SK285344B6 - Použitie cis-N-cyklohexyl-N-etyl-[3-(3-chlór-4- cyklohexylfenyl)alyl]amínu na prípravu farmacetických kompozícií na liečbu proliferatívnych chorôb - Google Patents

Použitie cis-N-cyklohexyl-N-etyl-[3-(3-chlór-4- cyklohexylfenyl)alyl]amínu na prípravu farmacetických kompozícií na liečbu proliferatívnych chorôb Download PDF

Info

Publication number
SK285344B6
SK285344B6 SK79-99A SK7999A SK285344B6 SK 285344 B6 SK285344 B6 SK 285344B6 SK 7999 A SK7999 A SK 7999A SK 285344 B6 SK285344 B6 SK 285344B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
cells
pharmaceutical compositions
mcf
treatment
preparation
Prior art date
Application number
SK79-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK7999A3 (en
Inventor
Jean-Claude Breliere
Pascual Ferrara
Christine Lebouteiller
Raymond Paul
Jorge Rosenfeld
Broeck Didier Van
Original Assignee
Sanofi - Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi - Aventis filed Critical Sanofi - Aventis
Publication of SK7999A3 publication Critical patent/SK7999A3/sk
Publication of SK285344B6 publication Critical patent/SK285344B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Opísané je použitie cis-N-cyklohexyl-N-etyl-[3-(3-chlór-4- cyklohexylfenyl)alyl]amínu, jeho farmaceuticky prijateľnej soli alebo solvátu na prípravu farmaceutických kompozícií na liečbu chorôb vyvolaných nádorovou alebo rakovinovou bunkovou proliferáciou, napríklad glioblastómov, neuroblastómov, lymfómov, myelómov, leukémie, karcinómov tračníka, kolorektálnych a epiteliálnych karcinómov a karcinómov pečene, pľúc, prsníka, vaječníkov, pankreasu alebo prostaty.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia cis-N-cyklohexyl-N-etyl-[3-(3-chlór-4-cyklohcxylfenyl)alyl]-aminu, ako aj jeho farmaceutický prijateľných solí.
Doterajší stav techniky
Cis-N-cyklohexyl-N-etyl-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyljalyljamín, známy tiež pod kódovacou skratkou CM 31747 alebo SR 31747 - tu ďalej ako SR 31747 - je opisovaný v EP 376 850, kde je tiež zistená imunosupresívna aktivita tejto látky. Bolo zistené, že SR 31747 bráni nádorovým bunkám v proliferácii a v dôsledku toho sa vyznačuje protinádorovým účinkom. Článok P. J. BRENTA a kol., Eur. Phammacol., 278, 151-160 (1995) opisuje schopnosť istých ligandov miesta sigma 6 inhibovať bunkovú proliferáciu bunkových línií karcinómu prsníka a tračníka. V tomto dokumente je tiež uvedené, že testy úrovne bunkovej proliferácie sú významne závislé od väzby sigma, použitej dávky a skúmanej bunkovej línie. Je tiež zdôraznené, že nemôže byť stanovený žiadny vzťah medzi schopnosťou inhibicie bunkového rastu vykazovanou skúmaným ligandom sigma a jeho afinitou k miestam sigma.
Dokument FR-A-2 455 889 navrhuje deriváty amínu ako analgetické a antidepresívne látky. Tento dokument neuvádza zlúčeninu SR 31747.
Dokument FR-A-2 016 169 opisuje deriváty kyseliny cyklopropánkarboxylovej, ktoré majú protizápalové a analgetické vlastnosti.
B. Bourrié a kol. opisujú v článku publikovanom v časopise Immunology, 88, 389-393 (1996) zlúčeninu SR 31747 ako látku, ktorá má zvýšenú afinitu k receptorom sigma exprimovaným v lymfocytoch.
Ale žiadne presné vysvetlenie sa nepodáva pre správanie zlúčeniny SR 31747 proti proliferácii lymfocytov.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka použitia cis-N-cyklohexyl-N-etyl-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)alyl]amínu (SR 31747) na prípravu farmaceutických kompozícií, ktoré sú určené na boj s bunkovou proliferáciou.
Podstatou vynálezu je použitie cis-N-cyklohexyl-N-etyl-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)alyl]amínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu na prípravu farmaceutických kompozícií určených na liečbu chorôb vyvolaných nádorovou alebo rakovinou bunkovou proliferáciou.
Použitie SR 31747 v zhode s predloženou prihláškou vynálezu zahŕňa tiež prípravu liečiv určených na terapiu, zahŕňajúcu využitie rádioaktívne značených produktov ako látok uvoľňujúcich radiáciu v blízkosti alebo v samotnom nádore, pri použití takýchto zlúčenín na usmernenie rádioaktívne značených produktov do vlastného nádoru alebo jeho okolia v bezprostrednej blízkosti, aby boli nádorové bunky vystavené radiácii, vysielanej uvedenými rádioaktívne značenými produktmi.
