JP3153554B2 - 置換１，１，２−トリフェニルブテン及び癌の治療及び診断におけるその使用 - Google Patents

置換１，１，２−トリフェニルブテン及び癌の治療及び診断におけるその使用

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 1.発明の分野 本発明はエストロゲン依存性癌、特に乳癌の治療で使
用される医薬品であるタモキシフェンに構造上関連があ
る置換1,1,2−トリフェニルブテン及び同じ目的のため
のその使用に関する。
2.発明の背景 制癌薬の研究者は絶えず既存の医薬品に改良を加え、
特にその効能を高めようとしている。タモキシフェンの
構造の多くの変種が既に提案されてきた。そのような提
案の１つは我々の米国特許第４ 839 155号に含まれて
いる。（そのヨーロッパ対応特許はEP−260 066号であ
る。）この特許は、式（１）： （式中、Ｉは３−又は４−ヨード置換基を表し、R1とR2
とは、同じであるか又は異なっていてもよく、C1〜C3ア
ルキル基を表す、又はR1が水素原子を表しかつR2がC1〜
C3のアルキル基を表す、及びR1とR2とはそれらが結合さ
れている窒素原子と共に飽和複素環基を表す）から成
り、その遊離塩基又は医薬的に許容可能なそれらの酸付
加塩の形の３−及び４−ヨードタモキシフェン誘導体に
関する。好ましくはR1とR2とがメチル基を表すか又はR1
とR2とは前記窒素原子と共にピロリジノ基を表す。この
ような化合物の最も好ましいものはフェニル基の４位に
ヨウ素原子を有し、それぞれ「４−ヨードタモキシフェ
ン」及び「イドキシフェン」と称される。
発明の要約 現在は、このような化合物の側鎖のエチレン（−CH2
−CH2−）部分を延長させるとタモキシフェン、及び更
に４−ヨードタモキシフェン又はイドキシフェンにさえ
勝る利点を代表的な化合物に付与することが知見されて
おり、そこから当然ながらそれらがエストロゲン依存性
癌、特に乳癌の治療に特に有用であろうと推論し得る。
従って本発明は一般式（２） （式中、ｎは３〜10の整数であり、Ｉは３−又は４−ヨ
ード置換基であり、R1とR2とは、同じでも異なってもよ
く、C1〜C3のアルキル基を表す、又はR1は水素原子を表
しかつR2はC1〜C3アルキル基を表す、又はR1とR2とはそ
れらが結合している窒素原子と共に飽和複素環基を表
す）の化合物及びその医薬的に許容可能な酸付加塩を提
供する。
本発明はまた、特にヒトの前記癌の治療に値用される
式（２）の化合物を包含する。
前記ヨウ素原子が放射性同位体である式（２）の化合
物及び、使用する同位体に応じて放射性治療によって前
記癌を治療する時又は診断する時のそれらの使用も本発
明に包含される。
本発明は更に式（２）の化合を医薬的に有用な希釈剤
またはキャリヤーと共に含む医薬的組成物を提供する。
D.W.Robertson et el,J.Med.Chem.25,167−171（19
82）によって、式（３） （式中、ｎ＝３）である）の鎖−延長した、非置換ピロ
リジノタモキシフェンのエストロゲンレセプターに対す
る結合親和性が、ラットの子宮サイトソル競合的結合測
定法で測定すると、ピロリジノタモキシフェン自体（ｎ
＝２）より低いことが判明した。このような証拠は研究
者らにタモキシフェン誘導体の鎖延長について実験を思
い止どまらせてきたものであり、本発明からそれるもの
である（points away from the present inventio
n）。
好ましい態様の記載 ４−ヨード誘導体は３−ヨードより好ましい。好まし
くはR1とR2とが両方ともアルキル基、最も好ましくはメ
チル又はエチルであるか又はNR1R2はピロリジノであ
る。好ましくはｎは３〜８、最も好ましくは３〜６であ
る。
式（２）の化合物及びその塩は既知の化合物の類似物
から容易に製造し得るケトンから製造し得る。ケトン
を、1,3−又は1,4−ジヨードベンゼンから誘導されケト
ン基に付加し得る有機金属性試験と、実質的に無水の有
機溶剤中で反応させて第三アルコールを形成し、次いで
それを脱水して水１分子を除去することによって要求さ
れるエチレン性二重結合を得る。前記有機金属性ヨード
ベンゼン種の製造に好ましい試薬はｎ−ブチルリチウム
である。これに代えてマグネシウムグリニャール試薬が
使用可能である。前記脱水は好ましくは濃塩酸のような
強酸中でアルコールを加熱することによって実施する。
普通異性体の混合物が製造され、そのうち好ましいのは
エチル基及び（アミノアルコキシ）フェニル基がトラン
スのものである。
好ましい製造方法では、出発ケトンが４−（ω−クロ
ロアルコキシ）フェニル基を含む。オレフィンへの脱水
によって、（ω−クロロアルコキシ）フェニル中間体が
生じる。異性体を非常に便利なことに結晶化によって分
離し、所望の異性体を要求されるアルキルアミンとの反
応によって適切にアミノ化し得ることが多い。前記アミ
ノ化は、タモキシフェンの合成中にいかなる既知の方
法、例えば密閉容器内で、メチルアミン又はピロリジン
のようなアミンと共にクロロエトキシ中間体を加熱する
ことによって実施し得る。
本発明の別の方法では、出発ケトンが既に４−（ω−
アミノアルコキシ）フェニル基を含む結果、（第三アル
コールを単離する必要がないために）全反応を「直接」
一工程で実施し得る。次いで異性体の分離を最終生成物
に実施する。
上記製造方法の更に詳細な部分は、我々の前記先行特
