CN116744925A - 用四氢萘衍生物作为雌激素受体降解剂治疗乳腺癌的方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及治疗和/或预防需要治疗的受试者的乳腺癌，包含局部晚期或转移性ER+、HER2‑乳腺癌，所述治疗和/或所述预防包括施用式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其中R1、R2、R3、R4、m和n在本文定义。

Description

用四氢萘衍生物作为雌激素受体降解剂治疗乳腺癌的方法
相关申请交叉引用
本申请要求于2020年12月14日提交的美国临时申请第63/125,371号的优先权和权益，所述美国临时申请的内容通过引用以其整体并入本文。
序列表通过引用并入
本申请含有序列表，所述序列表已通过EFS-Web以ASCII格式提交，并且由此通过引用以其整体在此并入。于2021年12月8日创建的所述ASCII副本命名为“ARVN-015-001WO_ST25.txt”，并且大小为约6KB。
背景技术
在美国(US)，乳腺癌是女性癌症死亡的第二大原因，预计2018年约41,000名女性死于乳腺癌。虽然乳腺癌在男性中不太常见，但男性占所有新诊断病例的大约1％，并且预计2018年近500名男性死于该疾病(Seigel R.L.等人,癌症统计(Cancer Statistics),《CA：临床医师癌症杂志(CACancer J Clin.)》2018,68(1)；7-30.)。
据估计，截至2017年1月，约155,000名患有转移性乳腺癌(mBC)的女性居住在美国。另据报道，患有mBC的女性人数正在增加，主要是因为治疗的改进和美国人口的老龄化。伴随有mBC的女性的估计数量从2000年到2010年增加了17％，并且预计从2010年到2020年增加了31％(Mariotto A.B.等人“对美国伴随有转移性乳腺癌的女性数量的估计(Estimation of the Number of Women Living with Metastatic Breast Cancer inthe United States)”《癌症流行病学、生物标志物与预防(Cancer Epidemiol.BiomarkersPrev.)》2017,26(6):809-815.)。
晚期乳腺癌或mBC的治疗选项取决于多种不同的因素，包含肿瘤是否表达激素受体，即雌激素受体(ER)和/或孕激素受体，或人表皮生长因子受体2(HER2)。患有mBC的女性的护理标准是单独或组合的内分泌疗法、化学疗法和/或靶向疗法。患有ER阳性(ER+)和HER2阴性(HER2-)mBC的患者用内分泌疗法治疗，有时与靶向药物如CDK4/6抑制剂(CDKi)组合。在患有侵袭性疾病或疾病在内分泌疗法中继续进展的患者中，可以开展化学疗法。
患有ER+、HER2-mBC的女性的当前护理标准是内分泌疗法+/-CDKi或mTOR抑制剂。内分泌疗法包含卵巢切除或抑制(对于绝经前女性)、他莫昔芬(选择ER调节剂)、芳香化酶抑制剂和氟维司群(SERD)。转移性乳腺癌仍然无法治愈，并且内分泌疗法的排序是用于治疗ER+乳腺癌的推荐方法。将包含CDKi和mTOR抑制剂在内的靶向药剂添加到内分泌疗法的主链中进一步改善患者结果。
氟维司群被认为是晚期疾病环境中ER靶向的内分泌方案的基石组分，并且经由蛋白质降解的间接机制起作用，导致ER的不稳定。单药剂氟维司群在第1、15和29天时以500mgIM给药，并且此后每月一次。氟维司群的功效是通过与选择性芳香化酶抑制剂阿那曲唑在患有局部晚期或mBC的绝经后女性中的2个随机分组的对照临床试验中进行比较而确立的(阿斯利康公司芙仕得完整处方信息(Astra Zeneca Faslodex Full PrescribingInformation),2019年3月修订)。在辅助或晚期疾病环境中，所有患者在先前用抗雌激素或孕激素治疗乳腺癌的疗法后均进展。在两项试验中，患有可测量的和/或可评估的疾病的符合条件的患者被随机分组为接受每月一次的氟维司群250mg IM(28天+3天)或每天一次口服施用阿那曲唑1mg。在最短14.6个月的随访持续时间后，试验的结果排除了氟维司群相对于阿那曲唑的劣效性。在随访持续时间2年或更长时间后，2个治疗组之间的总生存期(OS)没有统计学显著差异。第三项研究比较了氟维司群500mg剂量与氟维司群250mg剂量。在最短18个月的随访持续时间后，本研究的结果显示氟维司群500mg的无进展生存期(PFS)在统计学上显著优于氟维司群250mg(分别为6.5个月相对于5.4个月)。在2个治疗组之间，OS没有统计学显著差异(对于氟维司群500mg为25.1个月，并且对于氟维司群250mg为22.8个月)。总体应答率是相似的；500mg剂量的应答率为13.8％(95％置信区间[CI]9.7-18.8％)，并且250mg剂量的应答率为14.6％(CI 10.5-19.4％)(阿斯利康公司芙仕得完整处方信息,2019年3月修订)。
发明内容
一方面，本申请涉及一种治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其中：
每个R1和每个R2独立地选自由以下组成的组：卤基、OR5、N(R5)(R6)、NO2、CN、SO2(R5)、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R3和R4均为氢，或与其所附接的碳一起形成羰基；
每个R5和每个R6独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
m为0、1、2、3、4或5；并且
n为0、1、2、3或4，
其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约10mg至约1000mg。
一方面，本申请涉及一种治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法，其中所述受试者包括至少一个体细胞ER肿瘤突变；所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约10mg至约1000mg。在一些实施例中，所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变。
一方面，本申请涉及一种治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变；所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约10mg至约1000mg。
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物，其供治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法使用，其中所述受试者包括至少一个体细胞ER肿瘤突变。在一些实施例中，所述受试者包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述至少一个体细胞ER肿瘤突变选自由以下组成的组：Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X和L536X，其中“X”是指除了所述位置处的野生型残基之外的任何氨基酸残基。在一些实施例中，所述受试者包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述至少一个体细胞ER肿瘤突变选自由以下组成的组：Y537S、Y537N、D538G、E380Q、L379I、V422del、S463P、L536P和L536_D538>P。
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物，其供治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法使用，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变。在一些实施例中，所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述至少一个体细胞ER肿瘤突变选自由以下组成的组：Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X和L536X，其中“X”是指除了所述位置处的野生型残基之外的任何氨基酸残基。在一些实施例中，所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述至少一个体细胞ER肿瘤突变选自由以下组成的组：Y537S、Y537N、D538G、E380Q、L379I、V422del、S463P、L536P和L536_D538>P。
在一些实施例中，乳腺癌为ER+、HER2-。在一些实施例中，所述乳腺癌为转移性的或局部晚期的。
在一些实施例中，所述式(I)化合物为：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药。
在一些实施例中，其中所述式(I)化合物为式(I-a)化合物。在一些实施例中，所述式(I)化合物为式(I-c)化合物。在一些实施例中，所述式(I)化合物为式(I-j)化合物。
在一些实施例中，所述式(I)化合物口服施用于所述受试者。
在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量每天一次、每天两次、每天三次或每天四次施用于所述受试者。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量一次性全部施用于所述受试者，或者以两个单位剂量、三个单位剂量或四个单位剂量施用。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约3mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg或约40mg。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg或约40mg。
一方面，本申请涉及一种治疗受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物；所述方法进一步包括向所述有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种另外的抗癌剂。
在一些实施例中，所述另外的抗癌剂选自由以下组成的组：FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR TK抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、Bcl-2抑制剂、HDAC抑制剂、c-Met抑制剂、PARP抑制剂、CDK 4/6抑制剂、抗HGF抗体、PI3激酶抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1/2抑制剂、JAK/STAT抑制剂、检查点1抑制剂、检查点2抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、B7-H3抑制剂、CTLA4抑制剂、LAG-3抑制剂、OX40激动剂、粘着斑激酶抑制剂、Map激酶激酶抑制剂和VEGF trap抗体。在一些实施例中，所述另外的抗癌剂为CDK 4/6抑制剂。
在一些实施例中，所述另外的抗癌剂为SHR6390、曲拉西尼(trilaciclib)、来罗西尼(lerociclib)、AT7519M、迪纳西尼(dinaciclib)、瑞博西尼(ribociclib)、阿贝西尼(abemaciclib)、帕博西尼(palbociclib)、依维莫司(everolimus)、维奈托克(venetoclax)、伊纳沃利昔布(inavolisib)、帕唑帕尼(pazopanib)、卡铂(carboplatin)、顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、埃博霉素B(epithiloneB)、氟维司群(fulvestrant)、阿考比芬(acolbifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、艾多昔芬(idoxifene)、拓扑替康(topotecan)、培美曲塞(pemetrexed)、埃罗替尼(erlotinib)、替西木单抗(ticilimumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、伏立诺他(vorinostat)、依托泊苷(etoposide)、吉西他滨(gemcitabine)、多柔比星(doxorubicin)、5'-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱(vincristine)、替莫唑胺(temozolomide)、卡培他滨(capecitabine)、喜树碱(camptothecin)、PD0325901、伊立替康(irinotecan)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、阿那曲唑(anastrazole)、来曲唑(letrozole)、贝伐单抗(bevacizumab)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、雷洛昔芬(raloxifene)、阿培利司(alpelisib)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、恩美曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、德喜曲妥珠单抗(恩赫图)(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki(Enhertu))或艾日布林(海乐卫)(eribulin(halaven))。在一些实施例中，所述另外的抗癌剂为帕博西尼。
一方面，本申请涉及一种治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括每天一次口服施用治疗有效量的式(I)化合物，其中所述式(I)化
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其中所述受试者包括至少一个体细胞ER肿瘤突变。在一些实施例中，所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER突变。
一方面，本申请涉及一种治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括每天一次口服施用治疗有效量的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物为(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)或(I-j)；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变。
一方面，本申请涉及一种治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述方法包括：
(i)每天一次口服施用治疗有效量的式(I-a)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药；以及
(ii)每天一次口服施用帕博西尼。
一方面，本申请涉及一种治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述方法包括：
(i)每天一次口服施用治疗有效量的式(I-c)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药；以及
(ii)每天一次口服施用帕博西尼。
一方面，本申请涉及一种治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述方法包括：
(i)每天一次口服施用治疗有效量的式(I-j)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药；以及
(ii)每天一次口服施用帕博西尼。
一方面，本申请涉及一种治疗乳腺癌受试者亚群的乳腺癌的方法，所述方法包括：
基于所述受试者的体细胞ER肿瘤生物标志物状态选择进行治疗的乳腺癌受试者；以及
施用治疗有效量的式(I)化合物，(I)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其中：
每个R1和每个R2独立地选自由以下组成的组：卤基、OR5、N(R5)(R6)、NO2、CN、SO2(R5)、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R3和R4均为氢，或与其所附接的碳一起形成羰基；
每个R5和每个R6独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
m为0、1、2、3、4或5；并且
n为0、1、2、3或4；并且
其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约10 mg至约1000 mg。
一方面，本申请涉及一种治疗乳腺癌受试者亚群的乳腺癌的方法，所述方法包括：
基于所述受试者的体细胞ER肿瘤生物标志物状态选择进行治疗的乳腺癌受试者；以及
施用治疗有效量的式(I)化合物，(I)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其中：
每个R1和每个R2独立地选自由以下组成的组：卤基、OR5、N(R5)(R6)、NO2、CN、SO2(R5)、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R3和R4均为氢，或与其所附接的碳一起形成羰基；
每个R5和每个R6独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
m为0、1、2、3、4或5；并且
n为0、1、2、3或4；并且
其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约10mg至约1000mg。
在一些实施例中，所述方法进一步包括施用至少一种另外的抗癌剂。在一些实施例中，所述另外的抗癌剂选自由以下组成的组：FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR TK抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、Bcl-2抑制剂、HDAC抑制剂、c-Met抑制剂、PARP抑制剂、CDK 4/6抑制剂、抗HGF抗体、PI3激酶抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1/2抑制剂、JAK/STAT抑制剂、检查点1抑制剂、检查点2抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、B7-H3抑制剂、CTLA4抑制剂、LAG-3抑制剂、OX40激动剂、粘着斑激酶抑制剂、Map激酶激酶抑制剂和VEGF trap抗体。在一些实施例中，所述另外的抗癌剂为CDK 4/6抑制剂。所述另外的抗癌剂为SHR6390、曲拉西尼、来罗西尼、AT7519M、迪纳西尼、瑞博西尼、阿贝西尼、帕博西尼、依维莫司、维奈托克、伊纳沃利昔布、帕唑帕尼、卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、埃博霉素B、氟维司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、拓扑替康、培美曲塞、埃罗替尼、替西木单抗、伊匹单抗、伏立诺他、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星、5'-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺、卡培他滨、喜树碱、PD0325901、伊立替康、他莫昔芬、托瑞米芬、阿那曲唑、来曲唑、贝伐单抗、醋酸戈舍瑞林、雷洛昔芬、阿培利司、曲妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、德喜曲妥珠单抗(恩赫图)或艾日布林(海乐卫)。在一些实施例中，所述另外的抗癌剂为帕博西尼。
在一些实施例中，所述另外的抗癌剂的施用在所述式(I)化合物的施用之前发生。在一些实施例中，所述另外的抗癌剂的施用在所述式(I)化合物的施用之前至少30分钟发生。在一些实施例中，所述另外的抗癌剂的施用在所述式(I)化合物的施用之后发生。在一些实施例中，所述另外的抗癌剂的施用在所述式(I)化合物的施用之后至少30分钟发生。
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其中：
每个R1和每个R2独立地选自由以下组成的组：卤基、OR5、N(R5)(R6)、NO2、CN、SO2(R5)、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R3和R4均为氢，或与其所附接的碳一起形成羰基；
每个R5和每个R6独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
m为0、1、2、3、4或5；并且
n为0、1、2、3或4，
其用于治疗有需要的受试者的乳腺癌，其中所述受试者包括至少一个体细胞ER肿瘤突变；并且
其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约10 mg至约1000 mg。在一些实施例中，所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER突变。
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其中：
每个R1和每个R2独立地选自由以下组成的组：卤基、OR5、N(R5)(R6)、NO2、CN、SO2(R5)、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R3和R4均为氢，或与其所附接的碳一起形成羰基；
每个R5和每个R6独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
m为0、1、2、3、4或5；并且
n为0、1、2、3或4，
其用于治疗有需要的受试者的乳腺癌，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变；并且
其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约10mg至约1000mg。
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或其前药，其用于治疗有需要的受试者的乳腺癌，其中所述受试者包括至少一个体细胞ER肿瘤突变。在一些实施例中，所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变。
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或其前药，其用于治疗有需要的受试者的乳腺癌，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变。
一方面，本申请涉及一种组合，其用于治疗有需要的受试者的乳腺癌，所述组合包括如本文所公开的式(I)化合物，所述组合进一步包括至少一种另外的抗癌剂。
一方面，本申请涉及一种组合，其包括(i)式(I-a)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，以及(ii)帕博西尼，所述组合用于治疗有需要的受试者的乳腺癌，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变。
一方面，本申请涉及一种组合，其包括(i)式(I-c)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，以及(ii)帕博西尼，所述组合用于治疗有需要的受试者的乳腺癌，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变。
一方面，本申请涉及一种组合，其包括(i)式(I-j)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，以及(ii)帕博西尼，所述组合用于治疗有需要的受试者的乳腺癌，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变。
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其用于制备用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的药物，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变；并且其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约10mg至约1000mg。
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其用于制备用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的药物，其中所述受试者包括至少一个体细胞ER肿瘤突变；并且其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约10mg至约1000mg。在一些实施例中，所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变。
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其用于制备用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的药物，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变；并且其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约10mg至约1000mg。
一方面，本申请涉及一种组合，其用于制备用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的药物，所述组合包括如本文所公开的式(I)化合物，所述组合进一步包括至少一种另外的抗癌剂。
一方面，本申请涉及一种组合，其包括(i)式(I-a)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，以及(ii)帕博西尼，所述组合用于制备用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的药物，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变。
一方面，本申请涉及一种组合，其包括(i)式(I-c)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，以及(ii)帕博西尼，所述组合用于制备用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的药物，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变。
一方面，本申请涉及一种组合，其包括(i)式(I-j)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，以及(ii)帕博西尼，所述组合用于制备用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的药物，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变。
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其用于制备药物制备用于制备用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的药物，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变；并且其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约10mg至约1000mg。
附图说明
专利或申请文件含有至少一张彩色附图。在请求并支付必要的费用后，将由专利局提供带有彩色附图的本专利或专利申请公开物的副本。
图1显示了与媒剂相比，与以3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg的剂量每天一次口服施用化合物(I-c)相关的肿瘤生长抑制实验的结果(平均肿瘤体积(mm3)相对于时间)。在MCF7异种移植物模型中，在3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg化合物(I-c)的剂量下，与对照组相比，分别观察到85％、98％和124％的肿瘤生长抑制(TGI)。
图2是蛋白质印迹实验，其显示了响应于3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg(口服，每天一次)的化合物(I-c)的给药，MCF7异种移植肿瘤中的ER降低。
图3是一对线图，其显示了在I期临床试验中在第1天和第15天给药后24小时期间式(I-c)化合物的平均浓度(ng/mL)。
图4是线图，其提供在整个I期临床试验过程中化合物(I-c)的平均谷浓度(ng/mL)的表示。
图5是显示了以10mg/kg每日3次口服施用后化合物(I-c)的ERα降解活性的图和蛋白质印迹实验。
图6显示了与媒剂相比，与以3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg的剂量口服每天一次施用化合物(I-c)持续28天相关的肿瘤生长抑制实验的结果(平均肿瘤体积(mm3)相对于时间)。在MCF7异种移植物模型中，在3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg化合物(I-c)的剂量下，与对照组相比，分别观察到85％、98％和124％的肿瘤生长抑制(TGI)。
图7是显示与仅施用媒剂的小鼠相比，3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg的化合物(I-c)的每日口服剂量持续28天将ERα水平降低>94％的图。
图8显示了与媒剂相比，与以30mg/kg的剂量口服每日一次施用化合物(I-c)持续28天、化合物(I-c)(30mg/kg，口服，每日一次持续28天)加上帕博西尼(以60mg/kg口服每日一次施用持续28天)、氟维司群(200mg/kg，皮下两次/周持续2周)、和氟维司群(200mg/kg，皮下两次/周，持续2周)加上帕博西尼(以60mg/kg口服每日一次施用持续28天)相关的肿瘤生长抑制实验的结果(平均肿瘤体积(mm3)相对于时间)。当与在该模型中的单一药剂化合物(I-c)活性(105％ TGI)相比时，化合物(I-c)和帕博西尼的组合提供了显著的肿瘤消退(131％ TGI)。相比之下，皮下给药的单一药剂氟维司群仅导致适度的肿瘤生长抑制(46％TGI)，而氟维司群和帕博西尼的组合导致改善的肿瘤生长抑制(108％ TGI)，但未达到化合物(I-c)和帕博西尼达到的水平。
图9显示了与帕博西尼(60mg/kg，口服每日一次持续28天)相比以30mg/kg的剂量口服每日一次施用化合物(I-c)持续28天、化合物(I-c)(30mg/kg，口服，每日一次持续28天)加上帕博西尼(60mg/kg，口服每日一次持续28天)和媒剂相关的他莫昔芬抗性MCF7异种移植物生长抑制实验的结果(平均肿瘤体积(mm3)相对于时间)。当化合物(I-c)与60mg/kg/天帕博西尼组合时，当与帕博西尼的单药剂分组(91％ TGI)相比时，组合方案导致更大的肿瘤生长抑制(113％ TGI)。
图10、图11和图12是显示了在他莫昔芬抗性MCF7异种移植物实验中化合物(I-c)(30mg/kg，口服，每日一次，持续28天，图10)、帕博西尼(60mg/kg，口服，每日一次，持续28天，图12)和化合物(I-c)(30mg/kg，口服，每日一次，持续28天)加上帕博西尼(60mg/kg，口服，每日一次，持续28天)(图11)的剂量对体内ERα水平的影响的图。
图13提供了比较在若干种ER阳性乳腺癌细胞系中以各种浓度的氟维司群和化合物(I-c)的体外ERα降解活性的若干个蛋白质印迹实验的结果。
图14是显示了在MCF7细胞中化合物(I-c)的半最大降解浓度(DC50)为0.9nM的图。
图15提供了若干个蛋白质印迹实验的结果，这些蛋白质印迹实验比较了在临床相关ESR1细胞系变体Y537S和D538G中以各种浓度的氟维司群和化合物(I-c)的体外ERα降解活性。
图16是显示了与媒剂(DMSO)相比，在用氟维司群和化合物(I-c)进行的实验中GREB1和PR的相对表达的图。
图17是显示了与媒剂相比，氟维司群(100mg/kg每天一次皮下施用)和化合物(I-c)(30mg/kg每天一次口服施用)对子宫重量的影响的图。
图18是比较MCF7/E2异种移植物模型中化合物(I-c)(以10mg/kg口服施用，持续3天)与媒剂的体内ERα降解活性的蛋白质印记。
图19显示了与媒剂相比，与以3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg的剂量每天一次口服施用化合物(I-c)持续28天相关的肿瘤生长抑制实验的结果(平均肿瘤体积(mm3)相对于时间)。在MCF7/雌二醇异种移植物模型中，在3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg化合物(I-c)的剂量下，与对照组相比，分别观察到85％、98％和124％的肿瘤生长抑制(TGI)。
图20显示了与媒剂相比，在与以30mg/kg的每日一次口服剂量施用化合物(I-c)持续28天，氟维司群(200mg/kg，皮下，两次/周，持续2周)，化合物(I-c)(口服，每日一次，30mg/kg的剂量，持续28天)加上帕博西尼(口服，每日一次，60mg/kg的剂量，持续28天)，以及氟维司群(200mg/kg，皮下，两次/周，持续2周)加上帕博西尼(口服，每日一次，60mg/kg的剂量，持续28天)相关的MCF7/雌二醇模型中肿瘤生长抑制(平均肿瘤体积(mm3)相对于时间)实验的结果。当与此模型中的单一药剂化合物(I-c)活性(105％ TGI)相比时，化合物(I-c)和帕博西尼的组合提供了显著的肿瘤消退(131％ TGI)。相比之下，皮下给药的单一药剂氟维司群仅导致适度的肿瘤生长抑制(46％ TGI)，而氟维司群和帕博西尼的组合导致对肿瘤生长的改善的抑制(108％ TGI)，但未达到化合物(I-c)和帕博西尼(131％)所达到的水平。
图21显示了与媒剂相比，在与以30mg/kg的每日一次口服剂量施用化合物(I-c)持续28天，帕博西尼(口服，每日一次，60mg/kg的剂量，持续28天)，以及化合物(I-c)(口服，每日一次，30mg/kg的剂量，持续28天)加上帕博西尼(口服，每日一次，60mg/kg的剂量，持续28天)相关的他莫昔芬抗性MCF7模型中的肿瘤生长抑制(平均肿瘤体积(mm3)相对于时间)实验的结果。虽然单独的化合物(I-c)减少肿瘤生长，但与单独的化合物(I-c)相比，化合物(I-c)和帕博西尼的组合导致肿瘤生长的改善的抑制(113％相对于65％)。
图22显示了在与以10mg/kg或30mg/kg的每天一次口服剂量施用化合物(I-c)持续28天或氟维司群(200mg/kg，皮下，两次/周，持续2周)相关的ESR1(Y537S)PDX模型中的肿瘤生长抑制(平均肿瘤体积(mm3)相对于时间)实验的结果。在10mg/kg或30mg/kg剂量下，化合物(I-c)以与氟维司群相比更大的量降低肿瘤ERα水平(79/88％相对于63％)，并且与氟维司群相比，导致肿瘤生长的改善的抑制(99/106％相对于62％)。
图23A-23F显示了通过在基于发光的MCF7细胞增殖测定中将CDK4/6抑制剂阿贝西尼与化合物(I-c)组合观察到的生长抑制作用。图23A显示了相对于媒剂对照(DMSO)处理的细胞，化合物(I-c)对细胞增殖的影响的剂量应答分析(变化％)；图23B显示了相对于媒剂对照(DMSO)处理的细胞，阿贝西尼对细胞增殖的影响的剂量应答分析(变化％)；图23C显示了随着阿贝西尼的添加的化合物(I-c)剂量应答位移；图23D显示了使用Bliss独立模型进行的药物组合功效分析；图23E显示了使用Loewe相加模型进行的药物组合功效分析；图23F显示了使用最高单药剂模型进行的药物组合功效分析。
图24A和24B显示了活细胞成像分析，所述活细胞成像分析表明相对于单独的任一单一药剂，化合物(I-c)和阿贝西尼的组合对MCF7细胞的增强的生长抑制作用。图24A)在120小时内药物处理的细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化；图24B)在120小时的时间点时药物处理的细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化。
图25A-25F显示了通过在基于发光的MCF7细胞增殖测定中将mTOR抑制剂依维莫司与化合物(I-c)组合观察到的生长抑制作用。图25A显示了相对于媒剂对照(DMSO)处理的细胞，化合物(I-c)对细胞增殖的影响的剂量应答分析(变化％)；图25B显示了相对于媒剂对照(DMSO)处理的细胞，依维莫司对细胞增殖的影响的剂量应答分析(变化％)；图25C显示了随着依维莫司的添加的化合物(I-c)剂量应答位移；图25D显示了使用Bliss独立模型进行的药物组合功效分析；图25E显示了使用Loewe相加模型进行的药物组合功效分析；图25F显示了使用最高单药剂模型进行的药物组合功效分析。
图26A-26D显示了活细胞成像分析，所述活细胞成像分析表明相对于用任一单独的药物处理的细胞，化合物(I-c)和依维莫司的组合对MCF7细胞(图26A、图26B)或T47D细胞(图26C、图26D)的增强的生长抑制作用。图26A)显示了随时间的推移药物处理的MCF7细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化；图26B)显示了药物处理的MCF7细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化。图26C)显示了随时间的推移药物处理的T47D细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化；图26D)显示了药物处理的T47D细胞的细胞生长细胞相对于对照细胞的细胞生长的变化。
图27A-27D显示了活细胞成像分析，所述活细胞成像分析表明相对于用任一单独的药物处理的细胞，化合物(I-c)和依维莫司的组合对容纳ESR1Y537S(图27A、图27B)或D538G(图27C、图27D)突变的T47D细胞的增强的生长抑制作用。图27A)显示了随时间的推移药物处理的MCF7细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化；图27B)显示了药物处理的MCF7细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化。图27C)显示了随时间的推移药物处理的T47D细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化；图27D)显示了药物处理的T47D细胞的细胞生长细胞相对于对照细胞的细胞生长的变化。
图28显示了与媒剂相比，与每天一次口服施用化合物(I-c)、依维莫司以及化合物(I-c)加依维莫司相关的肿瘤生长抑制(TGI)实验的结果(平均肿瘤体积(mm3)相对于时间)。
图29A-29F表明了通过在基于发光的MCF7细胞增殖中将PI3激酶抑制剂阿培利司与化合物(I-c)组合观察到的增强的生长抑制作用。图29A显示了相对于媒剂对照(DMSO)处理的细胞，化合物(I-c)对细胞增殖的影响的剂量应答分析(变化％)；图29B显示了相对于媒剂对照(DMSO)处理的细胞，阿培利司对细胞增殖的影响的剂量应答分析(变化％)；图29C显示了随着阿培利司的添加的化合物(I-c)剂量应答位移；图29D显示了使用Bliss独立模型进行的药物组合功效分析；图29E显示了使用Loewe相加模型进行的药物组合功效分析；图29F显示了使用最高单药剂模型进行的药物组合功效分析。
图30A-30D显示了活细胞成像分析，所述活细胞成像分析表明相对于用任一单独的药物处理的细胞，化合物(I-c)和阿培利司的组合对MCF7细胞(图30A、图30B)或T47D细胞(图30C、图30D)的增强的生长抑制作用。图30A)显示了随时间的推移药物处理的MCF7细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化；图30B)显示了在120小时的时间点时药物处理的MCF7细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化。图30C)显示了随时间的推移药物处理的T47D细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化；图30D)显示了在120小时的时间点时药物处理的T47D细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化。
图31显示了与媒剂相比，与化合物(I-c)、阿培利司以及化合物(I-c)加的施用相关的肿瘤生长抑制(TGI)的结果。
图32A-32F表明了通过在基于发光的MCF7细胞增殖测定中将PI3激酶抑制剂伊纳沃利昔布(GDC-0077)与化合物(I-c)组合观察到的增强的生长抑制作用。图32A显示了相对于媒剂对照(DMSO)处理的细胞，化合物(I-c)对细胞增殖的影响的剂量应答分析(变化％)；图32B显示了相对于媒剂对照(DMSO)处理的细胞，GDC-0077对细胞增殖的影响的剂量应答分析(变化％)；图32C显示了随着GDC-0077的添加的化合物(I-c)剂量应答位移；图32D显示了使用Bliss独立模型进行的药物组合功效分析；图32E显示了使用Loewe相加模型进行的药物组合功效分析；图32F显示了使用最高单药剂模型进行的药物组合功效分析。
图33A-33D显示了活细胞成像分析，所述活细胞成像分析表明相对于用任一单独的药物处理的细胞，化合物(I-c)和GDC-0077的组合对MCF7细胞(图33A、图33B)或T47D细胞(图33C、图33D)的增强的生长抑制作用。图33A)显示了随时间的推移药物处理的MCF7细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化；图33B)显示了药物处理的MCF7细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化。图33C)显示了随时间的推移药物处理的T47D细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化；图33D)显示了药物处理的T47D细胞的细胞生长细胞相对于对照细胞的细胞生长的变化。
图34A-34F表明了通过在基于发光的MCF7细胞增殖测定中将BCL2抑制剂维奈托克与化合物(I-c)组合观察到的增强的生长抑制作用。图34A显示了相对于媒剂对照(DMSO)处理的细胞，化合物(I-c)对细胞增殖的影响的剂量应答分析(变化％)；图34B显示了相对于媒剂对照(DMSO)处理的细胞，维奈托克对细胞增殖的影响的剂量应答分析(变化％)；图34C显示了随着维奈托克的添加的化合物(I-c)剂量应答位移；图34D显示了使用Bliss独立模型进行的药物组合功效分析；图34E显示了使用Loewe相加模型进行的药物组合功效分析；图34F显示了使用最高单药剂模型进行的药物组合功效分析。
图35A和35B显示了活细胞成像分析，所述活细胞成像分析表明了在120小时(5天)内，相对于DMSO处理的(对照)细胞，化合物(I-c)、维奈托克以及组合对细胞生长的增强的生长抑制作用。图35A显示了随时间的推移药物处理的细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化；图35B)显示了药物处理的细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化。
序列表
对雌激素受体中的氨基酸突变的所有引用是相对于下面提供的SEQ ID NO:1编号的。
具体实施方式
一方面，本申请涉及一种治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其中：
每个R1和每个R2独立地选自由以下组成的组：卤基、OR5、N(R5)(R6)、NO2、CN、SO2(R5)、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R3和R4均为氢，或与其所附接的碳一起形成羰基；
每个R5和每个R6独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
m为0、1、2、3、4或5；并且
n为0、1、2、3或4。
一方面，本申请涉及一种治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法，其中所述受试者包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其中：
每个R1和每个R2独立地选自由以下组成的组：卤基、OR5、N(R5)(R6)、NO2、CN、SO2(R5)、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R3和R4均为氢，或与其所附接的碳一起形成羰基；
每个R5和每个R6独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
m为0、1、2、3、4或5；并且
n为0、1、2、3或4。在一些实施例中，所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER突变。
一方面，本申请涉及一种治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其中：
每个R1和每个R2独立地选自由以下组成的组：卤基、OR5、N(R5)(R6)、NO2、CN、SO2(R5)、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R3和R4均为氢，或与其所附接的碳一起形成羰基；
每个R5和每个R6独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
m为0、1、2、3、4或5；并且
n为0、1、2、3或4。
一方面，本申请涉及一种治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变；所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约10mg至约1000mg。
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物，其供治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法使用，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变。在一些实施例中，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物。
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物，其用于治疗有需要的受试者的乳腺癌，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变。
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物，其用于治疗有需要的受试者的乳腺癌，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变。
在一些实施例中，所述受试者包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述至少一个体细胞ER肿瘤突变选自由以下组成的组：D538G、E380Q、V422del和L536P。在一些实施例中，所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述至少一个体细胞ER肿瘤突变选自由以下组成的组：D538G、E380Q、V422del和L536P。
在一些实施例中，乳腺癌为ER+、HER2-。
在一些实施例中，所述乳腺癌为转移性的或局部晚期的。
在一些实施例中，每个R1和每个R2独立地选自由以下组成的组：卤基和OR5。
在一些实施例中，R3和R4均为氢。
在一些实施例中，R3和R4与其所附接的碳一起形成羰基。
在一些实施例中，m和n各自为0。在一些实施例中，m和n各自为1。在一些实施例中，m和n中的一者为0，并且另一者为1。例如，在一些实施例中，m为0，并且n为1。在另一实施例中，m为0，并且n为1。
在一些实施例中，所述式(I)化合物为：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药。
在一些实施例中，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或同位素衍生物。
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或同位素衍生物，其供治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法使用，其中所述受试者包括至少一个体细胞ER肿瘤突变。在一些实施例中，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或同位素衍生物。在一些实施例中，所述式(I)化合物口服施用于所述受试者。在一些实施例中，所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER突变。
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或同位素衍生物，其供治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法使用，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变。在一些实施例中，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或同位素衍生物。在一些实施例中，所述式(I)化合物口服施用于所述受试者。
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或同位素衍生物，其用于治疗有需要的受试者的乳腺癌，其中所述受试者包括至少一个体细胞ER肿瘤突变。在一些实施例中，所述式(I)化合物口服施用于所述受试者。在一些实施例中，所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER突变。
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或同位素衍生物，其用于治疗有需要的受试者的乳腺癌，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变。在一些实施例中，所述式(I)化合物口服施用于所述受试者。
在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量每天一次、每天两次、每天三次或每天四次施用于所述受试者。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量每天一次施用于所述受试者。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量一次性全部施用于所述受试者，或者以两个单位剂量、三个单位剂量或四个单位剂量施用。
在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约3mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg或约40mg。
在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg或约40mg。