Použitie SR 31747 v zhode s predloženou prihláškou vynálezu môže tiež zahŕňať krok rádioterapie, kde sú bunky stykom so zlúčeninou vystavené účinkom ionizujúcej radiácie, napr. lúčom γ, žiareniu β, žiareniu X alebo čiastočkám a, ktoré môžu vznikať pôsobením vonkajšieho zdroja, ako je tomu v prípade lúčov X alebo γ, alebo priamo podávanými rádionuklidmi, ktoré sú podávané priamo paciento vi, ako sa to opisuje napríklad v „Principles of Radiation Therapy in Cancer, Principles and Practice of Oncology“, Devita V. T. a kol., vydávateľné, vydanie 4., J. B. Lippincott Co., Philadelphia 15, 248-275 (1993).
Táto zlúčenina sa tiež môže podávať spoločne s inými protinádorovými činidlami spôsobom, ktorý je známy odborníkom v odbore.
Zlúčenina SR 31747 sa môže použiť v terapii pri všetkých patologických procesoch, ktoré majú vzťah k proliferácii nádorových buniek. Táto bunková proliferácia môže byť senzitívna na hormóny alebo nie.
Presnejšie povedané, klinické aplikácie, pri ktorých je možné predpokladať využitie tejto zlúčeniny, zahŕňajú ochorenia, ktoré majú vzťah k proliferácii buniek, najmä buniek glioblastómov, neuroblastómov, lymfómov, myelómov, leukémie, karcinómu hrubého čreva, kolorektálneho karcinómu, skvamózneho karcinómu, karcinómu pečene, karcinómu pľúc, karcinómu prsníka, karcinómu vaječníka, karcinómu pankreasu alebo tiež karcinómu prostaty.
Na tento účel sa zlúčenina SR 31747 rovnako ako aj jej farmaceutický prijateľné soli, môže využiť na prípravu farmaceutických kompozícií na orálne, parenterálne, sublinguálne, transdermálne alebo topické podávanie. Takéto farmaceutické kompozície obsahujú najmenej jeden z opisovaných produktov spolu s inertným farmaceutickým vehikulom.
Ešte presnejšie povedané, tento vynález zahŕňa podľa jedného z jeho predmetov farmaceutické kompozície, obsahujúce ako účinnú látku SR 31747 alebo jednu zo zodpovedajúcich farmaceutický vhodných solí. Na prípravu adičných solí kyselín SR 31747 sa môžu použiť organické a anorganické kyseliny, ak nie sú toxické a sú farmaceutický prijateľné, najmä kyselina sírová, dusičná, fosforečná, chlorovodíková, citrónová, octová, mliečna, vínna, pamová, etándisulfónová, metánsulfónová, jantárová, cyklohexylsulfónová, fumárová, maleínová a benzoová.
Pokiaľ ide o podávanie vykonávané orálnou alebo sublinguálnou cestou, používajú sa najmä jednoduché alebo cukrom potiahnuté tablety, želatínové kapsuly, granuly s predĺženým uvoľňovaním, kvapky alebo lipozómy. V prípade intravenózneho, subkutánneho alebo intramuskulárneho podávania sa používajú sterilné alebo sterilizovateľné roztoky, najmä pre žilové infúzie, zatiaľ čo na podávanie transdermálnou cestou je možné použiť náplasti na kožu. Na topické použitie je možné využiť krémy alebo lotióny, ktoré sa rozotrú na kožu.
Farmaceutické kompozície v zhode s predloženou prihláškou vynálezu je možné pripraviť zvyčajnými postupmi, ktorc sú vo farmakológii dobre známe. Účinnú látku je možné pridať do obvyklých excipientov, ktoré sa v týchto zlúčeninách bežne používajú, ako je mastenec, arabská guma, laktóza, škrob, stearát horečnatý, vodné alebo nevodné vehikulá, mastné látky živočíšneho a rastlinného pôvodu, deriváty parafínu, glykoly, rôzne zmáčadlá, dispergujúce látky, emulgátory, konzervačné činidlá atď.
Farmaceutické kompozície v zhode s predloženou prihláškou vynálezu môžu výhodne obsahovať SR 31747 alebo jednu z jej farmaceutický prijateľných solí v kombinácii s jedným alebo viacerými známymi liečivami, bežne používanými na rovnaké terapeutické indikácie.
Množstvo účinnej látky, ktoré sa má denne podávať v zhode s postupom podľa predloženej prihlášky vynálezu, závisí najmä od terapeutických indikácii, ťažkosti stavu, ktorý je potrebné liečiť, ako aj od hmotnosti chorého a od spôsobu podávania účinných látok. Pri systémovom podávaní celková dávka pre človeka kolíše zvyčajne medzi 1 až
100 mg denne, napríklad 2 až 50 mg, výhodne 3 až 40 mg denne.
