TW201709913A - 平滑肌肉瘤之標靶性治療 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種用於治療平滑肌肉瘤之方法及藥劑,其包含4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或水合物。
Description
平滑肌肉瘤(LMS)為源自通常子宮、腸胃或軟組織來源之平滑肌細胞的侵襲性軟組織肉瘤。LMS腫瘤常常難以治療。預後較差,存活率在所有軟組織肉瘤中最低。
治療方案一般包含具有寬邊緣之外科切除術或割除。放射療法及化學療法(或標靶治療),諸如小紅莓(doxorubicin)、異環磷醯胺、吉西他濱(gemcitabine)及多西他賽(docetaxel)、達卡巴嗪(dacarbazine)、依特那斯汀(ecteinascidin)及帕唑帕尼(pazopanib)可以預操作方式使用以致力於達成寬手術邊緣,或以後操作方式使用以減緩全身性疾病發展。
Notch信號傳送為一種演化保守路徑,其在哺乳動物的發育及組織恆定中起到整體的作用。Notch受體及配體含有單程跨膜域,表現於細胞表面上,且出於以上原因,Notch信號傳送在介導表現受體及配體之相鄰細胞之間的通信中尤其重要。在嚙齒動物及人類中發現四種已知的Notch受體,稱為Notch 1至Notch 4。Notch受體為由起初作為單一多肽合成之胞外域及胞內域構成的雜二聚蛋白質。受體-配體交互作用觸發Notch受體多肽之一系列蛋白質裂解,γ-分泌酵素活性參與其中。γ-分泌酵素活性自細胞表面裂解Notch胞內域,接著易位至細胞核中,形成轉錄因子複合物。Notch胞內域(NICD)為蛋白質之活性形式。多種Notch信號傳送功能包括增殖、分化、細胞凋亡、血
管生成、遷移及自我更新。Notch信號傳送之此等不同角色在正常組織之發育及維持期間在不同形式之癌症中經異常活化。Notch信號傳送之致癌功能包括抑制細胞凋亡且促進細胞增殖。
最近,具有抵抗多種腫瘤類型之活性的特定Notch路徑信號傳送抑制性化合物已經揭示於WO 2013/016081中。
需要在治療LMS中展現活性(功效)的治療劑。亦需要替代當前用於治療LMS之彼等治療劑的替代性治療劑。Notch抑制劑4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或水合物為替代性治療劑,且證實抵抗LMS具有驚人的且出人意料的臨床治療活性。
圖1為實例2之化合物的代表性X射線粉末繞射圖。
本發明之一個態樣提供一種治療患有LMS之患者的方法,其包含向需要治療之LMS患者投與有效量之4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或水合物。
本發明之另一態樣提供一種治療患有LMS之患者的方法,其包含向需要治療之LMS患者投與2.5至100毫克/劑量之4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或水合物。
本發明之另一態樣提供一種治療患有LMS之患者的方法,其包含向需要治療之LMS患者投與10至75毫克/劑量之4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或水合物。
本發明之另一態樣提供一種治療患有LMS之患者的方法,其包含向需要治療之LMS患者投與25至75毫克/劑量之4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或水合物。
本發明之另一態樣提供一種治療患有LMS之患者的方法,其包含按照T.I.W.向需要治療之LMS患者投與有效量之4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或水合物。
本發明之另一態樣提供一種供治療平滑肌肉瘤使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中該化合物為4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺。
本發明之另一態樣提供一種供治療平滑肌肉瘤使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中該化合物為4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺,其中投與劑量為2.5至100mg。
本發明之另一態樣提供一種供治療平滑肌肉瘤使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中該化合物為4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺,其中投與劑量為10至75mg。
本發明之另一態樣提供一種供治療平滑肌肉瘤使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中該化合物為4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺,其中投與劑量為25至75mg。
本發明之另一態樣提供一種供治療平滑肌肉瘤使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中該化合物為4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺,其中該投藥劑量為T.I.W.。
本發明之另一態樣提供4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或水合物之用途,其用於製備供治療LMS用之藥劑。
本發明之另一態樣提供用於治療LMS之4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或水合物以及醫藥學上可接受之載劑及視情況其他治療成分。
化合物4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺在WO 2013/016081中教示為Notch抑制劑。名稱識別具有以下結構之化合物:
「治療有效量」或「有效量」意謂抑制LMS患者中Notch信號傳送,且摧毀患者中標靶癌細胞或減緩或遏止癌症之發展所必需的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或水合物,或含有該化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物之醫藥組合物的劑量。成年人中化合物1或其
醫藥學上可接受之鹽或水合物之預期劑量在2.5至100毫克/劑量範圍內。較佳劑量預期在10至75毫克/劑量範圍內。最佳劑量預期在25至75毫克/劑量範圍內。在兒科患者中,劑量可降低,且預期基於表面積。治療患者所需的準確劑量及治療時間之長度將由醫師鑒於疾病之年齡、階段及嚴重程度以及個別患者之特定需求及反應來確定。儘管考慮到在每天基礎上在以上範圍中之投藥,但可調節投藥方案以向患者提供進一步最佳治療效益,且管理且改善所觀測到之副效應,例如黏液樣腸病(黏液在胃腸道中分泌過多及堆積)或關於腫瘤壞死之症狀。除了每日投藥以外,每隔一天投藥(Q2D);每隔一天歷經五天時段,接著在無投藥的情況下兩天(T.I.W.);或每三天(Q3D)可為合適的。T.I.W.之投藥方案在28天週期期間,根據類固醇、較佳地皮質類固醇且最佳地塞米松(dexamethasone)需求與投藥(預投與、伴隨投與或後投與化合物1)一起以管理或改善黏液樣腸病為較佳的。由於腫瘤壞死或其他因素,劑量及投藥時程或週期各者或兩者可由醫師酌情處理來修改。
