WO2007043652A1 - ２－チエニルウレア誘導体 - Google Patents
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Description
明 細 書
2—チェニルゥレア誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（soluble epoxide hydrolase,以後、必要に より sEHと省略することがある）を阻害する 2—チェ-ルゥレア誘導体に関するもので ある。本発明の化合物は sEH活性を阻害することで、エポキシエイコサトリエノイツクァ シッド（Epoxyeicosatrienoic acids,以後、必要により EETsと省略することがある）を増 加させ、血管拡張作用に基づいた高血圧、腎疾患、脳梗塞を含む循環器疾患、 NF κ B/I κ Bキナーゼ活性ィ匕を介する一連の炎症性疾患、あるいは、 自己免疫疾患治 療剤、さらには高脂血症及び糖尿病を含む内分泌代謝疾患や成人呼吸促迫症候群 の治療剤として期待される。
背景技術
[0002] EETsはァラキドン酸力 P450代謝経路により産生される血管作動性エイコサノイド であるが、哺乳動物においてはエポキシ基の位置により 5,6- EET、 8,9- EET、 11 , 12-E ET、 14, 15-EET等の異性体が生合成される。これら EETsには種々の生理作用が報 告されている (非特許文献 1参照)。
[0003] EETsは強力な血管拡張物質として知られており、摘出した腎、肝あるいは脳血管を 生理的に存在しうる濃度域で拡張させる。一部の EETsは血管内皮細胞で産生され、 血管平滑筋細胞に存在する Ca2+-activated K+-channelを活性ィ匕させることから、血管 内皮細胞由来の過分極因子 (Endothelium- derived hyperpolarization factor; EDHF) の 1つとして考えられて 、る（非特許文献 2参照)。
[0004] EETsは NF κ Β及び I κ Βキナーゼの転写抑制により、 TNF a刺激による VCAM-1発 現を阻害することが報告されている（非特許文献 3参照)。 NF κ B及び I κ Bキナーゼ は炎症反応にぉ 、て中心的な役割を担って 、るため、血管内あるいは糸且織内で増 カロした EETsは抗炎症作用を持つと考えられている。
[0005] また、 EETsあるいは CYP4Aによる代謝産物（19ある!/、は 20-hydroxy EET)が転写 因子 Peroxisome Proliferator - Activated Receptor (PPAR) aを活性化することが報
告されて!/、る (非特許文献 4参照)。 PPAR a活性ィ匕作用を持つフイブレート系薬剤は 、肝臓において脂質代謝関連遺伝子発現を亢進させることから血中脂質低下剤とし て使用されている。さらに 11,12-EETが血管内皮細胞において転写因子 forkhead tra nscription factor (FOXO) -lを抑制することも知られている（非特許文献 5参照）。 FO XO-1の活性ィ匕は脂肪細胞の成熟化を抑制することから、糖尿病における耐糖能異 常との関わりが注目されており（非特許文献 6参照）、実験的にも FOXO-1ノックアウト マウスは耐糖能異常が改善して ヽる (非特許文献 7参照)。従って EETsは血管性ある V、は炎症疾患に有効性が期待できるだけでなく、内分泌代謝調節にも関与すると考 えられる。
[0006] Epoxide hydrolaseはエポキシ基や arene oxide基に水分子を付加して水解する酵素 群の総称である。ほ乳類では異物性の epoxide,変異原性物質の epoxide等の加水分 解 口』つていると考 られ、 soluble epoxide hydrolase、sEH)、 leukotnene A4 hydrola se、 cholesterol epoxide hydrolase又 ίま microsomal epoxide hydrolase (mEH)等力 S報 告されている。このうち sEHはァラキドン酸やリノレン酸等の長鎖不飽和脂肪酸由来 e poxideの代謝に深く関与している。一方、 mEHも長鎖不飽和脂肪酸由来 epoxideの代 謝を行うが、その反応速度は低いと考えられている。
[0007] sEHはほぼ全ての臓器に活性が認められ、生理的には細胞内で産生された EETs を、不活性物質である Dihydroxyeicosatrienoic acid (DHET)へ変換する反応を担つ て ヽる。 sEHは Agll誘発性高血圧モデル (非特許文献 8参照）あるいは自然発症型高 血圧モデル (SHR) (非特許文献 9参照)の腎臓で発現亢進することが報告されて!ヽる 。これらの結果は sEHが高血圧に関与することを示唆しており、実験的にも sEHノック アウトマウスは平均血圧が正常動物に比べて低いことが証明されている（非特許文献 10参照)。
[0008] これまでに sEH阻害物質として、ピラゾリルフエニル誘導体 (特許文献 1参照）やアミ ド、ゥレア及びウレタン誘導体 (特許文献 2参照）が報告されている。
特許文献 2には、 sEH阻害活性についての記載があるウレァ誘導体として、 N-置換 基がヘテロァリール基である化合物が記載されて 、るが、ヘテロァリール基が 4-ピリ ジル基、 5-テトラゾリル基及び 9-アタリジ-ル基である化合物のみであり、チォフェン
環を有するゥレア誘導体に関する記載はな 、。
[0009] 一方、種々のモデル動物で sEH阻害剤の有効性が報告されており、 Angiotensin ( Agll)誘発性高血圧モデルでは sEH阻害剤である N- cyclohexy卜 N- dodecylureaに降 圧作用が認められて 、る (非特許文献 8参照)。また高血圧に伴 、腎機能低下の指 標であるアルブミン尿が増加する力 別の sEH阻害剤である 1-cyclohexy卜 3- dodecyl ureaは、これを著明に抑制した（非特許文献 11参照）。 SHRにおいても N, N'-dicyclo hexylureaは尿中の 14, 15-DHET量を減少させ、それに伴い降圧作用を有する（非特 許文献 9参照）。さらに sEH阻害剤である 1-cyclohexy卜 3- dodecyl ureaは血小板由来 成長因子刺激に伴う血管平滑筋細胞増殖を抑制するため、動脈硬化治療剤としても 期待できる (非特許文献 12参照)。
[0010] また、リノレン酸（あるいは leukotoxin及び isoleukotoxin)の sEHによる代謝産物（leuk otoxin-diol及び isoleukotoxin-diol)は成人呼吸促迫症候群（ARDS)の原因物質であ り、 sEH阻害剤 4-phenylchalconeがその死亡率を改善できることが報告されている（非 特許文献 13参照）。さらに、別の sEH阻害剤 1-(4- aminophenyl)pyrazolesが Tリンパ球 力 の IL-2産生を抑制することが報告されており、自己免疫疾患治療剤としても期待 される (特許文献 3参照)。