許に記載のクロロエトキシ又はアミノエトキシ化合物を
側鎖延長出発化合物に代えることによって、そこから引
用し得るものである。
ある特別な化合物に対して、上記のいかなる方法によ
っても、式（２）（式中、ｎは４、Ｉは３−ヨード、
R1、R2及びＮ原子は一緒になってピロリジノを表す）の
化合物を製造しようとした時に知見されるような異性体
の満足な分離が与えられない場合は、最終化合物ではア
ミノアルコキシ側鎖があるべきベンゼン環の４位に大型
の（bulky）エーテル基を含むオレフィン中間体から実
施することが提案されている。ぺルフルオロトリルオキ
シエーテルが提案されている。この中間体の異性体を分
離し、大型のエーテル基を所望の異性体から除去して４
−ヒドロキシフェニル化合物を得て、次いでそれを既知
の方法で、例えば４−（ω−クロロアルコキシ）フェニ
ル誘導体から、式（２）の所望の化合物に変換する。実
施例６と７に示されている反応スキームは必要な変更を
加えることによって式（２）の他の化合物の製造に使用
し得る。
酸付加塩は、タモキシフェンの場合と類似のいかなる
方法によって、全合成のうち第三アルコールの形成後の
いかなる適切な段階において製造してもよい。普通は最
終段階において又は最終化合物の変換によって製造する
であろう。このような塩の例は、塩酸塩、硫酸塩、リン
酸塩、酢酸塩及びクエン酸塩である。「直接」製造方法
では、酸付加塩は使用する酸性脱水条件下で形成され
る。通常はこれを例えば水酸化ナトリウムで中和するで
あろう。次いで異性体を遊離塩基として、又は適切な化
学量論的割合の酸を添加後に酸付加塩として分離し得
る。
医薬的製剤のためには、式（２）の化合物をタモキシ
フェンと同じ又は類似の方法で配合し、同様にほぼ同じ
投与量で投与し得る。好ましくは錠剤として配合され
る。
式（２）の化合物は、与えられた試料のいくつか又は
全ての分子のヨウ素原子が放射性同位体（放射性又は
「ホット」）のヨウ素原子を有する化合物を包含する。
特に有用なこのような原子は、短い、細胞下の飛程（ａ
short,sub−cellular range）を有する低エネルギー
の電子を放出する125I、及びガンマー線を放出する131I
と123Iとである。同位体ヨウ素125Iは、エストロゲンレ
セプターを含む腫瘍細胞の治療に有用である。
123I及び131I同位体は、そのうち好ましいのは131Iで
あるが、ガンマーエミッターであるためにエストロゲン
レセプター担持腫瘍細胞を画像化するのに有用である。
ヨードタモキシフェン製造中の放射性同位体ヨウ素の含
有量を従来の放射性治療及び画像化の慣用例に一致する
よう調整すべきである。
ヨウ素の一般的に使用される放射性同位体の半減期は
短く、131Iで８日、125Iで60日、123Iで13時間である。
従って発明の放射性同位体化合物は使用予定時の直前に
製造する必要がある。
放射性同位体ヨードタモキシフェン誘導体は式（４） ［式中、ｎ、R1及びR2は式（２）に関して定義したとお
りであり、Ｙはそのベンゼン環から開裂され得る、３−
又は４−置換の原子又は基を表す（この定義のなかには
非放射性同位体のヨウ素原子が含有される。）］の化合
物を上記開裂を実施し得るような試薬及び（使用される
開裂実施試薬及び他の反応条件に応じてヨウ素分子又は
ヨウ素イオンとして添加され得る）放射性同位体ヨウ素
源と反応させることを含む方法によって製造され得る。
好ましくはＹは、クロロ、ブロモ、非放射性同位体のヨ
ード又はアミノである。式（４）の化合物は我々の前記
先行特許に記載されたのと同様の方法によって製造し得
るものである。
放射性同位体の製造の一層の詳細は我々の前記の先行
特許に記載されており、類似の方法を本明細書（contex
t）でも使用し得る。
以下の実施例は本発明を例示している。実施例１〜５
には本発明の化合物の製造が記載されている。実施例６
にはそれらの有効性に関する試験が記載されている。
「エーテル」はジエチルエーテルである。
不活性雰囲気で実施した反応は全てオーブン乾燥（11
0℃、25時間）ガラス器具で実施した。「エーテル」は
ジエチルエーテルのことをいう。「ガソリン」は沸点範
囲が60〜80℃の留分（fractions）のことをいう。無水
テトラヒドロフラン（THF）はカリウム及びベンゾフェ
ノンから蒸留によって得られた。「ブライン」は飽和塩
化ナトリウム水溶液のことをいう。クロマトグラフィー
で使用されたシリカはMerck15111である。
タモキシフェン自体はＺ幾何異性体と称されるが、こ
れらの実施例で製造される類似化合物は、エチル基と窒
素を含む側鎖が中央の２重結合に対してトランスである
ような類似の立体化学を有するが、Ｅと表示されること
に注意しなければならない。
実施例１ （ａ）３−クロロプロポキシベンゼンの製造 フェノール（5g、53mmol）、ジクロロプロパン（32m
l）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（0.3g、1mmo
l）及び水酸化ナトリウム溶液（25ml、3M）の２相混合
物を３時間還流した。有機層を分離、乾燥（MgSO4）、
シリカのプラグを通しジクロロメタン（200ml）で洗浄
して真空下で濃縮した。残留物を蒸留して表題化合物を
無色の粘性な油（8.0g、88％）として得た。0.1mmHgで
沸点110℃。
NMR（CDCl3、250MHz）δ＝2.26（2H、ｑ、Ｊ＝6H
