PT98841A - Processo para a preparacao de analogos de aminoacidos como antagonistas da colecistoquinina central (cck) e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de analogos de aminoacidos como antagonistas da colecistoquinina central (cck) e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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David Christopher Horwell
Reginald Stewart Richardson
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Hans-Jurgen Betche
Ann Holmies
Michael David Mullican
Martin PRITCHARD
Bharat Kalidas Trivedi
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Description

Descrição referente à patente de inven ção de WARNER-LAMBERT COMPANY, norte--americana, industrial e comercial, ejs tabelecida em 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da América, (inventores: David Christopher Horwell, residente na INgla terra, Julian Aranda, residente nos E. U.A., Hans-Jurgen Betche, residente na Alemanha, Ann Holmies e Michael David Mullican, residentes nos E.U.A., Martin Pritchard e Reginald Stewart Richardson, residentes na Inglaterra, Bruce David Roth, residente nos E.U.A., Edward Ro-berts, residente na Inglaterra, Bradley Dean Tait e Bharat Kalidas Trivedi, re sidentes nos E.U.A., Uwe Trostmann, re sidente na Alemanha e Paul Charles Una gst, residente nos E.U.A.), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ANÁLOGOS DE ÃMINO&CIDOS COMO ANTAGONISTAS DA COLE-C1STQQUINJNA CENTRAL (CCK) E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM".
DESCRIÇÃO
Os agentes gue actuam nos receptores da colecistoquinina central (CCK) podem induzir saciedade (Schick, Yaksh e Go, Regulatory Peptides 14:277-291, 1986). Pensa-se que eles também actuam como analgésicos (Hill, Huges e Pittaway, Neuropharmacology 26:289-300, 1987), e como anticonvulsivos (Mac vicar, Kerrin e Davison, Brain Research, 406:130-135, 1987).
Foram encontrados níveis reduzidos de péptidos de CCK nos cérebros de pacientes esquizofrénicos quan- - 1 - do comparados com controlos (Roberts, Ferrier, Lee, Crow, Johns ton, Owens, Bacarese-Hamilton, McGregor, 0'Shaughnessey, Polak, e Bloom, Brain Research 288:199-211, 1983). Foi proposto que as alterações na actividade dos neurões de CCK que se projectam pa ra o núcleo "accumbens" podem jogar um papel importante nos pro cessos esquizofrénicos por influência sobre a função dopaminér-gica (Totterdel e Smith, Neuroscience 19, 181-192, 1986). Isto é coerente com vários relatórios de que os péptidos de CCK modu lam a função dopaminérgica nos gânglios basais e particularmente no núcleo "accumbens" (Weiss, Tanzer, e Ettenberg, Pharmaco-logy, Biochemistry and Behaviour 30:309-317, 1988; Schneider, Allpert, e Iversen, Peptides 4:749-753, 1983). Pode assim esperar-se que os agentes que modificara a actividade dos receptores de CCK podem ter valor terapêutico em condições associadas com a função perturbada da função dopaminérgica tal como a esquizofrenia e a doença de Parkinson.
Os péptidos de CCK e de gastrina partilham uma sequência comum de pentapéptidos terminais de carboxi e os péptidos de CCK podem ligar-se ao receptor de gastrina da mucosa do estômago e produzir a secreção ácida em muitas espécies incluindo o homem (Konturek, Gastrointestinal Hormones, ed. G. B. J. Glass, Raven Press, NY, Ch. 23, pag. 529-564, 1980). Pensa-se que os antagonistas do receptor de CCK-B sejam também antagonistas do receptor da gastrina do estômago e isto também tem valor para as condições que envolvem uma secreção ácido excessiva.
Os péptidos de CCK e de gastrina tem efeitos trõficos no pâncreas e em vários tecidos do sistema ga£ tro-intestinal (Johnson, ibid., pãg. 507-527), acções que estão associadas com um aumento da síntese do ADN e do ARN. Além disso, as células que segregam a gastrina estão associadas com alguns tumores gastro-intestinais como por exemplo o síndroma de Zollinger-Ellison (Stadil, ibid., pãg. 729-739), e alguns tumores colo-rectais que também podem ser dependentes da gastrina/ /CCK (Singh, Walker, Townsend, e Thompson, Câncer Research 46:1612, 1986; Smith, Gastroenteroloqy 95:1541, 1988). Os antagonistas dos receptores de CCK/gastrina poderiam, assim, ter efeito terapêutico valioso como agentes antitumor. 2
s
Os péptidos de CCK estão muito distribuídos em vários orgãos do corpo incluindo o sistema gastro-in-testinal, glândulas endócrinas, e os nervos dos sistemas nervoso periférico e central, Foram identificadas várias formas biologicamente activas incluindo uma hormona com 33 aminoâcidos e vários fragmentos do terminal carboxilo deste péptido (por exem pio, o cctapêptido CCK26-33 e o tetrapêptido CCK30-33). (Doc-kray, Br. Med. Buli. 33(3):253-258, 1S82).
Os vários péptidos de CCK devem estar envolvidos no controlo da contrabil idade dos músculos macios, secreção das glândulas exôcrinas e endôcrinas, transmissão dos nervos sensoriais, e várias funções do cérebro. A administração dos péptidos nativos provoca uma contracção do vaso da bexiga, secreção de amilase, excitação dos neurões centrais, inibição da alimentação, acgões anticonvulsivas e outros efeitos do comportamento, (Cholecystokinin: Isolation, Structure and Functi-ons, G. B. J, Glass, ed,, P.aven Press, New York, pãg. 169-221, 1980? ííorley, Life Sciences 27:355-360, 1S8G; Cholecystokinin in the NervGUS System, J. de Belleroche e G. J, Dockray, eds., Sllis Horwood, Chichester, Englancí, pág. 110-127, 1984).
As elevadas concentrações dos péptidos de CCK em muitas áreas do cérebro também indicam funções cerebrais importantes para estes péptidos (G. J. Dokray, Br, Med, Buli., 38 (3): 253-258, 1982). A forma mais abundante de CCK no cérebro é o CCK26-33 embora existam pequenas quantidades de CCK30-33 (Rhefeld e Gotterman, J, Neurochem., 32:1339-1341, 1979). 0 papel no sistema nervoso central de CCK não ê conhecido com segurança, mas ela tem sido implicado no controlo da ali mentação (Della-Fera e Baile, Science 206:471-473, 1979).
Os medicamentos supressores do apetite actualmente disponíveis actuam quer perifericamente, aumentando o dispêndio de energia (como por exemplo a tiroxina), ou de outra maneira qualquer (como por exemplo os biguanidos), ou actuam exercendo um efeito central no apetite ou saciedade.
Os supressores do apetite de actuação central potenciam as vias da catecolamina central e tendem a ser estimulantes (por exemplo a anfetamina), ou influenciam as vias serotonérgicas (por exemplo, a fenfluramina). Outras formas - 3 -
de terapia de medicamentos incluem os agentes espessantes que actuam por enchimento do estômago, induzindo assim uma "sensação" de saciedade.
Sabe-se que o CCK está presente em alguns interneurões corticais que também contêm o ácido gama-ami-nobutírico (GABA) (II. Demeulemeester e col, J. Neuroscience 8, 988-10G0, 1988). Os agentes que modificam a acção de GABA podem ter utilidade como agentes ansioliticos ou hipnóticos (S. C. Harvey, The Pharmacological Basis of Therapeutics (73 ed.), pãg. 339-371, 1985, MacMillan). Assim, os agentes que modificara a ac ção de CCK podem ter actividades ansiolíticas ou hipnóticas paralelas. 0 papel do CCK na ansiedade ê referido em TIPS 11:271--273, 1990).
RESUMO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a novos compostos com a fórmula N -H +
Tt9 „12 13 R R a. CH,( 'ir*
C - Ar
I
1 4 íC - 12 3 e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis em que R , R , R , R4, R9, R12, R13, A, Ar, e Ar* têm a significação a seguir refe rida.
Nos pedidos copendentes também atribuídos 07/576,628, 07/576,296, 07/576,315, 07/576,024 e 07/576,297, apresentados em 31 de Agosto de 1990 por Horwel, e col, cujo conteúdo é aqui incorporado como referência, são referidos anta gonistas de CCK. São também referidos antagonistas de CCK nos pedidos em continuação parcial dos pedidos acima referi dos também da propriedade da requerente e co-pendentes 07/726,655, 07/726,654, 07/726,653, 07/726,652 e 07/726,651, apresentadas na mesma data por Horweil e col., cujo conteúdo é aqui incorporado como referência.
De forma semelhante, a presente inven- - 4 - i
ção também se refere à preparação de composições farmacêuticas contendo uma quantidade eficaz de un composto com a formula I em combinação com um veiculo farriaceutioamante aceitável numa forma de unidade de dosagem eficaz para a supressão do apetite.
Os compostos são também úteis corno an-siolíticos, antipsicôticos, especialmente para o tratamento do comportamento esquizofrénico, como agentes para o tratamento de doenças do sistema motor ertrapiramidal, como agentes para o bloqueamento das acções trôficas e de estimulação do crescimen-to de OCX e da gastrina, e como agentes para o tratamento da mo bilidaâe gastrointestinal.
Os compostos da invenção são também úteis como analgésicos e potenciam o efeito da morfina. Eles po dom ser utilizados como acessórios da morfina e de outros opiõl dos no tratamento de dores severas como por exemplo a dor do cancro e reduzem a dose da morfina no tratamento da dor quando a morfina ê contra-incíicada.
Uma utilização adicional dos compostos com a fórmula I como por exemplo c composto iodado é de que o composto de iodo-131 ou do iocio-127 rediomarcado adequado dá origem a um agente adequado para o tratamento da tumores dependentes da gastrina como por exemplo os encontrados nos cancros do cólon. Esses compostos radiomarcados podem também ser utiliza, dos como agentes de diagnóstico por localização dos receptores da gastrina e de CCK-B nos tecidos periféricos e centrais. A invenção refere-se ainda a um método para a supressão do apetite em mamíferos que compreende a administração de uma quantidade eficaz para suprimir o apetite da composição acima descrita a um mamífero que necessite desse tra tamento. A invenção refere-se também a uma cornpo sição para reduzir a secreção de ácido gástrico contendo uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula K em combinação com um veículo farmaceutieamente aceitável numa forma de unida de de dosagem eficaz para reduzir a secreção de ácido gástrico. A invenção taiubém refere um método para * reduzir a secreção de ácido gástrico em mamíferos que corapreen-·_ de administrar-se uma quantidade eficaz para a redução da secre 5 gão de ácido gástrico da composição acirra descrita a uir. r.amífe-rc que necessite cesse trataiuento. A invenção refere-se também a uma compc sição farmacêutica contende ama quantidade eficaz de um composto com a fórmula I em combinação com veiculo fanuaccuticamcntc aceitável numa forma de unidade de desagen eficaz para reduzir a ansiedade. A invenção tõiJjéir. refere um método para reduzir a ansiedade em mamíferos que compreende a administração a m^nrioros de uiua quantidaoe eficaz para a rcouçao da ansiedade da composição acima descrita a ura mamífero que necessite des oe. tratamento. A invenção refere-se também a uma compo sição farmacêutica contendo uma quantidade eficas de um composto com a fónaula Ϊ om combinação com veiculo farmaceuticamente aceitável numa forma de unidade da dosagem eficas para o tratamento de úlceras gastrointestinais. A invenção também refere ma método para o tratamento de úlceras gastro-intostinais em mamíferos que com preende a administração a ràamíferos de uma quantidade eficas pa ra o tratamento de úlceras gastro-intestinaia da composição aci ma descrita a uiu mamífero que necessite desse tratamento. A invenção refere-se também a uma coiapo sição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula I em combinação com veículo farmaceuticamente aceitável numa forma de unidade de dosagem eficaz para o tratamento de psicoses como por exemplo a esquizofrenia. A invenção também refere um método para o tratamento de psicoses em mamíferos que compreende a administração a mamíferos de uma quantidade eficaz para o tratamento de psicoses da composição acima descrita a um mamífero que necessite desse tratamento. A invenção refere-se também a composições farmacêuticas eficazes para estimular ou bloquear os recep teres de CCK ou de gastrina para a alteração da actividade dos nourões do cérebro, para esquizofrenia, para o tratamento de de sordens do sistema motor extrapiramidal, para bloquear as acções de estimulação trõfica e de crescimento de CCK e de gastrina, e 6 4 4
para o tratamento da mobilidade gastro-intestinal· A invenção refere-se também a uma ecmpo tição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz para a preven ção da resposta de retirada produzida pelo tratamento crónico ou abuso de medicamentos ou do álcool. A invenção refere-se também a uai método de tratamento da resposta de retirada do tratamento crónico ou abandono do abuso de medicamentos ou álcool. Esses medicamentos incluem benzodiazepinae, e&pecialmente diazepam, cocaína, cafeí na, opióides, álcool e nicotina. Os sintomas de retirada são tratados por meio da administração de uma quantidade eficaz de tratamento de retirada de um composto de acordo com a presente invenção. A invenção refere-se também a uma ccmpo sição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula 1 em combinação com um veiculo farmaceuticamen te aceitável numa forma de unidade de dosagem eficaz para o tra lamento e/ou a prevenção do pânico. a invenção também refere um método para o tratamento e/ou a prevenção do pânico em mamíferos que compre ende a administração a mamíferos de uma quantidade eficaz para o tratamento e/ou a prevenção do pânico da composição acima ctes crita a um mamífero que necessite desse tratamento. A invenção refere-se também â utilização dos compostos com a fórmula Ϊ para preparar composições far maceaticas e de diagnóstico para o tratamento e diagnóstico das condições acima descritas. A invenção proporciona ainda processos para a preparação aos compostos com & fórmula f. A invenção proporciona ainda novos intermediários úteis na preparação de compostos com a fórmula I e também proporciona processos para a preparação dos intermediários.
uESCkIÇÃO DETAnHADA DA IMVEMÇ&O | Os compostos da presente invenção são l formados pela condensação de dois aminoãcidos modificados e não - 7 - cão portanto péptiacs. Mm vez disso, eles são "dipeptoides", que são compostos relacionados com péptidos que diferem aos ai- 2 péptidos naturais per c grupo substituinte R nao ser hidrogénio.
Os compostos aa presente invenção são representados pela formula R1 -Α R2 0 R9 R12 R' 1 N 1 1 1 N - C - c - H - C - c H + 1 Ί* } | CH2 R3 R ν2
I ou um seu sal larmaceuticamente aceitavel em que: 1 - - .
0 II R e um hxarocarboneto cxcle- ou pcixcxcloalquxlo com três u doze átomos de carbono e cora zero a quatro substituintes cada um indepenuentemente escolhido no grupo consistindo num ra dicai alquilo linear ou ramificado com. um a seis átomos de carbono, halogéneo, Ct, Ok*, Sk*, COgk*, CEg, hk5k6, e -(CH2) OK5 eia que k* é hidrogénio ou um radical alquilo linear ou ramifica ao cuit utú a seis átomos ue carbono, R. e k° são cada um indepen aenúemente hidrogénio ou alquilo com um a seis átomos de carbono e n í um inteiro de zero a seis, A é - (Cii2)nC0-, -SC^-, -S(=C}-, -KhCO-, - (th2 c
II -BC-, -c- (CII, ) CC-, cu -rc=CIICO- em que n é um inteiro de serc
Jmt li a sois, 2 -{CC..)lCeCR, -(CI-l}rhr, - (CH2) QF*, -(cíL)nCAr, -(CE.íJxtR*, cu - (CE2) que n, Ti* t R c F6 cãc come acima definidor e
P. e um radical alquilo de cadeia linear cu ramificada coi· um. a. seis átemes de carbono, -EC«CE,, -CsCH, -(cn.) -CH«sCE l)nOAr, -(cqíj ,
Ar é conc a cocuir definii r3 _ T 4 . ** «1 P. e i. Cc»G CúcltiL UIF. hidrogénio, F. 2 o -(cr. ) , r ir η* õ ui.. inteiro cie B ó um a ligação -B~B em: cm entre -CCC (CE. ) -, - c(ci:.2)n- , -NHCO(CH2)n-, 8
»CON£(CH2)n-, -NHCQCE^CE-, -COOÍCE2)n-, -GOiCU~) -S-(Cfi2)n-r -S(=0)-(CE2)n-, -S02-ÍCE2)n-, -NES02ÍCH2)n-, “So2KK(CK2)n-, NHC0-e=e-,
Me
KyR CONH-C=C~, l7l8 R/R°
E E EHCO-C-C-,
Mb
RR Η B I i CONH-OC- Ι71ε r'r1
7 o M era que IV ou R são independeutemente escolhido*» de entre hidro génio e R* ou eiu conjunto tormaíu uiu anel (CE. ) em que m é uni inteiro de 1 a 5 e n é como acima derxniao, D i -COOM*, -Cí^OE*, -ckr2or*, -Ch2SR*, -CHlTfíK* , -CGNiAv6, “CE, -ER5k6, -OE,
-H, e substituições ácidas como por exemplo tetrazole, N — N
N E Λ - 9 - *
R10 ê OH, NH2, CH3 ou Cl ho3s- -po3h2 1,2,4 oxadiazole
R11 é CN, C02H, ou CF3,
r U PhS02NHC0“ , N CF3CONHCO- , A X( CF.SO.NHCO- , OH l & H ?2NS02- '
“S (0)
dos acima, R é hidrogénio ou um radical alquilo linear ou ramificado com ura a cerca de seis átomos de carbono -(CE,) C09R*, 5 6 5 6* n “ — (CH0) OAr19 — (CBU) KR R , em que n, R*f R e R são como acima definidos ou tomados de entre r e Êr1 i tomado de Ar tal como abaixo definido, 12 13 ~ ^ R e R são cada um independentemente hidrogénio ou são 3 4 cada um mdependentemente tomados com R e R , respectivamente, para formarem um radical duplamente ligado ao átomo de carbono, e
Ar é um radical carbo- ou heteroaromãtico ou ê carbo- ou hidroaromãtico mono- ou policíclico não substituído ou substi- - 10
tuldo, 2
Ar pode ser escolhido de Ar tal como acima definido ou o 2 radical CH0Ar de fõmula I ê a cadeia lateral de um aminoãcido Δ 2 biologicamente significativo, com a condição de Ar nao poder ser
.2 -
Ar ê também -(CH2)2KEC(=HH)KHN02, -<CH2)2NMe2# ou -ch2co2ch3.
Os compostos preferidos da presente invenção são aqueles em que R·*· é um hidrocarboneto cicloalquilo ou policicloalquilo com cerca de seis a cerca de de2 átomos de carbono e com zero a quatro substituintes cada um independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada cora um a C β seis átomos de carbono, halogêneo, CF~, RRR , e -(Cii2)nC02R*, CK, Fr Cl, Br, GR*, SR*, era que R*, R e R® são como acima defi nidos e n ê um inteiro de 1 a 3, A ê -MECO-r QC(=0)-, -S{»G), -S02-, -SCO- ou -CH2CO-; R2 é “CH3, -CE2CG2H, OU -CHjCsCH? R1 ê -(CBL·) , -B-D ou E; £ ib il
Rf i -B-D ou H; Q ^ , R é hidrogénio ou metilo; 12 - * R e hidrogénio; - 11 - 1 3 R' é hidrogénio;
Ar ê um anel monocíclico com 5 ou 6 membros cada um independentemente escolhido de entre azoto, oxigénio, ou enxofre, ura sistema de aneis bicíclicos em que cada anel é independentemente um anel com 5 ou 6 membros contendo 0 a 3 heteroãtomos ca da um independentemente escolhido de entre azoto, oxigénio, ou enxofre, um sistema de aneis triciclicos em que cada anel é independentemente ura anel com 5 ou 6 membros contendo 0 a 5 heteroãtomos cada um independentemente escolhido de entre azoto, oxigénio, ou enxofre, ou um anel heteroaromãtico, 2
Ar é um anel monocíclico com 5 ou 6 membros possuindo 0 a 4 heteroãtomos cada um independentemente escolhido de entre azoto, oxigénio, ou enxofre, um sistema de aneis Licielicos em que cada anel é independentemente um anel com 5 ou 6 membros contendo 0 a 3 heteroãtomos ca da um independentemente escolhido de entre azoto, oxigénio, ou enxofre, um sistema de aneis tricíclicos em que cada anel é independente mente um anel com 5 ou 6 membros contendo 0 a 5 heteroãtomos es_ colhidos de entre azoto, oxigénio, e enxofre, um anel heteroaro mãtico, um ácido alquil carboxilico, ou uxaa alquilamina com a ~ 2 condição de Ar nao poder ser 2- ou 3- índole.
Os ccmpoatos maia preferidos da presen- te invenção são aqueles em que R^ Õ cicloalquilo ou policicloalquilo não substituído ou substituído
Y
em que W, X, Y, e Z são cada um independentemente hidrogénio, alquilo linear ou ramificado com um a seis átomos de carbono,
4 CELSCH.,CH.,CO, 2 ύ 2 R ê H, -NHC0CH2CH2C02H OU NHC0CH=CHC02H, g R ê E ou metilo, 12 - # R ê hidrogénio, = 12 -
13 R é hidrogénio, 2
Ar e Ar sao como acima referido.
Bs compostos ainda mais preferidos da presente invenção são aqueles em que R^ i 2-adamantilo, l-(S)-2-endobornilo, ou 2-metilciclohe xilo; A ê -0C(=0) ; R2 ê CH3; R3 é H, CH2OHf CH20C0CH2CH2C02H, CH20C0CH=CHC02Hf CH2NHC0CH2CH2C02Hf CH2NHC0CH=CHC02H, CH2SCH2C02H, ou ch2sch2ch2co2h, R4 ê H, -NHCQCH2CH2C02H (configuração [D]) ou NHC0CH=CHC09H (configuração ÍD]); R é hidrogénio ou metilo; R^-2 é hidrogénio; 13 R é hidrogénio;
2 - 2 Ar e como acima definido para Ar ou o radical CB^Ar com a fórmula I é a cadeia lateral de um aminoãcido biologicamente activo.
Bs compostos preferidos são os compos tos com a fórmula I em que Ar^ és
14
1- naftilo, 2- naftilo,
e as formas parcialmente e totalmente hidrogenadas
/
15
I so2ch3
Cada um dos radicais acima referidos pa ra Ar ou Ar* pode ser independentemente não substituído, mono- ou poli-substituxdo em que o substituinte é independanteirente 5 6 escolhido de entre NR R , halogeneo, alquilo, ou alccxi.
Os compostos especialmente preferidos da presente invenção são aqueles em que Ar é 1- naftilo, 2- naftilo, 3- benzo[b]tienilo, 2-(1-BOC-benzimidazolilo), 16 Λ
3-(2-bromobenz[b]furanilo), 2- benzimidazolilo, 3- benzo[b]furanilo, 2- quinolinilo, 3- quinolinilo, 4- quinolinilo, 2- piridilo, 3- piridilo, 4- piridilo, lH-pirrolo [ 2,3-b] piridin-3-ilo, IH-pirrolo[3,2-cjpiridin-3-ilo, 2-dihidroquinolinilo, 2- tetrahidroquinolinilo, 3- imidazo£ 1,5-a]piridinilo, 2- 2,3-dihidro-l-metil-5-pentil-4H-l,4-benzodiazepinilo, ou 3- indazolilo.
Os compostos mais especialmente preferi dos da pres-ente invenção sãos £2-[li-(hidroximetil)-2-feniletil]amino]-l~metil-2-oxo-l- -(9H-piridG]3,4-b]indol-3-ilmetil)etil]-carbamato de triciclo- [3.3.1-1 ' Jdec-2-ilo centro (alanina é RS, outro centro i S), tl-metil-l-[[9-(metilswlfoni.1)-9H-pirido[3,4-b]inaol-3- -ilo] íaetil]-2-oxo-2-i(2-feniletil)amino]etil]-carbamato de tri-3 7 ciclo[3.3.1.1 ' ]dec-2~ilc, [2-[[1-(hidroximetil)-2-feniletil]amino]-1-metil-l-[[9- -(metilsulfonil)-9B-pirido[3,4-b]indol-3-ilo]metil]-2-oxoetil- 3 7 [cafbcimato de triciclo[3.3.1.1 Jdec-2-ilo centro (fenilmeti-lo S, outro centro RS), acido 4- £ [2- [ [2-metii~I-oxo-2- (2-quinolinilo> -2- [ [trici-3 7 cio[3.3.1*1 f ]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]aminol-l-fenil etil]amino]-4-oxobi;.tanõico (mistura de isõmero £U-(R*,R*)] e [R- (R*,S*) ], acido 4-[[2-(4-quinolinilmetil)-l-oxo-2-[[(triciclo[3.3. 3 7 1.1 ' ]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino-l-feniletil]amino] “4-oxo- butanôico [R-(R*,R*)]-, acido 4- [ [2- [2- (1,2,3,4-tetrahidro)quinoliu i.lmetil] -1- 3 7 -oxo-2-£[(triciclo[3.3.1.1 ' ]dec-2-iloxi)carbonil]amino]pro- - 17 - pil]amino]-1-feniletillamino]-4-oxo- butanóico ácido 4- [ [2- [2- (1,2-MÍhidro) -quinolinilmeti 11 -l-oxo-2- -El(triciclo[3.3.1.x3'7]dec 2-iloxi) carbonil] ajaaino] propill ami no] -l*«feniletil] amino] -4-oxo·* butanóico, [2-[[1-(hidroximetil)-2-feniletil]amino]-1-metil-i-(Inaf-talenilmetil) -2-oxcet.il [carbamato de triciclo [3-3.3.1.I3'7] dec--2-iio(naftalenilmetil centro ê RS, outro centro é S), [ 2- [ [i-hidroxiijetil) -Π-feniietilj amino] -i-raetil-l~ (2-naf- 3 7 taienilme·»!!) -2-oxoeoilj carbamato ou triciclo [3.3.1-1 ' Jdec-2- -ilo (centro naftaleno é HS, centro hidroximetilo é S), (φ)-[1-metil-l-(1-naftalenilmetil)-2-oxo-2-[(2-fenil- 3 7 etil)amino]etil]carbamato de triciclo[3.3.1.1 ' ]dec-2-ilo, (+)-11-metil-l- (2-naftalenilnietil)-2-oxo-2-[ (2-fenileti 1)-· amino]etil]carbamato de triciclo[3.3.3.1.1 ' ']dec-2-iio, [2- [ [1- (hidroximetil) -2-fenilet.il] amino] -1-metil-l- (2-naf 3 7 talenilmetil)-2-oxoetil]carbamato de triciclo[3.3.1.1 ' ]dec-2- -ilo (centro hidroxi ê S, outro centro é R ou S) (Isõmero I), (+)[1-(3-benzofuranilmetil)-l-netil-2-oxo-2-[(2-fenileti- 3 7 nil)amino]etil]carbamato de triciclo]3.3.1·1 ' ]dec-2-ilo, [1- (3-benzofuranilmetil) -2- [ [1- (hidroximetil) -2-feniletil| 3 7 amino]-l-mctil-2-oxoetil[carbamato de triciclo[3.3.1.1 '3dec--2-*ilo (centro benzofuraniimeLil ê RS, outro centro é S), [1-[(2-bromO“3-benzofaranil)metil]-2-t[1-(hidroximetil)--2-feniletil]amino]-i-metil-2-oxoetil]carbamato de triciclo[3. 3.1.1 ' ]dec-2-ilo (benzofurano centro é RS centro hidroximetil é S), (+) - [1- [ (2-bromo-3-benzofuranil)metil] -l-metil-2-oxc-2--[(2-feniletil)amino]etil]carbamato de triciclo[3.3.1.13'f]dec--2-ilo, 2-[[2-metil-l-oxo-3-(3-piridinil)-2-[[(triciclo[3.3.1. 3 7 1 ' ]dec-2-iloxi) carbonil] amino] propil] amino] -3-feniljprcpil car bonato de 2-metilpropilo (centro piridino é RS, outro centro ê S), [2-[[1-hidroximetil)-2-feniletil]amino]-1-meti1-2-oxo-1- 3 7 -(3-piridin.ilmetil)etil]carbamato de triciclo[3.3.1.1 ' 3dec-2--ilo (centro hidroximetil é S) outro ê (+)) (Diastereõmero I), (+)-[l-metil-2-oxo-2-[(2-feniletil)amino]-1-(4-piridinil-metil)etil]carbamato de triciclo[3.3.l.l3,7]dec-2-ilo, - 18 -
ãcãdo 4- [ £2- [ [2-metil“l-oxo-3- (4-piridínil) -2- í [ (triciclo- •t 7 [3.3 = 1.1' ? jãeo“2-iloxi)carbonil]euiÍGOÍpropil?mino]“l-fsn:L.letil] amino]-4-oxobutanóico , [2~[[1-(hidroximetil)-2-feniletil3 amino]-l-metil-2-oxo-l- 3 7 -(2-piridiniImeti'i)etil]carbamato de triciclo[3.3.14 ' jdec-2--ilo (centro hidroximetil ê Ef outro centro « R ou S) (Diaste-reoiuero I), (+) - [l-metil-2-oxo-2- [ (2-fenilet.il) amino] -1- Γ (2-pirldi- 3 7 nil)metil]etil]carbamato de triciclo[3.3.1.1 ' ]dec-2-ilo, {+) - [i- £ (2-a3nd.nofenil)metil] -l-metii-2-oxo-2- [ (2-fenil- 3 7 etil)amino]etil]carbamato de triciclo[3.3.1.1 r ]dec-2-iicf (+) - [1- [ (2-hidroxifenil)metil] -l-metil-2-oxo-2- [ (2-fenil- "** 3 7 etil)amino]etil]carbamato de triciclo£3.3.1.1 ' ]dec-2-ilo, (+) -[l-metil-2-oxo-2-[(2-fenilefcil)amino]-1-[(2-quinoli- 3 7 nil)metil3etil]carbamato de triciclo [3.3.1.1 ' ] dee-2-iio, [2-[[1-(hidroximetil)-2-feniletil]amino]-l-metil-2-oxo-l- 3 7 -(4-quinolinilmetil)etil]carbamato de triciclo[3.3.1.1 ']dec- -2-ilc (centro hidroximetil é S, outro centro é RS), (+)-[2-meti] .-2-OXO-2-[(2-feniletil)-amino]-1—(4-qulnoli- 3 7 nilmetil)etil)carbamato de triciclo[3.3.1.1'' ]dec-2-ílo, (+) _ [i-.metil-2-oxo-2- [ (2-fenilmet:tl) amino] -1- (3-quinoli- 3 7 nil-metil)etil]carbamato de triciclo[3.3.1.1 ' ]dec-2-ilo, [2«[[1-(hidroximetil)-2-feniletil]amino]-l-metil-2-ozi-l- 3 7 ~(4-piridinilinetil) etil] carbamato de triciclo[3.3.1.1 ' j'dec-2--ilo (centro hidroximetil ê sf outro centro é R ou S) (Diaste-reomero 1), [2-[[1-(hidroximetil)-2-feniletil]cmino]-l-metil-2-oxo-l- 3 7 -(2-çpiinclinilmêtil)etil]carbamato de triciclo[3.3.1*1 f jácc- -2-ilo (centre alanina ê RS, outro centro é S), (+)-[1-(lH-indazol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxo-2-[(2-fenil- 3 7 etil)amino]etil]carbamato de triciclo[3.3.1.1 ' jdec-2-ilo, [2- [ [1- (hidroximetil) -2-feniLstil] amino] -1- (lII-indazol-3- 3 7 -ilmet.il)-l-metil-2-oxoetil] carbamato de triciclo [3.3.1.1 ' ]- dec-2-ilo (centro hidroximetil e S, outro centro ê RS), (+)-1-[1-(ÍS-benzÍKdGazol-2-ilmetil)-l-metil-2-cxo-2-[(2- 3 7 -feniletil]amino]etil]carbamato de triciclo[3.3.1.1 ' ]dec-2-. -ilo, 1 [1-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-2-[[1-(hidroximetil)-2-fe- 19
niletil] amino]-l-iaetil-2-oxoetil] carbamato de triciclo[3.3,1. 3 7 1 * ]dec-2-ilo (centro hidroxi é S, outro centro i RS), [1- (benzo [b] tieno-3-ilmetil) -2- [ [1- (hidroxime til) -2-£enil etil]amino]~l-metil-2~oxoetil3-carbamato de triciclo[3.3.1.1'' ] dec-2-ilo (centro benzotiofeno ê RS, centro hidroximetil é S), (*) - [ 1” (benzo [b] tieno-3-xlmetii) -l-metil-2-oxo-2- [ (?-fe- 3 7 niletil)amino]etil]carbamato de triciclo[3.3.1.1 f ]dec-2--ilo, [2- [ (2-amino-2-feniletil) amino] -1- (lH-indazol-3-iliuetil) - 3 7 -l-metil-2-oxoetil] carbamato de triciclo [3.3.1.1 ' ] dec-2-ilo, ácido 4-[[2-[ [2-metil-l-oxo-3- (1,2,3,4-tetrahidro-2-quino 3 7 linil)-2«[ [ (triciclo[3.3.1.1 * làec-2-iloxi) carbonil] amincOpro- pil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxobutanõico o composto com 1- -desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol, ácido 4-[[2-[[3-(1,2-dihidro-2-quinolinil)-2-metil-l-oxo-3 7 —2—[L(triciclo[3.3.1.1 " 3dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]ami no]-1-feniletil]amino]-4-oxobutanóico composto com I -dssoxi-l--(metilamino)-D-glucitol, ácido 4-[[2-[[2-metil-l-oxo-3-(4-quinolinil)-2-[[(trici-3 7 cio [3.3.1.1 ’ ] dee-2-iloxi) carbonil] amino] propil] amino]-1-fenijL etil]amino]-4-oxobutanõico composto com 1-desoxi-l-(metilamino)--D-glucitol, [S- [R* (R ou S) ,R] ] [2- f [2-ítidroxi-l- (hidroximetil) -2-fenil etil] amino] '"l-metil-2-oxc-l- (lH-pyrroio [2,3--b]piridin-3-i.lme- til) etil [carbamato de triciclo [3.3. l.r^ldec-S-ilo, [S**[R*(S ou R) ,R*[]-[2-[ [2-hidrcxi-l-(hidroximetil)-2-fe- niletilo]amino]-1-metil—2-oxc—1-(lH-pirrolo]2,3-b]piridino-3- 3 7 -ilmetil)etil]carbamato de triciclo[2.3.2 Λ ’ 3dec-2-ilo, [1S-[1R*(S ou R),2R*]J-[2-[[2-hidroxi-l-(hidroximetil)-2- -£ eniletil] amino] -l-raetil-2-oxo-l- (lH-pirrclo [3,2-c] piridino-3- 3 7 -ilmetil)etil]carbamato de triciclo[3.3.1,1 ' ]dec-2-ilo,
Ostros compostos são; [IS-[IR*(R ou S),2R*]]-[2-[[2 hidroxi-1-(hidroximetil)-2- -feniletil]amino]-l-metil-2-oxo-l-(IH-pirrolo-[3,2-c]piridino- -3-ilmetil)etil]carbamato de triciclo[3.3.1.1^* ^]dec-2-ilo, (+} - [l-metijL-2-οχο [ (2-f%.»iÍetil> amino] -1- (3-páridinilrie- til)etil]carbamato de triciclo[3.3.X,T^'^.ldec~2-ilo, 2-[[2-metil-l-oxo-3-(3-piridinil)-2-[[(triciclo[3.3.1. 3 7 1 * ]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino]-3-fenilpropilcar- - 20 -
bonato de 2-metii,propilo N-oxide cantro fenilmetiio I S, outro centro ê RS)f [2- [ [1-hidroximetil) -2-feniletil] amino] -l~metil-2-oxo~l- 3 7 -(2-piridxniiraetil)etil]carbamato de triciclo[3.3.1.1 ' 3 (centro hidroximetil é S, outro centro é 8 ou R) (Diastereomero II), [2- [ [1- (íiidroximetil-2-feniletil3 airi.no 3 -l-metil-2-oxo-l--(2-piridinilmetii)etil]carbamato de triciclo{3.3· 1*1**' }dec-2--ilo N-ôxido# [2-[[1-(hidroximetil)-2-feniletil]amino]-l-metil-2-oxo-l--(3-piridiikilmetilXetil3carbamctto de triciclo[3.3.1.ΙΛ* /]dec-2--ilo íc-entro hidroximetil é S, outro é (+} (Diastereomero II), {2-[[1-(hidroximetil)-2-fenilstil] amino]-l-matil-2-oxo-l- 3 7 -(2-piridinilmetil)etil]carbamato de triciclo[3.3.1.1 ' ]dec-2--ilo W-ôxido (centro hidroximetil ê S, outro centro S 8 ou R) (Diastereomero II), (+)-[l-metil-2-oxo-2-[(2-feniletil)amino]-1-(2-piridinil- 3 7 metil)etil]carbamato de triciclo{3.3.1.1 ' ]dec-2-ilo H-õxido, (+) - [l-metil~2-oxo-2~ [ (2-feniletil) amino] -1- (3-piridinil-metil)etil]carbamato de triciclo[3,3*1.13,7] N-ôxido, [2-£[1-(hidroximetil)-2-feniletilfamino]-l-metil-2-oxo-l- n -(3-piridinilmetil)etil]carbamato de triciclo[3.3.1.1°' Jdec-2--ilo N-õxido (centro hidroximetil é S, outro centro é S ou R) (Diastereomero I), [2- [ [1- (hidroximetil) -2-feniletil] amino] -l-raetil-2-oxo--l- 3 7 -(3-piridi::iilmetil)etil3carbamato de triciclo£3.3.1.1 r ]dec-2--ilo N-ôxido (centro hidroximetil ê S, outro centro ê R ou S) (diastereomero II), £2-í[2-hidroxi-l*»(hidroximetil)-2-feniletil]amino]-1-me-til-2-oxo-l-[[4-(fenilmetoxi)feniljmetil]etil]carbamato de triciclo [3.3.1.13'7]dec-2-ilo (mistura de [1S-[1R*(R*),2K*]] e £1S-[1R*(S*),2R*]] isõmeros), [2-[[2-hidroxi-l-(hidroximetil)-2-feniletil]amino]-1-[(4--hidroxifenil)metil]-l-metil-2-oxoetil]carbamato de triciclo-[3.3.1.13'7]dec-2-ilo (mistura de [IS-[IR*(R*),2R*3j ® [1S--[IR*(S*),2R*]] isóineros), [2-[[2-hidroxi-l-(hidroximetil)-2-feniletil]amino]-1-[(4--metoxifenil)metil]-l-metil-2-oxoetil]carbamato de triciclo[3. 3.1.13,7]dec-2-ilo (mistura de [1S-[LR*(R*),2R*]] e [1S-[1R*- 21
(S*),2R*]] isõmeros), [2-[[2-hidroxi-l-(hidroximetil)-2-feniletil]amino]-1-me-til-2-oxo-l- [ [4- (fenilmetoxi) fenil] metil] etil] carbamato de triciclo [3.3.1.l3'7]dec-l-ilo (mistura de [1S-[1R*(R*),2R*J] e [1S-[1R*(S*),2R*]] isõmeros, (+)“(l-metil-2-oxo-2-[(2-feniletil)amino]-1-[(5,6,7,8-te-trahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)metil]etil]carbamato de triciclo[3.3.1.I3' 7]dec-2-ilo, cloridrato do éster metílico de oC-metil-^-(3-lH-pirrolo-[3,1-c]piridinil)-D,L-alanina, acido [-[(2,3-dimetil)-lH-pifcrol-4-ilmetil]-l-metil-2-οχο -2-[(2-feniletil)amino]etil-carbámico éster de triciclo[3.3.1. l3#7]dec-2-ilo, N-[(2-adamantiloxi)carbonil]-3-[(2,3-dimetil)lH-pirrol-4--ilo)]-2-metil-alanina, 3-[[2,3-Dimetil-l-(4-metilfenil)sulfonil]-lH-pirrol-4-ilo] -2-metil-alanina, éster de metilo, ácido [1-[(2,3-dimetil)-lH-pirrol-4-ilmetil]-2-[[1-(hidro ximetil)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]-1-metiletil]-carbámico, triciclo[3.3.1.1 ' ]dec-2-ilo éster de (mistura de isõmeros), ácido [1-(imidazo[l,5-a]piridin-3-ilmetil)-2-oxo-2-[(2--feniletil)amino]etil]-carbámico éster de triciclo[3.3.1.I3'7]-dec-2-ilo, ácido [2-[[1-(hidroximetil)-2-hidroxi-2-£eniletil]amino]--1-(imidazo[1,5-a]piridin-3-ilmetil)-1-metiletil]-carbámico és-ter de triciclo[3.3.1.1 'jdec-2-ilo (mistura de isõmeros), N-[(2-Adamantiloxi)carbonil]-3-[(2,3-dimetil)lH-pirrol-4--ilo)]-2-metil-alanina, ácido [1-[(2,3-dimetil)-lH-pirrol-4-ilmetil]-2-[[1-(hidro ximetil)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]-1-metiletil]-carbónico, éster de triciclo[3.3.1.1 'jdec-2-ilo (mistura de isõmeros), N-[(2-Adamantiloxi)carbonil]-3-(imidazo[1,5-a]piridin-3--ilo)-2-metil-alanina, [1-[(2,3-dihidro-l-metil-5-£enil-lH-l,4-benzodiazepin-2--ilo)metil]-l-metil-2-[(2-feniletil) amino]-2-oxoetil]carbamato de triciclo[3.3.1*!3'7]dec-2-ilo, ] ácido 4-[[2-[[3-(2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-ben- 3 7 * zodiazepin-2-ilo)-2-metil-l-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1 ' ]dec-2- 22 -
-iloxi)carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxobu-tanõico composto com 1-desoxi-l-(metilamino)-D-glucitol, [2- [ [1- (hidroxixnetil) -2-feniletil] amino] -l-metil-2-oxo-l~ -[4*»piridinilmetil)etil]carbamato de triciclo£3.3.1.1 ' ldec-2--ilo (centro hidroximetil é S, outro centro é R ou S (Diaste-reomero 11), ácido 4-([2-[3-(lH-indazol-3-ilo)-2-metil-l-oxo-2-[[trici 3 7
cio[3.3.1.1 ' ]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino]-l-fenijL etil]amino]-4-oxobutanóico (mistura de isómeros), ácido [1-(imidazo[1,5-a]piridin-3-ilmetil)-2-οχο-2-[(2-fe 3 7 niletil)amino]etil]-carbãmico, éster de triciclo[3.3.1.1 ' ]dec -2-ilo, e ácido [2-([1-(hidroximetil)-2-hiãroxi-2-£eniletilJamino]- -1-(imidazo[1,5-a]piridin-3-ilmetil)-1-metiletilJ-carbámico, ês 3 7 ter de triciclo[3.3.1.1 ' ]dec-2-ilo (mistura de isómeros), A Tabela 1 seguinte ilustra aminoãcidos representativos biologicamente activos. Estes incluem os amino-ácidos primários ou geneticamente codificados bem como os amino ácidos secundários. - 23 - *
TABELA I
Aminoácidos significativos Biologicamente representativos
Aminoácido Abreviatura Alanina ALA β> -Alanina (3 -ALA Aloisoleucina Allo-ILE Altreonina Allo-THR Arginina ARG Asparagina ASN Acido Aspãrtico ASP Citrulina Cistina CYST Acido Glutâmico GLU Glutamina GLN Histidina H1S Homocisteina HCY Homoserina HSE Isoleucina ILE Isovaiina IVA Cainato Leucina LEU Lisina LYS Metionina MET Norleucina NLE Norvalina NVA Ornitina ORN Peniculamina Fenilalanina PHE Prolina PRO Quisgualato Serina SER Treonina THR Tirosina TYR Valina VAL - 24 -
ilustra compostos representativos da invenção rd H d) rQ <a & ta 1
(0 +> G
ca H « CM iH «' GTk f*S-
CM C*y 1 '
M o S U I ias—ϋ— i + Λ
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TABELA II
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TABELA II
27
TABELA II
TABELA ΪΙ
Q6Z Hã H<XX)HDHDODHN 29
TABELA. II
TABELA II
31
TABELA LI
32
Os compostos incluem solvstos e hidra-tos e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos com a fórmula X.
