KR20230118147A - 전립선암 치료 방법 - Google Patents

전립선암 치료 방법 Download PDF

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KR20230118147A
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prostate cancer
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somatic
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KR1020237022915A
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사라 데보라 치르노마스
리처드 월터 게드리치
로널드 펙
이안 찰스 앤서니 테일러
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아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드
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Abstract

본 출원은 치료를 필요로 하는, 특정 체세포 AR 종양 바이오마커 상태를 갖는　대상체에서 전이성 및/또는 거세 저항성 전립선암을 포함하는 전립선암을 치료 및/또는 예방하는 것에 관한 것으로서, 본 방법은 화학식 (I)의 화합물,
Figure pct00228
(I),
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 다형체, 동위원소 유도체, 또는 전구약물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 식에서, R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, 및 n은 본원에서 정의된다.

Description

전립선암 치료 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 12월 11일 자로 출원된 미국 가출원 제63/124,640호, 및 2020년 12월 14일 자로 출원된 미국 가출원 제63/125,345호의 우선권 및 이익을 주장하며, 그 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
서열 목록의 참조에 의한 통합
본 출원은 EFS-Web을 통해 ASCII 포맷으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다. 2021년 12월 8일에 생성된 상기 ASCII 사본의 명칭은 “ARVN-014-001WO_ST25.txt”이며, 크기는 약 9 KB이다.
안드로겐 수용체(AR)는 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론과 같은 안드로겐에 의해 활성화되는 핵 호르몬 수용체 계열에 속한다(Pharmacol. Rev. 2006, 58(4), 782~97; Vitam. Horn. 1999, 55:309~52). 안드로겐의 부재 시, AR은 시토졸에서 열 충격 단백질 90(Hsp90)에 의해 결합된다. 안드로겐이 AR에 결합할 때, 그 형태는 Hsp90으로부터 AR을 방출하고 핵 국소화 신호(NLS)를 노출시키도록 변화한다. 후자는 AR이 핵 내로 전위할 수 있게 하며, 여기서 AR은 남성의 성적 특징을 담당하는 유전자 발현을 촉진하기 위한 전사 인자로서 작용한다(Endocr. Rev. 1987, 8(1):1~28; Mol. Endocrinol. 2002, 16(10), 2181~7). AR 결핍은 이전에 고환 여성화(testicular feminization)로 불렸던, 안드로겐 불감 증후군으로 이어진다.
AR은 남성의 성적 특징의 발달을 담당하지만 전립선암을 포함한 특정 형태의 암에서 잘 문서화된 종양유전자(oncogene)이기도 하다(Endocr. Rev. 2004, 25(2), 276~308). AR 활성의 일반적으로 측정된 표적 유전자는 분비된 전립선 특이적 항원(PSA) 단백질이다. 전립선암에 대한 현재의 치료 요법은 두 가지 방법에 의해 안드로겐-AR 축을 억제하는 것을 포함한다. 첫번째 접근법은 안드로겐의 감소에 의존하는 반면, 두번째 전략은 AR 기능을 억제하는 것을 목표로 한다(Nat. Rev. Drug Discovery, 2013, 12, 823~824). 효과적인 표적화 요법의 개발에도 불구하고, 대부분의 환자에게서 내성이 발생하고 질환이 진행한다. 전립선암 치료를 위한 대안적인 접근법은 AR 단백질을 제거하는 것을 포함한다. AR은 많은 형태의 전립선암에서 종양형성의 중요한 동인이므로, 이의 제거는 치료적으로 유익한 반응을 유도해야 한다. 질환, 특히 암, 전립선암, 및 케네디병에 대한 효과적인 치료제에 대한 필요성이 당 기술분야에 지속적으로 존재한다. 그러나, 비-특정적 효과 및 전사 인자와 같은 특정 종류의 단백질을 표적화하고 조절하지 못하는 것은 효과적인 항암제의 개발에 대한 장애물로서 남아있다. 이와 같이, 세레블론의 기질 특이성을 활용하거나 강화시키며, 동시에 광범위한 단백질 종류가 특이적으로 표적화되고 조절될 수 있도록 "조절 가능한" 소분자 치료제는 치료제로서 매우 유용할 것이다.
전립선암 환자에게서 70개 이상의 상이한 체세포 미스센스 AR 종양 돌연변이가 확인되었다(Gottlieb, B., Hum. Mutat. 2004, 23: 527~533). 이들 AR 종양 돌연변이의 대부분은 리간드 결합 도메인에 존재한다. 이론에 얽매이지 않고, 리간드 결합 도메인에서의 AR 종양 돌연변이는 리간드 특이성을 감소시켜, AR이 안드로겐과 독립적으로 기능할 수 있게 한다. 이러한 AR 종양 돌연변이는 안드로겐이 고갈된 환경에서 증식할 수 있는 능력을 종양 세포에 제공하며, 따라서 안드로겐 수준을 차단하거나 감소시키는 전립선암에 대한 요법(예를 들어, 황체형성 호르몬-방출 호르몬 작용제)에 반응하여 선택된다. 따라서, AR 종양 돌연변이는 초기 전립선암 환자와 비교하여 진행성 안드로겐-비의존적 종양을 가진 환자에게서 증가된 빈도로 관찰된다(Taplin, M.E., 외. N. Engl. J. Med. (1995) 332: 1393~1398; Marcelli, M. 외 Cancer Res. (2000) 60: 944~949).
일 양태에서, 본 출원은 치료를 필요로 하는 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 여기서 전립선암은 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함하고;
본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물,
(I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 식에서:
R1은 수소, CN, 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 수소, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 수소 또는 할로이고;
X1는 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3는 CH 또는 N이고;
X4는 CH 또는 N이고;
n은 0 또는 1이되;
단, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 2개는 CH이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 H875X, Q825X, T878X, F877X, V716X, T878X, W742X, D891X, M750X, 및 S889X로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 “X”는 해당 위치의 야생형 잔기 이외의 임의의 아미노산 잔기를 지칭한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 T878A, H875Y, H875L, Q825E, W742C, W742L, F877L, T878S, V716M, D891H, M750V, M750T, 및 S889G로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 전립선암은 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함한다.
일부 구현예에서, 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이는 H875X, Q825X, T878X, F877X, V716X, T878X, 및 W742X로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 “X”는 해당 위치의 야생형 잔기 이외의 임의의 아미노산 잔기를 지칭한다.
일부 구현예에서, 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이는 다음으로부터 선택된다: H875Y, H875L, Q825E, T878A, F877L, V716M, T878S, W742C, 및 W742L.
일부 구현예에서, 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이는 다음 돌연변이 군으로부터 선택된다:
T878A, 및 H875Y;
H875L 및 Q825E;
T878A, F877L, 및 V716M;
T878A, M750T, 및 D891H;
T878S 및 H875Y;
T878A 및 T878S;
T878S 및 W742C; 및
W742C 및 W742L.
일부 구현예에서, 전립선암은 AR 유전자의 증폭을 포함한다.
일부 구현예에서, 전립선암은 거세 저항성 전립선암이다.
일부 구현예에서, 전립선암은 전이성 전립선암이다.
일부 구현예에서, R1은 CN이고, R2는 클로로이다.
일부 구현예에서, R3은 수소이다.
일부 구현예에서, R3은 플루오로이다.
일부 구현예에서, n은 0이다.
일부 구현예에서, n은 1이다.
일부 구현예에서, X1, X2, X3, 및 X4 각각은 CH이다.
일부 구현예에서, X1, X2, X3, 및 X4 중 3개는 CH이고 다른 하나는 N이다.
일부 구현예에서, X1, X2, X3, 및 X4 중 2개는 CH이고, 나머지 2개는 N이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은:
또는
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 대상체에게 경구 투여된다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물이 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물이 1일 1회 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물이 모두 한 번에 투여되거나, 2회, 3회 또는 4회 단위 용량으로 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 70 mg 내지 약 1000 mg이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 100 mg 내지 약 280 mg이다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물은, 평균 15일차 AUC0-24가 약 4,500 ng*시간/mL, 약 4,600 ng*시간/mL, 약 4,700 ng*시간/mL, 약 4,800 ng*시간/mL, 약 4,900 ng*시간/mL, 약 5,000 ng*시간/mL, 약 5,100 ng*시간/mL, 약 5,200 ng*시간/mL, 약 5,300 ng*시간/mL, 5,400 ng*시간/mL, 약 5,500 ng*시간/mL, 약 5,600 ng*시간/mL, 약 5,700 ng*시간/mL, 약 5,800 ng*시간/mL, 약 5,900 ng*시간/mL, 또는 약 6,000 ng*시간/mL 초과가 되도록 한다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물은, 평균 15일차 AUC0-24가 약 4,500 ng*시간/mL 초과 및 약 5,500 ng*시간/mL 미만이 되도록 한다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물은, 평균 15일차 C최대가 약 300 ng/mL 초과 및 약 400 ng/mL 미만이 되도록 한다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물은, 평균 15일차 C최대가 약 330 ng/mL, 약 335 ng/mL, 약 340 ng/mL, 약 345 ng/mL, 약 350 ng/mL, 약 355 ng/mL, 약 360 ng/mL, 약 365 ng/mL, 약 370 ng/mL, 약 375 ng/mL, 또는 약 380 ng/mL 초과가 되도록 한다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 정제로서 제형화된다.
일부 구현예에서, 정제는 화학식 (I)의 화합물 및, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함한다: 유화제; 계면활성제; 결합제; 붕해제; 활택제; 및 윤활제.
일부 구현예에서, 대상체는 섭식 상태이다.
일부 구현예에서, 대상체는 공복 상태이다.
일 양태에서, 본 출원은 치료를 필요로 하는 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 본 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 1일 1회 경구 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 화학식 (I)의 화합물은:
또는
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 전립선암은 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 H875X, Q825X, T878X, F877X, V716X, T878X, W742X, D891X, M750X, 및 S889X로부터 선택되며, 여기서 “X”는 해당 위치의 야생형 잔기 이외의 임의의 아미노산 잔기를 지칭한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는T878A, H875Y, H875L, Q825E, W742C, W742L, F877L, T878S, V716M, D891H, M750V, M750T, 및 S889G로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 전립선암은 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함한다.
일부 구현예에서, 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이는 H875X, Q825X, T878X, F877X, V716X, T878X, 및 W742X로부터 선택되며, 여기서 “X”는 해당 위치의 야생형 잔기 이외의 임의의 아미노산 잔기를 지칭한다.
일부 구현예에서, 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이는 H875Y, H875L, Q825E, T878A, F877L, V716M, T878S, W742C, 및 W742L로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이는 다음 돌연변이 군으로부터 선택된다:
T878A 및 H875Y;
H875L 및 Q825E;
T878A, F877L, 및 V716M;
T878A, M750T, 및 D891H;
T878S 및 H875Y;
T878A 및 T878S;
T878S 및 W742C;
W742C 및 W742L.
일부 구현예에서, 전립선암은 AR 유전자의 증폭을 포함한다.
일부 구현예에서, 전립선암은 거세 저항성 전립선암이다.
일부 구현예에서, 전립선암은 전이성 전립선암이다.
일 양태에서, 본 출원은 전립선암 대상체의 하위집단에서 전립선암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 본 방법은:
치료를 위해 전립선암을 앓고 있는 대상체를 선별하는 단계로서, 대상체의 전립선암은 적어도 하나의 체세포 AR 돌연변이를 포함하는, 단계; 및
치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물,
Figure pct00024
, 또는
이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 식에서:
R1은 수소, CN, 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 수소, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 수소 또는 할로이고;
X1는 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3는 CH 또는 N이고;
X4는 CH 또는 N이고;
n은 0 또는 1이되;
단, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 2개는 CH이다.
일부 구현예에서, 선별된 대상체의 전립선암은 H875X, Q825X, T878X, F877X, V716X, T878X, W742X, D891X, M750X, 및 S889X로부터 선택된 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함하고, 여기서 “X”는 해당 위치의 야생형 잔기 이외의 임의의 아미노산 잔기를 지칭한다.
일부 구현예에서, 선별된 대상체의 전립선암은 T878A, H875Y, H875L, Q825E, W742C, W742L, F877L, T878S, V716M, D891H, M750V, M750T, 및 S889G로부터 선택된 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함한다.
일부 구현예에서, 선별된 대상체의 전립선암은 다음으로부터 선택된 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함하고: H875X, Q825X, T878X, F877X, V716X, T878X, 및 W742X, 여기서 “X”는 해당 위치의 야생형 잔기 이외의 임의의 아미노산 잔기를 지칭한다.
일부 구현예에서, 선별된 대상체의 전립선암은 다음으로부터 선택된 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함한다: H875Y, H875L, Q825E, T878A, F877L, V716M, T878S, W742C, 및 W742L.
일부 구현예에서, 선별된 대상체의 전립선암은 다음 돌연변이 군으로부터 선택된 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함한다:
T878A, 및 H875Y;
H875L 및 Q825E;
T878A, F877L, 및 V716M;
T878S 및 H875Y;
T878S 및 W742C; 및
W742C 및 W742L.
일부 구현예에서, 선별된 대상체에서의 전립선암의 체세포 AR 종양 돌연변이는 ctDNA 분석, 형광 실시간 혼성화, 면역조직화학, PCR 분석, 또는 시퀀싱에 의해 결정된다.
일부 구현예에서, 선별된 대상체에서의 전립선암의 체세포 AR 종양 돌연변이는 대상체로부터 유래한 혈액 샘플에서 결정된다.
일부 구현예에서, 선별된 대상체에서의 전립선암의 체세포 AR 종양 돌연변이는 대상체의 종양으로부터 유래한 고형 생검에서 결정된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은:
또는
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은
또는
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00039
(I-g)이다.
일부 구현예에서, 전립선암은 거세 저항성 전립선암이다.
일부 구현예에서, 전립선암은 전이성 전립선암이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 항암제를 투여한다.
일부 구현예에서, 추가 항암제는 FLT-3 억제제, 안드로겐 수용체 억제제, VEGFR 억제제, EGFR TK 억제제, 오로라 키나아제 억제제, PIK-1 조절제, Bcl-2 억제제, HDAC 억제제, c-Met 억제제, PARP 억제제, CDK 4/6 억제제, 항-HGF 항체, IGFR TK 억제제, PI3 키나아제 억제제, AKT 억제제, JAK/STAT 억제제, 체크포인트 1 억제제, 체크포인트 2 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, B7-H3 억제제, CTLA4 억제제, LAG-3 억제제, OX40 작용제, 초점 접착 키나아제 억제제, Map 키나아제 키나아제 억제제, VEGF 트랩 항체, 및 화학적 거세제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 추가 항암제는 페메트렉시드, 이필리무맙, 보리노스타트, 에토포시드, 젬시타빈, 독소루비신, 빈크리스틴, 테모졸로마이드, 카페시타빈, 이리노테칸, 타목시펜, 아나스트라졸, 엑세메스탄, 레트로졸, DES, 에스트라디올, 에스트로겐, 베바시주맙, 고세렐린 아세테이트, 루프롤리드 아세테이트, 트립토렐린 파모에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 하이드로프로게스테론 카프로에이트, 랄록시펜, 메게스트롤 아세테이트, 카보플라틴, 시스플라틴, 다카르바진, 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 비노렐빈, 토포테칸, 피나스테라이드, 아르조크시펜, 풀베스트란트, 프레드니손, 아비라테론, 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 다로루타미드, 시풀류셀-T, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 아테졸리주맙(티센트릭), 아벨루맙(바벤시오), 더발루맙(임핀지), 도세탁셀(탁소텔), 카바지탁셀(제브타나), 미톡산트론(노반트론), 에스트라무스틴(엠시트), 도세탁셀, 케토코나졸, 히스트렐린, 트립토렐린, 부세렐린, 시프로테론, 플루타미드, 비칼루타미드, 닐루타미드, 파미드로네이트, 및 졸렌드로네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 및 추가 항암제는 동시에 또는 시간적으로 근접하여 대상체에게 투여된다.
일 양태에서, 본 출원은 화학식 (I)의 화합물
Figure pct00040
(I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 상기 식에서:
R1은 수소, CN, 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 수소, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 수소 또는 할로이고;
X1는 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3는 CH 또는 N이고;
X4는 CH 또는 N이고;
n은 0 또는 1이되;
단, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 2개는 CH이고;
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 치료를 필요로 하는 대상체에서 전립선암을 치료하는 데에 사용하기 위한 것으로서, 여기서 전립선암은 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함한다.
일 양태에서, 본 출원은 화학식 (I)의 화합물,
Figure pct00041
(I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 상기 식에서:
R1은 수소, CN, 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 수소, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 수소 또는 할로이고;
X1는 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3는 CH 또는 N이고;
X4는 CH 또는 N이고;
n은 0 또는 1이되;
단, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 2개는 CH이고;
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 치료를 필요로 하는 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 것으로서, 여기서 전립선암은 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함하고; 본 방법은 약 35 mg 내지 약 1000 mg의 화학식 (I)의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 본 출원은 화학식 (I)의 화합물,
Figure pct00042
(I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 상기 식에서:
R1은 수소, CN, 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 수소, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 수소 또는 할로이고;
X1는 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3는 CH 또는 N이고;
X4는 CH 또는 N이고;
n은 0 또는 1이되;
단, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 2개는 CH이고;
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 치료를 필요로 하는 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 것으로서, 여기서 전립선암은 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함하고; 본 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 1일 1회 경구 투여하는 단계를 포함하고; 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 35 mg 내지 약 1000 mg이다.
일 양태에서, 본 출원은 화학식 (I)의 화합물,
Figure pct00043
(I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 상기 식에서:
R1은 수소, CN, 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 수소, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 수소 또는 할로이고;
X1는 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3는 CH 또는 N이고;
X4는 CH 또는 N이고;
n은 0 또는 1이되;
단, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 2개는 CH이고;
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 치료를 필요로 하는 전립선암 대상체의 하위집단에서 전립선암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 것으로서, 여기서 전립선암은 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함하고; 본 방법은:
치료를 위해 전립선암을 앓고 있는 대상체를 선별하는 단계로서, 대상체의 전립선암은 적어도 하나의 체세포 AR 돌연변이를 포함하는, 단계; 및
치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 본 출원은 화학식 (I)의 화합물,
Figure pct00044
(I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서, 상기 식에서:
R1은 수소, CN, 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 수소, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 수소 또는 할로이고;
X1는 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3는 CH 또는 N이고;
X4는 CH 또는 N이고;
n은 0 또는 1이되;
단, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 2개는 CH이고;
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 치료를 필요로 하는 대상체에서 전립선암의 치료를 위한 의약을 제조하는 데 사용하기 위한 것으로서, 여기서 전립선암은 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 H875X, Q825X, T878X, F877X, V716X, T878X, W742X, D891X, M750X, 및 S889X로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 “X”는 해당 위치의 야생형 잔기 이외의 임의의 아미노산 잔기를 지칭한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 T878A, H875Y, H875L, Q825E, W742C, W742L, F877L, T878S, V716M, D891H, M750V, M750T, 및 S889G로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 전립선암은 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함한다.
일부 구현예에서, 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이는 H875X, Q825X, T878X, F877X, V716X, T878X, 및 W742X로부터 선택되며, 여기서 “X”는 해당 위치의 야생형 잔기 이외의 임의의 아미노산 잔기를 지칭한다.
일부 구현예에서, 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이는 다음으로부터 선택된다: H875Y, H875L, Q825E, T878A, F877L, V716M, T878S, W742C, 및 W742L.
일부 구현예에서, 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이는 다음 돌연변이 군으로부터 선택된다:
T878A, 및 H875Y;
H875L 및 Q825E;
T878A, F877L, 및 V716M;
T878A, M750T, 및 D891H;
T878S 및 H875Y;
T878A 및 T878S;
T878S 및 W742C; 및
W742C 및 W742L.
일부 구현예에서, 전립선암은 AR 유전자의 증폭을 포함한다.
일부 구현예에서, 전립선암은 거세 저항성 전립선암이다.
일부 구현예에서, 전립선암은 전이성 전립선암이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은:
또는
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은:
또는
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은:
Figure pct00059
, (I-g)이다.
일부 구현예에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 전립선암을 치료하는 용도 또는 방법은 하나 이상의 추가 항암제를 사용하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 추가 항암제는 FLT-3 억제제, 안드로겐 수용체 억제제, VEGFR 억제제, EGFR TK 억제제, 오로라 키나아제 억제제, PIK-1 조절제, Bcl-2 억제제, HDAC 억제제, c-Met 억제제, PARP 억제제, CDK 4/6 억제제, 항-HGF 항체, IGFR TK 억제제, PI3 키나아제 억제제, AKT 억제제, JAK/STAT 억제제, 체크포인트 1 억제제, 체크포인트 2 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, B7-H3 억제제, CTLA4 억제제, LAG-3 억제제, OX40 작용제, 초점 접착 키나아제 억제제, Map 키나아제 키나아제 억제제, VEGF 트랩 항체, 및 화학적 거세제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 추가 항암제는 페메트렉시드, 이필리무맙, 보리노스타트, 에토포시드, 젬시타빈, 독소루비신, 빈크리스틴, 테모졸로마이드, 카페시타빈, 이리노테칸, 타목시펜, 아나스트라졸, 엑세메스탄, 레트로졸, DES, 에스트라디올, 에스트로겐, 베바시주맙, 고세렐린 아세테이트, 루프롤리드 아세테이트, 트립토렐린 파모에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 하이드로프로게스테론 카프로에이트, 랄록시펜, 메게스트롤 아세테이트, 카보플라틴, 시스플라틴, 다카르바진, 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 비노렐빈, 토포테칸, 피나스테라이드, 아르조크시펜, 풀베스트란트, 프레드니손, 아비라테론, 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 다로루타미드, 시풀류셀-T, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 아테졸리주맙(티센트릭), 아벨루맙(바벤시오), 더발루맙(임핀지), 도세탁셀(탁소텔), 카바지탁셀(제브타나), 미톡산트론(노반트론), 에스트라무스틴(엠시트), 도세탁셀, 케토코나졸, 히스트렐린, 트립토렐린, 부세렐린, 시프로테론, 플루타미드, 비칼루타미드, 닐루타미드, 파미드로네이트, 및 졸렌드로네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 및 추가 항암제는 동시에 또는 시간적으로 근접하여 대상체에게 투여된다.
일 양태에서, 본 출원은 다음을 포함하는　키트에 관한 것이다:
(a) 화학식 (I-g)의 화합물:
Figure pct00060
;
(b) 추가 항암제; 및
(c) 사용 지침서.
일부 구현예에서, 키트의 추가 항암제는 FLT-3 억제제, 안드로겐 수용체 억제제, VEGFR 억제제, EGFR TK 억제제, 오로라 키나아제 억제제, PIK-1 조절제, Bcl-2 억제제, HDAC 억제제, c-Met 억제제, PARP 억제제, CDK 4/6 억제제, 항-HGF 항체, IGFR TK 억제제, PI3 키나아제 억제제, AKT 억제제, JAK/STAT 억제제, 체크포인트 1 억제제, 체크포인트 2 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, B7-H3 억제제, CTLA4 억제제, LAG-3 억제제, OX40 작용제, 초점 접착 키나아제 억제제, Map 키나아제 키나아제 억제제, VEGF 트랩 항체, 또는 화학적 거세제이다.
일부 구현예에서, 키트의 추가 항암제는 페메트렉시드, 이필리무맙, 보리노스타트, 에토포시드, 젬시타빈, 독소루비신, 빈크리스틴, 테모졸로마이드, 카페시타빈, 이리노테칸, 타목시펜, 아나스트라졸, 엑세메스탄, 레트로졸, DES, 에스트라디올, 에스트로겐, 베바시주맙, 고세렐린 아세테이트, 루프롤리드 아세테이트, 트립토렐린 파모에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 하이드로프로게스테론 카프로에이트, 랄록시펜, 메게스트롤 아세테이트, 카보플라틴, 시스플라틴, 다카르바진, 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 비노렐빈, 토포테칸, 피나스테라이드, 아르조크시펜, 풀베스트란트, 프레드니손, 아비라테론, 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 다로루타미드, 시풀류셀-T, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 아테졸리주맙(티센트릭), 아벨루맙(바벤시오), 더발루맙(임핀지), 도세탁셀(탁소텔), 카바지탁셀(제브타나), 미톡산트론(노반트론), 에스트라무스틴(엠시트), 도세탁셀, 케토코나졸, 히스트렐린, 트립토렐린, 부세렐린, 시프로테론, 플루타미드, 비칼루타미드, 닐루타미드, 파미드로네이트, 또는 졸렌드로네이트이다.
도 1은 화합물 (I-g)의 VCaP 증식의 시험관 내 억제 효과를 엔잘루타미드와 비교하는 투여량-반응 곡선이다.
도 2는 0.03 nM, 0.1 nM, 0.3 nM, 1 nM, 3 nM, 10 nM, 30 nM, 100 nM, 및 300 nM의 농도에서 화합물 (I-g)을 이용한 치료에 반응하여, VCaP 종양 세포에서 AR의 감소를 보여주는 웨스턴 블롯 실험이다.
도 3은 거세된 VCaP 이종이식 모델에서 수행된 동물 실험을 요약한 일련의 선 그래프이다. 화합물 (I-g)을 0.1 mg/kg (mpk), 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 및 3 mg/kg의 투여량으로 1일 1회 경구 투여하였다. 엔잘루타미드(20 mg/kg) 및 비히클도 대조군 그룹으로 사용하였다.
도 4는 온전한(비-거세됨) VCaP 이종이식 모델에서 수행된 동물 실험을 요약한 일련의 선 그래프이다. 화합물 (I-g)을 1 mg/kg, 3 mg/kg, 및 10 mg/kg의 투여량으로 1일 1회 경구 투여하였다. 엔잘루타미드(20 mg/kg) 및 비히클도 대조군 그룹으로 사용하였다.
도 5는 엔잘루타미드 내성 VCaP 이종이식 모델에서 수행된 동물 실험을 요약한 일련의 선 그래프이다. 화합물 (I-g)을 3 mg/kg 및 10 mg/kg의 투여량으로 1일 1회 경구 투여하였다. 엔잘루타미드(20 mg/kg) 및 비히클도 대조군 그룹으로 사용하였다.
도 6은 10 mg/kg 및 3 mg/kg(1일 1회, 경구)에서 화합물 (I-g)을 이용한 투여에 반응하여, 엔잘루타미드 내성 VCaP 종양에서의 AR의 감소를 보여주는 웨스턴 블롯 실험이다.
도 7은 시험된 3가지 투여량(35 mg/일, 70 mg/일, 및 140 mg/일, 경구 투여) 모두에 대해 15일차에 투여 후 24시간의 기간에 걸쳐 화합물 (I-g)의 평균 농도를 나타내는 일련의 선 그래프이다.
도 8은 화합물 (I-g)을 받은 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC) 환자 20명에서 전립선-특이적 항원(PSA) 시험 결과의 최상의 백분율 변화를 보여주는 막대 그래프(별칭, 폭포 도표)이다. 각각의 막대는 단일 환자의 치료 전 수준 대비 혈장 PSA의 최상의 변화율을 나타낸다. 환자들은 범례에 표시된 바와 같이 35 mg/일, 70 mg/일, 140 mg/일, 또는 280 mg/일의 화합물 (I-g)을 투여받았다.
