TW202237117A - 使用四氫萘衍生物作為雌激素受體降解劑治療乳癌之方法 - Google Patents

使用四氫萘衍生物作為雌激素受體降解劑治療乳癌之方法 Download PDF

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Abstract

本申請案係關於治療及/或預防需要治療之個體之乳癌，包括局部晚期或轉移性、ER+、HER2-乳癌，其包括投與式(I)化合物，
Figure 110146570-A0101-11-0001-1
，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其中R 1、R 2、R 3、R 4、m及n定義於本文中。

Description

使用四氫萘衍生物作為雌激素受體降解劑治療乳癌之方法
本發明有關使用四氫萘衍生物作為雌激素受體降解劑治療乳癌之方法。
在美國(US)，乳癌係女性癌症死亡之第二大原因，預期2018年約有41,000名女性死於乳癌。儘管乳癌在男性中不太常見，但男性佔所有新診斷病例之約1%，且預計2018年有近500名男性死於該疾病(Seigel R. L.等人，Cancer Statistics, CA Cancer J Clin. 2018, 68(1);7-30。)。
據估計，截至2017年1月，約有155,000名患有轉移性乳癌(mBC)之女性生活在美國。亦據報導，帶著mBC生活之女性數量正在增加，此主要歸因於治療之改良及美國入口之老齡化。據估計，自2000年至2010年，帶著mBC生活之女性數量增加17%且預計自2010年至2020年增加31% (Mariotto A. B.等人，「Estimation of the Number of Women Living with Metastatic Breast Cancer in the United States」Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2017, 26(6):809-815。)。
晚期乳癌或mBC之治療選擇端視許多不同因素而定，包括腫瘤是否表現激素受體(即雌激素受體(ER)及/或孕酮受體)或人類表皮生長因子受體2 (HER2)。患有mBC之女性之標準護理係單獨或組合之內分泌療法、化學療法及/或靶向療法。患有ER陽性(ER+)及HER2陰性(HER2-) mBC之患者係用內分泌療法治療，有時與靶向藥物(例如CDK4/6抑制劑(CDKi))組合治療。在患有侵襲性疾病或其疾病對內分泌療法持續進展之患者中，可開具化學療法。
用於患有ER+、HER2- mBC之女性之當前標準護理係內分泌療法+/- CDKi或mTOR抑制劑。內分泌療法包括卵巢切除或阻抑(用於絕經前女性)、他莫昔芬(tamoxifen，選擇性ER調節劑)、芳香酶抑制劑及氟維司群(fulvestrant，SERD)。轉移性乳癌仍無法治愈，且內分泌療法之測序係推薦用於治療ER+乳癌之方法。將靶向劑(包括CDKi及mTOR抑制劑)添加至內分泌療法之主幹中會進一步改良患者結果。
氟維司群視為晚期疾病環境下ER靶向內分泌方案之基石組分，且經由間接蛋白質降解機制起作用，從而導致ER不穩定。單劑氟維司群係在第1天、第15天及第29天且此後每月一次以500 mg IM給藥。藉由在患有局部晚期或mBC之絕經後女性之2項隨機化受控臨床試驗中與選擇性芳香酶抑制劑阿那曲唑(anastrozole)比較來確立氟維司群之功效(Astra Zeneca Faslodex Full Prescribing Information，於03/2019修訂)。在輔助或晚期疾病環境下，所有患者在使用抗雌激素或助孕素治療乳癌之先前療法後皆有進展。在兩項試驗中，將患有可量測及/或可評估疾病之合格患者隨機化以接受氟維司群250 mg IM (每月一次，28天+3天)或阿那曲唑1 mg (經口每天一次)。在最短持續14.6個月之隨訪後，試驗之結果排除氟維司群不如阿那曲唑。在持續2年或更長時間之隨訪後，總存活期(OS)在2個治療組之間無統計學上顯著之差異。第三項研究比較氟維司群500 mg劑量與氟維司群250 mg劑量。在最短持續18個月之隨訪後，此研究之結果顯示，使用氟維司群500 mg之無進展存活期(PFS)在統計學上顯著優於氟維司群250 mg (分別為6.5個月對5.4個月)。OS在2個治療組之間無統計學上顯著之差異(氟維司群500 mg為25.1個月，且氟維司群250 mg為22.8個月)。總體反應率係相似的；500 mg劑量之反應率為13.8%。(95%置信區間[CI] 9.7%-18.8%)，且250 mg劑量之反應率為14.6% (CI 10.5%-19.4%) (Astra Zeneca Faslodex Full Prescribing Information，於03/2019修訂)。
在一個態樣中，本申請案係關於治療有需要之個體之乳癌之方法，該方法包括向個體投與治療有效量之式(I)化合物，
Figure 02_image001
(I)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其中： 每一R 1及每一R 2獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OR 5、N(R 5)(R 6)、NO 2、CN、SO 2(R 5)、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； R 3及R 4係氫或與其所連接之碳一起形成羰基； 每一R 5及每一R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； m係0、1、2、3、4或5；且 n係0、1、2、3或4， 其中式(I)化合物之治療有效量為約10 mg至約1000 mg。
在一個態樣中，本申請案係關於治療有需要之個體之乳癌之方法，其中個體包含至少一種體細胞ER腫瘤突變；該方法包括向個體投與治療有效量之式(I)化合物，其中式(I)化合物之治療有效量為約10 mg至約1000 mg。在一些實施例中，乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變。
在一個態樣中，本申請案係關於治療有需要之個體之乳癌之方法，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變；該方法包括向個體投與治療有效量之式(I)化合物，其中式(I)化合物之治療有效量為約10 mg至約1000 mg。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物用於治療有需要之個體之乳癌之方法，其中個體包含至少一種體細胞ER腫瘤突變。在一些實施例中，個體包含至少一種選自由以下組成之群之體細胞ER腫瘤突變：Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X及L536X，其中「X」係指除該位置之野生型殘基外之任一胺基酸殘基。在一些實施例中，個體包含至少一種選自由以下組成之群之體細胞ER腫瘤突變：Y537S、Y537N、D538G、E380Q、L379I、V422del、S463P、L536P及L536_D538＞P。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物用於治療有需要之個體之乳癌之方法，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變。在一些實施例中，乳癌包含至少一種選自由以下組成之群之體細胞ER腫瘤突變：Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X及L536X，其中「X」係指除該位置之野生型殘基外之任一胺基酸殘基。在一些實施例中，乳癌包含至少一種選自由以下組成之群之體細胞ER腫瘤突變：Y537S、Y537N、D538G、E380Q、L379I、V422del、S463P、L536P及L536_D538＞P。
在一些實施例中，乳癌係ER+、HER2-。在一些實施例中，乳癌係轉移性或局部晚期乳癌。
在一些實施例中，式(I)化合物係：
Figure 02_image003
(I-a)；
Figure 02_image005
(I-b)；
Figure 02_image007
(I-c)；
Figure 02_image009
(I-d)；
Figure 02_image011
(I-e)；
Figure 02_image013
(I-f)；
Figure 02_image015
(I-g)；
Figure 02_image017
(I-h)；
Figure 02_image019
(I-i)；或
Figure 02_image021
(I-j)；
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥。
在一些實施例中，其中式(I)化合物係式(I-a)化合物。在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-c)化合物。在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-j)化合物。
在一些實施例中，式(I)化合物係經口投與個體。
在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量係每天一次、每天兩次、每天三次或每天四次投與個體。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量係一次性全部投與個體或以兩個、三個或四個單位劑量投與。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量為約3 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg或約40 mg。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量為約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg或約40 mg。
在一個態樣中，本申請案係關於治療個體乳癌之方法；該方法包括向個體投與治療有效量之式(I)化合物；該方法進一步包括向有需要之個體投與治療有效量之至少一種其他抗癌劑。
在一些實施例中，其他抗癌劑選自由以下組成之群：FLT-3抑制劑、VEGFR抑制劑、EGFR TK抑制劑、極光激酶抑制劑、PIK-1調節劑、Bcl-2抑制劑、HDAC抑制劑、c-Met抑制劑、PARP抑制劑、CDK 4/6抑制劑、抗HGF抗體、PI3激酶抑制劑、AKT抑制劑、mTORC1/2抑制劑、JAK/STAT抑制劑、檢查點1抑制劑、檢查點2抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、B7-H3抑制劑、CTLA4抑制劑、LAG-3抑制劑、OX40促效劑、黏著斑激酶抑制劑、Map激酶激酶抑制劑及VEGF捕集抗體(VEGF trap antibody)。在一些實施例中，其他抗癌劑係CDK 4/6抑制劑。
在一些實施例中，其他抗癌劑係SHR6390、曲拉西利(trilaciclib)、樂羅西利(lerociclib)、AT7519M、迪那西利(dinaciclib)、瑞博西利(ribociclib)、阿貝西利(abemaciclib)、哌柏西利(palbociclib)、依韋莫司(everolimus)、維奈托克(venetoclax)、伊那利司(inavolisib)、帕唑帕尼(pazopanib)、卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、埃博黴素(epithilone) B、氟維司群、阿考比芬(acolbifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、艾多昔芬(idoxifene)、托泊替康(topotecan)、培美曲塞(pemetrexed)、埃羅替尼(erlotinib)、替西木單抗(ticilimumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、伏立諾他(vorinostat)、依託泊苷(etoposide)、吉西他濱(gemcitabine)、多柔比星(doxorubicin)、5’-去氧-5-氟尿苷、長春新鹼(vincristine)、替莫唑胺(temozolomide)、卡培他濱(capecitabine)、喜樹鹼(camptothecin)、PD0325901、伊立替康(irinotecan)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、阿那曲唑(anastrazole)、來曲唑(letrozole)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、乙酸戈捨瑞林(goserelin acetate)、雷洛昔芬(raloxifene)、阿培利司(alpelisib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗艾坦辛(trastuzumab emtansine)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、fam-曲妥珠單抗德魯替康-nxki (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，Enhertu)或艾日布林(eribulin，halaven)。在一些實施例中，其他抗癌劑係哌柏西利。
在一個態樣中，本申請案係關於治療有需要之個體之乳癌之方法，其包括每天一次經口投與治療有效量之式(I)化合物，其中式(I)化合物係：
Figure 02_image003
(I-a)；
Figure 02_image005
(I-b)；
Figure 02_image007
(I-c)；
Figure 02_image009
(I-d)；
Figure 02_image011
(I-e)；
Figure 02_image013
(I-f)；
Figure 02_image015
(I-g)；
Figure 02_image017
(I-h)；
Figure 02_image019
(I-i)；或
Figure 02_image021
(I-j)；
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其中個體包含至少一種體細胞ER腫瘤突變。在一些實施例中，乳癌包含至少一種體細胞ER突變。
在一個態樣中，本申請案係關於治療有需要之個體之乳癌之方法，其包括每天一次經口投與治療有效量之式(I)化合物，其中式(I)化合物係(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)或(I-j)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變。
在一個態樣中，本申請案係關於治療有需要之個體之乳癌之方法，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變，該方法包括： (i) 每天一次經口投與治療有效量之式(I-a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，及 (ii) 每天一次經口投與哌柏西利。
在一個態樣中，本申請案係關於治療有需要之個體之乳癌之方法，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變，該方法包括： (i) 每天一次經口投與治療有效量之式(I-c)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，及 (ii) 每天一次經口投與哌柏西利。
在一個態樣中，本申請案係關於治療有需要之個體之乳癌之方法，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變，該方法包括： (i) 每天一次經口投與治療有效量之式(I-j)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，及 (ii) 每天一次經口投與哌柏西利。
在一個態樣中，本申請案係關於治療乳癌個體亞群之乳癌之方法，其包括： 基於個體之體細胞ER腫瘤生物標記物狀態選擇乳癌個體進行治療；及 投與治療有效量之式(I)化合物，
Figure 02_image001
(I)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其中： 每一R 1及每一R 2獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OR 5、N(R 5)(R 6)、NO 2、CN、SO 2(R 5)、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； R 3及R 4係氫或與其所連接之碳一起形成羰基； 每一R 5及每一R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； m係0、1、2、3、4或5；且 n係0、1、2、3或4，且 其中式(I)化合物之治療有效量為約10 mg至約1000 mg。
在一個態樣中，本申請案係關於治療乳癌個體亞群之乳癌之方法，其包括： 基於個體之體細胞ER腫瘤生物標記物狀態選擇乳癌個體進行治療；及 投與治療有效量之式(I)化合物，
Figure 02_image001
(I)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其中： 每一R 1及每一R 2獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OR 5、N(R 5)(R 6)、NO 2、CN、SO 2(R 5)、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； R 3及R 4係氫或與其所連接之碳一起形成羰基； 每一R 5及每一R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； m係0、1、2、3、4或5；且 n係0、1、2、3或4，且 其中式(I)化合物之治療有效量為約10 mg至約1000 mg。
在一些實施例中，該方法進一步包括投與至少一種其他抗癌劑。在一些實施例中，其他抗癌劑選自由以下組成之群：FLT-3抑制劑、VEGFR抑制劑、EGFR TK抑制劑、極光激酶抑制劑、PIK-1調節劑、Bcl-2抑制劑、HDAC抑制劑、c-Met抑制劑、PARP抑制劑、CDK 4/6抑制劑、抗HGF抗體、PI3激酶抑制劑、AKT抑制劑、mTORC1/2抑制劑、JAK/STAT抑制劑、檢查點1抑制劑、檢查點2抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、B7-H3抑制劑、CTLA4抑制劑、LAG-3抑制劑、OX40促效劑、黏著斑激酶抑制劑、Map激酶激酶抑制劑及VEGF捕集抗體。在一些實施例中，其他抗癌劑係CDK 4/6抑制劑。其他抗癌劑係SHR6390、曲拉西利、樂羅西利、AT7519M、迪那西利、瑞博西利、阿貝西利、哌柏西利、依韋莫司、維奈托克、伊那利司、帕唑帕尼、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、埃博黴素B、氟維司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、托泊替康、培美曲塞、埃羅替尼、替西木單抗、伊匹單抗、伏立諾他、依託泊苷、吉西他濱、多柔比星、5’-去氧-5-氟尿苷、長春新鹼、替莫唑胺、卡培他濱、喜樹鹼、PD0325901、伊立替康、他莫昔芬、托瑞米芬、阿那曲唑、來曲唑、貝伐珠單抗、乙酸戈捨瑞林、雷洛昔芬、阿培利司、曲妥珠單抗、曲妥珠單抗艾坦辛、帕妥珠單抗、fam-曲妥珠單抗德魯替康-nxki (Enhertu)或艾日布林(halaven)。在一些實施例中，其他抗癌劑係哌柏西利。
在一些實施例中，其他抗癌劑係在投與式(I)化合物之前投與。在一些實施例中，其他抗癌劑係在投與式(I)化合物之前至少30分鐘投與。在一些實施例中，其他抗癌劑係在投與式(I)化合物之後投與。在一些實施例中，其他抗癌劑係在投與式(I)化合物之後至少30分鐘投與。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物，
Figure 02_image001
(I)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其中： 每一R 1及每一R 2獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OR 5、N(R 5)(R 6)、NO 2、CN、SO 2(R 5)、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； R 3及R 4係氫或與其所連接之碳一起形成羰基； 每一R 5及每一R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； m係0、1、2、3、4或5；且 n係0、1、2、3或4， 其用於治療有需要之個體之乳癌，其中個體包含至少一種體細胞ER腫瘤突變；且 其中式(I)化合物之治療有效量為約10 mg至約1000 mg。在一些實施例中，乳癌包含至少一種體細胞ER突變。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物，
Figure 02_image001
(I)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其中： 每一R 1及每一R 2獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OR 5、N(R 5)(R 6)、NO 2、CN、SO 2(R 5)、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； R 3及R 4係氫或與其所連接之碳一起形成羰基； 每一R 5及每一R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； m係0、1、2、3、4或5；且 n係0、1、2、3或4， 其用於治療有需要之個體之乳癌，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變；且 其中式(I)化合物之治療有效量為約10 mg至約1000 mg。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物：
Figure 02_image003
(I-a)；
Figure 02_image005
(I-b)；
Figure 02_image007
(I-c)；
Figure 02_image009
(I-d)；
Figure 02_image011
(I-e)；
Figure 02_image013
(I-f)；
Figure 02_image015
(I-g)；
Figure 02_image017
(I-h)；
Figure 02_image019
(I-i)；或
Figure 02_image021
(I-j)；
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其用於治療有需要之個體之乳癌，其中個體包含至少一種體細胞ER腫瘤突變。在一些實施例中，乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物：
Figure 02_image003
(I-a)；
Figure 02_image005
(I-b)；
Figure 02_image007
(I-c)；
Figure 02_image009
(I-d)；
Figure 02_image011
(I-e)；
Figure 02_image013
(I-f)；
Figure 02_image015
(I-g)；
Figure 02_image017
(I-h)；
Figure 02_image019
(I-i)；或
Figure 02_image021
(I-j)；
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其用於治療有需要之個體之乳癌，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變。
在一個態樣中，本申請案係關於用於治療有需要之個體之乳癌之組合，其包含如本文所揭示之式(I)化合物，該組合進一步包含至少一種其他抗癌劑。
在一個態樣中，本申請案係關於包含以下之組合：(i)式(I-a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，及(ii)哌柏西利，其用於治療有需要之個體之乳癌，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變。
在一個態樣中，本申請案係關於包含以下之組合：(i)式(I-c)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，及(ii)哌柏西利，其用於治療有需要之個體之乳癌，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變。
在一個態樣中，本申請案係關於包含以下之組合：(i)式(I-j)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，及(ii)哌柏西利，其用於治療有需要之個體之乳癌，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其用於製造用來治療有需要之個體之乳癌的藥物，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變；且其中式(I)化合物之治療有效量為約10 mg至約1000 mg。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物：
Figure 02_image003
(I-a)；
Figure 02_image005
(I-b)；
Figure 02_image007
(I-c)；
Figure 02_image009
(I-d)；
Figure 02_image011
(I-e)；
Figure 02_image013
(I-f)；
Figure 02_image015
(I-g)；
Figure 02_image017
(I-h)；
Figure 02_image019
(I-i)；或
Figure 02_image021
(I-j)，
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其用於製造用來治療有需要之個體之乳癌的藥物，其中個體包含至少一種體細胞ER腫瘤突變；且其中式(I)化合物之治療有效量為約10 mg至約1000 mg。在一些實施例中，乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物：
Figure 02_image003
(I-a)；
Figure 02_image005
(I-b)；
Figure 02_image007
(I-c)；
Figure 02_image009
(I-d)；
Figure 02_image011
(I-e)；
Figure 02_image013
(I-f)；
Figure 02_image015
(I-g)；
Figure 02_image017
(I-h)；
Figure 02_image019
(I-i)；或
Figure 02_image021
(I-j)，
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其用於製造用來治療有需要之個體之乳癌的藥物，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變；且其中式(I)化合物之治療有效量為約10 mg至約1000 mg。
在一個態樣中，本申請案係關於用於製造用來治療有需要之個體之乳癌的藥物之組合，其包含如本文所揭示之式(I)化合物，該組合進一步包含至少一種其他抗癌劑。
在一個態樣中，本申請案係關於包含以下之組合：(i)式(I-a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，及(ii)哌柏西利，其用於製造用來治療有需要之個體之乳癌的藥物，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變。
在一個態樣中，本申請案係關於包含以下之組合：(i)式(I-c)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，及(ii)哌柏西利，其用於製造用來治療有需要之個體之乳癌的藥物，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變。
在一個態樣中，本申請案係關於包含以下之組合：(i)式(I-j)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，及(ii)哌柏西利，其用於製造用來治療有需要之個體之乳癌的藥物，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其用於製造用來治療有需要之個體之乳癌的藥物，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變；且其中式(I)化合物之治療有效量為約10 mg至約1000 mg。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張於2020年12月14日提出申請之美國臨時申請案第63/125,371號之優先權及權益，該申請案之內容之全文皆以引用方式併入本文中。 相關序列表之交叉引用
本申請案含有序列表，其已以ASCII格式提交且全文皆以引用方式併入本文中。該ASCII拷貝創建於2021年12月8日，命名為「ARVN-015-001TW_ST25.txt」且大小為約6 KB。 序列表
雌激素受體中所有對胺基酸突變之提及皆係相對於SEQ ID NO: 1來編號，此提供於下文中：
Figure 02_image066
在一個態樣中，本申請案係關於治療有需要之個體之乳癌之方法，該方法包括向個體投與治療有效量之式(I)化合物，
Figure 02_image001
(I)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其中： 每一R 1及每一R 2獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OR 5、N(R 5)(R 6)、NO 2、CN、SO 2(R 5)、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； R 3及R 4係氫或與其所連接之碳一起形成羰基； 每一R 5及每一R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； m係0、1、2、3、4或5；且 n係0、1、2、3或4。
在一個態樣中，本申請案係關於治療有需要之個體之乳癌之方法，其中個體包含至少一種體細胞ER腫瘤突變，該方法包括向個體投與治療有效量之式(I)化合物，
Figure 02_image001
(I)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其中： 每一R 1及每一R 2獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OR 5、N(R 5)(R 6)、NO 2、CN、SO 2(R 5)、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； R 3及R 4係氫或與其所連接之碳一起形成羰基； 每一R 5及每一R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； m係0、1、2、3、4或5；且 n係0、1、2、3或4。在一些實施例中，乳癌包含至少一種體細胞ER突變。
在一個態樣中，本申請案係關於治療有需要之個體之乳癌之方法，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變，該方法包括向個體投與治療有效量之式(I)化合物，
Figure 02_image001
(I)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其中： 每一R 1及每一R 2獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OR 5、N(R 5)(R 6)、NO 2、CN、SO 2(R 5)、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； R 3及R 4係氫或與其所連接之碳一起形成羰基； 每一R 5及每一R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； m係0、1、2、3、4或5；且 n係0、1、2、3或4。
在一個態樣中，本申請案係關於治療有需要之個體之乳癌之方法，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變；該方法包括向個體投與治療有效量之式(I)化合物，其中式(I)化合物之治療有效量為約10 mg至約1000 mg。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物用於治療有需要之個體之乳癌之方法，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變。在一些實施例中，該方法包括向個體投與治療有效量之式(I)化合物。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物用於治療有需要之個體之乳癌，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物用於治療有需要之個體之乳癌，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變。
在一些實施例中，個體包含至少一種選自由以下組成之群之體細胞ER腫瘤突變：D538G、E380Q、V422del及L536P。在一些實施例中，乳癌包含至少一種選自由以下組成之群之體細胞ER腫瘤突變：D538G、E380Q、V422del及L536P。
在一些實施例中，乳癌係ER+、HER2-。
在一些實施例中，乳癌係轉移性或局部晚期乳癌。
在一些實施例中，每一R 1及每一R 2獨立地選自由鹵基及OR 5組成之群。
在一些實施例中，R 3及R 4皆為氫。
在一些實施例中，R 3及R 4與其所連接之碳一起形成羰基。
在一些實施例中，m及n各自係0。在一些實施例中，m及n各自係1。在一些實施例中，m及n中之一者係0且另一者係1。舉例而言，在一些實施例中，m係0且n係1。在另一實施例中，m係0且n係1。
在一些實施例中，式(I)化合物係：
Figure 02_image003
(I-a)；
Figure 02_image005
(I-b)；
Figure 02_image007
(I-c)；
Figure 02_image009
(I-d)；
Figure 02_image011
(I-e)；
Figure 02_image013
(I-f)；
Figure 02_image015
(I-g)；
Figure 02_image017
(I-h)；或
Figure 02_image019
(I-i)；
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥。
在一些實施例中，該方法包括向個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或同位素衍生物。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或同位素衍生物用於治療有需要之個體之乳癌之方法，其中個體包含至少一種體細胞ER腫瘤突變。在一些實施例中，該方法包括向個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或同位素衍生物。在一些實施例中，式(I)化合物係經口投與個體。在一些實施例中，乳癌包含至少一種體細胞ER突變。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或同位素衍生物用於治療有需要之個體之乳癌之方法，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變。在一些實施例中，該方法包括向個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或同位素衍生物。在一些實施例中，式(I)化合物係經口投與個體。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或同位素衍生物用於治療有需要之個體之乳癌，其中個體包含至少一種體細胞ER腫瘤突變。在一些實施例中，式(I)化合物係經口投與個體。在一些實施例中，乳癌包含至少一種體細胞ER突變。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或同位素衍生物用於治療有需要之個體之乳癌，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變。在一些實施例中，式(I)化合物係經口投與個體。
在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量係每天一次、每天兩次、每天三次或每天四次投與個體。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量係每天一次投與個體。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量係一次性全部投與個體或以兩個、三個或四個單位劑量投與。
在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量為約3 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg或約40 mg。
在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量為約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg或約40 mg。
在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量為約10 mg至約1000 mg。
在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量為約20 mg至約700 mg。
在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量為約30 mg至約500 mg。
在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量為約30 mg至約120 mg。
在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量為約10 mg至約40 mg、約20 mg至約50 mg、約30 mg至約60 mg、約40 mg至約70 mg、約50 mg至約80 mg、約60 mg至約90 mg、約70 mg至約100 mg、約80 mg至約110 mg、約90 mg至約120 mg、約100 mg至約130 mg、約110 mg至約140 mg、約120 mg至約150 mg、約130 mg至約160 mg、約140 mg至約170 mg、約150 mg至約180 mg、約160 mg至約190 mg、約170 mg至約200 mg、約180 mg至約210 mg、約190 mg至約220 mg、約200 mg至約230 mg、約210 mg至約240 mg、約220 mg至約250 mg、約230 mg至約260 mg、約240 mg至約270 mg、約250 mg至約280 mg、約260 mg至約290 mg、約270 mg至約300 mg、約280 mg至約310 mg、約290 mg至約320 mg、約300 mg至約330 mg、約310 mg至約340 mg、約320 mg至約350 mg、約330 mg至約360 mg、約340 mg至約370 mg、約350 mg至約380 mg、約360 mg至約390 mg或約370 mg至約400 mg。
在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約3,500 ng*hr/mL、約3,600 ng*hr/mL、約3,700 ng*hr/mL、約3,800 ng*hr/mL、約3,900 ng*hr/mL、約4,000 ng*hr/mL、約4,100 ng*hr/mL、約4,200 ng*hr/mL、約4,300 ng*hr/mL, 4,400 ng*hr/mL、約4,500 ng*hr/mL、約4,600 ng*hr/mL、約4,700 ng*hr/mL、約4,800 ng*hr/mL、約4,900 ng*hr/mL或約5,000 ng*hr/mL之平均第15天AUC TAU。
在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約3,500 ng*hr/mL且小於約4,000 ng*hr/mL之平均第15天AUC TAU。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約3,600 ng*hr/mL且小於約4,100 ng*hr/mL之平均第15天AUC TAU。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約3,700 ng*hr/mL且小於約4,200 ng*hr/mL之平均第15天AUC TAU。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約3,800 ng*hr/mL且小於約4,300 ng*hr/mL之平均第15天AUC TAU。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約3,900 ng*hr/mL且小於約4,400 ng*hr/mL之平均第15天AUC TAU。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約4,000 ng*hr/mL且小於約4,500 ng*hr/mL之平均第15天AUC TAU。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約4,100 ng*hr/mL且小於約4,600 ng*hr/mL之平均第15天AUC TAU。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約4,200 ng*hr/mL且小於約4,700 ng*hr/mL之平均第15天AUC TAU。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約4,300 ng*hr/mL且小於約4,800 ng*hr/mL之平均第15天AUC TAU。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約4,400 ng*hr/mL且小於約4,900 ng*hr/mL之平均第15天AUC TAU。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約4,500 ng*hr/mL且小於約5,000 ng*hr/mL之平均第15天AUC TAU。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約4,600 ng*hr/mL且小於約5,100 ng*hr/mL之平均第15天AUC TAU。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約4,700 ng*hr/mL且小於約5,200 ng*hr/mL之平均第15天AUC TAU。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約4,800 ng*hr/mL且小於約5,300 ng*hr/mL之平均第15天AUC TAU。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約4,900 ng*hr/mL且小於約5,400 ng*hr/mL之平均第15天AUC TAU。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約5,000 ng*hr/mL且小於約5,500 ng*hr/mL之平均第15天AUC TAU。
在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約4,000 ng*hr/mL且小於約4,200 ng*hr/mL之平均第15天AUC TAU。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約3,900 ng*hr/mL且小於約4,300 ng*hr/mL之平均第15天AUC TAU。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約3,800 ng*hr/mL且小於約4,400 ng*hr/mL之平均第15天AUC TAU。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約3,700 ng*hr/mL且小於約4,500 ng*hr/mL之平均第15天AUC TAU。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約3,600 ng*hr/mL且小於約4,600 ng*hr/mL之平均第15天AUC TAU。
在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約200 ng/mL、約205 ng/mL、約210 ng/mL、約215 ng/mL、約220 ng/mL、約225 ng/mL、約230 ng/mL、約235 ng/mL、約240 ng/mL、約245 ng/mL或約250 ng/mL之平均第15天C max。