[0011] このような背景から、 sEH阻害剤は、血管拡張作用に基づいた高血圧、腎疾患、脳 梗塞を含む循環器疾患、 NF κ B/I κ Bキナーゼ活性ィ匕を介する一連の炎症性疾患、 あるいは、自己免疫疾患、さらには高脂血症及び糖尿病を含む内分泌代謝疾患や 成人呼吸促迫症候群の治療剤として期待される。
[0012] 非特許文献 1 : Chem Biol Interact. , 129, 41-59 (2000)
非特許文献 2 : Circ Res., 78, 415-423 (1996)
非特許文献 3： Science. 285(5431), 1276-1279 (1999)
非特許文献 4 : J Biol Chem., 277, 38, 35105-35112 (2002)
非特許文献 5 : J Biol Chem., 278, 32, 29619-29625 (2003)
非特許文献 6 : Dev Cell , 4, 119-129 (2003)
非特許文献 7 : Nat Genet. , 32, 245-253. (2002)
非特許文献 8 : Hypertension, 39, 690-694 (2002)
非特許文献 9:Circ Res., 87, 992-998(2000)
非特許文献 10: J Biol Chem., 275, 51, 40504-40510(2000)
非特許文献 11: J Am Soc Nephrol. 15, 1244-53(2004)
非特許文献 12:Proc Natl Acad Sci U SA.99, 2222-7(2002)
非特許文献 13: Am J Respir Cell Mol Biol.25, 434-8(2001)
特許文献 1：国際公開第 WO03/00255号
特許文献 2：米国特許 US6531506号
特許文献 3：国際公開第 WO00/23060号
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0013] 本発明は、 sEH活性を阻害することで、 EETsを増加させ、血管拡張作用に基づ ヽ た高血圧、腎疾患、脳梗塞を含む循環器疾患、 NF κ B/I κ Bキナーゼ活性ィ匕を介す る一連の炎症性疾患あるいは、自己免疫疾患治療剤、さらには高脂血症及び糖尿 病を含む内分泌代謝疾患や成人呼吸促迫症候群の治療剤として期待される、 2- チェニルゥレア誘導体を提供することを目的とする。 課題を解決するための手段
[0014] 本発明者らは、前記課題を解決する目的で鋭意探索研究した結果、意外にも 2— チェニルゥレア誘導体が、優れた sEH阻害活性を有することを見出し、本発明を完成 した。
[0015] 本発明は、 sEH阻害薬として有用な下記一般式（1)
[0016] [化 1]
[0019] で表される基又はへテロアリール基を示し、 R2は水素原子、ハロゲン原子又は C ァ
1-6 ルキル基を示し、
R5及び R6は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシ基、 NR7R8、 C ハロアルキ
1-6 3-6 1-6 1-6
ル基、ニトロ基、 CONR7R8、— COOR7、— NR7COR8、— S (O) R7、—SO NR7R m 2
8， — NR7SO R8， C アルケニル基、 C アルキニル基、 C ハロアルコキシ基、 C
2 2-6 2-6 1-6 1-6 アルカノィル基、 C シクロアルキルカルボニル基又はシァノ基を示し、 R7及び R8は
4-7
同一又は異なって水素原子又は C アルキル基を示し、 nは 0〜3の整数、 mは 0〜2
1-6
の整数を示す。 ]
で表される 2 チェ-ルゥレア誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又はその 水和物を提供する。
[0020] 好ましくは、上記一般式（1)において R1が C アルキル基又は式
1-6
[0021] [化 3]
[0022] で表される基である、上記 2—チェニルゥレア誘導体若しくはその薬学的に許容され る塩又はその水和物を提供する。
[0023] より好ましくは、上記一般式（1)において R1が C アルキル基又は式
1-6
[0024] [化 4]
[0025] で表される基であり、 R2がハロゲン原子又は C アルキル基である、上記 2—チェ-
1-6
ルゥレア誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又はその水和物を提供する。
[0026] さらに好ましくは、上記一般式（1)において R1が C アルキル基又は式
1-6
[0027] [化 5]
[0028] で表される基であり、 R2がハロゲン原子又は C アルキル基であり、 R3が水素原子又
1-6
はハロゲン原子を示し、 R4がハロゲン原子、 C アルキル基、 C アルコキシ基、トリフ
ルォロメチル基、ニトロ基又はシァノ基である、上記 2—チェニルゥレア誘導体若しく はその薬学的に許容される塩又はその水和物を提供する。
[0029] 本発明の他の態様によると、上記一般式（1)において R1が C アルキル基であり、
1-6
R2がハロゲン原子又は C アルキル基であり、 R3が水素原子又はハロゲン原子を示
1-6
し、 R4がハロゲン原子、 C アルキル基、 C アルコキシ基、トリフルォロメチル基、 -ト
1-6 1-6
口基又はシァノ基である、上記 2—チェ-ルゥレア誘導体若しくはその薬学的に許容 される塩又はその水和物を提供する。
[0030] 特に好ましくは、上記一般式（1)で表される化合物のうち、ト [3-クロ口- 4- (イソプロ ピルスルホ -ル) -2-チェ-ル] -3-[3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]ゥレア；ィ匕合物 1
1-[4-[(4-クロ口フエ-ル)スルホ -ル] -3-メチル - 2-チェ-ル] -3-[3- (トリフルォロメ チル)フエ-ル]ゥレア；ィ匕合物 2— 3
1-[4- (イソプロピルスルホ -ル) -3-メチル - 2-チェ-ル] -3-[3- (トリフルォロメチル)フ ェ -ル]ゥレア；ィ匕合物 2—1
1-[4- (tert-ブチルスルホ-ル)- 3-クロ口- 2-チェ-ル] -3-[3- (トリフルォロメチル)フ ェ -ル]ゥレア；化合物 1—3
1- [3-クロ口- 4- (イソプロピルスルホ -ル) -2-チェ-ル] -3-[2-フルォロ- 5- (トリフルォ ロメチル)フエ-ル]ゥレア；化合物 1—8
1- [3-クロ口- 4- [(4-クロ口フエ-ル)スルホ -ル] -2-チェ-ル]- 3- [3- (トリフルォロメチ ル)フエ-ル]ゥレア；化合物 1—9
1- [3-クロ口- 4- [(4-クロ口ベンジル)スルホ -ル] -2-チェ-ル]- 3- [3- (トリフルォロメチ ル)フエ-ル]ゥレア；化合物 1— 10
1-[4- (ブチルスルホ -ル) -3-メチル - 2-チェ-ル] -3-[3- (トリフルォロメチル)フエ- ル]ゥレア；ィ匕合物 2— 2
1-[3-クロ口- 4- (メチルスルホ-ル)- 2-チェ-ル] -3-[3- (トリフルォロメチル)フエ-ル] ゥレア;ィ匕合物 1 2
1-[3-クロ口- 4-[(4-メチルフエ-ル)スルホ -ル] - 2-チェ-ル] -3-[3- (トリフルォロメ チル)フエ-ル]ゥレア；化合物 1—4