術語「治療(treatment/treat/treating)」意謂包括對患者正在罹患之癌症進行的全部干預,諸如投與活性化合物以減輕以減緩或逆轉症狀中之一或多者,且延緩癌症之發展,即使癌症並未實際消除。待治療之患者為哺乳動物,尤其人類。
本發明化合物較佳使用醫藥學上可接受之載劑調配為醫藥組合物,且藉由多種途徑投與。較佳地,該等組合物係經口投藥。該等醫藥組合物及製備其之方法在此項技術中所熟知。參看例如REMINGTON:THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY(A.Gennaro等人編,第19版,Mack Publishing Co.,1995)。在特定實施例中,醫藥組合物包含4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁
醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或水合物及醫藥學上可接受之載劑。本發明亦提供包含4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或水合物以及醫藥學上可接受之載劑及一或多種其他治療劑之醫藥組合物。
本發明化合物能夠與大量無機酸及有機酸反應,形成醫藥學上可接受之酸加成鹽。該等醫藥學上可接受鹽及製備其之常見方法為此項技術中所熟知。參看例如P.Stahl等人,HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS:PROPERTIES,SELECTION AND USE,(VCHA/Wiley-VCH,2002);S.M.Berge等人,「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Sciences,第66卷,第1期,1977年1月。
如本文所用,術語「患者」意謂哺乳動物;「哺乳動物」意謂哺乳動物綱之高級脊椎動物;且術語「哺乳動物」包括(但不限於)人類。
化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或水合物可藉由多種此項技術中已知之程序以及下文所述之彼等程序製備。特定合成步驟可以不同方式組合以製備化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或水合物。
化合物1命名為:4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺;且亦可命名為:N-[(1S)-2-[[(7S)-6,7-二氫-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-5H-吡啶并[3,2-a][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基乙基]-4,4,4-三氟丁醯胺;且其他名稱可用於明確地識別化合物1。
應理解化合物1描繪為單一立體異構體。存在產生四種立體異構體的兩個對掌性中心。如本文所用,化合物1之參考物意謂亦包括外消旋混合物,其包括化合物1。在本文中,(R)-及(S)-之Cahn-Ingold-Prelog名稱用於指特定異構體。特定立體異構體可藉由立體特異性合
成使用對映異構性純或增濃起始材料製備。起始材料、中間物或包括化合物1之外消旋混合物之特定立體異構體可藉由在此項技術中所熟知技術解析,諸如在Stereochemistry of Organic Compounds,E.I.Eliel及S.H.Wilen(Wiley 1994)以及Enantiomers,Racemates,and Resolutions,J.,Jacques,A.Collet,及S.H.Wilen(Wiley 1991)中所發現之彼等技術,包括基於對掌性固定相、酶法分割或分步結晶之層析法或出於彼目的形成之非對映異構體,諸如非對映異構體鹽之層析法。儘管含有本發明化合物之所有混合物涵蓋在本發明內,但較佳實施例為化合物1。
亦已發現化合物1呈滯轉異構體或特定構象異構體形式存在。在水溶液中,8-9%之滯轉異構體2(少量滯轉異構體)藉由與滯轉異構體1(主要滯轉異構體)處於平衡之1H NMR及LC-MS在環境溫度下在24小時之後偵測到。在有機溶劑中,在環境溫度下在24小時之後,約1-2%之滯轉異構體2藉由與滯轉異構體1處於平衡之1H NMR及LC-MS偵測到。儘管可藉由1H NMR及LC-MS分析偵測,但滯轉異構體2為不可分離的。
在合成本發明化合物中用作初始起始材料之化合物為熟知的,且在尚未市售程度上,使用所提供特定參考物藉由一般熟習此項技術者所通常採用或在一般參考文本中所發現之標準程序易於合成。
已知程序及方法之實例包括描述於諸如以下之一般參考文本中的彼等程序及方法:Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers Inc,1989;Compendium of Organic Synthetic Methods,第1-10卷,1974-2002,Wiley Interscience;Advanced Organic Chemistry,Reactions Mechanisms,and Structure,第5版,Michael B.Smith及Jerry March,Wiley Interscience,2001;Advanced Organic Chemistry,第4版,Part B,Reactions and Synthesis,Francis A.Carey及Richard J.
Sundberg,Kluwer Academic/Plenum Publishers,2000等及其中所引用之參考物。
中間物及化合物1使用SymaxDraw版本3.2 Drawing Program自結構命名,如一貫應用之IUPAC名稱。
在環境溫度下在氮氣下向4,4,4-三氟丁酸(7.131g,48.7mmol)於二氯甲烷(162mL)中之溶液中連續添加L-丙胺酸苄基酯鹽酸鹽(7.00g,32.5mmol)、二異丙基乙胺(28.30mL,162.3mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(7.46g,48.7mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(9.33g,48.7mmol),且攪拌20小時。添加檸檬酸(150mL,162mmol)之20%水溶液,攪拌混合物5分鐘,且分離各層。用二氯甲烷(100mL)自水溶液萃取。用碳酸氫鈉(150mL)之飽和水溶液洗滌合併之有機物,經硫酸鎂乾燥,且濃縮。藉由急驟層析法純化殘餘物,用己烷:乙酸乙酯(4:1至2:1)溶離,得到呈白色固體狀之標題化合物(9.22g,30.4mmol,94%)。MS(m/z):304(M+1);[α]Na 25=-44.6°(c=5.0,甲醇)。
