KR0169186B1 - 트리페닐에틸렌 화합물의 z이성체 산부가염의 제조방법 - Google Patents

트리페닐에틸렌 화합물의 z이성체 산부가염의 제조방법 Download PDF

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고바야시 유끼오
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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I)
(식중, R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 이들은 각기 저급 알킬기이거나, 또는 R1및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 질소 함유 복소환기를 형성할 수 있고; R3및 R4는 동일 또는 상이하고, 이들은 각기 수소 원자, 저급 알킬기, 수산기, 저급 알콕시기, 저급 알킬카보닐옥시기, 벤젠 고리가 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자 및 시아노기로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 아릴카보닐옥시기, 벤질카보닐옥시기, 모노(저급알킬)아미노카보닐옥시기 또는 디(저급알킬)아미노카보닐옥시기 또는 모노(이릴)아미노카보닐옥시기 또는 디(아릴)아미노카보닐옥시기를 나타내고; R5는 저급알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고; n은 1 내지 6의 정수를 나타낸다)로 나타낸 트리페닐에틸렌 화합물의 E 이성체 또는 그의 산부가염을 브롬화수소산을 함유하는 유기 용매 내에서 가열하는 것을 특징으로 하는 일반식(I)로 나타낸 트리페닐 에틸렐 화합물의 Z 이성체의 산부가염의 제조법을 제공한다.

Description

[발명의 명칭]
트리페닐에틸렌 화합물의 Z 이성체 산부가염의 제조 방법
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 타목시펜으로 대표되는 호르몬 의존성 종양의 치료에 유용한 비스테로이드계 항에스테로겐제 및 그의 중요한 중간체로서 알려져 있는 1-(4-히드록시페닐)-2-(-이소프로필페닐)-1-[4-(2-N, N-디메틸아미노)에톡시]페닐-1-부텐 등의 트리페닐에틸렌 화합물의 Z 이성체의 산부가염을 E 이성체로부터 전화시켜 제조하는 방법에 관한 것이다.
[배경기술]
트리페닐에틸렌 화합물의 1종인 다모키시펜은, 하기식으로 나타낸 바와 같이 1, 2-디페닐-1-[4-(2-N, N-디메틸아미노)에톡시]페닐-1-부텐의 Z 이성체이다.
타목시펜 및 대응하는 E 이성체의 합성에 관해서는, 다수의 방법이 보고되어 있다[예를 들면, Journal of the Chemical Society Perkin Transactions I,(3), 475(1986), 및 synthetic comunications, 17(10), 1247(1987)]. 그러나, 이들 주지의 합성법으로는 대응하는 E 이성체와 Z 이성체가 혼합된 상태로 생성되고, 원하는 생물학적 활성은 이들 두 이성체중에서 Z 이성체에만 존재하는 것이기 때문에, 분별 결정, 크로마토그래피 등을 이용해서 Z 이성체를 분리하지 않으면 안된다.
또한, 1-(4-히드록시페닐)-2(4-이소프로필페닐)-1-[4-(2-N, N-디메틸아미노)에톡시]페닐-1-부텐의 합성에 있어서도, E 이성체와 Z 이성체가 혼합된 상태로 생성된다. 그러나, 이들 화합물로부터 최종적으로 유도된 화합물의 E 이성체 및 Z 이성체 중에서 목적하는 생물학적 활성은 Z 이성체에만 존재하기 때문에, 이 혼합물로부터 타목시펜을 제조할 때와 마찬가지로 분별 결정, 크로마토그래피 등을 이용하여 Z 이성체를 분리하지 않으면 않되고, 또한 회수된 Z 이성체의 량이 한정되기 때문에 Z 이성체의 제조 비용이 증가된다는 것이 문제가 되고 있다.
또한, 타목시펜의 염산염과 그의 E 이성체 염산염의 혼합물을 고농도의 염산 중에서 장시간 가열하는 것에 의해, 이성체 염산염을 타목시펜의 염산염으로 전화하는 방법이 보고되어 있다 (특공평 4-75224호). 그러나, 이 기술을 이용해서 1-(4-히드록시페닐)-2(4-이소프로필페닐)-1-[4-(2-N, N-디메틸아미노)에톡시]페닐-1-부텐 등을 동일한 조건하에서 전화시키고자 시도했지만, 전화 속도보다는 분해 속도가 빨라서, 이 기술의 전용은 불가능하다. 또한, 이 기술은 가열하에서의 20당량 이상의 매우 과량의 강산의 사용에 대한 안전성의 확보와 전화에 8시간 이상의 장시간을 필요로 하는 것으로 인해 비용의 증가도 문제가 된다.