1- [3-クロ口- 4- (プロピルスルホ -ル) -2-チェ-ル] -3-[3- (トリフルォロメチル)フエ- ル]ゥレア；ィ匕合物 1—5
1-[3-クロ口- 4- (ェチルスルホ-ル)- 2-チェ-ル] -3-[3- (トリフルォロメチル)フエ-ル ]ゥレア;ィ匕合物 1—6
1-[4- (ブチルスルホ-ル)- 3-クロ口- 2-チェ-ル] -3-[3- (トリフルォロメチル)フエ-ル ]ゥレア;化合物 1—7
若しくはその薬学的に許容される塩又はその水和物である。
[0031] 本発明の他の態様によると、上記の 2_チェ-ルゥレア誘導体若しくはその薬学的に 許容される塩又はその水和物力もなる医薬を提供する。
[0032] 本発明の他の態様によると、可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤である上記医薬 を提供する。
本発明の他の態様によると、高血圧、腎疾患又は脳梗塞治療薬である上記医薬を 提供する。
発明の効果
[0033] 本発明の化合物は、 sEHの活性を阻害する作用を有しており、 sEHの活性に起因 する疾患、特に sEHの活性による EETsの減少に起因する疾患の治療に有用である。
[0034] このような疾患としては、例えば、高血圧、腎疾患、脳梗塞を含む循環器疾患、 NF κ B/I κ Bキナーゼ活性化を介する一連の炎症性疾患や自己免疫疾患、高脂血症 及び糖尿病を含む内分泌代謝疾患や成人呼吸促迫症候群を挙げることができる。
[0035] 特に、強力な血管拡張作用を有する EETsの加水分解作用を抑制することが可能 であるため、高血圧、腎疾患、脳梗塞等の循環器疾患に対して有用である。
[0036] また、本発明の化合物は、注射剤等に比べ苦痛が少なぐ投与が容易な経口投与 剤とすることが可能である。
図面の簡単な説明
[0037] [図 1]図 1はノルェピネフリンによって収縮したラット摘出大動脈に 14、 15-EETを添カロ した際の拡張反応をアイソメトリックトランスデューサーを介して測定した結果を示す（ 試験例 2)。
[図 2]図 2は、本発明の化合物をラットに経口投与した際のラット血漿中濃度の推移を
LC-Massにて測定した結果を示す (試験例 3)。
[0038] 本願明細書にぉ 、て、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子を 意味する。
[0039] 「C アルキル基」とは、炭素数 1から 6の直鎖又は分枝鎖状の無置換又は置換され
1-6
たアルキル基を意味し、その無置換体として、例えばメチル基、ェチル基、プロピル 基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、ペンチ ル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 tert-ペンチル基、 1-メチルブチル基、 2-メ チルブチル基、 1,2-ジメチルプロピル基、へキシル基、イソへキシル基、 1-メチルペン チル基、 2-メチルペンチル基、 3-メチルペンチル基、 1, 1-ジメチルブチル基、 1,2-ジ メチルブチル基、 1,3-ジメチルブチル基、 2, 2-ジメチルブチル基、 2,3-ジメチルブチ ル基、 3,3-ジメチルブチル基、 1-ェチルブチル基、 2-ェチルブチル基、 1,1, 2-トリメチ ルプロピル基、 1,2,2-トリメチルプロピル基、 1-ェチル -1-メチルプロピル基、 1-ェチル -2-メチルプロピル基等が挙げられる。
[0040] 「C シクロアルキル基」とは無置換又は置換された炭素数 3から 6のシクロアルキル
3-6
基を意味し、その無置換体として、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ ペンチル基、シクロへキシル基等を挙げることができる。
[0041] 「ヘテロァリール基」とは酸素原子、窒素原子又は硫黄原子より選択された 1から 3 個のへテロ原子を含む 5から 7員環の無置換又は置換された、単環又はベンゼン環 若しくは同一又は異なる芳香族複素環と縮環した芳香族複素環を意味し、その無置 換体として、例えば 2-フラ-ル基、 3-フラ-ル基、 2-チェ-ル基、 3_チェ-ル基、 2- ォキサゾリル基、 2-チアゾリル基、 2-イミダゾリル基、 1,2,4-トリァゾール -3-ィル基、 2- ピリジル基、 3-ピリジル基、 4-ピリジル基、 2-ベンゾチェ二ル基、 2-インドリル基又は 2 -キノリル基等が挙げられる。
[0042] 「C アルコキシ基」とは炭素数 1から 6の直鎖又は分枝鎖状の無置換又は置換され
1-6
たアルコキシ基を意味し、その無置換体として、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロボ キシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 tert-ブトキシ基、ペンチロキ シ基、イソペンチロキシ基、ネオペンチロキシ基、 tert-ペンチロキシ基、へキシロキシ 基、イソへキシロキシ基等が挙げられる。
[0043] 「C ハロアルキル基」とは、前記「C アルキル基」が 1つ又は複数のハロゲン原子で
1-6 1-6
置換されたアルキル基を意味し、例えばフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリ フルォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基、 2,2,2—トリクロ口ェチル基、ペンタ フルォロェチル基、 3,3,3—トリフルォロプロピル基、パーフルォロプロピル基、 4ーフ ルォロブチル基、 4 クロロブチル基、 4 ブロモブチル基、パーフルォ口へキシル基 等が挙げられる。
[0044] 「C ハロアルコキシ基」とは、前記「C アルコキシ基」が 1つ又は複数のハロゲン
1- 6 1-6
原子で置換されたアルコキシ基を意味し、例えばフルォロメトキシ基、ジフルォロメト キシ基、トリフルォロメトキシ基、 2,2,2—トリフルォロエトキシ基、 2,2,2—トリクロ口エト キシ基、ペンタフルォロエトキシ基、パーフルォロプロポキシ基、 4 フルォロブトキシ 基、 4—クロロブトキシ基、 4—ブロモブトキシ基、パーフルォ口へキシルォキシ基等が 挙げられる。
[0045] 「C ァルケ-ル基」とは、炭素数 2から 6の直鎖又は分枝鎖状の無置換又は置換さ
2- 6
れたァルケ二ル基を意味し、その無置換体として、例えばビュル基、ァリル基、 1-プロ ぺ-ル基、 1-ブテュル基、 2-ブテュル基、ホモアリル基、 1-ペンテ-ル基、 2-ペンテ -ル基、イソプレニル基、 1-メチル -2-ブテニル基、 1-へキセ -ル基等が挙げられる。
[0046] 「C アルキ-ル基」とは、炭素数 2から 6の直鎖又は分枝鎖状の無置換又は置換さ
2-6
れたアルキ-ル基を意味し、その無置換体として、例えばェチュル基、 1-プロピ-ル 基、プロパギル基、 1-メチルプロパギル基、 1-ブチニル基、 1-ペンチニル基、 1-へキ シニル基等が挙げられる。
[0047] 「C アルカノィル基」とは、炭素数 1から 6の直鎖状又は分枝鎖状の無置換又は置
1-6