在環境溫度下向(2S)-2-(4,4,4-三氟丁醯基胺基)丙酸苄酯(8.80
g,29mmol)於甲醇(88mL)中之溶液中一次性添加鈀/碳(5%,1.76g,0.8mmol)。對混合物(真空/氮氣)進行脫氣,用氫氣(一種氛圍)填充,且在氫氣(29mmol)下攪拌5小時。經由Celite®過濾,用甲醇沖洗濾餅,且濃縮濾液,獲得呈白色固體狀之標題化合物(6.11g,28.7mmol,99%)。MS(m/z):214(M+1);[α]Na 25=-24.7°(c=5.0,甲醇)。
歷經7分鐘向2-溴苯乙酸(150.0g,683.6mmol)於二氯甲烷(1.50L)中之溶液中添加二甲基甲醯胺(2.1mL,27.3mmol),接著亞硫醯二氯(52.3mL,717.8mmol),用環境溫度水浴冷卻。攪拌混合物5小時,歷經5分鐘添加甲醇(41.5mL,1.0mol)。將氮氣鼓泡經過溶液隔夜。濃縮以定量產量獲得呈無色油狀之標題化合物(166.0g,724.7mmol)。1H NMR(300MHz,CDCl3):7.57(d,J=7.9Hz,1H),7.30-7.26(m,2H),7.19-7.12(m,1H),3.80(s,2H),3.72(s,3H)。
用三次真空/氮氣循環對2-(2-溴苯基)乙酸甲酯(156.6g,684mmol)、雙(頻哪醇(pinacolato))二硼(194.9g,752mmol)及乙酸鉀(135.6g,1.4mol)於N-甲基吡咯啶酮(940mL)中之懸浮液進行脫氣。添加氯化(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀(II)(11.4g,13.7mmol),且
在80℃下加熱。在15小時之後,添加氯化(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀(II)(11.4g,13.7mmol),且在90℃下攪拌24小時。冷卻至環境溫度,且傾倒冰及水之混合物(3L),且添加甲基第三丁基醚(1L)。攪拌混合物,經由Celite®之墊過濾,且分離各層。用甲基第三丁基醚(2×500mL)自水溶液萃取。用水(2×500mL)、鹽水(500mL)洗滌合併之有機物,經硫酸鈉乾燥,且濃縮。藉由急驟層析法純化殘餘物,用己烷:乙酸乙酯(9:1)溶離,得到呈白色固體狀之標題化合物(160.6g,581.6mmol,85%)。MS(m/z):277(M+1)。
向2-胺基-3-溴吡啶(88.5g,511.7mmol)於1,4-二噁烷(550mL)及水(550mL)中之溶液中添加碳酸鉀(235.7g,1.71mol)。用三次真空/氮氣之循環對混合物脫氣,添加乙酸鈀(II)(6.4g,28.4mmol)及四氟硼酸三第三丁基鏻(16.5g,56.9mmol),且在氮氣下在88℃下攪拌。歷經三分鐘逐滴添加2-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基]乙酸甲酯(157.0g,568.5mmol)於1,4-二噁烷(550mL)中之溶液,且在88℃下攪拌混合物20分鐘。冷卻混合物至50℃,添加水(100mL),且分離各層。用乙酸乙酯(2×100mL)自水溶液萃取,經硫酸鈉乾燥合併之有機物,且濃縮。將濃縮材料溶解於N-甲基吡咯啶酮(314mL)中,在冰浴中冷卻,且逐滴添加硫酸(314mL,5.9mol)以維持約45℃之溫度。在140℃下攪拌混合物90分鐘。冷卻至環境溫度,添加冰(4kg),且分批添加50% NaOH水溶液直至溶液為pH 7-8來鹼化。冷卻懸浮液
至10-15℃,濾出固體,且用水(2L)、己烷(1L)及甲基第三丁基醚(1L)洗滌。在真空下在40℃下乾燥。回流10%甲醇/二氯甲烷溶液之混合物來處理材料,且進行熱過濾(×4)。濃縮合併之濾液,得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(85g,404.3mmol,71%)。MS(m/z):211(M+1)。
將碳酸銫(186.6g,572.7mmol)、(2-溴乙氧基)-第三丁基二甲基矽烷(88.0mL,409.1mmol)及碘化鈉(6.1g,40.9mmol)添加至5,7-二氫吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-6-酮(86.0g,409.1mmol)於二甲基甲醯胺(860mL)中之懸浮液中,且在70℃下攪拌20小時。冷卻混合物至環境溫度,傾倒冰及水(100mL),添加乙酸乙酯(200mL)。經由Celite®過濾混合物,接著用乙酸乙酯(100mL)洗滌。分離濾液層,用乙酸乙酯(2×50mL)自水溶液萃取。用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌合併之有機物,經硫酸鈉乾燥,且濃縮。將材料溶解於四氫呋喃(1.28L)中,添加Silia®結合鈀清除劑(16.7g),且在環境溫度下攪拌20小時。經由二氧化矽之墊過濾,用四氫呋喃(200mL)洗滌,且濃縮,獲得以定量產量結晶呈淡棕色油狀之標題化合物(155g,420.6mmol)。MS(m/z):369(M+1)。
方法2:
將混合物5,7-二氫吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-6-酮(22.5g,106.9mmol)及二甲基甲醯胺(500mL)加熱至100℃持續5分鐘。冷卻至40℃,添加碳酸銫(104.3g,320.1mmol)及(2-溴乙氧基)-第三丁基二甲基矽烷(29.9mL,138.9mmol),且在環境溫度下攪拌隔夜。加熱至60℃持續約2小時,且接著冷卻至環境溫度。將殘餘物分配於乙酸乙酯(1L)與水(3L)之間,用乙酸乙酯(2×500mL)自水層反萃取,用鹽水(2×500mL)洗滌合併之有機物。經硫酸鈉乾燥合併之有機物,且濃縮。藉由急驟層析法純化殘餘物,用乙酸乙酯:己烷(0:100至100:0)溶離,得到呈油狀之標題化合物(39.4g,106.9mmol,89%)。MS(m/z):369(M+1)。
在-5℃下向5-[2-(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基乙基]-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-6-酮(155.0g,420.6mmol)於四氫呋喃(1.6L)中之溶液中添加2-甲基丙-2-酸鉀(66.1g,588.8mmol),且攪拌10分鐘。在-5℃下逐滴添加亞硝酸異戊酯(61.9mL,462.6mmol),且攪拌混合物10分鐘。傾倒於冰/水(2L)上,且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。用鹽水(200mL)洗滌合併之有機物,經硫酸鈉乾燥。添加甲苯(1L),且
濃縮(×3),獲得呈黏稠棕色油狀物之標題化合物(160.0g,402.5mmol,96%)。MS(m/z):398(M+1)。
