JP7540104B2 - がんの治療または予防用医薬 - Google Patents
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Description
[1]第一の有効成分を含み、第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬であって、上記第一の有効成分が下記式(1)で表される化合物(以下、「化合物1」ともいう。)もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、上記第二の有効成分が分子標的剤である、医薬。
[3]第一の有効成分を含み、第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬であって、上記第一の有効成分が化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、上記第二の有効成分がMAPK/ERK経路阻害剤である、医薬。
[4]第一の有効成分を含み、第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬であって、上記第一の有効成分がMAPK/ERK経路阻害剤であり、上記第二の有効成分が化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、医薬。
[5]第一の有効成分を含み、第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬であって、上記第一の有効成分が化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、上記第二の有効成分がEGFR阻害剤、VEGF阻害剤、SHP2阻害剤、KRAS-G12C阻害剤およびMEK阻害剤からなる群より選択される一種である、医薬。
[6]第一の有効成分を含み、第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬であって、上記第一の有効成分がEGFR阻害剤、VEGF阻害剤、SHP2阻害剤、KRAS-G12C阻害剤およびMEK阻害剤からなる群より選択される一種であり、上記第二の有効成分が化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、医薬。
[7]上記第一の有効成分と、上記第二の有効成分とがキットとして提供される、[1]~[6]のいずれかに記載の医薬。
[8]第一の有効成分と、第二の有効成分とを対象に投与する、がんの治療または予防方法であって、上記第一の有効成分が化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、上記第二の有効成分が分子標的剤である、方法。
[9]第一の有効成分と、第二の有効成分とを対象に投与する、がんの治療または予防方法であって、上記第一の有効成分が分子標的剤であり、上記第二の有効成分が化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、方法。
[10]第一の有効成分と、第二の有効成分とを対象に投与する、がんの治療または予防方法であって、上記第一の有効成分が化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、上記第二の有効成分がMAPK/ERK経路阻害剤である、方法。
[11]第一の有効成分と、第二の有効成分とを対象に投与する、がんの治療または予防方法であって、上記第一の有効成分がMAPK/ERK経路阻害剤であり、上記第二の有効成分が化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、方法。
[12]第一の有効成分と、第二の有効成分とを対象に投与する、がんの治療または予防方法であって、上記第一の有効成分が化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、上記第二の有効成分がEGFR阻害剤、VEGF阻害剤、SHP2阻害剤、KRAS-G12C阻害剤およびMEK阻害剤からなる群より選択される一種である、方法。
[13]第一の有効成分と、第二の有効成分とを対象に投与する、がんの治療または予防方法であって、上記第一の有効成分がEGFR阻害剤、VEGF阻害剤、SHP2阻害剤、KRAS-G12C阻害剤およびMEK阻害剤からなる群より選択される一種であり、上記第二の有効成分が化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、方法。
[14]第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防における使用のための第一の有効成分であって、上記第一の有効成分が化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、上記第二の有効成分が分子標的剤である、使用のための第一の有効成分。
[15]第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防における使用のための第一の有効成分であって、上記第一の有効成分が分子標的剤であり、上記第二の有効成分が化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、使用のための第一の有効成分。
[16]第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防における使用のための第一の有効成分であって、上記第一の有効成分が化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、上記第二の有効成分がMAPK/ERK経路阻害剤である、使用のための第一の有効成分。
[17]第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防における使用のための第一の有効成分であって、上記第一の有効成分がMAPK/ERK経路阻害剤であり、上記第二の有効成分が化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、使用のための第一の有効成分。
[18]第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防における使用のための第一の有効成分であって、上記第一の有効成分が化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、上記第二の有効成分がEGFR阻害剤、VEGF阻害剤、SHP2阻害剤、KRAS-G12C阻害剤およびMEK阻害剤からなる群より選択される一種である、使用のための第一の有効成分。
[19]第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防における使用のための第一の有効成分であって、上記第一の有効成分がEGFR阻害剤、VEGF阻害剤、SHP2阻害剤、KRAS-G12C阻害剤およびMEK阻害剤からなる群より選択される一種であり、上記第二の有効成分が化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、使用のための第一の有効成分。
[20]第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬の製造のための、第一の有効成分の使用であって、上記第一の有効成分が化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、上記第二の有効成分が分子標的剤である、使用。
[21]第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬の製造のための、第一の有効成分の使用であって、上記第一の有効成分が分子標的剤であり、上記第二の有効成分が化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、使用。
[22]第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬の製造のための、第一の有効成分の使用であって、上記第一の有効成分が化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、上記第二の有効成分がMAPK/ERK経路阻害剤である、使用。
