ES2333976T3 - 3-piridil-benzocicloalquilmetil-aminas saturadas e insaturadas para el tratamiento del dolor, de la depresion y de estados de ansiedad. - Google Patents
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Abstract
3-piridil-benzocicloalquilmetil-aminas saturadas e insaturadas de fórmula general I **(Ver fórmula)** en la que W es CH2, O, S, SO o SO2 y n = 0-3; R1 y R2 se seleccionan, independientemente entre sí, entre H y alquilo(C1-C10), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; y R3 a R6 se seleccionan, independientemente entre sí, entre H o cualquier grupo a excepción de otros anillos condensados; entendiéndose por estos grupos F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, alquilo(C1-C10), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; OR60 o SR60 , seleccionándose R60 entre H y alquilo (C1-C10), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; e Y se selecciona entre H y OH si al mismo tiempo X es igual a H, o X e Y forman juntos un enlace; entendiéndose por el concepto "sustituido" la sustitución de un grupo hidrógeno por F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH u OCH3; también en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros, en particular de mezcla de sus enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual, y también en forma de sus bases libres o de sales formadas con ácidos fisiológicamentes compatibles.
Description
3-piridil-benzocicloalquilmetil-aminas
saturadas e insaturadas para el tratamiento del dolor, de la
depresión y de estados de ansiedad.
La presente invención se refiere a
3-piridil-benzocicloalquilmetil-aminas
saturadas e insaturadas, a procedimientos para su preparación, a
medicamentos que contienen estos compuestos y a la utilización de
3-piridil-benzocicloalquilmetil-aminas
saturadas e insaturadas para la producción de medicamentos, y
también a un procedimiento para el tratamiento del dolor, de la
depresión y/o de trastornos de ansiedad.
El tratamiento de estados de dolor agudo y
crónico tiene gran importancia en medicina. Existe una necesidad
mundial de terapias eficaces contra el dolor, para un tratamiento
selectivo y adaptado al paciente de estados de dolor agudo y
crónico, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor
eficaz y satisfactorio para el paciente. Esto se pone de manifiesto
en la gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido
últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la
investigación fundamental sobre la nocicepción.
Los opioides clásicos, como la morfina, son muy
eficaces para la terapia de dolores severos a muy severos. Sin
embargo, su utilización está limitada por sus conocidos efectos
secundarios, por ejemplo depresión respiratoria, vómitos, sedación,
estreñimiento y desarrollo de tolerancia. Además, son poco eficaces
en caso de dolor neuropático o incidental, padecidos en particular
por pacientes de tumores.
Con el objetivo de mejorar el tratamiento, en la
clínica se utilizan frecuentemente combinaciones de opiáceos con
inhibidores de la reabsorción de las monoaminas serotonina
(5-HT) y/o noradrenalina (NA) en caso de dolor
crónico (entre otros, dolor inflamatorio, dolor tumoral) (Sindrup,
en: Yaksh, T.L., y col., Anesthesia. Biological foundations.
Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997,
987-997). Dado que, en numerosos pacientes, los
dolores crónicos están asociados además con trastornos de la
ansiedad o depresiones, una sustancia con propiedades agonistas de
los receptores opiáceos-\mu combinada con una
inhibición de la reabsorción de la serotonina y/o la noradrenalina
clínicamente relevante resulta especialmente favorable.
También se utilizan clínicamente inhibidores de
la reabsorción de la noradrenalina y la serotonina para la
monoterapia en caso de estados de dolor crónico (Sindrup, en: Yaksh,
T.L., y col., Anesthesia. Biological foundations. Philadelphia:
Lippincott-Raven, 1997, 987-997).
Los inhibidores de la reabsorción de monoaminas tienen un efecto
analgésico independiente mediante la activación de las vías de
inhibición del dolor descendentes a nivel de la médula espinal.
La utilización de inhibidores de la reabsorción
de monoaminas está limitada por sus efectos secundarios, por
ejemplo trastornos de la acomodación, síndrome de la serotonina o
prolongaciones del QT. Sigue existiendo una necesidad urgente de un
tratamiento adaptado al paciente de dolor crónico
principalmente.
Los inhibidores de la reabsorción de la
noradrenalina y la serotonina son muy utilizados clínicamente en el
tratamiento de la depresión y de estados de ansiedad (Pacher, P.,
Kohegyi, E., Kecskemeti, V., Furst, S., Current Medicinal Chemistry
2001, 8, 89-100; Goddard, A.W., Coplan, J.D.,
Gorman, J.M., Chamey, D.S., en: Neurobiology of mental illness,
Charney, D.S., Nestler, E.J., Bunney, B.S. (Edit.), Oxford
University Press, New York, 1999, pp. 548-563).
La depresión es un trastorno afectivo con un
síndrome depresivo en primer plano, estando relacionado el término
"depresivo" con desazón o tristeza. Entre las enfermedades
depresivas se encuentran las depresiones unipolares graves con o
sin delirio, depresiones de grado medio, depresiones ligeras,
distimia, melancolía, depresión bipolar (trastornos bipolares I,
manía y depresión grave; trastornos bipolares II, hipomanía y
depresiones graves; trastornos de personalidad ciclotímicos,
hipomanía) y depresiones leves. Los trastornos de ansiedad se
dividen en trastornos de ansiedad generalizada, ataques de pánico,
trastorno obsesivo-compulsivo (inglés: obsessive
compulsive disorders, OCD), trastornos de ansiedad social,
fobias simples, agorafobias, trastornos por estrés postraumático
(inglés: posttraumatics stress disorders, PTSD).
Por regla general, mediante la administración de
inhibidores de la reabsorción de monoaminas se puede lograr un buen
resultado de tratamiento en pacientes con depresión o trastornos de
ansiedad. No obstante, aproximadamente un 30% de los pacientes son
refractarios y las tasas de recaída son elevadas, de modo que, a
causa de este éxito limitado de la terapia y los frecuentes efectos
secundarios arriba mencionados de los inhibidores de la reabsorción
de monoaminas, existe una necesidad urgente de un tratamiento eficaz
y adaptado al paciente de depresiones y trastornos de ansiedad.
El documento JP 2004 149429 da a conocer
compuestos indólicos con efecto inhibidor de la
\beta-secretasa. El documento WO 99/58490 da a
conocer arilhidronaftalenalcanoaminas y medicamentos que contienen
estos compuestos.
Un objetivo de la invención consistía en poner a
disposición nuevos compuestos adecuados para la terapia del dolor,
la depresión y/o trastornos de ansiedad. Además, estos compuestos no
deberían presentar, en la mayor medida posible, los efectos
secundarios de los inhibidores de la reabsorción de monoaminas, por
ejemplo trastornos de acomodación, síndrome de la serotonina o
prolongaciones de QT, o de los opiáceos, por ejemplo depresión
respiratoria, vómitos, sedación, estreñimiento y desarrollo de
tolerancia. Otros objetivos consistían en proponer nuevos
principios activos para el tratamiento de migrañas, incontinencia
urinaria, fibromialgia, trastornos alimentarios, bulimia,
hiperactividad, dependencia, adicción y desintoxicación de drogas,
tricotilomanía, síndrome de Tourette, dermatosis como neuralgia
postherpética y prurito, psicosis, trastornos de la memoria,
trastornos cognitivos y enfermedad de Alzheimer.
Se ha comprobado que ciertos derivados de
fórmula general I, mostrada más abajo, presentan una alta afinidad
por el receptor opiáceo-\mu y/o inhiben la
reabsorción de noradrenalina y/o serotonina. Las sustancias tienen
fuertes efectos antinociceptivos, antidepresivos y ansiolíticos y,
en consecuencia, son adecuados para el tratamiento de la depresión,
trastornos de ansiedad y dolores. En particular, los compuestos
según la invención tienen un potencial para la terapia de estados
de dolor crónico asociados a estados depresivos o trastornos de
ansiedad. Además, estas sustancias son adecuadas para el tratamiento
de migrañas, incontinencia urinaria, fibromialgia, trastornos
alimentarios, bulimia, hiperactividad, dependencia, adicción y
desintoxicación de drogas, tricotilomanía, síndrome de Tourette,
dermatosis como neuralgia postherpética y prurito, psicosis,
trastornos de la memoria, trastornos cognitivos y enfermedad de
Alzheimer.
Por consiguiente, un objeto de la presente
invención consiste en
3-piridil-benzocicloalquilmetil-aminas
saturadas e insaturadas de fórmula general I, mostrada más abajo,
también en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros,
en particular mezclas de sus enantiómeros o diastereoisómeros o de
un enantiómero o diastereoisómero individual, y también en forma de
sus bases libres o de una sal formada con un ácido fisiológicamente
compatible:
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donde
- W
- es CH_{2}, O, S, SO o SO_{2} y n = 0-3;
R^{1} y R^{2} se seleccionan,
independientemente entre sí, entre H y
alquilo(C_{1}-C_{10}), en cada caso
ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o
no sustituido;
y
R^{3} a R^{8} se seleccionan,
independientemente entre sí, entre H o cualquier grupo a excepción
de otros anillos
condensados.
\vskip1.000000\baselineskip
En este contexto, por el término "grupo" en
el sentido de esta invención se entiende la sustitución de al menos
un grupo hidrógeno por F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, OCF_{3},
alquilo(C_{1}-C_{10}), en cada caso
ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o
no sustituido; OR^{6'} o SR^{6'}, seleccionándose R^{6'}
entre H y alquilo(C_{1}-C_{10}), en cada
caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o
múltiple o no sustituido.
En la fórmula general I, Y se selecciona entre H
y OH cuando al mismo tiempo X es H, o X e Y forman juntos un
enlace.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sustituido" se entiende la sustitución de un grupo hidrógeno
por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, OCH_{3}, debiendo entenderse
por "grupos sustituidos de forma múltiple" aquellos que están
sustituidos de forma múltiple tanto en átomos diferentes como en
átomos iguales, por ejemplo de forma triple en el mismo átomo de C,
como en el caso del CF_{3}, o en lugares diferentes, como en el
caso del
-CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}.
En el sentido de esta invención, la expresión
"alquilo(C_{1}-C_{10})" se refiere a
hidrocarburos de 1 a 10 átomos de carbono. Como ejemplos se
mencionan: metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butano, sec-butilo,
terc-butilo, n-pentano, neopentilo,
n-hexano, n-heptano,
n-octano, n-nonano,
n-decano.
En el sentido de esta invención, por la
expresión "sal formada con un ácido fisiológicamente
compatible" se entienden sales del principio activo
correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que son
fisiológicamente compatibles, en especial en caso de utilización en
humanos y/o mamíferos.
Son preferentes los compuestos de fórmula
general I en los que n < 3. Son especialmente preferentes los
compuestos de fórmula general I en los que W = CH_{2} y n <
3.
Son totalmente preferentes los compuestos de
fórmula general I en los que W = CH_{2}, n < 3, R^{1} y
R^{2} = metilo y R^{5} y R^{6} = H.