在環境溫度水浴中向5-[2-(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基乙基]-7-羥亞胺基-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-6-酮(155.0g,389.9mmol)於二氯甲烷(620mL)及甲醇(310mL)之混合物中之溶液中以若干部分添加三氟乙酸(124.0mL,1.64mol)。以若干部分添加鋅(76.5g,1.2mol),使得內部溫度維持在33至38℃下。在環境溫度下攪拌15小時。經由Celite®過濾混合物,用10%甲醇/二氯甲烷(100mL)洗滌,且濃縮濾液。添加二氯甲烷(0.5L)及冰(500g),攪拌,且用NaOH之50%水溶液鹼化。濾出固體,分離濾液層。用二氯甲烷(2×100mL)自水溶液萃取,且濃縮合併之有機物。將固體於己烷中進行漿化,且接著過濾,且在高真空下乾燥,獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物之外消旋體(74.0g,274.8mmol,71%)。在Chiralpak® AD管柱上用乙醇(0.2%二甲基乙基胺):乙腈(0:100至100:0)溶離來純化材料,獲得呈白色固體狀之標題化合物(35.0g,130mmol,33.3%)。MS(m/z):270(M+1);[α]Na 25=+187.83°(c=6.9,甲醇)。
用己烷洗滌氫化鉀(約2勺,35重量%於礦物油中),且傾析以移除油狀物,添加四氫呋喃(60mL),且冷卻至-78℃。經硫酸鈉乾燥2,4,6-參(1-甲基乙基)-苯磺醯基疊氮化物(37.6g,121.6mmol)於四氫呋喃(60mL)中之溶液45分鐘。將疊氮化物溶液歷經15分鐘傾析至氫化鉀懸浮液中。移除冷浴,且使其升溫至環境溫度持續45分鐘;保留乾燥溶液。冷卻二異丙胺(17.0mL,121.0mmol)及四氫呋喃(50mL)之溶液至-78℃,歷經5分鐘逐滴添加正丁基鋰(52.1mL,130.3mmol)。移除冷浴,且使其升溫持續15分鐘,接著冷卻回到-78℃。歷經5-10分鐘將套管插入至5-[2-(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基乙基]-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-6-酮(34.3g,93.1mmol)於四氫呋喃(400mL)中之-78℃溶液中。在-78℃下攪拌一小時,接著移除冷浴,且使其升溫持續15分鐘(至約-45℃)。冷卻至-78℃,且經由套管歷經5至10分鐘添加乾燥2,4,6-參(1-甲基乙基)-苯磺醯基疊氮化物溶液。移除浴,且歷經1小時使其升溫至-5至0℃。在冰/水浴中冷卻,且歷經13分鐘逐滴添加乙酸(26.7mL,465.3mmol)。歷經65分鐘使升溫至環境溫度,且用飽和碳酸氫鈉溶液(1L)淬滅。用乙酸乙酯(600mL)及水(2L)稀釋反應物,分離各層,用乙酸乙酯(2×400mL)自水溶液反萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液(500mL)及鹽水(500mL)洗滌合併之有機物,經硫酸鈉乾燥,且濃縮。藉由急驟層析法純化殘餘物,用乙酸乙酯:己烷(0:100至100:0)溶離,得到呈油狀之標題化合物(39.8g,92.3
mmol,99%)。MS(m/z):410(M+1)。
向7-疊氮基-5-[2-(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基乙基]-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-6-酮(39.8g,92.3mmol)於乙醇(923mL)中之經氮氣吹洗溶液添加鈀/碳(2.2g,1.0mmol,5%在碳上)。用氫氣抽空/填充3次,且在氫氣(一種氛圍)下在環境溫度下攪拌隔夜。經Celite®過濾,用乙醇及乙酸乙酯沖洗,且濃縮,獲得呈透明油狀之標題化合物(36.6g,89.9mmol,97%)。MS(m/z):384(M+1)。
將7-胺基-5-[2-(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基乙基]-7H-吡啶并
[2,3-d][3]苯并氮呯-6-酮(36.3g,89.9mmol)、二氯甲烷(360mL)、三乙胺(16.3mL,116.9mmol)、3-羥基三唑并[4,5-b]吡啶(15.9g,116.9mmol)及(2S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸(22.5g,116.9mmol)之混合物冷卻至0℃。添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(22.4g,116.9mmol),且在5分鐘之後使其升溫至環境溫度隔夜。用水(500mL×2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×300mL)、鹽水(300mL)洗滌,且接著經硫酸鈉乾燥,且濃縮。藉由急驟層析法純化殘餘物,用異丙醇:己烷(5:95至10:90)溶離,得到呈白色發泡體狀之標題化合物(43.14g,77.77mmol,86.50%)。MS(m/z):555(M+1)。
歷經5分鐘向N-[(1S)-2-[[5-[2-(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基乙基]-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(5.56g,10.0mmol)及二氯甲烷(30mL)之0℃溶液添加三氟乙酸(30mL,396.76mmol),且使其升溫,且在環境溫度下攪拌5小時。藉由急驟層析法經由SCX®管柱(Isolute SCX-2×6)用甲醇接著乙酸乙酯:甲醇(2N氨)(1:1)溶離來純化殘餘物,以定量產量獲得呈白色固體狀之標題化合物(3.48g,10.2mmol)。MS(m/z):341(M+1)。
將(2S)-2-(4,4,4-三氟丁醯基胺基)丙酸(28.9g,135.7mmol;大致上如上文製備2中所描述製備)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(29.7g,155.1mmol)連續添加至在0℃下(7S)-7-胺基-5-(2-羥乙基)-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-6-酮(34.8g,129.2mmol)於二氯甲烷(696mL)中之懸浮液中,攪拌5分鐘。添加1-羥基苯并三唑單水合物(24.7g,155.1mmol),將其攪拌一小時,且接著升溫至環境溫度。添加(2S)-2-(4,4,4-三氟丁醯基胺基)丙酸(0.6g,2.6mmol),且在環境溫度下攪拌15分鐘。添加水(600ml),濾出白色固體,且分離濾液層。用水(3×200mL)洗滌有機層,經硫酸鈉乾燥,且濃縮,得到淡棕色發泡體。在50%甲基第三丁基醚己烷(500mL)中漿化材料,濾出固體,在高真空下乾燥,獲得65g固體。
