UA61080C2 - Цис-n-циклогексил-n-етил-[3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)аліл]амін або одна з його фармацевтично прийнятних солей або сольватів для лікування хвороб, викликаних проліферацією пухлинних або ракових клітин - Google Patents

Цис-n-циклогексил-n-етил-[3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)аліл]амін або одна з його фармацевтично прийнятних солей або сольватів для лікування хвороб, викликаних проліферацією пухлинних або ракових клітин Download PDF

Info

Publication number
UA61080C2
UA61080C2 UA99021083A UA99021083A UA61080C2 UA 61080 C2 UA61080 C2 UA 61080C2 UA 99021083 A UA99021083 A UA 99021083A UA 99021083 A UA99021083 A UA 99021083A UA 61080 C2 UA61080 C2 UA 61080C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
cyclohexylphenyl
chloro
formula
cyclohexyl
Prior art date
Application number
UA99021083A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Жан-Клод Брельєр
Жан-Клод БРЕЛЬЕР
Паскуаль ФЕРРАРА
Крістін Лебутейє
Раймон ПОЛЬ
Хорхе РОЗЕНФЕЛЬД
Брук Дідьє Ван
Original Assignee
Sanofi Syntelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Syntelabo filed Critical Sanofi Syntelabo
Publication of UA61080C2 publication Critical patent/UA61080C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Винахід стосується застосування сполук, здатних витискати мічений тритієм цис-N-циклогексил-N-етил-[3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)аліл]амін із його рецепторів, для одержання фармацевтичних композицій, призначених для лікування захворювань, що виникають від проліферації клітин. Винахід також стосується фармацевтичної композиції.

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується нового застосування сполук, що мають придатну спорідненість до рецепторів, на 2 яких фіксується цис-М-циклогексил-Мм-етил-|(5-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)аліл|амін, а також до нових сполук, що мають такі ж властивості.
Цис-М-циклогексил-М-етил-І|3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)аліліамін, відомий під кодовою назвою СМ 31747 або ЗК 31747 і що позначається нижче як "ЗК 31747", описується в європейському патенті 376850, в якому констатується його імуносупресивна активність. 70 Виявлено, що ЗК 31747 запобігає проліферацію ракових клітин і, отже, виявляє протипухлинну активність.
Більш того, було виявлено, що ЗК 31747 має рецепторні ділянки в цих клітинах.
Нарешті, було виявлено, що будь-який продукт, здатний витискати мічений тритієм ЗК 31747 із його рецепторів у пухлинних клітинах, запобігає проліферацію клітин. Зокрема, встановлено, що сполуки, здатні витискати мічений тритієм ЗВ. 31747 (нижче називається як ""Н-5В. 31747") із його рецепторних ділянок, мають т антипроліферативну клітинну активність.
Таким чином, згідно з одним з аспектів, даний винахід стосується застосування сполук, здатних витискати мічений тритієм цис-М-циклогексил-М-етил-ІЗ-(З-хлор-4-циклогексилфеніл)аліл|амін із його рецепторів, для одержання фармацевтичних композицій, призначених для надання протидії проліферації клітин. Здатність передбачених для застосування згідно з даним винаходом сполук витискати мічений тритієм ЗК 31747 із його 720 рецепторів, можна легко визначати біохімічним шляхом за допомогою ЗН-5Е. 31747 і його фіксації в клітинах.
Це визначення можна здійснювати при використанні обраних відповідним чином пухлинних клітин, переважно серед ліній клітин, які легко проліферирують іп міго, як наприклад, клітини мієлом людини, раку нирки або легені людини, або ще при використанні клітин раку молочної залози. сч
В цілях можливості здійснення визначень у стандартних умовах, що дозволяють одержувати постійні і відтворені результати, згідно з контекстом даного винаходу довільно вибирають лінію клітин пухлини молочної о залози людини "МСЕ-7".
Також, згідно з контекстом даного винаходу, довільно вибирають Ззн-5в 31747, в якому тритій фіксований на вініленовому зв'язку, однак, ЗК 31747 може бути маркірований будь-яким способом, тому що мітка служить о зо тільки для того, щоб стежити за витисненням продукту з його рецепторів.
Визначення здатності витискати ЗН-ЗАЕ 31747 із його рецепторів, що знаходяться в клітинах, особливо у со випадку лінії клітин МСЕ-7, здійснюють шляхом проведення дослідів по загальному зв'язуванню і специфічному Га») зв'язуванню.
Згідно з даним винаходом, будь-який продукт, який, підданий попередній вищевказаній операції, здатний - з5 витискати ЗН-5В. 31747 із його рецепторів, може бути використаний для одержання фармацевтичних композицій «о проти проліферації клітин.
ЗЕ 31747, по-перше, здатний витискати ЗН-5Е. 31747 із його рецепторів і має високу інгібуючу активність щодо проліферації клітин. «
Зокрема, предметом даного винаходу є застосування сполуки, здатної витискати мічений тритієм 40 цис-М-циклогексил-М-етил-ІЗ-(3З-хлор-4-циклогексилфеніл)апіліамін із його рецепторів, що вибирається з групи, ші с яка складається з: м а) амінів формули (1): и? з () сад
Ме в 4 - А . о НК в якій со Ку означає атом водню або атом галогену; о КЕ» означає циклогексил;
Ез означає циклоалкіл із 3-6 атомами вуглецю;
Ку означає атом водню, алкіл із 1-6 атомами вуглецю або циклоалкіл із 3-6 атомами вуглецю; 5Б А означає групу, що вибирається серед таких груп: -б0о-сно-, СН(СІ)-Сно-, СН(ОН)-СНо-, -СНо-СНо, -«СН:СН-, -С-С-; (Ф, б) фармацевтичне прийнятних солей приєднання амінів формули (1); ка в) амінів формули (ІЇ): бо -- З (1) й Засн,
Ра 65 в якій
Аа означає групу, що вибирається серед таких груп:
-бо-сно-, --сН(ОН)-СНо-, -СН:СН-, -С-С-;
Ка означає водень або галоген;
Еоа означає циклогексил; г) фармацевтичне прийнятних солей приєднання кислот амінів формули ІІ; д) амінів формули (111): уз (1) текс ха в 45 в якій
Ечзь - означає атом водню або атом галогену; 15 Еоь означає циклогексил;
Езь означає атом водню або алкільної групи з 1-3 атомами вуглецю;
Каь означає алкільну групу з 1-3 атомами вуглецю, однакову або такою, що відрізняється від алкільної групи в значенні радикала Кзь;
ЕЗзь і Каь, розглянуті разом, можуть утворювати разом з атомом азоту, із яким вони зв'язані, 5-7-ч-ленну гетероциклічну групу, що вибирається серед піперидино-, морфоліно-і піролідиногрупи;
Аь означає групу -«СНЬСН»- або -СН-СН-; е) фармацевтичне прийнятних солей приєднання кислот амінів формули (І); є) амінів формули (ІМ): с 2 у, що о йо
С ут -к,
Її ХМ М / - «в) в якій с
Аг означає фенільну, нафтильну, заміщену фенільну або заміщену нафтильну групу; о п означає ціле число, включаючи числа від 1 до 4;
КВ означає алкільну групу, і в цьому випадку Ас означає простий зв'язок; і -
КА і Не, однакові або різні, незалежно один від одного означають атом водню або групу, що вибирається со поміж атомів галогену, алкілу, заміщеного одним або декількома атомами галогену алкілу й алкоксилу; або
КВ ої КС разом утворять місток «(СН 2)р-. де р означає 0, 1 або 2, і в цьому випадку КА означає гідроксильну або алкоксильну групу, що знаходиться в положенні 5 ароматичного циклу, що містить її, або КА означає атом водню або галогену в будь-якому положенні ароматичного циклу; або « 20 і ЕВ і кс разом утворять місток -СН-, і зв'язок, яким він зв'язаний з ароматичним циклом, є простим з зв'язком, і в цьому випадку А; означає метиленову групу, а КА означає атом водню, гідроксильну або с алкоксильну групу, що знаходиться в положенні 5 ароматичного циклу, що містить її; або :з» КВ ї КС разом утворять зв'язок і тоді Ас означає групу формули: -с-сне б о - причому карбоніл зв'язаний із киснем і сусідній зв'язок А ; з атомом вуглецю, що містить бічний ланцюг, є о подвійним зв'язком, і в цьому випадку КА означає атом водню або гідроксильну або алкоксильну групу; коли КВ означає алкільну групу, кожний із Х і М означає атом водню або разом із атомом вуглецю, що їх
Со містить, вони утворять групу С-0, і КО означає атом водню або алкільну групу; о коли КВ і КС утворять місток, кожний із Х і М означає атом водню і КО, який існує тільки тоді, коли всі зв'язки несучого його атома вуглецю є простими зв'язками, означає атом водню; за умови, що - терміни "алкіл" і "алкоксил" означають лінійні або розгалужені насичені групи з 1-6 атомами вуглецю; - термін "заміщений", що відноситься до фенільного і нафтильного замісників, означає, що вони можуть бути
Ф) заміщені 1-3 групами, що вибираються серед гідроксилу, алкілу, заміщеного одним або декількома атомами ко галогену алкілу, алкоксилу і галогену; ж) фармацевтичне прийнятних солей і сольватів амінів формули (ІМ); во з) амінів формули (М): б5
І
ВЕ н-
Ат; т М М-сн.-А ва Мч хх в якій
Аг» і Агз, однакові або різні, незалежно один від одного означають фенільну групу, або нафтил або феніл, заміщений 1-3 групами, що вибираються серед гідроксилу, (С 1-Св)-алкілу, алкоксилу, галогену й алкілу, і заміщеного одним або декількома атомами галогену алкілу; кожний із Х' і У" означає атом водню або разом вони утворять оксогрупу;
КЕ означає (С4-Св)-алкільну групу; їх ізомерів в індивідуальній формі або у вигляді суміші; ї) фармацевтичне прийнятних солей і сольватів амінів формули (М); л) амінів формули (МІ):
Ас (М)
Ве не
Ми ит бно єю суши | у ми Кит 2с сах с в якій о
Кзс означає водень або (С.-Сз)-алкіл;
Ес і Кос, однакові або різні, вибирають поміж водню, гідроксилу, (С4-Сз)-алкілу, (Сі-Сз)-алкоксилу, галогену і цианогрупи;
М1 ї М2 разом утворять подвійний зв'язок, зв'язаний з атомом кисню або з гідроксиміногрупою М-ОН, або ав! вони з'єднані у етилендіоксигрупу -0О-СНо-СН»-О-; со да означає валентний зв'язок, атом кисню, метиленову групу або ж етиленову групу; т!" означає нуль, 1 або 2; ав! п' означає ціле число від 1 до 5; ї) фармацевтичне прийнятних солей приєднання кислот амінів формули (МІ); -- к) амінів формули МІЇ: (Се) (снуд (М) мли «
М
| - с (снуд .
І» Х
Су що в якій (22) т" і п" означають 1 або 2; -й Су означає (С3-С7)-циклоалкіл; о Аг означає арил або гетероарил, що вибирається поміж фенілу, нафтилу і тієнилу, можливо моно- до тризаміщеного галогеном, трифторметилом, (С.4-С3)-алкілом, (С4-С3)-алкоксилом; (ее) л) фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот амінів формули (МІ); о м) амінів формули (МІП):
Се (мМ)
Ф)
І іме) в якій 60 один із Ї і Ї" означає водень, а інший вибирають поміж водню, фтору, хлору або нітрогрупи, або кожний з обох І і! означає атом хлору; 2 означає: (І) групу структури (1): б5
(0
Ач г с.