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También son preferentes los siguientes
compuestos según la invención y sus sales:
2-dimetilaminometil-1-piridin-3-ilindan-1-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar) (1)
2-dimetilaminometil-1-piridin-3-ilindan-1-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero apolar) (2)
dimetil-(3-piridin-3-il-1H-inden-2-ilmetil)-amina
y el clorhidrato correspondiente (3)
dimetil-(1-piridin-3-ilindan-2-ilmetil)amina
y el clorhidrato correspondiente (4)
2-dimetilaminometil-5-metoxi-1-piridin-3-indan-1-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar y apolar)
(5)
(6-metoxi-3-piridin-3-il-1H-inden-2-ilmetil)dimetilamina
y el clorhidrato correspondiente (6)
2-dimetilaminometil-1-piridin-3-il-3H-inden-5-ol
y el clorhidrato correspondiente (7)
2-dimetilaminometil-1-piridin-3-il-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar y apolar)
(8)
dimetil-(1-piridin-3-il-3,4-dihidronaftalen-2-ilmetil)-amina
y el clorhidrato correspondiente (9)
dimetil-(1-piridin-3-il-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilmetil)-amina
y el clorhidrato correspondiente (10)
6-dimetilaminometil-5-piridin-3-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol
y el clorhidrato correspondiente (11)
dimetil-(5-piridin-3-il-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-6-ilmetil)-amina
y el clorhidrato correspondiente (12)
4-dimetilaminometil-5-piridin-3-il-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]tiepin-5-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar) (13)
4-dimetilaminometil-5-piridin-3-il-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]tiepin-5-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero apolar) (14)
dimetil-(5-piridin-3-il-2,3-dihidrobenzo[b]tiepin-4-ilmetil)-amina
y el clorhidrato correspondiente (15)
dimetil-(1-oxo-5-piridin-3-il-2,3-dihidro-1H-1\lambda4-benzo[b]tiepin-4-ilmetil)-amina
y el clorhidrato correspondiente (16)
4-dimetilaminometil-1,1-dioxo-5-piridin-3-il-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1\lambda6-benzo[b]tiepin-5-ol
y el clorhidrato
correspondiente (17)
correspondiente (17)
2-dimetilaminometil-5-fluor-1-piridin-3-ilindan-1-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar y apolar)
(18)
(6-fluor-3-piridin-3-il-1H-inden-2-ilmetil)dimetilamina
y el clorhidrato correspondiente (19)
2-dimetilaminometil-1-piridin-3-il-5-trifluorometoxiindan-1-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar y apolar)
(20)
dimetil-(3-piridin-3-il-6-trifluorometoxi-1H-inden-2-ilmetil)-amina
y el clorhidrato correspondiente (21)
2-dimetilaminometil-1-piridin-3-il-5-trifluorometilindan-1-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar y apolar)
(22)
dimetil-(3-piridin-3-il-6-trifluorometil-1H-inden-2-ilmetil)-amina
y el clorhidrato correspondiente (23)
4-dimetilaminometil-5-piridin-3-il-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero apolar) (24)
4-dimetilaminometil-5-piridin-3-il-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-5-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar) (25)
dimetil-(5-piridin-3-il-2,3-dihidrobenzo[b]oxepin-4-ilmetil)-amina
y el clorhidrato correspondiente (26)
3-dimetilaminometil-4-piridin-3-ilcroman-4-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero apolar) (27)
3-dimetilaminometil-4-piridin-3-ilcroman-4-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar) (28)
dimetil-(4-piridin-3-il-2H-cromen-3-ilmetil)-amina
y el clorhidrato correspondiente (29)
3-dimetilaminometil-4-piridin-3-iltiocroman-4-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero apolar) (30)
3-dimetilaminometil-4-piridin-3-iltiocroman-4-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar) (31)
dimetil-(4-piridin-3-il-2H-tiocromen-3-ilmetil)-amina
y el clorhidrato correspondiente (32)
2-dimetilaminometil-6-metoxi-1-piridin-3-ilindan-1-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero apolar) (33)
2-dimetilaminometil-6-metoxi-1-piridin-3-ilindan-1-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar) (34)
(5-metoxi-3-piridin-3-il-1H-inden-2-ilmetil)dimetilamina
y el clorhidrato correspondiente (35)
2-dimetilaminometil-5-metoxi-1-piridin-3-il-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero apolar) (36)
2-dimetilaminometil-5-metoxi-1-piridin-3-il-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar) (37)
(5-metoxi-1-piridin-3-il-3,4-dihidronaftaln-2-ilmetil)dimetilamina
y el clorhidrato correspondiente (38)
6-dimetilaminometil-5-piridin-3-il-7,8-dihidronaftalen-1-ol
y el clorhidrato correspondiente (39).
\vskip1.000000\baselineskip
Dentro de esta enumeración, son a su vez
especialmente preferentes los siguientes compuestos:
dimetil-(3-piridin-3-il-1H-inden-2-ilmetil)-amina
y el clorhidrato correspondiente (3)
(6-metoxi-3-piridin-3-il-1H-inden-2-ilmetil)dimetilamina
y el clorhidrato correspondiente (6)
2-dimetilaminometil-1-piridin-3-il-3H-inden-5-ol
y el clorhidrato correspondiente (7)
6-dimetilaminometil-5-piridin-3-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol
y el clorhidrato correspondiente (11)
dimetil-(5-piridin-3-il-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-6-ilmetil)-amina
y el clorhidrato correspondiente (12)
(6-fluor-3-piridin-3-il-1H-inden-2-ilmetil)dimetilamina
y el clorhidrato correspondiente (19)
dimetil-(3-piridin-3-il-6-trifluorometoxi-1H-inden-2-ilmetil)-amina
y el clorhidrato correspondiente (21)
(5-metoxi-1-piridin-3-il-3,4-dihidronaftalen-2-ilmetil)dimetilamina
y el clorhidrato correspondiente (38)
6-dimetilaminometil-5-piridin-3-il-7,8-dihidronaftalen-1-ol
y el clorhidrato correspondiente (39).
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Otro objeto de la presente invención consiste en
un procedimiento para la preparación de
3-piridil-benzocicloalquilmetil-aminas
saturadas e insaturadas de la fórmula general I arriba
mostrada.
Las
3-piridil-benzocicloalquilmetil-aminas
de fórmula general I se preparan sometiendo a reacción en primer
lugar las cicloalcanonas de fórmula general II con sales de iminio
de fórmula III o con paraformaldehído y una amina de fórmula IV. En
lugar de las sales de iminio de fórmula III, también se pueden
utilizar, de forma conocida en sí, los reactivos empleados
habitualmente para la preparación de éstas, por ejemplo
bis(dimetilamino)metano y cloruro de acetilo (A.
Geronikaki y col., Pharmazie 1989, 44, 349). R^{10} tiene un
significado análogo a R^{1} y R^{11} tiene un significado
análogo a R^{2}. Las cicloalcanonas de fórmula general II se
pueden adquirir comercialmente o se pueden preparar mediante
procedimientos conocidos por los especialistas.
A continuación, las bases de Mannich así
obtenidas se someten a reacción con un compuesto organometálico de
fórmula V, en la que Z significa litio. La reacción de las bases de
Mannich con un compuesto organo-litio de fórmula V,
en la que Z significa Li, se puede llevar a cabo en un éter
alifático, por ejemplo en dietil éter y/o tetrahidrofurano, a
temperaturas entre -70ºC y 60ºC. Si R^{10} o R^{11} o ambos al
mismo tiempo significan hidrógeno, en la reacción de Mannich se
utilizan compuestos de fórmula general III o IV en los que R^{10}
o R^{11} o R^{10} y R^{11} representan un grupo bencilo. Éste
se elimina en un punto adecuado de la secuencia de reacción
mediante la reacción de los compuestos correspondientes con
hidrógeno activado catalíticamente, sirviendo como catalizador
platino o paladio absorbido en un material soporte, como carbono
activado.
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Los compuestos de fórmula V, en los que Z
significa litio o haluro de magnesio, se pueden obtener mediante la
reacción de los compuestos halógenos de fórmula VI, en la que A es
Cl, Br o I, por ejemplo con una solución de
n-butillitio/hexano por intercambio
halógeno-litio. Los compuestos de fórmula V también
se pueden someter a reacción con los compuestos de fórmula II por
ejemplo en presencia de un haluro de cerio (III). De este modo se
obtienen en primer lugar los productos de fórmula general VII en los
que R^{10} tiene un significado análogo a R^{1} y R^{11}
tiene un significado análogo a R^{2}. Mediante la reacción de los
compuestos de fórmula general VII con cloruro de tionilo y
procesamiento básico subsiguiente se obtienen los compuestos de
fórmula IX. En algunos casos se obtiene una mezcla de compuestos de
fórmulas generales VIII y IX en los que R^{10} tiene un
significado análogo a R^{1} y R^{11} tiene un significado
análogo a R^{2}. Estos compuestos se pueden separar por
cromatografía en columna o por cristalización. Los compuestos de
fórmula general IX se pueden obtener de forma selectiva mediante la
reacción de los compuestos de fórmula general VII con ácidos
fuertes, por ejemplo con ácido clorhídrico o bromhídrico. Para ello,
se puede utilizar preferentemente ácido bromhídrico si al mismo
tiempo se pretende lograr la desmetilación de un grupo metoxi
R^{3} a R^{6}. Alternativamente, en el caso de los compuestos
de fórmula general IX, en un paso de reacción posterior se pueden
utilizar otros procedimientos conocidos por los especialistas para
la desmetilación de un grupo metoxi R^{3} a R^{6}, por ejemplo
calentamiento en presencia de un exceso de hidruro de
diisobutil-aluminio por ejemplo en tolueno, o
empleando difenilfosfina y un compuesto de alquillitio, por ejemplo
en tolueno/tetrahidrofurano.
Mediante la disociación hidrogenolítica
subsiguiente de compuestos de fórmula general VIII o la
hidrogenación de los compuestos de fórmula general IX en los que
R^{10} tiene un significado análogo a R^{1} y R^{11} tiene un
significado análogo a R^{2}, con hidrógeno activado
catalíticamente, sirviendo como catalizador platino o paladio
absorbido en un material soporte, como carbono activado, se obtienen
los compuestos de fórmula X en los que R^{10} tiene un
significado análogo a R^{1} y R^{11} tiene un significado
análogo a R^{2}. La hidrogenación se lleva a cabo en un
disolvente tal como acetato de etilo o un alcohol
alquílico(C_{1}-C_{4}), a presiones de
0,1 a 10 bar y temperaturas de 20ºC a 80ºC.
Cuando W es igual a S, en un punto adecuado de
la secuencia de reacción estos compuestos se pueden transformar en
los compuestos de SO o SO_{2} correspondientes con un agente
oxidante tal como H_{2}O_{2}.
