JP7540104B2 - がんの治療または予防用医薬 - Google Patents

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Description

本発明は、がんの治療または予防用医薬に関する。
がんは、遺伝子に異常が生じることにより、細胞が無制御に増殖する疾患である。がんの内科的治療法としては化学療法があり、様々な抗がん剤が用いられている。近年では、抗がん剤として、あるがん細胞に特異的に発現している分子、または、がん細胞において発現が亢進している分子に特異的に作用する分子標的剤が多数開発されている。分子標的剤としては、例えば、セツキシマブ、ベバシズマブ、パニツムマブ等の抗体医薬（特許文献１）、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ等の低分子医薬等が知られている（特許文献２）。さらに近年は中分子医薬も知られている（特許文献３）。
特開第２０１８－０７６３６９号公報 特開第２０２１－０６３０１４号公報 国際公開第２０２１／０９０８５５号
このような状況の中、がんの治療または予防について、薬効の更に優れる医薬が求められているのが現状である。
そこで、本発明の課題は、従来にも増して、がんの治療または予防に優れた効果を発揮する医薬を提供することにある。
本発明は、次の［１］～［９４］を包含する。
［１］第一の有効成分を含み、第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬であって、上記第一の有効成分が下記式（１）で表される化合物（以下、「化合物１」ともいう。）もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、上記第二の有効成分が分子標的剤である、医薬。
［２］第一の有効成分を含み、第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬であって、上記第一の有効成分が分子標的剤であり、上記第二の有効成分が化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、医薬。
［３］第一の有効成分を含み、第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬であって、上記第一の有効成分が化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、上記第二の有効成分がＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤である、医薬。
［４］第一の有効成分を含み、第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬であって、上記第一の有効成分がＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤であり、上記第二の有効成分が化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、医薬。
［５］第一の有効成分を含み、第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬であって、上記第一の有効成分が化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、上記第二の有効成分がＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤からなる群より選択される一種である、医薬。
［６］第一の有効成分を含み、第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬であって、上記第一の有効成分がＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤からなる群より選択される一種であり、上記第二の有効成分が化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、医薬。
［７］上記第一の有効成分と、上記第二の有効成分とがキットとして提供される、［１］～［６］のいずれかに記載の医薬。
［８］第一の有効成分と、第二の有効成分とを対象に投与する、がんの治療または予防方法であって、上記第一の有効成分が化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、上記第二の有効成分が分子標的剤である、方法。
［９］第一の有効成分と、第二の有効成分とを対象に投与する、がんの治療または予防方法であって、上記第一の有効成分が分子標的剤であり、上記第二の有効成分が化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、方法。
［１０］第一の有効成分と、第二の有効成分とを対象に投与する、がんの治療または予防方法であって、上記第一の有効成分が化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、上記第二の有効成分がＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤である、方法。
［１１］第一の有効成分と、第二の有効成分とを対象に投与する、がんの治療または予防方法であって、上記第一の有効成分がＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤であり、上記第二の有効成分が化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、方法。
［１２］第一の有効成分と、第二の有効成分とを対象に投与する、がんの治療または予防方法であって、上記第一の有効成分が化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、上記第二の有効成分がＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤からなる群より選択される一種である、方法。
［１３］第一の有効成分と、第二の有効成分とを対象に投与する、がんの治療または予防方法であって、上記第一の有効成分がＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤からなる群より選択される一種であり、上記第二の有効成分が化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、方法。
［１４］第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防における使用のための第一の有効成分であって、上記第一の有効成分が化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、上記第二の有効成分が分子標的剤である、使用のための第一の有効成分。
［１５］第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防における使用のための第一の有効成分であって、上記第一の有効成分が分子標的剤であり、上記第二の有効成分が化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、使用のための第一の有効成分。
［１６］第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防における使用のための第一の有効成分であって、上記第一の有効成分が化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、上記第二の有効成分がＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤である、使用のための第一の有効成分。
［１７］第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防における使用のための第一の有効成分であって、上記第一の有効成分がＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤であり、上記第二の有効成分が化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、使用のための第一の有効成分。
［１８］第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防における使用のための第一の有効成分であって、上記第一の有効成分が化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、上記第二の有効成分がＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤からなる群より選択される一種である、使用のための第一の有効成分。
［１９］第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防における使用のための第一の有効成分であって、上記第一の有効成分がＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤からなる群より選択される一種であり、上記第二の有効成分が化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、使用のための第一の有効成分。
［２０］第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬の製造のための、第一の有効成分の使用であって、上記第一の有効成分が化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、上記第二の有効成分が分子標的剤である、使用。
［２１］第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬の製造のための、第一の有効成分の使用であって、上記第一の有効成分が分子標的剤であり、上記第二の有効成分が化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、使用。
［２２］第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬の製造のための、第一の有効成分の使用であって、上記第一の有効成分が化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、上記第二の有効成分がＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤である、使用。
［２３］第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬の製造のための、第一の有効成分の使用であって、上記第一の有効成分がＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤であり、上記第二の有効成分が化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、使用。
［２４］第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬の製造のための、第一の有効成分の使用であって、上記第一の有効成分が化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、上記第二の有効成分がＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤からなる群より選択される一種である、使用。
［２５］第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬の製造のための、第一の有効成分の使用であって、上記第一の有効成分がＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤からなる群より選択される一種であり、上記第二の有効成分が化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、使用。
［２６］上記第一の有効成分と、上記第二の有効成分との併用が同時または別々の投与である（すなわち、上記第一の有効成分と、上記第二の有効成分とが同時にまたは別々に併用される）、［１］～［２５］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［２７］第一の有効成分と第二の有効成分とが配合剤として併用される、［１］～［２６］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［２８］上記分子標的剤は、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤である、［１］、［２］、［７］、［８］、［９］、［１４］、［１５］、［２０］、［２１］、［２６］および［２７］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［２９］上記分子標的剤は、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤からなる群より選択される少なくとも一種である、［１］、［２］、［７］、［８］、［９］、［１４］、［１５］、［２０］、［２１］、［２６］、［２７］および［２８］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［３０］上記分子標的剤は、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤である、［１］、［２］、［７］、［８］、［９］、［１４］、［１５］、［２０］、［２１］、［２６］、［２７］、［２８］および［２９］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［３１］上記分子標的剤は、ＥＧＦＲ阻害剤である、［１］、［２］、［７］、［８］、［９］、［１４］、［１５］、［２０］、［２１］、［２６］、［２７］、［２８］、［２９］および［３０］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［３２］上記分子標的剤は、ＶＥＧＦ阻害剤である、［１］、［２］、［７］、［８］、［９］、［１４］、［１５］、［２０］、［２１］、［２６］、［２７］、［２８］、［２９］および［３０］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［３３］上記分子標的剤は、ＳＨＰ２阻害剤である、［１］、［２］、［７］、［８］、［９］、［１４］、［１５］、［２０］、［２１］、［２６］、［２７］、［２８］、［２９］および［３０］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［３４］上記分子標的剤は、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤である、［１］、［２］、［７］、［８］、［９］、［１４］、［１５］、［２０］、［２１］、［２６］、［２７］、［２８］、［２９］および［３０］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［３５］上記分子標的剤はＭＥＫ阻害剤である、［１］、［２］、［７］、［８］、［９］、［１４］、［１５］、［２０］、［２１］、［２６］、［２７］、［２８］、［２９］および［３０］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［３６］上記ＥＧＦＲ阻害剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ラパチニブもしくはそれらの塩またはそれらの溶媒和物、および抗ＥＧＦＲ抗体からなる群より選択される少なくとも一種である、［５］、［６］、［７］、［１２］、［１３］、［１８］、［１９］、［２４］、［２５］、［２６］、［２７］、［２９］、［３０］および［３１］に記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［３７］上記ＥＧＦＲ阻害剤は、抗ＥＧＦＲ抗体である、［５］、［６］、［７］、［１２］、［１３］、［１８］、［１９］、［２４］、［２５］、［２６］、［２７］、［２９］、［３０］、［３１］および［３６］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［３８］上記抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを有する、［３６］または［３７］に記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［３９］上記抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブである、［３６］～［３８］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［４０］上記ＶＥＧＦ阻害剤は、ソラフェニブ、パゾパニブ、スニチニブ、アキシチニブ、レゴラフェニブもしくはそれらの塩またはそれらの溶媒和物、および抗ＶＥＧＦ抗体からなる群より選択される少なくとも一種である、［５］、［６］、［７］、［１２］、［１３］、［１８］、［１９］、［２４］、［２５］、［２６］、［２７］及び［２９］～［３９］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［４１］上記ＶＥＧＦ阻害剤は、抗ＶＥＧＦ抗体である、［５］、［６］、［７］、［１２］、［１３］、［１８］、［１９］、［２４］、［２５］、［２６］、［２７］及び［２９］～［４０］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［４２］上記抗ＶＥＧＦ抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを有する、［４０］または［４１］に記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［４３］上記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブである、［４０］～［４２］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［４４］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ４５５０、ＴＮＯ１５５、ＲＬＹ１９７１、ＳＨＰ０９９、ＮＳＣ－８７８７７およびそれらの塩ならびにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、［５］、［６］、［７］、［１２］、［１３］、［１８］、［１９］、［２４］、［２５］、［２６］、［２７］及び［２９］～［４３］