도 9는, ≥ 140 mg의 화합물 (I-g)을 매일 투여한 mCRPC 환자 12명에게서 전립선-특이적 항원(PSA) 시험 결과의 최상의 변화율, 및 각각 각 환자로부터 단리된, 순환 종양 DNA 또는 순환 종양 세포에 존재하는 AR 유전자 또는 단백질의 분자 상태를 보여주는 막대 그래프(별칭, 폭포 도표)이다. 각각의 막대는 단일 환자의 치료 전 수준 대비 혈장 PSA의 최상의 변화율을 나타낸다. AR-V7은 AR의 스플라이스 변이체이다. 증폭은 AR 유전자의 증폭을 지칭한다.
도 10은 화합물 (I-g)을 140 mg/일 투여량으로 투여 받은 환자 한 명(“환자 19”)의 주요 특징을 요약한 것이다. 이 환자는 도 8 및 도 9 모두에서 우측에서 두 번째 막대에 해당한다.
도 11a는 화합물 (I-g)을 140 mg/일 투여량으로 투여 받은 환자 한 명(“환자 20”)의 주요 특징을 요약한 것이다. 이 환자는 도 8 및 도 9 모두에서 가장 우측 막대에 해당한다. 도 11b는 치료 전의 환자 20의 종양에 대한 CT 스캔을 보여준다. 도 11c는 4 사이클 후 환자 20의 종양에 대한 CT 스캔을 보여주며, 이는 RECIST 반응을 보여준다.
도 12는 시험된 4가지 투여량(35 mg/일, 70 mg/일, 140 mg/일, 및 280 mg/일, 경구 투여) 모두에 대해 15일차에 투여 후 24시간 기간 동안 화합물 (I-g)의 평균 15일차 AUC0-24 (ng*시간/mL)를 나타낸 것이다.
도 13은 시험된 4가지 투여량 모두(y-축에서 가장 낮은 것부터 가장 높은 것 순으로- 35 mg/일, 70 mg/일, 140 mg/일, 및 280 mg/일, 경구 투여)에 대해 15일차에 투여 후 24시간 동안 화합물 (I-g)의 평균 농도를 나타내는 일련의 선 그래프이다.
도 14는, 화합물 (I-g)를 투여한 mCRPC 환자 28명에게서 전립선-특이적 항원(PSA) 시험 결과의 최상의 변화율, 및 각 환자에 대해 각각 결정된, 순환 종양 DNA 또는 순환 종양 세포에 존재하는 AR 유전자의 분자 상태를 보여주는 폭포 도표이다. 각각의 막대는 단일 환자의 치료 전 수준 대비 혈장 PSA의 최상의 변화율을 나타낸다. AR-V7은 AR의 스플라이스 변이체이다. 증폭은 AR 유전자의 증폭을 지칭한다.
도 15는, 화합물 (I-g)를 투여한 후 AR T878/H875 돌연변이가 있는 mCRPC 환자 5명에게서 전립선-특이적 항원(PSA) 시험 결과의 최상의 변화율, 및 각 환자로부터 각각 단리된, 순환 종양 DNA 또는 순환 종양 세포에 존재하는 AR 유전자의 분자 상태를 보여주는 폭포 도표이다. 각각의 막대는 단일 환자의 치료 전 수준 대비 혈장 PSA의 최상의 변화율을 나타낸다. AR-V7은 AR의 스플라이스 변이체이다.
서열 목록
안드로겐 수용체에서의 아미노산 돌연변이에 대한 모든 참조는 서열번호 1에 대해 상대적으로 번호가 매겨지며, 이는 아래에 제공된다:
정의
"할로겐" 또는 "할로"는 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 또는 요오드(I)를 지칭한다.
"C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 지칭한다. (C1-C6) 알킬기의 예는, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, 이차-부틸, 삼차-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 이소헥실을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
화학식 (I)의 화합물과 관련하여 본원에서 사용되는, "약제학적으로 허용 가능한 염"은 화학식 (I)의 화합물의 염 형태뿐만 아니라 하나 이상의 물 분자가 존재하는 염 형태의 수화물을 의미한다. 이러한 염 및 수화된 형태는 화학식 (I)의 화합물의 생물학적 활성을 보유하며, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것으로, 즉, 존재하는 경우, 최소의 독성 효과를 나타낸다. 대표적인 "약제학적으로 허용 가능한 염"은, 예를 들어 다음을 포함한다: 아세테이트, 암소네이트(4,4-디아미노스틸벤-2,2-디술포네이트), 벤젠술포네이트, 벤조네이트, 중탄산염, 중황산염, 중주석산염, 보레이트, 브롬화물, 부티레이트, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 탄산염, 염화물, 시트르산염, 클라불라리에이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마르산염, 글루셉트산염, 글루콘산염, 글루타메이트, 글리콜릴라사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 브롬화수소산염, 염산염, 히드록시나프토에이트, 요오드화물, 이소티오네이트, 젖산염, 락토비오네이트, 라우레이트, 마그네슘, 말레이트, 말레산염, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브롬화물, 메틸질화물, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 질산염, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-히드록시-2-나프토에이트, 올레산염, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트(1,1-메텐-비스-2-히드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 인산염/이인산, 피크레이트, 폴리갈락투론산염, 프로피온산, p-톨루엔술포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙신산염, 황산염, 술포살리실레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타르타르산염, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오디드, 및 발레레이트 염과 같은, 수용성 및 불용성 염.
용어 "이성질체"는 동일한 조성 및 분자량을 갖지만 물리적 및/또는 화학적 특성은 상이한 염 및/또는 화합물을 지칭한다. 구조적 상이점은 구성(기하학적 이성질체) 또는 편광된 광의 평면을 회전시키는 능력(입체 이성질체)일 수 있다. 입체 이성질체와 관련하여, 화학식 (I)의 화합물의 염은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 라세미체, 라세미 혼합물로서, 그리고 개별 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 발생할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 수화물과 같은 용매화된 형태뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있다.
"용매화물"은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 첨가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태에서 용매 분자의 고정된 몰비를 포획하여 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알코올산염이다. 수화물은, 물이 그의 분자 상태를 H2O로서 보유하는 물질 중 하나와 물의 하나 이상의 분자의 조합에 의해 형성되며, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다. 수화물에서, 물 분자는 분자간 힘, 특히 수소 가교에 의해 이차 원자가를 통해 부착된다. 고체 수화물은 소위 결정수로서 물을 화학량론적 비율로 함유하며, 여기에서 물 분자는 이의 결합 상태와 관련하여 균등할 필요는 없다. 수화물의 예는 세스퀴수화물, 일수화물, 이수화물 또는 삼수화물이다. 본 발명의 화합물의 염의 수화물도 마찬가지로 적합하다.
화합물이 용액 또는 슬러리로부터 결정화되는 경우, 이는 상이한 공간 격자(이 성질은 "다형성"으로 지칭됨)로 결정화되어 상이한 결정 형태를 갖는 결정을 형성할 수 있으며, 이들 각각은 "다형체"로 알려져 있다. 본원에서 사용되는 "다형체"는 화학식 (I)의 화합물의 결정 형태를 지칭하며, 여기에서 분자는 3차원 격자 부위에 국소화된다. 화학식 (I)의 화합물의 상이한 다형체는 용해도 및 용해율, 실제 비중, 결정 형태, 축적 모드, 유동성 및/또는 고체 상태 안정성 등과 같은 하나 이상의 물리적 특성에서 서로 상이할 수 있다.
본원에서 지칭되는 "동위원소 유도체"는 (화합물의 하나 이상의 원자에 대해) 하나 이상의 안정한 동위원소로 동위원소적으로 농축되거나 표지된 화학식 (I)의 화합물에 관련된다. 따라서, 본 출원에서, 화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어, 중수소 같은 하나 이상의 원자로 동위원소적으로 농축되거나 표지된 화합물을 포함한다.
본원에서 사용되는, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 전구약물"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 갖는 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화학식 (I)의 화합물의 전구약물을 지칭하며, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하고, 의도된 용도에 효과적일 뿐만 아니라, 가능한 경우, 본 발명의 화합물의 쌍성이온(zwitterionic) 형태를 포함한다.
본원에서 사용되는, "전구약물"은 대사 수단에 의해(예를 들어, 가수분해에 의해) 생체 내에서 전환되어 본 발명의 화학식으로 기술된 임의의 화합물을 제공할 수 있는 화합물을 의미한다. 다양한 형태의 전구약물은, 예를 들어, Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, 등의 (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, 등의 (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 1 13-191 (1991); Bundgaard, 등의 Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J의 Pharmaceutical Sciences, 77:285 이하 참조. (1988); Higuchi 및 Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); 및 Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002)에서 논의된 바와 같이, 당 기술분야에 공지되어 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 투여를 통한 장애의 치료 방법을 포함한다. 예를 들어, 유리 아미노기, 아미도기, 히드록시기 또는 카르복실기를 갖는 본 발명의 화합물은 전구약물로 변환될 수 있다. 전구약물은 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개의)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 사슬이 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 발명의 화합물의 유리 아미노기, 히드록시기 또는 카르복실산기에 공유 결합된다. 아미노산 잔기는 3개의 문자 기호에 의해 일반적으로 지정된 20개의 자연 발생 아미노산을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르티닌 및 메티오닌 술폰을 또한 포함한다. 전구약물의 추가 유형 또한 포함된다. 예를 들어, 유리 카르복실기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 유리 히드록시기는, Advanced Drug Delivery Reviews(1996, 19, 1 15)에 개략된 바와 같이, 헤미숙신산염, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트, 및 포스포릴옥시메틸옥시 카르보닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는 기를 사용하여 유도체화될 수 있다. 히드록시기 및 아미노기의 카르바메이트 전구약물 또한 포함되고, 카르보네이트 전구약물, 히드록시기의 술페이트 에스테르 및 술포네이트 에스테르 또한 포함된다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서의 히드록시기의 유도체화 또한 포함되며, 여기에서 아실기는 에테르, 아민 및 카르복실산 작용기를 포함하지만 이에 한정되지 않는 기로 선택적으로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 아실기는 전술한 바와 같이 아미노산 에스테르이다. 이 유형의 전구약물은 문헌[J. Med. Chem. 1996, 39, 10]에 기재되어 있다. 유리 아민은 또한 아미드, 술폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도체화될 수 있다. 이들 전구약물 모이어티 모두는 에테르, 아민 및 카르복실산 작용기를 포함하지만 이에 한정되지 않는 기를 포함할 수 있다. 본 발명에서의 치환기 및 변수의 조합은 안정한 화합물의 형성을 초래하는 것만을 고려한다.
전이성 전립선암, 또는 전이는, 전립선을 넘어 신체의 다른 부위, 예를 들어, 뼈, 림프절, 간, 폐, 뇌까지 퍼진 전립선암을 지칭한다.
거세 저항성 전립선암(또는 거세 저항성인 전립선암)은 비록 체내 테스토스테론의 양이 매우 낮은 수준으로 감소되더라도 지속적으로 성장하는 전립선암의 일종이다.
전이성 거세 저항성 전립선암은 전이된 전립선암의 일종으로, 비록 체내 테스토스테론의 양이 매우 낮은 수준으로 감소되더라도 지속적으로 성장한다.
본원에서 사용되는, "치료하는"은 질환, 병태 또는 장애에 대항하기 위한 대상체의 관리 및 치료를 기술하며, 증상 또는 합병증을 감소시키거나 완화시키는 것, 또는 질환, 병태 또는 장애를 제거하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는, "예방하는"은 질환, 병태 또는 장애의 증상 또는 합병증의 시작을 막는 것을 기술한다.
"투여"는 화학식 (I)의 화합물과 같은 제제를 대상체에게 도입하는 것을 지칭한다. 관련 용어 "투여하는" 및 "~의 투여"(및 문법적 등가물)는, 의료 전문가에 의한 대상체에 대한 투여, 또는 대상체에 의한 자가 투여일 수 있는 직접 투여 및/또는 약물을 처방하는 행위일 수 있는 간접 투여를 지칭한다. 예를 들어, 환자에게 약물을 자가 투여하도록 지시하고/하거나 약물에 대한 처방을 환자에게 제공하는 의사는 해당 환자에게 약물을 투여하는 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "항암제"는 암을 치료하는 데 효과적인 제제, 또는 항암제(예를 들어, 팔로노세트론)와 동시에 투여되는 치료제를 설명하는 데 사용되며, 항암제는 암 및 암 치료와 연관된 부작용을 치료하기 위해 화학식 (I)의 화합물과 공동 투여 및/또는 공동 제형화될 수 있다.
일부 구현예에서, 추가 항암제는 다음 중 어느 하나로부터 선택된다: FLT-3 억제제, 안드로겐 수용체 억제제, VEGFR 억제제, EGFR TK 억제제, 오로라 키나아제 억제제, PIK-1 조절제, Bcl-2 억제제, HDAC 억제제, c-Met 억제제, PARP 억제제, CDK 4/6 억제제, 항-HGF 항체, IGFR TK 억제제, PI3 키나아제 억제제, AKT 억제제, JAK/STAT 억제제, 체크포인트 1 억제제, 체크포인트 2 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, B7-H3 억제제, CTLA4 억제제, LAG-3 억제제, OX40 작용제, 초점 접착 키나아제 억제제, Map 키나아제 키나아제 억제제, VEGF 트랩 항체, 및 화학적 거세제.
일부 구현예에서, 추가 항암제는 다음 중 어느 하나로부터 선택된다: 페메트렉시드, 이필리무맙, 보리노스타트, 에토포시드, 젬시타빈, 독소루비신, 빈크리스틴, 테모졸로마이드, 카페시타빈, 이리노테칸, 타목시펜, 아나스트라졸, 엑세메스탄, 레트로졸, DES(디에틸스틸베스트롤), 에스트라디올, 에스트로겐, 베바시주맙, 고세렐린 아세테이트, 루프롤리드 아세테이트, 트립토렐린 파모에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 하이드로프로게스테론 카프로에이트, 랄록시펜, 메게스트롤 아세테이트, 카보플라틴, 시스플라틴, 다카르바진, 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 비노렐빈, 토포테칸, 피나스테라이드, 아르조크시펜, 풀베스트란트, 프레드니손, 아비라테론, 엔잘루타마이드, 아팔루타미드, 다로루타마이드, 시풀류셀-T, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 아테졸리주맙(티센트릭), 아벨루맙(바벤시오), 더발루맙(임핀지), 도세탁셀(탁소텔), 카바지탁셀(제브타나), 미톡산트론(노반트론), 에스트라무스틴(엠시트), 도세탁셀, 케토코나졸, 히스트렐린, 트립토렐린, 부세렐린, 시프로테론, 플루타미드, 비칼루타미드, 닐루타미드, 파미드로네이트, 및 졸렌드로네이트.
아비라테론 아세테이트는 Janssen에 의해 개발되고 Zytiga® 브랜드로 판매되는 전이성 거세 저항성 전립선암 치료를 위해 상업적으로 이용 가능한 약물이다.
본원에서 사용되는 "치료적 유효량"은, 특정 질환(예를 들어, 전립선암), 질환 증상, 장애 또는 병태를 치료, 개선 또는 예방하거나, 검출 가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내기에 충분한 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 양을 의미한다. 효과는 당 기술분야에 공지된 임의의 검정 방법에 의해 검출될 수 있다. 특정 대상체에 대한 유효량은 대상체의 체중, 크기, 및 건강에 따라 달라질 수 있고; 병태의 성질 및 범위; 및 추가 치료제가 대상체에게 투여되는지의 여부에 따라 달라질 수 있다. 주어진 상황에 대한 치료적 유효량은 임상의의 기술 및 판단 내의 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는, "C최대"는 대상체에게 해당 화합물의 투여량을 투여한 후, 대상체에서 특정 화합물의 관찰된 최대(피크) 혈장 농도를 지칭한다.
본원에서 사용되는, "AUC"는 관심 화합물에 대한 노출의 척도인 혈장 농도-시간 곡선 하 총 면적을 지칭하며, 단일 투여량 투여 후 또는 항정 상태에서의 농도-시간 곡선의 적분이다. AUC는 ng*H/mL (ng x H/mL)의 단위로 표현된다.
본원에서 사용되는, "AUCtau"는 0시간에서 투여 간격의 종료까지의 AUC를 지칭한다.
"AUC0-24"는 1회 투여량의 투여 후 0시간 내지 24시간의 AUC를 의미한다.
본 개시의 경구 투여 형태와 관련하여 본원에서 사용되는 "조절 방출" 또는 "CR"은 화학식 (I)의 화합물이 경구 투여 후 언제 그리고 어디서 방출이 발생하는지 및/또는 특정 기간에 걸친 방출의 특정 비율을 포함할 수 있는 소정의 프로파일에 따라 투여 형태로부터 방출된다는 것을 의미한다.
본 개시의 경구 투여 형태와 관련하여 본원에서 사용되는, "조절 방출제"는 투여 형태로부터 화학식 (I)의 화합물의 방출을 조절하는 하나 이상의 물체 또는 물질을 지칭한다. 조절 방출제는 유기 또는 무기 물질, 자연적으로 발생하는 물질 또는 합성 물질, 예를 들어, 중합체 물질, 중성지방, 중성지방 유도체, 지방산 및 지방산, 탈크, 붕산 및 콜로이드성 실리카의 염일 수 있다.
본 개시의 투여 형태와 관련하여 본원에서 사용되는 "장용 코팅"은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 코어를 둘러싸고 위의 산 환경에서 실질적으로 온전하게 유지되지만, 장의 pH 환경에서 용해되는 pH-의존성 물질을 지칭한다.
본원에 설명된 CR 경구 투여 형태에 적용된 "위 저항성(Gastro-resistant)" 또는 "GR"은 대상체의 위에서 화학식(I)의 화합물의 방출이 투여 형태에서 화학식(I)의 화합물의 총량의 5%, 2.5%, 1% 또는 0.5%를 초과하지 않아야 함을 의미한다.
본원에서 사용되는 "경구 투여 형태"는, 정제 또는 캡슐과 같은, 경구 투여에 적합한 특정 구성으로 제형화된, 활성 성분으로서 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물, 및 비활성 성분(부형제)의 특정량(투여량)을 함유하는 약제학적 약물 생성물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 조성물은 수량화될 수 있는 정제 형태이다.
본 개시에서 사용되는 용어 "캐리어"는 캐리어, 부형제 및 희석제를 포함하며, 하나의 기관 또는 신체의 일부로부터 또 다른 기관 또는 대상체의 신체의 일부분으로 약제학적 제제를 운반하거나 전달하는 데 관여하는, 액체 또는 고형 필러, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다.
아비라테론 아세테이트(abiraterone acetate)는 Janssen에 의해 개발되고 Zytiga® 브랜드로 판매되는 전이성 거세 저항성 전립선암 치료를 위해 상업적으로 이용 가능한 약물이다.
"약 X"와 같은 정량적 표현의 일부로서의 용어 "약"은 X보다 10% 높거나 낮은 임의의 값을 포함하고, X-10%와 X+10% 사이에 속하는 임의의 수치 또한 포함한다. 따라서, 예를 들어, 약 40 g의 중량은 36 내지 44 g의 중량을 포함한다. 본원에서 AR의 아미노산 잔기를 지칭하기 위해 사용될 때, 용어 "약"은 명시된 것의 5개의 아미노산 잔기 내에 있는 임의의 아미노산 잔기를 의미한다. 예를 들어, AR의 아미노산 잔기 약 560에서 아미노산 잔기 약 624로 연장되는 아미노산 잔기의 인접한 신장을 지칭할 때, 이는 서열번호 1의 AR의 아미노산 잔기 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 또는 565에서 아미노산 잔기 619, 620, 621, 622, 623, 624, 625, 626, 627, 628, 또는 629로 연장되는 아미노산 잔기의 인접한 신장을 지칭한다. 일부 구현예에서, 용어 "약"은 명시된 것의 3개의 아미노산 잔기 내에 있는 임의의 아미노산 잔기를 의미한다. 일부 구현예에서, 용어 "약"은 명시된 것의 1개의 아미노산 잔기 내에 있는 임의의 아미노산 잔기를 의미한다.
본원에서 기술되거나 청구되는 특정 투여 형태, 조성물, 용도, 방법 또는 공정에 적용되는 "포함하는" 또는 "포함한다"는 투여 형태, 조성물, 용도, 방법 또는 공정이 특정 설명 또는 청구범위에서 인용된 모든 요소를 포함하지만 다른 요소를 배제하지 않음을 의미한다. "본질적으로 이루어지는" 및 "본질적으로 구성되는"은, 기술된 또는 청구된 조성물, 투여 형태, 방법, 용도, 또는 공정이, 언급된 조성물, 투여 형태, 방법, 용도, 또는 공정의 물리적, 약리학적, 약동학적 특성 또는 치료 효과에 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 물질 또는 단계를 배제하지 않음을 의미한다. "~로 구성된다" 및 "~로 구성되는"은 다른 성분 및 실질적인 방법 또는 공정 단계의 미량 원소 이상을 제외하는 것을 의미한다.
대상체를 설명하는 데 사용되는 "공복 조건" 또는 "공복 상태"는 대상체가 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 시간과 같은 관심 시점 이전 적어도 4시간 동안 먹지 않았음을 의미한다. 일 구현예에서, 공복 상태의 대상체는 화학식 (I)의 화합물이 투여되기 이전 적어도 6, 8, 10 또는 12시간 동안 먹지 않았다.
대상체를 설명하는 데 사용되는 "섭식 조건" 또는 "섭식 상태"는 대상체가 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 시간과 같은 관심 시점 이전 적어도 4시간 내에 섭식하였음을 의미한다. 일 구현예에서, 섭식 상태의 대상체는 화학식 (I)의 화합물이 투여되기 이전 적어도 3, 2, 1 또는 0.5 시간 중 어느 것 동안 식사를 하지 않았다.
관사 "일" 및 "하나의"는 본 개시에서 관사의 문법적 물체 중 하나 이상(즉, 적어도 하나)을 지칭하는 데 사용된다. 예로서, "일 요소"는 하나의 요소 또는 둘 이상의 요소를 의미한다.
용어 "및/또는"은 달리 명시되지 않는 한 "및" 또는 "또는"을 의미하기 위해 본 개시에서 사용된다.
용어 "환자" 및 "대상체"는 본원에서 상호 교환적으로 사용되고, 포유동물, 예를 들어, 사람, 마우스, 랫트, 기니피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는 붉은털 원숭이와 같은 비사람 영장류를 지칭한다.
일부 구현예에서, 대상체는 사람이다.
일부 구현예에서, 대상체는 전립선암을 진단 받은 사람이다.
일부 구현예에서, 대상체는 전이성 전립선암을 진단 받은 사람이다.
일부 구현예에서, 대상체는 거세 저항성 전립선암을 진단 받은 사람이다.
일부 구현예에서, 대상체는 전이성 거세 저항성 전립선암을 진단 받은 사람이다.
화학식 (I)의 화합물
일 양태에서, 본 출원은 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 본 방법은 화학식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 양태에서, 본 출원은 전립선암의 치료 및/또는 예방에 있어서 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 일 양태에서, 본 출원은 전립선암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본원에서 지칭되는 것과 같이, 화학식 (I)의 화합물은 다음의 구조를 가진 화합물:
Figure pct00062
(I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 다형체, 동위원소 유도체 또는 전구약물을 지칭하며, 상기 식에서:
R1은 수소, CN, 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 수소, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 수소 또는 할로이고;
X1는 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3는 CH 또는 N이고;
X4는 CH 또는 N이고;
n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, R1은 수소이다.
일부 구현예에서, R1은 CN이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R2은 수소이다.
일부 구현예에서, R2은 할로이다. 일부 구현예에서, R2는 F이다. 일부 구현예에서, R2는 Cl이다. 일부 구현예에서, R2은 Br이다. 일부 구현예에서, R2은 I이다.
일부 구현예에서, R2은 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R3은 수소이다.
일부 구현예에서, R3은 할로이다. 일부 구현예에서, R3은 F이다. 일부 구현예에서, R3은 Cl이다. 일부 구현예에서, R3은 Br이다. 일부 구현예에서, R3은 I이다.
일부 구현예에서, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 하나는 CH이다.
일부 구현예에서, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 2개는 CH이다.
일부 구현예에서, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 3개는 CH이다.
일부 구현예에서, X1, X2, X3, 및 X4 각각은 CH이다.
일부 구현예에서, X1, X2, 및 X3은 각각 CH이고, X4는 N이다.
일부 구현예에서, X1, X2, 및 X4은 각각 CH이고, X3는 N이다.
일부 구현예에서, X1, X3, 및 X4은 각각 CH이고, X2는 N이다.
일부 구현예에서, X2, X3, 및 X4은 각각 CH이고, X1은 N이다.
일부 구현예에서, X1 및 X2는 각각 CH이고, X3 및 X4는 각각 N이다.
일부 구현예에서, X1 및 X3는 각각 CH이고, X2 및 X4는 각각 N이다.
일부 구현예에서, X1 및 X4는 각각 CH이고, X2 및 X3는 각각 N이다.
일부 구현예에서, X2 및 X3는 각각 CH이고, X1 및 X4는 각각 N이다.
일부 구현예에서, X2 및 X4는 각각 CH이고, X1 및 X3는 각각 N이다.
일부 구현예에서, X3 및 X4는 각각 CH이고, X1 및 X2는 각각 N이다.
일부 구현예에서, n은 0이다.
일부 구현예에서, n은 1이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은
또는
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 다형체, 동위원소 유도체 또는 전구약물이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은
또는
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 용화물, 다형체, 동위원소 유도체, 또는 전구약물이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은
또는
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체, 동위원소 유도체 또는 전구약물이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-a)의 화합물:
Figure pct00086
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 다형체, 동위원소 유도체 또는 전구약물이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-b)의 화합물:
Figure pct00087
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 다형체, 동위원소 유도체 또는 전구약물이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-c)의 화합물:
Figure pct00088
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 다형체, 동위원소 유도체 또는 전구약물이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-d)의 화합물:
Figure pct00089
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 다형체, 동위원소 유도체 또는 전구약물이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-e)의 화합물:
Figure pct00090
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 다형체, 동위원소 유도체 또는 전구약물이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-f)의 화합물:
Figure pct00091
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 다형체, 동위원소 유도체 또는 전구약물이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-g)의 화합물:
Figure pct00092
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 다형체, 동위원소 유도체 또는 전구약물이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-h)의 화합물:
Figure pct00093
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 다형체, 동위원소 유도체 또는 전구약물이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-i)의 화합물:
Figure pct00094
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 다형체, 동위원소 유도체 또는 전구약물이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-j)의 화합물:
Figure pct00095
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 다형체, 동위원소 유도체 또는 전구약물이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-k)의 화합물:
Figure pct00096
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 다형체, 동위원소 유도체 또는 전구약물이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은
또는
이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은
또는
이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00117
Figure pct00118
또는
Figure pct00119
이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-a)의 화합물이다:
(I-a).
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-b)의 화합물이다:
(I-b).
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-c)의 화합물이다:
(I-c).
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-d)의 화합물이다:
(I-d).
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-e)의 화합물이다:
(I-e).
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-f)의 화합물이다:
(I-f).
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-g)의 화합물이다:
(I-g).
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-h)의 화합물이다:
(I-h).
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-i)의 화합물이다:
(I-i).
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-j)의 화합물이다:
(I-j).
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-k)의 화합물이다:
(I-k).
화학식 (I)의 화합물은, 관련 과학 문헌 또는 당 분야의 표준 참조 교재로부터 수득될 수 있는 바와 같이, 보호기의 사용을 포함하여, 유기 분자 및 작용기 변환 및 조작의 제조를 위한 표준 합성 방법 및 절차를 사용하여 합성될 수 있다. 임의의 하나 또는 여러 개의 소스에 한정되지는 않지만, 유기 합성의 인식된 참조 교재는 다음을 포함한다: Smith, M.B.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 제5판; John Wiley & Sons: New York, 2001; 및 Greene, T.W.; Wuts, P.G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판; John Wiley & Sons: New York, 1999. 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 방법은, 현재 미국 특허 번호 제10,584,101호인, 미국 특허 출원 공개 제2018/0099940호에 기술되어 있으며, 그 내용은 그 전체가 본원에 통합된다.
세포 내에서 표적 단백질을 유비퀴틴화/분해하는 방법
본 발명은 세포 내에서 표적 단백질을 유비퀴틴화/분해하는 방법을 제공한다. 방법은 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 잔기 및 바람직하게는, 본원에서 달리 기술된 바와 같이, 연결기 잔기를 통해 연결된, 단백질 표적화 잔기를 포함하는 이작용성 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, E3 유비퀴틴 리가아제 결합 잔기는 단백질 표적화 잔기에 결합되고, 표적 단백질이 유비퀴틴 리가아제에 근접하여 위치될 경우, 표적 단백질의 분해가 일어나서 결과적으로 표적 단백질의 효과를 저해/억제시키고 단백질 레벨을 조절하도록, E3 유비퀴틴 리가아제 결합 잔기는 유비퀴틴 경로 단백질(예를 들어, 유비퀴틴 리가아제, 바람직하게는, E3 유비퀴틴 리가아제)을 인식하고, 단백질 표적화 잔기는 표적 단백질을 인식한다. 본 발명에 의해 제공되는 단백질 레벨의 조절은 질환 상태 또는 병태의 치료를 제공하며, 이는 환자의 세포 내에서의 해당 단백질의 레벨을 낮춤으로써 표적 단백질을 통해 조절된다.
일 양태에서, 본 출원은 안드로겐 수용체(AR) 단백질을 분해하는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 다형체, 동위원소 유도체, 또는 전구약물을 제공한다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에 의해 분해되는 AR은 야생형 AR이다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에 의해 분해되는 AR은 AR의 돌연변이 형태이다.
당업자에 의해 이해되는 것과 같이, AR은 3개의 기능성 도메인: N-말단 전사 조절 도메인, DNA-결합 도메인, 및 리간드 결합 도메인을 포함하는 모듈형 구조를 갖는다(MacLean HE 등의 J. Steroid Biochem Mol Biol. (1997) 62:233~42). DNA-결합 도메인은 힌지를 통해 리간드-결합 도메인에 결합된다. AR 리간드 결합 도메인은, AR 동족 호르몬 리간드(예를 들어, 안드로겐)에 결합하는 소수성 포켓을 형성하도록 접히는 사람 AR의 기능성 도메인을 지칭한다.