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Un procedimiento alternativo para la preparación
de
3-piridil-benzocicloalquilmetil-aminas
insaturadas de la fórmula general I arriba mostrada, en las que X e
Y forman juntos un enlace, consiste en el acoplamiento cruzado
catalizado por un metal de transición de los compuestos de fórmula
general XI en los que G_{2} es igual a Cl, Br, I,
Sn(alquilo)_{3} u OSO_{2}CF_{3}, con los
compuestos de fórmula general XII en los que G_{1} es igual a Cl,
Br, I o B(OR^{x})_{2}, seleccionándose R_{x}
entre H o alquilo, pudiendo llevarse a cabo la reacción con o sin
base y con o sin ligando. Un ejemplo de ello es el acoplamiento de
Suzuki de los compuestos de fórmula general XI en los que G_{2}
significa OSO_{2}CF_{3} con los compuestos de fórmula general
XII en los que G_{1} significa
B(O-alquilo)_{2}, en presencia de
acetato de paladio (II), un ligando de fosfina y una base.
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Otro procedimiento alternativo para la
preparación de
3-piridil-benzocicloalquilmetil-aminas
insaturadas de la fórmula general I arriba mostrada, en las que X e
Y forman juntos un enlace y en los que W es igual a O o S y n = 1,
consiste en el tratamiento de fenoles/tiofenoles sustituidos
ortohalogenados (seleccionándose Hal entre Br, I,
OSO_{2}CF_{3}) de fórmula XIII con propargilaminas sustituidas
de fórmula general XIV o con alcoholes propargílicos o sus
derivados de fórmula general XV (seleccionándose Rº entre H o un
grupo protector), por ejemplo en presencia de
diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II),
yoduro de cobre (II) y trietilamina. En el caso de los alcoholes
propargílicos o sus derivados de fórmula general XV, la función ORº
se transforma en la función amino NR^{1}R^{2} en un paso de
reacción posterior mediante procedimientos conocidos por los
especialistas.
Bajo las condiciones de reacción mencionadas,
los grupos OH, SH y NH_{2} pueden experimentar reacciones
secundarias no deseadas. Por ello, es preferible dotarlos de grupos
protectores o, en el caso del NH_{2}, sustituirlo por NO_{2}, y
en el último paso de reacción disociar el grupo protector o reducir
el grupo NO_{2}. Por consiguiente, otro objeto de la invención
consiste en una modificación del procedimiento arriba descrito, en
la que al menos un grupo OH contenido en la fórmula I ha sido
sustituido por un grupo
OSi(Ph)_{2}terc-butilo, al menos un
grupo SH contenido en la fórmula I ha sido sustituido por un grupo
S-p-metoxibencilo y/o al menos un grupo NH_{2} contenido
en la fórmula I ha sido sustituido por un grupo NO_{2} y, una vez
finalizada la secuencia de reacción completa, el grupo
OSi(Ph)_{2}terc-butilo se disocia
con fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano y/o al menos
el grupo p-metoxibencilo se disocia con una amina metálica,
preferentemente amina de sodio, y/o al menos el grupo NO_{2} se
reduce a NH_{2}.
Además, en determinadas circunstancias, los
grupos ácido carboxílico o ácido tiocarboxílico no son estables
bajo las condiciones de reacción del butil-litio, de
modo que es preferible someter a reacción sus grupos metil éster y
saponificar el producto del procedimiento de reacción del
butil-litio en el último paso de reacción con una
disolución de KOH o de NaOH en metanol a 40ºC-60ºC.
Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en una
modificación del procedimiento arriba descrito en la que, después de
la reacción del butil-litio, el producto de
procedimiento con al menos un grupo C(O)OCH_{3} y/o
C(S)OCH_{3} se saponifica con una disolución de KOH
o de NaOH en metanol a 40ºC-60ºC.
La purificación de los compuestos obtenidos en
las secuencias de reacción individuales se lleva a cabo mediante
cristalización o cromatografía en columna.
Los compuestos de fórmula I se pueden
transformar en sus sales de forma conocida en sí con ácidos
fisiológicamente compatibles, tales como los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico,
succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico,
maleico, glutámico y/o aspártico. Preferentemente, la salificación
se lleva a cabo en un disolvente tal como diisopropil éter, acetato
de alquilo, acetona y/o 2-butanona. El
trimetilclorosilano en solución acuosa es especialmente adecuado
para la preparación de los clorhidratos.
Las
3-piridil-benzocicloalquilmetil-aminas
saturadas e insaturadas de fórmula general I según la invención son
toxicológicamente inocuas y, en consecuencia, son adecuadas como
principios activos farmacéuticos en medicamentos.
Por consiguiente, otro objeto de la presente
invención consiste en medicamentos que contienen al menos un
compuesto de fórmula general I según la invención y en caso dado
también sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles.
Preferentemente, los medicamentos según la invención son adecuados
para luchar contra el dolor (en particular dolor crónico, dolor
neuropático, dolor inflamatorio), migraña, fibromialgia, o para el
tratamiento de la depresión (unipolar, depresión grave con o sin
delirio, depresiones de grado medio, depresiones ligeras,
melancolía, depresiones bipolares; trastornos bipolares I (manía y
depresiones graves), trastornos bipolares II (hipomanía y
depresiones graves), trastornos de personalidad ciclotímicos
(hipomanía y depresiones leves), subtipos), estados de ansiedad
(subtipos trastornos de ansiedad generalizada, ataques de pánico,
trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de
ansiedad social, fobias, PTSD), alteraciones del sueño,
incontinencia urinaria (de urgencia y por estrés), trastornos
alimentarios, bulimia, trastorno del déficit de atención e
hiperactividad, adicción y dependencia, tricotilomanía, síndrome de
Tourette, dermatosis como neuralgia postherpética y prurito,
psicosis, trastornos de la memoria, trastornos cognitivos y/o
enfermedad de Alzheimer.
Otro objeto de la invención consiste en la
utilización de al menos un compuesto de fórmula general I para la
producción de un medicamento para luchar contra el dolor (en
particular dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio),
migraña, fibromialgia, o para el tratamiento de la depresión
(unipolar, depresión grave con o sin delirio, depresiones de grado
medio, depresiones ligeras, melancolía, depresiones bipolares;
trastornos bipolares I (manía y depresiones graves), trastornos
bipolares II (hipomanía y depresiones graves), trastornos de
personalidad ciclotímicos (hipomanía y depresiones leves),
subtipos), estados de ansiedad (subtipos trastornos de ansiedad
generalizada, ataques de pánico, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastornos de ansiedad social,
fobias, PTSD), alteraciones del sueño, incontinencia urinaria (de
urgencia y por estrés), trastornos alimentarios, bulimia, trastorno
del déficit de atención e hiperactividad, adicción y dependencia,
tricotilomanía, síndrome de Tourette, dermatosis como neuralgia
postherpética y prurito, psicosis, trastornos de la memoria,
trastornos cognitivos y/o enfermedad de Alzheimer.
Los medicamentos según la invención se pueden
presentar y administrar en forma de medicamentos líquidos,
semisólidos o sólidos, por ejemplo en forma de soluciones para
inyección, gotas, jugos, jarabes, pulverizaciones, suspensiones,
pastillas, parches, cápsulas, apósitos, supositorios, pomadas,
cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles o en forma
multiparticulada, por ejemplo en forma de pellets o granulados.
Además de como mínimo un compuesto de fórmula
general I, los medicamentos según la invención contienen normalmente
otras sustancias auxiliares farmacéuticas fisiológicamente
compatibles, seleccionadas preferentemente de entre el grupo
consistente en materiales vehículo, materiales de carga,
disolventes, diluyentes, agentes tensioactivos, colorantes,
conservantes, disgregantes, agentes de deslizamiento, lubricantes,
aromas y aglutinantes.
La selección de las sustancias auxiliares
fisiológicamente compatibles y la cantidad a utilizar de las mismas
depende de la forma de administración del medicamento, es decir, vía
oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal,
intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por
ejemplo sobre infecciones en la piel, las mucosas y los ojos. Para
la administración oral son adecuados preferentemente los preparados
en forma de pastillas, grageas, cápsulas, granulados, pellets,
gotas, jugos y jarabes; para la administración parenteral, tópica y
por inhalación las soluciones, suspensiones, preparados secos de
fácil reconstitución y los aerosoles. Los compuestos de fórmula
general I según la invención en un depósito en forma disuelta o en
un parche, en caso dado añadiendo agentes promotores de la
penetración en la piel, son preparados adecuados para la
administración percutánea. Los preparados a utilizar por vía oral o
percutánea también pueden liberar los compuestos de fórmula general
I según la invención de forma retardada.
La preparación de los medicamentos según la
invención se puede llevar a cabo con ayuda de los medios,
dispositivos, métodos y procedimientos habituales y conocidos por
los especialistas, tal como se describen, por ejemplo, en
"Remington's Pharmaceutical Sciences", Eds. A.R. Gennaro, 17ª
Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), en particular
volumen 8, capítulos 76 a 93. La descripción correspondiente se
incorpora aquí como referencia y sirve como parte de esta
exposición.
La cantidad de las
3-piridil-benzocicloalquilmetil-aminas
saturadas e insaturadas de fórmula general I según la invención
correspondientes que se ha de administrar a los pacientes es
variable y depende por ejemplo del peso o la edad del paciente y
también del tipo de administración, la indicación y la gravedad de
la enfermedad. Normalmente se administran entre 0,005 y 500 mg/kg,
preferentemente entre 0,05 y 5 mg/kg de peso corporal del paciente,
de al menos un compuesto de fórmula general I según la
invención.
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Los siguientes ejemplos ilustran compuestos
según la invención y también su preparación y los análisis de
eficacia realizados con los mismos.
En general son aplicables los siguientes
datos:
Los rendimientos de los compuestos producidos no
han sido optimizados.
Todas las temperaturas están sin corregir.
Como fase estacionaria para la cromatografía en
columna se utilizó Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) de
la firma E. Merck, Darmstadt.
Los análisis por cromatografía de capa fina se
llevaron a cabo mediante placas preparadas para HPTLC, Kieselgel 60
F 254, de la firma E. Merck, Darmstadt.
Las proporciones de mezcla de los agentes
eluyentes para todos los análisis cromatográficos están indicadas
siempre en volumen/volumen.
La indicación "éter" significa dietil
éter.