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［４５］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ４５５０、ＴＮＯ１５５およびそれらの塩ならびにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、［５］、［６］、［７］、［１２］、［１３］、［１８］、［１９］、［２４］、［２５］、［２６］、［２７］及び［２９］～［４４］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［４６］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ４５５０もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、［５］、［６］、［７］、［１２］、［１３］、［１８］、［１９］、［２４］、［２５］、［２６］、［２７］及び［２９］～［４５］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［４６－１］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＴＮＯ１５５もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、［５］、［６］、［７］、［１２］、［１３］、［１８］、［１９］、［２４］、［２５］、［２６］、［２７］及び［２９］～［４５］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［４７］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ソトラシブ、ＭＲＴＸ８４９およびそれらの塩ならびにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、［５］、［６］、［７］、［１２］、［１３］、［１８］、［１９］、［２４］、［２５］、［２６］、［２７］及び［２９］～［４６］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［４８］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ソトラシブである、［５］、［６］、［７］、［１２］、［１３］、［１８］、［１９］、［２４］、［２５］、［２６］、［２７］及び［２９］～［４７］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［４８－１］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＭＲＴＸ８４９である、［５］、［６］、［７］、［１２］、［１３］、［１８］、［１９］、［２４］、［２５］、［２６］、［２７］及び［２９］～［４７］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［４９］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ソトラシブもしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、［５］、［６］、［７］、［１２］、［１３］、［１８］、［１９］、［２４］、［２５］、［２６］、［２７］及び［２９］～［４７］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［４９－１］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＭＲＴＸ８４９もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、［５］、［６］、［７］、［１２］、［１３］、［１８］、［１９］、［２４］、［２５］、［２６］、［２７］及び［２９］～［４７］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［５０］上記ＭＥＫ阻害剤は、下記式（２）で表される化合物、トラメチニブ、セルメチニブ、ＣＨ４９８７６５５およびそれらの塩ならびにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、［５］、［６］、［７］、［１２］、［１３］、［１８］、［１９］、［２４］、［２５］、［２６］、［２７］及び［２９］～［４９］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［５１］上記ＭＥＫ阻害剤は、下記式（２）で表される化合物、トラメチニブもしくはそれらの塩またはそれらの溶媒和物である、［５］、［６］、［７］、［１２］、［１３］、［１８］、［１９］、［２４］、［２５］、［２６］、［２７］及び［２９］～［５０］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［５２］上記ＭＥＫ阻害剤は、下記式（２）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、［５］、［６］、［７］、［１２］、［１３］、［１８］、［１９］、［２４］、［２５］、［２６］、［２７］及び［２９］～［５１］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［５３］上記ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブもしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、［５］、［６］、［７］、［１２］、［１３］、［１８］、［１９］、［２４］、［２５］、［２６］、［２７］及び［２９］～［５１］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［５４］上記ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ ジメチルスルホキシド付加物である、［５］、［６］、［７］、［１２］、［１３］、［１８］、［１９］、［２４］、［２５］、［２６］、［２７］、［２９］～［５１］および［５３］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［５５］化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物１の溶媒和物である、［１］～［５４］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［５６］上記溶媒和物は、水和物である、［５５］に記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［５７］化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物１である、［１］～［５４］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［５８］化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物１の水和物であり、上記分子標的剤、上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤または上記ＥＧＦＲ阻害剤が、セツキシマブである、［１］～［２５］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［５９］化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物１の水和物であり、上記分子標的剤、上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤または上記ＶＥＧＦ阻害剤が、抗ＶＥＧＦ抗体である、［１］～［２５］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［６０］上記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブである、［５９］に記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［６１］化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物１の水和物であり、上記分子標的剤、上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤または上記ＳＨＰ２阻害剤が、ＲＭＣ４５５０もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、［１］～［２５］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［６１－１］化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物１の水和物であり、上記分子標的剤、上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤または上記ＳＨＰ２阻害剤が、ＴＮＯ１５５もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、［１］～［２５］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［６２］化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物１の水和物であり、上記分子標的剤、上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤または上記ＳＨＰ２阻害剤が、ＲＬＹ１９７１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、［１］～［２５］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［６３］化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物１の水和物であり、上記分子標的剤、上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤または上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤が、ソトラシブもしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、［１］～［２５］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［６３－１］化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物１の水和物であり、上記分子標的剤、上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤または上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤が、ＭＲＴＸ８４９もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、［１］～［２５］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［６４］化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物１の水和物であり、上記分子標的剤、上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤または上記ＭＥＫ阻害剤は、下記式（２）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、［１］～［２５］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［６５］化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物１の水和物であり、上記分子標的剤、上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤または上記ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブもしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、［１］～［２５］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［６６］化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物１であり、上記分子標的剤、上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤または上記ＥＧＦＲ阻害剤が、セツキシマブである、［１］～［２５］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［６７］化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物１であり、上記分子標的剤、Ｍ上記ＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤または上記ＶＥＧＦ阻害剤が、抗ＶＥＧＦ抗体である、［１］～［２５］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［６８］上記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブである、［６７］に記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［６９］化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物１であり、上記分子標的剤、上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤または上記ＳＨＰ２阻害剤が、ＲＭＣ４５５０もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、［１］～［２５］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［６９－１］化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物１であり、上記分子標的剤、上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤または上記ＳＨＰ２阻害剤が、ＴＮＯ１５５もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、［１］～［２５］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［７０］化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物１であり、上記分子標的剤、上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤または上記ＳＨＰ２阻害剤が、ＲＬＹ１９７１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、［１］～［２５］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［７１］化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物１であり、上記分子標的剤、上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤または上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤が、ソトラシブもしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、［１］～［２５］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［７１－１］化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物１であり、上記分子標的剤、上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤または上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤が、ＭＲＴＸ８４９もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、［１］～［２５］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［７２］化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物１であり、上記分子標的剤、上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤または上記ＭＥＫ阻害剤は、式（２）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、［１］～［２５］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［７３］化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物１であり、上記分子標的剤、上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤または上記ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブもしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、［１］～［２５］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［７４］上記がんは、固形がんまたは血液がんである、［１］～［７３］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［７５］上記がんは、肺がん、食道がん、胃がん、大腸がん、子宮がん、卵巣がん、すい臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、皮膚がん、白血病、悪性リンパ腫および多発性骨髄腫からなる群より選択される少なくとも一種である、［１］～［７４］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［