在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约10mg至约1000mg。
在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约20mg至约700mg。
在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约30mg至约500mg。
在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约30mg至约120mg。
在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约10mg至约40mg、约20mg至约50mg、约30mg至约60mg、约40mg至约70mg、约50mg至约80mg、约60mg至约90mg、约70mg至约100mg、约80mg至约110mg、约90mg至约120mg、约100mg至约130mg、约110mg至约140mg、约120mg至约150mg、约130mg至约160mg、约140mg至约170mg、约150mg至约180mg、约160mg至约190mg、约170mg至约200mg、约180mg至约210mg、约190mg至约220mg、约200mg至约230mg、约210mg至约240mg、约220mg至约250mg、约230mg至约260mg、约240mg至约270mg、约250mg至约280mg、约260mg至约290mg、约270mg至约300mg、约280mg至约310mg、约290mg至约320mg、约300mg至约330mg、约310mg至约340mg、约320mg至约350mg、约330mg至约360mg、约340mg至约370mg、约350mg至约380mg、约360mg至约390mg或约370mg至约400mg。
在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天AUCTAU大于约3,500ng*hr/mL、约3,600ng*hr/mL、约3,700ng*hr/mL、约3,800ng*hr/mL、约3,900ng*hr/mL、约4,000ng*hr/mL、约4,100ng*hr/mL、约4,200ng*hr/mL、约4,300ng*hr/mL、4,400ng*hr/mL、约4,500ng*hr/mL、约4,600ng*hr/mL、约4,700ng*hr/mL、约4,800ng*hr/mL、约4,900ng*hr/mL或约5,000ng*hr/mL。
在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天AUCTAU大于约3,500ng*hr/mL并且小于约4,000ng*hr/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天AUCTAU大于约3,600ng*hr/mL并且小于约4,100ng*hr/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天AUCTAU大于约3,700ng*hr/mL并且小于约4,200ng*hr/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天AUCTAU大于约3,800ng*hr/mL并且小于约4,300ng*hr/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天AUCTAU大于约3,900ng*hr/mL并且小于约4,400ng*hr/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天AUCTAU大于约4,000ng*hr/mL并且小于约4,500ng*hr/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天AUCTAU大于约4,100ng*hr/mL并且小于约4,600ng*hr/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天AUCTAU大于约4,200ng*hr/mL并且小于约4,700ng*hr/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天AUCTAU大于约4,300ng*hr/mL并且小于约4,800ng*hr/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天AUCTAU大于约4,400ng*hr/mL并且小于约4,900ng*hr/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天AUCTAU大于约4,500ng*hr/mL并且小于约5,000ng*hr/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天AUCTAU大于约4,600ng*hr/mL并且小于约5,100ng*hr/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天AUCTAU大于约4,700ng*hr/mL并且小于约5,200ng*hr/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天AUCTAU大于约4,800ng*hr/mL并且小于约5,300ng*hr/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天AUCTAU大于约4,900ng*hr/mL并且小于约5,400ng*hr/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天AUCTAU大于约5,000ng*hr/mL并且小于约5,500ng*hr/mL。
在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天AUCTAU大于约4,000ng*hr/mL并且小于约4,200ng*hr/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天AUCTAU大于约3,900ng*hr/mL并且小于约4,300ng*hr/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天AUCTAU大于约3,800ng*hr/mL并且小于约4,400ng*hr/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天AUCTAU大于约3,700ng*hr/mL并且小于约4,500ng*hr/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天AUCTAU大于约3,600ng*hr/mL并且小于约4,600ng*hr/mL。
在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天Cmax大于约200ng/mL、约205ng/mL、约210ng/mL、约215ng/mL、约220ng/mL、约225ng/mL、约230ng/mL、约235ng/mL、约240ng/mL、约245ng/mL或约250ng/mL。
在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天Cmax大于约200ng/mL并且小于约220ng/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天Cmax大于约205ng/mL并且小于约225ng/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天Cmax大于约210ng/mL并且小于约230ng/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天Cmax大于约215ng/mL并且小于约235ng/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天Cmax大于约220ng/mL并且小于约240ng/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天Cmax大于约225ng/mL并且小于约245ng/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的治疗有效量使平均第15天Cmax大于约230ng/mL并且小于约250ng/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天Cmax大于约235ng/mL并且小于约255ng/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天Cmax大于约240ng/mL并且小于约260ng/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天Cmax大于约245ng/mL并且小于约265ng/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天Cmax大于约250ng/mL并且小于约270ng/mL。
在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天Cmax大于约214ng/mL并且小于约236ng/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天Cmax大于约213ng/mL并且小于约237ng/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天Cmax大于约212ng/mL并且小于约238ng/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天Cmax大于约211ng/mL并且小于约239ng/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天Cmax大于约210ng/mL并且小于约240ng/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天Cmax大于约205ng/mL并且小于约245ng/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天Cmax大于约200ng/mL并且小于约250ng/mL。
在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天Cmax大于约223ng/mL并且小于约225ng/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天Cmax大于约222ng/mL并且小于约226ng/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天Cmax大于约221ng/mL并且小于约227ng/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天Cmax大于约220ng/mL并且小于约228ng/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天Cmax大于约219ng/mL并且小于约229ng/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天Cmax大于约218ng/mL并且小于约230ng/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天Cmax大于约217ng/mL并且小于约231ng/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天Cmax大于约216ng/mL并且小于约232ng/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天Cmax大于约215ng/mL并且小于约233ng/mL。在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天Cmax大于约214ng/mL并且小于约234ng/mL。
在一些实施例中，所述式(I)化合物被调配为片剂。在一些实施例中，所述片剂包括式(I)化合物以及任选地以下中的一种或多种：乳化剂；表面活性剂；粘合剂；崩解剂；助流剂；以及润滑剂。在一些实施例中，乳化剂为羟丙甲纤维素。在一些实施例中，表面活性剂为维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。在一些实施例中，粘合剂为微晶纤维素或乳糖一水合物。在一些实施例中，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。在一些实施例中，助流剂为二氧化硅。在一些实施例中，润滑剂为硬脂富马酸钠。在一些实施例中，需要治疗的受试者处于进食状态。在一些实施例中，需要治疗的受试者处于禁食状态。
一方面，本申请涉及一种治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物，所述方法进一步包括向所述有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种另外的抗癌剂。
一方面，本申请涉及一种如本文所定义的式(I)化合物，其供治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法使用，所述方法进一步包括向所述有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种另外的抗癌剂。在一些实施例中，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物。
一方面，本申请涉及一种如本文所定义的式(I)化合物，其用于治疗有需要的受试者的乳腺癌，所述治疗进一步包括向所述有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种另外的抗癌剂。
一方面，本申请涉及一种组合，其包括如本文所定义的式(I)化合物以及治疗有效量的至少一种另外的抗癌剂，所述组合用于治疗有需要的受试者的乳腺癌。
在一些实施例中，所述至少一种另外的抗癌剂为FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFRTK抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、Bcl-2抑制剂、HDAC抑制剂、c-Met抑制剂、PARP抑制剂、CDK 4/6抑制剂、抗HGF抗体、PI3激酶抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1/2抑制剂、JAK/STAT抑制剂、检查点1抑制剂、检查点2抑制剂、粘着斑激酶抑制剂、Map激酶激酶抑制剂或VEGFtrap抗体。
在一些实施例中，所述至少一种另外的抗癌剂为CDK 4/6抑制剂。
在一些实施例中，所述至少一种另外的抗癌剂为SHR6390、曲拉西尼、来罗西尼、AT7519M、迪纳西尼、瑞博西尼、阿贝西尼、帕博西尼、依维莫司、帕唑帕尼、卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、埃博霉素B、氟维司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、拓扑替康、培美曲塞、埃罗替尼、替西木单抗、伊匹单抗、伏立诺他、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星、5'-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺、卡培他滨、喜树碱、PD0325901、伊立替康、他莫昔芬、托瑞米芬、阿那曲唑、来曲唑、贝伐单抗、醋酸戈舍瑞林、雷洛昔芬、阿培利司、曲妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、德喜曲妥珠单抗(恩赫图)或艾日布林(海乐卫)。
在一些实施例中，所述至少一种另外的抗癌剂为SHR6390、曲拉西尼、来罗西尼、AT7519M、迪纳西尼、瑞博西尼、阿贝西尼或帕博西尼。
在一些实施例中，所述至少一种另外的抗癌剂为帕博西尼。在一些实施例中，所述至少一种另外的抗癌剂为阿贝西尼。在一些实施例中，所述至少一种另外的抗癌剂为依维莫司。在一些实施例中，所述至少一种另外的抗癌剂为阿培利司。在一些实施例中，所述至少一种另外的抗癌剂为GDC-0077。在一些实施例中，所述至少一种另外的抗癌剂为维奈托克。
在一些实施例中，所述另外的抗癌剂的施用在所述式(I)化合物的施用之前发生。
在一些实施例中，所述另外的抗癌剂的施用在所述式(I)化合物的施用之前至少30分钟发生。
在一些实施例中，所述另外的抗癌剂的施用在所述式(I)化合物的施用之后发生。
在一些实施例中，所述另外的抗癌剂的施用在所述式(I)化合物的施用之后至少30分钟发生。
在一些实施例中，对于治疗有需要的受试者的乳腺癌的，包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，并且进一步包括施用治疗有效量的帕博西尼的方法，帕博西尼的治疗有效量每天一次施用于受试者。在一些实施例中，帕博西尼的治疗有效量为60mg、75mg、100mg或125mg。在一些实施例中，帕博西尼每天一次施用，持续至多21个连续日，之后停止治疗持续至多7个连续日，其中用帕博西尼进行治疗之后停止治疗的周期重复一次、两次、三次、四次、五次或更多次。在一些实施例中，式(I)化合物每天一次施用，持续至多21个连续日，之后停止治疗持续至多7个连续日，其中用式(I)化合物进行治疗之后停止治疗的周期重复一次、两次、三次、四次、五次或更多次。在一些实施例中，所述式(I)化合物和帕博西尼施用于有需要的受试者在受试者处于进食状态时发生。在一些实施例中，所述式(I)化合物和帕博西尼施用于有需要的受试者在受试者处于禁食状态时发生。
一方面，本申请涉及一种治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法，其中所述受试者包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述方法包括每天一次口服施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其中所述式(I)化合物选自由以下组成的组：
以及
在一些实施例中，所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变。
一方面，本申请涉及一种治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述方法包括每天一次口服施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其中所述式(I)化合物选自由以下组成的组：
以及
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其供治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法使用，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变；所述方法包括每天一次口服施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其中所述式(I)化合物选自由以下组成的组：(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)以及(I-i)。
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其用于治疗有需要的受试者的乳腺癌，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变；所述治疗包括每天一次口服施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其中所述式(I)化合物选自由以下组成的组：(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)以及(I-i)。
在一些实施例中，所述式(I)化合物为式(I-c)化合物。
在一些实施例中，所述受试者包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述至少一个体细胞ER肿瘤突变选自由以下组成的组：D538G、E380Q、V422del和L536P。在一些实施例中，所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述至少一个体细胞ER肿瘤突变选自由以下组成的组：D538G、E380Q、V422del和L536P。
在一些实施例中，乳腺癌为ER+、HER2-。
在一些实施例中，所述乳腺癌为转移性的或局部晚期的。
在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量一次性全部施用于所述受试者，或者以两个单位剂量、三个单位剂量或四个单位剂量施用。
在一些实施例中，所述式(I)化合物的治疗有效量为约30mg至约1000mg。
在一些实施例中，所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约10mg至约40mg、约20mg至约50mg、约30mg至约60mg、约40mg至约70mg、约50mg至约80mg、约60mg至约90mg、约70mg至约100mg、约80mg至约110mg、约90mg至约120mg、约100mg至约130mg、约110mg至约140mg、约120mg至约150mg、约130mg至约160mg、约140mg至约170mg、约150mg至约180mg、约160mg至约190mg、约170mg至约200mg、约180mg至约210mg、约190mg至约220mg、约200mg至约230mg、约210mg至约240mg、约220mg至约250mg、约230mg至约260mg、约240mg至约270mg、约250mg至约280mg、约260mg至约290mg、约270mg至约300mg、约280mg至约310mg、约290mg至约320mg、约300mg至约330mg、约310mg至约340mg、约320mg至约350mg、约330mg至约360mg、约340mg至约370mg、约350mg至约380mg、约360mg至约390mg或约370mg至约400mg。
在一些实施例中，所述式(I)化合物被调配为片剂。
一方面，本申请涉及一种治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物为式(I-a)化合物、式(I-b)化合物、式(I-c)化合物、式(I-d)化合物、式(I-e)化合物、式(I-f)化合物、式(I-g)化合物、式(I-h)化合物、式(I-i)化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的抗癌剂，所述至少一种另外的抗癌剂为FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR TK抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、Bcl-2抑制剂、HDAC抑制剂、c-Met抑制剂、PARP抑制剂、CDK4/6抑制剂、抗HGF抗体、PI3激酶抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1/2抑制剂、JAK/STAT抑制剂、检查点1抑制剂、检查点2抑制剂、粘着斑激酶抑制剂、Map激酶激酶抑制剂、VEGF trap抗体、SHR6390、曲拉西尼、来罗西尼、AT7519M、迪纳西尼、瑞博西尼、阿贝西尼、帕博西尼、依维莫司、维奈托克、伊纳沃利昔布(GDC-0077)、帕唑帕尼、卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、埃博霉素B、氟维司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、拓扑替康、培美曲塞、埃罗替尼、替西木单抗、伊匹单抗、伏立诺他、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星、5'-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺、卡培他滨、喜树碱、PD0325901、伊立替康、他莫昔芬、托瑞米芬、阿那曲唑、来曲唑、贝伐单抗、醋酸戈舍瑞林、雷洛昔芬、阿培利司、曲妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、德喜曲妥珠单抗(恩赫图)或艾日布林(海乐卫)。
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物，其供治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法使用，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物为式(I-a)化合物、式(I-b)化合物、式(I-c)化合物、式(I-d)化合物、式(I-e)化合物、式(I-f)化合物、式(I-g)化合物、式(I-h)化合物、式(I-i)化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的抗癌剂，所述至少一种另外的抗癌剂为FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR TK抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、Bcl-2抑制剂、HDAC抑制剂、c-Met抑制剂、PARP抑制剂、CDK 4/6抑制剂、抗HGF抗体、PI3激酶抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1/2抑制剂、JAK/STAT抑制剂、检查点1抑制剂、检查点2抑制剂、粘着斑激酶抑制剂、Map激酶激酶抑制剂、VEGF trap抗体、SHR6390、曲拉西尼、来罗西尼、AT7519M、迪纳西尼、瑞博西尼、阿贝西尼、帕博西尼、依维莫司、维奈托克、伊纳沃利昔布(GDC-0077)、帕唑帕尼、卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、埃博霉素B、氟维司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、拓扑替康、培美曲塞、埃罗替尼、替西木单抗、伊匹单抗、伏立诺他、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星、5'-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺、卡培他滨、喜树碱、PD0325901、伊立替康、他莫昔芬、托瑞米芬、阿那曲唑、来曲唑、贝伐单抗、醋酸戈舍瑞林、雷洛昔芬、阿培利司、曲妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、德喜曲妥珠单抗(恩赫图)或艾日布林(海乐卫)。
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物，其用于治疗有需要的受试者的乳腺癌，所述治疗包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物为式(I-a)化合物、式(I-b)化合物、式(I-c)化合物、式(I-d)化合物、式(I-e)化合物、式(I-f)化合物、式(I-g)化合物、式(I-h)化合物、式(I-i)化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，所述治疗进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的抗癌剂，所述至少一种另外的抗癌剂为FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR TK抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、Bcl-2抑制剂、HDAC抑制剂、c-Met抑制剂、PARP抑制剂、CDK 4/6抑制剂、抗HGF抗体、PI3激酶抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1/2抑制剂、JAK/STAT抑制剂、检查点1抑制剂、检查点2抑制剂、粘着斑激酶抑制剂、Map激酶激酶抑制剂、VEGF trap抗体、SHR6390、曲拉西尼、来罗西尼、AT7519M、迪纳西尼、瑞博西尼、阿贝西尼、帕博西尼、依维莫司、维奈托克、伊纳沃利昔布(GDC-0077)、帕唑帕尼、卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、埃博霉素B、氟维司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、拓扑替康、培美曲塞、埃罗替尼、替西木单抗、伊匹单抗、伏立诺他、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星、5'-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺、卡培他滨、喜树碱、PD0325901、伊立替康、他莫昔芬、托瑞米芬、阿那曲唑、来曲唑、贝伐单抗、醋酸戈舍瑞林、雷洛昔芬、阿培利司、曲妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、德喜曲妥珠单抗(恩赫图)或艾日布林(海乐卫)。
一方面，本申请涉及一种组合，其包括式(I)化合物以及治疗有效量的至少一种另外的抗癌剂，所述组合用于治疗有需要的受试者的乳腺癌，其中所述式(I)化合物为式(I-a)化合物、式(I-b)化合物、式(I-c)化合物、式(I-d)化合物、式(I-e)化合物、式(I-f)化合物、式(I-g)化合物、式(I-h)化合物、式(I-i)化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，并且其中所述至少一种另外的抗癌剂为FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR TK抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、Bcl-2抑制剂、HDAC抑制剂、c-Met抑制剂、PARP抑制剂、CDK 4/6抑制剂、抗HGF抗体、PI3激酶抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1/2抑制剂、JAK/STAT抑制剂、检查点1抑制剂、检查点2抑制剂、粘着斑激酶抑制剂、Map激酶激酶抑制剂、VEGF trap抗体、SHR6390、曲拉西尼、来罗西尼、AT7519M、迪纳西尼、瑞博西尼、阿贝西尼、帕博西尼、依维莫司、维奈托克、伊纳沃利昔布(GDC-0077)、帕唑帕尼、卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、埃博霉素B、氟维司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、拓扑替康、培美曲塞、埃罗替尼、替西木单抗、伊匹单抗、伏立诺他、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星、5'-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺、卡培他滨、喜树碱、PD0325901、伊立替康、他莫昔芬、托瑞米芬、阿那曲唑、来曲唑、贝伐单抗、醋酸戈舍瑞林、雷洛昔芬、阿培利司、曲妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、德喜曲妥珠单抗(恩赫图)或艾日布林(海乐卫)。
在一些实施例中，所述至少一种另外的抗癌剂为CDK 4/6抑制剂。
在一些实施例中，所述至少一种另外的抗癌剂为SHR6390、曲拉西尼、来罗西尼、AT7519M、迪纳西尼、瑞博西尼、阿贝西尼、依维莫司、维奈托克、伊纳沃利昔布(GDC-0077)或帕博西尼。
在一些实施例中，所述至少一种另外的抗癌剂为帕博西尼。在一些实施例中，所述至少一种另外的抗癌剂为阿贝西尼。在一些实施例中，所述至少一种另外的抗癌剂为阿培利司。在一些实施例中，所述至少一种另外的抗癌剂为GDC-0077。在一些实施例中，所述至少一种另外的抗癌剂为依维莫司。在一些实施例中，所述至少一种另外的抗癌剂为维奈托克。
在一些实施例中，所述另外的抗癌剂的施用在所述式(I)化合物的施用之前发生。
在一些实施例中，所述另外的抗癌剂的施用在所述式(I)化合物的施用之前至少30分钟发生。
在一些实施例中，所述另外的抗癌剂的施用在所述式(I)化合物的施用之后发生。
在一些实施例中，所述另外的抗癌剂的施用在所述式(I)化合物的施用之后至少30分钟发生。
一方面，本申请涉及一种治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法，其中所述受试者包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述方法包括：
(i)每天一次口服施用治疗有效量的式(I-c)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药；以及
(ii)每天一次口服施用帕博西尼。在一些实施例中，所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变。
一方面，本申请涉及一种治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述方法包括：
(i)每天一次口服施用治疗有效量的式(I-c)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药；以及
(ii)每天一次口服施用帕博西尼。
一方面，本申请涉及一种式(I-c)化合物，其供治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法使用，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述方法包括：
(i)每天一次口服施用治疗有效量的式(I-c)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药；以及
(ii)每天一次口服施用帕博西尼。
一方面，本申请涉及一种式(I-c)化合物，其用于治疗有需要的受试者的乳腺癌，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述治疗包括：
(i)每天一次口服施用治疗有效量的式(I-c)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药；以及
(ii)每天一次口服施用帕博西尼。
在一些实施例中，所述受试者包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述至少一个体细胞ER肿瘤突变选自由以下组成的组：D538G、E380Q、V422del和L536P。在一些实施例中，所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述至少一个体细胞ER肿瘤突变选自由以下组成的组：D538G、E380Q、V422del和L536P。
在一些实施例中，乳腺癌为ER+、HER2-。
在一些实施例中，所述乳腺癌为转移性的或局部晚期的。
在一些实施例中，所述式(I-c)化合物的所述治疗有效量为约30mg至约1000mg。
在一些实施例中，帕博西尼的治疗有效量为60mg、75mg、100mg或125mg。在一些实施例中，帕博西尼每天一次施用，持续至多21个连续日，之后停止治疗持续至多7个连续日，其中用帕博西尼进行治疗之后停止治疗的周期重复一次、两次、三次、四次、五次或更多次。
在一些实施例中，所述式(I-c)化合物每天一次施用，持续至多21个连续日，之后停止治疗持续至多7个连续日，其中用所述式(I)化合物进行治疗之后停止治疗的周期重复一次、两次、三次、四次、五次或更多次。
在一些实施例中，所述受试者处于进食状态。
在一些实施例中，所述受试者处于禁食状态。
在一些实施例中，帕博西尼的施用在所述式(I-c)化合物的施用之前发生。
在一些实施例中，帕博西尼的施用在所述式(I-c)化合物的施用之前至少30分钟发生。
在一些实施例中，帕博西尼的施用在所述式(I-c)化合物的施用之后发生。
在一些实施例中，帕博西尼的施用在所述式(I-c)化合物的施用之后至少30分钟发生。
一方面，本申请涉及一种治疗乳腺癌受试者亚群的乳腺癌的方法，所述方法包括：
基于所述受试者的体细胞ER肿瘤生物标志物状态选择进行治疗的乳腺癌受试者；以及
施用治疗有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其中：
每个R1和每个R2独立地选自由以下组成的组：卤基、OR5、N(R5)(R6)、NO2、CN、SO2(R5)、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R3和R4均为氢，或与其所附接的碳一起形成羰基；
每个R5和每个R6独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
m为0、1、2、3、4或5；并且
n为0、1、2、3或4；并且
其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约10mg至约1000mg。
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其中：
每个R1和每个R2独立地选自由以下组成的组：卤基、OR5、N(R5)(R6)、NO2、CN、SO2(R5)、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R3和R4均为氢，或与其所附接的碳一起形成羰基；
每个R5和每个R6独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
m为0、1、2、3、4或5；并且
n为0、1、2、3或4，
所述式(I)化合物供治疗乳腺癌受试者亚群的乳腺癌的方法使用，所述方法包括：
基于所述受试者的体细胞ER肿瘤生物标志物状态选择进行治疗的乳腺癌受试者；以及
施用治疗有效量的式(I)化合物，
其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约10mg至约1000mg。
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其中：
每个R1和每个R2独立地选自由以下组成的组：卤基、OR5、N(R5)(R6)、NO2、CN、SO2(R5)、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R3和R4均为氢，或与其所附接的碳一起形成羰基；
每个R5和每个R6独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
m为0、1、2、3、4或5；并且
n为0、1、2、3或4，
所述式(I)化合物用于治疗乳腺癌受试者亚群的乳腺癌，所述治疗包括：
基于所述受试者的体细胞ER肿瘤生物标志物状态选择进行治疗的乳腺癌受试者；以及
施用治疗有效量的式(I)化合物，
其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约10mg至约1000mg。
在一些实施例中，所述受试者的体细胞ER肿瘤生物标志物状态包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述至少一个体细胞ER肿瘤突变选自D538G、E380Q、V422del和L536P。
在一些实施例中，所述受试者的所述ER生物标志物状态是通过ctDNA分析、荧光原位杂交、免疫组织化学、PCR分析或测序确定的。
在一些实施例中，所述受试者的所述ER生物标志物状态是在源自所述受试者的血液样品中确定的。
在一些实施例中，所述受试者的所述ER生物标志物状态是在源自所述受试者的肿瘤的实体活检中确定的。
在一些实施例中，所述式(I)化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药。
在一些实施例中，所述式(I)化合物为
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药。
在一些实施例中，乳腺癌为ER+、HER2-。
在一些实施例中，所述乳腺癌为转移性的或局部晚期的。
在一些实施例中，所述方法进一步包括施用至少一种另外的抗癌剂。
在一些实施例中，所述另外的抗癌剂选自由以下组成的组：FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR TK抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、Bcl-2抑制剂、HDAC抑制剂、c-Met抑制剂、PARP抑制剂、CDK 4/6抑制剂、抗HGF抗体、PI3激酶抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1/2抑制剂、JAK/STAT抑制剂、检查点1抑制剂、检查点2抑制剂、粘着斑激酶抑制剂、Map激酶激酶抑制剂和VEGF trap抗体。
在一些实施例中，所述至少一种另外的抗癌剂为CDK 4/6抑制剂。
在一些实施例中，所述另外的抗癌剂为SHR6390、曲拉西尼、来罗西尼、AT7519M、迪纳西尼、瑞博西尼、阿贝西尼、帕博西尼、依维莫司、帕唑帕尼、维奈托克、伊纳沃利昔布(GDC-0077)、卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、埃博霉素B、氟维司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、拓扑替康、培美曲塞、埃罗替尼、替西木单抗、伊匹单抗、伏立诺他、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星、5'-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺、卡培他滨、喜树碱、PD0325901、伊立替康、他莫昔芬、托瑞米芬、阿那曲唑、来曲唑、贝伐单抗、醋酸戈舍瑞林、雷洛昔芬、阿培利司、曲妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、德喜曲妥珠单抗(恩赫图)或艾日布林(海乐卫)。
在一些实施例中，所述至少一种另外的抗癌剂为SHR6390、曲拉西尼、来罗西尼、AT7519M、迪纳西尼、瑞博西尼、阿贝西尼、阿培利司、依维莫司、维奈托克、伊纳沃利昔布(GDC-0077)或帕博西尼。
在一些实施例中，所述至少一种另外的抗癌剂为帕博西尼。在一些实施例中，所述至少一种另外的抗癌剂为阿贝西尼。在一些实施例中，所述至少一种另外的抗癌剂为阿培利司。在一些实施例中，所述至少一种另外的抗癌剂为GDC-0077。在一些实施例中，所述至少一种另外的抗癌剂为依维莫司。在一些实施例中，所述至少一种另外的抗癌剂为维奈托克。
在一些实施例中，所述另外的抗癌剂的施用在所述式(I)化合物的施用之前发生。
在一些实施例中，所述另外的抗癌剂的施用在所述式(I)化合物的施用之前至少30分钟发生。
在一些实施例中，所述另外的抗癌剂的施用在所述式(I)化合物的施用之后发生。
在一些实施例中，所述另外的抗癌剂的施用在所述式(I)化合物的施用之后至少30分钟发生。
定义
“H”是指氢。
卤素或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
“C1-C6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃。(C1-C6)烷基的实例包含但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基和异己基。
“C3-C6环烷基”意指含有3-6个碳原子的单环饱和碳环，即环丙基、环丁基、环戊基或环己基部分。
如本文所使用的关于式(I)化合物的“药学上可接受的盐”意指式(I)化合物的盐形式以及与一种或多种水分子一起存在的盐形式的水合物。此类盐和水合形式保留式(I)化合物的生物活性，并且不是生物学上或其它方面不期望的，即，表现出最小毒理效应(如果有的话)。代表性“药学上可接受的盐”包含：例如，水溶性和非水溶性盐，如乙酸盐、氨芪磺酸盐(amsonate)(4,4-二氨基芪-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯胂酸盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、镁、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，einbonate)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、suramate、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘以及戊酸盐。
术语“异构体”是指具有相同组合物和分子量但在物理性质和/或化学性质上不同的盐和/或化合物。结构差异可以在于组成(几何异构体)或使偏振光的平面旋转的能力(立体异构体)。关于立体异构体，式(I)化合物的盐可以具有一个或多个不对称碳原子，并且可以作为外消旋物、外消旋混合物和作为单独的对映异构体或非对映异构体出现。
式(I)化合物可以以未溶剂化的形式以及溶剂化的形式，如例如水合物存在。
“溶剂化物”意指含有化学计量或非化学计量的量的溶剂的溶剂添加形式。一些化合物具有在结晶固态中捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物的趋势。如果溶剂是水，则所形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，所形成的溶剂化物是醇化物(alcoholate)。水合物通过一种或多种水分子与其中水保留其分子状态为H2O的物质之一的组合而形成，此类组合能够形成一种或多种水合物。在水合物中，水分子通过分子间力，特别是氢桥，通过副价连接。固体水合物包含水作为化学计量比率的所谓的结晶水，其中水分子不必与其结合状态等同。水合物的实例是倍半水合物、一水合物、二水合物或三水合物。同样合适的是本发明的化合物的盐的水合物。
当化合物从溶液或浆料结晶时，它可以在空间的不同排列晶格中结晶(这种性质被称为“多态性”)，以形成具有不同结晶形式的晶体，每种结晶形式被称为“多晶型物”。如本文所使用的，“多晶型物”是指式(I)化合物的结晶形式，其中分子位于三维晶格位点。式(I)化合物的不同多晶型物可以在一种或多种物理性质上彼此不同，例如溶解度和溶解速率、真实比重、晶体形式、累积模式、可流动性和/或固态稳定性等。
如本文所提到的，“同位素衍生物”涉及用一个或多个稳定同位素被同位素富集或标记(关于化合物的一种或多种原子)的式(I)化合物。因此，在本申请中，式(I)化合物包含例如用一个或多个原子(例如氘(2H或D)或碳-13(13C))同位素富集或标记的化合物。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的前药”是指式(I)化合物的那些前药，它们在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触，具有过度的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的益处/风险比相称，并且对它们的预期用途有效，以及本发明化合物的两性离子形式，如果可能的话。
如本文所使用的，“前药”是指可通过代谢手段(例如，通过水解)在体内转化以提供由本发明的化学式描述的任何化合物的化合物。各种形式的前药是本领域已知的，例如在Bundgaard,(编者),《前药设计(Design of Prodrugs)》,爱思唯尔出版公司(Elsevier),(1985)；Widder等人(编者),《酶学方法(Methods in Enzymology)》,第4卷,学术出版社(Academic Press),(1985)；Krogsgaard-Larsen等人,(编者)“前药的设计和应用(Designand Application of Prodrugs)”,《药物设计和开发教科书(Textbook of Drug Designand Development)》,第5章,1 13-191(1991)；Bundgaard等人,《药物递送评论杂志(Journal of Drug Deliver Reviews)》,8:1-38(1992)；Bundgaard,《药物科学杂志(J.ofPharmaceutical Sciences)》,77:285及其后(1988)；Higuchi和Stella(编者)《作为新颖药物递送系统的前药(Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems)》,美国化学学会(American Chemical Society),(1975)；以及Bernard Testa和Joachim Mayer,“药物和前药代谢中的水解：化学、生物化学和酶学(Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry And Enzymology)”,约翰威利父子出版公司(John Wiley andSons,Ltd)(2002)中所讨论的。
本发明还涵盖含有本发明的化合物的药学上可接受的前药的药物组合物，以及通过施用本发明的化合物的药学上可接受的前药来治疗病症的方法。例如，具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的本发明的化合物可以转化为前药。前药包含这样的化合物：其中氨基酸残基或两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键被共价连接到本发明的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。氨基酸残基包含但不限于通常由三个字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，并且还包含4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、同型半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。还涵盖另一种类型的前药。例如，游离羧基可以被衍生为酰胺或烷基酯。如在《先进的药物递送评论(Advanced DrugDelivery Reviews)》,1996,19,1 15中所概述的，游离羟基可以使用包含但不限于琥珀酸半酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲基氧基羰基的基团进行衍生化。还包含羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，以及羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。还涵盖将羟基基团衍生为(酰氧基)甲基醚和(酰氧基)乙基醚，其中酰基可以是任选地被包含但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代的烷基酯，或其中酰基是如上所述的氨基酸酯。这种类型的前药描述于《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》1996,39,10中。游离胺还可以衍生为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些前药部分都可以并入包含但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。由本发明设想的取代基和变量的组合仅是导致形成稳定化合物的那些。
转移性乳腺癌或转移瘤是指已经扩散超过乳房和附近的淋巴结达到身体其它部位，例如骨骼、肝、肺、脑的乳腺癌。(https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer.)