Я в якій б. означає (С.4-Св)-алкіл або (С3-С7)-циклоалкіл; б» означає (С4-Св)-алкіл, (С3-Св)-циклоалкіл-(С41-С3)-алкіл, (С3-С7)-циклоалкіл; фенільний, бензильний, фенетильний радикал, можливо заміщений у бензольній групі радикала галогеном, /о метоксигрупою або нітрогрупою; або ж 0. і бо разом з атомом азоту, із яким вони зв'язані, утворять насичений гетероцикл такий, що має один атом азоту і містечкову або спіро-структуру, із 5-10 атомами вуглецю; морфоліногрупу; піперазиногрупу, незаміщену або заміщену в положенні 4 (С.4-С/4)-алкілом, фенільним, бензильним або фенетильним радикалом, причому бензольна група може бути заміщена галогеном, метоксигрупою або нітрогрупою; групу, що /5 вибирається поміж //4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-ільного радикала, 4-фенілпіперидиногрупи, 4-бензилпіперидиногрупи, 4-фенетилпіперидиногрупи, причому фенільна група вищевказаних радикалів може бути не заміщена або заміщена галогеном, метоксигрупою або нітрогрупою; (її) групу структури (2): (ії) св, в, ( пр б. 8, с о в якій б» означає водень або гідроксил; б, означає водень; або Оз і б; разом утворять один або два зв'язки так, що разом з атомами вуглецю, із якими вони зв'язані, вони утворять вініленову групу або етиніленову групу; о
Сб означає групу, що вибирається поміж фенільного, бензильного, фенетильного радикалів, причому о бензольна група вищевказаних радикалів може бути не заміщена або заміщена атомом галогену, метоксигрупою або нітрогрупою; о
Св означає гідроксильну групу або водень; «-
Св і б7 означають водень або можуть утворювати зв'язок;
Зо або Об і Сб разом утворять п-пентиленову групу; іш (ії) групу структури (3): з (3 « тк - с тут ц б, в, и? в якій
С»з і б; мають вищевказані значення; (22) АЇК означає (С4-Св)-алкіл або (С3-Св)-алкеніл; - Св означає 1-адамантил, (С3-С7)-циклоалкіл, (С3-С7)-циклоалкіл-(С4-Сз)-алкіл або групу, що вибирається серед фенільного, бензильного, 2-фенетильного радикалів, причому бензольна група вищевказаних радикалів («в) може бути не заміщена або заміщена галогеном, метоксигрупою або нітрогрупою; со 50 або АЇїК і Св, однакові або різні, означають (Су/-Св)-алкільну групу; причому Сд не означає (С3-Св)-циклоалкіл, коли Ї означає водень або атом фтору або хлору, І" означає (42) водень і АЇК означає (С4-Св)-алкіл; н) фармацевтично прийнятних солей і сольватів амінів формули (МІ).
Сполуки, застосування яких заявлено згідно з даним винаходом, частково описані в літературі. Зокрема, аміни формули (І) і їх фармацевтично прийнятні солі описуються в європейському патенті 376 850; вищевказані о аміни можуть бути одержані, як проілюстровано в цьому документі, і виділені у формі основи, солей і/або сольватів. Аміни формули (ІІ) і їх фармацевтично прийнятні солі описуються в європейському патенті 461 986; ко вищевказані аміни можуть бути одержані, як проілюстровано в цьому документі, і виділені у формі основи, солей або сольватів. Аміни формули (ІІІ) ії їх фармацевтично прийнятні солі описуються в патенті Франції 2 249 6о 659; ці аміни можуть бути одержані, як проілюстровано в цьому документі, і виділені у формі основи, солей і/або сольватів. Аміни формули (ІМ) і їх фармацевтичне прийнятні солі описуються в європейському патенті 702 010; ці аміни можуть бути одержані, як проілюстровано в цьому документі, і виділені у формі основи, солей і/або сольватів. Аміни формули (М) і їх фармацевтичне прийнятні солі описуються в європейському патенті 707 004; вищевказані аміни можуть бути одержані, як проілюстровано в цьому документі, і виділені у формі основи, 65 солей і/або сольватів. Аміни формули (МІ) і їх фармацевтичне прийнятні солі описуються в європейському патенті 581 677; зазначені аміни можуть бути одержані, як проілюстровано в цьому документі, і виділені у формі основи, солей і/або сольватів. Аміни формули (МІ!) і їх фармацевтичне прийнятні солі описуються в міжнародній заявці 95/15 948; зазначені аміни можуть бути одержані, як проілюстровано в цьому документі, і виділені у формі основи, солей і/або сольватів.
Сполучення груп (м) і (н), що представляють особливий інтерес, є новими і складають наступний аспект винаходу.
Таким чином, винахід також стосується нових сполук, що витискають УН-5В. 31747 із його рецепторів і мають значні антипроліферативні властивості, і фармацевтичних композицій, що їх містять.
Більш конкретно, об'єктом винаходу є амін, що вибирається поміж таких сполук: (А) сполуки формули (МІ):
ІВ, (мМ) 2
Цв в якій один із І і І!" означає водень, а інший вибирають поміж водню, фтору, хлору або нітрогрупи, або ж обидва І і!" означають атом хлору; 2 означає: (І) групу структури (1): 1) с ( ра
А С сч в, о) в якій б. означає (С4-Св)алкіл або (С3-С7)-циклоалкіл; ав! б» означає (С1-Св)-алкіл, (С3-Св)-циклоалкіл-(С4-С3)-алкіл, (Сз-С7)-циклоалкіл; со фенільний, бензильний, фенетильний радикал, можливо заміщений у бензольній групі галогеном, метоксигрупою або нітрогрупою; ав) або ж 0. і бо разом з атомом азоту, із яким вони зв'язані, утворять насичений гетероцикл, що містить один атом азоту і має містечкову або спіро-структуру із 5-10 атомами вуглецю; морфоліногрупу; піперазиногрупу, -- незаміщену або заміщену в положенні 4 (С.4-С)/)-алкілом, фенільним, бензильним або фенетильним радикалом, «0 причому бензольна група може бути заміщена галогеном, метоксигрупою або нітрогрупою; групу, що вибирається серед / 4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-ільного радикала, 4-фенілпіперидиногрупи, 4-бензилпіперидиногрупи, 4-фенетилпіперидиногрупи, причому фенільна група вищевказаних груп може бути не « заміщена або заміщена галогеном, метоксигрупою або нітрогрупою; (ї) групу структури (2): - с (ії) . "» с г) з в, 18 пра (о) гу в, - («в) в якій со 50 б» означає водень або гідроксил; бу означає водень; або Оз і б; разом утворять один або два зв'язки так, що разом з атомами вуглецю, із с2 якими вони зв'язані, вони утворять вініленову групу або етиніленову групу;
Сб означає групу, що вибирається поміж фенільного, бензильного, фенетильного радикалів, причому бензольна група вищевказаних радикалів може бути не заміщена або заміщена атомом галогену, метоксигрупою або нітрогрупою; о Св означає гідроксильну групу або водень;
Св і б7 означають водень або можуть утворювати зв'язок; або ж Сб і Сб разом утворять п-пентиленову групу; ко причому Св означає гідроксильну групу і бС5 і 07 можуть утворювати зв'язок тільки тоді, коли бС5 має інше значення, ніж можливо заміщений бензил або фенетил; бо (ії) групу структури (3): б5
З в. (3) мух ра
М в б в я в якій
С»з і б; мають вищевказані значення;
АЇК означає (С4-Св)-алкіл або (Сз-Св)-алкеніл; бе означає 1-адамантил, (С3-С7)-циклоалкіл, (С3-С7)-циклоалкіл-(С.4-С3)-алкіл або групу, що вибирається серед фенільного, бензильного, 2-фенілетильного радикалів, причому бензольна група вищевказаних радикалів може бути не заміщена або заміщена галогеном, метоксигрупою або нітрогрупою; або ж АЇїК і Св, однакові або різні, означають (С/-Св)-алкільну групу; причому Св не означає (С3з-Св)-циклоалкіл, коли Ї означає водень або атом фтору або хлору, І" означає водень і АЇК означає (С4-Св)-алкіл; (Б) фармацевтичне прийнятні солі і сольвати сполук формули (МІ).
В цих нових сполуках формули (МІІї) галогеном переважно є хлор або фтор, причому один із І і!" означає водень, а інший є фтором, хлором або нітрогрупою, або ж І і!" є однаковими й означають водень або хлор. Ці сполуки є особливо кращими.
Особливо кращими сполуками є сполуки формули (МІЇЇ), в якій 7 означає: () групу структури (1): ви то с 7 Ач | о в, бу означає (С4-Св)-алкіл або (С3-С7)-циклоалкіл; о б» означає (С.4-Св)-алкіл, (С3-С7)-циклоалкіл-(С.4-С3)-алкіл, (С3-С7)-циклоалкіл або групу, що вибирається с серед фенільного, бензильного, 2-фенілетильного радикалів, причому бензольна група вищевказаних радикалів може бути не заміщена або заміщена галогеном, метоксигрупою або нітрогрупою; о або ж бі бу разом з атомом азоту, із яким вони зв'язані, утворять морфоліногрупу, піролідиногрупу, «-- піперидиногрупу, гексагідроазепіногрупу або групу, що вибирається поміж д-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-ільного радикала, 4-фенілпіперидиногрупи, 4-бензилпіперидиногрупи, 4-фенетилпіперидиногрупи, причому фенільна група вищевказаних груп може бути не заміщена або заміщена галогеном, метоксигрупою або нітрогрупою; (7) групу структури (2): « в в (23 - я ах ч ав 6 «2» | ву с, й
Ме в якій - бу ії б; означають водень або разом утворять зв'язок у конфігурації транс або, переважно, цис;
Св і б7 означають водень; і о бе означає феніл або бензил; со 20 або ж Об і б; разом утворять 1,5-пентиленову групу; (ії) групу структури (3): (42) с. (3) аа пу
М . о 5.00 4 іме) в якій 60 бу і б/у мають вищевказані значення;
АК" означає (С.4-Св)-алкіл;
Су означає 1-адамантильну, фенільну, бензильну або 2-фенілетильну групу; або ж АїкК" і Суд є однаковими і кожний означає (С./-Св)-алкільну групу; і їх фармацевтичне прийнятні солі і сольвати. бо Ці нові сполуки формули (МІ) можуть бути одержані способом, який полягає в тому, що:
- або функціональна похідна циклопропанкарбонової кислоти формули (ІХ):
І (х) оон
Ь . в якій
Гї С мають вищевказані значення, уводять у взаємодію з аміном формули (Х): (ев 00 и и
Е- М. я
Сз в якій
Оу і бо мають вищевказані значення, і потім у такий спосіб одержаний амід формули (ХІ): я схо сч в. (о) - ке
ІВ
«в) піддають відновленню для виділення амінів формули (МІ), в якій 7 означає групу структури (1), У формі (ее) вільних основ або їх фармацевтичне прийнятних солей; - або сполуки формули (ХІ!Ї): о е (х1) «- (Се) стЕСН
Гн - с в якій м М ї г мають вищевказані значення, уводять у взаємодію з формальдегідом і аміном, що вибирається поміж з не ик. амінів формул (ХІІ) і (ХІМ): о. (хт (22) б - 5
ЯМ б о 5 ге» ШИ (хм)
АК о р нку с, о і, у разі потреби, у такий спосіб одержаний продукт формули (МІ), в якій 2 означає групу структури (2) або (3), де Сз і б; разом утворять два зв'язки так, що з атомами вуглецю, із якими вони зв'язані, вони іме) утворять етиніленову групу, піддають гідруванню за допомогою двох або одного моля водню, щоб виділити відповідну сполуку формули (МІ), в якій 7 означає групу структури (2) або (3), де, відповідно, обидва Оз і 4 бо означають атом водню або разом із двома атомами вуглецю, із якими вони зв'язані, утворять вініленову групу; або, у разі потреби, у такий спосіб одержаний продукт формули (МІ), в якій 7 являє собою групу структури (2), де С5 означає феніл, Св означає гідроксил і (57 означає водень, піддають дегідратації з метою виділення сполук формули (МІЙ), в якій 7 являє собою групу структури (2), де ОС 5 означає феніл і б і 57 разом утворять зв'язок, причому вищевказані сполуки можуть бути виділені у формі вільної основи або однієї з їх 65 фармацевтичне прийнятних солей або одного з їх фармацевтичне прийнятних сольватів; - або ацетофенон формули (ХМ):
Се (ХУ) 0-0
ДІ с- СН.