向預先獲得之固體(65.0g,140.0mmol)於甲醇(195mL)中之10℃溶液中添加水(195mL)及碳酸氫鉀(14.0g,140.0mmol),且在環境溫度下攪拌29小時。濃縮,且用二氯甲烷(3×50mL)萃取。用水(3×20mL)洗滌合併之有機物,經硫酸鈉乾燥,且濃縮。藉由急驟層析法用甲醇:二氯甲烷(98:2,7N於氨中)溶離來純化殘餘物。自50%甲基第三丁基醚/己烷濕磨材料,接著自甲基第三丁基醚(500mL)濕磨。用甲基第三丁基醚(200mL)及己烷(200mL)洗滌固體,且在高真空下乾燥
固體,獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(42.0g,90.4mmol,65%)。MS(m/z):270(M+1);[α]Na 25=-153.40°(c=5.0,甲醇)。
方法2:
向(2S)-2-胺基-N-[5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]丙醯胺(3.4g,10.0mmol)、二氯甲烷(40mL)、3-羥基三唑并[4,5-b]吡啶(1.8g,13.0mmol)、4,4,4-三氟丁酸(1.9g,13.0mmol)及三乙胺(1.8mL,13.0mmol)之0℃混合物中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.50g,13.0mmol)。使其攪拌,且升溫至環境溫度隔夜。添加水(40mL),且分配於二氯甲烷(100mL)與水(50mL)之間。分離各層,用二氯甲烷自水溶液反萃取,用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100mL)洗滌合併之有機層。用二氯甲烷(25mL)自碳酸氫鹽層反萃取,經硫酸鈉乾燥合併之有機層,且濃縮。藉由急驟層析法純化殘餘物,用甲醇(2N氨):二氯甲烷(0:100至5:95)溶離,得到3.77g非對映異構體混合物。材料在Chiralpak® AD管柱上用乙醇(0.2%二甲基乙基胺):乙腈(0:100至100:0)溶離來純化,獲得呈白色固體狀之標題化合物(1.7g,3.7mmol,37%)。MS(m/z):465(M+1)。
在氮氣氛圍下使2-溴苯乙酸(500.0g,2.33mol)與甲醇(5.0L)組合。在20-35℃下逐滴添加濃硫酸(185.8mL),且接著在攪拌下升溫至60-65℃持續3至4小時。冷卻反應混合物至45℃,且在45℃以下減壓濃縮至約750mL之體積。冷卻反應混合物至10至30℃,且添加二氯
甲烷(2.5L)。用氫氧化鈉(7%,380.0mL)調整pH至7-8,且分離各層。在45℃以下減壓濃縮有機相至乾燥,獲得呈黃色油狀之標題化合物(516.5g,97.0%)。
在攪拌下在室溫下組合2-(2-溴苯基)乙酸甲酯(1.0kg,4.36mol)、二噁烷(11.0L)及N-甲基-2-吡咯啶酮(7.0L)。將雙(頻哪醇)二硼(1.2kg,4.58mol)及乙酸鉀(855.9g,8.72mol)添加至混合物中,且接著藉由使氮氣穿過溶液2至3小時對溶液進行脫氣。在氮氣氛圍下裝載二氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(71.2g,97.2mmol),且接著加熱反應混合物至80-90℃持續18-20小時,獲得呈溶液形式之2-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基]乙酸甲酯,其無需分離即使用。冷卻反應混合物至15-25℃,且添加2-胺基-3-溴吡啶(675.0g,3.90mol)以及磷酸三鉀(2.41kg,11.3mol)於水中(3.0L)之溶液。藉由使氮氣穿過溶液2至3小時對溶液進行脫氣,且添加二氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(106.8g,130.8mmol),接著加熱反應混合物至80至90℃持續18至40小時。冷卻反應混合物至50至60℃,且緩慢添加由飽和碳酸氫鈉(13.0L)、飽和氯化鈉(13.0L)及水(13.0L)組成之溶液。在50至60℃下攪拌混合物2至3小時,冷卻至15至25℃,且攪拌另外18至20小時。過濾所得固體,且用水(2×2.0L)洗滌濾餅。將固體轉移至清潔反應容器中,添加乙酸乙酯(5.0L),且加熱混合物至60至70℃持續2至3小時。冷卻溶液
至15至25℃,且攪拌其1至2小時,且過濾所得固體。用乙酸乙酯(2×750mL)洗滌濾餅,且在真空下乾燥所得固體,提供呈灰白色固體狀之標題化合物(644.0g,68.1%)。
添加含5,7-二氫吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-6-酮(33.8g,0.16mol)之乙腈(340.0mL),且在20至30℃下攪拌0.5至1小時。添加碳酸銫(104.6g,0.32mol)及(2-溴乙氧基)-第三丁基二甲基矽烷(42.2g,0.18mol),且加熱反應混合物至70至80℃持續18至20小時。冷卻反應混合物至20至25℃,且經由矽藻土(50.6g)過濾。用乙腈(2×50.6mL)洗滌濾餅,且在減壓下濃縮濾液,獲得約67.5mL之總體積。添加甲苯(152mL)、活性碳(2.53g),且加熱混合物至60至70℃持續1-2小時。冷卻混合物至25至35℃,且經矽藻土(50.6g)過濾反應混合物。用甲苯(17.0mL)沖洗濾餅,且在減壓下濃縮,獲得呈淡棕色油狀之標題化合物,其在靜置時結晶(56.8g,92.2%)。
組合5-[2-(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基乙基]-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-6-酮(30.0g,0.08mol)及甲苯(300.0mL),冷卻反應混合物至-10至0℃。添加第三丁醇鉀(18.2g,0.16mol)、亞硝酸異戊酯(13.34g,0.11mol),且接著攪拌3至5小時。將反應混合物轉移至乙酸乙酯(210mL)及水(510mL)之冷卻(0-5℃)兩相溶液中,且攪拌15-30分鐘。將反應混合物升溫至15至25℃,且分離各層。用額外乙酸乙酯(120mL)及甲基第三丁基醚(120mL)萃取水層,且合併有機層。在減壓下濃縮有機物至約60-90mL之溶液體積,且接著添加甲苯(240mL)及乙酸乙酯(75mL)。經由矽膠(45.0g)過濾溶液,用甲苯(210mL)及乙酸乙酯(60mL)之混合物沖洗矽膠,且在減壓下濃縮濾液至約75mL之體積。添加庚烷(120mL),濃縮混合物至約60mL之體積,且過濾所得固體。用庚烷(25mL)洗滌濾餅,且在真空下乾燥,提供呈黃色固體狀之標題化合物(28.3g,72.5%)。
在氮氣氛圍下將5-[2-(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基乙基]-7-羥亞胺基-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-6-酮(206.0g,0.52mol)及四氫呋喃(2.3L)組合至高壓釜中。將雷式鎳(Raney nickel)(232.0g,1.13wt/wt當量)添加至反應混合物中,且引入氫氣氛圍(87psi)。在60-65℃下攪拌反應混合物24小時。經矽藻土過濾混合物,且用四氫呋喃(500mL)洗滌助濾劑。濃縮濾液,獲得呈棕色油狀之標題化合物(196.0g,93.2%)。MS(m/z):384(M+1)。