局部晚期乳腺癌(LABC)被美国国家综合癌症网络定义为乳腺癌的子集，其特征在于：在不存在远端转移的情况下最晚期的乳腺肿瘤，其中所述肿瘤的大小大于5cm，存在区域性淋巴结病；直接延伸到胸壁或皮肤或两者的任何大小的肿瘤(包含溃疡或卫星结节)，无论是否有区域性淋巴结病；存在区域性淋巴结病(临床固定或缠结的腋窝淋巴结，或锁骨下、锁骨上或乳腺内淋巴结病中的任一种)，无论在哪个肿瘤阶段。(Garg等人《最新肿瘤学报告(Curr Oncol)》.2015年10月；22(5):e409–e410；“国家综合癌症网络NCCN肿瘤学临床实践指南：乳腺癌(National Comprehensive Cancer Network NCCN Clinical PracticeGuidelines in Oncology:Breast Cancer)”宾夕法尼亚州华盛顿堡(Fort Washington,PA)：NCCN；2015.Ver.2.2015)。
如本文所使用的，ER+，即阳性雌激素受体，是指具有与激素雌激素结合的受体蛋白的乳腺癌细胞。作为ER+的癌细胞可能需要雌激素来生长，并且在用阻断雌激素的结合和作用的物质处理时可以停止生长或死亡。(https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/44404.)
如本文所使用的，HER2-，即人表皮生长因子受体2，是指在其表面上不具有大量被称为HER2的蛋白质的乳腺癌细胞。在正常细胞中，HER2有助于控制细胞生长。与在其表面上具有大量HER2的癌细胞相比，作为HER2-的癌细胞可以更缓慢地生长，并且不太可能复发或扩散到身体的其它部分。(https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/her2-negative.)
如本文所使用的，“治疗”描述了用于对抗疾病、病状或病症的目的的受试者的管理和护理，并且包含减少或减轻症状或并发症，或消除疾病、病状或病症。
如本文所使用的，“预防”描述了停止疾病、病状或病症的症状或并发症的发作。
“施用”是指将药剂，如式(I)化合物引入到受试者中。相关术语“施用(administering)”和“...的施用(administration of)”(和语法等同物)均指直接施用，其可以由医学专业人员施用于受试者或由受试者自行施用；和/或间接施用，其可以为开处方药物的行为。例如，指导患者自行施用药物和/或为患者提供药物的处方的医生将药物施用于患者。
如本文所用，“抗癌剂”用于描述抗癌剂或与抗癌剂(例如，帕洛诺司琼(palonosetron))同时施用的治疗剂，所述抗癌剂可以与式(I)化合物共施用和/或共调配，以治疗癌症以及与癌症治疗相关的副作用。
在一些实施例中，所述抗癌剂选自以下中的任一种：FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR TK抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、Bcl-2抑制剂、HDAC抑制剂、c-Met抑制剂、PARP抑制剂、CDK 4/6抑制剂、抗HGF抗体、PI3激酶抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1/2抑制剂、JAK/STAT抑制剂、检查点1抑制剂、检查点2抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、B7-H3抑制剂、CTLA4抑制剂、LAG-3抑制剂、OX40激动剂、粘着斑激酶抑制剂、Map激酶激酶抑制剂和VEGF trap抗体。
在一些实施例中，所述抗癌剂选自以下中的任一种：SHR6390、曲拉西尼、来罗西尼、AT7519M、迪纳西尼、瑞博西尼、阿贝西尼、帕博西尼、依维莫司、维奈托克、伊纳沃利昔布(GDC-0077)、帕唑帕尼、卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、埃博霉素B、氟维司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、拓扑替康、培美曲塞、埃罗替尼、替西木单抗、伊匹单抗、伏立诺他、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星、5'-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺、卡培他滨、喜树碱、PD0325901、伊立替康、他莫昔芬、托瑞米芬、阿那曲唑、来曲唑、贝伐单抗、醋酸戈舍瑞林、雷洛昔芬、阿培利司、曲妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、德喜曲妥珠单抗(恩赫图)或艾日布林(海乐卫)。在一些实施例中，所述抗癌剂为帕博西尼。在一些实施例中，所述抗癌剂为阿贝西尼。在一些实施例中，所述抗癌剂为依维莫司。在一些实施例中，所述抗癌剂为阿培利司。在一些实施例中，所述抗癌剂为GDC-0077。在一些实施例中，所述抗癌剂为维奈托克。
如本文所使用的，“治疗有效量”意指足以治疗、改善或预防指定的疾病(例如乳腺癌)、疾病症状、障碍或病症或表现出可检测治疗或抑制作用的式(I)化合物的游离碱的量。效应可以通过本领域已知的任何测定方法来检测。特定受试者的有效量可能取决于受试者的体重、体型和健康状况；病状的性质和程度；以及是否要向受试者施用额外的治疗剂。对于给定情况的治疗有效量可以通过在临床医生的技能和判断内的常规实验来确定。
如本文所使用的，“Cmax”是指在向受试者施用一剂特定化合物后观察到的受试者中特定化合物的最大(峰值)血浆浓度。
如本文所使用的，“AUC”是指血浆浓度-时间曲线下的总面积，其是目标化合物的暴露的量度，并且是单剂量后或稳态下的浓度-时间曲线的积分。AUC以ng*hr/mL(ng x hr/mL)为单位表达。
如本文所使用的，“AUCtau”是指从0小时到给药间隔结束的AUC。
如本文所使用的，关于本公开的口服剂型的“控释”或“CR”意指式(I)化合物根据预定的曲线从剂型释放，所述预定的曲线可以包含口服施用后在何时和何处发生释放和/或在特定时间段内的特定释放速率。控释可以与不受控制的或即时的释放形成对比。
如本文所使用的，关于本公开的口服剂型的“控释药剂”是指调节式(I)化合物从剂型释放的一种或多种物质或材料。控释药剂可以是有机或无机、天然存在的或合成的材料，如聚合物材料、甘油三酯、甘油三酯的衍生物、脂肪酸和脂肪酸的盐、滑石、硼酸和胶体二氧化硅。
如本文所使用的，“口服剂型”是指药物产品，其包含指定量(剂量)的作为活性成分的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，以及无活性组分(赋形剂)，其被配制成适合于口服施用和药物递送的特定构型，例如片剂、胶囊或液体口服调配物。在一些实施例中，组合物呈可以被划痕的片剂的形式。
如本公开所使用的，术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂并且是指材料、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，其涉及将药剂从一个器官或身体的一部分携带或运输到受试者的另一个器官或身体的另一部分。
术语“约”作为如“约X”的定量表达的一部分，包含高于或低于X的10％的任何值，并且还包含落在X-10％与X+10％之间的任何数值。因此，例如，约40g的重量包含36至44g的重量。当在本文中用于表示ER中的氨基酸残基时，术语“约”意指在指定的5个氨基酸残基内的任何氨基酸残基。例如，当提及从ER的约氨基酸残基181延伸至约氨基酸残基263的氨基酸残基的连续拉伸时，所述连续拉伸是指从SEQ ID NO:1的ER的氨基酸残基176、177、178、179、180、181、182、183、184、185或186延伸到氨基酸残基258、259、260、261、262、263、264、265、266、267或268的氨基酸残基的连续拉伸。在一些实施例中，术语“约”意指在指定的3个氨基酸残基内的任何氨基酸残基。在一些实施例中，术语“约”意指在指定的1个氨基酸残基内的任何氨基酸残基。
如本文所用，术语“del”表示相对于野生型，氨基酸残基的框内缺失。例如，“V422del”表示其中野生型ER蛋白中的位置422处的缬氨酸已缺失的突变体。
如本文所用，两个氨基酸的符号之间的下划线表示残基的序列，包含两个端点，已改变。例如，“L536_D538>P”表示由框内缺失产生的突变体，所述框内缺失导致氨基酸残基开始于位置536处的赖氨酸，并且结束于位置538处的已被单个脯氨酸替代的天冬氨酸。
如应用于本文所述或要求保护的特定剂型、组合物、用途、方法或工艺的“包括(comprising)”或“包括(comprises)”意指所述剂型、组合物、用途、方法或工艺包含具体描述或权利要求中所述的所有要素，但不排除其它要素。“基本上由...组成(consistsessentially of)”和“基本上由...组成(consisting essentially of)”意指所述或要求保护的组合物、剂型、方法、用途或工艺不排除对所述组合物、剂型、方法、用途或工艺的物理、药理学、药代动力学性质或治疗作用不产生实质影响的其它材料或步骤。“由...组成(consists of)”和“由...组成(consisting of)”意指排除超过微量元素的其它成分和实质性方法或工艺步骤。
如用于描述受试者的“禁食状况(fasted condition)”或“禁食状态(fastedstate)”意指受试者在目标时间点(如施用式(I)化合物的时间)之前至少4小时没有进食。在一实施例中，处于禁食状态的受试者在施用式(I)化合物之前至少6小时、8小时、10小时或12小时中的任何一个时间段没有进食。
如本文用于描述受试者的“进食状况(fed condition)”或“进食状态(fedstate)”意指受试者已经在目标时间点(如施用式(I)化合物的时间)之前少于4小时内进食。在一实施例中，处于进食状态的受试者在施用式(I)化合物之前至多4、3、2、1或0.5小时中的任何一个时间段没有进食。
如本文所使用的，“Tween 80”是指聚山梨醇酯80，也被称为聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯，和(Z)-脱水山梨糖醇单-9-十八烷酸酯多(氧基-1,2-乙二基)衍生物。
如本文所使用的，“低分子量聚乙二醇”或“低分子量PEG”一般是指分子量小于1500、1400、1300、1200、1100、1000、900、800、700、600、500、400或300道尔顿的聚乙二醇(PEG)聚合物。低分子量PEG的实例包含PEG-200、PEG-400和PEG-600。
如本文所使用的，术语“CDK4/6抑制剂”是指抑制人中的酶(被称为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4和6)的化合物。CDK4/6抑制剂的实例包含但不限于SHR6390、曲拉西尼、来罗西尼、AT7519M、迪纳西尼、瑞博西尼、阿贝西尼或帕博西尼、或任何其药学上可接受的盐。在一些实施例中，CDK4/6抑制剂为帕博西尼或其药学上可接受的盐。
在本公开中使用冠词“一个/种(a/an)”来指代一个或多于一个(即，至少一个)的所述冠词的语法对象。例如，“要素”意指一个要素或多于一个要素。
除非另有说明，否则在本公开中，术语“和/或”用于意指“和”或“或”。
术语“患者”和“受试者”在本文中可互换使用，并且是指哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、犬、猫、马、牛、猪，或非人灵长类动物，如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
在一些实施例中，受试者为人。
在一些实施例中，受试者为已被诊断患有乳腺癌的人。
在一些实施例中，受试者为已被诊断患有转移性乳腺癌的人。
在一些实施例中，受试者为已被诊断患有ER+、HER2-乳腺癌的人。
在一些实施例中，受试者为已被诊断患有转移性ER+、HER2-乳腺癌的人。
式(I)化合物
一方面，本申请涉及治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用式(I)化合物。
一方面，本申请涉及式(I)化合物在治疗和/或预防乳腺癌中的用途。
一方面，本申请涉及式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防乳腺癌的药物中的用途。
如本文中所提及的，式(I)化合物是指具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其中：
每个R1和每个R2独立地选自由以下组成的组：卤基、OR5、N(R5)(R6)、NO2、CN、SO2(R5)、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R3和R4均为氢，或与其所附接的碳一起形成羰基；
每个R5和每个R6独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
m为0、1、2、3、4或5；并且
n为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，每个R1和每个R2独立地选自由以下组成的组：卤基、OR5和C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1为氢、卤基、OR5、N(R5)(R6)或C1-C6烷基。在一些实施例中，R1为氢。在一些实施例中，R1为卤基。在一些实施例中，R1为OR5。在一些实施例中，R1为N(R5)(R6)。在一些实施例中，R1为C1-C6烷基。
在一些实施例中，R2为氢、卤基、OR5、N(R5)(R6)或C1-C6烷基。在一些实施例中，R2为氢。在一些实施例中，R2为卤基。在一些实施例中，R2为OR5。在一些实施例中，R2为N(R5)(R6)。在一些实施例中，R2为C1-C6烷基。
在一些实施例中，R3和R4均为氢。
在一些实施例中，R3和R4与其所附接的碳一起形成羰基。
在一些实施例中，每个R5和每个R6独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。在一些实施例中，R5和R6各自为氢。
在一些实施例中，m为0。
在一些实施例中，m为1。
在一些实施例中，m为2。
在一些实施例中，m为3。
在一些实施例中，m为4。
在一些实施例中，m为5。
在一些实施例中，n为0。
在一些实施例中，n为1。
在一些实施例中，n为2。
在一些实施例中，n为3。
在一些实施例中，n为4。
在一些实施例中，m和n各自为0。
在一些实施例中，m为0，并且n为1。
在一些实施例中，m为1，并且n为0。
在一些实施例中，m为1，并且n为1。
在一些实施例中，所述式(I)化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药。
在一些实施例中，所述式(I)化合物选自由以下组成的组：
以及
在一些实施例中，所述式(I)化合物为式(I-a)化合物：
或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药。
在一些实施例中，所述式(I)化合物为式(I-a)化合物：
在一些实施例中，所述式(I)化合物为式(I-b)化合物：
或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药。
在一些实施例中，所述式(I)化合物为式(I-c)化合物，即化合物(I-c)或Cmp(I-c)：
或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药。
在一些实施例中，所述式(I)化合物为式(I-c)化合物，即化合物(I-c)或Cmp(I-c)：
在一些实施例中，所述式(I)化合物为式(I-d)化合物：
或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药。
在一些实施例中，所述式(I)化合物为式(I-e)化合物：
或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药。
在一些实施例中，所述式(I)化合物为式(I-f)化合物：
或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药。
在一些实施例中，所述式(I)化合物为式(I-g)化合物：
或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药。
在一些实施例中，所述式(I)化合物为式(I-h)化合物：
或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药。
在一些实施例中，所述式(I)化合物为式(I-i)化合物：
或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药。
在一些实施例中，所述式(I)化合物为式(I-j)化合物：
或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药。
在一些实施例中，所述式(I)化合物为式(I-j)化合物：
式(I)化合物可以使用用于制备有机分子和官能团转化和操纵的标准合成方法和程序来合成，包含使用保护基团，如根据本公开可以从相关的科学文献或从本领域的标准参考教科书中获得。尽管不局限于任何一种或多种来源，但公认的有机合成参考教科书包含：Smith,M.B.；March,《玛奇高等有机化学：反应、机理和结构(March’s AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure)》,第5版；翰威利父子出版公司：纽约(John Wiley&Sons:New York),2001；以及Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.《有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)》,第3；约翰威利父子出版公司：纽约,1999。用于制备式(I)化合物的方法描述于美国专利申请公开第2018/0155322号(其作为美国专利第10,647,698号发布)中，所述美国专利申请的内容以其整体并入本文。
例如，化合物(I-b)和(I-c)可以根据下述程序来制备：
3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-羟基-2-苯基-四氢萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(化合物(I-b))的合成：
步骤1：6-叔丁氧基四氢萘-1-酮的制备
在0℃下，向在无水二氯甲烷(2000mL)中的6-羟基四氢萘-1-酮(50g，308.29mmol，1当量)的搅拌溶液中添加2,2,2-三氯乙酰亚胺酸叔丁酯(67.36g，308.29mmol，55mL，1当量)和对甲苯磺酸吡啶鎓(7.75g，30.83mmol，0.1当量)。将反应混合物在10℃下搅拌3小时。添加另外一份2,2,2-三氯乙酰亚胺酸叔丁酯(67.36g，308.29mmol，55mL，1当量)和对甲苯磺酸吡啶鎓(7.75g，30.83mmol，0.1当量)，并将反应混合物在10℃下搅拌15小时。该过程重复三次。薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1、Rf＝0.8)显示大部分反应物仍保留，将反应混合物在10℃下搅拌72小时。通过在15℃下添加碳酸氢钠溶液(1500mL)来淬灭反应混合物，然后用二氯甲烷(300mLx3)提取。将合并的有机层用盐水(300mLx2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝100:1至50:1)进行纯化，以得到呈黄色油状物形式的6-叔丁氧基四氢萘-1-酮(21g，96.20mmol，31％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.8Hz,1H),6.91(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.82(d,J＝2.0Hz,1H),2.93-3.90(t,J＝6.0Hz,2H),2.63-2.60(m,t,J＝6.0Hz,2H),2.13(m,2H),1.43(s,9H)。
步骤2：(6-叔丁氧基-3,4-二氢萘-1-基)三氟甲磺酸酯的制备
在-70℃下，向在四氢呋喃(500mL)中的6-叔丁氧基四氢萘-1-酮(40g，183.24mmol，1当量)的溶液中添加二异丙基酰胺锂(2M，137mL，1.5当量)。将该混合物在-70℃下搅拌1小时，然后将在四氢呋喃(200mL)中的1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(72.01g，201.56mmol，1.1当量)逐滴添加到混合物中。将反应混合物在20℃下搅拌2小时。薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)显示反应完成。向混合物中添加饱和氯化铵(300mL)，分离有机相。向混合物中添加乙酸乙酯(500mLx3)，用盐水(1000mLx2)洗涤所得的混合物。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至50:1)来纯化，以得到呈黄色油状物形式的(6-叔丁氧基-3,4-二氢萘-1-基)三氟甲磺酸酯(52g，144.64mmol，78％产率，97％纯度)。LC-MS(ESI)m/z:294.9[M+1-56]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.30(d,J＝6.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(s,1H),5.95(s,1H),2.93-2.78(m,2H),2.59-2.46(m,2H),1.42(s,9H)。
步骤3：4-(6-叔丁氧基-3,4-二氢萘-1-基)苯酚的制备
在氮气下，向在二噁烷(800mL)和水(150mL)中的三氟甲磺酸(6-叔丁氧基-3,4-二氢萘-1-基)酯(52g，148.42mmol，1当量)、(4-羟基苯基)硼酸(24.57g，178.11mmol，1.2当量)的溶液中添加碳酸钾((41.03g，296.84mmol，2当量)和(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)二氯化物(10.86g，14.84mmol，0.1当量)。将反应混合物在100℃下搅拌10小时。薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)显示反应完成。将残余物用水(500mL)稀释，并用乙酸乙酯(500mLx2)提取。将合并的有机层用盐水(1000mLx2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶色谱(石油醚:四氢呋喃＝50:1至20:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物形式的4-(6-叔丁氧基-3,4-二氢萘-1-基)苯酚(43g，131.46mmol，88％产率，90％纯度)。LCMS(ESI)m/z:239.1[M+1-56]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝7.6Hz,2H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.87-6.79(m,3H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),5.95(s,1H),4.83-4.75(m,1H),2.87-2.73(m,2H),2.44-2.31(m,2H),1.37(s,9H)。
步骤4：4-(2-溴-6-叔丁氧基-3,4-二氢萘-1-基)苯酚的制备
向在乙腈(20mL)中的4-(6-叔丁氧基-3,4-二氢萘-1-基)苯酚(1g，3.06mmol，1当量)的溶液中分三份添加N-溴代琥珀酰亚胺(489mg，2.75mmol，0.9当量)。将反应混合物在20℃下搅拌1.5小时。LC-MS显示反应完成。将残余物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mLx2)提取。将合并的有机层用盐水(20mLx2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至20:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物形式的4-(2-溴-6-叔丁氧基-3,4-二氢萘-1-基)苯酚(1g，2.46mmol，80％产率，91％纯度)。LC-MS(ESI)m/z:316.9[M+1-56]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(d,J＝8.4Hz,2H),6.90(d,J＝8.0Hz,2H),6.77(s,1H),6.69-6.62(m,1H),6.60-6.53(m,1H),4.86(s,1H),2.96(s,4H),1.35(s,9H)。
步骤5：4-(6-叔丁氧基-2-苯基-3,4-二氢萘-1-基)苯酚的制备
在氮气下，向在二噁烷(10mL)和水(2mL)中的4-(2-溴-6-叔丁氧基-3,4-二氢萘-1-基)苯酚(1g，2.46mmol，1当量)、苯基硼酸(314mg，2.58mmol，1.05当量)的溶液中添加碳酸钾(678mg，4.91mmol，2当量)和(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)二氯化物(179mg，0.24mmol，0.1当量)。将反应混合物在100℃下搅拌12小时。LC-MS显示反应完成。将残余物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mLx2)提取。将合并的有机层用盐水(20mLx3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)纯化残渣，以得到呈橙色油形式的4-(6-叔丁氧基-2-苯基-3,4-二氢萘-1-基)苯酚(得到930mg，2.35mmol，95％产率，93％纯度)。LCMS(ESI)m/z:314.1[M+1-56]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16-7.09(m,2H),7.08-6.99(m,3H),6.97-6.89(m,2H),6.86-6.82(m,1H),6.74-6.66(m,4H),4.70(s,1H),2.99-2.89(m,2H),2.84-2.75(m,2H),1.37(s,9H)。
步骤6：4-(6-叔丁氧基-2-苯基-四氢萘-1-基)苯酚的制备
在氮气下，向在四氢呋喃(20mL)和甲醇(4mL)中的4-(6-叔丁氧基-2-苯基-3,4-二氢萘-1-基)苯酚(930mg，2.35mmol，1当量)的溶液中添加活性碳载钯催化剂(100mg，10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用氢气吹扫三次。将混合物在氢气(50psi)下在30℃下搅拌36小时。LC-MS显示反应完成。过滤反应混合物并浓缩溶液。将所得物质直接用于下一步骤，无需进一步纯化，得到呈白色固体形式的顺-4-(6-叔丁氧基-2-苯基-四氢萘-1-基)苯酚(870mg，2.14mmol，91％产率，91％纯度)。LC-MS(ESI)m/z:317.0[M+1-56]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.12(m,3H),6.89-6.78(m,4H),6.74(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),6.45(d,J＝8.4Hz,2H),6.27(d,J＝8.4Hz,2H),4.51(s,1H),4.25(d,J＝4.8Hz,1H),3.38(dd,J＝3.2,12.8Hz,1H),3.08-2.99(m,2H),2.27-2.08(m,1H),1.87-1.76(m,1H),1.37(s,9H)。
步骤7：4-[(1S,2R)-6-叔丁氧基-2-苯基-四氢萘-1-基]苯酚的制备
使4-(6-叔丁氧基-2-苯基-四氢萘-1-基)苯酚(870mg，2.13mmol，1当量)经受超临界流体色谱法以用于手性分离(柱：AD，250mmx30mm，5um；流动相：在甲醇中的0.1％氢氧化铵，20％-20％，每次运行4.2分钟)，以得到作为第一级分的4-[(1S,2R)-6-叔丁氧基-2-苯基-四氢萘-1-基]苯酚(420mg，1.04mmol，97％产率，92％纯度)以及作为第二级分的4-[(1R,2S)-6-叔丁氧基-2-苯基-四氢萘-1-基]苯酚(420mg，1.04mmol，97％产率，92％纯度)。级分1：[α]D＝+336.9(在乙酸乙酯中，C＝0.50g/100mL，25℃)，LC-MS(ESI)m/z:395.1[M+23]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),7.20-7.07(m,3H),6.87-6.79(m,3H),6.79-6.72(m,1H),6.71-6.64(m,1H),6.36(d,J＝8.4Hz,2H),6.15(d,J＝8.4Hz,2H),4.19(d,J＝4.8Hz,1H),3.31-3.26(m,1H),3.09-2.89(m,2H),2.17-2.04(m,1H),1.79-1.65(m,1H),1.29(s,9H)。级分2：[α]D＝334.1(在乙酸乙酯中，C＝0.50g/100mL，25℃)，LC-MS(ESI)m/z:395.2[M+23]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.02(s,1H),7.21-7.06(m,3H),6.88-6.78(m,3H),6.78-6.72(m,1H),6.71-6.64(m,1H),6.36(d,J＝8.4Hz,2H),6.15(d,J＝8.4Hz,2H),4.19(d,J＝4.8Hz,1H),3.30-3.27(m,1H),3.08-2.90(m,2H),2.16-2.04(m,1H),1.79-1.65(m,1H),1.29(s,9H)。
步骤8：4-(6-苄氧基-2-苯基-3,4-二氢萘-1-基)苯基]1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯的制备
向在四氢呋喃(5mL)和乙腈(5mL)中的4-[(1R,2S)-6-叔丁氧基-2-苯基-四氢萘-1-基]苯酚(1g，2.68mmol，1当量)和1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰氟(811mg，2.68mmol，1当量)的溶液中添加碳酸钾(557mg，4.03mmol，1.5当量)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)指示起始材料被完全消耗，并且形成一个新斑点。在减压下浓缩反应混合物。通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至50:1)纯化残余物。获得呈无色油状物形式的期望化合物[4-[(1R,2S)-6-叔丁氧基-2-苯基-四氢萘-1-基]苯基]1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯(1.6g，2.44mmol，91％产率)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.11(m,3H),6.94-6.86(m,3H),6.84-6.73(m,4H),6.46(d,J＝8.8Hz,2H),4.33(d,J＝5.2Hz,1H),3.50-3.40(m,1H),3.16-2.95(m,2H),2.20-2.02(m,1H),1.91-1.79(m,1H),1.38(s,9H)。
步骤9：1-[4-(6-苄氧基-2-苯基-3,4-二氢萘-1-基)苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶的制备
使在甲苯(30mL)中的[4-[(1R,2S)-6-叔丁氧基-2-苯基-四氢萘-1-基]苯基]1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯(1.6g，2.44mmol，1当量)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(584mg，3.67mmol，1.5当量)、叔丁醇钠(705mg，7.33mmol，3当量)、乙酸钯(82mg，0.37mmol，0.15当量)和二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(233mg，0.49mmol，0.2当量)的混合物脱气，并且用氮气吹扫三次，然后将混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌16小时。LC-MS显示检测到具有期望MS的一个主峰。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)指示起始材料被完全消耗，并且形成一个新斑点。将混合物冷却，用乙酸乙酯(50mL)稀释，在硅藻土的柱塞上过滤，用乙酸乙酯(30mL)洗涤滤饼。将滤液浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝100:1至10:1)纯化残余物。获得呈白色固体形式的期望化合物1-[4-[(1R,2S)-6-叔丁氧基-2-苯基-四氢萘-1-基]苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.1g，2.14mmol，87％产率)。LC-MS(ESI)m/z:514.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.11(m,3H),6.88-6.78(m,4H),6.73(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),6.57(d,J＝8.4Hz,2H),6.27(d,J＝8.8Hz,2H),4.23(d,J＝4.8Hz,1H),4.06(d,J＝7.2Hz,1H),3.63-3.52(m,2H),3.41-3.30(m,7H),3.13-2.96(m,2H),2.54(d,J＝2.0,12.0Hz,2H),2.28-2.10(m,1H),1.85-1.63(m,4H),1.49-1.31(m,11H)。
步骤10：1-[4-[(1R,2S)-6-羟基-2-苯基-四氢萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛的制备
向在四氢呋喃(45mL)中的1-[4-[(1R,2S)-6-叔丁氧基-2-苯基-四氢萘-1-基]苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.1g，2.14mmol，1当量)的溶液中添加硫酸(2M，43mL，40当量)。将反应混合物在70℃下搅拌1小时。LC(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)指示起始材料被完全消耗，并且形成一个新斑点。将反应混合物通过添加饱和碳酸氢钠溶液至pH＝7至8淬灭，并且用乙酸乙酯(20mLx2)提取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用于下一步骤，无需进一步纯化。获得呈浅黄色固体形式的期望化合物1-[4-[(1R,2S)-6-羟基-2-苯基-四氢萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(900mg，2.14mmol，99％产率，97％纯度)。LCMS MS(ESI)m/z:412.1[M+1]+。
步骤11：3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-羟基-2-苯基-四氢萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(化合物(I-b))的制备
向在甲醇(4mL)和二氯甲烷(4mL)中的3-(1-氧代-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(319mg，0.87mmol，在对于示例性化合物62描述的步骤17中制备)的溶液中添加乙酸钠(120mg，1.46mmol，2当量)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时，然后向混合物中添加1-[4-[(1R,2S)-6-羟基-2-苯基-四氢萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(300mg，0.73mmol，1当量)和氰基硼氢化钠(137mg，2.19mmol，3当量)。将混合物在20℃下搅拌12小时。LC-MS显示起始材料被完全消耗，并且检测到具有期望MW的一个主峰。在减压下浓缩反应混合物。将残余物通过制备型HPLC(Phenomenex luna C18柱，250x50mm，10um；流动相：[水(0.05％ HCl)-乙腈]；B％：乙腈10％-40％，在30分钟内)纯化。获得呈盐酸盐的白色固体形式的期望化合物3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-羟基-2-苯基-四氢萘-1-基]苯基]-4-哌啶]甲基]哌嗪-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(288.4mg，0.37mmol，51％产率)。LC-MS(ESI)m/z:724.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),10.83(s,0.9H,HCl),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.40(br s,2H),7.22-7.11(m,5H),6.83(d,J＝6.0Hz,2H),6.69-6.63(m,2H),6.58-6.47(m,3H),5.07(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.41-4.30(m,2H),4.28-4.21(m,1H),4.00(d,J＝12.7Hz,2H),3.61(d,J＝11.0Hz,2H),3.54-3.36(m,6H),3.16(br s,4H),3.06-2.84(m,3H),2.76-2.53(m,1H),2.43-2.33(m,1H),2.27(br s,1H),2.16-2.04(m,3H),2.02-1.69(m,5H)。
(3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-羟基-2-苯基-四氢萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(化合物(I-c))的合成
步骤1：(4S)-5-氨基-4-(苄氧基羰基氨基)-5-氧代-戊酸叔丁酯的制备
在0℃下，使在1,4-二噁烷(200mL)中的(2S)-2-(苄氧基羰基氨基)-5-叔丁氧基-5-氧代-戊酸(20g，59.28mmol，1.00当量)、二碳酸二叔丁酯(94.85mmol，21.79mL，1.60当量)和吡啶(9.38g，118.57mmol，9.57mL，2.00当量)的混合物脱气，并且用氮气吹扫3次，然后将混合物在0℃下在氮气气氛下搅拌0.5小时。在0℃下添加碳酸氢铵(14.06g，177.85mmol，14.65mL，3.00当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。LC-MS显示出期望质量。在减压下去除所有挥发物。将残余物用水(300mL)稀释，并且用乙酸乙酯(300mLx1)提取。将合并的有机相用含水盐酸(0.5M，200mLx2)、饱和碳酸氢钠(300mLx3)和盐水(500mLx3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩，以得到粗产物。将粗产物研磨(石油醚：乙酸乙酯＝10:1，300mL)，以提供呈白色固体形式的(4S)-5-氨基-4-(苄氧基羰基氨基)-5-氧代-戊酸叔丁酯(19g，56.08mmol，94％产率，纯度99％)。LC-MS(ESI)m/z:359.0[M+23]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.29(m,5H),6.38(s,1H),5.74(d,J＝7.2Hz,1H),5.58(s,1H),5.11(s,2H),4.25(d,J＝5.6Hz,1H),2.55-2.41(m,1H),2.39-2.27(m,1H),2.18-2.04(m,1H),2.02-1.85(m,1H),1.45(s,9H)。
步骤2：(4S)-4,5-二氨基-5-氧代-戊酸叔丁酯的制备
在氮气气氛下，向在甲醇(200mL)中的(4S)-5-氨基-4-(苄氧基羰基氨基)-5-氧代-戊酸叔丁酯(19g，56.48mmol，1.00当量)的溶液中添加碳载钯(2g，10％)。使悬浮液脱气并且用氢气吹扫3次。将混合物在H2(50psi)下在25℃下搅拌16小时。薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)显示反应完成。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。获得呈浅绿色油状物形式的化合物(4S)-4,5-二氨基-5-氧代-戊酸叔丁酯(11g，54.39mmol，96％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.03(br s,1H),5.55(br s,1H),3.44(br s,1H),2.49-2.31(m,2H),2.11(dd,J＝6.0,12.8Hz,1H),1.92-1.76(m,1H),1.66(s,2H),1.45(s,9H)。
步骤3：4-[2-[(1S)-4-叔丁氧基-1-氨基甲酰基-4-氧代-丁基]-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