І
Що , , , , , , . в якій Ї Її мають вищевказані значення, вводять у взаємодію з формальдегідом і аміном вищевказаної формули (ХІЇ) або (ХІМ), потім у такий спосіб одержаний продукт формули (ХМІ): е (ХМ) 7 (в в якій І і!" мають вищевказані значення і 7 означає групу структури (2) або (3): о (2)
Ху ме сч р о н ев, б7 (3) о | «в)
Ху с ее) н (ав) 5 «- 4 (Се) де АК, б5, Ов, 07 і 08 мають вищевказані значення, піддають реакції відновлення кетогрупи для виділення відповідної сполуки формули (МІП), в якій 7 являє собою групу структури (2) або (3), де Сз означає гідроксил і б; означає водень, після чого, у разі потреби, у такий спосіб одержаний продукт формули (МІ), в якій 7 являє « собою групу структури (2), де ОС5 означає феніл, Сб означає гідроксил і 0, означає водень, піддають дегідратації для виділення сполуки формули (МІЇЇ), в якій 7 являє собою групу структури (2), де С5 означає феніл т с і ві 7 разом утворять зв'язок; причому вищевказані сполуки можуть бути виділені у формі вільної основи або ч однієї з її рбармацевтичне прийнятних солей і, у разі потреби, вільні основи формули (МІ) перетворюють у їх » фармацевтичне прийнятні солі.
Взаємодію функціональної похідної кислоти формули (ІХ) з аміном формули (Х) здійснюють за класичними методиками для одержання амідів. В якості функціональної похідної кислоти формули (ЇХ) можна (22) використовувати будь-яку, звичайно застосовувану в хімії пептидів сполуку, як, наприклад, хлорангідрид, - ангідрид або змішаний ангідрид, наприклад, із моноетиловим ефіром карбонової кислоти (одержуваний шляхом взаємодії кислоти формули (ІХ) із егилхлорформіатом), активованим складним ефіром або активованим амідом. («в Коли в якості функціональної похідної використовують хлорангідрид або ангідрид, може бути кращим працювати о 20 в присутності третинного аміну, як, наприклад, триетиламіну.
Відновлення сполуки формули (ХІ) також можна проводити в класичних умовах перетворення аміду в амін, с2 використовуючи в якості відновлювача гідрид металу, такий як літій-алюміній гідрид або боран. Взаємодія між ацетиленовими похідними формули (ХІІ) або ацетофенонами формули (ХМ) і амінами формул (ХІЇ) ї (ХІМ) У присутності формальдегіду проводять у класичних умовах реакції Манніха. 22 Відновлення сполук формули (МІ), в якій 7 являє собою одну з груп структури (2) або (3), де зі, о утворять два зв'язки, здійснюють шляхом гідрування за допомогою одного моля водню для одержання сполук формули (МІЙ) (7 являє собою групу структури (2) або (3), де 3 ї- бу утворять зв'язок цис-конфігурації) або за ко допомогою двох молів водню для одержання насичених сполук.
Відновлення сполуки формули (ХМІ) для одержання сполук формули (МІП), в якій 7 являє собою одну з груп 60 структури (2) або (3), де Сз означає гідроксил і б; означає водень, здійснюють класичними способами. Коли хочуть одержати гідроксильну сполуку зі специфічною конфігурацією у хірального атома вуглецю, можна використовувати стереоспецифічний відновлювач.
Коли гідроксилована похідна потім повинна бути дегідратована для одержання сполуки формули (МІЇЇ), в якій 7 являє собою одну з груп структури (2) або (3), де О з і б; утворять зв'язок, просторова конфігурація не грає 65 ніякої ролі і відновлення сполуки формули (ХМІ) може бути здійснено, наприклад, за допомогою боргідриду натрію.
Можливу дегідратацію сполуки формули (МІП), в якій 7 являє собою одну з груп структури (2) або (3), де О з означає гідроксил і б; означає водень, здійснюють шляхом нагрівання в присутності агентів або пристроїв, які сприяють видаленню і, або уловлюванню води, наприклад, використовуючи насадку Діна-Старка.
У такий спосіб одержана насичена сполука формули (МІ) має транс-конфігурацію. Ця сполука у свою чергу може бути гідрована для одержання аміну формули (МІ), в якій 7 являє собою одну з груп структури (2) або (3), де Оз і б; означають водень.
Вихідні кислоти формули (ІХ) і їх функціональні похідні, так само як аміди формули (ХІ), є новими продуктами, які можуть бути одержані з 4-(4-циклогексил-З,5-І -І"-феніл)-4-оксобутанової кислоти. 70 Більш конкретно, кислоти формули (ЇХ) одержують шляхом відновлення кетогрупи 4-(4-циклогексил-3,5-І -"-феніл)-4-оксобутанової кислоти (де І і!" мають вищевказані значення) для одержання 4-(4-циклогексил-3,5-І -І"-феніл)-4-гідроксибутанової кислоти, що перетворюють у її лактон. Цей останній хлорують і перетворюють у складний ефір 4-хлор-4- (4-циклогексил-3,5-І -І"-феніл)бутанової кислоти, що у свою чергу шляхом циклізаїї дає циклопропанкарбонову кислоту формули (ІХ). 4-(4-циклогексил-3,5-1-І -"-феніл)-4-оксобутанові кислоти (де / і /!" мають вищевказані значення) одержують таким способом: - коли І і!" означають водень, згідно з методикою М. Виш-Норі і ін., Ви. ос. Егапсе, 127(1944); - коли Ї означає водень, а І" означає хлор, згідно з методикою РЕ. Кгацйвл2 і ін., Аг2пеійт. - Рогей., 24, 1364-1367 (1974); ВЕ 750 233; - коли Ї означає водень, а І! означає нітрогрупу, згідно з методикою ВЕ 750 233; - коли І і!" означають хлор, згідно з методикою Р. Кгашвз і ін., Аггпеїіт. -Рогеп., 24, 1364-1367(1974); - Коли | означає водень, а | означає фтор, шляхом каталітичного гідрування 3-(4-циклогексил-3-фтор)бензоил-акрилової кислоти, у свою чергу описаної в патенті Японії 75770/71 і патенті
ФРН 2 103 749, с
Таким чином, кислоти формули (ІХ) можуть бути одержані способом, згідно з яким: - 4-оксобутанову кислоту формули (ХМІЇ): і) с
Яд о со у «в) в якій І і!" мають вищевказані значення, відновлюють за допомогою боргідриду лужного металу; - у такий спосіб одержану 4-гідроксибутанову кислоту формули (ХМІЇ): -- (Се) е (ХМ) і он (9-0 У сн-снсттосон « | - с іщ ;» " циклізують шляхом нагрівання при видаленні води, що виділяється; - у такий спосіб одержаний лактон формули (ХІХ): іч о
Ф 2-й - («в) і (ее) с, ; ; - ; обробляють за допомогою тіонілхлориду, виділяючи в (С.4-С.у)-алканолі, складний ефір формули (ХХ): (42) - хо) с я ОО ння
Ф)
Є іме) в якій АЇК означає (С.-Су)-алкіл; 60 - у такий спосіб одержану сполуку формули (ХХ) циклізують шляхом нагрівання в присутності трет-бутилату калію і виділяють циклопропанкарбонову кислоту формули (ІХ).
Кислоти формули (ІХ), їх солі, їх функціональні похідні, особливо хлор ангідрид, ангідрид і змішаний ангідрид із моно-(С.-С)/)-алкіловим ефіром карбонової кислоти, а також аміди формули (ХІ) є новими продуктами, що складають наступний аспект даного винаходу. бо Таким чином, даний винахід також стосується сполуки формули (ХХІ):
Іщ (ХХІ)
Яд і. в якій І і" мають вищевказані значення і М/ означає гідроксильну групу або групу структури -МО 15», де бу означає (С.4-Св)-алкіл або (С3-С7)-циклоалкіл; 76 б» означає (С4-Св)-алкіл, (С3-С7)-циклоалкіл, (С3-Св)-циклоалкіл-(С 1-Сз)-алкіл; фенільний, бензильний, фенетильний радикал, можливо заміщений в бензольній групі радикала галогеном, метоксигрупою або нітрогрупою; або ж 0. і бо разом з атомом азоту, із яким вони зв'язані, утворять насичений гетероцикл, що містить один атом азоту і що має містечкову або спіро-структуру, із 5-10 атомами вуглецю; морфоліногрупу, піперазиногрупу, /5 незаміщену або заміщену в положенні 4 (С4-Су)-алкілом, фенільний, бензильним або фенетильним радикалом, причому бензольна група може бути заміщена галогеном, метоксигрупою або нітрогрупою; групу, що вибирається поміж //4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-ільного радикала, 4-фенілпіперидиногрупи, 4-бензилпіперидиногрупи, 4-фенетилпіперидиногрупи, причому фенільні групи вищевказаних радикалів можуть бути не заміщені або заміщені галогеном, метоксигрупою або нітрогрупою; а також до солей лужних металів, до солей із вторинними і третинними амінами і до функціональних похідним кислоти формули (ХХІ), де МУ означає гідроксильну групу.
Поміж солей лужних металів сполук формули (ХХІ), де МУ означає гідроксильну групу, особливо кращою є натрієва сіль (МУ - ОМа), тоді як поміж солей із вторинними або третинними амінами особливо кращими є солі триметиламіну (МУ - ОМ'(СНЗ)з) і триетиламіну (МИ - О7М'(СоНвь)з). Поміж функціональних похідних кислоти су формули (ХХІ), де МУ означає гідроксильну групу особливо кращими є галоїдангідриди, особливо хлорангідрид (МУ - хлор), ангідрид, змішані ангідриди з карбоновою або сульфоновою кислотою, особливо такі з моно і) (С4-С/)-алкіловим ефіром карбонової кислоти (МУ - 0-СООАЇК, де АїЇк означає (С.4-С))-алкіл, переважно етил) або з п-толуолсульфокислотою, і особливо кращі активовані складні ефіри.
Особливо кращі сполуки формули (ХХІ), в якій галогеном переважно є хлор або фтор, один із! іІ! означає («з водень, а інший означає фтор, хлор або нітрогрупу, або ж І і" є однаковими й означають водень або хлор.
Поміж цих останніх кращими є такі сполуки, в яких, у формулі (ХХІ), МУ означає -ОН, -ОМа, 07М'(СоНві/)з, СІ, со 0-СООАЇК (причому АЇК означає (С4-С.))-алкіл) або -МО 40». о
Згідно з біохімічними і фармакологічними дослідженнями, експозиція сполук згідно з винаходом в середовищі «- з нормальними клітинами в умовах, які перешкоджають проліферації ракових клітин, показала, що сполуки не діють на такі критерії, як цілісність клітинних структур і клітинних функцій або збереження життєздатності. |се)
Таким чином, ці сполуки мають велику специфічність щодо пухлинних клітин. Протипухолинну активність визначали на декількох лініях людських пухлинних клітин іп мійго і іп мімо у миші. Усі використовувані клітини походять з міжнародної колекції типових культур АТСС. Клітини МСЕ-7 використовують для здійснення « дослідів на зв'язування.
Мембрани готують у такий спосіб: 109 клітин МСЕ-7 гомогенізують протягом 10 секунд в апараті РоїуїопО у З с 10мл буфера НерезФ, рН о - 7,4, що містить: 21Оммоль Ю-маніту, 7Оммоль сахарози, Тммоль "з етилендіамінтетраоцтової кислоти, 0,Зммоль фенілметилсульфонілфториду. Гомогенат центрифугують при " прискоренні 650 д протягом 15 хвилин, потім супернатант відбирають і центрифугують протягом 1 години при прискоренні 100 000 д. Осад після центрифугування знову суспендують у буфері Трис-НСІ, рН - 7,4, до концентрації Імг/мл і зберігають при температурі -702С. іа Повне зв'язування здійснюють у пробірці ємністю 5мл, у яку уводять: - - БОмкл суспензії мембран, що містить 10-5Омкг протеїнів; - 175мкл 50мм буфера Трис, рН - 7 4; о - 25мкл 20нМ ЗН-52 31747 у 5ОММ буфера Трис, рН - 7,4, - 0,195 бичачого сироваткового альбуміну. (ее) 20 Не специфічне зв'язування здійснюють шляхом додавання 25мкл 1077 М 58 31747 в описаному вище розчині о (кінцевий об'єм 250мкл), потім шляхом інкубації протягом ЗО хвилин при температурі 257С Вільні і зв'язані фракції розділяють, вносячи 200мкл у колонку з їмл Зерпадехе І Н 20, потім підраховують радіоактивність у випадку перших двох мілілітрів, одержуваних шляхом елюювання колонки за допомогою 50мм буфера Трис, рн -74.