Os compostos da presente invenção podem ter muitos centros quirais incluindo os designados na fórmula I por um +, ψ, ={=, dependendo das suas estruturas. Por exemplo, 3 22 4 23 quando κ tomado com R e ΙΓ tomado com R J formam duplas liga ções a estes átomos de carbono eles já não são quirais· Em adi- i çao, podem existir centros de assimetria nos substituintes R , 9 3 4 2 R , R, F. , Ar, e/ou Ar . *sm particular, os compostos da presen te invenção podem existir como diashereomercs, íaisturas de diajs tereómeros ou como enanteórncros cplicos mistòs ou individuais. A presente invenção engloba todas essas formas dos compostos.
As misturas de diastereómeros são tipicamente obtidas em resultado de reacções descritas mais completamente em seguida. Os diastereómeros individuais podem ser separados das misturas de diastereómeros por técnicas convencionais como por exemplo cro-matografia de coluna ou recristalizaçóes repetidas. (Bs enanteõ-meros individuais podem ser separados por iam processo convencio nal bera conhecido como por exemplo a conversão no sal com um composto opticamente activo, seguido da separação por cromato-grafia ou recristalização e reconversão para a forma não salina.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis sãos benatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodia mina, meglunina, procaína, alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, e zinco.
Os compostos da presente invenção podem ser obtidos por acoplamento de oC-aminoácidos individuais substituídos por processos bem conhecidos. (Ver, por exemplo, os processos de síntese convencionais discutidos no tratado multi--volumes "The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology," por Gross e Meienhofer, Acaderaic Press, New York). Os materiais de partida de oC-aminoãcidos individuais substituídos são geralmen te conhecidos ou se não forem conhecidos, podem ser sintetizados, e se desejado resolvidos por processos conhecidos dos espe cialistas. (Synthesis of racemic [DL] -OQ-raethyl tryptophan me-thylester - ver l<d. F. Brana, e col., J. Heterocyclic Chem. 17i829, 1980). - 33 Ί> φ
Os esqwQaias seguintes ilustram processos para a preparação de compostos da invenção. 0 esquema I seguinte ilustra fases preparativas do processo para a preparação dos compostos da presen te invenção. Como se mostra, a base de Schiff (1) preparada segundo procedimentos convencionais da literatura é desprotonada utilizando a diisopropil amida de lítio e este carbanião e feito reagir com o halogeneto de metil arilo 2. Após substituição, a base de Schiff ê hidrolisada com ácido aquoso para a amina li. vre 3. Esta amina 3^ é feita reagir com o cloroformato de 2-ada-mantilo m. presença c-e trietiiamina para se obter o uretano. 0 radical de éster foi em seguida saponificado utilizando um hidróxido para sa obter e ácido carho&ílico 4. Foi preparado um éster activo deste ácido por tratamento com a N,N!-diciclohexijL carbodiimida e pentafluorofenol (ou 1-hidroxibenzotriazole) que se submeteu em seguida a uma reacção com a amina adequada para se obterem as amidas 5a-h, Exemplos 1 a 12.
ESQUEMA I CH 3 CH2Ar
2
ArCH9X 2 Z CH 3
2-AdOCNH CONH-CH (R) -CH2-Ph 5_a-h Exemplos 1-12 CH2Ar
Ar e a) 1-Kaftilo, b) 2-Maftilo, c) 3-3fcn£otienilo, - 34 4 9
d) 2—(l-Boc-benzimidazolilo) e) 3(2-Bromobenzofuranilo), f) 2-Benzimidazolilo, g) 3-Benzofuranilo, ou h) imidazolilo; x é Br ou Cl? Y é hidrogénio ou 4-C1; i; LDA OU IjHMDSã-THF : : 0Η~ ii; 2-AdocCl-THF-Et3H:QE~ iii; DCCI OU WSDCCI; PfpOH ou HOBt; PhCh^CH (B) STO.g-vltOAc i\rf £[002^^-10% rd/e-MeOF-cdgEg quando Ar ê e) anterior.
Exemplos Preparativos {Esquema I)
Procedimento de Alquilagão
Foi adicionada uma solução de Y-PhCH=N--CHfCELjíCC^CHg (50 mraol) em TBF (150 ml) a uma solução agitada de LDA (55 mmol) em THF a -78QC. O anião amarelo resultante foi em seguida tratado com uma solução de halogeneto de aralquilo (ArCB^) (50 mmol) e a mistura resultante foi deixada a agitar durante a noite. Em seguida removeram-se os materiais voláteis e o resíduo viscoso foi tratado com uma solução de HC1 IN (100 mmol) e agitada rapidamente durante 1 a 2 horas. O benzaldeído foi removido por sxtracção com éter e a fase aquosa tornou-se alcalina utilizando uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 10%. 0 éster de aminc CHL /CBLAr ne2 co2ch3 foi extraído em éter, a fase orgânica foi seca (MgSO^) e evaporada, deixando o produto bruto que foi purificado como indicado,
Ester de instilo da pC-metil-DL-3 (l-naftil)alanina (3a) . 0 produto foi isolado com um rendimento | de 60%, utilizando o 1-bromometilnaftaleno, sob a forma de um - 35 -
sólido cristalino amarelo pálido, a partir de éter. RMN (CDCl^) È> 1.47 (3H, s), 1.6 (2H, s) , 3.46 (2H, dd), 3.58 (3H, s), 7.31--7.52 (4H, m), 7.75 (2H, dd), 8.13 (1H, d). Éter de metilo da oC-metil-DL-3(2-naftil)alanina (3b) 0 produto foi isolado com um rendimento de 90%, partindo de 2-bromometilnaftaleno como halogeneto de al quilo, sob a forma de um sólido amarelo pálido, a partir de éter. RMN (CDC13)S 1.41 (3H, s), 1.6 (2H, s), 3.1 (2H, dd), 3.7 (3H, s), 7.24-7.88 (7H, m). Éster de metilo da oC-metil-DL-3(3-benzotienil)alanina (3c) O produto bruto foi isolado com um rendimento de 78%, utilizando o 3-clorometilbenzotiofeno como agen te de alquilação, para se obter um óleo amarelo claro. A croma-tografia (gel de sílica, 4% de MeOH-CH2Cl2) originou, com 67% de rendimento global, um óleo incolor. NMR (CDCl^) S 1.45 (3H, S), 1.65 (2H, s), 3.24 (2H, dd), 3.63 (3H, s), 7.2 (1H, s), 7.29-7.4 (2H, m), 7.81-7.85 (2H, m). Éster de metilo da oC-metil-DL-3(2-bromo-3-benzofuranil)alanina (3e) O produto foi isolado com um rendimento bruto de 43% e com um rendimento total de 23%, a partir do 2--bromo-3-bromometilbenzofurano, como um óleo amarelo pálido após cromatografia como acima referido. RMN (CDC13)& 1.46 (3H, s), 1.81 (2H, s), 3.02 (2H, dd), 3.67 (3H, s), 7.18-7.27 (2H, m), 7.39 (1H, m), 7.53 (1H, m). Éster de metilo da oC-metil-DL-(2-benzimidazolil)alanina (3f)
Foi utilizado como agente de alquilação o 1-Boc-clorometilbenzimidazole e foi obtido, com um rendimento bruto de 83%, um óleo viscoso, que foi utilizado sem outra puri ficação. IV (film); 1733 cm"1; RMN (CDC13)£ 1.41 (3H, s), 3.28 (2H, s), 3.77 (3H, s), 7.26-7.34 (3H, m), 7.54-7.57 (2H, m). - 36 - t
Processo de acilação-saponificagão
Foi tratada uma solução do éster de and no desejado (2 mmol) em THF anidro (20 ml) com 2-AdocCl (2,2 mmol) seguido de adição gota a gota de trietilamina (2,2 mmol). A mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. 0 material volátil foi removido em vazio e o resíduo foi repartido em acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada cora uma solução aquosa de ácido cítrico seguida por uma solução diluída de bicarbonato de sódio e solução salina. Após se secar a solução (MgSO^), o solvente foi removido, deixando o éster protegido bruto. Este composto foi dissolvido em dioxano ou metanol (15 ml) e foi adicionada uma solução de hidróxido de lí-tio IN (10 mmol). Quando o ensaio de TLC (cromatografia de cama da fina) da mistura reaccional revelou que ela estava completa, o solvente foi removido e o resíduo foi suspenso entre acetato de etilo e solução aquosa diluída de ácido cítrico. A fase orgâ nica foi removida, lavada uma vez com água, seca, e evaporada para se obter o produto. 2-Adoc-oC-metil-PL-3 (1-naftil) alanina (4a)
Foi obtido, com um rendimento bruto glo bal de 79%, de éster de metilo da oC-metil-DL-3(1-naftil)alanina como uma resina viscosa bruta. Não houve qualquer purificação adicional antes do uso. RMN (CDCl^) S 1.52-2.1 (17H, m), 3.81 (2H, s), 4*88 (1H, s), 5.19 (1H, s), 7.25-7.46 (5H, m), 7.75-7.85 (2H, m), 8.12 (IH, m). 2-Adoc-ot-metil-DL-3 (2-naftil) alanina (4b)
Foi isolado de éter este produto a partir do éster de metilo da o(-metil-DL-3(1-naftil)alanina como um pó branco, 86%. RMN (CDC13) 1.53-2.13 (17H, m), 3.48 (2H, dd), 4.84 (1H, s), 6.58 (1H, s), 7.24-7.79 (7H, m). 2-Adoc-cÇ-metil-DL-3 (benzotienil) alanina (4c) 1 Foi isolado este produto a partir do éjs L ter de metilo da oC-metil-DL-3(3-benzotionil)alanina como um pó - 37 -
branco, 77%. RMN (CDC13) J 1.44-2.0 (17H, m), 3.51 (2H, dd), 4.74 (1H, s), 6.63 (1H, s), 7.23-7.36 (3H, m), 7.77-7.86 (2H,m). 2-Adoc-cC-metil-DL-3 (2-bromo-3-ben2ofuranil) alanina (4e)
Este produto foi isolado como uma espuma cor-de-rosa pálida, de estabilidade incerta, com 74% de rendimento. Utilizado sem purificação adicional. RMN (CDCl^)£ 1.49 -2.08 (17H, m), 3.41 (2H, dd), 4.91 (1H, s), 5.24 (1H, s), 7.15 -7.36 (2H, m), 7.4-7.48 (2H, m). 2-Adoc-o(-metil-DL-3 (2-benzimidazolil) alanina (4d)
Foi isolado com 35% de rendimento como um pó branco, pf 222-232CC, a partir de éster de metilo da*-me til-DL-3(2-benzimidazolil)alanina. RMN (DMSO-dg) £ 1.46 (3H, s), 1.67-1.97 (14H, m), 3.28 (1H, d, J=14Hz), 3.42-3.51 (1H, m), 4.64 (1H, s), 7.01-7.1 (3H, m), 7.45 (2H, s). - 38 -
E N
H,C H2N
X
// N >
C02H
SOCl2-MeOH ii; iii? BzOCH2C1-CH2C12 iv; MeOH-LiOH *H20 v; PhCH0CH0NH0-DCC vi?
Et3N-Me0H-Boc20
H2-Pd(OH)2-EtOH
ESQUEMA II
H
Exemplo 13 O Esquema III seguinte ilustra fases sintéticas de alguns derivados fenõlicos da presente invenção. O fenol 13 é tratado com brometo de benzilo, NaOH, e brometo de tetrabutil amónio produzindo o éter 14, cujo aldeído é reduzido para o álcool primário 15 utilizando NaBH^. O composto de bromo metileno 16 ê preparado a partir do álcool primário por tratamento do composto 15 com Ph3P, Br2, e Et^N. Este composto é em seguida feito reagir com N-benzalalaninato de lítiometilo, e a imina é hidrolisada com ácido aquoso para se obter a amina 17, que ê acoplada com cloroformato de 2-adamantilo para se obter o uretano 18. A hidrólise de éster do composto 18 com LiOH para o 39
composto 19 seguido por condensação com 2-fenetilamina originou o composto 20 que por sua vez originou o produto 21_ (Exemplo 14) após hidrogenação do iter em Pd/C.
ESQUEMA III
f 40
iij NaBH^
iii; Ph3© *Br2, Et3N iv; CHjCHCO^Me, LDA, depois H30+
k=chc6h4p-ci v; 2AdOCCl, Et3N vi? vii? viii;
Ph
LiOH, H20 HOBT, DCC, O Eequema IV mostra como os derivados de anilina são sintetizados exactamente de maneira análoga à descrita no Esquema III. O álcool primário 22 foi convertido em brometo de meti lo 23 a partir do qual o éster de amina 24 foi preparado. A reacgão com cloroforraato de 2-adamantilo originou o composto 25, fez-se a hidrólise do éster para o composto 26 e a condensação com 2-fenetilamina produziu o composto 27 A redução do grupo nitro foi efectuada utilizando 10% de paládio em carbono sob atmosfera de hidrogénio para se obter o produto .28 (Exemplo 15).
ESQUEMA IV
- 41 - Λ
VI Ph
Me 2AdOCHH '00 CONH 28 Exemplo 15 ,Ph i» ii?
Ph3PBr2 CH3CHC02Me, LDA, depois H^O N=CHC6H4p-Cl iii; 2Adoc-Cl + Et^N iv; LiOH, H20 HOBT, DCC, H2N^ V? vij
Ph
10% Pd/C, H„, EtOH O Esquema V ilustra a síntese do compojs to exemplificado pelo Exemplo 16.
Poi tratado o N-benzalaianinato de dime tilo com dimesilo de sódio em solução de sulfóxido de dimetilo. A esta mistura adicionou-se uma solução de 2-clorometil-2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepina 29 numa mistura de sulfóxido de dimetilo-THF. Apôs processamento e purificação foi obtido o éster de raetilo da (2,3-dihidro-l-:metiI! -1,4-benzodiazepin-2-il) -oC-metil alanina 3£ com 37% de rendimen to como uma mistura de 2 diastereoisómeros. O tratamento da ami na livre 3jt) cora o cloroformato de 2-aâamantilo produziu o ureta no 31 e o éster do ácido carboxílico foi saponificado com hidrõ xido de lítio e a amida adequada foi preparada por meio do éster activo de pentafluorofenilo e a correspondente amina, como se mostra nos esquemas anteriores, produzindo o composto 33, exemplificado pelo Exemplo 16. Os 2 diastereoisómeros resultantes foram stparados por cromatografia rápida. 42
ESQUEMA V O Esquema seguinte ilustra um processo para a prepararão de compostos da presente invenção como i exem plifiçado no Exemplo 16.
I - 43 -
32 33 Exemplo jUi 0 Esquema VI seguinte mostra o tratamen to do clorometilpiridino-l-éxido 14 como solução em sulfõxido de dimetilo com o carbanião formado por tratamento de N-benzala laninato de metiio com t-butôxido de potássio em tetrahidrofura no para se obter a base de Schiff da imina correspondente, esta imina foi hidrolisaaa para o sal cloridrato de amina com HC1 me tanólico, 3.3. Este dicloridrato do éster de metilo da oí-metil--ft- (piridil-l-óxido) DL· alanina 35 foi em seguida tratado com cloroformat^ de 2-adamaatilo na presença de uma base para se ob ter o uretano 36. 0 grupo de éster foi hidrolisado como anteri-ormente, utilizando hidróxido de litio para se obter o composto final 37. As amidas adequadas _38 foram preparadas por tratamento dos ésteres activos tais como o éster de pentafluorofenilo ou o de Ν,Ν-carbonildiimidazole, ou por meio do anidrido misto formado por tratamento do acido com cloroformato de isobutilo e N-metil morfolina, com as correspondentes aminas. A cadeia de piridil-l-óxido foi reduzida utilizando 10% de paládio em carbo no em atmosfera de hidrogénio a uma pressão de 30 bar para se obter, por exemplo, o N- [ (2-adamantilloxi) carbonil]-0C-mstil-|ô--(2-piridil)-DL-alanina-2-fenetilamida, Exemplo 13.
ESQUEMA VI O Esquema VI seguinte ilustra as fases preparativas do processo para a preparação dos compostos da pre sente invenção como exemplificado pelos Exemplos 17-29. - 44 CH2C1 1J+ Ο- 34
Passo A CE, I ' CH,.-C-COOMí M 2 | Ψ m2 °“ 35
Passo
I 0-
Passo C
f O- CH,
-CHo-C-C00H 2 I KH^O 37 0
Exemplo 17 Método a-C
I 0- CH-
Exemplo 1^ ch2-c-conhr
45 * f
0 Esquema VII mostra uma sequência simi lar típica da ilustrada no Esquema V. Ά reacçlo dos halogenetos de heteroa„'ilmetilo II com o carbanião derivado de N-foenzalala-ninato de metilo III produz, após hidrólise aciuifioada da imi-na, a amina IV, esta amina quando tratada com o elorofcrmato a-dequado V produz o uretano - éster VI. A hidrólise do éster com hidróxido de litio produziu o ácido carboxílíco VII, que pode ser convertido para se obter uma amida adequada I por reacção de um derivado de éster activo (tal como o éster de pentafluoro fenilo) com a correspondente amina. A hidrogen&ção do composto X produziu uma mistura das aminas XI, XI, e VIII, que foram aci - 2 ~ ladas para vários grupos R .
ESQUEMA VII
Het I *-
ch2 - X II
NHr
Het - CH„ - C - COdCH.
IV R-0-C-C1 no
III v CH-
Het - CH„ - C - COOCH-
NH-C-O-R” n O
LiOH
VI f CH-
Het - CH0 - C - CQOH 2 i NH-Ç-O-R' O
VII - 46 -
Het CH2
?E3 0I « C - C - KH
NH-C-O-R3 II O
R
CH
47 τ τ Λ
Ο Esquema VIII mostra uma via para se obter a N- [ (2-adaraantilc^i) carbonil] -3- (lH-indazole-3~-il) -2-me-tilalanina racimica. Foi tratada uma suspensão de hidreto de sódio e N-benzalalaniae to de metilo 2 -em SODM com um«. solução de indazolometiodeto de dimetilaminometilo 1 em SODM. Esta reacção produziu a base de Sc.tiiii que foi hidrolisada utilizando ácido clorídrico aquoso r o sal cloridraco produziu a amina livre _3 por tratamento com carbonato de potássio* Esta amina livre _3 produziu o di-uretano 5 por tratamento com cloroformato de 2--adamantilo em 4 na presença de trietilamina. O tratamento do composto J5 com hidróxido de lítio em 1,4-dixano aquoso produziu o composto J5 como um sólido amorfo.
ESQUEMA VIII
H3C-CH-C02CH3
1) NalH/SODM 2) 1 SI HC1 3) K2C03
Ν-ΟΗ-α,Η,. 6 5 H
- 48 -
0 Esquema IX mostra outra via para se obter o composto £. Foi tratada ama mistura do carboxiiato de metil-3-indazol© 7. e hidróxido de sódio em. TiiF com cloreto de p-toIuenosÉJulfoiiilo para se obter o ind&zole 8 protegido com K--tosilo. A redução do éster £ com Reã~Al (dihidro-bis(2-metexx-etoxi)aluminato de sódio) produziu o álcool primário que por tratamento com cloreto de tionilo originou o cloreto de metilo 10. 0 derivado de clorometilo 10 foi tratado com o derivado de carbaniao obtido por tracaa-onto de K-benzalalaninaio de meti lo ccm hidrato de sódio em SQ&K e a imiaa foi hidrolisada com ácido clorídrico diluído, ú tratamento do sal de HC1 resultante com carbonato ã® potássio produziu a amina livre 11. A reacção do composto £1 com cloroformato de 2-adaip.antilo £ na presença de trietilsmina produziu o uretano 12 esperado. 0 tratamento do composto 12 com hidróxido de potássio em dioxsno aquoso produziu o intermediário 6 pretendido.
COOCIL
K + lios- i ii BSQgfcMA iX C00C8L / 3 CH^GH UãU Red- -AI kt f rS Tm ' ^ 11 / ......... TBF, r 0-5OC L ν' } I Togf Tos ! I £ y ! \ M soei» Toluéno fí~€-CE-GG~CH-3 | 2 3 fj o CH2C1 1) HaH/bHéG 2) 1U bei 3) &.CD. tí λ 2 fxS 10* Tos - 48 - Η CH3 / m. f— C02CH3 fos
4
THF 11 ^3 1) KOH/Bioxano/ co2ch3 /h,0
COOH 8 ®\ c-o^ * 1 o 1 O Esquema X mostra a síntese de várias amidas 13a~c derivadas do composto 6 por meio do éster activo do grupo de ácido carboxílico j> e a amixia adequada· 0 éster de benzilo 13c foi convertido para o ácido 14 por hidrogenação uti lizando o catalisador de Pearlman em etanol (Esquema XI).
ESQUEHÃ X
1) CDI/THF 2) H2S-R ch3
- 50 - 13a R * 2 2 6 5 13b R * ***CH~CH--*C-He j 2 6 5 ch2-oh 13d R * -CH2-CH-CgH5
13â R rh-cO“CH2-ch2-co2-ch2-c6h5 2 | 6 5 H-CO i GG-CE„
Cl,
BSQORM& XI CH3
Pd(OE)2/EtOH f
KH-C0-CH2-CH2-C02H
ESQUEMA XII (Ver Exemplo 58)
V VX n s 84%
E
H *=4#
Me 1 (|L n — Me
N Hí H J-
Passo 2 ] 37% Monoaducto * 1 23% Bisaducto
.A <XNI H quant.
Cl. CGOMe HB^’0 II o
0A0 63% *1 S,^
Passo 3
25% Diastereõmero 1 passe 22% Diastereomero 2 4 52 -
‘ M' ΜΙ H
O
OH CH, * CO-* MH '
lj KHyOs^ ÔE / ’r^7 íxn./ ISQOSM& XIII (Ver Exemplo 59)
CGOMe
fase 3 18%
R * H, Ra * AdOC R « R1 = AdOC fase 4 32% Diastereómero 1 24% Diastereôiaero 2
HO
- 33 -
A presente invenção refere-se também a compostos com a fórmula I e a processos para a sua preparação (ver Esquema XIV) R >< C-3 # HM CO-NH-l^
o^a i - na qual S eu» grupo com a formula h3c
X,-X I ;l H3C^MK^ _2 -e R e 1) -CH2-CH2-CgH5
OH ii) -Cíí-CS-C-E- j 0 3 ch2-oh*
Xm intermediário chave na preparação dos compostos com a formula I do Esquema XXV i um composto com a fórmula II H3 _=XX.CH3 (II)
Λ|| HM COOH K -| â © © J7>
Os Esquemas XIV e XV seguintes ilustram as fases de preparação no processo para a preparação dos compos tos da presente invenção. Como se mostra, o éster de metilo do ácido pirrolecarboxllico 1 ê protegido no azoto do pirrole por 54
•V
Os Esquemas XVI e XVII seguintes ilustram as fases de preparação da processe para a preparação dos compostos da presente invenção* Como se «ostra, a reaeção de imidazo [1,5-a)piridina (1) com formaldeído e dimetilamina em ácido acético produziu a base de Mannich 2, que ê convertida pa ra o correspondente metiodeto 3 por reaocão cor, 10.¾ em etanol. 0 metiodeto 3. ê feito reagir com o derivado de earb&nião obtido por tratamento de K^benzElanato de setilo H) com t-butõxido de potássio em TE? e a jjnina i Mdrolisada com ácido clorídrico djL luxdo para se obte^r o sal de HC1 do aminoéster 5.. 0 tratamento com carbonato de potássio produz © amnoêsfcer livre & que é fei to reagir com clorofonaato de 2-adamantilo (6.) para se obter o éster de metilo 7, que ê bidrolisado com hidróxido de lítio em dioxano/ãgua, seguido de mais aeidificaçao para se obter o ácido carboxílico |* Este ácido {intermediário II) ê condensado com as aminas $ como ê ilustrado no Esquema XVII para produzir os produtos finais 10.
CQQCíL ' \/ H-C I i h3c v
Toe-Cl
NaOH/THF _ ÍCh3(ch2)3]4hhso4 COOCfí-, ’Red-Al
THF
fí3C N soci2 tolueno TOS 3 H3C %-~SCR~C1
H3C J1 il A n y » H Tos
Tos 4 CH3CS-C00CH3 KaCH-CgHg 6 - 56 - 1) NaH/SCDM —----——♦ 2) IN HC1 3) K2C03
dl
ESQUEMA XVI l 'p' {Jj -;-awFTBcr . 1 + * HCOH Ψ K?’|CS3>2 i ^ ’ N ..... 1l R‘CH3>2 * ich3 K 2 Hh K —N (CH~) , 1 jí 3 3 CH,-CH-CO„CE-+ 3 t 3 M*CH-CgH5 CE- ' " N
EtOH/THF 3} K2C03 u T +ss m7 £ ;OQCK.
Cl-CQ
6
THF ca.
J/ cqoch3 « MM o u
LiQH
Clf-
K ✓'XpCOOH LI *· râ 0
1,4~dioxano/H20
- 58
CH
ESQUEMA XVII
l· CQQH
SC
! N EU u
1 I o i* L 4. Κϊ * :*w *^X^cgtí5
CDI/THF
K E2
9a rXrX-h |b rX-CH^-OH , R2*-OH
CH 3 I,
M il C6fi5
H BK \ 10a R^R2— 10b R^CK.-OH , R2«-OH "η τι ·ιγ ·ι ^
R
-OS-f
O A presente invenção rerero-se taisoéís a compostos core a formula I e a processos para a sua preparação
ãL
HH í-Xco-
CO-RH-R
O (I) / t α - na qual S e um grupo com a foriuul» —/1 i| s r / a) na qual é um átomo de hidrogénio _2 -e R e i* —CR^—C«r»---0. íí» z r i 5 ii) -CH-‘CH2'Cgas CE2OH Ui) -CH.-, -CK-C -HK 2 ! ti 5 KH~C0-CH2CH2~C02CH2CgH5 59
NH-CO-CE,,CB -C0„E
0® intermediário chave na preparação de compostos com a fórmula I é o composto com a fórmula seguintej
Os compostos com a fórmula l podem ser sintetizados como se mostra no Esquema X e no Esquema XI, 0 Esquema VIII (Via A) e o Esquema IX (Via B) ilustram os processos para a preparação de um composto com a fórmula acima descrita para o intermediário.
Uai processo (Esquema VIII} envolve a re acção do sal quaternário 1. com a sldiadna 3, na presença de hi-drefco de sódio em sulxôxido de dimetilo ícf.f por exemplo, EP A 0037271}. A base de Schiff assiiu obnida não ê isolada e é subme tida a hidrólise com ácido clorídrico 1E para se obter a amina livre 3,. Este composto © condensado com oloroformato de 2-ada-xaantilo (4) para se obter o éster de metilo 5 que ê hidrolísado com hidróxido de lítío em díoxaiic/ayua, seguido de mais acídifi cação para se obter o ácido livre 6. áiú outro processo (Esquoma IX), o metijL “3-carboaiIato de i«dr»tola (2) é protegido se J-azoto do indazo le por tosilação para se obter o composto §_ que ê reduzido por Red-Al para o comporto correspondente de 3-hidroxiKètilo 9> 0 álcool £ ê convertido para o cloreto correspondente 10 utilizan • do o cloreto de tionilo em tolueno. O cloreto iO i utilizado pa - 60
ra a alquiiação do união de aldiminu 2 (cl. por exemplo u. Hete rocyclic Chem. 16:333, 1379). 0 intermediário acima referido não é isolado e ê submetido a hidrólise com ácido clorídrico IN para se obter a amina livre 11. Esta arnica é condensada com cio reformato de 2-adamantilo (4) para se obter o éster de netilo 12 que ê hidrolisado com hidróxido de potássio em dioxano/água, seguido de ma is acidificaçao para se obter o ácido carboxílico livre 6. 0 ácido 6. ã condensado cm arnicas tal como C ilustrado no Esquema X para produzir os produtos finais, por exemplo, a condensação de jS com íeniletilumina origina o composto 134 que com (S) -t~) -2»an:inc-'3-ierdl~l~propanol que ori gin« o composto 13b e com o éster toenzílico do ácido (£)-4-11(.2 -amino-1-reiii 1) etil J amino J -4-uxohutonóico da 13c e 13d. 0 éster de benzile 13c ê reduzido para o ácido 14 utilizando hidrogénio e catalisador de 20% de Pd (OH) 2 ow carbono (esquema Xi).
ÂCT1VIDÃDB BIOLÓGICA A aetividade biológica dos compostos da presente invenção foi avaliada utilizando um ensaio de escrutínio inicial que media rapidamente e cosi precisão a ligação do composto de ensaio ã pontos receptores conhecidos de CCK. Os re captores de CCK específicos revelaram estar presentes no sistema nervoso central. (Ver B«ys, e col, Heuropeptides 1:53-62, 19801 e Satuer, e col, Science 208:1155-1156, 1980).
Neste ensaio de escrutínio os córtices cerebrais tonaudos de ratos CÍU? machos pesando cerca de 30 a 40 g fora» dissociados em gelo, pesados# e homogeneizados em 10 vo lumes de um tampão de Tris-CBl S0 luh (pH 7,4 entre 0 e 4fcC)· A suspensão resultante foi centrríugada, e o sobrenadante foi des prezado, e a pastilha foi lavada por jceeuuspeneão em tampão de Tris-HCl seguido de recer.tr iiugação* A pastilha final foi res-suspensa em 20 volumes de tampão llepes 10 ϊ*Κ (pH 7,2 a 23CC), contendo 130 att do KaCl# 4,7 nM de KC1, 5 nM de MgCla, 1 nM de | Ε0ΪΑ, 5 mg/ml de albumina de soro de. bovino, e bacitracina (0,25 • mg/mi). — 61 —
Nos estudos de saturação» foram incubadas membranas corticais do cérebro a 23CC durante 120 minutos num volume final de 500 ul de tampão de incubação Hepes <pH 7,2) juntamente com a pentagastrina tritiada 0,2-20 nM (Amersham International» Inglaterra).
Nas experiências de deslocamento, as membranas foram incubadas com uma única concentração (2 nM) de »-11 ate ligante, juntamente com concentrações crescentes (10 —14 10 M) do composto de ensaio competitivo. Em cada caso, a ligação não especifica foi definida como a que persistia na presença do octapéptido não marcado CCK.^^ (10~6 M).