向在乙腈(30mL)中的4-[3-(溴甲基)-4-甲氧基羰基-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.5g，3.63mmol，1当量，在步骤15中制备，美国专利申请公开第2018/0155322号中的示例性化合物62)的溶液中添加(4S)-4,5-二氨基-5-氧代-戊酸叔丁酯(1.10g，5.44mmol，1.5当量)和二异丙基乙胺(1.41g，10.89mmol，1.90mL，3当量)。将混合物在80℃下搅拌12小时。LC-MS显示反应完成。将混合物用水(30mL)稀释，并且用乙酸乙酯(20mLx3)提取。将合并的有机层用盐水(30mLx2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩滤液。将残余物通过制备型反相HPLC(柱：Phenomenex Synergi Max-RP 250x50mm，10微米；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：40乙腈％-70乙腈％，在30分钟内)纯化，以提供呈灰白色固体形式的4-[2-[(1S)-4-叔丁氧基-1-氨基甲酰基-4-氧代-丁基]-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.6g，2.94mmol，81.05％产率，92％纯度)。LC-MS(ESI)m/z:503.2[M+1]+。
步骤4：(3S)-3-(1-氧代-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
向在乙腈(15mL)中的4-[2-[(1S)-4-叔丁氧基-1-氨基甲酰基-4-氧代-丁基]-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(700mg，1.39mmol，1当量)的溶液中添加苯磺酸(440mg，2.79mmol，2当量)。将混合物在85℃下搅拌12小时。LC-MS显示反应完成。在真空中浓缩混合物。将残余物用乙酸乙酯(30mLx3)研磨，以得到呈灰色固体形式的(3S)-3-(1-氧代-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(630mg，粗制)。LC-MS(ESI)m/z:329.1[M+1]+；来自手性SFC分析的100％ee。
步骤5：(3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-羟基-2-苯基-四氢萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(化合物(I-c))的制备
在20℃下，向在二氯甲烷(8mL)和甲醇(32mL)中的(3S)-3-(1-氧代-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(1.30g，3.47mmol，1当量，苯磺酸盐)的混合物中添加一份乙酸钠(854mg，10.41mmol，3当量)。将混合物在20℃下搅拌10分钟。然后添加1-[4-[(1R,2S)-6-羟基-2-苯基-四氢萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(1g，2.43mmol，0.7当量，其如上文在化合物(I-b)的合成中所述制备)。将混合物在20℃下搅拌10分钟。这之后，添加一份乙酸(0.2mL)和氰基硼氢化钠(436mg，6.94mmol，2当量)。将混合物在20℃下搅拌40分钟。混合物在真空中浓缩，并且添加50mL的四氢呋喃和20mL的水。将混合物搅拌20分钟。添加饱和碳酸氢钠水溶液，以将pH调节至8-9。水相用乙酸乙酯和四氢呋喃(v:v＝2:1，60mLx3)提取。将合并的有机相用盐水(60mLx1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250x50mm，10微米；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：20％-50％，在30分钟内)纯化。在冻干后获得呈甲酸盐的白色固体形式的产物(3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-羟基-2-苯基-四氢萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(964mg，1.23mmol，35％产率，98％纯度，甲酸盐)。将手性纯度通过手性SFC(Chiralcel OJ-3 50×4.6mm，3微米；流动相：CO2中的50％乙醇(0.05％ DEA)；流量：3毫升/分钟，波长：220nm)分析，并且在de超过95％的情况下观察到tp＝2.89分钟。[αD＝-267.5(在DMF中c＝0.2，25℃)。LC-MS(ESI)m/z:724.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.16(s,1H,formate),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.21-6.98(m,5H),6.83(d,J＝6.4Hz,2H),6.68-6.57(m,2H),6.56-6.44(m,3H),6.20(d,J＝8.8Hz,2H),5.04(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.32(d,J＝16.8Hz,1H),4.19(d,J＝17.2Hz,1H),4.12(d,J＝4.8Hz,1H),3.51(br d,J＝10.0Hz,4H),3.27(br s,8H),3.03-2.82(m,3H),2.63-2.54(m,1H),2.43-2.28(m,2H),2.19(d,J＝6.8Hz,2H),2.15-2.02(m,1H),2.01-1.89(m,1H),1.83-1.51(m,4H),1.28-1.04(m,2H)。
游离的非盐形式的1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),9.09(s,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.18-7.09(m,3H),7.08-7.02(m,2H),6.83(d,J＝6.4Hz,2H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(d,J＝2.0Hz,1H),6.53(d,J＝8.8Hz,2H),6.48(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.20(d,J＝8.8Hz,2H),5.04(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.39-4.27(m,1H),4.24-4.15(m,1H),4.12(d,J＝4.8Hz,1H),3.51(d,J＝9.6Hz,2H),3.29-3.24(m,5H),3.03-2.83(m,3H),2.62-2.54(m,4H),2.52(s,3H),2.41-2.36(m,1H),2.19(d,J＝7.2Hz,2H),2.15-2.08(m,1H),2.00-1.89(m,1H),1.81-1.58(m,4H),1.22-1.06(m,2H)。
帕博西尼
帕博西尼，也被称为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，具有以下结构式：
帕博西尼是细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4和6的抑制剂。细胞周期蛋白D1和CDK4/6是导致细胞增殖的信号传导途径的下游。在体外，帕博西尼通过阻断细胞从G1进入细胞周期的S期，减少了雌激素受体(ER)阳性乳腺癌细胞系的细胞增殖。与用单独的每种药物的治疗相比，用帕博西尼和抗雌激素的组合治疗乳腺癌细胞系导致视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白磷酸化减少，导致E2F表达和信号传导减少，以及生长停滞增加。与单独的每种药物相比，用帕博西尼和抗雌激素的组合体外治疗ER阳性乳腺癌细胞系导致细胞衰老增加，这在帕博西尼移除后持续长达6天，并且如果继续抗雌激素治疗，则更久。使用患者来源的ER阳性乳腺癌异种移植物模型的体内研究证实，与单独的每种药物相比，帕博西尼与来曲唑的组合增加了对Rb磷酸化、下游信号传导和肿瘤生长的抑制。
在体外存在或不存在抗雌激素的情况下，用帕博西尼处理的人骨髓单核细胞未衰老并且在帕博西尼停用后恢复增殖。
在一些实施例中，本申请涉及用于治疗和/或预防本文所公开的乳腺癌的任何方法，其中所述方法包括向有需要的受试者共同施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和治疗有效量的CDK4/6抑制剂或其药学上可接受的盐，或向有需要的受试者共同施用治疗有效量的式(I-c)化合物或其药学上可接受的盐和CDK4/6抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。在一些实施例中，式(I-c)化合物为游离碱或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，CDK4/6抑制剂为游离碱或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，CDK4/6抑制剂为帕博西尼或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，CDK4/6抑制剂为帕博西尼二盐酸盐。帕博西尼的二盐酸盐可以通过例如帕博西尼游离碱在氯化氢的乙醚溶液中的反应来制备。帕博西尼是由辉瑞(Pfizer)开发并以商品名销售的用于治疗乳腺癌的市售药物。
在细胞中泛素化/降解靶蛋白的方法
本发明提供了一种在细胞中泛素化/降解靶蛋白(例如细胞内靶蛋白)的方法。所述方法包括施用双官能化合物，所述双官能化合物包括优选地通过接头部分连接的E3泛素连接酶结合部分和蛋白质靶向部分，其中所述E3泛素连接酶结合部分识别泛素通路蛋白(例如，泛素连接酶，优选地E3泛素连接酶)，并且所述蛋白质靶向部分识别靶蛋白(例如，胞内靶蛋白)，使得当所述靶蛋白被置于E3泛素连接酶附近时发生所述靶蛋白的泛素化，从而使靶蛋白通过蛋白酶体通路降解并且影响对靶蛋白水平的控制(例如降低)。在一实施例中，蛋白质靶向部分结合至核激素受体。在某些实施例中，蛋白质靶向部分结合至雌激素受体或雌激素相关受体。在一实施例中，细胞内靶蛋白是雌激素受体或雌激素相关受体。在一实施例中，接头部分是将蛋白质靶向部分共价偶联至E3泛素连接酶结合部分的键或化学基团。在某些实施例中，接头可以包含一个或多个烷烃和一个或多个杂环部分。在某些实施例中，烷烃是C1-C6烷基，并且杂环部分是吡咯烷、咪唑烷、哌啶或哌嗪。在一实施例中，E3泛素连接酶为cereblon。在某些实施例中，cereblon结合部分为沙利度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)、泊马度胺(pomalidomide)、其类似物、其等排体或其衍生物。通过本发明提供的对蛋白质水平的控制(例如降低)提供了疾病状态或病症的治疗，其通过降低患者的细胞中该蛋白质的水平而通过靶蛋白进行调节。
一方面，本申请提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其使雌激素受体(ER)蛋白降解。在一些实施例中，被式(I)化合物降解的ER为野生型ER。在一些实施例中，被式(I)化合物降解的ER为ER的突变体形式。
在一些实施例中，被式(I)化合物降解的ER的突变体形式包括至少一个ER体细胞肿瘤突变。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变选自Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X和L536X，其中“X”是指除了所述位置处的野生型残基之外的任何氨基酸残基。在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变选自Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X和L536X，其中“X”是指除了所述位置处的野生型残基之外的任何氨基酸残基，所述氨基酸残基选自丙氨酸(A)；缬氨酸(V)；亮氨酸(L)；异亮氨酸(I)；苯丙氨酸(F)；甲硫氨酸(M)；色氨酸(W)；脯氨酸(P)；甘氨酸(G)；丝氨酸(S)；苏氨酸(T)；半胱氨酸(C)；天冬酰胺(N)；谷氨酰胺(Q)；酪氨酸(Y)；赖氨酸(K)；精氨酸(R)；组氨酸(H)；天冬氨酸(D)；以及谷氨酸(E)。
在一些实施例中，被式(I)化合物降解的ER的突变体形式包括Y537X的至少ER体细胞肿瘤突变。
在一些实施例中，被式(I)化合物降解的ER的突变体形式包括D538X的至少ER体细胞肿瘤突变。
在一些实施例中，被式(I)化合物降解的ER的突变体形式包括E380X的至少ER体细胞肿瘤突变。
在一些实施例中，被式(I)化合物降解的ER的突变体形式包括L379X的至少ER体细胞肿瘤突变。
在一些实施例中，被式(I)化合物降解的ER的突变体形式包括V422X的至少ER体细胞肿瘤突变。
在一些实施例中，被式(I)化合物降解的ER的突变体形式包括S463X的至少ER体细胞肿瘤突变。
在一些实施例中，被式(I)化合物降解的ER的突变体形式包括L536X的至少ER体细胞肿瘤突变。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变选自Y537S、Y537N、D538G、E380Q、L379I、V422del、S463P、L536P和L536_D538>P。
在一些实施例中，被式(I)化合物降解的ER的突变体形式包括Y537S的至少ER体细胞肿瘤突变。
在一些实施例中，被式(I)化合物降解的ER的突变体形式包括Y537N的至少ER体细胞肿瘤突变。
在一些实施例中，被式(I)化合物降解的ER的突变体形式包括D538G的至少ER体细胞肿瘤突变。
在一些实施例中，被式(I)化合物降解的ER的突变体形式包括E380Q的至少ER体细胞肿瘤突变。
在一些实施例中，被式(I)化合物降解的ER的突变体形式包括L379I的至少ER体细胞肿瘤突变。
在一些实施例中，被式(I)化合物降解的ER的突变体形式包括V422del的至少ER体细胞肿瘤突变。
在一些实施例中，被式(I)化合物降解的ER的突变体形式包括S463P的至少ER体细胞肿瘤突变。
在一些实施例中，被式(I)化合物降解的ER的突变体形式包括L536P的至少ER体细胞肿瘤突变。
在一些实施例中，被式(I)化合物降解的ER的突变体形式包括L536_D538>P的至少ER体细胞肿瘤突变。
在一些实施例中，本公开涉及一种治疗有需要的患者的与蛋白质因果相关的疾病状态或病状的方法，其中所述蛋白质的降解将在所述患者体内产生治疗作用，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)化合物，任选地使用所述式(I)化合物与另一种生物活性剂，例如，抗癌剂的组合。疾病状态或病症可以是与蛋白质的表达或过表达有因果关系的疾病状态或病症。
治疗方法
一方面，本申请涉及一种治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药。
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其供治疗和/或预防癌症的方法使用。在一些实施例中，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药。
一方面，本申请涉及一种治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药与一种或多种另外的抗癌剂的组合。
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药与一种或多种另外的抗癌剂的组合，所述组合供治疗和/或预防癌症的方法使用。在一些实施例中，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药。
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药与一种或多种另外的抗癌剂的组合，所述组合用于治疗和/或预防癌症。
本文所述的治疗癌症的方法包含肿瘤大小的减小。可替代地或另外地，癌症是转移性癌症，并且该治疗方法包含抑制转移性癌细胞侵入。
在一些实施例中，癌症为乳腺癌。
在一些实施例中，乳腺癌为转移性乳腺癌。
在一些实施例中，乳腺癌为局部晚期乳腺癌。
在一些实施例中，乳腺癌为ER+、HER2-乳腺癌。
在一些实施例中，乳腺癌为转移性ER+、HER2-乳腺癌。
在一些实施例中，乳腺癌为也是局部晚期的转移性ER+、HER2-乳腺癌。
在一些实施例中，患有乳腺癌的受试者对用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药进行的治疗可以具有不同应答，这取决于受试者的ER生物标志物状态，即受试者是否具有对ER的一个或多个体细胞肿瘤突变。
一方面，本公开提供了治疗患有乳腺癌的受试者的乳腺癌的方法，所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变。
如本文所用，“ER”是指由人ESR1基因编码的人雌激素受体α(ERα)。在患有乳腺癌的已获得对内分泌疗法的抗性的患者中以增加的频率观察到体细胞ER肿瘤突变(Toy等人(2013)《自然遗传学(Nature Genetics)》45:1439–1445；Merenbakh-Lamin等人(2013)《癌症研究(Cancer Research)》73:6856–6864；Robinson等人(2013)《自然遗传学》45:1446–1451；Li等人(2013)《细胞报告(Cell Reports)》4:1116–1130。体细胞ER突变经常出现在ER配体结合结构域中，所述结构域是形成用于与ER激素配体(例如雌激素)结合的疏水袋的人ER的功能结构域(Hamadeh等人(2018)《癌症治疗评论(Cancer Treat Rev)》70:47-55；Jeselsohn等人(2015)《自然综述·临床肿瘤学(Nat Rev Clin Oncol)》12:573-583)。此外，已证明，ER配体结合结构域中的体细胞ER肿瘤突变是响应于产生低雌激素环境(例如，芳香化酶抑制剂)的内分泌疗法的选择性压力而获得的(Jeselsohn等人(2014)《临床癌症研究(Clinical Cancer Research)》20:1757–1767；Schiavon等人(2015)《科学·转化医学(Sci Transl Med)》7:313ra182)。不受理论束缚，ER配体结合结构域中的突变使配体特异性降低，由此使得ER能够独立于雌激素起作用。此类ER肿瘤突变提供了能够在雌激素耗尽的环境中增殖的肿瘤细胞，并且因此被选择用于响应于阻断或降低雌激素水平的内分泌疗法。
如技术人员所理解的，ER是长度为525个氨基酸残基，并且包括三个功能结构域的多肽：N末端转录调节结构域、DNA结合结构域和配体结合结构域(Kumar等人(2011)《氨基酸杂志(J.Amino Acids)》文章ID 812540)。DNA结合结构域通过铰链与配体结合结构域连接。ER的合适的参考序列由SEQ ID NO:1示出并且在UniProt数据库中被鉴定为P03372(ESR1_HUMAN)。
如本文所用，“N末端转录调节结构域”是指从ER的氨基酸残基1延伸到约氨基酸残基180(例如，SEQ ID NO:1的氨基酸残基1-180)的氨基酸残基的连续拉伸。在一些实施例中，“N末端转录调节结构域”是指从ER的氨基酸残基1延伸到氨基酸残基180(例如，SEQ IDNO:1的氨基酸残基1-180)的氨基酸残基的连续拉伸。
如本文所用，“DNA结合结构域”是指从ER的约氨基酸残基181延伸到约氨基酸残基263(例如，SEQ ID NO:1的氨基酸残基181-263)的氨基酸残基的连续拉伸。在一些实施例中，“DNA结合结构域”是指从ER的氨基酸残基181延伸到氨基酸残基263(例如，SEQ ID NO:1的氨基酸残基181-263)的氨基酸残基的连续拉伸。
如本文所用，“铰链”是指从ER的约氨基酸残基264延伸到约氨基酸残基302(例如，SEQ ID NO:1的氨基酸残基264-302)的氨基酸残基的连续拉伸。在一些实施例中，“铰链”是指从ER的氨基酸残基264延伸到氨基酸残基302(例如，SEQ ID NO:1的氨基酸残基264-302)的氨基酸残基的连续拉伸。
如本文所用，“配体结合结构域”是指从约氨基酸残基303延伸到约氨基酸残基552(例如，SEQ ID NO:1的氨基酸残基303-552)的氨基酸残基的连续拉伸。在一些实施例中，“配体结合结构域”是指从氨基酸残基303延伸到氨基酸残基552(例如，SEQ ID NO:1的氨基酸残基303-552)的氨基酸残基的连续拉伸。
在一些实施例中，受试者患有乳腺癌，所述乳腺癌包括存在于ER的功能结构域中的至少一个体细胞ER肿瘤突变。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变是ER的功能结构域中的一个或多个氨基酸残基相比于ER参考序列(例如，SEQ ID NO:1)的插入、缺失或取代。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变是ER的功能结构域中的一个或多个氨基酸残基相比于ER参考序列(例如，SEQ ID NO:1)的取代。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变存在于ER配体结合结构域中。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变是ER的配体结合结构域中的一个或多个氨基酸残基相比于ER参考序列(例如，SEQ ID NO:1)的插入、缺失或取代。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变是选自氨基酸残基303-552的一个或多个氨基酸残基相比于ER参考序列的插入、缺失或取代，其中所述ER参考序列由SEQ IDNO:1示出。
在一些实施例中，ER配体结合结构域中的至少一个体细胞ER肿瘤突变提供具有降低的配体特异性和/或增强的辅因子募集的ER。不受理论束缚，具有降低的配体特异性和/或增强的辅因子募集的ER触发ER信号传导通路的效力增加，由此对包括经突变的ER的肿瘤细胞赋予生长优点。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变选自Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X和L536X中的任一个或其任何组合，其中“X”是指除了所述位置处的野生型残基之外的任何氨基酸残基。在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变选自Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X和L536X中的任一个或其任何组合，其中“X”是指除了所述位置处的野生型残基之外的任何氨基酸残基，所述氨基酸残基选自丙氨酸(A)；缬氨酸(V)；亮氨酸(L)；异亮氨酸(I)；苯丙氨酸(F)；甲硫氨酸(M)；色氨酸(W)；脯氨酸(P)；甘氨酸(G)；丝氨酸(S)；苏氨酸(T)；半胱氨酸(C)；天冬酰胺(N)；谷氨酰胺(Q)；酪氨酸(Y)；赖氨酸(K)；精氨酸(R)；组氨酸(H)；天冬氨酸(D)；以及谷氨酸(E)。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为Y537X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为D538X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为E380X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L379X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为V422X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为S463X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L536X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变包括Y537S、Y537N、D538G、E380Q、L379I、V422del、S463P、L536P和L536_D538>P中的任一个或其任何组合。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为Y537S。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为Y537N。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为D538G。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为E380Q。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L379I。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为V422del。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为S463P。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L536P。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L536_D538>P。
在一些实施例中，乳腺癌包括特征在于表达本文所述的至少一个体细胞ER肿瘤突变的癌细胞。用于鉴定特征在于表达体细胞突变的癌症的方法是本领域已知的，并且包含例如从受试者获得生物样品，收获生物样品以获得遗传材料(例如，基因组DNA或RNA)，以及进行测序分析、RNA测序分析或实时聚合酶链反应(RT-PCR)。例如，在一些实施例中，首先从由受试者获得的癌组织中获得基因组DNA(使用任何标准技术)，制备cDNA，并且进行扩增(例如，使用聚合酶链反应)，以提供充足量的cDNA以用于序列分析，并且使用例如下一代测序进行测序。基因组DNA或RNA通常是从生物样品，如从受试者体内例如通过组织活检取出的组织中提取的。在一些实施例中，生物样品是组织活检样品(例如，乳腺肿瘤活检样品)，其中进行基因组DNA或RNA的序列分析以鉴定ER中体细胞突变(例如，存在于ER配体结合结构域中的体细胞ER肿瘤突变)的存在。在一些实施例中，生物样品包括从受试者获得的血浆，用于检测循环肿瘤DNA中存在的体细胞ER肿瘤突变，例如使用基于PCR的扩增和基因测序。
一方面，本申请涉及一种治疗乳腺癌患者亚群的乳腺癌的方法，所述方法包括：
基于所述受试者的体细胞ER肿瘤生物标志物状态选择进行治疗的乳腺癌受试者；以及
施用治疗有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其中：
每个R1和每个R2独立地选自由以下组成的组：卤基、OR5、N(R5)(R6)、NO2、CN、SO2(R5)、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R3和R4均为氢，或与其所附接的碳一起形成羰基；
每个R5和每个R6独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
m为0、1、2、3、4或5；并且
n为0、1、2、3或4；并且
其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约10 mg至约1000 mg。
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其中：
每个R1和每个R2独立地选自由以下组成的组：卤基、OR5、N(R5)(R6)、NO2、CN、SO2(R5)、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R3和R4均为氢，或与其所附接的碳一起形成羰基；
每个R5和每个R6独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
m为0、1、2、3、4或5；并且
n为0、1、2、3或4，
所述式(I)化合物供治疗乳腺癌患者亚群的乳腺癌的方法使用，所述方法包括：
基于所述受试者的体细胞ER肿瘤生物标志物状态选择进行治疗的乳腺癌受试者；以及
施用治疗有效量的式(I)化合物，
其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约10 mg至约1000 mg。
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其中：
每个R1和每个R2独立地选自由以下组成的组：卤基、OR5、N(R5)(R6)、NO2、CN、SO2(R5)、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R3和R4均为氢，或与其所附接的碳一起形成羰基；
每个R5和每个R6独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
m为0、1、2、3、4或5；并且
n为0、1、2、3或4，
所述式(I)化合物用于治疗乳腺癌患者亚群的乳腺癌，所述治疗包括：
基于所述受试者的体细胞ER肿瘤生物标志物状态选择进行治疗的乳腺癌受试者；以及
施用治疗有效量的式(I)化合物，
其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约10mg至约1000mg。
在一些实施例中，患有乳腺癌的受试者的ER生物标志物状态可以通过分析受试者的循环肿瘤DNA(ctDNA)确定。用于确定患有乳腺癌的受试者的ER生物标志物状态的替代方法包含但不限于荧光原位杂交、免疫组织化学、PCR分析或测序。
在一些实施例中，患有乳腺癌的受试者的ER生物标志物状态是在源自于受试者的血液样品中确定的。
在一些实施例中，患有乳腺癌的受试者的ER生物标志物状态是在源自于受试者的肿瘤的实体活检中确定的。
在一些实施例中，乳腺癌患者是基于至少一个体细胞ER肿瘤突变的存在来选择进行治疗的。
在一些实施例中，乳腺癌患者是基于至少一个体细胞ER肿瘤突变的存在来选择进行治疗的，所述至少一个体细胞ER肿瘤突变选自由以下组成的组：Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X和L536X，其中“X”是指除了所述位置处的野生型残基之外的任何氨基酸残基。
在一些实施例中，乳腺癌患者是基于至少一个体细胞ER肿瘤突变的存在来选择进行治疗的，所述至少一个体细胞ER肿瘤突变选自由以下组成的组：Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X和L536X，其中“X”是指除了所述位置处的野生型残基之外的氨基酸残基，所述氨基酸残基选自丙氨酸(A)；缬氨酸(V)；亮氨酸(L)；异亮氨酸(I)；苯丙氨酸(F)；甲硫氨酸(M)；色氨酸(W)；脯氨酸(P)；甘氨酸(G)；丝氨酸(S)；苏氨酸(T)；半胱氨酸(C)；天冬酰胺(N)；谷氨酰胺(Q)；酪氨酸(Y)；赖氨酸(K)；精氨酸(R)；组氨酸(H)；天冬氨酸(D)；以及谷氨酸(E)。
在一些实施例中，乳腺癌患者是基于至少一个体细胞ER肿瘤突变的存在来选择进行治疗的，所述至少一个体细胞ER肿瘤突变选自由以下组成的组：Y537S、Y537N、D538G、E380Q、L379I、V422del、S463P、L536P和L536_D538>P。
在一些实施例中，乳腺癌患者是基于Y537S的体细胞ER肿瘤突变的存在来选择进行治疗的。
在一些实施例中，乳腺癌患者是基于Y537N的体细胞ER肿瘤突变的存在来选择进行治疗的。
在一些实施例中，乳腺癌患者是基于D538G的体细胞ER肿瘤突变的存在来选择进行治疗的。
在一些实施例中，乳腺癌患者是基于E380Q的体细胞ER肿瘤突变的存在来选择进行治疗的。
在一些实施例中，乳腺癌患者是基于L379I的体细胞ER肿瘤突变的存在来选择进行治疗的。
在一些实施例中，乳腺癌患者是基于V422del的体细胞ER肿瘤突变的存在来选择进行治疗的。
在一些实施例中，乳腺癌患者是基于S463P的体细胞ER肿瘤突变的存在来选择进行治疗的。
在一些实施例中，乳腺癌患者是基于L536P的体细胞ER肿瘤突变的存在来选择进行治疗的。
在一些实施例中，乳腺癌患者是基于L536_D538>P的体细胞ER肿瘤突变的存在来选择进行治疗的。
一方面，本申请涉及治疗有需要的受试者的乳腺癌，所述治疗包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物是指具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其中R1、R2、R3、R4、m和n在本文定义。在一些实施例中，乳腺癌为转移性乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为局部晚期乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为ER+、HER2-。在一些实施例中，乳腺癌为转移性ER+、HER2-乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为局部晚期的转移性ER+、HER2-乳腺癌。
一方面，本申请涉及治疗有需要的受试者的乳腺癌，所述治疗包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，其中式(I)化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药。在一些实施例中，所述式(I)化合物为式(I-a)化合物。在一些实施例中，所述式(I)化合物为式(I-c)化合物。在一些实施例中，所述式(I)化合物为式(I-j)化合物。在一些实施例中，乳腺癌为转移性乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为局部晚期乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为ER+、HER2-。在一些实施例中，乳腺癌为转移性ER+、HER2-乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为局部晚期的转移性ER+、HER2-乳腺癌。
一方面，本申请涉及治疗有需要的受试者的乳腺癌，所述治疗包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，其中式(I)化合物选自由以下组成的组：
以及
在一些实施例中，乳腺癌为转移性乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为局部晚期乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为ER+、HER2-。在一些实施例中，乳腺癌为转移性ER+、HER2-乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为局部晚期的转移性ER+、HER2-乳腺癌。
一方面，本申请涉及治疗有需要的受试者的乳腺癌，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述治疗包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物是指具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其中R1、R2、R3、R4、m和n在本文定义。在一些实施例中，乳腺癌为转移性乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为局部晚期乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为ER+、HER2-。在一些实施例中，乳腺癌为转移性ER+、HER2-乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为局部晚期的转移性ER+、HER2-乳腺癌。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变选自Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X和L536X中的任一个或其任何组合，其中“X”是指除了所述位置处的野生型残基之外的任何氨基酸残基。在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变选自Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X和L536X中的任一个或其任何组合，其中“X”是指除了所述位置处的野生型残基之外的任何氨基酸残基，所述氨基酸残基选自丙氨酸(A)；缬氨酸(V)；亮氨酸(L)；异亮氨酸(I)；苯丙氨酸(F)；甲硫氨酸(M)；色氨酸(W)；脯氨酸(P)；甘氨酸(G)；丝氨酸(S)；苏氨酸(T)；半胱氨酸(C)；天冬酰胺(N)；谷氨酰胺(Q)；酪氨酸(Y)；赖氨酸(K)；精氨酸(R)；组氨酸(H)；天冬氨酸(D)；以及谷氨酸(E)。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为Y537X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为D538X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为E380X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L379X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为V422X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为S463X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L536X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变包括Y537S、Y537N、D538G、E380Q、L379I、V422del、S463P、L536P和L536_D538>P中的任一个或其任何组合。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为Y537S。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为Y537N。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为D538G。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为E380Q。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L379I。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为V422del。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为S463P。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L536P。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L536_D538>P。
一方面，本申请涉及治疗有需要的受试者的乳腺癌，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述治疗包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物选自由以下组成的组：
以及
或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药。在一些实施例中，所述式(I)化合物为式(I-a)化合物。在一些实施例中，所述式(I)化合物为式(I-c)化合物。在一些实施例中，所述式(I)化合物为式(I-c)化合物。在一些实施例中，乳腺癌为转移性乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为局部晚期乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为ER+、HER2-。在一些实施例中，乳腺癌为转移性ER+、HER2-乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为局部晚期的转移性ER+、HER2-乳腺癌。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变选自Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X和L536X中的任一个或其任何组合，其中“X”是指除了所述位置处的野生型残基之外的任何氨基酸残基。在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变选自Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X和L536X中的任一个或其任何组合，其中“X”是指除了所述位置处的野生型残基之外的任何氨基酸残基，所述氨基酸残基选自丙氨酸(A)；缬氨酸(V)；亮氨酸(L)；异亮氨酸(I)；苯丙氨酸(F)；甲硫氨酸(M)；色氨酸(W)；脯氨酸(P)；甘氨酸(G)；丝氨酸(S)；苏氨酸(T)；半胱氨酸(C)；天冬酰胺(N)；谷氨酰胺(Q)；酪氨酸(Y)；赖氨酸(K)；精氨酸(R)；组氨酸(H)；天冬氨酸(D)；以及谷氨酸(E)。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为Y537X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为D538X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为E380X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L379X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为V422X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为S463X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L536X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变包括Y537S、Y537N、D538G、E380Q、L379I、V422del、S463P、L536P和L536_D538>P中的任一个或其任何组合。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为Y537S。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为Y537N。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为D538G。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为E380Q。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L379I。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为V422del。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为S463P。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L536P。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L536_D538>P。