z）、3.77（2H、ｔ、Ｊ＝6Hz）、4.13（2H、ｔ、Ｊ＝6H
z）、6.90〜7.00（3H、ｍ）、7.26〜7.34（2H、ｍ）。
（ｂ）１−（４−（３−クロロプロポキシ）フェニル）
−２−フェニル−１−ブタノンの製造 ３−クロロプロポキシフェノール（8g、47mmol）を無
水トリフルオロ酢酸（7.5ml、52mmol）中の撹拌した２
−フェニル酪酸溶液（8.5g、52mmol）に添加し、撹拌を
16時間継続した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液
（100ml）に注入し、重炭酸ナトリウムを添加すること
によって中和し、酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。
合わせた有機抽出物を水（２×50ml）で洗浄、乾燥（Mg
SO4）して真空下で濃縮した。残留物を蒸留して表題化
合物を白い蝋状の固体（12.01g、81％）として得た。0.
1mmHgで沸点200℃。
NMR（CDCl3、250MHz）δ＝0.87（3H、ｔ、Ｊ＝7.25H
z）、1.87〜1.90（1H、ｍ）、2.14〜2.26（3H、ｍ）、
3.70（2H、ｔ、Ｊ＝6Hz）、4.37（1H、ｔ、Ｊ＝7.25H
z）、6.61（2H、ｄ、Ｊ＝10Hz）、7.10〜7.20（1H、
ｍ）、7.14〜7.28（3H、ｍ）、7.91（2H、ｄ、Ｊ＝10H
z）。
IR（cm-1）2966、2934、2736、1600。
MS（高速原子衝撃）m/e＝317（M+＋１）、197（M+−1
20）。
（ｃ）Ｅ−１−（４−（３−クロロプロポキシ）フェニ
ル）−１−（４−ヨードフェニル）−２−フェニル−１
−ブテンの製造 無水テトラヒドロフラン（5ml）中の1,4−ジヨードベ
ンゼン（1.34g、4mmol）の撹拌した溶液にｎ−ブチルリ
チウム（2.5ml、ヘキサン中1.6M、4mmol）をN2の存在
下、−78℃で添加し、撹拌を１時間継続した。THF（10m
l）中の１−（４−（３−クロロプロポキシ）フェニ
ル）−２−フェニル−１−ブタノン（2.01g、4mmol）溶
液を添加し、混合物を室温に加温した。16時間後、混合
物を酢酸エチル（50ml）に注入し、ブライン（50ml）及
び水（２×50ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）
し真空下で濃縮した。残留物をエタノール（20ml）に溶
解し、濃塩酸（5ml）を添加した。混合物を３時間還流
し、飽和重炭酸ナトリウム（50ml）に注入し、酢酸エチ
ル（３×50ml）で抽出した。有機層を水（２×50ml）で
洗浄、乾燥（MgSO4）し真空下で濃縮した。
エタノールからの再結晶化によって表題化合物を白い
結晶（0.698g、35％）として得た。融点98〜100℃。
NMR（CDCl3、250MHz）δ＝0.92（3H、ｔ、Ｊ＝7.26H
z）、2.16（2H、quin、Ｊ＝6Hz）、2.45（2H、ｑ、Ｊ＝
6Hz）、3.69（2H、ｔ、Ｊ＝6Hz）、3.98（2H、ｔ、Ｊ＝
6Hz）、6.55（2H、ｄ、Ｊ＝10Hz）、6.745（2H、ｄ、Ｊ
＝10Hz）、6.99（2H、ｄ、Ｊ＝10Hz）、7.09〜7.20（5
H、ｍ）、7.675（2H、ｄ、Ｊ＝10Hz）。
IR（cm-1）2965、2929、2871、1605、1508 MS（電子衝撃）m/e＝502（M+−１）、197（M+−306） C25H24ClIO分析 要求値C:59.72、H:4.81、Cl:7.05.I:25.24; 実測値C:59.94、H:4.86、Cl:7.03、I:25.28％。
（ｄ）Ｅ−１−（４−３−（Ｎ−ピロリジノ）プロポキ
シ）フェニル）−１−（４−ヨードフェニル）−２−フ
ェニル−１−ブテンの製造 Ｅ−１−（４−３−クロロプロポキシ）フェニル）−
１−（４−ヨードフェニル）−２−フェニル−１−ブテ
ン（0.25g、0.5mmol）、ピロリジン（1ml）及びエタノ
ール（5ml）の混合物を４時間還流し、次いで真空下で
濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカ；溶離液：エーテル）で精製してオフホワイトの固
体（0.219g、82％）として生成物を得た。融点84〜86
℃。
NMR（250MHz、CDCl3）δ＝0.90（3H、Ｊ＝7Hz）、1.7
2〜1.81（4H、ｍ）、1.95〜2.0（2H、ｍ）、2.40〜2.60
（8H、ｍ）、3.88（2H、ｔ、Ｊ＝6Hz）、6.535（2H、
ｄ、Ｊ＝9Hz）、6.72（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz）、6.975（2
H、ｄ、Ｊ＝9Hz）、7.05〜7.10（5H、ｍ）、7.66（2H、
ｄ、Ｊ＝9Hz）。
MS（EI）m/e＝537（M+、45％） C29H32NIO分析 要求値C:64.81、H:6.00、N:2.61、I:23.61; 実測値C:65.00、H:6.10、N:2.56、I:23.20％。
実施例２ Ｅ−１−（４−３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）フ
ェニル）−１−（４−ヨードフェニル）−２−フェニル
−１−ブテンの製造 Ｅ−１−（４−３−クロロプロポキシ）フェニル）−
１−（４−ヨードフェニル）−２−フェニル−１−ブテ