[23]第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬の製造のための、第一の有効成分の使用であって、上記第一の有効成分がMAPK/ERK経路阻害剤であり、上記第二の有効成分が化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、使用。
[24]第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬の製造のための、第一の有効成分の使用であって、上記第一の有効成分が化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、上記第二の有効成分がEGFR阻害剤、VEGF阻害剤、SHP2阻害剤、KRAS-G12C阻害剤およびMEK阻害剤からなる群より選択される一種である、使用。
[25]第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬の製造のための、第一の有効成分の使用であって、上記第一の有効成分がEGFR阻害剤、VEGF阻害剤、SHP2阻害剤、KRAS-G12C阻害剤およびMEK阻害剤からなる群より選択される一種であり、上記第二の有効成分が化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、使用。
[26]上記第一の有効成分と、上記第二の有効成分との併用が同時または別々の投与である(すなわち、上記第一の有効成分と、上記第二の有効成分とが同時にまたは別々に併用される)、[1]~[25]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[27]第一の有効成分と第二の有効成分とが配合剤として併用される、[1]~[26]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[28]上記分子標的剤は、MAPK/ERK経路阻害剤である、[1]、[2]、[7]、[8]、[9]、[14]、[15]、[20]、[21]、[26]および[27]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[29]上記分子標的剤は、EGFR阻害剤、VEGF阻害剤、SHP2阻害剤、KRAS-G12C阻害剤およびMEK阻害剤からなる群より選択される少なくとも一種である、[1]、[2]、[7]、[8]、[9]、[14]、[15]、[20]、[21]、[26]、[27]および[28]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[30]上記分子標的剤は、EGFR阻害剤、VEGF阻害剤、SHP2阻害剤、KRAS-G12C阻害剤またはMEK阻害剤である、[1]、[2]、[7]、[8]、[9]、[14]、[15]、[20]、[21]、[26]、[27]、[28]および[29]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[31]上記分子標的剤は、EGFR阻害剤である、[1]、[2]、[7]、[8]、[9]、[14]、[15]、[20]、[21]、[26]、[27]、[28]、[29]および[30]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[32]上記分子標的剤は、VEGF阻害剤である、[1]、[2]、[7]、[8]、[9]、[14]、[15]、[20]、[21]、[26]、[27]、[28]、[29]および[30]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[33]上記分子標的剤は、SHP2阻害剤である、[1]、[2]、[7]、[8]、[9]、[14]、[15]、[20]、[21]、[26]、[27]、[28]、[29]および[30]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[34]上記分子標的剤は、KRAS-G12C阻害剤である、[1]、[2]、[7]、[8]、[9]、[14]、[15]、[20]、[21]、[26]、[27]、[28]、[29]および[30]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[35]上記分子標的剤はMEK阻害剤である、[1]、[2]、[7]、[8]、[9]、[14]、[15]、[20]、[21]、[26]、[27]、[28]、[29]および[30]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[36]上記EGFR阻害剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ラパチニブもしくはそれらの塩またはそれらの溶媒和物、および抗EGFR抗体からなる群より選択される少なくとも一種である、[5]、[6]、[7]、[12]、[13]、[18]、[19]、[24]、[25]、[26]、[27]、[29]、[30]および[31]に記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[37]上記EGFR阻害剤は、抗EGFR抗体である、[5]、[6]、[7]、[12]、[13]、[18]、[19]、[24]、[25]、[26]、[27]、[29]、[30]、[31]および[36]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[38]上記抗EGFR抗体は、配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを有する、[36]または[37]に記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[39]上記抗EGFR抗体は、セツキシマブである、[36]~[38]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[40]上記VEGF阻害剤は、ソラフェニブ、パゾパニブ、スニチニブ、アキシチニブ、レゴラフェニブもしくはそれらの塩またはそれらの溶媒和物、および抗VEGF抗体からなる群より選択される少なくとも一種である、[5]、[6]、[7]、[12]、[13]、[18]、[19]、[24]、[25]、[26]、[27]及び[29]~[39]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[41]上記VEGF阻害剤は、抗VEGF抗体である、[5]、[6]、[7]、[12]、[13]、[18]、[19]、[24]、[25]、[26]、[27]及び[29]~[40]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[42]上記抗VEGF抗体は、配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを有する、[40]または[41]に記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[43]上記抗VEGF抗体は、ベバシズマブである、[40]~[42]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[44]上記SHP2阻害剤は、RMC4550、TNO155、RLY1971、SHP099、NSC-87877およびそれらの塩ならびにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、[5]、[6]、[7]、[12]、[13]、[18]、[19]、[24]、[25]、[26]、[27]及び[29]~[43]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[45]上記SHP2阻害剤は、RMC4550、TNO155およびそれらの塩ならびにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、[5]、[6]、[7]、[12]、[13]、[18]、[19]、[24]、[25]、[26]、[27]及び[29]~[44]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[46]上記SHP2阻害剤は、RMC4550もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、[5]、[6]、[7]、[12]、[13]、[18]、[19]、[24]、[25]、[26]、[27]及び[29]~[45]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