JP2023530848A - タンパク質を標的とし、分解するための化合物ならびにその調製方法および使用 - Google Patents

タンパク質を標的とし、分解するための化合物ならびにその調製方法および使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＩＲＡＫ４キナーゼタンパク質の分解を標的とする二官能性化合物、医薬組成物およびその調製方法を提供する。本発明に記載の化合物は、細胞中のＩＲＡＫ４キナーゼタンパク質を効果的に阻害および／または分解できるだけでなく、免疫細胞によるＩＬ－６の生成も効果的に阻害でき、良好な分解選択性を有する。癌、免疫性疾患および炎症性疾患等のＩＲＡＫ４媒介性関連疾患または病症を治療および／または予防するための薬物の調製に使用されることができる。

Description

本発明は、医薬の分野に関し、具体的には、本発明は、ＩＲＡＫ４タンパク質の分解を標的とする化合物、医薬組成物およびその調製方法、ならびに癌、免疫性疾患および炎症性疾患等のＩＲＡＫ４媒介性関連疾患または病症を治療および／または予防するための薬物の調製におけるそれらの使用に関する。
インターロイキン－１受容体キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）は、生物学的に重要なキナーゼ活性を有し、免疫系の活性化に重要な役割を果たす、セリン／スレオニン特異的タンパク質キナーゼである。研究によると、ＩＲＡＫ４は、インターロイキンＩＬ－１βファミリー受容体（ＩＬ－１Ｒ、ＩＬ－１８Ｒ、ＩＬ－３３Ｒ、ＩＬ－３６Ｒを含む）およびＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）シグナル伝達経路の下流にある重要な因子であり、ＩＲＡＫ４欠損マウスおよびＩＲＡＫ４欠損患者は、すべてＴＬＲ（ＴＬＲ３を除く）およびＩＬ－１βファミリーによる刺激に反応しない。
ＭｙＤ８８の関与に応じて、ＴＬＲ／ＩＬ－１α、ＩＬ－１βによって媒介されるシグナル伝達経路は、ＭｙＤ８８依存性シグナル伝達経路およびＭｙＤ８８非依存性シグナル伝達経路に分けることができ、ここで、ＩＬ－１ＲおよびＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ７／８、ＴＬＲ９によって媒介されるシグナル伝達経路はすべて、下流の炎症シグナル伝達経路を活性化するレギュレーターとしてＭｙＤ８８に依存する。ＴＬＲ／ＩＬ－１βがリガンドに結合した後、ＭｙＤ８８分子を動員し、ＭｙＤ８８は、そのＮ末端デスドメインを介してＴＬＲ／ＩＬ－１β複合体にＩＲＡＫ４をさらに動員し、ＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ２と相互作用して活性化することにより、シグナルを下流のＥ３ユビキチンリガーゼＴＮＦ受容体関連因子（ＴＲＡＦ６）に伝達し、セリン／スレオニンキナーゼＴＡＫ１を活性化し、さらにＮＦ－κＢおよびＭＡＰＫシグナル伝達経路を活性化して、様々な炎症性サイトカインおよび抗アポトーシス分子の放出を引き起こす。ＩＲＡＫ４依存性ＴＬＲ／ＩＬ－１βシグナル伝達経路は、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心筋炎、フォークト－小柳－原田症候群（Ｖｏｇｔ－Ｋｏｙａｎａｇｉ－ＨａＲＡＤａ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、肥満、１型糖尿病、関節リウマチ、脊椎関節炎（特に乾癬性脊椎関節炎およびベクテレフ病（Ｂｅｋｈｔｅｒｅｖ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ））、エリテマトーデス、乾癬、白斑、巨細胞性動脈炎、慢性炎症性腸疾患、例えば、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）、肝炎ウイルス等のウイルス性疾患、例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、キンドラー症候群（Ｋｉｎｄｌｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、水疱性類天疱瘡、アレルギー性接触性皮膚炎、円形脱毛症、逆性座瘡（ａｃｎｅｉｎｖｅｒｓａ）および尋常性座瘡等の皮膚疾患、例えば、アレルギー症、ベーチェット病、痛風、成人発症スティル病（ａｄｕｌｔ－ｏｎｓｅｔ Ｓｔｉｌｌ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）等の他の炎症性疾患、例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）等の心膜炎および慢性炎症性腸疾患、移植片拒絶反応および移植片対宿主反応、例えば、子宮内膜症（ａｄｅｎｏｍｙｏｓｉｓ）、月経困難症、性交疼痛症および子宮内膜症（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ）、特に子宮内膜症に関連する疼痛および月経困難症、性交困難、排尿障害、排便困難等の子宮内膜症に関連する他の症状等の婦人科疾患、例えば、網膜虚血、角膜炎、アレルギー性結膜炎、乾性角結膜炎、黄斑変性およびブドウ膜炎などの眼疾患、例えば、肝線維症、心筋炎、原発性胆汁性肝硬変、嚢胞性線維症等の線維性疾患、例えば、脂肪肝肝炎、特に非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）等の慢性肝疾患、例えば、心筋再灌流障害、心筋梗塞、高血圧、アルツハイマー病、脳卒中、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびパーキンソン病等の心血管および神経障害、例えば、痛学過敏、アロディニア、月経前痛、子宮内膜症に伴う疼痛、術後疼痛、間質性膀胱炎、ＣＲＰＳ（複合性局所疼痛症候群）、三叉神経痛、前立腺炎、脊髄損傷による疼痛、炎症による疼痛、腰痛、癌痛、化学療法に伴う疼痛、ＨＩＶ治療による神経障害、火傷による疼痛および慢性疼痛等の掻痒および疼痛（急性、慢性、炎症性および神経性疼痛を含む）、例えば、特定のリンパ腫：ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ（活性化Ｂ細胞びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫）、マントル細胞リンパ腫およびワルデンシュトレーム病（ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性リンパ球性白血病、黒色腫、膵臓がんおよび肝細胞がん、rａｓ－依存性腫瘍、乳腺がん、卵巣がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、肺がん、前立腺がん等の腫瘍疾患等の様々な疾患に関連することが示された。
ＩＲＡＫ４媒介性シグナル伝達経路の調節は、主にそのキナーゼ機能に関連し、しかし、特定の細胞型において、ＩＲＡＫ４による下流プロセスのシグナル調節がＩＲＡＫ４の非キナーゼ機能に関連するという報告もある。Ｃｕｓｈｉｎｇらは、ＩＬ－１βで刺激されたヒト皮膚線維芽細胞でＩＲＡＫ４リン酸化レベルが減少するが、ＩＲＡＫ４の薬理学的阻害効果がＩＬ－６およびＴＮＦ－αの阻害をもたらさないことを示した。これらの結果を支持するように、野生型細胞と比較して、ＩＲＡＫ４欠損線維芽細胞におけるＩＲＡＫ４の足場機能は、ＩＬ１シグナル伝達にとって非常に重要であるが、そのキナーゼ効果は、冗長である。同時に、Ｃｈｉａｎｇらは、ＩＲＡＫ４キナーゼ活性がヒトＢ細胞およびＴ細胞、樹状細胞および単球において必須ではないことを示し、ｓｉＲＮＡ遺伝子除去も、ＩＲＡＫ４がこれらの細胞で足場機能を有することを示す。ＣＡ－４９４８、ＢＡＹ－１８３４８４５、ＢＭＳ－９８６１２６およびＰＦ－０６６５０８３３等のＩＲＡＫ４に対する様々な強力かつ選択的な阻害剤が報告され、これらの阻害剤は、すべてＩＲＡＫ４のキナーゼ活性を選択的に阻害することができ、主に自己免疫性疾患、炎症性疾患および腫瘍性疾患の予防および治療に使用する。しかしながら、一方、ＩＲＡＫ４は、足場タンパク質および活性キナーゼとしての効果を有し、もう一方、従来の低分子阻害剤が薬剤耐性になりやすいため、ＩＲＡＫ４キナーゼ活性の阻害だけでは治療効果を生み出すには不十分な場合がある。
タンパク質分解標的キメラ（Ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｃｈｉｍｅｒｉａ、ＰＲＯＴＡＣ）は、従来の低分子阻害剤とは異なる技術であり、従来の低分子阻害剤は、通常標的タンパク質の活性部位に作用してその活性を阻害する必要があり、ＰＲＯＴＡＣは、ヘテロ二官能性分子であり、その一端は、標的タンパク質を識別できる低分子阻害剤であり、リンカーチェーンを介して、もう一端は、Ｅ３ユビキチンリガーゼを識別できるＥ３ユビキチンリガーゼリガンドであり、このような二官能性分子は、生体内で標的タンパク質およびＥ３ユビキチンリガーゼを識別し、標的タンパク質とＥ３ユビキチンリガーゼとを近づけて、三元複合体形成し、標的タンパク質をユビキチン化した後、体内でユビキチン－プロテアソーム経路を介して標的タンパク質を分解する。従来の低分子阻害剤と比較して、一方、ＰＲＯＴＡＣは、標的タンパク質とＥ３ユビキチンリガーゼとを近づけるだけで基質を分解し、このような動作モードにより、このような技術をいくつかのドラッグ不可能な標的に使用されることができ、もう一方、標的タンパク質が分解された後、ＰＲＯＴＡＣ分子が放出されて次のタンパク質の分解プロセスにも参加し続けることができるため、このような触媒効果を有する分解作用により、より少ない用量のＰＲＯＴＡＣで効率的な分解が可能になり、また一方、従来の低分子阻害剤は、多くの場合、点変異が原因で薬剤耐性になりやすく、低分子阻害剤は、標的に対する阻害効果を失い、ＰＲＯＴＡＣは、標的タンパク質を直接分解できるため、点突然変異による薬剤耐性をある程度回避することができる。従って、従来の低分子阻害剤と比較して、ＰＲＯＴＡＣ技術を用いた低分子新薬開発は、高いメリットおよび実現可能性を有し、次世代の有望な新薬として期待される。ＰＲＯＴＡＣ技術は、アンドロゲン受容体、エストロゲンタンパク質受容体、ＢＴＫ等の様々な標的薬物の改変にも使用される。ＵＳ２０１９／０１５１２９５、ＵＳ２０１９／０１９２６８８、ＷＯ２０１９／１６０９１５およびＷＯ２０２０／１１３２３３は、ＩＲＡＫ４を標的とする分解剤を開示し、ＩＲＡＫ４を標的とするさらなる分解剤は、開発されるべきである。
本発明は、式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式Ｉ：ＰＴＭ－Ｌ－ＵＬＭ
ここで、
ＰＴＭは、ＩＲＡＫ４キナーゼタンパク質を阻害するか、またはＩＲＡＫ４キナーゼタンパク質に結合することができる低分子化合物であり、
Ｌは、共有結合によってＰＴＭとＵＬＭとを接続するリンカーチェーンであり、
ＵＬＭは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体の低分子リガンドであり、前記ＵＬＭは、以下の式の構造を有し、
ここで、前記ＵＬＭ－１において、
Ｘ’’は、ＣＨまたはＮであり、
Ｙ’’は、ＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５は、それぞれ独立して、ＣＲ３’’またはＮであり、
Ｒ３’’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、－Ｏ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、ＮＨ（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（６～１０員アリール）、または－Ｏ－（５～１０員ヘテロアリール）であり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基から独立して選択される１～３個の基によって置換されるか、またはＲ３’’は、それが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基またはアリール基を形成し、
ｍ’’は、１、２または３であり、
Ｒ１’’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、または－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基から独立して選択される１～３個の基によって置換され、
Ｒ２’’は、なし、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基およびＣ３－Ｃ６シクロアルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、シアノ基またはアミノ基から独立して選択される１～３個の基によって置換される。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＵＬＭ－１において、
Ｘ’’は、ＣＨまたはＮであり、
Ｙ’’は、ＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５は、それぞれ独立して、ＣＲ３’’またはＮであり、
Ｒ３’’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、－Ｏ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）１－２、ＮＨ（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、ＮＨ（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（６－１０アリール）、－Ｏ－（５～１０員ヘテロアリール）であり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は、任意選択で、独立して、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基から選択される１～３個の基によって置換され、
ｍ’’は、１、２または３であり、
Ｒ１’’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は、任意選択で、独立して、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基から選択される１～３個の基によって置換され、
Ｒ２’’は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基およびＣ３－Ｃ６シクロアルキル基は、任意選択で、独立して、ヒドロキシル基、ハロゲン、またはアミノ基から選択される１～３個の基によって置換される。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＵＬＭ－１中のＱ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５中の一つまたは二つは、Ｎであり、残りは、それぞれ独立して、ＣＲ３’’である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＵＬＭ－１中のＱ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５は、それぞれ独立して、ＣＲ３’’である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＵＬＭ－１中のＸ’’は、Ｎである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＵＬＭ－１中のＸ’’は、ＣＨである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＵＬＭ－１中のＹ’’は、Ｎである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＵＬＭ－１中のＲ１’’は、それぞれ独立して、水素、重水素、－Ｆ、－Ｃｌ、またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択で、１～３個のハロゲンによって置換され、好ましくは、Ｒ１’’は、水素である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＵＬＭ－１中のＲ２’’は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択で、１～３個のハロゲンによって置換され、好ましくは、Ｒ２’’は、水素である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＵＬＭ－１中のＲ３’’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択で、１～３個のハロゲンによって置換され、好ましくは、Ｒ３’’は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２－ヒドロキシプロプ－２イルまたはトリフルオロメチル基である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＵＬＭ－１は、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４またはＱ５を介してＬに接続される。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＵＬＭは、以下の式の構造を有し、
ここで、前記Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｒ１’’、Ｒ２’’、ｍ’’は、上記のＵＬＭ－１で定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＵＬＭは、以下の式の構造を有し、
ここで、前記Ｒ１’’、Ｒ２’’、Ｒ３’’、ｍ’’は、上記のＵＬＭ－１で定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＵＬＭは、以下の式の構造を有し、
ここで、前記Ｒ１’’、Ｒ２’’、Ｒ３’’は、上記のＵＬＭ－１で定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＵＬＭは、以下の式の構造を有し、
ここで、前記Ｒ３’’は、上記のＵＬＭ－１で定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＵＬＭは、以下の式の構造を有し、
ここで、前記Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ５、Ｒ１’’、Ｒ２’’、ｍ’’は、上記のＵＬＭ－１で定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＵＬＭは、以下の式の構造を有し、
ここで、前記Ｒ１’’、Ｒ２’’、Ｒ３’’、ｍ’’は、上記のＵＬＭ－１で定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＵＬＭは、以下の式の構造を有し、
ここで、前記Ｒ１’’、Ｒ２’’、Ｒ３’’は、上記のＵＬＭ－１で定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＵＬＭは、以下の式の構造を有し、
ここで、前記Ｒ３’’は、上記のＵＬＭ－１で定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＵＬＭは、
から選択される。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＵＬＭは、
から選択される。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＵＬＭは、以下の式の構造を有し、
ここで、前記Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｒ１’’、Ｒ２’’、ｍ’’は、上記のＵＬＭ－１で定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＵＬＭは、以下の式の構造を有し、
ここで、前記Ｒ１’’、Ｒ２’’、Ｒ３’’、ｍ’’は、上記のＵＬＭ－１で定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＵＬＭは、以下の式の構造を有し、
ここで、前記Ｒ１’’、Ｒ２’’、Ｒ３’’は、上記のＵＬＭ－１で定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＵＬＭは、以下の式の構造を有し、
ここで、前記Ｒ３’’は、上記のＵＬＭ－１で定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＵＬＭは、以下の式の構造を有し、
ここで、前記Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ５、Ｒ１’’、Ｒ２’’、ｍ’’は、上記のＵＬＭ－１で定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＵＬＭは、以下の式の構造を有し、
ここで、前記Ｒ１’’、Ｒ２’’、Ｒ３’’、ｍ’’は、上記のＵＬＭ－１で定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＵＬＭは、以下の式の構造を有し、
ここで、前記Ｒ１’’、Ｒ２’’、Ｒ３’’は、上記のＵＬＭ－１で定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＵＬＭは、以下の式の構造を有し、
ここで、前記Ｒ３’’は、上記のＵＬＭ－１で定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＵＬＭは、
から選択される。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＵＬＭは、
から選択される。
本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩は、式Ｉａの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩であり、
ここで、前記Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｒ１’’、Ｒ２’’、ｍ’’、Ｘ’’、Ｙ’’は、ＵＬＭ－１で定義されたとおりであり、前記Ｌ、ＰＴＭは、本明細書で定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩または立体異性体であり、ここで、前記ＰＴＭ－１、ＰＴＭ－１ａまたはＰＴＭ－１ｂにおいて、
Ｚ１は、水素、重水素、任意選択で置換されたアルキル基、任意選択で置換されたシクロアルキル基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基であるか、または存在せず、
Ｚ２は、水素、重水素、任意選択で置換されたアルキル基、任意選択で置換されたシクロアルキル基、任意選択で置換されたアリール基または任意選択で置換されたヘテロアリール基であり、
Ｒ１は、水素、重水素、任意選択で置換されたアルキル基、アミノ基、ハロゲン、シアノ基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された（アリール）アルキル－または任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－であり、
Ｒ２は、出現たびに、水素、重水素、ハロゲン、アミノ基、任意選択で置換されたアルキル基、任意選択で置換されたシクロアルキル基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された（アリール）アルキル－または任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－であり、
Ｒ３は、出現たびに、ヒドロキシル基、ハロゲン、任意選択で置換されたアルキル基、任意選択で置換されたアルコキシ基、任意選択で置換されたシクロアルキル基または－ＮＲａＲｂであり、
ＲａおよびＲｂは、出現たびに、独立して、水素、重水素、任意選択で置換されたアルキル基、任意選択で置換されたアシル基、任意選択で置換されたシクロアルキル基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基、任意選択で置換された（アリール）アルキル－または任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－であり、
ｍは、出現たびに、０、１または２であり、かつ
ｎは、出現たびに、０、１または２であり、または、
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩または立体異性体であり、ここで、前記ＰＴＭ－２、ＰＴＭ－２ａ、ＰＴＭ－２ｂまたはＰＴＭ－２ｃにおいて、
Ｚ１は、任意選択で置換されたヘテロアリール基であり、
Ｚ２は、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基、任意選択で置換されたヘテロアリール基または結合であり、
Ｒ１は、アルキル基、シアノ基、－ＮＲａＲｂまたは任意選択で置換されたシクロアルキル基、任意選択で置換されたアリール基、または任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基であり、ここで、前記置換基は、出現たびに、独立して、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ－アルキル基、－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ－アルキル）２または－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（Ｏ－アルキル）２であり、
Ｒ２は、出現たびに、独立して、任意選択で置換されたアルキル基、任意選択で置換されたシクロアルキル基であり、ここで、前記置換基は、出現たびに、独立して、ハロゲン、アルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン化アルキル基またはハロゲン化アルコキシ基であり、
Ｒ３は、出現たびに、独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基または－ＮＲａＲｂであり、
Ｒａは、水素またはアルキル基であり、
Ｒｂは、水素、重水素、アルキル基、アシル基、ヒドロキシアルキル基、－Ｓ（Ｏ）２アルキル基または任意選択で置換されたシクロアルキル基であり、
ｍまたはｎは、独立して、１または２であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩または立体異性体であり、ここで、前記ＰＴＭ－３、ＰＴＭ－３′、ＰＴＭ－３ａまたはＰＴＭ－３ａ′において、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、ＣＲ２またはＮであり、
Ａは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｚ１は、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたシクロアルキル基、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－、任意選択で置換された（アリール）アルキル－、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル－、任意選択で置換された（シクロアルキル）アルキル－、任意選択で置換されたアリール－Ｏ－、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル－、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル－Ｏ－、任意選択で置換されたシクロアルキル－Ｏ－、任意選択で置換されたアリール－ＮＲ’－、任意選択で置換されたヘテロアリール－ＮＲ’－、任意選択で置換されたヘテロアリール－Ｓ－、任意選択で置換されたヘテロアリール－Ｓ－、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル－ＮＲ’－、任意選択で置換されたシクロアルキル－ＮＲ’－、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル－Ｓ－、任意選択で置換されたシクロアルキル－Ｓ－、任意選択で置換された（シクロアルキル）アルキル－ＮＲ’－、任意選択で置換された（アリール）アルキル－ＮＲ’－、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－ＮＲ’－、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル－ＮＲ’－、任意選択で置換された（シクロアルキル）アルキル－Ｓ－、任意選択で置換された（アリール）アルキル－Ｓ－、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－Ｓ－、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル－Ｓ－、任意選択で置換された（シクロアルキル）アルキル－Ｏ－、任意選択で置換された（アリール）アルキル－Ｏ－、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－Ｏ－、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル－Ｏ－であり、ここで、前記任意選択の置換基は、Ｒｘであり、
Ｚ２は、存在しないか、または任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたシクロアルキル基、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－、任意選択で置換された（アリール）アルキル－、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル－、任意選択で置換された（シクロアルキル）アルキル－、任意選択で置換されたアリール－Ｏ－、任意選択で置換されたヘテロアリール－Ｏ－、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル－Ｏ－、任意選択で置換されたシクロアルキル－Ｏ－、任意選択で置換された（シクロアルキル）アルキル－、任意選択で置換された（アリール）アルキル－、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル－、任意選択で置換された（シクロアルキル）アルキル－ＮＲ’’－、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－ＮＲ’’－、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル－ＮＲ’’－、任意選択で置換された（アリール）アルキル－ＮＲ’’－、任意選択で置換された（シクロアルキル）アルキル－Ｓ－、任意選択で置換された（アリール）アルキル－Ｓ－、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－Ｓ－、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル－Ｓ－、任意選択で置換された（シクロアルキル）アルキル－Ｏ－、任意選択で置換された（アリール）アルキル－Ｏ－、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－Ｏ－、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル－Ｏ－であり、ここで、前記任意選択の置換基は、Ｒｙであり、
Ｚ３は、任意選択で置換されたシクロアルキル基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基、任意選択で置換されたアリール－Ｏ－、任意選択で置換されたヘテロアリール－Ｏ－、任意選択で置換されたシクロアルキル－Ｏ－、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル－Ｏ－、任意選択で置換された（シクロアルキル）アルキル－、任意選択で置換された（アリール）アルキル－、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル－、任意選択で置換されたシクロアルキル－ＮＲ’’’－、任意選択で置換されたアリール－ＮＲ’’’－、任意選択で置換されたヘテロアリール－ＮＲ’’’－、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル－ＮＲ’’’－、任意選択で置換された（シクロアルキル）アルキル－ＮＲ’’’－、任意選択で置換された（アリール）アルキル－ＮＲ’’’－、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル－ＮＲ’’’－、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－ＮＲ’’’－、任意選択で置換されたシクロアルキル－Ｓ－、任意選択で置換されたアリール－Ｓ－、任意選択で置換されたヘテロアリール－Ｓ－、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル－Ｓ－、任意選択で置換された（シクロアルキル）アルキル－Ｏ－、任意選択で置換された（アリール）アルキル－Ｏ－、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル－Ｏ－、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－Ｏ－、任意選択で置換された（シクロアルキル）アルキル－Ｓ－、任意選択で置換された（アリール）アルキル－Ｓ－、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル－Ｓ－、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－Ｓ－であり、ここで、前記任意選択の置換基は、Ｒｚであり、
Ｒ２は、水素、重水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、シアノ基、任意選択で置換されたアルコキシ基、任意選択で置換されたシクロアルキル基、任意選択で置換された（シクロアルキル）アルキル基、任意選択で置換されたシクロアルキル－Ｏ－、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換された（アリール）アルキル－、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル－、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル－、－ＮＲａＲｂ、－ＯＲ３および－ＳＲ３から選択され、ここで、前記任意選択で置換された置換基は、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、－ＳＨ、－Ｓ（アルキル）、シアノ基、アミド基、アミノ基、カルボン酸、グリシネート、アラニネート、オキソ、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基であり、
各Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、それぞれ独立して、水素、重水素、アルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アシル基、シクロアルキル基から選択され、
各Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、独立して、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、アルコキシ基、－ＳＨ、－Ｓ（アルキル）、シアノ基、アミド基、カルボン酸、カルボキシレート、エステル、チオエステル、アルコキシカルボニル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、オキソ、シクロアルキル基、シクロアルキル－Ｏ－、（シクロアルキル）アルキル－、アリール基、（アリール）アルキル－、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、（ヘテロシクロアルキル）アルキル－、（ヘテロアリール）アルキル－、－ＮＲａＲｂ、－ＯＲ４および－ＳＲ４から選択され、ここで、前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基、アミノ基、ヒドロキシル基、アルキル基、シアノ基、ニトロ基、アルケニル基、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基またはハロゲン化アルコキシ基から選択される一つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、重水素、アルキル基、アミノアルキル基、アシル基、アミノアシル基、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、（シクロアルキル）アルキル－、（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、（アリール）アルキル－、（ヘテロアリール）アルキル－から選択され、ここで、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基は、任意選択で、アルキル基、ハロゲン、アルケニル基、シアノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アミノ基またはニトロ基から選択される一つまたは複数の置換基によってさらに置換されるか、または
ＲａとＲｂは、それが結合しているＮ原子と一緒になって、任意選択で置換された３～８員環を形成し、
各Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、重水素、アルキル基、アミノアシル基、ホスフェート、ホスホネート、アルキルホスフェート、アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基、（シクロアルキル）アルキル－、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、（アリール）アルキル－、（ヘテロアリール）アルキル－、または（ヘテロシクロアルキル）アルキル－から選択され、または、
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩または立体異性体であり、ここで、前記ＰＴＭ－４、ＰＴＭ－４ａ、ＰＴＭ－４ｂ、ＰＴＭ－４ｃ、ＰＴＭ－４ａ′、ＰＴＭ－４ｂ′、ＰＴＭ－４ｃ′、ＰＴＭ－４ｄ′において、
Ａは、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基、任意選択で置換されたシクロアルキル基、任意選択で置換された（シクロアルキル）アルキル基、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、任意選択で置換された（アリール）アルキル－、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル－、任意選択で置換されたシクロアルキル－ＮＲｘ－、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル－ＮＲｘ－、任意選択で置換されたアリール－ＮＲｘ－、任意選択で置換されたヘテロアリール－ＮＲｘ－、任意選択で置換されたシクロアルキル－Ｏ－、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル－Ｏ－、任意選択で置換されたアリール－Ｏ－または任意選択で置換されたヘテロアリール－Ｏ－であり、ここで、前記任意選択の置換基は、Ｒｘであり、
Ｂは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、任意選択で置換されたアルキル基、アルケニル基、任意選択で置換されたアルコキシ基、－ＮＲａＲｂ、任意選択で置換されたシクロアルキル基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された（シクロアルキル）アルキル基、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、任意選択で置換された（アリール）アルキル－、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル－、任意選択で置換されたシクロアルキル－ＮＲｘ－、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル－ＮＲｘ－、任意選択で置換されたアリール－ＮＲｘ－、任意選択で置換されたヘテロアリール－ＮＲｘ－、任意選択で置換されたシクロアルキル－Ｏ－、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル－Ｏ－、任意選択で置換されたヘテロアリール－Ｏ－、任意選択で置換されたアリール－Ｏ－であり、ここで、前記任意選択の置換基は、Ｒｙであり、
Ｑは、存在しないか、または任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたシクロアルキル基、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル基、任意選択で置換された（アリール）アルキル－、任意選択で置換された（シクロアルキル）アルキル基、－ＮＲ３Ｒ４、－ＯＲ３または－ＳＲ３であり、ここで、前記任意選択の置換基は、Ｒｚであり、
Ｗは、Ｎまたは是ＣＨであり、
Ｒ１は、水素、重水素、任意選択で置換されたアルキル基、任意選択で置換されたシクロアルキル基、任意選択で置換された（シクロアルキル）アルキル基、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基、任意選択で置換された（アリール）アルキル－、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル－、任意選択で置換されたアルコキシアルキル基、任意選択で置換されたアミノアルキル基または－（ＣＨ２）ｍＲ２であり、ここで、前記任意選択の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基から選択され、
Ｒ２は、水素、重水素、－ＮＲａＲｂ、アルコキシ基、ヒドロキシル基、任意選択で置換されたヘテロアリール基または任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基であり、ここで、前記任意選択の置換基は、Ｒｙであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたシクロアルキル基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基、任意選択で置換された（アリール）アルキル－、任意選択で置換された（シクロアルキル）アルキル基、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル基または任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル基から選択され、ここで、前記任意選択の置換基は、それぞれ独立して、アルキル基、ハロゲンハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、（シクロアルキル）アルキル基、アリール基、（アリール）アルキル－、（ヘテロアリール）アルキル－、（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、ヘテロアリール基および（ヘテロアリール）アルキル基から選択され、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、重水素、アルキル基、アミノアルキル基、アシル基、ヘテロシクロアルキル基から選択されるか、またはＲａとＲｂとは、それが結合している窒素と一緒になって、任意選択で置換された環を形成し、
Ｒｘは、水素、重水素、アルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アシル基またはシクロアルキル基であり、
ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン、アルキル基、オキソ、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、－ＳＨ、－Ｓ（アルキル）、グリシネート、エステル、チオエステル、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、（シクロアルキル）アルキル基、（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、（アリール）アルキル－および（ヘテロアリール）アルキル基から選択され、ここで、前記ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基は、任意選択で、アルキル基、ハロゲン、アルケニル基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基または（シクロアルキル）アルキル基から選択される一つまたは複数の置換基によってさらに置換されるか、または
ＲｙとＲｚとは、それが結合している原子と一緒になって、１～１０個の炭素原子を有するアルキル鎖を形成し、そのうちの１～３個の炭素原子は、任意選択で、Ｏ、ＮＨまたはＳによって置換され、
ｍは、１、２または３であり、かつｎは、１または２であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはそのプロドラッグ、窒素酸化物、立体異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－５、ＰＴＭ－５ａ、ＰＴＭ－５ｂにおいて、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択され、
Ａは、アリール基またはヘテロアリール基から選択され、
Ｒは、独立して、水素、重水素、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、－ＮＲ３Ｒ４、任意選択で置換されたアルキル基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたシクロアルキル基、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基、任意選択で置換されたヘテロアリール基から選択され、前記任意選択の置換基は、独立して、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シアノ基、－ＮＲ５ＮＲ６または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から選択され、
Ｒ１は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、（ヘテロシクロアルキル）アルキル－、ヘテロアリール基、－Ｙ－（アリール）アルキル－または－Ｙ－シクロアルキル基から選択され、前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、（ヘテロシクロアルキル）アルキル－、ヘテロアリール基または（アリール）アルキル－は、任意選択で、ヒドロキシル基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シアノ基またはハロゲンによって置換され、
Ｙは、結合、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－または－ＮＲ７－から選択され、