ン（0.302g、0.6mmol）及びメタノール溶液中のジメチ
ルアミン（20ml、30％）を密閉ボンベ内で100℃で２時
間加熱し、次いでエーテル（100ml）に注入し、ブライ
ン（100ml）と水（２×100ml）とで洗浄した。有機層を
乾燥（Na2SO4）し、真空下で濃縮した。残留物をフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカ；溶離液：エーテル）
で精製してオフホワイトの固体（0.245g、81％）として
表題化合物を得た。融点106〜109℃。
NMR（250MHz、CDCl3）δ＝0.89（3H、ｔ、Ｊ＝7.3H
z）、1.8〜1.92（2H、ｍ）、2.2（6H、ｓ）、2.32〜2.5
0（4H、ｍ）、3.85（2H、ｔ、Ｊ＝6.4Hz）、6.515（2
H、ｄ、Ｊ＝8.7Hz）、6.7（2H、ｄ、Ｊ＝8.7Hz）、6.86
（2H、ｄ、Ｊ＝8.7Hz）、7.05〜7.20（5H、ｍ）、7.64
（2H、ｄ、Ｊ＝8.7Hz）。
MS（EI）m/e＝511（M+、30％） 実施例３ （ａ）４−クロロブトキシベンゼンの製造 フェノール（5g、53mmol）、1,4−ジクロロブタン（3
0ml）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（0.3g、1mm
ol）及び水酸化ナトリウム溶液（25ml、6M）の２相混合
物を３時間還流した。有機層を分離、乾燥（MgSO4）し
て真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカ（Merck 15111）；溶離液：ガソリン）
で精製して無色の粘性な油（7.57g、77％）として生成
物を得た。0.2mmHgで沸点250℃。
NMR（250MHz、CDCl3）δ＝1.89〜1.98（4H、ｍ）、3.60
（2H、ｔ、Ｊ＝11.75Hz）、3.98（2H、ｔ、Ｊ＝11.75H
z）、6.85〜6.95（3H、ｍ）、7.23〜7.29（2H、ｍ） （ｂ）１−（４−（４−クロロブトキシ）フェニル）−
２−フェニル−１−ブタノンの製造 無水トリフルオロ酢酸（20ml）中の２−フェニル酪酸
（5.6g、34mmol）の撹拌した溶液に４−クロロブトキシ
ベンゼン（7.5g、41mmol）を添加した。16時間後、混合
物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（250ml）に注入し、エ
ーテル（２×100ml）で抽出した。合わせた有機層を乾
燥（MgSO4）し真空下で濃縮した。残留物をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカ；溶離液：ガソリン中の10
〜30％の酢酸エチル）で精製してオレンジ色の油（10.6
g、94％）として表題化合物を得た。
NMR（250MHz、CDCl3）δ＝0.88（3H、ｔ、Ｊ＝7.35H
z）、1.80〜1.91（4H、ｍ）、2.12〜2.24（1H、ｍ）、
3.56〜3.61（2H、ｍ）、3.98〜4.02（2H、ｍ）、4.38
（2H、ｔ、Ｊ＝7.35Hz）、6.83（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz）、
7.17〜7.22（1H、ｍ）、7.23〜7.29（4H、ｍ）、7.93
（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz） IR（cm-1）2961、1671、1599、1574 （ｃ）Ｅ−１−（４−（４−クロロブトキシ）フェニ
ル）−１−（４−ヨードフェニル）−２−フェニル−１
−ブテンの製造 無水テトラヒドロフラン（30ml）中の1,4−ジヨード
ベンゼン（3.63g、11mmol）の撹拌した溶液にｎ−ブチ
ルリチウム（6.9ml、ヘキサン中1.6M、11mmol）をN2の
下で−78℃で添加し、撹拌を４時間継続した。テトラヒ
ドロフラン（20ml）中の１−（４−（４−クロロブトキ
シ）フェニル）−２−フェニル−１−ブタノン（3.3g、
10mmol）の溶液を添加し、混合物を室温に加温した。16
時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（50ml）に
注入し、エーテル（50ml）で抽出した。有機層を水（２
×50ml）で洗浄、乾燥（MgSO4）し真空下で濃縮した。
残留物をエタノール（100ml）に溶解し、濃塩酸（50m
l）を添加した。混合物を２時間還流し、エーテル（200
ml）に注入し、水（２×50ml）で洗浄、乾燥（MgSO4）
し真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカ；溶離液：ガソリン中の５〜10％のジク
ロロメタン）で精製して表題化合物のＥ及びＺ異性体の
混合物を得た。エタノールからの再結晶化によって白い
結晶（1.31g、25％）としてＥ異性体の表題化合物を得
た。融点85〜87℃。
NMR（250MHz、CDCl3）δ＝0.84（3H、ｔ、Ｊ＝7.5H
z）、1.86〜1.91（4H、ｍ）、2.425（2H、ｑ、Ｊ＝7.5H
z）、3.56（2H、ｔ、Ｊ＝6Hz）、3.84（2H、ｔ、Ｊ＝6H
z）、6.50（2H、ｔ、Ｊ＝6.73Hz）、6.71（2H、ｄ、Ｊ
＝6.73Hz）、6.965（2H、ｄ、Ｊ＝6.73Hz）、7.07〜7.1