[46-1]上記SHP2阻害剤は、TNO155もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、[5]、[6]、[7]、[12]、[13]、[18]、[19]、[24]、[25]、[26]、[27]及び[29]~[45]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[47]上記KRAS-G12C阻害剤は、ソトラシブ、MRTX849およびそれらの塩ならびにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、[5]、[6]、[7]、[12]、[13]、[18]、[19]、[24]、[25]、[26]、[27]及び[29]~[46]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[48]上記KRAS-G12C阻害剤は、ソトラシブである、[5]、[6]、[7]、[12]、[13]、[18]、[19]、[24]、[25]、[26]、[27]及び[29]~[47]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[48-1]上記KRAS-G12C阻害剤は、MRTX849である、[5]、[6]、[7]、[12]、[13]、[18]、[19]、[24]、[25]、[26]、[27]及び[29]~[47]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[49]上記KRAS-G12C阻害剤は、ソトラシブもしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、[5]、[6]、[7]、[12]、[13]、[18]、[19]、[24]、[25]、[26]、[27]及び[29]~[47]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[49-1]上記KRAS-G12C阻害剤は、MRTX849もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、[5]、[6]、[7]、[12]、[13]、[18]、[19]、[24]、[25]、[26]、[27]及び[29]~[47]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[50]上記MEK阻害剤は、下記式(2)で表される化合物、トラメチニブ、セルメチニブ、CH4987655およびそれらの塩ならびにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、[5]、[6]、[7]、[12]、[13]、[18]、[19]、[24]、[25]、[26]、[27]及び[29]~[49]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[53]上記MEK阻害剤は、トラメチニブもしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、[5]、[6]、[7]、[12]、[13]、[18]、[19]、[24]、[25]、[26]、[27]及び[29]~[51]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[54]上記MEK阻害剤は、トラメチニブ ジメチルスルホキシド付加物である、[5]、[6]、[7]、[12]、[13]、[18]、[19]、[24]、[25]、[26]、[27]、[29]~[51]および[53]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[55]化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物1の溶媒和物である、[1]~[54]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[56]上記溶媒和物は、水和物である、[55]に記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[57]化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物1である、[1]~[54]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[58]化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物1の水和物であり、上記分子標的剤、上記MAPK/ERK経路阻害剤または上記EGFR阻害剤が、セツキシマブである、[1]~[25]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[59]化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物1の水和物であり、上記分子標的剤、上記MAPK/ERK経路阻害剤または上記VEGF阻害剤が、抗VEGF抗体である、[1]~[25]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[60]上記抗VEGF抗体は、ベバシズマブである、[59]に記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[61]化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物1の水和物であり、上記分子標的剤、上記MAPK/ERK経路阻害剤または上記SHP2阻害剤が、RMC4550もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、[1]~[25]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[61-1]化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物1の水和物であり、上記分子標的剤、上記MAPK/ERK経路阻害剤または上記SHP2阻害剤が、TNO155もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、[1]~[25]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[62]化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物1の水和物であり、上記分子標的剤、上記MAPK/ERK経路阻害剤または上記SHP2阻害剤が、RLY1971もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、[1]~[25]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[63]化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物1の水和物であり、上記分子標的剤、上記MAPK/ERK経路阻害剤または上記KRAS-G12C阻害剤が、ソトラシブもしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、[1]~[25]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[63-1]化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物1の水和物であり、上記分子標的剤、上記MAPK/ERK経路阻害剤または上記KRAS-G12C阻害剤が、MRTX849もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、[1]~[25]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[64]化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物1の水和物であり、上記分子標的剤、上記MAPK/ERK経路阻害剤または上記MEK阻害剤は、下記式(2)で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、[1]~[25]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[65]化