一方面，本申请涉及治疗有需要的受试者的乳腺癌，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述治疗包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物选自由以下组成的组：
以及
在一些实施例中，乳腺癌为转移性乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为局部晚期乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为ER+、HER2-。在一些实施例中，乳腺癌为转移性ER+、HER2-乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为局部晚期的转移性ER+、HER2-乳腺癌。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变选自Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X和L536X中的任一个或其任何组合，其中“X”是指除了所述位置处的野生型残基之外的任何氨基酸残基。在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变选自Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X和L536X中的任一个或其任何组合，其中“X”是指除了所述位置处的野生型残基之外的任何氨基酸残基，所述氨基酸残基选自丙氨酸(A)；缬氨酸(V)；亮氨酸(L)；异亮氨酸(I)；苯丙氨酸(F)；甲硫氨酸(M)；色氨酸(W)；脯氨酸(P)；甘氨酸(G)；丝氨酸(S)；苏氨酸(T)；半胱氨酸(C)；天冬酰胺(N)；谷氨酰胺(Q)；酪氨酸(Y)；赖氨酸(K)；精氨酸(R)；组氨酸(H)；天冬氨酸(D)；以及谷氨酸(E)。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为Y537X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为D538X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为E380X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L379X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为V422X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为S463X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L536X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变包括Y537S、Y537N、D538G、E380Q、L379I、V422del、S463P、L536P和L536_D538>P中的任一个或其任何组合。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为Y537S。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为Y537N。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为D538G。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为E380Q。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L379I。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为V422del。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为S463P。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L536P。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L536_D538>P。
一方面，治疗癌症使肿瘤大小减小。肿瘤大小的减小也可以被称为“肿瘤消退”。优选地，治疗后，肿瘤大小相对于其治疗前的大小减小5％或更多；更优选地，肿瘤大小减小10％或更多；更优选地，减小20％或更多；更优选地，减小30％或更多；更优选地，减小40％或更多；甚至更优选地，减小50％或更多；并且最优选地，减小多于75％或更多。肿瘤大小可以通过任何可重现的测量手段来测量。在一优选方面，肿瘤大小可以被测量为肿瘤的直径。
另一方面，治疗癌症导致肿瘤体积的减小。优选地，治疗后，肿瘤体积相对于其治疗前的大小减小5％或更多；更优选地，肿瘤体积减小10％或更多；更优选地，减小20％或更多；更优选地，减小30％或更多；更优选地，减小40％或更多；甚至更优选地，减小50％或更多；并且最优选地，减小多于75％或更多。肿瘤体积可以通过任何可重现的测量手段来测量。
另一方面，治疗癌症导致肿瘤数量的减少。优选地，治疗后，肿瘤数量相对于治疗前的数量减少5％或更多；更优选地，肿瘤数量减少10％或更多；更优选地，减少20％或更多；更优选地，减少30％或更多；更优选地，减少40％或更多；甚至更优选地，减少50％或更多；并且最优选地，减少多于75％。肿瘤数量可以通过任何可重现的测量手段来测量。在一优选方面，可以通过对裸眼可见的或在指定的放大率下可见的肿瘤进行计数来测量肿瘤数量。在一优选方面，指定的放大率为2x、3x、4x、5x、10x或50x。
另一方面，治疗癌症导致远离原发性肿瘤部位的其他组织或器官中的转移性病灶的数量减少。优选地，治疗后，转移性病灶的数量相对于治疗前的数量减少5％或更多；更优选地，转移性病灶数量减少10％或更多；更优选地，减少20％或更多；更优选地，减少30％或更多；更优选地，减少40％或更多；甚至更优选地，减少50％或更多；并且最优选地，减少多于75％。转移性病灶数量可以通过任何可重现的测量手段来测量。在一优选方面，可以通过对裸眼可见的或在指定的放大率下可见的转移性病变进行计数来测量转移性病变的数量。在一优选方面，指定的放大率为2x、3x、4x、5x、10x或50x。
在另一方面，与仅接受载体的群体相比，治疗癌症导致经治疗的受试者群体的平均存活时间增加。优选地，平均存活时间增加超过30天；更优选地，超过60天；更优选地，超过90天；并且最优选地，超过120天。群体的平均存活时间的增加可以通过任何可重现的手段来测量。在一优选方面，可以例如通过计算群体在用活性药剂或化合物开始治疗后的平均存活长度来测量群体的平均存活时间的增加。在另一优选方面，也可以例如通过计算群体在用活性药剂或化合物完成第一轮治疗后的平均存活长度来测量群体的平均存活时间的增加。
另一方面，与未经治疗的受试者的群体相比，治疗癌症导致经治疗的受试者群体的平均存活时间增加。优选地，平均存活时间增加超过30天；更优选地，超过60天；更优选地，超过90天；并且最优选地，超过120天。群体的平均存活时间的增加可以通过任何可重现的手段来测量。在一优选方面，可以例如通过计算群体在用活性药剂或化合物开始治疗后的平均存活长度来测量群体的平均存活时间的增加。在另一优选方面，也可以例如通过计算群体在用式(I)化合物完成第一轮治疗后的平均存活长度来测量群体的平均存活时间的增加。
在另一方面，治疗癌症导致肿瘤生长速率的降低。优选地，治疗后，肿瘤生长速率相对于治疗前的数量减少至少5％；更优选地，肿瘤生长速率减少至少10％；更优选地，减少至少20％；更优选地，减少至少30％；更优选地，减少至少40％；更优选地，减少至少50％；甚至更优选地，减少至少50％；并且最优选地，减少至少75％。肿瘤生长速率可以通过任何可重现的测量手段来测量。在一优选方面，根据每单位时间的肿瘤直径的变化来测量肿瘤生长速率。
另一方面，治疗癌症导致肿瘤再生长的减少。优选地，治疗后，肿瘤再生长少于5％；更优选地，肿瘤再生长少于10％；更优选地，少于20％；更优选地，少于30％；更优选地，少于40％；更优选地，少于50％；甚至更优选地，少于50％；并且最优选地，少于75％。肿瘤再生长可以通过任何可重现的测量手段来测量。在一优选方面，例如通过测量在治疗后的先前肿瘤缩小之后肿瘤的直径的增加来测量肿瘤再生长。在另一优选方面，肿瘤再生长的减少由治疗停止后肿瘤再发生的失败来指示。
用于本文所述的任何方法和用途的式(I)化合物的剂量根据药剂、受体受试者的年龄、体重和临床状况，以及施用疗法的临床医生或执业者的经验和判断，以及影响所选剂量的其它因素而改变。
式(I)化合物的治疗有效量可以在一天内施用一次、两次、三次、四次、四次、五次或更多次，持续5天、10天、15天、30天、60天、90天、120天、150天、180天或更多天，之后不1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、32天、33天、34天、35天、36天、37天、38天、39天、40天或更多天施用式(I)化合物。该类型的治疗时间表，即，连续数日施用式(I)化合物随后连续数日不施用式(I)化合物，可以被称为一个治疗周期。
在一些实施例中，式(I)化合物的治疗有效量可以在一天内施用一次或两次，持续至多5天、10天、15天、20天、25天或30天，之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天不施用式(I)化合物。
在一些实施例中，式(I)化合物的治疗有效量可以施用每天一次，持续至多5天、10天、15天、20天、25天或30天，之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天不施用式(I)化合物。
在一些实施例中，涉及式(I)化合物的治疗周期可以根据需要重复许多次以实现预期影响。
在一些实施例中，式(I)化合物的治疗有效量为0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg或10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、670mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mg、800mg、805mg、810mg、815mg、820mg、825mg、830mg、835mg、840mg、845mg、850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、895mg、900mg、905mg、910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg、950mg、955mg、960mg、965mg、970mg、975mg、980mg、985mg、990mg、995mg、1,000mg，其以单次剂量或分次剂量每日施用一次、两次、三次、四次或更多次，持续一个连续日、两个连续日、三个连续日、四个连续日、五个连续日、六个连续日、七个连续日、八个连续日、九个连续日、十个连续日、十一个连续日、十二个连续日、十三个连续日、十四个连续日、十五个连续日、三十个连续日，或持续2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长时间。
在一些实施例中，式(I)化合物的治疗有效量为约30mg、约60mg、约90mg、约120mg、约150mg、约180mg、约210mg、约240mg、约270mg、约300mg、约330mg、约360mg、约390mg、约420mg、约450mg、约480mg、约510mg、约540mg、约570mg、约600mg、约630mg、约660mg、约690mg、约720mg、约750mg、约780mg、约810mg、约840mg、约870mg、约900mg、约930mg、约960mg或约990mg，其以单次剂量或分次剂量每日施用一次、两次、三次、四次或更多次(所述剂量可以针对患者的以kg为单位的体重、以m2为单位的体表面积以及以年为单位的年龄进行调整)。
在一些实施例中，式(I)化合物的治疗有效量为约30mg至约1000mg，其以单次剂量或分次剂量每日施用一次、两次、三次、四次或更多次(所述剂量可以针对患者的以kg为单位的体重、以m2为单位的体表面积以及以年为单位的年龄进行调整)。
在一些实施例中，式(I)化合物的治疗有效量为约10mg至约40mg、约20mg至约50mg、约30mg至约60mg、约40mg至约70mg、约50mg至约80mg、约60mg至约90mg、约70mg至约100mg、约80mg至约110mg、约90mg至约120mg、约100mg至约130mg、约110mg至约140mg、约120mg至约150mg、约130mg至约160mg、约140mg至约170mg、约150mg至约180mg、约160mg至约190mg、约170mg至约200mg、约180mg至约210mg、约190mg至约220mg、约200mg至约230mg、约210mg至约240mg、约220mg至约250mg、约230mg至约260mg、约240mg至约270mg、约250mg至约280mg、约260mg至约290mg、约270mg至约300mg、约280mg至约310mg、约290mg至约320mg、约300mg至约330mg、约310mg至约340mg、约320mg至约350mg、约330mg至约360mg、约340mg至约370mg、约350mg至约380mg、约360mg至约390mg、约370mg至约400mg、约380mg至约410mg、约390mg至约420mg、约400mg至约430mg、约410mg至约440mg、约420mg至约450mg、约430mg至约460mg、约440mg至约470mg、约450mg至约480mg、约460mg至约490mg、约470mg至约500mg、约480mg至约510mg、约490mg至约520mg、约500mg至约530mg、约510mg至约540mg、约520mg至约550mg、约530mg至约560mg、约540mg至约570mg、约550mg至约580mg、约560mg至约590mg、约570mg至约600mg、约580mg至约610mg、约590mg至约620mg、约600mg至约630mg、约610mg至约640mg、约620mg至约650mg、约630mg至约660mg、约640mg至约670mg、约650mg至约680mg、约660mg至约690mg、约670mg至约700mg、约680mg至约710mg、约690mg至约720mg、约700mg至约730mg、约710mg至约740mg、约720mg至约750mg、约730mg至约760mg、约740mg至约770mg、约750mg至约780mg、约760mg至约790mg、约770mg至约800mg、约780mg至约810mg、约790mg至约820mg、约800mg至约830mg、约810mg至约840mg、约820mg至约850mg、约830mg至约860mg、约840mg至约870mg、约850mg至约880mg、约860mg至约890mg、约870mg至约900mg、约880mg至约910mg、约890mg至约920mg、约900mg至约930mg、约910mg至约940mg、约920mg至约950mg、约930mg至约960mg、约940mg至约970mg、约950mg至约980mg、约960mg至约990mg或约970mg至约1,000mg，以单次剂量或分次剂量每天施用一次、两次、三次、四次或更多次(所述剂量可以针对患者的以kg为单位的体重、以m2为单位的身体表面积以及以年为单位的年龄进行调整)。
式(I)化合物的治疗有效量还可以在约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围内。一方面，式(I)化合物的治疗有效量可以在约0.05mg/kg/天至约10mg/kg/天的范围内。一方面，式(I)化合物的治疗有效量可以在约0.075mg/kg/天至约5mg/kg/天的范围内。一方面，式(I)化合物的治疗有效量可以在约0.10mg/kg/天至约1mg/kg/天的范围内。一方面，式(I)化合物的治疗有效量可以在约0.20mg/kg/天至约0.70mg/kg/天的范围内。
在一些实施例中，式(I)化合物的治疗有效量为约0.10mg/kg/天、约0.15mg/kg/天、约0.20mg/kg/天、约0.25mg/kg/天、约0.30mg/kg/天、约0.35mg/kg/天、约0.40mg/kg/天、约0.45mg/kg/天、约0.50mg/kg/天、约0.55mg/kg/天、约0.60mg/kg/天、约0.65mg/kg/天、约0.70mg/kg/天、约0.75mg/kg/天、约0.80mg/kg/天、约0.85mg/kg/天、约0.90mg/kg/天、约0.95mg/kg/天或约1.00mg/kg/天。
在一些实施例中，式(I)化合物的治疗有效量为约1.05mg/kg/天、约1.10mg/kg/天、约1.15mg/kg/天、约1.20mg/kg/天、约1.25mg/kg/天、约1.30mg/kg/天、约1.35mg/kg/天、约1.40mg/kg/天、约1.45mg/kg/天、约1.50mg/kg/天、约1.55mg/kg/天、约1.60mg/kg/天、约1.65mg/kg/天、约1.70mg/kg/天、约1.75mg/kg/天、约1.80mg/kg/天、约1.85mg/kg/天、约1.90mg/kg/天、约1.95mg/kg/天或约2.00mg/kg/天。
在一些实施例中，式(I)化合物的治疗有效量为约2mg/kg/天、约2.5mg/kg/天、约3mg/kg/天、约3.5mg/kg/天、约4mg/kg/天、约4.5mg/kg/天、约5mg/kg/天、约5.5mg/kg/天、约6mg/kg/天、约6.5mg/kg/天、约7mg/kg/天、约7.5mg/kg/天、约8.0mg/kg/天、约8.5mg/kg/天、约9.0mg/kg/天、约9.5mg/kg/天或约10mg/kg/天。
在一些实施例中，式(I)化合物的治疗有效量每天一次施用于受试者。在一些实施例中，式(I)化合物的此日剂量一次性全部施用于受试者。在一些实施例中，式(I)化合物的此日剂量以两个单位剂量(分次剂量)施用于受试者。在一些实施例中，式(I)化合物的此日剂量以三个单位剂量施用于受试者。在一些实施例中，式(I)化合物的此日剂量以四个单位剂量施用于受试者。在一些实施例中，式(I)化合物的此日剂量以五个或更多个单位剂量施用于受试者。在一些实施例中，这些单位剂量在全天中以规则间隔施用于受试者，例如每12小时、每8小时、每6小时、每5小时、每4小时等。
在一些实施例中，式(I)化合物的治疗有效量使平均第15天AUCTAU大于约3,500ng*hr/mL、约3,550ng*hr/mL、约3,600ng*hr/mL、约3,650ng*hr/mL、约3,700ng*hr/mL、约3,750ng*hr/mL、约3,800ng*hr/mL、约3,850ng*hr/mL、约3,900ng*hr/mL、约3,950ng*hr/mL、约4,000ng*hr/mL、约4,050ng*hr/mL、约4,100ng*hr/mL、约4,150ng*hr/mL、约4,200ng*hr/mL、约4,250ng*hr/mL、约4,300ng*hr/mL、约4,350ng*hr/mL、4,400ng*hr/mL、约4,450ng*hr/mL、约4,500ng*hr/mL、约4,550ng*hr/mL、约4,600ng*hr/mL、约4,650ng*hr/mL、约4,700ng*hr/mL、约4,750ng*hr/mL、约4,800ng*hr/mL、约4,850ng*hr/mL、约4,900ng*hr/mL、约4,950ng*hr/mL或约5,000ng*hr/mL。
在一些实施例中，式(I)化合物的治疗有效量使平均第15天Cmax大于约150ng/mL、约155ng/mL、约160ng/mL、约165ng/mL、约170ng/mL、约175ng/mL、约180ng/mL、约185ng/mL、约190ng/mL、约195ng/mL、约200ng/mL、约205ng/mL、约210ng/mL、约215ng/mL、约220ng/mL、约225ng/mL、约230ng/mL、约235ng/mL、约240ng/mL、约245ng/mL、约250ng/mL、约255ng/mL、约260ng/mL、约265ng/mL、约270ng/mL、约275ng/mL、约280ng/mL、约285ng/mL、约290ng/mL、约295ng/mL、约300ng/mL、约305ng/mL、约310ng/mL、约315ng/mL、约320ng/mL、约325ng/mL、约330ng/mL、约335ng/mL、约340ng/mL、约345ng/mL或约350ng/mL。
式(I)化合物的治疗有效量可以在细胞培养测定中或在动物模型中，通常在大鼠、小鼠、兔、犬或猪中初始地估计。动物模型还可以用于确定适当的浓度范围和施用途径。然后，此类信息可以用于确定对于在人体中施用有用的剂量和途径。治疗/预防功效和毒性可以通过细胞培养物或实验动物中的标准制药程序来确定，例如，ED50(在50％的群体中治疗有效的剂量)和LD50(对50％的群体致死的剂量)。毒性作用与治疗作用之间的剂量比为治疗指数，并且其可以表示为比率LD50/ED50。展现出大的治疗指数的药物组合物是优选的。剂量可以在此范围内变化，这取决于所采用的剂型、患者的敏感性和施用途径。
调整剂量和施用以提供式(I)化合物的足够水平或维持期望作用。可以考虑的因素包含疾病状态的严重程度、受试者的一般健康状况、受试者的年龄、体重和性别、饮食、施用的时间和频率、药物组合、反应敏感性，以及对疗法的耐受性/响应。长效药物组合物可以每3至4天、每周、或每两周一次给予，这取决于特定调配物的半衰期和清除率。
包括施用式(I)化合物和另外的抗癌剂的治疗方法
一方面，本申请涉及一种治疗和/或预防有需要的受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者共同施用治疗有效量的式(I)化合物以及治疗有效量的另外的抗癌剂。
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物，其供治疗和/或预防有需要的受试者的乳腺癌的方法使用，所述方法包括向所述受试者共同施用治疗有效量的式(I)化合物和治疗有效量的另外的抗癌剂。
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物，其用于治疗和/或预防有需要的受试者的乳腺癌，所述治疗和/或所述预防包括向所述受试者共同施用治疗有效量的式(I)化合物和治疗有效量的另外的抗癌剂。
这些方法包含肿瘤大小减小。可替代地或另外，乳腺癌为转移性乳腺癌，并且此治疗方法包含抑制转移性癌细胞入侵。在一些实施例中，乳腺癌为转移性乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为局部晚期乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为ER+、HER2-。在一些实施例中，乳腺癌为转移性ER+、HER2-乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为局部晚期的转移性ER+、HER2-乳腺癌。
在一些实施例中，治疗有效量的式(I)化合物和治疗有效量的另外的抗癌剂是同时施用的(以同一调配物或单独调配物的形式)。
在一些实施例中，治疗有效量的式(I)化合物和治疗有效量的另外的抗癌剂是依次施用的，即，首先施用式(I)化合物，之后施用另外的抗癌剂；或者首先施用另外的抗癌剂，之后施用式(I)化合物。在一些实施例中，首先施用另外的抗癌剂，之后一小时后施用式(I)化合物。
在一些实施例中，治疗有效量的式(I)化合物和治疗有效量的另外的抗癌剂是时间接近施用的。
在一些实施例中，“时间接近”是指式(I)化合物的施用发生在另外的抗癌剂的施用之前或之后的时间段内，使得式(I)化合物的治疗作用与另外的抗癌剂的治疗作用重叠。在一些实施例中，式(I)化合物的治疗作用与另外的抗癌剂的治疗作用完全重叠。在一些实施例中，“时间接近”是指式(I)化合物的施用发生在另外的抗癌剂的施用之前或之后的时间段内，使得在式(I)化合物与另外的抗癌剂之间存在协同作用。
“时间接近”可根据各种因素而变化，包含但不限于治疗剂将施用于的受试者的年龄、性别、体重、遗传背景、医疗状况、疾病史和治疗史；待治疗或改善的疾病或病状；要达到的治疗结果；治疗剂的剂量、给药频率和给药持续时间；治疗剂的药代动力学和药效学；以及施用治疗剂的途径。在一些实施例中，“时间接近”意指在15分钟内、在30分钟内、在一小时内、在两小时内、在四小时内、在六小时内、在八小时内、在12小时内、在18小时内、在24小时内、在36小时内、在2天内、在3天内、在4天内、在5天内、在6天内、在一周内、在2周内、在3周内、在4周内、在6周内或在8周内。在一些实施例中，一种治疗剂的多次施用可以与另一种治疗剂的单次施用在时间接近的情况下发生。在一些实施例中，时间接近可以在治疗周期期间或在给药方案内改变。
一方面，本申请涉及一种治疗和/或预防有需要的受试者的乳腺癌的方法，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述方法包括向所述受试者施用式(I)化合物和另外的抗癌剂，其中式(I)化合物是指具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其中R1、R2、R3、R4、m和n在本文定义。
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其供治疗和/或预防有需要的受试者的乳腺癌的方法使用，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述方法包括向所述受试者施用式(I)化合物和另外的抗癌剂。
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其用于治疗和/或预防有需要的受试者的乳腺癌，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述治疗和/或所述预防包括向所述受试者施用式(I)化合物和另外的抗癌剂。
一方面，本申请涉及一种组合，其包括药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药以及另外的抗癌剂，所述组合用于治疗和/或预防有需要的受试者的乳腺癌，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变。
在一些实施例中，乳腺癌为转移性乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为局部晚期乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为ER+、HER2-。在一些实施例中，乳腺癌为转移性ER+、HER2-乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为局部晚期的转移性ER+、HER2-乳腺癌。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变选自Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X和L536X中的任一个或其任何组合，其中“X”是指除了所述位置处的野生型残基之外的任何氨基酸残基。在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变选自Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X和L536X中的任一个或其任何组合，其中“X”是指除了所述位置处的野生型残基之外的任何氨基酸残基，所述氨基酸残基选自丙氨酸(A)；缬氨酸(V)；亮氨酸(L)；异亮氨酸(I)；苯丙氨酸(F)；甲硫氨酸(M)；色氨酸(W)；脯氨酸(P)；甘氨酸(G)；丝氨酸(S)；苏氨酸(T)；半胱氨酸(C)；天冬酰胺(N)；谷氨酰胺(Q)；酪氨酸(Y)；赖氨酸(K)；精氨酸(R)；组氨酸(H)；天冬氨酸(D)；以及谷氨酸(E)。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为Y537X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为D538X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为E380X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L379X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为V422X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为S463X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L536X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变包括Y537S、Y537N、D538G、E380Q、L379I、V422del、S463P、L536P和L536_D538>P中的任一个或其任何组合。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为Y537S。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为Y537N。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为D538G。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为E380Q。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L379I。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为V422del。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为S463P。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L536P。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L536_D538>P。
一方面，本申请涉及一种治疗和/或预防有需要的受试者的乳腺癌的方法，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物和另外的抗癌剂，其中所述式(I)化合物选自由以下组成的组：
以及
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药。
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物，其供治疗和/或预防有需要的受试者的乳腺癌的方法使用，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物和另外的抗癌剂，其中所述式(I)化合物选自由以下组成的组：(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)和(I-j)。
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物，其用于治疗和/或预防有需要的受试者的乳腺癌，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述治疗和/或所述预防包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物和另外的抗癌剂，其中所述式(I)化合物选自由以下组成的组：(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)和(I-j)。
一方面，本申请涉及一种组合，其包括式(I)化合物和另外的抗癌剂，所述组合用于治疗和/或预防有需要的受试者的乳腺癌，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，其中所述式(I)化合物选自由以下组成的组：(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)和(I-j)。
在一些实施例中，乳腺癌为转移性乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为局部晚期乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为ER+、HER2-。在一些实施例中，乳腺癌为转移性ER+、HER2-乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为局部晚期的转移性ER+、HER2-乳腺癌。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变选自Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X和L536X中的任一个或其任何组合，其中“X”是指除了所述位置处的野生型残基之外的任何氨基酸残基。在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变选自Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X和L536X中的任一个或其任何组合，其中“X”是指除了所述位置处的野生型残基之外的任何氨基酸残基，所述氨基酸残基选自丙氨酸(A)；缬氨酸(V)；亮氨酸(L)；异亮氨酸(I)；苯丙氨酸(F)；甲硫氨酸(M)；色氨酸(W)；脯氨酸(P)；甘氨酸(G)；丝氨酸(S)；苏氨酸(T)；半胱氨酸(C)；天冬酰胺(N)；谷氨酰胺(Q)；酪氨酸(Y)；赖氨酸(K)；精氨酸(R)；组氨酸(H)；天冬氨酸(D)；以及谷氨酸(E)。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为Y537X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为D538X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为E380X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L379X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为V422X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为S463X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L536X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变包括Y537S、Y537N、D538G、E380Q、L379I、V422del、S463P、L536P和L536_D538>P中的任一个或其任何组合。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为Y537S。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为Y537N。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为D538G。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为E380Q。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L379I。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为V422del。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为S463P。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L536P。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L536_D538>P。
一方面，本申请涉及一种治疗和/或预防有需要的受试者的乳腺癌的方法，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物和另外的抗癌剂，其中所述式(I)化合物选自由以下组成的组：
以及
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物，其供治疗和/或预防有需要的受试者的乳腺癌的方法使用，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物和另外的抗癌剂，其中所述式(I)化合物选自由以下组成的组：(I-a)、(I-b)以及(I-c)。
一方面，本申请涉及一种式(I)化合物，其用于治疗和/或预防有需要的受试者的乳腺癌，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述治疗和/或所述预防包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物和另外的抗癌剂，其中所述式(I)化合物选自由以下组成的组：(I-a)、(I-b)以及(I-j)。
一方面，本申请涉及一种组合，其包括式(I)化合物和另外的抗癌剂，所述组合用于治疗和/或预防有需要的受试者的乳腺癌，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，其中所述式(I)化合物选自由以下组成的组：(I-a)、(I-b)以及(I-j)。
在一些实施例中，乳腺癌为转移性乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为局部晚期乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为ER+、HER2-。在一些实施例中，乳腺癌为转移性ER+、HER2-乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为局部晚期的转移性ER+、HER2-乳腺癌。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变选自Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X和L536X中的任一个或其任何组合，其中“X”是指除了所述位置处的野生型残基之外的任何氨基酸残基。在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变选自Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X和L536X中的任一个或其任何组合，其中“X”是指除了所述位置处的野生型残基之外的任何氨基酸残基，所述氨基酸残基选自丙氨酸(A)；缬氨酸(V)；亮氨酸(L)；异亮氨酸(I)；苯丙氨酸(F)；甲硫氨酸(M)；色氨酸(W)；脯氨酸(P)；甘氨酸(G)；丝氨酸(S)；苏氨酸(T)；半胱氨酸(C)；天冬酰胺(N)；谷氨酰胺(Q)；酪氨酸(Y)；赖氨酸(K)；精氨酸(R)；组氨酸(H)；天冬氨酸(D)；以及谷氨酸(E)。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为Y537X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为D538X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为E380X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L379X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为V422X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为S463X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L536X。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变包括Y537S、Y537N、D538G、E380Q、L379I、V422del、S463P、L536P和L536_D538>P中的任一个或其任何组合。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为Y537S。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为Y537N。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为D538G。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为E380Q。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L379I。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为V422del。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为S463P。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L536P。