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A una solución de 8,8 ml de
3-bromopiridina en 130 ml de dietil éter
analíticamente puro se añadieron, gota a gota, 37 ml de una
solución de n-butil-litio (2,5 mol/l
en hexano) a una temperatura de -35 a -40ºC. Después de 60 minutos
a esa temperatura, se añadieron gota a gota, con enfriamiento
continuo, 11,1 g de indan-1-ona
disueltos en aproximadamente 20 ml de dietil éter analíticamente
puro y la mezcla se calentó durante una noche hasta alcanzar
temperatura ambiente. A continuación, se añadieron aproximadamente
30 ml de agua a una temperatura de 0 a 10ºC, se separaron las
fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con
tetrahidrofurano/diisopropil éter y las fases orgánicas reunidas se
secaron con sulfato de magnesio y se filtraron y concentraron. El
producto crudo obtenido (19,9 g) se cromatografió en Kieselgel con
metanol/acetato de etilo (v/v = 5:1). Se obtuvieron 7,0 g de
producto prepurificado, que se cromatografiaron de nuevo en
Kieselgel con metanol/acetato de etilo (v/v = 0:1 a 5:1). Se
obtuvieron 3,54 g del isómero apolar de
2-dimetilaminometil-1-piridin-3-ilindan-1-ol,
que se disolvieron en aproximadamente 140 ml de acetona y se
transformaron en el clorhidrato correspondiente con aproximadamente
0,5 ml de agua y aproximadamente 3,7 ml de clorotrimetilsilano. Este
clorhidrato se lavó con aproximadamente 30 ml de etanol absoluto y
se secó al vacío (aproximadamente 50 mbar) (rendimiento 2,64 g,
punto de fusión de 195ºC a 196ºC (descomposición)). Además de 1,71 g
de fracción mixta, se obtuvieron 0,86 g del isómero polar de
2-dimetilaminometil-1-piridin-3-ilindan-1-ol.
Éste último se disolvió en aproximadamente 90 ml de acetona y se
transformaron en el clorhidrato correspondiente con aproximadamente
0,13 ml de agua y aproximadamente 0,90 ml de clorotrimetilsilano,
(rendimiento 0,76 g, punto de fusión de 194 a 195ºC
(descomposición)).
De este modo quedan descritos los ejemplos 1 y 2
- clorhidrato de
2-dimetilaminometil-1-piridin-3-ilindan-1-ol.
Análogamente se obtuvieron los compuestos de los
Ejemplos 8, 13 y 14.
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A 2,17 g de
2-dimetilaminometil-1-piridin-3-ilindan-1-ol
(mezcla de los diastereoisómeros) se añadieron gota a gota 2,6 ml
de cloruro de tionilo, produciéndose una fuerte formación de gas, la
mezcla se calentó a 65ºC bajo agitación durante 2,5 horas y a
continuación se concentró en un inyector de agua. Después de enfriar
la mezcla, primero se añadió agua, después una disolución 1M de
carbonato de sodio y a continuación se extrajo con
tetrahidrofurano/acetato de etilo, y los extractos reunidos se
secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron y concentraron. El
producto crudo obtenido (1,4 g) se disolvió en aproximadamente 17 ml
de etanol absoluto y se transformó en el clorhidrato
correspondiente con agua y clorotrimetilsilano. El sólido
precipitado se aspiró, se lavó con un poco de etanol absoluto y se
secó al vacío (aproximadamente 50 mbar) a 120ºC. Se obtuvieron 1,74
g de clorhidrato de
dimetil-(3-piridin-3-il-1H-inden-2-ilmetil)-amina
con un punto de fusión de 156ºC a 159ºC.
De este modo queda descrito el ejemplo 3 -
clorhidrato de
dimetil-(3-piridin-3-il-1H-inden-2-ilmetil)-amina.
Análogamente se obtuvo el compuesto del Ejemplo
9.
\vskip1.000000\baselineskip
1,25 g de clorhidrato de
dimetil-(3-piridin-3-il-1H-inden-2-ilmetil)-amina
se disolvieron en aproximadamente 13 ml de metanol, la solución se
mezcló bajo nitrógeno con 0,63 g de paladio al 10% sobre carbón
animal y se agitó durante 8 h a temperatura ambiente bajo 2 bar de
atmósfera de nitrógeno. A continuación se aspiró bajo nitrógeno y
se concentró. El residuo se concentró en aproximadamente 12 ml de
etanol absoluto. El filtrado se transformó en la base libre con una
disolución 1M de carbonato de sodio y diclorometano y se
cromatografió en Kieselgel con metanol/diclorometano (v/v = 1:2),
con lo que se obtuvo una fracción mixta y una fracción pura. La
fracción mixta se cromatografió de nuevo en Kieselgel con
metanol/diclorometano (v/v = 1:2). En total se obtuvieron 0,52 g de
dimetil-(1-piridin-3-ilindan-2-ilmetil)-amina,
que se disolvieron en aproximadamente 5 ml de acetona y se
transformaron en el clorhidrato correspondiente con agua y
clorotrimetilsilano (rendimiento 0,36 g, punto de fusión de 189ºC a
191ºC).
De este modo queda descrito el ejemplo 4 -
clorhidrato de
dimetil-(1-piridin-3-ilindan-2-ilmetil)-amina.
Análogamente se obtuvo el compuesto del Ejemplo
10.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 7,3 ml de
3-bromopiridina en aproximadamente 125 ml de dietil
éter analíticamente puro se añadieron gota a gota 47 ml de una
solución de n-butil-litio (1,6 mol/l
en n-hexano) a una temperatura de -30 a -35ºC.
Después de otros 20 minutos a esa temperatura, se añadieron gota a
gota, con enfriamiento continuo, 11 g de
2-dimetilaminometil-5-metoxiindan-1-ona
disueltos en dietil éter analíticamente puro, la mezcla se agitó
durante otros 40 minutos a esa temperatura y se calentó durante una
noche hasta alcanzar temperatura ambiente. A continuación, se
añadieron 46 ml de agua a una temperatura de -10 a 0ºC, se separaron
las fases, la fase acuosa se extrajo con dietil éter (control por
cromatografía de capa fina) y las fases orgánicas reunidas se
lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio, se secaron
sobre sulfato de magnesio y se filtraron y concentraron. El
producto crudo obtenido se cromatografió en Kieselgel con acetato de
etilo/solución de amoníaco al 25% (v/v = 98:2). Se obtuvieron 7,06
g de
2-dimetilaminometil-5-metoxi-1-piridin-3-ilindan-1-ol,
que se disolvieron en aproximadamente 125 ml de
2-butanona analíticamente pura y, bajo enfriamiento
con hielo, se transformaron en el clorhidrato correspondiente con
aproximadamente 0,3 ml de agua y aproximadamente 4,2 ml de
clorotrimetilsilano. Este clorhidrato se aspiró bajo exclusión de
aire y se secó al vacío (aproximadamente 50 mbar) (rendimiento 6,79
g, mezcla de los dos diastereoisómeros).
De este modo queda descrito el ejemplo 5 -
clorhidrato de
2-dimetilaminometil-5-metoxi-1-piridin-3-ilindan-1-ol.
Análogamente se obtuvieron los compuestos de los
Ejemplos 27, 28, 30, 31, 33 y 34.
\vskip1.000000\baselineskip
A 0,837 g de clorhidrato de
2-dimetilaminometil-5-metoxi-1-piridin-3-ilindan-1-ol
(mezcla de diastereoisómeros) se añadieron a temperatura ambiente
aproximadamente 9 ml de ácido clorhídrico al 37%, la mezcla se agitó
durante una noche y a continuación se concentró a 70ºC al vacío. El
residuo se recogió dos veces en diclorometano y se concentró de
nuevo. El residuo marrón oleaginoso se recogió en 40 ml de acetona y
se agitó, con lo que se formó un sólido cristalino. Después de
otros 2,5 días de agitación, la mezcla se aspiró bajo exclusión de
aire, se lavó dos veces con dietil éter y se secó al vacío por bomba
de aceite. Se obtuvieron 0,603 g de clorhidrato de
(6-metoxi-3-piridin-3-il-1H-inden-2-ilmetil)dimetilamina.
De este modo queda descrito el ejemplo 6 -
clorhidrato de
(6-metoxi-3-piridin-3-il-1H-inden-2-ilmetil)dimetilamina.
Análogamente se obtuvieron los compuestos de los
Ejemplos 15, 19, 23, 26, 29, 32 y 35.
\vskip1.000000\baselineskip
0,84 g de
2-dimetilaminometil-5-metoxi-1-piridin-3-ilindan-1-ol
(mezcla de diastereoisómeros) se disolvieron en aproximadamente 13
ml de ácido bromhídrico al 33% en ácido acético y se agitaron bajo
reflujo a 100-110ºC durante 3 horas. La carga de
reacción se concentró al vacío, se ajustó a un valor alcalino con
hidróxido sódico al 32%, se extrajo con acetato de etilo y las
fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se
agitaron con carbono activado y se filtraron y concentraron. Se
obtuvieron 0,62 g de
2-dimetilaminometil-1-piridin-3-il-3H-inden-5-ol,
que se disolvieron en aproximadamente 22 ml de
2-butanona/acetona (v/v = 1:2) y, bajo enfriamiento
con hielo, se transformaron en el clorhidrato correspondiente con
aproximadamente 0,04 ml de agua y aproximadamente 0,58 ml de
clorotrimetilsilano. Este clorhidrato se aspiró bajo exclusión de
aire, se lavó con diisopropil éter y se secó al vacío
(aproximadamente 50 mbar) (rendimiento 0,631 g).
De este modo queda descrito el ejemplo 7 -
clorhidrato de
2-dimetilaminometil-1-piridin-3-il-3H-inden-5-ol.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 12,0 ml de
3-bromopiridina en aproximadamente 180 ml de dietil
éter analíticamente puro se añadieron gota a gota 50 ml de una
solución de n-butil-litio (2,5 mol/l
en hexano) a una temperatura de -35 a -40ºC. Después de otros 60
minutos a esa temperatura, se añadieron gota a gota, con
enfriamiento continuo, 14,2 g de
6-dimetilaminometil-6,7,8,9-tetrahidrobenzo-ciclohepten-5-ona
disueltos en aproximadamente 70 ml de dietil éter analíticamente
puro, y la mezcla se calentó durante una noche hasta alcanzar
temperatura ambiente. A continuación, se añadieron aproximadamente
30 ml de agua a una temperatura de 0 a 10ºC, se separaron las
fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con
tetrahidrofurano/diisopropil éter y las fases orgánicas reunidas se
secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron y concentraron. El
producto crudo obtenido (25,9 g) se cromatografió en Kieselgel con
metanol/acetato de etilo (v/v = 1:1). Se obtuvieron 17,9 g de
producto, que se disolvieron en etanol absoluto y se transformaron
en el clorhidrato correspondiente con aproximadamente 2,2 ml de
agua y aproximadamente 15,5 ml de clorotrimetilsilano. Este
clorhidrato se secó al vacío (aproximadamente 50 mbar) (rendimiento
6,6 g, punto de fusión 260ºC (descomposición)).
De este modo queda descrito el ejemplo 11 -
clorhidrato de
6-dimetilaminometil-5-piridin-3-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol.