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物1の水和物であり、上記分子標的剤、上記MAPK/ERK経路阻害剤または上記MEK阻害剤は、トラメチニブもしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、[1]~[25]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[66]化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物1であり、上記分子標的剤、上記MAPK/ERK経路阻害剤または上記EGFR阻害剤が、セツキシマブである、[1]~[25]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[67]化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物1であり、上記分子標的剤、M上記APK/ERK経路阻害剤または上記VEGF阻害剤が、抗VEGF抗体である、[1]~[25]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[68]上記抗VEGF抗体は、ベバシズマブである、[67]に記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[69]化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物1であり、上記分子標的剤、上記MAPK/ERK経路阻害剤または上記SHP2阻害剤が、RMC4550もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、[1]~[25]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[69-1]化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物1であり、上記分子標的剤、上記MAPK/ERK経路阻害剤または上記SHP2阻害剤が、TNO155もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、[1]~[25]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[70]化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物1であり、上記分子標的剤、上記MAPK/ERK経路阻害剤または上記SHP2阻害剤が、RLY1971もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、[1]~[25]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[71]化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物1であり、上記分子標的剤、上記MAPK/ERK経路阻害剤または上記KRAS-G12C阻害剤が、ソトラシブもしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、[1]~[25]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[71-1]化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物1であり、上記分子標的剤、上記MAPK/ERK経路阻害剤または上記KRAS-G12C阻害剤が、MRTX849もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、[1]~[25]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[72]化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物1であり、上記分子標的剤、上記MAPK/ERK経路阻害剤または上記MEK阻害剤は、式(2)で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、[1]~[25]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[73]化合物1もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、化合物1であり、上記分子標的剤、上記MAPK/ERK経路阻害剤または上記MEK阻害剤は、トラメチニブもしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、[1]~[25]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[74]上記がんは、固形がんまたは血液がんである、[1]~[73]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[75]上記がんは、肺がん、食道がん、胃がん、大腸がん、子宮がん、卵巣がん、すい臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、皮膚がん、白血病、悪性リンパ腫および多発性骨髄腫からなる群より選択される少なくとも一種である、[1]~[74]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[76]上記がんは、RAS遺伝子またはMAPK/ERK経路の異常(MAPK/ERK経路上のたんぱく質または当該たんぱく質を産生する遺伝子の異常)に関連するがんである、[1]~[75]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[77]上記MAPK/ERK経路の異常が、MAPK/ERK経路の異常な活性化である、[1]~[76]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[78]上記MAPK/ERK経路の異常が、MAPK/ERK経路のたんぱく質の増幅による異常な活性化である、[1]~[77]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[79]上記MAPK/ERK経路の異常が、MAPK/ERK経路の遺伝子変異による異常な活性化である、[1]~[78]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[80]上記がんは、RAS遺伝子の異常に関連するがんである、[1]~[79]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[81]RAS遺伝子の異常が、RAS遺伝子のコーディング領域における変異および/またはRAS遺伝子のコピー数の増幅である、[80]に記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[82]RAS遺伝子が、KRAS遺伝子、NRAS遺伝子およびHRAS遺伝子からなる群より選択される少なくとも1つのRAS遺伝子である、[76]~[81]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[83]RAS遺伝子が、KRAS遺伝子である、[76]~[82]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[84]がんが、変異RASタンパク質の生成、および/またはRASタンパク質の生成の増大に関連する、[1]~[83]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[85]がんが、変異RASタンパク質の生成に関連する、[1]~[84]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[86]変異RASタンパク質が、変異KRASタンパク質、変異NRASタンパク質、および変異HRASタンパク質からなる群より選択される1つ以上の変異RASタンパク質である、[84]または[85]に記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[87]変異RASタンパク質が、G12、G13およびQ61からなる群より選択される少なくとも一つのアミノ酸位置に変異を有する、[84]~[86]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