Após a incubação, a radioactividade ligada a membranas foi separada da livre em solução por filtração rápida através de filtros Whatman CP/B e lavadas três vezes com 4 ml de tampão Tris-HCl refigerado com gelo. Os filtros das amostras incubadas com pentagastrina tritiada foram colocados em frascos de polietileno com 4 ml de caldo de cintilação, e a radioactividade foi estimada por espectrometria de cintilação líquida (rendimento de 47% a 52%). A ligação específica aos pontos recepto res de CCK foi definida como a pentagastrina tritiada ligada to tal menos a quantidade de pentagastrina tritiada ligada na presença de 10*"® de octapéptido,
As curvas de saturação para a ligação específica de pentagastrina tritiada específica às membranas corticais do rato foram analisadas pelos processos de Scatchard (Ann. New YorlE Acad, Sei. 51;660-672, 1949? Hill, J. Physiol. 40:ΐν-νΐΙ1, 1910) para proporcionar estimativas para um número máximo de pontos de ligação (B -) e a constante de dissociação
iUQA de equilíbrio (K,)* a.
Nos ensaios de deslocamento, as curvas de inibição foram analisadas por curvas logit-log ou pela curva iterativa de um programa de computador de correlação ALLFIT (DeLean, Munson, e Redbard, 1978) para proporcionar estimativas dos valores de e nH (coeficiente de Hill aparente). Os va lores de ICjjq foram definidos como a concentração do composto de ensaio necessária para produzir 50% de inibição da ligação específica)· - 62 -
A constante de inibição (K^) do composto do ensaio foi em. seguida calculada de acordo com a equação de Cheng-Prusoff: IC50 K .-- 1 + [L]/Ka na qual [L] é a concentração de radiomarcação e K& é a constante de dissociação de equilíbrio.
Os valores de K. para vários compostos M* representativos da presente invenção são mostrados na Tabela XX.
Os compostos da presente invenção devem ser úteis como supressores do apetite com base nos ensaios a se guir descritos.
No ensaio de Alimentação de Dieta Agradável, ratos machos adultos da espécie Hooded iiister pesando en. tre 200 e 400 g são guardados individualmente e treinados para comerem uma dieta agradável. Esta dieta consiste de leite condensado Nestlé adoçado, alimento de rato em pé, e água para ratos, que quando misturados em conjunto endurecem para uma consistência firme. Cada rato ê servido com 20 a 30 g da dieta agradável durante 30 minutos por dia durante a fase de iluminação do ciclo de luz-escuro durante um período de treino de 5 dias. A absorção da dieta agradável foi medida por pesagem do recipiente de alimento antes e após o período de acesso de 30 minutos (limite de precisão de 0,1 g). Foi tido o cuidado de re colher e corrigir qualquer desperdício vertido da dieta. Os ratos tinham acesso livre às pastilhas de alimento e â água com excepção do período de ensaio de 30 minutos.
Após o período de treino, são construídas curvas de dose-resposta para CCK8 e para vários compostos representativos da presente invenção (n = 8 a 10 ratos por nível de dosagem). Foram obtidos os valores de MPE^q (limite de confiança de + 95%) para os efeitos anoréticos destes compostos.
Na utilização terapêutica como agentes de supressão do apetite, os compostos da presente invenção são administrados ao paciente em níveis de dosagem de cerca de 200 * a cerca de 2890 mg por dia. - 63
Λ A Tabela II anterior mostra os dados cie ligação para os compostos representativos da invenção.
Ratos machos Hooded Lister (175-250 g) são guardados individualmente e submetidos a jejum durante a noite (acesso livre a agua). Eles são anestesiados com uretano (1,5 g/kg IP) e a traqueia ê canulada para ajudar a respiração espontânea. O estômago c- perfusado continuamente utilizando uma modificação do método original de Ghosh e Schild em "Continuous recording of acid secretion in the rat", Brit. J. Pharmac. 13% 54-61, 1956, como descrito por Parsons em "Quantitative studies cf drug-induced gastric acid secretion"* (Tese de Ph.B da Universidade de Londres, 1969)* A cavidade do estômago ê perfusada α um caudal de 3 ml/min com uma solução de glicose de 5,4% p/v através de ambas as cânulas do esófago e do corpo. O fluido ê impulsionado por uma feomba de rolos (Gilson, Hinipuls 2) através de espiras de aquecimento para elevar a sua temperatura para 37 + 19C. O fluido de perfusão é recolhido pelo funil de recolha do fundo e feito passar no elêctrodo de medida de pH liga do a ura medidor de pH Jenwai (PHM6). É ligada uma sarda do moni tor de pH a um registador de papel do Rikadenki para o registo em linha do pH do perf usado gástrico. A pentagastrina ê armazenada corne alí-quota congelada e diluída para as concentrações necessárias com solução esterilizada a 0,9% p/v de NaCl. Oc novos compostos são dissolvidos em solução esterilizada de 0,9% p/v NaCl no dia da experiência* Os medicamentos são administrados, intravenosamente através de uma veia jugular canulada, comoium bólus num volu me de dose de 1 ml/kg lavadc com 0,15 ml de iíaCl 0,9% p/v. O va lor do pH basal é deixado estabilizar antes da administração dos compostos ter começado. Tipicamente passam 30 minutos entre a cirurgia e a primeira administração do composto.
Os compostos da presente invenção são também úteis coroo agentes contra úlceras tal como a seguir descrito.
Os danos gástricos induzidos pela aspirina são avaliados em grupos de 10 ratos cada.
Todos os animais são submetidos a jejum durante 24 horas antes e ao longo da experiência. O medicamento — 64
* I ou o veículo ê administrado 10 minutos antes de uma dose oral de 1 ml de uma suspensão a 45 mg/ral de aspirina om carboximetil celulose a 0,5% (CMC).
Os animais são sacrificados 5 horas antes da administração de aspirina e os estômagos são removidos e cibertos para exame. O dano gástrico ó classificado dc acordo com a seguinte escalai
Grau 1 Pequena hemorragia 2 Grande hemorragia 3 Pequena úlcera 4 Grande úlcera 5 Úlcera perfurada
As dosagens específicas utilizadas podem ser, contudo, variadas dependendo do paciente, severidade da condição a tratar e a actividade do composto utilizado. A de terminação das dosagens óptimas pertence ao especialista.
Os compostos da presente invenção são também úteis como agentes ansiclíticos tal como a seguir descri to c discutido. A actividade ansiclítica c avaliada pelo ensaio de exploração â luz/escurc no rato CE. J. Jo-ies, e coi., Brit. J. Pharmsc. 93i985-993, 1988). O composto é dado PO cm doses de 0,1, 1, e 10 mg/kg. 0 dispositivo e uma caixa aberta no topo, com um comprimento de 45 cm, 2? cr,, de largura, e 27 cm de altura, dividida numa área pequena (2/5) e numa área grande (3/5) por uma repartição que se estende 20 cm acima das paredes, Existe uma abertura de 7,5 x 7,5 cm na repartição ao nível do chão. 0 pequeno compartimento € pintado de preto e c compartimento maior ê pintado de branco1 O piso de cada compartimento ê iluminado com uma lâmpada de tungsténio dc ICO W a 17 cm acima da caixa e o compartimento preto por uma lâmpada semelhante ver melha de 60 W colocada de forma semelhante. O laboratório ê ilu ’ minado com luz vermelha. ♦ - 05 - 1
Todos os ensaios são efectuados entre % *j 13 centenas de herasr 0 minutos a 18 centenas de horas, 0 mir.u-tos* Cada rato S ensaiado colocaiido-o no centro da área branca e deixando-o explorar o novo ambiente durante 5 minutos. 0 seu comportamento ê registado eia fita magnética de televisão e a análise do coxrçaortttmentQ é feita. posteriomente a partir do registo. São medidos 5 parâmetros s o atraso da entrada no comparti mento escuro, o tempo gasto eia cada ârea, c número de transições entro compartimentos, o número de linhas cruzadas em cada compartimento, e o número de recuos eis cada compartimento.
Heste ensaio um aumento no tempo gasto r.a área clara é ume medida sensível, isto ê, directamente relacionada com os efeitos ansiolíticos de vários medicamentos an-sieliticos convencionais* Os medicamentos são dissolvidos em água ou solução salina e administrados quer subcutaneamente, quer interperitonealmente ou pela boca (PO) através de uma agulha estomacal.
Os compostos da presente invenção são úteis como agentes antipsieótieos. Cc compostos são ensaiados para determinar a sua capacidade para reduzir os efeitos da an-fetamina intra-”accumbens” no rato da forma a seguir descrita. São utilizados ratos da estirpe. Sprague Dawley (CD) Bradford machos. Os ratos são guardados em grupos de cinco a uma temperatura de 11 + 2fiC num cicio de 12 horas de claro-escuro de iluminações entre ? horas 00 xainutos a 20 horas 00 minutou* Os ratos são alimentados com a dieta CRK (Labsure) e ê permitida a irrjestão do água a vontade.
Os ratos são anestfcisiados com hidrato de cloral (400 mg/kg SC) e colocados numa estrutura estere.ôtáxi ca de Kopf. São implantadas cânulas de guia introduzidas cronicamente (construídas de tubagens de aço inoxidável com ura diâme tro de 0,65 mm mantidas bilateralmente em suportes de Parspex) utilizando técnicas esfcereotãxicas convencionais para terminar 3,5 mm acima do centro do núcleo de "aceumbens" (Ant. 0,4, Vert. 0,0, Lat 1,6) ou 5,0 mm acima do núcleo central da amígdala (&nt. 5,8, Vert* -1,8, hat. + 4,5) (Atlas de De Groot, 1559).
Os guias são mantidos a vista durante um período de recuperação do 14 dias utilizando estiletes de aço inoxidável, com o diâmetro de 0,3 mm, que se estendem 0,5 mm para além das pontas da - 66 - guia Οε ratos são manualmente restringidos e os estiletes removidos. São inseridas canulas de injecção intra cerebrais, com o diâmetro de 0,3 mm e os medicamentos são administrados num volume de 0,5 ul durante 5 segundos {foi deixado mais um período de 55 segundos para deposição) a partir de seringas Hamilton ligadas através de tubos de polietileno para as unidades de injecção. Os animais são utilizados numa única ocasião*
As experiências de comportamento são conduzidas entre 7 heras e 30 minutos e 21 horas e 30 minutos numa sala de repouso mantida a uma temperatura de 22 + 2CC. Os ratos são tirados da casa de repouso e deixados uma hora para se adaptarem ao novo ambiente. A actividade locomotora é avalia da individualmente em gaiclas áe Parspex escrutinadas (25 x 15 3í 15 cm de altura) (agrupadas em grupos de 30) cada uma equipada com uma unidade de fotocélular ao longo do eixo 3,5 cm da pa rede; verificou-se que esta posição minimizava as contagens de actividade inadequadas devidas a, por exemplo, movimentos de cauda e da cabeça quando o animal está estacionário. As interrupções do feixe de luz são registadas em cada 5 minutos. Nesta altura os animais são também observados para verificar a presen çct de qualquer alteração não específica na actividade locomotora, por exemplo, sudação, prostação, movimentos estereotipados, que podiam interferir com e registo da actividade locomotora. São medidas as capacidades dos compostos da invenção para inibir a hiperactividado causada pele in-jecçãc de anfetamina no núcleo de "aceumbens" do rato.
Um aumento da actividade locomotora segue-se à injecçãc bilateral de anfetamina (20 ug) no núcleo de "accumbens"; a hiperactividc.de de pico (50 a 60 contagens por cada 5 minutos""^·) ocorre 20 a 40 minutos apôs a injecção. A injecção intraperitoneal dos ratos com um composto a uma dose de 10, 20 ou 30 mg/kg reduz a hipe-raetividade causada pela injecção intra-""accumbens* * de anfeta mina. Sabe-se que este ensaio ê preditivo da actividade antipsi \ cõtica (Costall, Dcmeney & Taylcr & Tyers, Brit. J. Pharmac. • 92í881-894). - 67 -
Os compostos da presente invenção podem evitar e tratar a resposta de retirada produzida quando é parado o tratamento cronieo com um medicamento ou quando se para a utilização excessiva de álcool. Estes compostos são portanto úteis como agentes terapêuticos no tratamento de abuso de medicamentos ou de álcool tal como a seguir discutido e descrito. C efeito doo compostos da presente invenção ê ilustrado, por exemplo, no ensaio da "caixa ilulminada /escura" de ratos. 8 administrada nicotina aos animais, nu ma dosa de 0,1 mg/kg i.p. b.d. durante 14 dias. Após um período de retirada de 24 horas, δ administrado um composto tipicamente numa gana de 0,1 a 100 mg/kg, i.p. b.d.. O aumento do tempo gass to na área clara õ uma medida sensível do efeito do composto co igo agente para tratar os efeitos da retirada de nicotina,
Pode sor agora demonstrado o efeito do tratamento de longa duração e a retieada de diazepam com a utilização de um composto da invenção. 8 administrado diazepam a cinco ratos numa dose de 10 mg/kg i.p. b.d. durante 7 dias. A retirada ê feita num período de 24 horas% ê tipicamente adminis trado um composto da invenção a uma dose de 0,01 a 100 mg/kg i. p. b.d., O aumento do toxapo gasto na área clara mostra o efeito do composto.
Pode ser agora demonstrado o efeito do tratamento de longa duraçâc o a retirada do diasapam com a utilização de um composto da invenção. Ê administrado diazepam a cinco ratos numa dose do 10 mg/kg i.p. b.d. durante 7 dias. O tempo gasto na área clara apôs o composto ter sido administrado demonstra a eficiência dc composto.
Pode ser demonstrado c efeito do tratamento de longa duração o a retirada de álcool com a utilização de um composto da invenção. Ê administrado álcool a cinco ratos em ãgua de beber, 8% p/v durante 14 dias. Apc-s um período de re tirada de 24 heras, ê administrado o composto numa doso de 10 xàç/kg, i.p. b.d.. 0 ausente do tempo gasto na área clara demons trs c efeito do composto nos ratos.
Pode ser demonstrada a eficiência no tratamento de longa duração e retirada de cocaína. 8 administra - 68
dei cocaína a cinco ratos numa dose de 1,0 mg/kg, i.p. b.d. durante 14 dias. o aumento do tempo gasto na área clara demonstra a eficiência do composto no tratamento.
Pode ser demonstrado a eficiência no tratamento de longa duração e retirada, de cacaxna com um composs tc da invenção. É administrada cocaína a circo ratos numa dose de 1,0 mg/kg, i.p. b.d. durante 14 dias e após um período de re tirada de 24 horas o composto ê administrado a 1,0 mg/kg, i.p. fo.d.. O aumento do tempo gasto na área clara demonstra a eficiência do composto no tratamento.
Podem ser demonstrados os efeitos ancio líticos de ura composto da invenção no Ebeííío de interacgão Social d© States numa gama de doses de 0,001 a 1,0 mg/kg, guando cão doseados s.c* ratos aos pares. O efeito ansiolítico do composto ê indicado pelo ausento do tempo gasto na interseção social guando comparado com o vaiar de controlo C. (Coctnll, B., Universidade de Bradford).
Podem sc.r demonstrados os efeitos ansio líticos ãe um composto da invenção no Ensaie· do X-Mazc do Rato Elovado numa gama de doses de 0,01 a 1,0 mg/kg, s.c.. O efeito ansiolítico é indicado pelo tampo gasto na secção da extremidade de braço aberto çuerdo comparado com o valer de controlo C.
Os compostos da invenção reduzem a resposta â flexão numa preparação de rate sim.ulado espinalisado cem cérebro semelhante 1 morfina. 0 efeito da administração de um composto com morfina potência bastante o efeito que dura cer ca de 3 heras.
Para a preparação de composições farma cêuticas utilizando os ccmpcstcc los farmaceuticamcnto acoitáveis áa presente invenção, os veícu inertes podem ser sólidos ou forna líquidos. As composições com a irldcs, grânulos dispersáveis, - colida incluem pôs, compra. ϋ. hóstias e supositórios*
Um veicule sólido pode ser uma ou mais substâncias que também actuam como diluentes, agentes aromati- suspensão, li. s; pode também santes, solubilizantas, lubrificantes, agentes de gantcc, ou agentes de desintegração dè ccmprimidc ser um material encapsulante.
Nos pós, o veículo é um sólido finamen- - 6$ -
te dividido que está em mistura com o componente activo finaroen te dividido. Nos comprimidos, o componente activo e misturado com o veículo possuindo as propriedades ligantes necessárias em proporções adequadas e compactado para a forma e. tamanho preten didos.
Para preparar composições sob a forma de supositórios, ias-se em primeiro lugar a fusão de uma cera de baixo ponto de fusão como por oxemplo uma mistura de glicéri dos de ácidos gordos e manteiga de cacau e. o ingrediente activo é nela disperso, por exemplo, por agitação. & mistura fundida homogénea ê em seguida vazada em moídos de tamanho conveniente e deixada arrefecer e endurecer.
Os põs e comprimidos contêm de preferên cia 5 a cerca de 70% do componente activo. Os veículos adequados são o carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido, tragacantc, metil ce lulose, carboxi metil celulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de. cacau, c produtos semelhantes.
Um sal farmaeeuticamnnfcc aceitável preferido ê o sal de íHnetil glucamina. O termo "composição" pretende incluir a formulação do componente activo com um material encapsulaste co íuc veículo proporcionando uma cápsula em que o componente activo (com ou sem outros veículos) ê envolvido por um veículo que ustá assim em associação com ele. Bstão incluídas de forma seme mmi
Xhante as hóstias.
Os comprimidos, põs, hóstias, e cápsulas? podem ser utilizados coroo formas de dosagens solidas adequa das para a administração oral.
As composições com a forma líquida incluem soluções, suspensões, e emulsões. Pode ser mencionada a água esterilizada ou soluções em ãgua-popileno glicol dos compostos activos como exemplo de composições líquidas adequadas para a administração parentérica. As composições líquidas podem tuíibcro ser formuladas numa solução aquosa de polietileno glicol.
Os seguintes Exemplos 1 a 52 são ilus-m trativoe dos processos para a preparação dos compostos da pre-• sente invenção. Eles não pretendem limitar o seu âmbito. - 70 -
Procedimento de Acoplamento A «ma solução agitada do ácido protegido coei uretano {0,5 ml) em acetato de atilo {10 ml) foi adicionado pentafluorcfenol cu K-fcitooxibensotriascle (0,55 Kmol) seguido por DCC {0,6 nauol). A diciclohesiilurexa formada foi separada por filtração antes dei. adição do componente de amino {fene tilamina ou L-fenilalanirol? 0,7 mmol) em que a mistura foi agi tada durante a noite durante um curto período de tempo de reflu zc no caso do ensaio de UfLC (cromatografia de camada fina) indr c&r ainda a presença do éster activado. A solução de acetato de etilo foi arrefecida, lavada com solução aquosa diluída de ácido cítrico, solução aquosa diluída fie bicarbonato de sódio, e finalmonte solução calina antes do cor seca (MgSO^) e evaporada. O material residual foi purificado da forma indicada. 0 Esquema II anterior ilustra a prepara ~ 2 çao do compostos em que Ar constitui a cadeia lateral de um aminoãcido geneticamente codificado. O ácido carboxílicc 6 é es terifieado por tratamento de uiaa solução metar.61ica. do ácido ccL· cloreto de tionilo. As duas aminas livres sãc em seguida prç_ tegidae como t-butil-uret&nos por tratamento com dicarbonato de âi-t-butilo para se obter o composto 3,· c tratamento deste composto com éter dc bensilclorcmetilo em diclorometano produz o anel de imidazols £ protegido com IT-BOM. O grupo éster e em seguida hiõrolisado com liidrcnido de lític em scluçãc aquosa de metanol para se cbter c composto 10 e o éster de. pentaflucrofe-liilo ê tornado básico utilizando K,Nf-diciclohtízi.lcarbodiiinida.. Este éster activo foi em seguida tratado com 2-£enetilamina para se cbter a amida 11 a c anui foi desprotegido por hidrogena-ção utilizando o catalisador de Pe&rlmsn em etanol para se obter o composto 12 (Ezomplo 13). EXEIáPLO 1 2-Ã&oc-o(-tttetil-BA-3 (l-aattil) alanil renetllaatida
Foi isolado um pó branco com 39% de ren dimento a partir da 2-Adoc~o(-metil-DL-3 (1-naftil) alanina após cromatografia da forma acima descrita, p.f. 184-6SC. RMN (CDCl^) 71 - b 1. 43 (3E, s), 1.51- 2.01 (1411, n), (211, m, J=7!Ie), 3.73 | '· T* dd). 4.82 íiií, br .s}, 7.01-8.11 (13Ε, 12}. IV PãB- Ui e r *5 1 j* .* <í · ^ 11 2.57 <2E, t, £=7Hs) , 3.37 cia, &) f 5.-16 C1K, c), 5.94 1663, 1703 asf1. saaaxfl 2 2”Áãoc“-oC~iaetil~Dli-3 (l-naxtil) alanil-m- (11 -hidre^imetil) ienetil-amida
Este composto ioi preparado com 47% de rendimento a partir de 2-adoc~ot-metil-ilL~3 (2~na£tii) alanina usando uma carbodiimidn solúvel em água em vez de DCC. A purifi cagão roi electuada por cromatograria do mudo acima descrito e produziu um sólido não cristalino. HfóKi (CbCig $ 1.56 (3H, s) , 1.61-2.07 (14H, m), 2.6Ô-2.81 (2h, m), 3.37-3.57 (2í£, m), 3.7--3.86 (2H, m), 3.98 & 4.17 Ctotal Ib, 2br.s), 4.78 & 4.86 (total IB, 2br.m), 4. Sr & 5.15 (total 1K, 2s), 6.05 Í1H, m), 7.03- ftaf» í -0.11 (13H, m)· IV U-ilme)# 1665, 1700 cm » dXSMFbO 3 2-Moc-oC-metll-DZt“3 (2-naftil) alanil fonetilcimifla lartiriio ce 2-Ãdcc-eC-mGtil*-l>L-3 (2-iuif- txx^ a2s.n*jii^^a Cate ccxípwst»c XwX s õ οΟαϊλ, Uxv >íw.».c^Q èváíícolor após crciuatograf 3· (01* do ílqcIc iiC.í^V'··!. rf* uO LLu JL^r.1* dimente de 66%, · a. * 2G2C ser (cdci3) S «1 /TL J. (311, c), 1.51 -2.00 (14E, íu) , 2.79 (211, ; 2) , 3.4 (sli, cloj , 3.42- "3.56 (2E, m). 2.51 (211, br.d), 6.27 (12, br.s), 7.12-7.28 (6a, Γ.ι) , 7.45 {2lí, »/, 7.55 (1H, s) , 7.72-7.C 2 (3K, m) · XV (iiluc); 1C64 . “1 íãjUi · 'L· 4*1 ^ 511· tnvt;*vT»T r. / &*Α«ΙϋΛ»χ4. Λ ϊν- *·* 2-Jádoc-o(-metll-DI»-3 (2-naitil) alanrl-L- (11 -hidroximetil) ienitil-amida
Par cindo de 2-Adoe-oC-metil-bI«-3 (2-naf- tii) alanina e após cromatograxia de coluna (gel de sílica? 5% de MeOfí-CH2Cl2 + 1% de ncGH) ioi isolado um sólido branco não cristalino com um rendimento de 36%. SMN (CDCi^) S 1.28 & 1.43 - 72 -
(3Η, 2ε), 1.54-2.15 (14Η, m) , 2.85 (2Η, m), 3.23-3.52 (2.5Η, m), 3.67 (1Η, qd), 3.84 (0.5H, âã), 4.08 & 4.24 (1H, 2m, 4.83 (lHf s), 4.39 & 5.01 (1H, s), 6,22 & 6.31 (1H, 2d), 7.13-7.27 (6H, m), 7.42-7.55 (3H, ia), 7,71-7.82 (3E, m). IV (filme) ; 1665, 1695 cm*1. FAB-EM &*+lt541. EXEMPLO 5 2-AciOC-P(-mefcil-3 (3-bengotienil)) alanii fenfccilamiáa
Partindo de 2-Ãdoo-o<-inetil-DL-3 (3-benzo tienil)alanina, a cromatografia de coluna (gel de sílica; 4% de MeOH-CH^C^) do produto bruto produziu um sólido branco com 80% de rendimento, p.f. 129-1370C. BMH (GDCl3Sl.46 <3H, s), 1.5--1.98 (14H, m), 2.65 2H, t), 3.45 (2H, m), 3.53 (2H, dd), 4.81 (lfi, s), 5.16 (1H, s), 6.15 (1H, br.t), 7.07 (3K, m), 7.15-7.27 (3fi, m), 7.3-7.39 (2H, m), 7.77~7*%$ (2lí, m). IV (filme) 1644, 1677, 1704 cm"1. FAB-Ete M++ls517. EXEMPLO 6 2-Mce-o(-metil-D3>3 (3-hsnsctienil) alanil-L- (11 -hidrcrimetil) fe-netilamida Ά partir de 2-Mcc-o(-metil-DL-3 O-benzo tienil) Llcãiina a purifioegão, realizada da doma acima descrita, obtevo-so com 67% de rendimento o produto scb «. forma de um põ branco, p.f. 86-212C. Z&K (CDC13) $ 1.29 & 1.47 (3H, 2ε), 1.53--1.38 (14H, ra), 2,64-2.81 (311, m), 3.32-3.61 (3.5H, m), 3.78 (0.5ΙΪ, m), 4.03 & 4.22 (IH, 2m), 4.82 (1E, 2d), 4.99 1 5.17 (XE, £s), 6.16 & 6.23 (1E, d), 7*02-7.4 (1011, m), 7.75-7.86 (2X1, m), XV (filmo) 1683 cm*1. FAE-EM £++l:547. EXSKPLO 7 2-Moc-o(-metii-DL-3(2-bromo-3-benzoturanil)alanilffeniletilamida
Este produto foi preparado a partir de 2-Adoc-oC-metil-DL-3(2-bromo-3-benzo£uranil)alanina utilizando uma carhoâiimida solúvel em igua em vez de DCC, O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica; hexa no-EtOAc:6-4) obtendo-se 91% de um sólido bãc cristalino de cor - 73 - 4
dMUMriuwi «to·*
escura, RI1KT (CDC13) $1.54 (3H, ε), 1.55-2.03 (14E, m) , 2.62 (2H, t), 3.29 (2H, dd), 3.41 (2S, m) , 4.S3 (1E, s), 5.27 (1E, br. s), 6.07 (1H, br.t), 7.05 (2E, d), 7.16-7.27 (51·, ir.> r 7.41 (1E, d), 7.49 (III, d). IV (filme) 1665, 1704 αΓ1. EXEKPLC 8 2-Moe-oC-metil-bL-3 (2-bromQ-3-benzcfuranil) alanii-E- (11 -liidro-kimetil) lenefcilamida A reacção convencional de 2-Adoc-tfC-me-tii-DL-3{2“bromc-3-benzoiuranil)âlaíiina produziu um sólido não cristalino á& cor violeta clara com 89% de rendimento que não necessitava de outra purificação. EM, (CDCl^) $1.34 & 1.55 (3H, 2s), 1.42-2.04 iUE, m) , 2.54 & 2.69 (2H, 2m), 3.06-4.11 (4H, mm), 4.33 (1E, br.d), 5.05 & 5.25 (1H, 2s), 6.04 & 6.12 (1E, 2d), 7.01-7.51 (9H, m). IV (filme) 1666, 1696 cm tsm&FLÚ 9 2-Adoc-o<-metil-DIí-3 (2-benzinidasolil) alanilfenetilamida .imíhh. H.H pau ja'MHNbRW«nK‘t««Mi l—l.» — Itol ιΙ»·*ι.,1·ι .Si· i<4 C*C#Xiii*w- JuW·!· v-£ rCiXicxCi-O OOiii TXIU XC-ir"*
CtolrA*.*ito*ii W*W global de 24% fci· J^·'W.^1 2--Adcc~oC- "aitw w il-DL-3(2-benzimi
Cta^iídii) aladUa wOa ÕS %r.*«£* VtC .»· v*J*a Svjb α Car ma dw um sólido branco, p,£. 2GS -2112C. IV (filme.) 1703, 1642 cnf1. EKÍ* (CbCl3) $ 1.47-1.35 (17H, ϊύ, 2.68-2.62 (211, m), 3.36--3.60 <4S, m), 4.73 (1E, s), 6.47 (1E, s), 7.06-7.25 (7H, m), 501 (100). 7.4-7.54 (3Π, m). FAS-31: BESMPIG 10 2-Adoc-t<-metil-OL-3 (2-benziinidazolil)alanil-I*-(l * -hidroximetil)-fenetilainida
Preparado através do éster de pentailuo rcrenilo de 2-Adce-oC-metil-bL-3i2-benzimidazoIil)alanina da for ma acima descrita. A cromatografia produziu a mistura diastereo mérica sob a forma de um sólido branco, p.f. 96-103SC, com um rendimento global de 13%. IV (filme) 1696, 1658 cm"1. KMN (CDC13)i 1.48-2.03 (17H, m), 2.79-2.99 (2E, m), 3.46 (1E, dd, J=7.1Hz), 3.51-3.93 (3H, m), 4.13-4.28 (lfí, m), 4.73 & 4.8 (1H, - 74 -
FAB-ΕΜ M ;53X. 2b), 6.26 & 6.64 Clíl, 2s) , 6.87-7.52 (11H, m) k%m£Lú 11 2-Adoc-<<-metil-l>L-3 (benzofuranil) alanilfenetilamida
Foi tratada uma solução do composto de 2-bromo de 2-Adoc-o<~metil-DL-3 (2-bromo-3-benzo£uranil) alanilfe-natilamida (0,33 mraol) em metanol (15 ml) com DIPEA (0,42 mmol)r 1,4-eiclohexadieno (4 ml) e 10% de Pd/C. Após um pequeno período de indução desenvolveu-se calor. Foi continuada a agitação durante a noite, após o que foi removido o catalisador e se eva poraram todos os valãteis. O resíduo foi retomado em acetato de etilo e este produto foi lavado com água seguida de solução aquosa diluída de ácido cítrico e finalmente foi seco. A evaporação cio solvente seguido de cromatografia do resíduo da forma acima descrita produziu uma espuma branca de um produto não con tende átomos de bromo. EKM (CDCl^) Si· 36 (3H, s), 1.51-2.04 (14H, m), 2.73 (2H, t), 3.35 (4H, m), 4.74 (1H, s), 6.9 (1H, s), 7.22-7.34 (6H, m), 7.57 (3H, nt), 7.91 (III, m). IV (filme) 1779 -1 cm .