在一些实施例中，至少一个体细胞ER肿瘤突变为L536_D538>P。
一方面，本申请涉及一种如本文所定义的式(I)化合物和如本文所定义的另外的抗癌剂的组合制剂，所述组合制剂用于在乳腺癌的治疗和/或预防中同时、分开或依次使用。在一些实施例中，乳腺癌为转移性乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为局部晚期乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为ER+、HER2-。在一些实施例中，乳腺癌为转移性ER+、HER2-乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为局部晚期的转移性ER+、HER2-乳腺癌。
一方面，本申请涉及一种如本文所定义的式(I-c)化合物和如本文所定义的另外的抗癌剂的组合制剂，所述组合制剂用于在乳腺癌的治疗和/或预防中同时、分开或依次使用。在一些实施例中，乳腺癌为转移性乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为局部晚期乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为ER+、HER2-。在一些实施例中，乳腺癌为转移性ER+、HER2-乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为局部晚期的转移性ER+、HER2-乳腺癌。
一方面，本申请涉及一种如本文所定义的式(I)化合物和如本文所定义的帕博西尼的组合制剂，所述组合制剂用于在乳腺癌的治疗和/或预防中同时、分开或依次使用。在一些实施例中，乳腺癌为转移性乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为局部晚期乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为ER+、HER2-。在一些实施例中，乳腺癌为转移性ER+、HER2-乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为局部晚期的转移性ER+、HER2-乳腺癌。
一方面，本申请涉及一种如本文所定义的式(I-c)化合物和如本文所定义的帕博西尼的组合制剂，所述组合制剂用于在乳腺癌的治疗和/或预防中同时、分开或依次使用。在一些实施例中，乳腺癌为转移性乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为局部晚期乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为ER+、HER2-。在一些实施例中，乳腺癌为转移性ER+、HER2-乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为局部晚期的转移性ER+、HER2-乳腺癌。
一方面，用式(I)化合物和另外的抗癌剂治疗癌症使肿瘤大小减小。肿瘤大小的减小也可以被称为“肿瘤消退”。优选地，治疗后，肿瘤大小相对于其治疗前的大小减小5％或更多；更优选地，肿瘤大小减小10％或更多；更优选地，减小20％或更多；更优选地，减小30％或更多；更优选地，减小40％或更多；甚至更优选地，减小50％或更多；并且最优选地，减小多于75％或更多。肿瘤大小可以通过任何可重现的测量手段来测量。在一优选方面，肿瘤大小可以被测量为肿瘤的直径。
另一方面，用式(I)化合物和另外的抗癌剂治疗癌症使肿瘤体积减小。优选地，治疗后，肿瘤体积相对于其治疗前的大小减小5％或更多；更优选地，肿瘤体积减小10％或更多；更优选地，减小20％或更多；更优选地，减小30％或更多；更优选地，减小40％或更多；甚至更优选地，减小50％或更多；并且最优选地，减小多于75％或更多。肿瘤体积可以通过任何可重现的测量手段来测量。
另一方面，用式(I)化合物和另外的抗癌剂治疗癌症使肿瘤数量减少。优选地，治疗后，肿瘤数量相对于治疗前的数量减少5％或更多；更优选地，肿瘤数量减少10％或更多；更优选地，减少20％或更多；更优选地，减少30％或更多；更优选地，减少40％或更多；甚至更优选地，减少50％或更多；并且最优选地，减少多于75％。肿瘤数量可以通过任何可重现的测量手段来测量。在一优选方面，可以通过对裸眼可见的或在指定的放大率下可见的肿瘤进行计数来测量肿瘤数量。在一优选方面，指定的放大率为2x、3x、4x、5x、10x或50x。
另一方面，用式(I)化合物和另外的抗癌剂治疗癌症使远离原发性肿瘤位点的其它组织或器官中的转移病变的数量减少。优选地，治疗后，转移性病灶的数量相对于治疗前的数量减少5％或更多；更优选地，转移性病灶数量减少10％或更多；更优选地，减少20％或更多；更优选地，减少30％或更多；更优选地，减少40％或更多；甚至更优选地，减少50％或更多；并且最优选地，减少多于75％。转移性病灶数量可以通过任何可重现的测量手段来测量。在一优选方面，可以通过对裸眼可见的或在指定的放大率下可见的转移性病变进行计数来测量转移性病变的数量。在一优选方面，指定的放大率为2x、3x、4x、5x、10x或50x。
另一方面，用式(I)化合物和另外的抗癌剂治疗癌症使经治疗的受试者群体的平均存活时间比接受单独的载体的群体的平均存活时间有所增加。优选地，平均存活时间增加超过30天；更优选地，超过60天；更优选地，超过90天；并且最优选地，超过120天。群体的平均存活时间的增加可以通过任何可重现的手段来测量。在一优选方面，可以例如通过计算群体在用活性药剂或化合物开始治疗后的平均存活长度来测量群体的平均存活时间的增加。在另一优选方面，也可以例如通过计算群体在用活性药剂或化合物完成第一轮治疗后的平均存活长度来测量群体的平均存活时间的增加。
另一方面，用式(I)化合物和另外的抗癌剂治疗癌症使经治疗的受试者群体的平均存活时间比未经治疗的受试者群体的平均存活时间有所增加。优选地，平均存活时间增加超过30天；更优选地，超过60天；更优选地，超过90天；并且最优选地，超过120天。群体的平均存活时间的增加可以通过任何可重现的手段来测量。在一优选方面，可以例如通过计算群体在用活性药剂或化合物开始治疗后的平均存活长度来测量群体的平均存活时间的增加。在另一优选方面，群体的平均存活时间的增加也可以例如通过计算群体在完成用式(I)化合物和另外的抗癌剂进行的第一轮次的治疗后的平均存活长度来测量。
另一方面，用式(I)化合物和另外的抗癌剂治疗癌症使肿瘤生长速率降低。优选地，治疗后，肿瘤生长速率相对于治疗前的数量减少至少5％；更优选地，肿瘤生长速率减少至少10％；更优选地，减少至少20％；更优选地，减少至少30％；更优选地，减少至少40％；更优选地，减少至少50％；甚至更优选地，减少至少50％；并且最优选地，减少至少75％。肿瘤生长速率可以通过任何可重现的测量手段来测量。在一优选方面，根据每单位时间的肿瘤直径的变化来测量肿瘤生长速率。
另一方面，用式(I)化合物和另外的抗癌剂治疗癌症使肿瘤再生长减少。优选地，治疗后，肿瘤再生长少于5％；更优选地，肿瘤再生长少于10％；更优选地，少于20％；更优选地，少于30％；更优选地，少于40％；更优选地，少于50％；甚至更优选地，少于50％；并且最优选地，少于75％。肿瘤再生长可以通过任何可重现的测量手段来测量。在一优选方面，肿瘤再生长例如通过测量治疗后的先前肿瘤缩小之后肿瘤的直径或体积的增加来测量。在另一优选方面，肿瘤再生长的减少由治疗停止后肿瘤再发生的失败来指示。
式(I)化合物和另外的抗癌剂对于本文所述的任何方法和用途的剂量根据药剂、接受者受试者的年龄、体重和临床病状，以及施用疗法的临床医师或从业者的经验和判断等影响所选剂量的其它因素而变化。
另外的抗癌剂的治疗有效量可以在一天内施用一次、两次、三次、四次、五次或更多次，持续5天、10天、15天、30天、60天、90天、120天、150天、180天或更多天，之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、32天、33天、34天、35天、36天、37天、38天、39天、40天或更多天不施用另外的抗癌剂。此类型的治疗时间表，即，连续数日施用另外的抗癌剂之后连续数日不施用另外的抗癌剂可以被称为一个治疗周期。
在一些实施例中，另外的抗癌剂的治疗有效量可以在一天内施用一次或两次，持续至多5天、10天、15天、20天、25天或30天，之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天不施用另外的抗癌剂。
在一些实施例中，另外的抗癌剂的治疗有效量可以施用每天一次，持续至多5天、10天、15天、20天、25天或30天，之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天不施用另外的抗癌剂。
在一些实施例中，涉及另外的抗癌剂的治疗周期可以根据需要重复许多次以实现预期影响。
在一些实施例中，利用另外的抗癌剂的治疗周期与利用式(I)化合物的治疗周期是相同的。
在一些实施例中，利用另外的抗癌剂的治疗周期与利用式(I)化合物的治疗周期是不相同的。
式(I)化合物和另外的抗癌剂的治疗有效量可以在一天内施用一次或多次，持续至多30天或更多天，之后1天或更多天不施用式(I)化合物和/或另外的抗癌剂。此类型的治疗时间表，即连续数日施用式(I)化合物和/或另外的抗癌剂，之后连续数日不施用式(I)化合物和/或另外的抗癌剂可以被称为一个治疗周期或周期。在一些实施例中，治疗周期可以重复一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次或更多次。在一些实施例中，另外的抗癌剂的治疗周期可以根据需要重复许多次以实现预期影响。
在一些实施例中，对于本文所公开的包括施用式(I)化合物和另外的抗癌剂的方法，式(I)化合物的治疗有效量为0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg或10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、670mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mg、800mg、805mg、810mg、815mg、820mg、825mg、830mg、835mg、840mg、845mg、850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、895mg、900mg、905mg、910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg、950mg、955mg、960mg、965mg、970mg、975mg、980mg、985mg、990mg、995mg、1,000mg，其以单次剂量或分次剂量每日施用一次、两次、三次、四次或更多次，持续一个连续日、两个连续日、三个连续日、四个连续日、五个连续日、六个连续日、七个连续日、八个连续日、九个连续日、十个连续日、十一个连续日、十二个连续日、十三个连续日、十四个连续日、十五个连续日、三十个连续日，或持续2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长时间。
在一些实施例中，对于本文所公开的包括施用式(I)化合物和另外的抗癌剂的方法，式(I)化合物的治疗有效量为约30mg、约60mg、约90mg、约120mg、约150mg、约180mg、约210mg、约240mg、约270mg、约300mg、约330mg、约360mg、约390mg、约420mg、约450mg、约480mg、约510mg、约540mg、约570mg、约600mg、约630mg、约660mg、约690mg、约720mg、约750mg、约780mg、约810mg、约840mg、约870mg、约900mg、约930mg、约960mg或约990mg，其以单次剂量或分次剂量每日施用一次、两次、三次、四次或更多次(所述剂量可以针对患者的以kg为单位的体重、以m2为单位的体表面积以及以年为单位的年龄进行调整)。
在一些实施例中，对于本文所公开的包括施用式(I)化合物和另外的抗癌剂的方法，式(I)化合物的治疗有效量为约30mg至约1000mg，其以单次剂量或分次剂量每日施用一次、两次、三次、四次或更多次(所述剂量可以针对患者的以kg为单位的体重、以m2为单位的体表面积以及以年为单位的年龄进行调整)。
在一些实施例中，对于本文所公开的包括施用式(I)化合物和另外的抗癌剂的方法，式(I)化合物的治疗有效量为约10mg至约40mg、约20mg至约50mg、约30mg至约60mg、约40mg至约70mg、约50mg至约80mg、约60mg至约90mg、约70mg至约100mg、约80mg至约110mg、约90mg至约120mg、约100mg至约130mg、约110mg至约140mg、约120mg至约150mg、约130mg至约160mg、约140mg至约170mg、约150mg至约180mg、约160mg至约190mg、约170mg至约200mg、约180mg至约210mg、约190mg至约220mg、约200mg至约230mg、约210mg至约240mg、约220mg至约250mg、约230mg至约260mg、约240mg至约270mg、约250mg至约280mg、约260mg至约290mg、约270mg至约300mg、约280mg至约310mg、约290mg至约320mg、约300mg至约330mg、约310mg至约340mg、约320mg至约350mg、约330mg至约360mg、约340mg至约370mg、约350mg至约380mg、约360mg至约390mg、约370mg至约400mg、约380mg至约410mg、约390mg至约420mg、约400mg至约430mg、约410mg至约440mg、约420mg至约450mg、约430mg至约460mg、约440mg至约470mg、约450mg至约480mg、约460mg至约490mg、约470mg至约500mg、约480mg至约510mg、约490mg至约520mg、约500mg至约530mg、约510mg至约540mg、约520mg至约550mg、约530mg至约560mg、约540mg至约570mg、约550mg至约580mg、约560mg至约590mg、约570mg至约600mg、约580mg至约610mg、约590mg至约620mg、约600mg至约630mg、约610mg至约640mg、约620mg至约650mg、约630mg至约660mg、约640mg至约670mg、约650mg至约680mg、约660mg至约690mg、约670mg至约700mg、约680mg至约710mg、约690mg至约720mg、约700mg至约730mg、约710mg至约740mg、约720mg至约750mg、约730mg至约760mg、约740mg至约770mg、约750mg至约780mg、约760mg至约790mg、约770mg至约800mg、约780mg至约810mg、约790mg至约820mg、约800mg至约830mg、约810mg至约840mg、约820mg至约850mg、约830mg至约860mg、约840mg至约870mg、约850mg至约880mg、约860mg至约890mg、约870mg至约900mg、约880mg至约910mg、约890mg至约920mg、约900mg至约930mg、约910mg至约940mg、约920mg至约950mg、约930mg至约960mg、约940mg至约970mg、约950mg至约980mg、约960mg至约990mg或约970mg至约1,000mg，其以单次剂量或分次剂量每日施用一次、两次、三次、四次或更多次(所述剂量可以针对患者的以kg为单位的体重、以m2为单位的体表面积以及以年为单位的年龄进行调整)。
在一些实施例中，对于本文所公开的包括施用式(I)化合物和另外的抗癌剂的方法，式(I)化合物的治疗有效量还可以在约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天、约0.05mg/kg/天至约10mg/kg/天、约0.075mg/kg/天至约5mg/kg/天、约0.10mg/kg/天至约1mg/kg/天或约0.20mg/kg/天至约0.70mg/kg/天的范围内。
在一些实施例中，对于本文所公开的包括施用式(I)化合物和另外的抗癌剂的方法，式(I)化合物的治疗有效量为约0.10mg/kg/天、约0.15mg/kg/天、约0.20mg/kg/天、约0.25mg/kg/天、约0.30mg/kg/天、约0.35mg/kg/天、约0.40mg/kg/天、约0.45mg/kg/天、约0.50mg/kg/天、约0.55mg/kg/天、约0.60mg/kg/天、约0.65mg/kg/天、约0.70mg/kg/天、约0.75mg/kg/天、约0.80mg/kg/天、约0.85mg/kg/天、约0.90mg/kg/天、约0.95mg/kg/天或约1.00mg/kg/天。
在一些实施例中，对于本文所公开的包括施用式(I)化合物和另外的抗癌剂的方法，式(I)化合物的治疗有效量为约1.05mg/kg/天、约1.10mg/kg/天、约1.15mg/kg/天、约1.20mg/kg/天、约1.25mg/kg/天、约1.30mg/kg/天、约1.35mg/kg/天、约1.40mg/kg/天、约1.45mg/kg/天、约1.50mg/kg/天、约1.55mg/kg/天、约1.60mg/kg/天、约1.65mg/kg/天、约1.70mg/kg/天、约1.75mg/kg/天、约1.80mg/kg/天、约1.85mg/kg/天、约1.90mg/kg/天、约1.95mg/kg/天或约2.00mg/kg/天。
在一些实施例中，对于本文所公开的包括施用式(I)化合物和另外的抗癌剂的方法，式(I)化合物的治疗有效量为约2mg/kg/天、约2.5mg/kg/天、约3mg/kg/天、约3.5mg/kg/天、约4mg/kg/天、约4.5mg/kg/天、约5mg/kg/天、约5.5mg/kg/天、约6mg/kg/天、约6.5mg/kg/天、约7mg/kg/天、约7.5mg/kg/天、约8.0mg/kg/天、约8.5mg/kg/天、约9.0mg/kg/天、约9.5mg/kg/天或约10mg/kg/天。
在一些实施例中，对于本文所公开的包括施用式(I)化合物和另外的抗癌剂的方法，另外的抗癌剂的治疗有效量为0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、670mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mg、800mg、805mg、810mg、815mg、820mg、825mg、830mg、835mg、840mg、845mg、850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、895mg、900mg、905mg、910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg、950mg、955mg、960mg、965mg、970mg、975mg、980mg、985mg、990mg、995mg或1,000mg，其以单次剂量或分次剂量每日施用一次、两次、三次、四次或更多次，持续一个连续日、两个连续日、三个连续日、四个连续日、五个连续日、六个连续日、七个连续日、八个连续日、九个连续日、十个连续日、十一个连续日、十二个连续日、十三个连续日、十四个连续日、十五个连续日、三十个连续日，或每日一次、两次、三次、四次或更多次，持续2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长时间。在一些实施例中，另外的抗癌剂为帕博西尼。
在一些实施例中，式(I)化合物和帕博西尼可以同时施用。在一些实施例中，式(I)化合物首先施用，并且帕博西尼其次施用。在一些实施例中，帕博西尼首先施用，并且式(I)化合物其次施用。例如，在一些实施例中，式(I)化合物的施用和帕博西尼的施用是伴随的。在一些实施例中，式(I)化合物的施用和帕博西尼的施用是依次的。
在一些实施例中，帕博西尼在施用式(I)化合物之前施用，使得两种化合物和其相应赋形剂不在受试者的胃中混合。在一些实施例中，施用帕博西尼与施用式(I)化合物之间的最大时间为使得组合的益处得以实现。在一些实施例中，帕博西尼在施用式(I)化合物之前至少5分钟、至少10分钟、至少15分钟、至少20分钟、至少25分钟或至少30分钟施用。在一些实施例中，帕博西尼在施用式(I)化合物之前5分钟与35分钟之间、10分钟与40分钟之间、15分钟与25分钟之间、20分钟与50分钟之间、25分钟与55分钟之间或30分钟与60分钟之间施用。在一些实施例中，帕博西尼在施用式(I)化合物之前30分钟与60分钟之间、30分钟与70分钟之间、30分钟与80分钟之间、30分钟与90分钟之间、30分钟与120分钟之间、30分钟与180分钟之间、30分钟与240分钟之间、30分钟与300分钟之间、30分钟与360分钟之间、30分钟与480分钟之间、30分钟与600分钟之间或30分钟与720分钟之间施用。
在一些实施例中，帕博西尼在施用式(I)化合物之后施用，使得两种化合物和其相应赋形剂(如果存在的话)不在受试者的胃中混合。在一些实施例中，施用帕博西尼与施用式(I)化合物之间的最大时间为使得组合的益处得以实现。在一些实施例中，帕博西尼在施用式(I)化合物之后至少5分钟、至少10分钟、至少15分钟、至少20分钟、至少25分钟或至少30分钟施用。在一些实施例中，帕博西尼在施用式(I)化合物之后5分钟与35分钟之间、10分钟与40分钟之间、15分钟与25分钟之间、20分钟与50分钟之间、25分钟与55分钟之间或30分钟与60分钟之间施用。在一些实施例中，帕博西尼在施用式(I)化合物之后30分钟与60分钟之间、30分钟与70分钟之间、30分钟与80分钟之间、30分钟与90分钟之间、30分钟与120分钟之间、30分钟与180分钟之间、30分钟与240分钟之间、30分钟与300分钟之间、30分钟与360分钟之间、30分钟与480分钟之间、30分钟与600分钟之间或30分钟与720分钟之间施用。
在一些实施例中，对于本文所公开的包括施用式(I)化合物和另外的抗癌剂的方法，另外的抗癌剂的治疗有效量为60mg、75mg、100mg或125mg，其以单次剂量或分次剂量每日施用一次。在一些实施例中，另外的抗癌剂的治疗有效量每日一次施用，持续21个连续日，随后7天停止治疗。在一些实施例中，另外的抗癌剂为帕博西尼。
用另外的抗癌剂治疗21个连续日之后7天停止治疗在本文中被称为治疗周期或周期。在一些实施例中，另外的抗癌剂的治疗周期可以重复一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次或更多次。在一些实施例中，另外的抗癌剂的治疗周期可以根据需要重复许多次以实现预期影响。在一些实施例中，另外的抗癌剂为帕博西尼。
在一些实施例中，对于本文所公开的包括施用式(I)化合物和另外的抗癌剂的方法，另外的抗癌剂的治疗有效量为约0.1mg/kg/天、约0.2mg/kg/天、约0.3mg/kg/天、约0.4mg/kg/天、约0.5mg/kg/天、0.6mg/kg/天、约0.7mg/kg/天、约0.8mg/kg/天、约0.9mg/kg/天、约1mg/kg/天、约1.1mg/kg/天、约1.2mg/kg/天、约1.3mg/kg/天、约1.4mg/kg/天、约1.5mg/kg/天、1.6mg/kg/天、约1.7mg/kg/天、约1.8mg/kg/天、约1.9mg/kg/天、约2mg/kg/天、约2.5mg/kg/天、约3mg/kg/天、约3.5mg/kg/天、约4mg/kg/天、约4.5mg/kg/天、约5mg/kg/天、约5.5mg/kg/天、约6mg/kg/天、约6.5mg/kg/天、约7mg/kg/天、约7.5mg/kg/天、约8.0mg/kg/天、约8.5mg/kg/天、约9.0mg/kg/天、约9.5mg/kg/天或约10mg/kg/天。在一些实施例中，另外的抗癌剂为帕博西尼。
在一些实施例中，对于本文所公开的包括施用式(I)化合物和另外的抗癌剂的方法，另外的抗癌剂的治疗有效量为约0.5mg/kg/天至约3.0mg/kg/天。
在一些实施例中，对于本文所公开的包括施用式(I)化合物和另外的抗癌剂的方法，式(I)化合物的治疗有效量每日一次施用于受试者。在一些实施例中，式(I)化合物的此日剂量一次性全部施用于受试者。在一些实施例中，式(I)化合物的此日剂量以两个单位剂量(分次剂量)施用于受试者。在一些实施例中，式(I)化合物的此日剂量以三个单位剂量施用于受试者。在一些实施例中，式(I)化合物的此日剂量以四个单位剂量施用于受试者。在一些实施例中，式(I)化合物的此日剂量以五个或更多个单位剂量施用于受试者。在一些实施例中，这些单位剂量在全天中以规则间隔施用于受试者，例如每12小时、每8小时、每6小时、每5小时、每4小时等。
在一些实施例中，对于本文所公开的包括施用式(I)化合物和另外的抗癌剂的方法，另外的抗癌剂的治疗有效量每日一次施用于受试者。在一些实施例中，另外的抗癌剂的此日剂量一次性全部施用于受试者。在一些实施例中，另外的抗癌剂的此日剂量以两个单位剂量(分次剂量)施用于受试者。在一些实施例中，另外的抗癌剂的此日剂量以三个单位剂量施用于受试者。在一些实施例中，另外的抗癌剂的此日剂量以四个单位剂量施用于受试者。在一些实施例中，另外的抗癌剂的此日剂量以五个或更多个单位剂量施用于受试者。在一些实施例中，这些单位剂量在全天中以规则间隔施用于受试者，例如每12小时、每8小时、每6小时、每5小时、每4小时等。
式(I)化合物和另外的抗癌剂的治疗有效量可以最初在细胞培养测定中或在动物模型，通常大鼠、小鼠、兔、犬或猪中估计。动物模型还可以用于确定适当的浓度范围和施用途径。然后，此类信息可以用于确定对于在人体中施用有用的剂量和途径。治疗/预防功效和毒性可以通过细胞培养物或实验动物中的标准制药程序来确定，例如，ED50(在50％的群体中治疗有效的剂量)和LD50(对50％的群体致死的剂量)。毒性作用与治疗作用之间的剂量比为治疗指数，并且其可以表示为比率，LD50/ED50。展现出大的治疗指数的药物组合物是优选的。剂量可以在此范围内变化，这取决于所采用的剂型、患者的敏感性和施用途径。
将剂量和施用进行调整以提供足够水平的式(I)化合物和/或另外的抗癌剂或维持期望作用。可以考虑的因素包含疾病状态的严重程度、受试者的一般健康状况、受试者的年龄、体重和性别、饮食、施用的时间和频率、药物组合、反应敏感性，以及对疗法的耐受性/响应。长效药物组合物可以每3至4天、每周、或每两周一次给予，这取决于特定调配物的半衰期和清除率。
药物组合物
式(I)化合物和另外的抗癌剂可以根据本发明通过适当的途径施用，所述适当的途径包含口服、肠胃外(皮下、肌内、静脉内(团注或输注)、储库、腹膜内)、鞘内、鼻内、阴道内、舌下、颊、眼内或直肠。
在一些实施例中，式(I)化合物和另外的抗癌剂可以调配成分开剂型。这些单独的剂型可以适合于通过任何适当的途径施用，包含例如口服、肠胃外(皮下、肌内、静脉内、储库)、鞘内、鼻内、阴道内、舌下、口腔、眼内或直肠。
在一些实施例中，式(I)化合物和另外的抗癌剂可以组合在一起并且调配成单个剂型。该单一剂型可以适合于通过任何适当途径施用，包含例如口服、肠胃外(皮下、肌内、静脉内、储库)、鞘内、鼻内、阴道内、舌下、口腔、眼内或直肠。
在一些实施例中，式(I)化合物和另外的抗癌剂可以调配成分开剂型，所述分开剂型中的每个剂型适于口服施用。在一些实施例中，另外的抗癌剂为SHR6390、曲拉西尼、来罗西尼、AT7519M、迪纳西尼、瑞博西尼、阿贝西尼、阿培利司、依维莫司、维奈托克、伊纳沃利昔布(GDC-0077)、帕博西尼或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，另外的抗癌剂为帕博西尼、帕博西尼二盐酸盐或帕博西尼的任何其它药学上可接受的盐。
在一些实施例中，式(I)化合物和另外的抗癌剂可以调配成单个剂型，所述单个剂型适于口服施用。在一些实施例中，另外的抗癌剂为SHR6390、曲拉西尼、来罗西尼、AT7519M、迪纳西尼、瑞博西尼、阿贝西尼、阿培利司、依维莫司、维奈托克、伊纳沃利昔布(GDC-0077)、帕博西尼或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，另外的抗癌剂为帕博西尼、帕博西尼二盐酸盐或帕博西尼的任何其它药学上可接受的盐。
在一些实施例中，式(I)化合物和另外的抗癌剂各自被调配用于单独地或一起口服施用。例如，在一些实施例中，式(I)化合物和另外的抗癌剂两者单独地或一起被调配为片剂，所述片剂包括以下中的每一种中的零种、一种、两种或更多种：乳化剂、表面活性剂、粘合剂、崩解剂、助流剂和润滑剂，或可替代地，式(I)化合物和另外的抗癌剂可以在胶囊中单独地或一起调配或被调配为口服液，或其组合。
在一些实施例中，乳化剂为羟丙甲纤维素。
在一些实施例中，表面活性剂为维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
在一些实施例中，粘合剂(在本文中也被称为填充剂)选自由以下组成的组：微晶纤维素、乳糖一水合物、蔗糖、葡萄糖和山梨糖醇。
在一些实施例中，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
在一些实施例中，助流剂是指用于通过减小颗粒间粘合力来促进粉末流动的物质。在一些实施例中，在本公开的剂型中，助流剂选自由以下组成的组：二氧化硅、无水二氧化硅胶体、淀粉和滑石。
在一些实施例中，润滑剂是指防止成分在用于制备本公开的剂型的机器中粘附和/或凝结在一起的物质。在一些实施例中，在本公开的剂型中，润滑剂选自由以下组成的组：硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸和植物硬脂精。
含有式(I)化合物和另外的抗癌剂(单独地或一起)的药物组合物可以以通常已知的方式，例如，通过常规混合、溶解、制粒、糖衣丸制备、磨细、乳化、包封、包埋或冻干过程制备。药物组合物可以使用一种或多种药学上可接受的载体以常规方式配制，所述一种或多种药学上可接受的载体包括赋形剂和/或辅助剂，其促进将式(I)化合物加工成可以在药学上使用的制剂。当然，适当的调配物取决于所选择的施用途径。
含有适于注射使用的式(I)化合物和另外的抗癌剂(单独地或一起)的药物组合物包含无菌水溶液(在为水溶性的情况下)或分散体以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包含生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(新泽西州帕西帕尼市的巴斯夫公司(BASF,Parsippany,N.J.))或磷酸酯缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，组合物必须是无菌的，并且应该是流体，以达到易于注射的程度。它必须在制备和储存的条件下稳定，并且必须保存以抵抗如细菌和真菌等微生物的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物的溶剂或分散介质。可以例如通过使用如卵磷脂等包衣、通过在分散体的情况下维持所需粒度以及通过使用表面活性剂来维持恰当的流动性。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等)来实现对微生物的作用的预防。在许多情况下，将优选的是在组合物中包含等渗剂，例如糖、多元醇(如甘露醇、山梨醇)、氯化钠。通过在组合物中包含延迟吸收的药剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以实现可注射组合物的延长吸收。
无菌可注射溶液可以通过以下方式制备：根据需要，将式(I)化合物和/或另外的抗癌剂以所需量掺入到具有上列举的成分之一或其组合的适当溶剂中，之后进行过滤灭菌。通常，通过将活性药剂或化合物掺入无菌媒剂中来制备分散液，所述无菌媒剂含有碱性分散介质和来自以上列举的那些的所需其它成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备的方法是真空干燥和冷冻干燥，其产生活性成分的粉末加上来自其先前经无菌过滤的溶液的任何另外的期望成分。
口服组合物通常包含惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可以被包封在明胶胶囊中或被压制成片剂。出于口服治疗性施用的目的，式(I)化合物和/或另外的抗癌剂中可以掺入有赋形剂并且以片剂、锭剂、或胶囊的形式使用。还可以使用流体载体制备作为漱口水使用的口服组合物，其中口服施用流体载体中的药剂或化合物，并含漱和吐出或吞食。可以包含药学上相容的粘结剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可以含有以下成分中的任何成分或者具有类似性质的化合物：粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解剂，如海藻酸、初凝结(Primogel)或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
对于通过吸入施用，式(I)化合物和/或另外的抗癌剂以气溶胶喷雾剂的形式从加压容器或分配器或雾化器递送，所述加压容器或分配器含有合适的推进剂，例如气体，如二氧化碳。
式(I)化合物和/或另外的抗癌剂的全身施用还可以通过经粘膜或经皮手段进行。对于经粘膜或经皮施用，在调配物中使用适合于待渗透的屏障的渗透剂。所述渗透剂是所属领域中一般已知的，并且例如对于经粘膜施用，包含清洁剂、胆汁盐和梭链孢酸衍生物。经粘膜施用可以通过使用鼻喷雾或栓剂实现。对于经皮施用，将活性药剂或化合物配制成如本领域中通常已知的软膏、膏剂、凝胶或乳膏。
一方面，式(I)化合物和/或另外的抗癌剂与药学上可接受的载体一起制备，所述药学上可接受的载体将保护药剂或化合物，如控释调配物，免于从体内快速消除，所述控释调配物包含植入物和微囊化递送系统。可以使用可生物可降解的、生物相容的聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此类配制物的方法对本领域技术人员而言是显而易见的。所述材料还可以从Alza公司(Alza Corporation)和Nova制药公司(Nova Pharmaceuticals,Inc)商购获得。脂质体悬浮液(包含靶向感染的细胞的具有针对病毒抗原的单克隆抗体的脂质体)也可以用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法来制备，例如，如在美国专利第4,522,811号中所描述的。
为了易于施用和剂量的均匀性，特别有利的是按剂量单位调配式(I)化合物和/或另外的抗癌剂的口服或肠胃外组合物。如本文所用，剂量单位形式或“单位剂量”是指适于作为要治疗的受试者的单一剂量的物理上离散的单位；每个单位含有预定量的活性剂或化合物，所述预定量被计算为产生与所需的药物载体相关的所期望的治疗作用。本申请的剂量单位形式的规格由式(I)化合物的独特特性和待实现的特定治疗效果指示并且直接取决于所述特性和待实现的特定治疗效果。
式(I)化合物和/或另外的抗癌剂的药物组合物可以与施用说明书一起被包含在容器、包装或分配器中。
式(I)化合物和/或另外的抗癌剂的说明性施用模式包含全身施用或局部施用，如口服、鼻腔、肠胃外、经皮、皮下、阴道、口腔、直肠或局部施用模式。在一些实施例中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或水合物是口服施用的。在一些实施例中，式(I)化合物以片剂、胶囊、囊片、溶液、悬浮液、糖浆、颗粒、珠、粉末或团粒的形式施用。
说明性药物组合物为片剂和明胶胶囊，所述片剂和所述明胶胶囊包括式(I)化合物的盐和/或另外的抗癌剂以及药学上可接受的载体，如a)稀释剂，例如，纯净水、甘油三酯油(如氢化或部分氢化的植物油)或其混合物，玉米油、橄榄油、葵花油、红花油、鱼油(如EPA或DHA)或其酯或甘油三酯或其混合物，ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、钠、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇；还用于片剂；c)粘合剂，例如，硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖(如葡萄糖或β乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠)、蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果期望的话；d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂；f)乳化剂或分散剂，如Tween80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl 909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、维生素E TGPS或其它可接受的乳化剂；和/或g)增强盐的吸收的药剂，如环糊精、羟丙基-环糊精、PEG400和/或PEG200。
为了由式(I)化合物和/或另外的抗癌剂或其盐或水合物制备药物组合物，惰性的药学上可接受的载体可以为固体或液体。固体形式制剂包含粉末、丸剂、片剂、分散性颗粒、胶囊(包含定时释放胶囊)、扁囊剂和栓剂。粉末和片剂可以包含约5％至约95％的活性成分。合适的固体载体是本领域已知的，例如，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊可以用作适合于口服施用的固体剂型。用于各种组合物的药学上可接受的载体和制备方法的实例可以在以下文献中找到：A.Gennaro(编者),《雷明顿制药科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,第18版,(1990),宾夕法尼亚州伊斯顿市的麦克出版公司(Mack Publishing Co.,Easton,Pa)。
式(I)化合物和/或另外的抗癌剂的液体形式制剂包含溶液、悬浮液、酏剂、酊剂、乳剂、糖浆、悬浮液和乳剂。例如，用于肠胃外注射或向口服溶液、悬浮液和乳剂中添加甜味剂和遮光剂的水或水-丙二醇溶液。液体形式制剂还可以包含用于鼻内施用的溶液。
液体(特别是可注射的)组合物、式(I)化合物和/或另外的抗癌剂，可以例如通过溶解、分散等制备。例如，将所公开的盐溶解在药学上可接受的溶剂(如例如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等)中或与所述药学上可接受的溶剂混合，从而形成可注射的等渗溶液或悬浮液。蛋白质(如白蛋白、冰冻微粒或血清蛋白质)可以用于溶解所公开的化合物。
还包含式(I)化合物和/或另外的抗癌剂的固体形式制剂，所述固体形式制剂旨在在使用前不久被转化为液体形式制剂以用于口服或肠胃外施用。此类液体形式包含溶液、悬浮液和乳剂。
式(I)化合物和/或另外的抗癌剂的肠胃外注射施用通常用于皮下、肌内或静脉内注射和输注。注射剂可以以常规形式作为液体溶液或悬浮液或适合用于在注射之前溶解在液体中的固体形式制备。
适于吸入的式(I)化合物和/或另外的抗癌剂的气溶胶制剂可以包含溶液和粉末形式的固体，所述溶液和粉末形式的固体可以与药学上可接受的载体，如惰性压缩气体，例如，氮气组合。
式(I)化合物和/或另外的抗癌剂的药物组合物可以分别根据常规混合、制粒或包衣方法制备，并且本发明药物组合物可以含有约0.1重量％至约99重量％、约5重量％至约90重量％、或约1重量％至约20重量％的式(I)化合物和/或另外的抗癌剂。
除非另外指示，否则基于w/w％指示的本文所述的口服剂型(例如片剂)的任何组分的所有量是指口服剂型的总重量。
实例
通过以下实例进一步说明本公开，所述实例不应被解释为将本公开的范围或精神限制为本文所述的特定程序。应当理解，提供实例以说明某些实施例，并且不意图由此限制本公开的范围。应当进一步理解，在不脱离本公开的精神和/或所附权利要求书的范围的情况下，可以诉诸本领域的技术人员可以想到的各种其它实施例、修改及其等同物。
实例1–化合物(I-c)–局部晚期或转移性乳腺癌受试者的ER降解剂
乳腺癌是女性中第二大最常见的癌症。2019年，美国预计约268,000名女性被诊断为患有浸入性乳腺癌(美国癌症协会(American Cancer Society.))。转移性乳腺癌占新诊断病例的约6％(Malmgren,J.A.,《乳腺癌研究和治疗(Breast Cancer Res Treat)》(2018)167:579–590.)。80％新诊断的乳腺癌为雌激素受体(ER)阳性的(美国国家癌症研究所，乳腺癌激素疗法(National Cancer Institute,Hor^pmone Therapy for Breast Cancer))。
氟维司群已经验证了ER降解在乳腺癌中的相关性。
在6个月的氟维司群治疗后，至多50％的ER基线水平得以保持(Gutteridge等人,《乳腺癌研究和治疗》2004；88补刊1:S177)。
化合物(I-c)是雌激素受体的强降解剂(DC50＝1.8nM)，其开发用于治疗患有ER+局部晚期或转移性乳腺癌的患者。
实例2–化合物(I-c)的临床前有效暴露范围
在临床前动物研究中，以3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg(口服，每天一次)的剂量进行化合物(I-c)的施用。药代动力学结果在下表1中示出。在MCF7异种移植物模型中，在3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg化合物(I-c)的剂量下，与对照组相比，分别观察到85％、98％和124％的肿瘤生长抑制(TGI)。
图1示出了在测试的剂量下的肿瘤生长抑制实验的结果(平均肿瘤体积(mm3)相对于时间)。
图2示出了响应于3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg(口服，每天一次)的化合物(I-c)的给药，MCF7异种移植肿瘤中的ER。
表1.