[88]変異RASタンパク質が、G12、G13およびQ61からなる群より選択される少なくとも一つのアミノ酸位置に変異(ただし、G12Dの変異を除く)を有する、[84]~[87]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[89]変異RASタンパク質が、変異KRASタンパク質である、[84]~[88]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[90]変異RASタンパク質が、変異KRASタンパク質であり、G12A、G12C、G12D、G12S、G12V、G13D、Q61H、およびQ61Kからなる群より選択される少なくとも一つのアミノ酸変異を有する、[84]~[89]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[91]変異RASタンパク質が、変異KRASタンパク質であり、G12A、G12C、G12S、G12V、G13D、Q61H、およびQ61Kからなる群より選択される少なくとも一つのアミノ酸変異を有する、[84]~[90]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[92]変異RASタンパク質が、変異NRASタンパク質であり、G12C、G12D、G13D、G13V、Q61K、およびQ61Lからなる群より選択される少なくとも一つのアミノ酸変異を有する、[84]~[88]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[93]変異RASタンパク質が、変異NRASタンパク質であり、G12C、G13D、G13V、Q61K、およびQ61Lからなる群より選択される少なくとも一つのアミノ酸変異を有する、[84]~[88]及び[92]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
[94]変異RASタンパク質が、変異HRASタンパク質であり、G13Rのアミノ酸変異を有する、[84]~[88]のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための第一の有効成分、または使用。
すなわち、
1)(3S)-4-(ジメチルアミノ)-3-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]-4-オキソ-ブタン酸のカルボキシル基を2-クロロトリチルレジンに担持させ、アミノ酸のN末から、化合物1の配列に応じたFmoc法によるペプチド伸長反応
2)2-クロロトリチルレジンからのペプチドの切り出し反応
3)切り出し反応によって2-クロロトリチルレジンから遊離した、カルボキシル基と、ペプチド鎖N末端(N-メチルロイシン)のアミノ基との縮合によるアミド環化反応 4)PreparativeHPLCによる化合物の精製の4段階の工程で製造した。
すなわち、
1)商業的供給業者より入手可能な、2,3,4-トリフルオロ安息香酸をヨウ素と作用させて2,3,4-トリフルオロ-5ヨード-安息香酸を得た。
2)上記反応で得られた化合物を、パラジウム触媒存在下、ビニルトリフルオロホウ酸カリウムとカップリング反応を行うことで、2,3,4-トリフルオロ-5-ビニル-安息香酸を得た。
3)上記反応で得られた化合物を、2-フルオロ-4-ヨード-アニリンとカップリング反応を行うことで、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-アニリノ)-5-ビニル-安息香酸を得た。
4)上記反応で得られた化合物を、過ヨウ素酸ナトリウムと4酸化オスミウムで処理することで、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-アニリノ)-5-ホルミル-安息香酸を得た。
5)上記反応で得られた化合物を、ジアゾメチルトリメチルシランヘキサン溶液をメタノール中で作用させることで、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-ホルミル安息香酸メチルを得た。
6)上記反応で得られた化合物を、4-メチルベンゼンスルホニルヒドラジドを作用させることで、3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-5-[(E)-[(4-メチルフェニル)スルホニルヒドラジニリデン]メチル]安息香酸メチルを得た。
7)上記反応で得られた化合物を、[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]ボロン酸を作用させることで、5-[[2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチルアミノ]-3-フルオロピリジン-4-イル]メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチルを得た。
8)上記反応で得られた化合物を、トリフルオロ酢酸を作用させることで、5-[(2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)安息香酸メチルを得た。
9)上記反応で得られた化合物を、水酸化リチウムでエステル基を加水分解した後に、塩酸で処理することで5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)安息香酸塩酸塩を得た。
10)上記反応で得られた化合物を、EDC・HCl、HOOBt、およびアンモニアメタノール溶液を作用させることで、5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-3,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンズアミドを得た。次いで、シクロプロピル亜鉛ブロミドを作用させることで、5-((2-アミノ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-2-((4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)アミノ)-3,4-ジフルオロベンズアミドを得た。
11)上記反応で得られた化合物(2.47g、5.74mmol)を、無水DMF(28.7mL)に溶解させ、ピリジン(2.78mL、34.4mmol)及びメチルスルファミン酸4-ニトロフェニル(4.00g、17.2mmol)を加え、40℃で2.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(24.7mL)を加えた。アセトニトリル(3mL)及び水(19.8mL)を加え、10分間攪拌した後、固体をろ取した。得られた固体を水/アセトニトリル(1/1、49.4mL)で洗浄して、化合物2(2.56g、85%)を無色固体として得た。化合物2以外の分子標的剤(ソトラシブ、RMC-4550、トラメチニブおよびセツキシマブ)は、商業的供給業者または製造元より供給された。
(実施例1 In vitro RASシグナル阻害活性評価)
化合物1、化合物2、RMC-4550、トラメチニブおよびソトラシブ、ならびこれらの化合物の併用がヒトがん細胞内で、ERK、AKTおよびMEKのリン酸化に与える影響と、KRAS、NRASおよびHRASのGTPとの結合に与える影響を以下のようなウェスタンブロット法により調べた。ヒトがん細胞株を3次元培養プレートPrimeSurface(住友ベークライト)に播種し、37℃で24時間培養した。その後、細胞に化合物1および併用化合物(分子標的剤)を添加した。37℃、5%炭酸ガスインキュベーターで培養し、表1に示す処理時間が経過した時点で細胞を回収した。ヒトがん細胞株名、培地、細胞播種数、化合物1濃度、併用化合物、併用化合物濃度および処理時間を表1に示す。回収した細胞は、プロテアーゼ阻害剤(Sigma-Aldrich)とフォスファターゼ阻害剤(Sigma-Aldrich)とを含んだlysisバッファー(Cell Signaling Technology)で溶解した。BCAたんぱく質アッセイキット(ThermoFisher Scientific)を用いてタンパク濃度を測定し、1サンプルあたり10~20μgとなるようタンパク溶液1を調整した。