換されたァシル基を意味し、その無置換体として、例えばホルミル基、ァセチル基、 プロピオ-ル基、プチリル基、イソプチリル基、ペンタノィル基、へキサノィル基等が挙 げられる。
[0048] 「C シクロアルキルカルボ-ル基」とは、無置換又は置換された炭素数 4から 7のシ
4-7
クロアルキルカルボ-ル基を意味し、その無置換体として、例えばシクロプロピルカル ボ-ル基、シクロブチルカルボ-ル基、シクロペンチルカルボ-ル基、シクロへキシル カルボ二ル基等を挙げることができる。
[0049] 上記の置換基の更なる置換基としては、ハロゲン原子、 C アルキル基、 C シクロ
1-6 3-6 アルキル基、ァリール基、 C ハロアルキル基、ニトロ基、 C ジアルキルアミノ基（ジメ
1-6 2-6
チルァミノ基、ジェチルァミノ基等）、環状アミノ基 (ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホ リノ基等）、 C アルコキシ基、 C シクロアルコキシ基、フエノキシ基、 C アルキルチ
1-6 3-6 1-6 ォ基 (メチルチオ基、ェチルチオ基等）、 c アルキルスルフィエル基 (メチルスルフィ
1-6
-ル基、ェチルスルフィ -ル基等）、 C アルキルスルホ -ル基（メチルスルホ -ル基
1-6
、ェチルスルホ -ル基等）、 c アルコキシカルボ-ル基（メトキシカルボ-ル基、エト
2-6
キシカルボ-ル基等）、 C シクロアルコキシカルボ-ル基、力ルバモイル基、窒素原
4-7
子が C アルキル基の 1若しくは 2個又はフエ-ル基で置換されたァミノカルボ-ル基
1-6
(メチルァミノカルボ-ル基、ジメチルァミノカルボ-ル基、ェチルァミノカルボ-ル基 、ジェチルァミノカルボ-ル基、シクロペンチルァミノカルボ-ル基、シクロへキシルァ ミノカルボ-ル基、フエ-ルァミノカルボ-ル基等）、 C ァシル基（ホルミル基、ァセ
1-7
チル基、プロピオ-ル基、シクロプロピルカルボ-ル基、シクロペンチルカルボ-ル基 、シクロへキシルカルボニル基、ベンゾィル基等）、シァノ基等が挙げられる。
[0050] また、薬学的に許容される塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモ- ゥム、アルキルアンモ-ゥムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩であり、例えば、ナトリ ゥム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニゥム塩、アルミニウム塩、トリェチルアンモ -ゥム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルォロ酢酸塩、マレイン 酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、ェチルコハク酸塩、ラクト ビオン酸塩、ダルコン酸塩、ダルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 2—ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラ トルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、ァスパラギン酸塩、グルタミン酸 塩、アジピン酸塩、システィンとの塩、 N—ァセチルシスティンとの塩、塩酸塩、臭化 水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シユウ酸塩、ピクリン酸 塩、チォシアン酸塩、ゥンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニル ポリマーとの塩を挙げることができる。
[0051] 「水和物」とは、本発明化合物が再結晶の過程で、あるいは保存中に水分を吸収し てできる水との付加体である。例えば、 1水和物、 1Z2水和物、 2水和物、 3水和物、
及び付着水等が挙げられる。
[0052] 本発明化合物の製造方法を以下に詳細に説明するが、例示されたものに特に限 定されない。例えば、 R2が塩素原子である本発明化合物は反応式 1に記載の製造法 により製造することができる。
[0053] 反応式 1中、
R3及び R4は前述と同意義であり、 Raは炭素数 1〜6個の低級アル キル基を示す。すなわち、文献 [J.Heterocyclic Chem.,36,659(1999).]記載の方法に 従 ヽ（置換アルキル又はァリールスルホ -ル）ァセトニトリルより製造されるチォフェン 誘導体（3)を出発物質とし、 Sandmeyer反応、 Curtius転移反応を経て 2-チェ-ルゥ レア誘導体 (2)を製造することができる。
[0054] 反応式 1
[化 6]
3-アミノチォフェン- 2-カルボン酸エステル誘導体（3)は 3-クロロチォフェン- 2-カル ボン酸エステル誘導体 (4)に変換することができる。すなわち、亜硝酸ナトリウム-塩 酸を用いてジァゾニゥム塩とした後、塩ィ匕第一銅-塩酸によるクロ口化反応を用いるこ とが出来、反応溶媒としては水又はテトラヒドロフラン、アセトン等の水溶性溶媒と水と の混合溶媒を用いることが出来、反応温度は- 20°C〜室温であり、好ましくは 0°Cであ
る。また、亜硝酸 tert-ブチル-ク口ロトリメチルシランによる反応などを用いることもでき 、反応溶媒としてはクロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒を 単一又は混合して用いることができ、反応温度は- 20°C〜室温であり、好ましくは 0°C である。
[0056] 次に 3-クロロチオフ ン- 2-カルボン酸エステル誘導体 (4)は、例えば、塩基性条件 下での加水分解等の一般的なエステルの加水分解方法を用いて、相当する 3-クロ口 チォフェン- 2-カルボン酸（5)にすることができる。塩基としては水酸ィ匕ナトリウム、水 酸ィ匕カリウム等の水酸ィ匕物や炭酸カリウム等の炭酸塩を用いることが出来、反応溶媒 としてはメタノールやエタノール等のアルコールと水との混合溶媒又はテトラヒドロフラ ン、アルコール、水の混合溶媒を用いることが出来、反応温度は 0°C〜用いる反応溶 媒の沸点の範囲が好ましい。
[0057] 次!、で、 3-クロロチォフェン- 2-カルボン酸誘導体（5)からイソシァネート誘導体（6) を経てァニリン誘導体 (7)と反応させて目的とする 2-チェニルゥレア誘導体 (2)を製 造することができる。これらの反応はカルボン酸誘導体からイソシァネートを経由して 尿素誘導体へと導く一般的な合成法を用いて実施することができ、例えば、 3-クロ口 チォフェン- 2-カルボン酸（5)を塩化チォ -ルゃォキザリルクロリドなどを用いて酸ク 口ライドとする。このとき反応溶媒としてはクロ口ホルムゃテトラヒドロフラン等の非プロト ン性溶媒を用いることができ、反応温度は 0°C〜用いる反応溶媒の沸点の範囲が好 ましい。次にアジィ匕ナトリウム等のアジィ匕物を用いて酸アジドとする。このとき、臭化テ トラプチルアンモ -ゥム等の四級アンモ-ゥム塩他、相関移動触媒を用いることでクロ 口ホルムゃジクロロメタン等のハロゲン系溶媒と水との二層系反応を行うこともでき、 0 °C〜用いる反応溶媒の沸点の範囲が好ま 、。次に酸アジドを転移させイソシァネ ート誘導体 (6)としァニリン誘導体 (7)と反応させることにより、本発明化合物である 2- チェニルゥレア誘導体 (2)を製造することができる。このとき、反応溶媒としてはテトラ ヒドロフラン、トルエン、クロ口ホルムなどの非プロトン性溶媒を用いることができ、反応 温度は室温〜用いる反応溶媒の沸点の範囲が好ま 、。