Jednotkové dávkovacie formy na systémové podávanie obsahujú obvykle 3 až 50 mg (teda 3, 5, 10, 20, 30, 40 a 50 mg produktu). Tieto dávky sa podávajú zvyčajne raz alebo niekoľkokrát za deň, výhodne trikrát denne.
Pri topickom podávaní obsahujú farmaceutické kompozície zvyčajne 0,0001 až 10 % účinnej látky, výhodne 0,01 až 5 %.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 a 2 je zachytený účinok SR 31747 na nádory, ktoré sa vyvinú v myšiach s vybratými vaječníkmi pri použití buniek MDA-MB 231.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Stanovenie schopnosti zlúčeniny SR 31747 inhibovať bunkovú proliferáciu je možné vykonať s nádorovými bunkami, ktoré sú zvolené zodpovedajúcim spôsobom, výhodne medzi bunkovými líniami, ktoré ľahko proliferujú in vitro, napríklad, ako sú bunky ľudského myelómu, karcinómu obličiek alebo ľudského karcinómu pľúc alebo alternatívne buniek karcinómu prsníka.
V kontexte predloženej prihlášky vynálezu sa s cieľom vykonať stanovenie pri štandardizovaných podmienkach, dovoľujúcich získať konštantné výsledky, ktoré sú reprodukovateľné, zvolila línia buniek ľudského nádoru prsníka „MCF-7”.
Podľa biochemických a farmakologických štúdií nevyvoláva expozícia SR 31747 normálnym bunkám za rovnakých podmienok, ktoré dovoľujú zistenie antiproliferatívnej aktivity nádorových buniek, žiadny škodlivý alebo zhubný účinok podľa všetkých testovaných kritérií, ako je napr. integrita štruktúr a bunkových funkcií alebo udržanie životnosti buniek. Tieto produkty teda reagujú s veľkou špecifickosťou s bunkami nádorovými. Protinádorová aktivita bola sledovaná a zistená na väčšom počte ľudských línií nádorových buniek in vitro a in vivo na myšiach. Všetky použité bunky boli zabezpečené z medzinárodnej banky ATCC. Bunky MCF-7 boli použité na realizovanie väzbových štúdií.
Membrány boli pripravené takto: 109 buniek MCF-7 bolo 10 sekúnd homogenizovaných v Polytrone v 10 ml pufra Hepes®, pH = 7,4 obsahujúcom 210 mmol D-manitolu, 70 mmol sacharózy, 1 mmol kyseliny etyléndiamíntetraoctovej a 0,3 mmol PMSF. Homogenizovaná zmes bola odstreďovaná počas 15 minút pri 650 g, potom bola kvapalina nad usadeninou preliata a odstreďovaná hodinu pri 100 000 g. Peleta bola resuspcndovaná v pufri Tris-HCl, pH = 7,4 s koncentráciou 1 mg/ml a uskladnená pri -70 °C. Celkové naviazanie bolo vykonané v 5 ml skúmavke, do ktorej bolo vnesených
- 50 μΐ membránovej suspenzie s obsahom 10 až 50 pg proteinov,
- 175 μΐ pufra Tris 50 mmol, pH = 7,4 a
- 25 μΐ 3H 31747 20 nmol v Tris 50 mmol, pH = 7,4 + 0,1 % SAV albumínu hovädzieho séra (Sérum albumíne bovine).
Nešpecifikované naviazanie bolo vykonané pridaním 25 pl 10 mol SR 31747 do predchádzajúceho roztoku (celkový objem 250 pl) a následnou inkubáciou počas 30 minút pri teplote 25 °C. Voľné a viazané frakcie boli delené nanesením 200 μΐ na kolónu 1 ml Sepadexu® LH 20, pričom bola spočítaná rádioaktivita prvých 2 ml, získaných eluovaním kolóny s použitím pufra Tris 50 mmol, pH = 7,4.
Zlúčenina použitá v zhode s predloženou prihláškou vynálezu má aktivitu ICJ0 medzi 1010 a 10'6mol.
Medzi ďalšími použitými bunkami, ktoré boli kultivované rutinným spôsobom v médiu RPMI s pridaním 10 % fetálneho teľacieho séra (SVF, sérum de veau foetal), boli nasledujúce bunkové línie:
ľudské myelómy U266 a RPMI 8226, ľudský karcinóm obličiek 293, ľudský karcinóm pľúc A 549, ľudský karcinóm prsníka MCF-7, ľudská lymfocytáma leukémia MCF-7.
Protinádorová aktivita bola meraná kolorimetricky s použitím MTT, 3-(4,5-dimetyltiazol)-2,5-difenyltetrazóliumbromidu, ako je to opísané v Mosmann T., J. of Imm. Methods 65, 55 (1983).
Kolorimetrické vyhodnotenie umožňuje kvantitatívne vyhodnotiť protinádorová aktivitu roztoku s obsahom zlúčeniny, použité v zhode s predloženou prihláškou vynálezu.