[발명의 개시]
본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 1-(4-히드록시페닐)-2(4-이소프로필페닐)-1-[4-(2-N, N-디메틸아미노)에톡시]페닐-1-부텐 등의 트리페닐에틸렌 화합물의 E 이성체 또는 그의 산부가염을 단독으로, 혹은 그의 Z 이성체 또는 그의 산부가염과의 혼합물의 상태로, 브롬화수소산을 함유하는 유기용매 중에서 가열하는 것에 의해, 고수율로 Z 이성체의 산부가염을 수득할 수 있다는 것을 밝혀내어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기 일반식
(식중, R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 이들은 각기 저급 알킬기이거나, 또는 R1및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 질소 함유 복소환기를 형성할 수 있고; R3및 R4는 동일 또는 상이하고, 이들은 각기 수소 원자, 저급 알킬기, 수산기, 저급 알콕시기, 저급 알킬카보닐옥시기, 벤젠 고리가 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자 및 시아노기로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 아릴카보닐옥시기, 벤질카보닐옥시기, 모노(저급알킬)아미노카보닐옥시기 또는 디(저급알킬)아미노카보닐옥시기 또는 모노(이릴)아미노카보닐옥시기 또는 디(아릴)아미노카보닐옥시기를 나타내고; R5는 저급알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고; n은 1 내지 6의 정수를 나타낸다)로 나타낸 트리페닐에틸렌 화합물의 E 이성체 또는 그의 산부가염을 브롬화수소산을 함유하는 유기 용매 내에서 가열하는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 Z 이성체의 산부가염의 제조법을 제공하는 것이다.
더욱이, 본 발명은 상기 일반식(I)의 화합물의 E 이성체 또는 그의 산부가염을 일반식 (I) 화합물의 Z 이성체 또는 그의 산부가염과의 혼합 상태에서, 브롬화수소산을 함유하는 유기 용매 중에서 가열하는 것을 특징으로 하는 일반식(I) 화합물의 Z 이성체의 산부가염의 제조법을 제공하는 것이다.
일반식(I)에 있어서, R1내지 R5로 표시된 저급 알킬기로서는, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등의 탄소수 1 내지 6개 바람직하게는 1내지 4개의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기 등이 있다.
R1및 R2가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 형성하는 질소 함유 복소환기로는, 질소 원자를 1 또는 2개 함유하고 있고, 다른 헤테로 원자, 예를 들면 산소 원자 등을 1 또는 2개를 임의로 함유하는 5원 또는 6원의 질소 함유 복소환기등이 있고, 그 예로는 1-피페리딜기, 1-피페라지닐기, 4-모르포리닐기 및 1-피롤리디닐기 등이 바람직하다.
R3및 R4로 표시된 저급 알콜시기로는, 예를들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, n-헥실옥시기 등의 탄소수 1 내지 6개의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시시기가 있다.
R3및 R4로 표시된 저급 알킬카보닐옥시기는 상술한 저급 일킬기가 결합된 카보닐옥시기를 의미한다.
R3및 R4로 표시된 모노(저급알킬)아미노카르보닐옥시기 또는 디(저급알킬)아미노카르보닐옥시기란 아미노기의 수소 원자의 1개 또는 2개가 상술한 저급알킬기로 치환된 아미노카르보닐옥시기를 의미한다.
R5로 표시된 할로겐 원자로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 예로 들 수 있다.
R3및 R4로 표시되는, 임의로 치환된 아릴카르보닐옥시기에 있어서, 벤젠 고리에 치환될 수 있는 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 할로겐 원자란 각기 상술한 기를 의미한다.
R3및 R4로 표시되는, 벤젠 고리가 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자 및 시아노기로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임으로 치환된 아릴카르보닐옥시기로서는, 이들 치환기를 벤젠 고리 상에 1 내지 2개 가질 수 있는 페닐카르보닐옥시기가 있고, 예를 들면 치환기가 2-메틸, 4-메틸, 2-에틸, 4-메톡시, 2-클로로, 3-클로로, 4-클로로, 2,6-디클로로, 4-브로모 또는 4-시아노인 페닐카르보닐옥시기 등이 있다.