9（5H、ｍ）、7.65（2H、ｄ、Ｊ＝6.73Hz） MS（EI）m/e＝516（M+、100％） C26H26CIO分析 要求値C:60.42、H:5.07、Cl:6.86、I:24.55; 実測値C:60.57、H:5.10、Cl:6.76、I:24.61％。
（ｄ）Ｅ−１−（４−（４−（Ｎ−ピロリジノ）ブトキ
シ）フェニル）−１−（４−ヨードフェニル）−２−フ
ェニルブテンの製造 Ｅ−１−（４−（４−クロロブトキシ）フェニル）−
１−（４−ヨードフェニル）−２−フェニル−１−ブテ
ン（0.2g、0.4mmol）、ピロリジン（2.5ml）及びエタノ
ール（10ml）の混合物を３時間還流し、次いでエーテル
（75ml）に注入し、水（３×50ml）で洗浄、乾燥（MgSO
4）し真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカ；溶離液：エーテル）で精製して無
色の油（0.131g、59％）として生成物を得た。
NMR（250MHz、CDCl3）δ＝0.89（3H、ｔ、Ｊ＝7.33H
z）、1.57〜1.80（8H、ｍ）、2.37〜2.46（6H、ｍ）、
3.81（2H、ｔ、Ｊ＝6Hz）、6.51（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz）、
6.70（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz）、6.96（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz）、
7.06〜7.18（5H、ｍ）、7.645（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz）。
MS（EI）m/e＝550（M+−1.5％）、126（M+−425、100
％）、84（M+−467、100％） 表題化合物をガソリンに溶解し、HClガスを通気させ
てオフホワイトの固体として塩酸塩を得た。C30H35NIO
＋1/2H2O分析 要求値C:65.34、H:6.21、N:2.35、I:23.01; 実測値C:65.45、H:6.30、N:2.56、I:22.51％。
実施例４ Ｅ−１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ブトキシ）フ
ェニル）−１−（４−ヨードフェニル）−２−フェニル
−１−ブテンの製造 Ｅ−１−（４−（４−クロロブトキシ）フェニル）−
１−（４−ヨードフェニル）−２−フェニル−１−ブテ
ン（0.429g、0.83mmol）及びメタノール溶液中のジメチ
ルアミン（30ml、30％）の混合物を密閉ボンベ内で100
℃で２時間加熱し、次いでエーテル（75ml）に注入し、
ブライン（100ml）及び水（２×100ml）で洗浄した。有
機層を乾燥（Na2SO4）し真空下で濃縮した。残留物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカ；溶離液：エーテ
ル中の０〜10％のメタノール）で精製してオフホワイト
の固体（0.391g、89％）として表題化合物を得た。融点
74〜77℃。
NMR（250MHz、CDCl3）δ＝0.89（3H、ｔ、Ｊ＝7.3H
z）、1.50〜1.66（2H、ｍ）、1.66〜1.79（2H、ｍ）、
2.20（6H、ｓ）、2.27（2H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、2.415
（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、3.81（2H、ｔ、Ｊ＝6.1Hz）、
6.505（2H、ｄ、Ｊ＝8.7Hz）、6.605（2H、ｄ、Ｊ＝8.7
Hz）、6.965（2H、ｄ、Ｊ＝8.7Hz）、7.05〜7.2（5H、
ｍ）、7.635（2H、ｄ、Ｊ＝8.7Hz） MS（EI）m/e＝525（M+、１％）。
実施例５ （ａ）８−クロロオクトキシベンゼンの製造 フェノール（5g,53mmol）、1,8−ジクロロオクタン
（25ml）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（0.3g、
1mmol）及び水酸化ナトリウム溶液（25ml、6M）の２相
混合物を16時間還流した。有機層を分離、水（２×50m
l）で洗浄、乾燥（MgSO4）し真空下で濃縮した。残留物
をカラムクロマトグラフィー（シリカ；溶離液：ジクロ
ロメタン／ガソリン1:10）にかけて無色のモービル油
（9.20g、72％）として表題化合物を得た。4.6mmHgで沸
点50℃。
NMR（CDCl3）δ＝1.27〜1.52（8H、ｍ）、1.70〜1.81
（4H、ｍ）、3.53（2H、ｔ、Ｊ＝6Hz）、3.93（2H、
ｔ、Ｊ＝6Hz）、6.83〜6.93（3H、ｍ）、7.00〜7.10（2
H、ｍ） IR（liq,cm-1）2992、2937、2858、1601、1587 MS（EI）m/e＝240（M+、１％）。
（ｂ）１−（４−（８−クロロオクトキシ）フェニル）
−２−フェニル−１−ブタノンの製造 ８−クロロオクトキシフェノール（9.1g、38mmol）を
無水トリフルオロ酢酸（7.5ml、52mmol）中の２−フェ
ニル酪酸（7.48g、46mmol）の撹拌した溶液に添加し、