７６］上記がんは、ＲＡＳ遺伝子またはＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路上のたんぱく質または当該たんぱく質を産生する遺伝子の異常）に関連するがんである、［１］～［７５］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［７７］上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常が、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常な活性化である、［１］～［７６］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［７８］上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常が、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路のたんぱく質の増幅による異常な活性化である、［１］～［７７］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［７９］上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常が、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の遺伝子変異による異常な活性化である、［１］～［７８］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［８０］上記がんは、ＲＡＳ遺伝子の異常に関連するがんである、［１］～［７９］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［８１］ＲＡＳ遺伝子の異常が、ＲＡＳ遺伝子のコーディング領域における変異および／またはＲＡＳ遺伝子のコピー数の増幅である、［８０］に記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［８２］ＲＡＳ遺伝子が、ＫＲＡＳ遺伝子、ＮＲＡＳ遺伝子およびＨＲＡＳ遺伝子からなる群より選択される少なくとも１つのＲＡＳ遺伝子である、［７６］～［８１］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［８３］ＲＡＳ遺伝子が、ＫＲＡＳ遺伝子である、［７６］～［８２］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［８４］がんが、変異ＲＡＳタンパク質の生成、および／またはＲＡＳタンパク質の生成の増大に関連する、［１］～［８３］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［８５］がんが、変異ＲＡＳタンパク質の生成に関連する、［１］～［８４］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［８６］変異ＲＡＳタンパク質が、変異ＫＲＡＳタンパク質、変異ＮＲＡＳタンパク質、および変異ＨＲＡＳタンパク質からなる群より選択される１つ以上の変異ＲＡＳタンパク質である、［８４］または［８５］に記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［８７］変異ＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２、Ｇ１３およびＱ６１からなる群より選択される少なくとも一つのアミノ酸位置に変異を有する、［８４］～［８６］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［８８］変異ＲＡＳタンパク質が、Ｇ１２、Ｇ１３およびＱ６１からなる群より選択される少なくとも一つのアミノ酸位置に変異（ただし、Ｇ１２Ｄの変異を除く）を有する、［８４］～［８７］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［８９］変異ＲＡＳタンパク質が、変異ＫＲＡＳタンパク質である、［８４］～［８８］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［９０］変異ＲＡＳタンパク質が、変異ＫＲＡＳタンパク質であり、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｑ６１Ｈ、およびＱ６１Ｋからなる群より選択される少なくとも一つのアミノ酸変異を有する、［８４］～［８９］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［９１］変異ＲＡＳタンパク質が、変異ＫＲＡＳタンパク質であり、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｑ６１Ｈ、およびＱ６１Ｋからなる群より選択される少なくとも一つのアミノ酸変異を有する、［８４］～［９０］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［９２］変異ＲＡＳタンパク質が、変異ＮＲＡＳタンパク質であり、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｋ、およびＱ６１Ｌからなる群より選択される少なくとも一つのアミノ酸変異を有する、［８４］～［８８］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［９３］変異ＲＡＳタンパク質が、変異ＮＲＡＳタンパク質であり、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｋ、およびＱ６１Ｌからなる群より選択される少なくとも一つのアミノ酸変異を有する、［８４］～［８８］及び［９２］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
［９４］変異ＲＡＳタンパク質が、変異ＨＲＡＳタンパク質であり、Ｇ１３Ｒのアミノ酸変異を有する、［８４］～［８８］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
本発明によれば、従来にも増して、がんの治療または予防に優れた効果を発揮する医薬が提供される。
図１は、実施例１における、ＮＣＩ－Ｈ３５８を用いた、化合物１とソトラシブとの併用による、ＲＡＳシグナル阻害活性評価の結果を示す図である。より具体的には、図１は、ＮＣＩ－Ｈ３５８から抽出したたんぱく質（ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ－ＧＴＰ、ＮＲＡＳ－ＧＴＰ、ＨＲＡＳ－ＧＴＰ、ＥＲＫ、ＡＫＴ、ＭＥＫ、ｐＥＲＫ、ｐＡＫＴおよびｐＭＥＫ）のウェスタンブロッティングの結果を示す電気泳動像である。 図２は、実施例１における、ＮＣＩ－Ｈ１３７３を用いた、化合物１とソトラシブとの併用による、ＲＡＳシグナル阻害活性評価の結果を示す図である。より具体的には、図２は、ＮＣＩ－Ｈ１３７３から抽出したたんぱく質（ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ－ＧＴＰ、ＮＲＡＳ－ＧＴＰ、ＨＲＡＳ－ＧＴＰ、ＥＲＫ、ＡＫＴ、ＭＥＫ、ｐＥＲＫ、ｐＡＫＴおよびｐＭＥＫ）のウェスタンブロッティングの結果を示す電気泳動像である。 図３は、実施例１における、ＮＣＩ－Ｈ４４１を用いた、化合物１とＲＭＣ－４５５０（ＲＭＣ）との併用による、ＲＡＳシグナル阻害活性評価の結果を示す図である。より具体的には、図３は、ＮＣＩ－Ｈ４４１から抽出したたんぱく質（ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ－ＧＴＰ、ＮＲＡＳ－ＧＴＰ、ＨＲＡＳ－ＧＴＰ、ＥＲＫ、ＡＫＴ、ＭＥＫ、ｐＥＲＫ、ｐＡＫＴおよびｐＭＥＫ）のウェスタンブロッティングの結果を示す電気泳動像である。 図４は、実施例１における、ＮＣＩ－Ｈ４４１を用いた、化合物１とトラメチニブ（ｔｒａｍｅ）との併用による、ＲＡＳシグナル阻害活性評価の結果を示す図である。より具体的には、図４は、ＮＣＩ－Ｈ４４１から抽出したたんぱく質（ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ－ＧＴＰ、ＮＲＡＳ－ＧＴＰ、ＨＲＡＳ－ＧＴＰ、ＥＲＫ、ＡＫＴ、ＭＥＫ、ｐＥＲＫ、ｐＡＫＴおよびｐＭＥＫ）のウェスタンブロッティングの結果を示す電気泳動像である。 図５は、実施例１における、ＮＣＩ－Ｈ３５８を用いた、化合物１と化合物２との併用による、ＲＡＳシグナル阻害活性評価の結果を示す図である。より具体的には、図５は、ＮＣＩ－Ｈ３５８から抽出したたんぱく質（ＫＲＡＳ、ＫＲＡＳ－ＧＴＰ、ＥＲＫ、ＡＫＴ、ＭＥＫ、ｐＥＲＫ、ｐＡＫＴおよびｐＭＥＫ）のウェスタンブロッティングの結果を示す電気泳動像である。 図６は、実施例１における、ＮＣＩ－Ｈ４４１を用いた、化合物１と化合物２との併用による、ＲＡＳシグナル阻害活性評価の結果を示す図である。より具体的には、図６は、ＮＣＩ－Ｈ４４１から抽出したたんぱく質（ＫＲＡＳ、ＫＲＡＳ－ＧＴＰ、ＥＲＫ、ＡＫＴ、ＭＥＫ、ｐＥＲＫ、ｐＡＫＴおよびｐＭＥＫ）のウェスタンブロッティングの結果を示す電気泳動像である。 図７は、実施例２における、ＮＣＩ－Ｈ３５８を用いた、化合物１とＲＭＣ－４５５０との併用による細胞増殖阻害活性評価の結果を示す図である。図７ａの横軸は、ＲＭＣ－４５５０の濃度、縦軸は化合物１の濃度をそれぞれ表わす。図７ａの各セルには、それぞれの濃度におけるＧＩ（Ｇｒｏｗｔｈ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ、増殖抑制率（％））が示されている。図７ｂの横軸は、ＲＭＣ－４５５０の濃度を、ＲＭＣ－４５５０単剤でＧＩ１５５を与える濃度（０．５５μＭ）で割った値、縦軸は、化合物１の濃度を、化合物１単剤でＧＩ１５５を与える濃度（０．０３３μＭ）で割った値を表わす。ＲＭＣ－４５５０と化合物１とを併用した場合にＧＩ１５５を与える濃度を測定し、図７ｂのグラフにプロットした。 図８は、実施例２における、ＮＣＩ－Ｈ４４１を用いた、化合物１とＲＭＣ－４５５０との併用による細胞増殖阻害活性評価の結果を示す図である。図８ａの横軸は、ＲＭＣ－４５５０の濃度、縦軸は化合物１の濃度をそれぞれ表わす。図８ａの各セルには、それぞれの濃度におけるＧＩ（％）が示されている。図８ｂの横軸は、ＲＭＣ－４５５０の濃度を、ＲＭＣ－４５５０単剤でＧＩ１００を与える濃度（０．３５μＭ）で割った値、縦軸は、化合物１の濃度を、化合物１単剤でＧＩ１００を与える濃度（０．００５５μＭ）で割った値を表わす。ＲＭＣ－４５５０と化合物１とを併用した場合にＧＩ１００を与える濃度を測定し、図８ｂのグラフにプロットした。 図９は、実施例２における、ＮＣＩ－Ｈ３５８を用いた、化合物１とトラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）との併用による細胞増殖阻害活性評価の結果を示す図である。図９ａの横軸は、トラメチニブの濃度、縦軸は化合物１の濃度をそれぞれ表わす。図９ａの各セルには、それぞれの濃度におけるＧＩ（％）が示されている。図９ｂの横軸は、トラメチニブの濃度を、トラメチニブ単剤でＧＩ５０を与える濃度（０．０００３５μＭ）で割った値、縦軸は、化合物１の濃度を、化合物１単剤でＧＩ５０を与える濃度（０．００４６μＭ）で割った値を表わす。トラメチニブと化合物１とを併用した場合にＧＩ５０を与える濃度を測定し、図９ｂのグラフにプロットした。 図１０は、実施例３における、ＬｏＶｏを用いた、化合物１とセツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）との併用によるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性評価の結果を示す図である。縦軸は、腫瘍体積を表し、横軸は細胞移植後の経過日数を表す。 図１１は、実施例４のＩｎ ｖｉｖｏ ＲＡＳシグナル阻害活性評価の結果を示す図である。図中の「Ｃｅｔｕ」は、セツキシマブを意味する。より具体的には、図１１は、実施例４の腫瘍細胞から抽出したたんぱく質（ＫＲＡＳ、ＫＲＡＳ－ＧＴＰ、ＥＲＫ、ＡＫＴ、ＥＧＦＲ、ｐＥＲＫ、ｐＡＫＴおよびｐＥＧＦＲ）のウェスタンブロッティングの結果を示す電気泳動像である。 図１２は、実施例５における、ＡｓＰＣ－１（すい臓がん：ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異株）を用いた、化合物１とベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）との併用によるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性評価の結果を示す図である。縦軸は、腫瘍体積を表し、横軸は細胞移植後の経過日数を表す。 図１３は、実施例６における、ＳＷ８３７を用いた、化合物１とソトラシブとの併用による細胞増殖阻害活性評価の結果を示す図である。 図１４は、実施例７における、ＨＣＣ－１１７１およびＮＣＩ－Ｈ１３７３を用いた、化合物１とＭＲＴＸ８４９との併用による細胞増殖阻害活性評価の結果を示す図である。 図１５は、実施例７における、ＨＣＣ－１１７１、ＮＣＩ－Ｈ２３、ＮＣＩ－Ｈ１３７３およびＵＭ－ＵＣ－３を用いた、化合物１とＴＮＯ１５５との併用による細胞増殖阻害活性評価の結果を示す図である。 図１６は、実施例８における、ＣＴＧ－２５７９（肺がん：ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異株）を用いた、化合物１とソトラシブとの併用によるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性評価の結果を示す図である。縦軸は、腫瘍体積を表し、横軸は投与開始日を０日とし、投与開始からの経過日数を表す。 図１７は、実施例９における、Ｉｎ ｖｉｖｏ ＲＡＳシグナル阻害活性評価の結果を示す図である。より具体的には、図１７は、実施例９の腫瘍細胞から抽出したたんぱく質（ＫＲＡＳ、ＫＲＡＳ－ＧＴＰ、ＥＲＫ、ｐＥＲＫ、ＡＫＴおよびｐＡＫＴ）のウェスタンブロッティングの結果を示す電気泳動像である。 図１８は、実施例１０における、ＬＵ６５（肺がん：ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異株）およびＵＭ－ＵＣ－３（膀胱がん ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異株）を用いた、化合物１とＭＲＴＸ８４９との併用によるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性評価の結果を示す図である。縦軸は、腫瘍体積を表し、横軸は細胞移植後の経過日数を表す。 図１９は、実施例１１における、ＮＣＩ－Ｈ１３７３（肺がん：ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異株）を用いた、化合物１とＴＮＯ１５５との併用によるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性評価の結果を示す図である。縦軸は、腫瘍体積を表し、横軸は投与開始日を０日とし、投与開始からの経過日数を表す。 図２０は、実施例１２における、ＮＣＩ－Ｈ４４１（肺がん：ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異株）を用いた、化合物１と化合物２との併用によるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性評価の結果を示す図である。縦軸は、腫瘍体積を表し、横軸は細胞移植後の経過日数を表す。 図２１は、実施例１２における、ＮＣＩ－Ｈ１３７３（肺がん：ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異株）を用いた、化合物１と化合物２との併用によるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性評価の結果を示す図である。縦軸は、腫瘍体積を表し、横軸は投与開始日を０日とし、投与開始からの経過日数を表す。 図２２は、実施例１３における、Ｉｎ ｖｉｖｏ ＲＡＳシグナル阻害活性評価の結果を示す図である。より具体的には、図２２は、実施例１３の腫瘍細胞から抽出したたんぱく質（ＫＲＡＳ、ＫＲＡＳ－ＧＴＰ、ＥＲＫ、ｐＥＲＫ、ＡＫＴ、ｐＡＫＴ、ＭＥＫおよびｐＭＥＫ）のウェスタンブロッティングの結果を示す電気泳動像である。
本発明の実施形態について説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。本発明の治療または予防用医薬、および、治療または予防方法は、ヒトに対して投与または適用されるものであってよい。本明細書において、範囲を示す「～」とはその両端の値を含み、例えば、「Ａ～Ｂ」は、Ａ以上であり、かつＢ以下である範囲を意味する。本明細書において、「約」という用語は、数値と組み合わせて使用される場合、その数値の＋１０％および－１０％の範囲を意味する。本発明において、「および／または」との用語の意義は、「および」と「または」が適宜組み合わされたあらゆる組合せを含む。具体的には、例えば、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」には、以下の７通りのバリエーションが含まれる；（ｉ）Ａ、（ｉｉ）Ｂ、（ｉｉｉ）Ｃ、（ｉｖ）ＡおよびＢ、（ｖ）ＡおよびＣ、（ｖｉ）ＢおよびＣ、（ｖｉｉ）Ａ、Ｂ、およびＣ。
本発明の一実施形態は、第一の有効成分を含み、第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬であって、上記第一の有効成分が下記式（１）で表される化合物（以下、「化合物１」ともいう。）もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、上記第二の有効成分が分子標的剤である、医薬である。
本発明の他の実施形態は、第一の有効成分を含み、第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬であって、上記第一の有効成分が分子標的剤であり、上記第二の有効成分が化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、医薬である。
化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物と分子標的剤とが併用されるように、本発明の化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、第一の有効成分または第二の有効成分のいずれかとして使用することができ、本発明の分子標的薬は、第一の有効成分または第二の有効成分のいずれかとして用いることができる。好ましくは、分子標的剤はＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤である。より好ましくは、分子標的剤は、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤からなる群から選択される一つである。