在氮氣氛圍下組合7-胺基-5-[2-(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基乙基]-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-6-酮(166.0g,0.43mol)、二氯甲烷(2.2L)及L-Boc-丙胺酸(106.4g,0.56mol)。維持內部溫度低於30℃,添加羥基苯并三唑(1.46g,10.8mmol)及三乙胺(102.5mL,0.74mol)。逐份添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(128.2g,
0.67mol),且在20-30℃下攪拌16-18小時。藉由矽膠層析法(300g矽膠),用二氯甲烷(498mL×2)溶離來純化反應混合物。組合二氯甲烷溶液,且用水(2×3.3L)洗滌。在減壓下濃縮有機相至300mL至400mL之體積,且添加乙酸乙酯(664.0mL)。在減壓下濃縮混合物至300-400mL之體積,且添加乙酸乙酯(664mL)。在減壓下濃縮混合物至300-400mL之體積,且添加乙酸乙酯(1.3L)。添加三水合氟化四正丁基銨(149.4g,0.47mol),且在20-30℃下攪拌16-18小時。添加氯化鈉(20%,1.6L)之水溶液,分離各層,且用氯化鈉水溶液(20%,1.6L)再次洗滌有機相。濃縮有機物至約800-900mL之體積,且在20-30℃下攪拌混合物12-16小時。過濾所得固體,用乙酸乙酯(91.3mL)洗滌濾餅。用矽膠層析法(300g矽膠),用乙酸乙酯(2×500mL)溶離來純化濾液,得到呈黃色油狀之標題化合物(82.6g,85.2% de,100%ee,51.2%產率)。MS(m/z):441(M+1)。
在氮氣氛圍下組合N-[(1S)-2-[[5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(54.0g,0.12mol)及乙腈(212.7mL)。逐滴添加鹽酸(317.5mL,4N,1.27mol)以維持內部溫度低於30℃,且在20-30℃下攪拌反應混合物16-18小時。添加水(324.0mL)及二氯甲烷(430mL),且分離各
層。丟棄有機層,且向水相添加二氯甲烷(645mL),且使用氫氧化鈉水溶液(20%,252mL)調整pH至約10。分離各層,用另外二氯甲烷(2×430mL)萃取水層,且合併有機相。在45℃以下減壓濃縮有機物至約130-150mL之體積,且添加四氫呋喃(322mL)。在45℃以下減壓濃縮溶液至約200-220mL之體積,且添加另外四氫呋喃(213mL)。在減壓下濃縮反應混合物至約250-270mL之體積,且加熱至60-65℃持續2-3小時。緩慢冷卻反應混合物至5-15℃,且攪拌5-8小時。過濾所得固體,用乙酸乙酯(56mL)洗滌濾餅。將固體轉移至清潔反應容器,添加乙酸乙酯(150mL),且加熱至60至65℃持續2-3小時,接著緩慢冷卻溶液至5至15℃。在此溫度下攪拌2-3小時,且藉由過濾收集所得固體。用乙酸乙酯(45mL)洗滌濾餅,且在60℃以下在減壓烘箱中乾燥固體,得到呈灰白色固體狀之標題化合物(21.0g,99.2%de,100%ee,51.0%產率)。MS(m/z):341(M+1)。
在氮氣氛圍下組合(2S)-2-胺基-N-[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]丙醯胺(45.0g,132.2mmol)及二甲基甲醯胺(452.9mL)。冷卻至0至5℃,且添加N-乙基二異丙胺(77.4mL,444.0mmol)、4,4,4-三氟丁酸(19.9g,139.3mmol)及羥基苯并三
唑單水合物(22.3g,153.1mmol)。攪拌溶液5-10min,且一次性添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(30.6g,159.6mmol)。將反應混合物升溫至20至25℃,且攪拌1-2小時。添加乙酸乙酯(1.4L)及水(1.8L),且攪拌0.5至1小時。分離各相,且用碳酸氫鈉水溶液(5%,1.0L)洗滌有機層,且在減壓下濃縮溶液,獲得200至300mL之體積。添加乙醇(522mL),且在減壓下濃縮溶液,獲得200至300mL之體積。重複3次。添加乙醇(180mL)以及碳酸鉀之5%溶液(34.6mL),且在20~25℃下攪拌0.5至1小時。添加水(667mL)及水合4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺(0.4g,0.86mmol)之晶種(晶種可自獲自前述批次產物之固體產生,或可使用熟習此項技術者通常已知且使用之其他方法獲得,諸如較小等分試樣之再結晶),且在20至25℃下攪拌2至3小時。過濾,且用乙醇(63mL)及水(42mL)之混合物洗滌濾餅兩次。在40℃以下在減壓烘箱中乾燥所得固體,得到呈白色至灰白色固體狀之標題化合物(41.9g,99.6%de,100%ee,65.3%產率)。MS(m/z):465(M-H2O+1)。
在裝備有CuKα源(λ=1.54060Å)及Vantec偵測器且在35kV及50mA下操作的Bruker D4 Endeavor X射線粉末繞射儀上獲得結晶固體之XRPD圖。樣品以2θ在4與40°之間掃描,其中2θ之步長為0.0087°且掃描速率為0.5秒/步,且發散度為0.6mm,固定抗散射為5.28mm,且偵測器狹縫為9.5mm。將乾燥粉末裝填於石英樣品固持器上,且使用玻璃載片獲得光滑表面。結晶學技術中已熟知,對於任何既定結晶形式,由於由諸如晶體形態及習性之因素所產生之較佳定向,繞射峰之相對強度可變化。在存在較佳定向之效應之情況下,峰強度改變,但多晶型物之特徵峰位置不變。(舉例而言,參看:美國藥典33-國家處
方集28(U.S.Pharmacopia 33-National Formulary 28)第<941>章Characterization of Crystalline Solids by X-ray Powder Diffraction(XRPD)官方2010年10月1號-2011年2月1號)。另外,結晶學技術中亦熟知,對於任何既定結晶形式,角峰位置可略微變化。舉例而言,峰位置可由於分析樣品時之溫度或濕度變化、樣品移位或內標存在或不存在而偏移。在本發明之情況下,2θ之±0.2之峰位置變化將考慮此等潛在變化而不妨礙明確識別指定結晶形式。結晶形式可基於有區別之峰(以°2θ為單位),通常為更顯著之峰之任何獨特組合來確認。結晶形式繞射圖案在環境溫度(19-25℃)及相對濕度(20-60%)下收集。
因此,實例2之化合物之製備樣品藉由使用CuKα輻射如具有如以下表1中所描述繞射峰(2-θ值)之XRPD圖表徵。形式為結晶,且含有在22.97度處之峰與選自由11.96、18.81、20.78及21.07度2θ組成之群的峰中之一或多者的組合,其中繞射角之公差為0.2度。