Ｒ２は、独立して、水素、重水素、カルボキシル基、シアノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５またはオキソから選択され、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、重水素、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、任意選択で置換されたアルキル基、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基、任意選択で置換されたアリール基から選択され、前記任意選択の置換基は、独立して、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から選択され、
Ｒ７は、水素およびアルキル基から選択され、
ｍ、ｎおよびｐは、それぞれ独立して、１、２または３から選択され、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－６、ＰＴＭ－６ａ、ＰＴＭ－６ｂ、ＰＴＭ－６ｃにおいて、
Ａは、０～２個のＲによって置換されたトリアゾールであるか、または
であり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒは、水素、重水素、Ｒ１、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、－ＯＲ１－、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、－ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１または－ＮＲ１１Ｒ１であり、
Ｒ１は、水素、重水素、０～４個のＲ１ａによって置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、０～４個のＲ１ａによって置換されたＣ２－６アルケニル基、０～３個のＲ１ａによって置換されたＣ２－６アルキニル基、０～３個のＲ１ａによって置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、０～３個のＲ１ａによって置換された６～１０員アリール基、０～３個のＲ１ａによって置換されたＮ、ＯまたはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基、０～３個のＲ１ａによって置換されたＮ、ＯまたはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２は、０～４個のＲ２ａによって置換された６～１０員アリール基、１～４個のＲ２ａによって置換されたＮ、ＯまたはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロシクロアルキル基、０～４個のＲ２ａによって置換されたＮ、ＯまたはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ１ａは、水素、重水素、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ＲｓＲｂ、－（ＣＨ２）Ｒｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）Ｒｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ＲｎＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）Ｒｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ＲｎＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ＲｎＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、０～２個のＲａによって置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、０～３個のＲａによって置換された－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員炭素環、または０～３個のＲａによって置換された－（ＣＨ２）ｒ－５～７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基であり、前記ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基は、しれじれ炭素原子およびＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、
Ｒ２ａは、水素、重水素、オキソ、ハロゲン、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ＲｓＲｂ、－（ＣＨ２）Ｒｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）Ｒｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ＲｎＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）Ｒｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ＲｎＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ＲｎＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、０～２個のＲａによって置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、０～１個のＲａによって置換された－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員炭素環、または０～２個のＲａによって置換された－（ＣＨ２）ｒ－５～７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基であり、前記ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基は、それぞれ炭素原子およびＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、
Ｒ３は、０～３個のＲ３ａによって置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、０～３個のＲ３ａによって置換されたＣ２－６アルケニル基、０～３個のＲ３ａによって置換されたＣ２－６アルキニル基、０～３個のＲ３ａによって置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、０～３個のＲ３ａによって置換された６～１０員アリール基、０～３個のＲ３ａによって置換されたＮ、ＯまたはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基、０～３個のＲ３ａによって置換されたＮ、ＯまたはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ３ａは、水素、重水素、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ＲｓＲｂ、－（ＣＨ２）Ｒｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）Ｒｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ＲｎＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）Ｒｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ＲｎＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ＲｎＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、０～２個のＲａによって置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、０～３個のＲａによって置換された－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員炭素環、または０～３個のＲａによって置換された－（ＣＨ２）ｒ－５～７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基であり、前記ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基は、それぞれ炭素原子およびＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、重水素、０～１個のＲｆによって置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基、０～３個のＲｄによって置換された（ＣＨ２）－フェニル基または炭素原子およびＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）－５～７員ヘテロシクロアルキル基から選択され、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、重水素、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ＲｓＲｂ、－（ＣＨ２）Ｒｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）Ｒｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ＲｎＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）Ｒｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ＲｎＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ＲｎＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、０～２個のＲａによって置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、０～３個のＲａによって置換された－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員炭素環、または０～３個のＲａによって置換された－（ＣＨ２）ｒ－５～７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基であり、前記ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基は、それぞれ炭素原子およびＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、前提は、Ｒ６およびＲ７の両方が水素ではなく、
Ｒ１１は、様々な場合によって、独立して、水素、重水素、Ｒｅ、０～１個のＲｆによって置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基、０～３個のＲｄによって置換されたＣＨ２－フェニル基、または０～３個のＲｄによって置換された炭素原子およびＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）－５～７員複素環であるか、または
Ｒ１１は、同じ窒素原子上の別のＲ１１、Ｒ１またはＲ２と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒａは、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ＲｓＲｂ、－（ＣＨ２）Ｒｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）Ｒｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ＲｎＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）Ｒｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ＲｎＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ＲｎＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、０～１個のＲｆによって置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員炭素環、または－（ＣＨ２）ｒ－５～７員複素環またはヘテロアリール基であり、前記複素環またはヘテロアリール基は、それぞれ炭素原子およびＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含むか、または隣接する炭素原子上または同じ炭素原子上の二つのＲａは、それが結合している炭素原子と一緒になって、式－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－または－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－の環状アセタールを形成し、ここで、ｎは、１または２から選択され、
Ｒｂは、水素、重水素、Ｒｅ、０～２個のＲｄによって置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基または０～３個のＲｄによって置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニル基であり、
Ｒｃは、０～１個のＲｆによって置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基または０～３個のＲｆによって置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニル基であり、
Ｒｄは、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲｅ、－（ＣＨ２）Ｒｃ（Ｏ）Ｒｃ、－ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、または０～３個のＲｆによって置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニル基であり、
Ｒｅは、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基および０～３個のＲｆによって置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニル基から選択され、
Ｒｆは、水素、重水素、ハロゲン、ＮＨ２、ＯＨまたはＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｒは、０、１、２、３または４であり、
またはｍは、０、１または２であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－７において、
ＨＥＴは、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジル基、ピロロ［２，３－ｂ］ピリミジニル基、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジル基、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリミジニル基、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル基、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリミジニル基から選択されるヘテロアリール基であり、ここで、前記ヘテロアリール基は、前記ヘテロアリール基中の窒素環原子を介して化合物中のピリジル基に接続し、かつそのうちの前記ヘテロアリール基は、０～２個のＲｂによって置換され、
Ａは、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基またはジヒドロイソオキサゾリル基であり、それは、それぞれ独立して、Ｒａによって置換され、
Ｒ３は、Ｃ２－Ｃ３アルキル基、Ｃ２－Ｃ３フルオロアルキル基、Ｃ３－Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、オキセタン、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、またはピラゾリル基の環状基であり、ここで、前記環状基は、独立して、Ｆ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ２アルキル基、または－ＣＨ２ＣＨＦ２から選択される０～２個の置換基によって置換され、
Ｒａは、（ｉ）水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６シアノアルキル基、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－Ｃ５ヒドロキシル－フルオロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル基、－（ＣＨ２）１－３ＮＨＲｙ、－（ＣＨ２）１－３ＮＨＲｙＲｙ、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、－ＣＨ２（ＣＨ２ＯＨ）（フェニル）、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（フェニル）、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ（メトキシフェニル）、－ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）（フェニル）、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４Ｈ、－（ＣＨ２）１－３Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、－（ＣＨ２）１－３ＮＲｙＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＲｙＣ（Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）１－２ＮＲｙＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ２アルキル）、－（ＣＲｙＲｙ）１－５ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲｙＲｙ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（フェニル）、または－ＮＨ（アミノシクロヘキサン）、または
（ｉｉ）－（ＣＨ２）０－３ＮＨＲｚ、または－（ＣＨ２）０－１Ｃ（Ｏ）Ｒｚであり、ここで、Ｒｚは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリル基、ピロリドン、モルホリニル基、ピロリジニル基、フェニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、二オキソピリミジニル基、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基、ベンゾ［ｄ］チアゾリル基、１，３－ジオキソランまたは８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル基であり、それは、それぞれ独立して、独立して、Ｆ、－ＯＨ、－ＣＮ、ＮＲｙＲｙ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基、－ＣＨ（フェニル）２、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４重水素化アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－５ヒドロキシアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、－Ｃ（Ｏ）（フェニル）、－Ｃ（Ｏ）（ピリジル）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、メチルオキサジアゾールまたはピリミジニル基から選択される０～４個の置換基によって置換され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択され、ここで、前記ヘテロアリール基は、前記ヘテロアリール基中の窒素原子を介して当該ピリジル基に接続し、
Ｒｙは、それぞれ独立して、水素またはＣ１－２アルキル基であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－８において、
ＨＥＴは、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル基またはピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル基から選択されるヘテロアリール基であり、ここで、前記ヘテロアリール基は、前記ヘテロアリール基中の炭素環原子を介して当該化合物中のピリジル基に接続し、ここで、前記ヘテロアリール基は、０～２個のＲｂによって置換され、
Ａは、ピラゾリル基、イミダゾリル基またはトリアゾリル基であり、それは、それぞれ０～１個のＲａによって置換され、
Ｒ３は、（ｉ）－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、オキセタン、テトラヒドロフラニル基または０～２個のＦによって置換されたＣ３－５シクロプロピル基、
（ｉｉ）独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル基、オキセタン、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基から選択される０～２個の置換基によって置換されたピラゾリル基であり、
Ｒａは、（ｉ）Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４シアノアルキル基またはＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基、または
（ｉｉ）Ｃ３－Ｃ６アルキル基、アゼチジン、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリル基、ピロリジノン、モルホリニル基、ピロリジニル基、フェニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基またはピリミジニル基であり、それは、それぞれ独立して、Ｆ、－ＯＨ、－ＣＮ、ＮＲｙＲｙ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、フルオロＣ１－Ｃ３アルキル基、－ＣＨ（フェニル）２、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４重水素化アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、－Ｃ（Ｏ）（フェニル）、－Ｃ（Ｏ）（ピリジル）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、または－ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ３アルキル）から選択される０～４個の置換基によって置換され、
Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３またはシクロプロピル基から選択され、
Ｒｙは、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－９において、
ＨＥＴは、ヘテロアリール基であり、当該ヘテロアリール基は、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イルまたはピラゾロ［１．５－ａ］ピリミジン－３－イルから選択され、ここで、前記ヘテロアリール基は、当該ヘテロアリール基中の炭素環原子を介して当該化合物のピリジル基に接続し、ここで、前記ヘテロアリール基は、０～２個のＲｂによって置換され、
各Ｒｂは、独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－２フルオロアルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル）、シアノフェニル基、ピリジル基またはヒドロキシピロリジニル基から選択され、
Ｒ１は、（ｉ）独立して、Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＤ３、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、またはＣ１－Ｃ３フルオロアルコキシ基から選択される１～４個の置換基によって置換されたＣ３－Ｃ６アルキル基、
（ｉｉ）－（ＣＲｙＲｙ）１－３Ｒｘまたは－（ＣＨ２）１－３Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、ここで、前記Ｒｘは、フェニル基、オキセタン、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、イミダゾリル基、ピリジル基、チエニル基またはＣ４－６シクロアルキル基、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－２アルコキシ基または－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２から選択される０～３個の置換基によって置換され、
（ｉｉｉ）独立して、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、－（ＣＨ２）１－３Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）または－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル）から選択される０～２個の置換基によって置換されたＣ４－６シクロアルキル基、
（ｉｖ）テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基またはトリアゾリル基、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル基、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）または－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシル－フルオロアルキル）から選択される０～２個の置換基によって置換され、または
（ｖ）１－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノニル基であり、
Ｒｙは、独立して、水素、重水素、Ｆまたは－ＯＨであり、
Ｒ３は、（ｉ）Ｃ２－５アルキル基、Ｃ２－５フルオロアルキル基、Ｃ２－５ヒドロキシアルキル基、－（ＣＨ２）１－３Ｒｚまたは－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２Ｒｚ、ここで、Ｒｚは、Ｃ４－６シクロアルキル基、オキセタン、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基またはフェニル基、それぞれ独立して、－ＯＨまたはメチル基から選択される０～１個の置換基によって置換され、
（ｉｉ）独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル）から選択される０～３個の置換基によって置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル基、
（ｉｉｉ）オキセタン、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ビシクロ［１．１．１］ペンチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基または４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル基、それぞれ独立して、Ｆ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル基、－ＣＨ２（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－（ＣＨ２）１－３（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６フルオロシクロアルキル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピリミジニル基、フルオロピリミジニル基またはメトキシピリミジニル基から選択される０～２個の置換基によって置換され、または
（ｉｖ）独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル）から選択される０～３個の置換基によって置換されたフェニル基であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグであり、ここで、前記ＰＴＭ－１０において、
Ｘは、ＣＲ４またはＮであり、
Ｙは、ＣＲ５またはＮであり、前提は、ＸとＹとのうちの一方のみがＮであり、
Ｒ１は、
であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、－ＯＨ、Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３フルオロアルコキシ基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であるか、または二つのＲ１ａは、それが結合している炭素原子と一緒になって、３～４員スピロシクロアルキル環を形成することができ、または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それが結合している炭素原子と一緒になって、３～４員シクロアルキル環を形成することができ、
Ｒ１ａおよびＲ１ｃは、それが結合している炭素原子と一緒になって、３～４員シクロアルキル環を形成することができ、
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－１１、ＰＴＭ－１１′において、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
ｍは、１または２であり、
Ａｒは、任意選択で置換されたアリール基または任意選択で置換されたヘテロアリール基であり、
Ｒ１は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシル－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル－アミノ基、アミノ－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、アミノ－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、ヒドロキシル－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルアミノ基、アミノ－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルアミノ基、アミノ－Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルアミノ基、アミノカルボニル基、ハロゲンまたはヒドロキシル－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ２は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、または、
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－１２またはＰＴＭ－１２′において、
Ｒ１は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ２－３アルケニル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルキルアシル基、－（Ｃ０－３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－（Ｃ２－３アルケニル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）１－２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ８Ｒ９、－ＯＣ１－Ｃ３アルキル基、３～７員単環式飽和または部分飽和ヘテロシクロアルキル基、５～６員単環式ヘテロアリール基または５～６員単環式アリール基であり、ここで、前記アルキル基、アルキルアシル基またはアルケニル基は、任意選択で、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基またはＣ１－Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基によって置換され、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基またはアリール基は、それぞれ独立して、任意選択で、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基またはＣ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基によって置換され、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ２－３アルケニル基、－（Ｃ０－３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－（Ｃ２－３アルケニル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）１－２ＮＲ１０Ｒ１１、３～７員単環式飽和または部分飽和ヘテロシクロアルキル基，－（Ｃ０－３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、前記アルキル基、ヘテロシクロアルキル環またはアルケニル基は、それぞれ独立して、任意選択で、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基または任意選択でオキソによって置換された３～７員単環式飽和または部分飽和ヘテロシクロアルキル環によって置換され、
Ｒ５は、水素、重水素、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－Ｏ（Ｃ３－７シクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－３～８員シクロアルキル基、－Ｏ（Ｃ０－３アルキル）－３～８員飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキル基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）フェニル基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－５～６員ヘテロアリール基、－３～１１員飽和または部分飽和ヘテロシクロアルキル基、５～６員単環式ヘテロアリール基であり、ここで、前記アルキル基またはアルコキシ基は、それぞれ独立して、任意選択で、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基、または任意選択で任意選択でハロゲンによって置換された－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）またはＣ１－Ｃ３アルキル基置換－３～１１員飽和または部分飽和ヘテロシクロアルキル基によって置換され、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基またはヘテロアリール基は、任意選択で、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－（Ｃ０－３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）１－２ＮＲ８Ｒ９、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＣ１－Ｃ３アルキル）２、任意選択で－ＯＨまたはハロゲンによって置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、任意選択でオキソまたはＣ１－Ｃ３アルキル基によって置換された３～１１員飽和または部分飽和ヘテロシクロアルキル基、任意選択でハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基またはＣ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基によって置換された５～６員単環式ヘテロアリール基、または任意選択でハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、フェニル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、任意選択でオキソまたはＣ１－Ｃ３アルキル基によって置換された飽和または部分飽和３～１１員ヘテロシクロアルキル環、任意選択でオキソ、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ３アルキル基によって置換された５～６員単環式ヘテロアリール基によって置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基であり、
Ａは、３～１１員ヘテロシクロアルキル基であり、それは、任意選択で、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－（Ｃ０－３アルキル）－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、－（Ｃ０－３アルキル）－３～１１員ヘテロシクロアルキル基、－ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）１－２Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｓ（Ｏ）１－２ＮＲ１０Ｒ１１、または－（Ｃ０－３アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＣ１－Ｃ３アルキル）２によって置換され、その前記アルキル基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択で、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ１３、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、または任意選択で－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基または３～８員ヘテロシクロアルキル基によって置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基によって置換され、
当前記Ａが５員アザシクロアルキル基である場合、窒素ヘテロ原子は、置換され、
Ｒ６およびＲ７は、出現たびに、独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、ここで、前記アルキル基またはシクロアルカンは、それぞれ独立して、任意選択で、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基またはＣ１－Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基によって置換され、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１は、出現たびに、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、－（Ｃ０－３アルキル）－フェニル基、３～１１員飽和ヘテロシクロアルキル基、５～６員単環式ヘテロアリール基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｓ（Ｏ）１－２Ｒ１３または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ７であるか、または前記Ｒ１１およびＲ１０は、それが結合している原子と一緒になって、５～８員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択で、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基、－ＯＲ１３、－ＮＲ６ＮＲ７または５～８員ヘテロアリール基によって置換され、
Ｒ１２は、出現たびに、独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、前記アルキル基またはシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択でハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基またはＣ１－Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基によって置換され、
Ｒ１３は、出現たびに、独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、またはＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基または３～１１員飽和ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択でハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基、－ＯＲ１２または－ＮＲ６ＮＲ７によって置換され、
Ｒ１６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮまたは任意選択で－ＮＨ２、ハロゲンまたは－ＣＮによって置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－１３において、
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、オキセタン、－ＮＲｘＲｙ、または任意選択でＲｚによって置換された６員ヘテロアリール基であり、
Ｒ２は、水素、重水素、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－（Ｃ０－３アルキル）－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、－（Ｃ０－３アルキル）－３～１１員ヘテロシクロアルキル基、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）１－２Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｓ（Ｏ）１－２ＲｃＲｄ、－（Ｃ０－３アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＣ１－Ｃ３アルキル）２であり、前記アルキル基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択で、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲｆ、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、または任意選択で－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基または３～８員ヘテロシクロアルキル基によって置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基の置換基によって置換され、
環Ａは、５員または６員ヘテロアリール基、６員飽和または部分飽和ヘテロシクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも二つのヘテロ原子を含む９員二環式ヘテロアリール基であり、前記環Ａは、任意選択で、Ｒｍによって置換され、条件は、環Ａが次の構造の任意選択で置換された９員二環式ヘテロアリール基を含まず、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、－（Ｃ０－３アルキル）－フェニル基、３～１１員飽和ヘテロシクロアルキル基、５～６員単環式ヘテロアリール基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｓ（Ｏ）１－２Ｒｆであるか、またはＲｃおよびＲｄは、それが結合している原子と一緒になって、５～８員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロアリール基は、それぞれ独立して、任意選択で、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、－ＯＲｆ、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基、－ＮＲｇＲｈ、または５～６員単環式ヘテロアリール基置換から選択され、
Ｒｅは、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、前記アルキル基またはシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択で、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基またはＣ１－Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基によって置換され、
Ｒｆは、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基または３～１１員飽和ヘテロシクロアルキル基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択で、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基またはＣ１－Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基、－ＯＲｅまたは－ＮＲｇＲｈによって置換され、
ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基から選択され、前記アルキル基またはシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択で、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基またはＣ１－Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基によって置換され、