\vskip1.000000\baselineskip
A 5,5 g de clorhidrato de
6-dimetilaminometil-5-piridin-3-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol
se añadieron gota a gota 12 ml de cloruro de tionilo, produciéndose
una fuerte formación de gas, la mezcla se calentó a 50ºC bajo
agitación durante 2 horas y a continuación se concentró en un
inyector de agua. Después de enfriar la mezcla, primero se añadió
hidróxido sódico 2N y a continuación se extrajo con
tetrahidrofurano/acetato de etilo. Los extractos reunidos se
secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron y concentraron. El
producto crudo obtenido (2,1 g) se cromatografió en Kieselgel con
metanol/acetato de etilo (v/v = 1:1). Se obtuvieron 2,01 g de
producto prepurificado, que se cromatografiaron de nuevo en
Kieselgel con metanol/acetato de etilo/n-hexano
(v/v/v = 1:1:1). Se obtuvieron 1,25 g, que se disolvieron en
aproximadamente 10 ml de etanol absoluto/diisopropil éter (v/v 1:1)
y se transformaron en el clorhidrato correspondiente con
aproximadamente 0,16 ml de agua y aproximadamente 1,15 ml de
clorotrimetilsilano. El sólido precipitado se aspiró, se lavó con un
poco de etanol absoluto y se secó al vacío (aproximadamente 50
mbar). Se obtuvieron 0,449 g de
dimetil-(5-piridin-3-il-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-6-ilmetil)-amina
con un punto de fusión de 259ºC a 260ºC.
De este modo queda descrito el ejemplo 12 -
clorhidrato de
dimetil-(5-piridin-3-il-8,9-dihidro-7H-benzociclohep-
ten-6-ilmetil)-amina.
ten-6-ilmetil)-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
0,5 g de clorhidrato de
dimetil-(5-piridin-3-il-2,3-dihidrobenzo[b]tiepin-4-ilmetil)-amina
se disolvieron en 2,5 ml de ácido acético glacial, después se
añadieron bajo agitación, a temperatura ambiente, 0,29 ml de una
disolución de peróxido de hidrógeno al 35% y la agitación continuó
durante otras 24 horas. La carga de reacción se recubrió con una
capa de acetato de etilo bajo enfriamiento con hielo, se ajustó a un
valor alcalino con hidróxido sódico al 32% y se extrajo tres veces
con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. Se
obtuvieron 0,35 g de producto crudo, que se purificaron mediante
HPLC preparativa (Hypercab 5 \mum 120 x 4 mm, 0,5 ml/min,
acetonitrilo/agua (v/v = 70:30 + 0,1% dietilamina)). Después de
filtrar la carga en una membrana
MF-Millipore-MCE (éster de celulosa
mixto; 0,45 \mum) se obtuvieron 0,102 g de
dimetil-(1-oxo-5-piridin-3-il-2,3-dihidro-1H-1\lambda4-benzo[b]tiepin-4-ilmetil)-amina,
que se disolvieron en 3 ml de 2-acetona
analíticamente pura y, bajo enfriamiento con hielo, se transformaron
en el clorhidrato correspondiente con aproximadamente 0,003 ml de
agua y aproximadamente 0,041 ml de clorotrimetilsilano. Este
clorhidrato se secó al vacío (aproximadamente 50 mbar) (rendimiento
0,1 g).
De este modo queda descrito el ejemplo 16 -
clorhidrato de
dimetil-(1-oxo-5-piridin-3-il-2,3-dihidro-1H-1\lambda4-benzo[b]tiepin-4-ilmetil)-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
0,5 g de clorhidrato de
4-dimetilaminometil-5-piridil-3-il-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]tiepin-5-ol
se disolvieron en 2,5 ml de ácido acético. Después se añadieron
gota a gota, bajo agitación a temperatura ambiente, aproximadamente
0,23 ml de una disolución de peróxido de hidrógeno al 35% y la
mezcla se agitó durante otras 24 horas. La carga de reacción se
recubrió con una capa de acetato de etilo bajo enfriamiento con
hielo, se ajustó a un valor alcalino con hidróxido sódico al 32% y
se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas
reunidas se lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio,
se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron al vacío. Se obtuvieron 0,38 g de producto crudo, que
se cromatografiaron en gel de sílice con acetato de
etilo/disolución de amoníaco al 25% (v/v = 98:2). Se obtuvieron 0,15
g de una fracción mixta y 0,13 g de
dimetil-(1-oxo-5-piridin-3-il-2,3-dihidro-1H-1\lambda4-benzo[b]tiepin-4-ilmetil)-amina.
Esta última se disolvió en 6 ml de 2-acetona
analíticamente pura y, bajo enfriamiento con hielo, se transformó
en el clorhidrato correspondiente con aproximadamente 0,004 ml de
agua y aproximadamente 0,043 ml de clorotrimetilsilano. Este
clorhidrato se secó al vacío (aproximadamente 50 mmbar) (rendimiento
0,09 g de un sólido blanco).
De este modo queda descrito el ejemplo 17 -
clorhidrato de
4-dimetilaminometil-1,1-dioxo-5-piridin-3-il-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1\lambda6-benzo[b]tiepin-5-ol.
\newpage
Paso 1
2 g de
5-fluoroindan-1-ona
se disolvieron en 10,5 ml de acetonitrilo, después se añadieron 1,84
ml de bis-dimetilaminometano y gota a gota 0,95 ml
de cloruro de acetilo a una temperatura de 0 a 10ºC. La mezcla se
agitó durante 3 h a 50ºC y a continuación durante 18 h a
temperatura ambiente. El precipitado formado se filtró, se lavó una
vez con acetonitrilo/isopropil éter (v/v = 1:1) y dos veces con
acetona, y se secó al vacío (rendimiento 2,9 g).
Paso 2
2,8 g de clorhidrato de
2-dimetilaminometil-5-fluoroindan-1-ona
se disolvieron en agua. La solución se ajustó a pH 12 con hidróxido
sódico al 32% bajo enfriamiento con hielo, se extrajo tres veces con
diclorometano y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío.
Paso 3
A una solución de 1,55 ml de
3-bromopiridina en aproximadamente 28 ml de dietil
éter analíticamente puro se añadieron gota a gota aproximadamente
10 ml de una solución de
n-butil-litio (1,6 mol/l en
n-hexano) a una temperatura de -35 a -40ºC. Después
de 20 minutos a esta temperatura, se añadieron gota a gota con
enfriamiento continuo 2,2 g del producto del paso 2 disuelto en
dietil éter analíticamente puro, la mezcla se agitó a dicha
temperatura durante otros 40 minutos y se calentó durante una noche
hasta alcanzar temperatura ambiente. A continuación, se añadieron
10,5 ml de agua a una temperatura de -10 a 0ºC, se separaron las
fases, la fase acuosa se extrajo tres veces con dietil éter
(control por cromatografía de capa fina), y las fases orgánicas
reunidas se lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio,
se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron y concentraron.
El producto crudo obtenido se cromatografió en Kieselgel con acetato
de etilo/solución de amoníaco al 25% (v/v = 98:2). Se obtuvieron
1,5 g de
2-dimetilaminometil-5-fluor-1-piridin-3-ilindan-1-ol,
que se disolvieron en aproximadamente 50 ml de acetona
analíticamente pura y, bajo enfriamiento con hielo, se
transformaron en el clorhidrato correspondiente con aproximadamente
0,047 ml de agua y aproximadamente 0,665 ml de clorotrimetilsilano.
Este clorhidrato se aspiró bajo exclusión de aire y se secó al vacío
(aproximadamente 50 mbar) (rendimiento 1,05 g, mezcla de los
dos
diastereoisómeros).
diastereoisómeros).
De este modo queda descrito el ejemplo 18 -
clorhidrato de
2-dimetilaminometil-5-fluor-1-piridin-3-ilindan-1-ol.
\vskip1.000000\baselineskip
A 0,5 g de clorhidrato de
2-dimetilaminometil-5-fluor-1-piridin-3-ilindan-1-ol
(mezcla de diastereoisómeros) se añadieron a temperatura ambiente
aproximadamente 5,4 ml de ácido clorhídrico al 37%. La mezcla se
agitó durante una noche y a continuación se concentró al vacío. El
residuo se recogió dos veces en diclorometano y se concentró de
nuevo. El residuo se recogió en 15 ml de acetona y se agitó durante
2 horas, con lo que se formó un sólido cristalino. Éste se aspiró
bajo exclusión de aire, se lavó dos veces con dietil éter y se secó
al vacío por bomba de aceite a 60ºC. Se obtuvieron 0,39 g de
clorhidrato de
(6-fluor-3-piridin-3-il-1H-inden-2-ilmetil)dimetilamina.
De este modo queda descrito el ejemplo 19 -
clorhidrato de
(6-fluor-3-piridin-3-il-1H-inden-2-ilmetil)dimetilamina.
\newpage
En primer lugar se preparó
5-trifluorometoxiindan-1-ona
mediante un método derivado de la literatura (US6159996 A1,
12.12.2000) de la siguiente manera:
Paso 1
A 15 g de ácido
3-(trifluorometoxi)cinámico en aproximadamente 125 ml de
acetato de etilo analíticamente puro se añadieron bajo atmósfera de
nitrógeno 0,69 g de paladio al 5% sobre carbono activado y a
continuación la mezcla se hidrogenó durante 18 h a temperatura
ambiente con una presión de hidrógeno de 2 bar. Acto seguido, la
mezcla se filtró a través de tierra de diatomea, se lavó tres veces
con acetato de etilo y los filtrados reunidos se concentraron al
vacío a una temperatura de 25 a 40ºC (rendimiento 15,8 g).
Paso 2
12,4 g del producto del paso 1 se mezclaron bajo
agitación con aproximadamente 37 ml de ácido
trifluorometanosulfónico a una temperatura de aproximadamente 5ºC y
a continuación la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura
ambiente. A continuación se añadió hielo triturado y se extrajo con
dietil éter. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una
disolución saturada de bicarbonato de sodio, agua y una disolución
saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio,
se filtraron y se concentraron al vacío a una temperatura de 25 a
40ºC (rendimiento 10,1 g).
Paso 3
A una solución de 10,1 g del producto del paso 2
en 37 ml de acetonitrilo se añadieron 6,4 ml de
bis(dimetilamino)metano, luego se añadieron gota a
gota 3,3 ml de cloruro de ácido acético, se agregaron otros 25 ml de
acetonitrilo y la mezcla se agitó durante 3 horas a 50ºC y a
continuación durante 18 horas a temperatura ambiente. El sólido
formado se aspiró, se lavó dos veces con dietil éter y se secó al
vacío (rendimiento 12,4 g).
Paso 4
14 g del producto del paso 3 se disolvieron en
agua. La solución se ajustó a pH 12 con hidróxido sódico al 32%
bajo enfriamiento con hielo, se extrajo tres veces con diclorometano
y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío.
Paso 5
A una solución de 6,0 ml de
3-bromopiridina en aproximadamente 108 ml de dietil
éter analíticamente puro se añadieron gota a gota 39 ml de una
solución de n-butil-litio (1,6 mol/l
en n-hexano) a una temperatura de -35 a -40ºC.