Foi isolado o mesmo produto após desbro mação do intermediário ácido de 2-Adoc~K-meiil-DL-3(2-bromo~3--ber.zofuranil) alanina seguido de acoplamento da intermediário bruto, não purificado para fenetilamina. EXEMPLO 12 2-Adoc-P("irtétil-DL-3 (3-benzofuranil) alanll-L- (11 -hidroximetil) - fenetilõmida -1
Desbroraação, da forma acima descrita, partindo de 2-Adoc-p(-mfetil-iDI»-3 (2-broiuo-3-beu5sofuranil)alanil--L-(l'-liidroximtitii)lonetixaraida e fenilalaninol), não cristali no. KMN (DMSO-dg) ^ 1.25 & 1.32 (3H, 2s), 1.48 (2H, m), 1.7-1.94 (12E, m), 2.67-2.91 (211, m), 3.11-3.42 (4H, m), 3.97 (1H, m), 4.69 (1H, íi), 6.75 & 6.92 (1*1, 2s) , 7.1S-7.3I (7U, m), 7.54 (311, m). IV (firme) 1660, 1695 cm EXEMPLO 13
Boc-oC-metil-DL-histidil-fenetilamida - 75 FASE 1
Foi ecterificsda a oC-nstil hietidina (4,1 iiunol) utilizando o cloreto de tionilo Í30 irar,ol)/metanol (25 ml), obtendo-se o dicloridrato do éster de metilo com oro rendimento de 81¾. MH (D20) 6 1.64 (3H, s), 3.24 (1H, d, J=15.4 Uz) 3.38 (1H, d, J~15.8Es) , 3.85 (3E, s) , 7.25 (ΙΕ, s), 8.2 (III, S). FASE 2
Fci tratado o dicloridrato do éster de metilo (3,36 mmol) em metanol (10 ml) com trietilamina (7,1 miucl) seguido de carbonate- de di-t-butilo (7,4 nmol) e & iristu-zíx foi agitada t tender ator a anbierito durante a noite, a reiac-vão do solvente foi seguida por extr&egãc- de resíduo ccm cloro-fermie e este produto foi levado cosi ua-& solução aquosa r 5% de Seide cítrico e água. Ge ©rtractos ícram secos e evapore dos para se obter um óleo, que £ o éster de meiilo da K* ,Κ^-bis-BOC histidinct cciu um rendimento de 74%. EKN (CDCl^) S 1.44 (911, s), 1*32 <3H, s), 1.61 (SE, a), 3.15-3.25 (211, m), 3.76 (3H, s), 5.8 (1H, s), 7.12 (IH, ε), 7.98 (ΙΕ, ε). FASS 3
Foi dissolvido o éster de metilo da Fase 2 (2,5 ιηικοΐ) em diclorcmetano soce (10 ml) e foi adicionado e éter de benzilclcrcmetilc (5,03 irx.ol}. A mistura foi agitada durante a noite, A remoção do solvente deixeu um. resíduo que fci precipitado do metanol, obtendo-se c clcridrato do éster de metilo K* -EOC, gcir histidir a, rendimento de 100%. ME (CDCl^) & 1.42 (911, s), 1.49 (3H, ε), 3.41 (?II, ε), 3.46 (3H, ε), 4.64-4.71 (4H, m), 5.7-5.8 (ΙΕ, m), 7.1 (1H, t), 7.27-7.36 (5H, m), 9.63 (ΙΕ, ε). FASE 4
Foi tratado o éster da Fase 3 (1,54 mm&l} com hidrószido de lític hidratado (7,7 mmol) em metanol (15 ml) sob refluxo durante 2,5 heras. A remoção dc solvente foi seguida por extracçSc do resíduo ccm éter e este produto foi lavado com água. Foram acidificadas as fases aquosas combinadas até pE 4,5 cciv. sclução uquesa 1E de L'Ci e extraíu-se com clcrofõrmic. Após secagem es extractcs fot&m. filtrados e evaporados para se obter uma espuma sólida, que era o ácido livre, - 76
com um rendimento de 40%. KKE (CDCl^) £> 1.44 (9H, b) , 1.71 (3H, ts), 3.19 (1H, d, J*15.2Hz), 3.74 (líl, d, £=15.7Es), 4.45 (2H, c), 5.41 (1H, d, J=10.8Hz), 5.4β (1Η,ά,υ«10.8Εζ), 6.15 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.23-7.34 (5H, m) , 7.77 (1K, for.s), 7.98 (lH, s). FASE 5 O acido livre {0,62 mmol) foi «copiado a fenetilsmina da forma «cirns. descrita para co Sneirplcr· 26-37. O produtc bxutc fci ísoladc sob a forma de um óleo que não podia ser cristalizado. 94% IV (filme) 1709, 1657 cir”1. FJKN (CBCl3)Sl.39 (12H, s), 2.75-2.82 <2E, w), 3.23 (1E, d, J-15.8 lís), 3.33 (lH, d, u*15.8Hz), 3.4—3.51 (^H# m), 4.48 (2H, s), 5.24-5.33 (2H, m) , 5.74 (13, c), 6.68-6.7 (lH, &), 6.9 {líl, c), 7.13-7.36 (1GH, ar.), 7.71 (1H, ). FãSS 6 0 grupo Tf-Buu fci re-scvido de a:el de ~.;iidcccie o.o mt^rmcds«rio cbf.t.dc·· rc Fase 5 (0,58 icmol) por hi— drcíjunõlise em álcool (SC ml) contendo íiidrc::icle de paládio (70 ii.Cj) a uma prescao d.c 345 IcPci a 3CSC durar te. 6 horas. Apóo a remoção do catalisador e do colvenfce, o residuo ioi cromatografa-do (gel de sílica, :íe0H-CH5Cl, gradiente de 4-10% de KsOI!) ob-terdo-οα o produto puro scb a forma de ume espuma branca. 60%. IV (filme) 1701, 1651 cm"1. ΕΜΕΓ (CDC13) $ 1.41 (9H, s), 1.49 (3¾ £‘), ^.76-2.81 (·<;Ε, π·), z.94 (11., d, t^™14«7IIs), 3.18 (1H, d, £*14.7Hz), 3.45-3.58 (2H, m), 5.S (1H, br.e), 6.86 <1E, o), 7.15-7.32 (511, m), 7.54 (III, &). FJJB-EV &+s373. ESS-SPLO 14
Acido (+) - Ll-1 (z-hidroxifenii)metil] -I-mefcil-2-oxo-2- [ (2-tenil- fctil)aminojetil]carbâmico éster de triciclo [3.3.1-1^11 ^ j dec-^.-ii (21) FASE 1 (14) A uma suspensão guardada de solução aquosa de ftaOH (33 g em H^G, 33 ml, 0,83 mol) em (250 ml) ioi adicionado de uma só vez o composto 2-hidroxioenzaldeído (10 g, 81-87 mmol). Passados 30 minutos ã temperatura ambiente foi adicionado o brometo de tetra-n-butil amónio 2,64 g, 8,2 mmol) seguida de adição gota a gota de brometo de benzilo (9,8 77 -
3ulf Π2-39 mmol) durante 10 minutes. A misture foi agitada a tem peratura ambiente durante 24 horas e foi separada a tare de CE.. Cl. . cietr fase foi lavada cem ãçua (2 x 100 iul), seca em K«jS04, filtrada e o solvtante removido em vasto. A purificação por cromatografia em sílica utilizando como cluente 50% de n-he Xcino/50% de CKLCl-, deu origem ao composto (15,31 g, 95%) cob a forma de um óleo? IV (filma) 1688 e 1599 cm x. ms (C0C13) $ 5.15 [211, e), 6.97-.03 (2K, E), 7.29-7.52 ($11, xô), 7.83 (1H, dd, u 8. 6, s. 6Hící ) / 1.55 Ε*Μ>Ιϋ 2 (15)
Foi adicionado HaB£4 (2,0 g, 52-07 ramol) vpt porções a ΙΐοOH (20 ml) <> agitou-se a 0OC. Fci em seguida adi dotada o aldeído (5,0 g, 25,40 ssunol) em IteClí (15 ml) gota a go ta num período de 10 minutos e a mistura fria fei agitada duran te 30 minufcor. e em seguida durante 2 beras â temperatura ambien te. Isto foi seguido por adição gota α gota do ?7aOH IN (51 ml, 51,0 mmol) e ccntinuc-u-se a agitação durante 15 minutos. A mistura foi extraída com Et.,0 (2r 50 ml), seca com MgSO^ en Kt^O, filtrada e o solvente foi removido em vas.ie para dar c produto ,£>) ;.t forma de um rarape. (4.45 g, 08%). IV (filme) 3398, 3064, 0034, 1603, e 1590 cm”1. WU (CDCl.^) & 2,37 (tu, bs), 4.71 <2K, *), b.CS (211, :.;), 6.81-6.87 (£EP π), 7.21-7.42 (7H, ic). FãSB 3 (16)
Foi adicionado gota α gota bromo (0,3 líXj 5,86 mmol) && CC14 (5 ml) ei uma solução agitada de trifenil xesfina (1,53 g, 5,83 mmol) e® CCl^ (25 ml) > provocando a preci. pitagãc de uru sólido amarelo. A mistura foi agitada durante 10 minutos ti temperatura ambiente e ea seguida furam adicionados gota a gota num períede de 10 minutes o álcool (1,16 g, 5,33 mol) e trietilamina (0,01 ml, 5,83 mmol) o®. CC14 (10 ml). A mistura foi agitada durante 5 heras 5. temperatura ambiente e o õaide dc trifenilfoufina que tinha precipitado foi separado per filtração e os solventes removidos em vasic. s*ci adicionado n-‘-h-ènano (25 ml) ao resíduo, provocando isaio precipitação da óxi clo de trifcnilfesfina. Este produto foi separado per filtração e u r.-he:. :i no foi removido em v&sio para se obter e produto \ (1,30 g, 86%) seb h foiuir de um rarope· IV (filme) 3032 e 1601 I cm”1. RMN (GDCi3i$4.60 (211, s), 5.14 (2tl, s), 6.89-6.94 (2H, ia). 78 —
FASE 4 A uma solução agitada do cloridrato do éster de metil alanina (10 g, 71,64 mmol) e excesso de MgSO^ em Ch2Cl2 (100 ml) à temperatura ambiente foi adicionado f-eloro~ benzaldeído (10,6 g, 71,64 mmol) e em seguida adicionou-se gota a gota trietilamina (10 ml, 71,64 mmol)· Após agitação à temperj. tura ambiente durante 20 horas, a mistura foi filtrada e o sol-vente removido em vazio. 0 resíduo foi agitado em BtjO e separa do por filtração com cloridrato de trietilamina e o extracto re movido em vazio, obtendo-se o produto sob a forma de um óleo (15,69 g, 971). IV (filme) 1746 e 1645 cnf1. RMN (CDC13) 6 1.52 (3H, d, J=6.7 Hz), 3.73 (3H, s), 4.16 (1H, g, J*6.7Hz), 7.37 (2H, d, J-8.27 Hz), 7.70 (2H, d, J*8.4HZ), 8.26 (1H, s). FASE 5 (17)
Foi adicionado n-BuLi (4,9 ml) numa solução 16M em n-hexano, (7,84 mmol) através de uma seringa a uma solução agitada de diisopropilamina (1,1 ml, 7,89 mmol) em THF anidro (20 ml) a -78QC sob atmosfera de azoto seco. A solução fria foi agitada durante 30 minutos e em seguida foi adicionada a base de Schiff (1,58 g, 7,01 mmol) em THF anidro (10 ml) gota a gota durante 2 minutos. A mistura foi agitada durante 30 minu tos a -78QC e depois adicionou-se cm seguida brometo de benzi lo xibenzilo (1,83 g, 7,01 mmol) em THF anidro (10 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram removidos em vazio e o xarope foi agitado durante 1 hora em HC1 IN (15 ml, 15 mmol)· A solução ácida foi extraída uma vez com Et20 (20 ml), levada a um pH 10 com Ha IN e extraída com Et^O (2 x 25 ml) « O Et^Q foi seco para se obter o produto (1,25 g, 60%) sob a forma de um xarope. XV (filme) 3370, 1732 e 1601 cnf1. RKN (CDC13) S 1.40 (3H, s), 2.53 (2H, b), 3.05 (1H, d, J-13.4HZ), 3.16 (1H, d, J*13.3Hz), 3.58 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.87-6*92 (2H, m), 7.12-7.44 (7H, m). FASE 6 (18)
Foi adicionada trietilamina (0,642 ml, 4,60 xmnol) a uma solução agitada do éster de amino (1,25 g, 4,18 mmol) em THF anidro (10 ml). Esta operação foi seguida da adição gota a gota de cloroformato de 2-adamantilo (1,00 g. - 79 -
4,60 mmol) em THF anidro 10 ml) durante 10 minutos* Apôs 3 ho~ ras à temperatura ambiente, o cloridrato de trietilamina foi se parado por filtração e o THF removido em vazio» O resíduo foi dissolvido em Et20 (25 o lavado com água (2 x 25 ml), seco con HgS04 ea BtjO, filtrado e o solvente foi removido em vario para se obter o produto {1,80 g, 90%) sob a forma de uma espuma* BMN (CDC13) & 1.43-1.96 (17H, m), 3.13-3.23 (2H, m), 3.60 (3H, s), 4.74 (1H, s), 5.13 (2H, s), 6.10 (1H, b), 6.88-6.96 (2Hr m), 7.05-7.08 (1H, m), 7.19-7.48 (6H, m). FASE 7 {19)
Foi adicionada de uma só vez LiOH.SLjO (0,79 g, 18,85 mmol) a uma solução agitada do éster de metilo (1,80 g, 3,77 mmoí) em MeOH (20 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 6 horas» O MeOH foi removido em vazio e o resíduo foi dividido entre EtOAc (25 ml) e HC1 IN (25 ml). O ETOAc foi seco com MgSO^, filtrado, e o solvente removido em va zio para se obter o produto (997 mg, 57%) sob a forma de uma es puma. RMN (DMSO-d6) Í1.20 (3H, s), 1.24-2.04 (14H, m), 3,15 (1H, d, J*=13.3Hz), 3.22 (1H, d, J-13.4Hz), 4.60 (1H, s), 5.11 (2B, s), 6.83-6.88 (1H, m) , 6.99-7.0? (2H, m), 7.17-7,23 UB, a), 7.30-7.48 (5H, m). FASE 8 (20)
Foi adicionado o monohidrato de 1-hidro xibenzotriazole (0,092 g, 0,60 mmol) a uma solução agitada de ácido (0,25 g, 0,54 mmol) em EtOAc (25 ml) e a mistura foi arre fecida para OOC. A esta solução agitada adicionou-se N,N*-dici-clohexilcarbodiimida (0,122 g, 0,59 mmol) e agitou-se durante 1 hora, Em seguida adicionou-se 4-dimetilaminopirÍâina (0,017 g, 0,14 mmol) e depois uma solução de 2-fenetilamina (0,098 g, 0,81 mmol) em EtOAc (1 ml) e a mistura foi agitada ã temperatura ambiente durante 24 horas. A N,N,-diciclohexilureia foi separada por filtração e o EtOAc foi lavado com uma solução aquosa de ácido cítrico a 5% (2 x 25 ml), NaHCO^ saturado (2 x 25 ml), so lução aquosa de ácido cítrico a 5% (25 ml), e solução salina (25 ml). A solução de EtOAc foi seca com MgSO^, filtrada, e o solvente removido em vazio. O resíduo foi purificado por croma-tografia de sílica utilizando como eluente 2% de MeOH/98% de CH2C12, que originou o produto sob a forma de uma espuma (0,232 80
g, 76%). IV (filme) 3369, 1713, e 1658 cm”1. RMN (CDClj)& 1,42--1.80 (17H, a), 2,62-2.69 (2H, m), 3.14-3.19 (2H, m), 3,38-3,50 (2H, m), 4.70 (1H, s), 5.13 (1H, d, J=12.12Hz), 5.17 (1H, d, J«12.1Hz), 6.23 (1H, b), 6.35 (1H, b), 6.90-7.48 (14H, m) . FASE 9
Foi hidrogenada uma solução de éster de benzilo (0,232 g, 0,41 mmol) em EtOAe absoluto (30 ml) em 20% de Pd (OH)2-H20/C (0,1 g) a 30ôC sob atmosfera de H2 a 310 kPa durante 5 horas. O catalisador foi separado por filtração e o solvente foi removido em vazio e o resíduo purificado por croma tografia em sílica utilizando coroo eluente 2% de MeOH/98% de CH2C12, para se obter o produto (0,156 g, 80%) sob a forma de uma espuma, p.f. 75-840C. IV (filme) 3325, 1701, e 1651 cm”1. mw (CDC13)£ 1.51-1.93 (17H, m), 2.65-2.75 (2H, m), 3.06 <1H, d, J=14.2Hz), 3.21 Clfl, d, J*14.3Hz), 3.40-3.51 (2H, m), 4.77 (1H, s), 5.97 (1H, b), 6.52 (1H, b), 6.80-7.27 (9H, m), 8.63 (1H, bs). Anal. (C2gH36N204 0.25 n-hexano) j C, Η, N. EXEMPLO 15 éster de (+)-&τ1ο1ο1ο£3.3.1.1^'^)4βσ-2-χ1 do acido £l-[2-amino-fenil)metil] -l-metil-2-oxo-2-I (2-feniletil) amino] etil] carbãmico FASE 1 A uma solução agitada de trifenilfosfi-na (2,76 g, 10,51 mmol) em CC14 (50 ml) foi adicionada gota a gota durante 5 minutos uma solução de bromo (0,54 ml, 10,54 umol) ea CC1, (5 «1). Apo* 15 minutos, foi adicionada gota a go ta durante 15 minutos uma solução de álcool de o-nitrobenzilo (1,61 g, 10,51 mmol) e trietilamina (1,5 ml, 10,51 mmol) em CC14 (50 ml) e agitou-se a mistura ã temperatura ambiente duran te 4 horas. O óxido de trifenilfosfina foi separado por filtração e o solvente removido em vazio para se obter um xarope. Foi adicionado n-hexano (50 ml) provocando mais precipitação de óxi do de trifenilfosfina, que foi removido por filtração e o solvente removido em vazio para se obter o produto (1,93 g, 85%) sob a forma de um solido amarelo cristalino. . FASE 2 A uma solução agitada de cloridrato de - 81 -
éster de metilo da aianina (10 g, 71,64 mmol) e excesso de MgSCXg em CH^Cl^ (100 ml) ã temperatura ambiente foi adicionado p-clorobenzaldeído (10,06 g, 71,64 jnmol) e em seguida adicionou -se gota a gota trietilamina (10 mi, 71,64 mmol). Apôs a agitação ã temperatura ambiente durante 20 horas, a mistura foi filtrada e o solvente foi removido em vazio. O resíduo foi agitado ai Et20 e separado por filtração o cloridrato de trietilamina e o extracto foi removido em vazio, obtendo-se o produto sob a forma de um óleo (15,69 g, 97%). XV (filme) 1746 e 1645 cm*1. RMN (CDC13)S 1.52 (3H, d, £*6.7Hz), 3.73 (3H, s), 4.16 (1H, g, £*6,7Hz), 7.37 (2K, d, £*8.2Hz), 7.70 (2H, d, £*8.4Hz), 8.26 (1H, s).
FASE I A uma solução agitada de diisopropiland na (1,1 ml, 7,63 mmol) em THF anidro (25 ml) a -78QC foi adicio nado através de uma seringa n-BuLi (4,8 ml de uma solução 1,6M em n-hexano, 7,68 mmól) . Após 30 minutos adicionou-se gota a go ta durante 5 minutos a -78QC a base de Schiff (1,57 g, 6,94 mi»ol) em THF anidro (5 ml) e a agitação continuou por mais 30 minutos. Seguiu-se a adição durante 5 minutos de uma solução de brometo de o-nitrobenzilo (1,5 g, 6,94 mmol) em THF anidro (5 ml) e a mistura resultante foi agitada ã temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram removidos em vazio e o xaro pe cor-de-laranja foi agitado durante 1 hora em HC1 IN (15 ml, 15 mmol) · A solução aquosa foi extraída uma vez com Et20 (25 ml), levada a um pH de 18 com NaQH IN, e seca com MgSO^, filtra da e o solvente foi removido em vazio para se obter o produto (0,814 g, 49*) sob a forma de om xarope. RMN (CDCI3) 6 1.32 <3H, s), 1.60 (2H, bs), 3.27 (1H, d, £*13.6Hz, 3.55 (1H, d, £**13.6 Hz), 3.69 (3H, s), 7.34-7.53 (3H, m), 7.84 (1H, dd, £*8.3, 1.4 Hz). FASE 4
Foi adicionada trietilamina (0,524 ml, 3,76 mmol) a uma solução agitada do éster de amino (0,814 g, 3,42 mmol) em THF anidro (10 mi) ã temperatura ambiente. Seguiu -se a adição gota a gota durante 10 minutos de uma solução de [ cloroformato de 2-adamantilo (0,808 g, 3,76 mmol) em THF anidro ^ (10 ml)« A mistura foi agitada ã temperatura ambiente durante 4 82 -
horas e o solvente foi removido em vazio para se obter na xarope que foi dissolvido em Et^O <25 ml) e lavado com HC1 IN <25 ml) e solução salina (25 ml). 0 Et^O foi seco com MgSO^, filtra do, e o solvente foi removido ea vazio para se obter o produto (1,33 g, 34%) sob a forma de uma espuma, IV (filme) 1742, 1713 -1 e 1530 cm « FASE 5
Foi adicionada de uma só vez monohidra-to de hidróxido de lítio (0,67 g, 15,37 mmol) a uma solução do éster de metilo (1,33 g, 3,13 mmol) em MeOH (25 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 6 horas. O solvente foi removi do em vazio e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (25 ml) e lavado com HC1 IN (25 ml) e solução salina (25 ml). O ETOAc foi se co com MgSO^, filtrado, e o solvente removido em vazio para se obter o produto (1,1 mg, 86%) sob a forma de uma espuma. IV (filme) 1714 cm”1. EMN (DMS0-db.)Sl.05 (3H, s), 1.48-2.03 (14H, m), 3.46 UH, d, J*13.9Hz), 3.65 (1H, d, J*13.9Hz), 4.65 (1H, s), 7.14 UH, bs), 7.28 (1H, d, J=7.5Hz), 7.45-7.61 (2H, m), 7.85 (1H, dd, J*8.0, 1.1Hz), 12.58 (1H, bs). FASE 6
Foram adicionados o monohidrato de 1-hi droxibenzotriazole (0,126 g, 0,82 mmol) e N,N'-diciclohexilcar-bodiimida (0,170 g, 0,83 mmol) a uma solução agitada de ácido (0,300 g, 0,75 mmol) em EtOAc (10 ml) a 06C e a mistura foi agi tada durante 1 hora. A esta solução adicionou-se 4-dimstiiamino piridina (0,023 g, 0,13 mmol) e 2-fenetilamina (0,137 g, 1,13 mmol) era EtOAc (2 ml) e a mistura foi agitada a QOC durante 2 horas e em seguida â temperatura ambiente durante 48 horas. A N ,N1-diciclohexilureia foi separada por filtração e o EtOAc foi lavado com uma solução aquosa de ácido cítrico a 5% (2 x 10 ml) solução saturada de NaHCO^ (2 x 10 ml), solução aquosa de ácido cítrico a 5% (10 ml), e solução salina (10 ml)* A solução de EtOAc foi seca com MgSO^, filtrada, e o solvente removido em va zio. Utilizando como eluente 21 de KeOH/98% de Cfoi obtido o produto (0,243 g, 64%) sob a forma de um sólido branco, p. f. 164,5-169QC. IV (filme) 1711, 1656, e 1527 cm”1. RMN (CDClj) l $1.47-1.96 Í17H, m), 2.76 (2H, t, J*7,lHz), 3.38-3.55 (3H, m), • 3.66 (1H, d, J*14.2Hz), 4.78 (1H, s), 5.67 (1H, bs), 6.17 (1H, - 83
m), 7.12-7.46 (8H, m), 7.80 (1H, dd, J*8.0, 1.3Hz). Anal. (C29-H35N3°5) C, Η, N, FASE 7
Foi hidrogenada uraa solução cio produto obtido na Fase 6 (0,187 g, 0,37 mmol) em EtOH absoluto (40 ml) em 10% Pd/C (40 mg) a 30OC numa atmosfera de H2 a 310 kPa duran te 6 horas. O catalisador foi filtrado e lavado com EtOH (40 ml) e o solvente foi removido em vazio. A purificação do resíduo por cromatografia em sílica utilizando como eluente 2% de MeOH/ /98% de CH2CI2 originou o produto (0,157 g, 89%) como um solido branco, p.f. 66-72QC. IV (filme) 3346, 1705, e 1659 cm"1* BMN (CDClg) &1.54-1.94 (17H, m), 2.65-2.76 (2H, m), 2.94 (1H, d, J=14.5Hz), 3.17 (1H, d, J*14.5Hz), 3.37-3.51 (2H, m), 3.85 (2H, bs), 4.76 (1B, s), 6.93-7.27 (7fí, m). Anal. (C29H37N303) C, N, H. EXEMPLO 16 FASE 1 éster de metilo de <3-(2»3-dihidro-l-metll-5-fenil-lB-l,4-benzo diazepin-2-il) -oC-metil-alanina mistura diastereomérica
Foi aquecida uma suspensão de hidreto de sódio (0,76 g, 25,5 mmol) em 70 ml de sulfóxido de dimetilo durante 90 minutos em azoto a 70QC. Após arrefecimento para a temperatura ambiente foi adicionada uma solução de n-benzalala-nato de metilo (J. W. Tilley, P. Levitan, R. W. Kirstead, J. Heterocyclic Chem., 16, 333 (1979) (4,9 g, 25,5 mmol) em 10 ml de sulfóxido de dimetilo. Após agitação durante 30 minutos ã temperatura ambiente, a solução vermelha escuto tornou-se verde escura.
Foi adicionada uma solução de 2-cloroa» til-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepina (Patente Norte-Americana 4 325 975) (7,23 g, 25,5 mmol) numa mistura de 25 ml de sulfóxido de dimetilo e 15 ml de tetrahidrofurano. A suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos â temperatu ra ambiente e durante 90 minutos a 70CC. A mistura reaccional foi diluída com , 250 ml de água e extraída com éter. A fase etérea foi lavada • com água, seca em sulfato de magnésio, e concentrada em vazio. 84 -
O resíduo oleoso (10 g) foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com uma mistura de cloreto de metileno/me tanol (98í2) como eluente.
Foi eluída a primeira fracção (1,28 g), seguido de 2,3-dihidro-2-hidroximetil-l-metil*5-fenil-lH-1,4--benzodiazepina (0,62 g) e do produto pretendido (3,36 g, 37% de rendimento) sob a forma de um óleo vermelho escuro. FASE 2 fister de metilo de N- [ (2-Adamantiloxi) carbonill-ft- (2,3-dihidro--l-metil-5-fenil-lH-l, 4-ben2Qdiazepin-2-il) "oC-metil-alanina mis tura diastereamérica à uma solução agitada de éster de metilo da β - (2,3-dihidro-l-metil-5~fenil-lH-1,4-benzodiazepina-2--ilo)-o(-metil-alanina (mistura diaetereomérica, 0,35 g, 1 mmol) em 10 ml de tetrahidrofurano a 4cC foi adicionada uma solução de cloroformato de 2-adamantilo (0,25 g, 1,16 mmol) «a 3 ml de tetrahidrofurano, seguida da adição gota a gota de N-etildiiso-propilamina (0,3 g, 2,3 mmol), dissolvida em 3 ml de tetrahidro f urano.
Passadas 24 horas, a mistura reaccional foi filtrada, o solvente foi removido em vazio, e o resíduo oleoso foi diluído com acetato de etilo. A solução de acetato de etilo foi lavada por duas vezes com ácido cítrico a 5% e uma vez com solução salina saturada. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio. Foi removido o solvente em vazio para se obter o resíduo oleoso (0,6 g), gue foi purificado por cromatografia rápida em gel de sílica para se obter o composto do títu lo (0,39 g, 65% de rendimento) sob a forma de um óleo amarelo. FASE 3 M- [ j 2-Adamantiloxi) carbonil] ~ô- (2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH--l,4-benzodiazepin-2-ilo)-o(-metil-alanina mistura diastereomérl ca
Foi adicionado hidróxido de lítio (0,72 g, 30 ml) a uma solução agitada do éster de metilo da N-[2-ada-mantiloxi) -carbonil) ~(3~ (2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4-ben-zodiazepina-2-il) -c(-metil-alanina (mistura distereomérica, 5,3 g, 10 mmol) numa mistura de 150 ml de dxcxano e 75 ml de água.
Após agitação durante a noite, foi remo - 85 -
J
vido o dioxano em vazio. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo para remover o éter não reagido. A fase bãsica foi acidificada com ácido cítrico a 5%, pH 3, e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca em suXfato de magnésio e con centrada em vazio para se obter o composto do títuio sob a forma de uma espuma cor-de-laranja (5,27 g, quantitativo). FASE 4 N~ [ (2-AdamantiIoxi) carboniXI -/3- (2r3-dihidro--l-metil-5-fenil--lH--l,4-benzodiazepin-2-il)-oC-metiX~alanina-2~£eniXetilamida mistu ra diastereomérica A uma suspensão agitada de N-[2-adaman-tiloxi)carboniX)(2,3-dihÍdro-l-metil-5~fenil-lH-2,4-benzodia zepin-2-iX)-s<-metil-alanina (mistura distereomérica, 5,2 g, X mraoi) em 15 ml de acetato de etilo anidro ã temperatura ambiente foi adicionado pentafXuorofenoX (0,2 g, 1,1 mmol) seguido da adição de uma soíução de Ν,Ν-diciciohexiXcarbodiimida (0,23 g, 1,1 mmol) em 5 ml de acetato de etilo anidro a 4CC. A mistura reaccional foi deixada a esta temperatura durante 16 horas. 0 precipitado foi separado por filtração e foi adicionada 2-fenil etilamina (0,133 g, 1,1 mmol). Apôs agitação durante 16 horas â temperatura ambiente o solvente foi removido em vazio. O resíduo oleoso foi separado por cromatografia rápida utilizando uma mistura de cloreto de metileno e acetato de etilo (0:1 a 3:1). Diatereõmero 1 0 diastereõmero 1 foi obtido sob a forma de cristais amarelos (0,00 g), p.f. 140-1453C. Rf * 0,34 (cloreto de metileno:acetato de etilo * 3:1).
Diastereõmero 2
Foi obtida uma segunda fracção cristal! na sob a forma de uma espuma amarela (0,16), p.f. 60-7000. Esta mistura consistia de nove partes do diastereõmero 2 e quatro partes do diastereõmero 1. Rf * 0,41 (cloreto de metileno:aceta to de etilo - 3:1). EXEMPLO 17 fister de metilo da o(-metil-^- (2-piridil-l-õxido)-D,L-alanina
Foi adicionada a uma suspensão de t-bu- - 86
tõxido de potássio (11,22 g, 100 mmol) em 300 ml de tetrahidrofurano a -30QC uma soolução de N-benzalanato de metilo (J. W. Tilley, P. Levitan, R. W. Kirstead, J. Heterocyclic Chem,, 16, 333 (1979) (19,12 g, 100 mmol) em 100 ml de tetrahidrofurano anidro. A mistura foi agitada durante 30 minutos a esta tempera tura seguida da adição de uma solução de 2-clorometilpiridina--1-õxido (14,36 g, 100 mmol) em 100 ml de SODH. Esta mistura foi agitada durante 3 horas a -25QC e em seguida aquecida ã tem peratura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com 1,5 ml de cloreto de metileno, lavada com água (5x), e seca em sulfato de magnésio. Foi removido o cloreto de metileno em vazio para se obter a base de Schiff (25,65 g, 86% de rendimento). A uma solução agitada da base de Schiff em 500 ml de metanol a 0QC foi adicionado HC1 gasoso. Passada 1 hora foi removido o metanol em vazio para se obter o dicloridrato do éster de metila da -β~ (-2-piridil-l-óxido) -D,L-alanina (20,6 g, 85% de rendimento) sob a forma de um solido branco apos a cristalização de metanol /éter dietílico, p.f* 144-1470C.
FASE B N- [ (2-Adamantlloxi) carbonill -0C-metil-/3- (2-piridil~l~oxido) -D,L--alanina, éster de metilo A uma suspensão agitada do dicloridrato do éster de metilo da (K-metil-^-(-2-piridil-l-6xiào)-D,L-alani na (4,25 g, 15 mmol) em 50 ml de tetrahidrofurano anidro ã temperatura ambiente foi adicionada diisopropiletilemina (4,52 g, 35 mmol). A mistura foi agitada durante 30 minutos seguida da adição de uma solução de cloroformato de 2-adamantilo (3,22 g, 15 mmol) em 10 ml de tetrahidrofurano e uma solução de diisopro piletilaroina (2,33 g, 18 mmol) em 10 ml de tetrahidrofurano. Passadas 24 horas, a mistura reaccional foi filtrada, o solvente foi removido em vazio, e o resíduo oleoso foi diluído com acetato de etilo. Após filtração, a solução de acetato de etilo foi lavada por duas vezes com ácido cítrico a 5% e uma vez com solução salina saturada. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio e o solvente foi removido em vazio para se obter o com posto do titulo sob a forma de uma espuma incolor (5,68 g, 97% ! de rendimento).
’ FASE C 87 -
N- Ç (2-Adamantiloxi) carbonil] -of-metil-ft- (2-piridil-l-oxido) -D,L--alanina A tuna solução agitada do éster de meti-lo da N-[(2-adamantiloxi) carbonil] -0(-metil-^- (-2-piridil-l-ôxi-do)-D,L-alanina (5,83 g, 15 mmol) numa mistura de 150 ml de dio xano e 100 ml de água foi adicionado em atmosfera de azoto hidróxido de ixtio (1,2 g, 50 ml) . Apôs agitação durante a noite, o dioxano foi removido em vazio· A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo para se remover o éster que não tinha reagido· A fase básica foi acidificada com ácido cítrico a 5% até pH 3 e foi extraída com acetato de etilo (e um pouco de etanol) · A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio e concentrada em vazio para se obter o composto do título sob a forma de um sõli do branco (5,39 g, 96% de rendimento), p«f« 230-242QC.
FASE D, PROCESSO A N-1 (2-Adamantiloxi) carbonil] -o(-metil-^- (2-piridil-l-oxido) -D,L--alanina-2-fenilefcilamida A uma suspensão agitada de N-[(2-adaroan tiloxi) -carbonil) -rt-metil-(3- í 2-piridil- l-6xido) -D,L-alanina (2,43 g, 6,5 mmol) em 150 ml de tetrahidrofurano anidro a -203C foi adicionada N-metilmorfolina (0,76 g, 7,5 mmol) e cloroforma to de isobutilo (1,02 g, 7,5 mmol)· A mistura foi agitada duran te 20 minutos a esta temperatura seguida da adição de 2-fenetil amina (1,21 g, 10 mmol), agitada durante 3 horas a -253C, e em seguida aquecida à temperatura ambiente· O solvente foi removido em vazio ã temperatura ambiente, e o resíduo foiudiluído com acetato de etilo e água· A solução foi lavada com ácido cítrico a 5% (3x) e água (2x) seguido de solução a 5% de hidrogeno carbonato de potássio (3x), água (2x), e solução salina. A fase or ganica foi seca em sulfato de magnésio· o solvente foi removido em vazio para se obter um resíduo oleoso que cristalizou por adição de éter dietílico/n-hexano (2,76 g, 89% de rendimento), p.f, 76-SOec.
FASE 5, PROCESSO B N-[ (2-Adamantlloxi) carbonil] -o(-metil-^3- (4-piridil-l-óxido) -D,L--alanina-2-feniletilamida A uma suspensão agitada de N-[(2-ada-mantiloxi) -carbonil) (4-piridil-l-oxido) -D,L-alanina - 88 -
(0,37 g, 1 mmol) em 20 ml de tetrahidrofurano anidro à temperatura ambiente foi adicionado H,N-carbonildiimidazole (0,16 g, 1 mmol). A mistura foi agitada durante 3 horas seguido da adição de 2-fenetilamina (0,12 g, 1 mmol}· Apôs agitação durante a noi te o intermediário de imidazolido podia ainda ser detectado por TLC (cromatografia de camada fina) (cloreto de metileno:metanol - 4il)· Foi adicionada uma quantidade adicional de 2-fenetilami na (0,12 g, 1 mmol)« Após agitação durante 4 horas ã temperatura ambiente jã não podia ser detectado o imidazolido. O solvente foi removido em vazio a 40QC. O resíduo cristalino foi lavado com água e recristalizado de acetato de etilo para se obter o composto do título (0,28 g, 59% de rendimento), p.f. 120-1260 C.
FASE D, PROCESSO C N- [ (2-Ãdamaiitiloxi) carbonilHX-roetil-fi- (4-piridil-l-õxido) -D,I>· -alanina-(lS-hidroximetil-2-fenil)etilamida mistura de diaste· reómeros A uma suspensão agitada de N-[(2-adaraan tiloxi) -carbonil) -o(-metil-^- (4-piridil-l-õxido) -D,L-alanina (0,75 g, 2 mmol) em 40 ml de acetato de etilo anidro à temperatura ambiente foi adicionado pentafluorofenol (0,41 g, 2,2 mmol) seguido da adição de uma solução de N,N1-diciclohexilcarbodiimi da (0,45 g, 2,3 mmol) em 8 ml de acetato de etilo anidro a 4fiC. A mistura reaccional foi agitada durante 48 horas a esta temperatura. 0 precipitado foi filtrado e foi adicionada uma solução de (â) - {-} -2-amino-3-fenil-propanol em 10 ml de acetato de etilo anidro. Após agitação durante 16 horas â temperatura ambiente o solvente foi removido em vazio, 0 resíduo foi separado por cromatografia rápida utilizando acetato de etilosetanol = 9;2. O díastereõmero 1 foi obtido sob a forma de uma espuma (0,42 g, 41% de rendimento). 0 díastereõmero 2 foi obtido sob a forma de uma espuma (0,50 g, 49% de rendimento).
FASE E
[l-metil-2~oxo-2- [ (2-f eniletil) aminol -1- [ (2-piridinil)metill -etiljcarbamato de (+)-triciclo[3.3.1.1^7^]dec-2-il
Foi hidrogenada uma solução de N-í(2- -adamantiloxi) -carbonil) -oC-metil-jô” (-2-piridil-l-õxido) -D,L-ala - 89
nina-2-£enetilamina (1,64 g, 3,4 mmol) em 56 ml de acetato de etilo (pressão de hidrogénio de 30 bar, temperatura ambiente) com 350 mg de paládio a 10% em carvão durante a noite. A mistura reaccional foi filtrada e evaporada para se obter um óleo, que foi purificado por cromafografia rápida com acetato de etilo. o solvente foi removido em vazio para se obter o composto do título sob a forma de um óleo, que solidificou por arrefecimento (0,34 g, 21% de rendimento), com amolecimento a 40-435C. EXEMPLO 18 N- [ (2-Adamantiloxi) carbonill -o(-metil-fi- (3-piridil-l-ôxido) -D,L--alanina-2-feniietilamida
FASE A cl-Metil-^-(3-piridil-l-õxido) -P,I>-alanina, éster de metilo O processo foi o descrito na Fase A, Exemplo 17, com a excepção de se ter utilizado o 3-clorometil--piridina-l-õxido. Foi obtido um dicloridrato extremamente hi-groscópico co» um rendimento de 99%.
FASE B N- [ (2-Adamantiloxi) carbonil) -tá-roetil-(3- (3-piridil-l-óxido) -D ,L--alanina, éster de metilo
Foi utilizado o processo descrito na Fa se Bf Exemplo 17, com a exeepção de se ter utilizado o dicloridrato do éster de metilo da C<~metil-^~ (3-pirídil-l-óxldo) -D,L·* -alanina. Foi obtido o produto desejado com 26% de rendimento sob a forma de cristais incolores, p.f. 160-163CC. Rf ** 0,64 (clorofôrmiosmetanol; NH^QH (cone.) - 250s50í8).
FASE C N- f (2-adamantiloxi) carbonill -o(-metil-^- (3-piridil-l»5xido) -S ,L--alanina O processo ê como descrito na Fase C, Exemplo 17, com a excepção de se ter utilizado o éster de metilo da N-í (H-adamantiloxDcarbonilol-^-metil^-O-piridil-l-õxi-do)-D,L-alanina. O composto do título foi isolado com 88% de rendimento como um solido branco, p.f. 228-231QC.
FASE P M- [ (2-adamantiloxi) carbonil) -oC-metil-Á- (3-piridil-l-õxido) -P ,L- 90 - -alanina-2-feniletilamida 0 processo é como descrito na Fase D, Método A, Exemplo 17, com a excepgão de se ter utilizado a N~ • [ (2-adamantiloxi) carbonilo] -o(-metxl-|9- (3-piridil-l-óxido) -D,L--alanina. 0 produto foi obtido em 89% de rendimento como um sólido branco, p.f* 76-80SC. Rf « 0,72 [cloroforxnio:metanol: NH^GE (conc.) * 250:50:8. EXEMPLO 19
FASE A o(-Metil-ft- (4-piridil-l-õxido)-D,L~alanina, éster de metilo O processo ê como o descrito na Fase A, Exemplo 17, com a excepgão de se ter utilizado o 4-clorometil--piridino-l-õxidc. Foi obtido um cloridrato muito higroscõpico em 89% de rendimento. RF (base) ** 0,47 (cloreto de metileno:me-tanol * 4:1).
FASE B N- f (2-Adamantiloxi) carbonill -oC-metil-ft- (4-piridil-l-ôxido) HD#L--alanina , éster de metilo O processo ê como o descrito na Fase B, Exemplo 17, com a excepgão de se ter utilizado o cloridrato de éster de metilo da 0C-metil~(3- (4-piridil-l-óxido) -D,L-alanina. Foi obtido um produto de tipo cera com 77% de rendimento. Rf ** 0,77 (cloreto de metileno:metanol * 4?1).
FASE C N- [ (2-Adamantiloxi) carbonill -oC-metil-^- U-piridil-l-óxido) -P ,L- -alanina O processo é como o descrito na Fase C, Exemplo 17, com a excepgão de se ter utilizado o éster de metilo da N- £ (2-adamantiloxi) carbonil] -o(-metil*-^- (4-piridil-l-óxi-do) -D,L-alanina. Foi obtido um sólido branco com 45% de rendimento, p.f. 224-2250C.
EXEMPLO ISA
Mistura de diastereómeros de N-{ (2-Adamantiloxi) carbonill-oC-me-til-^- (4-piridil-l-óxido)-D,L-alanina- (lS-hidroximetil-2-fenil) etilamida - 91 -
O processo ê como o descrito na Fase D, Processo A, com a exeepcão de não se ter utilizado o (S) -(-)-2--amino-3-fenil-propanol, A mistura diastereomérica, obtida com 85% de rendimento, foi separada por cromatografia rápida utili-zando o cloreto de metileno antes e cloreto de meti leno; metanol 98:2 depois. O diastereómero 1 foi obtido sob a forma de uma ejs puma que amacia a 74-76SC. Rf - 0,27 (cloreto de metileno:metanol * 95:5}. O diastereõmero 2 foi obtido sob a forma de uma es «M» puma que amolece a 59-67QC. Rf = 0,16 (cloreto de metilenosmeta nol « 95s5)· EXEMPLO 20
Acido carbónico, éster de 2-[£2-metil-l-oxo-3-(3-piridinil-l--ôxido)-2-[£(triciclo ¢3,3,1,13,7}-dec-2-iloxi)carbonil]amino]-propil]-amino]-3-fenilpropil-2-metilpropilo (centro Piridina RS, outro centro S) e
Acido (2-(£1-(hidroximetil)-2-£eniletil] amino]-l-metil-2-oxo-l--[(3-piridinil-N-óxido)metiljetil]carbâmico, éster de triciclo- 3 7 ¢3,3,1,1 * ]dac-2-ilo (centro Hidroximetilo S, outro centro R ou S), mistura de diastereõmeros O processo ê como o descrito no Exemplo 17, Processo A, com a excepção de não se ter utilizado a N-[(2--adamanti loxi ) carbonil] -çC-metil-(3- (4-piridil-l-óxido) -0,L-alani na e (S)-(-}-2-amino-3-fenil-propanol. A mistura reaccional com plexa foi separada por cromatografia rãpida utilizando acetato de etilo:metanol = 3:1«
Ester do acido carbónico O ister foi obtido com 6% de rendimento como uma espuma incolor que amolece a 94-980C. Rf * 0,54 (aceta to de etilo smetanol =» 3:1).