Podľa použitého postupu boli bunky v suspenzii (ako myelómové bunky) naočkované v množstve 2*105 buniek/ml do 1 ml jamiek v definovanom médiu. Adherujúce bunky (ako bunky MCF-7) boli naočkované v množstve 5*104 buniek/ml do 1 ml jamiek v médiu RPMI + 0,5 % FCS počas jednej noci. Na ďalší deň bola vrstvička buniek dvakrát premytá a nahradená definovaným médiom. Definované médium zodpovedá RPMI + 10 pg/ml inzulínu + 10 pg ľudského transferínu.
Pri vykonávaní tohto testu boli bunky udržiavané v prítomnosti roztoku s obsahom zlúčeniny, použité v zhode s predloženou prihláškou vynálezu počas 5 dní, potom bol pridaný MTT do média kultúry.
Čas 5-tich dní, ktorý bol zvolený, zodpovedá času optimálnemu z hľadiska aktivity. Po piatich dňoch kultivácie bola zmeraná proliferácia buniek tu opísaným testom. Meria sa optická hustota pri vlnovej dĺžke 570 nm. Modré zafarbenie sa prejaví v jamkách, v ktorých sú ešte žijúce bunky; intenzita zafarbenia je úmerná množstvu žijúcich buniek.
Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke A.
Tabuľka A
Vplyv SR 31747 na rôzne skupiny ľudských nádorových buniek po 5-dennom pôsobení. Výsledky sú vyjadrené v percentách bunkovej proliferácie vo vzťahu ku kontrole, na ktorú sa ničím nepôsobí, ktorá sa berie ako 100 %
SR 31747 U266 RPMI 8226 MCF-7 293 A549
10 pmol 11 6 5 7 10
1 pmol 52 9 34 10 14
100 nmol 67 54 58 36 38
10 nmol 82 66 75 43 50
1 nmol 95 79 83 80 56
100 pmol 100 91 100 84 88
10 pmol 100 100 100 100 100
Je zrejmé, že koncentrácie také nízke, ako 1 nmol až 1 pmol, postačujú na zastavenie rastu z 50 % a tento výsledok bol získaný pri použití všetkých testovaných nádorových buniek.
Účinok inhibície línie buniek MCF-7, ktorý bol zistený in vivo bol študovaný in vivo na myši „nude“ s použitím intraperitoneálneho spôsobu podania a dávok medzi 3 až 100 mg/kg spôsobom, ktorý opísal Neri C. a kol., Cancer
Research 50, 5892-5897 (1990) a Berebbi a kol., Oncogene 5,505-509 (1990).
Iná štúdia bola tiež zameraná na stanovenie účinku SR 31747 na rast in vitro a in vivo nádorových buniek epitelu prsníka a nádorových buniek epitelu mužskej prostaty.
Štúdia spočívala vo vyhodnotení potenciálnej protinádorovej aktivity SR 31747 na rast rôznych línií nádorových buniek epitelu prsníka. Štúdia bola uskutočnená in vitro na bunkových kultúrach, rovnako aj in vivo po naočkovaní línií nádorových buniek prsníka atymickým myšiam „nude“.
Boli použité nasledujúce bunkové línie:
Hormonálne senzitívna línia MCF-7, ktorá pochádza z pleurálneho exudátu adenokarcinómu prsníka. Bunky MCF-7LY2, odolné proti pôsobeniu antiestrogénu boli získané z línie MCF-7 selektívnym tlakom v prítomnosti vysokoafinitného antiestrogénu. Skupiny MCF-7LCC1 a MCF-7LCC2 boli získané z myši po naočkovaní buniek MCF-7. Obidve skupiny sú nezávislé od estrogénov, bunky MCF-7LCC2 sú tiež odolné proti pôsobeniu antiestrogénu. Skupina MCF-7AZTD5 sa vyvinula zo skupiny MCF-7 po stabilnej transfekcii onkogénom H-ras. Bunky MCF-7AZTD5 sú in vitro odolné proti pôsobeniu antiestrogénu. Všetky tieto skupiny boli spoločne udržiavané na DMEM/F12 (1/11, obj./obj.) obsahujúcom 10 % fetálneho teľacieho séra zbaveného komplementu a 16 ng/ml ľudského inzulínu. Skupina MCF-7LCC2 sa kultivuje v trvalej prítomnosti 10'7 mol hydroxy-tamoxifénu. Bunky nádoru epitelu prsníka nie sú estrogén senzitívne a sú odolné proti pôsobeniu antiestrogénu. Boli kultivované v médiu L15 s dodatkom 10 % FCS, 1 % esenciálnych aminokyselín a 10 pg/ml ľudského inzulínu.
Línie epitelu InCaP, PC3 a DU145 sú odvodené z adenokarcinómu prostaty. Iba bunky LnCaP sú hormonálne senzitívne. Tieto 3 skupiny boli kultivované v RPMI s dodatkom 10 % FCS.
