FI102756B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6H-bentsfuro£3a,3,3-ef|£2|b entsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

102756

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6H-bentsfu-ro[3a,3,3-ef][2]bentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Esillä olevan keksinnön kohteena on uusien galanta- miinianalogien valmistus. Yhdisteet ovat käyttökelpoisia Alzheimerin taudin hoidossa.

US-patenttijulkaisussa 4 663 318 (julk. 05.05.1987) on kuvattu galantamiinin käyttö Alzheimerin taudin ja salo mankaltäisten dementioiden käsittelyyn.

EP-hakemusjulkaisussa 236 684 (julk. 16.9.1987) on kuvattu galantamiinin ja sen tiettyjen analogien käyttö Alzheimerin taudin ja samankaltaisten dementioiden käsittelyyn; näiden analogien kaava on: 15 9 Q2 o1 20 CH^ CH2 N _1_ CH_ jossa Q1 on metoksi, etoksi, alempi alkanoyylioksi tai ok-25 si, Q2 on vety, metoksi, etoksi tai alempi alkanoyylioksi ja Q3 on suora- tai haaraketjuinen alkyyliryhmä tai syklo-alkyyliryhmä, allyyli tai substituoitu alempi alkyyli-fenyyli; niihin kuuluvat myös analogit, joissa vetyatomit on korvattu kloori- tai fluoriatomeilla.

30 Mainittu US-patenttijulkaisu 4 663 318 ja EP-hake- musjulkaisu 236 684 ovat tulleet julkisiksi vasta esillä olevan hakemuksen etuoikeuspäivämäärän jälkeen.

Haluamatta sitoutua mihinkään teoriaan hakija uskoo, että galantamiinin aktiivisuus luultavasti johtuu 35 tosiasiasta, että hydroksyyliryhmän ja furaanirenkaan ha- 2 102756 pen välinen vetysidos auttaa stabiloimaan syklohek-seenirenkaan ennemmin vene- kuin tuoli-konfiguraatioon.

H

: xo 5 ' \ auo ' Ns 10 I__ ' CHj

Kirjallisuudessa on osoitettu, että epigalantamii-15 nilla, jossa hydroksiryhmä on ekvatoriaaliasemassa, jolloin vetysidoksen rakennetta stabiloiva vaikutus ei ole mahdollinen, on vain 10 % galantamiinin antikolineste- raasiaktiivisuudesta (Chemical Abstracts voi. 77, abstract 109461s).

20 Joukko galantamiinianalogeja esiintyy luonnossa tai on saatu luonnontuotteista, joihin kuuluu seuraava teoksessa

The Alkaloids (toimittanut, julkaisija, painos) 25 kuvattu narvediini CH3° (josta joskus käy-tetään nimitystä [| galantaminoni): i 30 j CH3

Narvediinilla ilmoitetaan olevan heikko antikurareaktiivisuus annostasolla 3 mg/kg (Chemical Abstracts voi 7JL viite 131941r) ja kolinergistä vaikutusta hikoiluun ja sydä-35 men aktiivisuuteen, joka vaikutus on 50 - 80 % alhaisempi « 3 102756 kuin galantamiinin vaikutus (Chemical Abstracts voi 80. viite 103864r); Schmidt et ai. (Acta Biol. Med. Ger (7) 402-410 (1961) ilmoittavat narvediinin antikolineste- raasiaktiivisuuden olevan alle 1 % galantamiinin aktiivi-5 suudesta.

(-) N-demetyyligalantamiini: CH30 . (ip‘

H

15 Galantamiini-O-metyyliesteri: CH3° ch3 25 Kildantiini:

HO

tox

30 T

CH,

Lykoramiini: 1 4 102756 ch3o ftp" CH3

Kirjallisuustietojen mukaan tarvittava lykoramiinin 10 konsentraatio EEG:llä mitatun aktiivisuuden saamiseen on noin viisinkertainen tarvittavaan galantamiinin konsent-raatioon verrattuna (Chemical Abstracts voi. 62., abstract 15306e).

Deoksilykoramiini: 15 CH30

taD

ch

Habrantiini: J

ch3o

&XT

ch3 30 Anhydrogalantamiini: CH3° tor ” χχ

: I

CH3 5 102756

Anhydro-O-demetyyligalantamiini:

HO

.

CH3 10 ja galantamiinin N-mesityyli- ja N-bentsyylijohdannaiset.

Viitataan myös yhdisteisiin, joiden kaavat ovat: HO CH3° , όφ Οφ i i CH3 CHj "δφ-ό όφ

I I

so2ch3 ^h3 30

Viimeksi mainitulla yhdisteellä on ilmoitettu olevan samankaltainen aktiivisuus kuin galantamiinilla (J. Chem. Soc. (C) s. 1043 (1971)).

Tämän kirjan aikaisemmassa painoksessa käsitellään 35 myös (+)-N-demetyylidihydrogalantamiinia, jonka kaava on: 6 102756 ch3o tar ΐ

H

N-demetyylidihydrogalantamiinin ovat kuvanneet Ka-10 metani et al. julkaisussa J. Heterocyclic Chemistry, 1973, 10(1) 35-37. Samassa julkaisussa on myös käsitelty galan-tamiini-0,N-diasetaatti-leukotamiinia: HO 0 15 ^^^0Nr/\Y°-C-CH2-CH(0H)CH3 20 CH3 ja sen O-metyyliyhdisteen ja O-metyylietikkahappoesterin ovat kuvanneet Kobayashi et ai. julkaisussa Chem. Pharm. Bull. 33, S. 5258 (1958).

25 Kobayashi et ai. (Chem. Pharm. Bull. 28, 3433-3436 (1980)) ovat myös kuvanneet O-demetyylidihydrogalantamii-nin (käytetään myös nimitystä O-demetyylilykoramiini) ja O-demetyyligalantamiinin (sangviniini).

Brominarvediini, jonka kaava on 30 CH30 - CH3 7 102756 on kuvattu galantamiinin synteesissä käytettävänä välituotteena (Kametani et ai., Chem. Comm. 1969 s. 425, ja J. Chem. Soc. (C) (1969) 2602).

Chemical Abstracts _61, 14727g, Chem. Pharm. Bull.

5 12, 1012-1020 (1964) kuvaa yhdisteiden valmistuksen, joi den kaava on

RO

όφ CH3 15 jossa R on vety, metyyli tai etyyli.

Chemical Abstracts 81, 638193 kuvaa dihydroqalanta-miinin ja sen etikkahappoestereiden NMR-tutkimuksia.