在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約200 ng/mL且小於約220 ng/mL之平均第15天C max。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約205 ng/mL且小於約225 ng/mL之平均第15天C max。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約210 ng/mL且小於約230 ng/mL之平均第15天C max。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約215 ng/mL且小於約235 ng/mL之平均第15天C max。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約220 ng/mL且小於約240 ng/mL之平均第15天C max。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約225 ng/mL且小於約245 ng/mL之平均第15天C max。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約230 ng/mL且小於約250 ng/mL之平均第15天C max。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約235 ng/mL且小於約255 ng/mL之平均第15天C max。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約240 ng/mL且小於約260 ng/mL之平均第15天C max。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約245 ng/mL且小於約265 ng/mL之平均第15天C max。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約250ng/mL且小於約270 ng/mL之平均第15天C max。
在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約214 ng/mL且小於約236 ng/mL之平均第15天C max。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約213 ng/mL且小於約237 ng/mL之平均第15天C max。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約212 ng/mL且小於約238 ng/mL之平均第15天C max。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約211 ng/mL且小於約239 ng/mL之平均第15天C max。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約210 ng/mL且小於約240 ng/mL之平均第15天C max。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約205 ng/mL且小於約245 ng/mL之平均第15天C max。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約200 ng/mL且小於約250 ng/mL之平均第15天C max。
在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約223 ng/mL且小於約225 ng/mL之平均第15天C max。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約222 ng/mL且小於約226 ng/mL之平均第15天C max。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約221 ng/mL且小於約227 ng/mL之平均第15天C max。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約220 ng/mL且小於約228 ng/mL之平均第15天C max。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約219 ng/mL且小於約229 ng/mL之平均第15天C max。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約218 ng/mL且小於約230 ng/mL之平均第15天C max。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約217 ng/mL且小於約231 ng/mL之平均第15天C max。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約216 ng/mL且小於約232 ng/mL之平均第15天C max。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約215 ng/mL且小於約233 ng/mL之平均第15天C max。在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約214 ng/mL且小於約234 ng/mL之平均第15天C max。
在一些實施例中，式(I)化合物調配為錠劑。在一些實施例中，錠劑包含式(I)化合物及視情況地以下中之一或多者：乳化劑；表面活性劑；黏合劑；崩解劑；助流劑；及潤滑劑。在一些實施例中，乳化劑係羥丙基甲基纖維素。在一些實施例中，表面活性劑係維生素E聚乙二醇琥珀酸酯。在一些實施例中，黏合劑係微晶纖維素或乳糖單水合物。在一些實施例中，崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉。在一些實施例中，助流劑係二氧化矽。在一些實施例中，潤滑劑係硬脂基富馬酸鈉。在一些實施例中，需要治療之個體處於進食狀態。在一些實施例中，需要治療之個體處於禁食狀態。
在一個態樣中，本申請案係關於治療有需要之個體之乳癌之方法，其包括向個體投與治療有效量之如本文所定義之式(I)化合物，該方法進一步包括向有需要之個體投與治療有效量之至少一種其他抗癌劑。
在一個態樣中，本申請案係關於如本文所定義之式(I)化合物用於治療有需要之個體之乳癌之方法，該方法進一步包括向有需要之個體投與治療有效量之至少一種其他抗癌劑。在一些實施例中，該方法包括向個體投與治療有效量之式(I)化合物。
在一個態樣中，本申請案係關於用於治療有需要之個體之乳癌的如本文所定義之式(I)化合物，治療進一步包括向有需要之個體投與治療有效量之至少一種其他抗癌劑。
在一個態樣中，本申請案係關於包含如本文所定義之式(I)化合物及治療有效量之至少一種其他抗癌劑之組合，其用於治療有需要之個體之乳癌。
在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑係FLT-3抑制劑、VEGFR抑制劑、EGFR TK抑制劑、極光激酶抑制劑、PIK-1調節劑、Bcl-2抑制劑、HDAC抑制劑、c-Met抑制劑、PARP抑制劑、CDK 4/6抑制劑、抗HGF抗體、PI3激酶抑制劑、AKT抑制劑、mTORC1/2抑制劑、JAK/STAT抑制劑、檢查點1抑制劑、檢查點2抑制劑、黏著斑激酶抑制劑、Map激酶激酶抑制劑或VEGF捕集抗體。
在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑係CDK 4/6抑制劑。
在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑係SHR6390、曲拉西利、樂羅西利、AT7519M、迪那西利、瑞博西利、阿貝西利、哌柏西利、依韋莫司、帕唑帕尼、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、埃博黴素 B、氟維司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、托泊替康、培美曲塞、埃羅替尼、替西木單抗、伊匹單抗、伏立諾他、依託泊苷、吉西他濱、多柔比星、5’-去氧-5-氟尿苷、長春新鹼、替莫唑胺、卡培他濱、喜樹鹼、PD0325901、伊立替康、他莫昔芬、托瑞米芬、阿那曲唑、來曲唑、貝伐珠單抗、乙酸戈捨瑞林、雷洛昔芬、阿培利司、曲妥珠單抗、曲妥珠單抗艾坦辛、帕妥珠單抗、fam-曲妥珠單抗德魯替康-nxki (Enhertu)或艾日布林(halaven)。
在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑係SHR6390、曲拉西利、樂羅西利、AT7519M、迪那西利、瑞博西利、阿貝西利或哌柏西利。
在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑係哌柏西利。在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑係阿貝西利。在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑係依韋莫司。在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑係阿培利司。在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑係GDC-0077。在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑係維奈托克。
在一些實施例中，其他抗癌劑係在投與式(I)化合物之前投與。
在一些實施例中，其他抗癌劑係在投與式(I)化合物之前至少30分鐘投與。
在一些實施例中，其他抗癌劑係在投與式(I)化合物之後投與。
在一些實施例中，其他抗癌劑係在投與式(I)化合物之後至少30分鐘投與。
在一些實施例中，對於包括向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物且進一步包括投與治療有效量之哌柏西利的治療個體之乳癌之方法，治療有效量之哌柏西利係每天一次投與個體。在一些實施例中，哌柏西利之治療有效量為60 mg、75 mg、100 mg或125 mg。在一些實施例中，每天一次長達連續21天投與哌柏西利，然後長達連續7天停止治療，其中將用哌柏西利治療然後停止治療之週期重複一次、兩次、三次、四次、五次或更多次。在一些實施例中，每天一次長達連續21天投與式(I)化合物，然後長達連續7天停止治療，其中將用式(I)化合物治療然後停止治療之週期重複一次、兩次、三次、四次、五次或更多次。在一些實施例中，向有需要之個體投與式(I)化合物及哌柏西利係在個體處於進食狀態時進行。在一些實施例中，向有需要之個體投與式(I)化合物及哌柏西利係在個體處於禁食狀態時進行。
在一個態樣中，本申請案係關於治療有需要之個體之乳癌之方法，其中個體包含至少一種體細胞ER腫瘤突變，該方法包括每天一次經口投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其中式(I)化合物選自由以下組成之群：
Figure 02_image003
(I-a)；
Figure 02_image005
(I-b)；
Figure 02_image007
(I-c)；
Figure 02_image009
(I-d)；
Figure 02_image011
 (I-e)；
Figure 02_image013
(I-f)；
Figure 02_image015
(I-g)；
Figure 02_image017
(I-h)；及
Figure 02_image019
(I-i)。
在一些實施例中，乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變。
在一個態樣中，本申請案係關於治療有需要之個體之乳癌之方法，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變，該方法包括每天一次經口投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其中式(I)化合物選自由以下組成之群：
Figure 02_image003
(I-a)；
Figure 02_image005
(I-b)；
Figure 02_image007
(I-c)；
Figure 02_image009
(I-d)；
Figure 02_image011
(I-e)；
Figure 02_image013
(I-f)；
Figure 02_image015
(I-g)；
Figure 02_image017
(I-h)；及
Figure 02_image019
(I-i)。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其用於治療有需要之個體之乳癌之方法，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變；該方法包括每天一次經口投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其中式(I)化合物選自由以下組成之群：(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)及(I-i)。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其用於治療有需要之個體之乳癌，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變；治療包括每天一次經口投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其中式(I)化合物選自由以下組成之群：(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)及(I-i)。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-c)化合物。
在一些實施例中，個體包含至少一種選自由以下組成之群之體細胞ER腫瘤突變：D538G、E380Q、V422del及L536P。在一些實施例中，乳癌包含至少一種選自由以下組成之群之體細胞ER腫瘤突變：D538G、E380Q、V422del及L536P。
在一些實施例中，乳癌係ER+、HER2-。
在一些實施例中，乳癌係轉移性或局部晚期乳癌。
在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量係一次性全部投與個體或以兩個、三個或四個單位劑量投與。
在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量為約30 mg至約1000 mg。
在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量為約10 mg至約40 mg、約20 mg至約50 mg、約30 mg至約60 mg、約40 mg至約70 mg、約50 mg至約80 mg、約60 mg至約90 mg、約70 mg至約100 mg、約80 mg至約110 mg、約90 mg至約120 mg、約100 mg至約130 mg、約110 mg至約140 mg、約120 mg至約150 mg、約130 mg至約160 mg、約140 mg至約170 mg、約150 mg至約180 mg、約160 mg至約190 mg、約170 mg至約200 mg、約180 mg至約210 mg、約190 mg至約220 mg、約200 mg至約230 mg、約210 mg至約240 mg、約220 mg至約250 mg、約230 mg至約260 mg、約240 mg至約270 mg、約250 mg至約280 mg、約260 mg至約290 mg、約270 mg至約300 mg、約280 mg至約310 mg、約290 mg至約320 mg、約300 mg至約330 mg、約310 mg至約340 mg、約320 mg至約350 mg、約330 mg至約360 mg、約340 mg至約370 mg、約350 mg至約380 mg、約360 mg至約390 mg或約370 mg至約400 mg。
在一些實施例中，式(I)化合物調配為錠劑。
在一個態樣中，本申請案係關於治療有需要之個體之乳癌之方法，其包括向個體投與治療有效量之式(I)化合物，其中式(I)化合物係式(I-a)化合物、式(I-b)化合物、式(I-c)化合物、式(I-d)化合物、式(I-e)化合物、式(I-f)化合物、式(I-g)化合物、式(I-h)化合物、式(I-i)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，該方法進一步包括投與治療有效量之至少一種其他抗癌劑，該至少一種其他抗癌劑係FLT-3抑制劑、VEGFR抑制劑、EGFR TK抑制劑、極光激酶抑制劑、PIK-1調節劑、Bcl-2抑制劑、HDAC抑制劑、c-Met抑制劑、PARP抑制劑、CDK 4/6抑制劑、抗HGF抗體、PI3激酶抑制劑、AKT抑制劑、mTORC1/2抑制劑、JAK/STAT抑制劑、檢查點1抑制劑、檢查點2抑制劑、黏著斑激酶抑制劑、Map激酶激酶抑制劑、VEGF捕集抗體、SHR6390、曲拉西利、樂羅西利、AT7519M、迪那西利、瑞博西利、阿貝西利、哌柏西利、依韋莫司、維奈托克、伊那利司(GDC-0077)、帕唑帕尼、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、埃博黴素 B、氟維司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、托泊替康、培美曲塞、埃羅替尼、替西木單抗、伊匹單抗、伏立諾他、依託泊苷、吉西他濱、多柔比星、5’-去氧-5-氟尿苷、長春新鹼、替莫唑胺、卡培他濱、喜樹鹼、PD0325901、伊立替康、他莫昔芬、托瑞米芬、阿那曲唑、來曲唑、貝伐珠單抗、乙酸戈捨瑞林、雷洛昔芬、阿培利司、曲妥珠單抗、曲妥珠單抗艾坦辛、帕妥珠單抗、fam-曲妥珠單抗德魯替康-nxki (Enhertu)或艾日布林(halaven)。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物用於治療有需要之個體之乳癌之方法，該方法包括向個體投與治療有效量之式(I)化合物，其中式(I)化合物係式(I-a)化合物、式(I-b)化合物、式(I-c)化合物、式(I-d)化合物、式(I-e)化合物、式(I-f)化合物、式(I-g)化合物、式(I-h)化合物、式(I-i)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，該方法進一步包括投與治療有效量之至少一種其他抗癌劑，該至少一種其他抗癌劑係FLT-3抑制劑、VEGFR抑制劑、EGFR TK抑制劑、極光激酶抑制劑、PIK-1調節劑、Bcl-2抑制劑、HDAC抑制劑、c-Met抑制劑、PARP抑制劑、CDK 4/6抑制劑、抗HGF抗體、PI3激酶抑制劑、AKT抑制劑、mTORC1/2抑制劑、JAK/STAT抑制劑、檢查點1抑制劑、檢查點2抑制劑、黏著斑激酶抑制劑、Map激酶激酶抑制劑、VEGF捕集抗體、SHR6390、曲拉西利、樂羅西利、AT7519M、迪那西利、瑞博西利、阿貝西利、哌柏西利、依韋莫司、維奈托克、伊那利司(GDC-0077)、帕唑帕尼、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、埃博黴素 B、氟維司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、托泊替康、培美曲塞、埃羅替尼、替西木單抗、伊匹單抗、伏立諾他、依託泊苷、吉西他濱、多柔比星、5’-去氧-5-氟尿苷、長春新鹼、替莫唑胺、卡培他濱、喜樹鹼、PD0325901、伊立替康、他莫昔芬、托瑞米芬、阿那曲唑、來曲唑、貝伐珠單抗、乙酸戈捨瑞林、雷洛昔芬、阿培利司、曲妥珠單抗、曲妥珠單抗艾坦辛、帕妥珠單抗、fam-曲妥珠單抗德魯替康-nxki (Enhertu)或艾日布林(halaven)。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物用於治療有需要之個體之乳癌，治療包括向個體投與治療有效量之式(I)化合物，其中式(I)化合物係式(I-a)化合物、式(I-b)化合物、式(I-c)化合物、式(I-d)化合物、式(I-e)化合物、式(I-f)化合物、式(I-g)化合物、式(I-h)化合物、式(I-i)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，該治療進一步包括投與治療有效量之至少一種其他抗癌劑，該至少一種其他抗癌劑係FLT-3抑制劑、VEGFR抑制劑、EGFR TK抑制劑、極光激酶抑制劑、PIK-1調節劑、Bcl-2抑制劑、HDAC抑制劑、c-Met抑制劑、PARP抑制劑、CDK 4/6抑制劑、抗HGF抗體、PI3激酶抑制劑、AKT抑制劑、mTORC1/2抑制劑、JAK/STAT抑制劑、檢查點1抑制劑、檢查點2抑制劑、黏著斑激酶抑制劑、Map激酶激酶抑制劑、VEGF捕集抗體、SHR6390、曲拉西利、樂羅西利、AT7519M、迪那西利、瑞博西利、阿貝西利、哌柏西利、依韋莫司、維奈托克、伊那利司(GDC-0077)、帕唑帕尼、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、埃博黴素B、氟維司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、托泊替康、培美曲塞、埃羅替尼、替西木單抗、伊匹單抗、伏立諾他、依託泊苷、吉西他濱、多柔比星、5’-去氧-5-氟尿苷、長春新鹼、替莫唑胺、卡培他濱、喜樹鹼、PD0325901、伊立替康、他莫昔芬、托瑞米芬、阿那曲唑、來曲唑、貝伐珠單抗、乙酸戈捨瑞林、雷洛昔芬、阿培利司、曲妥珠單抗、曲妥珠單抗艾坦辛、帕妥珠單抗、fam-曲妥珠單抗德魯替康-nxki (Enhertu)或艾日布林(halaven)。
在一個態樣中，本申請案係關於包含式(I)化合物及治療有效量之至少一種其他抗癌劑之組合，其用於治療有需要之個體之乳癌；其中式(I)化合物係式(I-a)化合物、式(I-b)化合物、式(I-c)化合物、式(I-d)化合物、式(I-e)化合物、式(I-f)化合物、式(I-g)化合物、式(I-h)化合物、式(I-i)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，且其中至少一種其他抗癌劑係FLT-3抑制劑、VEGFR抑制劑、EGFR TK抑制劑、極光激酶抑制劑、PIK-1調節劑、Bcl-2抑制劑、HDAC抑制劑、c-Met抑制劑、PARP抑制劑、CDK 4/6抑制劑、抗HGF抗體、PI3激酶抑制劑、AKT抑制劑、mTORC1/2抑制劑、JAK/STAT抑制劑、檢查點1抑制劑、檢查點2抑制劑、黏著斑激酶抑制劑、Map激酶激酶抑制劑、VEGF捕集抗體、SHR6390、曲拉西利、樂羅西利、AT7519M、迪那西利、瑞博西利、阿貝西利、哌柏西利、依韋莫司、維奈托克、伊那利司(GDC-0077)、帕唑帕尼、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、埃博黴素 B、氟維司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、托泊替康、培美曲塞、埃羅替尼、替西木單抗、伊匹單抗、伏立諾他、依託泊苷、吉西他濱、多柔比星、5’-去氧-5-氟尿苷、長春新鹼、替莫唑胺、卡培他濱、喜樹鹼、PD0325901、伊立替康、他莫昔芬、托瑞米芬、阿那曲唑、來曲唑、貝伐珠單抗、乙酸戈捨瑞林、雷洛昔芬、阿培利司、曲妥珠單抗、曲妥珠單抗艾坦辛、帕妥珠單抗、fam-曲妥珠單抗德魯替康-nxki (Enhertu)或艾日布林(halaven)。
在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑係CDK 4/6抑制劑。
在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑係SHR6390、曲拉西利、樂羅西利、AT7519M、迪那西利、瑞博西利、阿貝西利、依韋莫司、維奈托克、伊那利司(GDC-0077)或哌柏西利。
在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑係哌柏西利。在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑係阿貝西利。在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑係阿培利司。在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑係GDC-0077。在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑係依韋莫司。在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑係 維奈托克。
在一些實施例中，其他抗癌劑係在投與式(I)化合物之前投與。
在一些實施例中，其他抗癌劑係在投與式(I)化合物之前至少30分鐘投與。
在一些實施例中，其他抗癌劑係在投與式(I)化合物之後投與。
在一些實施例中，其他抗癌劑係在投與式(I)化合物之後至少30分鐘投與。
在一個態樣中，本申請案係關於治療有需要之個體之乳癌之方法，其中個體包含至少一種體細胞ER腫瘤突變，該方法包括： (i) 每天一次經口投與治療有效量之式(I-c)化合物，
Figure 02_image007
，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，及 (ii) 每天一次經口投與哌柏西利。在一些實施例中，乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變。
在一個態樣中，本申請案係關於治療有需要之個體之乳癌之方法，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變，該方法包括： (i) 每天一次經口投與治療有效量之式(I-c)化合物，
Figure 02_image007
，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，及 (ii) 每天一次經口投與哌柏西利。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I-c)化合物用於治療有需要之個體之乳癌之方法，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變，該方法包括： (i) 每天一次經口投與治療有效量之式(I-c)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，及 (ii) 每天一次經口投與哌柏西利。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I-c)化合物用於治療有需要之個體之乳癌，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變，治療包括： (i) 每天一次經口投與治療有效量之式(I-c)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，及 (ii) 每天一次經口投與哌柏西利。
在一些實施例中，個體包含至少一種選自由以下組成之群之體細胞ER腫瘤突變：D538G、E380Q、V422del及L536P。在一些實施例中，乳癌包含至少一種選自由以下組成之群之體細胞ER腫瘤突變：D538G、E380Q、V422del及L536P。
在一些實施例中，乳癌係ER+、HER2-。
在一些實施例中，乳癌係轉移性或局部晚期乳癌。
在一些實施例中，式(I-c)化合物之治療有效量為約30 mg至約1000 mg。
在一些實施例中，哌柏西利之治療有效量為60 mg、75 mg、100 mg或125 mg。在一些實施例中，每天一次長達連續21天投與哌柏西利，然後長達連續7天停止治療，其中將用哌柏西利治療然後停止治療之週期重複一次、兩次、三次、四次、五次或更多次。
在一些實施例中，每天一次長達連續21天投與式(I-c)化合物，然後長達連續7天停止治療，其中將用式(I-c)化合物治療然後停止治療之週期重複一次、兩次、三次、四次、五次或更多次。
在一些實施例中，個體處於進食狀態。
在一些實施例中，個體處於禁食狀態。
在一些實施例中，哌柏西利係在投與式(I-c)化合物之前投與。
在一些實施例中，哌柏西利係在投與式(I-c)化合物之前至少30分鐘投與。
在一些實施例中，哌柏西利係在投與式(I-c)化合物之後投與。
在一些實施例中，哌柏西利係在投與式(I-c)化合物之後至少30分鐘投與。
在一個態樣中，本申請案係關於治療乳癌個體亞群之乳癌之方法，其包括： 基於個體之體細胞ER腫瘤生物標記物狀態選擇乳癌個體進行治療；及 投與治療有效量之式(I)化合物，
Figure 02_image088
(I)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其中： 每一R 1及每一R 2獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OR 5、N(R 5)(R 6)、NO 2、CN、SO 2(R 5)、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； R 3及R 4係氫或與其所連接之碳一起形成羰基； 每一R 5及每一R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； m係0、1、2、3、4或5；且 n係0、1、2、3或4，且 其中式(I)化合物之治療有效量為約10 mg至約1000 mg。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其中： 每一R 1及每一R 2獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OR 5、N(R 5)(R 6)、NO 2、CN、SO 2(R 5)、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； R 3及R 4係氫或與其所連接之碳一起形成羰基； 每一R 5及每一R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； m係0、1、2、3、4或5；且 n係0、1、2、3或4， 其用於治療乳癌個體亞群之乳癌之方法，該方法包括： 基於個體之體細胞ER腫瘤生物標記物狀態選擇乳癌個體進行治療；及 投與治療有效量之式(I)化合物， 其中式(I)化合物之治療有效量為約10 mg至約1000 mg。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其中： 每一R 1及每一R 2獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OR 5、N(R 5)(R 6)、NO 2、CN、SO 2(R 5)、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； R 3及R 4係氫或與其所連接之碳一起形成羰基； 每一R 5及每一R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； m係0、1、2、3、4或5；且 n係0、1、2、3或4， 其用於治療 乳癌個體亞群之乳癌，治療包括： 基於個體之體細胞ER腫瘤生物標記物狀態選擇乳癌個體進行治療；及 投與治療有效量之式(I)化合物， 其中式(I)化合物之治療有效量為約10 mg至約1000 mg。
在一些實施例中，個體之體細胞ER腫瘤生物標記物狀態包含至少一種選自以下之體細胞ER腫瘤突變：D538G、E380Q、V422del及L536P。
在一些實施例中，個體之ER生物標記物狀態係藉由ctDNA分析、螢光原位雜交、免疫組織化學、PCR分析或測序來測定。
在一些實施例中，個體之ER生物標記物狀態係在源自個體之血液樣品中測定。
在一些實施例中，個體之ER生物標記物狀態係在源自個體腫瘤之固體生檢中測定。
在一些實施例中，式(I)化合物選自由以下組成之群：
Figure 02_image003
 (I-a)；
Figure 02_image005
 (I-b)；
Figure 02_image007
 (I-c)；
Figure 02_image009
(I-d)；
Figure 02_image011
 (I-e)；
Figure 02_image013
(I-f)；
Figure 02_image015
(I-g)；
Figure 02_image017
(I-h)；或
Figure 02_image019
(I-i)；
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥。
在一些實施例中，式(I)化合物係
Figure 02_image007
，(I-c)，
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥。
在一些實施例中，乳癌係ER+、HER2-。
在一些實施例中，乳癌係轉移性或局部晚期乳癌。
在一些實施例中，該方法進一步包括投與至少一種其他抗癌劑。
在一些實施例中，其他抗癌劑選自由以下組成之群：FLT-3抑制劑、VEGFR抑制劑、EGFR TK抑制劑、極光激酶抑制劑、PIK-1調節劑、Bcl-2抑制劑、HDAC抑制劑、c-Met抑制劑、PARP抑制劑、CDK 4/6抑制劑、抗HGF抗體、PI3激酶抑制劑、AKT抑制劑、mTORC1/2抑制劑、JAK/STAT抑制劑、檢查點1抑制劑、檢查點2抑制劑、黏著斑激酶抑制劑、Map激酶激酶抑制劑及VEGF捕集抗體。
在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑係CDK 4/6抑制劑。
在一些實施例中，其他抗癌劑係SHR6390、曲拉西利、樂羅西利、AT7519M、迪那西利、瑞博西利、阿貝西利、哌柏西利、依韋莫司、帕唑帕尼、維奈托克、伊那利司(GDC-0077)、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、埃博黴素B、氟維司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、托泊替康、培美曲塞、埃羅替尼、替西木單抗、伊匹單抗、伏立諾他、依託泊苷、吉西他濱、多柔比星、5’-去氧-5-氟尿苷、長春新鹼、替莫唑胺、卡培他濱、喜樹鹼、PD0325901、伊立替康、他莫昔芬、托瑞米芬、阿那曲唑、來曲唑、貝伐珠單抗、乙酸戈捨瑞林、雷洛昔芬、阿培利司、曲妥珠單抗、曲妥珠單抗艾坦辛、帕妥珠單抗、fam-曲妥珠單抗德魯替康-nxki (Enhertu)或艾日布林(halaven)。
在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑係SHR6390、曲拉西利、樂羅西利、AT7519M、迪那西利、瑞博西利、阿貝西利、阿培利司、依韋莫司、維奈托克、伊那利司(GDC-0077)或哌柏西利。
在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑係哌柏西利。在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑係阿貝西利。在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑係阿培利司。在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑係GDC-0077。在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑係依韋莫司。在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑係維奈托克。
在一些實施例中，其他抗癌劑係在投與式(I)化合物之前投與。
在一些實施例中，其他抗癌劑係在投與式(I)化合物之前至少30分鐘投與。
在一些實施例中，其他抗癌劑係在投與式(I)化合物之後投與。
在一些實施例中，其他抗癌劑係在投與式(I)化合物之後至少30分鐘投與。 定義
「H」係指氫。
鹵素或「鹵基」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
「C 1-C 6烷基」係指含有1-6個碳原子之直鏈或具支鏈飽和烴。(C 1-C 6)烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、新戊基及異己基。
「C 3-C 6環烷基」 意指含有3-6個碳原子之單環飽和碳環，即環丙基、環丁基、環戊基或環己基部分。
如本文關於式(I)化合物所用之「醫藥學上可接受之鹽」意指式(I)化合物之鹽形式以及鹽形式與所存在一或多個水分子之水合物。該等鹽及水合形式保留式(I)化合物之生物活性且並非生物學或其他方面不合意的，即展現最小(若有)毒物學效應。代表性「醫藥學上可接受之鹽」包括 例如水溶性及水不溶性鹽，例如乙酸鹽、胺芪磺酸鹽(amsonate)(4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣、依地酸鈣(calcium edetate)、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、對羥乙醯胺基苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、六氟磷酸鹽、己雷瑣辛鹽(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代羥酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、鎂、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，恩波酸鹽(embonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基柳酸鹽、蘇拉酸鹽(suramate)、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物及戊酸鹽。
術語「異構物」係指具有相同之組成及分子量但物理及/或化學性質不同之鹽及/或化合物。結構差異可在於構成(幾何異構物)或使偏光平面旋轉之能力(立體異構物)。關於立體異構物，式(I)化合物之鹽可具有一或多個不對稱碳原子且可以外消旋物、外消旋混合物及個別鏡像異構物或非鏡像異構物形式存在。
式(I)化合物可以非溶劑合以及溶劑合形式(例如水合物)存在。
「溶劑合物」意指含有化學計量或非化學計量量之溶劑之溶劑加和形式。一些化合物傾向於將固定莫耳比之溶劑分子捕集於結晶固態中，由此形成溶劑合物。若溶劑係水，則所形成之溶劑合物係水合物，當溶劑係醇時，所形成之溶劑合物係醇化物。水合物係由組合一或多個水分子與其中水保持其分子狀態為H 2O之一種物質來形成，該組合能夠形成一或多種水合物。在水合物中，水分子藉由分子間力(具體而言氫橋)經由二級價連接。固體水合物所含之水為化學計量比率之所謂的結晶水，其中水分子之結合態不必相等。水合物之實例係倍半水合物、單水合物、二水合物或三水合物。本發明化合物之鹽之水合物同樣適用。
當化合物自溶液或漿液結晶時，其可在不同排列之晶格空間中結晶(此性質稱為「多形性」)以形成具有不同結晶形式之晶體，該等晶體中之每一者稱為「多形體」。如本文所用之「多形體」係指式(I)化合物之晶體形式，其中分子位於三維晶格位點中。式(I)化合物之不同多形體之一或多種物理性質可彼此不同，該一或多種物理性質係例如溶解度及溶解速率、真比重、晶體形式、累積模式、流動性及/或固態穩定性等。
如本文所提及之「同位素衍生物」係指用一或多種穩定同位素同位素富集或標記(針對化合物之一或多個原子)之式(I)化合物。因此，在本申請案中，式(I)化合物包括例如用一或多個原子(例如氘( 2H或D)或碳-13 ( 13C))同位素富集或標記之化合物。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之前藥」係指，在合理医学判断之範圍內适用于與人类及较低级动物之组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应及諸如此類、与合理益处/风险比相称且可有效地用于其预期用途之式(I)化合物之彼等前藥，以及本發明化合物之兩性離子形式(若可能)。
如本文所用之「前藥」意指可在活體內藉由代謝方式(例如藉由水解)轉化以提供由本發明之式描繪之任一化合物的化合物。此項技術中已知各種形式之前藥，例如如以下文獻中所論述：Bundgaard (編輯), Design of Prodrugs, Elsevier (1985)；Widder等人(編輯), Methods in Enzymology，第4卷，Academic Press (1985)；Krogsgaard-Larsen等人(編輯). 「Design and Application of Prodrugs」, Textbook of Drug Design and evelopment，第5章，1 13-191 (1991)；Bundgaard等人，Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992)；Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988)；Higuchi及Stella (編輯) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)；以及Bernard Testa及Joachim Mayer, 「Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology」, John Wiley and Sons, Ltd. (2002)。
本發明亦涵蓋含有本發明化合物之醫藥學上可接受之前藥的醫藥組合物及經由投與該等前藥來治療病症之方法。舉例而言，具有游離胺基、醯胺基、羥基或羧基之本發明化合物可轉化成前藥。前藥包括其中胺基酸殘基或兩個或更多個(例如兩個、三個或四個)胺基酸殘基之多肽鏈經由醯胺鍵或酯鍵共價連結至本發明化合物之游離胺基、羥基或羧酸基的化合物。胺基酸殘基包括(但不限於)通常由三字母符號表示之20種天然胺基酸，且亦包括4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、鎖鏈離胺酸、異鎖鏈離胺酸、3-甲基組胺酸、諾瓦林(norvalin)、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸及甲硫胺酸砜。亦涵蓋其他類型之前藥。例如，游離羧基可衍生為醯胺或烷基酯。游離羥基可使用包括(但不限於)半琥珀酸鹽、磷酸酯、二甲基胺基乙酸酯及磷醯基氧基甲基氧基羰基之基團來衍生，如Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 1 15中所概述。亦包括羥基及胺基之胺基甲酸酯前藥，以及羥基之碳酸酯前藥、磺酸酯及硫酸酯。亦涵蓋羥基衍生為(醯氧基)甲醚及(醯氧基)乙醚，其中醯基可為視情況地經包括(但不限於)醚、胺及羧酸官能基之基團取代的烷基酯，或其中醯基係如上文所述之胺基酸酯。此類型之前藥闡述於J. Med. Chem. 1996, 39, 10中。游離胺亦可衍生為醯胺、磺醯胺或膦醯胺。該等前藥部分皆可納入包括(但不限於)醚、胺及羧酸官能基之基團。本發明所設想之取代基及變量之組合僅係可形成穩定化合物之彼等組合。
轉移性乳癌或轉移係指已擴散至乳房及附近淋巴結以外之身體其他部分(例如骨、肝臟、肺、腦)之乳癌。(https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer。)
局部晚期 乳癌(LABC)由美國國家綜合癌症網路(U.S. National Comprehensive Cancer Network)定義為特徵在於不存在遠端轉移之最晚期乳房腫瘤之乳癌亞組，其中腫瘤之大小超過5 cm且具有區域性淋巴腺病；任一大小之腫瘤，直接延伸至胸壁或皮膚或二者(包括潰瘍或衛星結節)，而與區域性淋巴腺病無關；存在區域性淋巴腺病(臨床上固定或纏結存在腋窩淋巴結，或鎖骨下、鎖骨上或乳房內淋巴腺病中之任一者)，而與腫瘤時期無關。(Garg等人，Curr Oncol. 2015年10月;22(5): e409-e410；National Comprehensive Cancer Network NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer. Fort Washington, PA: NCCN; 2015. Ver. 2.2015。)
如本文所用之ER+、雌激素受體陽性係指具有結合雌激素之受體蛋白之乳癌細胞。ER+癌細胞可能需要雌激素來生長，且可在用阻斷雌激素之結合及作用之物質處理時停止生長或死亡。 (https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/44404。)
如本文所用之HER2-、人類表皮生長因子受體2係指在其表面上不具大量稱為HER2之蛋白質之乳癌 細胞。在正常細胞中，HER2有助於控制細胞生長。HER2-癌細胞可能比在其表面上具有大量HER2之癌細胞生長更緩慢且不太可能復發或擴散至身體之其他部分。 (https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/her2-negative。)
如本文所用之「治療」闡述出於抵抗疾病、疾患或病症之目的之個體之管控及護理，且包括減少或緩解症狀或併發症或消除疾病、疾患或病症。
如本文所用之「預防」闡述停止疾病、疾患或病症之症狀或併發症之發作。
「投與」係指將劑(例如式(I)化合物)引入個體中。相關術語「投與(administering)」及「投與(administration of)」(及語法等效形式)皆係指直接投與，其可由醫務人員投與個體或由個體自投與，及/或間接投與，其可為為藥物開處方之行為。舉例而言，指導患者自投與藥物及/或為患者提供藥物處方之醫師正在將藥物投與患者。
如本文所用之「抗癌劑」用於闡述抗癌劑或與抗癌劑同時投與之治療劑(例如帕洛諾司瓊(palonosetron))，其可與式(I)化合物共投與及/或共調配來治療癌症及與癌症治療相關之副作用。
在一些實施例中，抗癌劑選自以下中之任一者：FLT-3抑制劑、VEGFR抑制劑、EGFR TK抑制劑、極光激酶抑制劑、PIK-1調節劑、Bcl-2抑制劑、HDAC抑制劑、c-Met抑制劑、PARP抑制劑、CDK 4/6抑制劑、抗HGF抗體、PI3激酶抑制劑、AKT抑制劑、mTORC1/2抑制劑、JAK/STAT抑制劑、檢查點1抑制劑、檢查點2抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、B7-H3抑制劑、CTLA4抑制劑、LAG-3抑制劑、OX40促效劑、黏著斑激酶抑制劑、Map激酶激酶抑制劑及VEGF捕集抗體。