Використовувані згідно з винаходом сполуки і нові сполуки показують активності при ИКео від 1079 до 1075 (Ф. моль.
ГІ З інших використовуваних клітин, культивують, звичайно в середовищі КРМІ, до якого додано 1095 фетальної телячої сироватки, такі лінії клітин: мієлом людини 266 і КРМІ 8226; карциноми нирки людини 293; карциноми во легені людини А549; карциноми молочної залози людини МСЕ-7; МСЕ-7 лімфоцитарної лейкемії людини.
Протипухлинну активність визначають колориметричним методом, використовуючи МТ 13-(4,5-диметилтиазол-2,5- дифеніл) тетразолійбромід), як описується Мозтапп Т., Уоцгп. ої Ітт. Меїйподвз, 65, 55 (1983).
Цей колориметричний кількісний аналіз дозволяє кількісно визначати протипухлинну активність розчину, що 65 містить використовувану згідно з винаходом сполуку.
Відповідно до використовуваного протоколу дослідження, роблять посів суспендованих клітин (таких як клітини мієлом) по 2,105 клітин/мл на лунку ємністю їмл у певному середовищі. Посів адгезивних клітин (таких як клітини МСРЕ-7) роблять по 5,104клітин/мл на лунку ємністю мл у середовищі КРМІ т 0,595 фетальної телячої сироватки протягом ночі. Наступного дня клітинний покрив промивають два рази і заміняють певним середовищем. Певне середовище відповідає такому середовищу: КРМІ їж- 1Омкг/мл інсуліну ж- 1Омкг/мл трансферину людини.
Для здійснення цього досліду клітини витримують у присутності розчину, що містить використовувану сполуку, протягом 5 днів, потім у культуральне середовище добавляють МТТ.
Час, що вибирається і складає 5 днів, відповідає оптимальному часу дії. Після культивування протягом 5 7/0 днів визначають проліферацію клітин за допомогою вищеописаного теста. Вимірюють оптичну щільність при 57Онм. Синє фарбування з'являється в лунках, де клітини ще життєздатні. Інтенсивність фарбування пропорційна кількості живих клітин.
Одержані результати подані в нижченаведеній таблиці А.
І по відношенню до неопрацьованого контролю, прийнятому за 10095 юю 01016015 10 2 юю 0011в001100861151 515 яю 016010в011083010ю015в зв о
З таблиці випливає, що навіть низькі концентрації, такі як їнмоль - їмкмоль, є достатніми для того, щоб індуціювати припинення росту на 5090, і цього впливу досягають у випадку всіх досліджуваних пухлинних клітин.
Установлений іп міо ефект інгібування лінії клітин МСЕ-7 вивчали іп мімо у "голої" миші шляхом інтраперитонеального введення в дозах від З до 1ООмг/кг на моделі згідно з Мегі С. і ін., Сапсег Кезеагсі, о 50, 5892-5897 (1990); і згідно з Вегеррі М., і ін. Опсодепе, 5, 505-509(1990). о
Також здійснюють інше дослідження, щоб визначити вплив 5К-31747 на ріст іп мікго і іп мімо епітелі«альних пухлинних клітин молочної залози і простати. о
Вивчення полягає в оцінці потенційного протипухлинного впливу 5К 31747 на ріст різновиду ліній «- карциноматозних епітеліальних клітин молочної залози. Дослідження здійснюють іп міго на культурах клітин, а 32 також іп мімо, після інокуляції ліній пухлинних клітин молочної залози атимічної "голої" миші. іш
Використовуваними лініями клітин є такі:
Гормоночутлива лінія клітин МСЕ-7 виникає від плеврального виділення з аденокарциноми молочної залози.
Антиестрогенорезистентні клітини МСЕ-7ІЇ 2 одержують із лінії клітин МСЕ-7 шляхом селективної дії (тиску) в « присутності антиестрогену високої спорідненості. Лінії клітин МСЕ-7/СС1 Її МСЕ-7! СС2 утворюються у "голої" З7З 70 миші після інокуляції клітин МСЕ-7. Обидві лінії клітин є естрогенонезалежними. Клітини МСЕ-71 СС2 також є с антиестрогенорезистентними. Лінія клітин МСЕ-7А7ТО5 створюється від лінії клітин МСЕ-7 після стабільної "з трансфекції з онкогеном Н-газ. Клітини МСЕ-7А2ТО5 іп міго є антиестрогенорезистентними. Сукупність цих ліній клітин витримують у суміші ОМЕМ (модифікована за способом Дульбекко середовище Голка)/ Е 12 (в об'ємному співвідношенні 1/1), що містить 1095 неповної фетальної телячої сироватки і 1бнг/мл людського інсуліну. Лінію 45 . пед Іл . и, !
Фу клітин МСЕ-7ІЇ СС2 культивують при постійній присутності 1077 моль гідрокситамоксифену. Пухлинні епітеліальні клітини молочної залози МОА-МВ231 є естрогенними й антиестрогеннонечутливими. їх культивують у - середовищі І 15, доповненої 1095 фетальної телячої сироватки, 190 основних амінокислот і 1Омкг/мл людського о інсуліну.
Лінії епітеліальних клітин ІпСагР, РОЗ ії 00145 виникає від простатичних аденокарцином. Тільки клітини (ее) 50 ГаСаР є чутливими до гормонів. Усі три лінії клітин культивують у середовищі КРМІ, доповненому 1090 о фетальної телячої сироватки.
Усі лінії клітин витримують при температурі 577"С у вологій атмосфері із суміші повітря із СО 5 (у співвідношенні 9595/5956), за винятком клітин МОА-МВ231, що культивують у відсутності СО ». Лінії клітин регулярно контролюють на відсутність мікоплазм.
Інокуляцію й обробку тварин здійснюють таким чином:
ГФ) Використовуваними тваринами є оваріектомізовані або ні самки атимічних "голих" мишей у віці чотирьох з тижнів (К. дапміег). Перед інокуляцією клітин, чутливих до гормонів, молочної залози (МСЕ-7, МСЕ-7А2ТО5) тваринам уводять підшкірне 1Омкл 1079 М етанольного розчину естрадіолу. Обробку відновлюють три рази бо протягом тижня. Один мільйон клітин, суспендованих у ї00мкл ЗФР (забуферений фосфатом фізіологічний розчин/Са"" інокулюють підшкірне в кожне із стегон. Наступного дня тваринам уводять 200мкл розчину для ін'єкції (етанол/Твін 80/фізіологічна сироватка в об'ємному співвідношенні 1/1/18), що містить різні реагенти в попередньо визначених концентраціях. Ін'єкції здійснюють інтраперитонеально і відновлюють кожний день.
РЕЗУЛЬТАТИ
65 Вплив іп міго ЗК 31747 на проліферацію різних ліній пухлинних епітеліальних клітин молочної залози
Результати, що відносяться до впливу ЗК 31747 на проліферацію епітеліальних клітин молочної залози при культивуванні, подані в таблиці Б. Активність ЗК 31747 оцінюють у присутності різних концентрацій сироватки.
У присутності знижених концентрацій сироватки сполука ЗК 31747 виявляє інгібуючий вплив на проліферацію всіх випробуваних ліній епітеліальних пухлинних клітин. Підвищені кількості сироватки в культуральних середовищах частково або цілком придушують інгібуючий вплив ЗК 31747 на ріст клітин.
Для даної концентрації сироватки здатність ЗК 31747 інгібувати проліферацію також змінюється в залежності від використовуваної лінії клітин. У присутності 0,195 фетальної телячої сироватки (ЕС5), що дозволяє одночасно підтримувати мінімальною проліферацію клітин і спостерігати наступний вплив ЗК 31747, ІКрво, обумовлений для чутливих до гормонів ліній клітин МСЕ-7 (МСЕ-7, МСЕ-7А7, МСЕ-7 22НТВ), змінюється в межах 70 від 2.109 моль до 7.1038 моль Подібні значення ІК5о також одержують для клітин МОА-МВ231 і МСЕ-7И СС
Навпроти, лінії клітин МСЕ-7А2ТО5 і МСЕ-7І У2 мають більш значні чутливості до інгібуючого впливу ЗК 31747, тому що визначені ІКсо складають, відповідно, 2.107179 моль і 5.1072 моль
В усіх випадках, майже повного інгібування проліферації клітин, що спостерігаються в присутності 1079 моль і іноді 10-7 моль 5В. 31747, по всій очевидності, являють собою цитотоксичні ефекти.
Отримані результати також показують, що 5К 31747 не здатний реверсувати стимулюючий вплив естрадіолу на чутливу до гормонів лінію клітин МСЕ-7.
АВ годин
ЕВ8 мор 0000 пврююютяи 00000010 вом 0000 п юмяююм 11 дво мон рмте; 000 пююштеий 00000010 люмозюмо (о
Мсвтазнтяемірн 0 тормоночутливий 1010000000аюм
ТЗ ВИН НН ОАЕ НОЯ НО НОНСТННЯ
С обеиютнний111111111111111100ом ровом
МолТАЇТОЄ 00000 банофекирований Нявантистююн 0вмо|/ 00000000 ом 0000000
ПОМ тт НН Ст ЕН Нет ПОН ПО МК молю 00000000 ерююутей 00000000 мм 10000000 5м000о метевдоюм 10000мотмо ровом 1 0ожевменнутивий /1111111111110111111001влемо ам я пжютмолююм ую мокмвазнвтм 000меюутеий 00000000 вм 00000001 ам юр фостразтя 0000000 вототвноневлежий 00000000 БЖ /0/олоєм 100 др воза 0000000 рю вжосс 00000000 оижосс 000 ння м 100000 0 тююн реж 000000000ломо1111111101сюм 10111 з
Вплив іп мімо ЗК 31747 на частоту і розмір пухлин, що розвиваються після інокуляції ліній епітеліальних пухлинних клітин молочної залози "голої" миші:
Ф На фіг. 1 і 2 поданий вплив ЗК 31747 на пухлини, що розвиваються у оваріектомізованої "голої" миші з клітин МОА-МВ231. - Кожній миші вводять у кожне стегно (або 2 точки інокуляції на мишу) 5.109 клітин МОА-МВ231. Тварин потім о обробляють щодня інтраперитонеально, і вводять 50Омкг ЗК 31747 ї- 0,00Змкг Е2 (20 мишей). Контрольна партія 5р одержує 0,00Змкг Е2 (20 мишей). Кількість (у відсотках пухлин, що інокулюються) і розмір пухлин, що
Со розвилися, визначають у різні моменти часу в процесі обробки. По закінченні обробки (день 92) тварин о умертвляють і зважують. Пухлини витягають і зважують.
Фігури показують тенденцію ЗК 31747 зменшувати розмір, масу і частоту пухлин, що розвиваються з клітин
МОА-МВ231, у оваріектомізованої "голої" миші. Однак, різниці на рівні розміру і маси пухлин між контрольними групами і групами, яким уводять ЗК 31747, не є показовими внаслідок великої змінюваності, що спостерігається в молочній залозі кожної групи.
Ф) Таким чином іп міго ЗК 31747 надає антипроліферативний вплив на проліферацію сукупності досліджуваних ко пухлинних епітеліальних клітин молочній залози. Цей вплив особливо виявляється в присутності знижених концентрацій сироватки і змінюється в залежності від досліджуваних ліній клітин. Якщо, у більшості випадків, 60 ІКьво, виміряні з 0,195 фетальної телячої сироватки, змінюються в межах від 2.10 З моль до 2.10738 Моль, то, однак, спостерігають надзвичайну чутливість клітин МСЕ-7І 2 до ЗК 31747.
Спостерігають загальну тенденцію 5К 31747 зменшувати одночасно розмір, масу і частоту пухлин, що розвиваються з клітин МОА-МВ231.