超低接着表面Uボトム384プレートに、ヒトがん細胞株を1ウェルあたり750細胞の濃度で播種し、37℃、5%炭酸ガスインキュベーターで培養した。24時間後、ウェルの一部(3ウェル)にCellTitorGlo2.0(Promega)を添加し、Envision plate readers(Perkin Elmer)を用いてATP量(V0)を測定した。V0を0時間時点のATP量とした。別の3ウェルずつに、DMSOのみ、あるいは、化合物1および/または併用化合物をそれぞれ添加した。化合物1は300nM、併用化合物は10または3000nMを最高濃度として、公比3で8段階に系列希釈したものを用いた。表4において、例えば「0.14~300」は、最高濃度が「300」nMである場合を意味し、「300、約100、約33、約11、約3.7、約1.2、約0.41または約0.14nM」の希釈液を用いたことを示す。DMSOのみ、あるいは、化合物1および/または併用化合物を添加してから144時間培養後、DMSOのみ添加した細胞(DMSO処理群)、あるいは、化合物1および/または併用化合物を添加した細胞(化合物1および/または併用化合物処理群)のATP量(TおよびV)をそれぞれ測定した。がん細胞株名、培地、化合物1濃度、併用化合物および併用化合物濃度を表4に示す。以下の式を用いて、増殖抑制率(GI%:Growth Inhibition%)を算出した。図7a、図8aおよび図9aに示したように、化合物1および併用化合物の濃度依存的な増殖抑制効果が示された。
(1-(T-V0)/V0)×100(T<V0の場合)
(1-(T-V0)/(V-V0))×100(T≧V0の場合)
T:化合物1および/または併用化合物処理群の144時間時点におけるATPシグナル値
V:DMSO処理群の144時間時点におけるATPシグナル値
V0:未処理群のATPシグナル値
(1)化合物1および併用化合物の併用効果を評価するためのGI%(設定GI%)、および、設定GI%を与える化合物濃度(設定GI濃度)の算出
・化合物1とRMC-4550との併用試験(NCI-H358):設定GI%としては、155%(「GI155%」または「GI155」と表記することもある。)を用いた(化合物1の設定GI濃度は0.033μM、RMC-4550の設定GI濃度は0.55μMであった。)。
・化合物1とRMC-4550との併用試験(NCI-H441):設定GI%としては、100%(「GI100%」または「GI100」と表記することもある。)を用いた(化合物1の設定GI濃度は0.0055μM、RMC-4550の設定GI濃度は0.35μMであった。)。
・化合物1とトラメチニブとの併用試験(NCI-H358):設定GI%としては、50%(「GI50%」または「GI50」と表記することもある。)を用いた(化合物1の設定GI濃度は0.0046μM、トラメチニブの設定GI濃度は0.00035μMであった。)。
(2)(1)での各設定GI%を与える、化合物1および併用化合物の濃度の組み合わせの検討と、併用効果のグラフによる可視化
・横軸は、併用化合物の濃度を、設定GI濃度で割った値を表わし、縦軸は、化合物1の濃度を、設定GI濃度で割った値を表わす。
・各種細胞株での設定GI%を与える化合物1および併用化合物の組み合わせの濃度を測定し、横軸および縦軸の値に応じてグラフにプロットした。
大腸がん細胞株LoVo(KRAS-G13D)を移植したゼノグラフトモデルを用いて、化合物1およびセツキシマブの併用によるin vivo抗腫瘍活性を評価した。ヌードマウスの皮下に1匹あたり5×106細胞を移植し、腫瘍体積が200~300mm3に到達した時点で、ヌードマウスのランダマイズを行い、8匹ごと4群に群分けした。単剤投与群(1群につき8匹)には化合物1またはセツキシマブをそれぞれ投与し、2剤投与群(1群につき8匹)には化合物1およびセツキシマブを投与した。投与期間は10日間とし、化合物1は1日1回経口で、セツキシマブは週に2回のペースになるように静脈注射で投与した。化合物1は1回あたり10mg/kg投与され、セツキシマブは1回あたり40mg/kg投与された。化合物1は、10% DMSO/5% Cremphor EL/85% Distilled waterに溶解させて投与した。セツキシマブは生理食塩水で希釈して投与した。以下の式を用いて、腫瘍増殖抑制率(TGI%:Tumor Growth Inhibition%)を算出した。In vivo抗腫瘍活性評価の結果を図10に示した。Vehicle群と比較し、薬剤投与群(化合物1単剤投与群、セツキシマブ単剤投与群、および、化合物1とセツキシマブとの2剤投与群)は、腫瘍体積の増加が抑制された。さらに単剤投与群と2剤投与群(併用群)の比較では、2剤投与群で腫瘍体積が減少していることから化合物1とセツキシマブとを併用することによるin vivo抗腫瘍活性の増強効果が示された。
腫瘍増殖抑制率(TGI%)=(1-TV/CV)×100
腫瘍体積(mm3)=1/2×長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)
腫瘍体積変化量(mm3)=Day32、36または39の腫瘍体積-Day29の腫瘍体積
TV:化合物1単剤投与群、セツキシマブ単剤投与群または併用群の腫瘍体積変化量の各平均値
CV:Vehicle群の腫瘍体積変化量の平均値
実施例3の終了後、化合物1(10mg/kg)とセツキシマブ(40mg/kg)とをそれぞれヌードマウス(n=3)に再投与し、4時間後に腫瘍を回収して液体窒素で凍結後、-80℃で保管した。その後、液体窒素での冷却下において、回収した腫瘍をマルチビーズショッカー(安井器械)で破砕し、実施例1(in vitro RASシグナル阻害活性評価)と同様のプロトコルに基づいて、ゼノグラフトモデルにおける化合物1およびセツキシマブによるRASシグナル阻害活性を評価した。使用した一次抗体、二次抗体、各抗体の希釈濃度、反応時間および反応温度を表5、6に示した。In vivo RASシグナル阻害活性評価を行ったウェスタンブロッティングの結果を示す電気泳動像の結果を図11に示した。「KRAS-GTP」はGTPと結合した「KRAS」を表わし、「pERK」、「pAKT」および「pEGFR」はそれぞれ、リン酸化された「ERK」、「AKT」および「EGFR」を表わす。化合物1またはセツキシマブを単剤で用いた場合と比較し、化合物1およびセツキシマブを併用した場合は、KRAS-GTP、およびpERKが減少し、RASシグナルの抑制が増強されていることが示された。
すい臓がん株AsPC-1(KRAS-G12D)を移植したゼノグラフトモデルを用いて、化合物1およびベバシズマブの併用によるin vivo抗腫瘍活性を評価した。ヌードマウスの皮下に1匹あたり5×106の細胞数を移植し、腫瘍体積が200~300mm3に到達した時点でヌードマウスのランダマイズを行い、8匹ごと4群に群分けした。単剤投与群(1群につき8匹)には化合物1またはベバシズマブをそれぞれ投与し、2剤投与群(1群につき8匹)には化合物1およびベバシズマブを投与した。投与期間は17日間とし、化合物1は1日1回経口で、ベバシズマブは週に2回のペースなるように腹腔内注射で投与した。化合物1は1回あたり10mg/kg投与され、ベバシズマブは1回あたり2.5mg/kg投与された。化合物1は、10% DMSO/5% Cremphor EL/85% Distilled waterに溶解させて投与した。ベバシズマブは生理食塩水で希釈して投与した。以下の式を用いて、腫瘍増殖抑制率(TGI%:Tumor Growth Inhibition%)を算出した。In vivo抗腫瘍活性評価の結果を図12に示した。Vehicle群と比較し、化合物1単剤投与群、および、化合物1とベバシズマブとの2剤投与群は、腫瘍体積の増加が抑制された。一方、ベバシズマブ単剤投与群では、顕著な腫瘍体積の増加の抑制は認められなかった。さらに単剤投与群と2剤投与群(併用群)の比較では、2剤投与群で腫瘍体積が減少していることから化合物1とベバシズマブとを併用することによるin vivo抗腫瘍活性の増強効果が示された。
腫瘍増殖抑制率(TGI%)=(1-TV/CV)×100
腫瘍体積(mm3)=1/2×長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)
腫瘍体積変化量(mm3)=Day25、29、32、36、または39以降の腫瘍体積-Day22の腫瘍体積
TV:化合物1群またはベバシズマブ群または併用群の腫瘍体積変化量の平均値
CV:Vehicle群の腫瘍体積変化量の平均値
96ウェル2次元培養プレート(Corning)に、ヒト大腸がん細胞株SW837を1ウェルあたり10000で播種し(n=3)、37℃,5%炭酸ガスインキュベーターで培養した。培地は、Leibovitz’s L-15+10%血清を使用した。播種してから24時間後、DMSO/化合物1 30nM/ソトラシブ 300nM/化合物1 30nM+ソトラシブ 300nMを含む培地に培地交換し、Icucyte ZOOMによって24時間ごとの細胞密度の計測を開始した。週に2回程度、化合物を含む培地に培地交換し、52日間計測を実施した。化合物1とソトラシブの併用による細胞増殖阻害活性を図13に示した。図13において、縦軸は培養容器接着面を培養細胞が覆った割合(細胞密度、細胞占有面積率、confluency)を表し、横軸は細胞密度を計測し始めてからの経過日数を表す。図13に示したように、化合物1とソトラシブの併用により、ヒト大腸がん細胞株SW837における増殖抑制効果が増強した。