Všetky línie boli udržiavané pri teplote 37 °C v atmosfére vlhkého vzduchu / oxidu uhličitého (95 % / 5 %), s výnimkou buniek MDA-MB231, ktoré boli kultivované bez oxidu uhličitého. Bunkové línie sa pravidelne kontrolujú na prítomnosť mykoplazmy.
Naočkovanie a zaobchádzanie so zvieratami sa uskutočňuje nasledujúcim spôsobom:
Použité zvieratá sú samičky atymickej myši „nude“, ktorým sa odoberú alebo neodoberú vaječníky, staré asi 4 týždne (Janvier R.). Pred naočkovaním hormonálne senzi tívnych buniek prsníka (MCF-7, MCF-7AZTD5) dostali zvieratká 10 μΐ etanolového roztoku estradiolu 10’5 mol použitím perkutánnej aplikácie. Tento postup sa opakuje trikrát počas jedného týždňa. Milión buniek v suspenzii v 100 μΐ PBS/Ca2+ sa subkutánne naočkuje nad úroveň každého bedrá. Ďalší deň zvieratká dostali 200 μΐ injekčného roztoku (etanol/Tween 80/fyziologický roztok, 1/1/18, obj./obj.) obsahujúceho rôzne reaktanty zložiek s vopred definovanými koncentráciami. Injekcie sa podávajú intraperitoneálne a opakujú sa každý deň.
Výsledky
In vitro aktivita SR 31747 na proliferáciu rôznych nádorových línií buniek epitelu prsníka
Výsledky týkajúce sa účinku SR 31747 na proliferáciu buniek epitelu prsníka v kultúre sú uvedené v tabuľke B. Aktivita SR 31747 bola vyhodnotená v prítomnosti rôznych koncentrácií fyziologického roztoku. V prítomnosti znížených koncentrácií fyziologického roztoku sa SR 31747 vyznačuje inhibičným pôsobením na proliferáciu všetkých skupín epiteliálnych línií. Zvýšené množstvá fyziologického roztoku v médiu kultúry antagonizujú čiastočne alebo totálne inhibičnú aktivitu SR 31747 na bunkový rast.
Pre danú sérovú koncentráciu kapacita SR 31747 inhibovať proliferáciu kolíše v závislosti od uvažovanej línie. V prítomnosti 0,1 % FCS, čo umožňuje udržať minimálnu bunkovú proliferáciu a pozorovať v dôsledku toho aktivitu SR 31747, má IC50, ktoré sa stanoví pre hormonálne senzitívne línie MCF-7 (MCF-7, MCF-7AZ, MCF-7 22 HTB), rozmedzie, ktoré sa pohybuje od 2.10'9mol až k 7.10'3 mol. Podobné hodnoty IC50 boli získané tiež pre bunky MDAMB231 a MCF-7LCC. Naopak, bunky MCF-7AZTD5 a MCF-7LY2 sa vyznačujú výraznejšou odpoveďou na inhibičné pôsobenie SR 31747, pretože stanovené hodnoty IC50 sú v týchto prípadoch 2.10“10 a 5.10’12 mol.
Vo všetkých prípadoch bola pozorovaná takmer úplná inhibícia bunkovej proliferácie v prítomnosti 10'6 mol a niekedy aj 10'7 mol 31747, a je bezpochyby dokladom cytotoxického účinku.
Získané výsledky tiež naznačujú, že SR 31747 nie je schopný zvrátiť stimulačné pôsobenie estradiolu na hormonálne senzitívnu líniu MCF-7.
Tabuľka B
Vplyv SR 31747 na proliferáciu buniek epitelu prsníka. Stanovenie hodnoty IC50 počas 6 dni pôsobenia. Médium sa mení každých 48 hodín
Bunky Scnzitivita 10%FBS 0,5%FBS 0,l%FBS 0%FBS
MCF7p23-25 hormónosenz. 2,5.10¾ 10 M ZlAí 2.10* M
MCF7RPMIp6-7 hormónosenz. 7.10* M 3.10* M
MCF7 22HTB RPMIp+4 hormónosenz. 2.10* M
LY2p22-23 antiestrogénnorezistentne >10-’ M >10* M io*!m 5,10j2M
MCF7AZTD5 H-ras transfek. antiestrogénne 6.10* M 2.10-'M
SN 47 p4 norm bunky >10* M 4.10* M
MCF7AZ hormónosenz. >10* M 2,5.10* M
MCF7 + E2 10-9 M hormónosenz. 4.10’7 M 3.10’7 M 4.10'7 M 5.10'10 M 2.1077 M 2.10* M
MDAMB231pl31 hormónosenz. 8.10 M 4.10’7 M 2.10* M 2.10*M
LCC1 p23-24 estrogénne nezávislé 5%FBS 10* M 2.10*M
LCC2p2ť>27 estrogérme nezávislé antiestrogénno-rezistentné 5%DCC 4.10 M 3.10’7M 0,1 %DCC 2.10*M 2.10*M
SK 285344 Β6
Vplyv SR 31747 in vivo na frekvenciu a veľkosť nádorov vyvinutých po naočkovaní línií nádoru epitelu prsníka myšiam „nude“.