Даний винахід також стосується способу одержання зображення іп мімо пухлин, що використовують в якості 65 мішені для використовуваних згідно з винаходом, радіоактивне мічених, наприклад, за допомогою 123) 18р, 11, 1З3М), сполук, рецепторів, на яких фіксується ЗН-5В. 31747. Справді, висока щільність цих рецепторів у пухлинних клітинах дозволяє зробити висновок, що вони можуть бути переважно використані для фіксації радіолігандів, використовуючи методи РЕТ (позитронна емісійна томографія) і 5РЕСТ (одиночних фотонів емісійна комп'ютерна томографія).
Отже, даний винахід також стосується використання радіоактивне мічених добре відомими фахівцю ізотопами сполук в якості агента зображення для радіомаркірування.
Крім того, можуть бути використані інші способи одержання зображення, опосередковувані комплексом радіоактивне мічене антитіло-антигени.
Такі способи входять, але не є обмежувальними, у метод 5РЕСТ або в метод, називаний РЕТ. 70 Застосування сполук згідно з винаходом включає також одержання лікарських засобів, призначених для лікування, яке включає спрямовану доставку радіоактивне мічених продуктів в якості речовин, що вивільняють випромінювання, поблизу від пухлини або в саму пухлину, використовуючи вищевказану сполуку для націлювання радіоактивне мічених продуктів на пухлину або в її безпосереднє оточення, щоб піддати пухлинні клітини випромінюванням, випромінюваним вищевказаними радіоактивне міченими продуктами.
Застосування сполук згідно з винаходом може також включати етап променевої терапії, де клітини, що знаходяться в контакті зі сполуками, піддаються впливу іонізуючих випромінювань, що включають, наприклад, гама-промені, бета-промені, рентгенівські промені або альфа-частинки, які можуть виникнути від зовнішнього джерела, як у випадку рентгенівських променів або гамма-променів, або можуть безпосередньо вводитися пацієнту за допомогою радіонуклеїдів, як описується, наприклад, у Ргіпсіріеєв ог Кадіанйоп Тпегару іп Сапсег,
Ргіпсіріег апа Ргасісе ої Опсоіоду, під ред. Оіїмйа М.Т. і ін. 4-е видання, ..В. Іірріпсобй сСо.,
Філадельфія, 1993 р., 15, 248-275.
Ці сполуки також можна вводити у сполученні з іншими протираковими діючими початками, добре відомими фахівцю.
Згідно з проїілюстрованими вище біохімічними і фармакологічними дослідженнями найкращу ефективність сч ов ВИЯВЛЯЮТЬ такі сполуки:
М-бензил-М-метил(ІЗ3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)пропіл|амін; і) 1-(З-нітро-4-циклогексилфеніл)-3-(4-фенілпіперидино)пропанг-ол; транс-3-ІЗ-(З-нітро-4-циклогексилфеніл)аліл|-4-фенілпіперидин; 1-ІЗ-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)проп-2-ініл|-4-фенілпіперидин; о зо 1-ІЗ-(3З-хлор-4-циклогексилфеніл)пропіл)|-4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1-І(3--4-циклогексилфеніл) пропіл|-4-фенілпіперидин; со цис-3-І3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)аліл|-3-азаспіро|5.5)ундекан; о 3-ІЗ-(3З-хлор-4-циклогексилфеніл)пропіл|-3-азаспіро|5.5)ундекан; цис-М-адамантан-1-іл-М-етил-(3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)аліл|амін; -- 4-бензил-1-(3-(3З-хлор-4-циклогексилфеніл)пропіл|піперидин; «о 1-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)-3-(4-фенілпіперидино)пропан-1-ол;
М-циклогексил-М-етил-ІЗ-(4-циклогексилфеніл)пропіл|амін; цис-М-етил-М-феніл-|(3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)аліл|амін;
М-фенетил-М-метил-1-І3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)пропіл|амін; « цис-М-циклогексил-М-етил-|3-(4-циклогексилфент)алілі|амін; з с М-циклогексил-М-етил-І3-(3,5-дихлор-4-циклогексилфеніл)аліл|амін; . транс-М,М-дигексил-|З-(3З-хлор-4-циклогексилфеніл)аліл|амін; и?» цис-М-циклогексил-Мм-етил-|З-(3З-хлор-4-циклогексилфеніл)аліл|амін; транс-М-циклогексил-М-етил-|(3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)аліл|амін;
М-циклогексил-М-етил-ІЗ-(3З-хлор-4-циклогексилфеніл)пропіл|амін;
Ге» 1-ІЗ-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)аллилі|азепан; транс-М,М-дициклесгексил-3-|(3-хлор-4-циклогексилфеніл)аліл|амін; - М-циклогексил-Ім-етил-ІЗ-(3З-хлор-4-циклогексилфеніл)проп-2-ініл|амін; о 1-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)-3-(циклогексилетиламіно)пропан-1-он; 1-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)-3-(циклогексилетиламіно)пропан-1-ол; со транс-М,М-діетил-ІЗ-(3З-хлор-4-циклогексилфеніл)аліл|амін; о 4-І3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)пропіл|морфолін; 4-(З-хлоргексилфеніл)бут-2-еніл|морфолін; 4-І4-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)бутил|морфолін або одна з їх фармацевтичне прийнятних солей, або один із їх рармацевтичне прийнятних сольватів.
Сполуки, здатні витискати ЗН-5Е 31747 із його рецепторів, можуть бути використані в терапії всіх
Ф, патологічних процесів, що мають як наслідок проліферацію пухлинних клітин. Ця проліферація клітин може бути ко або чутливою, або нечутливою до гормонів.
Більш конкретно, клінічні застосування, для яких можна передбачати використання цих сполук, включають бо захворювання, що виникають від проліферації клітин, особливо такі, як гліобластоми, нейробластоми, лімфоми, мієломи, лейкемія, карцинома ободової кишки; колоноректальна, епітеліальна, гепатична карциноми; рак легені, молочної залози, яєчників, підшлункової залози або простати.
У цих цілях сполуки, здатні витискати ЗН-5В 31747 із його рецепторів, а саме, сполуки формул (І)-(МІЇЙ), так само як їх фармацевтичне прийнятні солі, можуть бути використані для одержання фармацевтичних 65 композицій, що вводяться перорально, під'язикове, черезшкірно або локально. Ці фармацевтичні композиції включають принаймні один із вищевказаних продуктів у сполученні з фармацевтичне інертним наповнювачем.
Більш переважно, згідно з іншим із своїх аспектів, даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять у якості діючого початку сполуку формули (МІ) або одну з її фармацевтичне прийнятних солей.
Як органічні, так і неорганічні кислоти можуть бути використані для одержання солей приєднання кислот амінів формули (МІЙ), які нетоксичні і фармацевтичне прийнятні, особливо такі, як сірчана, азотна, фосфорна, соляна, лимонна, оцтова, молочна, винна, памова, етандисульфонова, метансульфонова, бурштинова, циклогексилсульфонова, фумарова, малеїнова і бензойна кислоти.
У тому, що стосується введення перорально або під'язикове, особливо використовують прості або дражировані таблетки, желатинові капсули з ліками; гранули, у відомих випадках з уповільненим вивільненням 7/о лікарського засобу; краплі або ж ліпосоми. У тому, що стосується уведення внутрішньовенне, підшкірне або внутрішньом'язово, прибігають до використання стерильних розчинів або розчинів, що стерилізуються, особливо для венозної перфузії, тоді як для введення черезшкірно можна реалізувати звичайні пластирі. Для локального застосування можна використовувати креми або лосьйони, що наносяться на шкіру.
Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть бути одержані звичайними способами, добре /5 Відомими в області фармацевтичної технології.
Діючий початок може бути включений в ексципієнти, звичайно використовувані в цих фармацевтичних композиціях, такі як тальк, гуміарабік, лактоза, крохмаль, стеарат магнію, водяні або неводяні наповнювачі, жирові речовини тваринного або рослинного походження, парафінові похідні, гліколі, різні змочувачі, компоненти, що диспергують, або емульгатори, консерванти і т.д.
Фармацевтичні композиції згідно з винаходом переважно можуть містити сполуку формули (МІЇЇ) або одну з її фармацевтичне прийнятних солей приєднання в сполученні з одним або декількома іншими відомими і звичайно використовуваними для тих же терапевтичних показань лікарськими засобами.
Кількість діючого початку, що вводиться в день, згідно із способом даного винаходу, залежить від особливості терапевтичного показання, тяжкості хворобливих станів, що виліковуються, так само як від маси с г Хворого і шляху введення.
Для систематичного введення загальна доза у випадку людини звичайно змінюється від 1 до 1О0Омг у день, (8) наприклад, складає 2-5Омг, і більш прийнятне складає 3-4Омг у день.
Разові дози для систематичного введення звичайно включають 3-5Омг (а саме, З, 5, 10, 20, ЗО, 40 і 50мг продукту). Ці разові дози звичайно вводять один або декілька разів у день, переважно 1-3 рази удень. о зо Для локального застосування, фармацевтичні композиції звичайно містять 0,0001-1095 і переважно 0,01-590 діючого початку. со
Нижченаведені приклади ілюструють винахід, не обмежуючи його об'єму охорони. У цих прикладах о температуру плавлення визначають у приладі з нагріванням Кофлера.
Одержання ацетиленових похідних для синтезу цис-сполук: --
Приклад приготування 1 «о
Похідна семикарбазону
МЕ ака и а «
В. м З - с - "» й й й " 73,бг (0,6бмоль) семикарбазидгідрохлориду і 54,2г (0,6бмоль) ацетату натрію розчиняють у бОбОмл дистильованої води, потім суміш інтенсивно перемішують і при кімнатній температурі швидко добавляють розчин 142.1г (0О0,бмоль) З-хлор-4-циклогексилацетофенону в бО0Омл етанолу. (о) Після цього реакційну суміш нагрівають при температурі 50"С протягом двох годин, протягом ночі - перемішують при кімнатній температурі, потім кристали, що утворилися, відфільтровують під вакуумом, промивають їх водою, ацетоном, діетиловим ефіром, висушують у вакуумі, одержуючи 169,5г кристалів білого (ав) кольору; вихід - 96905. бо 50 Приклад приготування 2 2-хлор-1-циклогексил-4-етинилбензол 62 Дотримуються методики 1. Іаелагі і ін. Апдему. Сет. Іпіегпаї Ба. 9, 464 (1970). Суспензію 26г (0,234моль) тонко подрібненого оксиду селену і 58,7г (0,2моль) одержаного в Прикладі приготування 1 семикарбазону в 400мл крижаної оцтової кислоти спочатку нагрівають на масляній бані при температурі 607С протягом 1 години, потім протягом двох годин при температурі 807С і одержують проміжний селеніодіазол. Потім температуру масляної бані підвищують до 1507С і реакційну суміш нагрівають протягом 3,5 годин аж до о припинення виділення азоту, тобто до повного розкладання селеніодіазолу. Оцтову кислоту після цього іме) видаляють у вакуумі, залишок послідовно обробляють за допомогою бООмл діетилового ефіру, відфільтровують, промивають чотири рази водою, один раз водяним 595-вим розчином гідроксиду натрію, ще два рази водою, 60 сушать над сульфатом натрію, потім випарюють у вакуумі. Маслянистий залишок переганяють під тиском 10 72 мм рт. ст. при температурі 85-1007С, одержуючи 24, 8г безбарвного масла.
Одержання кетопохідних шляхом реакції Манніха для синтезу гідроксьованих попередників транс-сполук
Приклад приготування З 1-(З-нітро-4-циклогексилфеніл)-3-(4-фенілпіперидино)пропанон 65 У 100мл 1,2-диметоксиетану розчиняють 12,3г З-нітро-4-циклогексилацетофенону, 9,85г 4-фенілпіперидину, 7,5г параформальдегіду і 1,5мл концентрованої соляної кислоти, потім реакційну суміш при перемішуванні протягом 6 годин кип'ятять із зворотним холодильником. Після цього реакційну суміш витримують протягом ночі при кімнатній температурі, потім відфільтровують осад, який послідовно промивають етилацетатом, потім діетиловим ефіром, одержуючи 17г цільової сполуки.
