— (3 メチノレブチノレ) 1H ベンゾ イミダゾール 5—カルボキサミド
1 -ブチル 2— (3 ,4 ジクロロフエ-ル) N へキシル 1H ベンゾイミダゾー ルー 5—カルボキサミド
1 -ブチル 2— (3 ,4 ジクロロフエ-ル) N ヘプチル 1H ベンゾイミダゾー ルー 5—カルボキサミド
1 ブチル 2—（3,4 ジクロロフエ-ル) N—（7—メチルォクチル) 1H ベン ゾイミダゾーノレ 5—カノレボキサミド
1 -ブチル 2— (3,4 ジクロロフエ-ル) N— (6 ヒドロキシへキシル) 1H ベ ンゾイミダゾール 5—カルボキサミド
力 選択される 、ずれか 1種の化合物である請求項 1記載のベンゾイミダゾールー 5 カルボキサミド誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又はその水和物。
2—（3,4 ジクロロフエ-ル)一 N—（2, 3 ジメトキシベンジノレ)一 1一（2 フエニノレエ チル) 1H ベンゾイミダゾーノレ 5 カノレボキサミド
2— (3,4 ジクロロフエ-ル)一 N— (2, 3 ジメトキシベンジル) 1— [2— (2 フル オロフェニル)ェチル] 1H ベンゾイミダゾーノレ 5 カノレボキサミド
2—（3,4 ジクロロフエ-ル) N—（2, 3 ジメトキシベンジノレ) 1 ペンチノレ 1H ベンゾイミダゾール 5—カルボキサミド
2— (3,4 ジクロロフエ-ル) N— (2, 3 ジメトキシベンジノレ) 1 (メチルチオェ チル) 1H ベンゾイミダゾーノレ 5 カノレボキサミド
1 -ブチル 2— (3,4 ジクロロフエ-ル) N— (2, 3 ジメトキシベンジル) 1H— ベンゾイミダゾール 5—カルボキサミド
2—（3,4 ジクロロフエ-ル) N—（2, 3 ジメトキシベンジノレ) 1 プロピノレ 1H ベンゾイミダゾール 5—カルボキサミド
3— (2— (3,4 ジクロロフエニル) 5— [[(2,3 ジメトキシベンジノレ)ァミノ]カノレボニ ル] - 1H—ベンゾイミダゾールー 1—ィル)プロピルァセタート
1ーブチルー 2—（3 エトキシー 4ーメトキシフエ-ル) N—（2,3 ジメトキシベンジ ノレ)一 1H ベンゾイミダゾーノレ 5 カノレボキサミド
2— (3,4 ジクロロフエ-ル)一 N— (2, 3 ジメトキシベンジル) 1 (チォフェン一 2 ィルメチル) 1H ベンゾイミダゾール 5 カルボキサミド
2—（3,4 ジクロロフエ-ル) N—（2, 3 ジメトキシベンジノレ) 1 へキシノレ 1H ベンゾイミダゾール 5—カルボキサミド
1 -ブチル N— (2, 3 ジメトキシベンジル) 2— (3,4 ジメチルフエ-ル) 1H ベンゾイミダゾール 5—カルボキサミド
2— (3,4 ジクロロフエニル) N— (2, 3 ジメトキシベンジノレ) 1 (3—メチノレブチ ノレ)一 1H ベンゾイミダゾーノレ 5 カノレボキサミド
1 -ブチル N— (2, 3 ジメトキシベンジル) 2— (3,4 ジメトキシフエ-ル) - 1H ベンゾイミダゾール 5—カルボキサミド
1 ブチル N— (2, 3 ジクロロベンジル) 2— (3,4 ジクロロフエ-ル)一 1H— ベンゾイミダゾール 5—カルボキサミド
1 -ブチル N— (2, 3 ジメトキシベンジル) 2— (3, 5 ジメトキシフエ-ル) - 1H ベンゾイミダゾール 5—カルボキサミド）
1 シクロプロピノレ 2—（3,4 ジクロロフエ-ル) N—（2, 3 ジメトキシベンジノレ） — 1H ベンゾイミダゾール 5 カルボキサミド
1 -ブチル N— (2, 3 ジメトキシベンジル) - 2- (4 メトキシフエ-ル) 1H ベ ンゾイミダゾール 5—カルボキサミド
2— (3,4 ジクロロフエ-ル) N— (2, 3 ジメトキシベンジル) 1— (2 メチルプロ ピル) 1H ベンゾイミダゾーノレ 5 カノレボキサミド
2— (3,4 ジクロロフエ-ル)一 N— (2, 3 ジメトキシベンジル) 1 トリフルォロェ チル 1H ベンゾイミダゾール 5 カルボキサミド
N— (2, 3 ジメトキシベンジル) 2— (3,4, 5 トリメトキシフエ-ル)一 1 ベンジル — 1H ベンゾイミダゾール 5 カルボキサミド
2— (3,4 ジクロロフエニル) N— (2, 3 ジメトキシベンジノレ) 1 (3 ヒドロキシ プロピル) 1H ベンゾイミダゾール 5 カルボキサミド
1 -ブチル N— (2, 3 ジメトキシベンジル) - 2- (5 二トロチォフェン― 2 ィル )— 1H ベンゾイミダゾール 5 カルボキサミド
1 -ブチル 2— (3 ,4 ジクロロフエ-ル) N— (2, 3 ジフルォロベンジル) 1H ベンゾイミダゾール 5—カルボキサミド