모노(아릴)아미노카르보닐옥시기 또는 디(아릴)아미노카르보닐옥시기는 아미노기의 수고 원자 중의 1 또는 2개가 페닐기와 같은 아릴기로 치환된 아미노카르보닐옥시를 의미하고, 그 대표적 예로 페닐아미노카르보닐옥시기 등이 있다.
일반식(I) 에서 n은 1 내지 6의 정수이고, 1 내지 3의 정수가 바람직하다.
상기 일반식(I)로 표시된 화합물에 있어서, R1및 R2는 동일 또는 상이하고, 각기 저급 알킬기이고, R3및 R4는 동일 또는 상이하고 각기 수소 원자, 저급 알킬기 또는 수산기이고, R5는 저급 알킬기이고, n은 1 내지 6의 정수이고, 바람직하게는 1 내지 3의 정수인 화합물이 바람직하다.
상기 일반식(I)로 표시된 화합물로서, 보다 바람직한 것은 R1및 R2가 각기 메틸기이고, R3가 4-수산기이고, R4가 4-이소프로필기이고, R5가 에틸기이고, n이 2인 화합물이다.
원료인 상기 일반식(I)의 트리페닐에틸렌 화합물의 E 이성체 및 Z 이성체는 공지이거나 또는 통상의 합성법, 예를 들면 문헌[Journal of the Chemical Society Perkin Transactions I (3), 475(1986) 및 Synthetic Communications, 17(10), 124(1987)]에 기재된 바와 같이, 타목시펜의 제조에 이용되는 것과 유사한 반응을 행하고, 크로마토그래피 등을 이용하여 용이하게 얻을 수 있다.
일반식(I)의 트리페닐에틸렌 화합물의 E 이성체의 산부가염으로서는, 약학적으로 허용되는 산을 통상의 방법으로 반응시켜 얻을 수 있는 염이 바람직하고, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등의 무기산 및 초산, 수산, 말레인산, 푸마르산, 능금산, 주석산, 구연산, 안식향산, p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등의 유기산 등의 염이 있다. 바람직한 산부가염으로서는, 예를 들면 염산염 및 브롬화수소산염 등이 있다.
본 발명에 사용되는 브롬화수소산의 농도는, 약 30 중량% 이상, 특히 약 47 중량% 이상이 바람직하지만, 이 농도는 특별하게 한정되지 않고, 일반식(I)의 화합물의 E 이성체 또는 그의 산부가염 1몰에 대해 브롬화수소를 기중으로 0.05 내지 1.5 몰의 양으로 유기 용매에 용해시켜 사용하는 것이 적합하다. 반응에 사용되는 유기 용매는 원료 및 브롬화수소산을 용해시키고 전화에 관여하지 않는 것이라면, 특별하게 한정되지 않고, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메난, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아니솔 등의 에테르류, 초산메틸, 초산에틸 등의 에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, N, N-디메필포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드 등의 비양성자성 극성 용매 등이 있고, 이들은 1종 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 이들 용매는 목적하는 Z 이성체의 산부가염을 실온 부근에서 용해시키기 어려운 것이 바람직하다. 보다 바람직하기로는 초산에틸과 톨루엔의 혼합 용매 또는 디클로로메탄이 사용된다.
원료인 트리페닐에틸렌 화합물의 E 이성체 또는 그의 산부가염 1 몰에 대해, 유기 용매는 약 1 내지 3리터 사용하는 것이 바람직하고, 약 2리터 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
E 이성체가 유리 염기인 경우, 브롬화소소산은 이 E 이성체 유리 염기 1몰에 대해, 브롬화수소를 기준으로 동일한 몰량을 약간 넘는 양, 특히 약 1.1 내지 1.5몰이 바람직하고, 약 1.2 몰이 더욱 바람직하다. E 이성체가 산부가염인 경우, 브롬화수소산은 소량으로 충분하고, 일반적으로 이 E 이성체 산부가염 1몰에 대해, 브롬화수소를 기준으로 0.05 내지 0.5몰을 사용하는 것이 바람직하고, 0.2몰을 사용하는 것이 가장 적합하다.