또한, AR은 길이가 920개의 아미노산 잔기이고, 여기서 N-말단 전사 조절 도메인은 아미노산 잔기 1에서 아미노산 잔기 약 559로 연장되고, DNA-결합 도메인은 아미노산 잔기 약 560에서 아미노산 잔기 약 624로 연장되고, 힌지는 아미노산 잔기 약 625에서 아미노산 잔기 약 676으로 연장되고, 리간드 결합 도메인은 아미노산 잔기 약 677에서 아미노산 잔기 약 920으로 연장되는 것으로 당업계에서 이해된다. 적절한 AR 참조 서열은 서열번호 1에 의해 제시되고 UniProt 데이터베이스에서 P10275(ANDR_HUMAN)로 식별된다. AR을 암호화하는 유전자("AR 유전자")는 대략 90kb이고, 사람 기준 게놈 GRCh38.p13에 따른 염색체 좌표 67544021-67730619을 갖는다. AR 유전자는, N-말단 전사 조절 도메인을 암호화하는 엑손 1; DNA-결합 도메인을 암호화하는 엑손 2~3; 및 힌지 및 리간드 결합 도메인을 암호화하는 엑손 4~8을 갖는 8개의 엑손을 함유한다(Jenster 등(1992) J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 41:671~75).
일부 구현예에서, 전립선암을 앓고 있는 대상체는 AR의 기능성 도메인에 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 AR 참조 서열(예를 들어, 서열번호 1)과 비교하여 AR 기능성 도메인에 하나 이상의 아미노산 잔기의 삽입, 결실, 또는 치환이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 AR 참조 서열(예를 들어, 서열번호 1)과 비교하여 AR 기능성 도메인에 하나 이상의 아미노산 잔기의 치환이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 AR 참조 서열(예를 들어, 서열번호 1)과 비교하여 AR 리간드 결합 도메인에 하나 이상의 아미노산 잔기의 삽입, 결실, 또는 치환이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 AR 참조 서열(예를 들어, 서열번호 1)과 비교하여 AR 리간드 결합 도메인에 하나 이상의 아미노산 잔기의 치환이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 AR 참조 서열과 비교하여 아미노산 잔기 677~920으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 잔기의 삽입, 결실 또는 치환이며, 여기서 AR 참조 서열은 서열번호 1에 의해 제시된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 AR 참조 서열과 비교하여 아미노산 잔기 677~920으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 잔기의 치환이며, 여기서 AR 참조 서열은 서열번호 1에 의해 제시된다.
일부 구현예에서, AR 리간드 결합 도메인에서의 아미노산 잔기의 변경(예를 들어, 치환)은 감소된 리간드 특이성 및/또는 강화된 보조 인자 동원을 갖는 돌연변이 AR을 제공한다. 이론에 구속되지 않고, 감소된 리간드 특이성 및/또는 강화된 보조 인자 동원을 갖는 돌연변이 AR은 AR 신호 전달 경로를 촉발하기 위한 증가된 효능을 가지며, 이에 의해 돌연변이 AR을 포함하는 종양 세포에 성장 이점을 부여한다.
일부 구현예에서, 전립선암은 본원에 기술된 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이의 발현을 특징으로 하는 암세포를 포함한다. 체세포 돌연변이의 발현을 특징으로 하는 암을 식별하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계, 유전 물질(예를 들어, 게놈 DNA 또는 RNA)을 수득하기 위해 생물학적 샘플을 수확하는 단계, 및 시퀀싱 분석, RNA-시퀀싱 분석, 또는 실시간 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR)을 수행하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 게놈 DNA는 (임의의 표준 기술을 사용하여) 먼저 대상체로부터 수득된 암성 조직으로부터 수득되고, cDNA가 제조되고, (예를 들어, 중합효소 연쇄 반응을 사용하여) 증폭이 수행되어 서열 분석에 충분한 양의 cDNA를 제공하고, 예를 들어, 차세대 시퀀싱을 사용하여 시퀀싱이 수행된다. 게놈 DNA 또는 RNA는 통상적으로, 예를 들어 조직 생검에 의해 대상체로부터 제거된 조직과 같은 생물학적 샘플로부터 추출된다. 일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 조직 생검 샘플(예를 들어, 전립선 생검 샘플)로서, 게놈 DNA 또는 RNA의 서열 분석은 AR에서 체세포 돌연변이(예를 들어, AR 리간드 결합 도메인에서 아미노산 잔기의 치환을 초래하는 체세포 돌연변이)의 존재를 식별하기 위해 수행된다. 일부 구현예에서, 대상체로부터 수득된 혈장을 포함하는 생물학적 샘플은, 예를 들어 PCR-기반 증폭에 이어서 유전자 시퀀싱을 사용하여, 순환 종양 DNA에 존재하는 체세포 AR 종양 돌연변이를 검출하는 데 사용된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에 의해 분해되는 AR의 돌연변이 형태는 적어도 하나의 AR 체세포 종양 돌연변이를 포함한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 L702X, T878X, H875X, W742X, F877X, V716X, D891X, M750X, 및 S889X 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택되고, 여기서 "X"는 해당 위치의 야생형 잔기 이외의 임의의 아미노산 잔기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 L702X, T878X, H875X, W742X, F877X, V716X, D891X, M750X, 및 S889X 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택되고, 여기서 "X"는 해당 위치의 야생형 잔기 이외의 아미노산 잔기를 지칭하며, 알라닌(A); 발린(V); 류신(L); 이소류신(I); 페닐알라닌(F); 메티오닌(M); 트립토판(W); 프롤린(P); 글리신(G); 세린(S); 트레오닌(T); 시스테인(C); 아스파라긴(N); 글루타민(Q); 티로신(Y); 라이신(K); 아르기닌(R); 히스티딘(H); 아스파르테이트(D); 및 글루타메이트(E)로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 H875X, Q825X, T878X, F877X, V716X, T878X, W742X, D891X, M750X, 및 S889X 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택되고, 여기서 "X"는 해당 위치의 야생형 잔기 이외의 임의의 아미노산 잔기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 H875X, Q825X, T878X, F877X, V716X, T878X, W742X, D891X, M750X, 및 S889X 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택되고, 여기서 "X"는 해당 위치의 야생형 잔기 이외의 아미노산 잔기를 지칭하며, 알라닌(A); 발린(V); 류신(L); 이소류신(I); 페닐알라닌(F); 메티오닌(M); 트립토판(W); 프롤린(P); 글리신(G); 세린(S); 트레오닌(T); 시스테인(C); 아스파라긴(N); 글루타민(Q); 티로신(Y); 라이신(K); 아르기닌(R); 히스티딘(H); 아스파르테이트(D); 및 글루타메이트(E)로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 L702H, T878A, H875Y, W742C, W742L, F877L, T878S, V716M, D891H, M750V, M750T, 및 S889G 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 E666K, Q799E, Q793E, Q118K, Y447N, S532Y, G751C, Q825E, L702H, T878A, H875Y, H875L, Q825E, W742C, W742L, F877L, T878S, V716M, D891H, M750V, M750T, 및 S889G 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 E666K, Q799E, Q793E, Q118K, Y447N, S532Y, G751C, Q825E, T878A, H875Y, H875L, Q825E, W742C, W742L, F877L, T878S, V716M, D891H, M750V, M750T, 및 S889G 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 T878A, H875Y, H875L, Q825E, W742C, W742L, F877L, T878S, V716M, D891H, M750V, M750T, 및 S889G 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 H875Y, H875L, T878A, F877L, V716M, T878S, W742C, 및 W742L　중　임의의 하나 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 H875Y, H875L, Q825E, T878A, F877L, V716M, T878S, W742C, 및 W742L 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 L702H이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 T878A이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 H875Y이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 H875L이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 Q825E이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 W742C이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 W742L이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 F877L이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 T878S이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 V716M이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 D891H이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 M750V이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 M750T이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 S889G이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 L702H, T878A, H875Y, W742C, W742L, F877L, T878S, V716M, D891H, M750V, M750T, 및 S889G로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에 의해 분해되는 AR의 돌연변이 형태는 적어도 2개의 AR 체세포 종양 돌연변이를 포함한다.
일부 구현예에서, 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이는 L702X, T878X, H875X, W742X, F877X, V716X, D891X, M750X, 및 S889X 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택되고, 여기서 “X”는 해당 위치의 야생형 잔기 이외의 임의의 아미노산 잔기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이는 L702X, T878X, H875X, W742X, F877X, V716X, D891X, M750X, 및 S889X 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택되고, 여기서 “X”는 해당 위치의 야생형 잔기 이외의 아미노산 잔기를 지칭하며, 알라닌(A); 발린(V); 류신(L); 이소류신(I); 페닐알라닌(F); 메티오닌(M); 트립토판(W); 프롤린(P); 글리신(G); 세린(S); 트레오닌(T); 시스테인(C); 아스파라긴(N); 글루타민(Q); 티로신(Y); 라이신(K); 아르기닌(R); 히스티딘(H); 아스파르테이트(D); 및 글루타메이트(E)로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이는 H875X, Q825X, T878X, F877X, V716X, T878X, W742X, D891X, M750X, 및 S889X 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택되고, 여기서 “X”는 해당 위치의 야생형 잔기 이외의 임의의 아미노산 잔기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이는 H875X, Q825X, T878X, F877X, V716X, T878X, W742X, D891X, M750X, 및 S889X 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택되고, 여기서 “X”는 해당 위치의 야생형 잔기 이외의 아미노산 잔기를 지칭하며, 알라닌(A); 발린(V); 류신(L); 이소류신(I); 페닐알라닌(F); 메티오닌(M); 트립토판(W); 프롤린(P); 글리신(G); 세린(S); 트레오닌(T); 시스테인(C); 아스파라긴(N); 글루타민(Q); 티로신(Y); 라이신(K); 아르기닌(R); 히스티딘(H); 아스파르테이트(D); 및 글루타메이트(E)로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이는 L702H, T878A, H875Y, W742C, W742L, F877L, T878S, V716M, D891H, M750V, M750T, 및 S889G 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이는 E666K, Q799E, Q793E, Q118K, Y447N, S532Y, G751C, Q825E, L702H, T878A, H875Y, H875L, Q825E, W742C, W742L, F877L, T878S, V716M, D891H, M750V, M750T, 및 S889G 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이는 E666K, Q799E, Q793E, Q118K, Y447N, S532Y, G751C, Q825E, T878A, H875Y, H875L, Q825E, W742C, W742L, F877L, T878S, V716M, D891H, M750V, M750T, 및 S889G 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이는 T878A, H875Y, H875L, Q825E, W742C, W742L, F877L, T878S, V716M, D891H, M750V, M750T, 및 S889G 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이는 H875Y, H875L, T878A, F877L, V716M, T878S, W742C, 및 W742L 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이는 H875Y, H875L, Q825E, T878A, F877L, V716M, T878S, W742C, 및 W742L 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이는 L702H, H875Y, T878A, F877L, V716M, T878S, W742C, 및 W742L로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이는 다음 돌연변이 군으로부터 선택된다:
L702H 및 H875Y;
L702H, T878A, 및 H875Y;
T878A, F877L, L702H, 및 V716M;
T878S 및 H875Y;
T878S 및 W742C;
W742C 및 W742L; 및
L702H 및 T878A.
일부 구현예에서, 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이는 다음 돌연변이 군으로부터 선택된다:
L702H 및 H875Y;
L702H, T878A, 및 H875Y;
H875L 및 Q825E;
T878A, F877L, 및 V716M;
T878A, L702H, M750T, 및 D891H;
T878S 및 H875Y;
T878A 및 T878S;
T878S 및 W742C;
W742C 및 W742L; 및
L702H 및 T878A.
일부 구현예에서, 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이는 다음 돌연변이 군으로부터 선택된다:
T878A, 및 H875Y;
H875L 및 Q825E;
T878A, F877L, 및 V716M;
T878A, M750T, 및 D891H;
T878S 및 H875Y;
T878A 및 T878S;
T878S 및 W742C;
W742C 및 W742L.
일부 구현예에서, 본 발명은, 해당 단백질의 분해가 해당 환자에게 치료 효과를 생성할 단백질을 통해 조절되는 질환 상태 또는 병태에 대해 이를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 방법은 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 다른 생리활성제(예를 들어, 항암제)와 선택적으로 조합하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 질환 상태 또는 병태는 미생물 제제 또는 바이러스, 박테리아, 진균류, 원생 동물 또는 다른 미생물과 같은 다른 외인성 제제에 의해 야기되는 질환이거나, 질환 상태 및/또는 병태로 이어지는 단백질의 과발현에 의해 야기되는 질환 상태일 수 있다.
치료 방법
일 양태에서, 본 출원은 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 다형체, 동위원소 유도체, 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 본 출원은 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 다형체, 동위원소 유도체, 또는 전구약물을　하나 이상의 추가적인 항암제와 조합하여, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 본 출원은 치료를 필요로 하는 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 전립선암을 앓는 대상체는 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함하고;
본 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물,
(I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 식에서:
R1은 수소, CN, 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 수소, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 수소 또는 할로이고;
X1는 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3는 CH 또는 N이고;
X4는 CH 또는 N이고;
n은 0 또는 1이되;
단, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 2개는 CH이다. 일부 구현예에서, 전립선암은 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함한다.
일 양태에서, 본 출원은 치료를 필요로 하는 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 여기서 전립선암은 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함하고;
본 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물,
(I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 식에서:
R1은 수소, CN, 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 수소, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 수소 또는 할로이고;
X1는 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3는 CH 또는 N이고;
X4는 CH 또는 N이고;
n은 0 또는 1이되;
단, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 2개는 CH이다.
일 양태에서, 본 출원은 치료를 필요로 하는 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 전립선암을 앓는 대상체는 하나 이상의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함하고;
본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물,
(I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 식에서:
R1은 수소, CN, 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 수소, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 수소 또는 할로이고;
X1는 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3는 CH 또는 N이고;
X4는 CH 또는 N이고;
n은 0 또는 1이되;
단, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 2개는 CH이고; 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 35 mg 내지 약 1000 mg이다. 일부 구현예에서, 전립선암은 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함한다.
일 양태에서, 본 출원은 치료를 필요로 하는 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 여기서 전립선암은 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함하고;
본 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물,
(I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 식에서:
R1은 수소, CN, 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 수소, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 수소 또는 할로이고;
X1는 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3는 CH 또는 N이고;
X4는 CH 또는 N이고;
n은 0 또는 1이되;
단, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 2개는 CH이고; 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 35 mg 내지 약 1000 mg이다.
본원에 기술된 암을 치료하는 방법은 종양 크기의 감소를 포함한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 암은 전이성 암이며, 이러한 치료 방법은 전이성 암 세포 침윤의 억제를 포함한다.
일부 구현예에서, 암은 전립선암이다. 일부 구현예에서, 암은 전립선의 선암종이다.
일부 구현예에서, 암은 전이성 전립선암이다.
일부 구현예에서, 전립선암은 거세 저항성 전립선암이다.
일부 구현예에서, 암은 전이성, 거세 저항성 전립선암(mCRPC)이다.
일부 구현예에서, 전립선암(예를 들어, mCRPC)를 앓고 있는 대상체는,　대상체의 AR 바이오마커 상태, 즉, 대상체가 AR에 대한 하나 이상의 체세포 종양 돌연변이를 가지고 있는지의 여부에 따라　화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 다형체, 동위원소 유도체, 또는 전구약물을 사용하는 치료에 대해 상이한 반응을 가질 것이다.
일부 구현예에서, 전립선암을 앓고 있는 대상체는 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 전립선암은 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함한다.
일부 구현예에서,　전립선암은 적어도 체세포 AR 종양 돌연변이　L702H를 포함한다. 일부 구현예에서,　전립선암은 적어도 체세포 AR 종양 돌연변이　T878A를 포함한다. 일부 구현예에서,　전립선암은 적어도 체세포 AR 종양 돌연변이　H875Y를 포함한다. 일부 구현예에서,　전립선암은 적어도 체세포 AR 종양 돌연변이　H875L를 포함한다. 일부 구현예에서,　전립선암은 적어도 체세포 AR 종양 돌연변이　W742C를 포함한다. 일부 구현예에서,　전립선암은 적어도 체세포 AR 종양 돌연변이　Q825E를 포함한다. 일부 구현예에서,　전립선암은 적어도 체세포 AR 종양 돌연변이　W742L를 포함한다. 일부 구현예에서,　전립선암은 적어도 체세포 AR 종양 돌연변이　F877L를 포함한다. 일부 구현예에서,　전립선암은 적어도 체세포 AR 종양 돌연변이　T878S를 포함한다. 일부 구현예에서,　전립선암은 적어도 체세포 AR 종양 돌연변이　V716M를 포함한다. 일부 구현예에서,　전립선암은 적어도 체세포 AR 종양 돌연변이　D891H를 포함한다. 일부 구현예에서,　전립선암은 적어도 체세포 AR 종양 돌연변이　M750V를 포함한다. 일부 구현예에서,　전립선암은 적어도 체세포 AR 종양 돌연변이　M750T를 포함한다. 일부 구현예에서,　전립선암은 적어도 체세포 AR 종양 돌연변이　S889G를 포함한다.
일부 구현예에서, 전립선암을 앓고 있는 대상체는 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 전립선암은 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 전립선암은 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이 L702H 및 H875Y를 포함한다. 일부 구현예에서, 전립선암은 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이 T878A, 및 H875Y를 포함한다. 일부 구현예에서,　전립선암은 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이 H875L 및 Q825E를 포함한다. 일부 구현예에서, 전립선암은 적어도 3개의 체세포 AR 종양 돌연변이 L702H, T878A, 및 H875Y를 포함한다. 일부 구현예에서, 전립선암은 적어도 4개의 체세포 AR 종양 돌연변이 T878A, F877L, L702H, 및 V716M를 포함한다. 일부 구현예에서, 전립선암은 적어도 3개의 체세포 AR 종양 돌연변이 T878A, M750T, 및 D891H를 포함한다. 일부 구현예에서, 전립선암은 적어도 3개의 체세포 AR 종양 돌연변이 T878A, F877L, 및 V716M를 포함한다. 일부 구현예에서, 전립선암은 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이 T878S 및 H875Y를 포함한다. 일부 구현예에서, 전립선암은 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이 T878S 및 W742C를 포함한다. 일부 구현예에서, 전립선암은 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이 W742C 및 W742L를 포함한다. 일부 구현예에서, 전립선암은 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이 L702H 및 T878A를 포함한다.
일 양태에서, 본 출원은 전립선암 환자의 하위집단에서 전립선암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 본 방법은:
치료를 위해 전립선암을 앓고 있는 대상체를 선별하는 단계로서, 대상체의 전립선암은 적어도 하나의 체세포 AR 돌연변이를 포함하는, 단계; 및
치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물,
, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체, 동위원소 유도체, 또는 전구약물을　환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 식에서:
R1은 수소, CN, 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 수소, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 수소 또는 할로이고;
X1는 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3는 CH 또는 N이고;
X4는 CH 또는 N이고;
n은 0 또는 1이되;
단, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 2개는 CH이다.
일 양태에서, 본 출원은 전립선암 환자의 하위집단에서 전립선암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 본 방법은:
치료를 위해 전립선암을 앓고 있는 대상체를 선별하는 단계로서, 대상체의 전립선암은 적어도 하나의 체세포 AR 돌연변이를 포함하는, 단계; 및
치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물,
, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체, 동위원소 유도체, 또는 전구약물을　환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 식에서:
R1은 수소, CN, 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 수소, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 수소 또는 할로이고;
X1는 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3는 CH 또는 N이고;
X4는 CH 또는 N이고;
n은 0 또는 1이되;
단, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 2개는 CH이고;
화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 35 mg 내지 약 1000 mg이다.
일 양태에서, 본 출원은 전립선암 환자의 하위집단에서 전립선암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 본 방법은:
대상체의 체세포 AR 종양 바이오마커 상태에 기초하여 치료를 위한 전립선암 환자를 선별하는 단계; 및
치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물,
, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체, 동위원소 유도체, 또는 전구약물을　환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 식에서:
R1은 수소, CN, 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 수소, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 수소 또는 할로이고;
X1는 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3는 CH 또는 N이고;
X4는 CH 또는 N이고;
n은 0 또는 1이되;
단, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 2개는 CH이고;
화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 35 mg 내지 약 1000 mg이다
일부 구현예에서, 전립선암(예를 들어, mCRPC)을 앓고 있는 대상체의 AR 바이오마커 상태는 대상체의 순환 종양 DNA(ctDNA)의 분석을 통해 결정될 수 있다(문헌참조: Ledet, E. M 등, The Oncologist, 2019; 24:1~7, 이의 전체가 모든 목적을 위해 참조로서 본원에 통합된다). 전립선암을 앓고 있는 대상체의 AR 바이오마커 상태를 결정하기 위한 대안적인 방법은 형광 실시간 혼성화, 면역조직화학, PCR 분석, 또는 시퀀싱을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 전립선암의 체세포 AR 종양 돌연변이는 대상체의 순환 종양 DNA(ctDNA)의 분석을 통해 결정될 수 있다. 전립선암의 체세포 AR 종양 돌연변이를 결정하기 위한 대안적인 방법은 형광 실시간 혼성화, 면역조직화학, PCR 분석, 또는 시퀀싱을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 전립선암을 앓고 있는 대상체의 AR 바이오마커 상태는 대상체로부터 유래한 혈액 샘플에서 결정된다.
일부 구현예에서, 전립선암을 앓고 있는 대상체의 AR 바이오마커 상태는 대상체의 종양으로부터 유래한 고형 생검에서 결정된다.
일부 구현예에서, 전립선암 환자는 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이의 존재에 기초하여 치료를 위해 선별된다.
일부 구현예에서, 전립선암 환자는　적어도 하나의 체세포　AR 종양 돌연변이　L702H의　존재에 기초하여 치료를 위해 선별된다.
일부 구현예에서, 전립선암 환자는　적어도　하나의 체세포 AR 종양 돌연변이　T878A의　존재에 기초하여 치료를 위해 선별된다.
일부 구현예에서, 전립선암 환자는　적어도　하나의 체세포 AR 종양 돌연변이　H875Y의　존재에 기초하여 치료를 위해 선별된다.
일부 구현예에서, 전립선암 환자는 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이　H875L의 존재에 기초하여 치료를 위해 선별된다.
일부 구현예에서, 전립선암 환자는 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이Q825E의　존재에 기초하여 치료를 위해 선별된다.
일부 구현예에서, 전립선암 환자는 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이　W742C의　존재에 기초하여 치료를 위해 선별된다.
일부 구현예에서, 전립선암 환자는 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이 W742L의 존재에 기초하여 치료를 위해 선별된다.
일부 구현예에서, 전립선암 환자는 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이 F877L의 존재에 기초하여 치료를 위해 선별된다.
일부 구현예에서, 전립선암 환자는 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이 T878S의 존재에 기초하여 치료를 위해 선별된다.
일부 구현예에서, 전립선암 환자는 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이V716M의 존재에 기초하여 치료를 위해 선별된다.
일부 구현예에서, 전립선암 환자는 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이 D891H의 존재에 기초하여 치료를 위해 선별된다.
일부 구현예에서, 전립선암 환자는 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이 M750V의 존재에 기초하여 치료를 위해 선별된다.
일부 구현예에서, 전립선암 환자는 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이 M750T의 존재에 기초하여 치료를 위해 선별된다.
일 구현예에서, 전립선암 환자는 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이　S889G의　존재에 기초하여 치료를 위해 선별된다.
일부 구현예에서, 전립선암 환자는 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이의 존재에 기초하여 치료를 위해 선별된다.
일부 구현예에서, 전립선암 환자는 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이 L702H 및 H875Y의 존재에 기초하여 치료를 위해 선별된다.
일부 구현예에서, 전립선암 환자는 적어도 3개의 체세포 AR 종양 돌연변이 L702H, T878A, 및 H875Y의 존재에 기초하여 치료를 위해 선별된다.
일부 구현예에서, 전립선암 환자는　적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이　T878A, 및 H875Y의 존재에 기초하여 치료를 위해 선별된다.
일부 구현예에서, 전립선암 환자는　적어도 4개의 체세포 AR 종양 돌연변이　T878A, F877L, L702H, 및 V716M의 존재에 기초하여 치료를 위해 선별된다.
일부 구현예에서, 전립선암 환자는　적어도 3개의 체세포 AR 종양 돌연변이 T878A, F877L, 및 V716M의 존재에 기초하여 치료를 위해 선별된다.
일부 구현예에서, 전립선암 환자는　적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이 T878S, 및 H875Y의 존재에 기초하여 치료를 위해 선별된다.
일부 구현예에서, 전립선암 환자는　적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이　H875L 및 Q825E 존재에 기초하여 치료를 위해 선별된다.
일부 구현예에서, 전립선암 환자는　적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이 T878A 및 T878S의 존재에 기초하여 치료를 위해 선별된다.