撹拌を16時間継続した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム
溶液（100ml）に注入し、重炭酸ナトリウムの添加によ
って中和してエーテル（２×100）で抽出した。合わせ
た有機抽出物を乾燥（MgSO4）し真空下で濃縮した。残
留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；溶離液：ガ
ソリン中の５〜10％のジクロロメタン）にかけて無色の
油（11.86g、81％）として表題化合物を得た。
NMR（CDCl3）δ＝0.87（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.26〜
1.50（8H、ｍ）、1.69〜1.90（5H、ｍ）、2.08〜2.26
（1H、ｍ）、3.51（2H、ｔ、Ｊ＝6.6Hz）、3.94（2H、
ｔ、Ｊ＝6.6Hz）、4.38（1H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、6.83
（2H、ｄ、Ｊ＝8.8Hz）、7.15〜7.20（1H、ｍ）、7.20
〜7.28（4H、ｍ）、7.93（2H、ｄ、Ｊ＝8.8Hz）、 IR（liq,cm-1）2933、2858、1673、1600、1574、1510 MS（化学的イオン化）m/e＝387（M+＋１、10％）。
（ｃ）Ｅ−１−（４−（８−クロロオクトキシフェニ
ル）−１−（４−ヨードフェニル）−２−フェニル−１
−ブテンの製造 無水テトラヒドロフラン（100ml）中の1,4−ジヨード
ベンゼン（9.9g、30mmol）の撹拌した溶液にｎ−ブチル
リチウム（18.75ml、ヘキサン中1.6M、30mmol）をN2の
下で−78℃で滴下添加して撹拌を15分間継続した。テト
ラヒドロフラン（50ml）中の１−（４−（８−クロロオ
クトキシ−フェニル）−２−フェニル−１−ブタノン
（11.18g、29mmol）の溶液を添加し、撹拌を−78℃で２
時間継続した。次いで混合物を室温に加温した。16時間
後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（10ml）でクエ
ンチし、エーテル（100ml）に注入してブライン（50m
l）及び水（２×50ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgS
O4）し真空下で濃縮した。残留物をエタノール（100m
l）に溶解し、濃塩酸（50ml）を添加して混合物を４時
間還流した。エタノールを真空下で除去し、残留物をエ
ーテル（50ml）に溶解し、水（３×50ml）で洗浄、乾燥
（MgSO4）し真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカ；溶離液：ガソリン中の10％のジ
クロロメタン）にかけて無色の粘性の油（13.6g）とし
て表題化合物とＺ異性体との混合物を得た。エタノール
から結晶化によって、表題化合物を白い結晶（5.35g、3
1％）として得た。融点64〜66℃。
NMR（CDCl3）δ＝0.89（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz）、1.26〜
1.46（8H、ｍ）、1.60〜1.80（4H、ｍ）、2.415（2H、
ｑ、Ｊ＝7.4Hz）、3.50（2H、ｔ、Ｊ＝6.6Hz）、3.79
（2H、ｔ、Ｊ＝6.6Hz）、6.505（2H、ｄ、Ｊ＝8.7H
z）、6.705（2H、ｄ、Ｊ＝8.7Hz）、6.965（2H、ｄ、Ｊ
＝8.4Hz）、7.07〜7.19（5H、ｍ）、7.65（2H、ｄ、Ｊ
＝8.2Hz） IR（evap,cm-1）2931、2857、1606、1509 MS（CI）m/e＝574（M+＋１、10％） C30H34ClIO分析 要求値C:62.89、H:5.98、Cl:6.19、I:22.15; 実測値C:66.92、H:5.95、Cl:6.30、I:22.05％。
（ｄ）１−（４−（８−（Ｎ−ピロリジノ）オクトキ
シ）フェニル−１−（４−ヨードフェニル）−２−フェ
ニル−１−ブテンの製造 Ｅ−１−（４−（８−クロロオクトキシフェノール）
−１−（４−ヨードフェニル−２−フェニル−１−ブテ
ン（2.0g、3.5mmol）、ピロリジン（15ml）及びエタノ
ール（75ml）の混合物をボンベ内で100℃で４時間加熱
し次いで真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカ；溶離液：エーテル）で精製して
やや茶色の油（1.92g、90％）として表題化合物を得
た。MeOHからの結晶化によって薄茶色の結晶を得た。融
点55〜58℃。
NMR（CDCl3）δ＝0.89（3H、ｔ、Ｊ＝7.4Hz）、1.22〜
1.55（10H、ｍ）、1.60〜1.80（6H、ｍ）、2.31〜2.50
（8H、ｍ）3.78（2H、ｔ、Ｊ＝6.5Hz）、6.51（2H、
ｄ、Ｊ＝8.7Hz）、6.705（2H、ｄ、Ｊ＝8.6Hz）、6.965
（2H、ｄ、Ｊ＝8.2Hz）、7.07〜7.19（5H、ｍ）、7.645
（2H、ｄ、Ｊ＝8.2Hz） MS（CI）m/e＝608（M+＋１、35％） C34H47NIO分析 要求値C:67.21、H:6.97、N:2.31、I:20.89; 実測値C:67.16、H:6.94、N:2.30、I:20.69％。
実施例６及び７ Ｅ−１−（４−（４−Ｎ−ピロリジノ及び４−ジメチル