在一些實施例中，抗癌劑選自以下中之任一者：SHR6390、曲拉西利、樂羅西利、AT7519M、迪那西利、瑞博西利、阿貝西利、哌柏西利、依韋莫司、維奈托克、伊那利司(GDC-0077)、帕唑帕尼、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、埃博黴素B、氟維司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、托泊替康、培美曲塞、埃羅替尼、替西木單抗、伊匹單抗、伏立諾他、依託泊苷、吉西他濱、多柔比星、5’-去氧-5-氟尿苷、長春新鹼、替莫唑胺、卡培他濱、喜樹鹼、PD0325901、伊立替康、他莫昔芬、托瑞米芬、阿那曲唑、來曲唑、貝伐珠單抗、乙酸戈捨瑞林、雷洛昔芬、阿培利司、曲妥珠單抗、曲妥珠單抗艾坦辛、帕妥珠單抗、fam-曲妥珠單抗德魯替康-nxki (Enhertu)及艾日布林(halaven)。在一些實施例中，抗癌劑係哌柏西利。在一些實施例中，抗癌劑係阿貝西利。在一些實施例中，抗癌劑係依韋莫司。在一些實施例中，抗癌劑係阿培利司。在一些實施例中，抗癌劑係GDC-0077。在一些實施例中，抗癌劑係維奈托克。
如本文所用之「治療有效量」意指足以治療、改善或預防指定疾病(例如乳癌)、疾病症狀、病症或疾患、或展現可偵測到之治療或抑制效應的式(I)化合物之游離鹼之量。效應可藉由此項技術中已知之任一分析方法來偵測。具體個體之有效量可端視以下而定：個體之體重、大小及健康狀況；疾患之性質及程度；及是否欲向個體投與其他治療劑。給定情況之治療有效量可藉由在臨床醫師之技能及判斷內之常規實驗來確定。
如本文所用之「C max」係指將一定劑量之指定化合物投與個體後，在個體中觀察到之該化合物之最大(峰值)血漿濃度。
如本文所用之「AUC」係指血漿濃度-時間曲線下總面積，其係暴露於所關注化合物之量度，且係單劑量後或穩態時濃度-時間曲線之積分。AUC以單位ng*hr/mL (ng×hr/mL)表示。
如本文所用之「AUC tau」係指0小時至給藥間隔結束時之AUC。
如本文關於本揭示案之口服劑量形式所用之「受控釋放」或「CR」意指，式(I)化合物根據預定概況自劑量形式釋放，該預定概況可包括經口投與後釋放發生之時間及地點及/或指定時間段內之指定釋放速率。受控釋放可與不受控釋放或立即釋放形成對比。
如本文關於本揭示案之口服劑量形式所用之「受控釋放劑」係指調節式(I)化合物自劑量形式釋放之一或多種物質或材料。受控釋放劑可為有機或無機、天然或合成材料，例如聚合材料、三酸甘油酯、三酸甘油酯之衍生物、脂肪酸及脂肪酸鹽、滑石、硼酸及膠質二氧化矽。
如本文所用之「口服劑量形式」係指含有指定量(劑量)之式(I)化合物作為活性成分或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物及無活性組分(賦形劑)之醫藥藥品，其調配成適於經口投與及藥物遞送之特定構形，例如錠劑、膠囊或液體口服調配物。在一些實施例中，組合物呈可儲存之錠劑形式。
如本揭示案中所用之術語「載劑」涵蓋載劑、賦形劑及稀釋劑，且意指參與將醫藥劑自個體身體之一個器官或一部分攜帶或運輸至身體之另一器官或一部分的材料、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。
作為定量表述(例如「約X」)之一部分之術語「約」包括比X高或低10%之任一值，且亦包括介於X-10%與X+10%之間之任一數值。因此，例如，約40 g之重量包括介於36 g至44 g之間之重量。當本文中用於表示ER中之胺基酸殘基時，術語「約」意指在所指定之5個胺基酸殘基內之任一胺基酸殘基。舉例而言，當提及自ER之約胺基酸殘基181延伸至約胺基酸殘基263之連續胺基酸殘基段時，此係指自SEQ ID NO: 1之ER之胺基酸殘基176、177、178、179、180、181、182、183、184、185或186延伸至胺基酸殘基258、259、260、261、262、263、264、265、266、267或268的連續胺基酸殘基段。在一些實施例中，術語「約」意指在所指定之3個胺基酸殘基內之任一胺基酸殘基。在一些實施例中，術語「約」意指在所指定之1個胺基酸殘基內之任一胺基酸殘基。
如本文所用之術語「del」表示胺基酸殘基相對於野生型之框內缺失。舉例而言，「V422del」指示其中野生型ER蛋白之位置422處之纈胺酸已缺失之突變體。
如本文所用之兩個胺基酸符號之間之下劃線指示，包括兩個終點之殘基序列已發生變化。舉例而言，「L536_D538＞P」指示源自框內缺失之突變體，使得以位置536之離胺酸開始且以位置538之天冬胺酸結束之胺基酸殘基經單一脯胺酸替代。
如應用於本文所述或主張之特定劑量形式、組合物、用途、方法或製程之「包含(comprising)」或「包含(comprises)」意指，劑量形式、組合物、用途、方法或製程包括特定描述或申請專利範圍中之所有列舉之元素，但並不排除其他元素。「基本上由……組成(consists essentially of)」及「基本上由……組成(consisting essentially of)」意指，所述或所主張之組合物、劑量形式、方法、用途或製程並不排除實質上不會影響組合物、劑量形式、方法、用途或製程之所列舉物理、藥理學、藥物動力學性質或治療效應的其他材料或步驟。「由……組成(consists of)」及「由……組成(consisting of)」意指排除超過微量元素之其他成分及實質性方法或製程步驟。
如用於闡述個體之「禁食條件」或「禁食狀態」意指個體在所關注時間點(例如投與式(I)化合物之時間)之前至少4小時未進食。在實施例中，處於禁食狀態之個體在投與式(I)化合物之前6小時、8小時、10小時或12小時中之至少任一者未進食。
如本文用於闡述個體之「進食條件」或「進食狀態」意指個體在所關注時間點(例如投與式(I)化合物之時間)之前不到4小時已進食。在實施例中，處於進食狀態之個體在投與式(I)化合物之前4小時、3小時、2小時、1小時或0.5小時中之至多任一者未進食。
如本文所用之「Tween 80」係指聚山梨醇酯80，亦稱為聚氧乙烯(20)去水山梨醇單油酸酯及去水山梨醇單-9-十八碳烯酸酯、(Z)-聚(氧基-1,2-乙烷二基)衍生物。
如本文所用之「低分子量聚乙二醇」或「低分子量PEG」通常係指分子量小於1500道爾頓、1400道爾頓、1300道爾頓、1200道爾頓、1100道爾頓、1000道爾頓、900道爾頓、800道爾頓、700道爾頓、600道爾頓、500道爾頓、400道爾頓或300道爾頓之聚乙二醇(PEG)聚合物。低分子量PEG之實例包括PEG-200、PEG-400及PEG-600。
如本文所用之術語「CDK4/6抑制劑」係指抑制人類中之酶(稱為週期蛋白依賴性激酶(CDK) 4及6)之化合物。CDK4/6抑制劑之實例包括(但不限於) SHR6390、曲拉西利、樂羅西利、AT7519M、迪那西利、瑞博西利、阿貝西利、哌柏西利或其任一醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CDK4/6抑制劑係哌柏西利或其醫藥學上可接受之鹽。
在本揭示案中使用冠詞「一(a)」及「一(an)」係指一個或一個以上( 即至少一個)冠詞之文法受詞。舉例而言，「元素」意指一種元素或一種以上之元素。
除非另有指示，否則在本揭示案中使用術語「及/或」意指「及」或「或」。
術語「患者」及「個體」在本文中可互換使用，且係指哺乳動物， 例如人類、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、馬、牛、豬或非人類靈長類動物，例如猴、黑猩猩、狒狒或恆河猴。
在一些實施例中，個體係人類。
在一些實施例中，個體係已經診斷患有乳癌之人類。
在一些實施例中，個體係已經診斷患有轉移性乳癌之人類。
在一些實施例中，個體係已經診斷患有ER+、HER2-乳癌之人類。
在一些實施例中，個體係已經診斷患有轉移性、ER+、HER2-乳癌之人類。 式(I)化合物
在一個態樣中，本申請案係關於治療及/或預防癌症之方法，該等方法包括向有需要之個體投與式(I)化合物。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物於治療及/或預防乳癌之用途。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物於製造用於治療及/或預防乳癌之藥物的用途。
如本文所提及之式(I)化合物係指具有以下結構之化合物：
Figure 02_image088
(I)，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其中： 每一R 1及每一R 2獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OR 5、N(R 5)(R 6)、NO 2、CN、SO 2(R 5)、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； R 3及R 4係氫或與其所連接之碳一起形成羰基； 每一R 5及每一R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； m係0、1、2、3、4或5；且 n係0、1、2、3或4。
在一些實施例中，每一R 1及每一R 2獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OR 5及C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 1係氫、鹵基、OR 5、N(R 5)(R 6)或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1係氫。在一些實施例中，R 1係鹵基。在一些實施例中，R 1係OR 5。在一些實施例中，R 1係N(R 5)(R 6)。在一些實施例中，R 1係C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 2係氫、鹵基、OR 5、N(R 5)(R 6)或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 2係氫。在一些實施例中，R 2係鹵基。在一些實施例中，R 2係OR 5。在一些實施例中，R 2係N(R 5)(R 6)。在一些實施例中，R 2係C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 3及R 4皆為氫。
在一些實施例中，R 3及R 4與其所連接之碳一起形成羰基。
在一些實施例中，每一R 5及每一R 6獨立地選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群。在一些實施例中，R 5及R 6各自係氫。
在一些實施例中，m係0。
在一些實施例中，m係1。
在一些實施例中，m係2。
在一些實施例中，m係3。
在一些實施例中，m係4。
在一些實施例中，m係5。
在一些實施例中，n係0。
在一些實施例中，n係1。
在一些實施例中，n係2。
在一些實施例中，n係3。
在一些實施例中，n係4。
在一些實施例中，m及n各自係0。
在一些實施例中，m係0且n係1。
在一些實施例中，m係1且n係0。
在一些實施例中，m係1且n係1。
在一些實施例中，式(I)化合物選自由以下組成之群：
Figure 02_image003
(I-a)；
Figure 02_image005
(I-b)；
Figure 02_image007
(I-c)；
Figure 02_image009
(I-d)；
Figure 02_image011
(I-e)；
Figure 02_image013
(I-f)；
Figure 02_image015
(I-g)；
Figure 02_image017
(I-h)；
Figure 02_image019
(I-i)；及
Figure 02_image021
(I-j)；
或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥。
在一些實施例中，式(I)化合物選自由以下組成之群：
Figure 02_image003
(I-a)；
Figure 02_image005
(I-b)；
Figure 02_image007
(I-c)；
Figure 02_image009
(I-d)；
Figure 02_image011
(I-e)；
Figure 02_image013
(I-f)；
Figure 02_image015
(I-g)；
Figure 02_image017
(I-h)；
Figure 02_image019
(I-i)；及
Figure 02_image021
(I-j)。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-a)化合物：
Figure 02_image003
(I-a)，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-a)化合物：
Figure 02_image003
(I-a)。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-b)化合物：
Figure 02_image005
(I-b)，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-c)化合物，即化合物(I-c)或Cmp (I-c)：
Figure 02_image007
(I-c)，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-c)化合物，即化合物(I-c)或Cmp (I-c)：
Figure 02_image007
(I-c)。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-d)化合物：
Figure 02_image009
(I-d)，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-e)化合物：
Figure 02_image011
(I-e)，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-f)化合物：
Figure 02_image013
(I-f)，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-g)化合物：
Figure 02_image015
(I-g)，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-h)化合物：
Figure 02_image017
(I-h)，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-i)化合物：
Figure 02_image019
(I-i)，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-j)化合物：
Figure 02_image021
(I-j)，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-j)化合物：
Figure 02_image021
(I-j)。
式(I)化合物可使用用於製備有機分子以及官能基轉型及操縱之標準合成方法及程序來合成，包括使用保護基團，如可自相關科學文獻或自本揭示案領域中之標準參考教材獲得。儘管並不限於任一或若干來源，但有機合成之公認參考教材包括：Smith, M.B.、March, J. March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure，第5 版; John Wiley & Sons: New York, 2001；及Greene, T.W.、Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis，第3版; John Wiley & Sons: New York, 1999。用於製備式(I)化合物之方法闡述於美國專利申請公開案第2018/0155322號，其作為美國專利第10,647,698號頒布，該專利之全文皆以引用方式併入本文中。
舉例而言，化合物(I-b)及(I-c)可根據下文所述之程序製備： 3-[5-[4-[[1-[4-[(1R, 2S)-6- 羥基 -2- 苯基 - 四氫萘 -1- 基 ] 苯基 ]-4- 六氫吡啶基 ] 甲基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ] 六氫吡啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 (I-b) 之合成：步驟1：6-第三丁氧基四氫萘-1-酮之製備
Figure 02_image128
在0℃下，向6-羥基四氫萘-1-酮(50 g, 308.29 mmol, 1 eq)於無水二氯甲烷(2000 mL)中之攪拌溶液中添加2,2,2-三氯乙醯亞胺第三丁基酯(67.36 g, 308.29 mmol, 55 mL, 1 eq)及對甲苯磺酸吡啶鎓(7.75 g, 30.83 mmol, 0.1 eq)。將反應混合物在10℃下攪拌3小時。再添加一份2,2,2-三氯乙醯亞胺第三丁基酯(67.36 g, 308.29 mmol, 55 mL, 1 eq)及對甲苯磺酸吡啶鎓(7.75 g, 30.83 mmol, 0.1 eq)且將反應混合物在10℃下攪拌15小時。將此過程重複三次。薄層層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1, R f=0.8)顯示，大部分反應物仍保留，將反應混合物在10℃下攪拌72小時。在15℃下，藉由添加碳酸氫鈉溶液(1500 mL)淬滅反應混合物，且然後用二氯甲烷(300 mL×3)萃取。用鹽水(300 mL×2)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯=100:1至50:1)純化殘餘物以獲得黃色油狀6-第三丁氧基四氫萘-1-酮 (21 g, 96.20 mmol, 31%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.97 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 2.93-3.90 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.63-2.60 (m, t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。 步驟2：三氟甲磺酸(6-第三丁氧基-3,4-二氫萘-1-基)酯之製備
Figure 02_image130
在-70℃下，向6-第三丁氧基四氫萘-1-酮(40 g, 183.24 mmol, 1 eq)於四氫呋喃(500 mL)中之溶液中添加二異-丙基醯胺鋰(2 M, 137 mL, 1.5 eq)。將混合物在-70℃下攪拌1小時，然後將四氫呋喃(200 mL)中之1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲磺醯胺(72.01 g, 201.56 mmol, 1.1 eq)逐滴添加至混合物中。將反應混合物在20℃下攪拌2小時。薄層層析(石油醚:乙酸乙酯=5:1)顯示反應完成。將飽和氯化銨(300 mL)添加至混合物中，分離有機相。將乙酸乙酯(500 mL×3)添加至混合物中，用鹽水(1000 mL×2)洗滌所得混合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯 =1:0至50:1)純化殘餘物以獲得黃色油狀三氟甲磺酸(6-第三丁氧基-3,4-二氫萘-1-基)酯(52 g, 144.64 mmol, 78%產率，97%純度)。LC-MS (ESI) m/z: 294.9 [M+1-56] +。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.30 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 2.93 - 2.78 (m, 2H), 2.59 - 2.46 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。 步驟3：4-(6- 第三丁氧基-3,4-二氫萘-1-基)苯酚之製備
Figure 02_image132
在氮下，向三氟甲磺酸(6-第三丁氧基-3,4-二氫萘-1-基)酯(52 g, 148.42 mmol, 1 eq)、(4-羥基苯基)硼酸(24.57 g, 178.11 mmol, 1.2 eq)於二噁烷(800 mL)及水(150 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(41.03 g, 296.84 mmol, 2 eq)及(1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II) (10.86 g, 14.84 mmol, 0.1 eq)。將反應混合物在100℃下攪拌10小時。薄層層析(石油醚:乙酸乙酯=5:1)顯示反應完成。用水(500 mL)稀釋殘餘物且用乙酸乙酯(500 mL×2)萃取。用鹽水(1000 mL×2)洗滌合併之有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(石油醚:四氫呋喃=50:1至20:1)純化殘餘物以獲得黃色油狀4-(6- 第三丁氧基-3,4-二氫萘-1-基)苯酚(43 g, 131.46 mmol, 88%產率，90%純度)。LCMS (ESI) m/z: 239.1 [M+1-56] +； 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.23 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 3H), 6.73 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。 步驟4：4-(2-溴-6- 第三丁氧基-3,4-二氫萘-1-基)苯酚之製備
Figure 02_image134
向4-(6-第三丁氧基-3,4-二氫萘-1-基)苯酚(1 g, 3.06 mmol, 1 eq)於乙腈(20 mL)中之溶液中分三份添加 N-溴琥珀醯亞胺(489 mg, 2.75 mmol, 0.9 eq)。將反應混合物在20℃下攪拌1.5小時。LC-MS顯示反應完成。用水(20 mL)稀釋殘餘物且用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取。用鹽水(20 mL×2)洗滌合併之有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯=1:0至20:1)純化殘餘物以獲得黃色油狀4-(2-溴-6- 第三丁氧基-3,4-二氫萘-1-基)苯酚(1 g, 2.46 mmol, 80%產率，91%純度)。LC-MS (ESI) m/z: 316.9 [M+1-56] +； 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.69 - 6.62 (m, 1H), 6.60 - 6.53 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 2.96 (s, 4H), 1.35 (s, 9H)。 步驟5：4-(6- 第三丁氧基-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)苯酚之製備
Figure 02_image136
在氮下，向4-(2-溴-6- 第三丁氧基-3,4-二氫萘-1-基)苯酚(1 g, 2.46 mmol, 1 eq)、苯基硼酸(314 mg, 2.58 mmol, 1.05 eq)於二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(678 mg, 4.91 mmol, 2 eq)及(1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II) (179 mg, 0.24 mmol, 0.1 eq)。將反應混合物在100℃下攪拌12小時。LC-MS顯示反應完成。用水(20 mL)稀釋殘餘物且用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取。用鹽水(20 mL×3)洗滌合併之有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯=1:0至10:1)純化殘餘物以獲得橙色油狀4-(6- 第三丁氧基-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)苯酚(930 mg, 2.35 mmol, 95%產率，93%純度)。LCMS (ESI) m/z: 314.1 [M+1-56] +； 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.08 - 6.99 (m, 3H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 4H), 4.70 (s, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。 步驟6：4-(6- 第三丁氧基-2-苯基-四氫萘-1-基)苯酚之製備
Figure 02_image138
在氮下，向4-(6- 第三丁氧基-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)苯酚(930 mg, 2.35 mmol, 1 eq)於四氫呋喃(20 mL)及甲醇(4 mL)中之溶液中添加活性碳載鈀觸媒(100 mg, 10%純度)。將懸浮液在真空下脫氣且用氫吹掃三次。將混合物在氫(50 psi)下在30℃下攪拌36小時。LC-MS顯示反應完成。過濾反應混合物且濃縮溶液。所得材料未經進一步純化即直接用於下一步驟中以提供白色固體狀 順式-4-(6- 第三丁氧基-2-苯基-四氫萘-1-基)苯酚(870 mg, 2.14 mmol, 91%產率，91%純度)。LC-MS (ESI) m/z: 317.0 [M+1-56] +； 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.22 - 7.12 (m, 3H), 6.89 - 6.78 (m, 4H), 6.74 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.27 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.25 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.38 (dd, J= 3.2, 12.8 Hz, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 2H), 2.27 - 2.08 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。 步驟7：4-[(1S,2R)-6-第三丁氧基-2-苯基-四氫萘-1-基]苯酚之製備
Figure 02_image140
使4-(6- 第三丁氧基-2-苯基-四氫萘-1-基)苯酚(870 mg, 2.13 mmol, 1 eq)經受超臨界流體層析以進行手性分離(管柱：AD , 250 mm×30 mm, 5 um；移動相：0.1%氫氧化銨於甲醇中，20% - 20%，每次運行4.2 min)，以獲得4-[( 1S, 2R)-6- 第三丁氧基-2-苯基-四氫萘-1-基]苯酚(420 mg, 1.04 mmol, 97%產率，92%純度)作為第一流份及4-[( 1R, 2S)-6- 第三丁氧基-2-苯基-四氫萘-1-基]苯酚(420 mg, 1.04 mmol, 97%產率，92%純度)作為第二流份。流份1：[α] D= +336.9 (C = 0.50 g/100 mL於乙酸乙酯中，25 ℃), LC-MS (ESI) m/z: 395.1 [M+23] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.02 (s, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 3H), 6.87 - 6.79 (m, 3H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 6.71 - 6.64 (m, 1H), 6.36 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.15 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.19 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.09 - 2.89 (m, 2H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 1H), 1.29 (s, 9H)。流份2：[α] D= -334.1 (C = 0.50 g/100 mL於乙酸乙酯中，25℃), LC-MS (ESI) m/z: 395.2 [M+23] +； 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.02 (s, 1H), 7.21 - 7.06 (m, 3H), 6.88 - 6.78 (m, 3H), 6.78 - 6.72 (m, 1H), 6.71 - 6.64 (m, 1H), 6.36 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.15 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.19 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 3.08 - 2.90 (m, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 1H), 1.29 (s, 9H)。 步驟8：1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸4-(6-苄基氧基-2-苯基-3,4-二氫萘 -1-基)苯基]酯之製備
Figure 02_image142
向4-[( 1R,2S)-6-第三丁氧基-2-苯基-四氫萘-1-基]苯酚(1 g, 2.68 mmol, 1 eq)及1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺醯氟(811 mg, 2.68 mmol, 1 eq)於四氫呋喃(5 mL)及乙腈(5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(557 mg, 4.03 mmol, 1.5 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10 : 1)指示起始材料完全耗盡且形成一個新點。在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯=1:0至50:1)純化殘餘物。獲得無色油狀期望化合物1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸[4-[( 1R,2S)-6-第三丁氧基-2-苯基-四氫萘-1-基]苯基]酯(1.6 g, 2.44 mmol, 91%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.21 - 7.11 (m, 3H), 6.94 - 6.86 (m, 3H), 6.84 - 6.73 (m, 4H), 6.46 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.33 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.16 - 2.95 (m, 2H), 2.20 - 2.02 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)。 步驟9：1-[4-(6-苄基氧基-2-苯基-3, 4-二氫萘-1-基)苯基]-4-(二甲氧基甲基)六氫吡啶之製備
Figure 02_image144
將1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸[4-[( 1R,2S)-6-第三丁氧基-2-苯基-四氫萘-1-基]苯基]酯(1.6 g, 2.44 mmol, 1 eq)、4-(二甲氧基甲基)六氫吡啶(584 mg, 3.67 mmol, 1.5 eq)、第三丁醇鈉(705 mg, 7.33 mmol, 3 eq)、乙酸鈀(82 mg, 0.37 mmol, 0.15 eq)及二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(233 mg, 0.49 mmol, 0.2 eq)於甲苯(30 mL)中之混合物脫氣並用氮吹掃三次，且然後將混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌16小時。LC-MS顯示偵測到具有期望MS之一個主要峰。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10: 1)指示起始材料完全耗盡且形成一個新點。將混合物冷卻，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，在矽藻土塞上過濾，用乙酸乙酯(30 mL)洗滌濾餅。濃縮濾液。藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯=100:1至10:1)純化殘餘物。獲得白色固體狀期望化合物1-[4-[( 1R,2S)-6-第三丁氧基-2-苯基-四氫萘-1-基]苯基]-4-(二甲氧基甲基)六氫吡啶(1.1 g, 2.14 mmol, 87%產率)。LC-MS (ESI) m/z: 514.3 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.21 - 7.11 (m, 3H), 6.88 - 6.78 (m, 4H), 6.73 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.27 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.23 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.41 - 3.30 (m, 7H), 3.13 - 2.96 (m, 2H), 2.54 (d, J=2.0, 12.0 Hz, 2H), 2.28 - 2.10 (m, 1H), 1.85 - 1.63 (m, 4H), 1.49 - 1.31 (m, 11H)。 步驟10：1-[4-[(1R,2S)-6-羥基-2-苯基-四氫萘-1-基]苯基]六氫吡啶-4-甲醛之製備
Figure 02_image146
向1-[4-[(1R,2S)-6-第三丁氧基-2-苯基-四氫萘-1-基]苯基]-4- (二甲氧基甲基)六氫吡啶(1.1 g, 2.14 mmol, 1 eq)於四氫呋喃(45 mL)中之溶液中添加硫酸(2 M, 43 mL, 40 eq)。將反應混合物在70℃下攪拌1小時。LC (石油醚:乙酸乙酯=3:1)指示起始材料完全耗盡且形成一個新點。藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液至pH=7~8來淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟中。獲得淺黃色固體狀期望化合物1-[4-[(1R,2S)-6-羥基-2-苯基-四氫萘-1-基]苯基]六氫吡啶-4-甲醛(900 mg, 2.14 mmol, 99%產率，97%純度)。LCMS MS (ESI) m/z: 412.1 [M+1] +步驟11：3-[5-[4-[[1-[4-[(1R, 2S)-6-羥基-2-苯基-四氫萘-1-基]苯基]-4-六氫吡啶基]甲基]六氫吡嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]六氫吡啶-2,6-二酮(化合物(I-b))之製備
Figure 02_image148
向3-(1-側氧基-5-六氫吡嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮鹽酸鹽(319 mg, 0.87 mmol，在針對例示性化合物62闡述之步驟17中製備)於甲醇(4 mL)及二氯甲烷(4 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(120 mg, 1.46 mmol, 2 eq)。將混合物在20℃下攪拌0.5 h，然後向混合物中添加1-[4-[( 1R,2S)-6-羥基-2-苯基-四氫萘-1-基]苯基]六氫吡啶-4-甲醛(300 mg, 0.73 mmol, 1 eq)及氰基硼氫化鈉(137 mg, 2.19 mmol, 3 eq)。將混合物在20℃下攪拌12 h。LC-MS顯示起始材料完全耗盡且偵測到具有期望MW之一個主要峰。在減壓下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (Phenomenex luna C18管柱，250×50 mm, 10 um；移動相：[水(0.05% HCl)-乙腈]；B%：乙腈10%-40%於30 min內)純化殘餘物。獲得呈鹽酸鹽之白色固體形式之期望化合物3-[5-[4-[[1-[4-[( 1R,2S)-6-羥基-2-苯基-四氫萘-1-基]苯基]-4-六氫吡啶基]甲基]六氫吡嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]六氫吡啶-2,6-二酮(288.4 mg, 0.37 mmol, 51%產率)。LC-MS (ESI) m/z: 724.4 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H), 10.83 (s, 0.9H, HCl), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.40 (br s, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 5H), 6.83 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.69 - 6.63 (m, 2H), 6.58 - 6.47 (m, 3H), 5.07 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 2H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.00 (d, J=12.7 Hz, 2H), 3.61 (d, J=11.0 Hz, 2H), 3.54 - 3.36 (m, 6H), 3.16 (br s, 4H), 3.06 - 2.84 (m, 3H), 2.76 - 2.53 (m, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.27 (br s, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 3H), 2.02 - 1.69 (m, 5H)。 (3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R, 2S)-6-羥基-2-苯基-四氫萘-1-基]苯基]-4-六氫吡啶基]甲基]六氫吡嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]六氫吡啶-2,6-二酮(化合物(I-c))之合成 步驟1：(4S)-5-胺基-4- (苄基氧基羰基 胺基)-5-側氧基-戊酸 第三丁基酯之製備
Figure 02_image150
將(2S)-2-(苄基氧基羰基胺基)-5- 第三丁氧基-5-側氧基-戊酸(20 g, 59.28 mmol, 1.00 eq)、二碳酸二- 第三丁基酯(94.85 mmol, 21.79 mL, 1.60 eq)及吡啶(9.38 g, 118.57 mmol, 9.57 mL, 2.00 eq)於1,4-二噁烷(200 mL)中之混合物在0℃下脫氣並用氮吹掃3次，且然後將混合物在0℃下在氮氣氛下攪拌0.5小時。在0℃下添加碳酸氫銨(14.06 g, 177.85 mmol, 14.65 mL, 3.00 eq)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LC-MS顯示期望質量。在減壓下去除揮發物。用水(300 mL)稀釋殘餘物且用乙酸乙酯(300 mL×1)萃取。用鹽酸水溶液(0.5 M, 200 mL×2)、飽和碳酸氫鈉(300 mL×3)及鹽水(500 mL×3)洗滌合併之有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮以獲得粗產物。將粗產物研磨(石油醚:乙酸乙酯=10:1, 300 mL)以提供白色固體狀(4S)-5-胺基-4- (苄基氧基羰基胺基)-5-側氧基-戊酸 第三丁基酯(19 g, 56.08 mmol, 94%產率，99%純度)。LC-MS (ESI) m/z: 359.0 [M+23] +。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.39 - 7.29 (m, 5H), 6.38 (s, 1H), 5.74 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.25 (d, J=5.6 Hz, 1H), 2.55 - 2.41 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 2.02 - 1.85 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。 步驟2：(4S)-4,5-二胺基-5-側氧基-戊酸 第三丁基酯之製備
Figure 02_image152
在氮氣氛下，向(4S)-5-胺基-4-(苄基氧基羰基胺基)-5-側氧基-戊酸 第三丁基酯(19 g, 56.48 mmol, 1.00 eq)於甲醇(200 mL)中之溶液中添加碳載鈀(2 g, 10%)。將懸浮液脫氣且用氫吹掃3次。將混合物在H 2(50 psi)下在25℃下攪拌16小時。薄層層析(石油醚:乙酸乙酯=1:2)顯示反應完成。過濾反應混合物且濃縮濾液。獲得淺綠色油狀化合物(4S)-4,5-二胺基-5-側氧基-戊酸 第三丁基酯(11 g, 54.39 mmol, 96%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.03 (br s, 1H), 5.55 (br s, 1H), 3.44 (br s, 1H), 2.49 - 2.31 (m, 2H), 2.11 (dd, J=6.0, 12.8 Hz, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 1H), 1.66 (s, 2H), 1.45 (s, 9H)。 步驟3：4-[2-[(1S)-4-第三丁氧基-1-胺甲醯基- 4-側氧基-丁基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯之製備
Figure 02_image154
向4-[3-(溴甲基)-4-甲氧基羰基-苯基]六氫吡嗪-1-甲酸 第三丁基酯(1.5 g, 3.63 mmol, 1 eq，在步驟15中製備，美國專利申請公開案第2018/0155322號中之例示性化合物62)於乙腈(30 mL)中之溶液中添加(4S)-4,5-二胺基-5-側氧基-戊酸第三丁基酯(1.10 g, 5.44 mmol, 1.5 eq)及二異丙基乙胺(1.41 g, 10.89 mmol, 1.90 mL, 3 eq)。將混合物在80℃下攪拌12小時。LC-MS顯示反應完成。用水(30 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。用鹽水(30 mL×2)洗滌合併之有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。藉由製備型反相HPLC (管柱：Phenomenex Synergi Max-RP 250×50 mm, 10微米；移動相：[水(0.225%甲酸)-乙腈]；B%：40%乙腈-70%乙腈於30 min內)純化殘餘物，以提供灰白色固體狀4-[2-[(1S)-4-第三丁氧基-1-胺甲醯基-4-側氧基-丁基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]六氫吡嗪-1-甲酸 第三丁基酯(1.6 g, 2.94 mmol, 81.05%產率，92%純度)。LC-MS (ESI) m/z: 503.2 [M+1] +。 步驟4：(3S)-3-(1-側氧基-5-六氫吡嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮之製備
Figure 02_image156
向4-[2-[(1S)-4-第三丁氧基-1-胺甲醯基-4-側氧基-丁基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(700 mg, 1.39 mmol, 1 eq)於乙腈(15 mL)中之溶液中添加苯磺酸(440 mg, 2.79 mmol, 2 eq)。將混合物在85℃下攪拌12小時。LC-MS顯示反應完成。在真空中濃縮混合物。用乙酸乙酯(30 mL×3)研磨殘餘物以獲得灰色固體狀(3S)-3-(1-側氧基-5-六氫吡嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮(630 mg，粗製物)。LC-MS (ESI) m/z: 329.1 [M+1] +；100% ee來自手性SFC分析。 步驟5：(3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R, 2S)-6-羥基-2-苯基-四氫萘-1-基]苯基]-4-六氫吡啶基]甲基]六氫吡嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]六氫吡啶-2,6-二酮(化合物(I-c))之製備
Figure 02_image158