일부 구현예에서, 전립선암 환자는　적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이 T878S 및 W742C의 존재에 기초하여 치료를 위해 선별된다.
일부 구현예에서, 전립선암 환자는　적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이 W742C 및 W742L의 존재에 기초하여 치료를 위해 선별된다.
일부 구현예에서, 전립선암 환자는　적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이 L702H 및 T878A의 존재에 기초하여 치료를 위해 선별된다.
일 양태에서, 본 출원은 화학식 (I)의 화합물로 전립선암을 치료하는 것에 관한 것으로서, 화학식 (I)의 화합물은 다음과 같은 구조를 가진 화합물:
(I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 다형체, 동위원소 유도체, 또는 전구약물을 지칭하며, 상기 식의 R1, R2, R3, X1, X2, X3, 및 X4 및 n은 본원에서 정의된다. 일부 구현예에서, 암은 전이성 전립선암이다. 일부 구현예에서, 암은 거세 저항성(castrate-resistant 또는 castration-resistant) 전립선암이다. 일부 구현예에서, 암은 전이성, 거세 저항성 전립선암이다.
일 양태에서, 본 출원은 화학식 (I)의 화합물로 전립선암을 치료하는 것에 관한 것으로서, 화학식 (I)의 화합물은:
또는
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 다형체, 동위원소 유도체 또는 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 양태에서, 본 출원은 화학식 (I)의 화합물로 전립선암을 치료하는 것에 관한 것으로서, 화학식 (I)의 화합물은:
또는
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 암은 전이성 전립선암이다. 일부 구현예에서, 전립선암은 거세 저항성(castrate-resistant 또는 castration-resistant) 전립선암이다. 일부 구현예에서, 전립선암은 전이성, 거세 저항성 전립선암이다.
일 양태에서, 본 출원은 다른 항암제와 조합하여 화학식 (I)의 화합물로 전립선암을 치료하는 것에 관한 것으로서, 화학식 (I)의 화합물은 다음과 같은 구조를 가진 화합물:
(I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 다형체, 동위원소 유도체, 또는 전구약물을 지칭하며, 상기 식의 R1, R2, R3, X1, X2, X3, 및 X4 및 n은 본원에서 정의된다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-g)의 화합물이다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-j)의 화합물이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-k)의 화합물이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물과 다른 항암제의 조합으로 치료되는 전립선암은 전이성 전립선암이다. 일부 구현예에서, 화학식　(I)의 화합물과 다른 항암제의 조합으로 치료되는 전립선암은 거세 저항성　전립선암이다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물과 다른 항암제의 조합으로 치료되는 전립선암은 전이성, 거세 저항성 전립선암이다. 일부 구현예에서,　다른 항암제는　아비라테론 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 구현예에서, 다른 항암제는　아비라테론 아세테이트이다.
일 양태에서, 암의 치료는 종양의 크기를 감소시킨다. 종양 크기의 감소는 또한 “종양 퇴행”으로 지칭될 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 크기는 치료 전의 크기에 비해 5% 이상 감소되고; 보다 바람직하게는 종양 크기는 10% 이상 감소되고; 보다 바람직하게는 20% 이상 감소되고; 보다 바람직하게는 30% 이상 감소되고; 보다 바람직하게는 40% 이상 감소되고; 보다 더 바람직하게는 50% 이상 감소되고; 가장 바람직하게는 75% 이상 감소된다. 종양의 크기는 임의의 재현 가능한 측정 수단으로 측정될 수 있다. 바람직한 양태에서, 종양의 크기는 종양의 직경으로서 측정될 수 있다.
또 다른 양태에서, 암의 치료는 종양 부피를 감소시킨다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 부피는 치료 전의 크기에 비해 5% 이상 감소되고; 보다 바람직하게는 종양 부피는 10% 이상 감소되고; 보다 바람직하게는 20% 이상 감소되고; 보다 바람직하게는 30% 이상 감소되고; 보다 바람직하게는 40% 이상 감소되고; 보다 더 바람직하게는 50% 이상 감소되고; 가장 바람직하게는 75% 이상 감소된다. 종양의 부피는 임의의 재현 가능한 측정 수단으로 측정될 수 있다.
또 다른 양태에서, 암의 치료는 종양의 수를 감소시킨다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 수는 치료 전의 수에 비해 5% 이상 감소하고; 보다 바람직하게는 종양 수는 10% 이상 감소하고; 보다 바람직하게는 20% 이상 감소하고; 보다 바람직하게는 30% 이상 감소하고; 보다 바람직하게는 40% 이상 감소하고; 보다 더 바람직하게는 50% 이상 감소하고; 가장 바람직하게는 75% 이상 감소한다. 종양의 수는 임의의 재현 가능한 측정 수단으로 측정될 수 있다. 바람직한 양태에서, 종양의 수는 육안으로 보이는 종양을 계수하거나 특정 배율로 계수함으로써 측정될 수 있다. 바람직한 양태에서, 특정 배율은 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 또는 50x이다.
또 다른 양태에서, 암의 치료는 원발 종양 부위로부터 먼 다른 조직 또는 기관에서의 전이성 병변의 수를 감소시킨다. 바람직하게는, 치료 후, 전이성 병변의 수는 치료 전에 비해 5% 이상 감소하고; 보다 바람직하게는, 전이성 병변의 수는 10% 이상 감소하고; 보다 바람직하게는 20% 이상 감소하고; 보다 바람직하게는 30% 이상 감소하고; 보다 바람직하게는 40% 이상 감소하고; 보다 더 바람직하게는 50% 이상 감소하고; 가장 바람직하게는 75% 이상 감소한다. 전이성 병변의 수는 임의의 재현 가능한 측정 수단으로 측정될 수 있다. 바람직한 양태에서, 전이성 병변의 수는 육안으로 보이는 전이성 병변을 계수하거나 특정 배율로 계수함으로써 측정될 수 있다. 바람직한 측면에서, 특정 배율은 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 또는 50x이다.
또 다른 양태에서, 암의 치료는 캐리어만을 투여받는 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단 평균 생존 시간을 증가시킨다. 바람직하게는, 평균 생존 시간은 30일 초과, 보다 바람직하게는 60일 초과, 보다 바람직하게는 90일 초과, 가장 바람직하게는 120일 초과만큼 증가된다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 임의의 재현 가능한 수단으로 측정될 수 있다. 바람직한 양태에서, 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어 활성제 또는 화합물로 치료 개시 후 집단에 대한 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다. 또 다른 바람직한 양태에서, 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어 활성제 또는 화합물로 1차 치료 종료 후 집단에 대한 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다.
또 다른 양태에서, 암의 치료는 미치료 대상체의 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단의 평균 생존 시간을 증가시킨다. 바람직하게는, 평균 생존 시간은 30일 초과, 보다 바람직하게는 60일 초과, 보다 바람직하게는 90일 초과, 가장 바람직하게는 120일 초과만큼 증가된다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 임의의 재현 가능한 수단으로 측정될 수 있다. 바람직한 측면에서, 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어 활성제 또는 화합물로 치료 개시 후 집단에 대한 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다. 또 다른 바람직한 양태에서, 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물로 1차 치료 종료 후 집단에 대한 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다.
또 다른 양태에서, 암의 치료는 종양 성장 속도를 감소시키다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 성장 속도는 치료 전의 숫자에 비해 적어도 5%만큼 감소되고; 보다 바람직하게는 종양 성장 속도는 적어도 10%만큼 감소되고; 보다 바람직하게는 적어도 20%만큼 감소되고; 보다 바람직하게는 적어도 30%만큼 감소되고; 보다 바람직하게는 적어도 40%만큼 감소되고; 보다 바람직하게는 적어도 50%만큼 감소되고; 보다 더 바람직하게는 적어도 50%만큼 감소되고; 그리고 가장 바람직하게는 적어도 75%만큼 감소된다. 종양 성장 속도는 임의의 재현 가능한 측정 수단으로 측정될 수 있다. 바람직한 양태에서, 종양 성장 속도는 단위 시간 당 종양 직경의 변화에 따라 측정된다.
또 다른 양태에서, 암의 치료는 종양 재성장을 감소시킨다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 재성장은 5% 미만; 보다 바람직하게는 종양 재성장은 10% 미만; 보다 바람직하게는 20% 미만; 보다 바람직하게는 30% 미만; 보다 바람직하게는 40% 미만; 보다 바람직하게는 50% 미만; 보다 더 바람직하게는 50% 미만; 및 가장 바람직하게는 75% 미만이다. 종양 재성장은 임의의 재현 가능한 측정 수단으로 측정될 수 있다. 바람직한 양태에서, 종양 재성장은, 예를 들어, 치료 후 이전의 종양 수축 후 종양 직경의 증가를 측정함으로써 측정된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 종양 재성장의 감소는 치료가 중단된 후 종양이 재발하지 않는 것으로 나타난다.
본원에 기술된 임의의 방법 및 용도를 위한 화학식 (I)의 화합물의 투여량은 선택된 투여량에 영향을 미치는 다른 인자들 중에서도, 수혜자 대상체의 제제, 연령, 체중 및 임상 상태, 및 요법을 투여하는 임상의 또는 실무자의 경험 및 판단에 따라 달라진다.
치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물은 최장 30일 이상 동안 1일 1회 이상 투여된 후, 이에 이어서 화학식 (I)의 화합물은 1일 이상 미투여될 수 있다. 이러한 유형의 치료 일정, 즉, 화학식 (I)의 화합물을 연속으로 투여한 후 화학식 (I)의 화합물을 연속으로 투여하지 않는 것을 치료 주기로서 지칭할 수 있다. 치료 주기는 의도된 효과를 달성하는 데 필요한 만큼 여러 번 반복될 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은　0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595, 600, 605, 610, 615, 620, 625, 630, 635, 640, 645, 650, 655, 660, 665, 670, 675, 680, 685, 690, 695, 700, 705, 710, 715, 720, 725, 730, 735, 740, 745, 750, 755, 760, 765, 770, 775, 780, 785, 790, 795, 800, 805, 810, 815, 820, 825, 830, 835, 840, 845, 850, 855, 860, 865, 870, 875, 880, 885, 890, 895, 900, 905, 910, 915, 920, 925, 930, 935, 940, 945, 950, 955, 960, 965, 970, 975, 980, 985, 990, 995, 또는 1,000 mg으로, 연속 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 30일 동안 1일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상, 또는 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 동안, 단일 또는 분할 투여량으로, 1일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 10 내지 약 40 mg, 약 20 내지 약 50 mg, 약 30 내지 약 60 mg, 약 40 내지 약 70 mg, 약 50 내지 약 80 mg, 약 60 내지 약 90 mg, 약 70 내지 약 100 mg, 약 80 내지 약 110 mg, 약 90 내지 약 120 mg, 약 100 내지 약 130 mg, 약 110 내지 약 140 mg, 약 120 내지 약 150 mg, 약 130 내지 약 160 mg, 약 140 내지 약 170 mg, 약 150 내지 약 180 mg, 약 160 내지 약 190 mg, 약 170 내지 약 200 mg, 약 180 내지 약 210 mg, 약 190 내지 약 220 mg, 약 200 내지 약 230 mg, 약 210 내지 약 240 mg, 약 220 내지 약 250 mg, 약 230 내지 약 260 mg, 약 240 내지 약 270 mg, 약 250 내지 약 280 mg, 약 260 내지 약 290 mg, 약 270 내지 약 300 mg, 약 280 내지 약 310 mg, 약 290 내지 약 320 mg, 약 300 내지 약 330 mg, 약 310 내지 약 340 mg, 약 320 내지 약 350 mg, 약 330 내지 약 360 mg, 약 340 내지 약 370 mg, 약 350 내지 약 380 mg, 약 360 내지 약 390 mg, 약 370 내지 약 400 mg, 약 380 내지 약 410 mg, 약 390 내지 약 420 mg, 약 400 내지 약 430 mg, 약 410 내지 약 440 mg, 약 420 내지 약 450 mg, 약 430 내지 약 460 mg, 약 440 내지 약 470 mg, 약 450 내지 약 480 mg, 약 460 내지 약 490 mg, 약 470 내지 약 500 mg, 약 480 내지 약 510 mg, 약 490 내지 약 520 mg, 약 500 내지 약 530 mg, 약 510 내지 약 540 mg, 약 520 내지 약 550 mg, 약 530 내지 약 560 mg, 약 540 내지 약 570 mg, 약 550 내지 약 580 mg, 약 560 내지 약 590 mg, 약 570 내지 약 600 mg, 약 580 내지 약 610 mg, 약 590 내지 약 620 mg, 약 600 내지 약 630 mg, 약 610 내지 약 640 mg, 약 620 내지 약 650 mg, 약 630 내지 약 660 mg, 약 640 내지 약 670 mg, 약 650 내지 약 680 mg, 약 660 내지 약 690 mg, 약 670 내지 약 700 mg, 약 680 내지 약 710 mg, 약 690 내지 약 720 mg, 약 700 내지 약 730 mg, 약 710 내지 약 740 mg, 약 720 내지 약 750 mg, 약 730 내지 약 760 mg, 약 740 내지 약 770 mg, 약 750 내지 약 780 mg, 약 760 내지 약 790 mg, 약 770 내지 약 800 mg, 약 780 내지 약 810 mg, 약 790 내지 약 820 mg, 약 800 내지 약 830 mg, 약 810 내지 약 840 mg, 약 820 내지 약 850 mg, 약 830 내지 약 860 mg, 약 840 내지 약 870 mg, 약 850 내지 약 880 mg, 약 860 내지 약 890 mg, 약 870 내지 약 900 mg, 약 880 내지 약 910 mg, 약 890 내지 약 920 mg, 약 900 내지 약 930 mg, 약 910 내지 약 940 mg, 약 920 내지 약 950 mg, 약 930 내지 약 960 mg, 약 940 내지 약 970 mg, 약 950 내지 약 980 mg, 약 960 내지 약 990 mg, 또는 약 970 내지 약 1,000 mg으로, 단일 또는 분할 투여량으로, 1일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상 투여된다(투여량은 환자의　kg 단위의　체중, m2　단위의 체표면적, 년 단위의 연령에 따라 조정될 수 있음).
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 35 mg 내지 약 1000 mg이다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은, 약 35 mg 내지 약 1000 mg으로, 단일 또는 분할 투여량으로 1일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상 투여된다(투여량은 환자의 kg 단위의　체중, m2　단위의 체표면적, 년 단위의 연령에 따라 조정될 수 있음).
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은, 약 70 mg 내지 약 1000 mg으로, 단일 또는 분할 투여량으로 1일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상 투여된다(투여량은 환자의 kg 단위의　체중, m2　단위의 체표면적, 년 단위의 연령에 따라 조정될 수 있음).
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은, 약 35 mg, 70 mg, 105 mg, 140 mg, 175 mg, 210 mg, 245 mg, 280 mg, 315 mg, 350 mg, 385 mg, 420 mg, 455 mg, 490 mg, 525 mg, 560 mg, 595 mg, 630 mg, 665 mg, 또는 700 mg으로, 단일 또는 분할 투여량으로 1일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상 투여된다(투여량은 환자의 kg 단위의　체중, m2　단위의 체표면적, 년 단위의 연령에 따라 조정될 수 있음).
화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 또한 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일의 범위일 수 있다. 일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.05 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일의 범위일 수 있다. 일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.075 mg/kg/일 내지 약 5 mg/kg/일의 범위일 수 있다. 일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.10 mg/kg/일 내지 약 1 mg/kg/일의 범위일 수 있다. 일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.20 mg/kg/일 내지 약 0.70 mg/kg/일의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은, 약 0.10 mg/kg/일, 약 0.15 mg/kg/일, 약 0.20 mg/kg/일, 약 0.25 mg/kg/일, 약 0.30 mg/kg/일, 약 0.35 mg/kg/일, 약 0.40 mg/kg/일, 약 0.45 mg/kg/일, 약 0.50 mg/kg/일, 약 0.55 mg/kg/일, 약 0.60 mg/kg/일, 약 0.65 mg/kg/일, 약 0.70 mg/kg/일, 약 0.75 mg/kg/일, 약 0.80 mg/kg/일, 약 0.85 mg/kg/일, 약 0.90 mg/kg/일, 약 0.95 mg/kg/일, 또는 약 1.00 mg/kg/일이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은, 약 1.05 mg/kg/일, 약 1.10 mg/kg/일, 약 1.15 mg/kg/일, 약 1.20 mg/kg/일, 약 1.25 mg/kg/일, 약 1.30 mg/kg/일, 약 1.35 mg/kg/일, 약 1.40 mg/kg/일, 약 1.45 mg/kg/일, 약 1.50 mg/kg/일, 약 1.55 mg/kg/일, 약 1.60 mg/kg/일, 약 1.65 mg/kg/일, 약 1.70 mg/kg/일, 약 1.75 mg/kg/일, 약 1.80 mg/kg/일, 약 1.85 mg/kg/일, 약 1.90 mg/kg/일, 약 1.95 mg/kg/일, 또는 약 2.00 mg/kg/일이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은, 약 2 mg/kg/일, 약 2.5 mg/kg/일, 약 3 mg/kg/일, 약 3.5 mg/kg/일, 약 4 mg/kg/일, 약 4.5 mg/kg/일, 약 5 mg/kg/일, 약 5.5 mg/kg/일, 약 6 mg/kg/일, 약 6.5 mg/kg/일, 약 7 mg/kg/일, 약 7.5 mg/kg/일, 약 8.0 mg/kg/일, 약 8.5 mg/kg/일, 약 9.0 mg/kg/일, 약 9.5 mg/kg/일, 또는 약 10 mg/kg/일이다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물은 1일 1회 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서,　이러한 일일 투여량의　화학식 (I)의 화합물은 대상체에게 모두 한 번에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서,　이러한 일일 투여량의　화학식 (I)의 화합물은 2회로 나뉘어 대상체에게 투여될 수 있다(분할 투여). 일부 구현예에서,　이러한 일일 투여량의　화학식 (I)의 화합물은 3회로 나뉘어 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서,　이러한 일일 투여량의　화학식 (I)의 화합물은 4회로 나뉘어 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서,　이러한 일일 투여량의　화학식 (I)의 화합물은 5회 이상으로 나뉘어 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 이들 분할 투여는 하루 내내, 예를 들어, 12시간마다, 8시간마다, 6시간마다, 5시간마다, 4시간마다 등의 규칙적인 간격으로 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은　평균 15일 AUC0-24가 약 3,500 ng*시간/mL, 약 3,550 ng*시간/mL, 약 3,600 ng*시간/mL, 약 3,650 ng*시간/mL, 약 3,700 ng*시간/mL, 약 3,750 ng*시간/mL, 약 3,800 ng*시간/mL, 약 3,850 ng*시간/mL, 약 3,900 ng*시간/mL, 약 3,950 ng*시간/mL, 약 4,000 ng*시간/mL, 4,050 ng*시간/mL, 약 4,100 ng*시간/mL, 약 4,150 ng*시간/mL, 약 4,200 ng*시간/mL, 4,250 ng*시간/mL, 약 4,300 ng*시간/mL, 약 4,350 ng*시간/mL, 약 4,400 ng*시간/mL, 약 4,450 ng*시간/mL, 약 4,500 ng*시간/mL, 약 4,550 ng*시간/mL, 약 4,600 ng*시간/mL, 약 4,650 ng*시간/mL, 약 4,700 ng*시간/mL, 약 4,750 ng*시간/mL, 약 4,800 ng*시간/mL, 약 4,850　ng*시간/mL, 약 4,900 ng*시간/mL, 약 4,950 ng*시간/mL, 약 5,000 ng*시간/mL, 5,050 ng*시간/mL, 약 5,100 ng*시간/mL, 약 5,150 ng*시간/mL, 약 5,200 ng*시간/mL, 약 5,250 ng*시간/mL, 약 5,300 ng*시간/mL, 약 5,350 ng*시간/mL, 약 5,400 ng*시간/mL, 약 5,450 ng*시간/mL, 약 5,500 ng*시간/mL, 약 5,550 ng*시간/mL, 약 5,600 ng*시간/mL, 약 5,650 ng*시간/mL, 약 5,700 ng*시간/mL, 약 5,750 ng*시간/mL, 약 5,800 ng*시간/mL, 약 5,850 ng*시간/mL, 약 5,900 ng*시간/mL, 5,950 ng*시간/mL, 또는 약 6,000 ng*시간/mL, 6,050 ng*시간/mL, 약 6,100 ng*시간/mL, 약 6,150 ng*시간/mL, 약 6,200 ng*시간/mL, 약 6,250 ng*시간/mL, 약 6,300 ng*시간/mL, 약 6,350 ng*시간/mL, 약 6,400 ng*시간/mL, 약 6,450 ng*시간/mL, 약 6,500 ng*시간/mL, 약 6,550 ng*시간/mL, 약 6,600 ng*시간/mL, 약 6,650 ng*시간/mL, 약 6,700 ng*시간/mL, 약 6,750　ng*시간/mL, 약 6,800 ng*시간/mL, 약 6,850 ng*시간/mL, 약 6,900 ng*시간/mL, 6,950 ng*시간/mL, 또는 약 7,000 ng*시간/mL, 7,050 ng*시간/mL, 약 7,100 ng*시간/mL, 약 7,150 ng*시간/mL, 약 7,200 ng*시간/mL, 약 7,250 ng*시간/mL, 약 7,300 ng*시간/mL, 약 7,350 ng*시간/mL, 약 7,400 ng*시간/mL, 약 7,450 ng*시간/mL, 약 7,500 ng*시간/mL, 약 7,550 ng*시간/mL, 약 7,600 ng*시간/mL, 약 7,650 ng*시간/mL, 약 7,700 ng*시간/mL, 약 7,750 ng*시간/mL, 약 7,800 ng*시간/mL, 약 7,850 ng*시간/mL, 약 7,900 ng*시간/mL, 7,950 ng*시간/mL, 또는 약 8,000 ng*시간/mL, 8,050 ng*시간/mL, 약 8,100 ng*시간/mL, 약 8,150 ng*시간/mL, 약 8,200 ng*시간/mL, 약 8,250 ng*시간/mL, 약 8,300 ng*시간/mL, 약 8,350 ng*시간/mL, 약 8,400 ng*시간/mL, 약 8,450 ng*시간/mL, 약 8,500 ng*시간/mL, 약 8,550 ng*시간/mL, 약 8,600 ng*시간/mL, 약 8,650 ng*시간/mL, 약 8,700 ng*시간/mL, 약 8,750 ng*시간/mL, 약 8,800 ng*시간/mL, 약 8,850 ng*시간/mL, 약 8,900 ng*시간/mL, 8,950 ng*시간/mL, 또는 약 9,000 ng*시간/mL를 초과하도록 한다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은,　평균 15일 C최대가　약 250 ng/mL, 약 255 ng/mL, 약 260 ng/mL, 약 265 ng/mL, 약 270 ng/mL, 약 275 ng/mL, 약 280 ng/mL, 약 285 ng/mL, 약 290 ng/mL, 약 295 ng/mL, 약 300 ng/mL, 약 305 ng/mL, 약 310 ng/mL, 약 315 ng/mL, 약 320 ng/mL, 약 325 ng/mL, 약 330 ng/mL, 약 335 ng/mL, 약 340 ng/mL, 약 345 ng/mL, 약 350 ng/mL, 약 355 ng/mL, 약 360 ng/mL, 약 365 ng/mL, 약 370 ng/mL, 약 375 ng/mL, 약 380 ng/mL, 약 385 ng/mL, 약 390 ng/mL, 약 395 ng/mL, 약 400 ng/mL, 약 405 ng/mL, 약 410 ng/mL, 약 415 ng/mL, 약 420 ng/mL, 약 425 ng/mL, 약 430 ng/mL, 약 435 ng/mL, 약 440 ng/mL, 약 445 ng/mL, 약 450 ng/mL, 약 455 ng/mL, 약 460 ng/mL, 약 465 ng/mL, 약 470 ng/mL, 약 475 ng/mL, 약 480 ng/mL, 약 485 ng/mL, 약 490 ng/mL, 약 495 ng/mL, 또는 약 500 ng/mL를 초과하도록 한다.
화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 세포 배양 검정에서 또는 동물 모델, 통상적으로 랫트, 마우스, 토끼, 개, 또는 돼지에서 초기에 추정될 수 있다. 동물 모델은 또한 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하는 데 사용될 수 있다. 이어서, 이러한 정보를 사용하여 사람에 투여하기 위한 유용한 투여량 및 경로를 결정할 수 있다. 치료적/예방적 효능 및 독성은 세포 배양 또는 동물 실험의 표준 약학적 절차, 예를 들어 ED50(개체군의 50%에 대해 치료 효능을 보이는 투여량) 및 LD50(개체군의 50%에 대해 치사에 이르는 투여량)에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효능 사이의 투여량 비율은 치료 지수이고, 이는 이들간의 비, LD50/ED50로 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 약제학적 화합물이 바람직하다. 투여량은, 사용되는 투여 형태, 환자의 민감도 및 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 다양할 수 있다.
투여량 및 투여는 화학식 (I)의 화합물의 충분한 레벨을 제공하거나 원하는 효과를 유지하도록 조정된다. 고려할 수 있는 인자는 질환 상태의 중증도, 대상체의 전반적 건강, 연령, 체중, 및 대상체의 성별, 식단, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 민감도, 및 요법에 대한 내성/반응을 포함한다. 장시간 작용하는 약제학적 조성물은 특정 제형의 반감기 및 제거율에 따라 3 내지 4일마다, 매주, 또는 2주마다 1회 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 및 다른 항암제와 조합하여 전립선암을 치료하는 방법으로서, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량이 본원에 기술되며,　다른　항암제의 치료적　유효량은　0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595, 600, 605, 610, 615, 620, 625, 630, 635, 640, 645, 650, 655, 660, 665, 670, 675, 680, 685, 690, 695, 700, 705, 710, 715, 720, 725, 730, 735, 740, 745, 750, 755, 760, 765, 770, 775, 780, 785, 790, 795, 800, 805, 810, 815, 820, 825, 830, 835, 840, 845, 850, 855, 860, 865, 870, 875, 880, 885, 890, 895, 900, 905, 910, 915, 920, 925, 930, 935, 940, 945, 950, 955, 960, 965, 970, 975, 980, 985, 990, 995, 또는 1,000 mg으로, 연속 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 30일 동안 1일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상, 또는 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 동안, 단일 또는 분할 투여량으로, 1일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상 투여된다. 일부 구현예에서,　다른 항암제는　아비라테론 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 구현예에서, 다른 항암제는　아비라테론 아세테이트이다.
일 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물 및 아비라테론, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의　조합으로 전립선암을 치료하는 방법으로서, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량이 본원에 기술되며, 아비라테론, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은,0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595, 600, 605, 610, 615, 620, 625, 630, 635, 640, 645, 650, 655, 660, 665, 670, 675, 680, 685, 690, 695, 700, 705, 710, 715, 720, 725, 730, 735, 740, 745, 750, 755, 760, 765, 770, 775, 780, 785, 790, 795, 800, 805, 810, 815, 820, 825, 830, 835, 840, 845, 850, 855, 860, 865, 870, 875, 880, 885, 890, 895, 900, 905, 910, 915, 920, 925, 930, 935, 940, 945, 950, 955, 960, 965, 970, 975, 980, 985, 990, 995, 또는 1,000 mg이 연속 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 30일 동안 1일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상, 또는 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 동안, 단일 또는 분할 투여량으로, 1일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상 투여된다. 일부 구현예에서, 아비라테론은 아비라테론 아세테이트이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물과　아비라테론 아세테이트의 조합으로 전립선암을 치료하는 방법으로서, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량이 본원에 기술되며, 아비라테론 아세테이트의 치료적 유효량은 1,000mg으로, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 30일 연속으로 단일 또는 분할 투여량으로, 1일 1회 경구 투여된다. 일부 구현예에서, 아비라테론 아세테이트는 5 mg의 프레드니손과 조합하여 1일 2회 경구 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물과 아비라테론 아세테이트의 조합은 투여가 필요한 대상체에게 공복 상태일 때 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체는 화학식 (I)의 화합물과 아비라테론 아세테이트의 조합의 투여 전 적어도 2시간 동안, 및 투여 후 적어도 1시간 동안 식사를 하지 않는다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 및 다른 항암제는 대상체에게 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 및 다른 항암제는 대상체에게 순차적으로 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 및 다른 항암제는 대상체에게 시간적으로 근접하여 투여된다.
일부 구현예에서, “시간적 근접성”은, 화학식 (I)의 화합물의 치료 효과가　다른 항암제의　치료 효과와 중첩되도록, 화학식 (I)의 화합물의 투여가　다른 항암제의　투여 전 또는 후의 기간 내에 발생한다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 치료 효과는 다른 항암제의　치료 효과와 완전히 중첩된다. 일부 구현예에서, “시간적 근접성”은, 화학식 (I)의 화합물과　다른 항암제　간의 상승 효과가 발생하도록, 화학식 (I)의 화합물의 투여가　다른 항암제의　투여 전 또는 후의 기간 내에 발생한다는 것을 의미한다.
“시간적 근접성”은, 치료제가 투여될 대상체의 연령, 성별, 체중, 유전적 배경, 의학적 상태, 질환 이력, 및 치료 이력을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 인자; 치료 또는 완화될 질환 또는 병태; 달성될 치료 결과; 치료제의 투여량, 투여 빈도 및 투여 지속시간; 치료제의 약동학 및 약력학; 및 치료제가 투여되는 경로(들)에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시예에서, “시간적 근접성”은 15분 이내, 30분 이내, 1시간 이내, 2시간 이내, 4시간 이내, 6시간 이내, 8시간 이내, 12시간 이내, 18시간 이내, 24시간 이내, 36시간 이내, 2일 이내, 3일 이내, 4일 이내, 5일 이내, 6일 이내, 1주 이내, 2주 이내, 3주 이내, 4주 이내, 6주 이내, 또는 8주 이내를 의미한다. 일부 구현예에서, 하나의 치료제의 다회 투여는 또 다른 치료제의 단일 투여에 일시적으로 근접하여 발생할 수 있다. 일부 구현예에서, 시간적 근접성은 치료 주기 동안 또는 투여 요법 내에서 변경될 수 있다.
약제학적 조성물
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 경구 투여용으로 제형화된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음의 각각 중에서 0, 1, 2개 또는 그 이상을 포함하는 정제로서 제형화된다: 유화제; 계면활성제, 결합제; 붕해제, 활택제; 및 윤활제.
일부 구현예에서, 유화제는 하이프로멜로오스이다.
일부 구현예에서, 계면활성제는 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙신산염이다.
일부 구현예에서, 결합제(본원에서 필러로도 지칭됨)는 미정질 셀룰로오스, 락토오스 일수화물, 수크로오스, 포도당, 및 소르비톨로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 붕해제는 크로스카멜로오스 나트륨이다.