Приклад 1 3-ІЗ-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)проп-2-ініл|-3-азаспіро|5.5)ундекангідрохлорид 4,857 (0,022моль) одержаного в Прикладі приготування 2 сполуки і 0О,5г СисС 32 розчиняють у 25мМл 1,2-диметоксиетану. Потім добавляють по краплях розчин 2,7г З3595-ого формальдегіду і 3,74г
З-азаспіро|5.5)ундекану в 2Омл 1,2-диметоксиетану. Після додавання реакційну суміш нагрівають при 7/0 температурі 707С протягом З0 хвилин, видаляють розчинник у вакуумі, потім послідовно обробляють діетиловим ефіром, ефірну фазу промивають водяним 595-им розчином гідроксиду натрію, насиченим розчином хлориду натрію і сушать над сульфатом магнію. Гідрохлорид кристалізувають із етилацетату, одержуючи 7,бг цільового продукту; Тт. пл. - 24176.
Приклад 2 цис-3-І3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)аліл|-3-азаспіро|5.5)ундекангідрохлорид
Зг гідрохлориду ацетиленової сполуки, одержаної згідно з попереднім прикладом 1, обробляють водяним 10956-им розчином гідроксиду натрію. Отримане масло після екстракції діетиловим ефіром промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі. У такий спосіб одержаний залишок вносять у 100мл етилацетату з доданими 5 мл метанолу, після чого добавляють 0,2г 2о Ра/Вазо, і реакційну суміш сгідрують при кімнатній температурі і атмосферному тиску. Каталізатор відфільтровують через діоксид кремнію, фільтрат концентрують у вакуумі, потім залишкове масло хроматографують на колонці з діоксидом кремнію, елююючи сумішшю дихлорметан/метанол в об'ємному співвідношенні 98/2. Концентрування чистих фракцій дає гідрохлорид, який перекристалізують із етилацетату; вихід - 4490; Т. пл. - 23870. с
Приклади З і 4
Слідуючи описаній в прикладі 1 методиці і уводячи у взаємодію 4-циклогексил-3,5-дихлор-1-етинілбензол, (8) відповідно, із 4-фенілпіперидином і циклогексилетиламіном у присутності формальдегіду, одержують, відповідно, такі сполуки: - 4-феніл-1-(3-(3,5-дихлор-4-циклогексилфеніл)проп-2-ініл|піперидин гідрохлорид; Т.пл. - 2507С (приклад 3); о зо -М-циклогексил-М-етил-3-(3,5-дихлор-4-циклогексилфеніл)проп-2-ніламінгідрохлорид (приклад 4).
Приклади 5-10 со
Слідуючи методиці прикладу 1, шляхом взаємодії З-хлор-4-циклогексил-1-етинілбензолу, відповідно, із о етилфеніл-аміном, 1-адамантилетиламіном, бензилметиламіном, (2-феніл-етил)метиламіном, 4-бензилпіперидином і 4-гідрокси-4феніл-піперидином у присутності формальдегіду одержують, відповідно, такі 87 зв сполуки: со - М-етил-М-феніл-3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)проп-2-ініламінгідрохлорид (приклад 5); -М-(1-аламантил)-М-етил-3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)проп-2-ініламінгидрохлорид (приклад б); -М-бензил-М-метил-3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)проп-2-ініл-амінгидрохлорид приклад 7); -М-метил-М-(2-фентетил)3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)проп-2-ініламінгідрохлорид (приклад 8); « -4-бензил-1-І3-(3З-хлор-4-циклогексилфеніл)проп-2-ініл)іпіперидингідрохлорид (приклад 9); і з с -4-гідрокси-4-феніл-1-ІЗ-(3З-хлор-4-циклогексилфеніл)проп-2-ініл|піперидингідрохлорид (приклад 10).
Приклади 11 і 12 з Слідуючи описаній в прикладі 1 методиці, шляхом взаємодії 4-циклогексил-1-етинілбензола, відповідно, із циклогексилетиламіном і 4-феіилпіперидином у присутності формальдегіду одержують такі сполуки: -М-циклогексил-ІМ-етил-3-(4-циклогексилфент)проп-2-ініламін-гідрохлорид (приклад 11);
Ге» -4-феніл-1-(3--4-циклогексилфеніл)проп-2-ініл|Іпіперидингідрохлорид (приклад 12).
Приклади 13-16 - Слідуючи описаній у прикладі 2 методиці, шляхом гідрування ацетиленових похідних, одержаних згідно з о прикладами 4-6 і 11, одержують цис-пропенаміни, подані в нижченаведеній таблиці 1: со 50 ТАБЛИЦЯ І: цис-сполуки (42) г о»
Ф) іме) 60 б5
13 | с | сі | ВАС | 182 "7 | не ще є м | с | н | іш | т24
Ч не | са | Нн | ЩА | 234 ра она 15 16 | н | Н | АС | 184 "й неї
Приклад 17 1-(З-нітро-4-циклогексилфеніл)-3-(4-фенілпіперидино)пропанол 13,8г кетону, одержаного згідно з Прикладом приготування З, суспендують у ЗОбмл метанолу. Суміш охолоджують до температури -10"С, потім добавляють 8,42г боргідриду натрію і реакційну суміш витримують при температурі -107С протягом 10 хвилин, після чого залишають стояти для підвищення температури до кімнатної. Осад, що випадає, відфільтровують і промивають метанолом, одержуючи 9,5г цільового продукту; Т. пл. - 148-15070. с
Приклад 18 о транс-1-І3-(З-нітро-4-цикпогексилфеніл)алілі||-4-феніл-піперидингідрохлорид 10,бг спирту, одержаного згідно з прикладом 17, і 10,4 г п-толуолсульфокислоти розчиняють у З0Омл ксилолу, потім реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 6 годин при перемішуванні і при використанні насадки Діна-Старка для збору води, що виділяється. Розчинник випарюють у вакуумі, потім (ав) залишкове масло послідовно обробляють етилацетатом, етилацетатну фазу промивають водяним 0,5н розчином гідроксиду натрію, водою, сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі до об'єму 5Омл со розчинника, через який пропускають шляхом барботування газоподібний хлороводень. Концентрують у вакуумі й «2 осад промивають діетиловим ефіром, одержуючи 8г цільового гідрохлориду; Т. пл. - 225-23376.
Приклад 19 - 3-(М-етил-М-феніл)аміно-1-(3-хлор-4-циклогексил)фенілпропанолгідрохлорид (Се) а) Слідуючи описаній у Прикладі приготування З методиці, із З-хлор-4-циклогексилацетофенону шляхом уведення його у взаємодію з фенілетиламіном одержують 1-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)-3-(М-етил-М-феніламіно)пропанон. « б) Слідуючи описаній у прикладі 17 методиці, шляхом відновлення одержаного на стадії (а) кетону за допомогою боргідриду натрію одержують цільовий продукт у вигляді гідрохлориду; Т. пл. - 21976, - с Приклад 20 а 3-ІЗ-(3З-хлор-4-циклогексилфеніл)пропіл|-3-азаспіро|5.5)ундекангідрохлорид ,» Зг гідрохлориду ацетиленової сполуки, одержаної згідно з прикладом 1, обробляють водяним 1095-им розчином гідроксиду натрію. Отримане масло після екстракції діегиловим ефіром промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі. Залишкове масло потім (о) вносять у 100мл етилацетату з доданими бмл метанолу, після чого добавляють 0,2г Ра/Вазо ,) і реакційну - суміш гідрують при кімнатній температурі й атмосферному тиску. Каталізатор відфільтровують через целіт, фільтрат концентрують у вакуумі. Отриманий залишок обробляють мінімальною кількістю метанолу в (ав) присутності 5Хомл 2н соляної кислоти, потім послідовно екстрагують дихлорметаном, екстракт промивають 2н со 50 розчином соляної кислоти, насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі, одержуючи 2г цільового гідрохлориду; Т. пл. - 26670. «2 Приклади 21-26
Слідуючи описаній у прикладі 20 методиці, шляхом гідрування, відповідно, ацетиленових похідних, одержаних згідно з прикладом 11, 7, 8, 9, 12 і 10, одержують, відповідно, відповідні насичені похідні, зазначені в нижче наведеній таблиці ІІ:
Ф) іме) 60 б5
ТАБЛИЦЯ 1! й ; о--
І
Приклад Ле | г | и | 2 | Т.пл. с й НИ ААС я ве на
Ї
22 с н пед 152 т : г | с | н | ААКАЙ | 188 неї ! : 24 | с | н тка 232-234
Ї. на вок ОО я неї : ї ; " о
Приклад 27 1-ІЗ-(3-хпор-4-циклогексилфеніл)пропіл|-4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридингідрохлорид 1г отриманої згідно з прикладом 26 сполуки і 0,51г п-толуолсульфокислоти розчиняють у 25мМл кислоти. о
Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом двох годин, потім концентрують у вакуумі. со
Залишок обробляють 10956-им розчином гідроксиду натрію, потім послідовно екстрагують дихлорметаном, промивають водою і насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і концентрують у о вакуумі, одержуючи 0,7г цільового гідрохлориду; Т. пл. - 21076. «-
Приклад 28
Зо а) 4-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)-4-гідроксибутанова кислота ісе) 20г 4-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)-4-оксобутанової кислоти розчиняють у 100мл тетрагідрофурану, 8,бмл водного розчину гідроксиду натрію і добавляють 100мл метанолу. Реакційну суміш охолоджують до температури
ОС о - 5"С, потім добавляють 3,8г боргідриду натрію і суміш витримують протягом ночі при кімнатній « температурі. Цю реакційну суміш виливають у вл води, потім добавляють 85мл концентрованої соляної кислоти, одержуючи цільову гідроксильовану похідну. З с б) 5-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)дигідрофуран-2-он "» Отриману згідно зі стадією (а) сполуку розчиняють у З0Омл толуолу і реакційну суміш кип'ятять із " зворотним холодильником при використанні насадки Діна-Старка для видалення води. Потім концентрують розчинник у вакуумі, одержуючи цільовий лактон; вихід - 16г; Т. пл. - 602С. в) Метиловий ефір 4-хлор-4-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)бутанової кислоти 2,78г одержаного на стадії (б)
Ме. лактону розчиняють у ЗОмл бензолу, потім добавляють по краплях 2,2мл тіонілхлориду і реакційні суміші - кип'ятять із зворотним холодильником протягом трьох годин. Після цього цю реакційну суміш вносять в охолоджений розчин газоподібного хлороводороду в метанолі і цю суміш перемішують протягом ночі при о кімнатній температурі, потім концентрують її у вакуумі й одержують 3,5г цільової хлорованої похідної.