13C交叉極化/魔角旋轉(CP/MAS)NMR(固態NMR或SSNMR)光譜使用以100.622MHz之碳頻率操作且裝備有Bruker 4mm三重共振探針(K299551)之Bruker Avance II 400MHz NMR光譜儀(Lilly tag K299547)獲得。TOSS邊帶抑制與採用SPINAL64去耦(70.8瓦特)之交叉極化及RAMP100形H-核CP脈衝一起使用。採集參數如下:90°質子r.f.脈衝寬度為2.5μs,接觸時間為3.5ms,脈衝重複時間為5s,MAS頻率為10KHz,光譜寬度為30KHz,採集時間為34ms且掃描次數為10,587。在單獨的實驗中,化學位移參考金剛烷(δ=29.5ppm)。13C NMR(固態):δ(ppm)18.65,27.52,28.76,47.66,49.96,55.02,58.88,122.87,126.49,129.73,131.37,132.31,137.28,145.01,149.17,168.53,
170.30,175.55。
卡爾費歇爾滴定使用Brinkmann Methrohm 756 KF電量計獲得。對照標準物使用Hydranol®作為一式兩份水標準物測定。將樣品一式三份地進行,且記錄水之平均百分比以測定樣品中水之量。實例2之卡爾費歇爾滴定平均結果為3.9%水。在實例2中一莫耳當量之水之理論百分比為3.7%。
逐漸認識到癌症為疾病之異質集合,該等疾病之引發及發展由細胞及組織微環境中調節DNA修復、基因組穩定性、細胞增殖、細胞死亡、黏著性、血管生成、侵襲及癌轉移之一或多種基因的功能異常誘發。「癌症」基因之變異體或異常功能可起因於天然存在之DNA多形現象、基因組複本數中之改變(經由擴增、缺失、染色體丟失或複製)、基因及染色體結構中之改變(經由染色體易位、逆轉或其他導致基因表現失調之重組)及點突變。癌性贅瘤可由一個異常基因功能誘發,且由同一異常基因功能維持,或由其他異常基因功能加劇維持及進展。
除上述基因染色體畸變以外,癌症中之每一者亦可包括基因組之表觀遺傳修飾,其包括DNA甲基化、基因組印記及藉由乙醯化、甲基化或磷酸化之組蛋白修飾。表觀遺傳修飾可在惡性疾病之誘發及/或維持中起一定作用。
藉由活體檢查、免疫表型分型及其他測試來診斷癌性惡性疾病為已知的且常規地使用。除了高分辨率染色體顯帶及高級染色體成像技術以外,在受懷疑癌症病例中之染色體畸變可經由細胞遺傳學分析來測定,諸如螢光原位雜交(FISH)、核型分析、光譜核型分析(SKY)、多工FISH(M-FISH)、比較基因組雜交(CGH)、單核苷酸多態性陣列(SNP晶片)及其他熟習此項技術者已知且使用之診斷性及分析
測試。
用組合之正電子發射斷層攝影法(PET)及X射線電腦化斷層攝影法(CT)掃描器對癌症之PET/CT成像已變成腫瘤診斷及分期中之標準部分。放射性標記之示蹤劑2-去氧-2-[18F]氟基-D-葡萄糖(FDG)之用途為用於所有PET/CT成像程序中之大多數。PET/CT成像之優點中之一者為其能夠在治療期間極早地偵測葡萄糖代謝中之顯著改變或甚至完全關閉贅生性細胞代謝作為腫瘤化學敏感度評定之替代物。除了癌症偵測及分期以外,PET/CT成像作為對療法之個別反應的定量監視器及對新藥物療法之評價工具正變得愈來愈重要。FDG堆積中之改變已展示適用作評定對療法之反應的成像標記。在腫瘤對療法之反應傳統上藉由腫瘤在CT影像中尺寸/維度量測值的改變來評定的情況下,RECIST準則可能不會較早地證明對療法之反應。由於療法引起之腫瘤尺寸的改變可耗費較長時段產生。最廣泛使用之參數為標準化攝取值(SUV),其定義為相關區域中之最大SUV值(SUVMAX),且SUVMAX減小一般視為代謝活性停止之最可靠指示。
Notch之致癌作用首先在人類T細胞白血病中報導,涉及Notch1胞內域易位至T細胞受體-β啟動子區域,導致Notch1胞內域過度表現(Grabher等人Nature Review Cancer,2006(6):347-359;Weng等人Science,2004(306):269-271)。在小鼠之造血祖細胞中Notch1胞內域之過度表現引起小鼠展現類似於人類之T細胞急性淋巴母細胞白血病。除了T細胞急性淋巴母細胞白血病以外,愈來愈多證據表明Notch信號在其他癌症中經由多種機制為致癌的,包括急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病及紅白血病。異常組成性Notch信號傳送亦涉及大量實體腫瘤惡性疾病,包括乳癌、卵巢癌(Park等人Cancer Research,2006(66):6312-6318)、黑素瘤(Gast等人Genes,Chromosomes & Cancer,2010(49):733-745)、肺癌、非小細胞
肺癌(Westhoff等人PNAS,2009(106):22293-22298)、胰臟癌、神經膠母細胞瘤、結腸直腸癌、頭頸癌、子宮頸癌、前列腺癌、肝癌、鱗狀細胞癌(口部)、皮膚癌及神經管胚細胞瘤(Ranganathan等人,Nature Review Cancer,2011(11):338-351及Supplementary Information S1(表))。異常Notch信號傳送可尤其在軟組織肉瘤中活化Guijarro等人Am J Pathol,2013(182(6)):2015-2027。最近報導Notch抑制劑在平滑肌肉瘤患者參與的1期臨床研究中經單獨評價,Pant等人J Clin Oncol,2012(30(15)):May 20 Supplement,Abstract 3008;Messersmith等人Clin Cancer Res(21(1)):60-67;以及與Hedgehog拮抗劑vismodegib組合,www.clinicaltrials.gov,Identifier:NCT01154452,2014年12月20號下載。Pant等人或Messersmith等人中沒有報導關於LMS患者之完全反應或部分反應資料,且沒有發現報導關於組合臨床研究的資料。Notch信號傳送的抑制向患有由組成性Notch信號傳送路徑之異常活化誘發、維持且進行或加劇之疾病的癌症患者呈現提供治療益處的有吸引力之標靶。Shih等人Cancer Research,2007(67)1879-1882。
水合4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺在患有晚期或轉移性癌症之患者中的研究。
此研究為多中心、非隨機化、開放標記、劑量遞增研究,隨後群組擴增在患有晚期或轉移性癌症之門診患者中經口給予水合4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺。
此研究之主要目標為測定可安全地向患有晚期或轉移性癌症之
患者投予的水合4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺之建議2期劑量。
研究之次要目標為表徵水合4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺之安全性及毒性概況,如藉由國家癌症研究所(National Cancer Institute;NCI)用於不良事件之通用術語準則(Common Terminology Criteria for Adverse Events;CTCAE)v4.0評定;評估水合4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺之藥代動力學(PK)參數;及記錄所觀測到的關於水合4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺之任何抗腫瘤活性。