2— (3,4 ジクロロフエ-ル) N— (2, 3 ジメトキシベンジノレ) 1 (テトラヒドロフラ ン 2 ィルメチル) 1H ベンゾイミダゾーノレ 5 カノレボキサミド
2— (1 , 3 ベンゾジォキソール 5—ィル) 1 ブチル N— (2, 3 ジメトキシべ ンジノレ) 1H ベンゾイミダゾーノレ 5 カノレボキサミド
2— (3,4 ジクロロフエ-ル) N— (2, 3 ジメトキシベンジノレ) 1 イソプロピノレ 1H ベンゾイミダゾール 5 カルボキサミド
1 -ブチル N— (2, 3 ジメトキシベンジル) 2— (3,4, 5 トリフルオロフ工 -ル) - 1H-ベンゾイミダゾール 5 カルボキサミド
1 -ブチル N— (2, 3 ジメトキシベンジル) - 2- (3 メトキシフエ-ル) 1H ベ ンゾイミダゾール 5—カルボキサミド
N— (2, 3 ジメトキシベンジノレ） 1 (フラン 2 ィルメチル) 2— (3,4, 5 トリメ トキシフエ-ル) 1H ベンゾイミダゾール 5 カルボキサミド
2— (3,4 ジクロロフエ-ル) N— (2, 3 ジメトキシベンジル) 1— (4 フルォロ ベンジノレ) 1H ベンゾイミダゾーノレ 5 カノレボキサミド
1 -シクロへキシルメチル 2— (3,4 ジクロロフエ-ル) N— (2, 3 ジメトキシべ ンジノレ) 1H ベンゾイミダゾーノレ 5 カノレボキサミド
1 -ブチル 2— (3,4 ジクロロフエ-ル) N— (2—メチル 3 クロ口ベンジル） — 1H ベンゾイミダゾール 5 カルボキサミド
2— (3,4 ジクロロフエニル) N— (2, 3 ジメトキシベンジノレ) 1 (2, 2 ジメチノレ プロピル) 1H ベンゾイミダゾール 5 カルボキサミド
2— (3,4 ジクロ口フエニル) N— (2, 3 ジメトキシベンジル ) 1 (2 ピロリジン — 1 ィルェチル) 1H ベンゾイミダゾール 5 カルボキサミド）
N— (2, 3 ジメトキシベンジノレ) 1 (メトキシェチル) 2— (3,4, 5 トリメトキシフエ ニル) 1H ベンゾイミダゾーノレ 5 カノレボキサミド
N— ( 1 , 3 ベンゾジォキソール 5 ィルメチル) 1 ブチル 2— (3,4,5 トリメ トキシフエ-ル) 1H ベンゾイミダゾール 5 カルボキサミド
1 -ブチル 2— (3,4 ジクロロフエ-ル) N— (2 メチルチオベンジル) 1H— ベンゾイミダゾール 5—カルボキサミド
N— (2 ブロモベンジル) 1 ブチル 2— (3,4 ジクロロフエ-ル) 1H ベン ゾイミダゾーノレ 5—カノレボキサミド
1—ブチノレ一 N— (2,4 ジクロロべンジノレ)一 2— (3,4 ジクロロフエ-ノレ)一 1H— ベンゾイミダゾール 5—カルボキサミド
1 -ブチル 2— (3,4 ジクロロフエ-ル) N— [[5 メチル 2 (トリフルォロメチ ル) - 3—フリル]メチル] - 1H-ベンゾイミダゾーノレ 5 カノレボキサミド
1 -ブチル 2— (3,4 ジクロロフエ-ル)一 N— (4 -モルホリノベンジル) - 1H- ベンゾイミダゾール 5—カルボキサミド
1 -ブチル N— (2 ブロモ 3 チェ-ルメチル) 2— (3,4 ジクロロフエ-ル） — 1H ベンゾイミダゾール 5 カルボキサミド
1 -ブチル 2— (3,4 ジクロロフエ-ル) N— (3 メトキシベンジル) 1H ベン ゾイミダゾーノレ 5—カノレボキサミド
1 -ブチル 2— (3,4 ジクロロフエ-ル)一 N— (2 -ピぺリジン一 1—ィルベンジル )— 1H ベンゾイミダゾーノレ 5 カノレボキサミド
1 -ブチル 2— (3,4 ジクロロフエ-ル) N— (2 メチルベンジル) 1H ベン ゾイミダゾーノレ 5—カノレボキサミド
1 -ブチル 2— (3,4 ジクロロフエ-ル)一 N— (3, 3 ジフエ-ルプロピル) 1H ベンゾイミダゾール 5—カルボキサミド
力 選択される 、ずれか 1種の化合物である請求項 7記載のベンゾイミダゾールー 5 カルボキサミド誘導体若しくはその製薬学的に許容される塩又はその水和物。
[15] 請求項 1〜14のいずれ力 1項に記載のベンゾイミダゾールー 5 カルボキサミド誘 導体若しくはその薬学的に許容される塩又はその水和物力もなる医薬。
[16] 可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤である請求項 15記載の医薬。
[17] 高血圧、腎疾患又は脳梗塞治療薬である請求項 15記載の医薬。
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