원료인 일반식(I)의 화합물의 트리페닐에틸렌 화합물의 E 이성체를 유리 염기의 형태로 브롬화수소산을 함유하는 유기 용매 중에 가한 경우, 상기 이성체는 전화 과정에서 Z 이성체의 브롬화수소산염으로 변환한다. 일반식(I)의 화합물의 E 이성체의 브롬화수소산염을 원료로 하는 경우, 본 발명에서 목적으로 하는 E 이성체의 브롬화수소산염이 얻어진다. 또한, 일반식(I)의 화합물의 E 이성체가 브롬화수소산염 이외의 염(예를 들면, 상술한 유기산 또는 무기산의 염)인 경우에도 마찬가지로, 이 산부가염을 그대로 보유하는 체로 대응하는 Z 이성체의 산부가염으로 전화할 수 있지만, 산부가염의 종류나 유기 용매의 종류에 따라 전화 속도가 다르기 때문에, 상기 E 이성체의 산부가염을 먼저 관용의 방법으로 유리 염기로 변환시킨 후, 브롬화수소산을 함유하는 유기 용매에 가하는 것이 바람직하다. 그리고, 유리 염기로 변환하지 않고 전화하는 경우, 전화의 속도가 늦을 때는 브롬화수소산의 양을 증가시키거나 가열온도를 높이거나 하여 전화를 한층 촉진시킬 수 있다.
본 발명에서는, 상기와 같은 조건하에서 일반식(I)의 트리페닐에틸렌 화합물의 E 이성체 또는 그의 산부가염을, 그의 대응하는 Z 이성체 또는 그의 산부가염과의 혼합 상태로, Z 이성체의 산부가염으로 전화시킬 수 있다. 이 경우, E 이성체 또는 그의 산부가염과 Z 이성체 또는 그의 산부가염과의 임의의 비율로 혼재할 수 있지만, 일반적으로는 혼합물중의 Z 이성체 또는 그의 산부가염의 비율은 E 이성체 또는 그의 산부가염과 Z 이성체 또는 그의 산부가염의 합계 중량에 대해, 약 5 내지 40 중량 %, 특히 약 15 내지 40 중량 %인 것이 바람직하고, 특히 약 25 내지 40 중량 %인 것이 더욱 바람직하다.
혼재시킨 일반식(I)의 화합물의 Z 이성체 또는 그의 산부가염도 공지이거나 또는 공지 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 일반식(I)의 화합물의 종래 공지의 제조법으로는 E 이성체 (또는 그의 산부가염)과 Z 이성체 (또는 그의 산부가염)이 혼합된 상태로 생성되기 때문에, 이러한 혼합물 역시 본 발명의 방법의 원료로서 사용될 수 있다. Z 이성체의 산부가염으로서는 상술한 E 이성체의 산부가염과 동일한 산의 염이라면 어느 것이나 사용할 수 있다. 바람직한 Z 이성체의 산부가염으로서는, 예를 들면 염산염 및 브롬화수소산염 등이 있다.
이러한 혼합 상태에서의 원료를 본 발명에 따라 브롬화수소산을 함유하는 유기 용매 중에서 가열하면, 원료 중의 E 이성체 유리 염기는 상술한 바와 같이 Z 이성체의 브롬화수소산염으로 변환한다. 또한, 원료 중의 Z 이성체 유리 염기는 그대로 브롬화수소산염이 된다. 원료로서, E 이성체의 산부가염 및/또는 Z 이성체의 산부가염을 사용하는 경우, Z 이성체에 대응하는 산부가염이 얻어진다. 이러한 관점으로부터, 원료로서 E 이성체 및 Z 이성체의 산부가염을 사용하는 경우에는, 동일 종류의 산부가염을 사용하는 것이 바람직하다. 산부가염의 종류나 유기 용매의 종류에 따라 전화 속도가 다르기 때문에, 원료인 혼합물 중의 E 이성체 산부가염 및 Z 이성체 산부가염을 먼저 관용 방법으로 유리 염기로 변환시킨 후, 브롬화수소산을 함유하는 유기 용매에 가하는 것이 바람직하고, 또한 유리 염기로 미리 변환하지 않고 전화를 행할 때, 전화 속도가 늦을 경우에는, 브롬화수소산을 증가시키거나 가열 온도를 높이거나하여 전화를 한층 촉진시킬 수 있다.