Shimizu et ai. kuvaavat julkaisussa Heterocycles 1977 8 s. 277-282 (Chemical Abstracts 8J3 136821t) tiettyjä 20 välituotteina käytettyjä narvediinijohdannaisia, joiden kaavat ovat:

ch3o O

HO —\ OC83 25 ^ (C2H50,2 _ °ΤΓ^Γ°Υ^Ύ COOCH3 ^ COCF3 " cooch3

30 CH3° H

(C2H50)2P(0)0 -N

35 N CONH- : CH3 δ 102756 OCH, (C-H.O)9Ρ(0) , 3

N ^ CN

CH3 10 OCH, ^rrr Ϊ CH3 20 (C2H50)2P(0) OCH3 γρτ ** COOCH-, 25 3 cocf3 OCH^ (C2H50)2P(0) 3 COOCH3 35 COCF3 9 102756 OCH, (C2a5°,P'0'lxp0i '''"K COOCH,

H

10

Irwin ja Smith ovat kuvanneet julkaisussa Arch. Int. Phar-macodyn. 1960 CXXLII s. 3-14 et seq. galantamiinin ja joidenkin sen analogien kolinesteraasiaktiivisuutta, kuten lykoramiiniasetaattimetyylijodidin, neopiinimetyylijodidin 15 (jotka molemmat olivat tehottomia) ja deoksidemetyylily- koramiinimetyylijodidin (jonka aktiivisuus oli hyvä) ja deoksilykoramiinin (joka oli jossain määrin aktiivinen) aktiivisuutta. Oletettiin, että vapaa hydroksiryhmä syklo-heksaanirenkaassa sai aikaan aktiivisuutta molekyylissa, 20 koska tämän ryhmän asetylointi vaikutti aktiivisuutta alentavasti.

Irwin, Smith ja Hein (J. Pharmacol. & Exptl. The-rap.) suorittivat jatkotutkimuksia ja ilmoittavat, että korvaamalla deoksidemetyylilykoramiinimetyylijodidin hyd-25 roksyyliryhmä karbamaattiryhmällä tuloksena oli käyttökel poinen farmakologinen aktiivisuus.

Myöhemmin Irwin ja Hine (J. Pharmacol. & Exptl. Therap. (196 ), voi. 136 s. 20) ovat kuvanneet useiden karbamaattien aktiivisuuden, kuten deoksidemetyylilykora-30 miinikarbamaatin kolinesteraasiaktiivisuuden rotan aivois sa .

Sittemmin Somers et ai. ovat julkaisussa Neurology 13., s. 543 ilmoittaneet joidenkin Irwin'in yhdisteistä olevan käyttökelpoisia lihasheikkouden (myastenia gravis) 35 hoitoon.

10 102756

Se, että jollakin yhdisteellä on asetyylikoliinies-teraasi-inhibiittoriaktiivisuutta, ei kuitenkaan välttämättä merkitse sitä, että se olisi käyttökelpoinen Alzheimerin taudin hoidossa. Tähän tarkoitukseen yhdisteellä 5 täytyy nimittäin olla lisäksi sopiva puoliintumisaika eli mistössä, yhdisteen täytyy läpäistä veri-aivoeste, yhdisteen täytyy jakaantua sopivasti aivokudoksen ja perifeerisen kudoksen välillä, eikä yhdisteellä saa olla vakavia sivuvaikutuksia. Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdis-10 teiden on yllättäen havaittu täyttävän kaikki nämä kritee rit.

Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6H-bentsfuro[3a,3,3-ef][2]bentsatse-15 piinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I

r2—j 20 R) 0^7 u ,X_m/ I (I) .2 // \_Λ \ \

Ra 30 jossa katkoviiva tarkoittaa valinnaisesti läsnäolevaa kak-soissidosta,

Ri ja R2 valitaan toisistaan riippumatta ryhmästä, johon sisältyvät vety, hydroksyyli, alkoksiryhmä, jossa on 35 1-6 hiiliatomia, aralkoksi, C^-alkyylikarbonaatti, R5- « 11 102756 substituoitu fenyylikarbonaatti, R5-substituoitu bentsyyli-karbonaatti, alkyyli- ja aryylikarbamaattiryhmät, joissa alkyyli- tai aryyliosa voi olla R5-substituoituf aralkoksi, aryylioksimetyyli, R5-substituoitu aryylioksimetyyli, al-5 kanoyylioksi, hydroksisubstituoitu alkanoyylioksi, bentso- yylioksi ja Rs-substituoitu bentsoyylioksi, jolloin R5 on vety, alkyyli tai aikoksi; R3 on vety, suora- tai haaraketjuinen alkyyli, jossa on edullisesti 1-6 hiiliatomia, sykloalkyylimetyyli, al-10 kyylifenyyli tai R5-substituoitu alkyylifenyyli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, sillä edellytyksellä, että 1) R3 ei ole metyyli, kun R3 on metoksi ja R2 on 15 hydroksi, 2) Rx ei ole asetoksi, kun R2 on hydroksyyli ja R3 on metyyli, ja 3) yhdiste ei ole leukotamiini, sangviniini, kil-dantiini, habrantiini tai N,O-diasetyyli-N-desmetyyliga- 20 lantamiini.

Yhdisteitä (I) valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että (a) sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on muu kuin OH, muutetaan galantamiinin 2-asemassa oleva 25 OH-ryhmä halutuiksi R2-substituenteiksi tavanomaisilla me netelmillä, tai (b) sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa C-rengas on tyydyttynyt, C-renkaan 3,4-asemassa oleva kak-soissidos pelkistetään yksinkertaiseksi sidokseksi.

30 Aryyliryhmät ovat edullisesti fenyyliryhmiä, aryy- lioksiryhmät fenoksiryhmiä, aralkyyliryhmät ovat edullisesti bentsyyliryhmiä ja aralkyylioksiryhmät edullisesti bentsyylioksiryhmiä.

Edullisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa Rx ja 35 R2 on kumpikin erikseen valittu seuraavista: 102756 12 _/R9 H, OR, -O-O—/Ο /·εΗ2_0" 5 0 _/ R10 -o-c-R- -o-c—yOy __^ Rio o 0 / \ 10 -OC-OR- -0-0-0-( O / 15 joissa R on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai fe- nyyli tai R5-substituoitu fenyyli tai bentsyyli tai Rs-substituoitu bentsyyli, R10 on vety, alkyyli tai alkoksi, R3 on -H tai suora- tai haaraketjuinen alkyyli tai 20 *CH2"C^^^CH2) n jossa n on 3, 4 tai 5, tai jossa R10 merkitsee edellä määriteltyä.

Tässä käytettynä ilmaisu "alempi alkyyli" tarkoit-30 taa alkyyliä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, edullisesti 1 - 4 hiiliatomia, tavallisimmin metyyliä tai etyyliä.

Esillä olevan keksinnön erään yhdisteryhmän muodostavat yhdisteet, joiden kaava on 13 102756

10 N

H

jossa R: on edellä määritelty, edullisesti hydroksi, alempi alkoksi, tai alkyyli- tai aryylikarbamaattiryhmä.