Ｒｍは、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲｖ、－Ｓ（Ｏ）１－２Ｒｖ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、－ＮＲｎＲｐ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－（Ｃ０－３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、－Ｓ（Ｏ）１－２ＮＲｎＲｐ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＣ１－Ｃ３アルキル）、任意選択で－ＯＨまたはハロゲンによって置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、任意選択でハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、－ＮＲｎＲｐまたは任意選択でハロゲンまたは－ＯＨによって置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基によって置換された３～１１員飽和または部分飽和ヘテロシクロアルキル基、任意選択でハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＲｎＲｐ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、フェニル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、任意のオキソ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基または任意のオキソ、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ３アルキル基によって置換された５～６員単環式ヘテロアリール基によって置換された３～１１員飽和または部分飽和ヘテロシクロアルキル基によって置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基から選択され、
Ｒｎ、Ｒｐ、ＲｒおよびＲｓは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、－（Ｃ０－３アルキル）－フェニル基、３～１１員飽和ヘテロシクロアルキル基、５～６員単環式ヘテロアリール基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｖ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ、または－Ｓ（Ｏ）１－２Ｒｖから選択されるか、またはＲｒおよびＲｓは、それが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基は、それぞれ独立して、任意選択で、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基、－ＯＲｖ、－ＮＲｔＲｕ、または５～６員単環式ヘテロアリール基によって置換され、
ＲｔおよびＲｕは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基から選択され、前記アルキル基またはシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択で、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基から選択される置換基によって置換され、
Ｒｖは、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、または３～１１員飽和ヘテロシクロアルキル基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択で、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基、－ＯＲｗまたは－ＮＲｔＲｕによって置換され、
Ｒｗは、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択でハロゲン、オキソ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、またはＣ１－Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基によって置換され、
ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル基から選択されるか、またはＲｘおよびＲｙは、それが結合している原子と一緒になって、任意選択でＲｚによって置換された６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒｚは、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）１－２Ｒｖ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、－ＮＲｎＲｐ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－（Ｃ０－３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、－Ｓ（Ｏ）１－２ＮＲｎＲｐ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＣ１－Ｃ３アルキル）２、任意選択で－ＯＨまたはハロゲンによって置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、任意選択でオキソ、またはＣ１－Ｃ３アルキル基によって置換された３～１１員飽和または部分飽和ヘテロシクロアルキル基、任意選択でハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、－ＮＲｎＲｐ、または任意選択でハロゲンまたは－ＯＨによって置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基によって置換された５～６員単環式ヘテロアリール基、または任意選択でハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＲｎＲｐ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、フェニル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、任意選択でオキソ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基または任意選択でオキソ、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ３アルキル基によって置換された５～６員単環式ヘテロアリール基によって置換された３～１１員飽和または部分飽和ヘテロシクロアルキル基によって置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
その立体異性体またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－１４において、
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、オキセタン、－ＮＲａＲｂまたは任意選択でＲｃによって置換された６員ヘテロアリール基であり、
Ｒ２は、メチル基、ヒドロキシメチル基、２－ヒドロキシプロピル－２－イルであり、
Ｒ３は、メチル基であるか、または
Ｒ２およびＲ３は、それが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択でＣ１－Ｃ３アルキル基によって置換された６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
環Ａは、５員または６員ヘテロアリール基、６員飽和または部分飽和ヘテロシクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも二つのヘテロ原子を含む９員二環式ヘテロアリール基であり、前記環Ａは、任意選択で、Ｒｄによって置換され、条件は、環Ａが任意選択で置換された次の構造の９員二環式ヘテロアリール基を含まず、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル基であるか、またはＲａおよびＲｂは、それが結合している原子と一緒になって、任意選択でＲｃによって置換された６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒｃは、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）１－２Ｒｎ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、－ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－（Ｃ０－３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｆ、－Ｓ（Ｏ）１－２ＮＲｅＲｆ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＣ１－Ｃ３アルキル）２、任意選択で－ＯＨまたはハロゲンによって置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、任意選択でオキソまたはＣ１－Ｃ３アルキル基によって置換された３～１１員飽和または部分飽和ヘテロシクロアルキル基、任意選択でオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、－ＮＲｅＲｆ、または任意選択でハロゲンまたは－ＯＨによって置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基によって置換された５～６員単環式ヘテロアリール基、任意選択でハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＲｅＲｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、フェニル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、任意選択でオキソ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基または任意選択でオキソ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル基によって置換された５～６員単環式ヘテロアリール基によって置換された３～１１員飽和または部分飽和３～１１員ヘテロシクロアルキル基から選択され、
Ｒｄは、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲｎ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、－ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－（Ｃ０－３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｆ、－Ｓ（Ｏ）１－２ＮＲｅＲｆ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＣ１－Ｃ３アルキル）２、任意選択で－ＯＨまたはハロゲンによって置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、任意選択でオキソまたはＣ１－Ｃ３アルキル基によって置換された３～１１員飽和または部分飽和ヘテロシクロアルキル基、任意選択でオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、－ＮＲｅＲｆ、または任意選択でハロゲンまたは－ＯＨによって置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基によって置換された５～６員単環式ヘテロアリール基、任意選択でハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＲｅＲｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、フェニル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、任意選択でオキソ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基または任意選択でオキソ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル基によって置換された５～６員単環式ヘテロアリール基によって置換された３～１１員飽和または部分飽和３～１１員ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、－（Ｃ０－３アルキル）－フェニル基、３～１１員飽和ヘテロシクロアルキル基、５～６員単環式ヘテロアリール基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｍ、－Ｓ（Ｏ）１－２Ｒｎから選択されるか、またはＲｇおよびＲｈは、それが結合している原子と一緒になって、５～８員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基は、それぞれ独立して、任意選択で、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、－ＯＲｎ、－ＮＲｋＲｍ、または５～６員単環式ヘテロアリール基によって置換され、
ＲｋおよびＲｍは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基から選択され、前記アルキル基またはシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択でハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基またはハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基によって置換され、
Ｒｎは、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基または３－１１飽和ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択で、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、－ＯＲｐまたは－ＮＲｇＲｈによって置換され、
Ｒｐは、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基から選択され、前記アルキル基またはシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択で、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基によって置換され、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－１５、ＰＴＭ－１５ａ、ＰＴＭ－１５ｂ、ＰＴＭ－１５ｃ、ＰＴＭ－１５ｄ、ＰＴＭ－１５ｅ、ＰＴＭ－１５ｆ、ＰＴＭ－１５ｇまたはＰＴＭ－１５ｈにおいて、
Ａ１は、ＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ１は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ２－３アルケニル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルキルアシル基、－（Ｃ０－３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－（Ｃ２－３アルケニル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）１－２ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ８Ｒ９、－ＯＣ１－Ｃ３アルキル基、３～７員単環式飽和または部分飽和ヘテロシクロアルキル基、５～６員単環式ヘテロアリール環または５～６員単環式アリール基であり、前記アルキル基、アルキルアシル基またはアルケニル基は、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基またはＣ１－Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基から選択される置換基によって任意選択で置換され、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基またはアリール基は、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基またはＣ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基から選択される置換基によって任意選択で置換され、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ２－３アルケニル基、－（Ｃ０－３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－（Ｃ２－３鎖アルケニル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）１－２ＮＲ１０Ｒ１１、３～７員単環式飽和または部分飽和ヘテロシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または－ＮＲ８Ｒ９であり、前記アルキル基、アルケニル基またはヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基、または任意選択でオキソによって置換された３～７員単環式飽和または部分飽和ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基によって任意選択で置換され、
Ｒ５は、水素、重水素、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－Ｏ（Ｃ３－７シクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－３～８員シクロアルキル基、－Ｏ（Ｃ０－３アルキル）－３～８員飽和または部分飽和ヘテロシクロアルキル基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－フェニル基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－５～６員ヘテロアリール環、３～１１員飽和または部分飽和ヘテロシクロアルキル基または５～６員単環式ヘテロアリール環であり、前記アルキル基、アルコキシ基は、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基から選択されるか、または（ｉ）任意選択でハロゲンによって置換された－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、（ｉｉ）任意選択でハロゲンによって置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基等の置換基によって任意選択で置換された３～１１員飽和または部分飽和ヘテロシクロアルキル基によって置換され、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基またはヘテロアリール基は、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－（Ｃ０－３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）１－２ＮＲ８Ｒ９、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＣ１－Ｃ３アルキル）２、任意選択でＯＨまたはハロゲンによって置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、任意選択でオキソまたはＣ１－Ｃ３アルキル基によって置換された３～１１員飽和または部分飽和ヘテロシクロアルキル基、任意選択でハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基またはＣ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基によって置換された５～６員単環式ヘテロアリール環、またはハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ３アルキル基、－ＳＣ１－Ｃ３アルキル基、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ３アルキル基、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、フェニル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、任意選択でオキソまたはＣ１－Ｃ３アルキル基によって置換された３～１１員飽和または部分飽和ヘテロシクロアルキル基または任意選択でオキソ、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ３アルキル基によって置換された５～６員単環式ヘテロアリール環等の基によって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基等の基によって任意選択で置換され、
Ａは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－（Ｃ０－３アルキル）－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、－（Ｃ０－３アルキル）－３～１１員ヘテロシクロアルキル基、－ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）１－２Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｓ（Ｏ）１－２ＮＲ１０Ｒ１１または－（Ｃ０－３アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＣ１－Ｃ３アルキル）２等の置換基によって任意選択で置換された３～１１員ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１３、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ３アルキル基、またはＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基または３～８員ヘテロシクロアルキル基等の置換基によって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基等の置換基によって任意選択で置換され、ここで、Ａが５員窒素含有ヘテロシクロアルキル基である場合、窒素原子は、置換され、
Ｒ６およびＲ７は、出現たびに、独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、ここで、前記アルキル基またはシクロアルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基またはＣ１－Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基等の置換基によって任意選択で置換され、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、出現たびに、独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、－（Ｃ０－３アルキル）－フェニル基、３～１１員飽和ヘテロシクロアルキル基、５～６員単環式ヘテロアリール基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または－Ｓ（Ｏ）１－２Ｒ１３等の置換基によって任意選択で置換されるか、またはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、５～８員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール環は、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基、－ＯＲ１３、－ＮＲ６Ｒ７または５～６員単環式ヘテロアリール基等の置換基によって任意選択で置換され、
Ｒ１２は、出現たびに、独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、ここで、前記アルキル基またはシクロアルキル基は、独立して、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基またはＣ１－Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基等の置換基によって任意選択で置換され、
Ｒ１３は、出現たびに、独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基または３～１１員飽和ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択で、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルコキシ基、－ＯＲ１２または－ＮＲ６Ｒ７等の置換基によって置換され、
Ｒ１６は、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮまたは任意選択で－ＮＨ２、ハロゲンまたはＣＮによって置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－１６、ＰＴＭ－１６ａ、ＰＴＭ－１６ｂ、ＰＴＭ－１６ｃ、ＰＴＭ－１６ｄ、ＰＴＭ－１６ｅまたはＰＴＭ－１６ｆにおいて、
Ｘ、Ｘ’、ＹおよびＹ’は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、Ｚは、ＣまたはＮであり、条件は、Ｘ、Ｘ’、Ｚ、ＹおよびＹ’のうちの３個以下がＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基または－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ｎ－（Ｃ１－Ｃ６シクロアルキル）であり、ここで、前記アルキル基またはシクロアルキル基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基によって置換され、
Ｒ２は、水素または、メチル基または任意選択で置換されたシクロアルキル基であり、
Ｒ３は、水素、重水素、重水素、ハロゲン、ニトリル、－（ＣＨ２）ｔＮＲ８ａＲ８ｂ、－（ＣＨ２）ｔ（６～１０員アリール）またはＮ、ＯまたはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する－（ＣＨ２）ｔ（５～１０員ヘテロアリール）であり、ここで、前記アリール基またはヘテロアリール基は、任意選択で、１～３個のＣ１－Ｃ６アルキル基、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ヒドロキシルＣ１－Ｃ６アルキル基またはＣ１－Ｃ６アルコキシ基によって置換され、ここで、前記アルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、ＣＮまたはＣ１－Ｃ３アルコキシ基によって置換され、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基またはＣＨ２ＯＲ７であり、ここで、Ｒ７は、Ｒ１とともにＣ１－Ｃ４アルキレン基であり、前記Ｃ１－Ｃ４アルキレン基は、任意選択で、ハロゲンまたはアルキル基によって置換され、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル基またはＣ１－Ｃ３アルコキシ基であり、ここで、前記アルキル基またはアルコキシ基は、任意選択で、１～３個の重水素、ハロゲン、ＯＨまたはＣＮによって置換されるか、または、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基またはＣ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、１～３個の重水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮまたはＣ１－Ｃ３アルキル基によって置換され、
Ｒ６は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であるか、または、Ｒ５ｂおよびＲ６は、それが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基またはＣ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、１～３個の重水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮまたはＣ１－Ｃ３アルキル基によって置換され、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、重水素、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９または－Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６シクロアルキル基、６～１０員アリール基または１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基であり、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は、任意選択で、１～３個のＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基またはＣ１－Ｃ６ヒドロキシル基によって置換され、
ｎは、０または１であり、
ｔは、０、１、２または３であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－１７、ＰＴＭ－１７ａ、ＰＴＭ－１７ｂ、ＰＴＭ－１７ｃ、ＰＴＭ－１７ｄ、ＰＴＭ－１７ｅまたはＰＴＭ－１７ｆにおいて、
Ｒ１は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキル基であり、ここで、前記アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル基、メトキシ基、アミノ基、ＣＦ３またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基から選択される一つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖パーフルオロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖パーフルオロアルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、アリール基、ヘテロアリール基、（アリール）Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基、（ヘテロアリール）Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル）アリール基、（Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル）ヘテロアリール基、（Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル）ヘテロシクロアルキル基、（Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル）アミノカルボニルアミノ基、または（Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル）アミノカルボニル基であり、
Ｒ４は、水素、重水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖パーフルオロアルキル基、アリール基またはアルカリール基から選択され、
Ｘは、－ＮＨ－または－ＣＲａＲｂ－から選択され、ここで、（ａ）ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、重水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、アリール基、（アリール）Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基、ヘテロアリール基、（Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル）ヘテロアリール基、（ヘテロアリール）Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基、（ヘテロ環）Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基であるか、または（ｂ）ＲａおよびＲｂは、一緒になって、－（ＣＲｃＲｄ）ｊ－を含む鎖を形成し、ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、重水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基、アリール基、（Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル）アリール基、ヘテロアリール基、（Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル）ヘテロアリール基、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ヒドロキシル基、ＣＯＮＨ２またはＳＯ２ＣＨ３であり、
Ｙは、－Ａ－Ｒ５であり、ここで、Ａは、結合、－（ＣＨ２）ｋ－または－（ＣＤ２）ｋ－であり、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、アリール基または－ＮＲａ’Ｒｂ’、または酸素、窒素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む合計４～１１個の原子の不飽和、飽和または部分飽和の単環式または二環式環であり、ここで、前記アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、アリール基または単環式または二環式環は、任意選択で、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基、ＣＮ、ヒドロキシル基、ＣＦ３、－ＯＲｅ、－ＮＲｅＲｆ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲｅまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によってさらに置換され、ここで、前記アルキル基およびシクロアルキル基は、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル基、ＣＯＮＨ２またはＳＯ２ＣＨ３から選択される一つまたは複数の種の置換基によって置換されることができ、ここで、（ａ）Ｒａ’およびＲｂ’は、独立して、水素、重水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、アリール基、（Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル）アリール基、ヘテロアリール基または（Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル）ヘテロアリール基であり、ここで、前記アルキル基およびシクロアルキル基は、任意選択で、一つまたは複数のＲｃ’によって置換されることができるか、または（ｂ）Ｒａ’およびＲｂ’は、一緒になって、－（ＣＲｃ’Ｒｄ’）ｊ－を含む鎖を形成し、ここで、Ｒｃ’およびＲｄ’は、独立して、水素、重水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基、アリール基、（Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル）アリール基、ヘテロアリール基、（Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル）ヘテロアリール基、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル基、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、－ＯＲｅまたは－ＮＲｅＲｆ、または－Ｓ（Ｏ）ｐＲｅであり、ここで、ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素、重水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、ここで、前記アルキル基およびシクロアルキル基は、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル基、ＣＦ３およびＣＯＮＨ２から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることができ、
ｊは、２、３、４または５であり、
ｋは、１、２、３または４であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｎは、１または２であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－１８、ＰＴＭ－１８ａ、ＰＴＭ－１８ｂ、ＰＴＭ－１８ｃ、ＰＴＭ－１８ｄ、ＰＴＭ－１８ｅまたはＰＴＭ－１８ｆにおいて、
ＸおよびＸ’は、それぞれ独立して、ＣＲ６、Ｎまたは－Ｎ＋Ｏ－であり、
Ｙは、独立して、Ｎ、－Ｎ＋Ｏ－またはＣＨであり、条件は、Ｘ、Ｘ’またはＹのうちの少なくとも一つは、Ｎでも－Ｎ＋Ｏ－でもなく、Ｘ、Ｘ’またはＹのうちの一つ以下が、－Ｎ＋Ｏ－であり、
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基または３～７員シクロアルキル基であり、ここで、前記アルキル基またはシクロアルキル基は、任意選択で、ハロゲン、重水素化、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基またはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～５個の置換基によって置換され、
Ｒ２は、３～１０員シクロアルキル基、１～３個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクロアルキル基、１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基、またはＣ６－１２アリール基であり、ここで、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基またはアリール基は、任意選択で１～５個のＲ３によって置換され、前記ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基上のヘテロ原子がＮである場合、前記Ｎは、任意選択でＲ４によって置換され、
Ｒ３は、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、オキソ、－ＳＲ５、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ基または－ＯＲ５であり、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基またはアルコキシ基は、任意選択でかつ独立して、重水素、ハロゲン、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基またはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～５個の基によって置換されるか、または二つのＲ３は、それが結合している炭素原子と一緒になって、３～６員シクロアルキル基または４～６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、ハロゲン、重水素、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～３個の置換基によって置換され、ここで、前記アルキル基またはアルコキシ基は、任意選択で、ハロゲン、重水素、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、またはシアノ基から選択される置換基によって置換され、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基上のヘテロ原子がＮである場合、前記Ｎは、任意選択でＲ４によって置換され、
Ｒ４は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８であり、ここで、前記アルキル基は、任意選択で、ＯＨ、ハロゲン、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基またはシアノ基によって置換され、
Ｒ５は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、ここで、前記アルキル基は、任意選択で、ハロゲン、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基によって置換され、
Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、５～６員ヘテロアリール基またはアリール基であり、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基またはアリール基は、任意選択で、ハロゲン、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０またはオキソから選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ７は、独立して、水素、重水素、メチル基、シアノ基、ＯＣＦ３、ＯＭｅ、ＣＦ３またはハロゲンであり、
Ｒ８は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、３～６員シクロアルキル基、４～６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基または５～１０員ヘテロアリール基であり、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、任意選択で－ＮＲ１１ａＲ１１ｂまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基によって置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基、３～６員シクロアルキル基、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂまたはシアノ基から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、３～６員シクロアルキル基、４～６員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基または５～１０員ヘテロアリール基であり、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、任意選択で－ＮＲ１１ａＲ１１ｂまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基によって置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基、３～６員シクロアルキル基、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂまたはシアノ基から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立して、水素、重水素、３～６員シクロアルキル基またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、ここで、前記シクロアルキル基またはアルキル基は、任意選択で、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基またはシアノ基から選択される置換基によって置換され、前記アルキル基がＣ２－６アルキル基である場合、前記アルキル基は、任意選択で、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、シアノ基、ハロゲンまたはＯＨによって置換され、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－１９、ＰＴＭ－１９ａ、ＰＴＭ－１９ｂ、ＰＴＭ－１９ｃ、ＰＴＭ－１９ｄ、ＰＴＭ－１９ｅ、ＰＴＭ－１９ｆ、ＰＴＭ－１９ｇ、ＰＴＭ－１９ｈ、ＰＴＭ－１９ｉ、ＰＴＭ－１９ｊ、ＰＴＭ－１９ｋ、ＰＴＭ－１９ｌ、ＰＴＭ－１９ｍ、ＰＴＭ－１９ｎ、ＰＴＭ－１９ｏ、ＰＴＭ－１９ｐ、ＰＴＭ－１９ｑ、ＰＴＭ－１９ｒ、ＰＴＭ－１９ｓ、ＰＴＭ－１９ｔ、ＰＴＭ－１９ｕ、ＰＴＭ－１９ｖ、ＰＴＭ－１９ｗ、ＰＴＭ－１９ｘ、ＰＴＭ－１９ｙ、ＰＴＭ－１９ｚ、ＰＴＭ－１９ａ′、ＰＴＭ－１９ｂ′、ＰＴＭ－１９ｃ′またはＰＴＭ－１９ｄ′において、
Ｒは、アルキル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、ハロゲン、アミドまたはＣＮであり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル基、ヘテロアルキル基であるか、またはＲおよびＲ１は、それが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、脂肪族、アルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基、アミドまたはヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ３は、独立して、Ｈ、アルキル基、ハロゲン、ヘテロアルキル基、－Ｏ－アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、－Ｏ－ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、カルボン酸、エステル、アシル基、アミド、アミノ基、スルホニル基、スルホンアミド、アルキル－Ｓ－、スルフィニル基、ハロゲン化アルキル基、アルキルホスフェート、またはアルキルホスホネートであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル基、ヘテロアルキル基、アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、Ｏ－ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、エステル、アシル基、アミド、アミノ基、スルホニル基、スルホンアミド、アルキル－Ｓ－、スルフィニル基であり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、スルホニル基、ニトロ基、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基、エステル、シアノ基またはアミノ基であり、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル基、ヘテロアルキル基、アルコキシ基、エステル、アリール基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン化アルキル基、アルキルホスフェート、またはアルキルホスホネートであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、スルホニル基、ニトロ基、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基、エステル、シアノ基またはアミノ基であり、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基であるか、またはそれが結合しているＮ原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、
ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、１～６の整数であり、
Ｈｅｔ－１およびＨｅｔ－２は、それぞれ独立して、ヘテロアリール基であり、
Ｈｅｔ－３は、ヘテロシクロアルキル基であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－２０、ＰＴＭ－２０ａ、ＰＴＭ－２０ｂまたはＰＴＭ－２０ｃにおいて、
Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つは、芳香族であり、残りのＲ１またはＲ２は、Ｈ、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミド、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、カルボキシルエステルまたはアシル基であり、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル基、ヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミド、芳香族または芳香脂肪族であり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル基、ヘテロアルキル基であるか、またはＲ１およびＲ２のうちの一つおよびＲ４は、それが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ５は、Ｈまたはアルキル基であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、アルキル基、ヘテロアルキル基、アルコキシ基、エステル、スルホニル基、ハロゲン、アシル基、アミノ基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン化アルキル基、アルキルホスフェート、またはアルキルホスホネートであり、
環Ａは、ヘテロシクロアルキル基であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ－酸化物またはプロドラッグであり、ここで、前記ＰＴＭは、ＰＴＭ－２１、ＰＴＭ－２１ａまたはＰＴＭ－２１ｂであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ９であり、
Ｈｅｔ－１は、ヘテロアリール基であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基であるか、またはそれが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は、独立して、Ｈ、シクロアルキル基、アルキル基、ハロゲン、ヘテロアルキル基、－Ｏ－アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、－Ｏ－ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、エステル、アシル基、アミド、アミノ基、スルホニル基、スルホンアミド、アルキル－Ｓ－、スルフィニル基またはハロゲン化アルキル基であり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル基、ヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、またはアリール基であり、
Ｒ８は、独立して、アルキル基、ハロゲン、ヘテロアルキル基、－Ｏ－アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、－Ｏ－ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、エステル、アシル基、アミド、アミノ基、スルホニル基、スルホンアミド、アルキル－Ｓ－、スルフィニル基またはハロゲン化アルキル基であり、および
ｍは、０～Ｈｅｔ－１上の可能な置換基の数であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－２２、ＰＴＭ－２２ａ、ＰＴＭ－２２ｂ、ＰＴＭ－２２ｃ、ＰＴＭ－２２ｄ、ＰＴＭ－２２ｅ、ＰＴＭ－２２ｇまたはＰＴＭ－２２ｈにおいて、
環Ａは、シクロアルキル基であり、
環Ｂは、アリール基またはヘテロアリール基から選択され、
Ｒ１は、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、ハロゲン、アリール基またはヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基から選択され、
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、シアノ基、ハロゲンまたは水素であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ－酸化物またはプロドラッグであり、ここで、前記ＰＴＭ－２３において、
Ｈｅｔ－１は、ヘテロアリール基であり、
Ｒ１は、水素またはアルキル基であり、
Ｒ２は、アルコキシ基、または－Ｎ（Ｒｃ）２であり、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基、またはハロゲンであり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基であり、
ｋは、０、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり、
Ａは、ＮまたはＣＲｈであり、
Ｒｈは、水素、重水素、Ｒ３、または
であり、
Ｒ５は、水素、重水素、アルキル基、ホスホノオキシアルキル基、ホスホノアルキルまたはアシル基であり、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、重水素、アルキル基またはハロゲンであり、
Ｘは、ＯまたはＮＲ９であり、
Ｒ９は、Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり、
Ｙは、ＮまたはＣＨであり、
Ｌｉｎｋｅｒは、結合、－（Ｃ（Ｒ１０）２）ｎ－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ－、または（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ－Ｎ（Ｒａ）－であり、
Ｒ１０は、Ｒａ、またはＲｂであり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
ｐは、０、１、または２であり、
Ｒａは、水素、重水素、Ｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、
Ｒｂは、ヒドロキシル基、－ＯＲａ、またはハロゲンであり、
Ｒｃは、Ｒａであるか、または二つのＲｃは、それが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１個または２個のヘテロ原子をさらに含み、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－２４、ＰＴＭ－２４ａ、ＰＴＭ－２４ｂ、ＰＴＭ－２４ｃ、ＰＴＭ－２４ｄ、ＰＴＭ－２４ｅ、ＰＴＭ－２４ｆ、ＰＴＭ－２４ｇ、ＰＴＭ－２４ｈ、ＰＴＭ－２４ｉ、ＰＴＭ－２４ｊ、ＰＴＭ－２４ｋ、ＰＴＭ－２４ｌ、ＰＴＭ－２４ｍ、ＰＴＭ－２４ｎ、ＰＴＭ－２４ｏ、ＰＴＭ－２４ｐ、ＰＴＭ－２４ｑ、ＰＴＭ－２４ｒ、ＰＴＭ－２４ｓ、ＰＴＭ－２４ｔ、ＰＴＭ－２４ｕ、ＰＴＭ－２４ｖ、ＰＴＭ－２４ｗ、ＰＴＭ－２４ｘまたはＰＴＭ－２４ｙにおいて、
環Ａは、３～７員飽和または部分不飽和炭素環または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキル基であり、
ｎは、０～４の整数であり、
Ｒ１は、独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＣＨ２ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－ＯＲ、－ＮＲｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃｙまたは－ＮＲＳＯ２Ｒであるか、またはＲ１は、
から選択されるそのうちの一つであり、
または二つのＲ１は、それが結合している原子と一緒になって、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を含む、任意選択で置換された４～７員縮合、スピロ縮合または架橋二環式を形成し、
各Ｃｙは、３～７員飽和または部分不飽和炭素環または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員飽和または部分不飽和複素環から選択される任意選択で置換された環であり、
各Ｒは、独立して、水素、またはＣ１－Ｃ６アルキル基、フェニル基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～７員飽和または部分不飽和複素環または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であるか、または二つのＲは、それが結合している窒素原子と一緒になって、前記窒素原子を除いて、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を含む４～７員飽和、部分不飽和複素環またはヘテロアリール環を形成し、
環Ｂは、４～８員部分不飽和炭素環式縮合環、ベンゾ縮合環、または窒素、酸素または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～７員部分不飽和複素環式縮合環、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロ芳香族縮合環であり、ここで、前記環Ｂは、任意選択で、オキソ、チオカルボニル基またはイミノ基から選択される一つまたは複数によって置換され、
ｍは、１～４であり、
ｐは、０～２であり、
Ｗは、Ｎまたは－Ｃ（Ｒ３）－であり、
Ｒｚは、Ｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨ－［Ａｒ］、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲまたは－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２であり、
［Ａｒ］は、任意選択で置換されたフェニル基またはヘテロ芳香族環であり、
Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４脂肪族基、Ｃ１－Ｃ４ハロ脂肪族基、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒまたは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｌ１は、結合またはＣ１－Ｃ６二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の一つまたは二つのメチレン基ユニットは、任意選択でかつ独立して、－ＮＲ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－または－ＳＯ２－によって置換され、
各Ｌ２は、独立して、結合またはＣ１－Ｃ６二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の一つまたは二つのメチレン基ユニットは、任意選択でかつ独立して、－ＮＲ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－または－ＳＯ２－によって置換され、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２ＲまたはＣ１－Ｃ６脂肪族基、フェニル基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～７員飽和または部分不飽和複素環または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であるか、または二つの－Ｌ２（Ｒ４）ｐ－Ｒ４基は、それが結合している原子と一緒になって、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を含む任意選択で置換された４～７員縮合、スピロ縮合または架橋二環式を形成し、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－２５、ＰＴＭ－２５ａ、ＰＴＭ－２５ｂ、ＰＴＭ－２５ｃ、ＰＴＭ－２５ｄ、ＰＴＭ－２５ｅ、ＰＴＭ－２５ｆ、ＰＴＭ－２５ｇまたはＰＴＭ－２５ｈにおいて、
Ｑは、ＣＨ、Ｃ－ＣＮまたはＮであり、
Ｘは、Ｃ－Ｌ２（Ｒ４）ｐＲｘであり、かつＹは、Ｎであるか、またはＸは、Ｎであり、かつＹは、ＣＲｘであり、
環Ａは、３～７員飽和または部分不飽和炭素環または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキル基であり、
各Ｒ１およびＲ１’は、独立して、－Ｒ２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃｙまたは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、
またはＲ１は、
から選択される一つであるか、または
二つのＲ１基は、それが結合している原子と一緒になって、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を含む任意選択で置換された４～７員縮合、スピロ縮合または架橋二環式を形成し、
各Ｃｙは、３～７員飽和または部分不飽和炭素環または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～１０員飽和または部分不飽和複素環から選択される任意選択で置換された環であり、
各Ｒは、独立して、水素，またはＣ１－Ｃ６アルキル基、フェニル基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～７員飽和または部分不飽和複素環、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロ芳香族環から選択される任意選択で置換された基であるか、または二つのＲ基は、それが結合している窒素原子と一緒になって、窒素を除いて、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を含む４～７員飽和、部分不飽和的複素環またはヘテロ芳香族環を形成し、
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、フェニル基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～７員飽和または部分不飽和複素環、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロ芳香族環から選択される任意選択で置換された基であり、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＲまたはＣ１－Ｃ６アルキル基、フェニル基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～７員飽和または部分不飽和複素環、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり、
Ｒｘは、水素、重水素、－Ｒ２、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨ［Ａｒ］、－ＯＲまたは－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｒｚは、水素、重水素、－Ｒ２、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨ［Ａｒ］、－ＯＲまたは－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２であり、
［Ａｒ］は、ｍ個のＲ１’によって置換されたフェニル基またはヘテロ芳香族環であり、
Ｌ１は、共有結合またはＣ１－Ｃ６二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の一つまたは二つのメチレン基ユニットは、任意選択でかつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－によって置換され、
Ｌ２は、共有結合またはＣ１－Ｃ６二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の一つまたは二つのメチレン基ユニットは、任意選択でかつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－によって置換され、
ｍは、０～４ノ整数であり、
ｎは、０～４ノ整数であり、
ｐは、０～２ノ整数であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－２６、ＰＴＭ－２６ａ、ＰＴＭ－２６ｂ、ＰＴＭ－２６ｃ、ＰＴＭ－２６ｄ、ＰＴＭ－２６ｅ、ＰＴＭ－２６ｆ、ＰＴＭ－２６ｇ、ＰＴＭ－２６ｈ、ＰＴＭ－２６ｉ、ＰＴＭ－２６ｇ、ＰＴＭ－２６ｋ、ＰＴＭ－２６ｌ、ＰＴＭ－２６ｍまたはＰＴＭ－２６ｎにおいて、
Ｑは、ＣＨ、またはＮであり、
環Ａは、３～７員飽和または部分不飽和炭素環または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキル基であり、
各Ｒ１は、独立して、－Ｒ２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃｙまたは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、
またはＲ１は、
から選択される一つであるか、または
二つのＲ１基は、それが結合している原子と一緒になって、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を含む任意選択で置換された４～７員縮合、スピロ縮合または架橋二環式を形成し、
各Ｃｙは、３～７員飽和または部分不飽和炭素環または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～１０員飽和または部分不飽和複素環から選択される任意選択で置換された環であり、
各Ｒは、独立して、水素，またはＣ１－Ｃ６アルキル基、フェニル基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～７員飽和または部分不飽和複素環、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロ芳香族環から選択される任意選択で置換された基であるか、または二つのＲ基は、それが結合している窒素原子と一緒になって、窒素を除いて、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を含む４～７員飽和、部分不飽和的複素環またはヘテロ芳香族環を形成し、
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、フェニル基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～７員飽和または部分不飽和複素環、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロ芳香族環から選択される任意選択で置換された基であり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素または－Ｌ２（Ｒ４）ｐＲｘであるか、または
Ｒ５およびＲ６は、それが結合している原子と一緒になって、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を含む４～７員部分不飽和複素環または芳香族環を形成し、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＲまたはＣ１－Ｃ６脂肪族、フェニル基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～７員飽和または部分不飽和複素環、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり、
Ｒｘは、水素、重水素、－Ｒ２、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨ［Ａｒ］、－ＯＲまたは－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｒｚは、水素、重水素、－Ｒ２、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨ［Ａｒ］、－ＯＲまたは－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２であり、
［Ａｒ］は、任意選択で置換されたフェニル基、または独立してＮ、Ｏ、またはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール環であり、
Ｌ１は、共有結合またはＣ１－Ｃ６二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の一つまたは二つのメチレン基ユニットは、任意選択でかつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－によって置換され、
Ｌ２は、共有結合またはＣ１－Ｃ６二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の一つまたは二つのメチレン基ユニットは、任意選択でかつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－によって置換され、
ｍは、０～４ノ整数であり、
ｎは、０～４ノ整数であり、
ｐは、０～２ノ整数であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－２７、ＰＴＭ－２７ａ、ＰＴＭ－２７ｂ、ＰＴＭ－２７ｃ、ＰＴＭ－２７ｄ、ＰＴＭ－２７ｅ、ＰＴＭ－２７ｆ、ＰＴＭ－２７ｇまたはＰＴＭ－２７ｈにおいて、
環Ａは、３～７員飽和または部分不飽和炭素環または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキル基であり、
各Ｒ１は、独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃｙまたは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、
またはＲ１は、
から選択される一つであるか、または
二つのＲ１基は、それが結合している原子と一緒になって、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を含む任意選択で置換された４～７員縮合、スピロ縮合または架橋二環式を形成し、
各Ｃｙは、３～７員飽和または部分不飽和炭素環または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～１０員飽和または部分不飽和複素環から選択される任意選択で置換された環であり、
各Ｒは、独立して、水素、またはＣ１－Ｃ６アルキル基、フェニル基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～７員飽和または部分不飽和複素環、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロ芳香族環から選択される任意選択で置換された基であるか、または二つのＲ基は、それが結合している窒素原子と一緒になって、窒素を除いて、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を含む４～７員飽和、部分不飽和的複素環またはヘテロ芳香族環を形成し、
Ｒｚは、－Ｒ、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲまたは－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２であり、
環Ｂは、４～８員非置換部分不飽和炭素環縮合環であり、
Ｌは、共有結合またはＣ１－Ｃ６二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の一つまたは二つのメチレン基ユニットは、任意選択でかつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－によって置換され、
ｎは、０～４ノ整数であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－２８、ＰＴＭ－２８ａ、ＰＴＭ－２８ｂ、ＰＴＭ－２８ｃ、ＰＴＭ－２８ｄまたはＰＴＭ－２８ｅにおいて、
環Ａは、３～７員飽和または部分不飽和炭素環または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキル基であり、
ｎは、０～４であり、
Ｒ１は、独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＣＨ２ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－ＯＲ、－ＮＲｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃｙまたは－ＮＲＳＯ２Ｒであるか、またはＲ１は、
から選択される一つであるか、
または二つのＲ１は、それが結合している原子と一緒になって、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を含む任意選択で置換された４～７員縮合、スピロ縮合または架橋二環式を形成し、
各Ｃｙは、３～７員飽和または部分不飽和炭素環または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員飽和または部分不飽和複素環から選択される任意選択で置換された環であり、
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基、フェニル基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～７員飽和または部分不飽和複素環または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であるか、または二つのＲ基は、それが結合している窒素原子と一緒になって、前記窒素原子を除いて、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を含む４～７員飽和、部分不飽和複素環またはヘテロアリール環を形成し、
ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、Ｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、－ＳＲ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－ＮＲＳＯ２Ｒであり、
ＲｘおよびＲｙは、それが結合している原子と一緒になって、ｍ個の
によって置換された環Ｂを形成し、
前記環Ｂは、４～８員部分不飽和炭素環式縮合環、ベンゾ縮合環、または窒素、酸素または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～７員部分不飽和複素環式縮合環、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロ芳香族縮合環であり、ここで、前記環Ｂは、任意選択で、オキソ、チオカルボニル基またはイミノ基から選択される一つまたは複数によって置換され、
ｍは、０～４の整数であり、
ｐは、０～２の整数であり、
Ｗは、Ｎまたは－Ｃ（Ｒ３）－であり、
Ｒｚは、Ｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲまたは－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４脂肪族基、Ｃ１－Ｃ４ハロ脂肪族基、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒまたは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｌ１は、結合またはＣ１－Ｃ６二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の一つまたは二つのメチレン基ユニットは、任意選択でかつ独立して、－ＮＲ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－または－ＳＯ２－によって置換され、
各Ｌ２は、独立して、共有結合またはＣ１－Ｃ６二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の一つまたは二つのメチレン基ユニットは、任意選択でかつ独立して、－ＮＲ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－または－ＳＯ２－によって置換され、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２ＲまたはＣ１－Ｃ６アルキル基、フェニル基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～７員飽和または部分不飽和複素環または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であるか、
または二つの－Ｌ２（Ｒ４）ｐＲ４基は、それが結合している原子と一緒になって、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を含む任意選択で置換された４～７員縮合、スピロ縮合または架橋二環式を形成し、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－２９において、
環Ａは、３～７員飽和または部分不飽和炭素環または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員飽和または部分不飽和複素環であり、
環Ｂは、
であり、
ここで、
は、ピリミジン環に縮合した環部分を表し、＃は、－Ｌ２（Ｒ４）Ｐ－Ｒｘであり、
Ｒ１およびＲ１‘は、独立して、－Ｒ２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＣＨ２ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－ＯＲ、－ＮＲｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃｙまたは－ＮＲＳＯ２Ｒであるか、またはＲ１は、
から選択される一つであるか、
または二つのＲ１は、それが結合している原子と一緒になって、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を含む任意選択で置換された４～７員縮合、スピロ縮合または架橋二環式を形成し、
各Ｃｙは、３～７員飽和または部分不飽和炭素環または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～１０員飽和または部分不飽和複素環から選択される任意選択で置換された環であり、
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基、フェニル基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～７員飽和または部分不飽和複素環または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であるか、または：
二つのＲ基は、それが結合している窒素原子と一緒になって、前記窒素原子を除いて、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を含む４～７員飽和、部分不飽和複素環またはヘテロアリール環を形成し、
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、フェニル基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～７員飽和または部分不飽和複素環、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロ芳香族環から選択される任意選択で置換された基であり、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＲまたはＣ１－Ｃ６脂肪族、フェニル基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～７員飽和または部分不飽和複素環、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり、
Ｒｘは、水素、重水素、－Ｒ２、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨ［Ａｒ］、－ＯＲまたは－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｒｚは、水素、重水素、－Ｒ２、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨ［Ａｒ］、－ＯＲまたは－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２であり、
［Ａｒ］は、ｍ個のＲ１’によって置換されたフェニル基またはＮ、ＯまたはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族環であり、
Ｌ１は、共有結合またはＣ１－Ｃ６二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の一つまたは二つのメチレン基ユニットは、任意選択でかつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－によって置換され、
Ｌ２は、共有結合またはＣ１－Ｃ６二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の一つまたは二つのメチレン基ユニットは、任意選択でかつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－によって置換され、
ｍは、０～４ノ整数であり、
ｎは、０～４ノ整数であり、
ｐは、０～２ノ整数であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－３０において、
Ｙは、ＮまたはＣＲｘであり、
環Ａは、３～７員飽和または部分不飽和炭素環または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ１およびＲ１’は、独立して、－Ｒ２、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＣＨ２ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－ＯＲ、－ＮＲｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃｙまたは－ＮＲＳＯ２Ｒであるか、またはＲ１は、
から選択される一つであるか、
または二つのＲ１は、それが結合している原子と一緒になって、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を含む任意選択で置換された４～７員縮合、スピロ縮合または架橋二環式を形成し、
各Ｃｙは、３～７員飽和または部分不飽和炭素環または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～１０員飽和または部分不飽和複素環から選択される任意選択で置換された環であり、
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基、フェニル基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～７員飽和または部分不飽和複素環または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であるか、または二つのＲ基は、それが結合している窒素原子と一緒になって、前記窒素原子を除いて、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を含む４～７員飽和、部分不飽和複素環またはヘテロアリール環を形成し、
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、フェニル基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～７員飽和または部分不飽和複素環、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロ芳香族環から選択される任意選択で置換された基であり、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＲまたはＣ１－Ｃ６脂肪族、フェニル基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～７員飽和または部分不飽和複素環、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換された基であり、
Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して、水素、重水素、－Ｒ２、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨ［Ａｒ］、－ＯＲまたは－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２であるか、または
ＲｘおよびＲｙは、それが結合している原子と一緒になって、４～７員部分不飽和的炭素環またはＮ、ＯまたはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む部分不飽和ヘテロシクロアルキル基を形成し、
［Ａｒ］は、ｍ個のＲ１’によって置換されたフェニル基またはＮ、ＯまたはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール基であり、
Ｌ１は、共有結合またはＣ１－Ｃ６二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の一つまたは二つのメチレン基ユニットは、任意選択でかつ独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－によって置換され、
ｍは、０～４ノ整数であり、
ｎは、０～４ノ整数であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
または薬学的に許容される塩であり、式に記載のＰＴＭ－３１において、
環Ａは、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香族環であり、前記ヘテロ芳香族環は、任意選択で置換され、
Ｘは、存在しないか、または-Ｏ－、-Ｓ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＯ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－ＮＲｃ（Ｏ）－、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－ＮＲＳＯ２－または-Ｎ（Ｒ）－でり、またはＸは、（ＣＲｒ）ｍ-Ｏ－、-（ＣＲｒ）ｍＳ－、－（ＣＲｒ）ｍＳＯ２－、－（ＣＲｒ）ｍＳＯ－、－（ＣＲｒ）ｍＣ（Ｏ）－、－（ＣＲｒ）ｍＣＯ２－、－（ＣＲｒ）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（ＣＲｒ）ｍＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（ＣＲｒ）ｍＮＲｃ（Ｏ）－、－（ＣＲｒ）ｍＮＲｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（ＣＲｒ）ｍＮＲＳＯ２－または-（ＣＲｒ）ｍＮ（Ｒ）－であり、
Ｙは、任意選択で置換されたＣ１-６アルキル基であり、
Ｚは、存在しないか、または二価Ｃ３-１０アリール基、二価３～８員飽和または部分不飽和炭素環、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む二価３～７員複素環、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む二価５～６員単環式ヘテロ芳香族環であり、上記の各基は、任意選択で置換されるか、またはＺは、-Ｏ－、-Ｓ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＯ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－ＮＲｃ（Ｏ）－、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－ＮＲＳＯ２－または-Ｎ（Ｒ）－であり、
Ｗは、ＣＲまたはＮであり、
各Ｒは、独立して、水素、重水素、Ｃ１-６アルキル基、Ｃ３－Ｃ１０アリール基、３～８員飽和または部分不飽和炭素環、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～７員複素環、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式ヘテロ芳香族環であり、上記の各基は、任意選択で置換されるか、または同じ原子上の二つのＲ基は、それが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０アリール基、３～８員飽和または部分不飽和炭素環、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～７員複素環、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式ヘテロ芳香族環を形成し、上記の各基は、任意選択で置換され、
各Ｒ１は、独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、-ＳＲ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒまたは-Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｒ２は、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒまたは-Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｒ４は、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、-ＳＲ、-ＣＮ、-ＮＯ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒまたは-Ｎ（Ｒ）２であり、
各ｍは、独立して、１または２であり、および
ｎは、０、１、２、３、４または５であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
または薬学的に許容される塩であり、式に記載のＰＴＭ－３２、ＰＴＭ－３２ａまたはＰＴＭ－３２ｂにおいて、
環Ａは、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員複素環、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員単環式ヘテロ芳香族環であり、前記複素環またはヘテロ芳香族環は、任意選択で置換され、
環Ｂは、６員アリール基、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む６員単環式ヘテロ芳香族環であり、前記アリール基またはヘテロ芳香族環は、任意選択で置換され、
環Ｃは、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員複素環、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員単環式ヘテロ芳香族環であり、前記複素環またはヘテロ芳香族環は、任意選択で置換され、
Ｘは、存在しないか、または－ＣＨ＝ＣＨ－、 、-Ｏ－、-Ｓ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＯ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－ＮＲｃ（Ｏ）－、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－ＮＲＳＯ２－または-Ｎ（Ｒ）－であり、
Ｙは、存在しないか、または二価Ｃ３-１０アリール基、二価３～８員飽和または部分不飽和炭素環、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む二価３～７員複素環、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む二価５～６員単環式ヘテロ芳香族環であり、上記の各基は、任意選択で置換され、
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１-６アルキル基、Ｃ３－Ｃ１０アリール基、３～８員飽和または部分不飽和炭素環、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～７員複素環、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式ヘテロ芳香族環であり、上記の各基は、任意選択で置換されるか、または
各Ｒは、独立して、-ＯＲｃ、－ＳＲｃ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、－ＣＯ２Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒｃ、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｒｃ、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒｃ、－ＮＲＳＯ２Ｒｃまたは－Ｎ（Ｒ）Ｒｃであり、
同じ原子上の二つのＲ基は、それが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０アリール基、３～８員飽和または部分不飽和炭素環、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～７員複素環、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式ヘテロ芳香族環を形成し、上記の各基は、任意選択で置換され、
Ｒａは、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１-６アルキル基であり、
Ｒｂは、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１-６アルキル基であり、