本発明の一実施形態は、第一の有効成分を含み、第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬であって、上記第一の有効成分が、化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、第２の有効成分がＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤である。
本発明の別の一実施形態は、第一の有効成分を含み、第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬であって、上記第一の有効成分がＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤であり、第二の有効成分が化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である。
化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物とＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤とが併用されるように、本実施形態に記載の化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、第一の有効成分または第二の有効成分のいずれかとして使用することができ、本実施形態に記載のＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤は、第一の有効成分または第二の有効成分のいずれかとして使用することができる。
本発明の一実施形態は、第一の有効成分を含み、第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬であって、第一の有効成分が化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、第二の有効成分がＥＧＦＲ阻害剤である。
本発明の別の一実施形態は、第一の有効成分を含み、第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬であって、上記第一の有効成分がＥＧＦＲ阻害剤であり、第二の有効成分が化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である。
化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物とＥＧＦＲ阻害剤とが併用されるように、本実施形態に記載の化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、第一の有効成分または第二の有効成分のいずれかとして使用することができ、本実施形態に記載のＥＧＦＲ阻害剤は、第一の有効成分または第二の有効成分のいずれかとして使用することができる。ＥＧＦＲ阻害剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ラパチニブ、もしくはそれらの塩またはそれらの溶媒和物および抗ＥＧＦＲ抗体からなる群から選択される少なくとも一種であってよく、抗ＥＧＦＲ抗体であってもよい。好ましくは、ＥＧＦＲ阻害剤は、抗ＥＧＦＲ抗体であってもよい。抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを有していてもよく、セツキシマブであってもよい。より好ましくは、ＥＧＦＲ阻害剤はセツキシマブであってもよい。
本発明の一実施形態は、第一の有効成分を含み、第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬であって、第一の有効成分が化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、第二の有効成分がＶＥＧＦ阻害剤である。
本発明の別の一実施形態は、第一の有効成分を含み、第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬であって、第一の有効成分がＶＥＧＦ阻害剤であり、第二の有効成分が化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である。
化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物とＶＥＧＦ阻害剤とが併用されるように、本実施形態に記載の化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、第一の有効成分または第二の有効成分のいずれかとして使用することができ、本実施形態に記載のＶＥＧＦ阻害剤は、第一の有効成分または第二の有効成分のいずれかとして使用することができる。ＶＥＧＦ阻害剤は、ソラフェニブ、パゾパニブ、スニチニブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ、もしくはそれらの塩またはそれらの溶媒和物、および抗ＶＥＧＦ抗体からなる群から選択される少なくとも一種であってよく、抗ＶＥＧＦ抗体であってもよく、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを有していてもよく、ベバシズマブ、ラムシルマブ又はアフリベルセプトであってもよい。ＶＥＧＦ阻害剤としては、抗ＶＥＧＦ抗体が好ましく、ベバシズマブがより好ましい。
本発明の一実施形態は、第一の有効成分を含み、第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬であって、第一の有効成分が化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、第二の有効成分がＳＨＰ２阻害剤である。
本発明の別の一実施形態は、第一の有効成分を含み、第二の有効成分と併用されるがんの治療または予防用医薬であって、第一の有効成分がＳＨＰ２阻害剤であり、第二の有効成分が化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である。
化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物とＳＨＰ２阻害剤とが併用されるように、本実施形態に記載の化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、第一の有効成分または第２の有効成分のいずれかとして使用することができ、本実施形態に記載のＳＨＰ２阻害剤は、第一の有効成分または第二の有効成分のいずれかとして使用することができる。ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ４５５０、ＴＮＯ１５５、ＲＬＹ１９７１、ＳＨＰ０９９、ＮＳＣ－８７８７７およびそれらの塩ならびにそれらの溶媒和物からなる群から選択される少なくとも一種であってよく、好ましくは、ＳＨＰ２阻害剤としては、ＲＭＣ４５５０、ＲＬＹ１９７１、ＴＮＯ１５５もしくはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物を挙げることができる。より好ましくは、ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ４５５０、ＴＮＯ１５５もしくはそれらの塩またはそれらの溶媒和物である。
本発明の一実施形態は、第一の有効成分を含み、第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬であって、第一の有効成分が化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、第二の有効成分がＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃの阻害剤である。
本発明の別の一実施形態は、第一の有効成分を含み、第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬であって、第一の有効成分がＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤であり、第二の有効成分が化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である。
化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物とＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤とが併用されるように、本実施形態に記載の化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、第一の有効成分または第二の有効成分のいずれかとして使用することができ、本実施形態に記載のＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤は、第一の有効成分または第二の有効成分のいずれかとして使用することができる。ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ソトラシブ、ＭＲＴＸ８４９およびそれらの塩ならびにそれらの溶媒和物からなる群から選択される少なくとも一種であってよく、好ましくは、ソトラシブ、ＭＲＴＸ８４９もしくはそれらの塩またはそれらの溶媒和物である。
本発明の一実施形態は、第一の有効成分を含み、第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬であって、第一の有効成分が化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、第二の有効成分がＭＥＫ阻害剤である。
本発明の別の一実施形態は、第一の有効成分を含み、第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬であって、第一の有効成分がＭＥＫ阻害剤であり、第二の有効成分が化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である。
化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物とＭＥＫ阻害剤とが併用されるように、本実施形態に記載の化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、第一の有効成分または第二の有効成分のいずれかとして使用することができ、本実施形態に記載のＭＥＫ阻害剤は、第一の有効成分または第二の有効成分のいずれかとして使用することができる。ＭＥＫ阻害剤としては、下記式（２）で表される化合物、トラメチニブ、セルメチニブ、ＣＨ４９８７６５５およびそれらの塩ならびにそれらの溶媒和物からなる群から選択される少なくとも一種を挙げることができ、好ましくは、式（２）で表される化合物、トラメチニブもしくはそれらの塩またはそれらの溶媒和物を挙げることができる。より好ましくは、ＭＥＫ阻害剤として、式（２）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を挙げることができる。
上記第一の有効成分と、上記第二の有効成分とはキットとして提供されてよい。本発明の更なる実施形態は、上記第一の有効成分と、上記第二の有効成分とを含むキットということもできる。本発明の医薬はキットとして提供されてよい。本発明の別の実施形態は、医薬を含むキットであってよい。
「併用」とは、有効成分を組み合せて用いることを意味する。例えば、第一の有効成分および第二の有効成分の併用とは、「第一の有効成分および第二の有効成分を含む単一の製剤として投与する態様」（すなわち、第一の有効成分と第二の有効成分とが配合剤（複合薬）として併用される態様）と、「第一の有効成分および第二の有効成分がそれぞれ別個の製剤として同時にまたは別々に投与される態様」とを含む。後者の態様においては、第一の有効成分を含有する製剤を先に投与してもよいし、第二の有効成分を含有する製剤を先に投与してもよい。後者の態様は、「第一の有効成分および第二の有効成分を別々に製剤化して、同一投与経路で同時に投与する態様」、「第一の有効成分および第二の有効成分を別々に製剤化して、同一投与経路で時間差をつけて別々に投与する態様」、「第一の有効成分および第二の有効成分を別々に製剤化して、異なる投与経路（同一患者の異なる部位から投与する）で同時に投与する態様」および「第一の有効成分および第二の有効成分を別々に製剤化して、異なる投与経路で時間差をつけて別々に投与する態様」のいずれかとしてよい。「第一の有効成分および第二の有効成分を別々に製剤化して、同一投与経路で同時に投与する態様」の場合、投与直前に両薬剤（第一の有効成分を含む薬剤および第二の有効成分を含む薬剤）を混合してもよい。「別々に」とは、ある製剤を他の製剤の投与前または投与後に投与することを意味する。
言い換えれば、「併用」とは、一方の有効成分が患者の体内に存在している状態で他の有効成分を患者の体内に存在させる使用方法ともいえる。すなわち、患者の体内、例えば血中において第一の有効成分および第二の有効成分が同時に存在するように投与される態様が好ましく、患者に対して、第一の有効成分及び第二の有効成分をそれぞれ含むある薬剤を同時に投与するか、第一の有効成分又は第二の有効成分を含むある薬剤を投与してから４８時間以内にもう一方の有効成分を含む他の薬剤を投与する態様が好ましい。
化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物１であってよく、化合物１の溶媒和物であってよく、化合物１の水和物であってもよい。
化合物１の塩としては、製剤学的に許容される塩が挙げられ、具体的には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩；酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸との塩；ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；アルギニンなどのアミノ酸との塩等を挙げることができる。これらの塩は、例えば、化合物と酸または塩基との接触により製造される。なお、本明細書において、溶媒和物は、溶媒と共に単一の分子集団を形成していれば特に限定されないが、薬剤の投与に伴って服用（摂取）可能な溶媒により形成される溶媒和物である。例えば、水和物、アルコール水和物（エタノール水和物、メタノール水和物、１－プロパノール水和物、２－プロパノール水和物等）、ジメチルスルホキシド等の単一溶媒との溶媒和物だけでなく、１分子の化合物に対して複数分子の溶媒との溶媒和物を形成したものや、１分子の化合物に対して複数種の溶媒との溶媒和物を形成したものを挙げることができる。溶媒が水の場合は水和物という。溶媒和物は、例えば、化合物と溶媒との接触により製造され、塩の溶媒和物は、例えば、化合物塩と溶媒との接触により製造される。化合物の塩または化合物もしくは化合物の塩の溶媒和物は、化合物（フリー体）と同様にすべて活性体である。本明細書において、「（それらの）溶媒和物」には、化合物１の溶媒和物、分子標的剤の溶媒和物、化合物１の塩の溶媒和物、および分子標的剤の１つの塩の溶媒和物が含まれる。
化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物には、結晶多形が存在することもあるが、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよい。化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物には、非晶質体も含まれる。
化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の投与量は、投与される対象の体重１ｋｇ当たり、１回につき０．００１～１００ｍｇ（０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）が好ましく、０．００３～２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙがより好ましく、０．００３～１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙが更に好ましい。化合物１の投与量がこれらの範囲にあると、がんの治療または予防効果がより高まる。化合物１の投与回数は、例えば、１日１回、１日２回、または１日３回とすることができるが、１日１回がより好ましい。分子標的薬剤にも同じ用量および/または用法を適用することができる。
化合物１は、例えば、国際公開第２０２１／０９０８５５号公報に記載の方法、Ｆｍｏｃ法によるペプチド合成法、またはSolid phase peptide synthesis (Bachem社発行、[2021年12月24日検索]、インターネットURL:https://www.bachem.com/wp-admin/admin-ajax.php?juwpfisadmin=false&action=wpfd&task=file.download&wpfd_category_id=180&wpfd_file_id=213455&token=&preview=1、もしくはPeptide Guide, No: 2004505, published by Global Marketing Bachem AG, 2020.)などに従って製造することができる。