Esteres do acido carbâmico O diastereõmero 1 foi obtido com um ren dimento de 7% sob a forma de uma espuma incolor que amolece a 94-985C. Rf * 0,36 (acetato de etilosmetanol * 3:1). 0 diastereõmero 2 foi obtido com um rendimento de 2% sob a forma de uma • espuma incolor que amolece a 98-102CC. t — 92
EXEMPLO 21 Í2-l [I- (Hidroxiraetil) -2-feniletil] amino] -i-metii-2-oxo-l- (2-pi- 3 7 ridinilaietil)etll3-carbamato de triciclo[3,3,1,1 f 1dec-2-ilo (centro Hiaroximetilc S, outro centro R ou S) (Piastereánero 1) O processo é como o descrito no Exemplo 17, com a excepção de se ter utilizado o diastereómero 1 do Exemplo 19A. 0 produto £ol obtido com 26% de rendimento corno uma espuma incolor que amolece a 62-650G. Rf = 0,34 (acetato de etilo)* EXEMPLO 22 £2- [ [1- (Hidroxiraetil) -2-feniletil] amino] -l-metil-2-oxo-l- (2-pi- 3 7 ridinil-metil)etil]-carbamato de triciclo[3,3,1,1 ’ 1dec-2-ilo (centro HidroximetilS, outro centro R ou S) {Diastereómero 1) O processo é como o descrito no Exemplo 17, com a excepção de se ter utilizado o diastereómero 2 do Exemplo 19A. O produto £oi obtido com 37% de rendimento como uma espuma incolor que amolece a 61-649C. kí = 0,35 (acetato de etilo)· EXEMPLO 23 [l-Metil-2-oxo-2-£(2-feniletil)amino]-1-(3-piridinilmetil)etil]- 3 7 carbamato de (+)-triciclo£3,3,1,1 9 jdec-2-ilo O processo é como o descrito no Exemplo 17, com a excepção de se ter utilizado a feniletilamida do Exem pio 18. O produto foi obtido com 54% de rendimento como um sõli do incolor, p.f. 167-169QC. Rf = 0,24 (acetato de etilo). EXEMPLO 24 Éster de 2-metilprQpilo do ácido 2-££2-metil-l-oxo-3-(3-piridi-nil)-2-[£(triciclo£3,3,l,l ' 3dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil amino]-3-£enilpropilo (centro Piridina RS, outro centro S) O processo ê como o descrito no Exemplo 17, com a excepção de se ter utilizado o éster carbónico do Exemplo 9. O produto foi obtido com 31% de rendimento como uma - 93
espuma incolor que amolece a 56-58QC, Rf - 0,43 (acetato de etilo). EXEMPLO 25 (2-1(1- (Hidroximetil) -2-feniletil] amino] -l-metil~2-oxo-l- (3-pi- 1 3 7 radinilmetil)etilj-earbamato de tricxclo(3,3,l,l * ldec-2-ilo (centro Hidroximetil s, outro centro R ou S)(Diastereômero 1¾ 0 processo ê como o descrito no Exemplo 17, com a excepção de se ter utilizado o diastereômero 1 do Exemplo 20* O produto foi obtido com 77% de rendimento como um solido incolor, p.f. 163-164QC* Rf « 0,65 (acetato de etilotme-tanol * 3:1)* EXEMPLO 26 [2-((1-(Hidroximetil)-2-feniletil]aminoj-l-metil-2-oxo-l-(2-pi~ 3 7 ridinilmetiDetil]-earbamato de triciclo[3,3,1,1' 1 dec-2-ilo (centro Hidroximetilo g, outro centro R ou S) (Diastereômero 1) O processo ê como o descrito no Exemplo 17, com a excepção de se ter utilizado o diastereômero 2 do Exemplo 20. O produto foi obtido com 50% de rendimento como um sólido incolor, p.f* 63-67^0. Rf ** 0,62 (acetato de etilo:metanol * 3:1). EXEMPLO 27 [l-Metil-2-oxo-2- ((2-feniletil) amino] -l-(4-piridinilmefcil) etill· 3 7 earbamato de (t)-triciclo(3,3,1,1 r ]dec-2-llo O processo ê como o descrito no Exemplo 17, com a excepção de se ter utilizado a feniletilamida do fixem pio 17, Rase D, Processo 5. õ produto foi obtido com 35% de ren diweato como um solido incolor, p.f* 176SC. Rf * 0,55 (cloreto de metilenusmetanol ~ 9sl). EXEMPLO 28 (2- ((1- (Hidroximetil) -2-feniletill amino I -l-metil-2-oxo-l- (4-pi-ridinilatetil)etí 13-earbamato de triciclo[3,3,l,l^*7]dec-2-ilo — 94 —
(centro Hidroximetil S, outro centro R ou S)(Diastereómero 1} O processo ê como o descrito no Exemplo 17, com a excepção de se ter utilizado o diastereómero 1 do Exein pio 17, Fase D, Processo C· O produto foi obtido com 34% de ren dimento como cristais incolores, 169-171*0. Rf « 0,46 (cloreto de me ti leno: metanol = 9:1). EXSKPLO 29 12-1 fl-(Hidroximetil)-2-feniletil}amino3-l-iaetil-2-oxo-l-(4-pi- , r- , ..... ridinilmetiDetill-carbamato de triciclo[3,3,1,1*1dec-2-ilo (centro Hidroximetilo S, outro centro R ou S)(Diastereómero 2) 0 processo é como o descrito no Exemplo 17, com a excepção de se ter utilizado o diastereómero 2 do Exent ple 17, Fase D, Processo C. O produto foi obtido com 56% de ren dimento como um pô amorfo beige, p.f. S0-100CC. Rf = 0,44 (cloreto de metileno:metanol = 9:1)· EXEMPLO 30 [ l-Metil-2-oxo-2-1 (2-teniletil) amino] -1- (1- Imetilsulfonill piri-do[3.4-b]indol-3-il-metil)etiiIcarbamato de (+)triciclo[3.3,1, l3,7ldec-2-ilo FÃSE 1
Foi adicionado LiBH^ (2,56 g, 118 mmol) a uma solução agitada de éster de metilo do ácido mf-carboli-no-3-carboxílico (4,44 g, 19,6 imnol) em THF (500 ml) e a mistura reaccional foi agitada durante 8 horas· A solução foi arrefe cida num banho de geio/ãgua, tratada com 65 ml de água e agitada enquanto aquecia â temperatura ambiente· A mistura foi evapo rada em vazio, diluída com 400 ml de água e extraída com acetato de etilo (400 ml) seguido de cloreto de metileno (400 ml).
As fases orgânicas combinadas foram secas com Ha2S04 e evaporadas em vazio· O resíduo foi tratado com MCI 2N (100 ml) e a solução foi extraída com cloreto de metileno, A solução aquosa foi tornada básica com NaOH 2N (pH * 9 a 10) e o precipitado . foi filtrado, lavado com agua e seco em va2io (2,25 g, 57,8%). * FASE 2 - 95 -
Foi arrefecida para -20QC uma solução de 3“(hidroximetil) -ΐΗ-β-carbolina (1,38 g, 7 mmol) em cloreto de me ti leno (30 ml) e adicionou- ne diisopropiletilamin.a. A esta solução foi adicionado gcta a gota e com agitação cloreto de me silo (1,60 ç, 14 icmol). Após 5 minutos adicionou-se gelo/água, a fase orgânica foi separada, lavada com água, seca com Na^SO^ e o cloreto de metilenc foi evaporado em vazio à temperatura am biente. Adicionaram-se £5 ml de fEF ε a solução foi utilizada na. próxima fase. FASE 3
Foram dissolvidos com THF (25 ml) e arrefecidos para -76CC a base de Schiff (1,34 g, 7,0 mmol), derivado de éster metxlico de alanina e benzaldeído. A esta mistura foi adicionada uma solução de LDA (11,6 ml de 10% em n-hexano) em THF (15 ml). Após agitação durante 30 minutos esta solução foi tratada com 3- (metilsulfonilmetil) -9-iuetilsulfonil-^-carbo-lina (25 ml em THF) da Fase 2, aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite- A suspensão castanha foi evaporada em vazio, o resíduo dissolvido com acetato de etilo e a solução foi lavada com ãgua, combinada com 100 ml de HC1 IN e foi agita da durante 1 hora à temperatura ambiente. A fase orgânica foi separada e a solução aquosa foi tratada com Na^CO^ para se obter um valor de pK ê a 9. Este produto foi extraído com acetato de etilo (2 x 10G ml), seco com Na2SQ4 e o solvente orgânico foi evaporada em vazio. O resíduo foi cromatograzado rapidamente em gel de sílica utilizando 5% de metanol/cloreto de metile-no para se obter o éster metíiico da 2- (9- (metilssulfonil) -carbolin-3-11}-alanina (0,53 g, 21,2%) como um óleo amarelo. FASE 4 A uma solução agitada do éster de meti-lo da 2-[9-(metilsulfonil)-^-carbonil-2~il]-alanina (0,5 g, 1,4 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada o cloreto de 2-adaiuantiloxi carbonilo (345 mg, 1,7 mmol) e a solução foi tratada com diiso-proprl utiicuuinei (21S mg, 1,7 mmol) eia TEF (5 ml). A mistura re accional foi agitada durante 4 horas a temperatura ambiente, evaporada em vazio e dividida entre acetato de etilo (100 ml) e ãgua (50 ml). A fase orgânica foi separada, lavada sucessivamen te com solução de ácido cítrico a 7,5% (50 ml), solução de - 96
NaHCOg a 8% (50 ml) e em seguida seca em Na^SO^. O solvente foi evaporado em vazio e o éster de metilo da N- (2-adamantiloxi-car bonil) -2- [9- (metilsulfonil) -^3-carbolin-3-il3 -alanina foi isolado sob a forma de um õleo amarelo que solidificou após secagem (0,73 g, 97,7%). FASE 5
Agitou-se, numa mistura de dioxabo (10 ml) e água (5 ml), o éster de metilo da N-(2-adamantiloxicarbo-nil) -2-[9-(metilsulfonil)-^-carbolin-3-il]-alanina (0,73 g, 1,4 mmol) e hidróxido de lítio (131 mg, 5,5 mmol) durante 1$ horas à temperatura ambiente. 0 dioxano foi evaporado em vazio, o resíduo foi diluído com agua (10 ml), adicionou-se solução de ãci do cítrico a 7,5% (pH = 6) e os componentes orgânicos foram extraídos com acetato de etilo (50 ml). O extracto orgânico foi lavado com solução salina saturada e seco em Ea^SO^. Após remoção do solvente em vazio isolou-se a N-(2-adamantiloxi-carbo-nil)-2-(9-(metilsulfonil)-^-carbolin-3-il]-alanina sob a forma de uma espuma (0,68 g, 95,5%). FASE 6
Dissolveu-se a N-(2-adamantiloxi-carbo-nil)-2-Ϊ9-(metilsulfonil) -^-carbolin-3-ilJ-alanina (330 mg, 0,63 mmol) em DMF (5 ml) e arrefeceu-se para 0QC. A esta solução foram adicionados sequencialmente com agitação (com 3 minutos de intervalo) hidroxíbenzotriazole (85 mg, 0,63 mmol), dici clohexilcarbodiimida (130 mg, 0,63 mmol) e feniletilamina (76 mg, 0,63 mmol) em DMF (3 ml). A solução foi aquecida lentamente â temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A mistura re accional foi filtrada até ficar livre de precipitados e evapora da em vazio, O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (50 ml) e lavada sucessivamente com solução de acido cítrico a 7,5% solução saturada de NaHCGg (50 ml) e solução salina saturada (50 ml). A fase orgânica foi seca em Na^SO^ e evaporada em vazio para se obter uma espuma. A mistura reaccional foi separada em gel de sílica com acetato de etilo:cloreto de metileno **1:1. Foi isolado o ester de triciclo(3,3,1,1 ']dec-2-ilo do ácido [ l-metil-2-oxo-2- [ (2*feniletil) amino) -1- (3 (9- (metilsulfonil) |--^-carboliniljmetil]ejplllcarbâmico (0,215 g, 54,4%) sob a forma de uma espuma, p.f. 89-92QC. - 97 -
EXEMPLO 31 [2- [ II- (hiõroximetil) -2-feniletil] aminol -l-metil-2-oxo-l- (1- troe tilsulfonil] -pirido [3,4-b] -indol-3~ilmetil)etil] carbamato de triciclo[3»3«l»fl dec-2-il de (mistura de diastereómeros, centro feniletil ê R) 0 processo sintético utilizado foi como o descrito no Exemplo 30, Fase 6 com a excepçio de se ter utili zado o (S) - (-) -2-amino-3-fenil-l-propanol. O resíduo bruto foi cromatografado em gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo:cloreto de metileno 1:1 para se obter o composto do tí tulo (0,135 g, 35,9%) sob a forma de uma espuma, p.f. 78-83QC. EXEMPLO 32 tl-metil-2-oxo-2- [ (2-feniletil) -aroino} -1- (lH-pirido [3,4-b] indol -3-ii-nietil)etilJ carbamato, triciclo[3.dec-2-il (+) FASE 1
Foi adicionado cloreto de tionilo (50 *1) a 3-(hidroxijnetil)-lB-^-carbolina (2,60 g. 13,12 «mol) e a mistura reaccional foi refluxada durante 1 hora» Após o arrefecimento para temperatura ambiente a mistura foi evaporada em va zio e tratada com éter (300 ml). O sólido cinzento foi recolhido por filtração, lavado com éter e seco em vazio para se obter o cloridrato da 3-(hidroximetil)-IH-^-carbolina (3,3 g. 100%). FASE 2
Foi dissolvida a base de Schiff (2,45 g, 12,8 mmol) em THF (85 ml), derivada de éster de metilo da alanina e benzaldeído, e arrefeceu-se para -40OC. A esta mistura adicionou-se t-butóxido de potássio (2,92 g, 26 mmol) e a so lução cor-de-laranja foi agitada em atmosfera de azoto durante 30 minutos a -400C. A esta mistura foi adicionado sal de clori-drato 3-(clorometil)-lH-^-carbolina (3,24 g, 12,8 ™ol), a «ia-tura reaccional foi agitada durante mais 30 minutos a -4Q&C e em seguida lentamente aquecida à temperatura ambiente durante a noite» A solução escura foi evaporada em vazio e em seguida dividida entre acetato de etilo (150 ml) e água (50 ml)· Adicionou-se ã fase orgânica HC1 IN (100 ml) e a mistura foi agitada durante 2 horas· Em seguida a fase orgânica foi separada, lava- - 98 -
Jt da ca» solução de l^CG^# seca em Na^SO^ e evaporada em vario para se obter c éster de metilo da 2-9H- -carbolino-3-il) -alani, na (2,4 9, 50,541 sob a forma de uma espuma castanha clara. FASE 3 O processo sintético utilizado foi cano o descrito no Exemplo 30, Fase 4, com excepção de se ter utilizado o éster de 2-(9H~^~carboIino-3-il>-alanina (2,4 9, 8,4 »zbo1) da Fase 2 para se obter o éster de metilo da N-(2~ad<uaan-tiloxi-carbonil)-2-(9H-^-carbolin-3-il}-alanina (1,1 g, 28,2%). FASE 4
Foi utilizado o processo descrito no Lxej&plo 30, Fase 5, com a excepção de se ter utilizado o éster de Métlio da N- (2-adamantiloxi-carbcnil) -2- (SH-^3-carbolin-3-iljh -alanina (1,0 g, 2,2 mraol). leolcu-se a E-(2-cdaraantiloxi-carbo riil)~2H9tí^0"Carlxílin-3~iÍ3~alanitta (0,9 g, 93,1%) sob a forma de um solido amarelo. lAfítí 5 O processo sintético utilizado foi como o descrito no Exemplo 30, Fase 6 com excepção de se ter utiliza do a w-(2-adaaantilC'XÍ-carboniX)-2-(9E-|3’-carbolin-3-il)-fclanina. O resíduo bruto foi cromatografado em gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo:cloreto de mctileno «5:1 para se obter o composto do título (O,45 g, 83,5%). p.i. 94-1Ô3&C· EXEMPLO 33 (2» (n-(hldroxÍBietil)-»2-íenil»etiliaminoI-l-metil-2-oxo-I- (1H-~pirido(3»4~b3~ittdol~3~ilinetiI) etill carbamato de triciclo(3.3. l4*'3dec~2~il (mistura de diastereóaeros, centro feniletil é R) O processo sintético utilizado foi como o descrito 110 Exemplo 30# Fase 6 com a excepção de se ter utili zado o (S)-(-)-2-amino-3*-feníl-l-propanol. O resíduo bruto foi cromatograiado em gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo;cloreto de metileno « 5;1 para se obter o composto do título (0,21 g, 36,2%) p.t* 7t-92SC. EXEMPLO 34 HWWHWWIII1 ΊΙΙι'ΓΐΙ» Ί|^ΐΊ·1Μΐ»»»*Μί« Ácido , (l-if.etil-2-oxo-l- í (2-feniXetil) amino] -1- f {2-quinclino) - - 99 - metil]etiX3-carbâmico, éter de triciclo[ 3.3.1.13'7]dec-2-ilf (+) FASE 1 A uma solução de quinaldina <14,3 g, 0,1 ramol) e N-bromossucciniraida (17,8 g, 0,1 raol) em CC14 (150 ml) foi adicionado peróxido de benzoilo (2,6 g, 0,025 mol) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. A mistura re~ accional foi arrefecida â temperatura ambiente e evaporada em vazio. 0 resíduo foi tratado com solução de HBr a 5%, o precipi tado foi separado por filtração e o filtrado foi tratado com ce lite e em seguida basifiçado com uma solução de NaHCO^ * O produ to foi extraído com éter e cristalizado de éter do petróleo para se obter a 2-(bromometil)-quinolina (2,8 g, 12,6%) sob a for ma de cristais castanho claros. FASE 2
Foi utilizado o processo descrito no Exemplo 30, Fase 3 com a excepção de se ter utilizado a 2-(bro-rao-metil)-quinolina (7,0 g, 30 mrnol) e a base de Schiff (6,03 g, 30 mrnol)* 0 produto foi obtido sem cromatografia mas com procest sos de cristalização utilizando éter dietílico (3,4 g, 38,6%). FASE 3
Foi tratada uma solução do éster de me-tilo da 2-quinolinil-2-metxl-alanina (4,1 g, 16,8 mrnol) (40 ml) e cloreto de 2-adamantxxoxxearbonilo (4,5 g, 20,8 mrnol) em THF anidro (40 ml) â temperatura ambiente com piridina (1,6 g, 20,8 mrnol). A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas ã tempe ratura ambiente, o solvente orgânico foi evaporado em vazio e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. O precipitado foi filtrado, o filtrado foi evaporado em vazio e o resíduo foi dis solvido em éter e filtrado uma vez mais. O filtrado foi evapora do em vazio para se obter o éster de raetilo da N-(2-adamantiloxi carbonil)-2-(quinolina)alanina (3,6 g, 38,0%) sob a forma de um sólido castanho claro. FASE 4
Foi utilizado o processo descrito no Exemplo 30, Fase 5, com a excepção de se ter utilizado a N- (2--adamantiloxi-carbonil)-2-(quinolin-il)-alanina (3,5 g, 8,3 ranol! para se obter a N-(2-ad«mantiloxi-carbonil)-2-(quinolin-il)alanina (2,0 g, 59,0%) sob a forma de um sólido beige de n-pentano. 100 -
FASE 5 0 processo sintético utilizado foi como 0 descrito no Exefcplo 30, Fase 6 com a excepção de se ter utili zado a N~(2-adamantiloxi-carbonil)-2-(quinolin-il)alanina {0,40 g, 1 mmol). O resíduo bruto foi cromatografado em gel de sílica utilizando como eluente diclorometano metanol = 18:1 para se ob ter o composto do título (0,12 g, 24%) sob a forma de um sólido de êter/pentano, p*f· 75-76CC. EXEMPLO 35
Acido, [2-[[1-(hidroximetil)-2-feniletil]aminol-l-metil-2-οχο--1- (2-quinolinilroetil) etil-, carbâmico éster de triciclo [3.3.1. 1 ' 3 dec-2-il (centro hidroximetil é S, outro centro é R,S)
Foi utilizado o processo descrito no Exemplo 30, Fase 6, com a excepção de se ter utilizado a N-(2--adamantiloxi-carbonil)-2-(quinolina-il)-alanina (0,40 g, 1 rnol) preparada no Exemplo 34, Fase 4, 0 resíduo bruto foi cromatogra fado em gel de sílica utilizando como eluente diclorometano/metanol (18:1) para se obter o composto do título (40 mg, 10%), p.f· 75-860C. EXEMPLO 36
Acido, [l-metil-2-oxo-2-£(2-feniletil)aminol-1-[(3-quinolinil)-metilletilj-, carbâmico éster de triciclo£3«3«l.l^'^ldec-2-il (±)-FASE 1 A uma solução de ácido quinolino-3-car-boxílico (25 g, 0,14 mmol) em FJBT anidro (100 ml) foi adicionado em porções N,N*-carbonildiimiâazole (23,4 g, 0,14 mmol) e a mistura reaccional foi agitada durante 2 horas à temperatura am biente, 0 solvente orgânico foi evaporado em vazio e o resíduo foi dissolvido em etanol anidro (200 ml) . Foi adicionado sódio (0,1 g) e a mistura reaccional foi refluxada durante 2 horas. 0 álcool foi evaporado em vazio e o éster de etilo do ácido guino lino-3-carboxílico (27,1 g, 93,5%) foi isolado de etanol/água = 1:1 (150 ml) como um composto cristalino branco. FASE 2 - 101 -
A uma solução do éster de etilo do acido quinolino-3-carboxílico Í10,0 g, 50 iraitol) em éter dietílico anidro (250 ml) foi adicionado em porções IAH (2,5 g, 66 mmol) a -15SC durante 10 minutos. A mistura reaccional foi agitada du rante 2 horas â temperatura ambiente e foram adicionados 4 ml de água. A fase orgânica foi separada e o precipitado dos hidrjo xidos foi tratado com etanol quente (100 ml). As soluções orgânicas foram combinadas e tratadas com solução de HBr a 47%. A fase oleosa foi lavada com éter, dissolvida em etanol (40 ml) e o produto foi separado por adição de éter dietílico. O precipitado foi separado e tratado com acetato de etilo para se obter o bromidrato de 3-(hidroximetil)-quinolina (3,0 g). Após a evaporação da mistura de etanol/eter e o tratamento do resíduo com acetato de etilo foram isolados outros 5,3 g do produto. Rendimento: 8,3 g (69,7%). FASE 3
Foi aquecida sob refluxo durante 30 minutos uma solução de bromidrato de 3-(hidroximetil)-quinolina (5,3 g, 22 mmol) em cloreto de tionilo (15 ml). A mistura reaccional foi evaporada em vazio, o resíduo foi retomado em acetato de etilo e lavado com solução de NaHCG^. A solução orgânica castanha escura foi lavada com água, descolorida com celite, se ca em Na2S0^ e evaporada em vazio. A 3-(clorometil)-quinolina (2,2 g, 37,3%) cristalizou a partir de n-pentano em agulhas brar cas (tornando-se castanhas â temperatura ambiente)· FASE 4 O processo sintético utilizado foi como o descrito no Exemplo 32, Fase 2 com a excepção de se ter utili zado a 3-(clorometil)-quinolina (2,2 g, 12 mmol). A mistura reaccional foi cromatografada em gel de sílica utilizando acetato de etilo:etanol (9:1) para se obter o éster de metilo da 3-quinc lina-2-metil-alanina (0,7 g, 23,1%) sob a forma de um sólido castanho. FASE 5
Foi utilizado o processo descrito no Exemplo 30, Fase 4, com a excepção de se ter utilizado o éster de metilo da 3-quinolinil-2-metil-alanina (0,7 g, 3 mmol), O ês ter de metilo da N-(2-adamantiloxi-carbonil)-3-(quinolin-il)- - 102
-alanina (1,0 g, 83,3%) foi obtido apôs secagem sob a forma de um sólido. FASE 6
Foi utilizado o processo descrito no Exemplo 30, Fase 5, com a excepção de se ter utilizado o éster de metilo da N-(2-adamantiloxi-carbcnil)-3-(quinolin-il)-alani-na (1,0 g, 2 ramol) para se obter a K-(2-adamantiloxi-carbonil)--3-(quinolin-il)alanina (0,41 g, 42,4%) sob a forma de um sólido beige de n-pentano. FASE 7 O processo sintético utilizado foi como o descrito no Exemplo 30, Fase 6, com a excepção de se ter utilizado a N- (2-adaraantiloxi-carbonil) -3- (quinolina-il) alanina (0,40 g, 1 mmol). O resíduo bruto foi cromatografado em gel de sílica utilizando como eluente o acetato de etilo para se obter o composto do título sob a forma de um sólido de n-pentano, p. £. 130-133CC. EXEMPLO 37
Acido, [l-metil-2-oxo-2-[(2-feniletil)amino]-1-[(4-quinolinil)-metil]etil)-triciclo-carbâmico [3.3.1.1^/^]dec-2-il éster de (4)-FASE 1
Foi utilizado o processo descrito no Exemplo 30, Fase 1, com a excepção de se ter utilizado o ácido quinolino-4-carboxílico. A mistura reaccional bruta foi cromato grafada em gel de sílica utilizando como eluente acetato de eti lo para se obter o éster de metilo do ácido quinolino-4-carboxí lico (28,6 g, 38,6%) sob a forma de um óleo. FASE 2 A uma solução do éster de metilo do ãci do quinolino-4-carboxílico (10,0 g, 50 mmol) em éster dietilico anidro (250 ml) foi adicionado em porções LAH (2,5 g, 66 mmol) durante um período de 20 minutos a -10OC. A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora a ÔCC e em seguida foi adicionada água (4 ml). A fase orgânica foi separada e os hidróxidos preci . pitados foram tratados com etanol quente (50 ml). As soluções [ orgânicas combinadas foram tratadas com HBr a 47%, o precipita- - 103 - t
do vermelho foi separado por filtragão e tratado com metanol. 0 bromidrato de 4-(hidroximetil)-guinolina (200 g) foi isolado co mo um solido branco, A mistura de éter dietxlico/etanol foi con centrada em vazio para se obterem 4,0 g (33,6%) do produto. FASE 3
Foi aquecida sob refluxo durante 2 horas uma mistura reaccional de bromidrato de 4-(hidroximetil)--quinolina (2,0 g, 12,6 ramol) e cloreto de tionilo (20 ml). Esta mistura foi deixada arrefecer e em seguida concentrada em va sio. 0 solido verde, foi tratado com éter etílico, filtrada, lavada com éter etílico e seca em vazio para se obter o cloridra-to de 4-(hidroximetil)-quinolina (2,17 g, 80,7%), FASE 4
Foi utilizado o processo descrito no Exemplo 32, Fase 2, com a excepção de se ter utilizado a 4-(hi-clrcximetil)-quinolina (derivada de cloridratc de 4-(hidroximetil) -quinolina) (5,5 g, (30 mmol) e NaHCO^). A mistura reaccio-nal bruta foi cromatografada em gel de sílica (rápida) utilizan do como eluente para separar as impurezas e depois acetato de etilo/ciclohexano = 4sl e em seguida acetato de etilo/etanol = 9:1 para se obter o éster de metilo da 4-quinolina~2-metil-ala« nina (1,8 g, 25,7%) de n-pentano sob a forma de um sólido. FASE 5
Foi utilizado o processo descrito no Exemplo 30, Fase 4, com excepção de se ter utilizado o éster de metilo da 4-quinolina~2~metil-alanina para se obter após secagem o éster de metilo da R-(2-adamantiloxi-carbonil)-3-(quinolir. -il)~alanina (3,2 g, 74,4%) sob a forma de um solido castanho * exaro FASE 6
Foi utilizado o processo descrito no Exemplo 30, Fase 5, com a excepção de se ter utilizado o éster de metilo da N-(2-adamantiloxi-carbonil)-4-(quinolin-il)-aiani-na para se obter a partir de n-pentano a N-(2-adamantiloxi-car-bonil)-3-(quinolin-il)-alanina (2,3 g, 74,2%) sob a forma de um sólido. ! FASE 7
Foi utilizado o processo descrito no - 104 -
Exemplo 30, Fase 6, com a excepção de se ter utilizado a N-(2--adamantiloxi-carbonil)-4-(quinolin-il)-alanina. A mistura do produto bruto foi extraída com uma solução de ácido cítrico a 7,5%, seca em Na^SO^ e evaporada em vazio. O resíduo foi croma-tografado em gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo para se obter o composto do título (80 mg, 40,0%) sob a forma de um solido castanho claro a partir de éter etílico/n--pentano, 83-85ec. EXEMPLO 38 Ácido, {2-111-(hidroximetil)-2-feniletil]amino]-l-metil-2-οχο- 3 7 -1-(4-quinolinilmetil)etil- carbâmico, triciclo-£3,3,1,1 * ]dec -2-il éster de (hidroximetil centro ê 5, outro centro é R,S)
Foi utilizado o processo descrito no Exemplo 30 com a excepção de se ter utilizado a N-(2-adamantilo xi-carbonil)-4-(quinolin-il)-alanina do Exemplo 37, Fase 6. A mistura reaccional bruta foi extraída com solução de ácido cítrico a 7,5%, seca em Na2S04 e evaporada em vazio· O resíduo foi cromatografado em gel de sílica utilizando como eluente ace tato de etilo para se obter o composto do título que foi cristã lizado de éter/n-pentano para se obter um sólido (40 mg, 8%). p.f. 85-90OC. EXEMPLO 39
Acido 4-([2-[[2-metil-l-oxo-2-(2-quinolinil)-2-[[triciclo-[3.3. 3 7 1,1* ]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propillamino]-1-feniletil]ami no]-4-oxobutanóico (mistura de {R-(E*,R*)3 e IR-(R*,S*)1isómeros FASE 1
Foi dissolvida uma mistura reaccional de N- (2-adamantiloxi-carbonil) -2-metil-3~ (quinolin-2il) -alanina (1,54 g, 3,8 mmol) do Exemplo 34, Fase 4 e N,N-carbodiimidazole (0,68 g, 4,2 mmol) em FHF (15 ml) e agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi arrefecida com gelo e foi adicionada uma solução de 2-(N-BOC-amino)-2-fenilami na (1,13 g, 4,2 mmol) em THP (4,0 ml). Após reacção durante a noite o solvente orgânico foi evaporado em vazio, o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com solução de ácido cí- 105
3i trico a 7,5% e NaHCO^, e seco em vazio. A solução orgânica foi evaporada em vazio e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em gel de sílica utilizando como eluente tolueno/etanol (1% a. 3%) para se obter o ácido £2-£ [2-(N-B0C-amino)*-2“fenil]-aiuin.o-l-metil-2-oxo-l- (2-quinolinilmetil) etil] -carbâmicc, éster de triciclo£3.3.1.1 ' 3dec-2-ilo como sólido a partir de éter (400 mg)* FASE 2
Foi adicionado a uma sclução do ácido [2-[[2-(N-BOC-amino)-2-fenilJ amino]-l-metil-2-oxo-l-(2-quinoli- 3 7 nimetil)etil3-carbâmico, éster de triciclo[3.3.1.1 r Jdec-2-ilo (200 mg, 0,32 mmol) em diclorometano (8 ml), o monohidrato do ácido p-toluenossulfonieo (76 mg) e a mistura reaccional foi agitada durante 24 horas. Foi adicionada mais outra porção de morofeidrato do ácido p-toluenossulfcnico (76 mg), a mistura reaccional foi agitada durante a noite, diluída com acetato de etilo, e lavada com NaOK IN. A fase orgânica foi seca em Na^SO^, evaporada em vazio e foi isolado o ácido £2-[[2-amino-2~£enil]-affiino]-l-metil-2*-os:o«-l-(2-*quxnoliiiilmetil)etil]-, éster de câr-bamico triciclo[3.3.1.1 ' }dec-2-il sob a forma de um sólido (180 mg). FASE 3
Foi adicionada uma solução de ácido £2--1 £2-amino) -2-fenil] «mino] -l-iflfctil-2-o:K:a-l~ (2-quinolinimetil) -etil]-carbâmico, éster de triciclo£3.3.1.1 ' ]dec-2-ilo (112 mg, 0,21 mmol) em acetato de etilo anidro (2 ml) a uma mistura de anidrido succínico (22 mg, 0,22 mmol) e DKAP (26 mg, 0,22 mmol) em» acetato de etilo anidro (2 ml) e agueceu-se sob refluxo duraii te 2,5 horas. A mistura reaccional foi arrefecida para temperatura ambiente e foi adicionado acetato de etilo (50 ml). A solu IM· ção foi lavada com uma solução de ácido cítrico a 7,5%, seca em O4 e evaporada em vazio para isolar o composto do título (140 mg, 93%), p.f. 93-106SC (sal de D-(-)-N-metilglucamato). EXEMPLO 40
Acido, 4-£ £2-(4-quinolinilmetil)-l-oxo-2-Ç £(triciclo[3.3.1.13,71 • dec-2-lloxi)carbonil]amino]propil]-amino]-l-feniletil]amino]-4- - 106 -
-oao—, butanoico [R-(R*,R*)I FASE 1
Foi dissolvida uma mistura reaccional de (2-adamantilexi-carbonil) -4- (quinolinil) -alanina (610 mg, 1,25 mmol) e N,K-carbodiimidasole (245 mg, 1,6 mmol) em THF ani dro (5 ml) e agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida foi adicionada uma solução de 111- (benziloxicarbonil) -1— -xenil-2-andno-etano (de PD-6352) (385 mg, 1,5 mmol) e a mistura reaccional foi agitada durante mais 22 horas, em seguida fiJL trada e o filtrado foi evaporado em vazio. O resíduo foi dissol. vido em acetato de etilo e sucessivamente lavado com solução de ácido cítrico & 7,5%, água, solução de NaHCO^ e água outra vez. Apôs secagem em l^SO^ foi feita a evaporação da água outra vez. Após secagem em ^280^ e evaporação do solvente o resíduo foi cromatografado em gel de sílica utilizando tolueno/etanol (5%) como eluente para isolar o produto (480 mg, 58%) a partir de n--pentano sob a forma de um sólido. FASE 2
Foi tratada uma solução do ácido [2-[[2- - (Si-benziloxicarbonilamino) -2~£enil)amino] -l-metil-2-oxo-l- (2- 3 7 -quinolinilmetil)etil3-carbâmico, éster de triciclo[3.3.1.1 * 3 dec-2-ilo (480 mg, 0,73 mmol) em etanol (25 ml) com paládio a 20% em carbono (150 mg, água a 50%) e submetida a atmosfera de hidrogénio a 80 bar â temperatura ambiente com agitação* Passadas 15 horas quando o hidrogénio revelou ter sido consumido, a mistura foi filtrada em celite e concentrada em vazio para se isolar uma mistura do ácido [2-( [2-amino-2-£enil]aminoj-1-metil--2-oxo-l-(4-quxnolinilmetil)etil]-carbaiaico, éster de triciclo-[3.3.1.13,7}dôc-2-ilo (1) e ácido £2-£E2-andno-2-fenil]aminol--l-metil-2-ΌΧθ-Ι-(4-1,2,3,4-tetrahidro)quxnolinilmetil)etil] carbãmico, éster de triciclo[3.3.1.1' ]dec-2-il (2) e que foram separados por cromatografia em gel de sílica utilizando comc eluente acetato de etilo/metanol (3% a 55)·
Rendimentos Composto 1 (R^ = 0.11, EE/KeGH=9; 1 s 195 mg.
Composto 2 (Rf = 0.17, EE/frIeOH=9s1 s 85 mg. FASE 3
Foi utilizado o processo descrito no
Exemplo 39, Fase 3, com a excepçãc de se ter utilizado o ácido 1Q7 -
[2-[[2-amirio-2-£eniljamino]-l-raetil-S-Qxc-l-(4-quinolinilmetil}~ etil]-carbamico, éster de triciclo[3.3.l.l^,^]dec~2-ilo (195 mg, 0,37 umol) obtido na Fase 2 para se obter o composto do título (190 mg, 82%), p.f. 120-132SC (sal de D-(-)-K-metilglucamato).