이 경우, 유기 용매는 상술한 것과 동일한 것이라면 어느 것이나 사용할 수 있다. 원료인 일반식(I)의 트리페닐에틸렌 화합물의 E 이성체 및 Z 이성체 또는 이들 염의 합계 1몰에 대해, 유기 용매는 약 1 내지 3리터 사용하는 것이 바람직하고, 약 2리터 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
브롬화수소산은 상술한 바와 같이 약 30중량% 이상의 농도의 것을 사용하는 것이 바람직하고, 혼합 원료 1몰에 대해 (즉, E 이성체 또는 그의 산부가염과 Z 이성체 또는 그의 산부가염의 합계 1몰에 대해), 브롬화수소를 기준으로 0.05 내지 1.5몰의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. E 이성체 및 Z 이성체가 유리 염기인 경우, 브롬화수소산은 E 이성체의 유리 염기와 Z 이성체의 유리 염기의 합계 1몰에 대해, 브롬화수소를 기준으로 동일한 몰양을 약간 넘는 양, 특히 약 1.1 내지 1.5몰이 바람직하고, 약 1.2몰 사용하는 것이 더욱 바라직하다. E 이성체 및 Z 이성체가 산부가염인 경우, 브롬화수소산은 소량으로 바람직하고, 일반적으로 이 E 이성체 및 Z 이성체 산부가염의 합계 1몰에 대해, 브롬화수소를 기준으로 0.05 내지 0.5몰의 양으로 사용하는 것이 바람직하고, 0.2몰을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
원료로서, 일반식(I)의 화합물의 E 이성체 또는 그의 산부가염을 단독으로 사용하는 경우, 또는 Z 이성체 또는 그의 산부가염과의 혼합물의 상태로 사용할 수 있는 경우도, 전화를 행하기 위한 가열을 유기 용매 중의 E 이성체의 산부가염의 대부분이 Z 이성체로 전화하고 결정화할 때까지 행한다. 가열의 온도는 통상 30℃ 내지 용매의 끓는점, 보다 바람직하게는 약 40 내지 60℃ 정도의 범위이고, 가열 시간은 통상 0.5 내지 12시간, 바람직하게는 1 내지 4시간이다. 그리고, 일반적으로, 상기 가열에 선행해서 원료, 유기 용매 및 브롬화수소를 함유하는 계를 감압하 (통상 약 40 내지 60mmHg)에 증기 온도 30 내지 40℃로 가열하고, 계 내의물을 유기 용매와 함께 증발시켜 얻은 전사 또는 농축물에 다시 상기한 양의 유기 용매를 가한 후 가열하는 것이 바람직하지만, 이 조작을 반드시 필요로 하는 것은 아니다.
전화의 과정은 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 도는 핵자기 공명 스펙트럼의 측정에 의해 추적할 수 있다. 가열 조작의 종료 후, 반응 혼합물을 실온 내지 0℃ 정도로 냉각함으로써, 목적하는 Z 이성체를 브롬화수소산염 또는 그의 다른 산부가염으로서 반응 혼합물로 부터 석출하여 침전하지만, 대부분의 미반응 E 이성체의 산부가염은 용해 상태로 용액 중에 남는다. 이 슬러리로부터 여과 또는 원심 분리 등의 공지의 수단에 의해 분리하여 얻어진 결정은 Z 이성체 산부가염으로서 충분히 높은 순도를 갖고 있다. 이 결정은 이를 용해시키지 않는 유기 용매로 세정하는 등의 수단에 의해 더욱 순도를 높일 수 있다.
또한, 이렇게 얻어진 일반식(I)의 화합물의 Z 이성체 산부가염 중에서, 중간체로서 유용한 것은 공지의 방법, 예를 들면 특공평 5-57277호에 기재된 방법에 따라, 항에스트로겐제로서 유용한 최종 제품의 Z 이성체 또는 그의 산부가염으로 변환될 수 있다.
[발명의 최선 실시 형태]
이하, 본 발명의 제법에 의한 Z 이성체 산부가염의 제조를 실시예로서 기재한다. 그리고, 비교를 위해, 선행 기술(특공평 4-75224호)에 의한 Z 이성체 산부가염의 제조를 비교예 1로서 기재한다.