在20℃下，向(3S)-3-(1-側氧基-5-六氫吡嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮(1.30 g, 3.47 mmol, 1 eq，苯磺酸酯)於二氯甲烷(8 mL)及甲醇(32 mL)中之混合物中一次性添加乙酸鈉(854 mg, 10.41 mmol, 3 eq)。將混合物在20℃下攪拌10分鐘。然後，添加1-[4-[(1R, 2S)-6-羥基-2-苯基-四氫萘-1-基]苯基]六氫吡啶-4-甲醛(1 g, 2.43 mmol, 0.7 eq，如上文所述在化合物(I-b)之合成中製備)。將混合物在20℃下攪拌10分鐘。此後，一次性添加乙酸(0.2 mL)及氰基硼氫化鈉(436 mg, 6.94 mmol, 2 eq)。將混合物在20℃下攪拌40分鐘。在真空中濃縮混合物，且添加50 mL四氫呋喃及20 mL水。將混合物攪拌20分鐘。添加飽和碳酸氫鈉水溶液以將pH調整至8-9。用乙酸乙酯及四氫呋喃(v:v=2:1, 60 mL×3)萃取水相。用鹽水(60 mL×1)洗滌合併之有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型反相HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 250×50 mm, 10微米；移動相：[水(0.225%甲酸) -乙腈]；B%：20%-50%於30 min內)純化殘餘物。獲得在凍乾後呈甲酸鹽之白色固體形式之產物(3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-羥基-2-苯基-四氫萘-1-基]苯基]-4-六氫吡啶基]甲基]六氫吡嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]六氫吡啶-2,6-二酮(964 mg, 1.23 mmol, 35%產率，98%純度，甲酸鹽)。藉由手性SFC (Chiralcel OJ-3 50×4.6 mm, 3微米；移動相：50%乙醇(0.05% DEA)於CO 2中；流量：3 mL/min，波長：220 nm)分析手性純度，且觀察到t p=2.89 min且de在95%以上。[α D= -267.5 (c = 0.2於DMF中，25℃)。LC-MS (ESI) m/z: 724.2 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.94 (s, 1H), 8.16 (s, 1H, formate), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.21 - 6.98 (m, 5H), 6.83 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.68 - 6.57 (m, 2H), 6.56 - 6.44 (m, 3H), 6.20 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.04 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.12 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.51 (br d, J=10.0 Hz, 4H), 3.27 (br s, 8H), 3.03 - 2.82 (m, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.28 (m, 2H), 2.19 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.83 - 1.51 (m, 4H), 1.28 - 1.04 (m, 2H)。
游離非鹽形式之 1H-NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.93 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 3H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.83 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.48 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.04 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.12 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J=9.6 Hz, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 5H), 3.03 - 2.83 (m, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.41 - 2.36 (m, 1H), 2.19 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.81 - 1.58 (m, 4H), 1.22 - 1.06 (m, 2H)。 哌柏西利
哌柏西利(亦稱為6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-{[5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2­基]胺基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮)具有以下結構式：
Figure 02_image160
。
哌柏西利係週期蛋白依賴性激酶(CDK) 4及6之抑制劑。週期蛋白D1及CDK4/6係引起細胞增殖之信號傳導路徑之下游。 活體外哌柏西利藉由阻斷細胞自細胞週期之G1期進展至S期來減少雌激素受體(ER)陽性乳癌細胞株之細胞增殖。與用每一單獨藥物處理相比，用哌柏西利及抗雌激素之組合處理乳癌細胞株可減少視網膜母細胞瘤(Rb)蛋白磷酸化，從而減少E2F表現及信號傳導，並增加生長停滯。與每一單獨藥物相比，用哌柏西利及抗雌激素之組合 活體外處理ER陽性乳癌細胞株可增加細胞衰老，該細胞衰老在去除哌柏西利後持續長達6天且若繼續進行抗雌激素處理則細胞衰老會更嚴重。使用患者源性ER陽性乳癌異種移植物模型之 活體內研究展示，與每一單獨藥物相比，哌柏西利及來曲唑之組合增加Rb磷酸化、下游信號傳導及腫瘤生長之抑制。
在抗雌激素存在或不存在下用哌柏西利處理之人類骨髓單核細胞在活體外並未變衰老且在哌柏西利停藥後恢復增殖。
在一些實施例中，本申請案係關於治療及/或預防本文所揭示乳癌之方法中之任一者，其中該方法包括向有需要之個體共投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及治療有效量之CDK4/6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，或向有需要之個體共投與治療有效量之式(I-c)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及CDK4/6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合。在一些實施例中，式(I-c)化合物係游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CDK4/6抑制劑係游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CDK4/6抑制劑係哌柏西利或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CDK4/6抑制劑係哌柏西利二鹽酸鹽。哌柏西利之二鹽酸鹽可例如藉由哌柏西利游離鹼於氯化氫之乙醚溶液中之反應來製備。哌柏西利係由Pfizer開發且以商標名Ibrance®出售之用於治療乳癌之市售藥物。 使細胞中之靶蛋白泛素化/降解之方法
本發明提供使細胞中之靶蛋白(例如細胞內靶蛋白)泛素化/降解之方法。該方法包括投與雙功能化合物，其包含較佳地經由連接體部分連接之E3泛素連接酶結合部分及蛋白質靶向部分，其中E3泛素連接酶結合部分識別泛素路徑蛋白(例如泛素連接酶，較佳地E3泛素連接酶)且蛋白質靶向部分識別靶蛋白(例如細胞內靶蛋白)，使得當靶蛋白置於E3泛素連接酶附近時發生靶蛋白之泛素化，從而使靶蛋白經由蛋白酶體路徑降解並實現靶蛋白水準之控制(例如降低)。在實施例中，蛋白質靶向部分結合至核激素受體。在某些實施例中，蛋白質靶向部分結合至雌激素受體或雌激素相關受體。在實施例中，細胞內靶蛋白係雌激素受體或雌激素相關受體。在實施例中，連接體部分係將蛋白質靶向部分共價偶聯至E3泛素連接酶結合部分之鍵或化學基團。在某一實施例中，連接體可含有一或多個烷烴及一或多個雜環部分。在某一實施例中，烷烴係C 1-C 6烷基，且雜環部分係吡咯啶、咪唑啶、六氫吡啶或六氫吡嗪。在實施例中，E3泛素連接酶係cereblon。在某一實施例中，cereblon結合部分係沙利度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、泊馬度胺(pomalidomide)、其類似物、其同電子排列體或其衍生物。由本發明提供之蛋白質水準之控制(例如降低)提供病狀態或疾患之治療，其係藉由降低患者細胞中該蛋白質之水準經由靶蛋白來調節。
在一個態樣中，本申請案提供降解雌激素受體(ER)蛋白之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥。在一些實施例中，由式(I)化合物降解之ER係野生型ER。在一些實施例中，由式(I)化合物降解之ER係ER之突變體形式。
在一些實施例中，由式(I)化合物降解之ER之突變體形式包含至少一種ER 體細胞腫瘤突變。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變選自Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X及L536X，其中「X」係指除該位置之野生型殘基外之任一胺基酸殘基。在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變選自Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X及L536X，其中「X」係指任一除該位置之野生型殘基外之胺基酸殘基，其選自丙胺酸(A)；纈胺酸(V)；白胺酸(L)；異白胺酸(I)；苯丙胺酸(F)；甲硫胺酸(M)；色胺酸(W)；脯胺酸(P)；甘胺酸(G)；絲胺酸(S)；蘇胺酸(T)；半胱胺酸(C)；天冬醯胺(N)；麩醯胺酸(Q)；酪胺酸(Y)；離胺酸(K)；精胺酸(R)；組胺酸(H)；天冬胺酸(D)；及麩胺酸鹽(E)。
在一些實施例中，由式(I)化合物降解之ER之突變體形式包含至少ER 體細胞腫瘤突變Y537X。
在一些實施例中，由式(I)化合物降解之ER之突變體形式包含至少ER 體細胞腫瘤突變D538X。
在一些實施例中，由式(I)化合物降解之ER之突變體形式包含至少ER 體細胞腫瘤突變E380X。
在一些實施例中，由式(I)化合物降解之ER之突變體形式包含至少ER 體細胞腫瘤突變L379X。
在一些實施例中，由式(I)化合物降解之ER之突變體形式包含至少ER 體細胞腫瘤突變V422X。
在一些實施例中，由式(I)化合物降解之ER之突變體形式包含至少ER 體細胞腫瘤突變S463X。
在一些實施例中，由式(I)化合物降解之ER之突變體形式包含至少ER 體細胞腫瘤突變L536X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變選自Y537S、Y537N、D538G、E380Q、L379I、V422del、S463P、L536P及L536_D538＞P。
在一些實施例中，由式(I)化合物降解之ER之突變體形式包含至少ER 體細胞腫瘤突變Y537S。
在一些實施例中，由式(I)化合物降解之ER之突變體形式包含至少ER 體細胞腫瘤突變Y537N。
在一些實施例中，由式(I)化合物降解之ER之突變體形式包含至少ER 體細胞腫瘤突變D538G。
在一些實施例中，由式(I)化合物降解之ER之突變體形式包含至少ER 體細胞腫瘤突變E380Q。
在一些實施例中，由式(I)化合物降解之ER之突變體形式包含至少ER 體細胞腫瘤突變L379I。
在一些實施例中，由式(I)化合物降解之ER之突變體形式包含至少ER 體細胞腫瘤突變V422del。
在一些實施例中，由式(I)化合物降解之ER之突變體形式包含至少ER 體細胞腫瘤突變S463P。
在一些實施例中，由式(I)化合物降解之ER之突變體形式包含至少ER 體細胞腫瘤突變L536P。
在一些實施例中，由式(I)化合物降解之ER之突變體形式包含至少ER 體細胞腫瘤突變L536_D538＞P。
在一些實施例中，本揭示案係關於治療有需要之患者之與蛋白質因果相關之疾病狀態或疾患的方法，其中該蛋白質之降解將在該患者中產生治療效應，該方法包括向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物，視情況地與另一生物活性劑(例如抗癌劑)之組合。疾病狀態或疾患可為與蛋白質之表現或過表現因果相關之疾病狀態或疾患。 治療方法
在一個態樣中，本申請案係關於治療及/或預防癌症之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其用於治療及/或預防癌症之方法。在一些實施例中，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥。
在一個態樣中，本申請案係關於治療及/或預防癌症之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥與一或多種其他抗癌劑之組合。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥 與一或多種其他抗癌劑之組合，其用於治療及/或預防癌症之方法。在一些實施例中，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥 與一或多種其他抗癌劑之組合，其用於治療及/或預防癌症。
本文所述治療癌症之方法包括減小腫瘤大小。替代地或另外，癌症係轉移性癌症且此治療方法包括抑制轉移性癌細胞侵入。
在一些實施例中，癌症係乳癌。
在一些實施例中，乳癌係轉移性乳癌。
在一些實施例中，乳癌係局部晚期乳癌。
在一些實施例中，乳癌係ER+、HER2-乳癌。
在一些實施例中，乳癌係轉移性、ER+、HER2-乳癌。
在一些實施例中，乳癌係轉移性、ER+、HER2-乳癌，其亦為局部晚期乳癌。
在一些實施例中，患有乳癌之個體可對用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥治療具有不同反應，此端視個體之ER生物標記物狀態、 即個體是否具有一或多個ER體細胞腫瘤突變而定。
在一個態樣中，本揭示案提供治療患有包含至少一種體細胞ER腫瘤突變之乳癌之個體乳癌的方法。
如本文所用之「ER」係指由人類ESR1基因編碼之人類雌激素受體α (ERα)。在已獲得內分泌療法抗性之患有乳癌之患者中觀察到體細胞ER腫瘤突變之頻率增加(Toy等人(2013) Nature Genetics 45:1439-1445；Merenbakh-Lamin等人(2013) Cancer Research 73:6856-6864；Robinson等人(2013) Nature Genetics 45:1446-1451；Li等人(2013) Cell Reports 4:1116-1130)。體細胞ER突變通常出現在ER配位體結合結構域中，該結合結構域係人類ER之功能結構域，其形成結合ER激素配位體(例如雌激素)之疏水口袋(Hamadeh等人(2018) Cancer Treat Rev 70:47-55；Jeselsohn等人(2015) Nat Rev Clin Oncol 12:573-583)。另外，已證實，ER配位體結合結構域中之體細胞ER腫瘤突變係因應產生低雌激素環境之內分泌療法(例如芳香酶抑制劑)之選擇壓力而獲得(Jeselsohn等人(2014) Clinical Cancer Research 20:1757-1767；Schiavon等人(2015) Sci Transl Med7:313ra182)。在不受限於理論下，ER配位體結合結構域中之突變可減小配位體特異性，由此使得ER能夠獨立於雌激素起作用。該等ER腫瘤突變為腫瘤細胞提供在雌激素清除環境中增殖之能力，且因此經選擇用於因應阻斷或降低雌激素水準之內分泌療法。
如熟習此項技術者所理解，ER係長度為525個胺基酸殘基且包含三個功能結構域之多肽：N末端轉錄調控結構域、DNA結合結構域及配位體結合結構域(Kumar等人，(2011) J. Amino Acids論文ID 812540)。DNA結合結構域經由鉸鏈連接至配位體結合結構域。適用於ER之參考序列由SEQ ID NO: 1闡述且在UniProt資料庫中鑑別為P03372 (ESR1_HUMAN)。
如本文所用之「N末端轉錄調控結構域」係指自ER之胺基酸殘基1延伸至約胺基酸殘基180 (例如SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基1-180)之連續胺基酸殘基段。在一些實施例中，「N末端轉錄調控結構域」係指自ER之胺基酸殘基1延伸至胺基酸殘基180 (例如SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基1-180)之連續胺基酸殘基段。
如本文所用之「DNA結合結構域」係指自ER之約胺基酸殘基181延伸至約胺基酸殘基263 (例如SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基181-263)之連續胺基酸殘基段。在一些實施例中，「DNA結合結構域」係指自ER之胺基酸殘基181延伸至胺基酸殘基263 (例如SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基181-263)之連續胺基酸殘基段。
如本文所用之「鉸鏈」係指自ER之約胺基酸殘基264延伸至約胺基酸殘基302 (例如SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基264-302)之連續胺基酸殘基段。在一些實施例中，「鉸鏈」係指自ER之胺基酸殘基264延伸至胺基酸殘基302 (例如SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基264-302)之連續胺基酸殘基段。
如本文所用之「配位體結合結構域」係指自約胺基酸殘基303延伸至約胺基酸殘基552 (例如SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基303-552)之連續胺基酸殘基段。在一些實施例中，「配位體結合結構域」係指自胺基酸殘基303延伸至胺基酸殘基552 (例如SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基303-552)之連續胺基酸殘基段。
在一些實施例中，個體患有乳癌，該乳癌包含存在於ER之功能結構域中之至少一種體細胞ER腫瘤突變。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係與ER參考序列(例如SEQ ID NO: 1)相比，ER之功能結構域中之一或多個胺基酸殘基之插入、缺失或取代。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係與ER參考序列(例如SEQ ID NO: 1)相比，ER之功能結構域中之一或多個胺基酸殘基之取代。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變存在於ER配位體結合結構域中。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係與ER參考序列(例如SEQ ID NO: 1)相比，ER之配位體結合結構域中之一或多個胺基酸殘基之插入、缺失或取代。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係與ER參考序列相比選自胺基酸殘基303-552之一或多個胺基酸殘基之插入、缺失或取代，其中ER參考序列由SEQ ID NO: 1闡述。
在一些實施例中，ER配位體結合結構域中之至少一種體細胞ER腫瘤突變提供具有降低的配位體特異性及/或增強的輔因子募集之ER。在不受限於理論下，具有降低的配位體特異性及/或增強的輔因子募集之ER具有增加的觸發ER信號傳導路徑之效力，由此賦予包含突變ER之腫瘤細胞生長優勢。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變選自以下中之任一者或任一組合：Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X及L536X，其中「X」係指除該位置之野生型殘基外之任一胺基酸殘基。在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變選自以下中之任一者或任一組合：Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X及L536X，其中「X」係指除該位置之野生型殘基外之胺基酸殘基，其選自丙胺酸(A)；纈胺酸(V)；白胺酸(L)；異白胺酸(I)；苯丙胺酸(F)；甲硫胺酸(M)；色胺酸(W)；脯胺酸(P)；甘胺酸(G)；絲胺酸(S)；蘇胺酸(T)；半胱胺酸(C)；天冬醯胺(N)；麩醯胺酸(Q)；酪胺酸(Y)；離胺酸(K)；精胺酸(R)；組胺酸(H)；天冬胺酸(D)；及麩胺酸鹽(E)。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係Y537X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係D538X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係E380X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L379X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係V422X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係S463X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L536X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變包含以下中之任一者或任一組合：Y537S、Y537N、D538G、E380Q、L379I、V422del、S463P、L536P及L536_D538＞P。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係Y537S。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係Y537N。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係D538G。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係E380Q。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L379I。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係V422del。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係S463P。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L536P。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L536_D538＞P。
在一些實施例中，乳癌包含特徵在於表現本文所述之至少一種體細胞ER腫瘤突變之癌細胞。鑑別特徵在於表現體細胞突變之癌症之方法為此項技術中已知，且包括例如自個體獲得生物樣品，收穫生物樣品以獲得遺傳材料(例如基因體DNA或RNA)，及實施測序分析、RNA測序分析或實時聚合酶鏈反應(RT-PCR)。舉例而言，在一些實施例中，首先自個體獲得之癌性組織獲得基因體DNA (使用任一標準技術)，製備cDNA，並實施擴增(例如使用聚合酶鏈反應)以提供足量cDNA用於序列分析，並使用例如下一代測序實施測序。基因體DNA或RNA通常係自生物樣品(例如自個體去除之組織，例如藉由組織生檢)提取。在一些實施例中，生物樣品係組織生檢樣品(例如乳房腫瘤生檢樣品)，其中實施基因體DNA或RNA之序列分析以鑑別ER中體細胞突變(例如存在於ER配位體結合結構域中之體細胞ER腫瘤突變)之存在。在一些實施例中，生物樣品包括自個體獲得之血漿，用於偵測存在於循環腫瘤DNA中之體細胞ER腫瘤突變，例如使用基於PCR之擴增及基因測序。
在一個態樣中，本申請案係關於治療乳癌患者亞群之乳癌之方法，其包括： 基於個體之體細胞ER腫瘤生物標記物狀態選擇乳癌個體進行治療；及 投與治療有效量之式(I)化合物，
Figure 02_image001
(I)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其中： 每一R 1及每一R 2獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OR 5、N(R 5)(R 6)、NO 2、CN、SO 2(R 5)、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； R 3及R 4係氫或與其所連接之碳一起形成羰基； 每一R 5及每一R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； m係0、1、2、3、4或5；且 n係0、1、2、3或4，且 其中式(I)化合物之治療有效量為約10 mg至約1000 mg。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其中： 每一R 1及每一R 2獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OR 5、N(R 5)(R 6)、NO 2、CN、SO 2(R 5)、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； R 3及R 4係氫或與其所連接之碳一起形成羰基； 每一R 5及每一R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； m係0、1、2、3、4或5；且 n係0、1、2、3或4， 其用於治療乳癌患者亞群之乳癌之方法，該方法包括： 基於個體之體細胞ER腫瘤生物標記物狀態選擇乳癌個體進行治療；及 投與治療有效量之式(I)化合物， 其中式(I)化合物之治療有效量為約10 mg至約1000 mg。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其中： 每一R 1及每一R 2獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OR 5、N(R 5)(R 6)、NO 2、CN、SO 2(R 5)、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； R 3及R 4係氫或與其所連接之碳一起形成羰基； 每一R 5及每一R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； m係0、1、2、3、4或5；且 n係0、1、2、3或4， 其用於治療乳癌患者亞群之乳癌，治療包括： 基於個體之體細胞ER腫瘤生物標記物狀態選擇乳癌個體進行治療；及 投與治療有效量之式(I)化合物， 其中式(I)化合物之治療有效量為約10 mg至約1000 mg。
在一些實施例中，患有乳癌之個體之ER生物標記物狀態可經由個體之循環腫瘤DNA (ctDNA)分析來測定。用於測定患有乳癌之個體之ER生物標記物狀態之替代方法包括(但不限於)螢光原位雜交、免疫組織化學、PCR分析或測序。
在一些實施例中，患有乳癌之個體之ER生物標記物狀態係在源自個體之血液樣品中測定。
在一些實施例中，患有乳癌之個體之ER生物標記物狀態係在源自個體腫瘤之固體生檢中測定。
在一些實施例中，乳癌患者係基於至少一種體細胞ER腫瘤突變之存在來選擇進行治療。
在一些實施例中，乳癌患者係基於至少一種選自由以下組成之群之體細胞ER腫瘤突變之存在來選擇進行治療：Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X及L536X，其中「X」係指除該位置之野生型殘基外之任一胺基酸殘基。
在一些實施例中，乳癌患者係基於至少一種選自由以下組成之群之體細胞ER腫瘤突變之存在來選擇進行治療：Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X及L536X，其中「X」係指除該位置之野生型殘基外之胺基酸殘基，其選自丙胺酸(A)；纈胺酸(V)；白胺酸(L)；異白胺酸(I)；苯丙胺酸(F)；甲硫胺酸(M)；色胺酸(W)；脯胺酸(P)；甘胺酸(G)；絲胺酸(S)；蘇胺酸(T)；半胱胺酸(C)；天冬醯胺(N)；麩醯胺酸(Q)；酪胺酸(Y)；離胺酸(K)；精胺酸(R)；組胺酸(H)；天冬胺酸(D)；及麩胺酸鹽(E)。
在一些實施例中，乳癌患者係基於至少一種選自由以下組成之群之體細胞ER腫瘤突變之存在來選擇進行治療：Y537S、Y537N、D538G、E380Q、L379I、V422del、S463P、L536P及L536_D538＞P。
在一些實施例中，乳癌患者係基於體細胞ER腫瘤突變Y537S之存在來選擇進行治療。
在一些實施例中，乳癌患者係基於體細胞ER腫瘤突變Y537N之存在來選擇進行治療。
在一些實施例中，乳癌患者係基於體細胞ER腫瘤突變D538G之存在來選擇進行治療。
在一些實施例中，乳癌患者係基於體細胞ER腫瘤突變E380Q之存在來選擇進行治療。
在一些實施例中，乳癌患者係基於體細胞ER腫瘤突變L379I之存在來選擇進行治療。
在一些實施例中，乳癌患者係基於體細胞ER腫瘤突變V422del之存在來選擇進行治療。
在一些實施例中，乳癌患者係基於體細胞ER腫瘤突變S463P之存在來選擇進行治療。
在一些實施例中，乳癌患者係基於體細胞ER腫瘤突變L536P之存在來選擇進行治療。
在一些實施例中，乳癌患者係基於體細胞ER腫瘤突變L536_D538＞P之存在來選擇進行治療。
在一個態樣中，本申請案係關於治療有需要之個體之乳癌，其包括向個體投與治療有效量之式(I)化合物，其中式(I)化合物係指具有以下結構之化合物：
Figure 02_image001
(I)，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其中R 1、R 2、R 3、R 4、m及n定義於本文中。在一些實施例中，乳癌係轉移性乳癌。在一些實施例中，乳癌係局部晚期乳癌。在一些實施例中，乳癌係ER+、HER2-。在一些實施例中，乳癌係轉移性、ER+、HER2-乳癌。在一些實施例中，乳癌係轉移性、ER+、HER2-局部晚期乳癌。
在一個態樣中，本申請案係關於治療有需要之個體之乳癌，其包括向個體投與治療有效量之式(I)化合物，其中式(I)化合物選自由以下組成之群：
Figure 02_image003
(I-a)；
Figure 02_image005
(I-b)；
Figure 02_image007
(I-c)；
Figure 02_image009
(I-d)；
Figure 02_image011
(I-e)；
Figure 02_image013
(I-f)；
Figure 02_image015
(I-g)；
Figure 02_image017
(I-h)；
Figure 02_image019
(I-i)；及
Figure 02_image021
(I-j)；
或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-a)化合物。在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-c)化合物。在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-j)化合物。在一些實施例中，乳癌係轉移性乳癌。在一些實施例中，乳癌係局部晚期乳癌。在一些實施例中，乳癌係ER+、HER2-。在一些實施例中，乳癌係轉移性、ER+、HER2-乳癌。在一些實施例中，乳癌係轉移性、ER+、HER2-局部晚期乳癌。
在一個態樣中，本申請案係關於治療有需要之個體之乳癌，其包括向個體投與治療有效量之式(I)化合物，其中式(I)化合物選自由以下組成之群：
Figure 02_image003
(I-a)；
Figure 02_image007
(I-c)；及
Figure 02_image021
(I-j)。
在一些實施例中，乳癌係轉移性乳癌。在一些實施例中，乳癌係局部晚期乳癌。在一些實施例中，乳癌係ER+、HER2-。在一些實施例中，乳癌係轉移性、ER+、HER2-乳癌。在一些實施例中，乳癌係轉移性、ER+、HER2-局部晚期乳癌。
在一個態樣中，本申請案係關於治療有需要之個體之乳癌，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變，該治療包括向個體投與治療有效量之式(I)化合物，其中式(I)化合物係指具有以下結構之化合物：
Figure 02_image001
(I)，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其中R 1、R 2、R 3、R 4、m及n定義於本文中。在一些實施例中，乳癌係轉移性乳癌。在一些實施例中，乳癌係局部晚期乳癌。在一些實施例中，乳癌係ER+、HER2-。在一些實施例中，乳癌係轉移性、ER+、HER2-乳癌。在一些實施例中，乳癌係轉移性、ER+、HER2-局部晚期乳癌。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變選自以下中之任一者或任一組合：Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X及L536X，其中「X」係指除該位置之野生型殘基外之任一胺基酸殘基。在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變選自以下中之任一者或任一組合：Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X及L536X，其中「X」係指除該位置之野生型殘基外之胺基酸殘基，其選自丙胺酸(A)；纈胺酸(V)；白胺酸(L)；異白胺酸(I)；苯丙胺酸(F)；甲硫胺酸(M)；色胺酸(W)；脯胺酸(P)；甘胺酸(G)；絲胺酸(S)；蘇胺酸(T)；半胱胺酸(C)；天冬醯胺(N)；麩醯胺酸(Q)；酪胺酸(Y)；離胺酸(K)；精胺酸(R)；組胺酸(H)；天冬胺酸(D)；及麩胺酸鹽(E)。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係Y537X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係D538X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係E380X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L379X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係V422X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係S463X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L536X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變包含以下中之任一者或任一組合：Y537S、Y537N、D538G、E380Q、L379I、V422del、S463P、L536P及L536_D538＞P。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係Y537S。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係Y537N。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係D538G。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係E380Q。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L379I。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係V422del。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係S463P。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L536P。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L536_D538＞P。
在一個態樣中，本申請案係關於治療有需要之個體之乳癌，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變，該治療包括向個體投與治療有效量之式(I)化合物，其中式(I)化合物選自由以下組成之群：
Figure 02_image003
(I-a)；
Figure 02_image005
(I-b)；
Figure 02_image007
(I-c)；
Figure 02_image009
(I-d)；
Figure 02_image011
(I-e)；
Figure 02_image013
(I-f)；
Figure 02_image015
(I-g)；
Figure 02_image017
(I-h)；
Figure 02_image019
(I-i)；及
Figure 02_image021
(I-j)；
或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-a)化合物。在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-c)化合物。在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-c)化合物。在一些實施例中，乳癌係轉移性乳癌。在一些實施例中，乳癌係局部晚期乳癌。在一些實施例中，乳癌係ER+、HER2-。在一些實施例中，乳癌係轉移性、ER+、HER2-乳癌。在一些實施例中，乳癌係轉移性、ER+、HER2-局部晚期乳癌。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變選自以下中之任一者或任一組合：Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X及L536X，其中「X」係指除該位置之野生型殘基外之任一胺基酸殘基。在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變選自以下中之任一者或任一組合：Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X及L536X，其中「X」係指除該位置之野生型殘基外之胺基酸殘基，其選自丙胺酸(A)；纈胺酸(V)；白胺酸(L)；異白胺酸(I)；苯丙胺酸(F)；甲硫胺酸(M)；色胺酸(W)；脯胺酸(P)；甘胺酸(G)；絲胺酸(S)；蘇胺酸(T)；半胱胺酸(C)；天冬醯胺(N)；麩醯胺酸(Q)；酪胺酸(Y)；離胺酸(K)；精胺酸(R)；組胺酸(H)；天冬胺酸(D)；及麩胺酸鹽(E)。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係Y537X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係D538X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係E380X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L379X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係V422X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係S463X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L536X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變包含以下中之任一者或任一組合：Y537S、Y537N、D538G、E380Q、L379I、V422del、S463P、L536P及L536_D538＞P。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係Y537S。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係Y537N。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係D538G。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係E380Q。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L379I。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係V422del。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係S463P。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L536P。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L536_D538＞P。
在一個態樣中，本申請案係關於治療有需要之個體之乳癌，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變，該治療包括向個體投與治療有效量之式(I)化合物，其中式(I)化合物選自由以下組成之群：
Figure 02_image003
(I-a)；
Figure 02_image007
(I-c)；及
Figure 02_image021
(I-j)。
在一些實施例中，乳癌係轉移性乳癌。在一些實施例中，乳癌係局部晚期乳癌。在一些實施例中，乳癌係ER+、HER2-。在一些實施例中，乳癌係轉移性、ER+、HER2-乳癌。在一些實施例中，乳癌係轉移性、ER+、HER2-局部晚期乳癌。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變選自以下中之任一者或任一組合：Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X及L536X，其中「X」係指除該位置之野生型殘基外之任一胺基酸殘基。在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變選自以下中之任一者或任一組合：Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X及L536X，其中「X」係指除該位置之野生型殘基外之胺基酸殘基，其選自丙胺酸(A)；纈胺酸(V)；白胺酸(L)；異白胺酸(I)；苯丙胺酸(F)；甲硫胺酸(M)；色胺酸(W)；脯胺酸(P)；甘胺酸(G)；絲胺酸(S)；蘇胺酸(T)；半胱胺酸(C)；天冬醯胺(N)；麩醯胺酸(Q)；酪胺酸(Y)；離胺酸(K)；精胺酸(R)；組胺酸(H)；天冬胺酸(D)；及麩胺酸鹽(E)。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係Y537X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係D538X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係E380X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L379X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係V422X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係S463X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L536X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變包含以下中之任一者或任一組合：Y537S、Y537N、D538G、E380Q、L379I、V422del、S463P、L536P及L536_D538＞P。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係Y537S。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係Y537N。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係D538G。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係E380Q。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L379I。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係V422del。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係S463P。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L536P。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L536_D538＞P。
在一個態樣中，治療癌症可減小腫瘤之大小。腫瘤大小之減小亦可稱為「腫瘤消退」。較佳地，在治療後，腫瘤大小相對於其治療前之大小減小5%或更大；更佳地，腫瘤大小減小10%或更大；更佳地，減小20%或更大；更佳地，減小30%或更大；更佳地，減小40%或更大；甚至更佳地，減小50%或更大；且最佳地，減小大於75%或更大。腫瘤大小可藉由任何可再現之量測方法來量測。在較佳態樣中，腫瘤大小可量測為腫瘤之直徑。
在另一態樣中，治療癌症可減小腫瘤體積。較佳地，在治療後，腫瘤體積相對於其治療前之大小減小5%或更大；更佳地，腫瘤體積減小10%或更大；更佳地，減小20%或更大；更佳地，減小30%或更大；更佳地，減小40%或更大；甚至更佳地，減小50%或更大；且最佳地，減小大於75%或更大。腫瘤體積可藉由任何可再現之量測方法來量測。