本明細書において、「分子標的剤」とは、抗腫瘍効果を持つ薬剤であって特定のたんぱく質を特異的に阻害する薬剤を意味する。なお、本明細書において、化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、分子標的剤に含まれない。分子標的剤としては、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤等が挙げられ、がんの治療または予防用医薬として使用され得る。本明細書中で、「ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤」とは、ＭＡＰＫ／ＥＲＫシグナルに関与する標的の阻害剤を指し、増殖因子及びその受容体の阻害剤、並びにキナーゼ阻害剤が含まれる。例えば、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤としては、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＫＲＡＳ阻害剤、ＮＲＡＳ阻害剤、ＨＲＡＳ阻害剤、ＫＲＡＳ－ＧＴＰ阻害剤、ＮＲＡＳ－ＧＴＰ阻害剤、ＨＲＡＳ－ＧＴＰ阻害剤、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤を挙げることができる。分子標的剤は、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤からなる群より選択される少なくとも一種であってよく、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤であってもよい。好ましくは、分子標的剤はＥＧＦＲ阻害剤である。ＥＧＦＲ阻害剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ラパチニブもしくはそれらの塩またはそれらの溶媒和物、および抗ＥＧＦＲ抗体からなる群より選択される少なくとも一種であってよく、抗ＥＧＦＲ抗体であってよい。好ましくは、ＥＧＦＲ阻害剤は抗ＥＧＦＲ抗体である。抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを有していてよく、セツキシマブであってよい。より好ましくは、ＥＧＦＲ阻害剤はセツキシマブである。ＶＥＧＦ阻害剤は、ソラフェニブ、パゾパニブ、スニチニブ、アキシチニブ、レゴラフェニブもしくはそれらの塩またはそれらの溶媒和物、および抗ＶＥＧＦ抗体からなる群より選択される少なくとも一種であってよく、抗ＶＥＧＦ抗体であってよく、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを有していてよく、ベバシズマブ、ラムシルマブ、またはアフリベルセプトであってよい。ＶＥＧＦ阻害剤としては、抗ＶＥＧＦ抗体が好ましく、ベバシズマブがより好ましい。ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ４５５０、ＴＮＯ１５５、ＲＬＹ１９７１、ＳＨＰ０９９、ＮＳＣ－８７８７７およびそれらの塩ならびにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種であってよく、ＲＭＣ４５５０、ＴＮＯ１５５およびそれらの塩ならびにそれらの溶媒和物であってよい。好ましくは、ＳＨＰ２阻害剤としては、ＲＭＣ４５５０、ＴＮＯ１５５、ＲＬＹ１９７１およびそれらの塩ならびにそれらの溶媒和物からなる群より選択される一種を挙げることができる。より好ましくは、ＳＨＰ２阻害剤としては、ＲＭＣ４５５０、ＴＮＯ１５５もしくはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物を挙げることができる。ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ソトラシブ、ＭＲＴＸ８４９およびそれらの塩ならびにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種であってよく、好ましくは、ソトラシブもしくはその塩またはそれらの溶媒和物、あるいは、ＭＲＴＸ８４９もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であってよい。ＭＥＫ阻害剤は、下記式（２）で表される化合物、トラメチニブ、セルメチニブ、ＣＨ４９８７６５５およびそれらの塩ならびにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種であってよく、好ましくは、下記式（２）で表される化合物、トラメチニブもしくはそれらの塩またはそれらの溶媒和物であってよい。より好ましくは、ＭＥＫ阻害剤として、下記式（２）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を挙げることができる。
分子標的剤は、商業的供給業者から手に入れることもできるし、公知の方法に従って製造することもできる。
ゲフィチニブ（ＣＡＳ番号：１８４４７５－３５－２、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－７－メトキシ－６－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）キナゾリン－４－アミン）は、下記式（３）で表される化合物である。ゲフィチニブは、イレッサとして用いられている。
エルロチニブ（ＣＡＳ番号：１８３３２１－７４－６、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミン）は、下記式（４）で表される化合物である。エルロチニブは、エルロチニブ塩酸塩、またはタルセバとして用いられている。
アファチニブ（ＣＡＳ番号：４３９０８１－１８－２、Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［［（３Ｓ）－テトラヒドロ－３－フラニル］オキシ］－６－キナゾリニル］－４（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドは、下記式（５）で表される化合物である。アファチニブは、アファチニブマレイン酸塩、またはジオトリフとして用いられている。
オシメルチニブ（ＣＡＳ番号：１４２１３７３－６５－０、Ｎ－（２－｛２－ジメチルアミノエチル－メチルアミノ｝－４－メトキシ－５－｛［４－（１－メチルインドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ｝フェニル）プロパ－２－エンアミドは、下記式（６）で表される化合物である。オシメルチニブは、オシメルチニブメシル酸塩、またはタグリッソとして用いられている。
ラパチニブ（ＣＡＳ番号：２３１２７７－９２－２、Ｎ－［３－クロロ－４－［（３－フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］－６－［５－［（２－メチルスルホニルエチルアミノ）メチル］－２－フリル］キナゾリン－４－アミンは、下記式（７）で表される化合物である。ラパチニブは、ラパチニブトシル酸塩水和物、またはタイケルブとして用いられている。
ＲＭＣ－４５５０（ＣＡＳ番号：２１７２６５１－７３－７、３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－２－ピラジンメタノール）は、下記式（８）で表される化合物である。
ＴＮＯ１５５（ＣＡＳ番号：１８０１７６５－０４－７、（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－アミノ－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン）は、下記式（９）で表される化合物である。
ＲＬＹ１９７１は、ＣＡＳ番号：２６６８２９８－７１－１で表される化合物である。
ＳＨＰ０９９（ＣＡＳ番号：１８０１７４７－４２－１、６－（４－アミノ－４－メチル－１－ピペリジニル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－ピラジンアミン）は、下記式（１０）で表される化合物である。
ＮＳＣ－８７８７７（ＣＡＳ番号：５６９９０－５７－９、８－ヒドロキシ－７－［２－（６－スルホ－２－ナフタレニル）ジアゼニル］－５－キノリンスルホン酸）は、下記式（１１）で表される化合物である。
ソトラシブ（ＣＡＳ番号：２２９６７２９－００－３、４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、は、下記式（１２）で表される化合物である。ソトラシブは、ＡＭＧ５１０、またはＬｕｍａｋｒａｓとして用いられている。
ＭＲＴＸ８４９（ＣＡＳ番号：２３２６５２１－７１－３、２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルは、下記式（１３）で表される化合物である。ＭＲＴＸ８４９は、アダグラシブとして用いられている。
トラメチニブ（ＣＡＳ番号：８７１７００－１７－３、Ｎ－［３－［３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］フェニル］アセトアミドは、は、下記式（１４）で表される化合物である。トラメチニブは、トラメチニブ ジメチルスルホキシド付加物、またはメキニストとして用いられている。
化合物２（ＣＡＳ番号：２６７７８５６－１１－８、２－（４－シクロプロピル－２－フルオロ－アニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）－４－ピリジル］メチル］ベンズアミド、２－（４－シクロプロピル－２－フルオロ－アニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）－４－ピリジル］メチル］ベンズアミド）は、下記式（２）で表される化合物である。化合物２は、例えばナトリウム塩として用いられている。
ＣＨ４９８７６５５（ＣＡＳ番号：８７４１０１－００－５、３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－［（テトラヒドロ－３－オキソ－２Ｈ－１，２－オキサジン－２－イル）メチル］ベンズアミド、ＲＯ４９８７６５５）は、下記式（１５）で表される化合物である。
セルメチニブ（ＣＡＳ番号：６０６１４３－５２－６、６－（４－ブロモ－２－クロロアニリノ）－７－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メチルベンゾイミダゾール－５－カルボキサミドは、下記式（１６）で表される化合物である。セルメチニブは、セルメチニブ硫酸塩、またはＫＯＳＥＬＵＧＯとして用いられている。
ソラフェニブ（ＣＡＳ番号：２８４４６１－７３－０、４－［４－［［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、下記式（１７）で表される化合物である。ソラフェニブは、ソラフェニブトシル酸塩、またはネクサバールとして用いられている。
パゾパニブ（ＣＡＳ番号：４４４７３１－５２－６、５－［［４－［（２，３－ジメチルインダゾール－６－イル）－メチル－アミノ］ピリミジン－２－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、下記式（１８）で表される化合物である。パゾパニブは、パゾパニブ塩酸塩、またはヴォトリエントとして用いられている。
スニチニブ（ＣＡＳ番号：５５７７９５－１９－４、Ｎ－［２－（ジエチルアミノ）エチル］－５－［（Ｚ）－（５－フルオロ－２－オキソ－インドリン－３－イリデン）メチル］－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドは、下記式（１９）で表される化合物である。スニチニブは、スニチニブリンゴ酸塩、またはスーテントとして用いられている。
アキシチニブ（ＣＡＳ番号：３１９４６０－８５－０ 、Ｎ－メチル－２－［［３－［（Ｅ）－２－（２－ピリジル）ビニル］－１Ｈ－インダゾール－６－イル］スルファニル］ベンズアミドは、下記式（２０）で表される化合物である。アキシチニブは、インライタとして用いられている。
レゴラフェニブ（ＣＡＳ番号：７５５０３７－０３－７、４－［４－［［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］－３－フルオロ－フェノキシ］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、下記式（２１）で表される化合物である。レゴラフェニブは、レゴラフェニブ水和物、またはスチバーガとして用いられている。
分子標的剤の投与量は、投与される対象の体重１ｋｇ当たり、１日０．００５～１００ｍｇ（０．００５～１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）が好ましく、０．０１～７５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙがより好ましく、０．０２～５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙが更に好ましく、５～４０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙが最も好ましい。分子標的剤の投与量がこれらの範囲にあると、がんの治療または予防効果がより高まる。分子標的剤の投与回数は、例えば、１週間に１回以上とすることができ、１週間に２回とすることができる。化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物にも、同一の用量及び／又は用法を適用することができる。
化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物および分子標的剤の投与量は、投与される対象の体重１ｋｇ当たり、それぞれ、化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物が０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙおよび分子標的剤が０．００５～１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙが好ましく、化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物が０．００３～２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙおよび分子標的剤が０．０１～７５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙがより好ましく、化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物が０．００３～１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙおよび分子標的剤が０．０２～３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙが更に好ましい。化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物および分子標的剤の投与量がこれらの範囲にあると、がんの治療または予防効果がより高まる。ＡＵＣ、Ｃｍａｘ等の血中薬物濃度及び患者の状態を観察しながら、適宜用量及び用法を調節することができる。適切な投与量及び投与回数（投与頻度）は、例えば、分子標的薬の添付文書を参照することもできる。化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の用法は、例えば、１日１回以上であってもよく、１日２回であってもよい。化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の用法は、１日１回が好ましい。
本発明において、投与方法としては、経口的、直腸的、非経口的（静脈内的、筋肉内的、皮下的、経皮吸収的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、または局所的（注射、点滴、散剤、軟膏、ゲルまたはクリーム）投与および吸入（口腔内または鼻スプレー）などが挙げられる。その投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性および非水性の経口用溶液および懸濁液、および個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填した非経口用溶液が挙げられる。また投与形態は、皮下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の投与方法に適応させることもできる。投与方法は、第一の有効成分と第二の有効成分とに等しく適用できる。第一の有効成分および第二の有効成分は薬剤として使用することができ、製剤または配合剤として投与することができる。
第一の有効成分を、例えば上記の投与方法のいずれかとし、第二の有効成分を、例えば第一の有効成分の投与方法と同一または異なる投与方法とすることができる。第一の有効成分と第二の有効成分との投与の間隔は、例えば０日～１４日の間隔、０日～１０日の間隔、または０日～７日の間隔とすることができる。投与の間隔は、例えば、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、消失半減期、対象の健康状態を指標に決定できる。例えば、化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物が経口（錠剤、カプセル剤等）および分子標的剤が点滴でそれぞれ投与されることができる。例えば、化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物および分子標的剤がいずれも経口（錠剤、カプセル剤等）で投与されることもできる。例えば、化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物が点滴および分子標的剤が経口（錠剤、カプセル剤等）でそれぞれ投与されることもできる。例えば、化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物および分子標的剤がいずれも点滴で投与されることもできる。このような場合、化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物および分子標的剤は、１日２回、１日１回、１週１回、２週１回などの任意の間隔で投与されてよい。より具体的には、化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物と分子標的剤とがいずれも１日１回投与されてよく、この場合、食前、食間、または食後に投与されてよい。食前、食間、または食後とは、朝食、昼食、夕食、夜食、または間食のいずれかの食前、食間、または食後であってよい。化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物と分子標的剤との投与間隔が２４時間以内であれば、両者が１日１回投与されたことになりうる。必要に応じて、化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物および分子標的剤がそれぞれ、１日２回および１日１回投与されること、１日１回および１日１回投与されること、１日１回および１日２回投与されること、１日１回および２日に１回投与されること、１日１回および３日に１回投与されること、１日１回および７日に１回投与されること、ならびに、１日２回および７日に１回投与されることもある。必要に応じて、化合物１及び／又は分子標的剤の、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘもしくは消失半減期、あるいは患者の健康状態に基づき、分子標的剤の投与間隔のみを増減することも、化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の投与間隔のみを増減することもできる。化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の投与開始日に分子標的剤を投与開始してもよく、化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の投与開始日と分子標的剤の投与開始日とが別であってもよい。投与期間は７日間を１クールとし、総クール数は１クール以上とすることができ、２クール以上とすることもできる。また、各クールは連続して行っても、休薬期間を設けてもよい。クールの途中で休薬期間を設けてもよい。必要に応じて、クール中に化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物のみを継続投与して分子標的剤を休薬することも、化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物のみを休薬して分子標的剤を継続投与することもできる。化合物１もしくはその塩またはそれらの溶媒和物および分子標的剤を、同じ錠剤、カプセル剤等に含めることもできる。