EXEMPLO 40A
Acido, 4-((2-(2-(1,2,3,4~tetrahidro)quinalinilmetil]-l-oxo-2- 3 7 -11(triciclo[3.3.1.1 ' 3dee-2-iloxi)carbonil1amino]propil]amino] -l-iieniletil]-amino]-4-oxo-butanóico FASE 1
Foi utilizado o processo descrito no Exemplo 40, Fase 1, com a excepção de se ter utilizado a N- (2--adamantiloxi-carbonil) -2*-metil-3- (guiriolin-il) -alanina prepara do no Exemplo 34, Fase 4. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia rápida em gel de sílica utilizando como eluente tolueno/etanol (0,8% a 1,5%) para se obter o ácido £2-££2-(N--benziloxi-çarbonilamino)-2-£eniljamino]-l-metil-2-oxo-l-(2-qui nolin-il-metil)etil]-carbamico, éster de triciclo[3.3.1.1']-dec-2-ilc (1,7 g, 71,3%) sob a forma de um sólido castanho cla-ro. FASE 2
Foi utilizado o processo descrito no
Exemplo 40, Fase 2, com a excepção de se ter utilizado o ácido £2- £ [2- (N-benziloxi-carbonil-amino) -2-fenil] amino] -l-metil-2- -oxo-l~(2-quinolin-il-metil)etilj -carbamico, ester de triciclo-£3.3.1.1']dec-2-ilo preparado na Fase 1· A mistura reaccional bruta £oi croraatografada em gel de sílica utilizando como eluen te tolueno/etanol (1 a 2,5%) para se obter o ácido [2-1 £2-(N-2--amino-2-f enil ] amino] -l-metil-2-oxo-l- (2-1,2,3,4-te tr ahidr 1) qui nolinametil)etil]-carbamico, éster de triciclo£3.3.1.1 ' ]dec--2-ilo (1) (Rf = 0,38) (0.28 g) e ácido, £2-££2-amino-2-fenil]-amino]-l-metil-2-oxo-l-(2-(1,2-dihidro)quinolinilmetil)etil]-, carbamico, éster de triciclo£3.3.l.l^'^]dec-2-il (2) (Rg = 0.15) (0.50 g). FASE 3
Foi utilizado o processo descrito no * Exemplo 39, Fase 3, com a excepção de se ter utilizado o ácido 108 -
[2-[ [2- (2-araino-2~£enil3 amino] -l~metil->2-axc*-l- (2*-(l,2,3,4-te-trahidro) quinolin-il~inetil) etil] -carbimico, éster de triciclo-[3.3.1.1^,^]dec-2-ilo (95 mg, G,1S mmol) preparado na Fase 2. A mistura reaceional foi aquecida sob refluxo durante 9 horas e trabalhada da forma habitual. 0 resíduo bruto foi cromatografa-do em gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo/me tancl (1% a 10%) para se obter o composto do título (48 mg), p. f. 165-173SC (sal de D-(-)-N-metilglucamato).
EXEMPLO 40B
Acido, 4-í[2-[2-(1,2-dihiâro)quinolinil-metil]-l-oxo-2-£ £(trici 3 7 ———- ! cio[3.3.1.1 f ]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propi!3amino]-1-fenil etil]amino]-4-oxo-butanõico FASE 1
Foi utilizado o processo descrito no Exemplo 39, Fase 3, com a excepção de se ter utilizado o ácido [2- [ £2- (2-auino-2-fenil] amino]-l-metil-2-oxo-l- (2-(1,2-dihidro) 3 7 quinolilmetil)etil]-carbamico, éster de triciclo£3.3.1.1 'jdeç -2-ilo (95 mg, 0,18 mmol) preparado no Exemplo 40A, Fase 2. A mistura reaceional foi aquecida sob refluxo durante 6 horas e trabalhada da forma habitual para isolar o composto do título (62 mg), p.f. 102-112QC (sal de D-(~)-N-metilglucamato)„ EXEMPLO 41 H- (Triciclo £3.3.1.13,7] dec-2-iloxi]-2- £3-(1,3-ctihidro-l-metil--5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona-il)]-metil-alanina FASE 1
Foi aquecida sob refluxo durante 4,5 ho ras, uma mistura reaceional de 1,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H--1,4-benzodiazepin-2-cma (J. Org. Chern. 52, 3232, (1987)) (12,6 g, 50 mmol), solução em formalina (37% em ãgua, 75 ml) e hidróxido de sódio (4,4 g, 110 mmol). Em seguida foi adicionada uma solução adicional de formalina (35 ml) e hidróxido de sódio (2,2 g) e a mistura reaceional foi aquecida durante 4 horas. A suspensão arrefecida foi diluída com acetato de etílo, a fase • orgânica foi separada, lavada com ãgua e seca em Na^SO^. A solu . ção orgânica foi evaporada em vazio e o resíduo foi purificado 109
por cromatografia rápida eir. gel de sílica utilizando como eluen te tolueno/etanol (3,5%) para se obter a l,3-dihidro-3-hidroxi-metil-l-metil-5-£enil-2H-l,4-benzcdiazepin-2-ona (2,15 g, 15%). FASE 2
Dissolveu-se a l,3-diMdrc-3~hiároxime-til-l-metil--5-£enil-2H~l,4ber,zcoiezfepin-2~cna (980 ç, 3,5 mmcl) em cloreto de metileno e foi adicionado em porções cloreto de ticnxic (1,65 g, 14 nauol). A mistura reaccional foi aquecida sob refluxo durante 3 horas e em seguida deixada arrefecer para a temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi evaporada en vazio, dissolvida em cloreto de metilenc e a solução orgânica foi basificada com KaKCC3 aquoso* A fase orga-nica foi separada, seca ccm Ka^SG^ e evaporada em vazio para se obter a 1,3-dihidro-3“Clorcmetil~l-metii"5-fer:il-2H~l, 4-benzo-diuzepin-2-ona (1,1 g) bruta que foi utilizada na fase seguinte. FASE 3 0 processe sintético utilizado £cd como c descrito no Exemplo 33, Fase 2, com a excepção de se ter utilizado a 1,3-dihidrG-3-oleromefcil-l~metil-5~fenil-2H-l,4-benzo-diazepin-2-ona (1,0 y, 3,5 mmol) da Fase 2. O resíduo bruto fei crematografado cm gel de sílica (rápida) utilizando como eluen-te acetato de etilosetanol (3,5%) para se obter c éster de meti lc da 2-(3-(1,3-dihiàro-l-metil-5-ffcnil-2H-l, 4-ben2odiazepin-2--oi.a-il)metil-alarii.a (460 mg, 36%) * FASE 4
Foi utilizado e processe descrito no Exemple 39, Fase. 4, com t,. excepçãc- de se ter utilizado o éster do metilo da 2-(3-(1,3-diliidro-l-iiietil“5-£enil-2E-l, 4“ben,zodia-zepiu“2~êna-il)metil-ciiaiiiua (770 mg, 2,1 mel) para se obter o éster de metilo da K- iaderaantiloxicarbonil-2~ £3- (1,3-dihidro-l--inetil-5-±euil-2n-l, 4-benacdiaaepin~2*-ona~il) ] metil-al&idna (1,2 g, 100%) sob a forma de uma espuma amarela clara. FASE 5
Foi utilizado o processo descrito no Exemplo 30, Fase 5, com, a excepç&c de se ter utilizado o éster sintetizado na Fase 4 deste exemplo. Após o processamento da ιω neira habitual isolou-se a K~(ad«a6antiloxicarbcnil-2-[3-(1,3-dl hidro-l-metil-5-fenil-2H-l, 4-benzidiazepin-2-il) metilalanina - 110 - 4.
(1,2 c, 100%) sob u forma cie um colido iarxrclo. EXEMPLO 42 Ãciao [ 1- (lh-indazol-3-ilmetil) -l-metil-2-oxo-2- (2- ............. .....--....... ^ ^ ^ íeniietil)aminoetil]carbâmico, éster de triciclo[3.3.1.1 * jdec- —2—iio, (+) — A uma solução ae N-(adamantiloxi)-carb© nri]-3-UH-indazol-3-iI)-2-metil-alanina racémica (0,45 g, 1,1 mmol) em ThF anioro (20 rol) foi adicionado 1,1' -carbonidiimida-zoie (0,18 g, 1,1 romoi) e agitou-se durante 1 hora· A esta mistura foi adicionada gota a gota uma solução de 2-íenetilamina (0,24 g, 2,0 naiiol) em THF anidro (5 ml) e a mistura resultante foi deixada a agitar durante 3 horas. Apôs a remoção do solvente em vazio o resíduo foi repartido entre água (20 ml) e (30 ml) * A fase orgânica foi seca (em MgSO^ e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando como eluente AeOEsCH^Cl^ 2s98 (p/p) parei se obter o composto do título (0,14 g, 25%) sob a forma de um sóIJl do amorfo incolor, p*£. 86-87SC. intermediário K-C (2-Adamantiloxi)oarbonil]-3-(lH-indazol-3-il)-2-inetil-alani-na racémica VIA A, FASE 1 3- (lH-inâazo.l-3-il) -2-metii-alanina éster de racémico A uma suspensão agitada de hidrato de sódio (0,60 g, 20 romoi, 80% em óleo de parafina) em SODM anidro (20 ml) foi adicionada gota a gota uma solução do éster de meti lo da iá~(fenilmetileno)-DL-ai&nina (3,82 g, fú romoi) em SODA anioro \15 til) sob atmosfera de azoto e foi agitada durante 1 hora. A mistura reaecional foi eia seguida arrefecida para XOflC e foi adicionada de uma só vez uma solução cie iodeto de metilo de 3*”dimetiiaminonietilinda2ole (H. R. fínjder, Craytcn B. Thomson & R, L, Hinman, d. Am» Chem. Soe. 74, 2009 (1952)) (6,4 g, 20 romoi) eni SODA anidro (40 ml) o a mistura resultante foi dei_ xada a agitar durante 24 horas à temperatura ambiente, Após a remoção do solvente em vazio o resíduo foi repartido entre água - 111 -
(30 iv.l) o CILCl, (20G ml) . Ά £&ge cvctiíiCL· foi ceca com KoSO. e o solvente foi evaporado· C resíduo foi agitado coai éter etílico (2 r. 250 íl!) até formação <!e um fino precipitado. Este precjL pitado foi removido per filtração e o filtre.do foi evaporado, O óleo resultante foi agitado durante 4 horas comlãcido clorídrico IN (20 ml) e éter etílico {20 ml), & fase aquosa foi tornada básica c-om carbonato de potássio, extraída com CE^Cl^ o seca com MgSO^. Apos a romoçãc do adverte em vasio, o resíduo foi crcmatografado em gel ãe sílica utilizando ccme eluenteo i:eGIlíCEvClv 2:98, seguido; d*;. MeGEíCE,,Cl0 5:95 (p/p) paro se ob- iar o ccnposto pretendido (0,45 q, 10%) sob a forma de um cleo * -1 amarelo que solidificou ases repouso* IV (KBr) 172S cm . EKN (C3C13), $ 1.50 (3K, s), 2.20 (2E, br, a), 3.25 (1H, d, J-15.0 Es), 3.55 (1H# d, :=15.;te)f 3.60 (3H, o) , 7.10-7.68 (4h, m), 1G.5 (1K, br.s). FASE 2
Ra ÇâElCC1 E··· [ (2-Ãdg-mtntilo:·: i) carbc-r-ilX-3— [ [l°j (2—c.damar-tflori) carbcrill -IIP -irc!c.iiG3,-3**il3 —r—metxl—alanira, e&fer d'; A uma solução «giéada de clcroíormatc de 2-aásmantii© {0,60 g, 2,8 rmol) em $EJ? anidro (10 ml) rei adicionada uma solução do composto cia Fu&e 1 (u,46 g, 2,0 mmol) em idF anidro (20 ml) seguiaa da adição gota a gota do uma solu ção de trietilamina (6,51 g, 5,0 mboI) εκ ihF anidro. Passadas 4 horas, a mistura rececionai foi filtrada, o solvente removido em vazio e c resíduo eromutogr&iado em gei cie sílica utilizando como eluentô MeOKsCí^C^ 2s98 (p/p) para se obter 0,80 g (73%) do produto sob a forma de um sólido amorfo incolor, p.f. 79-82«! Ek (70 ev): m/z 585 <L+, 7.8S), 135 (100). FÂbE 3
Foi adicionado diOu (0,30 g, 12,5 mmol) u una solução do composto d» Fase 2 (0,80 g, 1,4 mmol) numa mis tura de 1,4-dioxcmo (26 ml), e água (6 ml) e agitou-se durante 48 horas. Após a. remoção do solvente em vazio o resíduo foi re~ partido entre âgua (30 mi) o éter etílico (30 mi) e agitado. A fase de agua límpida foi separada, acidificada com solução de ãerde cítrico Bi a ph 4,5, e extraído com acetato de etilo. A fase orglnioa foi seca com MgSO^ e evaporada em vazio para se 112
je cbter o composto âz titule (0,40 g, 67¾) oeb a ferma de uru scli_ do amorfo, sintetizando a 140SC, utilizado som mais purificação. VIA B FASE 1
Acido 1-(4-Ketilfenil) £ulfoi!Íl»~lL'<~ir.dagcle-3~ca.rbcxilicc, éster de metilo A uma surpmrãc agitada de hidreto de cõdic (4,6 g, 150 irmoi, tC% em. óleo ãz parafina) em TIíF anidro (IGG ml) foi adicionado gcta a gcta urra ooluçao do éster de me** tile do ácido 3-inda2clecarfcos£licc t (tf. Ar. diesn. Soc. 74, 2009 (1952)1 (22,0 g, 125 mir-ol) em TBF anidre (ICC ml) com agitação enquanto a temperatura interna era mantida a 3Q&C. A mistura rcaccicnal foi agitada durante 30 minutos e foi adicionado gcta a gcta cloreto dc p-tcluenccsulfcniic (20,0 g, 150 imol) em TUF anidro (100 sl) uo reagente agitada. Passadas 4 horas, o solvente foi evaporado em vasio e o resíduo repartido entre água o CãUCL,· A fase orgânica fei separada, se ca com Ns^SO^ e o solvente foi evaporada para deixar o selide que se recristali, zou fie acetato de atile (31,0 g, 75%), p.f. 163-165SC. FASSi 2 3"nidrcximetil-l»(4~mutil£enil) sulfonil-lH-indazole A uma suspensão agitada do éster da Fase 1 (31,0 g, 94 ao&cl) em ri‘HF anidro (600 ml) arrefecido a 5#C e sob atmosfera cie azote- ioi adicionada gota a gota e a mesma temperatura uma solução de Red-Al (dihidrc-bis(2-metoxietoxi)-aluminato de sódio - 70% em telueno) (34 ml, 114 mmol) em THF aniaro (30 ml). Apcs agitação durante λ horas a ôdC, e mais 1 hora à temperatura ambiente a mistura foi arrefecida para 10fiC õ tratada gota a gota com AaOH 2b (100 mi) para se efectuar a hidrólise do intermediário complexo· A fase orgânica xoi separa da e o solvente rol evaporado em vazio, o resíduo ror crornato-graraáo em gel de sílica utilizando como eiuente AeOHsC^C^ 5:95 (p/p) para Sc obter o álcool pretendido (13,5 g, 54%) sob α rorma ue tua óleo que solidificou após repouso, p.f. 35-9BWC. lAdó 3 3-Clurumecil-l-(»-metilrenil)suifoniij-lH-indazole A uma suspensão agitada do álcool da Fa - 113
Γ£ 2 (12,0 g, 40 nanc-1) eir. tclueno í-xidro {100 ml) foi adicionado gota a gota SGC1., (15 ml) e a mistura foi aquecida n 75—80SC
At durante 30 minutes. C ercesco de £!GCI., e c· c-olvoutc- foram remo- «u vides cm vazio e o resíduo Sei triturado com c-tcr etilicc (50 ml) pera se obter o predute pretendido (0,5 g, 74%) sob v. fema de um .vúliuo beige criâtãXirx*, p.£» 15C-153f'C. FASS 4 Raoénicc 1-Í^'tiI—3- [ [1- (4—maujirenil) buif oi.ilj -IS—inêfeg-ol-3-il3 —alanina. estor ú<ki metile
i. um suspensuc- agatada de hidit-to de tedie (0,60 g, 20 ϊβγλ-1 , 00% en clec de parafina) em SODÍi anidro Í1G ml) foi udiedonatu. guio a gota lusa roluçãc. de éster da moei lo da. li" (£&2!4.1ΐι'3ΐΐΐ€'£.ν) "Í’Jj“ê.J,&EÍK·, {3,8*. g# »í(5 líJEOl) Í3ÍÍ1 fvDK anidro (20 ml) eoL atriorfera de azoto e rei agitada durante 1 nora. à iJiisturc. rtíucuíoix 1 foi <®i ooçjT.iclc urrerecicla ρεπ. 1(ΚΌ c foi adicionada do una k:c vox n x. acluçfii ck· composto da Fase 3 (5,78 çf 18 η·χχ·1) οη £0214 anidro (100 rl) o. a. nisturn resul-ίχ,ϋόν. foi ceixacU·. v. acidar duraria 24 Leras ? tcmtperatura aiul>i-orXe. &pôs c, re&oçãò tio sõXver.te cr. vu^io o rearduu foi reparti do entre égua (30 hl} o CILkCl. (PGC ml). 0 ertr&ctc orgânico £* tu fcx EJiOO (x\ví^j 304) o evapor cAtiO* w CiCC» Χ\.χΛλ.χ c.viA.éUíp '~OX «.Cjiv.tt.CtC ΟΛΧ
X<t.*.. ..ai 4 llOXiu-w CC—ϊι «C*-uCxw vi>CCX(lLi.Xc*C i-Xu f C- 0 iUX.} c· C:wl^X Cíi^xXxCO (SÔ lUX) * cl Í,«SC: «Ç^Uc^i»». ilOZ LjU^c.Lc.cIuwOX'irl,C« COiU CkiX]jUii.vl ^ ^ jJOoaíiLiiUf CXLlddó, Cii .Oxr, C l-CiCU t:.il(isú-SCi) · ilpOsi ti
Χν-Χχϊΐ^«\/ cio OC/XVC^ííCC; i-iiv \«li .LO f C íOOXÇoIaC iVi i.r3.CuCiO £.\ X Ο X O
Oiti CjC.Z CtC- tXXi.Ce. U.1—uX.X,í-ÍC*A-íT.C CtitA C JuVíA~.* CH^Ox,^ (p/p) parv. se obter o comporte pretendido (5,5 g, 75%) rob v. rerm. de too Cloc or.ic.r'oio que solidificou apor ropeuso. t» ríotO/ J.736 oíVl « ir ..ccotr c o t- Í (2^íidaaici.ntiicri) carbonil] ”i~ibotli~3~ [ Il~ (4“·ή'η^11ί.οϊά1ί sulío- J ""vi.j,Íi.ilX3ut . / ^w útl CxC- L· mua solução agreada de cioroiormato de ^-actamantilo (6,4 g, 30 rnsol) ea. rrOF anidro (15 ml) foi adicionada uma solução do oompostu da Fase 4 (0,5 g, *3 natiol) em 114
Λ THF anidro (100 ml) seguida da adição gota a gota de uma solução de trietilamina (6,1 g, 50 mmol) em THF anidro (15 ml). Após 1 hora, a mistura reaccional foi filtrada, o solvente removido em vazio e o resíduo triturado com éter etílico para se obter o composto pretendido (9,2 g, 71%) sob a forma de um solido branco, p.f. 136-1380C. FASE 6
Foi aquecida a 75-80QC durante 8 horas uma suspensão agitada do éster da Fase 5 (4,96 g, 8,8 mmol), dioxano (100 ml), KOH (5,0 g), e água (50 ml). Após a remoção dos solventes em vazio o resíduo foi dissolvido em água (125 ml), a solução límpida de água acidificada com solução de ácido cítrico 1M a pH 4,5 e extraída com CH2C12. O extracto orgânico foi seco com Ma2S0i|, evaporado em vazio, e os resíduos triturado com eter do petróleo para se obter o composto do título (3,2 g, 91%) sob a forma de um sólido amorfo incolor, sinterizando a 139GC» EXEMPLO 43
Acido £2-[l-(hidroximetil)-2-f eniletil]amino-1-(lH-indazol-3--il-metil)-l-aetil-2-oxo]etil, éster de carbãmico triciclo[3.3-1,1 * ldec-2-11 (hidroximetil centro é S, outro centro e RS) A uma solução de N-(adamantiloxi)-carbo nil]-3-(lH-indazol-3-il)-2-metil-alanina racémica (0,36 g, 0,9 mmol) em THF anidro (20 ml) foi adicionado 1,1‘-carbonidiimida-zole (0,18 g, 1,0 mmol) e agitou-se durante 1 hora, A esta mistura foi adicionada gota a gota uma solução de (S)-(-)-2-amino--3-fenil-l-propanol (0,15 g, 1,0 mmol) em THF anidro (10 ml) e a mistura resultante foi deixada a agitar durante 12 horas.
Após a remoção do solvente em vazio o resíduo foi repartido entre água (20 ml) e CH2C12 (40 ml). A fase orgânica foi seca com MgSO^ e o solvente foi evaporado. O resíduo foi submetido a cro matografia em gel de sílica utilizando acetato de etilo como eluente para se obter o composto do título (0,20 g, 42%) sob a forma de um sólido amorfo incolor, e uma mistura de dois dias-tereómeros p.f. 80-85QC. - 115 - r r
* EXEMPLO 44
Acido 4- í[2-[3-(XH-indazol-3-il)“2~metil~l-oxo-2-1[(triciclo-3 7 [3>3.1*1 * ]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino]-l-£enil-etil]amino]-4~oxobutan6ico éster de benzilo (mistura de isómerosl
Foi utilizado o processo descrito no Exemplo 43 acima descrito com a excepçao de se ter utilizado o éster benzílico do ácido 4- [ [ (2-amino-l-fenil) etil] amino] -4-oxo butanõico como amina. 0 resíduo bruto foi cromatografado em gel de sílica utilizando como eluente MeOH:CH2Cl2 0,5-1/99,5-99 (p/p) para se obter o composto do titulo (100 mg, 6%) sob a for ma de uma goma incolor, os compostos do Exemplo 46 (ver Esquema X, composto 13d) e o éster de benzilo do ácido carboxílico de partida. EXEMPLO 45
Acido 4-[[2-t3-(lH-indazol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(triciclo-3 7 [3.3.1.1 9 ]dec-2-iloxi)carbonillamino]propillamino]-1-fenil-etil]amino]-4-oxobutanóico (mistura de isõmeros)
Foi tratada uma solução do éster de ben zilo do Exemplo 44, (0,80 g, 0,12 mmol) em etanol absoluto (10 ml) com Pd(OH)2 a 20» em carbono e foi submetida a atmosfera de hidrogénio a 25CC durante 15 horas. A mistura reaccional foi em seguida filtrada e o filtrado foi concentrado em vazio para se obter o composto pretendido (35 mg, 52%) sob a forma de um sõljL do amorfo e uma mistura de dois diastereómeros, p.f* 108-122OC. IV (KBr) 1698 e 1659 cm"1; EM (70 ev)ϊ m/e (DCI-EH2) 614 (M-l)t
EXEMPLOS 46A e 46B (R ou S,R)-[2-[[2-(2,5-dioxo-l-pirrolidinil)-2-feniletiilaminol· -1-(lH-indazol-3-ilmetil)-l-metiI-2-oxoetil}carbamato de triciclo [3.3.1. l3'7ldec-2-il e (S ou R,R) - [2- [ [2- {2,5-dioxo-l-pirrolidinilí -2-feniletillamino]·· -1-(lH-indazol-3-ilmetil)-l-metil--2-oxoetil 3 carbamato de triciclo [3.3.1.l3,7]dec-2~il
Os compostos foram isolados por separação cromatográfica do resíduo bruto do Exemplo 44. - 116 - t
sólido branco amorfo, p.f. 598 (M+H)+? Rf * 0,45 sólido branco amorfo, p.f. 598 (M+H)+? Rf « 0.42
Diastereõmero _1 (46A); (160 mg, 10%) 101-108QC. EM (70 ev): m/z (DCI+NHj) (MeOH/CH2Cl2 1:9).
Diastereómero 2 (46B): (65 mg, 6,5%) 128-130OC. EM (70 ev)s m/z {DCI+NH3) (MeOH/CH2Cl2 1:9). EXEMPLO 47 (2- [ £2-hidroxi-l- (hidroximetil) -2-feniletil] amino] -l-inetil-2--oxo-1- [ [4- ífenilmetoxi) fenillmetiiletill carbamato de triciclo-[3.3.1.13r7)dec-2~ii (Mistura de [1S-£1R*(R*) ,2R*]Ϊ e £1S-[1R*(S*),2R*]]isómeros FASE A; Preparação de ^-metil-N-£(triciclo£3.3.1»l3'^]dec-2--iloxi)carbonil)-DL-tirosinato de metilo A uma solução de carbono cloridrato de 3 7 triciclo[3.3.1.1 ' ldec-2-ilo £5,77 g, 0,026 mol, preparado de 2-adamantanol e carbonato de bis(triclorometilo) (Horwell, D.C., e col, £. Med. Cheia. 1991, 34, 404-414) em 60 ml de THF, foi adicionada gota a gota por meio de um funil, uma solução do éster de metilo da DL-ôC-metil-tirosina (5,0 g, 0,0238 mol, preparada a partir do cloridrato do éster de metilo da DL-oO-metilti-rosina utilizando l^CO^ 1M e EtOAc) em 320 ml de THF, mantendo a temperatura abaixo de 250C. Em seguida foi adicionada gota a gota uma solução de trietilamina (4,81 g, 0.047 mol) em 120 ml de THF e a mistura reaccional heterogénea foi agitada durante 16 horas â temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. 0 sal de amina foi filtrado e o filtrado foi concentrado em vazio para se obter um sólido poroso escuro. A purificação por cromato-grafia rápida (gel de sílica, 10% EtOAc/hexano) produziu o composto do título, EM: 338 (MH+); 387 (M+). FASE B: Preparação de oC-metil-0- (f enilmetil)-N~[(triciclo[3.3. 3 7 1.1 * )dec-2-iloxi)carbonil)-DL-tirosinato de metilo A uma solução de p(-metil-M-£(triciclo-[3.3.1.13'7)dec-2-xloxi)carboní1]-D,L-tirosinato de metilo (1,0 g, 0,0025 mol) em 12,5 ml de acetronitrilo, foi adicionado carbonato de potássio (0,51 g, 0,0038 mol, 1,5 eq), seguido de adio ção de cloreto de benzilo (0,49 g, 0,0038 mol, 1,5 eq). Esta - 117 -
mistura reaccionaX foi em seguida aquecida sob refluxo durante 6 horas sob atmosfera de azoto· Após o arrefecimento para tempe ratura ambiente, a mistura reaccional foi concentrada em vazio para se obter um resíduo escuro* O resíduo foi diluído com âgua e acetato de etilo* As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo* As fases orgãni-oas combinadas fora* lavadas com solueSo salina, secas (Ha·,*)*), e concentradas em va2io para se obter o produto com rendimento quantitativo. EM: 478,1 (M+). FASE C: Preparação de -metil-Q-{fenilmetil)-N-[(triciclo[3.3. 1.13'7 3 dec-2-iloxi)carbonil]-DL-tirosina A uma solução agitada de oC-metil-O-{fe 3 7 nilmetil-N-[(triciclo[3,3.1.1 ' ]dec-2-iloxi)carbonil]-DL-tiro-sinato de metilo (1,10 g, 0,0023 mol) em 8,8 ml de dioxano e 4,4 ml de agua, foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (0,145 g, 0,003 mol, 1,5 eq). Esta mistura reaccional foi em se guida agitada durante 48 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi em seguida concentrada em vazio e o xarope branco resultante foi diluído com 20 ml de H^O. Esta solução bã sica (pH 13} foi em seguida acidificada (pK 2) com 1 ml de HC1 a 10%, apcs o que precipitoti um solido branco. Esta suspensão aquosa acidificada foi em seguida extraída cada três vezes com água. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na^SO^) e concentradas em vazio para se obter o produto pretendido (0,78 g, 0,0016 mol, 73%). EM: 464,3 (MH*)$ 463,3 (M+). FASE D: Preparação de [2-l{2-hidroxi-l-(hidroximetil)-2-fenil-etill aminol -l-metil-2-oxo-l- [ (4- (fenilmetoxi) fenillmetill -etill*» carbamato de triciclo(3*3*1.1* ldec-2-ilo (Mistura de isómeros ElS-[lR*(H*),2R*f£ e flS~£lR*(S*},2R*3! A uma solução agitada de oC-metil-N- 3 7 -£(triciclo[3.3.1.1 1 Jdec-2-iloxi)carbonil)-D,L-tirosina (300 mg, 0,647 mmoi) em 10 ml de acetato de etilo, foi adicionado 1--hidroxibenzotriazole (96,2 mg, 0,71 mmol, 1,1 eq) seguido da adição de Ν,Ν'-diciclohexilcarbodiimida (160 mg, 0,77 mmol, 1,2 eq). Esta mistura turva foi em seguida agitada durante 3 horas a temperatura ambiente sob atmosfera de azoto, O sólido branco (diciclohexil ureia) foi separado por filtração e o filtrado - 118 -
transparente foi adicionado a uma solução quente de (1S,2S)~(+)--2~araino-l-fenil-l,3-prepanoidol (150 mg, 0,90 mmol, 1,4 eq) em 10 ml de acetato de etilo. Apôs adição deste diol, surgiu ime» diatamente um sólido branco precipitado. Esta mistura heterogénea branca foi agitada durante 16 horas a temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. O sólido branco foi filtrado e o licor mãe foi concentrado em vazio para se obter um óleo bruto. A purificação por croraatografia rápida (gel de sílica, 75% EtOAc/he sano) originou o composto do título (151.6 mg, 0.247 mmol, 38.2%).
Análise para C37H44N2°6*^ rao·*· H20:
Calos C, 68.49? H, 7.45? N, 4.31.
Bets C, 68.15? S, 6.94? N, 4.27. EM; 613.5 (MH+). EXEMPLO 48 [2-[ [2-hidroxi-l-(hidroximetil)-2-feniletil]amino] -1- [ (4-hidro-xifenil)-metil}-l-metil-2-oxoetillcarbamato de triciclo(3.3.1.-1 ,7]àee-2-ilo (Mistura de isômeros [1S-£1R*(R*),2R*]] e [1S--E1R*(S*),2R*3 3 3 7 FASE A; Preparação de -mefcil-M-[(triciclo[3.3.1.1 * 1dec-2- —ííokx)carbonll]-PL-tirosina O composto do título foi preparado a 3 7 partir de c?C-netil-N- [ (triciclo [ 3.3.1. i '3 dec-2-iloxi) curbo-riil] -D ,L“ tiros inato de metilo (482 mg, 1,24 mmol, preparado uti lizando o procedimento descrito no Exemplo 47, Fase A) e hidróxido de lítio monohidratado (156,6 mg, 3,72 mmol) utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, Fase C.
Análise para C21H27N05*Ô,,?5 mol H^Os Calo: C, 65.18? H, 7.42? N, 3.61.
Det: C, 65.17? H, 7.63? N, 3.44 EM; 374 (MH+), 373 (M+) . FASE B; Preparação de [2-[[2-hidroxi-l-(hidroximetil)-2-fenil-etxll amino) -1- [ (4-hidroxifenil) metil) -l-metil-2-oxoetill carbamato de triciclo[3.3.1.13f^jdec-2-ilo (Mistura de £1S-£1R*(R*) r 2R*33 e I1S-C1R*(S*),2R*33 isómeros) 0 composto do título foi preparado a - 119
partir de of-aetil-N-[(triciclo[3.3.1.1^'^]dec-2-iloxi)earbo--nil]~D, L-tirosina. (250 mg, 0,669 mmol), 1-hidroxibenzotriazole (156,7 mg, 0,937 mmol), N,N*-dicielohexilcarbodiimida (165,6 mg, 0,002 mmol), e (1S,2S)-(+)-2-amino-l-*fenil-l,3*-propanodiol (156,7 mg, 0,937 mmol)) utilizando o procedimento descrito no Exemplo 47, Fase D. A purificação por cromatografia rápida (gel de sílica, 100% EtOAc) produziu o composto do título (124,5 mg, 0,238 mmol, 35,5%).
Análise para mol EtOAc:
Cale.: C, 65.42? H, 7.76? N, 4.08.
Det.í C, 65.76? H, 7.77? N, 4.41. EM: 523.3 (MH+). EXEMPLO 49 [2-[[2-hidroxi-l-(hidroximetil)-2-feniletil]aminoj-1-((4-metoxi- fenil)raetil3-l-metil-2-oxoetil3carbamato de triciclo[3.3.1♦-l3f?3dec-2~ilo (Mistura de isómeros [IS-[IR*(R*)]] e (1S-[1R*~ (fí*), 2R*33 FASE As Preparação de Q, oC-dimetil-K-[(triciclo13.3.1.3dec-~2~iloxi)carbonil]-DL-tirosinato de metilo O composto do título foi preparado a partir de oC-metil-N-[(triciclo[3.3.1.1'Jdec-2-iloxi)carbo-ni!3-DL-tirosinato ée metilo (0,671 g, 0,001? κακοί, preparado utilizando o procedimento descrito no Exemplo 47, Fase A), carbonato de potássio (0,345 g, 0,0025 mol) e iodometano (0,368 g, 0,0025 mol) utilizando o procedimento descrito no Exemplo 47, Fase B. EM: 402,4 (MH*). FASE B: Preparação de O, oC-dimetil-N-I(triciclo13.3.1.13*^3dec-~2~iloxi)carbonil]-DL-tirosina 0 composto do título foi preparado a 3 7 partir de O, o<-dimetil-M-[(triciclo(3.3.1.1' Jdec-2-iloxi)car~ bonil3“B,L-tiosinato de metilo (0,40 g, 0,001 mol) e hidróxido áe lítio monohidratado (0,086 g# 0,001 mol, 1,5 eq) utilizando o procedimento descrito no Exemplo 47, Fase C. EM: 388,0 (MH+); 387,0 (M+)« FASE C: Preparação de Ç2-£ [2-hidroxi-l- (hidroximetil) -2-£enil-etil)amino3 -1-[ ( 4-metoxifeii.il) metil] -l-metil-2-cxoetil] -carba- - 120 -
ί inato de triciclo[3,3.1.13 f7 3dec-2~ilo (Mistura de £1S-|1R*(R*), 2R*] e [1S-(1R*(S*), 2R*)3 isõmeros) 0 composto do título foi preparado a partir de O, c<~dimetil-R-£ (triciGlo[3.3.1.13#7]dec-2-iloxi)car“ bonil]-B,L-tirosina (250 mg* 0,645 mmol), 1-hidroxibenzotriazo-le (95 mg, 0,709 mmol), N,N*-diciclchexilcarbodiimida (16 mg, 0,774 mmol), e (IS,2S)-{+)-2-amino-l-fenil-l,3-propanodiol (151 mg, 0,903 mmol) utilizando o procedimento descrito no Exemplop 47, Fase D, A purificação por cromatografia rápida (gel de síli. ca, 75% EtOAc/hexano) produziu o composto do título (190 mg, 0,354 mmol, 55%),
Análise para ^31^40^2^6
Cale.: C, 67.51; H, 7.74; N, 5.25.
Det.: C, 67.73; H, 7.57; N, 5.12. EM: 537.2 (MH+). EXEMPLO 50 12-1[2-hidroxi-l"(hidroximetii)-2-feniletilj aminol-l-metil-2-*-0X0-1-[ [4 (fenilmetoxi)feniljmetiljetillcarbamato de triciclo-(3.3.1.13*7]dec-2~ilo (Mistura de isõmeros [1S-[1R*(R*), 2R*]] e (1S~(1R*(S*),2R*)3) - 3 7 FASE A: Preparaçao de tx-metil-N-t(triciclo13.3.1.1 * ]dec-l- -iloxi)carbonill-DL-tirosinato de metilo O composto do título £oi preparado a 3 7 partir de carbonofluoridato de [(triciclo[3.3.1.1 ' ]dec-l~ilo (1,36 g, 0,0068 mol e éster de metilo da D,L- -metiltirosina (1,50 g, 0,006 mol) utilizando o procedimento descrito no Exemplo 47, Fase A, EM: 388 (Mfí+); 387 (M+). FASE B: Preparação de o<-metil-0-(fenilmetil)-N-£(triciclo(3.3. 3 7 1.1 ' ]dec-l-iloxi)carbonill-DL-tirosinato de metilo O composto do titulo foi preparado a partir de οζ-metil-N-[(triciclo{3.3.1.13'7]dec-l-iloxi)carbo-nilj-DL-tirosinato de metilo (0,97 g, 0,002 mol), carbonato de potássio (0,35 g, 0,0025 mol), e cloreto de benzilo (0,475 f, 0,003 mol), utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1. Fase B. £Ks 478.3 (Mi+); 477.2 (M*)· - 121 »
FASE Ci Preparação de c< -inetil-O- (fenilmetil) -N- [ (triciclo 13.3. l.l3*7]dec-l-iloxi)carbonil]-DL-tirosina O composto do título foi preparado a í *7 partir de pC-meti1-0-{fenilmetil)-N-[{triciclo[3.3.1.1 * ]dec--1-iloxi)carbonil]-DL-tirosina (200 mg, 0,413 rcmol) e hidróxido de lítio monohidratado (26,3 mg, 0,628 mmol, 1,5 eq) utilizando o procedimento descrito no Exemplo 47. Fase C. FASE D; Preparação de [2-[(2-hidroxi-l-(hidroximetil)-2-fenil-etil]-amino]-1-[[4-fenilmetoxi)fenil]metil)etil)carbamato de triciclo[3.3.1.13'^jdec-l-ilo (Mistura de isómeros [1S-£1R*(R*), 2R*]] e £1S-£1R*(S*),2R*]]) O composto do título foi preparado a i 7 partir de oC-metil-0-<fenilmetil)-N-£(triciclo(3.3.1.1 * ]dec--1-iloxx)carbonil]-DL-tirosina (32,8 mg, 0,20 iranol) 1-hidroxi-benzotriazole (28,6 mg, 0,21 mmol), Ν,ϋ1[diciclohexilcarbodiimi da] (46,6 mg, 0,22 mmol] e (1S,2S)-(+)-2-air.ino-l-fenil-l,3-pro-panodiol (33,4 mg, 0,20 mmol) utilizando c procedimento descrito no Exemplo 47, Fase D.
Análise para C37H44I!2°6·4 mo1 H2°! calc.s C, 64.89; H, 7.65; N, 4.09.
Det.: C, 65.25; H, 7.57; N, 4.16. EMs 613.2 (MH+>.