在另一態樣中，治療癌症可減少腫瘤之數量。較佳地，在治療後，腫瘤數量相對於治療前之數量減小5%或更大；更佳地，腫瘤數量減小10%或更大；更佳地，減小20%或更大；更佳地，減小30%或更大；更佳地，減小40%或更大；甚至更佳地，減小50%或更大；且最佳地，減小大於75%。腫瘤之數量可藉由任何可再現之量測方法來量測。在較佳態樣中，腫瘤之數量可藉由對裸眼或在指定放大倍數下可見之腫瘤計數來量測。在較佳態樣中，指定放大倍數係2×、3×、4×、5×、10×或50×。
在另一態樣中，治療癌症可減少遠離原發性腫瘤位點之其他組織或器官中轉移性病灶之數量。較佳地，在治療後，轉移性病灶之數量相對於治療前之數量減小5%或更大；更佳地，轉移性病灶之數量減小10%或更大；更佳地，減小20%或更大；更佳地，減小30%或更大；更佳地，減小40%或更大；甚至更佳地，減小50%或更大；且最佳地，減小大於75%。轉移性病灶之數量可藉由任何可再現之量測方法來量測。在較佳態樣中，轉移性病灶之數量可藉由對裸眼或在指定放大倍數下可見之轉移性病灶計數來量測。在較佳態樣中，指定放大倍數係2×、3×、4×、5×、10×或50×。
在另一態樣中，與僅接受載劑之群體相比，治療癌症可延長經治療個體群體之平均存活時間。較佳地，平均存活時間延長30天以上；更佳地，延長60天以上；更佳地，延長90天以上；且最佳地，延長120天以上。群體平均存活時間之延長可藉由任何可再現方法來量測。在較佳態樣中，群體平均存活時間之延長可例如藉由計算群體在用活性劑或化合物開始治療後之平均存活時間長度來量測。在另一較佳態樣中，群體平均存活時間之延長亦可例如藉由計算群體在完成使用生物劑或化合物之第一輪治療後之平均存活時間長度來量測。
在另一態樣中，與未經治療之個體群體相比，治療癌症可延長經治療個體群體之平均存活時間。較佳地，平均存活時間延長30天以上；更佳地，延長60天以上；更佳地，延長90天以上；且最佳地，延長120天以上。群體平均存活時間之延長可藉由任何可再現方法來量測。在較佳態樣中，群體平均存活時間之延長可例如藉由計算群體在用活性劑或化合物開始治療後之平均存活時間長度來量測。在另一較佳態樣中，群體平均存活時間之延長亦可例如藉由計算群體在使用式(I)化合物完成第一輪治療後之平均存活時間長度來量測。
在另一態樣中，治療癌症可減小腫瘤生長速率。較佳地，在治療後，腫瘤生長速率相對於治療前之腫瘤生長減小至少5%；更佳地，腫瘤生長速率減小至少10%；更佳地，減小至少20%；更佳地，減小至少30%；更佳地，減小至少40%；更佳地，減小至少50%；甚至更佳地，減小至少50%；且最佳地，減小至少75%。腫瘤生長速率可藉由任何可再現之量測方法來量測。在較佳態樣中，腫瘤生長速率係根據每單位時間之腫瘤直徑變化來量測。
在另一態樣中，治療癌症可減少腫瘤再生長。較佳地，在治療後，腫瘤再生長小於5%；更佳地，腫瘤再生長小於10%；更佳地，小於20%；更佳地，小於30%；更佳地，小於40%；更佳地，小於50%；甚至更佳地，小於50%；且最佳地，小於75%。腫瘤再生長可藉由任何可再現之量測方法來量測。在較佳態樣中，腫瘤再生長係例如藉由量測在治療後先前腫瘤收縮後腫瘤直徑之增加來量測。在另一較佳態樣中，腫瘤再生長之減少係藉由在停止治療後腫瘤不再復發來指示。
用於本文所述方法及用途中之任一者之式(I)化合物之劑量端視接受個體之劑、年齡、體重及臨床疾患及投與療法之臨床醫師或從業者之經驗及判斷以及影響所選劑量之因素而變化。
式(I)化合物之治療有效量可在一天內投與一次、兩次、三次、四次、五次或更多次達5天、10天、15天、30天、60天、90天、120天、150天、180天或更長時間，然後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、32天、33天、34天、35天、36天、37天、38天、39天、40天或更長時間不投與式(I)化合物。此類型之治療時間表(即連續數天投與式(I)化合物，然後連續數天不投與式(I)化合物)可稱為治療週期。
在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量可在一天內投與一或兩次長達5天、10天、15天、20天、25天或30天，然後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天不投與式(I)化合物。
在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量可每天投與一次長達5天、10天、15天、20天、25天或30天，然後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天不投與式(I)化合物。
在一些實施例中，涉及式(I)化合物之治療週期可根據需要重複多次以達成預期效應。
在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量係0.01 mg、0.05 mg、0.1 mg、0.2 mg、0.3 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.6 mg、0.7 mg、0.8 mg、0.9 mg、1 mg、1.5 mg、2 mg、2.5 mg、3 mg、3.5 mg、4 mg、4.5 mg、5 mg、5.5 mg、6 mg、6.5 mg、7 mg、7.5 mg、8 mg、8.5 mg、9 mg、9.5 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg、20 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg、25 mg、26 mg、27 mg、28 mg、29 mg、30 mg、31 mg、32 mg、33 mg、34 mg、35 mg、36 mg、37 mg、38 mg、39 mg、40 mg、41 mg、42 mg、43 mg、44 mg、45 mg、46 mg、47 mg、48 mg、49 mg、50 mg、51 mg、52 mg、53 mg、54 mg、55 mg、56 mg、57 mg、58 mg、59 mg、60 mg、61 mg、62 mg、63 mg、64 mg、65 mg、66 mg、67 mg、68 mg、69 mg、70 mg、71 mg、72 mg、73 mg、74 mg、75 mg、76 mg、77 mg、78 mg、79 mg、80 mg、81 mg、82 mg、83 mg、84 mg、85 mg、86 mg、87 mg、88 mg、89 mg、90 mg、91 mg、92 mg、93 mg、94 mg、95 mg、96 mg、97 mg、98 mg、99 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、195 mg、200 mg、205 mg、210 mg、215 mg、220 mg、225 mg、230 mg、235 mg、240 mg、245 mg、250 mg、255 mg、260 mg、265 mg、270 mg、275 mg、280 mg、285 mg、290 mg、295 mg、300 mg、305 mg、310 mg、315 mg、320 mg、325 mg、330 mg、335 mg、340 mg、345 mg、350 mg、355 mg、360 mg、365 mg、370 mg、375 mg、380 mg、385 mg、390 mg、395 mg、400 mg、405 mg、410 mg、415 mg、420 mg、425 mg、430 mg、435 mg、440 mg、445 mg、450 mg、455 mg、460 mg、465 mg、470 mg、475 mg、480 mg、485 mg、490 mg、495 mg、500 mg、505 mg、510 mg、515 mg、520 mg、525 mg、530 mg、535 mg、540 mg、545 mg、550 mg、555 mg、560 mg、565 mg、570 mg、575 mg、580 mg、585 mg、590 mg、595 mg、600 mg、605 mg、610 mg、615 mg、620 mg、625 mg、630 mg、635 mg、640 mg、645 mg、650 mg、655 mg、660 mg、665 mg、670 mg、675 mg、680 mg、685 mg、690 mg、695 mg、700 mg、705 mg、710 mg、715 mg、720 mg、725 mg、730 mg、735 mg、740 mg、745 mg、750 mg、755 mg、760 mg、765 mg、770 mg、775 mg、780 mg、785 mg、790 mg、795 mg、800 mg、805 mg、810 mg、815 mg、820 mg、825 mg、830 mg、835 mg、840 mg、845 mg、850 mg、855 mg、860 mg、865 mg、870 mg、875 mg、880 mg、885 mg、890 mg、895 mg、900 mg、905 mg、910 mg、915 mg、920 mg、925 mg、930 mg、935 mg、940 mg、945 mg、950 mg、955 mg、960 mg、965 mg、970 mg、975 mg、980 mg、985 mg、990 mg、995 mg或1,000 mg，以單一或分開劑量每天投與一次、兩次、三次、四次或更多次達連續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、30天，或達2個月、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間。
在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量為約30 mg、約60 mg、約90 mg、約120 mg、約150 mg、約180 mg、約210 mg、約240 mg、約270 mg、約300 mg、約330 mg、約360 mg、約390 mg、約420 mg、約450 mg、約480 mg、約510 mg、約540 mg、約570 mg、約600 mg、約630 mg、約660 mg、約690 mg、約720 mg、約750 mg、約780 mg、約810 mg、約840 mg、約870 mg、約900 mg、約930 mg、約960 mg或約990 mg，以單一或分開劑量每天投與一次、兩次、三次、四次或更多次(該劑量可根據患者之體重(kg)、體表面積(m 2)及年齡(歲)來調整)。
在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量為約30 mg至約1000 mg，以單一或分開劑量每天投與一次、兩次、三次、四次或更多次(該劑量可根據患者之體重(kg)、體表面積(m 2)及年齡(歲)來調整)。
在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量為約10 mg至約40 mg、約20 mg至約50 mg、約30 mg至約60 mg、約40 mg至約70 mg、約50 mg至約80 mg、約60 mg至約90 mg、約70 mg至約100 mg、約80 mg至約110 mg、約90 mg至約120 mg、約100 mg至約130 mg、約110 mg至約140 mg、約120 mg至約150 mg、約130 mg至約160 mg、約140 mg至約170 mg、約150 mg至約180 mg、約160 mg至約190 mg、約170 mg至約200 mg、約180 mg至約210 mg、約190 mg至約220 mg、約200 mg至約230 mg、約210 mg至約240 mg、約220 mg至約250 mg、約230 mg至約260 mg、約240 mg至約270 mg、約250 mg至約280 mg、約260 mg至約290 mg、約270 mg至約300 mg、約280 mg至約310 mg、約290 mg至約320 mg、約300 mg至約330 mg、約310 mg至約340 mg、約320 mg至約350 mg、約330 mg至約360 mg、約340 mg至約370 mg、約350 mg至約380 mg、約360 mg至約390 mg、約370 mg至約400 mg、約380 mg至約410 mg、約390 mg至約420 mg、約400 mg至約430 mg、約410 mg至約440 mg、約420 mg至約450 mg、約430 mg至約460 mg、約440 mg至約470 mg、約450 mg至約480 mg、約460 mg至約490 mg、約470 mg至約500 mg、約480 mg至約510 mg、約490 mg至約520 mg、約500 mg至約530 mg、約510 mg至約540 mg、約520 mg至約550 mg、約530 mg至約560 mg、約540 mg至約570 mg、約550 mg至約580 mg、約560 mg至約590 mg、約570 mg至約600 mg、約580 mg至約610 mg、約590 mg至約620 mg、約600 mg至約630 mg、約610 mg至約640 mg、約620 mg至約650 mg、約630 mg至約660 mg、約640 mg至約670 mg、約650 mg至約680 mg、約660 mg至約690 mg、約670 mg至約700 mg、約680 mg至約710 mg、約690 mg至約720 mg、約700 mg至約730 mg、約710 mg至約740 mg、約720 mg至約750 mg、約730 mg至約760 mg、約740 mg至約770 mg、約750 mg至約780 mg、約760 mg至約790 mg、約770 mg至約800 mg、約780 mg至約810 mg、約790 mg至約820 mg、約800 mg至約830 mg、約810 mg至約840 mg、約820 mg至約850 mg、約830 mg至約860 mg、約840 mg至約870 mg、約850 mg至約880 mg、約860 mg至約890 mg、約870 mg至約900 mg、約880 mg至約910 mg、約890 mg至約920 mg、約900 mg至約930 mg、約910 mg至約940 mg、約920 mg至約950 mg、約930 mg至約960 mg、約940 mg至約970 mg、約950 mg至約980 mg、約960 mg至約990 mg或約970 mg至約1,000 mg，以單一或分開劑量每天投與一次、兩次、三次、四次或更多次(該劑量可根據患者之體重(kg)、體表面積(m 2)及年齡(歲)來調整)。
式(I)化合物之治療有效量亦可介於約0.01 mg/kg/天至約100 mg/kg/天範圍內。在態樣中，式(I)化合物之治療有效量可介於約0.05 mg/kg/天至約10 mg/kg/天範圍內。在態樣中，式(I)化合物之治療有效量可介於約0.075 mg/kg/天至約5 mg/kg/天範圍內。在態樣中，式(I)化合物之治療有效量可介於約0.10 mg/kg/天至約1 mg/kg/天範圍內。在態樣中，式(I)化合物之治療有效量可介於約0.20 mg/kg/天至約0.70 mg/kg/天範圍內。
在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量為約0.10 mg/kg/天、約0.15 mg/kg/天、約0.20 mg/kg/天、約0.25 mg/kg/天、約0.30 mg/kg/天、約0.35 mg/kg/天、約0.40 mg/kg/天、約0.45 mg/kg/天、約0.50 mg/kg/天、約0.55 mg/kg/天、約0.60 mg/kg/天、約0.65 mg/kg/天、約0.70 mg/kg/天、約0.75 mg/kg/天、約0.80 mg/kg/天、約0.85 mg/kg/天、約0.90 mg/kg/天、約0.95 mg/kg/天或約1.00 mg/kg/天。
在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量為約1.05 mg/kg/天、約1.10 mg/kg/天、約1.15 mg/kg/天、約1.20 mg/kg/天、約1.25 mg/kg/天、約1.30 mg/kg/天、約1.35 mg/kg/天、約1.40 mg/kg/天、約1.45 mg/kg/天、約1.50 mg/kg/天、約1.55 mg/kg/天、約1.60 mg/kg/天、約1.65 mg/kg/天、約1.70 mg/kg/天、約1.75 mg/kg/天、約1.80 mg/kg/天、約1.85 mg/kg/天、約1.90 mg/kg/天、約1.95 mg/kg/天或約2.00 mg/kg/天。
在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量為約2 mg/kg/天、約2.5 mg/kg/天、約3 mg/kg/天、約3.5 mg/kg/天、約4 mg/kg/天、約4.5 mg/kg/天、約5 mg/kg/天、約5.5 mg/kg/天、約6 mg/kg/天、約6.5 mg/kg/天、約7 mg/kg/天、約7.5 mg/kg/天、約8.0 mg/kg/天、約8.5 mg/kg/天、約9.0 mg/kg/天、約9.5 mg/kg/天或約10 mg/kg/天。
在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量係每天一次投與個體。在一些實施例中，式(I)化合物之此日劑量係一次性全部投與個體。在一些實施例中，式(I)化合物之此日劑量係以兩個單位劑量(分開劑量)投與個體。在一些實施例中，式(I)化合物之此日劑量係以三個單位劑量投與個體。在一些實施例中，式(I)化合物之此日劑量係以四個單位劑量投與個體。在一些實施例中，式(I)化合物之此日劑量係以五個或更多個單位劑量投與個體。在一些實施例中，該等單位劑量在全天係以規則間隔投與個體，例如每12小時、每8小時、每6小時、每5小時、每4小時等。
在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約3,500 ng*hr/mL、約3,550 ng*hr/mL、約3,600 ng*hr/mL、約3,650 ng*hr/mL、約3,700 ng*hr/mL、約3,750 ng*hr/mL、約3,800 ng*hr/mL、約3,850 ng*hr/mL、約3,900 ng*hr/mL、約3,950 ng*hr/mL、約4,000 ng*hr/mL、約4,050 ng*hr/mL、約4,100 ng*hr/mL、約4,150 ng*hr/mL、約4,200 ng*hr/mL、約4,250 ng*hr/mL、約4,300 ng*hr/mL、約4,350 ng*hr/mL, 4,400 ng*hr/mL、約4,450 ng*hr/mL、約4,500 ng*hr/mL、約4,550 ng*hr/mL、約4,600 ng*hr/mL、約4,650 ng*hr/mL、約4,700 ng*hr/mL、約4,750 ng*hr/mL、約4,800 ng*hr/mL、約4,850 ng*hr/mL、約4,900 ng*hr/mL、約4,950 ng*hr/mL或約5,000 ng*hr/mL之平均第15天AUC TAU。
在一些實施例中，式(I)化合物之治療有效量產生大於約150 ng/mL、約155 ng/mL、約160 ng/mL、約165 ng/mL、約170 ng/mL、約175 ng/mL、約180 ng/mL、約185 ng/mL、約190 ng/mL、約195 ng/mL、約200 ng/mL、約205 ng/mL、約210 ng/mL、約215 ng/mL、約220 ng/mL、約225 ng/mL、約230 ng/mL、約235 ng/mL、約240 ng/mL、約245 ng/mL、約250 ng/mL、約255 ng/mL、約260 ng/mL、約265 ng/mL、約270 ng/mL、約275 ng/mL、約280 ng/mL、約285 ng/mL、約290 ng/mL、約295 ng/mL、約300 ng/mL、約305 ng/mL、約310 ng/mL、約315 ng/mL、約320 ng/mL、約325 ng/mL、約330 ng/mL、約335 ng/mL、約340 ng/mL、約345 ng/mL或約350 ng/mL之平均第15天C max。
式(I)化合物之治療有效量最初可在細胞培養分析中或在動物模型(常大鼠、小鼠、兔、狗或豬)中估計。動物模型亦可用於測定近似濃度範圍及投與途徑。然後可使用該資訊來確定可用於在人類中投與之劑量及途徑。治療/預防功效及毒性可藉由細胞培養物或實驗動物中之標準醫藥程序來測定，例如ED 50(在50%群體中治療有效之劑量)及LD 50(對50%群體致死之劑量)。毒性效應與治療效應之間之劑量比率係治療指數，且其可表示為比率LD 50/ED 50。展現大治療指數之醫藥組合物係較佳的。劑量可端視所採用之劑量形式、患者之敏感性及投與途徑在此範圍內變化。
調整劑量及投與以提供足夠水準之式(I)化合物或足以維持期望效應。可考慮在內之因素包括疾病狀態之嚴重程度、個體之一般健康狀況、個體之年齡、體重及性別、飲食、投與時間及頻率、藥物組合、反應敏感性及對療法之耐受性/反應。長效醫藥組合物可端視具體調配物之半衰期及清除率每3至4天、每週或每兩週一次投與。 包括投與式(I)化合物及其他抗癌劑之治療方法
在一個態樣中，本申請案係關於治療及/或預防有需要之個體之乳癌之方法，其包括向個體共投與治療有效量之式(I)化合物及治療有效量之另一抗癌劑。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物用於治療及/或預防有需要之個體之乳癌之方法中，該方法包括向個體共投與治療有效量之式(I)化合物及治療有效量之另一抗癌劑。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物用於治療及/或預防有需要之個體之乳癌，該治療及/或預防包括向個體共投與治療有效量之式(I)化合物及治療有效量之其他抗癌劑。
該等方法包括減小腫瘤大小。替代地或另外，乳癌係轉移性乳癌且此治療方法包括抑制轉移性癌細胞侵入。在一些實施例中，乳癌係轉移性乳癌。在一些實施例中，乳癌係局部晚期乳癌。在一些實施例中，乳癌係ER+、HER2-。在一些實施例中，乳癌係轉移性、ER+、HER2-乳癌。在一些實施例中，乳癌係轉移性、ER+、HER2-局部晚期乳癌。
在一些實施例中，治療有效量之式(I)化合物及治療有效量之其他抗癌劑係同時投與(於同一調配物中或於單獨調配物中)。
在一些實施例中，治療有效量之式(I)化合物及治療有效量之其他抗癌劑係相繼投與，即首先投與式(I)化合物，然後投與其他抗癌劑；或首先投與其他抗癌劑，然後投與式(I)化合物。在一些實施例中，首先投與其他抗癌劑，然後在一小時後投與式(I)化合物。
在一些實施例中，治療有效量之式(I)化合物及治療有效量之其他抗癌劑係在時間上接近地投與。
在一些實施例中，「在時間上接近」意指，式(I)化合物係在投與其他抗癌劑之前或之後的一定時間段內投與，使得式(I)化合物之治療效應與其他抗癌劑之治療效應重疊。在一些實施例中，式(I)化合物之治療效應與其他抗癌劑之治療效應完全重疊。在一些實施例中，「在時間上接近」意指，式(I)化合物係在投與其他抗癌劑之前或之後的一定時間段內投與，使得式(I)化合物與其他抗癌劑之間存在協同效應。
「在時間上接近」可根據多種因素而變化，該等因素包括(但不限於)欲向其投與治療劑之個體之年齡、性別、體重、遺傳背景、醫學疾患、病史及治療史；欲治療或改善之疾病或疾患；欲達成之治療結果；治療劑之劑量、給藥頻率及給藥持續時間；治療劑之藥物動力學及藥效學；及投與治療劑之途徑。在一些實施例中，「在時間上接近」意指在15分鐘內、在30分鐘內、在1小時內、在2小時內、在4小時內、在6小時內、在8小時內、在12小時內、在18小時內、在24小時內、在36小時內、在2天內、在3天內、在4天內、在5天內、在6天內、在1週內、在2週內、在3週內、在4週內、在6週內或在8週內。在一些實施例中，一種治療劑之多次投與可在時間上接近另一治療劑之單次投與。在一些實施例中，在時間上接近可在治療週期期間或在給藥方案內發生變化。
在一個態樣中，本申請案係關於治療及/或預防有需要之個體之乳癌之方法，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變，該方法包括向個體投與式(I)化合物及其他抗癌劑，其中式(I)化合物係指具有以下結構之化合物：
Figure 02_image088
(I)，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其中R 1、R 2、R 3、R 4、m及n定義於本文中。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其用於治療及/或預防有需要之個體之乳癌之方法，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變，該方法包括向個體投與式(I)化合物及其他抗癌劑。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥，其用於治療及/或預防有需要之個體之乳癌，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變，治療及/或預防包括向個體投與式(I)化合物及其他抗癌劑。
在一個態樣中，本申請案係關於包含其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥及其他抗癌劑之組合，其用於治療及/或預防有需要之個體之乳癌，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變。
在一些實施例中，乳癌係轉移性乳癌。在一些實施例中，乳癌係局部晚期乳癌。在一些實施例中，乳癌係ER+、HER2-。在一些實施例中，乳癌係轉移性、ER+、HER2-乳癌。在一些實施例中，乳癌係轉移性、ER+、HER2-局部晚期乳癌。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變選自以下中之任一者或任一組合：Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X及L536X，其中「X」係指除該位置之野生型殘基外之任一胺基酸殘基。在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變選自以下中之任一者或任一組合：Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X及L536X，其中「X」係指除該位置之野生型殘基外之胺基酸殘基，其選自丙胺酸(A)；纈胺酸(V)；白胺酸(L)；異白胺酸(I)；苯丙胺酸(F)；甲硫胺酸(M)；色胺酸(W)；脯胺酸(P)；甘胺酸(G)；絲胺酸(S)；蘇胺酸(T)；半胱胺酸(C)；天冬醯胺(N)；麩醯胺酸(Q)；酪胺酸(Y)；離胺酸(K)；精胺酸(R)；組胺酸(H)；天冬胺酸(D)；及麩胺酸鹽(E)。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係Y537X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係D538X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係E380X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L379X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係V422X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係S463X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L536X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變包含以下中之任一者或任一組合：Y537S、Y537N、D538G、E380Q、L379I、V422del、S463P、L536P及L536_D538＞P。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係Y537S。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係Y537N。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係D538G。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係E380Q。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L379I。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係V422del。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係S463P。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L536P。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L536_D538＞P。
在一個態樣中，本申請案係關於治療及/或預防有需要之個體之乳癌之方法，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變，該方法包括向個體投與治療有效量之式(I)化合物及其他抗癌劑，其中式(I)化合物選自由以下組成之群：
Figure 02_image003
(I-a)；
Figure 02_image005
(I-b)；
Figure 02_image007
(I-c)；
Figure 02_image009
(I-d)；
Figure 02_image011
(I-e)；
Figure 02_image013
(I-f)；
Figure 02_image015
(I-g)；
Figure 02_image017
(I-h)；
Figure 02_image019
(I-i)；及
Figure 02_image021
(I-j)；
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多形體、同位素衍生物或前藥。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物用於治療及/或預防有需要之個體之乳癌之方法，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變，該方法包括向個體投與治療有效量之式(I)化合物及其他抗癌劑，其中式(I)化合物選自由以下組成之群：(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)及(I-j)。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物用於治療及/或預防有需要之個體之乳癌，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變，治療及/或預防包括向個體投與治療有效量之式(I)化合物及其他抗癌劑，其中式(I)化合物選自由以下組成之群：(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)及(I-j)。
在一個態樣中，本申請案係關於包含式(I)化合物及其他抗癌劑之組合用於治療及/或預防有需要之個體之乳癌，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變，其中式(I)化合物選自由以下組成之群：(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)及(I-j)。
在一些實施例中，乳癌係轉移性乳癌。在一些實施例中，乳癌係局部晚期乳癌。在一些實施例中，乳癌係ER+、HER2-。在一些實施例中，乳癌係轉移性、ER+、HER2-乳癌。在一些實施例中，乳癌係轉移性、ER+、HER2-局部晚期乳癌。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變選自以下中之任一者或任一組合：Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X及L536X，其中「X」係指除該位置之野生型殘基外之任一胺基酸殘基。在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變選自以下中之任一者或任一組合：Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X及L536X，其中「X」係指除該位置之野生型殘基外之胺基酸殘基，其選自丙胺酸(A)；纈胺酸(V)；白胺酸(L)；異白胺酸(I)；苯丙胺酸(F)；甲硫胺酸(M)；色胺酸(W)；脯胺酸(P)；甘胺酸(G)；絲胺酸(S)；蘇胺酸(T)；半胱胺酸(C)；天冬醯胺(N)；麩醯胺酸(Q)；酪胺酸(Y)；離胺酸(K)；精胺酸(R)；組胺酸(H)；天冬胺酸(D)；及麩胺酸鹽(E)。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係Y537X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係D538X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係E380X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L379X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係V422X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係S463X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L536X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變包含以下中之任一者或任一組合：Y537S、Y537N、D538G、E380Q、L379I、V422del、S463P、L536P及L536_D538＞P。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係Y537S。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係Y537N。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係D538G。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係E380Q。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L379I。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係V422del。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係S463P。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L536P。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L536_D538＞P。
在一個態樣中，本申請案係關於治療及/或預防有需要之個體之乳癌之方法，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變，該方法包括向個體投與治療有效量之式(I)化合物及其他抗癌劑，其中式(I)化合物選自由以下組成之群：
Figure 02_image003
(I-a)；
Figure 02_image007
(I-c)；及
Figure 02_image021
(I-j)。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物用於治療及/或預防有需要之個體之乳癌之方法，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變，該方法包括向個體投與治療有效量之式(I)化合物及其他抗癌劑，其中式(I)化合物選自由以下組成之群：(I-a)、(I-c)及(I-j)。
在一個態樣中，本申請案係關於式(I)化合物用於治療及/或預防有需要之個體之乳癌，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變，治療及/或預防包括向個體投與治療有效量之式(I)化合物及其他抗癌劑，其中式(I)化合物選自由以下組成之群：(I-a)、(I-c)及(I-j)。
在一個態樣中，本申請案係關於包含式(I)化合物及其他抗癌劑之組合用於治療及/或預防有需要之個體之乳癌，其中乳癌包含至少一種體細胞ER腫瘤突變，其中式(I)化合物選自由以下組成之群：(I-a)、(I-c)及(I-j)。
在一些實施例中，乳癌係轉移性乳癌。在一些實施例中，乳癌係局部晚期乳癌。在一些實施例中，乳癌係ER+、HER2-。在一些實施例中，乳癌係轉移性、ER+、HER2-乳癌。在一些實施例中，乳癌係轉移性、ER+、HER2-局部晚期乳癌。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變選自以下中之任一者或任一組合：Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X及L536X，其中「X」係指除該位置之野生型殘基外之任一胺基酸殘基。在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變選自以下中之任一者或任一組合：Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X及L536X，其中「X」係指除該位置之野生型殘基外之胺基酸殘基，其選自丙胺酸(A)；纈胺酸(V)；白胺酸(L)；異白胺酸(I)；苯丙胺酸(F)；甲硫胺酸(M)；色胺酸(W)；脯胺酸(P)；甘胺酸(G)；絲胺酸(S)；蘇胺酸(T)；半胱胺酸(C)；天冬醯胺(N)；麩醯胺酸(Q)；酪胺酸(Y)；離胺酸(K)；精胺酸(R)；組胺酸(H)；天冬胺酸(D)；及麩胺酸鹽(E)。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係Y537X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係D538X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係E380X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L379X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係V422X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係S463X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L536X。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變包含以下中之任一者或任一組合：Y537S、Y537N、D538G、E380Q、L379I、V422del、S463P、L536P及L536_D538＞P。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係Y537S。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係Y537N。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係D538G。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係E380Q。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L379I。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係V422del。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係S463P。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L536P。
在一些實施例中，至少一種體細胞ER腫瘤突變係L536_D538＞P。
在一個態樣中，本申請案係關於如本文所定義之式(I)化合物及如本文所定義之其他抗癌劑的組合製劑，其同時、單獨或相繼用於治療及/或預防乳癌。在一些實施例中，乳癌係轉移性乳癌。在一些實施例中，乳癌係局部晚期乳癌。在一些實施例中，乳癌係ER+、HER2-。在一些實施例中，乳癌係轉移性、ER+、HER2-乳癌。在一些實施例中，乳癌係轉移性、ER+、HER2-局部晚期乳癌。
在一個態樣中，本申請案係關於如本文所定義之式(I-c)化合物及如本文所定義之其他抗癌劑的組合製劑，其同時、單獨或相繼用於治療及/或預防乳癌。在一些實施例中，乳癌係轉移性乳癌。在一些實施例中，乳癌係局部晚期乳癌。在一些實施例中，乳癌係ER+、HER2-。在一些實施例中，乳癌係轉移性、ER+、HER2-乳癌。在一些實施例中，乳癌係轉移性、ER+、HER2-局部晚期乳癌。
在一個態樣中，本申請案係關於如本文所定義之式(I)化合物及如本文所定義之哌柏西利的組合製劑，其同時、單獨或相繼用於治療及/或預防乳癌。在一些實施例中，乳癌係轉移性乳癌。在一些實施例中，乳癌係局部晚期乳癌。在一些實施例中，乳癌係ER+、HER2-。在一些實施例中，乳癌係轉移性、ER+、HER2-乳癌。在一些實施例中，乳癌係轉移性、ER+、HER2-局部晚期乳癌。
在一個態樣中，本申請案係關於如本文所定義之式(I-c)化合物及如本文所定義之哌柏西利的組合製劑，其同時、單獨或相繼用於治療及/或預防乳癌。在一些實施例中，乳癌係轉移性乳癌。在一些實施例中，乳癌係局部晚期乳癌。在一些實施例中，乳癌係ER+、HER2-。在一些實施例中，乳癌係轉移性、ER+、HER2-乳癌。在一些實施例中，乳癌係轉移性、ER+、HER2-局部晚期乳癌。
在一個態樣中，用式(I)化合物及其他抗癌劑治療癌症可減小腫瘤之大小。腫瘤大小之減小亦可稱為「腫瘤消退」。較佳地，在治療後，腫瘤大小相對於其治療前之大小減小5%或更大；更佳地，腫瘤大小減小10%或更大；更佳地，減小20%或更大；更佳地，減小30%或更大；更佳地，減小40%或更大；甚至更佳地，減小50%或更大；且最佳地，減小大於75%或更大。腫瘤大小可藉由任何可再現之量測方法來量測。在較佳態樣中，腫瘤大小可量測為腫瘤之直徑。
在另一態樣中，用式(I)化合物及其他抗癌劑治療癌症可減小腫瘤體積。較佳地，在治療後，腫瘤體積相對於其治療前之大小減小5%或更大；更佳地，腫瘤體積減小10%或更大；更佳地，減小20%或更大；更佳地，減小30%或更大；更佳地，減小40%或更大；甚至更佳地，減小50%或更大；且最佳地，減小大於75%或更大。腫瘤體積可藉由任何可再現之量測方法來量測。
在另一態樣中，用式(I)化合物及其他抗癌劑治療癌症可減少腫瘤之數量。較佳地，在治療後，腫瘤數量相對於治療前之數量減小5%或更大；更佳地，腫瘤數量減小10%或更大；更佳地，減小20%或更大；更佳地，減小30%或更大；更佳地，減小40%或更大；甚至更佳地，減小50%或更大；且最佳地，減小大於75%。腫瘤之數量可藉由任何可再現之量測方法來量測。在較佳態樣中，腫瘤之數量可藉由對裸眼或在指定放大倍數下可見之腫瘤計數來量測。在較佳態樣中，指定放大倍數係2×、3×、4×、5×、10×或50×。
在另一態樣中，用式(I)化合物及其他抗癌劑治療癌症可減少遠離原發性腫瘤位點之其他組織或器官中轉移性病灶之數量。較佳地，在治療後，轉移性病灶之數量相對於治療前之數量減小5%或更大；更佳地，轉移性病灶之數量減小10%或更大；更佳地，減小20%或更大；更佳地，減小30%或更大；更佳地，減小40%或更大；甚至更佳地，減小50%或更大；且最佳地，減小大於75%。轉移性病灶之數量可藉由任何可再現之量測方法來量測。在較佳態樣中，轉移性病灶之數量可藉由對裸眼或在指定放大倍數下可見之轉移性病灶計數來量測。在較佳態樣中，指定放大倍數係2×、3×、4×、5×、10×或50×。
在另一態樣中，與僅接受載劑之群體相比，用式(I)化合物及其他抗癌劑治療癌症可延長經治療個體群體之平均存活時間。較佳地，平均存活時間延長30天以上；更佳地，延長60天以上；更佳地，延長90天以上；且最佳地，延長120天以上。群體平均存活時間之延長可藉由任何可再現方法來量測。在較佳態樣中，群體平均存活時間之延長可例如藉由計算群體在用活性劑或化合物開始治療後之平均存活時間長度來量測。在另一較佳態樣中，群體平均存活時間之延長亦可例如藉由計算群體在完成使用生物劑或化合物之第一輪治療後之平均存活時間長度來量測。
在另一態樣中，與未經治療之個體群體相比，用式(I)化合物及其他抗癌劑治療癌症可延長經治療個體群體之平均存活時間。較佳地，平均存活時間延長30天以上；更佳地，延長60天以上；更佳地，延長90天以上；且最佳地，延長120天以上。群體平均存活時間之延長可藉由任何可再現方法來量測。在較佳態樣中，群體平均存活時間之延長可例如藉由計算群體在用活性劑或化合物開始治療後之平均存活時間長度來量測。在另一較佳態樣中，群體平均存活時間之延長亦可例如藉由計算群體在完成使用式(I)化合物及其他抗癌劑之第一輪治療後之平均存活時間長度來量測。
在另一態樣中，用式(I)化合物及其他抗癌劑治療癌症可減小腫瘤生長速率。較佳地，在治療後，腫瘤生長速率相對於治療前之腫瘤生長減小至少5%；更佳地，腫瘤生長速率減小至少10%；更佳地，減小至少20%；更佳地，減小至少30%；更佳地，減小至少40%；更佳地，減小至少50%；甚至更佳地，減小至少50%；且最佳地，減小至少75%。腫瘤生長速率可藉由任何可再現之量測方法來量測。在較佳態樣中，腫瘤生長速率係根據每單位時間之腫瘤直徑變化來量測。
在另一態樣中，用式(I)化合物及其他抗癌劑治療癌症可減少腫瘤再生長。較佳地，在治療後，腫瘤再生長小於5%；更佳地，腫瘤再生長小於10%；更佳地，小於20%；更佳地，小於30%；更佳地，小於40%；更佳地，小於50%；甚至更佳地，小於50%；且最佳地，小於75%。腫瘤再生長可藉由任何可再現之量測方法來量測。在較佳態樣中，腫瘤再生長係例如藉由量測在治療後先前腫瘤收縮後腫瘤直徑或體積之增加來量測。在另一較佳態樣中，腫瘤再生長之減少係藉由在停止治療後腫瘤不再復發來指示。
用於本文所述方法及用途中之任一者之式(I)化合物及其他抗癌劑之劑量端視接受個體之劑、年齡、體重及臨床疾患及投與療法之臨床醫師或從業者之經驗及判斷以及影響所選劑量之因素而變化。
其他抗癌劑之治療有效量可在一天內投與一次、兩次、三次、四次、五次或更多次達5天、10天、15天、30天、60天、90天、120天、150天、180天或更長時間，然後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、32天、33天、34天、35天、36天、37天、38天、39天、40天或更長時間不投與其他抗癌劑。此類型之治療時間表(即連續數天投與其他抗癌劑，然後連續數天不投與其他抗癌劑)可稱為治療週期。
在一些實施例中，其他抗癌劑之治療有效量可在一天內投與一或兩次長達5天、10天、15天、20天、25天或30天，然後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天不投與其他抗癌劑。