Účinok SR 31747 na nádory, ktoré sa vyvinú v myšiach s vybratými vaječníkmi pri použití buniek MDA-MB231 je graficky znázornený na obr. 1 a 2.
Každá myš dostane 5.106 buniek MDA-MB231 nad úroveň každého bedrá (to sú 2 miesta naočkovania na myš). Každodenne potom myši dostávajú intraperitoneálne 500 pg SR 31747 + 0,003 pg E2 (20 myší). Kontrolná skupina (20 myší) dostáva 0,003 pg E2. Množstvo (v % naočkovaných nádorov) a rozsah vyvinutých nádorov sa stanovuje v rôznych časoch v priebehu pôsobenia. Na konci pôsobenia (92. deň) boli zvieratká usmrtené a zvážené, nádory boli odobraté a tiež zvážené.
Z obrázkov je zrejmé, že SR 31747 má tendenciu znížiť rozsah, váhu a frekvenciu nádorov, ktoré sa vyvinuli u myši s vybranými vaječníkmi, ak boli použité bunky MDAMB231. Ale, rozdiely vo veľkosti a hmotnosti nádorov medzi skupinou kontrolnou a SR 31747 sa nezdajú byť z hľadiska rozdielnosti závažné, čo je spôsobené veľkou variabilitou, ktorá sa pozoruje v každej skupine.
SR 31747 in vitro sa takto vyznačuje antiproliferatívnym účinkom na proliferáciu všetkých študovaných nádorových buniek epitelu prsníka. Táto aktivita je predovšetkým nápadná v prítomnosti znížených koncentrácií séra, a mení sa v závislosti od uvažovaných línií. Napriek tomu, že vo väčšine prípadov kolísajú hodnoty IC5o merané v 0,1 % FCS medzi 2.10'9 a 2.10’8 mol, je možné pozorovať extrémnu citlivosť buniek MCF-7 LY2 na SR 31747.
Teda je možné pozorovať všeobecnú tendenciu SR 31747, znížiť súčasne veľkosť, hmotnosť a frekvenciu nádorov, ktoré sa vyvinú z buniek MDA-MB231.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie cis-N-cyklohexyl-N-etyl[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)alyl]amínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu na prípravu farmaceutických kompozícií určených na liečbu chorôb vyvolaných nádorovou alebo rakovinovou bunkovou proliferáciou.
  2. 2. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa t ý m , že bunková proliferácia je citlivá na hormóny.
  3. 3. Použitie podľa nároku 1,vyznačujúce sa t ý m , že bunková proliferácia je necitlivá na hormóny.
  4. 4. Použitie podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 3 na prípravu farmaceutických kompozícií určených na liečbu glioblastómov, neuroblastómov, lymfómov, myelómov, leukémie a karcinómov tračníka, kolorektálnych a epiteliálnych karcinómov, karcinómov pečene, pľúc, prsníka, vaječníkov, pankreasu alebo prostaty.
SK79-99A 1996-07-29 1997-07-28 Použitie cis-N-cyklohexyl-N-etyl-[3-(3-chlór-4- cyklohexylfenyl)alyl]amínu na prípravu farmacetických kompozícií na liečbu proliferatívnych chorôb SK285344B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9609531A FR2751645B1 (fr) 1996-07-29 1996-07-29 Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales
PCT/FR1997/001409 WO1998004251A1 (fr) 1996-07-29 1997-07-28 Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK7999A3 SK7999A3 (en) 2000-01-18
SK285344B6 true SK285344B6 (sk) 2006-11-03

Family

ID=9494593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK79-99A SK285344B6 (sk) 1996-07-29 1997-07-28 Použitie cis-N-cyklohexyl-N-etyl-[3-(3-chlór-4- cyklohexylfenyl)alyl]amínu na prípravu farmacetických kompozícií na liečbu proliferatívnych chorôb

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6235791B1 (sk)
EP (1) EP0917464B1 (sk)
JP (1) JP3538431B2 (sk)
KR (1) KR100315559B1 (sk)
CN (1) CN1154483C (sk)
AR (1) AR008090A1 (sk)
AT (1) ATE266392T1 (sk)
AU (1) AU735948B2 (sk)
BR (1) BR9711606A (sk)
CA (1) CA2261827C (sk)
CZ (1) CZ294266B6 (sk)
DE (1) DE69729099T2 (sk)
DK (1) DK0917464T3 (sk)
EE (1) EE03851B1 (sk)
ES (1) ES2221061T3 (sk)
FR (1) FR2751645B1 (sk)
HU (1) HU224346B1 (sk)
ID (1) ID17707A (sk)
IL (1) IL127922A (sk)
IS (1) IS2049B (sk)
MY (1) MY120426A (sk)
NO (1) NO322897B1 (sk)
NZ (1) NZ333957A (sk)
PT (1) PT917464E (sk)
RU (1) RU2176502C2 (sk)
SI (1) SI0917464T1 (sk)
SK (1) SK285344B6 (sk)
TR (1) TR199900161T2 (sk)
UA (1) UA61080C2 (sk)
WO (1) WO1998004251A1 (sk)
ZA (1) ZA976697B (sk)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2143403B1 (es) * 1998-03-13 2001-01-01 Consejo Superior Investigacion Derivados de ciclopropenilaminas como agentes anticancerosos.