探索性目標為探索水合4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺在血漿及尿液中的腎臟清除作用及PK代謝物;探索關於水合4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺之預測性生物標記;探索水合4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺在指示Notch活性(Notch胞內域,其藉由免疫組織化學或替代性證實方法來證實)之生物標記(其包括細胞角蛋白18或Rules Based Medicine)上之藥力學(PD)效應;及探究正電子發射斷層攝影法(PET)掃描或PET/CT對評定關於水合4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺之治療效果的效用。
水合4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺,在28天週期期間,劑量範圍2.5至100mg,呈膠囊形式經口給予每週3次。
水合4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺將呈膠囊形式在瓶子中供應經口攝取。此等膠囊應在室溫下在標籤上所陳述溫度範圍內儲存。
除非滿足停止準則中之一或多者,否則患者將接受2個週期(各28天)的水合4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺。僅當:1)停止準則中無一者滿足,及2)研究者判定患者正在經歷治療之臨床益處時,患者才可接受超過2個週期的治療。
計劃30天之短期跟蹤時段(停止後)。
水合4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺將在劑量遞增階段(部分A)及劑量確認階段(部分B)期間經口TIW投與。
安全性:NCI CTCAE,版本4.0,劑量限制性毒性(DLT)。
生物分析(包括PK及PD):水合4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺之血漿濃度。
功效:取決於組織學,功效將使用用於實體腫瘤的在實體腫瘤中之反應評價準則(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors;
RECIST)v1.1、惡性淋巴瘤之修正準則(the Revised Criteria for Malignant Lymphoma)、用於CLL的來自國家癌症研究所工作組之指導原則(the Guidelines from the National Cancer Institute Working Group)或用於神經膠母細胞瘤的在神經-腫瘤學中之反應評定(the Response Assessment in Neuro-Oncology;RANO)準則來評定。各患者將藉由以下用於腫瘤量測的放射性測試中之一或多者評定:X射線電腦化斷層攝影術(CT)掃描;磁共振成像(MRI);胸部X射線;PET掃描;PET/CT成像標準化攝取值(SUVMAX)。
安全性:劑量遞增將使用3+3方法藉由安全性來驅動。併入關於劑量毒性曲線之先前期望值的基於模型之分析將擬合至各群組結束時之資料,該等資料將由研究者及Lilly臨床研究醫師使用以測定下一個劑量水準。最大耐受劑量定義為在第1週期期間具有小於33%引起DLT之概率的最高測試劑量。
功效:腫瘤反應資料將藉由研究部分製成表且概述。
藥物動力學:水合4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺之PK參數將利用分析之標準非室體模型方法分析。
藥力學:將評定所有PD資料。可進行探索性PK/PD分析以識別暴露-生物標記反應關係。
患有平滑肌肉瘤在進行中的臨床試驗之第1週期中已投與水合4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺之3名患者的資料呈現於表2中。患者1用手術、放射療法及系統性治療或標靶性療法之5種先前方案預先治療平滑肌肉瘤。患者2用手術、放射療法、近接療法及系統性治療或標靶性療法之3種先前方案預先治療平滑肌肉
瘤。患者3用手術及系統性治療或標靶性療法之3種先前方案預先治療平滑肌肉瘤。
DCE-US為動態對比增強之超音波檢查術。
fn:患者1僅接受兩個100mg之劑量,且進一步以50mg接著25mg給藥。隨後死於肝併發症之患者1同時仍參與臨床評價且接受另外週期之試驗藥物。
在患者1及2中,在第一週之治療中進行的肝之CT掃描展示腫瘤之中心部分變得低密度,其表明壞死。此表明之壞死藉由DCE-US確認。關於患有平滑肌肉瘤之患者的以上初步資料揭露兩名患者均顯示出其平滑肌肉瘤腫瘤驚人的且出人意料的顯著壞死。在患者3中,自初始掃描沒有觀測到顯著改變。
在第1週期(28天)之後,另外CT掃描成像確認所有三名患者中的壞死。
患有平滑肌肉瘤在進行中的臨床試驗之部分B中已投與水合4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺之19名另外患者的資料呈現於表3中。Choi反應準則(Choi Response Criteria)記錄有限數目之患者,且不在表3中報導,Choi等人,J Clin Oncol.2007;25:1753-1759。
關於患有平滑肌肉瘤之患者的以上資料,尤其PET/CT SUVMAX在平滑肌肉瘤腫瘤患者中展示有益的臨床效應。
圖1為實例2之化合物的代表性X射線粉末繞射圖。
Claims (5)
- 一種4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或水合物之用途,其用於製備供治療平滑肌肉瘤用之藥劑。
- 如請求項1之用途,其中該藥劑含有2.5至100mg之4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或水合物。
- 如請求項1或2之用途,其中該藥劑按T.I.W.投與。
- 如請求項1或2之用途,其中該藥劑含有10至75mg之4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或水合物。
- 如請求項1或2之用途,其中該藥劑含有25至75mg之4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羥乙基)-6-側氧基-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮呯-7-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]丁醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或水合物。
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