15 Esimerkkejä tällaisista yhdisteistä ovat O-demetyy- li- N-demetyyligalantamiini, O-etyyli-O-demetyyli-N-deme-tyyligalantamiini, O-fenyyli-O-demetyyli-N-demetyyligalan-tamiini ja O-bentsyyli-O-demetyyligalantamiini. Käyttökelpoisia karbamaatteja ovat esimerkiksi fenyylikarbamyyli- 20 O-demetyyli-N-demetyyligalantamiini, mono-a-naftyylikar- bamyyli-O-demetyyli-N-demetyyligalantamiini ja dimetyyli-karbamyyli-O-demetyy1i-N-demetyyligalantami ini.

Toisen yhdisteryhmän muodostavat yhdisteet, joiden kaava on 25 R\ ho y\.

Q.

i/ I,

35 RJ

14 102756 jossa R2 on hydroksi, alempi alkoksi, tai alkyyli- tai aryylikarbamaattiryhmä, ja R3 on vety tai 1 - 6-hiiliatomia sisältävä alkyyli, kuten metyyli tai etyyli, metyylisyklo-propyyli tai bentsyyli tai R5-substituoitu bentsyyli. Näitä 5 yhdisteitä ovat esimerkiksi O-demetyyligalantamiini, O-de- metyyligalantamiini-Ometyylieetteri, O-demetyyligalantamiini- O-etyylieetteri, O-demetyyligalantamiini-O-bentsyy-lieetteri, O-demetyyligalantamiinifenyyli- ja O-demetyy- li-N-demetyyligalantamiini-a-naftyylikarbamaatit, O-deme-10 tyyligalantamiinidimetyylikarbamaatti ja O-demetyyligalan- tamiinidietyylikarbamaatti, joissa karbamyyliryhmä on liittynyt syklohekseenirenkaan happiatomiin, ja vastaavat N-demetyyli- ja N-demetyyli- N-etyyli- ja N-demetyyli--N-syklopropyylimetyyli- ja N-demetyyli-N-bentsyyliyhdis-15 teet.

Kolmannen yhdisteryhmän muodostavat yhdisteet, joiden kaava on R« R ^.0 / N ' \ R3 30 jossa Rlf R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin Rx on tyypillisesti hydroksi, alempi alkoksi, tai alkyyli-tai aryylikarbamaatti, R2 on hydroksi, alempi alkoksi, tai alkyyli- tai aryylikarbamaattiryhmä, edullisesti kuitenkin hydroksi, ja R3 on tyypillisesti vety, metyyli, etyyli, 35 sykiopropyylimetyyli tai bentsyyli.

15 102756 Näitä yhdisteitä ovat esimerkiksi O-demetyylilyko-ramiini, N-demetyyli-O-demetyylilykoramiini, N-demetyyli-N-etyy1ilykorami ini, N-demetyyli-N-syklopropyy1imetyyli-lykoramiini, N-demetyyli-N-bentsyylilykoramiini, O-deme-5 tyylilykoramiinietyylieetteri, deoksi-O-demetyylilykora- miini, O-deoksidemetyylilykoramiinibentsyylieetteri ja näiden yhdisteiden dimetyyli- ja fenyylikarbamyylianalo-git.

Vielä erään yhdisteryhmän muodostavat yhdisteet, 10 joiden kaava on

HO

is Xj l3 jossa R3 on vety, alempi alkyyli, sykloalkyylimetyyli tai 20 bentsyyli.

Edellä olevan kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 on hydroksyyli ja R9 on kaavan I mukainen ryhmä, jossa R9 on vety ja R2 on liitettävä sidos, ovat yhdisteitä, joissa kaavan I mukaisen rakenteen renkaan asemassa 2 on hydrok-25 syyliryhmä ja toinen kaavan I mukainen rakenne, jossa R2 on sidos, joka liittää toisen kaavan I mukaisen rakenteen ensimmäisen kaavan I mukaisen rakenteen mainittuun asemaan 2, ja mainitussa toisessa kaavan I mukaisessa rakenteessa R9 on vety. Tällaisia yhdisteitä voidaan valmistaa muutta-30 maila sellaisessa kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa R2 on hydroksyyli, hydroksyyli halogenidiksi, saattamalla halogenidi reagoimaan Grignard-yhdisteeksi ja saattamalla tämä Grignard-yhdiste reagoimaan galantamiiniketonin kanssa.

35 Käyttökelpoisia yhdisteitä saattavat olla esimer kiksi seuraavat: - - * 16 102756 » Λ

W

ιΗ >ι >1 · X f r—I a · " ^

* ; 11» v ; i U

w^i . .

o \- a K il \ /Air

\ *·»,β T

17 102756 i &

•H

1—4 · • « ·* ^-, <1 <{\ r 18 102756

Monia keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa suorittamalla sopivia reaktioita galantamiinilla. Ga- lantamiinin rakennekaava on seuraava: OCH3 10 ^ CH3

Yhdisteitä, joissa R: ei ole metoksi, voidaan valmistaa demetyloimalla galantamiini vastaavaksi fenoliksi 15 ja suorittamalla haluttaessa tälle erilaisia jatkoreakti- oita. Demetylointi voidaan suorittaa joditrimetyylisi-laanilla menetelmällä, jonka ovat kuvanneet M.E. Jung ja M.A. Lyster julkaisussa J. Org. Chem. 42. 3761 (1977) .

Reaktio joditrimetyylisilaanin kanssa voidaan suorittaa 20 missä tahansa sopivassa liuottimessa, esimerkiksi kloro formissa, kohtuullisessa lämpötilassa (tyypillisesti 25 -40 °C) useiden tuntien aikana (esim. 12 - 20 tuntia), jolloin metyyliryhmä lohkeaa.

Tässä reaktiossa saatua fenolia voidaan käyttää 25 sellaisenaan tai välituotteena muiden aktiivisten yhdis teiden valmistukseen. Jos halutaan välttää samojen reaktioiden suorittaminen C-renkaan allyyli-hydroksiryhmälle, joita jatkoreaktioissa suoritetaan A-renkaassa demetyloin-nilla saadulle fenoliryhmälle, allyyli-hydroksyyliryhmä 30 tulee mieluiten suojata. Sopiva suojaus voidaan saada muuttamalla allyyli-hydroksyyliryhmä vastaavaksi tetrahyd-ropyranyylieetteriksi tai 4-metoksitetrahydropyranyylieet-teriksi. Tällaisia eettereitä voidaan muodostaa reaktiossa dihydropyraanin tai 4-metoksitetrahydropyraanin kanssa 35 liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa, huoneen lämpöti- 19 102756 lassa vahvan orgaanisen hapon, kuten p-tolueenisulfoniha-pon läsnäollessa. Haluttaessa suojaryhmä voidaan poistaa, esimerkiksi tetrahydropyranyyliryhmä käsittelemällä me-tanolilla ja Dowex-50 WXS -hartsilla ja 4-metoksitetrahyd-5 ropyranyyliryhmä reaktiossa erittäin laimean (esim.

O,01-m) kloorivetyhapon kanssa.