アミノ）ブトキシ）フェニル）−１−（３−ヨードフェ
ニル）−２−フェニルブテンの製造 ４−（２−クロロエトキシ）ケトンを普通の方法で製
造する。それと３−ヨードフェニルリチウムとの反応に
よってアルコール（示されていない）が生じ、それを脱
水してオレフィンのＥ飲及びＺ異性体の混合物を得た。
DMF中のナトリウムメトキシドとの反応に次いで還流す
るエタノール中でのトルエンスルホン酸による処理によ
って、Ｅ及びＺ異性体の混合物としてフェノール性化合
物を得た。次いでオクタフルオロトルエンとの相関移動
反応によってペルフルオロトリル化合物が生じ、そのた
めにクロマトグラフィー又結晶化によって異性体を分離
し得る。DMF中のナトリウムメトキシドによる処理によ
って保護除去し、生じたフェノル性化合物をα，ω−ジ
クロロアルカン（ここではClC4H8Cl）と相関移動反応さ
せることによってクロロアルコキシ化合物（ここでは４
−クロロブトキシ）を得る。通常の方法によってピロリ
ジン又はジメチルアミンと反応させて所望の表題化合物
を得る。
実施例８ エストロゲン反応性乳癌細胞の成長阻害を増進させる
うえで重要な要件と信じられている、カルモジュリンに
よる環状AMPホスホジエステラーゼ（cAMP−PDE）の活性
化阻害における、実施例１〜５で製造された式（２）の
化合物の効能を試験した。いくつかの化合物については
MCF−７ヒト乳癌細胞ラインに対する細胞毒性が確認さ
れた。使用した試験方法は、M.G.Rowlands et al.,Bi
ochemical Pharmacology 40,283〜289（1990）によっ
て記載されたものである。エストロゲンレセプター（E
R）に対する相対的結合親和性（RBA）はA.E.Wakeling、
1987（“STEROID HORMONES−Ａ PRACTICAL APPROAC
H"Eds B.Green and R.E.Leake,IRL Press Ltd,Oxf
ord,U.K.のChapter ７のp219〜236）によって記載され
たようなラットの子宮サイトソルの競合的結合測定法に
よって測定した。比較としての17β−エストラジオール
はRBAが100である。
＊４−ヨードタモキシフェンのRBAについては、イドキ
シフェン及びタモキシフェンとの比較値が以前２回文献
で報告されているので、これらの実験では測定しなかっ
た。例えば、R.McCague.G.Leclercq,N.Legros,J.Goodma
n,G.M.Blackburn,M.Jarman and A.B.Foster,J.Med.Ch
em.32,2527〜2533（1989）は、子牛の子宮サイトソルか
らのレセプターについて以下のRBA値を報告した。（エ
ストラジオール＝100） タモキシフェン ＝１ イドキシフェン ＝５ ヨードタモキシフェン＝５ S.K.Chander,R.McCahgue,Y.Luqmani,C.Newton,M.Dowset
t and R.C.Coombes,Cancer Research 51,5851〜585
8（1991）はラットの子宮レセプターに対するRBAを報告
した。
タモキシフェン ＝５ イドキシフェン ＝12.5 ヨードタモキシフェン＝12.5 表に報告された結果にはタモキシフェン、４−ヨード
タモキシフェン及びそのピロリジノ類似化合物であるイ
ドキシフェンに対する値が含有されている。cAMP−PDE
試験において、式（２）の化合物について要求される阻
害濃度が対応する従来技術の化合物に比べて低いことが
分かるであろう。MCF−７細胞毒性のデータもまた、従
来技術の化合物に比べて要求される濃度が低いことを示
している。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｚ (72)発明者 ラフトン，チヤールズ・アンソニー イギリス国、サリー・エス・エム・１・ ４・アール・テイー、サトン、ビクトリ ア・ロード・12 (72)発明者 ニードル，ステフアン イギリス国、ハートフオードシヤー・ダ ブリユー・デイー・１・４・アール・ピ ー、オクシー、レインボウコート、レイ ンボウズ・エンド（番地なし) (72)発明者 ハードキヤツスル，イアン・ロバート イギリス国、サリー・エス・エム・１・ ４・アール・ダブリユー、サトン、リー デイング・ロード・25 (56)参考文献 欧州特許出願公開260066（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 217/18 A61K 31/138 A61K 31/40 A61K 49/00 A61P 35/00 C07D 295/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（２） ［式中、ｎは３〜10の整数であり、ヨード置換基は３又
    は４位にあり、R1とR2とは、同じであるか又は異なって
    いてもよく、C1〜C3のアルキル基を表すか、又はR1は水
    素原子を表しかつR2はC1〜C3のアルキル基を表すか、又
    はR1とR2とはそれらが結合している窒素原子と共に飽和
    複素環基を表す］で示され、遊離塩基の形態又は医薬的
    に許容可能な酸付加塩の形態にある化合物。
  2. 【請求項２】式中、R1とR2とはメチル基を表すか、又は
    R1とR2とは前記窒素原子と共にピロリジノ基を表す、請