Processo de alquilação (Ver Exemplos 51-57)
Foi adicionada a uma solução agitada de LBA (55 mmol) em THF a -78SC uma solução de PhCh=N-CH (CH^) CO^CH^ (50 mmol) em THF (150 ml). O anião resultante amarelo foi ainda tratado com uma solução do halogeneto de alquilo (ArCH^) (50 mmol) e a mistura resultante foi deixada em agitação durante a noite. Após a remoção de materiais voláteis o resíduo viscoso foi tratado com uma solução HC1 IN )(100 mmol) e agitada rapidamente durante 1 a 2 horas. Removeu-se o benzaldeido por extrac-ção com éter e alcalinizcu-se a fase aquosa utilizando uma solução aquosa a 10% de bicarbonato de sódio. 0 éster de amino CH0 GH0Ar
X nh2-^ ^^co2ch3 - 122 -
foi extraído cora éter, secou-se a fase orgânica <MçSG4) e evapo rou-se, obtendo-se o produto bruto que foi utilizado sero purifi cação.
Tratou-se uma solução do éster de amino pretendido (2 mmol) em THP anidro {20 ml) com 2-AdoCl (2,2 mmol' seguido pela adição gota a gota de trietilamina {2,2 mmol). Agi tou-se a mistura durante 4 horas â temperatura ambiente. Remo-veu-se o material volátil em vazio e o resíduo foi dividido entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com solução aquosa diluída de ácido cítrico seguido de solução diluída de bicarbonato de sódio, e em seguida solução salina. Após secar a solução (MgSO^), removeu-se o solvente, obtendo-se o éster protegido.
Me
me
Utilizando o 4-(clorometil)-3,5-dimetil -isoxasole como agente de alquilação, o produto foi isolado a-pós cromatografia eia gel de sílica utilizando acetato de etilo/ /CH^Cl^/hexano 1/1/2 como eluente com um rendimento de 36%. RMN (CDC13) 1.46-2,05 (17H, &), 2.17 (311, fí), 2.29 (3H, s), 3.07 (2H, s), 3.77 (3H, s), 4.8 (1H, s), 5.25 <1H, c).
H 0,1
R/S
Utilizando o 2-acetamido-4-(clorometil)*· tiazole como agente de alquilação e 2 equivalentes do anião de imino, isolou-se o éster de metile com 41% de rendimento após cromatografia rápida utilizando CH2Cl2/MeOH 95/5 como eluente - 123 -
Utilizando o clorometilbenzotriazole como agente de alquilação, isolou-se o éster de metilo apôs croma-tografia era gel de sílica utilizando CE^C^/MeOH 95,5/5 como elu ente cora ?1% de rendimento. RMN (CDCl^) $1.35-2.10 (14H, m), 3.88 (3H, s), 4.75-4.85 (1H, m), 5.25-5.40 (3H, m), 7.25-7.50 (2H, ra), 7.55 (1H, d), 8.05 (1H, d).
i Utilizando o 4-(4-bromometilfenil-l,2,3- -tiadiazole como agente de alquilarão, isolou-se o produto cora 27% de rendimento global após eromatografia (sílica gel, 10% KtOAc-hexano) na forma de uma espuma branca. fiKN (CDC10)& 1.5--2.09 (17S, rault), 3.2-3.75 (4H, rault), 3.78 (3H, s), 4.8 (1H, singleto largo), 5.4 (1H, singleto largo), 7.2 (2H, dobleto), 7*9 (2H, dobleto), 8.6 (1H, singleto). n/s
. Utilizando o 7-clorometil-l,1,4,4-tetra 1 raetil-tetrahidro naftaleno como agente de alquilação, isolou-se - 124 -
o produto com 28% de rendimento global após cromatografia (síli ca gel, 10% EtOAc-hexano) como um vidro transparente, RKN (CDC13) S 1.24 (6H, s), 1,25 (6H, s) , 1,61-2.05 (19H, m), 3,18--3,3 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4.86 (XII, singletc largo), 5,41 Í1H, singleto largo), 6.79-7,19 (4H, m),
Saponificação-Acoplamento
Foi adicionado o éster de metilo (9 imnolj em dioxano {15 ml) e a uma solução lh de hidróxido de litio (10 mmol). Quando o ensaio de TLC revelou o fim da reacção, removeu -se o solvente e o resíduo foi suspendido entre acetato de eti-lo e solução aquosa diluída de ácido cítrico. Removeu-se a fase orgânica, e lavou-se uma vez com água, secou-se e evaporou-se para se obter o ácido bruto que foi utilizado sem mais purifica ção.
A uma solução do ácido {0,45 mmol) em CH^CÍ2 (10 ml) foi adicionado o eloridrato de 1-(3-dimetiland.no propil)-3-etilcarbodiimida (0,5 mmol), trietilamina (0,5 mmol), e hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (0,6 mmol). Agitou-se a mi£ tura resultante durante 2 horas ã temperatura ambiente antes de se adicionar o (S)-(-)-2-amino-3-fenil-l-propanol ou o (1S,2S)--(+)-2-amino-l-fenil-l,3-propanodiol ou a fenetil aroina (0,5 mmol) de uma só vez. A mistura resultante é agitada durante a noite ã temperatura ambiente.
Procedimento A: A mistura ê concentrada e o resíduo dissolvido em clorofórmio e colocado numa coluna rápida de gel de sílica. A eluição com o solvente apropriado resultou no produto puro pretendido.
Procedimento B: Deitou-se a mistura reaccional em CH-Cl^/HLO e extraíu-se a fase aquosa 2 x C^C^. Os extractos orgânicos com • binados foram lavados com NaHCO^ saturado, secos em MgSO^, e . concentrados em vazio. - 125 -
SXBKPLO 51 (+)-{!-((3,5-Pimetil-4-isoxazoli)metil-l-metil-2-oxo~2-( (ienil- 3 7 etil)amino]etll]earbamato de triciclo13.3.1.1']dec-l-ilo
Utilizando a fenetilamina e o Procedi-* mento B no acoplamento obteve-se com 71% de rendimento uni solide após cromatografia rápida utilizando C£LCl<./MeOH 98/2 como ^ A _Ί eluente, p.f. 70-73QC. Eap. de Massa (Cl) Mãe 508. IV (cm ) CHC13) 3407, 3313, 3004, 2998, 1715, 1674, 1629, 1603, 1491. mm (CBC13) h 1.34 (3H, s), 1.35-2.01 (14H, m), 2.16 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.81 (2H, t), 2.90 (1H, d), 3.11 (1H, D), 3.53 (2H, M), 4.81 (1H, M), 4.85-5.20 (1H, m), 6.11 (1H, t), 7.15-—7.31 (5H, m). EXEMPLO 5: (+)-[1-[[2-(acetilamine)-é-tiazoliljmetil]-l-metÍ1-2-OXO-2-[(2- ' "" " ............ '"llJ 1,1" ' 1 ~ 1 <l 1.....1 1 1"".....11 37 -ieniletil)amino]efcil]earbamato de triciclo[3.3.1.1 r ]dec-2-ilo
Me
Utilizando a fenetilamina e o Procedimento B 110 acoplamento obteve-se um solido branco com 35% de rendimento apôs cromatografia rápida utilizando CH^Cl^/McOH 98/2 como eluente, p.f. 93-97GC, Ksp. de Massa (EI) Mãe 525. IV (cm”1) (KBr) 3464, 3460, 2998, 1716, 1700, 1695, 1617, 1603, - 126 -
e fenetil amina o produto foi isolado pelo Procedimento A. A re cristalização a partir de éter de t-butilmetilo-hexano produziu um rendimento global de €2%. Solido de cor branca. Isolado como 0,18 hidrato, p.f. 156-1590C.
Cale.: C, 77.42? H, 8.84? N, 4.88.
Det.s C, 77.44? H, 8.85? N, 4.78. INTERMEDIÁRIOS PARA OS EXEMPLOS S8 E 59
A um frasco de reacçao de 100 ml seco num forno em foi adicionado o ácido 3-metilbenzofurano-2~car boxílico (10 mraol), cloridrato de dimetil amina {10,5 mmol) CH2C12 (50 ml), 1-hidroxibenzotriazole {10,5 mmol), cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida {10,5 mmol), e trietilamina {21 mmol). A mistura reaeeional foi agitada à tem-peratura adiante durante 3 dias a deitada em ca2Cl2/HCl 0,M {200 ml/200 ml). A fase aquosa foi extraída com 3 x 200 ml de CH2C12, seca com MgSO^, e em seguida concentrada por evaporação rotativa. A mistura reaccicnal bruta foi submetida a cromatogra fia rápida em gel de sílica utilizando 98/2/CH2Cl2/MeOH como eluente. Obtiveram-se 89% de
RMN fc CCDC13) 2.46 {s, 3H), 3.13 {bs, 3H), 3.20 <bs, 3H), 7.25* -7.60 {m, 4H). Esp. Massa {EI) ião mãe a 203. IV (CHC13) cm-1 3009, 1628.
CC1, N* benzoilo A um frasco de 50 ml seco num forno em N2 foi adicionado N,N-Dimetil«2-(3-metilbenzofurano)carboxiamida 130 -
(0,98 mmol) , CCl^ (10 ml), e N-bromossuccinimida (1,03 mmol), e finalmente perõxido de benzoilo (0,048 mxuol), A mistura reaccio uai foi aquecida sob refluxo durante 30 minutos, arrefeceu-se para a temperatura ambiente, e separou-se um sólido por filtração. Os licores mãe foram concentrados e submetidos a cromato-grafia rápida em gel de sílica utilizando hexano/acetato de eti lo 75/25 como eluente. O produto foi isolado com 43% de rendimento.
Cale.: C, 51.09* H, 4.29* N, 4.96.
Det.: C, 51.19* H, 4.32* N, 5.04. mm (CDC13) 3.28 (bs, 3H), 3.39 (bs, 3H), 5.06 (s, 2H), 7.46- -7.93 (m, 4H).
0 como agente alcalinizante foi isolado o produto com 33% de rendimento. RMN (DMSO)$ 1.20-2,05 (m, 14H), 2.50 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.20-3.65 (m, 2H), 3.53 (s, 3H) , 4.67 (s, 1H), 7.20--7.78 (m, 4H). EXEMPLO 58
- 131 *
Utilizando o Procedimento B e fenetil- amina o produto foi isolado como um solido de cor branca, p.f. de 72-830C co» 34% de rendimento apôs cromatografia rápida em gel de sílica utilizando como eluente CH2Cl2/MeOH 97,5/2,5. Esp. Massa FAB (tioglicerol) ião mãe 572. EXEMPLO 59
A um frasco de reacção de 50 ml foi adi cionado A (0,414 mmol) em 5 ml dc THF. Arrefeceu-se para 0OC e adicionou-se BH^ 1M (THF) (0,725 mmol). Agueceu-se sob refluxo e refluxou-se durante 1 hora. Arrefeceu-se para a temperatura ambiente e adicionaram-se 5 ml de KeOH. Agitou-se â temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reaccional foi concentrada e submetida a cromatografia rápida em gel de sílica utilizando CH2Cl2/MeOH 100/0 -► 98/2. RMN (CDC13) í> 1.30-2.15 (m, 17H), 2.61 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.40 (q, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 7.05-7.75 (m, 4H).
Utilizando o Procedimento B e fenetil-amina, o produto foi isolado como um sólido branco, p.f. 69-78o C com 14% de rendimento apôs cromatografia rápida em gel de sílica utilizando CH2Cl2/MeOH 97/3 como eluente. Esp. de Massa Cl M+l 558. EXEMPLO 60 [S-tR*(R ou S), R*] ]-2-hidroxi-l- (hidroximet.il·) -2-feniletil] ami no} -l-metil-2-oxo-l- (IH-pirrolo [2,3-b) pirridin-3-ilmetil) -etill carbamato de triciclo[3.3.1.'7]dec-l-ilo FASE 1 uíclurMrato do éster de- metilo" dar òc -KteTí3:-^-l3^iH-plriulo-~~ - 132 -
[2,3-b] pirridlnil] -D,I»-alanina A unta solução cie butõxido de potássio (560 mg, 5 mmol) em 50 inl de tetrahidrofurano anidro a -30$C foi adicionada uma solução de N~benzalalanato de me tilo (J. W. Tilley, P. Levitan, R. W. Kirstead, J. Heterociclic Cheia. 16, 333 (1979)) (960 mg, 5 mmol) em 10 ml de tetrahidrofurano anidro. A mistura foi agitada durante 30 minutos a esta temperatura seguida pela adição de uma solução de metiodeto 3-dimetilami nometil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (1,58 g, 5 mmol), preparada em duas fases pela reacção de Mannieh de lH-pirrolo[2,3-b]-piri dina com cloridrato de dimetilamina e paraformaldeído em n-buta nol (W. R. N. Williamson (J. Chem. Soe. (C) 2833 (1962)) e qua-ternização co» iodeto de metilo (E. Benghiat, P. A. Crooks, J. Heterocyclic Chem. 20, 677 (1983)), numa quantidade mínima de SODM. Agitou-se esta mistura durante 3 horas a -25QC e depois aqueceu-se â temperatura ambiente. Removeu-se o tetrahidrofura-no em vazio, o resíduo foi diluído com 500 mi de ãgua, seguido de extraeção com éter etílico. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio. 0 solvente foi removido em vazio para se obter a base de Schiff (1,2 g). Ã solução agitada da base bruta de Schiff (1,2 g) em 100 ml de metanol a 0OC adicionou-se HC1 gaso so. Após 1 hora removeu-se em vazio para se obter o dicloridra-to do éster de metilo da oC-metil-^-(3-lH-pirrole í2,3-b]piridi-nilj-DrL-alanina (1,14 g, 74,5% de rendimento) na forma de uma espuma incolor. FASES 2 e 3 N- £ (Adamantiloxi) carbonill -OO-metil-^- (3-lH-pirrole [2,3-bl piri-diniljS,L-alanina A uma suspensão agitada do dicloridrato do éster de metilo da o( (3-lH-pirrole [2,3-b]piridinilj- -D, L-alanina (18,4 g, 60 mmol) em 400 ml de tetrahidrof urano anidro â temperatura ambiente foi adicionada diisopropiletilami na (19,4 g = 26,1 ml, 150 mmol). Agitou-se a mistura durante 30 minutos seguido da adição de uma solução de cloroformato de 2--adamantilo (12,88 g, 60 mmol) em 50 ml de tetrahidrofurano ani • dro e uma solução de diisopropiletilamina (9,7 g * 13,1 ml, 75 - 133 - r
mmol) em 20 ml de tetrahiàrofurano.
Após 24 horas, removeu-te o solvente em vazio, dissolveu-se o resíduo em 50 ml de água e extraíu-se com acetato de etilo. havou-se a solução de acetato de etilo duas vezes com ácido cítrico a 5% e uma vez com solução salina saturada* Secou-se a fase orgânica em sulfato de magnésio e removeu -se o solvente em vazio para se obter uma mistura do aducto de mono- e bis-[(2-adamantiloxi)-carbonilo] (26,19 g de produto bruto). A uma solução agitada do produto bruto acima descrito (19,41 g) numa mistura de 400 ml de água e 200 ml de dioxano adicionou-se em azoto hidróxido de lítio (4,8 g, 200 mmol). Após agitação durante a noite, removeu-se o dioxano em vazio. Extraíu-se a fase aquosa em acetato de etilo para remover o éster não reagido. A fase básica foi acidificada com áci do cítrico a 5% a um valor de pH 3 e extraíu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica em sulfato de magnésio e concen trou-se em vazio para se obter o composto do título na forma de uma espuma incolor. A espuma foi dissolvida em metanol e o ácido precipitado pela adição de água para se obter um pó de cor branca (6,48 g, 36% de rendimento global), p.f. 145-148QC. FASE 4 N- [ (2-Adamantiloxi) carbonil] -op-metil-#- (3-lH-pirrole £2,3-b] piri-dinil] -D,L-alanina- (2S-b.idroxi-lS-hidroximetil) -2-feniletilamida A uma suspensão agitada de N-£(2-adaman tilcxi) -carbonil} -oC-metil-^- (3-lH-pirrolo £2,3-b] piridinil) -D,L--alanina (2,79 g, 7 mmol) e de pentafluorofenol (1,37 g, 7,4 mmol) em 50 ml de acetato de etilo anidro a OOC adicionou-se N, N*-diciclohexilcarbodiiipida (1,53 g, 7,4 mmol). Agitou-se a mi£ tura reaccional durante 24 horas a essa temperatura. Filtrou-se c precipitado e adicionou-se (lS,2S)-(+)-2-amino-l-fenil-l,3--propanodiol (1,24 g, 7,4 mmol). Agitou-se a mistura durante 24 horas â temperatura ambiente, removeu-se o solvente em vazio, e separou-se por cromatografia rápida utilizando acetato de etilo como solvente, o resíduo oleoso resultante.
Diastereómero 1 • O diastereómero 1 foi obtido sob a for- 134 -
iaa de uma espuma (0,96 g, 25% de rendimento) , amolecimento a 85« C. RF = 0,27 (acetato de etilo).
Biastereõmero 2 O diastereômero 2 foi obtido sob a forma de uma espuma (0,85 g, 22% de rendimento), amolecimento a 8GOC. RF — 0,16 (acetato de etilo). EXEMPLO 61 [1S-UR* (R ou S), 2R*] 3 -2- [ [2-hidroxi-X- (hidroximetil) -2-fenil- etil) amino] -l-metil-2-oxo-l- (lH-pirrolo t2,3-c] pirridin-3-ilme- 3 7 til)-etil]carbamato de triciclo[3.3.1.1 * ]dec-l~ilo FASE 1
Dicloridrato do éster de metilo da oC-metil-^3- [ 3-lH-pirrolo [2,3 -b]pirridinil]-D,L-alanina. A uma suspensão de butõxido de potássio (2,8 g, 25 mmol) em 150 ml de te trahidr o rur ano anidro a -3O0C foi adicionada uma solução de N-benzaialanato de metilo (J. W. Tilley, P. Levitan, R, w, Kirstead, J. Heterocyclic Chem. 16, 333 (1979)) (4,76 g, 25 mmol) em 50 ml de tetrahidrofurano anidro. A mistura foi agitada durante 30 minutos a esta temperatura seguida pela adição de uma solução de metiodeto de 3-dimetil amínometil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina (7,95 g, 25 mmol), prepara da em duas fases pela reaeção de Mannich de lH-pirrolo[2,3-c]pi ridina com cloridrato de dimetilamina e paraformaldeído em n-bu tanol (W. R. N. Williamson J. Chem. Soc. (C) 2833 (1962)) e qua ternização com iodeto de metilo (E. Benghxat, F* A. Crooks, J. Heterocyclic Chem. 20, 677 (1983)), numa quantidade mínima de SGDh. Agitou-se a mistura durante 3 horas a -25SC e depois aque ceu-se â temperatura ambiente. Removeu-se o tetrahidrofurano em vazio, o resíduo foi diluído com 500 ml de água, seguido de ex-traeção com éter etílico. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio. 0 solvente foi removido em vazio para se obter a base de Schiff (4,43 g). Ã solução agitada da base bruta de Schiff (4,43 g) em 100 ml de metanol a 0CC adicionou-se HC1 gasoso. Apôs 18 horas removeu-se o metanol em vazio para se obter • c dicloridrato do éster de metilo da o^-metil-i/5- (3-lH-pirrolo [2, - 135 -
3-c]piridinil) -D,L-alanina (2,1 g, 50% de rendimento) na forma de um pó incolor. FASES 2 E 3 h- [ (Ãdamantiloxi) carbonil] -ofc-mefcii-^- (3-lH-pirrolo [2,3-b] piridinil] -D.L-alanina A uma suspensão agitada do dicloridrato do éster de «tilo da oí-^til-^- (3-lH-pirrolo [2,3-c]piridinill--D,L-alanina (2,58 g, 7,5 mmol) em 60 ml de tetrahidrofurano anidro à temperatura ambiente foi adicionada diisopropiletilami na (3,88 g = 5,23 ml, *0 mmol). Agitou-se a mistura durante 60 ndnutos seguido da adição de uiea solução de cloroformato de 2--adamantilo (3,21 g, 15 mmol) em 20 ml de tetrahidrofurano anidro.
Após 24 horas, removeu-se o solvente em vazio, dissolveu-se o resíduo em 500 ml de água e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se a solução de acetato de etilo duas vezes com ácido cítrico a 5% e uma vez com solução salina saturada. Secou-se a fase orgânica em sulfato de magnésio e removeu-se o solvente em va2Ío para se obter uma mistura do aduc-to de mono- e bis-[(2-adamazitiloxi)-carbovilo] (4,03 g de produ to bruto). A uma solução agitada do produto bruto acima descrito (4,03 g) numa mistura de 75 ml de agua e 150 ml de dioxano adicionou-se numa atmosfera de azoto hidróxido de lí tio (0,36 g, 15 mmol). Após agitação durante a noite, removeu--se o dioxano em vazio. Extraíu-se a fase aquosa em acetato de etilo para remover o éster não reagido, A fase básica foi acidai ficada a pH 5 cora 15 mr de HC1 IN para se obter o ácido sob a forma de um precipitado de cor branca (0,48 g, 16% de rendimento global), p.£. 245SC. FASE 4 N- [ (2-Adamantiloxi) carbonili -*~metil-^- (3-lH-pirrolo [2,3-cl piridinil) -0,L-alanina-(2S-hidroxi-lS-hidroximetiI)-2-£eniletil-amida A uma suspensão agitada de N-[(2-adaman tiloxi) -earbunil] -oC-metil-^- (3-lH-pirrolo [2,3-b] piridinil) -D,L-. -alauina (337 g, 1 mmol) e de peutafluorofenol (130 mg, 1,03 1 mmol) em 40 ml de acetato de etilo anidro a 00C adicionou-se - 136 - Ι*,Κ’-ciciclohexilcarbodiiinida (230 g, 1,12 mmol). Agitou-se a mistura reaccicnal durante 24 horas a esta temperatura, seguida da adição de N/tf-diciclohexilcarbidiámida (230 mg, 1,12 mmol) e agitou-se esta mistura a uma temperatura de 6QSC durante 3 horas. Filtrou-se o precipitado e adicionou-se (IS,2S)-(+)-2-ami-no-l-fenil-1,3-propanodiol (1,67 mg, 1 mmol), Agitou-se esta mistura durante 48 horas â temperatura ambiente, removeu-se o eolvente em vazio, e separou-se a espuma resultante por cromato grafia de coluna utilizando como solvente cloreto de metileno/ /metanol 98/2.
Piastereômero 1 O diastereômero 1 foi obtido sob a forma de um pó de cor branca (0,12 g, 22% de rendimento), p.f. 150-175OC. HF = 0,5 (cloreto de metilenosmetanol 4:1). Diastereômero 2 O diastereômero 2 foi obtido sob a forma de um pô de cor branca (0,13 g, 22% de rendimento), p.f. 155 -175SC. RF - 0,4 (cloreto de metileno;metanol 4:1). EXEMPLO 62
Ester de triciclo£3»3.1.1^*^]dec-l—11o do ácido (1-£ (2,3-dime-til) -lH-pirrol-4-ilmetill -l-metil-2-o>;o-2- [ (f eniletil) amino] --etil-carbâmicoo
Intermediário ΙΣ (composto 10, Esquema XIV)
Racémico N-1(2-Adamantiloxi)carbonill-3-E(2,3-dimetil)-lH-pirrol-4-il)I- -2-metil-alanina FASE 1
Ester de metilo do ácido 2,3-dimetil-l-(4-metilfenil)sulfonil--lH-pirrolo-4-carboxllico A uma solução agitada do éster de metilo do acido 2,3-dimetil-lH-pirrolo-4-carboxxlico (Heterocycles 1977, T_r 77) (7,95 g, 51,9 mmol) em THF (160 ml) foi adicionado gota a gota NaOH a 50% (80 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante 5 minutos e em seguida foi adicionado gota a gota uma solução de cloreto de p-toluenossulfonilo (11,87 g, 62,3 mmol) em THF (160 ml) â mistura agitada â temperatura ambiente. A mis - 137 -
tura foi agitada â temperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida arrefecida para 5 a 10QC e tratada gota a gota com água (200 ml). Evaporou-se o THF em vazio e extraiu-se bem o resíduo aquoso com CH^Cl^* Lavou-se o extracto orgânico, secou-se (Na2S04), e concentrou-se em vazio* 0 resíduo foi cromatografa-do em gel de sílica utilizando tolueno como eluente para se obter o composto pretendido (13,6 g, 85%) sob a forma de um sólido amarelo claro, p.f, 108-114CC. FASE 2 2,3-Dimetil-4-hidroximetil-l- (4-metilfenil) sulfonil-XH-pirrole A uma solução agitada do éster da Fase 1 (11,1 g, 36 mmol) em THF anidro (60 ml), arrefecida para 10 a 15QC numa atmosfera de azoto, foi adicionada gota a gota uma so lução de Red-Al (18 ml) em THF anidro (60 ml)· Após agitação du rante 3 horas à temperatura ambiente a mistura foi arrefecida para 5 a XOOC e hidrolisada gota a gota com NaOH 2N (40 ml). Se parou-se a fase orgânica, secou-se (Ι^^ΕΟ^), e concentrou-se eu vazio. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica utilizando tolueno/acetato de etilo 95-90/5-10 (p/p) como eluente para se obter o álcool pretendido (8,0 g, 80%) sob a forma de um sólido acastanhado, p.f. 83-86QC. FASE 3 4-Clorometil-2,3-dimetil-l- (4-metilfenil) sulfonil-lH-pirrole A uma solução agitada do álcool da Fase 2 (6,8 g, 24,3 mmol) em tolueno anidro (70 ml) adicionou-se gota a gota SOCl^ (9,5 ml) e deixou-se a mistura em agitação durante 3 horas â temperatura ambiente. 0 excesso de S0C12 e o solvente foram removidos em vazio e o resíduo foi repartido entre água (10 ml) e éter dietílico (100 ml). A fase orgânica foi separada, seca (Na^SO^), e concentrada em vazio para se obter o composto pretendido sob a forma de um sólido castanho, p.f. 105 -109QC, que foi utilizado sem qualquer purificação adicional. FASE 4
Racémico Éster de metilo da 3-(£2,3-dimefcil-l-(4-metilfenil)sulfonill- • -lH-pirrol-4-ill-2-metil-alanina • 1 A uma suspensão agitada de hidreto de - 138 -
sódio (0,66 g, 80 p% em óleo de parafina, 22 mmol) em SOES» anidro (20 ml) â temperatura ambiente numa atmosfera de azoto foi adicionada gota a gota uma solução do éster metílico da N-(fe-nilmetileno)-PL-alanina (4,2 g, 22 mmol) em SODM anidro (20 ml). Após 1 hora de agitação a mistura reaccional foi arrefecida para 10 a 15QC e foi adicionada uma solução do composto obtido na Fase 3 (5,95 g, 20 mmol) em SODM anidro (30 ml) de uma só vez e a mistura resultante foi deixada em agitação durante 24 horas ã temperatura ambiente. Após remover-se o solvente em vazio, o re síduo foi repartido entre água (200 ml) e CB2CX2 (400 ml). O ex tracto orgânico foi seco (Na2S04) e evaporado. O óleo resultante foi agitado durante 3 horas com ácido clorídrico IN (80 ml) e éter dietilico (100 ml), a fase aquosa foi separada, tornada básica com carbonato de potássio, extraída com CH2&2, e seca (Na2S0^). ApÓs a remoção do solvente em vazio, o resíduo foi pu rificado por cromatografia em sílica utilizando como eluente MeOH/CH2Cl2 Ii99 (p/p) para se obter o composto pretendido (4,5 g, 62%) sob a forma de um óleo amarelo, que solidificou após re pousof IV (KBr) 1730 cm”1. FASE 5 Racémico
Ester de metilo da N-[ (2-adamantiloxi)carbonil}-3-[2,3~dimetil]--1- (4-metilf enil) -sulfonill -lH-pirrol-4-il] -2-metil-alanlna A uma solução agitada do composto da Fa se 4 (4,3 g, 11,8 mmol) em THF anidro (60 ml) adicionou-se uma solução de cloroformato de 2-adamantilo (2,8 g, 13 mmol) em THF anidro (10 ml) seguido de uma solução de trietilamina (1,3 g, 13 mmol) em THF anidro (10 ml) gota a gota. Após 2 horas de agi tação, filtrou-se a mistura reaccional, removeu-se o solvente em vazio, e cromatografou-se o resíduo em gel de sílica utilizando como eluente etanol/tolueno 1:20 (p/p) para se obterem 6,1 g (95%) do produto sob a forma de um sólido não cristalino: IV (KBr) 1745 e 1720 cm”1). FASE 6
Refluxou-se durante 26 horas uma mistu-, ra do éster da Fase 5 (2,9 g, 5,3 nanei) e KOH (2,0 g, 35,6 mmol) ' em etanol (40 ml). Após a remoção do solvente em vazio o resí- - 139 -
duo foi repartido entre água (9150 ui) e Cí^Cl^ (50 ml). Separou-se a fase aquosa, acidificou-se com uma solução 1M de acido cítrico até um valor de pH 4,5, e extraíu-se com éter dietilico Secou-se o extracto orgânico (Na^SO^), tratou-se com carvão ac-tivado, e evaporou-se em vazio para se obter o composto do títu lo (1,6 g, 00%) sob a forma de um sólido acastanhado amorfo, que sinterizava a 120QC, utilizado sem qualquer purificação adjL cional; IV (KBr) 1711 cm”1,· EM (70 e/v) s ra/z (DCI+NH3) 375 (M+H) Acido {1- 1(2,3-dimetil) -lH-Pirrol-4-ilmetil] -l-metil-2-oxo-2--[(2-feniletil)amino]-etil-carblmico, éster de triciclo[3«3,1, l3,7]dec-l-ilo A uma solução de N-[(2-adamantiloxi)--carbonil]-3-£[2,3-dimetil)-lH-pirrol-4-il)|-2-ntetil-alanina ra cémica (0,375 g, 1 mraol) em THF anidro (8 ml) adicionou-se 1,1*--carbonildiiraidazole (0,172 g, 1,1 mmol) e agitou-se durante 1 hora. A esta mistura agitou-se gota a gota uma solução de fenil etilaxnina (0,121 g, 1 mmol) em THF anidro (4 ml). Após agitação durante 20 horas o solvente foi removido em vazio e o resíduo foi repartido entre água (50 ml) e éter dietilico (75 ml)· Sepa rou-se a fase orgânica, lavou-se, secou-se (Na2S0(j), e evaporou -se o solvente. Cromatografou-se o resíduo em gel de sílica uti lisando cono .luente HeOH/CHjClj U99 <p/p) para ae obter o ccn posto do título (0,10 g, 22%) sob a forma de um sólido amorfo castanho claro, p.f. 81-88«C. EXEMPLO 63
Acido £1-£(2,3-dimetil)-lH-pirrol-4-ilmetilI-2-££1-(hidroxlme-til) -2-hidroxi-2-fenil-etil] ami no] -1-metiletil] -carbãmico, éster de triciclo£3.3.1.13*7)dec-l-ilo
Otilizou-se o processo descrito nç Exem pio 60 anterior, com a excepção de a amina utilizada ser substi tuída pelo (18,2S)-{-)-2-amino-l-fenil-1,3-propanodiol.0 rendimento obtido foi de 0,090 g (13%) sob a forma de um sólido amor fo castanho claro, p.f· 113-1219C. * EXEMPLO 64 • '1“r'IT-r -Γ-Π-. - 140 - 1
Acido £1-(imidazol[1,5-aIpiridin-3-ilmetil)-2-oxo-2£(2£enil-
3 7 etil)aroino]etill-carbãmico, éster de triciclo13.3,1.1 * 3dec-1--ilo
Intermediário XI (ver composto 8, Esquema XVI)
Racémico N-í(2-adamantlloxi)carbonill-3-(imidazotl* 5-a]piridin-3-il)-2- -metil-alanina FASE 1 3-Pimetilaminometil-imidagol ti > 5-a] piridina A uma mistura de dimetilamina a 40% aquosa (10,2 g), formalina (7,4 g), e ácido acético glacial, arrefecida de 0 a 50C, foi adicionada a imidazol[1,5-a]piridina (J. Chem, Soe., 1955, 2834) (10,0 g, 84 mmol). A mistura escura resultante foi deixada durante 48 horas â temperatura ambiente, e a seguir tornada básica com NaOH 2N e extraída com CH2C12. Se carara-se os extractos combinados (2 x 100 ml) (Na2SO^) e evapo-rou~se, Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica utilizando como eluente MeOH/CH2Cl2 2:98 para se obter o com posto do título (3,0 g, 20%) sob a forma de um óleo? EM (70 eV): m/z 175 (M+). FASE 2
Metiodeto de 3-dimetilaminometil-imidazol (1,5-a] piridina
Dissolveu-se o composto da Fase 1 (3,5 g, 20 mmol) numa mistura de etanol absoluto (35 ml) e tetrahi-drofurano absoluto (20 ml) contendo ácido acético glacial (0,18 ml). Adicionou-se iodeto de metilo (1,17 ml, 18,7 mmol) a uma solução que foi agitada ã temperatura ambiente durante 3 horas· Filtrou-se o precipitado resultante e lavou-se com éter dietílá. co para se obter o composto pretendido (5,0 g, 80%) sob a forma de um solido quase incolor p.f. 251-252QC. FASE 3 3-(Imidazo[1,5-a]piridin-3-il)-2-metil-alanlna, éster metilico, racémico A uma solução de N-(fenilmetileno)-DI.--alanina, éster metilico (2,86 g, 15 mmol) em tetrahidrofurano anidro (20 ml) adicionou-se uma solução agitada de t-butõxido • de potássio (1,70 g, 15 mmol) em THF anidro (90 ml) a -30»C nu- • ma atmosfera de azoto· Agitou-se a solução vermelho clara resul - 141 -
tante a -30QC durante 30 minutos e adicionou-se gota a gota uma solução do metiodeto da Fase 2 (4,70 g, 14,8 mmol) em SODM anidro (20 ml)« Agitou-se a mistura resultante durante 2 horas a -2QSC a -3QCC, e em seguida durante 48 horas à temperatura amM ente. Apõs a remoção do solvente em vazio, o residuo foi repartido entre água (100 ml) e CH^Cl^ (200 ml). Secou-se o extract© orgânico (Na^SO^) e evaporou-se. Agitou-se o óleo resultante du rante 3 horas com acido clorídrico IN (10 ml) e éter dietílico (10 ml), separou-se a fase aquosa, tornou-se básica com carbona to de potássio, extraiu-se com CH^C^ e secou-se (Ma^SO^), e re moveu-se o solvente em vazio para se obter o produto (0,83 g, 24%) sob a forma de um xarope, que se utilizou sem qualquer purificação adicionalj IV (filme) 1734 cmT^. FASE 4 Racémico Éster de metilo da H-C(2-adamantiloxi)carbonil3-3-(imidazo[l,5--ajpjridin-3-il)-2-metil-alanina A uma solução agitada do composto bruto da Fase 3 (0,83 g, 3,56 mmol) em THF (10 ml) adicionou-se uma solução de cloroformato de 2-adamantilo (0,80 g, 3,7 mmol) em THF anidro (3 sol) seguido de uma solução de trietilamina (0,38 g, 3,8 mmol) em TBF anidro (5 ml) gota a gota. Apôs 2 horas de agitação, filtrou-se a mistura reaccional, e removeu-se o solvente em vazio para se obter o produto (1,2 g, 82%) sob a forma de um sólido amorfo incolor, que se utilizou sem purificaçãoj IV (KBr) 1737 e 1699 cnf1. FASE j A uma solução do éster bruto da Fase 4 numa mistura de 1,4-dioxano (40 ml) e água (15 ml) adicionou-se LiOH (0,30 g, 12 mmol) e agitou-se a mistura durante 4 horas. Apôs a remoção do solvente em vazio, repartiu-se o resíduo entre água (80 ml) e éter dietílico (30 ml). Separou-se a fase aquosa, acidificou-se com uma solução de ácido cítrico 1M a um valor de pH de 4,5, e extraíu-se com acetato de etilo. Secou-se o extracto orgânico (Na^SO^) e evaporou-se em vazio para se ob-. ter o composto do título (0,80 g, 70%) sob a forma de um sólido * amorfo amarelo claro, que se utilizou sem qualquer purificação! - 142 -
IV (KBr) 1704 cm"1.
Acido [X—(imidazo[1,5-a]piridin-3-ilmetil)-2-oxo-2-[(2-fenil-etil)amino]etil)-carblunico, éster de tricicloí3.3.1.i3'7Idec-l--ilo A uma solução do N- [ (2“adamantiloxi) --carbonxl] -3- {imidazo II, 5-a) piridin-3-il) -2-metil-alanina raci-mica (0,30 g, 0,75 mmol) em THF anidro (20 ml} adicionou-se 1,1* -carbonildiimidazole (0,13 g, 0,80 mmol) e agitou-se durante 1 hora, A esta mistura adicionou-se gota a gota uma solução de fe niletilalanina (90 mg, 0,75 mmol) em THF anidro (3 ml). Apôs agi tação durante 3 horas removey-se o solvente em vazio e repartiu -se o resíduo entre água (50 ml) e CH2C12 (100 ml)· Separou-se a fase orgânica, lavou-se, seoou-se (ite2S04>, e evaporou-se o solvente. Cromatografou-se o resíduo em gel de sílica utilizando como eluente MeOH/CK^C^ 2:98 (v/v) para se obter o sólido incolor, que se removeu por filtração (€0 mg, 22%), p.f. 171--172CC, EXEMPLO 65
Acido [2-1[1-(hidroximetil)-2-hldroxi-2-fenlletil]amino]-1-(imidazo [1 , 5-a]piridin-3-ilmetil)-1-metiletil]-carbâmico, éster de triciclo[3,3,l,l^f7]dec-l-ilo (mistura de isómeros)
Utilizou-se o processo descrito no Exem pio 64 anterior, com a excepção de a amina utilizada ser substi tuída pelo (18,28)-(-)-2-amino-l-fenil-l,3-propanodiol· Obtiveram-se 0,14 g (20%) sob a forma de um sólido amorfo incolor, que sinterizava a 101QC.