各Ｒｃは、独立して、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１-６アルキル基であり、
ｎは、１、２、３、４または５であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、および
ｒは、０、１または２であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
または薬学的に許容される互変異性体、溶媒合物、塩および立体異性体（それらのすべての比率の混合物を含む）であり、；ここで、前記ＰＴＭ－３３において、
Ｒ１、Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｐＣＯＮ（Ｒ５）２、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｐＨｅｔ１、（ＣＨ２）ｐＮＲ２Ｒ５またはＯＨであり、
Ｒ２は、Ｈまたは１、２または３個のＣ原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基であり、ここで、前記アルキル基の一つまたは二つのＨ原子は、ＯＲ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６によって置換されることができ、
Ｒ４は、ＨまたはＡであり、
Ｒ５は、Ｈまたは１、２または３個のＣ原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基であり、
Ｒ６は、Ｈまたは１、２または３個のＣ原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基であり、
Ｚは、存在しないか、またはＡｒ－ジイルまたはＨｅｔ－ジイルであり、
Ｌは、（ＣＨ２）ｎであり、ここで、一つまたは二つのＣＨ２基は、ＯまたはＣＨ＝ＣＨ－イルによって置換され、および／またはここで、一つまたは二つのＨ原子は、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ５またはＨｅｔ１によって置換されることができ、
Ａｒ－ジイルは、独立して、Ｈａｌ、ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ－Ａ、ＳＯ２－Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、－ＣＯ－Ａ、Ｏ－フェニル基、ＳＯ２－フェニル基、ＳＯ２－ＣＦ３、Ｈｅｔ２またはＡから選択される１～５個の基によって任意選択で置換された１，２－、１，３－または１，４－フェニレン基であり、
Ｈｅｔ－ジイルは、１～２個のＮ、ＯまたはＳ原子を有する不飽和、飽和または５－または６員ヘテロアリール基であり、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、Ｏ－Ａ、ＳＯ２－Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、－ＣＯ－Ａ、Ｏ－フェニル基、ＳＯ２－フェニル基、ＳＯ２－ＣＦ３、Ｈｅｔ２またはＡによって一、二または三置換されることができ、
Ａは、１～１０個のＣ原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基であり、ここで、１～５個のＨ原子は、Ｆによって置換されるか、またはそのうちの一つまたは二つの隣接しないＣＨ２基は、Ｏによって置換されることができ、
Ｈｅｔ１は、モルホリニル基、ピペリジニル基またはピロリジニル基であり、
Ｈｅｔ２は、モルホリニル基、ピペリジニル基またはピロリジニル基であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
ｐは、０、１または２であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
または薬学的に許容される塩であり、式に記載のＰＴＭ－３４において、
は、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される０～２個の追加のヘテロ原子を有する３～７員窒素含有ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基であり、
各Ｒａは、独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ハロゲン化アルキル基、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒまたは－Ｎ（Ｒ）２であり、
環Ｘは、Ｃ３－Ｃ１０アリール基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式ヘテロアリール基、縮合したＣ３－Ｃ１０アリール基、縮合した５～１０員飽和または部分不飽和シクロアルキル基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む縮合的５～１０員ヘテロシクロアルキル基、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む縮合的５～１０員単環式ヘテロアリール基であり、上記の各基は、任意選択で置換され、
Ｒ１は、－Ｒ、ハロゲン、－ハロゲン化アルキル基、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒ，または－Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｒ２は、－Ｒ、ハロゲン、－ハロゲン化アルキル基、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒまたは－Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｒ３は、－Ｒまたは－ハロゲン化アルキル基であり、
Ｒ４は、－Ｒ、ハロゲン、－ハロゲン化アルキル基、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｚは、ＮまたはＣＲであり、
各Ｒは、独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ１０アリール基、３～８員飽和または部分不飽和炭素環、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～７員複素環、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式ヘテロ芳香族環であり、上記の各基は、任意選択で置換されるか、または同じ原子上の二つのＲ基は、それが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０アリール、３～８員飽和または部分不飽和炭素環、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～７員複素環、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式ヘテロ芳香族環を形成し、上記の各基は、任意選択で置換され、および
ｐは、０、１、２、３、４または５であり、
ここで、環Ｘがフェニル基でり、Ｚは、Ｎであり、Ｒ１は、
であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、ｎ－プロピル基であり、Ｒ４は、Ｈである場合、
は、
ではなく、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－３５またはＰＴＭ－３５ａ：
Ｂは、ＣＨ、ＮまたはＳであり、Ｄは、ＣＨまたはＮであり、Ｅは、ＣＨまたはＮであり、Ｆは、ＣＨまたはＮであり、Ｇは、ＣＨまたはＮであり、Ｊは、ＣまたはＮであり、ここで、ＢがＳである場合、Ｄは、ＣＨであり、Ｅは、Ｎであり、Ｆは、ＣＨであり、Ｇは、Ｎであり、Ｊは、Ｃであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮであり、
Ｍは、０または１であり、ｎは、０、１または２であり、
環Ａは、ピリジル基、ピラゾリル基、チエニル基、フリル基またはフェニル基であり、
Ｒ１は、独立して、（Ｃ１－４）アルキル基、ピリミジン、ピペリジンまたはフェニル基から選択され、それぞれ任意選択で（Ｃ１－４）アルキル基、ＯＨ、ハロゲン、Ｏ（Ｃ１－４）アルキル基、メチル－ピペリジン、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ置換、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、またはＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基によって置換され、
Ｒ２は、存在しないか、またはＨであり、
Ｒ３は、独立して、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基、ピラニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、チオピラニル基、ピラゾリル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基から選択され、それぞれ独立して、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｎ（Ｒｂ）２、オキソピロリジニル基またはモルホリニル基から選択される一つまたは複数によって任意選択で置換されるか、
またはＲ２およびＲ３は、それが結合している窒素と一緒になって、それぞれ任意選択でオキソによって置換されたピペラジニル基またはモルホリニル基を形成し、
Ｒ４は、独立して、Ｈまたはメチル基であり、
Ｒｂは、独立して、Ｈおよび（Ｃ１－４）アルキル基から選択され、および
Ｒｃは、メチル基であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩または立体異性体であり、ここで、前記ＰＴＭ－３７において、
Ｘは、ＮＨまたはＯであり、
ｂは、０または１であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル基であるか、またはＲ１およびＲ２は、それが結合している窒素と一緒になって、３～８個の炭素原子を含む単環式または二環式複素環を形成し、前記複素環は、上記の窒素を除いて、任意選択で、Ｎ、ＯまたはＳから選択される一つまたは二つのヘテロ原子をさらに含み、前記アルキル基および複素環は、任意選択で、Ｒａから選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基であり、ここで、隣接する二つのアルキル基は、一緒に結合して、３～６個の炭素原子の架橋環を形成することができ、
Ｒ４は、存在せず、ハロゲンまたはＯ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基であり、
Ｒ５は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｏ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基または非芳香環であり、前記アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基および非芳香環は、任意選択で、一つまたは複数のＲｂによって置換され、
Ｒ６は、存在せず、ハロゲン、Ｏ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基であり、
Ｒａは、独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル基、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基、ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記アルキル基は、一緒にグループ化して、別のアルキル基と一緒に架橋環を形成することができ、ここで、前記アルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、Ｒｂによって置換され、および
Ｒｂは、独立して、ＯＨ、ハロゲン、ＣＨＦ２、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基、Ｏ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、Ｎ（Ｒｃ）２から選択され、前記Ｒｃおよびアルキル基は、任意選択で、ＯＨ，Ｏ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基、アルキル基およびヘテロシクロアルキル基によって置換され、および
Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基、または（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩または立体異性体であり、ここで、前記ＰＴＭ－３８、ＰＴＭ－３８ａまたはＰＴＭ－３８ｂにおいて、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ａは、０または１であり、ｂは、０または１であり、ｍは、０、１または２であり、
環Ａは、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル基、アリール基または複素環であり、任意選択で、独立して、Ｒ１から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ１は、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃｌ－１０）アルキル基、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ－アリール基、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２－１０）アルケニル基、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２－１０）アルキニル基、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃｌ－６）フルオロアルキル基、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル基、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ－（Ｃ１－１０）アルキル基または（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ－ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、Ｒａから選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃｌ－１０）アルキル基、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ－アリール基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクロアルキル基、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏｂ（Ｃｌ－６）フルオロアルキル基、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ５Ｒ６、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基から選択され、任意選択で、Ｒ１から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されるか、または
Ｒ２およびＲ３は、それが結合している窒素と一緒になって、単環式または二環式複素環を形成することができ、各環は、３～７個のメンバーを有し、窒素を除いて、前記環は、任意選択で、Ｎ、ＯまたはＳから選択される一つまたは二つのヘテロ原子をさらに含み、前記単環式または二環式複素環は、任意選択で、Ｒ１から選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基から選択され、任意選択でＲａによって置換され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ－（Ｃ１－１０）アルキル基、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ－アリール基、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２－１０）アルケニル基、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ－（Ｃ２－Ｃ１０）アルキニル基、ＣＯ２Ｈ、Ｏｂ（Ｃ１－Ｃ６）フルオロアルキル基、（Ｃ＝Ｏ）ａＮ（Ｒａ）２、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ－（Ｃ３－Ｃ８））シクロアルキル基、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒａ）２、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１－１０）アルキル基および（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ－ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、Ｒａから選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、
Ｒａは、独立して、Ｒｂ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン、シクロプロピル基、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏａ（＝Ｏ）ｂ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、オキソまたはＮ（Ｒｂ）２から選択され、
Ｒｂは、独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基から選択され、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩または立体異性体であり、ここで、前記ＰＴＭ－３９またはＰＴＭ－３９ａにおいて、
Ｘは、独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、Ｈまたはメチル基であり、
ａは、０または１であり、ｂは、０または１であり、ｍは、０、１または２であり、ｎは、０、１、２、３または４であり、
環Ａは、Ｃ３－８シクロアルケニル基、アリール基または複素環であり、任意選択で、独立して、Ｒ１から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ１は、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃｌ－１０）アルキル基、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ－アリール基、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２－１０）アルケニル基、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２－１０）アルキニル基、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃｌ－６）フルオロアルキル基、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル基、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ－（Ｃ１－１０）アルキル基または（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ－ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、Ｒａから選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃｌ－１０）アルキル基、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ－アリール基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクロアルキル基、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏｂ（Ｃｌ－６）フルオロアルキル基、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ５Ｒ６、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ－（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基から選択され、任意選択で、Ｒ１から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されるか、または
Ｒ２およびＲ３は、それが結合している窒素と一緒になって、単環式または二環式複素環を形成し、各環は、３～７個のメンバーを有し、窒素を除いて、前記環は、任意選択で、Ｎ、ＯまたはＳから選択される一つまたは二つのヘテロ原子をさらに含み、前記単環式または二環式複素環は、任意選択で、Ｒ１から選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、ＣＦ３、またはＦから選択され、前記アルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基によって置換され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ－（Ｃ１－１０）アルキル基、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ－アリール基、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２－１０）アルケニル基、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ－（Ｃ２－Ｃ１０）アルキニル基、ＣＯ２Ｈ、Ｏｂ（Ｃ１－６）フルオロアルキル基、（Ｃ＝Ｏ）ａＮ（Ｒａ）２、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ－（Ｃ３－Ｃ８））シクロアルキル基、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒａ）２、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ－（Ｃ１－１０）アルキル基および（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ－ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、Ｒａから選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、
Ｒａは、独立して、Ｒｂ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、ハロゲン、シクロプロピル基、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、オキソまたはＮ（Ｒｂ）２から選択され、
Ｒｂは、独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基から選択され、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－４２において、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、－ＮＲ２－、－ＣＨ２－、－ＣＨＲ－または－Ｏ－から選択され、Ｙが－ＣＨＲ－である場合、ＲおよびＲ３は、それが結合している炭素と一緒になって、任意選択で、４～６員シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記４～６員シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、１～３個の置換基によって置換され、前記置換基は、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、ＣＦ３、ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＣＯＯＲ８、－ＮＨＲ８、－ＳＲ８、－ＯＲ８、－ＳＯ２Ｒ８、－ＣＯＲ８、－ＮＨＣＯＲ８または－ＣＯＮＨＲ８から選択されか、またはＹが－ＮＲ２－である場合、Ｒ２およびＲ３は、それが結合している窒素と一緒になって、４～６員複素環を形成し、ここで、前記４～６員ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、ＣＦ３、ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＣＯＯＲ８、－ＮＨＲ８、－ＳＲ８、－ＯＲ８、－ＳＯ２Ｒ８、－ＣＯＲ８、－ＮＨＣＯＲ８または－ＣＯＮＨＲ８から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ１は、水素、重水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＣＯＯＲ７、－ＮＨＲ７、－ＳＲ７、－ＯＲ７、－ＳＯ２Ｒ７、－ＣＯＲ７、－ＮＨＣＯＲ７または－ＣＯＮＨＲ７から選択され、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基およびヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、１～３個の置換基によって置換され、前記置換基は、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、ＣＮ、フェニル基、ＣＦ３、ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＣＯＯＲ８、－ＮＨＲ８、－ＳＲ８、－ＯＲ８、－ＳＯ２Ｒ８、－ＣＯＲ８、－ＮＨＣＯＲ８または－ＣＯＮＨＲ８から選択され、ここで、前記－ＮＨＲ８は、任意選択で、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＮＨ２または－Ｎ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）ＮＨ２によって置換され、
Ｒ２は、水素、重水素、Ｃ１－１０アルキル基またはＣ３－Ｃ８シクロアルキル基から選択され、
Ｒ３は、水素、重水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基または－ＣＯＯＲ７から選択され、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基およびヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、１～３個の置換基によって置換され、前記置換基は、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、ＣＦ３、ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＣＯＯＲ８、－ＮＨＲ８、－ＳＲ８、－ＯＲ８、－ＳＯ２Ｒ８、－ＣＯＲ８、－ＮＨＣＯＲ８または－ＣＯＮＨＲ８から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、－ＣＯＯＲ７、－ＳＯ２Ｒ７、－ＣＯＲ７から選択され、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基およびヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、１～３個の置換基によって置換され、前記置換基は、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、ＣＦ３、ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＣＯＯＲ８、－ＮＨＲ８、－ＳＲ８、－ＯＲ８、－ＳＯ２Ｒ８、－ＣＯＲ８、－ＮＨＣＯＲ８または－ＣＯＮＨＲ８から選択され、
Ｒ７は、水素、重水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基から選択され、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基およびヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、１～３個の置換基によって置換され、前記置換基は、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、ＣＦ３、ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＣＯＯＲ８、－ＮＨＲ８、－ＳＲ８、－ＯＲ８、－ＳＯ２Ｒ８、－ＣＯＲ８、－ＮＨＣＯＲ８または－ＣＯＮＨＲ８から選択され、
Ｒ８は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基から選択され、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－４３において、
Ａ’は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ）２またはＮＲであり、
Ｌは、Ｃ３－Ｃ１０アリール基、３～８員飽和または部分不飽和炭素環、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員複素環的二価基、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール基から選択され、各基は、任意選択で置換され、
Ｘは、ＣＲまたはであり、
Ｙは、ＮＲまたはＳであり、
Ｚは、ＣＲまたはＮであり、
Ｒ１は、Ｃ３－Ｃ１０アリール基、３～８員飽和または部分不飽和炭素環、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員複素環、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環であり、各基は、任意選択で置換され、
Ｒ２は、－Ｒ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒまたは－Ｎ（Ｒ）２であり、
各Ｒは、独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ１０アリール基、３～８員飽和または部分不飽和炭素環、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員複素環、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環であり、各基は、任意選択で置換されるか、または同じ原子上の二つのＲ基は、それが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０アリール基、３～８員飽和または部分不飽和シクロアルキル基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員ヘテロシクロアルキル基、または独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール基を形成し、各基は、任意選択で置換され、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－４４において、
Ｘは、ＣＲまたはＮであり、
Ｘ’は、ＣＲまたはＮであり、ここで、ＸまたはＸ’のうちの少なくとも一つは、Ｎであり、
Ｙは、ＣＲまたはＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ１０アリール基、３～８員飽和または部分不飽和シクロアルキル基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員ヘテロシクロアルキル基、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール基であり、各基は、任意選択で置換され、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ１０アリール基、３～８員飽和または部分不飽和シクロアルキル基、独立して、窒素および酸素から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員ヘテロシクロアルキル基、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール基であり、各基は、任意選択で置換され、または
Ｒ２は、（ＣＲ２）ｍ－Ｃ３－Ｃ１０アリール基、（ＣＲ２）ｍ－３～８員飽和または部分不飽和シクロアルキル基、（ＣＲ２）ｍ－３～７員ヘテロシクロアルキル基であり、前記ヘテロシクロアルキル基は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子、または（ＣＲ２）ｍ－５～６員単環式ヘテロアリール基を有し、前記ヘテロアリール基は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、各基は、任意選択で置換され、
各Ｒ３は、独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ハロゲン化アルキル基、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＮＲｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）２であり、
各Ｒは、独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ１０アリール基、３～８員飽和または部分不飽和シクロアルキル基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員ヘテロシクロアルキル基、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール基であり、各基は、任意選択で置換されるか、または同じ原子上の二つのＲ基は、それが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０アリール基、３～８員飽和または部分不飽和シクロアルキル基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員複素環、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール基を形成し、各基は、任意選択で置換され、
ｍは、１または２であり、
ｎは、０、１、２または３であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
または薬学的に許容される塩であり、式に記載のＰＴＭ－４５において、
ＸおよびＸ’は、それぞれ独立して、ＣＲまたはＮであり、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＳＯ、－ＮＲｃ（Ｏ）、－ＮＲＳＯ２、または－Ｎ（Ｒ）であるか、またはＡは、存在せず、
Ｒ３は、－Ｒ、ハロゲン、－ハロゲン化アルキル基、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）２であり、または
Ａが－ＮＲｃ（Ｏ）、－ＮＲＳＯ２または－Ｎ（Ｒ）である場合、ＲおよびＲ３は、それが結合している原子と一緒になって、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員ヘテロシクロアルキル基、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香族環を形成し、上記の各基は、任意選択で置換され、
環Ｚは、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員ヘテロシクロアルキル基、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール基であり、上記の各基は、任意選択で置換され、
Ｒ１は、－Ｒ、ハロゲン、－ハロゲン化アルキル基、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｒａは、存在しないか、または－Ｒ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）２であり、
環Ｙは、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される２～４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された５～６員単環式ヘテロアリール基であり、
Ｒ２は、－Ｒ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｒｂは、存在しないか、または－Ｒ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）２であり、
各Ｒは、独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ１０アリール基、３～８員飽和または部分不飽和シクロアルキル基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～７員複素環、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式ヘテロアリール基であり、上記の各基は、任意選択で置換されるか、または同じ原子上の二つのＲ基は、それが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０アリール基、３～８員飽和または部分不飽和シクロアルキル基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～７員ヘテロシクロアルキル基、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール基を形成し、上記の各基は、任意選択で置換され、
ここで、ＸがＮであり、かつＡが存在しない場合、Ｒ３は、Ｈではなく、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、水和物、および立体異性体（そのすべての比率の混合物を含む）であり、式に記載のＰＴＭ－４６において、
Ｒ’’は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ１０アリール基、３～８員飽和または部分不飽和シクロアルキル基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員ヘテロシクロアルキル基、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール基であり、上記の各基は、任意選択で置換され、
Ｒ１は、存在しないか、またはＡまたはＱ－Ｒであり、
Ｒａは、存在しないか、またはＯＲ３、ＣＦ３、Ｈａｌ、ＮＯ２であり、
Ｒｂは、存在しないか、またはＡまたはＣＯＲであり、
Ｒ２は、独立して、Ｃ１-６アルキル基、Ｃ３－Ｃ１０アリール基、３～８員飽和または部分不飽和シクロアルキル基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員ヘテロシクロアルキル基、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール基であり、上記の各基は、任意選択で置換され、
各Ｑは、独立して、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキリデン基であり、ここで、１～５個の水素原子は、独立して、ＯＲ３、Ｈａｌ、Ｎ（Ｒ３）２から選択される基によって置換されることができ、およびそのうちの一つまたは二つの－ＣＨ２－イルは、独立して、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ３によって置換されることができ、またはＱは、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する４～８員飽和、不飽和ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を表し、
各Ａは、独立して、１～１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基であり、ここで、１～７個の水素原子は、独立して、－ＯＲ３、Ｈａｌ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ａ、ＳＯＡ、Ｎ（Ｒ３）２から選択される基によって置換されることができ、およびそのうちの１、２または３個の隣接しない－ＣＨ２－イルは、独立して、－ＣＯ－、ＮＲ３または－Ｏ－によって置換されることができ、
各Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
各Ｒは、独立して、水素，Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ１０アリール基、３～８員飽和または部分不飽和シクロアルキル基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～７員ヘテロシクロアルキル基、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式ヘテロアリール基であり、上記の各基は、任意選択で置換され、
各Ｒ３は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、ここで、１個の水素原子は、ＯＨ、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）またはＨａｌから選択される基によって置換されることができ、
ｎは、０または１であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－４７において、
Ｚは、
であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒａ、Ｒｃ、Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、ＨａｌまたはＡ１であり、
Ｒｂは、ＨまたはＣ１－１２アルキル基であり、
Ａ１は、Ｃ１－１２分岐鎖または直鎖アルキル基であり、ここで、１～７個のＨ原子は、任意選択でＨａｌ、ＯＲｂ、ＣＯＯＲｂ、ＣＮまたはＮ（Ｒｂ）２によって置換され、ここで、１～５個の－ＣＨ２－イルは、任意選択でＯ、ＣＯ、ＮＲｂまたはＳ、ＳＯ、ＳＯ２、１，２－、１，３－または１，４－フェニレン基、－ＣＨ＝ＣＨ－または－Ｃ≡Ｃ－によって置換され、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－４８において、
Ｒ０は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキル基であり、ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基またはハロゲンから選択される同じまたは異なる基一置換または多置換され、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、ヒドロキシル基またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ＮＨ２、ＮＨＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、任意選択でハロゲンから選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ基、任意選択でハロゲンから選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｏ－、任意選択でＲｃから選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されたヘテロシクロアルキル基から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されるか、またはＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、ここで、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ＮＨ２、ＮＨＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、任意選択でハロゲンから選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、任意選択でハロゲンから選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ基、任意選択でハロゲンから選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｏ－、任意選択でＲｃから選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されたヘテロシクロアルキル基、任意選択でＲｃから選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されたアリール基または任意選択でＲｃから選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換された５員または６員ヘテロアリール基から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されるか、またはヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基またはＣ１－Ｃ６アルキル基から選択される同じまたは異なる基によって任意選択で一置換または多置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｏ－またはヘテロシクロアルキル－Ｏ－であるか、またはアリール－Ｏ－または５員または６員ヘテロアリール－Ｏ－を表し、ここで、アリール－Ｏ－および５員または６員ヘテロアリール－Ｏ－は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができるか、またはヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基およびＣ１－Ｃ６アルキル基から選択される同じまたは異なる基によって任意選択で一置換または多置換されることができるＣ３－Ｃ８－シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基であるか、またはＣ２－６アルケニル基またはＣ２－６アルキニル基を表すか、またはアリール基、５員～１０員ヘテロアリール基、アリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル基または５員または６員ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル基を表し、ここで、アリール基およびヘテロアリール基は、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基またはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができ、