Galantamiinin metoksiryhmän demetyloinnissa saatu fenoliryhmä voidaan helposti muuttaa alkalimetallisuolaksi reaktiossa natrium- tai kaiiumhydroksidin kanssa tai reak-10 tiossa natriumhydridin kanssa tetrahydrofuraanissa. Näin saatu suola voidaan "alkyloida" saattamalla se reagoimaan sopivan alkyyli-, aryyli-, alkaryyli- tai R5-substituoidun aryyli- tai alkaryylihalogenidin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jossa Rj on alkoksi (muu kuin motoksi), aryyliok-15 si, alkaryylioksi, R5-substituoitu aryylioksi, R5-substi- tuoitu alkoksi. Reaktio halogenidin kanssa suoritetaan tyypillisesti käyttäen ylimäärin halogenidia ja ilman liuotinta tai liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa. Kun kyseessä ovat vähemmän reak-20 tiiviset halogenidit, voi olla edullista käyttää hopeaok- sidikatalysaattoria.

Monoalkyyli- tai monoaryylikarbamaattiryhmän liittämiseksi fenoliryhmä voidaan saattaa reagoimaan isosyanaatin kanssa.

: 25 Dialkyyli- tai diaryylikarbamaatteja voidaan val mistaa monoalkyyli- tai -aryylikarbamaateista reaktiossa natriumhybridin ja alkyyli- tai akryylijodidin kanssa. Esimerkiksi dimetyylikarbamaatti voidaan valmistaa saattamalla hydroksiryhmä reagoimaan metyyli-isosyanaatin kanssa 30 ja sen jälkeen suorittamalla reaktio natriumhybridin ja * metyylijodidin kanssa.

Fenoliryhmän muuttaminen aminoryhmäksi, joka sitten haluttaessa voidaan tavallisella tavalla alkyloida sekundaariseksi amiiniksi, voidaan suorittaa Bucherer-reak-35 tiolla käyttäen natriumbisulfiittia ja ammoniakkia.

20 102756

Fenoliryhmä voidaan esteröidä esimerkiksi happoan-hydridillä tai happohalogenidilla, jolloin saadaan yhdiste, jossa Rx on alkanoyylioksi- tai aralkanoyylioksiryhmä.

Sellaisia galantamiinianalogeja, joissa R2 on alka-5 noyylioksi- tai bentsoyyliryhmä, voidaan valmistaa yksin kertaisella esteröintireaktiolla. Yhdisteitä, joissa R2 on alkyylioksi, aryylioksi, aralkyylioksi tai alkaryylioksi, voidaan valmistaa muodostamalla alkoholin suola reaktiossa natriumin kanssa ja saattamalla suola sitten reagoimaan 10 alkyyli- tai muun halogenidin kanssa siten kuin edellä kuvattiin fenolisuolan alkyloinnin yhteydessä sellaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Rj^ on muu kuin metyyli.

Samoin hydroksyyliryhmän reaktiossa aryyii- tai alkyyli-isosyanaatin kanssa saadaan yhdisteitä, joissa R2 15 on monoaryyli- tai monoalkyylikarbamaatti.

Muissa R2-ryhmän muutosreaktioissa ensimmäisenä vaiheena normaalisti allyylialkoholi muutetaan allyylibromi-diksi. Tämä suoritetaan reaktiossa lievästi ylimäärin käytetyn hiilitetrakloridin ja trifenyylifosfiinin kanssa 20 liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, alennetussa läm pötilassa, esimerkiksi noin 0 °C:ssa. Bromidi voidaan sitten saattaa reagoimaan magnesiumin kanssa Grignard-rea-genssiksi, ja Grignard-reagenssi saatetaan reagoimaan veden kanssa yhdisteeksi, jossa R2 on vety. Vaihtoehtoisesti 25 sama tuote voidaan valmistaa saattamalla allyylibromidi reagoimaan litiumaluminiumhydridin kanssa.

Allyylibromidia voidaan myös käyttää välituotteena muiden ryhmien liittämiseksi C-renkaaseen. Esimerkiksi bromidi reagoi nukleofiilien, kuten natrium- tai kalium-30 hydrosulfidin kanssa, jolloin bromi korvautuu hydrosulfu- ryyliryhmällä, tai natriumsyanidin kanssa syaaniryhmän liittämiseksi. Hydrosulfuryyliryhmä voidaan muuttaa suolaksi ja alkyloida samalla tavalla kuin A-renkaassa oleva hydrosulfuryyliryhmä.

21 102756

Ailyylihydroksyyliryhmä voidaan myös muuttaa keto-ryhmäksi. Tämä voidaan suorittaa esimerkiksi reaktiossa Jones-reagenssin (H2Cr04/ H2S04/ vesi ja asetoni) kanssa. Yhdisteitä, joissa R2 on vety, voidaan myös saada ketoryh-5 män välityksellä. Esimerkiksi ketoyhdiste voidaan saattaa reagoimaan etaaniditiolin ja booritrifluorieetteraatin kanssa ja saatu 1,3-ditiolaani sitten desulfuroida reaktiossa Raney-nikkelin kanssa.

Ketonivälituotetta voidaan myös käyttää sellaisten 10 yhdisteiden valmistukseen, joissa R2 on amino, joita yhdis teitä saadaan pelkistävästi aminoimalla ketoryhmä ammoniakilla ja vedyllä nikkelikatalysaattorin läsnäollessa.

Muita analogeja, joita voidaan valmistaa käyttäen ketonia välituotteena, ovat sellaiset, joissa R9 on muu 15 kuin vety. Niitä voidaan valmistaa saattamalla ketoni rea goimaan Grignard-reagenssin kanssa.

Ketonia voidaan myös käyttää välituotteena sellaisten yhdisteiden valmistuksessa, joissa R7 on hydroksimetyy-li, suorittamalla ensin ketonin α-bromaus ja muuttamalla 20 tämä sitten hydroksimetyyliksi.

Kun R2 ja R9 yhdessä muodostavat semikarbatsonin, tämä voidaan muodostaa ketonista reaktiossa semikarbatsi-din kanssa.

Sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on 25 muu kuin metyyli, galantamiini ensin demetyloidaan yhdis teeksi, jossa R3 on vety. Demetylointi voidaan suorittaa reaktiossa klooriformiaatin, kuten metyyliklooriformiaatin tai fenyyliklooriformiaatin kanssa, jolloin saadaan karba-maatti, joka voidaan sitten lohkaista hydratsiinilla, tai 30 reaktiossa β,β,β-trikloorimetyyliklooriformiaatin kanssa ja sen jälkeen suorittamalla reaktio sinkin ja etikkahapon kanssa. Saatu amiini voidaan sitten alkyloida muilla al-kyyliryhmillä, jotka voivat olla haarautuneita tai suoria, alkyylifenytyliryhmillä tai alkyyliheterosyklisillä ryh-35 millä. Tämä reaktio voidaan suorittaa muuttamalla -NH vas- 22 102756 taavaksi natrium- tai kaliumsuolaksi (NaH, KH) ja käsittelemällä suolaa vastaavalla halogenidilla, edullisesti jodidilla, mutta bromideja ja klorideja saatetaan myös käyttää. Kaikki käytetyt halogenidit ovat kaupallisesti 5 saatavia tuotteita. Reaktio-olosuhteita voidaan vastaavas ti modifioida, kun käytetään vähemmän reaktiivisia haloge-nideja, kuten klorideja, tai aryyli- tai heterosyklisiä halogenideja, jotka myös voivat olla vähemmän reaktiivisia. Esimerkiksi N-fenylointi vaatii erityismenetelmän, 10 jollaisen ovat kuvanneet D.H.R. Barton, J.P. Finet ja J.