Го! 20 г) 2-(3З-хлор-4-ликлогексилфеніл)уциклопропанкарбонова кислота Зг одержаного згідно із стадією (в) складного ефіру розчиняють у 1О0мл трет-бутанолу, потім добавляють 1,5г трет-бутилату калію і цю суміш с кип'ятять із зворотним холодильником протягом чотирьох годин. Потім, після охолодження, добавляють 50мл води і екстрагують діетиловим ефіром. Потім, після концентрування розчинника, проводять омилення шляхом розчинення залишку в 20мл етанолу і 1Омл води в присутності 0,8г гідроксиду калію, після чого цю реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом двох годин. Після охолодження розчину добавляють воду,
ГФ) підкислюють шляхом додавання бн соляної кислоти і екстрагують діетиловим ефіром, сушать і концентрують у вакуумі, одержуючи 1 ,4г цільові кислоти. о Приклади 29-32 а) Слідуючи описаній в прикладі 28(а) методиці, із 4-(4-циклогексилфеніл)-4-оксобутанової кислоти, 60 4-(4-циклогексил-3,5-дихлорфеніл)-4-оксобутанової кислоти, / 4-(4-циклогексил-3-фторфеніл)-4-оксобутанової кислоти і, відповідно, 4-(4-циклогексил-З-нітрофеніл)-4-оксобутанової кислоти шляхом відновлення за допомогою боргідриду натрію одержують такі сполуки: -4-(4-циклогексилфеніл)-4-гідроксибутанова кислота (приклад 29 а); -4-(4-циклогексил-3,5-дихлорфеніл)-4-гідроксибутанова кислота (приклад 30 а); бо 4-(4-циклогексил-3-фторфеніл)-4-гідроксибутанова кислота (приклад 31 а);
і, відповідно, 4-(4-циклогексил-З-нітрофеніл)-4-гідроксибутанова кислота (приклад 32 а). б) Слідуючи описаній в прикладі 28 (б) методиці, із гідроксибутанових кислот, одержаних згідно з
Вищенаведеними прикладами 29 (а) - 32 (а), шляхом нагрівання або кип'ятіння зі зворотним холодильником у толуолі при використанні насадки Діна-Старка одержують такі сполуки: -5-(4-циклогексилфеніл)дигідрофуран-2-он (приклад 29 б); -5-(4-циклогексил-3,5-дихлорфеніл)дигідрофуран-2-он (приклад ЗО б); -5-(4-циклогексил-3-фторфеніл)дигідрофуран-2-он (приклад 31 б); 70 і, відповідно, -5-(4-циклогексил-З3-нітрофеніл)дигідрофуран-2-он (приклад 32 б) в) Слідуючи описаній у прикладі 28 (в) методиці, шляхом взаємодії лактонів, одержаних згідно з вищенаведеними прикладами 29 (б) - 32 (б), із тіонілхлоридом, потім із розчином хлороводню в метанолі одержують такі сполуки: -метил-|4-хлор-4-(4-циклогексилфеніл)|бутират (приклад 29 в); -метил-|4-хлор-4-(4-циклогексил-3,5-дихлорфеніл)|бутират (приклад ЗО в); -метил-|4-хлор-4-(4-циклогексил-3-фторфеніл)|бутират (приклад 31 в); і, відповідно, -метил-|4-хлор-4-(4-циклогексил-З-нітрофеніл)|бутират (приклад 32 в). г) Слідуючи описаній у прикладі 28 (г) методиці, шляхом нагрівання одержаних згідно з вищенаведеними прикладами 29 (в) - 32 (в) складних ефірів у трет-бутанолі в присутності трет-бутилату калію одержують такі сполуки: -2-(4-циклогексилфеніл)циклопропанкарбонова кислота (приклад 29 г); -2-(4-циклогексил-3,5-дихлорфеніл)циклопропанкарбонова кислота (приклад 30); сч -2-(4-циклогексил-3-фторфеніл)циклопропанкарбонова кислота (приклад 31 г); і, відповідно, (8) -2-(4-циклогексил-3-нітрофеніл)циклопропанкарбонова кислота (приклад 32 г).
Приклад 33 а) Хлорангідрид 2-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти 4г одержаної згідно з о зо прикладом 28 кислоти і З,/мл тіонілхлориду розчиняють у 50мл тетрахлориду вуглецю. Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом трьох годин, потім концентрують у вакуумі, одержуючи 5,9 г со цільового хлорангідриду кислоти у вигляді масла. о б) М-циклогексил-М-етил-2-(3-хлор-4-циклогексилфентл)циклопропанкарбоксамід
Зг одержаного вище хлорангідриду кислоти розчиняють у 5Омл тетрахлориду -- вуглецю, потім добавляють розчин 2,9г циклогексилетиламіну в 5ХОмл тетрахлориду вуглецю і реакційної «о суміші перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин. Після цього розчин промивають водою аж до нейтрального значення рН. Одержують 5,16г аміду у вигляді масла.
Приклади 34-37 а) Із циклопропанкарбонових кислот, одержаних як зазначено в прикладах 24(г) - З2(г), шляхом взаємодії з « тіонілхлоридом згідно з описаною у прикладі 33 (а) методикою одержують такі сполуки: з с - хлорангідрид 2-(4-циклогексилфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти (приклад 34 а); - хлорангідрид 2-(4-циклогексил-3,5-дихлорфеніл)циклопропанкарбонової кислоти (приклад З5 а); ;» - хлорангідрид 2-(4-циклогексил-3-фторфеніл)циклопропанкарбонової кислоти (приклад 36 а); і, відповідно, - хлорангідрид 2-(4-циклогексил-З-нітрофеніл)уциклопропанкарбонової кислоти (приклад 37 а).
Ге» б) Слідуючи описаній у прикладі 33 (б) методиці, шляхом взаємодії хлор ангідридів кислот, одержаних згідно з прикладами З4(а) - 37(а), як зазначено вище, із циклогексилетиламіном одержують такі сполуки: - - М-циклогексил-М-етил-2-(4-циклогексилфеніл)уциклопропанкарбоксамід (приклад 34 б); о - М-циклогексил-М-етил-2-(4-циклогексил-3,5-дихлорфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 35 б); - М-циклогексил-М-етил-2-(4-циклогексил-3-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 36 б); со -М-циклогексил-М-етил-2-(4-циклогексил-З-нітрофеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 37 б). о Приклад 38 (2-(З-хлор-4-циклогексилфеніл)уциклопропілметил|циклогексилетиламінгідрохлорид бБг одержаного згідно з прикладом 33 аміду розчиняють у 5Омл діетилового ефіру, потім добавляють в буспензію 0,99г літійалюмінійгідриду в діетиловому ефірі і реакційній суміші перемішують протягом трьох годин при кімнатній температурі, потім виливають у водяний 595-ий розчин гідроксиду натрію. Після цього реакційну
Ф) суміш екстрагують діетиловим ефіром, потім послідовно декантують, сушать над сульфатом магнію і ка пропускають шляхом барботування газоподібний хлороводень, одержуючи 3,54г цільового гідрохлориду; Т. пл. - 20276. во Приклад 39 а) Слідуючи описаній у прикладі приготування З методиці, із З-хлор-4-циклогексилацетофенону шляхом взаємодії Кк! ди-н-гексиламіном і формальдегідом одержують 1-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)-3-дигексиламінопропанон. б) Слідуючи описаній у прикладі 17 методиці, шляхом відновлення одержаного на стадії (а) кетону за 65 Допомогою боргідриду натрію одержують З-дигексиламіно-1-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)пропанол. в) Слідуючи описаній у прикладі 18 методиці, шляхом дегідратації одержаного на стадії (б) спирту одержують М-транс-ІЗ-(3З-хлор-4-циклогексилфеніл)аліл|дигексиламін; Т.пл. - 12876.
Приклади 40-52
З хлорангідриду 2-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти, одержаного згідно з описаною у прикладі З3 (а) методикою, шляхом взаємодії, відповідно, із діетиламіном, дигексиламіном, (1-адамантил)етиламіном, етилфеніламіном, бензилметиламіном, метил-(2-фенілетил)аміном, морфоліном, піперидином, 4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридином, 4-фенілпіперидином, 4-бензилпіперидином, 4-(2-фенілетил)піперидином, З-азаспіро|5.5)ундеканом і слідуючи вказівкам приклада 33 (б), одержують такі з'єднання: 70 - М,М-діетил-2-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 40); - М,М-дигексил-2-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)уциклопропанкарбоксамід (приклад 41); -М-(1-адамантил)-М-етил-2-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)уциклопропанкарбоксамід (приклад 42); - М-етил-М-феніл-2-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 43); - М-бензил-М-метил-2-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)уциклопропанкарбоксамід (приклад 44); -М-метил-М-(2-фенилетил)-2-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)уциклопропанкарбоксамід (приклад 45); - 4--2-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)циклопропілІкарбоніл-морфолін (приклад 46); - 1--2-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)циклопропілІ|карбоніл-піперидин (приклад 47); - 1-(2-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)циклопропіл|карбонил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагідропіридин (приклад 48); - 1-2-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)циклопропілІкарбоніл-4-фенілпіперидин (приклад 49); - 1--2-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)циклопропілІ|карбоніл-4-бензилпіперидин (приклад 50); - 1-42-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)циклопропіліІкарбоніл-4-(2-фенілетил)піперидин (приклад 51); - 3-(2-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)циклопропіл|карбоніл-3-азаспіро|5.5)ундекан (приклад 52).
Приклади 53-65
Слідуючи описаній у прикладі 38 методиці, шляхом відновлення амідів, одержаних згідно з прикладами 40-52, сч ов одержують такі сполуки: - М,М-діетил-2-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)циклопропілметанамін (приклад 53); і) - М,М-дигексил-2-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)циклопропілметанамін (приклад 54); - М-(1-адамантил)-М-етил-2-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)циклопропілметанамін (приклад 55); - М-етил-М-феніл-2-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)циклопропілметанамін (приклад 56); о зо - М-безил-М-метил-2-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)циклопропілметанамін (приклад 57); - М-метил-М-(2-фенилетил)-2-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)циклопропілметанамін (приклад 58); со - 4-(2-(З-хлор-4-циклогексилфеніл)циклопропілметилморфолін (приклад 59); о - 1-(2-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)циклопропіл)|метилпіперидин (приклад 60); - 1--2-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)циклопропіл|метил-4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридин (приклад 61); -- - 1-(2-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)циклопропіл|метил-4-феніл-піперидин (приклад 62); «о - 1--2-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)циклопропіл|метил-4-бензил-піперидин (приклад 563); - 1-(2-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)циклопропіл|метил-4-(2-фенілетил)піперидин (приклад 64); - 3-(2-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)циклопропіл|метил-3-азаспіро|5.5)ундекан (приклад 65).
Приклад 66 «
М-циклогексил-М-етил-2-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)циклопропанкарбоксамід з с а) До розчину 3,4г (12,2ммоль) 2-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти і 1,25г . (12,3ммоль) триетиламіну в 5О0мл діоксану, охолодженому до температури -5"С, добавляють 1,34г (12,3ммоль) и?» етилхлорформіату, витримують при цій внутрішній температурі протягом 20 хвилин при перемішуванні, потім залишають стояти для підвищення температури до кімнатної, відфільтровують триетиламінгідрохлорид і
Використовують розчин у такий спосіб одержаного змішаного ангідриду
Ге» 2-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти з моноетиловим ефіром карбонової кислоти.
До у такий спосіб одержаного розчину змішаного ангідриду добавляють розчин 1,56г циклогексилетиламіну в - ЗОмл тетрагідрофурану і реакційну суміш перемішують протягом 8 годин при кімнатній температурі. Потім розчин о промивають водою, сушать його і розчинник випарюють. У такий спосіб одержують
М-циклогексил-М-етил-2-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)циклопропанкарбоксамід. со РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ о Протипухлинна активність сигма-ліганд досліджувалася на рості клітин двох ліній клітин людини, згаданих в описі в зв'язку з їх високою чутливістю до сполуки 5К 31747: МСЕ 7 (лінія пухлинних клітин молочної залози) і
А 549 (карцинома легені). Дане дослідження проводили іп мійго з використанням одного і того ж протоколу: ов Вирощування культури протягом 5 днів, вимір клітинної проліферації по методу Мосмана з використанням МТТ (стор. 29 опису), чотирьох сигма-ліганд, що зв'язуються із сигма рецепторами різними шляхами:
Ф) нпентазоцин, З-ди(0)-толілгуанідин (ОМС), (у НОРІ-Рір-Рг(3-РРР) і галоперидол. ка Результати представлені в наступній таблиці: о проліферації стосовно необробленого контролю, узятому за 10095 бо 2,БМкМ 8 100 100 100 65
Таблиця 2
Вплив різних сигма-ліганд на проліферацію лінії клітин А 549 після 5 днів обробки; результати виражені у відсотках проліферації стосовно необробленого контролю, узятому за 10095 й с щі 6)

Claims (6)

Формула винаходу
1. Застосування цис-М-циклогексил-М-етил-|3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)алілїаміну або однієї з його о фармацевтично прийнятних солей або сольватів для одержання фармацевтичної композиції, призначеної для с лікування хвороб, викликаних проліферацією пухлинних або ракових клітин.
2. Застосування за п.1, яке відрізняється тим, що проліферація клітин є гормонозалежною. о
З. Застосування за п.1, яке відрізняється тим, що проліферація клітин є гормононезалежною. «--
4. Застосування за пп. 1-3 для одержання фармацевтичної композиції, призначеної для лікування таких 325 захворювань як гліобластома, нейробластома, лімфома, мієлома, лейкемія, карцинома ободової кишки, ке, колоноректальна, епітеліальна, гепатокарцинома, карцинома легені, молочної залози, яєчників, підшлункової залози або простати.