Foram obtidos os compostos seguintes de forma análogat
Acido 4-í12-1í2-metil-l-oxo-3-(4-piridinil)-2-1[(triciclo[3·3. 3 7 1.1 ' ]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletil]amino] -4-oxobutanõico,
Acido 4-([2-£{3-(2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-benzodiazepin--2-il)-2-metil-l-oxo-2-[I(triciclo Í3.3.1.13'7]dec-2-iloxi)carbo nil) amino) propil) amino) -1-feniletil) amino) -4-oxobutanóico com- • posto com 1-desoxi-l-(metilamino)-D-glucitol, • I2-[[1-(hidroximetil)-2-feniletii)amino)-l-metil-2-oxo-l-(2-pi- - 143 -

Claims (1)

  1. 3 7 ridinilmetil]etil]carbamato de triciclo[3.3.1.1 * ]dec-2-ilo, N-õxido, [1- £ (2,3~dihidro-l-raetil-5-fenil-lH-l, 4*-benzodiazepin“2~ilo} me- til]-l~metil-2~ t(2-feniletil)amino]-2-oxoetil]carbamato de tri-2 7 cielo[3.3.1,l9 ]dec-2-ilo, e £ 2— £[1-hidroximetil)-2-feniletil] amino] --l~metil-2-oxo-l-{4-piri- 3 7 dinilraetil)etil]carbamato de triciclo[3.3,1.1 * ]dec-2~ilo. REIVINDICAÇÕES processo para a preparaçao to com a fórmula r2 i 0 I « „9 „12 „13 R R R R1 - A I I I M-C-C-N-Ç-Ç-Ar B + I ± T3+ T4 CH? R R V ou de um seu sal farmaceuticaroente aceitável, na qual; R^ é um hidrocarboneto cicloalquilo ou policicloalquilo com três a doze átomos de carbono e com zero a quatro substi- tuintes cada um independentemente escolhido no grupo consijj tindo num radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com um a cerca de seis átomos de carbono, halogêneo, CN, OR*, SR*, C02R*, CF3, NK5R6, e “(CH^OR5 em que R* é hidro génio ou um radical alquilo linear ou ramificado com um a 5 fi seis átomos de carbono, R e R slo cada um independentemen te hidrogénio ou alquilo com um a cerca de seis átomos de carbono e n é um inteiro de zero a seis, o Ç • A é -(CH2>nCO-, -S02-, -S(~0)-, -NHCO-, -{CH^-OC-, -SC-, \ -0-(CH2)nC0-, ou -HC=CHCO- em que n é um inteiro de zero a 144 V
    .* · th*«VUb ^ Li» i-. il^* seis, Rz ê hidrogénio, um radical alquilo de cadeia linear ou ramifi cada com um a cerca de seis átomos de carbono, -HC=CH2, -CsCH, -(CH2)n-CH*CH2, -(CH^CsCH, -(CH^Ar, “(CH^OR*, -(CH2)nOAr, -(CH2)nC02R* ou -(CH2)nNR5R6 em que n, R*, e R^ são como acima definidos e Ar é como abaixo definido, 3 4 R e R sao cada um independentemente escolhidos de entre hidro 2 n1 génio, R e -(CH2)n#-B-D em que ' é um inteiro de zero a três, Β ê uma ligação -OCO<CH2)n-, -0(CH2)n-, -NHCO(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -HHCOCH-CH-, -COO(CH2)n-, -CO(CH2)n-, -S-(CH2)n-, -S (-0)- (CH2)· -S02-<CH2)n-, -nhso2- (CH2)n· -S02NH- (CB2>n -NHCO-C =ç-. -CONH-C=C-, 1718 R/R° Η H I I -NHCO-C-C-, ou 1718 R/R° Η H I I -CONH-C-C- 1718 R'R° 7 R em que R ou R sao independentemente escolhidos de entre 2 hidrogénio e R ou em conjunto formam um anel (CH2)m em que m é um inteiro de 1 a 5 e n ê como acima definido, - 145 -
    D é -COOR*, -ch2or*, -chr2or*, -ch2sr*, -chr2sr*, 5 6 -CONR^R , -CN, -NR5R6, -OH, -H, ô substituições ácidas como por exemplo tetrazole, N — N w,κ N H O
    R10 ê OH, NH2, CH3 ou Cl ho3s-£ f-P03H2 1,2,4 oxadiazole
    R^é co2h. 11 CN, OU CF3 ^ —N PhS02NHC04 , ] \\ CF3C0NHC0-^ , O ^ N CF3S02NHC0-í , H H2NS02-C / H HO < 3L N DNo r° Λ N 0 ^VCH. H N - N N S(0) H 'N - N •'«Λ.) NR5H -S(0) -¾ ,10 -S(0)
    R 10 - 146 -
    2 5 (% em que m é um inteiro de 0 a 2, R*, R , R e R são como de finidos acima, R é hidrogénio ou um radical alquilo linear ou ramificado com um a cerca de seis átomos de carbono -(CH^^COjR*, "^^n0^1' “<CH2)nNR5R6, em que n, R*, R5 e R6 são como acima definidos ou tomados de e Ar1 é tomado de Ar tal como abaixo definido, 12 13 - R e R sao cada um independentemente hidrogénio ou são cada . 3 4 um xndependentemente tomados com R e R , respectivamente, para formarem um radical duplamente ligado ao ãtomo de carbono, e Ar ê um radical carbo- ou heteroaromâtico ou é carbo- ou hidro aromático mono- ou policíclico não substituído ou substituí do, 2 Ar pode ser escolhido de Ar tal como acima definido ou o radi-2 cal CH9Ar da fórmula I é a cadeia lateral de um aminoácido biologicamente significativo, com a condição de Ar não po der ser
    H N Ar2 ê também - (CH2) 2NHC (=NH) NHNC>2 , -(CH2)2NMe2, ou -CH2C02CHj, caracterizado por se efectuar o acoplamento de a-aminoãcidos substituídos individuais, adequados para a ob tenção dos compostos com a fórmula 1 pretendidos. 2» - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R1 é um cicloalquilo ou um policicloalquilo com cerca de seis a cerca de dez átomos de carbono e com zero a quatro substi^ tuintes cada um independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada com um a cer-ca Je seis átomos de carbono, CF~, NR3R°, -(CH„)_C00R*, CN, P, Cl, Br, OR*, SR* em que R*, ΒΓ e R° são como definidos - 147
    na reivindicação 1 e n é um inteiro de 1 a 3, 0 N A é -NHCO-, OC(=0)-, -S02-, -S(=0)-SC- ou -CS^CO-R2 é CH3, -ÇH2C02H ou -CHjCsCH, R3 é -(Ctí0) ,-B-D ou H, R4 é -(CH9) '-B-D OU H, Q * ** R é hidrogénio ou metilo, 12 R ê hidrogénio, 13 R é hidrogénio, Ar ê um anel monocíclico com 5 ou 6 membros possuindo 0 a 4 he teroãtomoe sendo cada um deles independentemente escolhido de entre azoto, oxigénio, ou enxofre, um sistema em anel bi_ cíclico em que cada anel é independentemente um anel com 5 ou 6 membros contendo 0 a 3 heteroátomos cada um independen temente escolhido de entre azoto, oxigénio, e enxofre, um sistema em anel tricíclico em que cada anel é independente- mente um anel com 5 ou 6 membros contendo 0 a 5 heteroãto- mos escolhidos de entre azoto, oxigénio, enxofre, ou um anel hidroaromático, 2 Ar é um anel monocíclico com 5 ou 6 membros possuindo 0 a 4 he teroãtcmos sendo cada um deles independentemente escolhido de entre azoto, oxigénio, ou enxofre, um sistema em anel bicíclico em que cada anel ê independentemen te um anel com 5 ou 6 membros contendo 0 a 3 heteroátomos, cada um independentemente escolhido de entre azoto, oxigénio, e enxofre, um sistema em anel triciclico em que nada anel & independente-mente um anel com 5 ou 6 membros contendo 0 a 5 heteroátomos escolhido de entre azoto, oxigénio, enxofre, um anel hidroaromático, um ácido alquil carboxílico, ou uma alqu.il anina com a condição de Ar nao poder ser 2- ou 3-in dole. - 3s - - 148
    - 33 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R* é um cicloalquilo ou um policicloalquilo não substituído ou substituído
    em que W, X, Y, e Z são cada um independentemente escolhidos de entre hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramifi_ cada cora um a seis átomos de carbono, CF3, NR5R6, -(CH2)nC02R*, CN, F; Cl, £r, OR*, SR* em que R*, R5 e R6 são como definidos na reivindicação 1 e n ê um inteiro de 1 a 3, A é -NHCO-, OCO-, -S02-, -S(=0=- ou -CH2CO-| R2 é -CH3, -CH2C02H, ou -CH2C5CH; r3 ê h, ch2oh, ch2ococh2ch2co2h, ch2ococh*chco2h, CH2NHC0CH2CH2C02H, CH2NHC0CH=CHC02H, -CH2SCH2C02H, -CH2SCH2CH2C02H, ou -CH2C02H, R4 é H, NHC0CH2CH2C02H ou NHC0CH=CHC02H, R3 ê H ou metilo, R12 ê hidrogénio, R^"3 é hidrogénio, Ar e Ar2 são como definidos na reivindicação 1. - 4S - 149 - 43 - Processo de acordo com a reivindicação 1/ caracterizado por se obter um composto em que R ê 2-adamantilc, 1- (S)-2-endobornilO/ ou 2-iLietilciclohexilo, A e -0C(=0)-, R2 é CH3, r3 ê h, ch2oh, ch2ococh2ch2co2ít/ ch2ococh=chco2h, CH2NHC0CH2CH2C02H, C1í9NECCCH=CHC02H, -CH2SCH2C02H, ou -CH2SCH2CH2C02H, R4 ê H, -NHC0CH2CH2C02H, (configuração [D]) ou NHC0CH=CHC02H (configuração [S]) Q R é hidrogénio ou metilo, R·*"" e hidrogénio, R13 ê hidrogénio.
    Me(Bzl
    I
    N
    r
    150 -
    Me
    2 - 2 Ar e como acima definido para Ar, ou o radical CH^Ar da formu 1ά I é a cadeia laterc.l de um aminoácido biologicamente signifi. cativo, ou Ar^ é:
    H H 151
    - 152 -
    Η 2 . sendo cada ura dos radicais acima apresentados para Ar ou Ar in dependentemente não substituído/ mono- ou polissubstituído em 5 6 que o substiuuinto é independentemente escolhido de entre NR R , halogéneo, alquilo, ou aleoxi,, — 5ã " Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R ó «m cicloalquilo ou um policieloalqui 1c não substituído ou substituído
    - 153 -
    em çue V., a.. ’i, e Z são cada um 5 ridepc-ndent emente escolhidos de fintií; hidrogénio, alquile de cadeia linear ou ramifi π g cada com um a seis átomos de carbono, CF-, NR^R , -(CH.J - » E C Λ Λ C02R*, CN, f, Cl, Br, OR*, iER* sm que R*, R e R° cão como definidos na reivindicação 1 e n é um inteiro de í a 3, A é -NHCC-, GCO-, -S02-, -S (=(3)- cu -ch2co-» R2 ê -CH, . -CELCG.,H, ou -CH-ChCH; r"3 é h, ch2oh, ch2ococh2ch2co,h, cb2ococe=.:hcc,.h, r CH-NHCOCH-Cn-,CO~H , CH„NHCOCH=CHCO JI, -CBuSCrínCO-H -CH2£í2HoCa2C0;ÍI, ou -CH2C02H, R4 ê H, -NHCOCE-CÍI..CCCH OU NHCOCH.=CHCQ.,F., q 2 2/. 2 ' R3 é H cu metilo, 12 R ê hidrog-Snio, R ê hidrogénio, Ar ê fenilo, fenilo substituído ou piricilo, _ 2 -Ar e l-r.aft.ilo cu 2-naftilo. - 6S - Processo cie acorde ccm a reivindicação 1, caraeterizad.c por se obter ur.t composto yr,·. çue R é um cicioalquiic- ou um policicloulçuilo não cubstituído cu subst.'.tuíao
    em que W, X, Y, e Z são cada um independentemento encolhidos de entre hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramifi 154 - cada com uw a seis átomos de certtcno, GF^, NR^P^, -(CH2)nCO,KS CNy F, Cl, B::, OR*, 6r* em'que Rv, RC' t> R6 são como derinidos na reivindicação 1 e n é m inteiro de 1 a 3, ê -NKCO-, ΟΓΟ-, -SÓ--, -S(=0>- ov. -CH2CO-| R' R4 e R9 e R12 e R13 é Ar φ e e Ar2 é ê -CH3, -CH2C02H, ou -CHgCeCH? é H, CH2OH, CH20C0CH2CH2C02H, ch2ococh=chco2h, CII.NHCCCri,CE,CO.H, CH9HHC0CH«CEC0oi·, ~CH.^CHoC0.!I, -CH2SCH2CR2C00H, ou -GH2C02H, H, NEC0CH2CH2C02H ou NHCOCH^CHCO^i, zo[b]furanilo. - 7δ - Processo de t.ccrd;' com a reivindicação 1, caracterizado por se obter uai composto em que E1 § um cicloalqnilc ou um policicloalquilo não substituído ou substituído
    em que W, X, Y, e Z são cada um independentemente escolhidos de entre hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramifi 155
    - 5 6 cada com um a seis átomos ée carbono, CF0, NR R , -(CH«) - 3' - í 2'n C02R*, CN, F, Cl, Br, OR*, SR* em que R*, R3 e R são como definidos na reivindicação 1 e n ê um inteiro de 1 a 3, A é -NHCO-, OCO-, -S02-, -S(=0)- ou -CH2C0-| R2 é -CH3, -CH2C02H, ou -CH2C=CH; r3 é h, ch2oh, ch2ococh2ch2co2h, ch2ococh=chco2h, CH2NHC0CH2CH2C02H, ch2nhcoch=chco2h, -ch2sch2co2h, -CH2SCH2CH2C02H, ou -CH2C02H, R4 é H, NHC0CH2CH2C02H OU NHC0CH=CHC02H, ê H ou metilo, R^2 e hidrogénio, 13 R ê hidrogénio, Ar é fenilo, fenilo substituído ou piridilo, e Ar ê 2-(l-B0C-benzimidazolilo) ou 2-benzimidazolilo. - 8a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que 1 R e um cicloalquilo ou um policicloalquilo não substituído ou substituído
    em que H, X, Y, e Z são cada um independentemente escolhidos de entre hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramifi c r cada com um a seis átomos de carbono, CF^ NR R , -(CH2)nC02R*, CN, F, Cl, Br, OR*, SR* em que R*, R5 e R6 são como definidos na reivindicação 1 e n ê um inteiro de 1 156 - R R~ R13 R r12
    A
    ê “CHg, -CH2C02H, ou -CH2C=CHj ê H, ch2oh, ch2ococh2ch2co2h, ch2ococh*chco2h, CH2NHC0CH2CH2C02H, CH2KHC0CH=CHC02H, -CH2SCH2C02H, -CH2SCH2CH2C02H, OU -CH2C02H, é H, NHC0CH2CH2C02íI OU NHCOCH^CHCC^H, é H ou metilo. ê hidrogénio, é hidrogénio, é fenilo, fenilo substituído ou piridilo, e ê 2-quinolinilo, 3-quinolxnxlo ou 4-quinolinilo· - 93 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R ê um cicloalquilo ou um policicloalquilo não substituído ou substituído
    em que W, X, Y, e Z são cada um independentemente escolhidos de entre hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramifi cada com um a seis átomos de carbono, CF3, NR5R6, -(CH2)nC02R*, CN, F, Cl, Br, OR*, SR* em que R*, R5 e R6 são como definidos na reivindicação 1 e n é um inteiro de 1 a 3, A é -NHCO-, OCO-, -S02-, -S(=0)- ou - 157 -
    -CÈLCO-; R2 é -CH3, -CH2C02H, ou -CS^CsCH; R3 é H, CH2OH, CH20C0C!H?CH2C02H, CH20C0CH=CHC02H, Ctí2»HC0CH2CH2C02H, CH2NHCOCH-Ct:C02H, -CH2SCH2C02H, -CH SCH0CK.XO.H, ou ~CHoC0oH# R é 11,- NHCOCH2CH2CC2H ou NHC0CH«CHC02H, R" é H ou metilo, R-*2 ê hidrogénio, R·*·3 é hidrogénio. Ar é fenilo, fenilo substituído ou piridilo, e Ar e 2-piridilo, 2-piridil-N-ôxido, 3-piridil-N-õxido, 4-piridil-N-óxido, 3-piridilo ou 4-piridilo. - 103 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R e um eicloalquilo ou um policicloalquilo não substituído ou substituído
    em que W, X, Y, e Z são cada um independentemente escolhidos de entre hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramifi 5 6 cada com um a seis átomos de carbono, CP3, NR R , -(CH2)nC02R*/ CN' F/ c1/ Br, OR*, SR* em que R*, R5 e R6 são como definidos na reivindicação 1 e n ê um inteiro de 1 a 3, - 158 -
    A é -NHCO-, OCO-, “S02-, -S(=0)- ou -CH2CO-j R2 ê -CH3, -CH2C02H, ou -CH2CbCH; r3 ã ri, ch2oh, ch2ococh2ch2co2k, ch2ococh*chco2h, ch2nhcoch2cii2co2h, ch2nhcoch»chco2h, -ch2sch2co2h, -CH2SCH2CH2C02H, ou -CH2C02H, R4 é II, NHC0CH2CH2C02H ou NHCOCH=CHC02H, R^ é H ou metilo, 12 ^ R ê hidrogénio, R é hidrogénio, Ar ê fenilo, fenilo substituído ou piridilo, o Ar2 q 3-indazolilo. - 113 - Processo de acordo cora a reivindicação 1, caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos 2-[[1-(hidroximetil)-2-feniletil]araino]-l-metil-2-oxo-l-(9H-pi-rido[3,4-b]indol-3-ilmotil)*-:ciI-carbaraato de triciclo[3.3.1. 1']dec-2-ilo (o centre da alanina ê RS, o outro centro é S), [1-metil-l-[[9-(metilsulíonil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-il]me-til]-2-ΟΧΟ-2-[(2-feniletá1)araino]etil]-carbamato de triciclo[3. 3.1.13,7;idec-2-ilo, [2- [ [1- thidroximetli)-2-fcnileti 1 j aminc] -1-metil-l-1 [9H- ímetil-sulforil) -°fi~pixidc. »3,4~b] indol» 3-iljmetil] -2-03:oetíl j carbamato de triciclo[3,3«1.1 '']dec-2~ilo ío centro fenilmetil é S, o ou tro centro é RS). - 122 - ) Processo de acordo cora a reivindicação ^ 1, caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes com- - 159 -
    postos [2- [ [1- (hidroximetil) -2-feiJ.letil] amino] -1-raetil-l- (naftalenil- 3 7 metil)-2-oxoetil]carbamato de triciclo[3.3.1.1 ' Jdec-2-ilo(o centro naftalenilmetil é RS, o outro centro é S), [2- [ [1*· (hidroximetil) -2-feniletil] amino] -1-metil-l- (2-naftale-nilmatil)-2-oxootil]carbamato de triciclonaftalenilmetil)-2-oxo etil] carbamato de triciclo[3*3.1.1^r ]dec-2-ilo (o centro nafta leno é RS, o centro hidroxinetil ê S), (Ϋ)-[1-raetil-l-(1-naftalenilmetil)-2-oxo-2-[(2-feniletil)amino ]- 3 7 otil]—carbamato de triciclo-[3.3.1.1 ' ]dec-2-ilo, (+)-[1-metil-l-(2-naftalenilmetil)-2-oxo-2-[(2-feniletil)amino]- 3 7 etil]-carbamato de triciclo-[3.3.1.1 * ]dec-2-ilo e, [2-[[1-(hidroximetil)-2-feniletil]amino]-1-metil-l-(2-naftale- 3 7 nilmetil)-2-oxoetil]carbamato de triciclo[3.3.1.1 ' ]dec-2-ilo (o centro hidroxi é S, o outro centro é R ou S) (Isõmero I). - 133 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caraeterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos (+)-[1-(3-benzofuranilmetil)-l-metil-2-oxo-2-[(2-feniletil)-ami 3 7 “ no]etil]carbamato de triciclo-[3.3.1.1 ' ]dec-2-ilo, [1-(3-benzofuranilmetil)-2-[[1-(hidroximetil)-2-feniletil]amino] -l-metil-2-oxoetil]carbamato de triciclo[3.3.1.1 ’ ]dec-2-ilo (o centro benzofuranilmetil é RS, o outro centro é £), [1- [ (2-brcmo-3-benzofuranil)metil] -2- [ [1- (hidrovianet.il) -2-fenil etil]amino]-1-metil-í-oxoetil]carbamato de triciclo[3.3.1.1 f ] -dec-2-i]o (o centro I^nzoíurano é RS, centro hidroximetil é S), e (±i [1“ í (2—bromc—3—benzofuraiiil)metil] —1—metil—2—oxo—2— [ (2—fenil etil)cortino]etil]carbamato de triciclo-[3.3.1.1 ' ]dec-2-ilo. - 143 - - 160 -
    - 149 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos 2-[ [2-metii-l-oxo-3 (3-piriuiuil)-2-[ [ (triciclo-[3.3.1.l3,7]dec--2-iloxi) carboail] canino] propilj amino] -3-fenilpropilcarbamato de 2-metilpropilo (o centro piridina é RS, o outro centro é S), [2-[[1-(hidroximetil)-2-feniletil]amino]-l-metil-2-oxo-l-(3-pi-ridinilmetil)etil]carbamato de triciclo[3.3.1.1 * ]dec-2-ilo (o centro hidroximetil ê S, outro centro é (+) (Diastereómero I), (+)-[1-meti1-2-oxo-2-[(2-feniletil)-amino]-1-(4-piridinilmetil)-etiljcarbamato de triciclo-[3.3.1.1 ' ]dec-2-ilo, [2-[[1-(hidroximetil)-2-feniletil]amino]-l-metil-2-oxo-l-(2-pi-ridinilmetil)etiljcarbamato de triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-ilo (o centro hidroximetil é S, outro centro é R ou S) (Diastereómero I) , e (+) - [l-metil-2-oxo-2- [ (2-feniletil) -amino] -1- (2-piridinilicetil)- ” 3 7 etiljcarbamato de triciclo-[3.3.1.1 ' ]dec-2-ilo. - 153 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem noraeadamente os seguintes compostos (r) -[3~ í|2~a»iuofer.il)mfct-ilJ- l-F,;etíl-2-oxo-2~[ (2-ieniietil) -ami 3 7 no] et.il] carbamato de triciclo- [3.3.1.1 ' ]dec-2-ilo, (+) - [1~ [ (2-hidroxifen.ll)metil] -l-metil-2-oxo-2- [ (2-feniletil) - 3 7 -amino]etiljcarbamato de triciclo-[3.3.1.1' ]dec-2-ilo. - 163 - Processo de acordo com a reivindicação - 161 -
    1, caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos (+)-[l-metil-2-oxo-2-[(2-feniletil)-amino]-1-[(2-quilonilinil)- 3 7 -metil]etil]carbamato de triciclo[3.3.1.1 ’ ]dec-2-ilo, [2-[[1-(hidroximetil)-2-feniletil]amino]-l-metil-2-oxo-l-(4-qui 3 7 nolinilmetil)etil]carbamato de triciclo[3.3.1.1 ' ]dec-2-ilo (o centro hidroximetil é S, outro centro é RS), ácido triciclo-[3.3.l.l3,7]dec-2-ilo (+)-[l-metil-2-oxo-2-[(2- -fenilmetil)-amino]-1-(4-quinolinil-metil)etil]carbâmico, (+)-[l-metil-2-oxo-2-[(2-fenilmetil)-amino]-1-(3-quinolinil-me- 3 7 til)etil]carbamato de triciclo-[3.3.1.1 f ]dec-2-ilor [2-[[1-(hidroximetil)-2-feniletil]amino]-l-metil-2-oxo-l-(2-qui 3 7 nolinilmetil)etil]carbamato de triciclo-[3.3.1.1 ' ]dee-2-ilo (o centro alanina é RS, o outro centro ê S), [2-[(2-amino-2-feniletil)-amino]-1-(lH-indazol-3-ilmetil)-1-me- 3 7 til-2-oxoetil]carbamato de triciclo-[3.3.1.1 ' ]dec-2-ilo, ácido 4-[[2-[[2-metil-l-oxo-3-(1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolinil)- 3 7 -2-[[(triciclo-[3.3.1.1']dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]-amino]-1-feniletil]amino]-4-oxobutanôico composto com 1-desoxi--1-(metilamino)-D-glucitol, ácido 4-[[2-[[3-(1,2-dihidro-2-quinolinil)-2-metil-l-oxo-2-[[(trlL 3 7 *“ ciwlo-[3.3.1.1 ']dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino]-1-fe niletil]amino]-4-oxobutanôico composto com 1-desoxi-l-(metilami no)-D-glucitol, e ácido 4-[£2—[[2-metil-l-oxo-3-(4-quinolinil)-2-[[(triciclo[3.3. 3 7 1.1 ' ]dec-2-iloxi)carbonil]-amino]propil]amino]-1-feniletil]-amino]-4-oxobutanôico composto com 1-desoxi-l-(metilamino)-D--glucitol. - 17a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos (+)“[1-(lH-indazol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxo-2-[(2-feniletil)and * 3 7 • no]etil]carbamato de triciclo-[3.3.1.1 ' ]dec-2-ilo e - 162 -
    [2-[[1-(hidroximetil]-2-feniletil]amino]-1-(lH-indazol-3-ilme- 3 7 til)-l-metil-2-oxoetilcarbamato de triciclo[3.3.1.1 ' ]dec-2--ilo, (o centro hidroximetil é S, o outro centro é RS). - 183 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o composto ácido 4-{[2-[3-(lH-indazol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-triciclo-[3.3. 3.7 1.1 ' ]dec-2-iloxi)carbonil]-amino]-propil]-amino]-1-feniletil]-amino]-4-oxabutanõieo (mistura de isõmeros). - 193 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos (+) -1- [1- (lH-benzimidazol-2-ilmetil) -l-metil-2*-oxo-2- [ (2£enil- 3 7 etxl)amino]etil]carbamato de triciclo-[3.3.1.1 ' ]dec-2-ilo e [1-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-2-[[1-(hidroximetil)-2-feniletil^ 3 7 amino]-l-metil-2-oxoetil]carbamato de triciclo[3.3.1.1 ' ]dec--2-ilo (o centro hidroxi é S, o outro centro ê RS). 203 - Processo de acordo com a reivindicação lf caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos [1-(benzo[b]tien-3-ilmetil)-2-[[1-(hidroximetil)-2-feniletil]- 3 7 amino]-l-metil-2-oxoetil]carbamato de triciclo[3.3.1.1']dec-\ -2-ilo (o centro benzotiofeno ê RS, centro hidroximetil é S) e 1 (+)"[!“ (benzo [b] tien-3-ilmetil) -l-metil-2-oxo-2- [ (2-fenilmetil) - - 163 -
    (S ou R,R)-[2-[[2-(2,5-dioxo-l-pirrolidinil)-2-feniletil]-ami-no]-1-(lH-indazol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxo-etil]carbamato de triciclo-[3.3.1.13,73dec-2-ilo· - 22¾ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o composto [2-[[2-hidroxi-l-(hidroximetil)-2-feniletil]amino]-l-metil-2--oxo-1-[[4-(fenilmetoxi)fenil]metil]etil]-carbamato de triciclo -[3.3.1.13'7]dec-2-ilo. - 23a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o composto [2- [ [2-hidroxi-l- (hidroximetil) -2-feniletil] amino] -1- [ (4hidroxi. fenil) metil]-l-metil-2-oxoetil]-carbamato de triciclo-[3.3.1. l3,7]dec~2-ilo, (mistura de isõmeros [1S-[1R*(R*),2R*]] e [1S--[IR*(S*)r2R*]]. - 164 - 243 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o composto [2-[ [2-hidroxi-l-(hidroximetil)-2-feniletil]amino]-1-[(4-metoxi 3 Π fenil)metil]-l~metil-2«oxoetil~carbamato de triciclo-{3.3.1.1 _ dec-2-ilo, (mistura de isõmeros [1S-[1R*(R*),2R*]] e [1S--[IR*(S*), 2R*]]. 25§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o composto [2-[[2-hidroxi-l-(hidroximetil)-2-feniletil]amino]-l-metil-2--oxo-1-[(4-fenilmetoxi)fenil]metil]etil]-carbamato de triciclo--[3.3.1.1^'^]dec-2-ilor (Mistura de isómeros (1S-[1R*(R*),2R*J] e [1S-[1R*(S*),2R*]]. 263 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o composto (+)-[1-[(3,5-dimetil-4-isoxazol)metil]-2-oxo-2-[(2-feniletil)- 3 7 amino]etil]carbamato de triciclo-[3.3.1.1 ' ]dec-2-ilo. - 273 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o composto (+)-[1-[[(2-(acetilamino)-4-tiazolil]-metil]-l-metil-2-oxo-2- 3 7 -[(2-feniletil)amino]etil]carbamato de triciclo-[3.3.1.1 ' Jdec 165
    -2-ilo. - 283 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o composto <+)-[1-(lH-benzotriazol-l-ilmetil)-l-metil-2-oxo-2-[(2-fenil- 3 7 etil)amino]etil]carbamato de triciclo-[3.3„1.11 ]dec-2-ilo. - 293 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o composto (RS, S) [2-[[1-(hidroximetil)-2-feniletil]-amino]-l-metil-2-οχο--1-I(4-(l,2,3-tiadiazol-4-il)£enil]metil]-etil]carbamato de tri ciclo-[3.3.1.I3'7]dec-2-ilo. - 30S - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o composto (S ou R, S)-[2-[[2-hidroxi-l-(hidroximetil)-2-feniletil]amino]- -l-metil-2-oxo-l-[(4-(l,2,3-tiadiazol-4-il)fenil]metil]-etil]- 3 7 carbamato de triciclo-[3.3.1.1' ]dec-2-ilo. - 313 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o composto (S ou R, R)-[2-[[2-(2,5-dioxo-l-pirrolidinil)-2-feniletil]-ami- - 166 -
    no]-1-(lH-indaaol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxoetil]carbamato de tri ciclo-[3.3.1.1^'^]dec-2-ilo. - 323 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente c composto ácido 4-[[2-[[2-metil-l-oxo-3-(4-pirrolidin)-2-[[(triciclo-[3. 3 7 3.1.1 ' ldec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino]-l-feniletil]-amino]-4-oxobutanõico. - 333 - Processo de acordo ccm a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o composto ácido 4-[[2-[[3-(2,3-dihiàro-l-metil-5-fenil-lH-benzodiazepin--2-il)-2-metil-l-oxo-2-£[(triciclo-[3.3.1.13'^]-dec-2-iloxi)--carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxobutanõico composto com l-desoxi-l-(metilaiaino)-B-glucitol. - 342 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o composto [2-[[1-(hidroximetil)-2-£eniletil]amino]-l-metil-2-oxo-l-(2-pi- 3 7 ridinilmetil)etil]-carbamato de triciclo-[3.3.1.1 ' ]dec-2-ilo, N-õxido. - 353 - 167 - - 352 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o composto [1-[2,3-âihidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-2-il)metilJ -l-metil-2-[(2-feniletil)]amino]-2-oxoetil]-carbamato de triciclo- [3.3.1.l3,7]dec-2-ilo. - 363 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter ncmeadamente o composto [2-[[1-hidroximetil)-2-feniletil)]amino]-l-metil-2-oxo-l-(4-pi- 3 7 ridinilmetil)etil]-carbamato de triciclo-[3.3.1.1 ' ]dec-2-ilo. - 373 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o composto (+) -* [l-metil-2-oxo-2-[ (2-feniletil) amino] -1- [(5,6,7,8-tetrahi- dro-5,5,8,8-tetrametil-2-na£talenil)metil]etil]carbamato de tri 3 7 ciclo-[3.3.1.1 ' ]dec-2-ilo. - 383 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o composto [IS-[IR*(R ou S),2R*]]-[2-[[2-hidroxi-l-(hidroximetil)-2-fenil- etil)amino]-l-metil-2-oxo-l-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilme- 3 7 til]-etil]carbamato de triciclo-[3.3.1.1 r ]dec-2-ilo. - 168 -
    39§ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter noraeadamente o composto [1S-[1R*(S ou R),2R* J 3-[2-[[2-hidroxi-l-(hidroximetil)-2-fenil- etil)amino]-l-metil-2-oxo-l-(lH-pirrolo[2,3-bJpiridin-3-ilmetil] 3 7 -etil]carbamato de triciclo-[3.3.1.1 ' jdec-2-ilo. — 403 “ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter r.cmeadamente o composto [IS-[IR*(R ou S),2R*3]- [2-[[2-hiárcxi-l-(hidroximetil)-2-fenil- etil)amino]-l-metil-2-oxo-l-(lK-pirrolo[3,2-c]piridin-3-ilme- 3 7 til]-etil]carbamato de triciclo[3.3.1.1 * ]dec-2-ilo. - 413 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o composto [IS-[IR*(S ou R),2R*]]-[2-[[2-Lidroxi-l-(hidroximetil)-2-fenil- etil)amino]-l-metil-2-oxo-l-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-3-ilmetilJ 3 7 -etil]carbamato de triciclo[3.3.1.1 1 ]dec-2-ilo. - 423 - Processo de acordo com a reivindicação 1/ caracterizado por se obter nomeadamente o composto ácido [1-[(2,3-dimetil)-lH-pirrol-4-il-metil]-l-metil-2-oxo-2--[ (2-feniletil)-amino]etilearbâmico, éster cie triciclo[3.3.1. I3 # 7]dec-2-ilo. - 169 - 43ê - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o composto ácido [l-[í2,3-dimetil)-lH-pirrol-4-ilmetil]-2-[[1-(hidroxime- til) -2-hidroxi-2-£fcniletil] -amiriG] - 1-metiletilcarbâmico, éster 3 7 de triciclo[3.3.1.1 * ]dec-2-ilo (mistura de isõmeros)* - 44a - Processo de acordo com a reivindicação lf caracterizado por se obter romeadamente c composto ácido [1- (imidazo [1,5-a] piridin-3-iliaetil) -2-oxo-2- [ (2~fenil~ 3 7 e-til)-&mino]etilcarbâmico, éster de triciclo[3.3.1 «1 ' ]dec-2--ilo. - 45a — Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter lomeadsmente o composto ácido [2“ [ [1- (hidroximetil) -2-íiidroxi-2-£eriiletil] amino] -1- (imi dazo[1,5-a]piridin-3-ilmetil)-1-metiletilcarbâmico/ éster de triciclo[3.3.1.1' ]dec-2-ilo (mistura de isóiueros). Processo para a preparação de uma compo aição farmacêutica eficaz para suprimir o apetite num mamífero caracterizado por se incorporar um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. 170 Processo para a preparação de uma compo feição farmacêutica eficaz para reduzir a secreção do ácido gástrico num mamífero caraeterisado por se incorporar um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável. — 4l>» — Processo para a preparação de uma compo &iç£c farmacêutica eficaz para reduzir a ansiedade num mamífero caracterizado por se incorporar um composto quando preparado de acorde com a reivindicação 1 em associação cora ura veículo faima eeuticamente aceitável. — 4í/o — Processo para a preparação de uma compo feiçãc farmacêutica eficaz para tratar as úlceras gastrointestinais num mamífero caraeterizadc por se incorporar um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável. 50» Processo para a preparação de uma compo sição farmacêutica eficaz para tratar o comportamento psicótico num mamífero caracterizado por se incorporar um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável. - 171 - i * Processo pare. a preparação de uma compo feição farmacêutica eficaz para bloquear a reacção causada pela retirada de medicamento ou álcool num mamífero earaeterizado por se incorporar um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável. - 523 - Processo para a preparaçao de uma compo sição farmacêutica eficaz para potenciar os efeitos da morfina u outros opióides no tratamento das dores caracterizado por se incorporar um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação ccm um veículo farmaceuticamente aeeitá veJ - 535 - Processo para a preparação de uma compo feição farmacêutica eficaz para tratar »/ou evitar o pânico num mamífero caracterizado pur se incorporar um. composto quando pre parado de acordo com a reivindicação 1 om associação com ura veí culo farmaceuticamente aceitável. A requerente reivindica a prioridade dos pedidos norte-americanos apresentados em 31 de Agosto de 1990 e em 12 de Julho de 1991, sob os números 576,308 e 726,656, res-pectivamente. Lisboa, 30 de Agosto de 1991.
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