[0058] また、本発明の化合物（2)は、イソシァネート誘導体 (6)からアミン誘導体 (8)を経 由してイソシァネート誘導体 (9)と反応することによって製造することもできる。すなわ
ち、例えば、イソシァネート誘導体（6)を tert-ブタノール等のアルコールと反応させ、 酸又はアルカリ加水分解後に脱炭酸させることにより、ァミン誘導体 (8)を得ることが できる。このとき、反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、トルエン、クロ口ホルムなどの非 プロトン性溶媒を用いることができ、反応温度は室温〜用いる反応溶媒の沸点の範 囲が好まし 、。アルコールとして tert-ブタノールを用いた場合は塩化水素-酢酸ェチ ル溶液などによりアミン誘導体 (8)を得ることができる。
[0059] 次に、ァミン誘導体 (8)をイソシァネート誘導体 (9)と反応させることにより本発明化 合物である 2-チェニルゥレア誘導体 (2)を製造することができる。このとき、反応溶媒 としてはテトラヒドロフラン、トルエン、クロ口ホルムなどの非プロトン性溶媒を用いること ができ、反応温度は室温〜用いる反応溶媒の沸点の範囲が好ましい。
[0060] また、 R2が C アルキル基である本発明化合物の 2-チェ-ルゥレア誘導体（15)は
1-6
反応式 2に記載の製造法により製造することができる。
[0061] 反応式 2中、 R3及び R4は前記と同意義であり、 Rbは C アルキル基を示す。 は C
1-6 1 アルキル基、 C シクロアルキル基又は式
-6 3-6
[0062] [化 7]
[0063] で表される基を示す,
[0064] 反応式 2
[化 8]
[0065] 3-ブロモチォフェン誘導体（10)は、例えば、 n-ブチルリチウムやリチウムジイソプロ ピルアミド等の有機金属化合物を用いてメタルイ匕した後、ィォゥと反応させ、次いで R e— X(式中 Xは、ハロゲン原子を示す）と反応させることによって、スルフイド誘導体（1 1)を得ることができる。このとき、反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、トルエン、クロ口 ホルムなどの非プロトン性溶媒を用いることができ、反応温度は 100°C〜室温であ る。
[0066] 次にスルフイド誘導体（11)を例えば、過酸化水素水や 3-クロ口過安息香酸等の過 酸ィ匕物を用いる酸ィ匕等の一般的なスルフイドのスルホへの酸ィ匕方法を用いることによ つて、スルホン誘導体（12)とすることができる。このとき反応溶媒としては酢酸やクロ 口ホルム等のハロゲンィ匕溶媒を用いることができ、反応温度は室温〜用いる反応溶 媒の沸点の範囲が好ましい。
[0067] 次にスルホン誘導体（12)を発煙硝酸や硝酸-硫酸等のニトロ化剤を用いてニトロ 化して-トロ誘導体（13)を得ることができる。このとき反応温度は 0°C〜用いる反応 溶媒の沸点の範囲が好まし 、。
[0068] 次いで、ニトロ誘導体（13)を鉄粉-酢酸、鉄粉-塩ィヒアンモニゥムによる還元等の 一般的な-トロ基の還元条件を用いてァミノ誘導体（14)を得ることができる。このとき
、反応溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール単独又は水との混合溶媒 を用いることが好ましぐ反応温度は室温〜用いる反応溶媒の沸点の範囲が好まし い。
[0069] 得られたァミノ誘導体（14)は前述と同様の方法により、イソシァネート誘導体（9)と 反応させ、 R2が低級アルキル基である本発明化合物である 2_チェ-ルゥレア誘導体 (15)を製造することができる。
[0070] また、 R1が置換フエ-ル基、 R2が低級アルキル基である誘導体は、例えば、市販の 4— [(4 クロ口フエ-ル)スルホ -ル]—5—メチルチオフェン一 2—カルボン酸から、 反応式 1に示す Curtius転移を経由し、ァ-リン誘導体（7)との縮合を経る方法にて 製造することができる。
[0071] 本発明における「可溶性エポキシドヒドロラーゼの阻害剤」とは、 sEHによる基質の 加水分解を触媒する作用を阻害する化合物を意味する。当該阻害剤の活性は、例
えば、ヒト由来の sEHと、その基質である EETsとを、被検化合物存在下で反応させ、 当該反応によって生成される Dihydroxyeicosatrienoic acid (DHET)の量を測定する ことで確認することができる。本発明の阻害剤は、被検化合物の非存在下で反応さ せた DHETの産生量と比較した場合にその産生量が減少して 、るものであればょ ヽ 力 本発明の充分な効果を得るためには、被検化合物無添加時の DHET産生量を 1 00%として、被検化合物存在下に 50%産生量が阻害される化合物濃度 (IC 値)が 1
50
0 M以下であることが好ましぐ 1 μ Μ以下がより好ましい。具体的には、例えば、試 験例 1の記載に従って確認することができる。
[0072] このように、本発明の化合物は、 sEHの活性を阻害することが可能であるから、 sEH の活性に起因する疾患、特に sEHの活性による EETsの減少に起因する疾患の治療 に有用である。
[0073] そのような疾患としては、例えば、高血圧、腎疾患、脳梗塞を含む循環器疾患、 NF
κ B/I κ Bキナーゼ活性ィヒを介する一連の炎症性疾患や自己免疫疾患治療剤、高 脂血症及び糖尿病を含む内分泌代謝疾患や成人呼吸促迫症候群を挙げることがで きる。
[0074] 特に、 EETsは、強力な血管拡張物質（Circ Res. 1996 78:415-23)であるから、 sEH による基質の加水分解作用を抑制する本発明の化合物を使用すれば、生体内での EETsの濃度を生理的な濃度領域内で一定に維持することが可能である。そのため、 正常な血管拡張作用を維持することが可能であり、優れた循環器疾患の治療薬とし て利用することが可能であると考えられる。
[0075] さらに、本発明の化合物は、強力な血管拡張物質である EETsの加水分解を抑制す ることから、既知の降圧剤と組み合わせて使用することで、高血圧に対する優れた治 療剤とすることができる。既知の降圧剤としては、例えば、 Seloken、 Tenormin等の /3 —遮断剤、 Cardura等の α—遮断剤、 Norvasc、 Adalat等のカルシウム拮抗剤、 Toras emide、 Spironolactone等の降圧利尿剤、 Prinivil, Vasotec等のアンジォテンシン変換 酵素（ACE)阻害剤、 Cozaar、 Diovan等のアンジォテンシン II (A— II)拮抗剤等があ げられる。本発明の化合物とは異なる作用の降圧剤を組み合わせることで、優れた 降圧作用を得ることができる。
[0076] 本発明の医薬は、全身的又は局所的に直腸内、皮下、筋肉内、静脈内、経皮等の 非経口投与することができるが、本発明の化合物は経口投与によっても優れた血漿 中濃度を得ることができることから、経口投与剤とすることも可能である。