GB9814036D0 (en) 1998-06-29 1998-08-26 Univ Dundee Materials and methods relating to the induction of apoptosis in target cells
FR2794742B1 (fr) 1999-06-11 2005-06-03 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2795724B1 (fr) 1999-07-02 2002-12-13 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2803593B1 (fr) * 2000-01-06 2002-02-15 Sanofi Synthelabo Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
ES2266618T3 (es) * 2001-08-23 2007-03-01 Bayer Cropscience S.A. Propargilaminas substituidas.
FR2887454B1 (fr) * 2005-06-28 2009-06-05 Sanofi Aventis Sa Combinaisons antitumorales contenant des derives du taxane et des sigma ligands
KR20090024811A (ko) 2006-06-23 2009-03-09 아보트 러보러터리즈 히스타민 ｈ3 수용체 조절제로서의 사이클로프로필 아민 유도체
US9108948B2 (en) * 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
CN101669030B (zh) 2007-03-08 2016-01-13 小利兰·斯坦福大学托管委员会 线粒体醛脱氢酶2调节剂和其使用方法
US8354435B2 (en) 2008-09-08 2013-01-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulators of aldehyde dehydrogenase activity and methods of use thereof
KR20110082180A (ko) 2008-10-28 2011-07-18 더 보드 오브 트러스티스 오브 더 리랜드 스탠포드 쥬니어 유니버시티 알데히드 탈수소효소의 조절자 및 그것의 사용방법
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
WO2012037258A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Abbott Laboratories Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
US10457659B2 (en) 2011-04-29 2019-10-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells
RU2015106915A (ru) * 2012-08-01 2016-09-20 Мерк Шарп И Доум Корп. МОДУЛЯТОРЫ α7 НИКОТИНОВОГО АЦЕТИЛХОЛИНОВОГО РЕЦЕПТОРА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
CN105358531B (zh) 2013-03-14 2017-11-14 利兰-斯坦福大学初级学院的董事会 线粒体醛脱氢酶‑2调节剂和其使用方法
SG11201808220VA (en) 2016-03-22 2018-10-30 Merck Sharp & Dohme Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
MX2023003033A (es) 2020-09-17 2023-06-09 Meletios Therapeutics Compuestos y metodos para el tratamiento de infecciones por virus.

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3674832A (en) * 1968-08-22 1972-07-04 Schering Corp Cyclopropane carboxylic acid derivatives
FR2132547A1 (en) 1971-04-08 1972-11-24 Clin Byla Ets Substd phenyl alkyl or alkenyl amides - useful as analgesics and antiinflammatories
GB1475314A (en) * 1973-11-02 1977-06-01 Cm Ind Phenyl-propylamine derivatives
US4104383A (en) 1973-11-02 1978-08-01 C M Industries Derivatives of phenylpropenylamine
IT1113391B (it) 1979-05-09 1986-01-20 Maggioni Farma Derivati fenilcicloesanici ad attivita' antidepressiva
US4537902A (en) * 1979-06-11 1985-08-27 Merck & Co., Inc. 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
FR2641276B1 (fr) * 1988-12-30 1991-07-12 Sanofi Sa Derives du benzene, leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
JP2814694B2 (ja) 1989-07-21 1998-10-27 セイコーエプソン株式会社 識別コード読み書き構造及びその装置及びその方法
FR2663328B1 (fr) * 1990-06-14 1994-08-05 Sanofi Sa Derives d'hexahydroazepines, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2694287B1 (fr) * 1992-07-31 1994-09-16 Jouveinal Inst Rech Nouvelles cycloalkylalkylamines ligands aux récepteurs sigma, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
FR2713639B1 (fr) * 1993-12-09 1996-08-30 Irj Nouveaux dérivés de 2-arylalkényl-azacycloalkanes ligands aux récepteurs sigma, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
FR2724656B1 (fr) * 1994-09-15 1996-12-13 Adir Nouveaux derives du benzopyranne, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2725445B1 (fr) * 1994-10-10 1996-10-31 Adir Nouveaux derives a structure 1-arylalkenyl 4-aryl alkyl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5919934A (en) * 1997-02-19 1999-07-06 The George Washington University Compounds, compositions, and methods for cancer imaging and therapy