[실시예 1]
1-(4-히드록시페닐)-2-(-이소프로필페닐)-1-[4-(2-N, N-디메틸아미노)에톡시]페닐-1-부텐의 E 이성체의 브롬화수소산염과 Z 이성체의 브롬화수소산염의 혼합물 (중량비 E : Z = 67 : 33) 1kg (1.96몰)을 초산에틸 2리터와 47% 브롬화수소산 0.066kg(0.38몰)의 혼합애에 가하여 혼합하고, 용매를 감압하에서 증기 온도 30 내지 35℃에서 물이 완전히 제거될 때까지 증류한다.
얻어진 유상 농축물에 초산에틸 2리터와 톨루엔 2리터를 가하고, 60℃에서 4시간 가열 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 석출된 결정을 여과시켜 분리한다. 얻어진 결정을 초산에틸 1리터와 톨루엔 1리터의 혼합 용액으로 세정하고 건조시키는 것에 의해, Z 이성체의 브롬화수소산염 0.9kg(수율 90%)를 얻는다. HPLC 분석에 의하면, 생성물은 100% Z 이성체의 브롬화수소산염이었다.
[실시예 2]
1-(4-히드록시페닐)-2-(-이소프로필페닐)-1-[4-(2-N, N-디메틸아미노)에톡시]페닐-1-부텐의 E 이성체의 염산염과 대응하는 Z 이성체의 염산염의 혼합물 (중량비 E : Z = 80 : 20) 10kg (0.0215몰)를 디클로로메탄 20ml와 47% 브롬화수소산 1.0g(0.0058몰)의 혼합액에 가하여 혼합하고, 용매를 감압하에 증기 온도 30 내지 35℃에서 물이 완전히 제거될 때까지 증류한다.
얻어진 잔사에 디클로로메탄 20ml를 가하고, 환류하에서 8시간 가열 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 석출된 결정을 여과시켜 분리한다. 이 결정을 먼저 아세톤 50ml를 가하여 환류하에서 1시간 교반 세정하고, 실온으로 냉각한 후 여과 분리한다. 이어서, 아세톤 10ml로 세정하고, 건조하는 것에 의해 정제하여 Z 이성체의 염 9.0g(수율 90%)를 얻는다. HPLC 분석에 의하면, 생성물은 100% Z 이성체의 염이었다.
[비교예 1]
1-(4-히드록시페닐)-2-(-이소프로필페닐)-1-[4-(2-N, N-디메틸아미노)에톡시]페닐-1-부텐의 E 이성체의 염산염과 대응하는 Z 이성체의 염산염의 혼합물 (중량비 E : Z = 80 : 20) 2.0kg을 12N 염산 20ml에 가한다. 현탁 상태에서 1시간 교반하면 제리상의 덩어리가 생성되었다. 이것을 55℃로 가온하고, 이 온도에서 19시간 방치한다.
이 시점에서 얻어진 젤리상 생성물의 HPLC 분석을 행한 결과, 1-(4-히드록시페닐)-2-(-이소프로필페닐)-1-[4-(2-N, N-디메틸아미노)에톡시]페닐-1-부텐의 E 이성체 염산염과 Z 이성체의 염산염의 혼합물의 량은 초기의 량의 약 40%만이 잔존하고, 초기량의 약 60%는 분해했다는 것을 알 수 있다. 잔존 혼합물 중의 E 이성체 염산염과 Z 이성체 염산염의 중량비는 E : Z = 73 : 27이다.
이상의 것으로부터, 특공평 4-75224호에 기재된 방법에 의하면, 1-(4-히드록시페닐)-2-(-이소프로필페닐)-1-[4-(2-N, N-디메틸아미노)에톡시]페닐-1-부텐의 E 이성체 염산염은 대응하는 Z 이성체 염산염으로 거의 전화하지 않고, 분해만 하는 것으로 판명된다.