Khamsi julkaisussa Tetrahedron Letters 28, 887 (1987).

On myös mahdollista muuttaa galantamiinin "ydin" -rakenteen tyydyttyneisyysastetta. Esimerkiksi, jos C-ren- kaaseen muodostetaan allyylibromidi kuten edellä kuvat- 15 tiin, tämä bromidi voidaan katalyyttisesti hydrata palla diumin läsnäollessa käyttäen esimerkiksi Pd/C-katalysaat-toria etanolissa ja hydraamalla huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa, jolloin sen lisäksi että bromiatomi poistuu C-renkaan tyydyttymätön sidos muuttuu tyydyt-20 tyneeksi.

C-rengas voidaan myös hapettaa toisen tyydyttymät-tömän sidoksen muodostamiseksi hapettamalla esimerkiksi kuumentamalla nikkelin, platinan tai palladiumin kanssa 300 - 350 °C:ssa tai mahdollisesti lievemmissä olosuhteis- : 25 sa, jos läsnä on akseptoreita, kuten maleiinihappoa, syk- loheksaania tai bentseeniä.

Samankaltaisia reaktioita yhdisteiden tuottamiseksi, joiden C-rengas on tyydyttynyt, voidaan suorittaa käyttäen lähtöaineena lykoramiinia.

30 Sen lisäksi, että keksinnön mukaisia yhdisteitä • voidaan valmistaa modifioimalla galantamiinia, niitä voidaan myös valmistaa syklisoimalla amidi, jonka kaava on 1 23 102756 i4 n i4 1 -CH2°VS\ n_R3 JL ° R1 Br R4 jossa Rlf R3 ja R4 voidaan käytetyssä lähtöaineessa valita 15 tarpeen mukaan. Syklisointi suoritetaan sähkökemiallisesti hapettamalla siten kuin US-patenttijulkaisussa 4 290 862 on kuvattu narvediini-tyyppisten enonien valmistuksen yhteydessä. Lineaarinen esiyhdiste lisätään sopivassa liuot-timessa johtokykysuolan kanssa elektrolyyttikennon ano-20 diosastoon, johon lisätään 2 % HBF4:ää tai KC104:ää tai K2C03:a. Katodiosasto ja vertailuelektrodin elektrolyyttisiltä sisältävät samaa anodiliuotintä ja saman %-määrän johtokykysuolaa. Työskentelyelektrodi on platinaa. Hapetus suoritetaan 1,3 V jännitteellä alhaisessa lämpötilassa 25 (alle 0 °C) . Tällä menetelmällä saadaan jatkokäsittelyn jälkeen syklisointituotteita.

Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää Alzheimerin taudin hoitoon joko vapaan emäksen tai happoadditiosuolojen muodossa.

30 Lääkkeeksi annettavat yhdisteet voivat olla missä tahansa sopivassa kemiallisessa tai fysikaalisessa muodossa. Esimerkiksi niitä voidaan antaa lääkkeeksi farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoadditiosuoloina sillä edellytyksellä, etteivät nämä kvaternisoi D-renkaan typpiatomia. 35 Käyttökelpoisia suoloja ovat esimerkiksi hydrobromidi ja hydrokloridi.

24 102756

Yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan antaa lääkkeeksi Alzheimerin tautia sairastavalle potilaalle suun kautta tai injektiona ihonalaisesti tai suonensisäisesti. Hidastetusti 5 lääkeainetta vapauttavat mekanismit ovat erityisen käyttö kelpoisia esillä olevan keksinnön yhdisteiden lääkeannos-sa: lääkeanto voi tapahtua esimerkiksi isoaivojenaivokam-mionsisäisesti implantantoidun varaston kautta käyttäen hidastetusti lääkettä vapauttavia kapseleita tai se voi 10 tapahtua käyttäen transdermaalilaastaria. Saattaa olla tarpeellista aloittaa alhaisemmilla annoksilla kuin lopulliset vaikuttavat annokset.

Tietyt yhdisteet voivat olla vain vähän liukenevia veteen huoneen lämpötilassa ja siten injektoitavat koostu-15 mukset ovat normaalisti vesisuspensioiden muodossa. Tar vittaessa käytetään farmaseuttisesti hyväksyttäviä suspen-dointiapuaineita. Tyypillisesti tällainen suspensio sisältää keksinnön mukaista yhdistettä konsentraationa 1-50 mg/ml tai enemmän, tavallisesti 5-40 mg/ml, esimerkiksi 20 5 - 30 mg/ml tai 10 - 40 mg/ml, tyypillisesti 20 - 30 mg/ml. Tyypilliset annostukset keksinnön mukaisia yhdisteitä annettaessa lääkkeeksi riippuvat potilaan tilasta ja taudin laadusta. Esimerkiksi tyypilliset injektioannokset ovat noin 5 - 1 000 mg päivässä potilaasta riippuen. Jois-25 sakin tapauksissa voivat alemmatkin annokset, kuten 0,5 tai 1 mg päivässä, olla avuksi. Esimerkiksi jaetut annokset alueella 0,5 - 5 mg/kehonpaino-kg päivässä saattavat osoittautua sopiviksi. Tyypillisesti 40 - 100 kg painavalle potilaalle voitaisiin antaa lääkettä 50 - 300 mg päi-30 vässä, vaikka sopivissa tapauksissa tällaiset annokset voivat osoittautua sopiviksi myös potilaille, joiden paino on tämän alueen ulkopuolella. Muissa tapauksissa niinkin alhaiset annokset kuin 10 mg ja niinkin korkeat annokset kuin 500 mg saattavat olla sopivia tämän painoalueen poti-35 laille.