本発明にかかる医薬製剤は、化合物１もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物や分子標的剤などの有効成分に加えて、医薬的に許容し得る担体を導入し、公知の方法で製剤化することができる。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、着香料及び必要に応じて安定剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、保存剤、酸化防止剤などを使用することができ、一般に医薬製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化することができる。製剤においては、医薬品に使用される有効成分を、公知の方法により、その使用方法や使用目的に応じて、最適な形状や性状、すなわち剤形に加工することができる。一般的に使用される剤形には、注射剤、懸濁剤、乳剤、点眼剤等の液状の医薬品製剤（液剤）及び錠剤、散剤、細粒、顆粒、コーティング錠、カプセル剤、ドライシロップ、トローチ剤、坐剤等の固形の医薬品製剤（固形製剤）が含まれるが、これらに限定されない。例えば、化合物１もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物や分子標的剤に例示される有効成分を含む製剤を本発明の医薬として使用することができる。
本発明の治療または予防用医薬は、第一の有効成分および第二の有効成分のいずれかまたは両方を、医薬として許容される添加剤と混合して用いてもよい。医薬として許容される添加剤は、当業者であれば周知な添加剤を適宜選択し、必要に応じて複数の添加剤を適宜用いることができる。添加剤は、経口剤または注射剤によって、適宜選択され、例えば水、エタノール、生理食塩水、流動パラフィン、界面活性剤、ショ糖等と混合したものであってよく、得られた混合物をカプセルに封入したものであってよい。
がんとしては、固形がんまたは血液がんが挙げられ、いずれのタイプも、制御不能に増殖する異常な細胞で構成される。固形がんは１つ又は多数の腫瘤を形成するが、血液がんは血流を介して全身を循環する。がんは、例えば、肺がん、食道がん、胃がん、大腸がん、子宮がん、卵巣がん、すい臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、皮膚がん、白血病、悪性リンパ腫および多発性骨髄腫からなる群より選択される少なくとも一種であってよい。がんは、ＲＡＳ遺伝子の異常に関連するがんであってもよい。好ましくは、癌は肺がん、すい臓がん又は大腸がんである。
本明細書において「異常」とは、細胞内のさまざまな染色体、遺伝子、タンパク質、シグナル伝達カスケードが正常な働きや制御から乖離している状態を指し、通常、これらの恒常的活性化が引き金となって起こる。
本明細書において「異常な活性化」とは、細胞内のさまざまな染色体、遺伝子、タンパク質及びシグナルカスケードが正常細胞よりも活性化されている状態を指し、例えば、遺伝子の変異が原因の１つである場合があり（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ， ２０１３， ３２， １４７－１６２）、細胞における変異体の関与を直接定量的に測定するために、例えば、ＬＣ／ＭＳ－ＭＳベースアッセイによって細胞活性化を測定することができる（Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．， ２０１６， ６， ３１６－３２９）。
「タンパク質の増幅」とは、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路に関与するタンパク質（例：ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ－ＧＴＰ、ＮＲＡＳ－ＧＴＰ、ＨＲＡＳ－ＧＴＰ、ＥＲＫ、ＡＫＴ、ＭＥＫ、ｐＥＲＫ、ｐＡＫＴ、ｐＭＥＫ）の増幅等、生細胞におけるタンパク質の合成及び増幅をいう。タンパク質が増幅していることは、ウェスタンブロット法や比較ゲノムハイブリダイゼーション（ＣＧＨ）等により測定し、正常細胞のタンパク質と比較することにより確認することができる（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．， ２０２０， １９，５３３－５５２， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃｓ， ２０１５， ８：１０３）。
一局面において、がんは、ＲＡＳ遺伝子の異常に関連するがんを含む。ＲＡＳ遺伝子の異常に関連するがんとは、例えば、がん細胞がＲＡＳ遺伝子のコーディング領域における変異および／またはＲＡＳ遺伝子のコピー数の増幅を有しており、ＲＡＳ活性の増大（ＲＡＳタンパク質の生成の増大を含む）が見られるがんをいう。ＲＡＳ遺伝子のコーディング領域における変異とは、例えば、ＲＡＳ遺伝子コーディング領域における１又は複数の塩基欠失、付加または置換をいう。ＲＡＳ遺伝子のコピー数の増幅とは、通常染色体上に存在するＲＡＳ遺伝子のコピー数よりも多くのコピー数のＲＡＳ遺伝子が存在することをいう。多くのコピー数とは、正常細胞と比較して多いことを意味し、４以上のコピー数であればコピー数が増幅しているということができる。
がんがＲＡＳ遺伝子の異常に関連するがんかどうかは、がんを罹患する対象がＲＡＳ遺伝子の異常を有するかどうかを確認することにより判別することができる。例えば、がんを罹患する対象から得た生物試料においてＲＡＳ遺伝子のコーディング領域の塩基配列に変異があることを同定し、さらに変異したＲＡＳタンパク質が発現されていることを確認することにより、がんがＲＡＳ遺伝子の異常に関連するがんであることを判別することができる。
がんがＲＡＳ遺伝子の異常に関連するがんかどうかは、がんを罹患する対象がＲＡＳ遺伝子のコピー数の増幅を有しているかどうかを確認することにより判別することができる。例えば、がんを罹患する対象から得た生物試料において、ＲＡＳ遺伝子のコピー数が増幅、および／またはＲＡＳタンパク質の生成が増大していることを確認することにより、がんがＲＡＳ遺伝子の異常に関連するがんであることを判別することができる。ＲＡＳタンパク質の生成の増大は、ＲＡＳタンパク質の過剰発現ということもできる。ＲＡＳタンパク質の生成が増大しているかどうかは、例えば一般的なＲＡＳタンパク質の発現量、当該がんを罹患していない対象におけるＲＡＳタンパク質の発現量、またはがんを罹患する前の対象におけるＲＡＳタンパク質の発現量と比較することにより、確認することができる。
がんを罹患する対象のＲＡＳ遺伝子のコーディング領域の塩基配列に変異があり、かつ、ＲＡＳ遺伝子のコピー数が増幅している場合も、ＲＡＳ遺伝子の異常に関連するがんということができる。
がんを罹患する対象の生物試料中のＲＡＳ遺伝子のコーディング領域における変異またはＲＡＳ遺伝子のコピー数の増幅を検出できる方法であれば、いずれの方法も用いることができ、当業者により慣用の方法で行うことができる。例えば、がんを罹患する対象から得た生物試料からＲＡＳ遺伝子を単離し、ＰＣＲ等により増幅して、その塩基配列をシーケンサー等により直接決定してもよい。他には、例えば、ＲＡＳ遺伝子の変異を検出できる市販の体外診断薬を用いてもよい。
ＲＡＳタンパク質のアイソフォームとして、ＫＲＡＳタンパク質、ＮＲＡＳタンパク質、ＨＲＡＳタンパク質の３種類が知られている。一局面において、ＲＡＳ遺伝子は、ＫＲＡＳ遺伝子、ＮＲＡＳ遺伝子およびＨＲＡＳ遺伝子からなる群より選択される１つ以上のＲＡＳ遺伝子である。好ましくは、ＲＡＳ遺伝子はＫＲＡＳ遺伝子である。
一局面において、がんは、変異ＲＡＳタンパク質の生成、および／またはＲＡＳタンパク質の生成の増大に関連するがんを含む。変異ＲＡＳタンパク質の生成、および／またはＲＡＳタンパク質の生成の増大は、通常、上述したＲＡＳ遺伝子の異常に起因する。
一局面において、変異ＲＡＳタンパク質は、変異ＫＲＡＳタンパク質、変異ＮＲＡＳタンパク質、および変異ＨＲＡＳタンパク質からなる群より選択される少なくとも１つの変異ＲＡＳタンパク質である。好ましくは、変異ＲＡＳタンパク質は変異ＫＲＡＳタンパク質である。
一局面において、変異ＲＡＳタンパク質は、ヒトの野生型のＫＲＡＳタンパク質のアミノ酸配列、ヒトの野生型のＮＲＡＳタンパク質のアミノ酸配、またはヒトの野生型のＨＲＡＳタンパク質のアミノ酸配列における、Ｇ１２、Ｇ１３およびＱ６１からなる群より選択される少なくとも一つのアミノ酸位置に変異を有する。ヒトの野生型のＫＲＡＳタンパク質、ＮＲＡＳタンパク質およびＨＲＡＳタンパク質のいずれのアミノ酸配列においても、１２番目および１３番目のアミノ酸はグリシンであり、６１番目のアミノ酸はグルタミンである。
一局面において、変異ＲＡＳタンパク質は、変異ＫＲＡＳタンパク質であり、かつ野生型のＫＲＡＳのアミノ酸配列と比較して、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｑ６１Ｈ、およびＱ６１Ｋからなる群より選択される少なくとも一つのアミノ酸変異を有する。
一局面において、変異ＲＡＳタンパク質は、変異ＮＲＡＳタンパク質であり、かつ野生型のＮＲＡＳのアミノ酸配列と比較して、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｑ６１Ｋ、およびＱ６１Ｌからなる群より選択される少なくとも一つのアミノ酸変異を有する。
一局面において、変異ＲＡＳタンパク質は、変異ＨＲＡＳタンパク質であり、かつ野生型のＨＲＡＳのアミノ酸配列と比較して、Ｇ１３Ｒのアミノ酸変異を有する。
本発明の内容を以下の実施例でさらに説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。全ての化合物および試薬は商業的供給業者から入手するか、公知の方法を用いて合成した。本実施例において、分子標的剤を併用化合物と呼称することがある。
化合物１（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２３ａＳ，２９Ｓ，３５Ｓ，３７ａＳ）－８－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－１８－シクロペンチル－２９－（３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル）－３６－エチル－１１－イソブチル－Ｎ，Ｎ，５，６，１２，１６，１９，３３－オクタメチル－３５－（４－メチルベンジル）－４，７，１０，１３，１７，２０，２３，２８，３１，３４，３７－ウンデカオキソテトラトリアコンタヒドロ－２Ｈ，４Ｈ－スピロ［アゼト［２，１－ｕ］ピロロ［２，１－ｉ］［１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１］ウンデカアザシクロテトラトリアコンチン－２１，１’－シクロペンタン］－１５－カルボキサミド）は、国際公開第２０２１／０９０８５５号公報に記載のＦｍｏｃ法によるペプチド合成法に従って製造した。
すなわち、
１）（３Ｓ）－４－（ジメチルアミノ）－３－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－ブタン酸のカルボキシル基を２－クロロトリチルレジンに担持させ、アミノ酸のＮ末から、化合物１の配列に応じたＦｍｏｃ法によるペプチド伸長反応
２）２－クロロトリチルレジンからのペプチドの切り出し反応
３）切り出し反応によって２－クロロトリチルレジンから遊離した、カルボキシル基と、ペプチド鎖Ｎ末端（Ｎ－メチルロイシン）のアミノ基との縮合によるアミド環化反応 ４）ＰｒｅｐａｒａｔｉｖｅＨＰＬＣによる化合物の精製の４段階の工程で製造した。
化合物２（２－（４－シクロプロピル－２－フルオロ－アニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）－４－ピリジル］メチル］ベンズアミド）は、国際公開第２０２１／１４９７７６号公報に記載の方法に従って製造した。
すなわち、
１）商業的供給業者より入手可能な、２，３，４－トリフルオロ安息香酸をヨウ素と作用させて２，３，４－トリフルオロ－５ヨード－安息香酸を得た。
２）上記反応で得られた化合物を、パラジウム触媒存在下、ビニルトリフルオロホウ酸カリウムとカップリング反応を行うことで、２，３，４－トリフルオロ－５－ビニル－安息香酸を得た。
３）上記反応で得られた化合物を、２－フルオロ－４－ヨード－アニリンとカップリング反応を行うことで、３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－５－ビニル－安息香酸を得た。
４）上記反応で得られた化合物を、過ヨウ素酸ナトリウムと４酸化オスミウムで処理することで、３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－５－ホルミル－安息香酸を得た。
５）上記反応で得られた化合物を、ジアゾメチルトリメチルシランヘキサン溶液をメタノール中で作用させることで、３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－ホルミル安息香酸メチルを得た。
６）上記反応で得られた化合物を、４－メチルベンゼンスルホニルヒドラジドを作用させることで、３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［（Ｅ）－［（４－メチルフェニル）スルホニルヒドラジニリデン］メチル］安息香酸メチルを得た。
７）上記反応で得られた化合物を、［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］ボロン酸を作用させることで、５－［［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチルを得た。
８）上記反応で得られた化合物を、トリフルオロ酢酸を作用させることで、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチルを得た。
９）上記反応で得られた化合物を、水酸化リチウムでエステル基を加水分解した後に、塩酸で処理することで５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）安息香酸塩酸塩を得た。
１０）上記反応で得られた化合物を、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＯＯＢｔ、およびアンモニアメタノール溶液を作用させることで、５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミドを得た。次いで、シクロプロピル亜鉛ブロミドを作用させることで、５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－２－（（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）アミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミドを得た。
１１）上記反応で得られた化合物（２．４７ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２８．７ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（２．７８ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）及びメチルスルファミン酸４－ニトロフェニル（４．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２４．７ｍＬ）を加えた。アセトニトリル（３ｍＬ）及び水（１９．８ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した後、固体をろ取した。得られた固体を水／アセトニトリル（１／１、４９．４ｍＬ）で洗浄して、化合物２（２．５６ｇ、８５％）を無色固体として得た。化合物２以外の分子標的剤（ソトラシブ、ＲＭＣ－４５５０、トラメチニブおよびセツキシマブ）は、商業的供給業者または製造元より供給された。
＜薬理学的試験例＞
（実施例１ Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＲＡＳシグナル阻害活性評価）
化合物１、化合物２、ＲＭＣ－４５５０、トラメチニブおよびソトラシブ、ならびこれらの化合物の併用がヒトがん細胞内で、ＥＲＫ、ＡＫＴおよびＭＥＫのリン酸化に与える影響と、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＨＲＡＳのＧＴＰとの結合に与える影響を以下のようなウェスタンブロット法により調べた。ヒトがん細胞株を３次元培養プレートＰｒｉｍｅＳｕｒｆａｃｅ（住友ベークライト）に播種し、３７℃で２４時間培養した。その後、細胞に化合物１および併用化合物（分子標的剤）を添加した。３７℃、５％炭酸ガスインキュベーターで培養し、表１に示す処理時間が経過した時点で細胞を回収した。ヒトがん細胞株名、培地、細胞播種数、化合物１濃度、併用化合物、併用化合物濃度および処理時間を表１に示す。回収した細胞は、プロテアーゼ阻害剤（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）とフォスファターゼ阻害剤（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）とを含んだｌｙｓｉｓバッファー（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）で溶解した。ＢＣＡたんぱく質アッセイキット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いてタンパク濃度を測定し、１サンプルあたり１０～２０μｇとなるようタンパク溶液１を調整した。