[0077] 本発明の化合物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物及びその 他の組成物のいずれの形態でもよぐ必要に応じて最適のものが選択される。
[0078] 本発明の医薬は、本発明の化合物に薬学的に許容されるキヤリヤーを配合して製 造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤 、糖衣剤、 pH調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製 剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁 剤、注射剤等に調製する事ができる。賦形剤、増量剤としては、たとえば、乳糖、ステ アリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ぺクチン、アラビアゴム、ォ リーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用されるものを挙 げることができる。
[0079] また、本発明化合物は、 a、 β若しくは γ—シクロデキストリン又はメチルイ匕シクロ デキストリン等と包接ィ匕合物を形成させて製剤化することができる。
[0080] 本発明化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異な る力 成人に対し、好ましくは 0. 1-1000 mg I kg体重 Z日であり、より好ましくは 0 . 1-200 mg I kg体重 Z日であり、これを 1日 1回又は数回に分けて投与することが できる。
[0081] 次に、実施例により本発明をさらに詳細に説明する力 本発明はこれらの実施例に 限定されるものではない。
実施例
[0082] 実施例 1 1-[3-クロ口- 4- (イソプロピルスルホ -ル) - 2-チェ-ル] -3-[3- (トリフルォロメ チル)フエニル]ゥレア
[0083] [化 9]
化合物 1 1
(1)亜硝酸 tert-ブチル (21.8g, 211mmol)の四塩化炭素 (350ml)溶液に 0°Cでクロ口トリ メチルシラン (22.8g, 211mmol)を 15分間かけて滴下し、さらに 1時間攪拌した。反応溶 液に 3-ァミノ- 4- (イソプロピルスルホ -ル)チォフェン- 2-カルボン酸ェチル (19.5g, 70. 3mmol)のクロ口ホルム (120ml)溶液を滴下し、 0°Cで 1時間攪拌した。反応溶液に水を 加え、クロ口ホルムで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。 MgSO上で乾燥した後、
4
溶媒を減圧留去して 3-クロ口- 4- (イソプロピルスルホ -ル)チォフェン- 2-カルボン酸 ェチル (14.35g)を得た。 ^ NMR (200 MHz, CDC1 ) δ ppm 1.30 - 1.47 (m, 9 H) 3.5
3
1 - 3.71 (m, 1 H) 4.41 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 8.33 (s, 1 H)。
(2) 3-クロ口- 4- (イソプロピルスルホ -ル)チォフェン- 2-カルボン酸ェチル (14.35g, 48 .4mmol)のエタノール (145ml)溶液に 1M水酸化ナトリウム水溶液 (145ml)をカ卩え、 30分 間還流した。室温まで冷却した後、濃塩酸で中和し、溶媒を減圧濃縮して酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、 MgSO上で乾燥した。溶媒を減
4
圧留去して 3-クロ口- 4- (イソプロピルスルホ -ル)チォフェン- 2-カルボン酸 (12.33g)を 得た。 ^ NMR (200 MHz, CDC1 ) δ ppm 1.37 (d, J=7.03 Hz, 6 H) 3.52 - 3.70 (m,
3
1 H) 8.42 (s, 1 H)。
(3) 3-クロ口- 4- (イソプロピルスルホ -ル)チォフェン- 2-カルボン酸 (12.33g, 45.9mmol )の (1:1)クロ口ホルム-テトラヒドロフラン (230ml)溶液に塩化チォ -ル (5.02ml, 68.9mmo 1)を加え、 90分間加熱還流した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去して、残留物をク ロロホルム (230ml)に溶解した。これに臭化テトラブチルアンモ -ゥム (148mg, 0.459m mol)をカ卩え、 0°Cに冷却してアジ化ナトリウム (8.95g, 138mmol)の水 (31ml)溶液を滴下 した。 0°Cでさらに 2時間攪拌した後、反応液を水にあけクロ口ホルムで抽出した。有 機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、 MgSO上で乾燥した。乾燥剤を減圧濾過して
母液に 3-ァミノべンゾトリフルオライド (37.0g, 230mmol)を加え、 5時間還流した。反応 液を水にあけ、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、 Mg SO上で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
4
[溶出溶媒:へキサン-酢酸ェチル (1:1)]にて精製し、へキサン-酢酸ェチル混合溶媒 で再結晶して表題ィ匕合物 (7.62g)を淡褐色粉末として得た。
[0085] 1H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm ; 1.39 (d, J=6.84 Hz, 6 H) 3.47 - 3.61 (m, 1 H)
3
7.30 - 7.47 (m, 2 H) 7.61 - 7.68 (m, 1 H) 7.73 - 7.84 (m, 2 H) 8.06 (bs, 1 H) 8.32 ( bs, 1 H)。
[0086] 以下の化合物は同様の方法により製造することができる。
[0087] [表 1]
[0088] 実施例 2 1-[4- (イソプロピルスルホニル) -3-メチル - 2-チェ-ル] -3-[3- (トリフルォロ メチル)フエニル]ゥレア
[0089] [化 10]
[0090] (1)3-ブロモ -4-メチルチオフェン (2.0g, 11.3mmol)のジェチルエーテル (38ml)溶液に
78°Cで 0.7Nイソプロピルリチウム-へキサン溶液 (16.94ml)をカ卩え、同温度で 15分間 攪拌した。反応溶液にィォゥ末 (0.38g, 11.9mmol)をカ卩え、 78°Cで 20分間攪拌した 後、さらに 0°Cで 1時間攪拌した。反応溶液に 0.5N塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 MgSO上で乾燥した後、溶媒を減圧留去して 3-
4
メルカプト- 4-メチルチオフェン (1.54g)を得た。