Ｒａは、Ｃ１－Ｃ６－アルキル基、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、ここで、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基は、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基またはＳ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６アルキル基から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換され、
Ｒｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基を表すか、
またはＲａおよびＲｂは、窒素原子と一緒になって、５員または６員複素環を形成し、前記５員または６員複素環は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基またはＣ１－Ｃ６－アルキル基から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができ、
Ｒｃは、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－Ｃ３－アルキル基またはＣ１－Ｃ３アルコキシ基を表し、
Ｒｄは、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル基またはＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基を表し、
Ｒ２は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基を表し、
Ｒ１３は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基を表し、
Ｗは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個～３個のヘテロ原子を含み、任意選択でＲ３によって一置換され、かつ任意選択で同じまたは異なる基Ｒ４によって一置換または多置換される、５員ヘテロアリール基を表すか、またはＷは、任意選択でＲ３によって一置換され、かつ任意選択で同じまたは異なる基Ｒ４によって一置換または多置換される、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、１，２，４－トリアジニル基または１，３，５－トリアジニル基を表し、
Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨ２、ＮＨＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＲａまたはＣ１－Ｃ６－アルキル基を表し、ここで、Ｃ１－Ｃ６－アルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ＮＨ２、ＮＨＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキル－Ｏ－から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができここで、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ基およびＣ３－Ｃ８－シクロアルキル－Ｏ－は、任意選択で、同じまたは異なるハロゲン基によって一置換または多置換されることができるか、またはＣ１－Ｃ６－アルキル基は、任意選択で、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換され、ここで、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－Ｃ３－アルキル基およびＣ１－Ｃ３－アルコキシ基から選択される同じまたは異なる基によって一、二または三置換されることができるか、またはＣ１－Ｃ６－アルキル基は、任意選択で、アリール基および５員または６員ヘテロアリール基から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができ、ここで、アリール基および５員または６員ヘテロアリール基は、任意選択で、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－Ｃ３－アルキル基およびＣ１－Ｃ３－アルコキシ基から選択される同じまたは異なる基によって一、二または三置換されることができ、または
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基を表し、ここで、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｏ－から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができるか、またはＣ３－Ｃ６－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはＣ５－Ｃ１１スピロシクロアルキル基を表し、ここで、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基およびスピロシクロアルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル基およびＣ１－Ｃ４－アルコキシ基から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができるか、またはアリール基または５員～１０員ヘテロアリール基を表し、ここで、アリール基およびヘテロアリール基は、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基およびＣ１－Ｃ３アルキル基から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができ、ここで、Ｃ１－Ｃ３アルキル基は、任意選択で、同じまたは異なるハロゲン基によって一置換または多置換されることができ、
Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基またはＣ１－Ｃ６－アルキル基を表し、ここで、Ｃ１－Ｃ６－アルキル基は、任意選択で、ハロゲンから選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換され、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ基、ここで、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ基は、任意選択で、ハロゲンから選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換され、Ｃ２－６－アルケニル基、Ｃ２－６－アルキニル基、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル基、３員～１０員ヘテロシクロアルキル基およびアリール基、ここで、アリール基は、任意選択で、同じまたは異なる基Ｒによって一置換または多置換されることができ、または
Ｒ４は、は、任意選択で同じまたは異なる基Ｒによって一置換または多置換できるアリール基またはヘテロアリール基を表すか、または
Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＨＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＯ２、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）ＲｂまたはＳ（Ｏ）（＝Ｎ－Ｒａ）Ｒｂを表し、
Ｒは、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６－アルキル基、Ｃ２－６－アルケニル基、Ｃ２－６－アルキニル基、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル基、３員～１０員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＨＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＯ２、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）Ｒｂ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ基、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）ＲｂまたはＳ（Ｏ）（＝Ｎ－Ｒａ）Ｒｂを表し、
ｎは、０または１を表し、
Ｙは、
から選択される基を表し、
ここで、＊は、基が分子の残り部分に結合する点を表し、
Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル基またはＣ３－Ｃ１０－シクロアルキル基を表し、ここで、Ｃ１－Ｃ６－アルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基またはＣ３－Ｃ８－シクロアルキル基から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができ、
Ｒ６は、水素またはＣ１－Ｃ６－アルキル基を表し、ここで、Ｃ１－Ｃ６－アルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基またはＣ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｏ－から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができるか、またはＣ３－Ｃ１０－シクロアルキル基を表し、ここで、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基またはＣ１－Ｃ６－アルキル基から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができ、ここで、Ｃ１－Ｃ６－アルキル基は、任意選択でヒドロキシル基によって置換されることができるか、またはヘテロシクロアルキル基を表し、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－Ｃ３－アルキル基またはＣ１－Ｃ３－アルコキシ基から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができるか、またはアリール基または５員または６員ヘテロアリール基を表し、ここで、アリール基および５員または６員ヘテロアリール基は、任意選択で、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－Ｃ３－アルキル基、Ｃ１－Ｃ３－アルコキシ基、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲａおよびＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂから選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができ、
Ｒ７ａは、表水素、重水素、ハロゲン、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル基またはＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基を表し、ここで、Ｃ１－Ｃ６－アルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができ、
Ｒ７ｂは、水素、重水素、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６－アルキル基を表し、ここで、Ｃ１－Ｃ６－アルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができるか、または
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル基を形成し、前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基およびＣ１－Ｃ６－アルキル基から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができるか、または
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、一緒になって、オキソ基を表し、
Ｒ７ｃは、水素、重水素、ハロゲン、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル基またはＣ３－Ｃ１０－シクロアルキル基を表し、ここで、Ｃ１－Ｃ６－アルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６－アルキル基、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができ、
Ｒ７ｄは、水素、重水素、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６－アルキル基を表し、ここで、Ｃ１－Ｃ６－アルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができるか、または
Ｒ７ｃおよびＲ７ｄは、炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル基を形成し、前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基またはＣ１－Ｃ６－アルキル基から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができるか、または
Ｒ７ｃおよびＲ７ｄは、一緒になってオキソ基を表し、
Ｒ８ａは、水素、重水素、ハロゲン、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基を表し、ここで、Ｃ１－Ｃ６－アルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができ、
Ｒ８ｂは、水素、重水素、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６－アルキル基を表し、ここで、Ｃ１－Ｃ６－アルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができるか、または
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル基を形成し、前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基またはＣ１－Ｃ６－アルキル基から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができ、
Ｒ８ｃは、水素、重水素、ハロゲン、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル基またはＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基を表し、ここで、Ｃ１－Ｃ６－アルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができ、
Ｒ８ｄは、水素、重水素、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６－アルキル基を表し、ここで、Ｃ１－Ｃ６－アルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができるか、または
Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル基を形成し、前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基またはＣ１－Ｃ６－アルキル基から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができるか、または
Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、一緒になってオキソ基を表し、
ｏは、０、１または２を表し、
ｐは、０、１または２を表し、
ｑは、０、１または２を表し、
ｒは、０、１または２を表し、
ｓは、０、１または２を表し、
ここで、ｏ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓが異なる場合、０を表し、
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２の基から選択され、
Ｒ９は、水素またはＣ１－Ｃ６－アルキル基を表し、
Ｒ１０は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ヒドロキシル基、Ｎ（Ｒａ）ＲｂおよびＣ１－Ｃ６アルキル基を表し、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基およびＣ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｏ－から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができるか、またはＣ１－Ｃ６－アルコキシ基を表し、ここで、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキル－Ｏ－、ヘテロシクロアルキル基、アリール基または５員または６員ヘテロアリール基から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができ、ここで、アリール基および５員または６員ヘテロアリール基は、任意選択で、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基およびＣ１－Ｃ３アルコキシ基から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができるか、またはアリール－Ｏ－または５員または６員ヘテロアリール－Ｏ－を表し、ここで、アリール－Ｏ－および５員または６員ヘテロアリール－Ｏ－は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基またはＣ１－Ｃ３アルコキシ基から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができるか、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル－Ｃ１－Ｃ４アルキル基を表し、それは、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル基またはＣ１－Ｃ６－アルコキシ基から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができ、ここで、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ基は、任意選択で同じまたは異なるハロゲン基またはオキソ基によって一置換または多置換されることができるか、またはＣ２－６アルケニル基またはＣ２－６アルキニル基を表すか、またはアリール基、５員～１０員ヘテロアリール基、アリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル基または５員または６員ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル基を表し、ここで、アリール基およびヘテロアリール基は、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ１－Ｃ３－アルキル基、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキル基またはＣ１－Ｃ３－アルコキシ基から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができるか、
またはＲ９およびＲ１０は、炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基または４員～６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基または４員～６員ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６－アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒａまたはオキソ基から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができ、
Ｒ１１は、水素、重水素、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）ＲｂまたはＣ１－Ｃ６－アルキル基を表し、ここで、Ｃ１－Ｃ６－アルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基またはＣ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｏ－から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができ、ここで、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基およびＣ３－Ｃ８－シクロアルキル－Ｏ－は、任意選択で、ヒドロキシル基およびハロゲンから選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができるか、またはＣ３－Ｃ８－シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル－Ｃ１－Ｃ４アルキル基を表し、それは、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６－アルキル基、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ基から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができ、ここで、アルキル基およびアルコキシ基は、任意選択で、ハロゲンおよびオキソ基から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができるか、またはＣ２－６アルケニル基またはＣ２－６アルキニル基を表すか、またはアリール基、５員～１０員ヘテロアリール基、アリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル基または５員または６員ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル基を表し、ここで、アリール基およびヘテロアリール基は、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基またはＣ１－Ｃ３－アルコキシ基から選択される同じまたは異なる基によって一置換または多置換されることができ、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または溶媒和物の塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－４９において、
Ｃｙは、独立して選択された一つまたは複数のＲ３によって置換された単環式Ｃ３－７シクロアルキル基であるか、または独立してＮ、ＳまたはＯから選択される一つまたは二つのヘテロ原子を含み、独立してＲ３から選択される一つまたは複数によって置換された４～７員単環式ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＳＯ３Ｈ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ（Ｏ）－（独立してＮ、ＳおよびＯから選択される一つまたは二つのヘテロ原子を含む４～７員単環式ヘテロシクロアルキル）、またはＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル基であり、当該Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、任意選択で、一つまたは複数の独立して選択されたＲ４基によって置換され、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル基であり、
各Ｒ３は、独立して、ＯＨ、オキソ、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ４アルキル基から選択され、
各Ｒ４は、独立して、－ＮＲ５ａＲ５ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、４～７員単環式ヘテロシクロアルキル基から選択され、それは、独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選択される一つまたは二つのヘテロ原子を含み、任意選択で、独立して選択された一つまたは複数のＣ１－Ｃ４アルキル基、または－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ４アルキル－ＮＨ２によって置換される、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル基であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－５０、ＰＴＭ－５０、ＰＴＭ－５０またはＰＴＭ－５０において、
環Ａは、フェニル基または５－または６員ヘテロアリール基から選択され、
環Ｂは、フェニル基または５－または６員ヘテロアリール基から選択され、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、０、１または２であり、
ＷおよびＸのうちの一つは、Ｎであり、ＷおよびＸのうちの別は、Ｃであり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、３～６員飽和ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ１ａ）＝ＮＲ（ＯＲ１ａ）、－Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（Ｒ１ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ１ａ）２、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｌａ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、－ＳＲｌａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｌａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｌａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、または－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２から選択され、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、３～６員飽和ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、一つまたは複数のＲ１０によって置換されるか、または二つのＲ１置換基は、それが結合している原子と一緒になって、Ｃ５－７シクロアルキル基または飽和的５～７員複素環を形成し、ここで、前記Ｃ５－７シクロアルキル基または飽和５～７員複素環は、任意選択で、一つまたは複数のＲ１５によって置換され、
毎回出現したＲｌａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、３～６員単環式シクロアルキル基、または３～６員単環式ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、各前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、３～６員単環式シクロアルキル基、および３～６員単環式ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択で、一つまたは複数のＲ１０によって置換され、
毎回出現したＲ１０は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－６鎖アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ１０ａ）＝ＮＲ（ＯＲ１０ａ）、－Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（Ｒ１０ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、－Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｌ０ａ、－ＯＲ１０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－ＳＲ１０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｌ０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｌ０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２から選択され、
毎回出現したＲ１０ａは、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキル基から選択され、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、任意選択で、一つまたは複数のハロゲンによって置換され、
毎回出現したＲ１５は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ１５ａ）＝ＮＲ（ＯＲ１５ａ）、－Ｃ（Ｒ１５ａ）＝Ｎ（Ｒ１５ａ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ１５ａ）、－Ｃ（Ｏ）２（Ｒ１５ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ１５ａ）２、－Ｎ（Ｒ１５ａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１５ａ）、－Ｎ（Ｒ１５ａ）Ｃ（Ｏ）２（Ｒ１５ａ）、Ｎ（Ｒ１５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａ）２、Ｎ（Ｒ１５ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１５ａ）、－ＯＲ１５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａ）２、－ＳＲ１５ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１５ａ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１５ａ）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａ）２および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ａ）２から選択され、
毎回出現したＲ１５ａは、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキル基から選択され、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、任意選択で、一つまたは複数のハロゲンによって置換され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、３～７員シクロアルキル基、３－７員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ２ａ）＝ＮＲ（ＯＲ２ａ）、－Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（Ｒ２ａ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ２ａ）、－Ｃ（Ｏ）２（Ｒ２ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ２ａ）２、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ２ａ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）２（Ｒ２ａ）、Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２ａ）、－ＯＲ２ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、－ＳＲ２ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２ａ）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）２から選択され、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、３～７員シクロアルキル基および３～７員ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、一つまたは複数のＲによって置換され、
毎回出現したＲ２ａは、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキル基から選択され、ここで、前記毎回出現したＣ１－Ｃ６アルキル基は、任意選択でおよび独立して、一つまたは複数のＲ２０によって置換され、
Ｒ２０は、出現たびに、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、３－７員飽和ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ２０ａ）＝ＮＲ（ＯＲ２０ａ）、－Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（Ｒ２０ａ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ２０ａ）、－Ｃ（Ｏ）２（Ｒ２０ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ２０ａ）、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）２（Ｒ２０ａ）、Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２０ａ）、－ＯＲ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－ＳＲ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２０ａ）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２から選択され、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－７シクロアルキル基および３～７員飽和ヘテロシクロアルキル基は、出現たびに、任意選択でおよび独立して、一つまたは複数のＲによって置換され、
毎回出現したＲ２０ａは、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ４アルキル基から選択され、ここで、前記Ｃ１－Ｃ４アルキル基は、任意選択で、Ｒによって置換され、
Ｒ２５は、ハロゲンおよび－ＯＲ２５ａから選択され、
Ｒ２５ａは、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキル基から選択され、
Ｒは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、３～６員飽和ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ３ａ）＝ＮＲ（ＯＲ３ａ）、－Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｎ（Ｒ３ａ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ３ａ）、－Ｃ（Ｏ）２（Ｒ３ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ３ａ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）２（Ｒ３ａ）、Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ３ａ）、－ＯＲ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－ＳＲ３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｒ３ａ）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２から選択され、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－６鎖アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基および３～６員飽和ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、一つまたは複数のＲによって置換され、
毎回出現したＲ３ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、３～６員シクロアルキル基および３～６員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、３～６員シクロアルキル基、および３～６員ヘテロシクロアルキル基は、出現たびに、任意選択でかつ独立して、一つまたは複数のＲによって置換され、
毎回出現したＲは、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ３０ａ）＝ＮＲ（ＯＲ３０ａ）、－Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（Ｒ３０ａ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ３０ａ）、－Ｃ（Ｏ）２（Ｒ３０ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ３０ａ）、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）２（Ｒ３０ａ）、Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ３０ａ）、－ＯＲ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－ＳＲ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｒ３０ａ）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２から選択され、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基は、出現たびに、任意選択でかつ独立して、一つまたは複数のＲによって置換され、
毎回出現したＲ３０ａは、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ４アルキル基から選択され、ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル基は、任意選択で、一つまたは複数のＲによって置換され、
毎回出現したＲ３５は、独立して、ハロゲンおよび－ＯＲ３５ａから選択され、
毎回出現したＲ３５ａは、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキル基から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｎ（Ｒ４ａ）２および－ＯＲ４ａから選択され、および
毎回出現したＲ４ａは、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキル基から選択され、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－５１、ＰＴＭ－５１ａ、ＰＴＭ－５１ｂまたはＰＴＭ－５１ｃにおいて、
環Ａは、フェニル基および５－または６員ヘテロアリール基から選択され、
環Ｂは、フェニル基および５－または６員ヘテロアリール基から選択され、
環Ｃは、３～６員シクロアルキル基であり、
Ｎは、１、２または３であり、
Ｐは、０、１または２であり、
ＷおよびＸのうちの一つは、Ｎであり、ＷおよびＸのうちの別は、Ｃであり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ１ａ）＝ＮＲ（ＯＲ１ａ）、－Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（Ｒ１ａ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ１ａ）、－Ｃ（Ｏ）２（Ｒ１ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ１ａ）２、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１ａ）、－Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）２（Ｒ１ａ）、Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１ａ）、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１ａ）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２または－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２から選択され、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－６鎖アルケニル基およびＣ２－６アルキニル基は、任意選択で、一つまたは複数のＲ１０によって置換され、
毎回出現したＲ１ａは、独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基から選択され、ここで、毎回出現した前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、任意選択でかつ独立して、一つまたは複数のＲ１０によって置換され、
毎回出現したＲ１０は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ１０ａ）＝ＮＲ（ＯＲ１０ａ）、－Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（Ｒ１０ａ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ１０ａ）、－Ｃ（Ｏ）２（Ｒ１０ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１０ａ）、－Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）２（Ｒ１０ａ）、Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１０ａ）、－ＯＲ１０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、－ＳＲ１０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１０ａ）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２から選択され、
毎回出現したＲ１０ａは、独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基から選択され、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、任意選択で、一つまたは複数のハロゲンによって置換され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、３～７員シクロアルキル基、３－７員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ２ａ）＝ＮＲ（ＯＲ２ａ）、－Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（Ｒ２ａ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ２ａ）、－Ｃ（Ｏ）２（Ｒ２ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ２ａ）２、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ２ａ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）２（Ｒ２ａ）、Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２ａ）、－ＯＲ２ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、－ＳＲ２ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２ａ）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）２から選択され、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、３～７員シクロアルキル基および３～７員ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、一つまたは複数のＲ２０によって置換され、
毎回出現したＲ２ａは、独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基から選択され、ここで、毎回出現した前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、任意選択で、一つまたは複数のＲ２０によって置換され、
毎回出現したＲ２０は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、３－７員飽和ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ２０ａ）＝ＮＲ（ＯＲ２０ａ）、－Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（Ｒ２０ａ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ２０ａ）、－Ｃ（Ｏ）２（Ｒ２０ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ２０ａ）、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）２（Ｒ２０ａ）、Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２０ａ）、－ＯＲ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－ＳＲ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２０ａ）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６鎖アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－７シクロアルキル基および３～７員飽和ヘテロシクロアルキル基は、出現たびに、任意選択で、一つまたは複数のＲ２５によって置換され、