得られたタンパク溶液１のうち３００～１０００μｇから、Ａｃｔｉｖｅ Ｒａｓ Ｐｕｌｌ－Ｄｏｗｎ ａｎｄ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ （ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）により、活性化フォームであるＲＡＳ－ＧＴＰを回収し、タンパク溶液２を調整した。上記タンパク溶液１、２とアクリルアミド濃度が５－２０％のグラジエントゲルとを用いてＳＤＳ－ＰＡＧＥを実施し、Ｔｒａｎｓ－Ｂｌｏｔ Ｔｕｒｂｏ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ （Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）により、泳動されたタンパクをＰＶＤＦ膜に転写した。ブロッキング後、ＰＶＤＦ膜を一次抗体および二次抗体にこの順で反応させた。Ｃｈｅｍｉ－ｌｕｍｉ Ｏｎｅ Ｓｕｐｅｒ（ナカライテスク）により化学発光させ、ＣｈｅｍｉＤｏｃ Ｔｏｕｃｈ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）により、バンドを検出した。使用した一次抗体、二次抗体、各抗体の希釈濃度、反応温度および反応時間を表２、３に示す。ＲＡＳシグナル阻害活性評価を行ったウェスタンブロッティングの結果を示す電気泳動像の結果を図１～図６に示す。「ｐＥＲＫ」、「ｐＡＫＴ」および「ｐＭＥＫ」はそれぞれリン酸化されたＥＲＫ、ＡＫＴおよびＭＥＫを表わす。「ＫＲＡＳ－ＧＴＰ」、「ＮＲＡＳ－ＧＴＰ」および「ＨＲＡＳ－ＧＴＰ」は、それぞれＧＴＰと結合したＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＨＲＡＳを表わす。図１～図６で、化合物１または併用化合物（分子標的剤）を単剤で用いた場合と比較し、化合物１および併用化合物（分子標的剤）を併用した場合は、ＲＡＳシグナルの抑制効果が増強されたことが示された。
Figure 0007540104000026
Figure 0007540104000027
Figure 0007540104000028
（実施例２ 化合物１および併用化合物（分子標的剤）による細胞増殖阻害活性評価）
超低接着表面Ｕボトム３８４プレートに、ヒトがん細胞株を１ウェルあたり７５０細胞の濃度で播種し、３７℃、５％炭酸ガスインキュベーターで培養した。２４時間後、ウェルの一部（３ウェル）にＣｅｌｌＴｉｔｏｒＧｌｏ２．０（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒｓ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いてＡＴＰ量（Ｖ０）を測定した。Ｖ０を０時間時点のＡＴＰ量とした。別の３ウェルずつに、ＤＭＳＯのみ、あるいは、化合物１および／または併用化合物をそれぞれ添加した。化合物１は３００ｎＭ、併用化合物は１０または３０００ｎＭを最高濃度として、公比３で８段階に系列希釈したものを用いた。表４において、例えば「０．１４～３００」は、最高濃度が「３００」ｎＭである場合を意味し、「３００、約１００、約３３、約１１、約３．７、約１．２、約０．４１または約０．１４ｎＭ」の希釈液を用いたことを示す。ＤＭＳＯのみ、あるいは、化合物１および／または併用化合物を添加してから１４４時間培養後、ＤＭＳＯのみ添加した細胞（ＤＭＳＯ処理群）、あるいは、化合物１および／または併用化合物を添加した細胞（化合物１および／または併用化合物処理群）のＡＴＰ量（ＴおよびＶ）をそれぞれ測定した。がん細胞株名、培地、化合物１濃度、併用化合物および併用化合物濃度を表４に示す。以下の式を用いて、増殖抑制率（ＧＩ％：Ｇｒｏｗｔｈ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ％）を算出した。図７ａ、図８ａおよび図９ａに示したように、化合物１および併用化合物の濃度依存的な増殖抑制効果が示された。
（１－（Ｔ－Ｖ０）／Ｖ０）×１００（Ｔ＜Ｖ０の場合）
（１－（Ｔ－Ｖ０）／（Ｖ－Ｖ０））×１００（Ｔ≧Ｖ０の場合）
Ｔ：化合物１および／または併用化合物処理群の１４４時間時点におけるＡＴＰシグナル値
Ｖ：ＤＭＳＯ処理群の１４４時間時点におけるＡＴＰシグナル値
Ｖ０：未処理群のＡＴＰシグナル値
得られたＧＩ値を用いて、以下の手順に従ってｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ法に基づいた解析を実施した。併用効果を評価する上で使用したＧＩ値は、以下の値を用いた。
（１）化合物１および併用化合物の併用効果を評価するためのＧＩ％（設定ＧＩ％）、および、設定ＧＩ％を与える化合物濃度（設定ＧＩ濃度）の算出
・化合物１とＲＭＣ－４５５０との併用試験（ＮＣＩ－Ｈ３５８）：設定ＧＩ％としては、１５５％（「ＧＩ１５５％」または「ＧＩ１５５」と表記することもある。）を用いた（化合物１の設定ＧＩ濃度は０．０３３μＭ、ＲＭＣ－４５５０の設定ＧＩ濃度は０．５５μＭであった。）。
・化合物１とＲＭＣ－４５５０との併用試験（ＮＣＩ－Ｈ４４１）：設定ＧＩ％としては、１００％（「ＧＩ１００％」または「ＧＩ１００」と表記することもある。）を用いた（化合物１の設定ＧＩ濃度は０．００５５μＭ、ＲＭＣ－４５５０の設定ＧＩ濃度は０．３５μＭであった。）。
・化合物１とトラメチニブとの併用試験（ＮＣＩ－Ｈ３５８）：設定ＧＩ％としては、５０％（「ＧＩ５０％」または「ＧＩ５０」と表記することもある。）を用いた（化合物１の設定ＧＩ濃度は０．００４６μＭ、トラメチニブの設定ＧＩ濃度は０．０００３５μＭであった。）。
（２）（１）での各設定ＧＩ％を与える、化合物１および併用化合物の濃度の組み合わせの検討と、併用効果のグラフによる可視化
・横軸は、併用化合物の濃度を、設定ＧＩ濃度で割った値を表わし、縦軸は、化合物１の濃度を、設定ＧＩ濃度で割った値を表わす。
・各種細胞株での設定ＧＩ％を与える化合物１および併用化合物の組み合わせの濃度を測定し、横軸および縦軸の値に応じてグラフにプロットした。
化合物１および併用化合物による細胞増殖阻害活性評価の結果を図７～図９に示した。図７ｂ、図８ｂおよび図９ｂの各図は、ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍと呼ばれるグラフである。Ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍの縦軸の「１．０」と横軸の「１．０」とを結ぶ破線は、化合物１と併用化合物とを併用した場合の増殖抑制効果が、それぞれの化合物を単独で用いた場合の増殖抑制効果の単純な足し合わせであった場合（効果が相加的であった場合）を示す。当該破線を下回るプロットは、化合物１と併用化合物とを併用した場合、相乗的な増殖抑制効果を示したことを意味する。プロットが破線から離れていればいるほど、強い相乗効果を示す。図７ｂ、図８ｂおよび図９ｂに示すように、各図でプロットが破線から離れていることから、化合物１と併用化合物との併用は、相乗的な増殖抑制効果を示すことが分かった。
Figure 0007540104000029
（実施例３ 化合物１およびセツキシマブの併用によるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性評価）
大腸がん細胞株ＬｏＶｏ（ＫＲＡＳ－Ｇ１３Ｄ）を移植したゼノグラフトモデルを用いて、化合物１およびセツキシマブの併用によるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性を評価した。ヌードマウスの皮下に１匹あたり５×１０６細胞を移植し、腫瘍体積が２００～３００ｍｍ３に到達した時点で、ヌードマウスのランダマイズを行い、８匹ごと４群に群分けした。単剤投与群（１群につき８匹）には化合物１またはセツキシマブをそれぞれ投与し、２剤投与群（１群につき８匹）には化合物１およびセツキシマブを投与した。投与期間は１０日間とし、化合物１は１日１回経口で、セツキシマブは週に２回のペースになるように静脈注射で投与した。化合物１は１回あたり１０ｍｇ／ｋｇ投与され、セツキシマブは１回あたり４０ｍｇ／ｋｇ投与された。化合物１は、１０％ ＤＭＳＯ／５％ Ｃｒｅｍｐｈｏｒ ＥＬ／８５％ Ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ ｗａｔｅｒに溶解させて投与した。セツキシマブは生理食塩水で希釈して投与した。以下の式を用いて、腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ％：Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ％）を算出した。Iｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性評価の結果を図１０に示した。Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較し、薬剤投与群（化合物１単剤投与群、セツキシマブ単剤投与群、および、化合物１とセツキシマブとの２剤投与群）は、腫瘍体積の増加が抑制された。さらに単剤投与群と２剤投与群（併用群）の比較では、２剤投与群で腫瘍体積が減少していることから化合物１とセツキシマブとを併用することによるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性の増強効果が示された。
腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ％）＝（１－ＴＶ／ＣＶ）×１００
腫瘍体積（ｍｍ３）＝１／２×長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）
腫瘍体積変化量（ｍｍ３）＝Ｄａｙ３２、３６または３９の腫瘍体積－Ｄａｙ２９の腫瘍体積
ＴＶ：化合物１単剤投与群、セツキシマブ単剤投与群または併用群の腫瘍体積変化量の各平均値
ＣＶ：Ｖｅｈｉｃｌｅ群の腫瘍体積変化量の平均値
（実施例４ Ｉｎ ｖｉｖｏ ＲＡＳシグナル阻害活性評価）
実施例３の終了後、化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）とセツキシマブ（４０ｍｇ／ｋｇ）とをそれぞれヌードマウス（ｎ＝３）に再投与し、４時間後に腫瘍を回収して液体窒素で凍結後、－８０℃で保管した。その後、液体窒素での冷却下において、回収した腫瘍をマルチビーズショッカー（安井器械）で破砕し、実施例１（ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＲＡＳシグナル阻害活性評価）と同様のプロトコルに基づいて、ゼノグラフトモデルにおける化合物１およびセツキシマブによるＲＡＳシグナル阻害活性を評価した。使用した一次抗体、二次抗体、各抗体の希釈濃度、反応時間および反応温度を表５、６に示した。Ｉｎ ｖｉｖｏ ＲＡＳシグナル阻害活性評価を行ったウェスタンブロッティングの結果を示す電気泳動像の結果を図１１に示した。「ＫＲＡＳ－ＧＴＰ」はＧＴＰと結合した「ＫＲＡＳ」を表わし、「ｐＥＲＫ」、「ｐＡＫＴ」および「ｐＥＧＦＲ」はそれぞれ、リン酸化された「ＥＲＫ」、「ＡＫＴ」および「ＥＧＦＲ」を表わす。化合物１またはセツキシマブを単剤で用いた場合と比較し、化合物１およびセツキシマブを併用した場合は、ＫＲＡＳ－ＧＴＰ、およびｐＥＲＫが減少し、ＲＡＳシグナルの抑制が増強されていることが示された。
Figure 0007540104000030
Figure 0007540104000031
（実施例５ 化合物１およびベバシズマブの併用によるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性評価）
すい臓がん株ＡｓＰＣ－１（ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｄ）を移植したゼノグラフトモデルを用いて、化合物１およびベバシズマブの併用によるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性を評価した。ヌードマウスの皮下に１匹あたり５×１０６の細胞数を移植し、腫瘍体積が２００～３００ｍｍ３に到達した時点でヌードマウスのランダマイズを行い、８匹ごと４群に群分けした。単剤投与群（１群につき８匹）には化合物１またはベバシズマブをそれぞれ投与し、２剤投与群（１群につき８匹）には化合物１およびベバシズマブを投与した。投与期間は１７日間とし、化合物１は１日１回経口で、ベバシズマブは週に２回のペースなるように腹腔内注射で投与した。化合物１は1回あたり１０ｍｇ／ｋｇ投与され、ベバシズマブは1回あたり２．５ｍｇ／ｋｇ投与された。化合物１は、１０％ ＤＭＳＯ／５％ Ｃｒｅｍｐｈｏｒ ＥＬ／８５％ Ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ ｗａｔｅｒに溶解させて投与した。ベバシズマブは生理食塩水で希釈して投与した。以下の式を用いて、腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ％：Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ％）を算出した。Iｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性評価の結果を図１２に示した。Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較し、化合物１単剤投与群、および、化合物１とベバシズマブとの２剤投与群は、腫瘍体積の増加が抑制された。一方、ベバシズマブ単剤投与群では、顕著な腫瘍体積の増加の抑制は認められなかった。さらに単剤投与群と２剤投与群（併用群）の比較では、２剤投与群で腫瘍体積が減少していることから化合物１とベバシズマブとを併用することによるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性の増強効果が示された。

腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ％）＝（１－ＴＶ／ＣＶ）×１００
腫瘍体積（ｍｍ３）＝１／２×長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）
腫瘍体積変化量（ｍｍ３）＝Ｄａｙ２５、２９、３２、３６、または３９以降の腫瘍体積－Ｄａｙ２２の腫瘍体積
ＴＶ：化合物１群またはベバシズマブ群または併用群の腫瘍体積変化量の平均値
ＣＶ：Ｖｅｈｉｃｌｅ群の腫瘍体積変化量の平均値
（実施例６ 化合物１とソトラシブの併用による細胞増殖阻害活性評価）
９６ウェル２次元培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に、ヒト大腸がん細胞株ＳＷ８３７を１ウェルあたり１００００で播種し（ｎ＝３）、３７℃，５％炭酸ガスインキュベーターで培養した。培地は、Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ’ｓ Ｌ－１５＋１０％血清を使用した。播種してから２４時間後、ＤＭＳＯ／化合物１ ３０ｎＭ／ソトラシブ ３００ｎＭ／化合物１ ３０ｎＭ＋ソトラシブ ３００ｎＭを含む培地に培地交換し、Ｉｃｕｃｙｔｅ ＺＯＯＭによって２４時間ごとの細胞密度の計測を開始した。週に２回程度、化合物を含む培地に培地交換し、５２日間計測を実施した。化合物１とソトラシブの併用による細胞増殖阻害活性を図１３に示した。図１３において、縦軸は培養容器接着面を培養細胞が覆った割合（細胞密度、細胞占有面積率、ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｙ）を表し、横軸は細胞密度を計測し始めてからの経過日数を表す。図１３に示したように、化合物１とソトラシブの併用により、ヒト大腸がん細胞株ＳＷ８３７における増殖抑制効果が増強した。
（実施例７ 化合物１と併用化合物による細胞増殖阻害活性評価）
低吸着表面Ｕボトム３８４プレート（住友ベークライト）に、ヒトがん細胞株を１ウェルあたり１０００細胞（ＨＣＣ－１１７１）、５００細胞（ＮＣＩ－Ｈ１３７３）、６２５細胞（ＮＣＩ－Ｈ２３）、２５０細胞（ＵＭ－ＵＣ－３）でそれぞれ播種し（ｎ＝１）、３７℃，５％炭酸ガスインキュベーターで培養した。化合物１および／または併用化合物を含む培地は、化合物１とＭＲＴＸ８４９を併用した際は、化合物１は公比３倍で９段階、ＭＲＴＸ８４９は公比５倍で５段階の系列希釈となるように、化合物１とＴＮＯ１５５を併用した際は、化合物１は公比３倍で９段階、ＴＮＯ１５５は公比５倍で５段階の系列希釈となるようにそれぞれ調製され、２つの薬剤の設定濃度をすべて組み合わせて混合することで、併用効果を検証した（ＤＭＳＯ群を含め、１０個の濃度と６つの濃度の組み合わせ）。化合物１および／または併用化合物を添加してから１４４時間培養後、ＣｅｌｌＴｉｔｏｒＧｌｏ２．０を用いて化合物処理群のＡＴＰ量を測定した。がん細胞株名、培地、化合物名、化合物の最終試験濃度を表７に示す。ＣｅｌｌＴｉｔｏｒＧｌｏ２．０によって得られたシグナル値より、以下の式を用いて、細胞増殖抑制率（ＣＧＩ％：Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ％）を算出した。

細胞増殖抑制率（ＣＧＩ％）＝（１－（ＴＶ－Ｖ０）／（ＣＶ－Ｖ０））×１００
ＴＶ：化合物処理群の１４４時間時点におけるＡＴＰシグナル値
ＣＶ：ＤＭＳＯ処理群の１４４時間時点におけるＡＴＰシグナル値
Ｖ０：培地のみ（細胞播種なし）の１４４時間時点におけるＡＴＰシグナル値
得られたＣＧＩ値を用いて、以下の手順に従ってｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ法に基づいた解析を実施した。
化合物１および併用化合物による細胞増殖阻害活性評価の結果を図１４および図１５に示した。Ｘ軸（横軸）とＹ軸（縦軸）はそれぞれ化合物１および併用化合物の濃度とし、初めに、ＣＧＩ５０％値（ＨＣＣ－１１７１，ＮＣＩ－Ｈ１３７３，ＮＣＩ－Ｈ２３）またはＣＧＩ７０％値（ＵＭ－ＵＣ－３）を発揮するのに必要な化合物１単剤の濃度および併用化合物単剤の濃度を、Ｘ軸上またはＹ軸上にプロットした。Ｘ軸上のプロットとＹ軸上のプロットを結ぶ直線は、化合物１と併用化合物とを併用した場合の増殖抑制効果が、それぞれの化合物を単独で用いた場合の増殖抑制効果の単純な足し合わせであった場合（効果が相加的であった場合）を示す。次に、薬剤を併用した際に、そのＣＧＩ値を発揮するのに必要とされる化合物１と併用化合物の濃度をプロットした。Ｘ軸上のプロットとＹ軸上のプロットを結んだ直線と比較して、併用時のプロットが下部に位置した場合、その薬剤の組み合わせは、相乗的な増殖抑制効果を示したことを意味し、プロットが直線から離れていればいるほど、強い相乗効果を示す。図１４および図１５で示すように、各図でプロットが直線から離れていることから、化合物１と併用化合物との併用は、相乗的な増殖抑制効果を示すことが分かった。
Figure 0007540104000032
（実施例８ 化合物１とソトラシブの併用によるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性評価）