25 102756

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan annostaa myös suun kautta esimerkiksi vesipitoisena suspensiona tai etanoliliuoksena tai kiinteänä valmisteena kuten tabletteina tai kapseleina. Suun kautta annostettavien suspensi-5 oiden ja liuosten konsentraatio on tyypillisesti suunnil leen sama kuin injektiovalmisteiden konsentraatio. Suun kautta annostettaessa saattaa kuitenkin olla tarpeen käyttää korkeampia annosmääriä kuin lääkettä annettaessa injektiona. Voidaan käyttää esimerkiksi annoksia aina 2 000 10 mg:aan asti päivässä, esimerkiksi suuruusluokkaa 100 - 600 mg olevia päiväannoksia. Tällaisia tabletteja voidaan valmistaa tablettien ja kapselien valmistuksessa käytetyillä standardimenetelmillä. Keksinnön mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan an-15 noksen suuruus on normaalisti samaa suuruusluokkaa kuin suun kautta annostettaessa nestettä. Tablettien valmistuksessa voidaan haluttaessa käyttää farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta kuten tärkkelystä tai laktoosia. Kapseleita voidaan valmistaa käyttäen kapselointiaineena 20 pehmeägelatiinia. Haluttaessa tällaiset kapselit voidaan valmistaa hidastetusti lääkeainetta vapauttavaan muotoon, jossa itse kapseli sisältää aktiivista yhdistettä sisältäviä mikrokapseleita, joiden sisältö vapautuu useiden tuntien pituisena ajanjaksona ja ylläpitää siten aktiivisen 25 yhdisteen vakiotason potilaan verivirrassa.

Seuraava koe toimii ihmisen Alzheimerin taudin hyvänä eläinmallina: aivokuorenalaiseen tumakkeeseen (Maynert'in nucleus basalis) aiheutetaan selektiivinen vaurio, jonka seurauksena on aivokuoren kolinerginen puu-30 tos, joka on suuruusluokaltaan samaa tasoa kuin Alzheime rin taudin aikaisessa vaiheessa tai lievässä Alzheimerin taudissa havaittu. Tälle vauriolle ovat tyypillisiä lukuisat puutokset käyttäytymisessä, kuten esimerkiksi kyvyttömyys oppia ja säilyttää uutta tietoa. Näitä epänor-35 maalisuuksia normalisoivat lääkkeet saattaisivat täysin 26 102756 odotetusti olla tehokkaita Alzheimerin taudin käsittelyyn. Haroutunian V, Kanof P, Davis, KL: Pharmacological alleviations of cholinergic-lesion-induced memory defect in rats. Life Sciences 37; 945 - 952, 1985.

5 Seuraavat erityiset koostumukset saattavat olla käyttökelpoisia Alzheimerin taudin käsittelyssä:

Tabletit tai kapselit, jotka sisältävät 5, 10 ja 25 mg keksinnön mukaisen yhdisteen hydrobromidia otettaviksi 4 kertaa päivässä tai hidastetusti aktiiviainetta vapaut-10 tavina valmisteina, joista vapautuu vastaava päiväannos.

Ruuansulatuskanavan ulkopuolinen liuos, joka sisältää 5 mg/ml.

Suun kautta otettava nestekoostumus konsentraatioi-na 5 mg/5 ml ja 25 mg/5 ml.

15 Galantamiinin on ilmoitettu voivan aiheuttaa sydä men rytmihäiriöitä. Jos tällaisia ongelmia esiintyy keksinnön mukaisten yhdisteiden lääkeannossa, saattaa olla edullista antaa niiden yhteydessä muuta lääkettä, kuten propanteliinibromidia rytmihäiriöiden kontrolloimiseksi. 20 Kuten muiden keskushermostoon vaikuttavien lääkkeiden yh teydessä, vähäisiä sivuvaikutuksia kuten pahoinvointia voidaan havaita. Tässä tapauksessa keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan lääkkeeksi yhdessä aineiden kanssa, jotka estävät tällaisia sivuvaikutuksia.

25 Suurella osalla Alzheimerin tautia sairastavista potilaista on paitsi aivojen alentunut asetyylikoliinitaso myös alentunut norepinefriinitaso. Tällaisissa tapauksissa keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan edullisesti käyttää yhdessä sellaisten yhdisteiden kanssa kuin klonidiini, 30 desipramiini, monoamiinioksidaasi-inhibiittorit, metamfe- tamiini ja metyylifenidaatti, jotka stimuloivat aivojen noradrenergisiä reseptoreita.

Menetelmät: 1) Hapen muuttaminen typeksi furanoidirenkaassa 27 102756

Useat tekijät ovat kuvanneet tämän muutosreaktion. Käsittelemällä furaania ja sen homologeja tai pelkistettyjä furaaneja ammoniakilla ja aluminiumoksidilla 400 - 500 °C:ssa saadaan vastaavia pyrroleja. Primaaristen amiinien 5 kanssa saadaan N-substituoitu pyrroli. Tyypillinen mene telmä on seuraava. Furaanijohdannainen liuotetaan nestemäiseen ammoniakkiin ja johdetaan 400 C:seen esikuumenne-tun aluminiumoksidikatalysaattorin (200 cm3, 4-6 mesh)1 yli. Vaihtoehtoisesti furaanijohdannaisen ja ammoniakin 10 seosta vesi-alkoholiväliaineessa voidaan kuumentaa lämpö tilassa noin 110 - 150 °C. Reaktio tapahtuu helpommin paineessa ja suoritetaan siten sopivasti autoklaavissa2.

1. C.L. Wilson, J. Chem. Soc. 63. 1945.

2. R.C. Fuson, C.L. Fleming. R. Johnson, J. Am. Chem. Soc.

15 60, 1994 (1938).

2) -CH2OH:n liittäminen asemaan 16

Asema 16 on furaanirenkaan vieressä. Tämä asema on samanarvoinen kuin eetterin a-asema ja siten sellaiset reagenssit kuin happi ja peroksidit ja fotokemialliset 20 reaktiot vaikuttavat tämän aseman radikaaleihin.

Säteilyttämällä syklisiä eettereitä syaanikloridin läsnäollessa saadaan tunnetusti α-syaanieettereitä hyvällä saannolla.1 Siten qalantamiinilla suoritetuissa samankaltaisissa reaktioissa tulisi tähän asemaan saada liitettyä 25 syaaniryhmä. On tunnettua, että syaaniryhmä voidaan muut taa aldehydiksi Raney-nikkelin ja muurahaishapon avulla.2 Aldehydi puolestaan voidaan pelkistää millä tahansa pel-kistysaineilla hydroksimetyyliryhmäksi.3

Tyypillinen menetelmä on seuraava. Fotolyysi suori-30 tetaan käyttäen elohopealamppua S-81 vedellä jäähdytetys sä, suodattamattomassa kvartsiuppoaltaassa. Liuosta, joka sisältää ekvimolaariset määrät galantamiinia ja syaaniklo-ridia spektraaliasteen liuottimessa, säteilytetään samalla sekoittaen typpikehässä kvartsikennossa. Reaktioseosta sä-35 teilytetään 2 tuntia natriumbikarbonaatin läsnäollessa.

28 102756

Natriumbikarbonaattia käytetään kloorivedyn sitomiseen. Ilman tätä reagenssia saannot ovat alhaisempia.

Lopullinen seos suodatetaan, konsentroidaan, pestään sopivilla reagensseilla ja kuivataan. Poistamalla 5 liuotin saadaan tuote.