5. Фармацевтична композиція призначена для лікування захворювань, викликаних проліферацією пухлинних « або ракових клітин, що містить активний інгредієнт і фармацевтично прийнятний наповнювач, яка відрізняється З тим, що як активний інгредієнт вона містить цис-М-циклогексил-М-етил-|3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)аліл|амін с або одну з його фармацевтично прийнятних солей або сольватів в ефективній кількості. "з
6. Фармацевтична композиція за пунктом 5, яка відрізняється тим, що вона призначена для лікування таких
" . - . . - . -е захворювань як гліобластома, нейробластома, лімфобластома, мієлома, лейкемія, карцинома ободової кишки, колоноректальна, епітеліальна, гепатокарцинома, карцинома легені, молочної залози, яєчників, підшлункової залози або простати. (о) - («в) (ее) (42) іме) 60 б5
UA99021083A 1996-07-29 1997-07-28 Цис-n-циклогексил-n-етил-[3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)аліл]амін або одна з його фармацевтично прийнятних солей або сольватів для лікування хвороб, викликаних проліферацією пухлинних або ракових клітин UA61080C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9609531A FR2751645B1 (fr) 1996-07-29 1996-07-29 Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales
PCT/FR1997/001409 WO1998004251A1 (fr) 1996-07-29 1997-07-28 Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA61080C2 true UA61080C2 (uk) 2003-11-17

Family

ID=9494593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99021083A UA61080C2 (uk) 1996-07-29 1997-07-28 Цис-n-циклогексил-n-етил-[3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)аліл]амін або одна з його фармацевтично прийнятних солей або сольватів для лікування хвороб, викликаних проліферацією пухлинних або ракових клітин

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6235791B1 (uk)
EP (1) EP0917464B1 (uk)
JP (1) JP3538431B2 (uk)
KR (1) KR100315559B1 (uk)
CN (1) CN1154483C (uk)
AR (1) AR008090A1 (uk)
AT (1) ATE266392T1 (uk)
AU (1) AU735948B2 (uk)
BR (1) BR9711606A (uk)
CA (1) CA2261827C (uk)
CZ (1) CZ294266B6 (uk)
DE (1) DE69729099T2 (uk)
DK (1) DK0917464T3 (uk)
EE (1) EE03851B1 (uk)
ES (1) ES2221061T3 (uk)
FR (1) FR2751645B1 (uk)
HU (1) HU224346B1 (uk)
ID (1) ID17707A (uk)
IL (1) IL127922A (uk)
IS (1) IS2049B (uk)
MY (1) MY120426A (uk)
NO (1) NO322897B1 (uk)
NZ (1) NZ333957A (uk)
PT (1) PT917464E (uk)
RU (1) RU2176502C2 (uk)
SI (1) SI0917464T1 (uk)
SK (1) SK285344B6 (uk)
TR (1) TR199900161T2 (uk)
UA (1) UA61080C2 (uk)
WO (1) WO1998004251A1 (uk)
ZA (1) ZA976697B (uk)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2143403B1 (es) * 1998-03-13 2001-01-01 Consejo Superior Investigacion Derivados de ciclopropenilaminas como agentes anticancerosos.
GB9814036D0 (en) 1998-06-29 1998-08-26 Univ Dundee Materials and methods relating to the induction of apoptosis in target cells
FR2794742B1 (fr) * 1999-06-11 2005-06-03 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2795724B1 (fr) * 1999-07-02 2002-12-13 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2803593B1 (fr) * 2000-01-06 2002-02-15 Sanofi Synthelabo Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2003017764A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-06 Bayer Cropscience S.A. Substituierte propargylamine
FR2887454B1 (fr) * 2005-06-28 2009-06-05 Sanofi Aventis Sa Combinaisons antitumorales contenant des derives du taxane et des sigma ligands
US9108948B2 (en) * 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
CN103382174A (zh) 2006-06-23 2013-11-06 雅培制药有限公司 作为组胺h3受体调节物的环丙胺衍生物
WO2008112164A2 (en) 2007-03-08 2008-09-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 modulators and methods of use thereof
WO2010028175A1 (en) 2008-09-08 2010-03-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulators of aldehyde dehydrogenase activity and methods of use thereof
EP2349279A4 (en) 2008-10-28 2013-12-25 Univ Leland Stanford Junior ALDEHYDE DEHYDROGENASE MODULATORS AND METHOD OF USE THEREOF
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
WO2012037258A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Abbott Laboratories Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
WO2012149106A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells
BR112015001959A2 (pt) * 2012-08-01 2017-07-04 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, métodos para melhorar os déficits cognitivos, para prevenir ou tratar déficits cognitivos distúrbios neurodegenerativos ou neuropsiquiátricos, para o tratamento ou prevenção de doenças inflamatórias e de dor neuropática, uso de um composto, e, processo para preparar um composto
EP2970124B1 (en) 2013-03-14 2019-05-22 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 modulators and methods of use thereof
ES2901197T3 (es) 2016-03-22 2022-03-21 Merck Sharp & Dohme Moduladores alostéricos de los receptores nicotínicos de la acetilcolina
CA3192518A1 (en) 2020-09-17 2022-03-24 Xavier MANIERE Compounds for treating virus infections

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3674832A (en) * 1968-08-22 1972-07-04 Schering Corp Cyclopropane carboxylic acid derivatives
FR2132547A1 (en) 1971-04-08 1972-11-24 Clin Byla Ets Substd phenyl alkyl or alkenyl amides - useful as analgesics and antiinflammatories
GB1475314A (en) * 1973-11-02 1977-06-01 Cm Ind Phenyl-propylamine derivatives
US4104383A (en) 1973-11-02 1978-08-01 C M Industries Derivatives of phenylpropenylamine
IT1113391B (it) * 1979-05-09 1986-01-20 Maggioni Farma Derivati fenilcicloesanici ad attivita' antidepressiva
US4537902A (en) 1979-06-11 1985-08-27 Merck & Co., Inc. 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
FR2641276B1 (fr) * 1988-12-30 1991-07-12 Sanofi Sa Derives du benzene, leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
JP2814694B2 (ja) 1989-07-21 1998-10-27 セイコーエプソン株式会社 識別コード読み書き構造及びその装置及びその方法
FR2663328B1 (fr) * 1990-06-14 1994-08-05 Sanofi Sa Derives d'hexahydroazepines, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2694287B1 (fr) * 1992-07-31 1994-09-16 Jouveinal Inst Rech Nouvelles cycloalkylalkylamines ligands aux récepteurs sigma, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
FR2713639B1 (fr) * 1993-12-09 1996-08-30 Irj Nouveaux dérivés de 2-arylalkényl-azacycloalkanes ligands aux récepteurs sigma, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
FR2724656B1 (fr) * 1994-09-15 1996-12-13 Adir Nouveaux derives du benzopyranne, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2725445B1 (fr) * 1994-10-10 1996-10-31 Adir Nouveaux derives a structure 1-arylalkenyl 4-aryl alkyl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5919934A (en) * 1997-02-19 1999-07-06 The George Washington University Compounds, compositions, and methods for cancer imaging and therapy

Also Published As

Publication number Publication date
CA2261827A1 (fr) 1998-02-05
SK7999A3 (en) 2000-01-18
ZA976697B (en) 1998-02-10
AU735948B2 (en) 2001-07-19
AU3855197A (en) 1998-02-20
ATE266392T1 (de) 2004-05-15
EP0917464B1 (fr) 2004-05-12
AR008090A1 (es) 1999-12-09
ID17707A (id) 1998-01-22
CN1226825A (zh) 1999-08-25
CN1154483C (zh) 2004-06-23
SI0917464T1 (en) 2004-12-31
SK285344B6 (sk) 2006-11-03
WO1998004251A1 (fr) 1998-02-05
HU9902806A (en) 2000-04-28
NO990401L (no) 1999-03-25
DK0917464T3 (da) 2004-08-16
NO322897B1 (no) 2006-12-07
NO990401D0 (no) 1999-01-28
MY120426A (en) 2005-10-31
IS2049B (is) 2005-09-15
ES2221061T3 (es) 2004-12-16
IS4946A (is) 1999-01-19
HUP9902806A3 (en) 2000-12-28
NZ333957A (en) 2000-09-29
BR9711606A (pt) 1999-08-24
JP3538431B2 (ja) 2004-06-14
JP2000500782A (ja) 2000-01-25
IL127922A0 (en) 1999-11-30
DE69729099T2 (de) 2005-05-12
EE9900029A (et) 1999-08-16
CZ24299A3 (cs) 1999-05-12
PT917464E (pt) 2004-08-31
RU2176502C2 (ru) 2001-12-10
EE03851B1 (et) 2002-10-15
US6235791B1 (en) 2001-05-22
HU224346B1 (hu) 2005-08-29
CZ294266B6 (cs) 2004-11-10
TR199900161T2 (xx) 1999-04-21
FR2751645A1 (fr) 1998-01-30
IL127922A (en) 2003-11-23
DE69729099D1 (de) 2004-06-17
KR100315559B1 (ko) 2001-12-12
KR20000029629A (ko) 2000-05-25
EP0917464A1 (fr) 1999-05-26
FR2751645B1 (fr) 1998-12-24
CA2261827C (fr) 2004-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA61080C2 (uk) Цис-n-циклогексил-n-етил-[3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)аліл]амін або одна з його фармацевтично прийнятних солей або сольватів для лікування хвороб, викликаних проліферацією пухлинних або ракових клітин
US5098903A (en) Diphenylcyclopropyl analogs as antiestrogenic and antitumor agents
Lednicer et al. Mammalian antifertility agents. IV. Basic 3, 4-dihydronaphthalenes and 1, 2, 3, 4-tetrahydro-1-naphthols
Sullivan et al. Urinary metabolites of dl-methadone in maintenance subjects
WO1993008803A1 (en) Cyclic hydroxamic acids
CA2200449A1 (en) Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
JPH03169840A (ja) メラトニン作用物質及び拮抗物質としての置換２‐アミドテトラリン
KR19990036321A (ko) (1에스,2에스)-1-(4-하이드록시페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올 메탄설포네이트 트리하이드레이트
US5422367A (en) Diphenylcyclopropyl analogs as antiestrogenic and antitumor agents
CA2134827A1 (en) Methods for lowering serum cholesterol
US5179109A (en) Pharmaceutical compositions for neuroprotection containing arylcyclohexylamines
US9463187B2 (en) Methylphenidate derivatives and uses of them
Reitz et al. Dipole-stabilized carbanions: secondary (. alpha.-lithioalkyl) alkylamine synthetic equivalents from N, N-dialkyl-2, 2-diethylbutyramides
RU2078082C1 (ru) Производные пиридона
Efange et al. Acyclic analogs of 2-(4-phenylpiperidino) cyclohexanol (vesamicol): conformationally mobile inhibitors of vesicular acetylcholine transport
JP3153554B2 (ja) 置換１，１，２−トリフェニルブテン及び癌の治療及び診断におけるその使用
EP0724577A1 (en) Heterocyclic amines for treating ischaemic strokes
Chen et al. Design, synthesis, and pharmacological evaluation of haloperidol derivatives as novel potent calcium channel blockers with vasodilator activity
EP3750904A1 (en) Therapeutic drug for neurodegenerative disease and application thereof
Finkelstein et al. Synthesis of trans-2-Cyclohexyloxycyclopropylamine and Derivatives
Porter et al. Coenzyme Q. 147. Synthesis of new 2-alkylamino-1, 4-naphthoquinones as inhibitors of coenzyme Q and as antimalarials
US4382935A (en) Analgesic drug containing a derivative of benzylpiperazine
RU2052456C1 (ru) Гидрохлорид 3-метил-n-[2-( 4′ -фенилпиперазино)этил]бензамида, обладающий нейролептической активностью, и 3-метил-n-[2-(4-фенилпиперазино)этил]бензамид в качестве исходного соединения для его синтеза
MXPA99000874A (en) Use of amines to produce drugs for preventing tumour cell proliferation
JPH0517424A (ja) ベンゾキシム誘導体およびそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物