低吸着表面Uボトム384プレート(住友ベークライト)に、ヒトがん細胞株を1ウェルあたり1000細胞(HCC-1171)、500細胞(NCI-H1373)、625細胞(NCI-H23)、250細胞(UM-UC-3)でそれぞれ播種し(n=1)、37℃,5%炭酸ガスインキュベーターで培養した。化合物1および/または併用化合物を含む培地は、化合物1とMRTX849を併用した際は、化合物1は公比3倍で9段階、MRTX849は公比5倍で5段階の系列希釈となるように、化合物1とTNO155を併用した際は、化合物1は公比3倍で9段階、TNO155は公比5倍で5段階の系列希釈となるようにそれぞれ調製され、2つの薬剤の設定濃度をすべて組み合わせて混合することで、併用効果を検証した(DMSO群を含め、10個の濃度と6つの濃度の組み合わせ)。化合物1および/または併用化合物を添加してから144時間培養後、CellTitorGlo2.0を用いて化合物処理群のATP量を測定した。がん細胞株名、培地、化合物名、化合物の最終試験濃度を表7に示す。CellTitorGlo2.0によって得られたシグナル値より、以下の式を用いて、細胞増殖抑制率(CGI%:Cell Growth Inhibition%)を算出した。
細胞増殖抑制率(CGI%)=(1-(TV-V0)/(CV-V0))×100
TV:化合物処理群の144時間時点におけるATPシグナル値
CV:DMSO処理群の144時間時点におけるATPシグナル値
V0:培地のみ(細胞播種なし)の144時間時点におけるATPシグナル値
化合物1および併用化合物による細胞増殖阻害活性評価の結果を図14および図15に示した。X軸(横軸)とY軸(縦軸)はそれぞれ化合物1および併用化合物の濃度とし、初めに、CGI50%値(HCC-1171,NCI-H1373,NCI-H23)またはCGI70%値(UM-UC-3)を発揮するのに必要な化合物1単剤の濃度および併用化合物単剤の濃度を、X軸上またはY軸上にプロットした。X軸上のプロットとY軸上のプロットを結ぶ直線は、化合物1と併用化合物とを併用した場合の増殖抑制効果が、それぞれの化合物を単独で用いた場合の増殖抑制効果の単純な足し合わせであった場合(効果が相加的であった場合)を示す。次に、薬剤を併用した際に、そのCGI値を発揮するのに必要とされる化合物1と併用化合物の濃度をプロットした。X軸上のプロットとY軸上のプロットを結んだ直線と比較して、併用時のプロットが下部に位置した場合、その薬剤の組み合わせは、相乗的な増殖抑制効果を示したことを意味し、プロットが直線から離れていればいるほど、強い相乗効果を示す。図14および図15で示すように、各図でプロットが直線から離れていることから、化合物1と併用化合物との併用は、相乗的な増殖抑制効果を示すことが分かった。
肺がんPDX(patient-derived xenograft)モデルであるCTG-2579(KRAS-G12C)を移植したヌードマウスを用いて、化合物1とソトラシブの併用によるin vivo抗腫瘍活性を評価した。ヌードマウスの皮下に腫瘍片を移植し、腫瘍体積がおよそ150~300mm3に到達した時点でランダマイズを行い、化合物1および/または併用化合物の投与を開始した(n=8)。化合物1とソトラシブは1日1回経口で投与し、投与期間は21日間とした。薬剤投与量は、化合物1 7.5mg/kg,ソトラシブ 100mg/kgとした。化合物1は10% DMSO/5% Cremphor EL/85% Distilled waterに、ソトラシブは10%DMSO/10% Cremphor EL/15% PEG400/2.64% HPBCD/62.36% distilled waterにそれぞれ溶解させて投与した。最終計測日の腫瘍体積データより、以下の式を用いて、腫瘍増殖抑制率(TGI%:Tumor Growth Inhibition%)を算出した。In vivo抗腫瘍活性評価の結果を図16に示した。Vehicle群と比較し、化合物1単剤投与群、ソトラシブ単剤投与群、および、化合物1とソトラシブとの2剤投与群は、腫瘍体積の増加が抑制された。さらに単剤投与群と2剤投与群(併用群)の比較では、2剤投与群で腫瘍体積が減少していることから化合物1とソトラシブとを併用することによるin vivo抗腫瘍活性の増強効果が示された。
腫瘍増殖抑制率(TGI%)=(1-TV/CV)×100
腫瘍体積(mm3)=0.52×長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)
腫瘍体積変化量(mm3)=Day0以降の腫瘍体積-Day0の腫瘍体積
TV:化合物1群またはソトラシブ群または併用群の腫瘍体積変化量の平均値
CV:Vehicle群の腫瘍体積変化量の平均値
実施例8の終了後、化合物1とソトラシブをそれぞれ7.5mg/kgと100mg/kgでヌードマウス(n=3)に再投与し、4時間後に腫瘍を回収して液体窒素で凍結後、-80℃で保管した。その後、液体窒素で冷却下において、回収した腫瘍(PDXサンプル)をマルチビーズショッカー(安井器械)で破砕し、実施例1のin vitro RASシグナル阻害活性評価と同様のプロトコルに基づいて、PDXにおける化合物1とソトラシブによるRASシグナル阻害活性を評価した。使用した一次抗体、二次抗体、希釈濃度、反応時間、反応温度について表8、9に示した。In vivo RASシグナル阻害活性評価を行ったウェスタンブロッティングの結果を示す電気泳動像の結果を図17に示した。「KRAS-GTP」はGTPと結合した「KRAS」を表わし、「pERK」および「pAKT」はそれぞれ、リン酸化された「ERK」および「AKT」を表わす。化合物1またはソトラシブを単剤で用いた場合と比較し、化合物1およびソトラシブを併用した場合は、pERKが減少し、MAPKシグナルの抑制が増強されていることが示された。
肺がん株LU65(KRAS-G12C)または膀胱がん株UM-UC-3(KRAS-G12C)を移植したゼノグラフトモデルを用いて、化合物1とMRTX849の併用によるin vivo抗腫瘍活性を評価した。ヌードマウスの皮下に1匹あたり5×106細胞を移植し、腫瘍体積が200~300mm3に到達した時点で、ヌードマウスのランダマイズを行い、化合物1および/または併用化合物の投与を開始した(n=6)。化合物1とMRTX849は1日1回経口で投与し、投与期間は45日間とした。薬剤投与量は、化合物1は3mg/kg、MRTX849は100mg/kgとした。化合物1は10% DMSO/5% Cremphor EL/85% Distilled waterに、MRTX849は50mM Citrate buffer(pH5.0)/10% HPBCDに溶解させて投与した。最終計測日の腫瘍体積データより、以下の式を用いて、腫瘍増殖抑制率(TGI%:Tumor Growth Inhibition%)を算出した。In vivo抗腫瘍活性評価の結果を図18に示した。肺がんモデル(LU65)および膀胱がん株モデル(UM-UC-3)においては、Vehicle群と比較し、MRTX849単剤投与群、および、化合物1とMRTX849との2剤投与群は、腫瘍体積の増加が抑制された。化合物1単剤投与群では、腫瘍体積の増加の抑制は認められなかった。MRTX849単剤投与群については、投与開始直後は腫瘍体積の増加が抑制されたものの、投与を続けると腫瘍の再増殖が複数のマウスで認められた。2剤投与群(併用群)は、MRTX849単剤群で認められた腫瘍の再増殖を長期にわたって抑制したことから、化合物1とMRTX849を併用することによるin vivo抗腫瘍活性の増強効果が示された。
腫瘍増殖抑制率(TGI%)=(1-TV/CV)×100
腫瘍体積(mm3)=1/2×長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)
腫瘍体積変化量(mm3)=Day0以降の腫瘍体積-Day0の腫瘍体積
TV:化合物1群またはMRTX849群または併用群の腫瘍体積変化量の平均値
CV:Vehicle群の腫瘍体積変化量の平均値