Also Published As

Publication number Publication date
IS4946A (is) 1999-01-19
SK7999A3 (en) 2000-01-18
EP0917464B1 (fr) 2004-05-12
EE9900029A (et) 1999-08-16
KR20000029629A (ko) 2000-05-25
KR100315559B1 (ko) 2001-12-12
CZ24299A3 (cs) 1999-05-12
FR2751645A1 (fr) 1998-01-30
ID17707A (id) 1998-01-22
NZ333957A (en) 2000-09-29
HUP9902806A3 (en) 2000-12-28
HU224346B1 (hu) 2005-08-29
MY120426A (en) 2005-10-31
DE69729099D1 (de) 2004-06-17
HU9902806A (en) 2000-04-28
CZ294266B6 (cs) 2004-11-10
PT917464E (pt) 2004-08-31
ATE266392T1 (de) 2004-05-15
CN1226825A (zh) 1999-08-25
AU735948B2 (en) 2001-07-19
BR9711606A (pt) 1999-08-24
EP0917464A1 (fr) 1999-05-26
CA2261827A1 (fr) 1998-02-05
CN1154483C (zh) 2004-06-23
SI0917464T1 (en) 2004-12-31
ES2221061T3 (es) 2004-12-16
EE03851B1 (et) 2002-10-15
CA2261827C (fr) 2004-10-26
IS2049B (is) 2005-09-15
AU3855197A (en) 1998-02-20
JP3538431B2 (ja) 2004-06-14
NO322897B1 (no) 2006-12-07
ZA976697B (en) 1998-02-10
NO990401L (no) 1999-03-25
US6235791B1 (en) 2001-05-22
JP2000500782A (ja) 2000-01-25
WO1998004251A1 (fr) 1998-02-05
IL127922A (en) 2003-11-23
RU2176502C2 (ru) 2001-12-10
DE69729099T2 (de) 2005-05-12
TR199900161T2 (xx) 1999-04-21
FR2751645B1 (fr) 1998-12-24
NO990401D0 (no) 1999-01-28
UA61080C2 (uk) 2003-11-17
DK0917464T3 (da) 2004-08-16
AR008090A1 (es) 1999-12-09
IL127922A0 (en) 1999-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285344B6 (sk) Použitie cis-N-cyklohexyl-N-etyl-[3-(3-chlór-4- cyklohexylfenyl)alyl]amínu na prípravu farmacetických kompozícií na liečbu proliferatívnych chorôb
EP0616812B1 (en) Combination with anti-hormonal compounds and binding molecules for the treatment of cancer
Hardwicke et al. GSK1070916, a potent Aurora B/C kinase inhibitor with broad antitumor activity in tissue culture cells and human tumor xenograft models
JP6810146B2 (ja) 受容体媒介化学療法による癌の治療のためのペプチド化合物およびペプチドコンジュゲート
US20040019060A1 (en) Sigma receptor ligands and their medical uses
US20100305129A1 (en) Compositions and methods for inhibiting growth and metastasis of melanoma
EP1653943B3 (en) Catechol derivatives for the treatment of cancer
WO2003073999A2 (en) Pini-modulating compounds and methods of use thereof
KR20010102514A (ko) 알레르기성 질환 치료용 제이에이케이-3 억제제
Arnst et al. Colchicine binding site agent DJ95 overcomes drug resistance and exhibits antitumor efficacy
TW200804350A (en) Aryl-substituted quinazolones, and uses thereof
US20090041767A1 (en) Pharmaceutical combinations
US9867807B2 (en) Compositions and methods for drug-sensitization or inhibition of a cancer cell
Gardette et al. Evaluation of two 125 I-radiolabeled acridine derivatives for Auger-electron radionuclide therapy of melanoma
KR20230118147A (ko) 전립선암 치료 방법
Pirker et al. Enhancement of the activity of immunotoxins by analogues of verapamil
IL95875A (en) Pharmaceutical compositions containing analogues of illudin m and s for inhibiting tumor cell growth
WO2005034856A2 (en) Targeted drug-formaldehyde conjugates and methods of making and using the same
US7781398B2 (en) Drug comprising synthetic peptide analogs for the treatment of cancer
CN101083990A (zh) 破坏brca2－rad51相互作用的组合物和方法
US20230321062A1 (en) Combination therapies
WO2004002429A2 (en) Methods of inhibiting pin1-associated states using a fredericamycin a compound
SZELĄG Influence of N, N− Diethyl− 2−[4−(Phenylmethyl) Phenoxy] Ethanamine (DPPE) on the Proliferation of Selected Cell Lines in vitro
Bodmer 31st Annual Meeting of the British Association of Cancer Research and the 5th Annual Meeting of the Association of Cancer Physicians
Jianga et al. GDC-0973 Inhibitor. com

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090728