[0091] 得られた 3-メルカプト- 4-メチルチオフェン (1.54g, 11.3mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルム アミド (22ml)溶液に 0°Cで 60%油性水素化ナトリウム (0.54g, 13.6mmol)を加え、同温度 で 15分間攪拌した後、 2-ョードプロパン (2.26ml, 22.6mmol)をカ卩え、ー晚攪拌した。 反応溶液を水にあけ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶 液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、 MgSO上で乾燥した後、溶媒を減圧留去して 3-(
4
イソプロピルチォ) -4-メチルチオフェン (1.70g)を得た。
[0092] 次に 3- (イソプロピルチオ) -4-メチルチオフェン (1.70g, 9.9mmol)の酢酸 (15ml)溶液 に 28%過酸ィ匕水素水 (4.5ml)をカ卩え、 1.5時間還流した。室温まで冷却した後、反応溶 液を砕いた氷にあけ、 2M水酸ィ匕ナトリウム水溶液で塩基性 (pH9.0)とした。クロ口ホル ムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、 MgSO上で乾燥した後、溶媒を減圧留去し
4
た。残留物に発煙硝酸 (9ml)を冷却しながら少しずつ加え、さらに 0°Cで 30分間攪拌 した。反応溶液を水にあけ、ジヱチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、 MgSO上で乾燥した後、溶媒を減
4
圧留去して 4- (イソプロピルスルホ -ル) -3-メチル -2-ニトロチォフェン (0.93g)を得た。
[0093] 次に 4- (イソプロピルスルホ -ル) -3-メチル - 2-ニトロチォフェン (0.93g, 3.8mmol)の
エタノール (15ml)溶液に、鉄粉 (1.04g, 18.7mmol)、塩化アンモニゥム (0.12g, 2.2mmol )と水 (3ml)をカ卩え、 2時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、不溶物を ろ過し、溶媒を減圧留去した。残留物にクロ口ホルムを加え、 MgSO上で乾燥した後
4
、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ [溶出溶媒;へキサ ン-酢酸ェチル (3:2)]にて精製して 2-ァミノ- 4- (イソプロピルスルホニル) -3-メチルチ 才フェン (0.5 lg)を得た。
[0094] JH NMR (200 MHz, CDC1 ) δ ppm 1.32 (d, J=7.03 Hz, 6 H) 2.21 (s, 3 H) 3.02 - 3.
3
25 (m, 1 H) 3.67 (bs, 2 H) 7.37 (s, 1 H)0
(2)2-ァミノ- 4- (イソプロピルスルホニル) -3-メチルチオフェン (0.23g， 1.05mmol)のテト ラヒドロフラン (5ml)溶液にイソシアン酸 3- (トリフルォロメチル)フエニル (0.24g, 1.26mm ol)を加え、室温で 3時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ [溶出溶媒;へキサン-酢酸ェチル (3:2)]にて精製して表題ィ匕合物 (0. 33g)を得た。
JH NMR (200 MHz, CDC1 ) δ ppm 1.36 (d， J=6.59 Hz, 6 H) 2.27 (s， 3 H) 3.15 - 3.
3
32 (m, 1 H) 7.24 - 7.48 (m, 2 H) 7.63 - 7.90 (m, 5 H)。
[0095] 以下の化合物は同様の方法により製造した。
[0096] [表 2]
[0097] 試験例 1
sEH阻害作用
ジメチルスルホキシド（DMSO)で種々濃度に調製した被験薬溶液を、 250mMショ 糖、 O.lmMエチレンジァミン四酢酸及び O.lmMジチオスレィトールを含む 10mMトリ ス塩酸 (PH7.4)緩衝液にカ卩え、酵素源としてヒト肝臓細胞質画分 (Analytical Biologic al Services社）と室温にて保温した。 15分間後に基質として14,15-[5,6,8,9, 11,12,14,1 5(n厂 3H] epoxyeicosatrienoic acid (L H」14,15- epoxyeicosatrienoic acid)を添カロし、 室温でさらに 60分間反応させた。メタノール添カ卩により反応を停止（終濃度 50%)させ た後、反応液中に含まれる基質（[3H]14, 15-epoxyeicosatrienoic acid)と反応生成物（ [3H]14, 15-dihydroxyeicosatrienoic acid)をォクタドデシルシラン榭脂（ヮコ一ゲル 50C 18)に吸着させた。 60%メタノール溶液で基質と反応生成物を分離した後、被検化合 物無添加時の [3H]14,15- dihydroxyeicosatrienoic acid産生量を 100%として、被検化 合物存在下に 50%産生量が阻害される化合物濃度 (IC 値)を算出した。
50
[0098] 結果を表 3に示した。
[0099] [表 3]
sEH阻害作用 化合物番号 IC50( i )
1-1 0.09
1-2 0.26
1-3 0.28
1-4 0.17
1-5 0.08
1-6 0.28
1-7 0.07
1 - 8 0.06
1-9 0.11
1-10 0.31
2-1 0.28
2-2 0.03
2-3 0.11
験例 2
血管拡張増強作用
混合ガス（95%0 -5%CO )を通気した 37°Cの Krebs- Hensleit液（118mM塩化ナト
2 2
リウム、 4.7mM塩化カリウム、 1.8mM塩化カルシウム、 1.2mM硫酸マグネシウム、 1.2 mMリン酸二水素ナトリウム、 25mM炭酸水素ナトリウム、 l l.lmMブドウ糖）中にラット 摘出大動脈 (Sprague-Dawleyラット、 12-14週齢、雄)を懸垂して 1時間安定化させた 後、等尺性の発生張力を測定した。 DMSO又は化合物 1— 1 (10— 5M)を反応液に加え 、 10分後にノルェピネフリン（10— 7M)を添加してラット大動脈を収縮させた。収縮反応 が平衡に達した直後に、 14、 15-epoxyeicosatrienoic acid (14、 15- EET、 10— °-10— 5M) を累積的に添加し拡張反応をアイソメトリックトランスデューサー（日本光電、 TB-612 T)を介して測定した。血管拡張反応はノルェピネフリンによる収縮反応を 100%とし、 14、 15- EET添カ卩時の拡張率（％Relaxation)として算出した。
[0101] 結果を図 1に示した。本発明の sEH阻害活性を有する化合物を投与することにより、 ラット摘出大動脈の収縮が有意に緩和されることが確認された。
[0102] これらの結果より、 sEH阻害作用を有する本発明の 2 チェニルゥレア誘導体を使 用すれば、優れた血管拡張作用を得ることが可能であり、高血圧等の循環器疾患に 対して有効な治療薬の提供が可能になると考えられる。