[산업상의 이용 가능성]
본 발명에 의해,소량의 브롬화수소산을 이용해서, 선택적으로 게다가 비교적 단시간에 트리페닐에틸렌 화합물의 E 이성체로부터 Z 이성체를 제조할 수 있고, 제조 비용을 크게 저감할 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 일반식(I)
    (식중, R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 이들은 각기 저급 알킬기이거나, 또는 R1및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 질소 함유 복소환기를 형성할 수 있고; R3및 R4는 동일 또는 상이하고, 이들은 각기 수소 원자, 저급 알킬기, 수산기, 저급 알콕시기, 저급 알킬카보닐옥시기, 벤젠 고리가 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자 및 시아노기로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 아릴카보닐옥시기, 벤질카보닐옥시기, 모노(저급알킬)아미노카보닐옥시기 또는 디(저급알킬)아미노카보닐옥시기 또는 모노(아릴)아미노카보닐옥시기 또는 디(아릴)아미노카보닐옥시기를 나타내고; R5는 저급알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고; n은 1 내지 6의 정수를 나타낸다)로 나타낸 트리페닐에틸렌 화합물의 E 이성체 또는 그의 산부가염을 브롬화수소산을 함유하는 유기 용매 내에서 가열하는 것을 특징으로 하는 일반식(I)로 나타낸 트리페닐에틸렌 화합물의 Z 이성체의 산부가염의 제조법.
  2. 제2항에 있어서, 상기 일반식(I)의 화합물의 E 이성체 또는 그의 산부가염을 일반식 (I) 화합물의 Z 이성체 또는 그의 산부가염과의 혼합 상태에서 가열하는 것인 제조법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 산부가염은 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 초산염, 수산염, 밀레인산염, 푸마르산염, 능금산염, 주석산염, 구연산염, 안식향산염, p-톨루엔술폰산염 또는 에탄술폰산염인 것인 제조법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유기 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디클로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아니솔, 초산메틸, 초산에틸, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, N, N-디메필포름아미드 및 N, N-디메틸아세트아미드로 이루어진 군에서 선택된 적어도 1종인 것인 제조법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 산부가염은 브롬화수소산염 또는 염산염인 것인 제조법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 가열은 30℃ 내지 유기 용매의 끊는점의 온도에서 행해지는 것인 제조법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 가열은 0.5 내지 12시간 행해지는 것인 제조법.
  8. 제1항에 있어서, 브롬화소소산은 일반식 (I)의 화합물의 E 이성체 또는 그의 산부가염 1몰에 대해 브롬화수소를 기준으로 0.05 내지 1.5몰 사용되는 것이 제조법.
  9. 제1항에 있어서, 브롬화소소산은 일반식 (I)의 화합물의 E 이성체 또는 그의 산부가염과 일반식 (I)의 화합물의 Z 이성체 또는 그의 산부가염과의 혼합물 1몰에 대해 브롬화수소를 기준으로 0.05 내지 1.5몰을 사용되는 것이 제조법.
  10. 제1항에 있어서, 유기 용매는 일반식(I)의 화합물의 E 이성체 또는 그의 산부가염 1몰에 대해 1 내지 3리터 사용하는 것인 제조법.
  11. 제2항에 있어서, 유기 용매는 일반식(I)의 화합물의 E 이성체 또는 그의 산부가염과 일반식 (I)의 화합물의 Z 이성체 또는 그의 산부가염의 합계 1몰에 대해 1 내지 3리터 사용하는 것인 제조법.
  12. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 화합물의 E 이성체 또는 그의 산부가염, 유기 용매 및 브롬화수소산을 혼합하고, 이 혼합물을 물이 제거될 때까지 감압하에 증류하고, 얻은 잔사 또는 농축물에 유기 용매를 가한 반응계를 가열하는 것인 제조법.
  13. 제2항에 있어서, 일반식(I)의 화합물의 E 이성체 또는 그의 산부가염, 일반식(I)의 화합물의 Z 이성체 또는 그의 산부가염, 유기 용매 및 브롬화수소산을 혼합하고, 이 혼합물을 물이 제거될 때까지 감압하에 증류하고, 얻은 잔사 또는 농축물에 유기 용매를 가한 반응계를 가열하는 것인 제조법.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1및 R2는 동일 또는 상이하고, 각기 저급 알킬기이고, R3및 R4는 동일 또는 상이하고 각기 수소 원자, 저급 알킬기 또는 수산기이고, R5는 저급 알킬기인 것인 제조법.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1및 R2가 각기 메틸기이고, R3가 4-수산기이고, R4가 4-이소프로필기이고, R5가 에틸기이고, n이 2인 것인 제조법.
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