Después de 20 minutos a esta temperatura, se añadieron gota a gota
con enfriamiento continuo 11,3 g del producto del paso 4 disuelto
en dietil éter analíticamente puro. La mezcla se agitó durante otros
40 minutos a dicha temperatura y se calentó durante una noche hasta
alcanzar temperatura ambiente. A continuación se añadieron 41 ml de
agua a una temperatura de -10 a 0ºC, se separaron las fases, la fase
acuosa se extrajo tres veces con dietil éter (control por
cromatografía de capa fina) y las fases orgánicas reunidas se
lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio, se secaron
sobre sulfato de magnesio y se filtraron y concentraron. El
producto crudo obtenido se cromatografió en Kieselgel con acetato de
etilo/solución de amoníaco al 25% (v/v = 98:2). Se obtuvieron 3,4 g
del diastereoisómero apolar de
2-dimetilamino-metil-1-piridin-3-il-5-trifluorometoxiindan-1-ol
y 8,7 g de una mezcla del diastereoisómero apolar y el
diastereoisómero polar de
2-dimetilaminometil-1-piridin-3-il-5-trifluorometoxiindan-1-ol,
impurificada con amida de ácido acético. La mezcla de
diastereoisómeros impurificada se recogió en 50 ml de dietil éter,
se agitó durante 20 minutos a 40ºC, luego continuó la agitación bajo
enfriamiento con hielo y el precipitado formado se aspiró. La
solución madre se disolvió con 15 ml de dietil éter y el precipitado
formado se aspiró. La solución madre se disolvió en 20 ml de dietil
éter/n-hexano (v/v = 1:1), se filtró a través de
una membrana de MF-Millipore-MCE
(éster de celulosa mixto; 0,45 \mum) y se concentró al vacío. Se
obtuvieron 6,3 g de mezcla pura de los diastereoisómeros de
2-dimetilaminometil-1-piridin-3-il-5-trifluorometoxiindan-1-ol,
que se disolvió en aproximadamente 80 ml de acetona analíticamente
pura y, bajo enfriamiento con hielo, se transformó en el
clorhidrato correspondiente en cada caso en cuatro partes con
aproximadamente 0,322 ml de agua y aproximadamente 4,54 ml de
clorotrimetilsilano. Este clorhidrato se secó al vacío
(aproximadamente 50 mbar) (rendimiento 6,6 g de clorhidrato de
2-dimetilaminometil-1-piridin-3-il-5-trifluorometoxiindan-1-ol
(mezcla de diastereoisómeros)).
De este modo queda descrito el ejemplo 20 -
clorhidrato de
2-dimetilaminometil-1-piridin-3-il-5-trifluorometoxiindan-1-ol.
\vskip1.000000\baselineskip
A 1,2 g de clorhidrato de
2-dimetilaminometil-1-piridin-3-il-5-trifluorometoxiindan-1-ol
(mezcla de diastereoisómeros) se añadieron a temperatura ambiente
aproximadamente 10,8 ml de ácido clorhídrico al 37%. La mezcla se
agitó durante una noche, se añadieron 15 ml de acetona
analíticamente pura y se agitó otras 2 horas. Se formó un
precipitado oleaginoso parcialmente cristalino, cuyo sobrenadante se
retiró por decantación. El residuo se recogió en aproximadamente
40 ml de acetona analíticamente pura y se agitó, con lo que se
produjeron unos cristales finos que se aspiraron bajo exclusión de
aire, se lavaron dos veces con dietil éter y se secaron al vacío
por bomba de aceite a una temperatura de 25 a 60ºC. Se obtuvieron
1,17 g de clorhidrato de
dimetil-(3-piridin-3-il-6-trifluorometoxi-1H-inden-2-ilmetil)-amina.
De este modo queda descrito el ejemplo 21 -
clorhidrato de
dimetil-(3-piridin-3-il-6-trifluorometoxi-1H-inden-2-ilmetil)-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto indicado en el título se obtuvo
sustituyendo en el Ejemplo 18 la indanona por
5-trifluorometilindan-1-ona
y utilizando paraformaldehído y cloruro de dimetilamonio en el
Ejemplo 18, paso 1, y aplicando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 18, pasos 2 y 3.
La
5-trifluorometilindan-1-ona
se obtuvo sustituyendo el ácido 3-(trifluorometoxi)cinámico
por ácido 3-(trifluoro-
metil)cinámico en el Ejemplo 20, paso 1, aplicando el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, pasos 1 y 2, y llevando a cabo a continuación una separación por cromatografía en columna de 7-trifluorometilindan-1-ona.
metil)cinámico en el Ejemplo 20, paso 1, aplicando el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, pasos 1 y 2, y llevando a cabo a continuación una separación por cromatografía en columna de 7-trifluorometilindan-1-ona.
De este modo queda descrito el ejemplo 22 -
clorhidrato de
2-dimetilaminometil-1-piridin-3-il-5-trifluorometilindan-1-ol.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto indicado en el título se obtuvo
sustituyendo en el Ejemplo 18 la indanona por
3,4-dihidro-2H-benzo[b]oxepin-5-ona.
La
3,4-dihidro-2H-benzo[b]oxepin-5-ona
se obtuvo ventajosamente mediante un método derivado de la
literatura (A. Orita, J. Yaruva, J. Otera Angew. Chem. 1999, 111,
2397) mediante reacción de ácido fenoxibutírico con ácido
polifosfórico.
De este modo quedan descritos los ejemplos 24 y
25 - clorhidrato de
4-dimetilaminometil-5-piridin-3-il-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-ol.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 1
A una solución de 5 g de
5-metoxi-1-tetralona
en 12 ml de acetonitrilo se añadieron 3,9 ml de
bis(dimetilamino)metano, luego se añadieron gota a
gota 2,0 ml de cloruro de ácido acético a una temperatura de 0 a
10ºC, se agregaron otros 10 ml de acetonitrilo y la mezcla se agitó
durante 3 horas a 50ºC y a continuación durante 18 horas a
temperatura ambiente. El sólido formado se aspiró, se lavó dos veces
con dietil éter y se secó al vacío (rendimiento 6,4 g).
Paso 2
16 g del producto del paso 1 se disolvieron en
agua. La solución se ajustó a pH 12 con hidróxido sódico al 32%
bajo enfriamiento con hielo, se extrajo tres veces con diclorometano
y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío.
Paso 3
A una solución de 10,0 ml de
3-bromopiridina en aproximadamente 108 ml de dietil
éter analíticamente puro se añadieron gota a gota 65 ml de una
solución de n-butil-litio (1,6 mol/l
en n-hexano) a una temperatura de -35 a -40ºC.
Después de otros 20 minutos a esta temperatura se añadieron gota a
gota, con enfriamiento continuo, 16 g del producto del paso 2
disuelto en dietil éter analíticamente puro. La mezcla se agitó
durante otros 40 minutos a dicha temperatura y se calentó durante
una noche hasta alcanzar temperatura ambiente. A continuación se
añadieron 68 ml de agua a una temperatura de -10 a 0ºC, se separaron
las fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con dietil éter
(control por cromatografía de capa fina) y las fases orgánicas
reunidas se lavaron con una disolución saturada de cloruro de
sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron y
concentraron. El producto crudo obtenido se cromatografió en
Kieselgel primero con dietil éter/solución de amoníaco al 25% (v/v
= 98:2) y después con dietil éter/metanol/solución de amoníaco al
25% (v/v/v = 93:5:2). Se obtuvieron 2,59 g del isómero apolar de
2-dimetilaminometil-5-metoxi-1-piridin-3-il-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol,
que se disolvieron en aproximadamente 100 ml de acetona y se
transformaron en el clorhidrato correspondiente con aproximadamente
0,075 ml de agua y aproximadamente 1,05 ml de clorotrimetilsilano.
El clorhidrato se aspiró bajo exclusión de aire, se lavó dos veces
con dietil éter y se secó al vacío a temperatura ambiente y a
continuación en un desecador al vacío por bomba de aceite mediante
Sicacide (ácido sulfúrico sobre un material de soporte silícico
inerte) (rendimiento 2,4 g). También se obtuvieron 6,9 g del isómero
polar de
2-dimetilaminometil-5-metoxi-1-piridin-3-il-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol,
que se disolvieron en aproximadamente 200 ml de acetona y se
transformaron en el clorhidrato correspondiente mediante adición de
aproximadamente 0,25 ml de agua y aproximadamente 3,5 ml de
clorotrimetilsilano, en tres partes en cada caso, y agitación
subsiguiente durante 1,5 horas a temperatura ambiente. El
clorhidrato se aspiró bajo exclusión de aire, se lavó dos veces con
dietil éter y se secó al vacío a temperatura ambiente y a
continuación en un desecador al vacío por bomba de aceite mediante
Sicacide (rendimiento 7,9 g).
De este modo quedan descritos los ejemplos 36 y
37 - clorhidrato de
2-edimetilaminometil-5-metoxi-1-piridin-3-il-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-ol.
\vskip1.000000\baselineskip
A 1,2 g del isómero polar de
2-dimetilaminometil-5-metoxi-1-piridin-3-il-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol
se añadieron a temperatura ambiente aproximadamente 12 ml de ácido
clorhídrico al 37%. La mezcla se agitó durante una noche a
temperatura ambiente y durante 2 horas a 50ºC y a continuación se
concentró al vacío a 70ºC. El residuo se recogió dos veces en
diclorometano y se concentró de nuevo. El residuo marrón oleaginoso
se recogió en 40 ml de acetona analíticamente pura y se agitó, con
lo que se formó un sólido cristalino. Éste se aspiró bajo exclusión
de aire, se lavó dos veces con dietil éter y se secó al vacío por
bomba de aceite. El sólido se mezcló de nuevo con ácido clorhídrico
al 37%, se agitó durante una noche a 45ºC y se concentró al vacío a
70ºC. El residuo se recogió dos veces en diclorometano y se
concentró de nuevo. El sólido de color beige se recogió en 40 ml de
acetona analíticamente pura y se agitó durante 2 horas, se aspiró
bajo exclusión de aire y se secó al vacío por bomba de aceite a una
temperatura de 25 a 60ºC (rendimiento 0,68 g).
De este modo queda descrito el ejemplo 38 -
clorhidrato de
(5-metoxi-1-piridin-3-il-3,4-dihidronaftalen-2-ilmetil)dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
1,25 g del isómero polar de
2-dimetilaminometil-5-metoxi-1-piridin-3-il-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol
se disolvieron en aproximadamente 16 ml de ácido bromhídrico al 33%
en ácido acético y se agitó durante 5 horas bajo reflujo y a
continuación durante 18 horas sin calentamiento. La carga de
reacción se concentró al vacío, el residuo se recogió en agua
helada y la fase acuosa se lavó con dietil éter. La fase acuosa se
ajustó a un valor alcalino con hidróxido de sodio al 32% y se
extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se
secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron y concentraron. El
producto crudo obtenido se cromatografió en Kieselgel con acetato
de etilo/solución de amoníaco al 25% (v/v = 98:2). Se obtuvieron
0,86 g de
6-dimetilaminometil-5-piridin-3-il-7,8-dihidronaftalen-1-ol,
que se disolvieron en aproximadamente 20 ml de acetona
analíticamente pura y, bajo enfriamiento con hielo, se
transformaron en el clorhidrato correspondiente con aproximadamente
0,027 ml de agua y aproximadamente 0,380 ml de clorotrimetilsilano.