在一些實施例中，其他抗癌劑之治療有效量可每天投與一次長達5天、10天、15天、20天、25天或30天，然後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天不投與其他抗癌劑。
在一些實施例中，涉及其他抗癌劑之治療週期可根據需要重複多次以達成預期效應。
在一些實施例中，使用其他抗癌劑之治療週期與使用式(I)化合物之治療週期相同。
在一些實施例中，使用其他抗癌劑之治療週期與使用式(I)化合物之治療週期不同。
式(I)化合物及其他抗癌劑之治療有效量可在一天內投與一或多次長達30天或更長時間，然後1天或更長時間不投與式(I)化合物及/或其他抗癌劑。此類型之治療時間表(即連續數天投與式(I)化合物及/或其他抗癌劑，然後連續數天不投與式(I)化合物及/或其他抗癌劑)可稱為治療週期或週期。在一些實施例中，治療週期可重複1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次或更多次。在一些實施例中，其他抗癌劑之治療週期可根據需要重複多次以達成預期效應。
在一些實施例中，對於包括投與式(I)化合物及其他抗癌劑之本文所揭示方法，式(I)化合物之治療有效量係0.01 mg、0.05 mg、0.1 mg、0.2 mg、0.3 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.6 mg、0.7 mg、0.8 mg、0.9 mg、1 mg、1.5 mg、2 mg、2.5 mg、3 mg、3.5 mg、4 mg、4.5 mg、5 mg、5.5 mg、6 mg、6.5 mg、7 mg、7.5 mg、8 mg、8.5 mg、9 mg、9.5 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg、20 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg、25 mg、26 mg、27 mg、28 mg、29 mg、30 mg、31 mg、32 mg、33 mg、34 mg、35 mg、36 mg、37 mg、38 mg、39 mg、40 mg、41 mg、42 mg、43 mg、44 mg、45 mg、46 mg、47 mg、48 mg、49 mg、50 mg、51 mg、52 mg、53 mg、54 mg、55 mg、56 mg、57 mg、58 mg、59 mg、60 mg、61 mg、62 mg、63 mg、64 mg、65 mg、66 mg、67 mg、68 mg、69 mg、70 mg、71 mg、72 mg、73 mg、74 mg、75 mg、76 mg、77 mg、78 mg、79 mg、80 mg、81 mg、82 mg、83 mg、84 mg、85 mg、86 mg、87 mg、88 mg、89 mg、90 mg、91 mg、92 mg、93 mg、94 mg、95 mg、96 mg、97 mg、98 mg、99 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、195 mg、200 mg、205 mg、210 mg、215 mg、220 mg、225 mg、230 mg、235 mg、240 mg、245 mg、250 mg、255 mg、260 mg、265 mg、270 mg、275 mg、280 mg、285 mg、290 mg、295 mg、300 mg、305 mg、310 mg、315 mg、320 mg、325 mg、330 mg、335 mg、340 mg、345 mg、350 mg、355 mg、360 mg、365 mg、370 mg、375 mg、380 mg、385 mg、390 mg、395 mg、400 mg、405 mg、410 mg、415 mg、420 mg、425 mg、430 mg、435 mg、440 mg、445 mg、450 mg、455 mg、460 mg、465 mg、470 mg、475 mg、480 mg、485 mg、490 mg、495 mg、500 mg、505 mg、510 mg、515 mg、520 mg、525 mg、530 mg、535 mg、540 mg、545 mg、550 mg、555 mg、560 mg、565 mg、570 mg、575 mg、580 mg、585 mg、590 mg、595 mg、600 mg、605 mg、610 mg、615 mg、620 mg、625 mg、630 mg、635 mg、640 mg、645 mg、650 mg、655 mg、660 mg、665 mg、670 mg、675 mg、680 mg、685 mg、690 mg、695 mg、700 mg、705 mg、710 mg、715 mg、720 mg、725 mg、730 mg、735 mg、740 mg、745 mg、750 mg、755 mg、760 mg、765 mg、770 mg、775 mg、780 mg、785 mg、790 mg、795 mg、800 mg、805 mg、810 mg、815 mg、820 mg、825 mg、830 mg、835 mg、840 mg、845 mg、850 mg、855 mg、860 mg、865 mg、870 mg、875 mg、880 mg、885 mg、890 mg、895 mg、900 mg、905 mg、910 mg、915 mg、920 mg、925 mg、930 mg、935 mg、940 mg、945 mg、950 mg、955 mg、960 mg、965 mg、970 mg、975 mg、980 mg、985 mg、990 mg、995 mg或1,000 mg，以單一或分開劑量每天投與一次、兩次、三次、四次或更多次達連續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、30天，或達2個月、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間。
在一些實施例中，對於包括投與式(I)化合物及其他抗癌劑之本文所揭示方法，式(I)化合物之治療有效量為約30 mg、約60 mg、約90 mg、約120 mg、約150 mg、約180 mg、約210 mg、約240 mg、約270 mg、約300 mg、約330 mg、約360 mg、約390 mg、約420 mg、約450 mg、約480 mg、約510 mg、約540 mg、約570 mg、約600 mg、約630 mg、約660 mg、約690 mg、約720 mg、約750 mg、約780 mg、約810 mg、約840 mg、約870 mg、約900 mg、約930 mg、約960 mg或約990 mg，以單一或分開劑量每天投與一次、兩次、三次、四次或更多次(該劑量可根據患者之體重(kg)、體表面積( 2)及年齡(歲)來調整)。
在一些實施例中，對於包括投與式(I)化合物及其他抗癌劑之本文所揭示方法，式(I)化合物之治療有效量為約30 mg至約1000 mg，以單一或分開劑量每天投與一次、兩次、三次、四次或更多次(該劑量可根據患者之體重(kg)、體表面積( 2)及年齡(歲)來調整)。
在一些實施例中，對於包括投與式(I)化合物及其他抗癌劑之本文所揭示方法，式(I)化合物之治療有效量為約10 mg至約40 mg、約20 mg至約50 mg、約30 mg至約60 mg、約40 mg至約70 mg、約50 mg至約80 mg、約60 mg至約90 mg、約70 mg至約100 mg、約80 mg至約110 mg、約90 mg至約120 mg、約100 mg至約130 mg、約110 mg至約140 mg、約120 mg至約150 mg、約130 mg至約160 mg、約140 mg至約170 mg、約150 mg至約180 mg、約160 mg至約190 mg、約170 mg至約200 mg、約180 mg至約210 mg、約190 mg至約220 mg、約200 mg至約230 mg、約210 mg至約240 mg、約220 mg至約250 mg、約230 mg至約260 mg、約240 mg至約270 mg、約250 mg至約280 mg、約260 mg至約290 mg、約270 mg至約300 mg、約280 mg至約310 mg、約290 mg至約320 mg、約300 mg至約330 mg、約310 mg至約340 mg、約320 mg至約350 mg、約330 mg至約360 mg、約340 mg至約370 mg、約350 mg至約380 mg、約360 mg至約390 mg、約370 mg至約400 mg、約380 mg至約410 mg、約390 mg至約420 mg、約400 mg至約430 mg、約410 mg至約440 mg、約420 mg至約450 mg、約430 mg至約460 mg、約440 mg至約470 mg、約450 mg至約480 mg、約460 mg至約490 mg、約470 mg至約500 mg、約480 mg至約510 mg、約490 mg至約520 mg、約500 mg至約530 mg、約510 mg至約540 mg、約520 mg至約550 mg、約530 mg至約560 mg、約540 mg至約570 mg、約550 mg至約580 mg、約560 mg至約590 mg、約570 mg至約600 mg、約580 mg至約610 mg、約590 mg至約620 mg、約600 mg至約630 mg、約610 mg至約640 mg、約620 mg至約650 mg、約630 mg至約660 mg、約640 mg至約670 mg、約650 mg至約680 mg、約660 mg至約690 mg、約670 mg至約700 mg、約680 mg至約710 mg、約690 mg至約720 mg、約700 mg至約730 mg、約710 mg至約740 mg、約720 mg至約750 mg、約730 mg至約760 mg、約740 mg至約770 mg、約750 mg至約780 mg、約760 mg至約790 mg、約770 mg至約800 mg、約780 mg至約810 mg、約790 mg至約820 mg、約800 mg至約830 mg、約810 mg至約840 mg、約820 mg至約850 mg、約830 mg至約860 mg、約840 mg至約870 mg、約850 mg至約880 mg、約860 mg至約890 mg、約870 mg至約900 mg、約880 mg至約910 mg、約890 mg至約920 mg、約900 mg至約930 mg、約910 mg至約940 mg、約920 mg至約950 mg、約930 mg至約960 mg、約940 mg至約970 mg、約950 mg至約980 mg、約960 mg至約990 mg或約970 mg至約1,000 mg，以單一或分開劑量每天投與一次、兩次、三次、四次或更多次(該劑量可根據患者之體重(kg)、體表面積( 2)及年齡(歲)來調整)。
在一些實施例中，對於包括投與式(I)化合物及其他抗癌劑之本文所揭示方法，式(I)化合物之治療有效量亦可介於以下範圍內：約0.01 mg/kg/天至約100 mg/kg/天、約0.05 mg/kg/天至約10 mg/kg/天、約0.075 mg/kg/天至約5 mg/kg/天、約0.10 mg/kg/天至約1 mg/kg/天或約0.20 mg/kg/天至約0.70 mg/kg/天。
在一些實施例中，對於包括投與式(I)化合物及其他抗癌劑之本文所揭示方法，式(I)化合物之治療有效量為約0.10 mg/kg/天、約0.15 mg/kg/天、約0.20 mg/kg/天、約0.25 mg/kg/天、約0.30 mg/kg/天、約0.35 mg/kg/天、約0.40 mg/kg/天、約0.45 mg/kg/天、約0.50 mg/kg/天、約0.55 mg/kg/天、約0.60 mg/kg/天、約0.65 mg/kg/天、約0.70 mg/kg/天、約0.75 mg/kg/天、約0.80 mg/kg/天、約0.85 mg/kg/天、約0.90 mg/kg/天、約0.95 mg/kg/天或約1.00 mg/kg/天。
在一些實施例中，對於包括投與式(I)化合物及其他抗癌劑之本文所揭示方法，式(I)化合物之治療有效量為約1.05 mg/kg/天、約1.10 mg/kg/天、約1.15 mg/kg/天、約1.20 mg/kg/天、約1.25 mg/kg/天、約1.30 mg/kg/天、約1.35 mg/kg/天、約1.40 mg/kg/天、約1.45 mg/kg/天、約1.50 mg/kg/天、約1.55 mg/kg/天、約1.60 mg/kg/天、約1.65 mg/kg/天、約1.70 mg/kg/天、約1.75 mg/kg/天、約1.80 mg/kg/天、約1.85 mg/kg/天、約1.90 mg/kg/天、約1.95 mg/kg/天或約2.00 mg/kg/天。
在一些實施例中，對於包括投與式(I)化合物及其他抗癌劑之本文所揭示方法，式(I)化合物之治療有效量為約2 mg/kg/天、約2.5 mg/kg/天、約3 mg/kg/天、約3.5 mg/kg/天、約4 mg/kg/天、約4.5 mg/kg/天、約5 mg/kg/天、約5.5 mg/kg/天、約6 mg/kg/天、約6.5 mg/kg/天、約7 mg/kg/天、約7.5 mg/kg/天、約8.0 mg/kg/天、約8.5 mg/kg/天、約9.0 mg/kg/天、約9.5 mg/kg/天或約10 mg/kg/天。
在一些實施例中，對於包括投與式(I)化合物及其他抗癌劑之本文所揭示方法其他抗癌劑之治療有效量係0.01 mg、0.05 mg、0.1 mg、0.2 mg、0.3 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.6 mg、0.7 mg、0.8 mg、0.9 mg、1 mg、1.5 mg、2 mg、2.5 mg、3 mg、3.5 mg、4 mg、4.5 mg、5 mg、5.5 mg、6 mg、6.5 mg、7 mg、7.5 mg、8 mg、8.5 mg、9 mg、9.5 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg、20 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg、25 mg、26 mg、27 mg、28 mg、29 mg、30 mg、31 mg、32 mg、33 mg、34 mg、35 mg、36 mg、37 mg、38 mg、39 mg、40 mg、41 mg、42 mg、43 mg、44 mg、45 mg、46 mg、47 mg、48 mg、49 mg、50 mg、51 mg、52 mg、53 mg、54 mg、55 mg、56 mg、57 mg、58 mg、59 mg、60 mg、61 mg、62 mg、63 mg、64 mg、65 mg、66 mg、67 mg、68 mg、69 mg、70 mg、71 mg、72 mg、73 mg、74 mg、75 mg、76 mg、77 mg、78 mg、79 mg、80 mg、81 mg、82 mg、83 mg、84 mg、85 mg、86 mg、87 mg、88 mg、89 mg、90 mg、91 mg、92 mg、93 mg、94 mg、95 mg、96 mg、97 mg、98 mg、99 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、195 mg、200 mg、205 mg、210 mg、215 mg、220 mg、225 mg、230 mg、235 mg、240 mg、245 mg、250 mg、255 mg、260 mg、265 mg、270 mg、275 mg、280 mg、285 mg、290 mg、295 mg、300 mg、305 mg、310 mg、315 mg、320 mg、325 mg、330 mg、335 mg、340 mg、345 mg、350 mg、355 mg、360 mg、365 mg、370 mg、375 mg、380 mg、385 mg、390 mg、395 mg、400 mg、405 mg、410 mg、415 mg、420 mg、425 mg、430 mg、435 mg、440 mg、445 mg、450 mg、455 mg、460 mg、465 mg、470 mg、475 mg、480 mg、485 mg、490 mg、495 mg、500 mg、505 mg、510 mg、515 mg、520 mg、525 mg、530 mg、535 mg、540 mg、545 mg、550 mg、555 mg、560 mg、565 mg、570 mg、575 mg、580 mg、585 mg、590 mg、595 mg、600 mg、605 mg、610 mg、615 mg、620 mg、625 mg、630 mg、635 mg、640 mg、645 mg、650 mg、655 mg、660 mg、665 mg、670 mg、675 mg、680 mg、685 mg、690 mg、695 mg、700 mg、705 mg、710 mg、715 mg、720 mg、725 mg、730 mg、735 mg、740 mg、745 mg、750 mg、755 mg、760 mg、765 mg、770 mg、775 mg、780 mg、785 mg、790 mg、795 mg、800 mg、805 mg、810 mg、815 mg、820 mg、825 mg、830 mg、835 mg、840 mg、845 mg、850 mg、855 mg、860 mg、865 mg、870 mg、875 mg、880 mg、885 mg、890 mg、895 mg、900 mg、905 mg、910 mg、915 mg、920 mg、925 mg、930 mg、935 mg、940 mg、945 mg、950 mg、955 mg、960 mg、965 mg、970 mg、975 mg、980 mg、985 mg、990 mg、995 mg或1,000 mg，以單一或分開劑量每天投與一次、兩次、三次、四次或更多次達連續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、30天，或每天一次、兩次、三次、四次或更多次，或達2個月、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間。在一些實施例中，其他抗癌劑係哌柏西利。
在一些實施例中，式(I)化合物及哌柏西利可同時投與。在一些實施例中，首先投與式(I)化合物，且然後投與哌柏西利。在一些實施例中，首先投與哌柏西利，且然後投與式(I)化合物。舉例而言，在一些實施例中，式(I)化合物之投與及哌柏西利之投與係伴隨的。在一些實施例中，式(I)化合物之投與及哌柏西利之投與係相繼的。
在一些實施例中，哌柏西利係在投與式(I)化合物之前投與，使得兩種化合物及其各別賦形劑不會在個體之胃中混合。在一些實施例中，投與哌柏西利與投與式(I)化合物之間之最長時間使得達成組合之益處。在一些實施例中，哌柏西利係在投與式(I)化合物之前至少5分鐘、至少10分鐘、至少15分鐘、至少20分鐘、至少25分鐘或至少30分鐘投與。在一些實施例中，哌柏西利係在投與式(I)化合物之前5分鐘與35分鐘之間、10分鐘與40分鐘之間、15分鐘與25分鐘之間、20分鐘與50分鐘之間、25分鐘與55分鐘之間或30分鐘與60分鐘之間投與。在一些實施例中，哌柏西利係在投與式(I)化合物之前30分鐘與60分鐘之間、30分鐘與70分鐘之間、30分鐘與80分鐘之間、30分鐘與90分鐘之間、30分鐘與120分鐘之間、30分鐘與180分鐘之間、30分鐘與240分鐘之間、30分鐘與300分鐘之間、30分鐘與360分鐘之間、30分鐘與480分鐘之間、30分鐘與600分鐘之間或30鐘與720分鐘之間投與。
在一些實施例中，哌柏西利係在投與式(I)化合物之後投與，使得兩種化合物及其各別賦形劑(若存在)不會在個體之胃中混合。在一些實施例中，投與哌柏西利與投與式(I)化合物之間之最長時間使得達成組合之益處。在一些實施例中，哌柏西利係在投與式(I)化合物後至少5分鐘、至少10分鐘、至少15分鐘、至少20分鐘、至少25分鐘或至少30分鐘投與。在一些實施例中，哌柏西利係在投與式(I)化合物後5分鐘與35分鐘之間、10分鐘與40分鐘之間、15分鐘與25分鐘之間、20分鐘與50分鐘之間、25分鐘與55分鐘之間或30分鐘與60分鐘之間投與。在一些實施例中，哌柏西利係在投與式(I)化合物之後30分鐘與60分鐘之間、30分鐘與70分鐘之間、30分鐘與80分鐘之間、30分鐘與90分鐘之間、30分鐘與120分鐘之間、30分鐘與180分鐘之間、30分鐘與240分鐘之間、30分鐘與300分鐘之間、30分鐘與360分鐘之間、30分鐘與480分鐘之間、30分鐘與600分鐘之間或30分鐘與720分鐘之間投與。
在一些實施例中，對於包括投與式(I)化合物及其他抗癌劑之本文所揭示方法，其他抗癌劑之治療有效量係60 mg、75 mg、100 mg或125 mg，以單一或分開劑量每天投與一次。在一些實施例中，其他抗癌劑之治療有效量係每天投與一次達連續21天，然後7天不治療。在一些實施例中，其他抗癌劑係哌柏西利。
使用其他抗癌劑連續治療21天、然後7天不治療在本文中稱為治療週期或週期。在一些實施例中，其他抗癌劑之治療週期可重複1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次或更多次。在一些實施例中，其他抗癌劑之治療週期可根據需要重複多次以達成預期效應。在一些實施例中，其他抗癌劑係哌柏西利。
在一些實施例中，對於包括投與式(I)化合物及其他抗癌劑之本文所揭示方法，其他抗癌劑之治療有效量為約0.1 mg/kg/天、約0.2 mg/kg/天、約0.3 mg/kg/天、約0.4 mg/kg/天、約0.5 mg/kg/天、0.6 mg/kg/天、約0.7 mg/kg/天、約0.8 mg/kg/天、約0.9 mg/kg/天、約1 mg/kg/天、約1.1 mg/kg/天、約1.2 mg/kg/天、約1.3 mg/kg/天、約1.4 mg/kg/天、約1.5 mg/kg/天、1.6 mg/kg/天、約1.7 mg/kg/天、約1.8 mg/kg/天、約1.9 mg/kg/天、約2 mg/kg/天、約2.5 mg/kg/天、約3 mg/kg/天、約3.5 mg/kg/天、約4 mg/kg/天、約4.5 mg/kg/天、約5 mg/kg/天、約5.5 mg/kg/天、約6 mg/kg/天、約6.5 mg/kg/天、約7 mg/kg/天、約7.5 mg/kg/天、約8.0 mg/kg/天、約8.5 mg/kg/天、約9.0 mg/kg/天、約9.5 mg/kg/天或約10 mg/kg/天。在一些實施例中，其他抗癌劑係哌柏西利。
在一些實施例中，對於包括投與式(I)化合物及其他抗癌劑之本文所揭示方法，其他抗癌劑之治療有效量為約0.5 mg/kg/天至約3.0 mg/kg/天。
在一些實施例中，對於包括投與式(I)化合物及其他抗癌劑之本文所揭示方法，式(I)化合物之治療有效量係每天一次投與個體。在一些實施例中，式(I)化合物之此日劑量係一次性全部投與個體。在一些實施例中，式(I)化合物之此日劑量係以兩個單位劑量(分開劑量)投與個體。在一些實施例中，式(I)化合物之此日劑量係以三個單位劑量投與個體。在一些實施例中，式(I)化合物之此日劑量係以四個單位劑量投與個體。在一些實施例中，式(I)化合物之此日劑量係以五個或更多個單位劑量投與個體。在一些實施例中，該等單位劑量在全天係以規則間隔投與個體，例如每12小時、每8小時、每6小時、每5小時、每4小時等。
在一些實施例中，對於包括投與式(I)化合物及其他抗癌劑之本文所揭示方法，其他抗癌劑之治療有效量係每天一次投與個體。在一些實施例中，其他抗癌劑之此日劑量係一次性全部投與個體。在一些實施例中，其他抗癌劑之此日劑量係以兩個單位劑量(分開劑量)投與個體。在一些實施例中，其他抗癌劑之此日劑量係以三個單位劑量投與個體。在一些實施例中，其他抗癌劑之此日劑量係以四個單位劑量投與個體。在一些實施例中，其他抗癌劑之此日劑量係以五個或更多個單位劑量投與個體。在一些實施例中，該等單位劑量在全天係以規則間隔投與個體，例如每12小時、每8小時、每6小時、每5小時、每4小時等。
式(I)化合物及其他抗癌劑之治療有效量最初可在細胞培養分析中或在動物模型(常大鼠、小鼠、兔、狗或豬)中估計。動物模型亦可用於測定近似濃度範圍及投與途徑。然後可使用該資訊來確定可用於在人類中投與之劑量及途徑。治療/預防功效及毒性可藉由細胞培養物或實驗動物中之標準醫藥程序來測定，例如ED 50(在50%群體中治療有效之劑量)及LD 50(對50%群體致死之劑量)。毒性效應與治療效應之間之劑量比率係治療指數，且其可表示為比率LD 50/ED 50。展現大治療指數之醫藥組合物係較佳的。劑量可端視所採用之劑量形式、患者之敏感性及投與途徑在此範圍內變化。
調整劑量及投與以提供足夠水準之式(I)化合物及/或其他抗癌劑或足以維持期望效應。可考慮在內之因素包括疾病狀態之嚴重程度、個體之一般健康狀況、個體之年齡、體重及性別、飲食、投與時間及頻率、藥物組合、反應敏感性及對療法之耐受性/反應。長效醫藥組合物可端視具體調配物之半衰期及清除率每3至4天、每週或每兩週一次投與。 醫藥組合物
式(I)化合物及其他抗癌劑可根據本發明藉由任一適當途徑投與，包括口服、非經腸(皮下、肌內、靜脈內(濃注或輸注)、儲積、腹膜內)、鞘內、鼻內、陰道內、舌下、經頰、眼內或直腸。
在一些實施例中，式(I)化合物及其他抗癌劑可調配成單獨劑量形式。該等單獨劑量形式可適於藉由任一適當途徑投與，包括例如口服、非經腸(皮下、肌內、靜脈內、儲積)、鞘內、鼻內、陰道內、舌下、經頰、眼內或直腸。
在一些實施例中，式(I)化合物及其他抗癌劑可組合在一起且調配成單劑量形式。此單劑量形式可適於藉由任一適當途徑投與，包括例如口服、非經腸(皮下、肌內、靜脈內、儲積)、鞘內、鼻內、陰道內、舌下、經頰、眼內或直腸。
在一些實施例中，式(I)化合物及其他抗癌劑可調配成單獨劑量形式，該等劑量形式中之每一者適於經口投與。在一些實施例中，其他抗癌劑係SHR6390、曲拉西利、樂羅西利、AT7519M、迪那西利、瑞博西利、阿貝西利、阿培利司、依韋莫司、維奈托克、伊那利司(GDC-0077)、哌柏西利或其任一醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，其他抗癌劑係哌柏西利、哌柏西利二鹽酸鹽或哌柏西利之任何其他醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物及其他抗癌劑可調配成適於經口投與之單劑量形式。在一些實施例中，其他抗癌劑係SHR6390、曲拉西利、樂羅西利、AT7519M、迪那西利、瑞博西利、阿貝西利、阿培利司、依韋莫司、維奈托克、伊那利司(GDC-0077)、哌柏西利或其任一醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，其他抗癌劑係哌柏西利、哌柏西利二鹽酸鹽或哌柏西利之任何其他醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物及其他抗癌劑各自經調配用於單獨或一起經口投與。舉例而言，在一些實施例中，將式(I)化合物及其他抗癌劑皆單獨或一起調配為錠劑，其包含以下中每一者中之0者、一者、兩者或更多者：乳化劑、表面活性劑、黏合劑、崩解劑、助流劑及潤滑劑，或替代地，可將式(I)化合物及其他抗癌劑單獨或一起調配於膠囊中或調配為口服液體或其組合。
在一些實施例中，乳化劑係羥丙基甲基纖維素。
在一些實施例中，表面活性劑係維生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
在一些實施例中，黏合劑(在本文中亦稱為填充劑)選自由以下組成之群：微晶纖維素、乳糖單水合物、蔗糖、葡萄糖及山梨醇。
在一些實施例中，崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉。
在一些實施例中，助流劑係指用於藉由減小粒子間內聚力促進粉末流動之物質。在一些實施例中，在本揭示案之劑量形式中，助流劑選自由以下組成之群：二氧化矽、無水膠質二氧化矽、澱粉及滑石。
在一些實施例中，潤滑劑係指防止成分在用於製備本揭示案之劑量形式之機器中黏結及/或凝結在一起之物質。在一些實施例中，在本揭示案之劑量形式中，潤滑劑選自由以下組成之群：硬脂酸鎂、硬脂基富馬酸鈉、硬脂酸及植物脂。
含有式(I)化合物及其他抗癌劑(單獨或一起)之醫藥組合物可以通常已知之方式製造，例如藉助習用混合、溶解、造粒、製糖衣錠、研磨、乳化、囊封、包裹或凍乾製程來製造。醫藥組合物可以習用方式使用一或多種醫藥學上可接受之載劑調配，該一或多種醫藥學上可接受之載劑包含幫助式(I)化合物處理成可在醫藥學上使用之製劑的賦形劑及/或輔助劑。當然，適當調配物端視所選投與途徑而定。
適於可注射用途之含有式(I)化合物及其他抗癌劑(單獨或一起)之醫藥組合物包括無菌水溶液(倘若為水溶性)或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。對於靜脈內投與，適宜載劑包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, N.J.)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。在所有情形下，組合物必須係無菌的且應為容易注射之流體。其在製造及儲存條件下必須係穩定的且必須防止微生物(例如細菌及真菌)之污染作用。載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及諸如此類)及其適宜混合物之溶劑或分散介質。可例如藉由使用包衣(例如卵磷脂)、在分散液之情形下藉由維持所需粒徑及藉由使用表面活性劑來維持適當流動性。可藉由多種抗細菌劑及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及諸如此類)來防止微生物作用。在許多情形下，組合物中較佳應包括等滲劑，例如糖、多元醇(例如甘露醇)、山梨醇、氯化鈉。可注射組合物之延長吸收可藉由將延遲吸收之劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)納入組合物中來達成。
無菌可注射溶液可藉由將所需量之式(I)化合物及/或其他抗癌劑與上文所列舉之一種成分或成分之組合(視需要)一起納入適當溶劑中、然後過濾滅菌來製備。通常，分散液係藉由將活性劑或化合物納入含有鹼性分散介質及來自上文所列舉成分之所需其他成分之無菌媒劑中來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末之情形下，製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥，其產生活性成分加來自其先前無菌過濾溶液之任何其他期望成分的粉末。
口服組合物通常包括惰性稀釋劑或可食用之醫藥學上可接受之載劑。其可封閉於明膠膠囊中或壓縮成錠劑。出於口服治療劑投與之目的，式(I)化合物及/或其他抗癌劑可與賦形劑一起納入且以錠劑、糖錠或膠囊之形式使用。口服組合物亦可使用流體載劑來製備以用作漱口水，其中流體載劑中之劑或化合物係經口施用且痛飲並咳出或吞嚥。可包括醫藥學上相容之黏合劑及/或佐劑材料作為組合物之一部分。錠劑、丸劑、膠囊、糖錠及諸如此類可含有以下成分中之任一者或相似性質之化合物：黏合劑，例如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，例如澱粉或乳糖；崩解劑，例如海藻酸、Primogel或玉米澱粉；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；助流劑，例如膠質二氧化矽；甜味劑，例如蔗糖或糖精；或矯味劑，例如薄荷、柳酸甲酯或橙類矯味劑。
為藉由吸入投與，式(I)化合物及/或其他抗癌劑係以氣溶膠噴霧形式自加壓容器或分配器或噴霧器遞送，該加壓容器或分配器含有適宜推進劑，例如氣體，例如二氧化碳。
式(I)化合物及/或其他抗癌劑之全身性投與亦可藉由經黏膜或經皮方式來進行。對於經黏膜或經皮投與，在調配物中使用適於欲滲透障壁之滲透劑。該等滲透劑通常為此項技術中已知，且包括例如(對於經黏膜投與)清潔劑、膽汁鹽及梭鏈孢酸衍生物。經黏膜投與可經由使用鼻噴霧或栓劑來完成。對於經皮投與，將活性劑或化合物調配成如此項技術中通常已知之軟膏劑、藥膏、凝膠或乳霜。
在一個態樣中，式(I)化合物及/或其他抗癌劑係與醫藥學上可接受之載劑一起製備，該等醫藥學上可接受之載劑將保護該劑或化合物免於快速自身體消除，例如受控釋放調配物，包括植入物及微囊封遞送系統。可使用生物可降解、生物相容性聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯及聚乳酸。用於製備該等調配物之方法將為熟習此項技術者所明瞭。亦可含有自Alza Corporation及Nova Pharmaceuticals, Inc購得之材料。脂質體懸浮液(包括用針對病毒抗原之單株抗體靶向受感染細胞之脂質體)亦可用作醫藥學上可接受之載劑。該等脂質體懸浮液可根據熟習此項技術者已知之方法(例如如美國專利第4,522,811號中所述)來製備。
尤其有利的是，將式(I)化合物及/或其他抗癌劑之口服或非經腸組合物調配成劑量單位形式以易於投與及劑量均勻性。如本文所用之劑量單位形式或「單位劑量」係指適宜作為單位劑量用於欲治療個體之物理離散單位；每一單位含有經計算以與所需醫藥載劑一起產生期望治療效應之預定量之活性劑或化合物。本申請案之劑量單位形式之規格依賴於且直接取決於式(I)化合物及欲達成之特定治療效應之獨特特徵。
式(I)化合物及/或其他抗癌劑之醫藥組合物可與投與說明書一起納入容器、包裝或分配器中。
式(I)化合物及/或其他抗癌劑之說明性投與模式包括全身性或局部投與，例如口服、鼻、非經腸、經皮、皮下、陰道、經頰、直腸或外用投與模式。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物係經口投與。在一些實施例中，式(I)化合物係以錠劑、膠囊、囊片、溶液、懸浮液、糖漿、顆粒、珠粒、粉末或小丸投與。
說明性醫藥組合物係包含式(I)化合物之鹽及/或其他抗癌劑及醫藥學上可接受之載劑的錠劑及明膠膠囊，該醫藥學上可接受之載劑係例如a)稀釋劑， 例如純化水、三酸甘油酯油(例如氫化或部分氫化植物油或其混合物)、玉米油、橄欖油、葵花油、紅花油、魚油(例如EPA或DHA或其酯或三酸甘油酯或其混合物)、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、鈉、糖精、葡萄糖及/或甘胺酸；b)潤滑劑， 例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂或鈣鹽、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及/或聚乙二醇；亦用於錠劑；c)黏合劑， 例如矽酸鎂鋁、澱粉糊劑、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、碳酸鎂、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成樹膠(例如阿拉伯樹膠、黃蓍膠或海藻酸鈉、蠟及/或聚乙烯吡咯啶酮(若期望))；d)崩解劑， 例如澱粉、瓊脂、甲基纖維素、膨潤土、黃原膠、海藻酸或其鈉鹽或發泡混合物；e)吸收劑、著色劑、矯味劑及甜味劑；f)乳化劑或分散劑，例如Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl 909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、維生素E TGPS或其他可接受之乳化劑；及/或g)增強鹽吸收之劑，例如環糊精、羥丙基-環糊精、PEG400及/或PEG200。
為自式(I)化合物及/或其他抗癌劑或其任一鹽或水合物製備醫藥組合物，醫藥學上可接受之惰性載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括粉末、丸劑、錠劑、可分散顆粒、膠囊(包括定時釋放膠囊)、扁囊劑及栓劑。粉末及錠劑可包含約5%至約95%活性成分。適宜固體載劑為此項技術中已知， 例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。可使用錠劑、粉末、扁囊劑及膠囊作為適於經口投與之固體劑量形式。多種組合物之醫藥學上可接受之載劑及製造方法的實例可參見A. Gennaro (編輯), Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版(1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa。
式(I)化合物及/或其他抗癌劑之液體形式製劑包括溶液、懸浮液、酏劑、酊劑、乳液、糖漿、懸浮液及乳液。舉例而言，用於非經腸注射之水或水-丙二醇溶液，或添加用於口服溶液、懸浮液及乳液之甜味劑及遮光劑。液體形式製劑亦可包括用於鼻內投與之溶液。
式(I)化合物及/或其他抗癌劑之液體(具體而言可注射)組合物可例如藉由溶解、分散等來製備。舉例而言，將所揭示之鹽溶解於醫藥學上可接受之溶劑(例如水、鹽水、水性右旋糖、甘油、乙醇及諸如此類)中或與該溶劑混合，由此形成可注射等滲溶液或懸浮液。可使用蛋白質(例如白蛋白、乳糜粒子或血清蛋白)來溶解所揭示之化合物。
亦包括預期在使用前不久轉化成液體形式製劑用於口服或非經腸投與的式(I)化合物及/或其他抗癌劑之固體形式製劑。該等液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。
式(I)化合物及/或其他抗癌劑之非經腸可注射投與通常用於皮下、肌內或靜脈內注射及輸注。可注射物可以習用形式、以液體溶液或懸浮液或適於在注射之前溶解於液體中之固體形式製備。
適於吸入之式(I)化合物及/或其他抗癌劑之氣溶膠製劑可包括溶液及呈粉末形式之固體，其可與醫藥學上可接受之載劑(例如惰性壓縮氣體， 例如氮)組合。
式(I)化合物及/或其他抗癌劑之醫藥組合物可分別根據習用混合、造粒或包衣方法來製備，且本發明醫藥組合物可含有約0.1重量%至約99重量%、約5重量%至約90重量%或約1重量%至約20重量%之式(I)化合物及/或其他抗癌劑。
除非另有指示，否則基於% w/w指示之本文所述口服劑量形式(例如錠劑)之任一組分之所有量皆係關於口服劑量形式之總重量。 實例
進一步藉由以下實例來說明本揭示案，該等實例不應理解為將本揭示案之範圍或精神限於本文所述之特定程序。應理解，提供實例以說明某些實施例且不欲藉此限制本揭示案之範圍。應進一步理解，熟習此項技術者可在不背離本揭示案之精神及/或隨附申請專利範圍之範圍下，採用其自身可建議之多個其他實施例、其修改及等效內容。 實例1 -用於患有局部晚期或轉移性乳癌之個體之化合物(I-c) - ER降解劑
乳癌係女性之第二常見癌症。預期在2019年在US約268,000名女性經診斷患有侵入性乳癌。(American Cancer Society。)轉移性乳癌佔新診斷病例之約6%。(Malmgren, J.A., Breast Cancer Res Treat (2018) 167:579-590。)80%之新診斷乳癌係雌激素受體(ER)陽性。(National Cancer Institute, Hormone Therapy for Breast Cancer。)
氟維司群已驗證乳癌中ER降解之相關性。
用氟維司群治療6個月後，保持高達50%之ER基線水準(Gutteridge等人，Breast Cancer Res Treat 2004;88增刊1:S177)。
化合物(I-c)係雌激素受體之強效降解劑(DC 50=1.8 nM)，其處於開發中用於治療患有ER+局部晚期或轉移性乳癌之患者。 實例2 - 化合物(I-c)之臨床前有效暴露範圍
在臨床前動物研究中，以3 mg/kg、10 mg/kg及30 mg/kg之劑量(口服，每天一次)投與化合物(I-c)。藥物動力學結果顯示於下表1中。在MCF7異種移植物模型中，在3 mg/kg、10 mg/kg及30 mg/kg之化合物(I-c)之劑量下，觀察到與對照組相比，腫瘤生長抑制(TGI)分別為85%、98%及124%。
圖1顯示所測試劑量下腫瘤生長抑制實驗(平均腫瘤體積(mm 3)對時間)之結果。
圖2係顯示MCF7異種移植物腫瘤中因應3 mg/kg、10 mg/kg及30 mg/kg之化合物(I-c)給藥(口服，每天一次)之ER減少。
Figure 02_image198
實例3 -毒物學研究
向動物每天一次經口投與化合物(I-c)達28天，其後係高劑量動物之28天恢復期。在狗中，投與15 mg/kg、45 mg/kg或90 mg/kg化合物(I-c)之每天一次口服劑量。在大鼠中，投與3 mg/kg、10 mg/kg、30 mg/kg或100 mg/kg化合物(I-c)之每天一次口服劑量。該等研究已顯示，在高達100 mg/kg/天(在大鼠中)及90 mg/kg/天(在狗中)之劑量之化合物(I-c)之每天一次口服劑量後無臨床毒性跡象。另外，未觀察到對動物之總體動物健康狀況或幸福感之效應。 實例4 -使用化合物(I-c)之I期臨床試驗研究設計
使用化合物(I-c)進行I期臨床試驗。實施傳統3+3劑量遞增設計。化合物(I-c)之起始劑量為30 mg，每天一次與食物一起經口投與。劑量增加取決於毒性。
本試驗之關鍵進入準則係：ER+/HER2-晚期乳癌；任一環境下之至少兩種先前內分泌療法及CDK4/6抑制劑；及至多三種先前細胞毒性化學治療方案。
本試驗之關鍵目標係獲得化合物(I-c)之最大耐受劑量及推薦II期試驗劑量。其他目標包括評價化合物(I-c)之總體安全性、藥物動力學、抗腫瘤活性(例如RECIST、CBR)及生物標記物，包括例如ctDNA及/或腫瘤組織中之ER基因(ESR1)突變狀態；以及在具有可及腫瘤組織之患者中治療前及治療後腫瘤生檢中之ER、孕酮受體及Ki-67水準。 實例5 - I期藥物動力學數據 - 經口投與化合物(I-c)
在I期臨床試驗中，以30 mg/天之劑量經口投與化合物(I-c)。觀察到，用30 mg/天之化合物(I-c)治療進入與腫瘤生長抑制相關之臨床前有效範圍。
初始藥物動力學結果顯示於下表2以及圖3及圖4中。圖3提供在第1天及第15天在給藥後24小時之進程內化合物(I-c)濃度之表示。圖4提供在臨床試驗之整個進程中化合物(I-c)之平均谷值濃度之表示。
Figure 02_image200
實例6 -使用化合物(I-c)之I期劑量遞增研究
將化合物(I-c)以30 mg/天或60 mg/天經口投與個體。(對於兩個劑量組，n=3。)在30 mg/天隊列中，觀察到劑量限制毒性。另外，在30 mg/天隊列組中未觀察到治療相關之不良事件。 實例7 - ER陽性原位異種移植物模型MCF7中化合物(I-c)之抗腫瘤及雌激素受體α降解活性之評估 部分1： 活體內ERα降解
在MCF7原位異種移植物模型中在每天經口投與化合物(I-c)3次後評估化合物(I-c)之急性雌激素受體α (ERα)降解活性。為評價化合物(I-c)誘導之 活體內ERα降解，將化合物(I-c)以10 mg/kg經由口服管飼投與帶有MCF7腫瘤之NOD/SCID小鼠，且在3個口服日劑量後評估ERα水準之變化。如圖5中所顯示，化合物(I-c)使腫瘤ERα水準與媒劑治療之小鼠中之腫瘤ERα水準相比降低高達95%。
向帶有MCF7腫瘤之NOD/SCID小鼠每天一次投與媒劑或化合物(I-c)(10 mg/kg，p.o.)達連續三天。在最終投與後約18小時，將小鼠殺死，且收穫MCF7異種移植物並將其溶解以藉由免疫印跡測定ER水準。化合物(I-c)使ER水準與媒劑相比降低高達95% (如藉由圖5中每組之3個樣品所表示)。β-肌動蛋白用作免疫墨點之加載對照。為飲食補充花生醬以幫助維持體重。 動物研究之細節：
樣本：NOD/SCID雌性小鼠(Charles River，到達時為6-7週齡)。
動物處置：軸向乳房脂肪墊植入5×10 6個MCF7細胞/200 µL/小鼠(在前一天植入17β-雌二醇0.36 mg 90天小丸)。
給藥：口服(管飼)，每天一次(QD)達3天(QD×3)。媒劑：2% Tween80/PEG400 (『PEG/Tween』)。
Figure 02_image202
取樣：在末次劑量後約18 hr進行終末期殺死；收穫腫瘤，將其分開且快速冷凍。藉由免疫印跡測定ERα水準。 ERα降解分析之詳細程序：
細胞溶解：自-80℃儲存去除快速冷凍之腫瘤且將其置於乾冰上。每個腫瘤樣品使用400 μl RIPA溶解緩衝液及Halt蛋白酶抑制劑。將鋼球(5 mm)置於每一樣品中進行組織分佈。使用TissueLyzer以24 Hz將樣品溶解4分鐘。在整個過程之中途停止均質化且在該過程之持續時間內翻轉料塊。自管拉出鋼珠且將溶解物在4℃下以21,000×g旋轉沈降15分鐘。然後藉由BCA (根據製造商之方案)量測溶解物之總蛋白質濃度。
藉由免疫墨點偵測蛋白質：將溶解物與樣品緩衝液及還原劑混合(根據製造商之方案)。使樣品在熱循環器中在95℃下變性5分鐘。將樣品冷卻且旋轉沈降(5000×g；1分鐘)，然後加載於凝膠上。為凝膠加載10 μg總蛋白質/泳道。將樣品加載於4%-15%標準Tris/甘胺酸凝膠上且在250恆定電壓下在1×Tris/甘胺酸/SDS緩衝液中運行25分鐘。使用Bio-Rad Turbo在內定值下將蛋白質自凝膠轉移至硝化纖維素。用蒸餾水沖洗所有墨點且在RT下在搖盪器上在TBS-T (含有0.1% Tween之TBS)中之5% BSA中封閉1小時。切割墨點，以使得可自同一泳道/樣品偵測到β-肌動蛋白及ERα。
將墨點與一級抗體在4℃下在搖盪器上在TBST (0.1%)中之5% BSA中一起培育過夜： ERα來自Bethyl實驗室(1:2000)； β-肌動蛋白來自CST (1:3000)。
用TBST (0.1%)將墨點在RT下在搖盪器上洗滌三次，每次5分鐘。添加二級抗體，且將墨點在RT下在搖盪器上培育1小時(1:18,000抗兔-HRP於TBS-T中)。將墨點在RT下在搖盪器上在TBST (0.1%)中洗滌3次，每次5分鐘。使用Pierce WestFemto最大靈敏度受質使信號顯影5分鐘且使墨點在BioRad ChemiDoc上成像。
部分2：MCF7異種移植物模型中之抗腫瘤效應。
在MCF7原位異種移植物模型中評估化合物(I-c)之抗腫瘤活性及延長的ERα降解活性。
在此MCF7異種移植物模型中，化合物(I-c)展示劑量依賴性功效(圖6)，其中3 mg/kg/天及10 mg/kg/天之劑量相對於媒劑分別顯示85%及98%之腫瘤生長抑制(TGI)，且30 mg/kg/天導致腫瘤收縮(124% TGI) (表4)。
在該等實驗中，在原位MCF7小鼠異種移植物模型中化合物(I-c)對腫瘤生長之劑量依賴性抑制。向雌性NOD/SCID小鼠之乳房脂肪墊中植入MCF7細胞，且一旦腫瘤達到200 mm 3便立即開始化合物(I-c)投與(QD×28；p.o.)。每週兩次持續28天評估腫瘤體積。化合物(I-c)在3 mg/kg、10 mg/kg或30 mg/kg下抑制雌二醇刺激之MCF7異種移植物生長(TGI分別為85%、98%及124%)。
Figure 02_image204
取樣：每週兩次量測腫瘤。在末次劑量後約18 hr進行終末期殺死；收穫腫瘤，將其分開且快速冷凍。藉由免疫印跡測定ERα水準。
腫瘤體積計算：腫瘤體積=(寬度×寬度×長度)/2，其中所有量測皆以mm表示且腫瘤體積以mm 3表示。 腫瘤生長抑制(TGI)計算：TGI (%)
Figure 02_image206
在研究終止時，自小鼠去除腫瘤，且藉由對腫瘤均質物進行免疫印跡來測定ERα水準。如圖7中可見，與僅投與媒劑之小鼠相比，化合物(I-c)之所有劑量顯著降低ERα水準(降低＞94%)。總之，該等數據證實，化合物(I-c)展示針對充分建立之活體內ER陽性乳癌模型之強效抗腫瘤活性，同時腫瘤中穩健的ERα降解。