    求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】式中、ヨード置換基が４位にある、請求項
    １又は２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】式中、ｎが３又は４である、請求項１、２
    又は３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合
    物を医薬的に有効な希釈剤、キャリヤ又は賦形剤と共に
    含む、エストロゲン依存性癌治療用医薬組成物。
  6. 【請求項６】エストロゲン依存性癌がエストロゲン依存
    性乳癌である、請求項５に記載の組成物。
  7. 【請求項７】ヨウ素原子が放射性同位体である、請求項
    １〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】ヨウ素原子が125Iを含む、請求項７に記載
    の化合物。
  9. 【請求項９】請求項８に記載の化合物を医薬的に有効な
    希釈剤、キャリヤ又は賦形剤と共に含む、エストロゲン
    依存性癌治療用医薬組成物。
  10. 【請求項１０】エストロゲン依存性癌がエストロゲン依
    存性乳癌である、請求項９に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】ヨウ素原子が123I又は131Iを含む、請求
    項７に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】請求項11に記載の化合物を含む、エスト
    ロゲンレセプター含有腫瘍細胞を診断する為の診断薬。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2262798A (en) * 1991-12-24 1993-06-30 British Aerospace An aircraft cargo container
DE4311870C2 (de) * 1993-04-10 1998-07-30 Altramed Holdings Ltd Verwendung eines Anti-Östrigens zur Therapie und Prophylaxe von Demenz-Erkrankungen
US6084117A (en) * 1999-11-22 2000-07-04 Albemarle Corporation Production of silated haloarenes by selective silylation of polyhaloarenes
US6599921B2 (en) 2001-02-22 2003-07-29 Nanodesign, Inc. Non-steroidal estrogen receptor ligands
US7196119B2 (en) 2003-10-21 2007-03-27 The Regents Of The University Of California Development of new selective estrogen receptor modulators
WO2015138340A1 (en) * 2014-03-11 2015-09-17 Repros Therapeutics Inc. Clomiphene synthesis using a single solvent

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2196003A (en) * 1986-09-11 1988-04-20 Nat Res Dev Iodo-and bromo-tamoxifen derivatives
EP0677507B1 (en) * 1993-10-25 1998-04-08 Taiho Pharmaceutical Company Limited Process for producing acid-addition salt of z-isomer of triphenylethylene compound

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Publication number Publication date
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CA2134772A1 (en) 1993-11-11
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US5589500A (en) 1996-12-31
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WO1993022275A1 (en) 1993-11-11
ES2107030T3 (es) 1997-11-16
EP0638064B1 (en) 1997-08-13
DE69313106D1 (de) 1997-09-18
AU674146B2 (en) 1996-12-12
ATE156803T1 (de) 1997-08-15
JPH07506357A (ja) 1995-07-13

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