Syaanijohdannainen liuotetaan 75-%:iseen (v/v) vesipitoiseen muurahaishappoon ja liuosta käsitellään 50:50 Ni- Ai-seoksella (Raney-tyyppi). Seosta kuumennetaan 3 tuntia 95 °C:ssa, seos laimennetaan vedettömällä etanoli-10 etyyliasetaattiseoksella ja suodatetaan Celitellä. Suodos konsentroidaan, pestään sopivilla reagensseilla ja kuivataan. Poistamalla liuotin saadaan tuote.

Aidehydijohdannainen liuotetaan isopropanoliin ja liuos lisätään tipoittain natriumhydroksidin ja natrium-15 boorihydridin liuokseen sellaisella nopeudella, että reak- tioseos hiljalleen kiehuu palautusjäähdyttäen. Yli yön seisotettua reaktioseosta käsitellään sitten tavallisella tavalla tuotteen saamiseksi.

1. E. Muller, H. Huber, Chem. Ber. 96, 2319 (1963).

20 2. T. van Es, B. Stakun, J. Chem. Soc. 5775 (1965).

3. S.R. Sandler, W. Karo, Organic Functional Group Preparations", voi 12, 1968. Academic Press, pp. 89 - 90.

3) 13-asemassa olevan -OMe:n muuttaminen toisiksi substi-tuenteiksi 25 Reaktiossa on metoksiryhmä demetyloitava. Vaikka aromaattisen alkoksiryhmän demetylointia pidetään standar-direaktiona, se voi olla ongelmallista polysubstituoitujen systeemien ollessa kysymyksessä. Reaktio voidaan onnistuneesti suorittaa käyttäen booritribromidia 0 “Cissa.1 Saatu 30 fenoli voidaan muuttaa bromidiksi standardimenetelmällä.2 ‘ Muodostamalla litiumanioni tässä asemassa3 tekee mahdolli seksi sellaiset reaktiot kuin käsittelemisen alkyylihalo-genideilla alkyyliryhmien saamiseksi, hiilidioksidilla happojen saamiseksi tai aldehydeillä ja ketoneilla alko-35 holien saamiseksi.

29 102756

Tyypillinen menetelmä on seuraava. Galantamiinin liuokseen vedettömässä metyleenikloridissa lisätään typpi-kehässä tipoittain 1-m booritribromidiliuos. 3 tunnin sekoittamisen jälkeen 0 °C:ssa ylimääräinen reagenssi ja 5 boorikompleksit hydrolysoidaan vedellä. Tuote saadaan uut tamalla vesikerros eetterillä. Haihduttamalla liuotin saadaan haluttu yhdiste.

Fenolijohdannainen sekoitetaan perusteellisesti fosforipentabromidin kanssa ja seosta kuumennetaan 70-80 10 C.-ssa ja sitten 120 °C.-ssa. Hydrolysoimalla jäävedellä saadaan epäpuhdas bromiyhdiste, joka voidaan kiteyttää uudelleen sopivasta liuottimesta.

Tetrahydrofuraaniin ja heksametyylifosforamidiin liuotettuun bromijohdannaiseen lisätään tipoittain argon-15 kehässä -78 °C:ssa n-butyylilitiumliuos välituotteena ole van anionin saamiseksi.

Tähän anioniin voidaan lisätä mitä tahansa alkyyli-halogenidia vastaavan johdannaisen muodostamiseksi. Vaihtoehtoisesti liuos voidaan kaataa hiilihappojäälle vastaa-20 van karboksyylihapon muodostamiseksi tai aldehydille tai ketonille vastaavan alkoholijohdannaisen saamiseksi. Käsittelemällä tätä anionia etyyliklooriasetaatilla saadaan vastaava etyylikarboksimetyylijohdannainen. Edellä olevat menetelmät ovat yleisiä menetelmiä erilaisten ryhmien 25 liittämiseksi aromaattisen renkaan (asema 13) metoksiryh- män tilalle.

1. S-Y Han, J.T. Gordon, K. Bhat, M.B. Dratman, M.M. Joul-lie', Int. J. Peptide Protein Res. 30, 1987, 652.

2. C.E. Kaslow and M.M. Marsh, J. Org. Chem. 12, 456 30 (1947). 3. J. Chiarello and M.M. Joullie', Tetrahedron, 44, 41 (1988).

4) muutokset D-renkaassa

Metyyli ryhmän poistaminen galantamiinin D-renkaasta voidaan suorittaa klassisella Braun-reaktiolla.1 Reaktiota 35 voidaan ohjata siten, että demetyloinnissa saadaan joko 30 102756 sekundaarinen amiini tai renkaan avautuminen. Kummassakin prosessissa saadaan uusia analogeja. Renkaan avautumisesta muodostuu kaksi ketjua, toinen asemassa 10 oleva mahdollinen bromietyyliryhmä ja toinen asemassa 5 oleva N-metyyli-5 propyyliamiini. Näitä voitaisiin käyttää D-renkaan hajoa misen vaikutuksen tutkimiseen.

Demetyloinnin tarkoituksena on kuitenkin saada imiinin muodostuksen kautta D-rengas funktionaaliseksi. Seuraavassa esitetään tyypillinen menetelmä substituent-10 tien liittämiseksi D-renkaaseen. Käsittelemällä N-demety- loitua galantamiinia tertbutyylihypokloriitilla 0 °C:ssa saadaan N-kloorijohdannainen. Tätä herkästi hajoavaa yhdistettä ei eristetä, vaan se dehalogenoidaan välittömästi joko natriummetoksidilla tai diatsabisykloundekaanilla, 15 jolloin saadaan erittäin pysymätön pyrroliini. Tätä väli tuotetta voidaan käsitellä nukleofiileillä tai bentsoeha-polla ja tertbutyyli-isonitriilillä kuten viitteessä 2 on kuvattu.

1. H.A. Hagerman, Org. Reactions, VII, Chap 4 (1953).

20 2. R.F. Nutt, M.M. Joullie', J. Am. Chem. Soc., 104, 5B52 (1982) .

3. J. Hausler, U. Schmidt, Liebigs Ann. Chem. 1881 (1979).

Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta kuvataan seuraavissa esimerkeissä: 25 Esimerkki 1 0 r^V-OH f \^'f°

Me0 '—7__PCC, x Me0 ' kJ*—\ / vJi_ 7 n' \ / 1 Γ

Me 1

Me 35 - 31 102756

Galantamiinin (1 0,7 g, 0,2439 mmol) liuokseen vedettömässä metyleenikloridissa (4 ml) lisättiin pyri-diniumkloorikromaattia (0,1577 g, 0,7317 mmol) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 8 tuntia. Reaktioseos 5 laimennettiin metanolilla ja suodatettiin. Poistamalla liuotin ja puhdistamalla jäännös silikageelikolonnissa käyttäen eluentteina asetonia ja metanoli:asetoniseosta (10:90) saatiin haluttu tuote (0,06 g, 86 %:n saanto). Sp. 184 - 186 °C.