일부 구현예에서, 활택제는 입자간 응집을 감소시킴으로써 분말 유동을 촉진하는 데 사용되는 물질을 지칭한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 투여 형태에 있어서, 활택제는 이산화규소, 무수규소 콜로이드성 실리카 무수물, 전분 및 탈크로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 윤활제는 본 개시의 투여 형태의 제조에 사용되는 기계 장치에서 성분들이 함께 고착되고/되거나 뭉치는 것을 방지하는 물질을 지칭한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 투여 형태에 있어서, 윤활제는 스테아린산 마그네슘, 스테아릴푸마르산 나트륨, 스테아린산, 및 식물성 스테아린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 일반적으로 공지된 방식으로, 예를 들어, 종래의 혼합, 용해, 과립화, 항아제 제조, 방출, 유화, 캡슐화, 포획, 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 화학식 (I)의 화합물의 프로세싱을 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 캐리어를 사용하여 종래의 방식으로 제형화될 수 있다. 물론, 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 달라진다.
주사 사용에 적합한 약제학적 조성물은 멸균 수용액(가용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여의 경우, 적합한 캐리어는 생리식염수, 정균수, 크레모포 EL™(BASF, 파시파니, N.J.) 또는 인산염 완충 식염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 멸균 상태여야 하며, 용이한 주사 가능성이 존재할 정도의 유체여야 한다. 이는 제조 및 보관 조건 하에서 안정적이어야 하며, 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 캐리어는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이의 적절한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산액 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우, 조성물 내에 등장성 제제, 예를 들어, 당, 만니톨과 같은 폴리알코올, 소르비톨, 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능한 조성물의 장시간 흡수는, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 조성물에 포함시킴으로써 이루어질 수 있다.
멸균 주사 가능한 용액은, 필요에 따라, 위에서 열거된 성분 중 하나 또는 조합을 갖는 적절한 용매에, 화학식 (I)의 화합물을 필요한 양으로 혼입한 다음, 여과 멸균하여 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성제 또는 화합물을 염기성 분산액 매질 및 위에서 열거된 것들로부터 요구되는 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 활성 성분의 분말 및 사전 멸균 여과된 용액으로부터의 임의의 원하는 추가 성분을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조이다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 약제학적으로 허용 가능한 식용 캐리어를 포함할 것이다. 이들은 젤라틴 캡슐에 봉입되거나 정제 내로 압축될 수 있다. 경구로의 치료제 투여를 위해, 화학식 (I)의 화합물은 부형제와 혼입될 수 있고, 정제, 트로키제 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강청결제로서 사용하기 위한 유체 캐리어를 사용하여 제조될 수 있으며, 여기에서 유체 캐리어 내의 제제 또는 화합물은 경구로 적용되고, 연마되고, 배출되거나 삼켜진다. 약제학적으로 상용될 수 있는 결합제 및/또는 보조제 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 알약, 캡슐, 트로키제 등은 다음 성분, 또는 유사한 성격의 화합물 중 한 가지를 함유할 수 있다: 결합제, 예를 들어, 미정질 셀룰로오스, 검 트래거캔스 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어, 전분 또는 락토오스; 붕해제, 예를 들어, 알긴산, 나트륨 전분 글리콜레이트(Primojel®), 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트; 활택제, 예를 들어, 콜로이드성 이산화실리콘; 감미제, 예를 들어, 수크로오스 또는 사카린; 또는 향미제, 예를 들어, 박하, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지향.
흡입에 의한 투여의 경우, 상기 제제 또는 화합물은 적절한 추진제, 예를 들어 이산화탄소와 같은 가스, 또는 분무기를 함유하는 가압된 용기 또는 분배기로부터 에어로졸 분무의 형태로 전달된다.
전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의한 것일 수 있다. 경점막 또는 경피 투여의 경우, 침투할 장벽에 대해 적절한 침투제가 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 경점막 통과 투여를 위한, 세제, 담즙염, 및 푸시딘산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 분무제 또는 좌제의 사용을 통해 이루어질 수 있다. 경피 투여의 경우, 활성제 또는 화합물은 당 기술분야에 일반적으로 공지된 바와 같은 연고, 고약, 겔 또는 크림으로 제형화된다.
일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은, 신체에서의 급속한 제거로부터 제제 또는 화합물을 보호하는 약제학적으로 허용 가능한 캐리어, 예를 들어, 이식물 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 포함한 제어된 방출 제형으로 제조된다. 생물분해성, 생체적합성인 중합체, 예를 들어, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르쏘에스테르, 및 폴리유산이 이용될 수 있다. 이러한 제제의 제조 방법은 당업자에게 명백할 것이다.
리포좀 현탁액(바이러스 항원에 대한 단클론 항체를 갖는 감염된 세포에 표적화된 리포좀 포함) 또한 약제학적으로 허용 가능한 캐리어로서 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 미국 특허 제4,522,811호 에서 기술된 바와 같이, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
투여 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 경구 또는 비경구 조성물을 투여량 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 투여량 단위 형태 또는 “단위 용량”은 치료 대상 대상체를 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위; 요구되는 약제학적 캐리어와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정의 양의 활성제 또는 화합물을 함유하는 각각의 단위를 지칭한다. 본 출원의 투여 단위 형태에 대한 사양은 화학식 (I)의 화합물의 고유한 특성 및 달성될 특정 치료 효과에 의해 직접적으로 결정되고 이에 따라 달라진다.
약제학적 조성물은 투여 지침과 함께 용기, 팩 또는 분배기에 포함될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 예시적인 투여 모드는 경구, 비강, 비경구, 경피, 피하, 질, 구강, 직장 또는 국소 투여 모드와 같은 전신 또는 국소 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물은 경구 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 정제, 캡슐, 캐플릿, 용액, 현탁액, 시럽, 과립, 비드, 분말 또는 펠릿으로서 투여된다.
예시적인 약제학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 염 및 약제학적으로 허용 가능한 캐리어, 예컨대 a) 희석제, 예를 들어, 정제수, 중성지방 오일, 예컨대 수소화 또는 부분적 수소화 식물성 오일, 또는 이들의 혼합물, 옥수수 오일, 올리브유, 해바라기유, 홍화유, 어유, 예컨대 EPA 또는 DHA, 또는 이들의 에스테르 또는 중성지방 또는 이들의 혼합물, 오메가-3 지방산 또는 이의 유도체, 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 나트륨, 사카린, 포도당 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 탤컴, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염, 올레산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화나트륨 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 정제용; c)　원하는 경우에,　결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 탄산마그네슘, 천연 당류, 예컨대 포도당 또는 베타-락토오스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸스 또는 알긴산 나트륨, 왁스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 메틸 셀룰로오스, 벤토나이트, 잔탄 검, 알긴산 또는 이의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미료; f) 유화제 또는 분산제, 예컨대 Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, 카프로일 909, 라브라팩, 라브라필, 페세올, 트랜스쿠톨, 캡물 MCM, 캡물 PG-12, 캡텍스 355, 젤루시레, 비타민 E TGPS 또는 다른 허용 가능한 유화제; 및/또는 g) 염의 흡수를 향상시키는 제제, 예컨대 시클로덱스트린, 하이드록시프로필-시클로덱스트린, PEG400, 및/또는 PEG200을 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물로부터 약제학적 조성물을 제조하는 경우, 불활성의 약제학적으로 허용 가능한 캐리어는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카세트 및 좌제를 포함한다. 분말 및 정제는 약 5 내지 약 95%의 활성 성분으로 구성될 수 있다. 적절한 고형 캐리어는, 예를 들어 탄산마그네슘, 스테아린산마그네슘, 탈크, 당 또는 락토오스가 당 기술분야에 공지되어 있다. 정제, 분말, 카세트 및 캡슐은 경구 투여에 적합한 고형 투여 형태로 사용될 수 있다. 다양한 조성물에 대한 약제학적으로 허용 가능한 캐리어 및 제조 방법의 예는 A. Gennaro 편, Remington's Pharmaceutical Sciences, 제18판, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa.에서 찾을 수 있다.
액체 형태는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다. 예를 들어, 비경구 주사용 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액 또는 경구 용액, 현탁액 및 유화액용 감미제 및 불투명제의 첨가. 액체 형태 제제는 또한 비강 투여용 용액을 포함할 수 있다.
특히 주사 가능한, 액체 조성물은, 예를 들어, 용해, 분산 등에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 개시된 염은, 예를 들어, 물, 식염수, 수성 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 용매에 용해되거나 혼합되어 주사 가능한 등장성 용액 또는 현탁액을 형성한다. 알부민, 킬로미크론 입자, 또는 혈청 단백질과 같은 단백질이 개시된 화합물을 용해시키기 위해 사용될 수 있다.
비경구 주사 가능한 투여는 일반적으로 피하, 근육 내 또는 정맥내 주사 및 주입에 사용된다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액 또는 주사 전에 액체에 용해하기에 적합한 고형분 형태로서 종래의 형태로 제조될 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는, 불활성 압축 가스, 예를 들어, 질소와 같은 약제학적으로 허용 가능한 캐리어와 조합될 수 있는, 분말 형태의 용액 및 고형분을 포함할 수 있다.
또한 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 변환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다.
의도된 투여 방식에 따라, 개시된 조성물은 고체, 반고체 또는 액체 투여 형태, 예컨대 주사제, 정제, 좌제, 알약, 시간 방출형 캡슐, 엘릭서, 팅크제, 유화액, 시럽, 분말, 액체, 현탁액 등일 수 있고, 때때로 단위 투여량으로 그리고 종래의 약제학적 관행과 일치할 수 있다. 마찬가지로, 이들은 또한 정맥 내(볼루스 및 주입 둘 다), 복강 내, 피하 또는 근육 내 형태로 투여될 수 있고, 모든 형태는 약제학적으로 숙련된 자에게 잘 알려진 형태를 사용한다.
약제학적 조성물은 종래의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 각각 제조될 수 있고, 본 약제학적 조성물은 중량 또는 부피 기준으로 약 0.1% 내지 약 99%, 약 5% 내지 약 90%, 또는 약 1% 내지 약 20%의 개시된 염을 함유할 수 있다.
본원에 기술된, 중량%를 기준으로 표시된 경구 투여 형태, 예를 들어, 정제의 임의의 성분의 모든 양은, 달리 명시되지 않는 한, 경구 투여 형태의 총 중량을 지칭한다.
실시예
본 개시는 다음의 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 본 개시를 본원에 기술된 특정 절차에 대한 범위 또는 사상으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 특정 실시예를 설명하기 위해 실시예가 제공되지만, 본 개시의 범위에 대해 이에 따른 제한이 의도되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 또한, 본 개시의 사상 및/또는 첨부된 청구범위의 범주를 벗어나지 않고 당업자에게 제안할 수 있는 다양한 다른 실시예, 변형, 및 이의 균등물이 본 발명의 사상 및/또는 범위를 벗어나지 않을 수 있다는 것을 이해해야 한다.
실시예 1 - 화합물 (I-g)를 이용한 시험관 내 연구
화합물 (I-g)는, 예를 들어, VCaP 세포를 포함하여, 전립선암 연구에 통상적으로 사용되는 다수의 세포주에서 안드로겐 수용체(AR)의 95% 내지 98%를 분해하는 것으로 나타났다. (화합물 (I-g)에 대한 VCaP 내 DC50은 1 nM임.) 화합물 (I-g)의 투여 후 4시간 이내에 거의 최대 분해가 관찰되었다. 화합물 (I-g)는 엔잘루타미드보다 VCaP 증식을 약 60배 더 강력하게 억제한다. (도 1.)
도 2는 화합물 (I-g)로의 치료에 반응하여 0.03 nM, 0.1 nM, 0.3 nM, 1 nM, 3 nM, 10 nM, 30 nM, 100 nM, 및 300 nM의 농도에서 VCaP 종양 세포에서 AR의 감소를 보여준다.
실시예 2 - 동물을 대상으로 한 생체 내 연구 및 화합물 (I-g)에 대한 전임상 유효 노출 범위의 평가
VCaP 이종이식 동물 모델에서 화합물 (I-g)로 전임상 동물 연구를 수행하였다. VCaP는 전립선 암종의 척추 전이성 성장으로부터 유래하였다. 이는 임상 전립선 암종의 많은 특징을 나타내기 때문에 생체 내 연구에 바람직한 세포주이다. VCaP는 또한 AR 길항제에 대한 저항을 유도하는 것으로 나타난 AR 스플라이스 변이체를 발현하므로 AR 내성을 연구하는 데 유용한 모델이다. (European Urology. 2018 Apr;73(4):572-582.)
거세된 VCaP 이종이식 모델에서 화합물 (I-g)을 0.1 mg/kg(mpk), 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 및 3 mg/kg의 투여량으로 1일 1회 경구 투여하는 것을 수행하였다(도 3). 엔잘루타미드(20 mg/kg) 및 비히클도 대조군 그룹으로 사용하였다.
온전한(비-거세) VCaP 이종이식 모델에서 화합물 (I-g)을 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg의 투여량으로 1일 1회 경구 투여하는 것을 수행하였다(도 4). 엔잘루타미드(20 mg/kg) 및 비히클도 대조군 그룹으로 사용하였다.
엔잘루타미드 내성 VCaP 이종이식 모델에서 화합물 (I-g)을 3 mg/kg 및 10 mg/kg의 투여량으로 1일 1회 경구 투여하였다(도 5). 엔잘루타미드(20 mg/kg) 및 비히클도 대조군 그룹으로 사용하였다.
화합물 (I-g)을 1 mg/kg 및 3 mg/kg의 투여량으로 1일 1회 경구 투여한 약동학 결과를 아래 표 1에 나타냈다. 화합물 (I-g) 1 mg/kg의 투여량은 VCaP 이종이식편에서 엔잘루타미드보다 우월한 최저 투여량이다. 화합물 (I-g) 3 mg/kg의 투여량은 엔잘루타미드 내성 VCaP 모델에서 가장 낮은 유효 투여량이었다(대조군 대비 70%의 종양 성장 억제).
도 6은 화합물 (I-g)을 10 mg/kg 및 3 mg/kg(경구, 1일 1회) 투여한 것에 반응하여 엔잘루타미드-내성 VCaP 종양에서 AR의 감소를 보여준다.
[표 1]
값은 총 약물 농도를 나타낸다.
† AUC 또는 곡선하 면적은 총 노출의 측정치이다.
‡ C최대는 투여 기간 동안 피크 농도의 측정치이다.
실시예 3 - 화합물 (I-g) 및 아비라테론을 이용한 생체 내 동물 연구
화합물 (I-g)와 아비라테론의 조합은 거세된 VCaP 이종이식편에서 어느 하나의 제제 단독보다 더 유의미하게 종양 성장을 약화시켰다.
실시예 4 - 독성학 연구
동물에게 화합물 (I-g)을 28일 동안 1일 1회 경구 투여한 다음, 고 투여량 동물에 대해 14일 동안의 회복 기간을 가졌다.
개에서는, 3 mg/kg, 10 mg/kg, 또는 30 mg/kg의 화합물 (I-g)을 1일 1회 경구 투여하였다. 30 mg/kg 투여량이 최대 내약 투여량을 초과한 것으로 결정되었다. 위장관 변화는 모든 용량 수준에서 관찰되었다(비히클 단독 포함). 유해하지 않은 것으로 간주되는 가역적인 간 기능 효소 상승이 일부 중간 및 고 투여량 동물에서 관찰되었다. 수컷 동물은 전립선 중량 감소를 나타냈는데, 이는 화합물 (I-g)의 약리학에 기인할 수 있다.
랫트에서는, 수컷은 20 mg/kg, 60 mg/kg, 또는 120 mg/kg의 투여량으로 화합물 (I-g)을 1일 1회 경구 투여하였다. 암컷 랫트에서는, 20 mg/kg, 40 mg/kg, 또는 120 mg/kg의 투여량으로 화합물 (I-g)을 1일 1회 경구 투여하였다.
전반적으로, 화합물 (I-g)은 80 mg/kg 암컷 코호트를 제외하고, 모든 투여량에서 내약성이 양호하였다. 이들 랫트는 체중이 감량되고 음식을 적게 소비하였다. 수컷 고 투여량 랫트에서의 모든 소견은 완전히 가역적이었다(간 비대, 대퇴골 성장판 비후). 수컷 랫트도 전립선 중량 감소를 나타냈는데, 이는 화합물 (I-g)의 약리학에 기인할 수 있다.
실시예 5 - 화합물 (I-g)를 이용한 제1상 임상시험 연구 설계
화합물 (I-g)를 이용한 제1상 임상시험을 수행하였다. 전통적인 3 + 3 용량 증량 설계를 구현하였다. 화합물 (I-g)의 시작 투여량은 1일 1회, 35 mg을 음식과 함께 경구 투여하는 것이었다. 투여량 증가는 독성에 따라 달라졌다.
본 임상시험의 주요 기준은 다음과 같았다: 전이성, 거세 저항성 전립선암(mCRPC)을 앓고 있는 남성; 적어도 2가지의 이전 전신 요법, 이 중 적어도 하나가 아비라테론 또는 엔잘루타미드임; 및 가장 최근의 요법에서 질병 진행(예를 들어, 골 스캔 시 PSA 상승 또는 2개 이상의 새로운 병변).
본 임상시험의 주요 목적은 화합물 (I-g)의 최대 내약 투여량 및 제2상 권장 시험 투여량을 구하는 것이었다. 추가 목적은 화합물 (I-g)의 전반적인 안전성, 약동학, 항종양 활성(예를 들어, PSA, RECIST), 및 바이오마커를 평가하는 것을 포함하였는데, 예를 들어, CTC에서의 AR 분해 및 치료 전 대 치료 후 생검(이용 가능한 경우); AR (및 기타) 유전자 돌연변이, ctDNA에서의 증폭; 및 CTC에서의 AR-V7을 포함했다.
실시예 6 - 제1상 약동학 데이터 - 화합물 (I-g)의 경구 투여
제1상 임상시험에서, 화합물 (I-g)를 35 mg/일, 70 mg/일, 및 140 mg/일의 투여량으로 경구 투여하였다. 140 mg/일 투여량의 화합물 (I-g)로 치료하는 것은 종양 성장 억제와 관련된 전임상 유효 범위에 진입하는 것으로 관찰되었다.
초기 약동학 결과가 아래 표 2 뿐만 아니라, 도 7에 나타나 있는데, 시험된 3가지 투여량(35 mg/일, 70 mg/일, 및 140 mg/일) 모두에 대해 15일차에 투여 후 24시간의 기간에 걸쳐 화합물 (I-g)의 평균 농도를 나타낸다.
[표 2]
a 귀속된 24시간 동안의 값을 사용하여 계산된 15일차 AUC.
실시예 7 - 화합물 (I-g)를 이용한 제1상 투여량 증량 연구
화합물 (I-g)을 35 mg/일, 70 mg/일, 140 mg/일, 및 280 mg/일의 투여량으로 사람 대상체(n = 22)에게 경구 투여하였다.
35 mg/일 코호트(n = 3)에서, 투여량 제한 독성은 관찰되지 않았으며, 2, 3 또는 4등급의 이상반응은 관찰되지 않았다.
70 mg/일 코호트(n = 4)에서, 투여량 제한 독성은 관찰되지 않았다. 1명의 환자가 2등급의 이상반응(설사, 피로, 구토)을 경험했다. 1명의 환자가 화합물 (I-g)의 투여와 관련이 없는 3등급의 이상반응(빈혈)을 경험했다.
140 mg/일 코호트(n = 8)에서, 투여량 제한 독성은 관찰되지 않았다. 50%의 환자가 2등급의 이상반응을 경험하였고, 1명의 환자가 3등급의 이상반응(림프구 수 감소)을 경험하였다. 이러한 결과에는 평가 불가로 결정되고 1일차에 치료가 중단된 이 코호트 그룹에 속한 1명의 환자가 포함되지 않는다.
280 mg/일 코호트(n = 7)에서, 1명의 환자가 투여량 제한 독성 및 신부전을 경험하였고, 5명의 환자가 2등급 이하의 이상반응을 경험하였다.
실시예 8 - mCRPC 환자에서 치료 전 수준 대비 혈장 PSA의 최상의 변화율의 평가 및 화합물 (I-g)의 경구 투여 후 바이오마커 상태의 후속 평가
20명의 환자에게 화합물 (I-g)을 35 mg/일, 70 mg/일, 140 mg/일, 또는 280 mg/일의 투여량으로 경구 투여하였다. 20명의 환자 각각에 대한 치료 전 수준 대비 혈장 PSA의 최상의 변화율이 도 8에 제공된다. 화합물 (I-g)로 치료한 후, 환자 19(우측 두 번째 막대) 및 환자 20(가장 우측 막대)은 PSA가 적어도 50% 감소하였다.
화합물 (I-g)을 140 mg/일 이상의 투여량으로 경구 투여한 12명의 환자의 AR 바이오마커 상태를 평가하였다. 도 9는 이들 12명의 환자의 AR 바이오마커 상태를 혈장 PSA 수준의 그들의 최상의 변화율과 함께 보여준다. AR 바이오마커 상태가 상이한 환자들은 화합물 (I-g) 치료에 대해 상이한 반응을 나타냈다. 예를 들어, T878A 및 H875Y AR 돌연변이가 있는 두 사람, 환자 19(우측 두 번째 막대) 및 환자 20(가장 우측 막대)이 이 연구에서 치료 후 PSA가 적어도 50% 감소한 유일한 환자였다.
환자 19 및 20의 주요 특징은 도 10 및 도 11a에 각각 요약되어 있다. 도 11b는 화합물 (I-g)로 치료하기 전 환자 20의 종양에 대한 CT 스캔을 보여준다. 도 11c는 4 사이클 후 환자 20의 종양에 대한 CT 스캔을 보여주며, 이는 RECIST 반응을 보여준다.
실시예 9 - 추가 약동학 데이터 - 화합물 (I-g)의 경구 투여
화합물 (I-g)을 35 mg/일, 70 mg/일, 140 mg/일, 및 280 mg/일의 투여량으로 경구 투여하였다. 140 mg/일 및 280 mg/일 투여량의 화합물 (I-g)로 치료하는 것은 종양 성장 억제와 관련된 전임상 유효 범위에 진입하는 것으로 관찰되었다. (도 12.) 시험된 모든 4가지 투여량(35 mg/일, 70 mg/일, 140 mg/일, 및 280 mg/일)에 대해 15일차에 투여한 후 24시간의 기간에 걸친 화합물 (I-g)의 평균 혈장 농도가 도 13에 제공된다.
실시예 10 - AR 바이오마커 연구
도 14는 화합물 (I-g)가 투여된 mCRPC 환자 28명의 폭포 도표이다. 순환 종양 DNA 또는 순환 종양 세포에 존재하는 AR 유전자의 분자 상태를 각 환자에 대해 결정하였다. 각각의 막대는 단일 환자의 치료 전 수준 대비 혈장 PSA의 최상의 변화율을 나타낸다. AR-V7은 AR의 스플라이스 변이체이다. 증폭은 AR 유전자의 증폭을 지칭한다.
도 15는, 환자 각각이 화합물 (I-g)를 투여받은 후, AR T878/H875 돌연변이가 있는 mCRPC 환자 5명에게서 PSA 시험 결과의 최상의 변화율, 및 각 환자로부터 각각 단리된, 순환 종양 DNA 또는 순환 종양 세포에 존재하는 AR 유전자의 분자 상태를 보여주는 폭포 도표이다. 각각의 막대는 단일 환자의 치료 전 수준 대비 혈장 PSA의 최상의 변화율을 나타낸다. AR-V7은 AR의 스플라이스 변이체이다. (AR-V7 상태는　3명의 환자에 대해서는 유효하지 않았다.)
PSA 수준은 상당한 종양 이질성이 존재하는 경우에도 80%의 대상체(4/5)에서 30% 이상 감소했다. 50% 이상의 PSA 감소가 환자의 40%(2/5)에서 관찰되었다. 1명의 환자(사진)에서, 80%의 PSA 감소가 관찰되었다.
따라서, AR T878/H875 돌연변이가 있는 환자는 화합물 (I-g)에 특히 민감한 환자의 하위군을 대표할 수 있다.
mCRPC의 치료를 위한 화합물 (I-g)의 투여를 평가하는 진행 중인 제1/2상 임상시험에서, 순환 종양 DNA에 존재하는 AR 유전자의 분자 상태 및 화합물 (I-g) 치료 전에 관찰된 순환 종양 세포에서의 AR-V7 스플라이스 변이체의 발현 및 각 환자에 대해 관찰된 베이스라인 값 대비 전립선 혈청 항원(PSA) 검사의 최상의 변화가 결정되었다. 데이터는 표 3(제1상) 및 표 4(제2상)에 요약되어 있다. 표에 포함된 모든 제1/2상 환자들은 AR 상태에 대해 평가 가능했으며, 전립선 특이적 항원(PSA) 추적관찰은 ≥1개월이었다. 제1상 환자들은 마우스 전립선암 이종이식 모델에서 종양 성장 억제를 평가하는 비임상 연구에 기초하여, ≥420 mg의 총 투여량을 투여받거나 최소 유효 임계값을 초과하는 화합물 (I-g)에 노출된 것으로 나타났다.
[표 3] 제1상 환자 바이오마커 상태
WT= 야생형; QD=1일 1회; BID=1일 2회; TBD=미정
[표 4] 제2상 환자 바이오마커 상태
WT= 야생형; QD=1일 1회; BID=1일 2회; TBD=미정
등가물
당업자는 본원에 특정적으로 기술된 특정 실시예에 대한 많은 등가물을 통상적인 실험을 사용하여 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 다음의 청구항의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
본 개시의 방법은 소정의 바람직한 실시예를 참조하여 본원에서 설명되었다. 그러나, 이에 대한 특정 변형은 본 명세서에 기재된 개시 내용에 기초하여 당업자에게 명백할 것이기 때문에, 본 개시가 이에 한정되는 것으로 간주되어서는 안 된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명에 속하는 당업자에 의해 널리 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서 및 청구범위에서, 단수 형태는 문맥상 달리 명시되지 않는 한 복수형도 포함한다.
본 개시의 설명 중 적어도 일부는 본 개시의 명확한 이해와 관련된 요소에 초점을 맞추기 위해 단순화되었으며, 명확성을 위해, 당업자가 이해할 수 있는 다른 요소는 생략되었으나, 이 또한 본 개시의 일부를 포함할 수 있음을 이해할 것이다. 그러나, 이러한 요소는 당 기술분야에 잘 알려져 있고, 이들이 반드시 본 개시의 더 나은 이해를 용이하게 하지 않기 때문에, 이러한 요소의 설명은 본원에서 제공되지 않는다.
또한, 방법이 본원에 기재된 단계들의 특정 순서에 의존하지 않는 한, 청구범위에 인용된 단계들의 특정 순서는 그 청구범위에 대한 제한으로 해석되어서는 안된다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 참조 및 간행물은 그 전체가 기술된 것처럼 완전히 그리고 완전한 참조로서 통합된다. 이러한 문헌은 본 개시에 대한 선행 기술로 인정되지 않는다.
<110> Arvinas Operations, Inc. Chirnomas, Sarah D. Gedrich, Richard W. Peck, Ronald Taylor, Ian C. A. <120> METHODS OF TREATING PROSTATE CANCER <130> ARVN-014/001WO (331216-2197) <150> US 63/124,640 <151> 2020-12-11 <150> US 63/125,345 <151> 2020-12-14 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 920 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Glu Val Gln Leu Gly Leu Gly Arg Val Tyr Pro Arg Pro Pro Ser 1 5 10 15 Lys Thr Tyr Arg Gly Ala Phe Gln Asn Leu Phe Gln Ser Val Arg Glu 20 25 30 Val Ile Gln Asn Pro Gly Pro Arg His Pro Glu Ala Ala Ser Ala Ala 35 40 45 Pro Pro Gly Ala Ser Leu Leu Leu Leu Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln 50 55 60 Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln 65 70 75 80 Glu Thr Ser Pro Arg Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gly Glu Asp Gly Ser 85 90 95 Pro Gln Ala His Arg Arg Gly Pro Thr Gly Tyr Leu Val Leu Asp Glu 100 105 110 Glu Gln Gln Pro Ser Gln Pro Gln Ser Ala Leu Glu Cys His Pro Glu 115 120 125 Arg Gly Cys Val Pro Glu Pro Gly Ala Ala Val Ala Ala Ser Lys Gly 130 135 140 Leu Pro Gln Gln Leu Pro Ala Pro Pro Asp Glu Asp Asp Ser Ala Ala 145 150 155 160 Pro Ser Thr Leu Ser Leu Leu Gly Pro Thr Phe Pro Gly Leu Ser Ser 165 170 175 Cys Ser Ala Asp Leu Lys Asp Ile Leu Ser Glu Ala Ser Thr Met Gln 180 185 190 Leu Leu Gln Gln Gln Gln Gln Glu Ala Val Ser Glu Gly Ser Ser Ser 195 200 205 Gly Arg Ala Arg Glu Ala Ser Gly Ala Pro Thr Ser Ser Lys Asp Asn 210 215 220 Tyr Leu Gly Gly Thr Ser Thr Ile Ser Asp Asn Ala Lys Glu Leu Cys 225 230 235 240 Lys Ala Val Ser Val Ser Met Gly Leu Gly Val Glu Ala Leu Glu His 245 250 255 Leu Ser Pro Gly Glu Gln Leu Arg Gly Asp Cys Met Tyr Ala Pro Leu 260 265 270 Leu Gly Val Pro Pro Ala Val Arg Pro Thr Pro Cys Ala Pro Leu Ala 275 280 285 Glu Cys Lys Gly Ser Leu Leu Asp Asp Ser Ala Gly Lys Ser Thr Glu 290 295 300 Asp Thr Ala Glu Tyr Ser Pro Phe Lys Gly Gly Tyr Thr Lys Gly Leu 305 310 315 320 Glu Gly Glu Ser Leu Gly Cys Ser Gly Ser Ala Ala Ala Gly Ser Ser 325 330 335 Gly Thr Leu Glu Leu Pro Ser Thr Leu Ser Leu Tyr Lys Ser Gly Ala 340 345 350 Leu Asp Glu Ala Ala Ala Tyr Gln Ser Arg Asp Tyr Tyr Asn Phe Pro 355 360 365 Leu Ala Leu Ala Gly Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro His Pro His 370 375 380 Ala Arg Ile Lys Leu Glu Asn Pro Leu Asp Tyr Gly Ser Ala Trp Ala 385 390 395 400 Ala Ala Ala Ala Gln Cys Arg Tyr Gly Asp Leu Ala Ser Leu His Gly 405 410 415 Ala Gly Ala Ala Gly Pro Gly Ser Gly Ser Pro Ser Ala Ala Ala Ser 420 425 430 Ser Ser Trp His Thr Leu Phe Thr Ala Glu Glu Gly Gln Leu Tyr Gly 435 440 445 Pro Cys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 450 455 460 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Glu Ala Gly Ala Val Ala Pro 465 470 475 480 Tyr Gly Tyr Thr Arg Pro Pro Gln Gly Leu Ala Gly Gln Glu Ser Asp 485 490 495 Phe Thr Ala Pro Asp Val Trp Tyr Pro Gly Gly Met Val Ser Arg Val 500 505 510 Pro Tyr Pro Ser Pro Thr Cys Val Lys Ser Glu Met Gly Pro Trp Met 515 520 525 Asp Ser Tyr Ser Gly Pro Tyr Gly Asp Met Arg Leu Glu Thr Ala Arg 530 535 540 Asp His Val Leu Pro Ile Asp Tyr Tyr Phe Pro Pro Gln Lys Thr Cys 545 550 555 560 Leu Ile Cys Gly Asp Glu Ala Ser Gly Cys His Tyr Gly Ala Leu Thr 565 570 575 Cys Gly Ser Cys Lys Val Phe Phe Lys Arg Ala Ala Glu Gly Lys Gln 580 585 590 Lys Tyr Leu Cys Ala Ser Arg Asn Asp Cys Thr Ile Asp Lys Phe Arg 595 600 605 Arg Lys Asn Cys Pro Ser Cys Arg Leu Arg Lys Cys Tyr Glu Ala Gly 610 615 620 Met Thr Leu Gly Ala Arg Lys Leu Lys Lys Leu Gly Asn Leu Lys Leu 625 630 635 640 Gln Glu Glu Gly Glu Ala Ser Ser Thr Thr Ser Pro Thr Glu Glu Thr 645 650 655 Thr Gln Lys Leu Thr Val Ser His Ile Glu Gly Tyr Glu Cys Gln Pro 660 665 670 Ile Phe Leu Asn Val Leu Glu Ala Ile Glu Pro Gly Val Val Cys Ala 675 680 685 Gly His Asp Asn Asn Gln Pro Asp Ser Phe Ala Ala Leu Leu Ser Ser 690 695 700 Leu Asn Glu Leu Gly Glu Arg Gln Leu Val His Val Val Lys Trp Ala 705 710 715 720 Lys Ala Leu Pro Gly Phe Arg Asn Leu His Val Asp Asp Gln Met Ala 725 730 735 Val Ile Gln Tyr Ser Trp Met Gly Leu Met Val Phe Ala Met Gly Trp 740 745 750 Arg Ser Phe Thr Asn Val Asn Ser Arg Met Leu Tyr Phe Ala Pro Asp 755 760 765 Leu Val Phe Asn Glu Tyr Arg Met His Lys Ser Arg Met Tyr Ser Gln 770 775 780 Cys Val Arg Met Arg His Leu Ser Gln Glu Phe Gly Trp Leu Gln Ile 785 790 795 800 Thr Pro Gln Glu Phe Leu Cys Met Lys Ala Leu Leu Leu Phe Ser Ile 805 810 815 Ile Pro Val Asp Gly Leu Lys Asn Gln Lys Phe Phe Asp Glu Leu Arg 820 825 830 Met Asn Tyr Ile Lys Glu Leu Asp Arg Ile Ile Ala Cys Lys Arg Lys 835 840 845 Asn Pro Thr Ser Cys Ser Arg Arg Phe Tyr Gln Leu Thr Lys Leu Leu 850 855 860 Asp Ser Val Gln Pro Ile Ala Arg Glu Leu His Gln Phe Thr Phe Asp 865 870 875 880 Leu Leu Ile Lys Ser His Met Val Ser Val Asp Phe Pro Glu Met Met 885 890 895 Ala Glu Ile Ile Ser Val Gln Val Pro Lys Ile Leu Ser Gly Lys Val 900 905 910 Lys Pro Ile Tyr Phe His Thr Gln 915 920