Este clorhidrato se aspiró bajo exclusión de aire y se secó al vacío
(aproximadamente 50 mbar) (rendimiento 0,67 g).
De este modo queda descrito el ejemplo 39 -
clorhidrato de
6-dimetilaminometil-5-piridin-3-il-7,8-dihidronaftalen-1-ol.
La afinidad por el receptor
opiáceo-\mu humano se determinó en una carga
homogénea en placas de microtitulación. Para ello, una serie de
diluciones de las sustancias a ensayar se incubaron durante 90
minutos a temperatura ambiente con una preparación de membrana
receptora (15-40 \mug proteína / 250 \mul de
carga de incubación) de células CHO-K1, que
expresan el receptor opiáceo-\mu humano
(preparación de membrana receptora RB-HOM de la
firma Perkin Elmer, Zaventem, Bélgica), en presencia de 1 nmol/l del
ligando radiactivo [^{3}H]-naloxona (NET719,
firma Perkin Elmer, Zaventem, Bélgica) y 1 mg de perlas
WGA-SPA (Wheat germ agglutinin SPA Beads de la
firma Amesham/Pharmacia, Freiburg, Alemania), en un volumen total de
250 \mul. Como tampón de incubación se utilizó 50 mmol/l de
Tris-HCl complementados con MgCl_{2} 50 \muM un
0,05% en peso de seroalbúmina bovina. Para determinar la unión no
específica se añadieron además 100 \mumol/l de naloxona. Una vez
transcurridos noventa minutos de incubación, las placas de
microtitulación se centrifugaron durante 20 minutos a 1.000 g y la
radiactividad se midió en un ß-Counter
(Microbeta-Trilux, firma PerkinElmer, Freiburg,
Alemania). Se determinó el desplazamiento porcentual del ligando
radiactivo de su unión al receptor opiáceo-\mu
humano con una concentración de las sustancias de prueba de 1
\mumol/l, y se indicó como inhibición porcentual de la unión
específica. Partiendo del desplazamiento porcentual, mediante
diferentes concentraciones de las sustancias a ensayar se
calcularon las concentraciones de inhibición IC_{50}, que provocan
un desplazamiento de un 50 por ciento del ligando radiactivo. A
través de una conversión mediante la relación de
Cheng-Prusoff se obtuvieron los valores K_{i}
para las sustancias de ensayo (Cheng y Prusoff 1973).
Para poder realizar estos estudios in
vitro se aislaron sinaptosomas frescos de áreas cerebrales de
rata. En cada caso se utilizó la llamada "fracción P_{2}",
que se preparó exactamente conforme a las instrucciones de Gray,
E.G. y Whittaker, V.P. (1962, J. Anat. 76, 79-88).
Estas partículas vesiculares se aislaron del hipotálamo para la
reabsorción de NA y de la médula + región del puente de Varolio para
la reabsorción de 5-HT, de cerebros de ratas
macho.
\vskip1.000000\baselineskip
Para la reabsorción de NA y 5-HT
se calcularon los siguientes datos de referencia:
Reabsorción de NA: Km = 0,32 \pm 0,11
\muM
Reabsorción de 5-HT: Km = 0,084
\pm 0,011 \muM
(En cada caso N = 4, es decir, valores medios
\pm EEM de 4 series de ensayos independientes realizadas en
ensayos triples paralelos).
\vskip1.000000\baselineskip
En la publicación de Frink, M.Ch., Hennies,
H.-H., Englberger, W., y col. (1996, Arzneim.-Forsch./Drug Res.
46(III), 11, 1029-1036) se puede obtener una
descripción detallada de estos métodos (la carga también se puede
llevar a cabo sobre placas de microtitulación (250 \mul/pocillo) a
temperatura ambiente).
Además de los porcentajes de inhibición con
concentraciones fijas de la sustancia de ensayo (por ejemplo 1 x
10^{-6} M o 1 x 10^{-5} M en la carga), también se comprobaron
las dependencias de las dosis. Para ello se obtuvieron valores
IC_{50}, que se pueden convertir en constantes de inhibición
(K_{i}) de acuerdo con la "ecuación de
Cheng-Prusoff" (Cheng. Y.C. y Prusoff, W.H.,
1973, Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108). Los
valores IC_{50} se obtuvieron con ayuda del programa informático
"Figure P" (versión 6.0, Biosoft, Cambridge, Inglaterra). Los
valores Km se calcularon de acuerdo con Lineweaver, H. y Burk, D.
(1934, J. Am. Chem. Soc. 56, 658-666). Para
presentar valores K_{D} se utilizó el programa informático
"Ligand" (versión 4, Biosoft, Inglaterra).
En el caso de los compuestos según la invención
se midió una clara afinidad por el receptor
opiáceo-\mu y/o una clara inhibición de la
reabsorción de la serotonina y/o noradrenalina. En la siguiente
Tabla se muestran los resultados de algunos ejemplos y de las
sustancias de referencia Venlafaxin y Duloxetin.
\vskip1.000000\baselineskip
El test de formalina (Dubuisson, D. y Dennis, S.
G., 1977, Pain, 4, 161-174) constituye un modelo de
dolor agudo y crónico. Mediante una única inyección de formalina en
la parte dorsal de la pata trasera de los animales de ensayo con
libertad de movimiento se indujo en éstos una reacción nociceptiva
bifásica que se registró mediante la observación de tres patrones
de comportamiento distinguibles claramente entre sí. La reacción
tiene dos fases: fase 1 = reacción inmediata (duración hasta 10
minutos; agitación de la pata, lametones), fase 2 = reacción tardía
(después de una fase de tranquilidad; igualmente agitación de la
pata, lametones; duración hasta 60 minutos). La 1ª fase refleja una
estimulación directa de los nociceptores periféricos con una alta
entrada nociceptiva espinal o liberación de glutamato (fase de dolor
agudo); la 2ª fase refleja una hipersensibilización espinal y
periférica (fase de dolor crónico). En los análisis aquí presentados
se evaluó el componente de dolor crónico (fase 2).
\vskip1.000000\baselineskip
La formalina se administró a un volumen de 50
\mul y una concentración de un 5% vía subcutánea en la parte
dorsal de la pata trasera derecha de cada animal. Los cambios de
comportamiento específicos, como levantamiento y sacudida de la
pata, desplazamiento del peso del animal y reacciones de lametones y
mordiscos, se observaron y registraron durante un intervalo de
tiempo de 21 a 27 minutos después de la inyección de formalina. El
resumen de los diferentes tipos de comportamiento se llevó a cabo
mediante el llamado índice de dolor
(Pain-Rate, PR), que representa el cálculo
de una reacción de nocicepción media con respecto a los intervalos
parciales de 3 minutos. El cálculo del PR se realizó en base a una
valoración numérica (= en cada caso factor 1, 2, 3) de los tipos de
comportamiento observados (correspondientes a las puntuaciones de
comportamiento 1, 2, 3) mediante la siguiente fórmula:
PR = [(T_{0}
x 0) + (T_{1} x 1) + (T_{2} x 2) + (T_{3} x 3)] /
180,
correspondiendo T_{0}, T_{1},
T_{2} y T_{3} en cada caso al tiempo en segundos en el que el
animal mostró los comportamientos 0, 1, 2 ó 3. Los grupos estaban
formados por 10 animales (n =
10).
\vskip1.000000\baselineskip
La formalina se administró a un volumen de 20
\mul y una concentración de un 1% vía subcutánea en la parte
dorsal de la pata trasera derecha de cada animal. Los cambios de
comportamiento específicos, como levantamiento y sacudida de la
pata (puntuación 3), se observaron y registraron durante un
intervalo de tiempo de 21 a 24 minutos después de la inyección de
formalina. Los grupos estaban formados por 10 animales (n = 10).
En base a los cálculos de PR se determinó el
efecto de la sustancia como la variación porcentual con respecto a
un control. La determinación del valor ED_{50} se llevó a cabo
mediante análisis de regresión.
Tanto en el caso de los compuestos según la
invención como en el caso de las sustancias de referencia Venlafaxin
y Duloxetin se observó una inhibición del comportamiento
nociceptivo. La siguiente tabla muestra los resultados.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (14)
1.
3-piridil-benzocicloalquilmetil-aminas
saturadas e insaturadas de fórmula general I
en la
que
W es CH_{2}, O, S, SO o SO_{2} y n =
0-3;
R^{1} y R^{2} se seleccionan,
independientemente entre sí, entre H y
alquilo(C_{1}-C_{10}), en cada caso
ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o
no sustituido; y
R^{3} a R^{6} se seleccionan,
independientemente entre sí, entre H o cualquier grupo a excepción
de otros anillos condensados; entendiéndose por estos grupos F, Cl,
Br, I, CN, CF_{3}, OCF_{3},
alquilo(C_{1}-C_{10}), en cada caso
ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o
no sustituido; OR^{6'} o SR^{6'}, seleccionándose R^{6'}
entre H y alquilo(C_{1}-C_{10}), en cada
caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o
múltiple o no sustituido; e
Y se selecciona entre H y OH si al mismo tiempo
X es igual a H, o X e Y forman juntos un enlace;
entendiéndose por el concepto "sustituido"
la sustitución de un grupo hidrógeno por F, Cl, Br, I, NH_{2},
SH, OH u OCH_{3};
también en forma de sus racematos, enantiómeros,
diastereoisómeros, en particular de mezcla de sus enantiómeros o
diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual,
y también en forma de sus bases libres o de sales formadas con
ácidos fisiológicamentes compatibles.
2. Compuestos de fórmula general I según la
reivindicación 1, caracterizados porque n < 3.
3. Compuestos de fórmula general I según la
reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque W = CH_{2} y n
< 3.