[0103] 本発明の sEH阻害活性を有する 2 チェニルゥレア誘導体は、当該阻害活性により 、体内の EETsの加水分解を抑制し、 EETsの減少に起因する疾患、特に血管拡張作 用に基づいた高血圧、腎疾患、脳梗塞を含む循環器疾患に有効な薬剤の提供が可 能になると考えられる。
[0104] 試験例 3 ラット血漿中濃度推移
化合物 1 1を 5%アラビアゴム溶液に懸濁（5mg/ml、參又は 15mg/ml、〇）させた後 、 Sprague- Dawleyラット（7週齢、雄、 n=3)に 2ml/kgでそれぞれ経口投与した。 15、 30 、 60、 120、 240、 480分後に尾静脈より 0.3ml採血した後、 EDTA' 2K処理した。 4°Cで 1 1200 X g、 5分間遠心後の上清を LC- Massにて分析した。
[0105] 結果を図 2に示した。本発明の化合物は、経口投与によって高い血漿中濃度を得 ることができ、また、当該濃度が長時間維持されることが示された。
[0106] これらの結果より、本発明の化合物を利用すれば、注射剤等に比べ苦痛が少なぐ 投与が容易な経口投与剤とすることが可能となる。
本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲 を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明ら かである。
本出願は、 2005年 10月 13日出願の日本特許出願 (特願 2005— 299465号）に 基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
産業上の利用可能性
本発明により、 sEH活性を阻害する 2-チェ-ルゥレア誘導体を提供することができ る。これにより体内の Epoxyeicosatrienoic acidsを増加させ、血管拡張作用に基づい た降圧、腎疾患、脳梗塞を含む循環器疾患に有効な薬剤の提供が可能になる。さら に、 NF κ B/I κ Bキナーゼ活性ィ匕を介する一連の炎症性疾患あるいは、自己免疫疾 患治療剤、又は高脂血症及び糖尿病を含む内分泌代謝疾患や成人呼吸促迫症候 群の治療剤の提供が可能になる。
Claims
で表される基又はへテロアリール基を示し、 R2は水素原子、ハロゲン原子又は C ァ
1-6 ルキル基を示し、
R5及び R6は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシ基、 NR7R8、 C ハロアルキ
1-6 3-6 1-6 1-6
ル基、ニトロ基、 CONR7R8、— COOR7、— NR7COR8、— S(O) R7、—SO NR7R m 2
8, — NR7SO R8, C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基、 C ハロアルコキシ基、 C
2 2-6 2-6 1-6 1-6 アルカノィル基、 C シクロアルキルカルボ-ル基又はシァノ基を示し、 R7及び R8は
4-7
同一又は異なって水素原子又は C アルキル基を示し、 nは 0〜3の整数、 mは 0〜2
の整数を示す。 ]で表される 2—チェニルゥレア誘導体若しくはその薬学的に許容さ れる塩又はその水和物。
R1が C アルキル基又は式
1-6
[化 11]
で表される基である請求項 1に記載の 2—チェ-ルゥレア誘導体若しくはその薬学的 に許容な塩又はその水和物。
[3] R2がハロゲン原子又は C アルキル基である請求項 1又は 2に記載の 2—チェ-
1 -6
ルゥレア誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又はその水和物。
[4] R3が水素原子又はハロゲン原子を示し、 R4がハロゲン原子、 C アルキル基、 C
1-6 1-6 アルコキシ基、トリフルォロメチル基、ニトロ基又はシァノ基である請求項 1から 3いず れカ 1項に記載の 2—チェ-ルゥレア誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又 はその水和物。
[5] R1が C アルキル基であり、 R2がハロゲン原子又は C アルキル基であり、 R3が水
1-6 1-6
素原子又はハロゲン原子を示し、 R4がハロゲン原子、 C アルキル基、 C アルコキ
1-6 1-6 シ基、トリフルォロメチル基、ニトロ基又はシァノ基である請求項 1に記載の 2—チェ- ルゥレア誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又はその水和物。
[6] 1-[3-クロ口- 4- (イソプロピルスルホ -ル) - 2-チェ-ル] -3-[3- (トリフルォロメチル)フ ェ -ル]ゥレア；
1-[4-[(4-クロ口フエ-ル)スルホ -ル] -3-メチル - 2-チェ-ル] -3-[3- (トリフルォロメ チル)フエニル]ゥレア；
1-[4- (イソプロピルスルホ -ル) -3-メチル - 2-チェ-ル] -3-[3- (トリフルォロメチル)フ
ェ -ル]ゥレア；
1-[4- (tert-ブチルスルホ-ル)- 3-クロ口- 2-チェ-ル] -3-[3- (トリフルォロメチル)フ ェ -ル]ゥレア；
1- [3-クロ口- 4- (イソプロピルスルホ -ル) -2-チェ-ル] -3-[2-フルォロ- 5- (トリフルォ ロメチル)フエ-ル]ゥレア；
1- [3-クロ口- 4- [(4-クロ口フエ-ル)スルホ -ル] -2-チェ-ル]- 3- [3- (トリフルォロメチ ル)フエニル]ゥレア；
1- [3-クロ口- 4- [(4-クロ口ベンジル)スルホ -ル] -2-チェ-ル]- 3- [3- (トリフルォロメチ ル)フエニル]ゥレア；
1-[4- (ブチルスルホ -ル) -3-メチル - 2-チェ-ル] -3-[3- (トリフルォロメチル)フエ- ル]ゥレア；
1-[3-クロ口- 4- (メチルスルホ-ル)- 2-チェ-ル] -3-[3- (トリフルォロメチル)フエ-ル] ゥレア；
1-[3-クロ口- 4-[(4-メチルフエ-ル)スルホ -ル] - 2-チェ-ル] -3-[3- (トリフルォロメ チル)フエニル]ゥレア；
1- [3-クロ口- 4- (プロピルスルホ -ル) -2-チェ-ル] -3-[3- (トリフルォロメチル)フエ- ル]ゥレア；
1-[3-クロ口- 4- (ェチルスルホ-ル)- 2-チェ-ル] -3-[3- (トリフルォロメチル)フエ-ル ]ゥレア；
1-[4- (ブチルスルホ-ル)- 3-クロ口- 2-チェ-ル] -3-[3- (トリフルォロメチル)フエ-ル ]ゥレア；
力 選択される少なくとも 1種の化合物である請求項 1に記載の 2—チェニルゥレア誘 導体若しくはその薬学的に許容される塩又はその水和物。
[7] 請求項 1〜6のいずれか 1項に記載の 2—チェニルゥレア誘導体若しくはその薬学 的に許容される塩又はその水和物からなる医薬。
[8] 可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤である請求項 7記載の医薬。
[9] 高血圧、腎疾患又は脳梗塞治療薬である請求項 7記載の医薬。
[10] 経口投与剤であることを特徴とする請求項 7〜9のいずれか 1項に記載の医薬。
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