剂量(口服，每日一次) 平均AUC0-24(ng*hr/mL) 平均Cmax(ng/mL)
3mg/kg 658 84
10mg/kg 2538 312
30mg/kga 5717 962
a单剂量
值表示总药物浓度
实例3–毒理学研究
向动物每日一次口服施用化合物(I-c)，持续28天，随后是对于高剂量动物的28天恢复期。在犬中，每天一次施用15mg/kg、45mg/kg或90mg/kg口服剂量的化合物(I-c)。在大鼠中，每天一次施用3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg口服剂量的化合物(I-c)。这些研究已经表明，在大鼠中以高达100mg/kg/天的剂量和在犬中以高达90mg/kg/天的剂量口服每天一次给药化合物(I-c)后，没有出现毒性的临床症状。另外，未观察到对动物的总体动物健康或幸福的影响。
实例4–使用化合物(I-c)的I期临床试验研究设计
进行了使用化合物(I-c)的I期临床试验。实施传统的3+3剂量递增设计。化合物(I-c)的起始剂量为30mg，与食物一起口服施用，每天一次。剂量增加取决于毒性。
此试验的关键进入标准为：ER+/HER2-晚期乳腺癌；接受了任何环境中的至少两种先前的内分泌疗法和CDK4/6抑制剂；以及接受了至多三种先前的细胞毒性化学疗法。
本试验的关键目标是获得化合物(I-c)的最大耐受剂量和推荐的II期试验剂量。另外的目的包含评估化合物(I-c)的总体安全性、药代动力学、抗肿瘤活性(例如，RECIST、CBR)和生物标志物，包含例如ctDNA和/或肿瘤组织中的ER基因(ESR1)突变状态；可及具有可获得的肿瘤组织的患者的治疗前和治疗后肿瘤活检中的ER、孕激素受体和Ki-67水平。
实例5–I期药代动力学数据–口服施用化合物(I-c)
在I期临床试验中，以30mg/天的剂量口服施用化合物(I-c)。观察到用30mg/天的化合物(I-c)的治疗进入与肿瘤生长抑制相关的临床前有效范围。
初始药代动力学结果在下表2以及图3和图4中示出。图3提供了在第1天和第15天给药后24小时期间化合物(I-c)的浓度的表示。图4提供了在整个临床试验过程中化合物(I-c)的平均谷浓度的表示。
表2.
a使用估算的24小时值计算的第15天AUC
实例6–使用化合物(I-c)的I期剂量递增研究
以30mg/天或60mg/天向受试者口服施用化合物(I-c)。(对于两个剂量组，n＝3)。在30mg/天队列中，未观察到剂量限制性毒性。此外，在30mg/天队列组中未观察到治疗相关的不良事件。
实例7–在ER阳性的原位异种移植物模型MCF7中评估化合物(I-c)的抗肿瘤和雌激素受体α降解活性
第1部分：体内ERα降解
在3次每日口服施用化合物(I-c)后，在MCF7原位异种移植物模型中评价化合物(I-c)的急性雌激素受体α(ERα)降解活性。为了评估化合物(I-c)诱导的ERα体内降解，通过口服灌胃将化合物(I-c)以10mg/kg施用至携带MCF7肿瘤的NOD/SCID小鼠，并且在3个每日口服剂量后评价ERα水平的变化。如图5中所看到的，当与媒剂处理的小鼠中的肿瘤中的ERα水平相比时，化合物(I-c)使肿瘤ERα水平降低高达95％。
向携带MCF7肿瘤的NOD/SCID小鼠施用媒剂或化合物(I-c)(10mg/kg，口服)，每天一次，持续三个连续日。在最后一次施用后大约18小时，处死小鼠，并且收获MCF7异种移植物并裂解以通过免疫印迹来确定ER水平。与媒剂相比，化合物(I-c)使ER水平降低高达95％(如由图5中来自每组的3个样品表示)。β-肌动蛋白用作免疫印迹的负载对照。用花生黄油补充饮食，以帮助维持体重。
动物研究的详情：
物种：NOD/SCID雌性小鼠(查尔斯河(Charles River)，到达时为6-7周龄)。
动物处理：每只小鼠轴向乳腺脂肪垫植入5x106个MCF7细胞/200μL(前一天植入17β-雌二醇0.36mg 90天团粒)。
给药：口服(灌胃)，每天一次(QD)，持续3天(QDx3)。媒剂：2％Tween 80/PEG400(“PEG/Tween”)。
表3：研究分组。
组 化合物 mg/kg 给药途径/天数 媒剂 剂量体积 动物的数量
1 媒剂 0 口服/QDx3 PEG/Tween 5mL/kg 6
2 化合物(I-c) 10 口服/QDx3 PEG/Tween 5mL/kg 6
采样：终末处死发生在末次给药后约18小时；将肿瘤收获，分开并快速冷冻。通过免疫印迹来确定ERα水平。
ERα降解测定的详细程序：
细胞裂解：从-80℃的贮存中去除快速冷冻的肿瘤，并放置在干冰上。RIPA裂解缓冲液和Halt蛋白酶抑制剂以400μl/肿瘤样品使用。将钢球(5mm)放置在每个样品中以用于组织破坏。将样品用TissueLyzer在24Hz下裂解4分钟。在整个过程的中途停止均质化，并在过程的持续时间内翻转块。将钢珠拉出管外，并且将裂解物在4℃下以21,000xg向下旋转15分钟。然后，通过BCA(根据制造商的方案)测量裂解物的总蛋白浓度。
通过免疫印迹检测蛋白质：将裂解物与样品缓冲液和还原剂混合(根据制造商的方案)。将样品在热循环器中在95℃下变性5分钟。将样品冷却并旋转(5000xg；1分钟)，然后上样到凝胶上。用10μg总蛋白/泳道对凝胶进行上样。将样品装载在4-15％标准Tris/甘氨酸凝胶上，并且在1X Tris/甘氨酸/SDS缓冲液中在250恒定伏下运行25分钟。在默认设置下，用Bio-Rad Turbo将蛋白质从凝胶转移到硝酸纤维素。在摇杆上，用蒸馏水冲洗所有印迹，并且在TBS-T(TBS与0.1％ Tween)中的5％ BSA中在室温下封闭1小时。切割印迹，使得可以从同一泳道/样品中检测到β-肌动蛋白和ERα。
将印迹在TBST(0.1％)中的5％ BSA中在4℃下在摇杆上与初级抗体一起温育过夜：
来自Bethyl实验室的ERα(1:2000)；
来自CST的β-肌动蛋白(1:3000)。
在室温下在摇杆上用TBST(0.1％)将印迹洗涤三次持续5分钟。添加二级抗体，并且在摇杆上在室温下温育印迹持续1小时(在TBS-T中的1:18,000抗兔HRP)。在室温下在摇杆上将印迹用TBST(0.1％)洗涤3次持续5分钟。使用Pierce WestFemto最大灵敏度底物对信号显影5分钟，并且在BioRad ChemiDoc上对印迹进行成像。
第2部分：MCF7异种移植物模型中的抗肿瘤作用。
在MCF7原位异种移植物模型中评估化合物(I-c)的抗肿瘤活性和延长的ERα降解活性。
在此MCF7异种移植物模型中，化合物(I-c)表现出剂量依赖性功效(图6)，其中3mg/kg/天和10mg/kg/天的剂量显示出相对于媒剂分别85％和98％的肿瘤生长抑制(TGI)，并且30mg/kg/天使肿瘤缩小(124％ TGI)(表4)。
在实验中，化合物(I-c)在原位MCF7小鼠异种移植物模型中对肿瘤生长的剂量依赖性抑制。在乳腺脂肪垫中向雌性NOD/SCID小鼠植入MCF7细胞，并且一旦肿瘤达到200mm3，就开始化合物(I-c)的施用(QDx28；口服)。每周评估肿瘤体积两次，持续二十八天。3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg的化合物(I-c)抑制了雌二醇刺激的MCF7异种移植物的生长(分别为85％、98％和124％ TGI)。
表4：肿瘤生长抑制(TGI)
*肿瘤体积为平均值±SD。
采样：每周两次测量肿瘤。终末处死发生在末次给药后约18小时；将肿瘤收获，分开并快速冷冻。通过免疫印迹来确定ERα水平。
肿瘤体积计算：肿瘤体积＝(宽度x宽度x长度)/2，其中所有测量结果以mm为单位，并且肿瘤体积以mm3为单位。
肿瘤生长抑制(TGI)计算：TGI(％)
其中肿瘤体积以mm3为单位。
在研究终止时，从小鼠中取出肿瘤，并且通过对肿瘤匀浆进行免疫印迹来确定ERα水平。如图7中所看到的，与仅施用媒剂的小鼠相比，所有剂量的化合物(I-c)均使ERα水平显著降低(降低>94％)。总而言之，这些数据证实化合物(I-c)表现出针对良好建立的体内ER阳性乳腺癌模型的有效抗肿瘤活性，同时在肿瘤中发生ERα的稳健降解。
表5：研究分组：
组 化合物 mg/kg 给药途径/天数 媒剂 剂量体积 动物数量
1 媒剂 0 口服/QDx28 PEG/Tween 5mL/kg 10
2 化合物(I-c) 3 口服/QDx28 PEG/Tween 5mL/kg 10
3 化合物(I-c) 10 口服/QDx28 PEG/Tween 5mL/kg 10
4 化合物(I-c) 30 口服/QDx28 PEG/Tween 5mL/kg 10
第2部分：与CDK4/6抑制剂组合的抗肿瘤作用
为了评价化合物(I-c)与CDK4/6抑制剂的组合在MCF7原位异种移植物模型中的抗肿瘤活性，在携带MCF7肿瘤的小鼠中评价了化合物(I-c)与CDK4/6抑制剂组合的效果。
NOD/SCID雌性小鼠(查尔斯河，到达时为6-7周龄)接受每只小鼠5x106个MCF7细胞/200μL的轴向乳腺脂肪垫植入(前一天植入17β-雌二醇0.36mg 90天团粒)。一旦肿瘤达到200mm3，就开始化合物的施用。用花生黄油补充饮食，以帮助维持体重。
施用化合物(I-c)(30mg/kg/天)和CDK4/6抑制剂帕博西尼(60mg/kg/天)持续二十八天。当与该模型中的单一药剂化合物(I-c)活性(105％ TGI)相比时，化合物(I-c)和帕博西尼的组合提供了显著的肿瘤消退(131％ TGI)。相比之下，皮下给药的单一药剂氟维司群仅导致适度的肿瘤生长抑制(46％TGI)，而氟维司群和帕博西尼的组合导致改善的肿瘤生长抑制(108％ TGI)，但未达到化合物(I-c)和帕博西尼所达到的水平。(图8和表6)。
表6：肿瘤生长抑制(TGI)研究。
*肿瘤体积为平均值±SD。
给药：
●化合物(I-c)和帕博西尼：口服(灌胃)，每天一次，持续28天(QD x28)
●在用化合物(I-c)给药前30-60分钟给药帕博西尼。不希望受理论的束缚，这是为了防止帕博西尼和化合物(I-c)及其各自的赋形剂在胃的酸性隔室中混合。
●氟维司群：皮下(SC)，每周两次(BIW)持续2周(BIWx2)，随后每周一次(QW)持续2周(QWx2)
媒剂：
●对于化合物(I-c)：2％ Tween 80/PEG-400(“PEG/Tween”)。Tween 80与PEG-400的比率为0.02g Tween 80比1ml PEG-400。将PEG-400添加到预等分体积的Tween 80中。
●对于氟维司群：10％w/v乙醇、10％w/v苯甲醇和15％w/v苯甲酸苄酯作为助溶剂，并用蓖麻油(“EBB/蓖麻油”)配制成高达100％w/v
●对于帕博西尼：50mM乳酸钠，pH 4.0(“乳酸钠”)
表7：研究分组。
采样：每周两次测量肿瘤。终末处死发生在末次给药后约18小时；将肿瘤收获，分开并快速冷冻。通过免疫印迹来确定ERα水平。
实例8–在他莫昔芬抗性MCF7细胞的ER阳性原位异种移植物模型中评估化合物(I-c)的抗肿瘤和雌激素受体α降解活性
在他莫昔芬抗性雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌原位异种移植物模型中，评估化合物(I-c)作为单一药剂和与CDK4/6抑制剂组合的抗肿瘤活性。另外，在他莫昔芬抗性ER+乳腺癌原位异种移植物模型中评估化合物(I-c)的ERα降解活性。
数据总结
在图9和表8中，在每天一次口服施用30mg/kg/天化合物(I-c)持续28天后，他莫昔芬抗性MCF7异种移植物的生长被65％抑制。当化合物(I-c)与60mg/kg/天帕博西尼组合时，当与帕博西尼的单药剂分组(91％ TGI)相比时，组合方案导致更大的肿瘤生长抑制(113％TGI)。
在研究终止时，从小鼠中取出肿瘤，并且通过对肿瘤匀浆进行免疫印迹来确定ERα水平。如图10中所看到的，与媒剂相比，30mg/kg化合物(I-c)使ERα水平降低了73％，并且与60mg/kg帕博西尼的组合类似地使ERα水平降低72％(图11)。然而，单独的帕博西尼(60mg/kg)并未降低ERα水平(图12)。通过在单独的免疫印迹上分析肿瘤裂解物，将来自各种化合物分组的ERα水平与媒剂处理的动物进行比较(图10、图11和图12中的图描绘了来自单独的免疫印迹的数据)，并且示出了具有标准偏差的平均ERα水平。
表8：肿瘤生长抑制(TGI)
*肿瘤体积为平均值±SD。
动物研究的详情：
物种：卵巢切除的Nu/Nu雌性小鼠。动物处理：轴向乳腺脂肪垫植入他莫昔芬抗性肿瘤碎片(来自E45通道，每只小鼠SC)。将他莫昔芬团粒(5mg，释放60天)在与肿瘤碎片的麻醉相同的麻醉下植入(团粒-背侧；肿瘤-腹侧)。
给药：口服(灌胃)，每天一次，持续28天(QDx28)
媒剂：对于化合物(I-c)：2％ Tween80/PEG400(‘PEG/Tween’)；对于帕博西尼：50mM乳酸钠，pH 4(“乳酸钠”)
表9：研究分组。
采样：每周两次测量肿瘤。终末处死发生在末次给药后约18小时；将肿瘤收获，分开并快速冷冻。通过免疫印迹来确定ERα水平(详情参见附录1)。
ERα降解测定的详细程序：
细胞裂解
从-80℃的贮存中去除快速冷冻肿瘤，并放置在干冰上。RIPA裂解缓冲液和Halt蛋白酶抑制剂以400μl/肿瘤样品使用。将钢球(5mm)放置在每个样品中以用于组织破坏。将样品用TissueLyzer在24Hz下裂解4分钟。在整个过程的中途停止均质化，并在过程的持续时间内翻转块。将钢珠拉出管外，并且将裂解物在4℃下以21,000xg向下旋转15分钟。然后，通过BCA(根据制造商的方案)测量裂解物的总蛋白浓度。
通过免疫印迹检测蛋白。
将裂解物与样品缓冲液和还原剂混合(根据制造商的方案)。将样品在热循环器中在95℃下变性5分钟。将样品冷却并旋转(5000xg；1分钟)，然后上样到凝胶上。用10μg总蛋白/泳道对凝胶进行上样。将样品装载在4-15％标准Tris/甘氨酸凝胶上，并且在1X Tris/甘氨酸/SDS缓冲液中在250恒定伏下运行25分钟。
在默认设置下，用Bio-Rad Turbo将蛋白质从凝胶转移到硝酸纤维素。在摇杆上，用蒸馏水冲洗所有印迹，并且在TBS-T(TBS与0.1％ Tween)中的5％ BSA中在室温下封闭1小时。切割印迹，使得可以从同一泳道/样品中检测到β-肌动蛋白和ERα。将印迹在TBST(0.1％)中的5％ BSA中在4℃下在摇杆上与初级抗体一起温育过夜。
·来自Bethyl实验室的ERα(1:2000)
·来自CST的β-肌动蛋白(1:3000)
在室温下在摇杆上用TBST(0.1％)将印迹洗涤三次持续5分钟。添加二级抗体，并且在摇杆上在室温下温育印迹持续1小时(在TBS-T中的1:18,000抗兔HRP)。在室温下在摇杆上将印迹用TBST(0.1％)洗涤3次持续5分钟。使用Pierce WestFemto最大灵敏度底物对信号显影5分钟，并且在BioRad ChemiDoc上对印迹进行成像。
实例9–化合物(I-c)的体内数据的总结
本文所公开的式(I)化合物，包含化合物(I-c)，是促进ERα与胞内E3连接酶复合物之间的相互作用，从而使雌激素受体通过蛋白酶体泛素化并且随后降解的杂双官能分子。口服可生物利用的化合物(I-c)在野生型和变体ERα表达细胞系中表现出个位数纳摩尔ERα降解效力。
化合物(I-c)以约1nM的半最大降解浓度(DC50)在ER阳性乳腺癌细胞系中强烈降解ER(图13和图14)。由化合物(I-c)介导的ER降解降低经典调节的ER靶基因MCF7和T47D(图13至图16)的表达，并且抑制ER依赖性细胞系的细胞增殖。另外，化合物(I-c)降解临床相关的ESR1变体Y537S和D538G(图15)，并且抑制表达那些变体的细胞系的生长。在未成熟的大鼠子宫营养模型中，化合物(I-c)降解大鼠子宫ER，并且未展示激动剂活性(图17)。单一药剂化合物(I-c)(3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg)的每日口服施用引起雌二醇依赖性MCF7异种移植物的显著抗肿瘤活性和在研究终止时伴随的肿瘤ER蛋白的>90％的减少(图1、图5和图7)。此外，当在MCF7模型中CDK4/6抑制剂与化合物(I-c)组合时，观察到甚至更显著的肿瘤生长抑制(131％ TGI)(图8)。化合物(I-c)在他莫昔芬抗性MCF7异种移植物中抑制65％的生长，并且当与帕博西尼的单药剂组(91％TGI)相比时，当化合物(I-c)与帕博西尼组合时，导致甚至更大的肿瘤生长抑制(113％ TGI)(表8和图9)。在临床相关的ESR1 Y537S突变体模型(一种激素非依赖性患者源性异种移植物模型)中，10mg/kg的化合物(I-c)完全抑制了生长，并且还显著降低了突变体ER蛋白水平(图22)。总而言之，化合物(I-c)的临床前数据支持其作为口服生物可利用的ER蛋白降解剂的继续开发。
表10：使用化合物(I-c)的体内研究的总结。
nd＝未确定
与原位MCF7/雌二醇异种移植物模型中的氟维司群相比，化合物(I-c)的口服施用提供了更稳健的肿瘤生长抑制和ERα降解(图19和图20、表10)。当与氟维司群和帕博西尼组合相比时，化合物(I-c)和帕博西尼的组合引起显著的肿瘤消退和总体优异的抗肿瘤活性(图20至图22和表10)。
化合物(I-c)抑制他莫昔芬抗性肿瘤和ESR1(Y537S)肿瘤的生长，同时还降低肿瘤ERα水平(图22、表10)。
实例10：将化合物(I-c)与CDK4/6、mTOR、PI3K或BCL2抑制剂组合增强了乳腺癌细胞系中的体外功效。
A部分：使用剂量应答矩阵评估化合物(I-c)与CDK4/6、mTOR、PI3K或BCL2抑制剂组合对MCF7细胞增殖的影响。
使用8点连续3倍稀释方案在表12中所示的浓度范围下单独地针对每种药物测量将化合物(I-c)与CDK 4/6抑制剂阿贝西尼、mTOR抑制剂依维莫司、PI3K抑制剂阿培利司和GDC-0077或BCL2抑制剂维奈托克组合对体外乳腺癌细胞系增殖的影响，并且使用8x8剂量应答矩阵针对两种药物的所有浓度组合测量所述影响。表11提供了利用8x8剂量应答矩阵的稀释方案进行的板图的实例。将MCF7细胞以2x104个细胞的密度以每孔200μL培养基接种在2个技术复制品、96孔黑色透明底板中，并且在5％ CO2培养箱中在37℃下过夜温育。然后将化合物(I-c)和任一阿贝西尼、依维莫司、阿培利司、GDC-0077或维奈托克添加到适当的孔中。使用DMSO作为媒剂对照。然后将板在5％ CO2培养箱中在37℃下温育5天。
表11：剂量应答矩阵的板图实例
A＝化合物(I-c)；B＝组合药物。邻近A或B的数字表示以nM为单位的化合物浓度。根据表12，浓度范围是基于药物和细胞系而变化的。
表12：剂量应答矩阵研究中测试的化合物浓度范围
*对于每种化合物进行3倍连续稀释
将板平衡到室温持续大约30分钟。将50μL Cell-Titer Glo(普洛麦格公司(Promega))添加到板的所有孔中，用铝箔覆盖，并且手动轻轻地摇动小于1分钟。然后将板在室温下温育10分钟。使用远景科技公司多标签读取器(Envision Multi Label Reader)记录发光。为了评估细胞活力，将药物处理的孔的发光值相对于媒剂(DMSO)孔的平均发光归一化，以获得相对于对照细胞的活力百分比。使用Comefit软件分析数据。
B部分：使用活细胞成像评估将化合物(I-c)与CDK4/6、mTOR、PI3K或BCL2抑制剂组合对乳腺癌细胞系的生长动力学的影响。
将MCF7、T47D、T47D ESR1 Y537S或T47D ESR1 D538G细胞在DMEM/F12/10％FBS中以每孔2x105密度接种在6孔组织培养物处理的板中(2 mL总体积)。在37℃/5％CO2下过夜温育后，补充培养基，并且将化合物(I-c)和组合药物单独或以组合方式以近似于在先前的剂量应答研究中确定的所关注细胞系中的每种化合物的生长抑制的半最大有效浓度(EC50)的浓度添加到适当的孔中(表12)。然后将板放置在S3活细胞分析系统中，并且每4小时采集图像，持续总共5天(120小时)。使用软件v2020C分析数据，所述软件将细胞表面积覆盖率定量为汇合值。相对于在120小时时针对对照观察到的汇合值，计算所有生长条件的所有时间点的相对生长。使用Graphpad Prism(GraphPad软件)进行制图和统计分析。
表12：用于活细胞成像研究的化合物的近似半最大有效浓度(EC50)
ND＝未完成
总结：
图23A-23F展示了，通过在基于发光的MCF7细胞增殖测定中将CDK4/6抑制剂阿贝西尼与化合物(I-c)组合在体外处理120小时后观察到的增强的生长抑制作用。图23A)相对于媒剂对照(DMSO)处理的细胞，化合物(I-c)对细胞增殖影响的剂量应答分析(变化％)；图23B)相对于媒剂对照(DMSO)处理的细胞，阿贝西尼对细胞增殖的影响的剂量应答分析(变化％)；图23C)随着阿贝西尼的添加的化合物(I-c)剂量应答位移；图23D)使用Bliss独立模型进行的药物组合功效分析；图23E)使用Loewe相加模型进行的药物组合功效分析；图23F)使用最高单药剂模型进行的药物组合功效分析。对于图23D-F，蓝色阴影表示由药物组合进行的协同生长抑制的证据，并且红色表示拮抗性。数据代表2个独立实验。EC50＝用于生长抑制的半最大有效药物浓度。
图24A和24B显示了活细胞成像分析，所述活细胞成像分析表明相对于单独的任一单一药剂，化合物(I-c)(以10 nM给药)和阿贝西尼(以40nM给药)的组合对MCF7细胞的增强的生长抑制作用。相对于DMSO处理的(对照)细胞计算药物处理的细胞的细胞生长。图24A)在120小时内药物处理的细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化；图24B)在120小时的时间点时药物处理的细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化。数据显示为3个独立实验的平均值。单向ANOVA，*p＝0.011，**p＝0.002，****p<0.0001。
图25A-25F展示了通过在基于发光的MCF7细胞增殖测定中将mTOR抑制剂依维莫司与化合物(I-c)组合在体内处理120小时之后观察到的增强的生长抑制作用。图25A)相对于媒剂对照(DMSO)处理的细胞，化合物(I-c)对细胞增殖影响的剂量应答分析(变化％)；图25B)相对于媒剂对照(DMSO)处理的细胞，依维莫司对细胞增殖的影响的剂量应答分析(变化％)；图25C)随着依维莫司的添加的化合物(I-c)剂量应答位移；图25D)使用Bliss独立模型进行的药物组合功效分析；图25E)使用Loewe相加模型进行的药物组合功效分析；图25F)使用最高单药剂模型进行的药物组合功效分析。对于图25D-F，蓝色阴影表示由药物组合进行的协同生长抑制的证据，并且红色表示拮抗性。数据代表3个独立实验。EC50＝用于生长抑制的半最大有效药物浓度。
图26A-26D显示了活细胞成像分析，所述活细胞成像分析表明在120小时内，相对于用任一单独的药物处理的细胞，化合物(I-c)和依维莫司的组合对MCF7细胞(图26A、图26B)或T47D细胞(图26C、图26D)的增强的生长抑制作用。化合物(I-c)对于两种细胞系以10nM给药。依维莫司对于MCF7细胞以10nM给药，并且对于T47D细胞以100nM给药。相对于DMSO处理的(对照)细胞计算药物处理的细胞的细胞生长。图26A)随时间的推移药物处理的MCF7细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化；图26B)在120小时的时间点时药物处理的MCF7细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化。图26C)随时间的推移药物处理的T47D细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化；图26D)在120小时的时间点时药物处理的T47D细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化。数据显示为3个独立实验的平均值。误差条＝平均值的标准误差。单向ANOVA，**p<0.005，****p<0.0001。
图27A-27D显示了活细胞成像分析，所述活细胞成像分析表明在120小时内，相对于用任一单独的药物处理的细胞，化合物(I-c)和依维莫司的组合对容纳ESR1 Y537S(图27A、图27B)或D538G(图27C、图27D)的T47D细胞的增强的生长抑制作用。化合物(I-c)对于T47D ESR1 Y537S细胞以50nM给药，并且对于T47D ESR1 D538G细胞以10nM给药。依维莫司对于两个细胞系以10nM给药。相对于DMSO处理的(对照)细胞计算药物处理的细胞的细胞生长。图27A)随时间的推移药物处理的MCF7细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化；图27B)在120小时的时间点时药物处理的MCF7细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化。图27C)随时间的推移药物处理的T47D细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化；图27D)在120小时的时间点时药物处理的T47D细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化。数据显示为3个独立实验的平均值。误差条＝平均值的标准误差。单向ANOVA，*p<0.05，***p＝0.0002，****p<0.0001。
图29A-29F展示了通过在基于发光的MCF7细胞增殖测定中将PI3激酶抑制剂阿培利司与化合物(I-c)组合在体内处理120小时之后观察到的增强的生长抑制作用。图29A)相对于媒剂对照(DMSO)处理的细胞，化合物(I-c)对细胞增殖影响的剂量应答分析(变化％)；图29B)相对于媒剂对照(DMSO)处理的细胞，阿培利司对细胞增殖的影响的剂量应答分析(变化％)；图29C)随着阿培利司的添加的化合物(I-c)剂量应答位移；图29D)使用Bliss独立模型进行的药物组合功效分析；图29E)使用Loewe相加模型进行的药物组合功效分析；图29F)使用最高单药剂模型进行的药物组合功效分析。对于图29D-F，蓝色阴影表示由药物组合进行的协同生长抑制的证据，并且红色表示拮抗性。数据代表3个独立实验。EC50＝用于生长抑制的半最大有效药物浓度。
图30A-30D显示了活细胞成像分析，所述活细胞成像分析表明在120小时内，相对于用任一单独的药物处理的细胞，化合物(I-c)和阿培利司的组合对MCF7细胞(图30A、图30B)或T47D细胞(图30C、图30D)的增强的生长抑制作用。化合物(I-c)对于两种细胞系以10nM给药。阿培利司对于两个细胞系以100nM给药。相对于DMSO处理的(对照)细胞计算药物处理的细胞的细胞生长。图30A)随时间的推移药物处理的MCF7细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化；图30B)在120小时时间点时药物处理的MCF7细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化。图30C)随时间的推移药物处理的T47D细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化；图30D)在120小时的时间点时药物处理的T47D细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化。数据显示为2个(T47D)或3个(MCF7)独立实验的平均值。误差条＝平均值的标准误差。单向ANOVA，*p<0.03，***p＝0.0002，****p<0.0001。
图32A-32F展示了通过在基于发光的MCF7细胞增殖测定中将PI3激酶抑制剂伊纳沃利昔布(GDC-0077)与化合物(I-c)组合在体内处理120小时之后观察到的增强的生长抑制作用。图32A)相对于媒剂对照(DMSO)处理的细胞，化合物(I-c)对细胞增殖影响的剂量应答分析(变化％)；图32B)相对于媒剂对照(DMSO)处理的细胞，GDC-0077对细胞增殖的影响的剂量应答分析(变化％)；图32C)随着GDC-0077的添加的化合物(I-c)剂量应答位移；D)使用Bliss独立模型进行的药物组合功效分析；图32E)使用Loewe相加模型进行的药物组合功效分析；图32F)使用最高单药剂模型进行的药物组合功效分析。对于图32D-F，蓝色阴影表示由药物组合进行的协同生长抑制的证据，并且红色表示拮抗性。数据代表3个独立实验。EC50＝用于生长抑制的半最大有效药物浓度。
图33A-33D显示了活细胞成像分析，所述活细胞成像分析表明在120小时内，相对于用任一单独的药物处理的细胞，化合物(I-c)和GDC-0077的组合对MCF7细胞(图33A、图33B)或T47D细胞(图33C、图33D)的增强的生长抑制作用。化合物(I-c)对于两种细胞系以10nM给药。GDC-0077对于MCF7细胞以40nM给药，并且对于T47D细胞以30nM给药。相对于DMSO处理的(对照)细胞计算药物处理的细胞的细胞生长。图33A)随时间的推移药物处理的MCF7细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化；图33B)在120小时的时间点时药物处理的MCF7细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化。图33C)随时间的推移药物处理的T47D细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化；图33D)在120小时的时间点时药物处理的T47D细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化。数据显示为3个独立实验的平均值。误差条＝平均值的标准误差。单向ANOVA，*p＝0.01,***p＝0.0005,****p<0.0001。
图34A-34F展示了通过在基于发光的MCF7细胞增殖测定中将BCL2抑制剂维奈托克与化合物(I-c)组合在体内处理120小时之后观察到的增强的生长抑制作用。图34A)相对于媒剂对照(DMSO)处理的细胞，化合物(I-c)对细胞增殖影响的剂量应答分析(变化％)；图34B)相对于媒剂对照(DMSO)处理的细胞，维奈托克对细胞增殖的影响的剂量应答分析(变化％)；图34C)随着维奈托克的添加的化合物(I-c)剂量应答位移；图34D)使用Bliss独立模型进行的药物组合功效分析；图34E)使用Loewe相加模型进行的药物组合功效分析；图34F)使用最高单药剂模型进行的药物组合功效分析。对于图34D-F，蓝色阴影表示由药物组合进行的协同生长抑制的证据，并且红色表示拮抗性。数据代表3个独立实验。EC50＝用于生长抑制的半最大有效药物浓度。
图35A和35B显示了活细胞成像分析，所述活细胞成像分析表明了在120小时(5天)内，相对于DMSO处理的(对照)细胞，化合物(I-c)(以10nM给药)、维奈托克(以10mM给药)以及组合对细胞生长的增强的生长抑制作用。图35A)随时间的推移药物处理的细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化；图35B)在120小时的时间点时药物处理的细胞的细胞生长相对于对照细胞的细胞生长的变化。数据显示为5个独立实验的平均值。误差条＝平均值的标准误差。单向ANOVA，*p＝0.0139,***p＝0.0002,****p<0.0001。
作为剂量应答矩阵研究中的单个药剂，化合物(I-c)(图23A、25A、29A、32A、34A)、CDK 4/6抑制剂阿贝西尼(图23B)、mTOR抑制剂依维莫司(图25B)、PI3K抑制剂阿培利司(图29B)和GDC-0077(图32B)以及BCL2抑制剂维奈托克(图34B)引起MCF7细胞增殖中的剂量依赖性降低。阿贝西尼(图23C)、依维莫司(图25C)、阿培利司(图29C)、GDC-0077(图32C)和维奈托克(图34C)的添加增加了化合物(I-c)的效力，并且组合比任一单独的化合物更有效。为了鉴定化合物(I-c)与这些化合物中的每种化合物之间抑制MCF7细胞生长的潜在协同性，使用Comefit软件对剂量应答矩阵数据进行分析，所述软件基于三种方法进行组合分析：Bliss(独立模型)、Loewe(相加模型)和HSA(最高单药剂模型)。使用如图中的蓝线阴影中指示的所有三种模型，通过化合物(I-c)和阿贝西尼(图23D-23F)、依维莫司(图25D-25F)、阿培利司(图29D-29F)、GDC-0077(图32D-32F)或维奈托克(图34D-34F)的组合观察到对MCF7细胞生长的协同抑制的证据。
使用活细胞成像以测量在120小时内的细胞汇合来评估随时间的推移化合物(I-c)与这些药剂中的每种药剂组合对乳腺癌细胞生长的影响。将化合物(I-c)与阿贝西尼(图24A和24B)、依维莫司(图26A和26B)、阿培利司(图30A和30B)、GDC-0077(图33A和33B)或维奈托克(图35A和35B)组合至化合物(I-c)表现出与任一单独的单一药剂相比随时间的推移对MCF7细胞生长的显著更大抑制。通过化合物(I-c)和依维莫司(图26C和26D)、阿培利司(图30C和30D)以及GDC-0077(图33C和33D)的组合在T47D乳腺癌细胞中观察到类似影响。在表达临床相关的ESR1变体Y537S(图37A和37B)和D538G(图37C和37D)的T47D细胞中，化合物(I-c)和依维莫司的组合也表现出与任一单独的单一药剂相比，显著更大的细胞生长抑制。
总而言之，这些数据表明，将化合物(I-c)与依维莫司、阿贝西尼、阿培利司、GDC-0077和/或维奈托克组合在ER+乳腺癌中可能是有益的。
实例11：与mTOR抑制剂组合的抗肿瘤作用
在MCF7原位异种移植物模型中评估化合物(I-c)与mTOR抑制剂依维莫司组合的抗肿瘤活性。
向NOD/SCID雌性小鼠(查尔斯河，到达时为6-7周龄)植入17b-雌二醇0.72mg 90天团粒。第二天，向每只小鼠植入5x106个MCF7细胞/100mL/在轴向乳状脂肪垫中。在肿瘤达到175-200mm3后，启动化合物施用。用花生黄油补充饮食，以帮助维持体重。当与任一单一药剂化合物(I-c)(102％ TGI)或依维莫司(89％ TGI)相比时，化合物(I-c)和依维莫司的组合表现出显著更大的肿瘤缩小(122％ TGI)。(图28和表13)。
图28显示了与媒剂相比，与以下的每日一次口服施用相关的肿瘤生长抑制(TGI)实验的结果(平均肿瘤体积(mm3)相对于时间)：化合物(I-c)，剂量为30mg/kg(mpk)，持续26天；依维莫司(2.5mg/kg，口服，每日一次，持续26天)和化合物(I-c)加依维莫司(口服，分别以30mg/kg和2.5m/kg每日一次口服施用，持续26天)。误差条表示标准偏差。当与任一单一药剂化合物(I-c)(102％ TGI)或依维莫司(89％ TGI)相比时，化合物(I-c)和依维莫司的组合表现出显著更大的肿瘤缩小(122％ TGI)。
表13：肿瘤生长抑制(TGI)研究。
*肿瘤体积为平均值±SD。
给药：
·化合物(I-c)和依维莫司：口服(灌胃)，每天一次，持续26天(QD x26)
媒剂：
●对于化合物(I-c)：2％ Tween 80/PEG-400(“PEG/Tween”)。Tween 80与PEG-400的比率为0.02g Tween 80比1ml PEG-400。将PEG-400添加到预等分体积的Tween 80中。
●对于依维莫司：10％ DMSO、90％(2％ Tween 80、PEG 400)(DMSO/PEG/Tween)
采样：每周两次测量肿瘤。终末处死发生在末次给药后约18小时。
肿瘤体积计算：肿瘤体积＝(宽度x宽度x长度)/2，其中所有测量结果以mm为单位，并且肿瘤体积以mm3为单位。
肿瘤生长抑制(TGI)计算：TGI(％)
其中肿瘤体积以mm3为单位。
表14：研究分组
实例12：与PI3K抑制剂组合的抗肿瘤作用
在MCF7原位异种移植物模型中评估化合物(I-c)与PI3K抑制剂阿培利司组合的抗肿瘤活性。
向NOD/SCID雌性小鼠(查尔斯河，到达时为6-7周龄)植入17b-雌二醇0.72mg 90天团粒。第二天，在轴向乳状脂肪垫中，向每只小鼠植入5x106个MCF7个细胞/100mL。在肿瘤达到175-200mm3后，启动化合物施用。用花生黄油补充饮食，以帮助维持体重。由于研究分组3和4中的一些动物的体重减轻，给药节假日发生在第6天、第7天、第8天和第9天。当与单一药剂化合物(I-c)(95％ TGI)或阿培利司(74％ TGI)相比时，化合物(I-c)和依维莫司的组合表现出显著更大的肿瘤缩小(135％ TGI)。(图31和表15)。
图31显示了与媒剂相比，与以下的每日一次口服施用相关的肿瘤生长抑制(TGI)实验的结果(平均肿瘤体积(mm3)相对于时间)：化合物(I-c)，剂量为30mg/kg(mpk)，持续19天；阿培利司(25mg/kg，口服，每日一次，持续19天)和化合物(I-c)加阿培利司(口服，分别以30mg/kg和25m/kg每日一次口服施用，持续19天)。给药节假日发生在第6天、第7天、第8天和第9天。误差条表示标准偏差。当与单一药剂化合物(I-c)(95％ TGI)或阿培利司(74％TGI)相比时，化合物(I-c)和阿培利司的组合表现出显著更大的肿瘤缩小(135TGI)。
表15：肿瘤生长抑制(TGI)研究。
*肿瘤体积为平均值±SD。
给药：
·化合物(I-c)和阿培利司：口服(灌胃)，每天一次，持续19天(QD x19)
媒剂：
●对于化合物(I-c)：2％ Tween 80/PEG-400(“PEG/Tween”)。Tween 80与PEG-400的比率为0.02g Tween 80比1ml PEG-400。将PEG-400添加到预等分体积的Tween 80中。
●对于阿培利司：1％羧甲基纤维素(CMC)，0.5％ Tween 80/DI水(“CMC/Tween”)
采样：每周两次测量肿瘤。终末处死发生在末次给药后约18小时。
肿瘤体积计算：肿瘤体积＝(宽度x宽度x长度)/2，其中所有测量结果以mm为单位，并且肿瘤体积以mm3为单位。
肿瘤生长抑制(TGI)计算：TGI(％)
其中肿瘤体积以mm3为单位。
表16：研究分组
等效物
本领域技术人员将认识到，或者能够仅使用常规实验来确定，本文具体描述的具体实施例的许多等同物。此类等同物旨在被涵盖在以下权利要求书的范围内。
本文已通过参考某些优选的实施例来描述本公开的方法。然而，由于基于本文所述的公开内容，对本领域技术人员而言，对其的特定变化将变得显而易见，因此不应将本公开视为限于此。
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术及科学术语均具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。在说明书和权利要求书中，单数形式也包含复数，除非上下文另外明确地说明。
应当理解，本公开的至少一些描述已被简化以集中于与对本公开的清晰理解相关的要素，同时为了清楚起见，消除本领域普通技术人员将理解的其它要素还可以包括本公开的一部分。然而，由于此类要素是本领域众所周知的，并且因为它们不一定促进对本公开的更好的理解，所以本文不提供对此类要素的描述。
此外，在方法不依赖于本文阐述的特定步骤顺序的情况下，权利要求书中陈述的步骤的特定顺序不应被解释为对该权利要求的限制。
本文引用的所有专利、专利申请、参考文献和出版物都通过引用全部且完全并入本文，如同以其整体阐述的那样。此类文件不被承认为本公开的现有技术。
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<210> 1
<211> 595
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 1
Met Thr Met Thr Leu His Thr Lys Ala Ser Gly Met Ala Leu Leu His
1 5 10 15
Gln Ile Gln Gly Asn Glu Leu Glu Pro Leu Asn Arg Pro Gln Leu Lys
20 25 30
Ile Pro Leu Glu Arg Pro Leu Gly Glu Val Tyr Leu Asp Ser Ser Lys
35 40 45
Pro Ala Val Tyr Asn Tyr Pro Glu Gly Ala Ala Tyr Glu Phe Asn Ala
50 55 60
Ala Ala Ala Ala Asn Ala Gln Val Tyr Gly Gln Thr Gly Leu Pro Tyr
65 70 75 80
Gly Pro Gly Ser Glu Ala Ala Ala Phe Gly Ser Asn Gly Leu Gly Gly
85 90 95
Phe Pro Pro Leu Asn Ser Val Ser Pro Ser Pro Leu Met Leu Leu His
100 105 110
Pro Pro Pro Gln Leu Ser Pro Phe Leu Gln Pro His Gly Gln Gln Val
115 120 125
Pro Tyr Tyr Leu Glu Asn Glu Pro Ser Gly Tyr Thr Val Arg Glu Ala
130 135 140
Gly Pro Pro Ala Phe Tyr Arg Pro Asn Ser Asp Asn Arg Arg Gln Gly
145 150 155 160
Gly Arg Glu Arg Leu Ala Ser Thr Asn Asp Lys Gly Ser Met Ala Met
165 170 175
Glu Ser Ala Lys Glu Thr Arg Tyr Cys Ala Val Cys Asn Asp Tyr Ala
180 185 190
Ser Gly Tyr His Tyr Gly Val Trp Ser Cys Glu Gly Cys Lys Ala Phe
195 200 205
Phe Lys Arg Ser Ile Gln Gly His Asn Asp Tyr Met Cys Pro Ala Thr
210 215 220
Asn Gln Cys Thr Ile Asp Lys Asn Arg Arg Lys Ser Cys Gln Ala Cys
225 230 235 240
Arg Leu Arg Lys Cys Tyr Glu Val Gly Met Met Lys Gly Gly Ile Arg
245 250 255
Lys Asp Arg Arg Gly Gly Arg Met Leu Lys His Lys Arg Gln Arg Asp
260 265 270
Asp Gly Glu Gly Arg Gly Glu Val Gly Ser Ala Gly Asp Met Arg Ala
275 280 285
Ala Asn Leu Trp Pro Ser Pro Leu Met Ile Lys Arg Ser Lys Lys Asn
290 295 300
Ser Leu Ala Leu Ser Leu Thr Ala Asp Gln Met Val Ser Ala Leu Leu
305 310 315 320
Asp Ala Glu Pro Pro Ile Leu Tyr Ser Glu Tyr Asp Pro Thr Arg Pro
325 330 335
Phe Ser Glu Ala Ser Met Met Gly Leu Leu Thr Asn Leu Ala Asp Arg
340 345 350
Glu Leu Val His Met Ile Asn Trp Ala Lys Arg Val Pro Gly Phe Val
355 360 365
Asp Leu Thr Leu His Asp Gln Val His Leu Leu Glu Cys Ala Trp Leu
370 375 380
Glu Ile Leu Met Ile Gly Leu Val Trp Arg Ser Met Glu His Pro Gly
385 390 395 400