肺がんＰＤＸ（ｐａｔｉｅｎｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ）モデルであるＣＴＧ－２５７９（ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ）を移植したヌードマウスを用いて、化合物１とソトラシブの併用によるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性を評価した。ヌードマウスの皮下に腫瘍片を移植し、腫瘍体積がおよそ１５０～３００ｍｍ３に到達した時点でランダマイズを行い、化合物１および／または併用化合物の投与を開始した（ｎ＝８）。化合物１とソトラシブは１日１回経口で投与し、投与期間は２１日間とした。薬剤投与量は、化合物１ ７．５ｍｇ／ｋｇ，ソトラシブ １００ｍｇ／ｋｇとした。化合物１は１０％ ＤＭＳＯ／５％ Ｃｒｅｍｐｈｏｒ ＥＬ／８５％ Ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ ｗａｔｅｒに、ソトラシブは１０％ＤＭＳＯ／１０％ Ｃｒｅｍｐｈｏｒ ＥＬ／１５％ ＰＥＧ４００／２．６４％ ＨＰＢＣＤ／６２．３６％ ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ ｗａｔｅｒにそれぞれ溶解させて投与した。最終計測日の腫瘍体積データより、以下の式を用いて、腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ％：Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ％）を算出した。Ｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性評価の結果を図１６に示した。Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較し、化合物１単剤投与群、ソトラシブ単剤投与群、および、化合物１とソトラシブとの２剤投与群は、腫瘍体積の増加が抑制された。さらに単剤投与群と２剤投与群（併用群）の比較では、２剤投与群で腫瘍体積が減少していることから化合物１とソトラシブとを併用することによるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性の増強効果が示された。

腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ％）＝（１－ＴＶ／ＣＶ）×１００
腫瘍体積（ｍｍ３）＝０．５２×長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）
腫瘍体積変化量（ｍｍ３）＝Ｄａｙ０以降の腫瘍体積－Ｄａｙ０の腫瘍体積
ＴＶ：化合物１群またはソトラシブ群または併用群の腫瘍体積変化量の平均値
ＣＶ：Ｖｅｈｉｃｌｅ群の腫瘍体積変化量の平均値
（実施例９ 化合物１とソトラシブの併用によるｉｎ ｖｉｖｏ ＲＡＳシグナル阻害活性評価）
実施例８の終了後、化合物１とソトラシブをそれぞれ７．５ｍｇ／ｋｇと１００ｍｇ／ｋｇでヌードマウス（ｎ＝３）に再投与し、４時間後に腫瘍を回収して液体窒素で凍結後、－８０℃で保管した。その後、液体窒素で冷却下において、回収した腫瘍（ＰＤＸサンプル）をマルチビーズショッカー（安井器械）で破砕し、実施例１のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＲＡＳシグナル阻害活性評価と同様のプロトコルに基づいて、ＰＤＸにおける化合物１とソトラシブによるＲＡＳシグナル阻害活性を評価した。使用した一次抗体、二次抗体、希釈濃度、反応時間、反応温度について表８、９に示した。Ｉｎ ｖｉｖｏ ＲＡＳシグナル阻害活性評価を行ったウェスタンブロッティングの結果を示す電気泳動像の結果を図１７に示した。「ＫＲＡＳ－ＧＴＰ」はＧＴＰと結合した「ＫＲＡＳ」を表わし、「ｐＥＲＫ」および「ｐＡＫＴ」はそれぞれ、リン酸化された「ＥＲＫ」および「ＡＫＴ」を表わす。化合物１またはソトラシブを単剤で用いた場合と比較し、化合物１およびソトラシブを併用した場合は、ｐＥＲＫが減少し、ＭＡＰＫシグナルの抑制が増強されていることが示された。
Figure 0007540104000033
Figure 0007540104000034
（実施例１０ 化合物１とＭＲＴＸ８４９の併用によるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性評価）
肺がん株ＬＵ６５（ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ）または膀胱がん株ＵＭ－ＵＣ－３（ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ）を移植したゼノグラフトモデルを用いて、化合物１とＭＲＴＸ８４９の併用によるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性を評価した。ヌードマウスの皮下に１匹あたり５×１０６細胞を移植し、腫瘍体積が２００～３００ｍｍ３に到達した時点で、ヌードマウスのランダマイズを行い、化合物１および／または併用化合物の投与を開始した（ｎ＝６）。化合物１とＭＲＴＸ８４９は１日１回経口で投与し、投与期間は４５日間とした。薬剤投与量は、化合物１は３ｍｇ／ｋｇ、ＭＲＴＸ８４９は１００ｍｇ／ｋｇとした。化合物１は１０％ ＤＭＳＯ／５％ Ｃｒｅｍｐｈｏｒ ＥＬ／８５％ Ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ ｗａｔｅｒに、ＭＲＴＸ８４９は５０ｍＭ Ｃｉｔｒａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ５．０）／１０％ ＨＰＢＣＤに溶解させて投与した。最終計測日の腫瘍体積データより、以下の式を用いて、腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ％：Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ％）を算出した。Ｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性評価の結果を図１８に示した。肺がんモデル（ＬＵ６５）および膀胱がん株モデル（ＵＭ－ＵＣ－３）においては、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較し、ＭＲＴＸ８４９単剤投与群、および、化合物１とＭＲＴＸ８４９との２剤投与群は、腫瘍体積の増加が抑制された。化合物１単剤投与群では、腫瘍体積の増加の抑制は認められなかった。ＭＲＴＸ８４９単剤投与群については、投与開始直後は腫瘍体積の増加が抑制されたものの、投与を続けると腫瘍の再増殖が複数のマウスで認められた。２剤投与群（併用群）は、ＭＲＴＸ８４９単剤群で認められた腫瘍の再増殖を長期にわたって抑制したことから、化合物１とＭＲＴＸ８４９を併用することによるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性の増強効果が示された。

腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ％）＝（１－ＴＶ／ＣＶ）×１００
腫瘍体積（ｍｍ３）＝１／２×長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）
腫瘍体積変化量（ｍｍ３）＝Ｄａｙ０以降の腫瘍体積－Ｄａｙ０の腫瘍体積
ＴＶ：化合物１群またはＭＲＴＸ８４９群または併用群の腫瘍体積変化量の平均値
ＣＶ：Ｖｅｈｉｃｌｅ群の腫瘍体積変化量の平均値
（実施例１１ 化合物１とＴＮＯ１５５の併用によるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性評価）
肺がん株ＮＣＩ－Ｈ１３７３（ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ）を移植したゼノグラフトモデルを用いて、化合物１とＴＮＯ１５５の併用によるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性を評価した。ヌードマウスの皮下に１匹あたり５×１０６の細胞を移植し、腫瘍体積が２００～３００ｍｍ３に到達した時点でヌードマウスのランダマイズを行い、化合物１および／または併用化合物の投与を開始した（ｎ＝８）。化合物１は１日１回経口で、ＴＮＯ１５５は１日２回経口で投与し、投与期間は３５日間とした。薬剤投与量は、化合物１は５ｍｇ／ｋｇ，ＴＮＯ１５５は５ｍｇ／ｋｇとした。化合物１は１０％ ＤＭＳＯ／５％ Ｃｒｅｍｐｈｏｒ ＥＬ／８５％ Ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ ｗａｔｅｒに、ＴＮＯ１５５は０．５％ Ｔｗｅｅｎ ８０／０．５％ Ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ／９９％ Ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ ｗａｔｅｒに溶解させて投与した。最終計測日の腫瘍体積データより、以下の式を用いて、腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ％：Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ％）を算出した。Ｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性評価の結果を図１９に示した。Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較し、化合物１単剤投与群、ＴＮＯ１５５単剤投与群、および、化合物１とＴＮＯ１５５との２剤投与群は、腫瘍体積の増加が抑制された。さらに単剤投与群と２剤投与群（併用群）の比較では、２剤投与群で腫瘍体積がより減少していることから化合物１とＴＮＯ１５５とを併用することによるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性の増強効果が示された。

腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ％）＝（１－ＴＶ／ＣＶ）×１００
腫瘍体積（ｍｍ３）＝１／２×長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）
腫瘍体積変化量（ｍｍ３）＝Ｄａｙ０以降の腫瘍体積－Ｄａｙ０の腫瘍体積
ＴＶ：化合物１群またはＴＮＯ１５５群または併用群の腫瘍体積変化量の平均値
ＣＶ：Ｖｅｈｉｃｌｅ群の腫瘍体積変化量の平均値
（実施例１２ 化合物１と化合物２の併用によるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性評価）
肺がん株ＮＣＩ－Ｈ４４１（ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ）またはＮＣＩ－Ｈ１３７３（ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ）を移植したゼノグラフトモデルを用いて、化合物１と化合物２の併用によるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性を評価した。ヌードマウスの皮下に１匹あたり５×１０６の細胞を移植し、腫瘍体積が２００～３００ｍｍ３に到達した時点でランダマイズを行い、化合物１および／または併用化合物の投与を開始した（ｎ＝５）。化合物１と化合物２は１日１回経口で投与し、投与期間は１４日間とした。薬剤投与量は、化合物１は３ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇ、化合物２は０．２５ｍｇ／ｋｇとした。化合物１は１０％ ＤＭＳＯ／５％ Ｃｒｅｍｐｈｏｒ ＥＬ／８５％ Ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ ｗａｔｅｒに、化合物２は１０％ＤＭＳＯ／１０％ Ｃｅｒｍｐｈｏｒ ＥＬ／１５％ ＰＥＧ４００／１５％ ＨＰＢＣＤ／５０％ ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ ｗａｔｅｒに溶解させて投与した。最終計測日の腫瘍体積データより、以下の式を用いて、腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ％： Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ％）を算出した。Ｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性評価の結果を図２０、２１に示した。Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較し、化合物１単剤投与群、化合物２単剤投与群、および、化合物１と化合物２との２剤投与群は、腫瘍体積の増加が抑制された。さらに単剤投与群と２剤投与群（併用群）の比較では、２剤投与群で腫瘍体積がより減少していることから化合物１と化合物２とを併用することによるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性の増強効果が示された。

腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ％）＝（１－ＴＶ／ＣＶ）×１００
腫瘍体積（ｍｍ３）＝１／２×長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）
腫瘍体積変化量（ｍｍ３）＝Ｄａｙ０以降の腫瘍体積－Ｄａｙ０の腫瘍体積
ＴＶ：化合物１群または化合物２群または併用群の腫瘍体積変化量の平均値
ＣＶ：Ｖｅｈｉｃｌｅ群の腫瘍体積変化量の平均値
（実施例１３ 化合物１と化合物２の併用によるｉｎ ｖｉｖｏ ＲＡＳシグナル阻害活性評価）
実施例１２のＮＣＩ－Ｈ４４１におけるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性評価終了後、化合物１と化合物２をそれぞれ５ｍｇ／ｋｇと０．２５ｍｇ／ｋｇでヌードマウス（ｎ＝３）に再投与し、４時間後に腫瘍を回収して液体窒素で凍結後、－８０℃で保管した。その後、液体窒素で冷却下において、回収したゼノグラフトサンプルはマルチビーズショッカー（安井器械）にて破砕し、実施例１（ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＲＡＳシグナル阻害活性評価）と同様のプロトコルに基づいて、ゼノグラフトにおける化合物１および化合物２によるＲＡＳシグナル阻害活性を評価した。使用した一次抗体、二次抗体、希釈濃度、反応時間、反応温度を表１０、１１に示した。Ｉｎ ｖｉｖｏ ＲＡＳシグナル阻害活性評価を行ったウェスタンブロッティングの結果を示す電気泳動像の結果を図２２に示した。「ＫＲＡＳ－ＧＴＰ」はＧＴＰと結合した「ＫＲＡＳ」を表わし、「ｐＥＲＫ」、「ｐＡＫＴ」および「ｐＭＥＫ」はそれぞれ、リン酸化された「ＥＲＫ」、「ＡＫＴ」および「ＭＥＫ」を表わす。化合物１または化合物２を単剤で用いた場合と比較し、化合物１および化合物２を併用した場合は、ｐＥＲＫおよびｐＭＥＫが減少し、ＭＡＰＫシグナルの抑制が増強されていることが示された。
Figure 0007540104000035
Figure 0007540104000036

Claims (26)

  1. 第一の有効成分を含み、第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬であって、
    前記第一の有効成分が下記式（１）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、前記第二の有効成分がセツキシマブであり、
    前記がんは、ＫＲＡＳ－Ｇ１３Ｄのアミノ酸変異を有する大腸がんである、医薬：

    。
  2. 前記第一の有効成分と、前記第二の有効成分とがキットとして提供される、請求項１に記載の医薬。
  3. 前記第一の有効成分と、前記第二の有効成分との併用が同時または別々の投与である、請求項１に記載の医薬。
  4. 第一の有効成分と第二の有効成分とが配合剤として併用される、請求項１に記載の医薬。
  5. 前記式（１）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、前記式（１）で表される化合物の溶媒和物である、請求項１に記載の医薬。
  6. 前記溶媒和物は、水和物である、請求項５に記載の医薬。
  7. 前記式（１）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、前記式（１）で表される化合物である、請求項１に記載の医薬。
  8. 前記第一の有効成分と、前記第二の有効成分とがキットとして提供される、請求項６に記載の医薬。
  9. 前記第一の有効成分と、前記第二の有効成分とがキットとして提供される、請求項７に記載の医薬。
  10. 前記第一の有効成分と、前記第二の有効成分との併用が同時または別々の投与である、請求項６に記載の医薬。
  11. 前記第一の有効成分と、前記第二の有効成分との併用が同時または別々の投与である、請求項７に記載の医薬。
  12. 第一の有効成分と第二の有効成分とが配合剤として併用される、請求項６に記載の医薬。
  13. 第一の有効成分と第二の有効成分とが配合剤として併用される、請求項７に記載の医薬。
  14. 第一の有効成分を含み、第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬であって、
    前記第一の有効成分がセツキシマブであり、前記第二の有効成分が下記式（１）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、
    前記がんは、ＫＲＡＳ－Ｇ１３Ｄのアミノ酸変異を有する大腸がんである、医薬：

    。
  15. 前記第一の有効成分と、前記第二の有効成分とがキットとして提供される、請求項１４に記載の医薬。
  16. 前記第一の有効成分と、前記第二の有効成分との併用が同時または別々の投与である、請求項１４に記載の医薬。
  17. 第一の有効成分と第二の有効成分とが配合剤として併用される、請求項１４に記載の医薬。
  18. 前記式（１）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、前記式（１）で表される化合物の溶媒和物である、請求項１４に記載の医薬。
  19. 前記溶媒和物は、水和物である、請求項１８に記載の医薬。
  20. 前記式（１）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、前記式（１）で表される化合物である、請求項１４に記載の医薬。
  21. 前記第一の有効成分と、前記第二の有効成分とがキットとして提供される、請求項１９に記載の医薬。
  22. 前記第一の有効成分と、前記第二の有効成分とがキットとして提供される、請求項２０に記載の医薬。
  23. 前記第一の有効成分と、前記第二の有効成分との併用が同時または別々の投与である、請求項１９に記載の医薬。
  24. 前記第一の有効成分と、前記第二の有効成分との併用が同時または別々の投与である、請求項２０に記載の医薬。
  25. 第一の有効成分と第二の有効成分とが配合剤として併用される、請求項１９に記載の医薬。
  26. 第一の有効成分と第二の有効成分とが配合剤として併用される、請求項２０に記載の医薬。
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