4. Compuestos de fórmula general I según una de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque W =
CH_{2},
n < 3, R^{1} y R^{2} = metilo y R^{5} y R^{6} = H.
n < 3, R^{1} y R^{2} = metilo y R^{5} y R^{6} = H.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos de fórmula general I según la
reivindicación 1 ó 2, seleccionados entre:
2-dimetilaminometil-1-piridin-3-ilindan-1-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar) (1)
2-dimetilaminometil-1-piridin-3-ilindan-1-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero apolar) (2)
dimetil-(3-piridin-3-il-1H-inden-2-ilmetil)-amina
y el clorhidrato correspondiente (3)
dimetil-(1-piridin-3-ilindan-2-ilmetil)amina
y el clorhidrato correspondiente (4)
2-dimetilaminometil-5-metoxi-1-piridin-3-indan-1-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar y apolar)
(5)
(6-metoxi-3-piridin-3-il-1H-inden-2-ilmetil)dimetilamina
y el clorhidrato correspondiente (6)
2-dimetilaminometil-1-piridin-3-il-3H-inden-5-ol
y el clorhidrato correspondiente (7)
2-dimetilaminometil-1-piridin-3-il-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar y apolar)
(8)
dimetil-(1-piridin-3-il-3,4-dihidronaftalen-2-ilmetil)-amina
y el clorhidrato correspondiente (9)
dimetil-(1-piridin-3-il-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilmetil)-amina
y el clorhidrato correspondiente (10)
6-dimetilaminometil-5-piridin-3-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol
y el clorhidrato correspondiente (11)
dimetil-(5-piridin-3-il-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-6-ilmetil)-amina
y el clorhidrato correspondiente (12)
4-dimetilaminometil-5-piridin-3-il-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]tiepin-5-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar) (13)
4-dimetilaminometil-5-piridin-3-il-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]tiepin-5-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero apolar) (14)
dimetil-(5-piridin-3-il-2,3-dihidrobenzo[b]tiepin-4-ilmetil)-amina
y el clorhidrato correspondiente (15)
dimetil-(1-oxo-5-piridin-3-il-2,3-dihidro-1H-1\lambda4-benzo[b]tiepin-4-ilmetil)-amina
y el clorhidrato correspondiente (16)
4-dimetilaminometil-1,1-dioxo-5-piridin-3-il-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1\lambda6-benzo[b]tiepin-5-ol
y el clorhidrato
correspondiente (17)
correspondiente (17)
2-dimetilaminometil-5-fluor-1-piridin-3-ilindan-1-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar y apolar)
(18)
(6-fluor-3-piridin-3-il-1H-inden-2-ilmetil)dimetilamina
y el clorhidrato correspondiente (19)
2-dimetilaminometil-1-piridin-3-il-5-trifluorometoxiindan-1-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar y apolar)
(20)
dimetil-(3-piridin-3-il-6-trifluorometoxi-1H-inden-2-ilmetil)-amina
y el clorhidrato correspondiente (21)
2-dimetilaminometil-1-piridin-3-il-5-trifluorometilindan-1-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar y apolar)
(22)
dimetil-(3-piridin-3-il-6-trifluorometil-1H-inden-2-ilmetil)-amina
y el clorhidrato correspondiente (23)
4-dimetilaminometil-5-piridin-3-il-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero apolar) (24)
4-dimetilaminometil-5-piridin-3-il-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-5-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar) (25)
dimetil-(5-piridin-3-il-2,3-dihidrobenzo[b]oxepin-4-ilmetil)-amina
y el clorhidrato correspondiente (26)
3-dimetilaminometil-4-piridin-3-ilcroman-4-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero apolar) (27)
3-dimetilaminometil-4-piridin-3-ilcroman-4-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar) (28)
dimetil-(4-piridin-3-il-2H-cromen-3-ilmetil)-amina
y el clorhidrato correspondiente (29)
3-dimetilaminometil-4-piridin-3-iltiocroman-4-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero apolar) (30)
3-dimetilaminometil-4-piridin-3-iltiocroman-4-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar) (31)
dimetil-(4-piridin-3-il-2H-tiocromen-3-ilmetil)-amina
y el clorhidrato correspondiente (32)
2-dimetilaminometil-6-metoxi-1-piridin-3-ilindan-1-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero apolar) (33)
2-dimetilaminometil-6-metoxi-1-piridin-3-ilindan-1-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar) (34)
(5-metoxi-3-piridin-3-il-1H-inden-2-ilmetil)dimetilamina
y el clorhidrato correspondiente (35)
2-dimetilaminometil-5-metoxi-1-piridin-3-il-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero apolar) (36)
2-dimetilaminometil-5-metoxi-1-piridin-3-il-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol
y el clorhidrato correspondiente (diastereoisómero polar) (37)
(5-metoxi-1-piridin-3-il-3,4-dihidronaftaln-2-ilmetil)dimetilamina
y el clorhidrato correspondiente (38)
6-dimetilaminometil-5-piridin-3-il-7,8-dihidronaftalen-1-ol
y el clorhidrato correspondiente (39).
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos según la reivindicación 1, 2 ó 5,
caracterizados porque se seleccionan entre:
dimetil-(3-piridin-3-il-1H-inden-2-ilmetil)-amina
y el clorhidrato correspondiente (3)
(6-metoxi-3-piridin-3-il-1H-inden-2-ilmetil)dimetilamina
y el clorhidrato correspondiente (6)
2-dimetilaminometil-1-piridin-3-il-3H-inden-5-ol
y el clorhidrato correspondiente (7)
6-dimetilaminometil-5-piridin-3-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol
y el clorhidrato correspondiente (11)
dimetil-(5-piridin-3-il-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-6-ilmetil)-amina
y el clorhidrato correspondiente (12)
(6-fluor-3-piridin-3-il-1H-inden-2-ilmetil)dimetilamina
y el clorhidrato correspondiente (19)
dimetil-(3-piridin-3-il-6-trifluorometoxi-1H-inden-2-ilmetil)-amina
y el clorhidrato correspondiente (21)
(5-metoxi-1-piridin-3-il-3,4-dihidronaftalen-2-ilmetil)dimetilamina
y el clorhidrato correspondiente (38)
6-dimetilaminometil-5-piridin-3-il-7,8-dihidronaftalen-1-ol
y el clorhidrato correspondiente (39).
\vskip1.000000\baselineskip
7. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula general I y sus sales farmacéuticamente
aceptables, caracterizado porque se someten a reacción
cicloalcanonas de fórmula general II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con sales de iminio de fórmula III
o con paraformaldehído y una amina de fórmula IV, teniendo R^{10}
un significado análogo a R^{1} y R^{11} un significado análogo
a R^{2}; las bases de Mannich obtenidas se someten a reacción con
un compuesto organometálico de fórmula V, en la que Z significa
litio, en disolventes a temperaturas entre -70ºC y 60ºC, y si
R^{10} o R^{11} o ambos al mismo tiempo significan hidrógeno,
en la reacción de Mannich se utilizan los compuestos de fórmula
general III o IV en los que R^{10} o R^{11} o R^{10} y
R^{11} representan un grupo bencilo que se elimina mediante
reacción catalítica con hidrógeno; y los compuestos de fórmula V en
los que Z significa litio o haluro de magnesio se obtienen mediante
la reacción de compuestos halogenados de fórmula VI, en la que A es
igual a Cl, Br o I, preferentemente con una solución de
n-butil-litio/hexano por intercambio
halógeno-litio; o los compuestos de fórmula V se
someten a reacción con los compuestos de fórmula II en presencia de
un haluro de cerio (III), con lo que se obtienen productos de
fórmula general
VII
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R^{10} tiene un
significado análogo a R^{1} y R^{11} tiene un significado
análogo a R^{2}, y éstos se someten a reacción con cloruro de
tionilo y a continuación se someten a un procesamiento básico para
obtener los compuestos de fórmula general IX o una mezcla de los
compuestos de fórmulas generales VIII y IX, en los que R^{10}
tiene un significado análogo a R^{1} y R^{11} tiene un
significado análogo a R^{2}, y estos compuestos se separan; o los
compuestos de fórmula general IX se preparan mediante la reacción
de los compuestos de fórmula general VII con ácidos fuertes, a
continuación se lleva a cabo la disociación hidrogenolítica de los
compuestos de fórmula general VIII o la hidrogenación de los
compuestos de fórmula general IX en los que R^{10} tiene un
significado análogo a R^{1} y R^{11} tiene un significado
análogo a R^{2}, mediante reacción catalítica con hidrógeno, para
obtener los compuestos de fórmula X en los que R^{10} tiene un
significado análogo a R^{1} y R^{11} tiene un significado
análogo a R^{2}, en un disolvente, a presiones de 0,1 a 10 bar y
temperaturas de 20ºC a 80ºC, produciéndose los compuestos de fórmula
general I con W igual a SO o SO_{2} mediante oxidación de los
compuestos correspondientes con W igual a
S.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Procedimiento para la preparación de
3-piridil-benzocicloalquilmetil-aminas
insaturadas de fórmula general I, en las que X e Y forman juntos un
enlace, caracterizado porque se lleva a cabo un acoplamiento
cruzado catalizado por un metal de transición de los compuestos de
fórmula general XI
en los que G_{2} es igual a Cl,
Br, I, Sn(alquilo)_{3} u OSO_{2}CF_{3}, con los
compuestos de fórmula general XII en los que G_{1} es igual a Cl,
Br, I o B(OR^{x})_{2}, y R_{x} se selecciona
entre H o alquilo, pudiendo llevarse a cabo la reacción con o sin
base y con o sin
ligando.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Procedimiento para la preparación de
3-piridil-benzocicloalquilmetil-aminas
insaturadas de fórmula general I en las que X e Y forman juntos un
enlace y en los que W es igual a O o S y n = 1, caracterizado
porque se someten a reacción fenoles sustituidos ortohalogenados,
seleccionándose el halógeno entre Br, I, OSO_{2}CF_{3},
tiofenoles de fórmula XIII
con propargilaminas sustituidas de
fórmula general XIV o con alcoholes propargílicos o sus derivados de
fórmula general XV, seleccionándose Rº entre H o un grupo
protector, y en el caso de los alcoholes propargílicos o sus
derivados de fórmula general XV, la función ORº se transforma en la
función amino NR^{1}R^{2} de forma conocida en sí en un paso de
reacción
posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 7, 8 ó 9, caracterizado porque al menos un
grupo OH contenido en la fórmula I se sustituye por un grupo
OSi(Ph)_{2}terc-butilo, al menos un
grupo SH se sustituye por un grupo S-p-metoxibencilo y/o al
menos un grupo NH_{2} se sustituye por un grupo NO_{2} y, una
vez finalizada la secuencia de reacción completa, el grupo
OSi(Ph)_{2}terc-butilo se disocia
con fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano y/o al menos
el grupo p-metoxibencilo se disocia con una amina metálica,
preferentemente amina de sodio, y/o al menos el grupo NO_{2} se
reduce a NH_{2}.
11. Medicamento que contiene al menos un
compuesto de fórmula general I o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
12. Utilización de un compuesto de fórmula
general I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables para
la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, la
depresión y/o trastornos de ansiedad.
13. Utilización de un compuesto de fórmula
general I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables para
la producción de un medicamento para el tratamiento de migrañas,
incontinencia urinaria, fibromialgia, trastornos alimentarios,
bulimia, hiperactividad, dependencia, adicción y desintoxicación de
drogas, tricotilomanía, síndrome de Tourette, dermatosis como
neuralgia postherpética y prurito, psicosis, trastornos de la
memoria, trastornos cognitivos y enfermedad de Alzheimer.
14. Composición farmacéutica que contiene al
menos un compuesto de fórmula general I o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables y al menos una sustancia auxiliar
farmacéutica.
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