Lys Leu Leu Phe Ala Pro Asn Leu Leu Leu Asp Arg Asn Gln Gly Lys
405 410 415
Cys Val Glu Gly Met Val Glu Ile Phe Asp Met Leu Leu Ala Thr Ser
420 425 430
Ser Arg Phe Arg Met Met Asn Leu Gln Gly Glu Glu Phe Val Cys Leu
435 440 445
Lys Ser Ile Ile Leu Leu Asn Ser Gly Val Tyr Thr Phe Leu Ser Ser
450 455 460
Thr Leu Lys Ser Leu Glu Glu Lys Asp His Ile His Arg Val Leu Asp
465 470 475 480
Lys Ile Thr Asp Thr Leu Ile His Leu Met Ala Lys Ala Gly Leu Thr
485 490 495
Leu Gln Gln Gln His Gln Arg Leu Ala Gln Leu Leu Leu Ile Leu Ser
500 505 510
His Ile Arg His Met Ser Asn Lys Gly Met Glu His Leu Tyr Ser Met
515 520 525
Lys Cys Lys Asn Val Val Pro Leu Tyr Asp Leu Leu Leu Glu Met Leu
530 535 540
Asp Ala His Arg Leu His Ala Pro Thr Ser Arg Gly Gly Ala Ser Val
545 550 555 560
Glu Glu Thr Asp Gln Ser His Leu Ala Thr Ala Gly Ser Thr Ser Ser
565 570 575
His Ser Leu Gln Lys Tyr Tyr Ile Thr Gly Glu Ala Glu Gly Phe Pro
580 585 590
Ala Thr Val
595

Claims (137)

1.一种治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞雌激素受体(ER)肿瘤突变；
所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
每个R1和每个R2独立地选自由以下组成的组：卤基、OR5、N(R5)(R6)、NO2、CN、SO2(R5)、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R3和R4均为氢，或与其所附接的碳一起形成羰基；
每个R5和每个R6独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
m为0、1、2、3、4或5；并且
n为0、1、2、3或4，
其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约10mg至约1000mg。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一个体细胞ER肿瘤突变选自由以下组成的组：Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X和L536X，其中“X”是指除了所述位置处的野生型残基之外的任何氨基酸残基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述至少一个体细胞ER肿瘤突变选自由以下组成的组：Y537S、Y537N、D538G、E380Q、L379I、V422del、S463P、L536P和L536_D538>P。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌为雌激素受体阳性的(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性的(HER2-)。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌为转移性的或局部晚期的。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中R1和R2各自独立地选自由以下组成的组：卤基和OR5。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中R3和R4均为氢。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中R3和R4与其所附接的碳一起形成羰基。
9.根据权利要求1至5、7或8中任一项所述的方法，其中m和n各自为0。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中m和n各自为1。
11.根据权利要求1至5、7或8中任一项所述的方法，其中m和n中的一者为0，并且另一者为1。
12.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物为：
或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物为式(I-a)化合物：
14.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物为式(I-c)化合物：
15.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物为式(I-j)化合物：
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物口服施用于所述受试者。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量每天一次、每天两次、每天三次或每天四次施用于所述受试者。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量每天一次施用于所述受试者。
19.根据权利要求1至16所述的方法，其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量一次性全部施用于所述受试者，或者以两个单位剂量、三个单位剂量或四个单位剂量施用。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg或约40mg。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约20mg至约750mg。
22.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约30mg至约500mg。
23.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约30mg至约120mg。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天AUCTAU大于约3,500ng*hr/mL、大于约3,600ng*hr/mL、大于约3,700ng*hr/mL、大于约3,800ng*hr/mL、大于约3,900ng*hr/mL、大于约4,000ng*hr/mL、大于约4,100ng*hr/mL、大于约4,200ng*hr/mL、大于约4,300ng*hr/mL、大于约4,400ng*hr/mL、大于约4,500ng*hr/mL、大于约4,600ng*hr/mL、大于约4,700ng*hr/mL、大于约4,800ng*hr/mL、大于约4,900ng*hr/mL或大于约5,000ng*hr/mL。
25.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天AUCTAU大于约4,000ng*hr/mL并且小于约4,500ng*hr/mL。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天Cmax大于约200ng/mL、大于约205ng/mL、大于约210ng/mL、大于约215ng/mL、大于约220ng/mL、大于约225ng/mL、大于约230ng/mL、大于约235ng/mL、大于约240ng/mL、大于约245ng/mL或大于约250ng/mL。
27.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量使平均第15天Cmax大于约215ng/mL并且小于约235ng/mL。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物被调配为片剂。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述片剂包括式(I)化合物和以下赋形剂中的一种或多种，所述以下赋形剂选自由以下组成的组：乳化剂；表面活性剂；粘合剂；崩解剂；助流剂；以及润滑剂。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述乳化剂为羟丙甲纤维素。
31.根据权利要求29或30所述的方法，其中所述表面活性剂为维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
32.根据权利要求29、30或31所述的方法，其中所述粘合剂为微晶纤维素或乳糖一水合物。
33.根据权利要求29至32中任一项所述的方法，其中所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
34.根据权利要求29至33中任一项所述的方法，其中所述助流剂为二氧化硅。
35.根据权利要求29至34中任一项所述的方法，其中所述润滑剂为硬脂酰富马酸钠。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其进一步包括向所述有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种另外的抗癌剂。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述另外的抗癌剂选自由以下组成的组：FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR TK抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、Bcl-2抑制剂、HDAC抑制剂、c-Met抑制剂、PARP抑制剂、CDK 4/6抑制剂、抗HGF抗体、PI3激酶抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1/2抑制剂、JAK/STAT抑制剂、检查点1抑制剂、检查点2抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、B7-H3抑制剂、CTLA4抑制剂、LAG-3抑制剂、OX40激动剂、粘着斑激酶抑制剂、Map激酶激酶抑制剂和VEGF trap抗体。
38.根据权利要求36或37所述的方法，其中所述另外的抗癌剂为CDK 4/6抑制剂。
39.根据权利要求36所述的方法，其中所述另外的抗癌剂为SHR6390、曲拉西尼(trilaciclib)、来罗西尼(lerociclib)、AT7519M、迪纳西尼(dinaciclib)、瑞博西尼(ribociclib)、阿贝西尼(abemaciclib)、帕博西尼(palbociclib)、依维莫司(everolimus)、维奈托克(venetoclax)、伊纳沃利昔布(inavolisib)、帕唑帕尼(pazopanib)、卡铂(carboplatin)、顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、埃博霉素B(epithilone B)、氟维司群(fulvestrant)、阿考比芬(acolbifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、艾多昔芬(idoxifene)、拓扑替康(topotecan)、培美曲塞(pemetrexed)、埃罗替尼(erlotinib)、替西木单抗(ticilimumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、伏立诺他(vorinostat)、依托泊苷(etoposide)、吉西他滨(gemcitabine)、多柔比星(doxorubicin)、5'-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱(vincristine)、替莫唑胺(temozolomide)、卡培他滨(capecitabine)、喜树碱(camptothecin)、PD0325901、伊立替康(irinotecan)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、阿那曲唑(anastrazole)、来曲唑(letrozole)、贝伐单抗(bevacizumab)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、雷洛昔芬(raloxifene)、阿培利司(alpelisib)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、恩美曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、德喜曲妥珠单抗(恩赫图)(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki(Enhertu))或艾日布林(海乐卫)(eribulin(halaven))。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述另外的抗癌剂为帕博西尼。
41.根据权利要求40所述的方法，其中帕博西尼的所述治疗有效量每天一次施用于所述受试者。
42.根据权利要求40或41所述的方法，其中帕博西尼的所述治疗有效量为60mg、75mg、100mg或125mg。
43.根据权利要求40至42中任一项所述的方法，其中所述帕博西尼每日一次施用，持续至多21个连续日，随后至多7个连续日停止治疗，其中用帕博西尼治疗之后停止治疗的周期重复一次、两次、三次、四次、五次或更多次。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物每日一次施用，持续至多21个连续日，随后至多7个连续日停止治疗，其中用所述式(I)化合物治疗之后停止治疗的周期重复一次、两次、三次、四次、五次或更多次。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的方法，其中所述受试者处于进食状态。
46.根据权利要求1至44中任一项所述的方法，其中所述受试者处于禁食状态。
47.根据权利要求36至46中任一项所述的方法，其中所述另外的抗癌剂的施用在所述式(I)化合物的施用之前发生。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述另外的抗癌剂的施用在所述式(I)化合物的施用之前至少30分钟发生。
49.根据权利要求36至46中任一项所述的方法，其中所述另外的抗癌剂的施用在所述式(I)化合物的施用之后发生。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述另外的抗癌剂的施用在所述式(I)化合物的施用之后至少30分钟发生。
51.一种治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括每天一次口服施用治疗有效量的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物为：
或其药学上可接受的盐，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞雌激素受体(ER)肿瘤突变。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述至少一个体细胞ER肿瘤突变选自由以下组成的组：Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X和L536X，其中“X”是指除了所述位置处的野生型残基之外的任何氨基酸残基。
53.根据权利要求51或52所述的方法，其中所述至少一个体细胞ER肿瘤突变选自由以下组成的组：Y537S、Y537N、D538G、E380Q、L379I、V422del、S463P、L536P和L536_D538>P。
54.根据权利要求51至53中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌为雌激素受体阳性的(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性的(HER2-)。
55.根据权利要求51至54中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌为转移性的或局部晚期的。
56.根据权利要求51至55中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物为：
57.根据权利要求51至56中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物为式(I-c)化合物：
58.根据权利要求51至57中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量一次性全部施用于所述受试者，或者以两个单位剂量、三个单位剂量或四个单位剂量施用。
59.根据权利要求51至58中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约30mg至约1000mg。
60.根据权利要求51至59中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物被调配为片剂。
61.根据权利要求51至60中任一项所述的方法，其进一步包括向所述有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种另外的抗癌剂。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述另外的抗癌剂选自由以下组成的组：FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR TK抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、Bcl-2抑制剂、HDAC抑制剂、c-Met抑制剂、PARP抑制剂、CDK 4/6抑制剂、抗HGF抗体、PI3激酶抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1/2抑制剂、JAK/STAT抑制剂、检查点1抑制剂、检查点2抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、B7-H3抑制剂、CTLA4抑制剂、LAG-3抑制剂、OX40激动剂、粘着斑激酶抑制剂、Map激酶激酶抑制剂和VEGF trap抗体。
63.根据权利要求61所述的方法，其中所述另外的抗癌剂为CDK 4/6抑制剂。
64.根据权利要求61所述的方法，其中所述另外的抗癌剂为SHR6390、曲拉西尼、来罗西尼、AT7519M、迪纳西尼、瑞博西尼、阿贝西尼、帕博西尼、依维莫司、维奈托克、伊纳沃利昔布、帕唑帕尼、卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、埃博霉素B、氟维司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、拓扑替康、培美曲塞、埃罗替尼、替西木单抗、伊匹单抗、伏立诺他、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星、5'-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺、卡培他滨、喜树碱、PD0325901、伊立替康、他莫昔芬、托瑞米芬、阿那曲唑、来曲唑、贝伐单抗、醋酸戈舍瑞林、雷洛昔芬、阿培利司、曲妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、德喜曲妥珠单抗(恩赫图)或艾日布林(海乐卫)。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述另外的抗癌剂为帕博西尼。
66.根据权利要求65所述的方法，其中帕博西尼的所述治疗有效量每天一次施用于所述受试者。
67.根据权利要求65或66所述的方法，其中帕博西尼的所述治疗有效量为60mg、75mg、100mg或125mg。
68.根据权利要求65至67中任一项所述的方法，其中所述帕博西尼每日一次施用，持续至多21个连续日，随后至多7个连续日停止治疗，其中用帕博西尼治疗之后停止治疗的周期重复一次、两次、三次、四次、五次或更多次。
69.根据权利要求51至68中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物每日一次施用，持续至多21个连续日，随后至多7个连续日停止治疗，其中用所述式(I)化合物治疗之后停止治疗的周期重复一次、两次、三次、四次、五次或更多次。
70.根据权利要求51至69中任一项所述的方法，其中所述受试者处于进食状态。
71.根据权利要求51至69中任一项所述的方法，其中所述受试者处于禁食状态。
72.根据权利要求51至71中任一项所述的方法，其中所述另外的抗癌剂的施用在所述式(I)化合物的施用之前发生。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述另外的抗癌剂的施用在所述式(I)化合物的施用之前至少30分钟发生。
74.根据权利要求51至71中任一项所述的方法，其中所述另外的抗癌剂的施用在所述式(I)化合物的施用之后发生。
75.根据权利要求74所述的方法，其中所述另外的抗癌剂的施用在所述式(I)化合物的施用之后至少30分钟发生。
76.一种治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞雌激素受体(ER)肿瘤突变，所述方法包括：
(i)每天一次口服施用治疗有效量的式(I-a)化合物，或其药学上可接受的盐；以及
(ii)每天一次口服施用帕博西尼。
77.一种治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞雌激素受体(ER)肿瘤突变，所述方法包括：
(i)每天一次口服施用治疗有效量的式(I-c)化合物，或其药学上可接受的盐；以及
(ii)每天一次口服施用帕博西尼。
78.一种治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞雌激素受体(ER)肿瘤突变，所述方法包括：
(i)每天一次口服施用治疗有效量的式(I-j)化合物，或其药学上可接受的盐；以及
(ii)每天一次口服施用帕博西尼。
79.根据权利要求76至78中任一项所述的方法，其中所述至少一个体细胞ER肿瘤突变选自由以下组成的组：Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X和L536X，其中“X”是指除了所述位置处的野生型残基之外的任何氨基酸残基。
80.根据权利要求76至79中任一项所述的方法，其中所述至少一个体细胞ER肿瘤突变选自由以下组成的组：Y537S、Y537N、D538G、E380Q、L379I、V422del、S463P、L536P和L536_D538>P。
81.根据权利要求76至80中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌为雌激素受体阳性的(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性的(HER2-)。
82.根据权利要求76至81中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌为转移性的或局部晚期的。
83.根据权利要求76至82中任一项所述的方法，其中所述式(I-a)化合物、所述式(I-c)化合物或所述式(I-j)化合物的所述治疗有效量为约30mg至约1000mg。
84.根据权利要求76至83中任一项所述的方法，其中帕博西尼的所述治疗有效量为60mg、75mg、100mg或125mg。
85.根据权利要求76至84中任一项所述的方法，其中所述帕博西尼每日一次施用，持续至多21个连续日，随后至多7个连续日停止治疗，其中用帕博西尼治疗之后停止治疗的周期重复一次、两次、三次、四次、五次或更多次。
86.根据权利要求76至85中任一项所述的方法，其中所述式(I-a)化合物、所述式(I-c)化合物或所述式(I-j)化合物每日一次施用，持续至多21个连续日，随后至多7个连续日停止治疗，其中用所述式(I-c)化合物治疗之后停止治疗的周期重复一次、两次、三次、四次、五次或更多次。
87.根据权利要求76至86中任一项所述的方法，其中所述受试者处于进食状态。
88.根据权利要求76至86中任一项所述的方法，其中所述受试者处于禁食状态。
89.根据权利要求76至88中任一项所述的方法，其中帕博西尼的施用在所述式(I-a)化合物、所述式(I-c)化合物或所述式(I-j)化合物的施用之前发生。
90.根据权利要求89所述的方法，其中帕博西尼的施用在所述式(I-a)化合物、所述式(I-c)化合物或所述式(I-j)化合物的施用之前至少30分钟发生。
91.根据权利要求76至90中任一项所述的方法，其中帕博西尼的施用在所述式(I-a)化合物、所述式(I-c)化合物或所述式(I-j)化合物的施用之后发生。
92.根据权利要求91所述的方法，其中帕博西尼的施用在所述式(I-a)化合物、所述式(I-c)化合物或所述式(I-j)化合物的施用后至少30分钟发生。
93.一种治疗乳腺癌受试者亚群的乳腺癌的方法，所述方法包括：
基于所述受试者的体细胞雌激素受体(ER)肿瘤生物标志物状态选择进行治疗的乳腺癌受试者；以及
施用治疗有效量的式(I)化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
每个R1和每个R2独立地选自由以下组成的组：卤基、OR5、N(R5)(R6)、NO2、CN、SO2(R5)、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R3和R4均为氢，或与其所附接的碳一起形成羰基；
每个R5和每个R6独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
m为0、1、2、3、4或5；并且
n为0、1、2、3或4；并且
其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约10mg至约1000mg。
94.根据权利要求93所述的方法，其中所述受试者的体细胞ER肿瘤生物标志物状态包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述至少一个体细胞ER肿瘤突变选自由以下组成的组：Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X和L536X，其中“X”是指除了所述位置处的野生型残基之外的任何氨基酸残基。
95.根据权利要求93或94所述的方法，其中所述受试者的体细胞ER肿瘤生物标志物状态包括至少一个体细胞ER肿瘤突变，所述至少一个体细胞ER肿瘤突变选自Y537S、Y537N、D538G、E380Q、L379I、V422del、S463P、L536P和L536_D538>P。
96.根据权利要求93至95中任一项的权利要求所述的方法，其中所述受试者的所述ER生物标志物状态是通过ctDNA分析、荧光原位杂交、免疫组织化学、PCR分析或测序确定的。
97.根据权利要求93至95中任一项的权利要求所述的方法，其中所述受试者的所述ER生物标志物状态是在源自于所述受试者的血液样品中确定的。
98.根据权利要求93至95中任一项的权利要求所述的方法，其中所述受试者的所述ER生物标志物状态是在源自于所述受试者的肿瘤的实体活检中确定的。
99.根据权利要求93至98中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
100.根据权利要求93至99中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物为：
101.根据权利要求93至100中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物为：
或其药学上可接受的盐。
102.根据权利要求93至100中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物为：
103.根据权利要求93至102中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌为雌激素受体阳性的(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性的(HER2-)。
104.根据权利要求93至103中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌为转移性的或局部晚期的。
105.根据权利要求93至104中任一项所述的方法，其进一步包括施用至少一种另外的抗癌剂。
106.根据权利要求105所述的方法，其中所述另外的抗癌剂选自由以下组成的组：FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR TK抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、Bcl-2抑制剂、HDAC抑制剂、c-Met抑制剂、PARP抑制剂、CDK 4/6抑制剂、抗HGF抗体、PI3激酶抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1/2抑制剂、JAK/STAT抑制剂、检查点1抑制剂、检查点2抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、B7-H3抑制剂、CTLA4抑制剂、LAG-3抑制剂、OX40激动剂、粘着斑激酶抑制剂、Map激酶激酶抑制剂和VEGF trap抗体。
107.根据权利要求105所述的方法，其中所述另外的抗癌剂为CDK 4/6抑制剂。
108.根据权利要求105所述的方法，其中所述另外的抗癌剂为SHR6390、曲拉西尼、来罗西尼、AT7519M、迪纳西尼、瑞博西尼、阿贝西尼、帕博西尼、依维莫司、维奈托克、伊纳沃利昔布、帕唑帕尼、卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、埃博霉素B、氟维司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、拓扑替康、培美曲塞、埃罗替尼、替西木单抗、伊匹单抗、伏立诺他、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星、5'-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺、卡培他滨、喜树碱、PD0325901、伊立替康、他莫昔芬、托瑞米芬、阿那曲唑、来曲唑、贝伐单抗、醋酸戈舍瑞林、雷洛昔芬、阿培利司、曲妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、德喜曲妥珠单抗(恩赫图)或艾日布林(海乐卫)。
109.根据权利要求108所述的方法，其中所述另外的抗癌剂为帕博西尼。
110.根据权利要求105至109中任一项所述的方法，其中所述另外的抗癌剂的施用在所述式(I)化合物的施用之前发生。
111.根据权利要求110所述的方法，其中所述另外的抗癌剂的施用在所述式(I)化合物的施用之前至少30分钟发生。
112.根据权利要求105至109中任一项所述的方法，其中所述另外的抗癌剂的施用在所述式(I)化合物的施用之后发生。
113.根据权利要求112所述的方法，其中所述另外的抗癌剂的施用在所述式(I)化合物的施用之后至少30分钟发生。
114.一种式(I)化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
每个R1和每个R2独立地选自由以下组成的组：卤基、OR5、N(R5)(R6)、NO2、CN、SO2(R5)、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R3和R4均为氢，或与其所附接的碳一起形成羰基；
每个R5和每个R6独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
m为0、1、2、3、4或5；并且
n为0、1、2、3或4，
其用于治疗有需要的受试者的乳腺癌，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞雌激素受体(ER)肿瘤突变；并且
其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约10mg至约1000mg。
115.一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其用于治疗有需要的受试者的乳腺癌，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞雌激素受体(ER)肿瘤突变。
116.一种用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的组合，所述组合包括根据权利要求114或115所述的供使用的化合物，所述组合进一步包括至少一种另外的抗癌剂。
117.根据权利要求116所述的供使用的组合，其中所述另外的抗癌剂选自由以下组成的组：FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR TK抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、Bcl-2抑制剂、HDAC抑制剂、c-Met抑制剂、PARP抑制剂、CDK 4/6抑制剂、抗HGF抗体、PI3激酶抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1/2抑制剂、JAK/STAT抑制剂、检查点1抑制剂、检查点2抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、B7-H3抑制剂、CTLA4抑制剂、LAG-3抑制剂、OX40激动剂、粘着斑激酶抑制剂、Map激酶激酶抑制剂和VEGF trap抗体。
118.根据权利要求116所述的供使用的组合，其中所述另外的抗癌剂为CDK 4/6抑制剂。
119.根据权利要求116所述的供使用的组合，其中所述另外的抗癌剂为SHR6390、曲拉西尼、来罗西尼、AT7519M、迪纳西尼、瑞博西尼、阿贝西尼、帕博西尼、依维莫司、维奈托克、伊纳沃利昔布、帕唑帕尼、卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、埃博霉素B、氟维司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、拓扑替康、培美曲塞、埃罗替尼、替西木单抗、伊匹单抗、伏立诺他、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星、5'-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺、卡培他滨、喜树碱、PD0325901、伊立替康、他莫昔芬、托瑞米芬、阿那曲唑、来曲唑、贝伐单抗、醋酸戈舍瑞林、雷洛昔芬、阿培利司、曲妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、德喜曲妥珠单抗(恩赫图)或艾日布林(海乐卫)。
120.根据权利要求119所述的供使用的组合，其中所述另外的抗癌剂为帕博西尼。
121.一种组合，其包括
(i)式(I-a)化合物，或其药学上可接受的盐；以及
(ii)帕博西尼，
所述组合用于治疗有需要的受试者的乳腺癌，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞雌激素受体(ER)肿瘤突变。
122.一种组合，其包括
(i)式(I-c)化合物，或其药学上可接受的盐；以及
(ii)帕博西尼，
所述组合用于治疗有需要的受试者的乳腺癌，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞雌激素受体(ER)肿瘤突变。
123.一种组合，其包括
(i)式(I-j)化合物，或其药学上可接受的盐；以及
(ii)帕博西尼，
所述组合用于治疗有需要的受试者的乳腺癌，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞雌激素受体(ER)肿瘤突变。
124.根据权利要求114至123中任一项所述的供使用的组合，其中所述至少一个体细胞ER肿瘤突变选自由以下组成的组：Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X和L536X，其中“X”是指除了所述位置处的野生型残基之外的任何氨基酸残基。
125.根据权利要求114至124中任一项所述的供使用的组合，其中所述至少一个体细胞ER肿瘤突变选自由以下组成的组：Y537S、Y537N、D538G、E380Q、L379I、V422del、S463P、L536P和L536_D538>P。
126.一种式(I)化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
每个R1和每个R2独立地选自由以下组成的组：卤基、OR5、N(R5)(R6)、NO2、CN、SO2(R5)、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R3和R4均为氢，或与其所附接的碳一起形成羰基；
每个R5和每个R6独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
m为0、1、2、3、4或5；并且
n为0、1、2、3或4，
所述式(I)化合物用于制备用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的药物，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞雌激素受体(ER)肿瘤突变；并且
其中所述式(I)化合物的所述治疗有效量为约10mg至约1000mg。
127.一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其用于制备用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的药物，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞雌激素受体(ER)肿瘤突变。
128.根据权利要求126或127所述的供使用的化合物，其进一步包括施用至少一种另外的抗癌剂。
129.根据权利要求128所述的供使用的化合物，其中所述另外的抗癌剂选自由以下组成的组：FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR TK抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、Bcl-2抑制剂、HDAC抑制剂、c-Met抑制剂、PARP抑制剂、CDK 4/6抑制剂、抗HGF抗体、PI3激酶抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1/2抑制剂、JAK/STAT抑制剂、检查点1抑制剂、检查点2抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、B7-H3抑制剂、CTLA4抑制剂、LAG-3抑制剂、OX40激动剂、粘着斑激酶抑制剂、Map激酶激酶抑制剂和VEGF trap抗体。
130.根据权利要求128所述的供使用的化合物，其中所述另外的抗癌剂为CDK 4/6抑制剂。
131.根据权利要求128所述的供使用的化合物，其中所述另外的抗癌剂为SHR6390、曲拉西尼、来罗西尼、AT7519M、迪纳西尼、瑞博西尼、阿贝西尼、帕博西尼、依维莫司、维奈托克、伊纳沃利昔布、帕唑帕尼、卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、埃博霉素B、氟维司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、拓扑替康、培美曲塞、埃罗替尼、替西木单抗、伊匹单抗、伏立诺他、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星、5'-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺、卡培他滨、喜树碱、PD0325901、伊立替康、他莫昔芬、托瑞米芬、阿那曲唑、来曲唑、贝伐单抗、醋酸戈舍瑞林、雷洛昔芬、阿培利司、曲妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、德喜曲妥珠单抗(恩赫图)或艾日布林(海乐卫)。
132.根据权利要求131所述的供使用的化合物，其中所述另外的抗癌剂为帕博西尼。
133.一种组合，其包括
(i)式(I-a)化合物，或其药学上可接受的盐；以及
(ii)帕博西尼，
所述组合用于制备用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的药物，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞雌激素受体(ER)肿瘤突变。
134.一种组合，其包括
(i)式(I-c)化合物，或其药学上可接受的盐；以及
(ii)帕博西尼，
所述组合用于制备用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的药物，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞雌激素受体(ER)肿瘤突变。
135.一种组合，其包括
(i)式(I-j)化合物，或其药学上可接受的盐；以及
(ii)帕博西尼，
所述组合用于制备用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的药物，其中所述乳腺癌包括至少一个体细胞雌激素受体(ER)肿瘤突变。
136.根据权利要求126至135中任一项所述的供使用的化合物或组合，其中所述至少一个体细胞ER肿瘤突变选自由以下组成的组：Y537X、D538X、E380X、L379X、V422X、S463X和L536X，其中“X”是指除了所述位置处的野生型残基之外的任何氨基酸残基。
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