10 Esimerkki 2 0-1 15 AC^O, y' (f i > LI_. ~i CH2C12 \ / N '

Me 20 i:n (0,07 g, 0,2439 mmol) liuokseen metyleenikloridissa lisättiin 0 °C:ssa jäähauteessa etikkahappoanhydri-diä (0,03 ml, 0,317 mmol) ja dimetyyliaminopyridiiniä (0,0536 g, 0,439 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 0 25 °C:ssa 10 minuuttia ja huoneen lämpötilassa 60 minuuttia.

Liuottimet poistettiin kiertohaihduttimessa ja jäännös laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä, 10-%:isella Na2C03-liuoksella, suolaliuoksella ja kuivattiin (Na2S04) , liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistet- 30 tiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluointiin asetonia ja MeOHrasetoniseosta (1:10), jolloin saatiin 0,0773 g tuotetta (96 %:n saanto). Sp. 126 - 128 °C.

32 102756

Esimerkki 3 o---OC-NH -^ 5 MeO.

1 Ph-NCO 4 - THF * I ~~~ 10 Me

Fenyyli-isosyanaattia (0,033 ml, 0,2926 mmol) lisättiin huoneen lämpötilassa sekoittaen l:n (0,07 g, 0,2439 mmol) liuokseen THFrssa (5 ml) ja sekoittamista jatkettiin 30 tuntia samoissa olosuhteissa. Reaktioseos 15 konsentroitiin ja puhdistettiin sitten kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluointiin asetonia ja me-tanoli:asetoniseosta (10:90), jolloin saatiin 0,0982 g (99 %:n saanto) tuotetta. Sp. 79 - 81 °C.

Esimerkki 4 20 ίχι Mei//—' N=C=0 ^ 25 ~ THF ^ (θ)0 1-naftyyli-isosyanaattia (0, 042 ml, O, 2926 mmol) lisättiin sekoittaen huoneen lämpötilassa l.:n (0,07 g, 30 0,2439 mmol) liuokseen THFrssa (5 ml). Reaktioseosta se koitettiin 24 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten seos konsentroitiin. Epäpuhdas reaktioseos puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluentteina asetonia ja metanoli:asetoniseosta (10:90), jolloin saa-35 tiin 0,11 g (99 %) tuotetta. Sp. 198 - 200 °C .

33 102756

Esimerkki 5

o-\^X'0K

5 h, a tn I---* [ ¥ \_ pd/c, L a\_ n

MeOH V

xn· 10 Me l.:n (0,1 g, 0,3484 mmol) metanol il luokseen lisättiin 20-%:ista Pd-C-katalysaattoria (0,02 g) ja seokseen johdettiin vetyä. Reaktioseosta sekoitettiin 10 tun-15 tia huoneen lämpötilassa. Katalysaattori suodatettiin Ce ll te -kerroksen lävitse ja pestiin perusteellisesti me-tanolilla. Liuos konsentroitiin ja epäpuhdas tuote puhdistettiin silikageelikolonnissa käyttäen eluointiin asetoni :metanoliseoksia (90:10, 80:20), jolloin saatiin 0,0938 20 g (93 %:n saanto) tuotetta. Sp. 110 - 112 °C.

Edellä olevien esimerkkien yhdisteiden antikolin-esteraasiaktiivisuus testattiin asetyylikolinesteraasin inhibitiokokeella käyttäen G. Ellman'in julkaisussa Biological Pharmacology, 1961, voi. 7, s. 88 - 95, esittämää ] 25 menetelmää. Substraattina käytetään asetyylitiokoliinia, sillä se toimii samoin kuin asetyylikoliini. Asetyyliko-linesteraasi pilkkoo sen tiokoliiniksi ja asetaatiksi, jotka reagoivat ditiobisnitrobentsoaatin kanssa muodostaen värin, joka mitataan fotometrisesti.

30 Kokeen tulokset nähdään seuraavassa taulukossa, jossa on myös galantamiinin aktiivisuutta osoittava koetulos .

34 102756

Taulukko

Yhdiste Asetyylikolinesteraasin inhibitio-% 5 Galantamiini 95 %

Esimerkin 1 yhdiste 10 %

Esimerkin 2 yhdiste 37 %

Esimerkin 3 yhdiste 37 %

Esimerkin 4 yhdiste 60 % 10 Esimerkin 5 yhdiste 30 %

Claims (9)

1. 35 1 0 2 7 5 6
2. 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6H-bentsfuro[3a,3,3-ef] [2]bentsatsepiinijohdannaisten valmis-5 tamiseksi, joilla on kaava I 10 1 / ' \ Ri s -ϋ/ (D * $ \—Λ \ 11 "» \* X N \ R3 20 jossa katkoviiva tarkoittaa valinnaisesti läsnäolevaa kak-soissidosta, R3 ja R2 valitaan toisistaan riippumatta ryhmästä, johon sisältyvät vety, hydroksyyli, alkoksiryhmä, jossa on 25 1-6 hiiliatomia, aralkoksi, Cj^.g-alkyylikarbonaatti, R5- substituoitu fenyylikarbonaatti, R5-substituoitu bentsyyli-karbonaatti, alkyyli- ja aryylikarbamaattiryhmät, joissa alkyyli- tai aryyliosa voi olla R5-substituoitu, aralkoksi, aryylioksimetyyli, R5-substituoitu aryylioksimetyyli, al-30 kanoyylioksi, bentsoyylioksi ja R5-substituoitu bentsoyy- lioksi, jolloin Rs on vety, alkyyli tai aikoksi; R3 on vety, suora- tai haaraketjuinen alkyyli, jossa on edullisesti 1-6 hiiliatomia, sykloalkyylimetyyli, al-kyylifenyyli tai R5-substituoitu alkyylifenyyli; ja niiden 35 farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen val mistamiseksi , 102756 sillä edellytyksellä, että
3. 1. R3 ei ole metyyli, kun R3 on metoksi ja R2 on hydroksi,
4. 2. R3 ei ole asetoksi, kun R2 on hydroksyyli ja R3 5 on metyyli, ja 3. yhdiste ei ole leukotamiini, sangviniini, kil-dantiini, habrantiini tai N,0-diasetyyli-N-desmetyyliga-lantamiini, tunnettu siitä, että (a) sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa
5. 10 R2 on muu kuin OH, muutetaan galantamiinin 2-asemassa oleva OH-ryhmä halutuiksi R2-substituenteiksi tavanomaisilla menetelmillä, tai (b) sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa C-rengas on tyydyttynyt, C-renkaan 3,4-asemassa oleva kak- 15 soissidos pelkistetään yksinkertaiseksi sidokseksi.
6. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava I’ Ri y ,\ji/ [/f 4 (I,) 25 «f \ Rs 30 jossa Rlf R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1.
7. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaa- 35 va I" 37 102756 Vi Ri ο-^/ )
8. 5 W / β d"> R3 jossa
9. 15 Rx, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin patenttivaati muksessa 1. 38 1 0 2 7 5 6