Claims (85)

  1. 치료를 필요로 하는 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법으로서, 여기서 전립선암은 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함하고;
    방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물,
    (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 식에서:
    R1은 수소, CN, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 수소, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R3은 수소 또는 할로이고;
    X1는 CH 또는 N이고;
    X2는 CH 또는 N이고;
    X3는 CH 또는 N이고;
    X4는 CH 또는 N이고;
    n은 0 또는 1이되;
    단, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 2개는 CH인, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는　H875X, Q825X, T878X, F877X, V716X, T878X, W742X, D891X, M750X, 및 S889X로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 “X”는 해당 위치의 야생형 잔기 이외의 임의의 아미노산 잔기를 지칭하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는　T878A, H875Y, H875L, Q825E, W742C, W742L, F877L, T878S, V716M, D891H, M750V, M750T, 및 S889G로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 전립선암은 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함하는, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이는 H875X, Q825X, T878X, F877X, V716X, T878X, 및 W742X로부터 선택되며, 여기서 “X”는 해당 위치의 야생형 잔기 이외의 임의의 아미노산 잔기를 지칭하는, 방법.
  6. 제4항에 있어서, 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이는: H875Y, H875L, Q825E, T878A, F877L, V716M, T878S, W742C, 및 W742L로부터 선택되는, 방법.
  7. 제4항에 있어서, 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이는 다음 돌연변이 군으로부터 선택되는, 방법:
    T878A, 및 H875Y;
    H875L 및 Q825E;
    T878A, F877L, 및 V716M;
    T878A, M750T, 및 D891H;
    T878S 및 H875Y;
    T878A 및 T878S;
    T878S 및 W742C; 및
    W742C 및 W742L.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선암은 AR 유전자의 증폭을 포함하는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선암은 거세 저항성 전립선암인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선암은 전이성 전립선암인, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 CN이고, R2는 클로로인, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인, 방법
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 플루오로인, 방법
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인, 방법
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인, 방법
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2, X3, 및 X4 각각은 CH인, 방법
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2, X3, 및 X4 중 3개는 CH이고 다른 하나는 N인, 방법
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2, X3, 및 X4 중 2개는 CH이고, 나머지 2개는 N인, 방법
  19. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은:

    또는
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 대상체에게 경구 투여되는, 방법
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물이 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 대상체에게 투여되는, 방법
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물이 1일 1회 대상체에게 투여되는, 방법
  23. 제1항 내지 제22항에 있어서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물이 모두 한 번에 투여되거나, 2회, 3회 또는 4회 단위 용량으로 대상체에게 투여되는, 방법
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 70 mg 내지 약 1000 mg인, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 100 mg 내지 약 280 mg인, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물은, 평균 15일차 AUC0-24가 약 4,500 ng*시간/mL, 약 4,600 ng*시간/mL, 약 4,700 ng*시간/mL, 약 4,800 ng*시간/mL, 약 4,900 ng*시간/mL, 약 5,000 ng*시간/mL, 약 5,100 ng*시간/mL, 약 5,200 ng*시간/mL, 약 5,300 ng*시간/mL, 5,400 ng*시간/mL, 약 5,500 ng*시간/mL, 약 5,600 ng*시간/mL, 약 5,700 ng*시간/mL, 약 5,800 ng*시간/mL, 약 5,900 ng*시간/mL, 또는 약 6,000 ng*시간/mL 초과가 되도록 하는, 방법.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,　치료적 유효량의　화학식 (I)의 화합물은, 평균 15일차 AUC0-24가 약 4,500 ng*시간/mL 초과 및 약 5,500 ng*시간/mL 미만이 되도록 하는, 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,　치료적 유효량의　화학식 (I)의 화합물은, 평균 15일차 C최대가 약 300 ng/mL 초과 및 약 400 ng/mL 미만이 되도록 하는, 방법.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,　치료적 유효량의　화학식 (I)의 화합물은, 평균 15일차 C최대가 약 330 ng/mL, 약 335 ng/mL, 약 340 ng/mL, 약 345 ng/mL, 약 350 ng/mL, 약 355 ng/mL, 약 360 ng/mL, 약 365 ng/mL, 약 370 ng/mL, 약 375 ng/mL, 또는 약 380 ng/mL 초과가 되도록 하는, 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 정제로서 제형화되는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 정제는 화학식 (I)의 화합물 및, 유화제; 계면활성제; 결합제; 붕해제; 활택제; 및 윤활제로;로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함하는, 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 섭식 상태인, 방법.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 공복 상태인, 방법.
  34. 치료를 필요로 하는 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법으로서, 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을　1일 1회 경구 투여하는 단계를 포함하며,　여기서 화학식 (I)의 화합물은:

    또는
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 전립선암은 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함하는, 방법.
  35. 제34항에 있어서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는　 H875X, Q825X, T878X, F877X, V716X, T878X, W742X, D891X, M750X, 및 S889X로부터 선택되고, 여기서 “X”는 해당 위치의 야생형 잔기 이외의 임의의 아미노산 잔기를 지칭하는, 방법.
  36. 제34항에 있어서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는　T878A, H875Y, H875L, Q825E, W742C, W742L, F877L, T878S, V716M, D891H, M750V, M750T, 및　S889G로부터 선택되는, 방법.
  37. 제34항에 있어서, 전립선암은 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함하는, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이는 H875X, Q825X, T878X, F877X, V716X, T878X, 및 W742X로부터 선택되며, 여기서 “X”는 해당 위치의 야생형 잔기 이외의 임의의 아미노산 잔기를 지칭하는, 방법.
  39. 제37항에 있어서, 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이는 H875Y, H875L, Q825E, T878A, F877L, V716M, T878S, W742C, 및 W742L로부터 선택되는, 방법.
  40. 제37항에 있어서,　적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이는 다음 돌연변이 군으로부터 선택되는, 방법:
    T878A 및 H875Y;
    H875L 및 Q825E;
    T878A, F877L, 및 V716M;
    T878A, M750T, 및 D891H;
    T878S 및 H875Y;
    T878A 및 T878S;
    T878S 및 W742C;
    W742C 및 W742L.
  41. 제34항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선암은 AR 유전자의 증폭을 포함하는, 방법.
  42. 제34항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선암은 거세 저항성 전립선암인, 방법.
  43. 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선암은 전이성 전립선암인, 방법.
  44. 전립선암 대상체의 하위집단에서 전립선암을 치료하는 방법으로서, 방법은:
    치료를 위해 전립선암을 앓고 있는 대상체를 선별하는 단계로서, 대상체의 전립선암은 적어도 하나의 체세포 AR 돌연변이를 포함하는, 단계; 및
    치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물,
    , 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 식에서:
    R1은 수소, CN, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 수소, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R3은 수소 또는 할로이고;
    X1는 CH 또는 N이고;
    X2는 CH 또는 N이고;
    X3는 CH 또는 N이고;
    X4는 CH 또는 N이고;
    n은 0 또는 1이되;
    단, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 2개는 CH인, 방법
  45. 제44항에 있어서, 선별된 대상체의 전립선암은 H875X, Q825X, T878X, F877X, V716X, T878X, W742X, D891X, M750X, 및 S889X로부터 선택된 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함하고, 여기서 “X”는 해당 위치의 야생형 잔기 이외의 임의의 아미노산 잔기를 지칭하는, 방법.
  46. 제44항에 있어서, 선별된 대상체의 전립선암은　T878A, H875Y, H875L, Q825E, W742C, W742L, F877L, T878S, V716M, D891H, M750V, M750T, 및 S889G로부터 선택된. 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함하는, 방법.
  47. 제44항에 있어서, 선별된 대상체의 전립선암은: H875X, Q825X, T878X, F877X, V716X, T878X, 및 W742X로부터 선택된 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함하고, 여기서 “X”는 해당 위치의 야생형 잔기 이외의 임의의 아미노산 잔기를 지칭하는, 방법.
  48. 제44항에 있어서, 선별된 대상체의 전립선암은: H875Y, H875L, Q825E, T878A, F877L, V716M, T878S, W742C, 및 W742L로부터 선택된 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함하는, 방법.
  49. 제44항에 있어서, 선별된 대상체의 전립선암은 다음 돌연변이 군으로부터 선택된 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함하는, 방법:
    T878A, 및 H875Y;
    H875L 및 Q825E;
    T878A, F877L, 및 V716M;
    T878S 및 H875Y;
    T878S 및 W742C; 및
    W742C 및 W742L.
  50. 제44항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 선별된 대상체에서의 전립선암의 체세포 AR 종양 돌연변이는 ctDNA 분석, 형광 실시간 혼성화, 면역조직화학, PCR 분석, 또는 시퀀싱에 의해 결정되는, 방법.
  51. 제44항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 선별된 대상체에서의 전립선암의 체세포 AR 종양 돌연변이는 대상체로부터 유래한 혈액 샘플에서 결정되는, 방법.
  52. 제44항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 선별된 대상체에서의 전립선암의 체세포 AR 종양 돌연변이는 대상체의 종양으로부터 유래한 고형 생검에서 결정되는, 방법.
  53. 제44항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은:

    또는
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법
  54. 제44항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
    Figure pct00203

    Figure pct00204

    또는
    Figure pct00205

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  55. 제44항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
    Figure pct00206
    , (I-g)인 방법.
  56. 제44항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선암은 거세 저항성 전립선암인, 방법.
  57. 제44항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선암은 전이성 전립선암인, 방법.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가 항암제의 투여를 추가로 포함하는, 방법.
  59. 제58항에 있어서, 추가 항암제는 FLT-3 억제제, 안드로겐 수용체 억제제, VEGFR 억제제, EGFR TK 억제제, 오로라 키나아제 억제제, PIK-1 조절제, Bcl-2 억제제, HDAC 억제제, c-Met 억제제, PARP 억제제, CDK 4/6 억제제, 항-HGF 항체, IGFR TK 억제제, PI3 키나아제 억제제, AKT 억제제, JAK/STAT 억제제, 체크포인트 1 억제제, 체크포인트 2 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, B7-H3 억제제, CTLA4 억제제, LAG-3 억제제, OX40 작용제, 초점 접착 키나아제 억제제, Map 키나아제 키나아제 억제제, VEGF 트랩 항체, 및 화학적 거세제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  60. 제58항에 있어서, 추가 항암제는 페메트렉시드, 이필리무맙, 보리노스타트, 에토포시드, 젬시타빈, 독소루비신, 빈크리스틴, 테모졸로마이드, 카페시타빈, 이리노테칸, 타목시펜, 아나스트라졸, 엑세메스탄, 레트로졸, DES, 에스트라디올, 에스트로겐, 베바시주맙, 고세렐린 아세테이트, 루프롤리드 아세테이트, 트립토렐린 파모에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 하이드로프로게스테론 카프로에이트, 랄록시펜, 메게스트롤 아세테이트, 카보플라틴, 시스플라틴, 다카르바진, 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 비노렐빈, 토포테칸, 피나스테라이드, 아르조크시펜, 풀베스트란트, 프레드니손, 아비라테론, 엔잘루타마이드, 아팔루타미드, 다로루타마이드, 시풀류셀-T, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 아테졸리주맙(티센트릭), 아벨루맙(바벤시오), 더발루맙(임핀지), 도세탁셀(탁소텔), 카바지탁셀(제브타나), 미톡산트론(노반트론), 에스트라무스틴(엠시트), 도세탁셀, 케토코나졸, 히스트렐린, 트립토렐린, 부세렐린, 시프로테론, 플루타미드, 비칼루타마이드, 닐루타미드, 파미드로네이트, 및 졸렌드로네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  61. 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및 추가 항암제는 동시에 또는 시간적으로 근접하여 대상체에게 투여되는, 방법.
  62. 화학식 (I)의 화합물,
    　(I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 상기 식에서:
    R1은 수소, CN, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 수소, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R3은 수소 또는 할로이고;
    X1는 CH 또는 N이고;
    X2는 CH 또는 N이고;
    X3는 CH 또는 N이고;
    X4는 CH 또는 N이고;
    n은 0 또는 1이되;
    단, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 2개는 CH이고;
    화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 치료를 필요로 하는 대상체에서 전립선암을 치료하는 데에 사용하기 위한 것으로서, 여기서 전립선암은 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  63. 화학식 (I)의 화합물,
    　(I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 상기 식에서:
    R1은 수소, CN, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 수소, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R3은 수소 또는 할로이고;
    X1는 CH 또는 N이고;
    X2는 CH 또는 N이고;
    X3는 CH 또는 N이고;
    X4는 CH 또는 N이고;
    n은 0 또는 1이되;
    단, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 2개는 CH이고;
    화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 치료를 필요로 하는 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 것으로서, 여기서 전립선암은 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함하고; 방법은 약 35 mg 내지 약 1000 mg의 화학식 (I)의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  64. 화학식　(I)의 화합물,
    (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 상기 식에서:
    R1은 수소, CN, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 수소, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R3은 수소 또는 할로이고;
    X1는 CH 또는 N이고;
    X2는 CH 또는 N이고;
    X3는 CH 또는 N이고;
    X4는 CH 또는 N이고;
    n은 0 또는 1이되;
    단, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 2개는 CH이고;
    화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 치료를 필요로 하는 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 것으로서, 여기서 전립선암은 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함하고; 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을　1일 1회　경구 투여하는 단계를 포함하고; 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 35 mg 내지 약 1000 mg인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  65. 화학식 (I)의 화합물,
    　(I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 상기 식에서:
    R1은 수소, CN, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 수소, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R3은 수소 또는 할로이고;
    X1는 CH 또는 N이고;
    X2는 CH 또는 N이고;
    X3는 CH 또는 N이고;
    X4는 CH 또는 N이고;
    n은 0 또는 1이되;
    단, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 2개는 CH이고;
    화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 치료를 필요로 하는 전립선암 대상체의 하위집단에서 전립선암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 것으로서, 여기서 전립선암은 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함하고; 방법은:
    치료를 위해 전립선암을 앓고 있는 대상체를 선별하는 단계로서, 대상체의 전립선암은 적어도 하나의 체세포 AR 돌연변이를 포함하는, 단계; 및
    치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  66. 화학식 (I)의 화합물,
    　(I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 상기 식에서:
    R1은 수소, CN, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 수소, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R3은 수소 또는 할로이고;
    X1는 CH 또는 N이고;
    X2는 CH 또는 N이고;
    X3는 CH 또는 N이고;
    X4는 CH 또는 N이고;
    n은 0 또는 1이되;
    단, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 2개는 CH이고;
    화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 치료를 필요로 하는 대상체에서 전립선암을 치료하기 위한 의약을 제조하는 데 사용하기 위한 것으로서, 여기서 전립선암은 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  67. 제62항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 H875X, Q825X, T878X, F877X, V716X, T878X, W742X, D891X, M750X, 및 S889X로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 “X”는 해당 위치의 야생형 잔기 이외의 임의의 아미노산 잔기를 지칭하는, 사용을 위한 화합물.
  68. 제62항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 T878A, H875Y, H875L, Q825E, W742C, W742L, F877L, T878S, V716M, D891H, M750V, M750T, 및 S889G로 이루어진 군으로부터 선택되는, 사용을 위한 화합물.
  69. 제62항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선암은 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함하는, 사용을 위한 화합물.
  70. 제69항에 있어서, 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이는 H875X, Q825X, T878X, F877X, V716X, T878X, 및 W742X로부터 선택되고, 여기서 “X”는 해당 위치의 야생형 잔기 이외의 임의의 아미노산 잔기를 지칭하는, 화합물.
  71. 제69항에 있어서, 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이는: H875Y, H875L, Q825E, T878A, F877L, V716M, T878S, W742C, 및 W742L로부터 선택되는, 화합물.
  72. 제69항에 있어서, 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이는 다음의 돌연변이 군으로부터 선택되는, 화합물:
    T878A, 및 H875Y;
    H875L 및 Q825E;
    T878A, F877L, 및 V716M;
    T878A, M750T, 및 D891H;
    T878S 및 H875Y;
    T878A 및 T878S;
    T878S 및 W742C; 및
    W742C 및 W742L.
  73. 제62항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선암은 AR 유전자의 증폭을 포함하는, 사용을 위한 화합물.
  74. 제62항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선암은 거세 저항성 전립선암인, 사용을 위한 화합물.
  75. 제62항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선암은 전이성 전립선암인, 사용을 위한 화합물.
  76. 제62항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은:

    또는
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 사용을 위한 화합물
  77. 제62항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은:

    또는

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 사용을 위한 화합물.
  78. 제62항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은:
    Figure pct00226
    (I-g)인, 사용을 위한 화합물.
  79. 치료를 필요로 하는 대상체에서 전립선암을 치료하는 데 사용하기 위한 조합으로서, 조합은 제62항 내지 제86항 중 어느 한 항의 사용을 위한 화합물, 및 하나 이상의 추가 항암제를 포함하는, 조합.
  80. 제79항에 있어서, 추가 항암제는 FLT-3 억제제, 안드로겐 수용체 억제제, VEGFR 억제제, EGFR TK 억제제, 오로라 키나아제 억제제, PIK-1 조절제, Bcl-2 억제제, HDAC 억제제, c-Met 억제제, PARP 억제제, CDK 4/6 억제제, 항-HGF 항체, IGFR TK 억제제, PI3 키나아제 억제제, AKT 억제제, JAK/STAT 억제제, 체크포인트 1 억제제, 체크포인트 2 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, B7-H3 억제제, CTLA4 억제제, LAG-3 억제제, OX40 작용제, 초점 접착 키나아제 억제제, Map 키나아제 키나아제 억제제, VEGF 트랩 항체, 및 화학적 거세제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 사용을 위한 조합.
  81. 제79항에 있어서, 추가 항암제는 페메트렉시드, 이필리무맙, 보리노스타트, 에토포시드, 젬시타빈, 독소루비신, 빈크리스틴, 테모졸로마이드, 카페시타빈, 이리노테칸, 타목시펜, 아나스트라졸, 엑세메스탄, 레트로졸, DES, 에스트라디올, 에스트로겐, 베바시주맙, 고세렐린 아세테이트, 루프롤리드 아세테이트, 트립토렐린 파모에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 하이드로프로게스테론 카프로에이트, 랄록시펜, 메게스트롤 아세테이트, 카보플라틴, 시스플라틴, 다카르바진, 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 비노렐빈, 토포테칸, 피나스테라이드, 아르조크시펜, 풀베스트란트, 프레드니손, 아비라테론, 엔잘루타마이드, 아팔루타미드, 다로루타마이드, 시풀류셀-T, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 아테졸리주맙(티센트릭), 아벨루맙(바벤시오), 더발루맙(임핀지), 도세탁셀(탁소텔), 카바지탁셀(제브타나), 미톡산트론(노반트론), 에스트라무스틴(엠시트), 도세탁셀, 케토코나졸, 히스트렐린, 트립토렐린, 부세렐린, 시프로테론, 플루타미드, 비칼루타마이드, 닐루타미드, 파미드로네이트, 및 졸렌드로네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 사용을 위한 조합.
  82. 제79항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및 추가 항암제는 동시에 또는 시간적으로 근접하여 대상체에게 투여되는, 사용을 위한 조합.
  83. 키트로서:
    (a) 화학식 (I-g)의 화합물:
    Figure pct00227
    ;
    (b) 추가 항암제; 및
    (c) 사용 지침서를 포함하는, 키트.
  84. 제91항에 있어서, 추가 항암제는 FLT-3 억제제, 안드로겐 수용체 억제제, VEGFR 억제제, EGFR TK 억제제, 오로라 키나아제 억제제, PIK-1 조절제, Bcl-2 억제제, HDAC 억제제, c-Met 억제제, PARP 억제제, CDK 4/6 억제제, 항-HGF 항체, IGFR TK 억제제, PI3 키나아제 억제제, AKT 억제제, JAK/STAT 억제제, 체크포인트 1 억제제, 체크포인트 2 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, B7-H3 억제제, CTLA4 억제제, LAG-3 억제제, OX40 작용제, 초점 접착 키나아제 억제제, Map 키나아제 키나아제 억제제, VEGF 트랩 항체, 또는 화학적 거세제인, 키트.
  85. 제91항에 있어서, 추가 항암제는 페메트렉시드, 이필리무맙, 보리노스타트, 에토포시드, 젬시타빈, 독소루비신, 빈크리스틴, 테모졸로마이드, 카페시타빈, 이리노테칸, 타목시펜, 아나스트라졸, 엑세메스탄, 레트로졸, DES, 에스트라디올, 에스트로겐, 베바시주맙, 고세렐린 아세테이트, 루프롤리드 아세테이트, 트립토렐린 파모에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 하이드로프로게스테론 카프로에이트, 랄록시펜, 메게스트롤 아세테이트, 카보플라틴, 시스플라틴, 다카르바진, 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 비노렐빈, 토포테칸, 피나스테라이드, 아르조크시펜, 풀베스트란트, 프레드니손, 아비라테론, 엔잘루타마이드, 아팔루타미드, 다로루타마이드, 시풀류셀-T, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 아테졸리주맙(티센트릭), 아벨루맙(바벤시오), 더발루맙(임핀지), 도세탁셀(탁소텔), 카바지탁셀(제브타나), 미톡산트론(노반트론), 에스트라무스틴(엠시트), 도세탁셀, 케토코나졸, 히스트렐린, 트립토렐린, 부세렐린, 시프로테론, 플루타미드, 비칼루타마이드, 닐루타미드, 파미드로네이트, 또는 졸렌드로네이트인, 키트.
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