Figure 02_image208
部分2：與CDK4/6抑制劑組合之抗腫瘤效應
為評估MCF7原位異種移植物模型中與CDK4/6抑制劑組合之化合物(I-c)之抗腫瘤活性，在帶有MCF7腫瘤之小鼠中評價組合化合物(I-c)與CDK4/6抑制劑之效應。
NOD/SCID雌性小鼠(Charles River，到達時為6-7週齡)接受軸向乳房脂肪墊中5×10 6個MCF7細胞/200 µL/小鼠之植入(在前一天植入17β-雌二醇0.36 mg 90天小丸)。一旦腫瘤達到200 mm 3便立即開始化合物投與。為飲食補充花生醬以幫助維持體重。
持續28天投與化合物(I-c)(30 mg/kg/天)及CDK4/6抑制劑哌柏西利(60 mg/kg/天)。與此模型中之單劑化合物(I-c)活性(105% TGI)相比，化合物(I-c)及哌柏西利之組合提供顯著的腫瘤消退(131% TGI)。相比之下，皮下給藥之單劑氟維司群僅產生適度的腫瘤生長抑制(46% TGI)，而氟維司群及哌柏西利之組合產生改良之腫瘤生長抑制(108% TGI)，但未達到使用化合物(I-c)及哌柏西利達成之水準。(圖8及表6。)
Figure 02_image210
給藥： ● 化合物(I-c)及哌柏西利：口服(管飼)，每天一次達28天(QD×28) ● 哌柏西利係在化合物(I-c)給藥之前30-60分鐘給藥。在不受限於理論下，此欲防止哌柏西利及化合物(I-c)及其各別賦形劑在胃之酸性隔室中混合。 ● 氟維司群：皮下(SC)，每週兩次(BIW)達2週(BIW×2)，然後每週一次(QW)達2週(QW×2) 媒劑： ● 對於化合物(I-c)：2% Tween 80/PEG-400 (『PEG/Tween』)。Tween 80對PEG-400之比率係0.02 g Tween 80對1 ml PEG-400。將PEG-400添加至預等分體積之Tween 80中。 ● 對於氟維司群：10% w/v乙醇、10% w/v苄基醇及15% w/v苯甲酸苄基酯作為共溶劑且用蓖麻油(『EBB/蓖麻油』)補足至100% w/v ● 對於哌柏西利：50 mM乳酸鈉，pH 4.0(『乳酸 鈉』)
Figure 02_image212
取樣：每週兩次量測腫瘤。在末次劑量後約18 hr進行終末期殺死；收穫腫瘤，將其分開且快速冷凍。藉由免疫印跡測定ERα水準。 實例8 -他莫昔芬抗性MCF7細胞之ER陽性原位異種移植物模型中化合物(I-c)之抗腫瘤及雌激素受體α降解活性之評估
在他莫昔芬抗性雌激素受體陽性(ER+)乳癌原位異種移植物模型中評估化合物(I-c)作為單劑及與CDK4/6抑制劑組合之抗腫瘤活性。另外，在他莫昔芬抗性ER+乳癌原位異種移植物模型中評估化合物(I-c)之ERα降解活性。 數據匯總
在圖9及表8中，在每天一次經口投與30 mg/kg/天化合物(I-c)達28天後，抑制65%之他莫昔芬抗性MCF7異種移植物之生長。當化合物(I-c)與60 mg/kg/天哌柏西利組合時，與單劑哌柏西利臂相比(91% TGI)，組合方案產生較大之腫瘤生長抑制(113% TGI)。
在研究終止時，自小鼠去除腫瘤，且藉由對腫瘤均質物進行免疫印跡來測定ERα水準。如圖10中可見，與媒劑相比，30 mg/kg化合物(I-c)使ERα水準降低73%，且與60 mg/kg哌柏西利之組合類似地使ERα水準降低72% (圖11)。然而，單獨哌柏西利(60 mg/kg)不會降低ERα水準(圖12)。藉由分析單獨免疫墨點上之腫瘤溶解物比較各個化合物臂之ERα水準與媒劑治療之動物(圖10、圖11及圖12中之圖繪示個別免疫墨點之數據)且顯示平均ERα水準及標準偏差。
Figure 02_image214
動物研究之細節： 樣本：卵巢切除之Nu/Nu雌性小鼠。動物處置：軸向乳房脂肪墊植入他莫昔芬抗性腫瘤片段(來自E45代)。SC/小鼠。在與腫瘤片段相同之麻醉下植入他莫昔芬小丸(5 mg，60天釋放)(小丸 - 背側；腫瘤 - 腹側)。 給藥：口服(管飼)，每天一次達28天(QD×28) 媒劑：對於化合物(I-c)：2% Tween80/PEG400 (『PEG/Tween』)；對於哌柏西利：50 mM乳酸鈉，pH 4 (『乳酸鈉』)
Figure 02_image216
取樣：每週兩次量測腫瘤。在末次劑量後約18 hr進行終末期殺死；收穫腫瘤，將其分開且快速冷凍。藉由免疫印跡測定ERα水準(關於細節參見附錄1)。 ERα降解分析之詳細程序： 細胞溶解
自-80℃儲存去除快速冷凍之腫瘤且將其置於乾冰上。每個腫瘤樣品使用400 μl RIPA溶解緩衝液及Halt蛋白酶抑制劑。將鋼球(5 mm)置於每一樣品中進行組織分佈。使用TissueLyzer以24Hz將樣品溶解4分鐘。在整個過程之中途停止均質化且在該過程之持續時間內翻轉料塊。自管拉出鋼珠且將溶解物在4℃下以21,000×g旋轉沈降15分鐘。然後藉由BCA(根據製造商之方案)量測溶解物之總蛋白質濃度。
藉由免疫墨點偵測蛋白質。
將溶解物與樣品緩衝液及還原劑混合(根據製造商之方案)。使樣品在熱循環器中在95℃下變性5分鐘。將樣品冷卻且旋轉沈降(5000×g；1分鐘)，然後加載於凝膠上。為凝膠加載10 μg總蛋白質/泳道。將樣品加載於4%-15%標準Tris/甘胺酸凝膠上且在250恆定電壓下在1× Tris/甘胺酸/SDS緩衝液中運行25分鐘。
使用Bio-Rad Turbo在內定值下將蛋白質自凝膠轉移至硝化纖維素。用蒸餾水沖洗所有墨點且在RT下在搖盪器上在TBS-T (含有0.1% Tween之TBS)中之5% BSA中封閉1小時。切割墨點，以使得可自同一泳道/樣品偵測到β-肌動蛋白及ERα。將墨點與一級抗體在4℃下在搖盪器上在TBST (0.1%)中之5% BSA中一起培育過夜： ● ERα來自Bethyl實驗室(1:2000) ● β-肌動蛋白來自CST (1:3000)
用TBST (0.1%)將墨點在RT下在搖盪器上洗滌三次，每次5分鐘。添加二級抗體，且將墨點在RT下在搖盪器上培育1小時(1:18,000抗兔-HRP於TBS-T中)。將墨點在RT下在搖盪器上在TBST (0.1%)中洗滌3次，每次5分鐘。使用Pierce WestFemto最大靈敏度受質使信號顯影5分鐘且使墨點在BioRad ChemiDoc上成像。 實例9 -化合物(I-c)之活體內數據之匯總
本文所揭示之式(I)化合物(包括化合物(I-c))係有助於ER α與細胞內E3連接酶複合物之間之相互作用的雜雙功能分子，導致泛素化且隨後經由蛋白酶體降解雌激素受體。經口生物可利用化合物(I-c)在野生型及變異體ERα表現細胞株中展示單數位奈莫耳ERα降解效力。
化合物(I-c)在ER陽性乳癌細胞株中穩健地降解ER且半最大降解濃度(DC 50)為約1 nM (圖13及圖14)。由化合物(I-c)介導之ER降解會減少經典調控之ER靶基因MCF7及T47D之表現(圖13至圖16)且抑制ER依賴性細胞株之細胞增殖。另外，化合物(I-c)降解臨床上相關之ESR1變異體Y537S及D538G (圖15)，且抑制表現彼等變異體之細胞株之生長。在不成熟的大鼠子宮營養模型中，化合物(I-c)降解大鼠子宮ER且不展示促效劑活性(圖17)。每天經口投與單劑化合物(I-c)(3 mg/kg、10 mg/kg及30 mg/kg)產生雌二醇依賴性MCF7異種移植物之顯著抗腫瘤活性及研究終止時＞90%之伴隨腫瘤ER蛋白減少(圖1、圖5及圖7)。另外，當在MCF7模型中組合CDK4/6抑制劑與化合物(I-c)時，觀察到甚至更顯著之腫瘤生長抑制(131% TGI) (圖8)。化合物(I-c)在他莫昔芬抗性MCF7異種移植物中抑制65%之生長，且與單劑哌柏西利臂(91% TGI)相比，當化合物(I-c)與哌柏西利組合時產生甚至更大之腫瘤生長抑制(113% TGI) (表8及圖9)。在臨床上相關之ESR1 Y537S突變體模型(即非激素依賴性患者源性異種移植物模型)中，化合物(I-c)在10 mg/kg下完全抑制生長且亦顯著降低突變體ER蛋白水準(圖22)。總之，化合物(I-c)之臨床前數據支持其作為經口生物可利用ER蛋白降解劑之持續開發。
Figure 02_image218
在原位MCF7/雌二醇異種移植物模型中，與氟維司群相比，經口投與化合物(I-c)提供更穩健的腫瘤生長抑制及ERα降解(圖19及圖20、表10)。與氟維司群及哌柏西利組合相比，化合物(I-c)及哌柏西利之組合產生顯著的腫瘤消退及總體優異的抗腫瘤活性(圖20至圖22及表10)。
化合物(I-c)抑制他莫昔芬抗性及ESR1 (Y537S)腫瘤之生長，同時亦降低腫瘤ERα水準(圖22、表10)。 實例10：組合化合物(I-c)與CDK4/6、mTOR、PI3K或BCL2抑制劑會增強 活體外乳癌細胞株中之功效
部分A：使用劑量-反應矩陣評估組合化合物(I-c)與CDK4/6、mTOR、PI3K或BCL2抑制劑對MCF7細胞增殖之效應。
使用8點連續3倍稀釋方案以表12中所顯示之濃度範圍，且對於兩種藥物之所有濃度組合使用8×8劑量-反應矩陣，個別地量測每種藥物之組合化合物(I-c)與CDK 4/6抑制劑阿貝西利、mTOR抑制劑依韋莫司、PI3K抑制劑阿培利司及GDC-0077或BCL2抑制劑維奈托克對活體外乳癌細胞株增殖之效應。表11提供8×8劑量-反應矩陣之使用稀釋方案之板圖之實例。將MCF7細胞以2×10 4個細胞之密度接種於2個技術複製之96孔黑色透明底板中之每孔200 µL培養基中，且在37℃下在5% CO 2培育器中培育過夜。然後將化合物(I-c)及阿貝西利、依韋莫司、阿培利司、GDC-0077或維奈托克添加至適當孔中。使用DMSO作為媒劑對照。然後將板在37℃下在5% CO 2培育器中培育5天。
Figure 02_image220
Figure 02_image222
將板平衡至室溫保持約30分鐘。將50 µL Cell-Titer Glo (Promega)添加至板之所有孔中，用鋁箔覆蓋且由手溫和振盪不到1分鐘。然後將板在室溫下培育10分鐘。使用Envision多標記讀數器記錄發光。為評價細胞活力，將藥物處理孔之發光值正規化至媒劑(DMSO)孔之平均發光以獲得相對於對照孔之活力%。使用Combenefit軟體分析數據。
部分B：使用活細胞成像評估組合化合物(I-c)與CDK4/6、mTOR、PI3K或BCL2抑制劑對乳癌細胞株之生長動力學之效應。
將MCF7、T47D、T47D ESR1Y537S或T47D ESR1D538G細胞以2×10 5密度/孔接種於6孔組織培養物處理板中之DMEM/F12/10%FBS (2 mL總體積)中。在37℃/5% CO 2下培育過夜後，補充培養基，且將化合物(I-c)及組合藥物個別地或以組合添加至適當孔中，其濃度近似於所關注細胞株中每一化合物之半最大生長抑制有效濃度(EC 50)，如先前劑量-反應研究中所測定(表12)。然後將板置於Incuctye® S3活細胞分析系統中且每4小時持續總共5天(120小時)獲取影像。使用Incucyte®軟體v2020C分析數據，該軟體將細胞表面積覆蓋量化為鋪滿值。對所有生長條件下之所有時間點計算相對於120小時時對對照觀察到之鋪滿值的相對生長。使用Graphpad Prism (GraphPad Software)實施繪圖及統計分析。
Figure 02_image224
匯總：
圖23A-23F展示在基於發光之MCF7細胞增殖分析中在 活體外治療120小時後，藉由組合CDK4/6抑制劑阿貝西利與化合物(I-c)觀察到之增強的生長抑制效應。圖23A)顯示相對於媒劑對照(DMSO)處理之細胞，化合物(I-c)對細胞增殖之效應的劑量-反應分析(變化%)；圖23B)相對於媒劑對照(DMSO)處理之細胞，阿貝西利對細胞增殖之效應的劑量-反應分析(變化%)；圖23C)添加阿貝西利之化合物(I-c)劑量-反應位移；圖23D)使用布利斯獨立模型之藥物組合功效分析；圖23E)使用洛維相加模型之藥物組合功效分析；圖23F)使用最高單劑模型之藥物組合功效分析。對於圖23D-F，藍色陰影指示藥物組合之協同生長抑制之證據且紅色指示拮抗作用。數據代表2次獨立實驗。EC 50=半最大有效藥物生長抑制濃度。
圖24A及圖24B顯示活細胞成像分析，其展示相對於任一單獨單劑，化合物(I-c)(以10 nM給藥)、阿貝西利(以40 nM給藥)之組合對MCF7細胞增強的生長抑制效應。計算藥物處理之細胞相對於DMSO處理之(對照)細胞之細胞生長。圖24A)在120小時內，藥物處理之細胞相對於對照細胞之細胞生長變化；圖24B)在120小時時間點，藥物處理之細胞相對於對照細胞之細胞生長變化。數據顯示為3次獨立實驗之平均值。單因子ANOVA，*p=0.011，**p=0.002，****p＜0.0001。
圖25A-25F展示在基於發光之MCF7細胞增殖分析中在 活體外治療120小時後，藉由組合mTOR抑制劑依韋莫司與化合物(I-c)觀察到之增強的生長抑制效應。圖25A)相對於媒劑對照(DMSO)處理之細胞，化合物(I-c)對細胞增殖之效應的劑量-反應分析(變化%)；圖25B)相對於媒劑對照(DMSO)處理之細胞，依韋莫司對細胞增殖之效應之劑量-反應分析(變化%)；圖25C)添加依韋莫司之化合物(I-c)劑量-反應位移；圖25D)使用布利斯獨立模型之藥物組合功效分析；圖25E)使用洛維相加模型之藥物組合功效分析；圖25F)使用最高單劑模型之藥物組合功效分析。對於圖25D-F，藍色陰影指示藥物組合之協同生長抑制之證據且紅色指示拮抗作用。數據代表3次獨立實驗。EC 50=半最大有效藥物生長抑制濃度。
圖26A-26D顯示活細胞成像分析，其展示在120小時內相對於用任一單獨藥物處理之細胞，化合物(I-c)及依韋莫司之組合對MCF7細胞(圖26A、圖26B)或T47D細胞(圖26C、圖26D)之增強的生長抑制效應。化合物(I-c)係以10 nM對兩種細胞株給藥。依韋莫司係以10 nM對MCF7細胞給藥且以100 nM對T47D細胞給藥。計算藥物處理之細胞相對於DMSO處理之(對照)細胞之細胞生長。圖26A)藥物處理之MCF7細胞相對於對照細胞隨時間之細胞生長變化；圖26B)在120小時時間點，藥物處理之MCF7細胞相對於對照細胞之細胞生長變化。圖26C)藥物處理之T47D細胞相對於對照細胞隨時間之細胞生長變化；圖26D)在120小時時間點，藥物處理之T47D細胞相對於對照細胞之細胞生長變化。數據顯示為3次獨立實驗之平均值。誤差槓=平均值之標準誤差。單因子ANOVA，**p＜0.005，****p＜0.0001。
圖27A-27D顯示活細胞成像分析，其展示在120小時內相對於用任一單獨藥物處理之細胞，化合物(I-c)及依韋莫司之組合對帶有 ESR1Y537S突變(圖27A、圖27B)或D538G突變(圖27C、圖27D)之T47D細胞之增強的生長抑制效應。化合物(I-c)係以50 nM對T47D ESR1Y537S細胞給藥且係以10 nM對T47D ESR1D538G細胞給藥。依韋莫司係以10 nM對兩種細胞株給藥。計算藥物處理之細胞相對於DMSO處理之(對照)細胞之細胞生長。圖27A)藥物處理之MCF7細胞相對於對照細胞隨時間之細胞生長變化；圖27B)在120小時時間點，藥物處理之MCF7細胞相對於對照細胞之細胞生長變化。圖27C)藥物處理之T47D細胞相對於對照細胞隨時間之細胞生長變化；圖27D)在120小時時間點，藥物處理之T47D細胞相對於對照細胞之細胞生長變化。數據顯示為3次獨立實驗之平均值。誤差槓=平均值之標準誤差。單因子ANOVA，*p＜0.05，***p=0.0002，****p＜0.0001。
圖29A-29F展示在基於發光之MCF7細胞增殖分析中在 活體外治療120小時後，藉由組合PI3激酶抑制劑阿培利司與化合物(I-c)觀察到之增強的生長抑制效應。圖29A)相對於媒劑對照(DMSO)處理之細胞，化合物(I-c)對細胞增殖之效應的劑量-反應分析(變化%)；圖29B)相對於媒劑對照(DMSO)處理之細胞，阿培利司對細胞增殖之效應之劑量-反應分析(變化%)；圖29C)添加阿培利司之化合物(I-c)劑量-反應位移；圖29D)使用布利斯獨立模型之藥物組合功效分析；圖29E)使用洛維相加模型之藥物組合功效分析；圖29F)使用最高單劑模型之藥物組合功效分析。對於圖29D-F，藍色陰影指示藥物組合之協同生長抑制之證據且紅色指示拮抗作用。數據代表3次獨立實驗。EC 50=半最大有效藥物生長抑制濃度。
圖30A-30D顯示活細胞成像分析，其展示在120小時內相對於用任一單獨藥物處理之細胞，化合物(I-c)及阿培利司之組合對MCF7細胞(圖30A、圖30B)或T47D細胞(圖30C、圖30D)之增強的生長抑制效應。化合物(I-c)係以10 nM對兩種細胞株給藥。阿培利司係以100 nM對兩種細胞株給藥。計算藥物處理之細胞相對於DMSO處理之(對照)細胞之細胞生長。圖30A)藥物處理之MCF7細胞相對於對照細胞隨時間之細胞生長變化；圖30B)在120小時時間點，藥物處理之MCF7細胞相對於對照細胞之細胞生長變化。圖30C)藥物處理之T47D細胞相對於對照細胞隨時間之細胞生長變化；圖30D)在120小時時間點，藥物處理之T47D細胞相對於對照細胞之細胞生長變化。數據顯示為2次(T47D)或3次(MCF7)獨立實驗之平均值。誤差槓=平均值之標準誤差。單因子ANOVA，*p＜0.03，***p=0.0002，****p＜0.0001。
圖32A-32F展示在基於發光之MCF7細胞增殖分析中在 活體外治療120小時後，藉由組合PI3激酶抑制劑伊那利司(GDC-0077)與化合物(I-c)觀察到之增強的生長抑制效應。圖32A)相對於媒劑對照(DMSO)處理之細胞，化合物(I-c)對細胞增殖之效應的劑量-反應分析(變化%)；圖32B)相對於媒劑對照(DMSO)處理之細胞，GDC-0077對細胞增殖之效應之劑量-反應分析(變化%)；圖32C)添加GDC-0077之化合物(I-c)劑量-反應位移；D)使用布利斯獨立模型之藥物組合功效分析；圖32E)使用洛維相加模型之藥物組合功效分析；圖32F)使用最高單劑模型之藥物組合功效分析。對於圖32D-F，藍色陰影指示藥物組合之協同生長抑制之證據且紅色指示拮抗作用。數據代表3次獨立實驗。EC 50=半最大有效藥物生長抑制濃度。
圖33A-33D顯示活細胞成像分析，其展示在120小時內相對於用任一單獨藥物處理之細胞，化合物(I-c)及GDC-0077之組合對MCF7細胞(圖33A、圖33B)或T47D細胞(圖33C、圖33D)之增強的生長抑制效應。化合物(I-c)係以10 nM對兩種細胞株給藥。GDC-0077係以40 nM對MCF7細胞給藥且以30 nM對T47D細胞給藥。計算藥物處理之細胞相對於DMSO處理之(對照)細胞之細胞生長。圖33A)藥物處理之MCF7細胞相對於對照細胞隨時間之細胞生長變化；圖33B)在120小時時間點，藥物處理之MCF7細胞相對於對照細胞之細胞生長變化。圖33C)藥物處理之T47D細胞相對於對照細胞隨時間之細胞生長變化；圖33D)在120小時時間點，藥物處理之T47D細胞相對於對照細胞之細胞生長變化。數據顯示為3次獨立實驗之平均值。誤差槓=平均值之標準誤差。單因子ANOVA，*p=0.01，***p=0.0005，****p＜0.0001。
圖34A-34F展示在基於發光之MCF7細胞增殖分析中在 活體外治療120小時後，藉由組合BCL2抑制劑維奈托克與化合物(I-c)觀察到之增強的生長抑制效應。圖34A)相對於媒劑對照(DMSO)處理之細胞，化合物(I-c)對細胞增殖之效應的劑量-反應分析(變化%)；圖34B)相對於媒劑對照(DMSO)處理之細胞，維奈托克對細胞增殖之效應之劑量-反應分析(變化%)；圖34C)添加維奈托克之化合物(I-c)劑量-反應位移；圖34D)使用布利斯獨立模型之藥物組合功效分析；圖34E)使用洛維相加模型之藥物組合功效分析；圖34F)使用最高單劑模型之藥物組合功效分析。對於圖34D-F，藍色陰影指示藥物組合之協同生長抑制之證據且紅色指示拮抗作用。數據代表3次獨立實驗。EC 50=半最大有效藥物生長抑制濃度。
圖35A及35B顯示活細胞成像分析，其展示在120小時(5天)內相對於DMSO處理之(對照)細胞，化合物(I-c)(以10 nM給藥)、維奈托克(以10 nM給藥)及組合對細胞生長增強的生長抑制效應。圖35A)藥物處理之細胞相對於對照細胞隨時間之細胞生長變化；圖35B)在120小時時間點，藥物處理之細胞相對於對照細胞之細胞生長變化。數據顯示為5次獨立實驗之平均值。誤差槓=平均值之標準誤差。單因子ANOVA，*p=0.0139，***p=0.0002，****p＜0.0001。
作為劑量-反應矩陣研究中之單劑，化合物(I-c)(圖23A、圖25A、圖29A、圖32A、圖34A)、CDK 4/6抑制劑阿貝西利(圖23B)、mTOR抑制劑依韋莫司(圖25B)、PI3K抑制劑阿培利司(圖29B)及GDC-0077(圖32B)以及BCL2抑制劑維奈托克(圖34B)引起MCF7細胞增殖之劑量依賴性減少。添加阿貝西利(圖23C)、依韋莫司(圖25C)、阿培利司(圖29C)、GDC-0077(圖32C)及維奈托克(圖34C)會增加化合物(I-c)之效力且組合比任一單獨化合物更有效。為鑑別化合物(I-c)與該等化合物中之每一者於抑制MCF7細胞生長之潛在協同作用，使用Combenefit軟體分析劑量-反應矩陣數據，該軟體基於三種方法布利斯(獨立模型)、洛維(相加模型)及HSA(最高單劑模型)實施組合分析。使用所有三種模型使用化合物(I-c)及阿貝西利(圖23D-23F)、依韋莫司(圖25D-25F)、阿培利司(圖29D-29F)、GDC-0077(圖32D-32F)或維奈托克(圖34D-34F)之組合觀察到MCF7細胞生長之協同抑制之證據，如藉由圖中之藍色陰影所指示。
使用活細胞成像評價組合化合物(I-c)與該等劑中之每一者對乳癌細胞生長隨時間之效應以量測120小時內之細胞鋪滿。與任一單獨單劑相比，組合化合物(I-c)與阿貝西利(圖24A及圖24B)、依韋莫司(圖26A及圖26B)、阿培利司(圖30A及圖30B)、GDC-0077(圖33A及圖33B)或維奈托克(圖35A及圖35B)對化合物(I-c)展示顯著較大之隨時間之MCF7細胞生長抑制。在T47D乳癌細胞中使用化合物(I-c)及依韋莫司(圖26C及圖26D)、阿培利司(圖30C及圖30D)及GDC-0077(圖33C及圖33D)之組合觀察到相似的效應。在表現臨床上相關之ESR1變異體Y537S(圖37A及圖37B)及D538G(圖37C及圖37D)之T47D細胞中，化合物(I-c)及依韋莫司之組合亦展現顯著大於任一單獨單劑之細胞生長抑制。
總之，該等數據表明，組合化合物(I-c)與依韋莫司、阿貝西利、阿培利司、GDC-0077及/或維奈托克可能在ER+乳癌中係有益的。 實例11：與mTOR抑制劑組合之抗腫瘤效應
在MCF7原位異種移植物模型中評估化合物(I-c)與mTOR抑制劑依韋莫司組合之抗腫瘤活性。
向NOD/SCID雌性小鼠(Charles River，到達時為6-7週齡)植入17b-雌二醇0.72 mg 90天小丸。第二天，向每一小鼠之軸向乳房脂肪墊中植入5×10 6個MCF7細胞/100 mL。一旦腫瘤達到175-200 mm 3便立即開始化合物投與。為飲食補充花生醬以幫助維持體重。與任一單劑化合物(I-c)(102% TGI)或依韋莫司(89% TGI)相比，化合物(I-c)及依韋莫司之組合展示實質上較大之腫瘤收縮(122% TGI)。(圖28及表13)。
圖28顯示與媒劑相比，與每天一次經口投與劑量為30 mg/kg (mpk)之化合物(I-c)達26天、依韋莫司(2.5 mg/kg，口服，每天一次達26天)及化合物(I-c)加依韋莫司(分別以30 mg/kg及2.5 mg/kg每天一次經口投與達26天)之腫瘤生長抑制(TGI)實驗(平均腫瘤體積(mm 3)對時間)的結果。誤差槓代表標準偏差。與任一單劑化合物(I-c)(102% TGI)或依韋莫司(89% TGI)相比，化合物(I-c)及依韋莫司之組合展示實質上較大之腫瘤收縮(122% TGI)。
Figure 02_image226
給藥： ● 化合物(I-c)及依韋莫司：口服(管飼)，每天一次達26天(QD×26) 媒劑： ● 對於化合物(I-c)：2% Tween 80/PEG-400 (『PEG/Tween』)。Tween 80對PEG-400之比率係0.02 g Tween 80對1 ml PEG-400。將PEG-400添加至預等分體積之Tween 80中。 ● 對於依韋莫司：10% DMSO、90% (2% Tween 80、PEG 400) (DMSO/PEG/Tween)
取樣：每週兩次量測腫瘤。在末次劑量後約18 hr進行終末期殺死。
腫瘤體積計算：腫瘤體積=(寬度×寬度×長度)/2，其中所有量測皆以mm表示且腫瘤體積以mm 3表示。 腫瘤生長抑制(TGI)計算：TGI (%)
Figure 02_image228
Figure 02_image230
實例12：與PI3K抑制劑組合之抗腫瘤效應
在MCF7原位異種移植物模型中評估化合物(I-c)與PI3K抑制劑阿培利司組合之抗腫瘤活性。
向NOD/SCID雌性小鼠(Charles River，到達時為6-7週齡)植入17b-雌二醇0.72 mg 90天小丸。第二天，向每一小鼠之軸向乳房脂肪墊中植入5×10 6個MCF7細胞/100 mL。一旦腫瘤達到175-200 mm 3便立即開始化合物投與。為飲食補充花生醬以幫助維持體重。由於研究臂3及4中一些動物之體重損失，給藥假期出現在第6天、第7天、第8天及第9天。與任一單劑化合物(I-c)(95% TGI)或阿培利司(74% TGI)相比，化合物(I-c)及依韋莫司之組合展示實質上較大之腫瘤收縮(135% TGI)。(圖31及表15)。
圖31顯示與媒劑相比，與每天一次經口投與劑量為30 mg/kg (mpk)之化合物(I-c)達19天、阿培利司(25 mg/kg，口服，每天一次達19天)及化合物(I-c)加阿培利司(分別以30 mg/kg及25 mg/kg每天一次經口投與達19天)相關之腫瘤生長抑制(TGI)實驗(平均腫瘤體積(mm 3)對時間)的結果。給藥假期出現在第6天、第7天、第8天及第9天。誤差槓代表標準偏差。與任一單劑化合物(I-c)(95% TGI)或阿培利司(74% TGI)相比，化合物(I-c)及阿培利司之組合展示實質上較大之腫瘤收縮(135% TGI)。
Figure 02_image232
給藥： ● 化合物(I-c)及阿培利司：口服(管飼)，每天一次達19天(QD×19) 媒劑： ● 對於化合物(I-c)：2% Tween 80/PEG-400 (『PEG/Tween』)。Tween 80對PEG-400之比率係0.02 g Tween 80對1 ml PEG-400。將PEG-400添加至預等分體積之Tween 80中。 ● 對於阿培利司：1%羧甲基纖維素(CMC)、0.5% Tween 80/DI水(『CMC/Tween』)
取樣：每週兩次量測腫瘤。在末次劑量後約18 hr進行終末期殺死。
腫瘤體積計算：腫瘤體積=(寬度×寬度×長度)/2，其中所有量測皆以mm表示且腫瘤體積以mm 3表示。 腫瘤生長抑制(TGI)計算：TGI (%)
Figure 02_image234
Figure 02_image236
等效內容
熟習此項技術者僅使用常規實驗即可意識到或能夠確定本文具體闡述之特定實施例之許多等效內容。該等等效內容意欲涵蓋於隨附申請專利範圍之範圍中。
已參照某些較佳實施例闡述本揭示案之方法。然而，由於基於本文所述之揭示內容，熟習此項技術者將明瞭其之特定變化形式，因此不應將本揭示案視為具有限制性。
除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與熟習本揭示案所屬領域技術者通常理解之含義相同之含義。除非上下文另有明確說明，否則在本說明書及申請專利範圍中，單數形式亦包括複數。
應理解，已簡化本揭示案之至少一些描述以集中在與清楚理解本揭示案相關之元素上，同時出於清楚之目的，消除熟習此項技術者將瞭解之其他元素亦可包括本揭示案之一部分。然而，由於該等元素為此項技術中所熟知，且由於其不一定有助於更好地理解本揭示案，故本文未提供該等元素之描述。
另外，在方法不依賴於本文所述步驟之特定順序的程度上，申請專利範圍中列舉之步驟的特定順序不應理解為對該申請專利範圍之限制。
本文所引用之所有專利、專利申請案、參考文獻及出版物皆如同全文闡述一般以引用方式完全且完整地併入本文中。該等文件並未視為本揭示案之先前技術。
專利或申請文檔含有至少一個以彩色製作之圖式。含有彩圖之本專利或專利申請公開案之拷貝將由專利局在要求且支付必要之費用之後提供。
[圖1]顯示與媒劑相比，與每天一次經口投與劑量為3 mg/kg、10 mg/kg及30 mg/kg之化合物(I-c)相關之腫瘤生長抑制實驗(平均腫瘤體積(mm 3)對時間)的結果。在MCF7異種移植物模型中，在3 mg/kg、10 mg/kg及30 mg/kg之化合物(I-c)之劑量下，觀察到與對照組相比，腫瘤生長抑制(TGI)分別為85%、98%及124%。 [圖2]係西方墨點(Western Blot)實驗，其顯示MCF7異種移植物腫瘤中因應3 mg/kg、10 mg/kg及30 mg/kg之化合物(I-c)給藥(口服，每天一次)之ER減少。 [圖3]係一對線圖，其顯示在I期臨床試驗中在第1天及第15天在給藥後24小時之進程內式(I-c)化合物的平均濃度(ng/mL)。 [圖4]係提供在整個I期臨床試驗進程中化合物(I-c)之平均谷值濃度(ng/mL)之表示的線圖。 [圖5]係圖及西方墨點實驗，其顯示在以10 mg/kg每天經口投與3次後化合物(I-c)之ERα降解活性。 [圖6]顯示與媒劑相比，與每天一次經口投與劑量為3 mg/kg、10 mg/kg及30 mg/kg之化合物(I-c)達28天相關之腫瘤生長抑制實驗(平均腫瘤體積(mm 3)對時間)的結果。在MCF7異種移植物模型中，在3 mg/kg、10 mg/kg及30 mg/kg之化合物(I-c)之劑量下，觀察到與對照組相比，腫瘤生長抑制(TGI)分別為85%、98%及124%。 [圖7]係顯示與僅投與媒劑之小鼠相比，28天之化合物(I-c)之3 mg/kg、10 mg/kg及30 mg/kg之日口服劑量使ERα水準降低＞94%的圖。 [圖8]顯示與媒劑相比，與每天一次經口投與劑量為30 mg/kg之化合物(I-c)達28天、化合物(I-c)(30 mg/kg，口服，每天一次達28天)加哌柏西利(以60 mg/kg每天一次經口投與達28天)、氟維司群(200 mg/kg，皮下兩次/週達2週)及氟維司群(200 mg/kg，皮下兩次/週達2週)加哌柏西利(以60 mg/kg每天一次經口投與達28天)相關之腫瘤生長抑制實驗(平均腫瘤體積(mm 3)對時間)的結果。與此模型中之單劑化合物(I-c)活性(105% TGI)相比，化合物(I-c)及哌柏西利之組合提供顯著的腫瘤消退(131% TGI)。相比之下，皮下給藥之單劑氟維司群僅產生適度的腫瘤生長抑制(46% TGI)，而氟維司群及哌柏西利之組合產生改良之腫瘤生長抑制(108% TGI)，但未達到使用化合物(I-c)及哌柏西利達成之水準。 [圖9]顯示與哌柏西利(60 mg/kg，口服，每天一次達28天)、化合物(I-c)(30 mg/kg，口服，每天一次達28天)加哌柏西利(60 mg/kg，口服，每天一次達28天)及媒劑相比，與每天一次經口投與劑量為30 mg/kg之化合物(I-c)達28天相關之他莫昔芬抗性MCF7異種移植物生長抑制實驗(平均腫瘤體積(mm 3)對時間)的結果。當化合物(I-c)與60 mg/kg/天哌柏西利組合時，與單劑哌柏西利臂相比(91% TGI)，組合方案產生較大之腫瘤生長抑制(113% TGI)。 [圖10]、[圖11]及[圖12]係顯示在他莫昔芬抗性MCF7異種移植物實驗中，化合物(I-c)之劑量(30 mg/kg，口服，每天一次達28天，圖10)、哌柏西利之劑量(60 mg/kg，口服，每天一次達28天，圖12)及化合物(I-c)之劑量(30 mg/kg，口服，每天一次達28天)加哌柏西利之劑量(60 mg/kg，口服，每天一次達28天) (圖11)對活體內ERα水準之效應的圖。 [圖13]提供若干西方墨點實驗之結果，該等實驗比較在若干ER陽性乳癌細胞株中在不同濃度下氟維司群與化合物(I-c)之活體外ERα降解活性。 [圖14]係顯示在MCF7細胞中化合物(I-c)之半最大降解濃度(DC 50)係0.9 nM之圖。 [圖15]提供若干西方墨點實驗之結果，該等實驗比較在臨床上相關之ESR1細胞株變異體Y537S及D538G中在不同濃度下氟維司群與化合物(I-c)之活體外ERα降解活性。 [圖16]係顯示與媒劑(DMSO)相比，在使用氟維司群及化合物(I-c)之實驗中GREB1及PR之相對表現的圖。 [圖17]係顯示與媒劑相比，氟維司群(100 mg/kg每天一次，皮下投與)及化合物(I-c)(30 mg/kg每天一次，經口投與)對子宮重量之效應的圖。 [圖18]係比較在MCF7/E2異種移植物模型中化合物(I-c)(以10 mg/kg經口投與達3天)與媒劑之活體內ERα降解活性之西方墨點。 [圖19]顯示與媒劑相比，與每天一次經口投與劑量為3 mg/kg、10 mg/kg及30 mg/kg之化合物(I-c)達28天相關之腫瘤生長抑制實驗(平均腫瘤體積(mm 3)對時間)的結果。在MCF7/雌二醇異種移植物模型中，在3 mg/kg、10 mg/kg及30 mg/kg之化合物(I-c)之劑量下，觀察到與對照組相比，腫瘤生長抑制(TGI)分別為85%、98%及124%。 [圖20]顯示在MCF7/雌二醇模型中，與媒劑相比，與投與30 mg/kg之每天一次口服劑量之化合物(I-c)達28天、氟維司群(200 mg/kg，皮下兩次/週達2週)、化合物(I-c)(30 mg/kg之每天一次口服劑量達28天)加哌柏西利(口服，60 mg/kg之每天一次劑量達28天)及氟維司群(200 mg/kg，皮下兩次/週，達2週)加哌柏西利(口服，60 mg/kg之每天一次劑量達28天)相關之腫瘤生長抑制(平均腫瘤體積(mm 3)對時間)實驗的結果。與此模型中之單劑化合物(I-c)活性(105% TGI)相比，化合物(I-c)及哌柏西利之組合提供顯著的腫瘤消退(131% TGI)。相比之下，皮下給藥之單劑氟維司群僅產生適度的腫瘤生長抑制(46% TGI)，而氟維司群及哌柏西利之組合產生改良之腫瘤生長抑制(108% TGI)，但未達到使用化合物(I-c)及哌柏西利達成之水準(131% TGI)。 [圖21]顯示在他莫昔芬抗性MCF7模型中，與媒劑相比，與投與30 mg/kg之每天一次口服劑量之化合物(I-c)達28天、哌柏西利(口服，60 mg/kg之每天一次劑量達28天)及化合物(I-c)(30 mg/kg之每天一次口服劑量達28天)加哌柏西利(口服，60 mg/kg之每天一次劑量達28天)相關之腫瘤生長抑制(平均腫瘤體積(mm 3)對時間)實驗的結果。儘管單獨化合物(I-c)會減少腫瘤生長，但與單獨化合物(I-c)相比，化合物(I-c)及哌柏西利之組合產生改良之腫瘤生長抑制(113%對65%)。 [圖22]顯示在ESR1 (Y537S) PDX模型中，與投與10 mg/kg或30 mg/kg之每天一次口服劑量之化合物(I-c)達28天或氟維司群(200 mg/kg，皮下兩次/週，達2週)相關之腫瘤生長抑制(平均腫瘤體積(mm 3)對時間)實驗的結果。在10 mg/kg或30 mg/kg劑量下，化合物(I-c)降低腫瘤ERα水準之量大於氟維司群(79%/88%對63%)，且與氟維司群相比產生改良之腫瘤生長抑制(99%/106%對62%)。 [圖23A-23F]顯示在基於發光之MCF7細胞增殖分析中藉由組合CDK4/6抑制劑阿貝西利與化合物(I-c)觀察到之生長抑制效應。圖23A顯示相對於媒劑對照(DMSO)處理之細胞，化合物(I-c)對細胞增殖之效應的劑量-反應分析(變化%)；圖23B顯示相對於媒劑對照(DMSO)處理之細胞，阿貝西利對細胞增殖之效應的劑量-反應分析(變化%)；圖23C顯示添加阿貝西利之化合物(I-c)劑量-反應位移；圖23D顯示使用布利斯獨立模型(Bliss independence model)之藥物組合功效分析；圖23E顯示使用洛維相加模型(Loewe additivity model)之藥物組合功效分析；圖23F顯示使用最高單劑模型(Highest Single Agent model)之藥物組合功效分析。 [圖24A]及[圖24B]顯示活細胞成像分析，其展示相對於任一單獨單劑，化合物(I-c)及阿貝西利之組合對MCF7細胞增強的生長抑制效應。圖24A)在120小時內，藥物處理之細胞相對於對照細胞之細胞生長變化；圖24B)在120小時時間點，藥物處理之細胞相對於對照細胞之細胞生長變化。 [圖25A-25F]顯示在基於發光之MCF7細胞增殖分析中藉由組合mTOR抑制劑依韋莫司與化合物(I-c)觀察到之生長抑制效應。圖25A顯示相對於媒劑對照(DMSO)處理之細胞，化合物(I-c)對細胞增殖之效應的劑量-反應分析(變化%)；圖25B顯示相對於媒劑對照(DMSO)處理之細胞，依韋莫司對細胞增殖之效應的劑量-反應分析(變化%)；圖25C顯示添加依韋莫司之化合物(I-c)劑量-反應位移；圖25D顯示使用布利斯獨立模型之藥物組合功效分析；圖25E顯示使用洛維相加模型之藥物組合功效分析；圖25F顯示使用最高單劑模型之藥物組合功效分析。 [圖26A-26D]顯示活細胞成像分析，其展示相對於用任一單獨藥物處理之細胞，化合物(I-c)及依韋莫司之組合對MCF7細胞(圖26A、圖26B)或T47D細胞(圖26C、圖26D)增強的生長抑制效應。圖26A顯示藥物處理之MCF7細胞相對於對照細胞隨時間之細胞生長變化；圖26B顯示藥物處理之MCF7細胞相對於對照細胞之細胞生長變化。圖26C顯示藥物處理之T47D細胞相對於對照細胞隨時間之細胞生長變化；圖26D顯示藥物處理之T47D細胞相對於對照細胞之細胞生長變化。 [圖27A-27D]顯示活細胞成像分析，其展示相對於用任一單獨藥物處理之細胞，化合物(I-c)及依韋莫司之組合對帶有 ESR1Y537S (圖27A、圖27B)或D538G (圖27C、圖27D)突變之T47D細胞增強的生長抑制效應。圖27A顯示藥物處理之MCF7細胞相對於對照細胞隨時間之細胞生長變化；圖27B顯示藥物處理之MCF7細胞相對於對照細胞之細胞生長變化。圖27C顯示藥物處理之T47D細胞相對於對照細胞隨時間之細胞生長變化；圖27D顯示藥物處理之T47D細胞相對於對照細胞之細胞生長變化。 [圖28]顯示與媒劑相比，與每天一次經口投與化合物(I-c)、依韋莫司及化合物(I-c)加依韋莫司相關之腫瘤生長抑制(TGI)實驗(平均腫瘤體積(mm 3)對時間)的結果。 [圖29A-29F]展示在基於發光之MCF7細胞增殖中藉由組合PI3激酶抑制劑阿培利司與化合物(I-c)觀察到之增強的生長抑制效應。圖29A顯示相對於媒劑對照(DMSO)處理之細胞，化合物(I-c)對細胞增殖之效應的劑量-反應分析(變化%)；圖29B顯示相對於媒劑對照(DMSO)處理之細胞，阿培利司對細胞增殖之效應的劑量-反應分析(變化%)；圖29C顯示添加阿培利司之化合物(I-c)劑量-反應位移；圖29D顯示使用布利斯獨立模型之藥物組合功效分析；圖29E顯示使用洛維相加模型之藥物組合功效分析；圖29F顯示使用最高單劑模型之藥物組合功效分析。 [圖30A-30D]顯示活細胞成像分析，其展示相對於用任一單獨藥物處理之細胞，化合物(I-c)及阿培利司之組合對MCF7細胞(圖30A、圖30B)或T47D細胞(圖30C、圖30D)增強的生長抑制效應。圖30A顯示藥物處理之MCF7細胞相對於對照細胞隨時間之細胞生長變化；圖30B顯示在120小時時間點，藥物處理之MCF7細胞相對於對照細胞之細胞生長變化。圖30C顯示藥物處理之T47D細胞相對於對照細胞隨時間之細胞生長變化；圖30D顯示在120小時時間點，藥物處理之T47D細胞相對於對照細胞之細胞生長變化。 [圖31]顯示與媒劑相比，與投與化合物(I-c)、阿培利司及化合物(I-c)加阿培利司相關之腫瘤生長抑制(TGI)的結果。 [圖32A-32F]展示在基於發光之MCF7細胞增殖分析中藉由組合PI3激酶抑制劑伊那利司(GDC-0077)與化合物(I-c)觀察到之增強的生長抑制效應。圖32A顯示相對於媒劑對照(DMSO)處理之細胞，化合物(I-c)對細胞增殖之效應的劑量-反應分析(變化%)；圖32B顯示相對於媒劑對照(DMSO)處理之細胞，GDC-0077對細胞增殖之效應的劑量-反應分析(變化%)；圖32C顯示添加GDC-0077之化合物(I-c)劑量-反應位移；圖32D顯示使用布利斯獨立模型之藥物組合功效分析；圖32E顯示使用洛維相加模型之藥物組合功效分析；圖32F顯示使用最高單劑模型之藥物組合功效分析。 [圖33A-33D]顯示活細胞成像分析，其展示化合物(I-c)及GDC-0077之組合對MCF7細胞(圖33A、圖33B)或T47D細胞(圖33C、圖33D)增強的生長抑制效應。圖33A顯示藥物處理之MCF7細胞相對於對照細胞隨時間之細胞生長變化；圖33B顯示藥物處理之MCF7細胞相對於對照細胞之細胞生長變化。圖33C顯示藥物處理之T47D細胞相對於對照細胞隨時間之細胞生長變化；圖33D顯示藥物處理之T47D細胞相對於對照細胞之細胞生長變化。 [圖34A-34F]展示在基於發光之MCF7細胞增殖分析中藉由組合BCL2抑制劑維奈托克與化合物(I-c)觀察到之增強的生長抑制效應。圖34A顯示相對於媒劑對照(DMSO)處理之細胞，化合物(I-c)對細胞增殖之效應的劑量-反應分析(變化%)；圖34B顯示相對於媒劑對照(DMSO)處理之細胞，維奈托克對細胞增殖之效應的劑量-反應分析(變化%)；圖34C顯示添加 維奈托克之化合物(I-c)劑量-反應位移；圖34D顯示使用布利斯獨立模型之藥物組合功效分析；圖34E顯示使用洛維相加模型之藥物組合功效分析；圖34F顯示使用最高單劑模型之藥物組合功效分析。 [圖35A]及[圖35B]顯示活細胞成像分析，其展示在120小時(5天)內相對於DMSO處理之(對照)細胞，化合物(I-c)、維奈托克及組合對細胞生長增強的生長抑制效應。圖35A顯示藥物處理之細胞相對於對照細胞隨時間之細胞生長變化；圖35B顯示藥物處理之細胞相對於對照細胞之細胞生長變化。 
序列表
          <![CDATA[<110>  美商亞文納營運公司(Arvinas Operations, Inc.)]]>
          <![CDATA[<120>  使用四氫萘衍生物作為雌激素受體降解劑治療乳癌之方法]]>
          <![CDATA[<140>  TW 110146570]]>
          <![CDATA[<141>  2021-12-13]]>
          <![CDATA[<150>  63/125,371]]>
          <![CDATA[<151>  2020-12-14]]>
          <![CDATA[<160>  1     ]]>
          <![CDATA[<170>  PatentIn version 3.5]]>
          <![CDATA[<210>  1]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400>  1]]>
          Met Thr Met Thr Leu His Thr Lys Ala Ser Gly Met Ala Leu Leu His 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ile Gln Gly Asn Glu Leu Glu Pro Leu Asn Arg Pro Gln Leu Lys 
                      20                  25                  30          
          Ile Pro Leu Glu Arg Pro Leu Gly Glu Val Tyr Leu Asp Ser Ser Lys 
                  35                  40                  45              
          Pro Ala Val Tyr Asn Tyr Pro Glu Gly Ala Ala Tyr Glu Phe Asn Ala 
              50                  55                  60                  
          Ala Ala Ala Ala Asn Ala Gln Val Tyr Gly Gln Thr Gly Leu Pro Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Gly Ser Glu Ala Ala Ala Phe Gly Ser Asn Gly Leu Gly Gly 
                          85                  90                  95      
          Phe Pro Pro Leu Asn Ser Val Ser Pro Ser Pro Leu Met Leu Leu His 
                      100                 105                 110         
          Pro Pro Pro Gln Leu Ser Pro Phe Leu Gln Pro His Gly Gln Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Pro Tyr Tyr Leu Glu Asn Glu Pro Ser Gly Tyr Thr Val Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Gly Pro Pro Ala Phe Tyr Arg Pro Asn Ser Asp Asn Arg Arg Gln Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Arg Glu Arg Leu Ala Ser Thr Asn Asp Lys Gly Ser Met Ala Met 
                          165                 170                 175     
          Glu Ser Ala Lys Glu Thr Arg Tyr Cys Ala Val Cys Asn Asp Tyr Ala 
                      180                 185                 190         
          Ser Gly Tyr His Tyr Gly Val Trp Ser Cys Glu Gly Cys Lys Ala Phe 
                  195                 200                 205             
          Phe Lys Arg Ser Ile Gln Gly His Asn Asp Tyr Met Cys Pro Ala Thr 
              210                 215                 220                 
          Asn Gln Cys Thr Ile Asp Lys Asn Arg Arg Lys Ser Cys Gln Ala Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Leu Arg Lys Cys Tyr Glu Val Gly Met Met Lys Gly Gly Ile Arg 
                          245                 250                 255     
          Lys Asp Arg Arg Gly Gly Arg Met Leu Lys His Lys Arg Gln Arg Asp 
                      260                 265                 270         