肺がん株NCI-H1373(KRAS-G12C)を移植したゼノグラフトモデルを用いて、化合物1とTNO155の併用によるin vivo抗腫瘍活性を評価した。ヌードマウスの皮下に1匹あたり5×106の細胞を移植し、腫瘍体積が200~300mm3に到達した時点でヌードマウスのランダマイズを行い、化合物1および/または併用化合物の投与を開始した(n=8)。化合物1は1日1回経口で、TNO155は1日2回経口で投与し、投与期間は35日間とした。薬剤投与量は、化合物1は5mg/kg,TNO155は5mg/kgとした。化合物1は10% DMSO/5% Cremphor EL/85% Distilled waterに、TNO155は0.5% Tween 80/0.5% Methylcellulose/99% Distilled waterに溶解させて投与した。最終計測日の腫瘍体積データより、以下の式を用いて、腫瘍増殖抑制率(TGI%:Tumor Growth Inhibition%)を算出した。In vivo抗腫瘍活性評価の結果を図19に示した。Vehicle群と比較し、化合物1単剤投与群、TNO155単剤投与群、および、化合物1とTNO155との2剤投与群は、腫瘍体積の増加が抑制された。さらに単剤投与群と2剤投与群(併用群)の比較では、2剤投与群で腫瘍体積がより減少していることから化合物1とTNO155とを併用することによるin vivo抗腫瘍活性の増強効果が示された。
腫瘍増殖抑制率(TGI%)=(1-TV/CV)×100
腫瘍体積(mm3)=1/2×長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)
腫瘍体積変化量(mm3)=Day0以降の腫瘍体積-Day0の腫瘍体積
TV:化合物1群またはTNO155群または併用群の腫瘍体積変化量の平均値
CV:Vehicle群の腫瘍体積変化量の平均値
肺がん株NCI-H441(KRAS-G12C)またはNCI-H1373(KRAS-G12C)を移植したゼノグラフトモデルを用いて、化合物1と化合物2の併用によるin vivo抗腫瘍活性を評価した。ヌードマウスの皮下に1匹あたり5×106の細胞を移植し、腫瘍体積が200~300mm3に到達した時点でランダマイズを行い、化合物1および/または併用化合物の投与を開始した(n=5)。化合物1と化合物2は1日1回経口で投与し、投与期間は14日間とした。薬剤投与量は、化合物1は3mg/kgまたは5mg/kg、化合物2は0.25mg/kgとした。化合物1は10% DMSO/5% Cremphor EL/85% Distilled waterに、化合物2は10%DMSO/10% Cermphor EL/15% PEG400/15% HPBCD/50% distilled waterに溶解させて投与した。最終計測日の腫瘍体積データより、以下の式を用いて、腫瘍増殖抑制率(TGI%: Tumor Growth Inhibition%)を算出した。In vivo抗腫瘍活性評価の結果を図20、21に示した。Vehicle群と比較し、化合物1単剤投与群、化合物2単剤投与群、および、化合物1と化合物2との2剤投与群は、腫瘍体積の増加が抑制された。さらに単剤投与群と2剤投与群(併用群)の比較では、2剤投与群で腫瘍体積がより減少していることから化合物1と化合物2とを併用することによるin vivo抗腫瘍活性の増強効果が示された。
腫瘍増殖抑制率(TGI%)=(1-TV/CV)×100
腫瘍体積(mm3)=1/2×長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)
腫瘍体積変化量(mm3)=Day0以降の腫瘍体積-Day0の腫瘍体積
TV:化合物1群または化合物2群または併用群の腫瘍体積変化量の平均値
CV:Vehicle群の腫瘍体積変化量の平均値
実施例12のNCI-H441におけるin vivo抗腫瘍活性評価終了後、化合物1と化合物2をそれぞれ5mg/kgと0.25mg/kgでヌードマウス(n=3)に再投与し、4時間後に腫瘍を回収して液体窒素で凍結後、-80℃で保管した。その後、液体窒素で冷却下において、回収したゼノグラフトサンプルはマルチビーズショッカー(安井器械)にて破砕し、実施例1(in vitro RASシグナル阻害活性評価)と同様のプロトコルに基づいて、ゼノグラフトにおける化合物1および化合物2によるRASシグナル阻害活性を評価した。使用した一次抗体、二次抗体、希釈濃度、反応時間、反応温度を表10、11に示した。In vivo RASシグナル阻害活性評価を行ったウェスタンブロッティングの結果を示す電気泳動像の結果を図22に示した。「KRAS-GTP」はGTPと結合した「KRAS」を表わし、「pERK」、「pAKT」および「pMEK」はそれぞれ、リン酸化された「ERK」、「AKT」および「MEK」を表わす。化合物1または化合物2を単剤で用いた場合と比較し、化合物1および化合物2を併用した場合は、pERKおよびpMEKが減少し、MAPKシグナルの抑制が増強されていることが示された。
Claims (26)
- 第一の有効成分を含み、第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬であって、
前記第一の有効成分が下記式(1)で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、前記第二の有効成分がセツキシマブであり、
前記がんは、KRAS-G13Dのアミノ酸変異を有する大腸がんである、医薬:
。 - 前記第一の有効成分と、前記第二の有効成分とがキットとして提供される、請求項1に記載の医薬。
- 前記第一の有効成分と、前記第二の有効成分との併用が同時または別々の投与である、請求項1に記載の医薬。
- 第一の有効成分と第二の有効成分とが配合剤として併用される、請求項1に記載の医薬。
- 前記式(1)で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、前記式(1)で表される化合物の溶媒和物である、請求項1に記載の医薬。
- 前記溶媒和物は、水和物である、請求項5に記載の医薬。
- 前記式(1)で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、前記式(1)で表される化合物である、請求項1に記載の医薬。
- 前記第一の有効成分と、前記第二の有効成分とがキットとして提供される、請求項6に記載の医薬。
- 前記第一の有効成分と、前記第二の有効成分とがキットとして提供される、請求項7に記載の医薬。
- 前記第一の有効成分と、前記第二の有効成分との併用が同時または別々の投与である、請求項6に記載の医薬。
- 前記第一の有効成分と、前記第二の有効成分との併用が同時または別々の投与である、請求項7に記載の医薬。
- 第一の有効成分と第二の有効成分とが配合剤として併用される、請求項6に記載の医薬。
- 第一の有効成分と第二の有効成分とが配合剤として併用される、請求項7に記載の医薬。
- 第一の有効成分を含み、第二の有効成分と併用される、がんの治療または予防用医薬であって、
前記第一の有効成分がセツキシマブであり、前記第二の有効成分が下記式(1)で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり、
前記がんは、KRAS-G13Dのアミノ酸変異を有する大腸がんである、医薬:
。 - 前記第一の有効成分と、前記第二の有効成分とがキットとして提供される、請求項14に記載の医薬。
- 前記第一の有効成分と、前記第二の有効成分との併用が同時または別々の投与である、請求項14に記載の医薬。
- 第一の有効成分と第二の有効成分とが配合剤として併用される、請求項14に記載の医薬。
- 前記式(1)で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、前記式(1)で表される化合物の溶媒和物である、請求項14に記載の医薬。
- 前記溶媒和物は、水和物である、請求項18に記載の医薬。
- 前記式(1)で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、前記式(1)で表される化合物である、請求項14に記載の医薬。
- 前記第一の有効成分と、前記第二の有効成分とがキットとして提供される、請求項19に記載の医薬。
- 前記第一の有効成分と、前記第二の有効成分とがキットとして提供される、請求項20に記載の医薬。
- 前記第一の有効成分と、前記第二の有効成分との併用が同時または別々の投与である、請求項19に記載の医薬。
- 前記第一の有効成分と、前記第二の有効成分との併用が同時または別々の投与である、請求項20に記載の医薬。
- 第一の有効成分と第二の有効成分とが配合剤として併用される、請求項19に記載の医薬。
- 第一の有効成分と第二の有効成分とが配合剤として併用される、請求項20に記載の医薬。
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