          Asp Gly Glu Gly Arg Gly Glu Val Gly Ser Ala Gly Asp Met Arg Ala 
                  275                 280                 285             
          Ala Asn Leu Trp Pro Ser Pro Leu Met Ile Lys Arg Ser Lys Lys Asn 
              290                 295                 300                 
          Ser Leu Ala Leu Ser Leu Thr Ala Asp Gln Met Val Ser Ala Leu Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Asp Ala Glu Pro Pro Ile Leu Tyr Ser Glu Tyr Asp Pro Thr Arg Pro 
                          325                 330                 335     
          Phe Ser Glu Ala Ser Met Met Gly Leu Leu Thr Asn Leu Ala Asp Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Leu Val His Met Ile Asn Trp Ala Lys Arg Val Pro Gly Phe Val 
                  355                 360                 365             
          Asp Leu Thr Leu His Asp Gln Val His Leu Leu Glu Cys Ala Trp Leu 
              370                 375                 380                 
          Glu Ile Leu Met Ile Gly Leu Val Trp Arg Ser Met Glu His Pro Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Lys Leu Leu Phe Ala Pro Asn Leu Leu Leu Asp Arg Asn Gln Gly Lys 
                          405                 410                 415     
          Cys Val Glu Gly Met Val Glu Ile Phe Asp Met Leu Leu Ala Thr Ser 
                      420                 425                 430         
          Ser Arg Phe Arg Met Met Asn Leu Gln Gly Glu Glu Phe Val Cys Leu 
                  435                 440                 445             
          Lys Ser Ile Ile Leu Leu Asn Ser Gly Val Tyr Thr Phe Leu Ser Ser 
              450                 455                 460                 
          Thr Leu Lys Ser Leu Glu Glu Lys Asp His Ile His Arg Val Leu Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Lys Ile Thr Asp Thr Leu Ile His Leu Met Ala Lys Ala Gly Leu Thr 
                          485                 490                 495     
          Leu Gln Gln Gln His Gln Arg Leu Ala Gln Leu Leu Leu Ile Leu Ser 
                      500                 505                 510         
          His Ile Arg His Met Ser Asn Lys Gly Met Glu His Leu Tyr Ser Met 
                  515                 520                 525             
          Lys Cys Lys Asn Val Val Pro Leu Tyr Asp Leu Leu Leu Glu Met Leu 
              530                 535                 540                 
          Asp Ala His Arg Leu His Ala Pro Thr Ser Arg Gly Gly Ala Ser Val 
          545                 550                 555                 560 
          Glu Glu Thr Asp Gln Ser His Leu Ala Thr Ala Gly Ser Thr Ser Ser 
                          565                 570                 575     
          His Ser Leu Gln Lys Tyr Tyr Ile Thr Gly Glu Ala Glu Gly Phe Pro 
                      580                 585                 590         
          Ala Thr Val 
                  595
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 110146570-A0101-11-0003-3

Claims (137)

  1. 一種治療有需要之個體之乳癌之方法，其中該乳癌包含至少一種體細胞雌激素受體(ER)腫瘤突變； 該方法包括向該個體投與治療有效量之式(I)化合物，
    Figure 03_image001
    (I)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 每一R 1及每一R 2獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OR 5、N(R 5)(R 6)、NO 2、CN、SO 2(R 5)、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； R 3及R 4係氫或與其所連接之碳一起形成羰基； 每一R 5及每一R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； m係0、1、2、3、4或5；且 n係0、1、2、3或4， 其中該式(I)化合物之治療有效量為約10 mg至約1000 mg。
  2. 如請求項1之方法，其中該至少一種體細胞ER腫瘤突變選自由以下組成之群：Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X及L536X，其中「X」係指除該位置之野生型殘基外之任一胺基酸殘基。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該至少一種體細胞ER腫瘤突變選自由以下組成之群：Y537S、Y537N、D538G、E380Q、L379I、V422del、S463P、L536P及L536_D538＞P。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該乳癌係雌激素受體陽性(ER+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該乳癌係轉移性或局部晚期乳癌。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中R 1及R 2各自獨立地選自由鹵基及OR 5組成之群。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中R 3及R 4皆為氫。
  8. 如請求項1至6中任一項之方法，其中R 3及R 4與其所連接之碳一起形成羰基。
  9. 如請求項1至5、7或8中任一項之方法，其中m及n各自係0。
  10. 如請求項1至8中任一項之方法，其中m及n各自係1。
  11. 如請求項1至5、7或8中任一項之方法，其中m及n中之一者係0且另一者係1。
  12. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該式(I)化合物係：
    Figure 03_image003
    (I-a)；
    Figure 03_image005
    (I-b)；
    Figure 03_image007
    (I-c)；
    Figure 03_image009
    (I-d)；
    Figure 03_image011
    (I-e)；
    Figure 03_image013
    (I-f)；
    Figure 03_image015
    (I-g)；
    Figure 03_image017
    (I-h)；
    Figure 03_image019
    (I-i)；或
    Figure 03_image021
    (I-j)；
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該式(I)化合物係式(I-a)化合物：
    Figure 03_image003
    。
  14. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該式(I)化合物係式(I-c)化合物：
    Figure 03_image007
    。
  15. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該式(I)化合物係式(I-j)化合物：
    Figure 03_image021
    。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該式(I)化合物係經口投與該個體。
  17. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該式(I)化合物之該治療有效量係每天一次、每天兩次、每天三次或每天四次投與該個體。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該式(I)化合物之該治療有效量係每天一次投與該個體。
  19. 如請求項1至16之方法，其中該式(I)化合物之該治療有效量係一次性全部投與該個體或以兩個、三個或四個單位劑量投與。
  20. 如請求項1至19中任一項之方法，其中該式(I)化合物之該治療有效量為約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg或約40 mg。
  21. 如請求項1至19中任一項之方法，其中該式(I)化合物之該治療有效量為約20 mg至約750 mg。
  22. 如請求項1至19中任一項之方法，其中該式(I)化合物之該治療有效量為約30 mg至約500 mg。
  23. 如請求項1至19中任一項之方法，其中該式(I)化合物之該治療有效量為約30 mg至約120 mg。
  24. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該式(I)化合物之該治療有效量產生大於約3,500 ng*hr/mL、大於約3,600 ng*hr/mL、大於約3,700 ng*hr/mL、大於約3,800 ng*hr/mL、大於約3,900 ng*hr/mL、大於約4,000 ng*hr/mL、大於約4,100 ng*hr/mL、大於約4,200 ng*hr/mL、大於約4,300 ng*hr/mL、大於約4,400 ng*hr/mL、大於約4,500 ng*hr/mL、大於約4,600 ng*hr/mL、大於約4,700 ng*hr/mL、大於約4,800 ng*hr/mL、大於約4,900 ng*hr/mL或大於約5,000 ng*hr/mL之平均第15天AUC TAU。
  25. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該式(I)化合物之該治療有效量產生大於約4,000 ng*hr/mL且小於約4,500 ng*hr/mL之平均第15天AUC TAU。
  26. 如請求項1至25中任一項之方法，其中該式(I)化合物之該治療有效量產生大於約200 ng/mL、大於約205 ng/mL、大於約210 ng/mL、大於約215 ng/mL、大於約220 ng/mL、大於約225 ng/mL、大於約230 ng/mL、大於約235 ng/mL、大於約240 ng/mL、大於約245 ng/mL或大於約250 ng/mL之平均第15天C max。
  27. 如請求項1至25中任一項之方法，其中該式(I)化合物之該治療有效量產生大於約215 ng/mL且小於約235 ng/mL之平均第15天C max。
  28. 如請求項1至27中任一項之方法，其中該式(I)化合物調配為錠劑。
  29. 如請求項28之方法，其中該錠劑包含式(I)化合物及選自由以下組成之群之以下賦形劑中的一或多者：乳化劑；表面活性劑；黏合劑；崩解劑；助流劑；及潤滑劑。
  30. 如請求項29之方法，其中該乳化劑係羥丙基甲基纖維素。
  31. 如請求項29或30之方法，其中該表面活性劑係維生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
  32. 如請求項29、30或31之方法，其中該黏合劑係微晶纖維素或乳糖單水合物。
  33. 如請求項29至32中任一項之方法，其中該崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉。
  34. 如請求項29至33中任一項之方法，其中該助流劑係二氧化矽。
  35. 如請求項29至34中任一項之方法，其中該潤滑劑係硬脂基富馬酸鈉。
  36. 如請求項1至35中任一項之方法，其進一步包括向該有需要之個體投與治療有效量之至少一種其他抗癌劑。
  37. 如請求項36之方法，其中該其他抗癌劑選自由以下組成之群：FLT-3抑制劑、VEGFR抑制劑、EGFR TK抑制劑、極光激酶抑制劑、PIK-1調節劑、Bcl-2抑制劑、HDAC抑制劑、c-Met抑制劑、PARP抑制劑、CDK 4/6抑制劑、抗HGF抗體、PI3激酶抑制劑、AKT抑制劑、mTORC1/2抑制劑、JAK/STAT抑制劑、檢查點1抑制劑、檢查點2抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、B7-H3抑制劑、CTLA4抑制劑、LAG-3抑制劑、OX40促效劑、黏著斑激酶抑制劑、Map激酶激酶抑制劑及VEGF捕集抗體(VEGF trap antibody)。
  38. 如請求項36或37之方法，其中該其他抗癌劑係CDK 4/6抑制劑。
  39. 如請求項36之方法，其中該其他抗癌劑係SHR6390、曲拉西利(trilaciclib)、樂羅西利(lerociclib)、AT7519M、迪那西利(dinaciclib)、瑞博西利(ribociclib)、阿貝西利(abemaciclib)、哌柏西利(palbociclib)、依韋莫司(everolimus)、維奈托克(venetoclax)、伊那利司(inavolisib)、帕唑帕尼(pazopanib)、卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、埃博黴素(epithilone) B、氟維司群(fulvestrant)、阿考比芬(acolbifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、艾多昔芬(idoxifene)、托泊替康(topotecan)、培美曲塞(pemetrexed)、埃羅替尼(erlotinib)、替西木單抗(ticilimumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、伏立諾他(vorinostat)、依託泊苷(etoposide)、吉西他濱(gemcitabine)、多柔比星(doxorubicin)、5’-去氧-5-氟尿苷、長春新鹼(vincristine)、替莫唑胺(temozolomide)、卡培他濱(capecitabine)、喜樹鹼(camptothecin)、PD0325901、伊立替康(irinotecan)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、阿那曲唑(anastrazole)、來曲唑(letrozole)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、乙酸戈捨瑞林(goserelin acetate)、雷洛昔芬(raloxifene)、阿培利司(alpelisib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗艾坦辛(trastuzumab emtansine)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、fam-曲妥珠單抗德魯替康-nxki (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，Enhertu)或艾日布林(eribulin，halaven)。
  40. 如請求項39之方法，其中該其他抗癌劑係哌柏西利。
  41. 如請求項40之方法，其中將治療有效量之哌柏西利每天一次投與該個體。
  42. 如請求項40或41之方法，其中哌柏西利之該治療有效量係60 mg、75 mg、100 mg或125 mg。
  43. 如請求項40至42中任一項之方法，其中每天一次長達連續21天投與該哌柏西利，然後長達連續7天停止治療，其中將用哌柏西利治療然後停止治療之週期重複一次、兩次、三次、四次、五次或更多次。
  44. 如請求項1至43中任一項之方法，其中每天一次長達連續21天投與該式(I)化合物，然後長達連續7天停止治療，其中將用該式(I)化合物治療然後停止治療之週期重複一次、兩次、三次、四次、五次或更多次。
  45. 如請求項1至44中任一項之方法，其中該個體處於進食狀態。
  46. 如請求項1至44中任一項之方法，其中該個體處於禁食狀態。
  47. 如請求項36至46中任一項之方法，其中該其他抗癌劑係在投與該式(I)化合物之前投與。
  48. 如請求項47之方法，其中該其他抗癌劑係在投與該式(I)化合物之前至少30分鐘投與。
  49. 如請求項36至46中任一項之方法，其中該其他抗癌劑係在投與該式(I)化合物之後投與。
  50. 如請求項49之方法，其中該其他抗癌劑係在投與該式(I)化合物之後至少30分鐘投與。
  51. 一種治療有需要之個體之乳癌之方法，其包括每天一次經口投與治療有效量之該式(I)化合物，其中該式(I)化合物係：
    Figure 03_image003
    (I-a)；
    Figure 03_image005
    (I-b)；
    Figure 03_image007
    (I-c)；
    Figure 03_image009
    (I-d)；
    Figure 03_image011
    (I-e)；
    Figure 03_image013
    (I-f)；
    Figure 03_image015
    (I-g)；
    Figure 03_image017
    (I-h)；
    Figure 03_image019
    (I-i)；或
    Figure 03_image021
    (I-j)；
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中該乳癌包含至少一種體細胞雌激素受體(ER)腫瘤突變。
  52. 如請求項51之方法，其中該至少一種體細胞ER腫瘤突變選自由以下組成之群：Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X及L536X，其中「X」係指除該位置之野生型殘基外之任一胺基酸殘基。
  53. 如請求項51或52之方法，其中該至少一種體細胞ER腫瘤突變選自由以下組成之群：Y537S、Y537N、D538G、E380Q、L379I、V422del、S463P、L536P及L536_D538＞P。
  54. 如請求項51至53中任一項之方法，其中該乳癌係雌激素受體陽性(ER+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)。
  55. 如請求項51至54中任一項之方法，其中該乳癌係轉移性或局部晚期乳癌。
  56. 如請求項51至55中任一項之方法，其中該式(I)化合物係：
    Figure 03_image003
    (I-a)；
    Figure 03_image007
    (I-c)；或
    Figure 03_image021
    (I-j)。
  57. 如請求項51至56中任一項之方法，其中該式(I)化合物係式(I-c)化合物：
    Figure 03_image007
    。
  58. 如請求項51至57中任一項之方法，其中該式(I)化合物之該治療有效量係一次性全部投與該個體或以兩個、三個或四個單位劑量投與。
  59. 如請求項51至58中任一項之方法，其中該式(I)化合物之該治療有效量為約30 mg至約1000 mg。
  60. 如請求項51至59中任一項之方法，其中該式(I)化合物調配為錠劑。
  61. 如請求項51至60中任一項之方法，其進一步包括向該有需要之個體投與治療有效量之至少一種其他抗癌劑。
  62. 如請求項61之方法，其中該其他抗癌劑選自由以下組成之群：FLT-3抑制劑、VEGFR抑制劑、EGFR TK抑制劑、極光激酶抑制劑、PIK-1調節劑、Bcl-2抑制劑、HDAC抑制劑、c-Met抑制劑、PARP抑制劑、CDK 4/6抑制劑、抗HGF抗體、PI3激酶抑制劑、AKT抑制劑、mTORC1/2抑制劑、JAK/STAT抑制劑、檢查點1抑制劑、檢查點2抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、B7-H3抑制劑、CTLA4抑制劑、LAG-3抑制劑、OX40促效劑、黏著斑激酶抑制劑、Map激酶激酶抑制劑及VEGF捕集抗體。
  63. 如請求項61之方法，其中該其他抗癌劑係CDK 4/6抑制劑。
  64. 如請求項61之方法，其中該其他抗癌劑係SHR6390、曲拉西利、樂羅西利、AT7519M、迪那西利、瑞博西利、阿貝西利、哌柏西利、依韋莫司、維奈托克、伊那利司、帕唑帕尼、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、埃博黴素B、氟維司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、托泊替康、培美曲塞、埃羅替尼、替西木單抗、伊匹單抗、伏立諾他、依託泊苷、吉西他濱、多柔比星、5’-去氧-5-氟尿苷、長春新鹼、替莫唑胺、卡培他濱、喜樹鹼、PD0325901、伊立替康、他莫昔芬、托瑞米芬、阿那曲唑、來曲唑、貝伐珠單抗、乙酸戈捨瑞林、雷洛昔芬、阿培利司、曲妥珠單抗、曲妥珠單抗艾坦辛、帕妥珠單抗、fam-曲妥珠單抗德魯替康-nxki (Enhertu)或艾日布林(halaven)。
  65. 如請求項64之方法，其中該其他抗癌劑係哌柏西利。
  66. 如請求項65之方法，其中將治療有效量之哌柏西利每天一次投與該個體。
  67. 如請求項65或66之方法，其中哌柏西利之該治療有效量係60 mg、75 mg、100 mg或125 mg。
  68. 如請求項65至67中任一項之方法，其中每天一次長達連續21天投與該哌柏西利，然後長達連續7天停止治療，其中將用哌柏西利治療然後停止治療之週期重複一次、兩次、三次、四次、五次或更多次。
  69. 如請求項51至68中任一項之方法，其中每天一次長達連續21天投與該式(I)化合物，然後長達連續7天停止治療，其中將用該式(I)化合物治療然後停止治療之週期重複一次、兩次、三次、四次、五次或更多次。
  70. 如請求項51至69中任一項之方法，其中該個體處於進食狀態。
  71. 如請求項51至69中任一項之方法，其中該個體處於禁食狀態。
  72. 如請求項51至71中任一項之方法，其中該其他抗癌劑係在投與該式(I)化合物之前投與。
  73. 如請求項72之方法，其中該其他抗癌劑係在投與該式(I)化合物之前至少30分鐘投與。
  74. 如請求項51至71中任一項之方法，其中該其他抗癌劑係在投與該式(I)化合物之後投與。
  75. 如請求項74之方法，其中該其他抗癌劑係在投與該式(I)化合物之後至少30分鐘投與。
  76. 一種治療有需要之個體之乳癌之方法，其中該乳癌包含至少一種體細胞雌激素受體(ER)腫瘤突變，該方法包括： (i) 每天一次經口投與治療有效量之式(I-a)化合物，
    Figure 03_image003
    ，或其醫藥學上可接受之鹽，及 (ii) 每天一次經口投與哌柏西利。
  77. 一種治療有需要之個體之乳癌之方法，其中該乳癌包含至少一種體細胞雌激素受體(ER)腫瘤突變，該方法包括： (i) 每天一次經口投與治療有效量之式(I-c)化合物，
    Figure 03_image007
    ，或其醫藥學上可接受之鹽，及 (ii) 每天一次經口投與哌柏西利。
  78. 一種治療有需要之個體之乳癌之方法，其中該乳癌包含至少一種體細胞雌激素受體(ER)腫瘤突變，該方法包括： (i) 每天一次經口投與治療有效量之式(I-j)化合物，
    Figure 03_image021
    ，或其醫藥學上可接受之鹽，及 (ii) 每天一次經口投與哌柏西利。
  79. 如請求項76至78中任一項之方法，其中該至少一種體細胞ER腫瘤突變選自由以下組成之群：Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X及L536X，其中「X」係指除該位置之野生型殘基外之任一胺基酸殘基。
  80. 如請求項76至79中任一項之方法，其中該至少一種體細胞ER腫瘤突變選自由以下組成之群：Y537S、Y537N、D538G、E380Q、L379I、V422del、S463P、L536P及L536_D538＞P。
  81. 如請求項76至80中任一項之方法，其中該乳癌係雌激素受體陽性(ER+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)。
  82. 如請求項76至81中任一項之方法，其中該乳癌係轉移性或局部晚期乳癌。
  83. 如請求項76至82中任一項之方法，其中該式(I-a)化合物、該式(I-c)化合物或該式(I-j)化合物之治療有效量為約30 mg至約1000 mg。
  84. 如請求項76至83中任一項之方法，其中哌柏西利之治療有效量係60 mg、75 mg、100 mg或125 mg。
  85. 如請求項76至84中任一項之方法，其中每天一次長達連續21天投與該哌柏西利，然後長達連續7天停止治療，其中將用哌柏西利治療然後停止治療之週期重複一次、兩次、三次、四次、五次或更多次。
  86. 如請求項76至85中任一項之方法，其中每天一次長達連續21天投與該式(I-a)化合物、該式(I-c)化合物或該式(I-j)化合物，然後長達連續7天停止治療，其中將用該式(I-c)化合物治療然後停止治療之週期重複一次、兩次、三次、四次、五次或更多次。
  87. 如請求項76至86中任一項之方法，其中該個體處於進食狀態。
  88. 如請求項76至86中任一項之方法，其中該個體處於禁食狀態。
  89. 如請求項76至88中任一項之方法，其中哌柏西利係在投與該式(I-a)化合物、該式(I-c)化合物或該式(I-j)化合物之前投與。
  90. 如請求項89之方法，其中哌柏西利係在投與該式(I-a)化合物、該式(I-c)化合物或該式(I-j)化合物之前至少30分鐘投與。
  91. 如請求項76至90中任一項之方法，其中哌柏西利係在投與該式(I-a)化合物、該式(I-c)化合物或該式(I-j)化合物之後投與。
  92. 如請求項91之方法，其中哌柏西利係在投與該式(I-a)化合物、該式(I-c)化合物或該式(I-j)化合物之後至少30分鐘投與。
  93. 一種治療乳癌個體亞群之乳癌之方法，其包括： 基於該個體之體細胞雌激素受體(ER)腫瘤生物標記物狀態選擇乳癌個體進行治療；及 投與治療有效量之式(I)化合物，
    Figure 03_image001
    (I)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 每一R 1及每一R 2獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OR 5、N(R 5)(R 6)、NO 2、CN、SO 2(R 5)、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； R 3及R 4係氫或與其所連接之碳一起形成羰基； 每一R 5及每一R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； m係0、1、2、3、4或5；且 n係0、1、2、3或4，且 其中該式(I)化合物之治療有效量為約10 mg至約1000 mg。
  94. 如請求項93之方法，其中該個體之體細胞ER腫瘤生物標記物狀態包含至少一種選自由以下組成之群之體細胞ER腫瘤突變：Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X及L536X，其中「X」係指除該位置之野生型殘基外之任一胺基酸殘基。
  95. 如請求項93或94之方法，其中該個體之體細胞ER腫瘤生物標記物狀態包含至少一種選自以下之體細胞ER腫瘤突變：Y537S、Y537N、D538G、E380Q、L379I、V422del、S463P、L536P及L536_D538＞P。
  96. 如請求項93至95中任一項之方法，其中該個體之該ER生物標記物狀態係藉由ctDNA分析、螢光原位雜交、免疫組織化學、PCR分析或測序來測定。
  97. 如請求項93至95中任一項之方法，其中該個體之該ER生物標記物狀態係在源自該個體之血液樣品中測定。
  98. 如請求項93至95中任一項之方法，其中該個體之該ER生物標記物狀態係在源自該個體之該腫瘤之固體生檢中測定。
  99. 如請求項93至98中任一項之方法，其中該式(I)化合物選自由以下組成之群：
    Figure 03_image003
    (I-a)；
    Figure 03_image005
    (I-b)；
    Figure 03_image007
    (I-c)；
    Figure 03_image009
    (I-d)；
    Figure 03_image011
    (I-e)；
    Figure 03_image013
    (I-f)；
    Figure 03_image015
    (I-g)；
    Figure 03_image017
    (I-h)；
    Figure 03_image019
    (I-i)；或
    Figure 03_image021
    (I-j)；
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  100. 如請求項93至99中任一項之方法，其中該式(I)化合物係：
    Figure 03_image003
    (I-a)；
    Figure 03_image007
    (I-c)；或
    Figure 03_image021
    (I-j)。
  101. 如請求項93至100中任一項之方法，其中該式(I)化合物係
    Figure 03_image007
    ，(I-c)，
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  102. 如請求項93至100中任一項之方法，其中該式(I)化合物係
    Figure 03_image007
    (I-c)。
  103. 如請求項93至102中任一項之方法，其中該乳癌係雌激素受體陽性(ER+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)。
  104. 如請求項93至103中任一項之方法，其中該乳癌係轉移性或局部晚期乳癌。
  105. 如請求項93至104中任一項之方法，其進一步包括投與至少一種其他抗癌劑。
  106. 如請求項105之方法，其中該其他抗癌劑選自由以下組成之群：FLT-3抑制劑、VEGFR抑制劑、EGFR TK抑制劑、極光激酶抑制劑、PIK-1調節劑、Bcl-2抑制劑、HDAC抑制劑、c-Met抑制劑、PARP抑制劑、CDK 4/6抑制劑、抗HGF抗體、PI3激酶抑制劑、AKT抑制劑、mTORC1/2抑制劑、JAK/STAT抑制劑、檢查點1抑制劑、檢查點2抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、B7-H3抑制劑、CTLA4抑制劑、LAG-3抑制劑、OX40促效劑、黏著斑激酶抑制劑、Map激酶激酶抑制劑及VEGF捕集抗體。
  107. 如請求項105之方法，其中該其他抗癌劑係CDK 4/6抑制劑。
  108. 如請求項105之方法，其中該其他抗癌劑係SHR6390、曲拉西利、樂羅西利、AT7519M、迪那西利、瑞博西利、阿貝西利、哌柏西利、依韋莫司、維奈托克、伊那利司、帕唑帕尼、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、埃博黴素B、氟維司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、托泊替康、培美曲塞、埃羅替尼、替西木單抗、伊匹單抗、伏立諾他、依託泊苷、吉西他濱、多柔比星、5’-去氧-5-氟尿苷、長春新鹼、替莫唑胺、卡培他濱、喜樹鹼、PD0325901、伊立替康、他莫昔芬、托瑞米芬、阿那曲唑、來曲唑、貝伐珠單抗、乙酸戈捨瑞林、雷洛昔芬、阿培利司、曲妥珠單抗、曲妥珠單抗艾坦辛、帕妥珠單抗、fam-曲妥珠單抗德魯替康-nxki (Enhertu)或艾日布林(halaven)。
  109. 如請求項108之方法，其中該其他抗癌劑係哌柏西利。
  110. 如請求項105至109中任一項之方法，其中該其他抗癌劑係在投與該式(I)化合物之前投與。
  111. 如請求項110之方法，其中該其他抗癌劑係在投與該式(I)化合物之前至少30分鐘投與。
  112. 如請求項105至109中任一項之方法，其中該其他抗癌劑係在投與該式(I)化合物之後投與。
  113. 如請求項112之方法，其中該其他抗癌劑係在投與該式(I)化合物之後至少30分鐘投與。
  114. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image001
    (I)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 每一R 1及每一R 2獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OR 5、N(R 5)(R 6)、NO 2、CN、SO 2(R 5)、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； R 3及R 4係氫或與其所連接之碳一起形成羰基； 每一R 5及每一R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； m係0、1、2、3、4或5；且 n係0、1、2、3或4， 其用於治療有需要之個體之乳癌，其中該乳癌包含至少一種體細胞雌激素受體(ER)腫瘤突變；且 其中該式(I)化合物之治療有效量為約10 mg至約1000 mg。
  115. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image003
    (I-a)；
    Figure 03_image005
    (I-b)；
    Figure 03_image007
    (I-c)；
    Figure 03_image009
    (I-d)；
    Figure 03_image011
    (I-e)；
    Figure 03_image013
    (I-f)；
    Figure 03_image015
    (I-g)；
    Figure 03_image017
    (I-h)；
    Figure 03_image019
    (I-i)；或
    Figure 03_image021
    (I-j)，
    或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療有需要之個體之乳癌，其中該乳癌包含至少一種體細胞雌激素受體(ER)腫瘤突變。
  116. 一種用於治療有需要之個體之乳癌之組合，其包含如請求項114或115使用之化合物，該組合進一步包含至少一種其他抗癌劑。
  117. 如請求項116使用之組合，其中該其他抗癌劑選自由以下組成之群：FLT-3抑制劑、VEGFR抑制劑、EGFR TK抑制劑、極光激酶抑制劑、PIK-1調節劑、Bcl-2抑制劑、HDAC抑制劑、c-Met抑制劑、PARP抑制劑、CDK 4/6抑制劑、抗HGF抗體、PI3激酶抑制劑、AKT抑制劑、mTORC1/2抑制劑、JAK/STAT抑制劑、檢查點1抑制劑、檢查點2抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、B7-H3抑制劑、CTLA4抑制劑、LAG-3抑制劑、OX40促效劑、黏著斑激酶抑制劑、Map激酶激酶抑制劑及VEGF捕集抗體。
  118. 如請求項116使用之組合，其中該其他抗癌劑係CDK 4/6抑制劑。
  119. 如請求項116使用之組合，其中該其他抗癌劑係SHR6390、曲拉西利、樂羅西利、AT7519M、迪那西利、瑞博西利、阿貝西利、哌柏西利、依韋莫司、維奈托克、伊那利司、帕唑帕尼、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、埃博黴素B、氟維司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、托泊替康、培美曲塞、埃羅替尼、替西木單抗、伊匹單抗、伏立諾他、依託泊苷、吉西他濱、多柔比星、5’-去氧-5-氟尿苷、長春新鹼、替莫唑胺、卡培他濱、喜樹鹼、PD0325901、伊立替康、他莫昔芬、托瑞米芬、阿那曲唑、來曲唑、貝伐珠單抗、乙酸戈捨瑞林、雷洛昔芬、阿培利司、曲妥珠單抗、曲妥珠單抗艾坦辛、帕妥珠單抗、fam-曲妥珠單抗德魯替康-nxki (Enhertu)或艾日布林(halaven)。
  120. 如請求項119使用之組合，其中該其他抗癌劑係哌柏西利。
  121. 一種組合，其包含 (i) 式(I-a)化合物，
    Figure 03_image003
    ，或其醫藥學上可接受之鹽，及 (ii) 哌柏西利， 其用於治療有需要之個體之乳癌，其中該乳癌包含至少一種體細胞雌激素受體(ER)腫瘤突變。
  122. 一種組合，其包含 (i) 式(I-c)化合物，
    Figure 03_image007
    ，或其醫藥學上可接受之鹽，及 (ii) 哌柏西利， 其用於治療有需要之個體之乳癌，其中該乳癌包含至少一種體細胞雌激素受體(ER)腫瘤突變。
  123. 一種組合，其包含 (i) 式(I-j)化合物，
    Figure 03_image021
    ，或其醫藥學上可接受之鹽，及 (ii) 哌柏西利， 其用於治療有需要之個體之乳癌，其中該乳癌包含至少一種體細胞雌激素受體(ER)腫瘤突變。
  124. 如請求項114至123中任一項使用之組合，其中該至少一種體細胞ER腫瘤突變選自由以下組成之群：Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X及L536X，其中「X」係指除該位置之野生型殘基外之任一胺基酸殘基。
  125. 如請求項114至124中任一項使用之組合，其中該至少一種體細胞ER腫瘤突變選自由以下組成之群：Y537S、Y537N、D538G、E380Q、L379I、V422del、S463P、L536P及L536_D538＞P。
  126. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image001
    (I)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 每一R 1及每一R 2獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OR 5、N(R 5)(R 6)、NO 2、CN、SO 2(R 5)、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； R 3及R 4係氫或與其所連接之碳一起形成羰基； 每一R 5及每一R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； m係0、1、2、3、4或5；且 n係0、1、2、3或4， 其用於製造用來治療有需要之個體之乳癌的藥物，其中該乳癌包含至少一種體細胞雌激素受體(ER)腫瘤突變；且 其中該式(I)化合物之治療有效量為約10 mg至約1000 mg。
  127. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image003
    (I-a)；
    Figure 03_image005
    (I-b)；
    Figure 03_image007
    (I-c)；
    Figure 03_image009
    (I-d)；
    Figure 03_image011
    (I-e)；
    Figure 03_image013
    (I-f)；
    Figure 03_image015
    (I-g)；
    Figure 03_image017
    (I-h)；
    Figure 03_image019
    (I-i)；或
    Figure 03_image021
    (I-j)，
    或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製造用來治療有需要之個體之乳癌的藥物，其中該乳癌包含至少一種體細胞雌激素受體(ER)腫瘤突變。
  128. 如請求項126或127使用之化合物，其進一步包括投與至少一種其他抗癌劑。
  129. 如請求項128使用之化合物，其中該其他抗癌劑選自由以下組成之群：FLT-3抑制劑、VEGFR抑制劑、EGFR TK抑制劑、極光激酶抑制劑、PIK-1調節劑、Bcl-2抑制劑、HDAC抑制劑、c-Met抑制劑、PARP抑制劑、CDK 4/6抑制劑、抗HGF抗體、PI3激酶抑制劑、AKT抑制劑、mTORC1/2抑制劑、JAK/STAT抑制劑、檢查點1抑制劑、檢查點2抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、B7-H3抑制劑、CTLA4抑制劑、LAG-3抑制劑、OX40促效劑、黏著斑激酶抑制劑、Map激酶激酶抑制劑及VEGF捕集抗體。
  130. 如請求項128使用之化合物，其中該其他抗癌劑係CDK 4/6抑制劑。
  131. 如請求項128使用之化合物，其中該其他抗癌劑係SHR6390、曲拉西利、樂羅西利、AT7519M、迪那西利、瑞博西利、阿貝西利、哌柏西利、依韋莫司、維奈托克、伊那利司、帕唑帕尼、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、埃博黴素B、氟維司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、托泊替康、培美曲塞、埃羅替尼、替西木單抗、伊匹單抗、伏立諾他、依託泊苷、吉西他濱、多柔比星、5’-去氧-5-氟尿苷、長春新鹼、替莫唑胺、卡培他濱、喜樹鹼、PD0325901、伊立替康、他莫昔芬、托瑞米芬、阿那曲唑、來曲唑、貝伐珠單抗、乙酸戈捨瑞林、雷洛昔芬、阿培利司、曲妥珠單抗、曲妥珠單抗艾坦辛、帕妥珠單抗、fam-曲妥珠單抗德魯替康-nxki (Enhertu)或艾日布林(halaven)。
  132. 如請求項131使用之化合物，其中該其他抗癌劑係哌柏西利。
  133. 一種組合，其包含 (i) 式(I-a)化合物，
    Figure 03_image003
    ，或其醫藥學上可接受之鹽，及 (ii) 哌柏西利， 其用於製造用來治療有需要之個體之乳癌的藥物，其中該乳癌包含至少一種體細胞雌激素受體(ER)腫瘤突變。
  134. 一種組合，其包含 (i) 式(I-c)化合物，
    Figure 03_image007
    ，或其醫藥學上可接受之鹽，及 (ii) 哌柏西利， 其用於製造用來治療有需要之個體之乳癌的藥物，其中該乳癌包含至少一種體細胞雌激素受體(ER)腫瘤突變。
  135. 一種組合，其包含 (i) 式(I-j)化合物，
    Figure 03_image021
    ，或其醫藥學上可接受之鹽，及 (ii) 哌柏西利， 其用於製造用來治療有需要之個體之乳癌的藥物，其中該乳癌包含至少一種體細胞雌激素受體(ER)腫瘤突變。
  136. 如請求項126至135中任一項使用之化合物或組合，其中該至少一種體細胞ER腫瘤突變選自由以下組成之群：Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X及L536X，其中「X」係指除該位置之野生型殘基外之任一胺基酸殘基。
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AU2019395093A1 (en) * 2018-12-06 2021-06-24 Radius Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer resistant to CDK4/6 inhibitors
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