Ｒ２０ａは、出現たびに、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキル基から選択され、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、任意選択で、Ｒ２５によって置換され、
Ｒ２５は、ハロゲンおよび－ＯＲ２５ａから選択され、
Ｒ２５ａは、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキル基から選択され、
Ｒは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、３～６員飽和ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ３ａ）＝ＮＲ（ＯＲ３ａ）、－Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｎ（Ｒ３ａ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ３ａ）、－Ｃ（Ｏ）２（Ｒ３ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ３ａ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）２（Ｒ３ａ）、Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ３ａ）、－ＯＲ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－ＳＲ３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｒ３ａ）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２から選択され、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基および３～６員飽和的ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、一つまたは複数のＲ３０によって置換され、
毎回出現したＲ３ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、３～６員シクロアルキル基および３～６員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、３～６員シクロアルキル基および３～６員ヘテロシクロアルキル基は、出現たびに、任意選択で、一つまたは複数のＲ３０によって置換され、
毎回出現したＲ３０は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ３０ａ）＝ＮＲ（ＯＲ３０ａ）、－Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（Ｒ３０ａ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ３０ａ）、－Ｃ（Ｏ）２（Ｒ３０ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ３０ａ）、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）２（Ｒ３０ａ）、Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ３０ａ）、－ＯＲ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－ＳＲ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｒ３０ａ）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２から選択され、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、一つまたは複数のＲ３５によって置換され、
毎回出現したＲ３０ａは、独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル基から選択され、ここで、Ｃ１－Ｃ４アルキル基は、任意選択で、一つまたは複数のＲ３５によって置換され、
毎回出現したＲ３５は、独立して、ハロゲンまたは－ＯＲ３５ａから選択され、
毎回出現したＲ３５ａは、独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基から選択され、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－５２、ＰＴＭ－５２ａ、ＰＴＭ－５２ｂ、ＰＴＭ－５２ｃ、ＰＴＭ－５２ｄ、ＰＴＭ－５２ｅまたはＰＴＭ－５２ｆにおいて、
環Ａは、フェニル基またはＯ、ＳまたはＮから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール基であり、ここで、環Ａは、任意選択で、任意選択で置換されたアルキル基によってさらに置換され、
環Ｂは、フェニル基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロシクロアルキル基、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール基であり、ここで、環Ｂは、任意選択で、任意選択で置換されたアルキル基によってさらに置換され、
Ｒ３は、水素、重水素、任意選択でアルコキシ基によって置換されたアルキル基、アミノ基、Ｎ－（アルキル）アミノ基、Ｎ，Ｎ－（ジアルキル）アミノ基、フェニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基から選択され、ここで、前記フェニル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、任意選択で、アルキル基から選択される一つまたは二つの基によって置換され、前記アルコキシ基は、任意選択で、トリ（アルキル）シリル基によって置換され、
Ｒ４は、それぞれ独立して、任意選択で置換されたヘテロアリール基またはアリール基から選択されるか、またはＲ４およびＲ３は、それが結合している窒素と一緒になって、任意選択で置換された３～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するか、またはＲ４は、独立してアルキル基またはシクロアルキル基から選択される一つまたは二つの基によって任意選択で置換される、１～３個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、ここで、各基は、任意選択で、ヒドロキシル基またはアルコキシ基によって置換されるか、またはＲ４は、存在せず、
Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１、ＮＲ５２またはＯから選択されるか、またはＲ５は、存在せず、条件は、Ｒ４が存在しない場合、Ｒ５は、存在せず、
Ｒ６は、一つまたは二つの二重結合を有するアルキレン基またはアルケニレン基鎖であり、ここで、アルキレン基またはアルケニレン基鎖は、２～１０個の炭素原子を有し、ここで、アルキレン基またはアルケニレン基鎖は、任意選択で、独立して、アルキル基またはシクロアルキル基から選択される一つまたは二つの基によって置換され、ここで、各基は、任意選択で、ヒドロキシル基またはアルコキシ基によって置換され、ここで、アルキレン鎖中の一つまたは二つのの炭素原子は、任意選択でＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ６１によって置換され、ここで、アルキレン鎖中の二つの炭素原子は、任意選択で、２個または３個の炭素原子のアルキレン鎖を介して接続して、５～７員環を形成し、
Ｒ７は、ＮＲ７１またはＯから選択されるか、またはＲ７は、存在せず、
Ｒ５１は、水素またはアルキル基から選択され、
Ｒ５２は、水素、重水素、アルキル基および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８１から選択され、
Ｒ６１は、水素、重水素、アルキル基および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８１から選択され、
Ｒ７１は、水素、重水素、アルキル基および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８１から選択され、
Ｒ８１は、アルキル基であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
ここで、前記ＰＴＭ－５３またはＰＴＭ－５３ａにおいて、
Ｒ１は、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基または３～６員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基および３～６員ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、１、２または３個のＲａによって置換され、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基および３～６員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基および３～６員ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、１、２または３個のＲｂによって置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基から選択され、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基は、任意選択で、１、２または３個のＲｃによって置換され、
環Ａは、３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、１、２または３個のＲｄによって置換され、
Ｌ１は、ＯおよびＮ（Ｒ４）から選択され、
Ｌ２は、単結合、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から選択され、
Ｒ４は、ＨおよびＭｅから選択され、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮおよびＣＯＯＨから選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨおよびＭｅから選択され、
Ｒｃは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２またはＣＮから選択され、
Ｒｄは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２またはＣＮから選択され、
前記３～６員ヘテロシクロアルキル基は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、Ｎから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含み、
前記３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含み、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－５４において、
ｍは、０、１、２または３であり、
環Ａは、５～６員ヘテロアリール基から選択され、
環Ｂは、３～７員シクロアルキル基、４～６員ヘテロシクロアルキル基から選択され、
Ｌは、ＯまたはＮＨから選択され、
Ｒ１は、Ｈから選択されるか、または任意選択で１、２または３個のＲによって置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ヘテロアルキル基から選択され、
Ｒ２は、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ハロゲンから選択されるか、または任意選択で１、２または３個のＲによって置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ヘテロアルキル基、４～６員ヘテロシクロアルキル基から選択され、
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、メチル基、エチル基、ＣＦ３から選択され、前記Ｃ１－Ｃ３ヘテロアルキル基、４～６員ヘテロシクロアルキル基または５～６員複素シクロアルケニル基の「ヘテロ」は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－から選択され、上記のヘテロ原子またはヘテロ原子基の数は、それぞれ独立して、１、２、３または４から選択され、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－５５において、
ｎは、１または２から選択され、
ｍは、０、１、２または３から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨから選択されるか、または任意選択でＲによって置換された
から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択され、
Ｒ３は、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ハロゲンから選択されるか、または任意選択で１、２または３個のＲによって置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ヘテロアルキル基から選択されるか、または、
二つのＲ３は、それが結合している原子と一緒になって、一つの３～６員環を形成し、
Ｌは、単結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－から選択され、
Ｌ１は、ＯまたはＮＨから選択され、
環Ａは、４～６員ヘテロシクロアルキル基から選択され、
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択されるか、または任意選択で１、２または３個のＲ’によって置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基またはＣ１－Ｃ３ヘテロアルキル基から選択され、Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３から選択され、前記Ｃ１－Ｃ３ヘテロアルキル基、４～６員ヘテロシクロアルキル基の「ヘテロ」は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨから選択され、上記のヘテロ原子またはヘテロ原子基の数は、それぞれ独立して、１、２、３または４から選択され、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－５６またはＰＴＭ－５６ａにおいて、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｘは、ＯまたはＮＲａであり、Ｒａは、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
Ｙは、ＣＲｂＲｃまたはＮＲｄであり、ここで、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基またはアミノ基であり、Ｒｄは、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、またはＲｂおよびＲａは、Ｒｂに結合した炭素原子およびＲａに結合した窒素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基を形成するか、またはＲｄは、ＲａおよびＲｄおよびＲａに結合した窒素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＲｅまたはＮＲｆＲｇであり、ここで、Ｒｅは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはＯＲｈであり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはＣ３－Ｃ８シクロアルキル基であり、Ｒｈは、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、またはＲｈ、Ｒｄは、Ｒｈに結合した酸素原子およびＲｄに結合した窒素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であり、
ｍは、１、２、３または４であり、
ｎは、１または２であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－５７またはＰＴＭ－５７ａにおいて、
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはチオアルキル基であり、
Ｘは、ＯまたはＮＲａであり、ここで、Ｒａは、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
Ｙは、ＣＲｂＲｃまたはＮＲｄであり、ここで、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、アミノ基であるか、またはＲｄは、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、ここで、ＸがＮＲａであり、ＹがＣＲｂＲｃである場合、ＲｂおよびＲａは、Ｒａに結合した炭素原子およびＲａに結合した窒素原子と一緒になって、非置換Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基であるか、またはＸがＮＲａであり、ＹがＮＲｄである場合、Ｒｄは、ＲａおよびＲｄおよびＲａに結合した窒素原子と一緒になって、非置換Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＲｅまたはＮＲｆＲｇであり、ここで、Ｒｅは、Ｈ、ハロゲン、またはＯＲｈであり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基であり、Ｒｈは、Ｈまたは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基であり、ここで、ＹがＮＲｄであり、Ｒ２が－ＣＨ２ＣＨ２Ｒｅであり、ＲｅがＯＲｈである場合、Ｒｈは、Ｒｄ、Ｒｈに結合した酸素原子およびＲｄに結合した窒素原子と一緒になって、非置換Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ３は、一つまたは二つの窒素原子を含む非置換６員ヘテロアリール基であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－５８において、
Ｒ１は、５～６員単環式芳香族ヘテロシクロアルキル基、８～１４員縮合多環式芳香族ヘテロシクロアルキル基、またはＣ６－１４アリール基であり、それぞれは、以下から選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換され、
（１）ハロゲン原子、
（２）ハロゲンまたはヒドロキシル基から選択される１～３個によって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、
（３）任意選択で１～３個のハロゲンによって置換されたＣ６－１４アリール基、
（４）５～６員単環式芳香族ヘテロシクロアルキル基、または８～１４員縮合した多環式芳香族ヘテロシクロアルキル基、それぞれは、以下から選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換され、
（ｉ）任意選択でＣ１－Ｃ６アルキル基によって一または二置換されたアミノ基、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、任意選択で、（ａ）ハロゲン原子、または（ｂ）Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基から選択される１～３個の置換基によって置換され、
（ｉｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉｉ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、
（ｉｖ）シアノ基、
（ｖ）以下から選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基：（ａ）アジド基、（ｂ）任意選択でＣ１－Ｃ６アルキル基によって一または二置換されたアミノ基、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、任意選択で、ハロゲン原子およびＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基から選択される１～３個の置換基によって置換され、（ｃ）ヒドロキシル基、（ｄ）ハロゲン原子、
（ｖｉ）ホルミル基、
（ｖｉｉ）カルボキシル基、
（ｖｉｉｉ）アミノホルミル基；
（ｉｘ）Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、または
（ｘ）３～８員単環式非芳香族ヘテロシクロアルキル基、
（５）３～８員単環式非芳香族ヘテロシクロアルキル基、９～１４員縮合した多環非芳香族ヘテロシクロアルキル基、または７～１４員スピロヘテロシクロアルキル基、それぞれは、以下から選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換され、
（ｉ）以下から選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基：（ａ）ヒドロキシル基、（ｂ）任意選択でＣ１－Ｃ６アルキル基によって一または二置換されたアミノ基、（ｃ）シアノ基、または（ｄ）Ｃ６－１４アリール基、
（ｉｉ）オキソ、
（ｉｉｉ）ヒドロキシル基、
（ｉｖ）アミノホルミル基、または
（ｖ）チオ基、
（６）Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルスルホニル基、
（７）Ｃ１－Ｃ６アルキル－カルボニル基、
（８）５～６員単環式芳香複素環スルホニル基、または
（９）ハロゲン化硫黄基、
Ｒ２は、
（１）以下から選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基：
（ｉ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－カルボニル基、（ｉｉ）Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、（ｉｉｉ）アミノホルミル基、（ｉｖ）シアノ基、（ｖ）任意選択で１～３個のオキソによって置換された３～８員単環式非芳香族ヘテロシクロアルキル基、または（ｖｉ）ハロゲン原子、
（２）任意選択で１～３個のヒドロキシル基によって置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、または
（３）３～８員単環式非芳香族ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、
（１）水素原子、または
（２）アミノ基から選択される１～３個の置換基によって置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基であり、ここで、前記アミノ基は、任意選択で、Ｃ１－Ｃ６アルキル基によって一または二置換され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシル基、
（３）以下から選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基：（ｉ）ヒドロキシル基、（ｉｉ）以下から選択される置換基によって一または二置換されたアミノ基：（ａ）任意選択で１～３個のハロゲン原子によって置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、（ｂ）任意選択で１～３個のハロゲン原子によって置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、（ｃ）３～８員単環式非芳香族ヘテロシクロアルキル基、（ｄ）Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、（ｅ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－カルボニル基、または（ｆ）Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル－カルボニル基、（ｉｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｖ）Ｃ１－Ｃ６アルキル硫黄基、（ｖ）Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィニル基、または（ｖｉ）Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、
（４）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、
（５）以下から選択される置換基によって任意選択で一または二置換されたアミノ基：（ｉ）Ｃ１－Ｃ６アルキル基、（ｉｉ）Ｃ１－Ｃ６アルキル基、（ｉｉｉ）Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、
（６）３～８員単環式非芳香族ヘテロシクロアルキル基、
（７）カルボキシル基、または
（８）任意選択でＣ１－Ｃ６アルキル基によって一または二置換されたアミノホルミル基であり、または
Ｒ５およびＲ６は、結合して、（１）３～８員単環式非芳香複素環、または（２）Ｃ３－Ｃ１０シクロアルカンを任意選択で形成し、
Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ９、ＯまたはＳであり、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）任意選択で１～３個のヒドロキシル基によって置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、または（４）ヒドロキシル基であり、
Ｒ７およびＲ８は、結合して、以下を形成し、
（１）以下から選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルカン：（ｉ）オキソ、または（ｉｉ）ヒドロキシル基、
（２）１～３個のＣ７－１６（アリール）アルキル－によって任意選択で置換された３～８員単環式非芳香複素環、
Ｒ９は、
（１）水素原子、
（２）以下から選択される１～３個の置換基によって置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基：（ｉ）ヒドロキシル基、（ｉｉ）任意選択で１～３個Ｃ６－１４アリール基によって置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ基、または（ｉｉｉ）任意選択でＣ１－Ｃ６アルキル基によって一または二置換されたアミノ基、
（３）Ｃ２－６アルケニル基、または
（４）任意選択で、１～３個のＣ１－Ｃ６アルコキシ基によって置換されたＣ７－１６（アリール）アルキル－であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、式に記載のＰＴＭ－５９において、
Ｒ１は、任意選択で置換されたヘテロアリール基またはＣ６－１４アリール基であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素または置換基であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
または薬学的に許容される酸化物、薬学的に許容される溶媒和物および／またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－６０、ＰＴＭ－６０ａ、ＰＴＭ－６０ｂ、ＰＴＭ－６０ｃ、ＰＴＭ－６０ｄ、ＰＴＭ－６０ｅ、ＰＴＭ－６０ｆ、ＰＴＭ－６０ｇ、ＰＴＭ－６０ｈ、ＰＴＭ－６０ｉ、ＰＴＭ－６０ｊ、ＰＴＭ－６０ｋ、ＰＴＭ－６０ｌ、ＰＴＭ－６０ｍ、ＰＴＭ－６０ｎ、ＰＴＭ－６０ｏ、ＰＴＭ－６０ｐ、ＰＴＭ－６０ｑ、ＰＴＭ－６０ｒ、ＰＴＭ－６０ｓ、ＰＴＭ－６０ｔ、ＰＴＭ－６０ｕまたはＰＴＭ－６０ｖにおいて、
環Ａは、置換または非置換、飽和、不飽和または部分不飽和５～６員ヘテロシクロアルキル基であり、条件は、ヘテロシクロアルキル基であり、チアゾリル基ではなく、
Ｃｙ１は、５員ヘテロアリール基であり、
Ｃｙ２は、任意選択で５－または６員ヘテロアリール基または５～７員ヘテロアリール基に縮合したＣ３－１２シクロアルキル基であり、
Ｌ１は、結合またはＣ１－Ｃ３アルキレン基であり、ここで、一つのＣＨ２基は、任意選択でＯまたはＮＨによって置換され、
Ｘは、Ｎ、ＮＲ３、ＯまたはＳであり、
Ｙは、ＣＲ４またはＮであり、
ＸがＮである場合、ｋは、２であり、環Ａは、６員ヘテロアリール基であり、ＸがＮＲ３、ＳまたはＯである場合、ｋは、１であり、環Ａは、５員ヘテロアリール基であり、
Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル基、置換または非置換Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、置換または非置換３～７員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換Ｃ６－１２アリール基、置換または非置換５～７員ヘテロアリール基、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４から選択され、前提は、Ｒ１が－ＮＨ２ではなく、
Ｒ２は、Ｈ、または置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル基から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル基、置換または非置換Ｃ２－４アルケニル基、置換または非置換Ｃ２－４アルキニル基、置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルケニル基、置換または非置換３～７員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換Ｃ５－１２アリール基、置換または非置換５～７員ヘテロアリール基、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１－４アルキル基、置換または非置換Ｃ２－４アルケニル基、置換または非置換Ｃ２－４アルキニル基、置換または非置換Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルケニル基、置換または非置換３－７員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換Ｃ５－１２アリール基、置換または非置換５～７員ヘテロアリール基、－ＯＨ、－ＯＲ６、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ、ＣＯＯＨまたはハロゲンから選択され、
Ｒ６は、置換または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル基、置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、置換または非置換３－７員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換Ｃ６－１２アリール基、置換または非置換５～７員ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、または置換または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル基から選択されるか、またはＲ７ａおよびＲ７ｂは、それが結合しているＮと一緒になって、置換または非置換３－７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒ８は、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ＣＮまたは－ＮＯ２から選択され、
各Ｒ９は、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～７員ヘテロアリール基、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ１１、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－４鎖アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基，フェニル基および５～７員ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基および５－７員ヘテロアリール基であるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それが結合している窒素と一緒になって、３～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ１３は、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル基から選択され、
Ｒ１４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基または５～７員ヘテロアリール基から選択され、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
その薬学的に許容される互変異性体、塩および立体異性体（そのすべての比率の混合物を含む）であり、ここで、前記ＰＴＭ－６１において、
Ｒ１は、存在しないか、またはＡまたはＱ－Ｈｅｔであり、
Ｚは、
であり、ここで、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮであり、Ｙは、ＣまたはＮであり、Ｔは、ＣまたはＮであり、またはＺは、ピリジンまたはピリダジンであり、
Ｒａは、存在しないか、またはＯＲ３、ＣＦ３、Ｈａｌ、ＮＯ２であり、
Ｒｂは、存在しないか、またはＡまたはＣＯＨｅｔから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｈｅｔ、Ｑ－Ｈｅｔ、Ｃｙｃ、ＡまたはＯＡを表し、
Ｈｅｔは、４～９員単環式または縮合、スピロまたは架橋二環を表し、それは、飽和、不飽和または芳香族であり、それは、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される１～３個の基メンバーを含み、ここで、１または２個のＨ原子は、Ａ、ＯＡ、ＣＯＡ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＯＲ３、ＳＯＡまたはＳＯ２Ａによって置換されることができ、
Ｃｙｃは、４～８員飽和炭素環を表し、それは、任意選択で、基ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯを含み、かつ任意選択でＣＯ（ＮＲ３）２およびＣＯＨｅｔ、ＯＲ３、Ｈｅｔ１、Ａ、ＣＨ２Ｈｅｔ１、ＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＯＣＨ２Ｃｙｃ１、ＳＯ２Ａまたは－ＳＡ（＝ＮＨ）（＝Ｏ）から選択され基によって１回または２回置換され、
Ｑは、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキレン基を表し、ここで、１～５個のＨ原子は、独立して、ＯＲ３、Ｈａｌ、Ｎ（Ｒ３）２から選択される基によって置換されることができ、ここで、１または２個のＣＨ２基は、独立して、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ３から選択される基によって置換されることができるか、またはＱは、４～８員二価複素環を表し、それは、飽和、不飽和または芳香族であり、それは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、
Ａは、１～１０個の炭素原子を有する直鎖または支化的アルキル基を表し、ここで、１～７個のＨ原子は、独立して、－ＯＲ３、Ｈａｌ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ａ、ＳＯＡ、Ｎ（Ｒ３）２から選択される基によって置換されることができ、ここで、１、２または３個の隣接しない－ＣＨ２－イルは、独立して、－ＣＯ－、ＮＲ３および／または－Ｏ－から選択される基によって置換されることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル基を表し、ここで、１個のＨ原子は、ＯＨ、Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはＨａｌから選択される基によって置換されることができ、
Ｈｅｔ１は、５または６員飽和単環式複素環を表し、それは、１～３個のＮ－および／またはＯ－原子を有し、それは、任意選択でＡ一よって置換され、
Ｃｙｃ１は、３～７個の原子を有するシクロアルキル基を表し、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－６２において、
Ａは、フェニル基または５～１０員ヘテロアリール基であり、任意選択で一つまたは複数のＲ１基によって置換され、
Ｌは、ＯまたはＮＲ２から選択され、
Ｇは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、４～６員ヘテロシクロアルキル基またはフェニル基であり、任意選択で一つまたは複数のＲ３基によって置換され、
Ｚは、フェニル基または５～１０員ヘテロアリール基であり、任意選択で一つまたは複数のＲ４基によって置換され、
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、４～６員ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ基、アミノ基、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２アミノ基、カルボキシル基またはＣ１－Ｃ６アルキルスルホニル基から選択され、
Ｒ２は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基から選択され、
各Ｒ３は、独立して、ヒドロキシル基、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、４～６員ヘテロシクロアルキル基、５～１０員ヘテロアリール基、ヒドロキシルＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル基またはＣ１－Ｃ６アルキルアミノアシル基から選択され、
各Ｒ４は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、シアノ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、４～６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５～１０員ヘテロアリール基、オキソ、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ヒドロキシルＣ１－Ｃ６アルキル基、４～６員ヘテロシクロアルキルカルボニル基またはＲ４ａＲ４ｂＮＣ（Ｏ）－から選択され、
各Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシＣ１－Ｃ６アルキル基、４～６員ヘテロシクロアルキルＣ１－Ｃ６アルキル基、５～１０員ヘテロアリールＣ１－Ｃ６アルキル基または４～６員ヘテロシクロアルキル基から選択され、
ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ４ｂにおいて、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基は、独立して基または基の一部として、任意選択で、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはオキソから独立して選択される置換基によって置換され、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基および前記ヘテロアリール基は、窒素および酸素および硫黄から選択される一つまたは複数のヘテロ原子を含み、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－６３、ＰＴＭ－６３ａまたはＰＴＭ－６３ｂにおいて、
Ａ環は、芳香環または芳香族複素環であり、
ｎは、０～４ノ整数であり、
Ｘは、ＮまたはＯから選択され、
Ｒ０は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、複素環、－ＯＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＣＯＮＨ２、ハロゲン、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒａ、－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒａから選択され、
ｍは、１～４の整数であり、
Ｒａは、窒素原子含有複素環であり、ここで、窒素原子含有複素環は、任意選択で、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることができ、
Ｒ２およびＲ３独立は、水素原子、複素環、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒｂ）２から選択され、Ｒ２およびＲ３は、窒素原子を介して結合して複素環を形成し、ここで、上記の複素環は、一つまたは複数のＲｃによってさらに置換されることができ、
Ｒｂは、水素原子、Ｃ１－４アルキル基またはアセチル基から選択され、
Ｒｃは、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＨ、－ＮＨ２またはホルミル基から選択され、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－６４において、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ４、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基を表し、
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲンまたはＮＲ５Ｒ６を表し、
Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲンまたはアミノ基を表し、
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ５－Ｃ１０アリール基またはＣ５－Ｃ１０芳香族ヘテロシクロアルキル基を表し、ここで、前記芳香族ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、Ｏ、ＳまたはＮから選択される一つまたは複数の他のヘテロ原子を含むことができ、ここで、前記アリール基または芳香族ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、以下の同じまたは異なる置換基によって一置換～五置換されることができ、前記置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基またはヒドロキシル基から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、同じでも異なってもよく、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル基を表すか、またはＲ５およびＲ６は、それが結合している窒素と一緒になって、５～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、当該ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、Ｏ、ＳまたはＮから選択される一つまたは複数の他のヘテロ原子を含むことができ、当該ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、以下の同じまたは異なる置換基によって一置換～五置換されることができ、前記置換基は、カルボキサミド基、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基またはアミノ基から選択され、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－６５において、
Ｖは、水素、重水素、ハロゲンまたは置換または非置換Ｃ１－５直鎖または分岐鎖アルキル基であり、ここで、置換アルキル基は、ヒドロキシル基、ハロゲン、ニトロ基または－ＣＮから選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、
Ｘは、－ＮＨＲ１であり、
Ｒ１は、非置換または置換６～１０員アリール基または非置換または置換Ｎ、ＯまたはＳから選択される一つまたは複数のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基であり、ここで、置換アリール基または置換ヘテロアリール基は、非置換Ｃ１－１０直鎖または分岐鎖アルキル基、またはハロゲン、メトキシ基およびジメチルアミンから選択される一つまたは複数の置換基によって置換されたＣ１－１０直鎖または分岐鎖アルキル基、またはハロゲン、またはアミノ基、またはＮ、ＯまたはＳから選択される一つまたは複数のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロシクロアルキル基、または置換アリール基または置換ヘテロアリール基、Ｃ３－Ｃ１０環またはＮ、ＯまたはＳから選択される一つまたは複数のヘテロ原子を含む５～１０員環縮合によって置換されことができ、
Ｙは、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ２、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ２であり、
Ｒ２は、非置換または置換６～１０員アリール基、または非置換または置換Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つまたは複数のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基であり、ここで、置換アリール基または置換ヘテロアリール基は、ハロゲン、－ＣＨ２－Ｒ３、ハロゲンによる置換または非置換Ｃ１－１０直鎖または分岐鎖アルキル基、ハロゲンによる置換または非置換Ｃ１－２アルコキシ基、ハロゲンによる置換または非置換Ｃ６－Ｃ１０シクロアルキル基、置換または非置換Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つまたは複数のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロシクロアルキル基、非置換または置換Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つまたは複数のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基および非置換または置換アミノ基から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることができ、ここで、置換ヘテロアリール基、置換ヘテロシクロアルキル基および置換アミノ基は、置換または非置換Ｃ１－Ｃ３直鎖または分岐鎖アルキル基置換であり得、ここで、置換Ｃ１－Ｃ３直鎖または分岐鎖アルキル基は、ジメチルアミノ基によって置換されることができ、
Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つまたは複数のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロシクロアルキル基であり、ヘテロシクロアルキル基は、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基およびハロゲンから選択される一つまたは複数の置換基による置換または非置換であり得、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－６６において、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ａ）任意選択でＺ１によって置換されたＣ１－１０アルキル基、ｂ）任意選択でＺ１によって置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、ｃ）任意選択でＺ１によって置換された５～１０員ヘテロアリール基、ｄ）任意選択でＺ１によって置換された６～１０員アリール基、ｅ）任意選択でＺ１によって置換された４～７員単環式ヘテロシクロアルキル基、ｆ）任意選択でＺ１によって置換された６～１２員二環式ヘテロシクロアルキル基、またはｇ）－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、または－Ｈ；から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、ａ）Ｈ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｏ－Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、
ｂ）任意選択でＺ１によって置換されたＣ１－９アルキル基、
ｃ）任意選択でＺ１によって置換されたＣ２－９アルキニル基、
ｄ）任意選択でＺ１によって置換されたＣ２－９アルケニル基、
ｅ）任意選択でＺ１によって置換された５～１０員ヘテロアリール基、
ｆ）任意選択でＺ１によって置換された６～１０員アリール基、
ｇ）任意選択でＺ１によって置換された４～１２員ヘテロシクロアルキル基、または
ｈ）任意選択でＺ１によって置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基から選択され、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、ａ）Ｈ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｏ－Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１２，または－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、
ｂ）任意選択でＺ１によって置換されたＣ１－５アルキル基、または
ｃ）任意選択でＺ１によって置換されたシクロプロピル基、オキセタニル基またはアゼチジンから選択され、
Ｚ１は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＣＮ、Ｃ１－９アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－１５シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、－Ｏ－Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、－Ｎ（Ｒ１２）２（Ｒ１２）＋、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、－ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、－ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、－Ｓｉ（Ｒ１２）３、－Ｓ－Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）であり、
ここで、任意のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基は、任意選択でＺ１ａによって置換され、各Ｚ１ａは、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｎ３、Ｃ１－９アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－１５シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、－Ｏ－Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、－Ｎ（Ｒ１２）２（Ｒ１２）＋、－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１２）、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、－Ｓｉ（Ｒ１２）３、－Ｓ－Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）であり、
ここで、任意のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基は、任意選択でＺ１ｂによって置換され、
各Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１－９アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－１５シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、任意のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基は、任意選択でＺ１ｂによって置換され、各Ｚ１ｂは、独立して、オキソ、ヒドロキシル基、ハロゲン、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＣＮ、Ｃ１－９アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－１５シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、－Ｏ（Ｃ１－９アルキル）、－Ｏ（Ｃ２－６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２－６アルキニル）、－Ｏ（Ｃ３－１５シクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル）、－Ｏ（アリール）、－Ｏ（ヘテロアリール）、－Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－９アルキル）、－ＮＨ（Ｃ２－６アルケニル）、－ＮＨ（Ｃ２－６アルキニル）、－ＮＨ（Ｃ３－１５シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル）、－ＮＨ（アリール）、－ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－９アルキル）２、－Ｎ（Ｃ３－１５シクロアルキル）２、－Ｎ（Ｃ２－６アルケニル）２、－Ｎ（Ｃ２－６アルキニル）２、－Ｎ（Ｃ３－１５シクロアルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル）２、－Ｎ（アリール）２、－Ｎ（ヘテロアリール）２、－Ｎ（ヘテロシクロアルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－９アルキル）（Ｃ３－１５シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－９アルキル）（Ｃ２－６アルケニル）、－Ｎ（Ｃ１－９アルキル）（Ｃ２－６アルキニル）、－Ｎ（Ｃ１－９アルキル）（Ｃ３－１５シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－９アルキル）（Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－９アルキル）（アリール）、－Ｎ（Ｃ１－９アルキル）（ヘテロアリール）、－Ｎ（Ｃ１－９アルキル）（ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－９アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ２－６アルケニル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ２－６アルキニル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３－１５シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（アリール）、－Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－９アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２－６アルケニル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２－６アルキニル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３－１５シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－９アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２－６アルケニル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２－６アルキニル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３－１５シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－９アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３－１５シクロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２－６アルケニル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２－６アルキニル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３－１５シクロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクロアルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２－６アルケニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２－６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３－１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２－６アルケニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２－６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３－１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２－６アルケニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２－６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３－１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１－９アルキル）、－Ｓ（Ｃ２－６アルケニル）、－Ｓ（Ｃ２－６アルキニル）、－Ｓ（Ｃ３－１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル）、－Ｓ（アリール）、－Ｓ（ヘテロアリール）、－Ｓ（ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１－９アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－９アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１－９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ２－６アルケニル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ２－６アルキニル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ３－１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル）、－Ｓ（Ｏ）（アリール）、－Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２－６アルケニル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２－６アルキニル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３－１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（アリール）、－Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－９アルキル）、または－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－９アルキル）２であり、
ここで、任意のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基は、任意選択で一つまたは複数のハロゲン、Ｃ１－９アルキル基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル基、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－９アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３－１５シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル）、－ＮＨ（アリール）、－ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－９アルキル）２、－Ｎ（Ｃ３－１５シクロアルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３－１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２－６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３－１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１－９アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３－１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（アリール）、－Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－９アルキル）２、－Ｏ（Ｃ３－１５シクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル）、－Ｏ（アリール）、－Ｏ（ヘテロアリール）、－Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、または－Ｏ（Ｃ１－９アルキル）によって置換され、条件：Ｒ１がＣ３アルキル基であり、Ｒ２がＦまたはヒドロキシル基置換Ｃ５アルキル基であり、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７がＨであり、Ｒ４がＣＮである場合、Ｒ１は、Ｚ１によって置換され、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
ここで、前記ＰＴＭ－６７、ＰＴＭ－６７ａ、ＰＴＭ－６７ｂまたはＰＴＭ－６７ｃにおいて、
環Ａは、単環式ヘテロアリール基であり、
Ｒ１は、水素または任意選択で１～３個のＲ１０によって置換された単環式または二環式ヘテロアリール基であり、
Ｒ２は、水素、重水素、Ｒ０、シアノ基、
ハロゲン化アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ０、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ０－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ０－Ｎ（アルキル）１－２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ００－ＯＲ０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ヘテロシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（任意選択でＲ０によって置換されたピラゾリル）、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ０、－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル基、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－Ｒ０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－シクロアルキル基、－Ｒ０－ＮＨ２、－Ｒ００－ＯＨ、－Ｒ００－ＯＲ０、－Ｒ００－（モルホリン－４－イル）フェニル基、フェニル基、オキサジアゾリル基または任意選択でＲ０によって置換されたテトラゾリル基であり、前記オキサジアゾールは、任意選択でＲ０、Ｒ００－ＯＨまたはＲ０－ＯＲ０によって置換され、
Ｒ３は、水素、重水素、Ｒ０、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、－Ｒ００－シクロアルキル基、－Ｒ００－ヘテロシクロアルキル基、－Ｒ００－フェニル基、－Ｒ００－ＯＨ、－Ｒ００－ＯＲ０であり、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基およびピリジル基は、任意選択でＲ０、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ０、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ０、－ＯＨ、－ＯＲ０、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ、－Ｏ－ハロゲン化アルキル基、－ＯＲ００－（モルホリン－４－イル）、－Ｒ０－ＯＨ、－Ｒ００－ＯＲ、モルホリン－４－イルまたは－Ｒ００－（モルホリン－４－イル）によって置換され、
Ｒ１０は、水素、重水素、Ｒ０、ハロゲン、シアノ基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、－ＯＲ０、任意選択で置換されたアミノ基、－Ｏ－ハロゲン化アルキル基、－Ｒ０－ＯＨ、－Ｒ００－ＯＲ０または任意選択でアミノ基によって置換された－Ｒ００であり、
Ｒ０は、アルキル基であり、
Ｒ００は、アルキル基またはアルケン基であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
ここで、前記ＰＴＭ－６８において、
Ｚ１は、なし、置換または非置換Ｃ１－Ｃ６アルキレン基、置換または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン基、置換または非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニレン基、または置換または非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニレン基であり、
Ｚ２は、カルボニル基、
であり、
Ｒ１は、
であり、
各Ｒ２および各Ｒ３は、それぞれ独立して、なし、置換または非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、置換Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１－Ｃ１０ハロゲン化アルキル基、置換または非置換Ｃ１－Ｃ１２ヒドロキシアルキル基、置換または非置換Ｃ１－Ｃ１２メルカプトアルキル基、置換または非置換Ｃ３－Ｃ１２ヒドロキシシクロアルキル基、置換または非置換Ｃ３－Ｃ１２メルカプトシクロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、置換または非置換３～１２員ヘテロシクロアルキル基、－Ａ－Ｒ１０、または－Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２であり、
Ｒ４は、置換または非置換Ｃ６－Ｃ２０アリール基、または置換または非置換５～２０員ヘテロアリール基であり、
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、または置換または非置換Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基であり、
Ｒ６は、置換または非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、または置換または非置換Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基であり、
Ｒ７は、水素、重水素、置換または非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、置換または非置換Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、またはＲ１３－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキル基であるか、またはＲ８およびＲ９は、それが共通に結合しているＳ原子と一緒になって、３～１２員ヘテロアルカン環を形成し、
Ｒ１０は、水素、重水素、置換または非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、置換または非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、置換または非置換３～１２員ヘテロシクロアルキル基、または－Ｒ１４－Ｒ１５であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、重水素、置換または非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、または置換または非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基であり、
Ｒ１３は、置換または非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、または置換または非置換Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基であり、
Ｒ１４は、置換または非置換Ｃ１－Ｃ６アルキレン基であり、
Ｒ１５は、置換または非置換Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基、または置換または非置換Ｃ３－Ｃ１２ヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、前記任意の「置換」とは、基上の一つまたは複数（好ましくは、１、２、３または４個である）の水素原子が、Ｃ２－Ｃ８アシル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、３～１２員ヘテロシクロアルキル基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ１０ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルキル基、Ｃ２－Ｃ４エステル基、Ｃ２－Ｃ４アミド基、Ｃ１－Ｃ４カルボキシル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１２アリール基、５～１２員ヘテロアリール基、－Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７からなる群選択される置換基によって置換されることを指し、
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、または３～１０員ヘテロシクロアルキル基であり、
前記ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基およびヘテロアルカン環は、それぞれ独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個（好ましくは、１、２または３個である）ヘテロ原子を有し、
Ａは、ＳまたはＯであり、
ａは、０、または１であり、
ｂは、０、１、２または３であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－６９、ＰＴＭ－６９ａ、ＰＴＭ－６９ｂ、ＰＴＭ－６９ｃ、ＰＴＭ－６９ｄ、ＰＴＭ－６９ｅ、ＰＴＭ－６９ｆ、ＰＴＭ－６９ｇ、ＰＴＭ－６９ｈ、ＰＴＭ－６９ｉにおいて、
ＸおよびＸ’は、それぞれ独立して、ＣＲ８、Ｎまたは－Ｎ＋－Ｏ－であり、Ｙは、独立して、Ｎ、－Ｎ＋－Ｏ－またはＣＲ８’であり、条件は、Ｘ、Ｘ’またはＹのうちの少なくとも一つがＮでも－Ｎ＋－Ｏ－でもなく、Ｘ、Ｘ’またはＹのうちの最多一つは、－Ｎ＋－Ｏ－であり、
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｍ－（３～７員シクロアルキル）、１～３個のヘテロ原子を有する－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｍ－（３～７員ヘテロシクロアルキル）、１～３個のヘテロ原子を有する－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｍ－（５～１０員ヘテロアリール）、または－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｍ－Ｃ６－Ｃ１２アリール基であり、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基またはアリール基は、任意選択で、ハロゲン、重水素、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基または－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１個～５個の置換基によって置換され、
Ｒ２は、－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｍ－（３～１０員シクロアルキル）、１～３個のヘテロ原子を有する－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｍ－（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、１～３個のヘテロ原子を有する－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｍ－（５～１０員ヘテロアリール）、または－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｍ－Ｃ６－Ｃ１２アリール基であり、ここで、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基またはアリール基は、任意選択で、１～５個のＲ４によって置換され、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基上のヘテロ原子がＮである場合、前記Ｎは、任意選択でＲ４’によって置換されるか、またはＲ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基であり、ここで、前記アルキル基は、任意選択で、ＮＨ２、ＯＨまたはシアノ基によって置換され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、出現たびに、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ４は、出現たびに、独立して、結合、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、オキソ、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎ－（３～７員シクロアルキル）、１～３個のヘテロ原子を有する－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎ－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、１～３個のヘテロ原子を有する－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎ－（５～１０員ヘテロアリール）または－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎ－Ｃ６－Ｃ１２アリール基であり、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基またはアリール基は、それぞれ任意選択でおよび独立して、重水素、ハロゲン、ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基または－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～５個の置換基によって置換されるか、または二つのＲ４は、それが結合している炭素原子と一緒になって、３～６員シクロアルキル基または４～６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、ハロゲン、重水素、ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～３個の置換基によって置換され、ここで、前記アルキル基またはアルコキシ基は、任意選択で、ハロゲン、重水素、ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、またはシアノ基から選択される置換基によって置換され、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基上のヘテロ原子がＮである場合、前記Ｎは、任意選択でＲ４’によって置換され、
Ｒ４’は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎ－（３～７員シクロアルキル）、－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎ－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）またはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔＣＮであり、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、それぞれ任意選択でおよび独立して、重水素、ハロゲン、ＯＨ、シアノ基またはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～５個の置換基によって置換されるか、またはＲ４およびＲ４’は、それが結合している対応する原子と一緒になって、３～６員シクロアルキル基または４～６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、ハロゲン、重水素、ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～３個の置換基によって置換され、ここで、前記アルキル基またはアルコキシ基は、任意選択で、ハロゲン、重水素、ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、またはシアノ基によって置換され、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素、重水素、重水素、Ｆ、ＯＨ、－ＯＲ５、メチル基、エチル基、ビニル基、シクロプロピル基またはプロピル基であり、任意選択で１～５個の重水素、フッ素、メトキシ基またはＯＨによって置換され、
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、出現たびに、独立して、ハロゲン、ＯＨ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、－ＯＲ５、－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎ－（３～６員シクロアルキル）、－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎ－（４～６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨ２であり、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ任意選択でおよび独立して、重水素、ハロゲン、ＯＨ、シアノ基またはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～５個の置換基によって置換されるか、またはＲ４ｃおよびＲ４ｄは、それが結合している炭素原子と一緒になって、４～７員ヘテロシクロアルキル基または３～７員シクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基およびシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択で１～３個のフッ素、Ｃ１－Ｃ３アルキル基またはＣ１－Ｃ３フルオロアルキル基によって置換されるか、または
Ｒ４ｃおよびＲ４ａは、それが結合している原子と一緒になって、４～７員ヘテロシクロアルキル基または３～７員シクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基およびシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択で１～３個のフッ素、Ｃ１－Ｃ３アルキル基またはＣ１－Ｃ３フルオロアルキル基によって置換され、
Ｒ５は、独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、ここで、前記アルキル基は、任意選択で、ハロゲン、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基によって置換されるか、または二つのＲ５は、それが結合している酸素原子と一緒になって、５または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ６は、水素、重水素、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＯ２Ｒ７またはシアノ基であり、
Ｒ７は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ８は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクロアルキル基または５～６員ヘテロアリール基またはアリール基であり、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基またはアリール基は、任意選択で、１～３個のハロゲン、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、一つまたは二つのＮヘテロ原子を含むＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、シアノ基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０またはオキソによって置換され、
Ｒ８’は、水素、重水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ＯＲ５、－ＳＲ５、または－ＮＲ１１ａＲ１１ｂであり、
Ｒ９は、－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐ－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐ－（４～６員シクロアルキル）、－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐ－（４～６員ヘテロシクロアルキル）または－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｐ－（Ｃ５－Ｃ９アリール）であり、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはアリール基は、それぞれ任意選択でフッ素またはＣ１－Ｃ３アルキル基によって置換され、
Ｒ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基であり、ここで、前記アルキル基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基またはシアノ基によって置換され、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、ここで、前記アルキル基は、任意選択で、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基またはシアノ基によって置換され、Ｃ２－６アルキル基である場合、前記アルキル基は、任意選択で、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、シアノ基、ハロゲンまたはＯＨによって置換され、
ｍは、独立して、０、１、２または３であり、
ｎは、独立して、０、１、２または３であり、
ｐは、独立して、０または１であり、および
ｔは、１、２または３であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－７０、ＰＴＭ－７０ａ、ＰＴＭ－７０ｂまたはＰＴＭ－７０ｃにおいて、
Ｘ１およびＸ３は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、Ｘ２は、ＣＲ２またはＮであり、条件は、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの一つ以下がＮであり、
Ａは、Ｏ、ＮまたはＳであり、
Ｙは、Ｎ、ＣＨ２またはＯであり、
環Ｚは、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ１は、出現たびに、独立して、ハロゲン、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基または任意選択で置換されたヘテロアリール基であり、前記置換基は、アルキル基、アルコキシ基、アミノアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基または－ＮＲａＲｂであり、
Ｒ２は、水素、重水素、任意選択で置換されたシクロアルキル基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基、任意選択で置換されたヘテロアリール基または－ＮＲａＲｂであり、ここで、置換基は、アルキル基、アミノ基、ハロゲンまたはヒドロキシル基であり、
Ｒ３は、出現たびに、アルキル基またはヒドロキシル基であり、
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、重水素、アルキル基、アシル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基であり、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１または２であり、
ｐは、０または１であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
ここで、前記ＰＴＭ－７１において、
環Ａは、６～１０員アリール基または５～１０員ヘテロアリール基であり、
Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、５～１０員ヘテロアリール基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基は、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基から選択される一つまたは複数の基によって置換され、
ｎは、１、２、３または４であり、
Ｒｅは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
Ｒｃは、水素、重水素、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、－Ｏ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（６～１０員アリール）、－Ｏ－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨ（６～１０員アリール）、－ＮＨ（５～１０員ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、または５～１０員ヘテロアリール基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は、任意選択で、独立して、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、シアノ基から選択される一つまたは複数の基によって置換され、
Ｒｂは、水素、重水素、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（６～１０員アリール）、－Ｏ－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）１－２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨ（６～１０員アリール）、－ＮＨ（５～１０員ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、または５～１０員ヘテロアリール基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は、任意選択で、独立して、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン、シアノ基から選択される一つまたは複数の基によって置換され、
Ｒａは、水素、重水素、３～８員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、
であり、前記アルキル基は、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｓ（Ｏ）１－２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）１－２（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、非置換またはモノまたはポリハロゲン置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、４～６個の環原子を有する非置換またはモノまたはジメチル基によって置換されるＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択されるヘテロ原子またはヘテロ基を含む単環式飽和ヘテロシクロアルキル基から選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ヒドロキシルＣ１－Ｃ６アルキル基、アミノＣ１－Ｃ６アルキル基から選択される一つまたは複数の基によって置換され、ここで、＊は、基が分子の残りの部分に結合する結合部位を表し、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその立体異性体または薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－７２において、
Ｒ１は、（ａ）０～４個のＲ１ａによって置換されたＣ２－Ｃ３ヒドロキシアルキル基、ここで、前記Ｒ１ａは、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３およびシクロプロピル基から選択され、
（ｂ）－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３）アルキル基および０～４個のＲ１ａによって置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基、ここで、前記Ｒ１ａは、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＣＦ３およびシクロプロピル基から選択され、
（ｃ）０～７個のＲ１ａによって置換されたＣ４－８アルキル基、ここで、前記Ｒ１ａは、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、シクロプロピル基または－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２から選択され、
（ｄ）－（ＣＨ２）２－４ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０－１ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）または－（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０－１Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０－１（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０－１（Ｃ３－Ｃ６フルオロシクロアルキル）、－（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（フェニル）または－（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０－１Ｒ、ここで、Ｒは、フェニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、トリアゾリル基、またはテトラヒドロピラニル基であり、
（ｅ）－ＯＨ、－ＯＣＨ３、オキソ、－ＮＨ２、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６フルオロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シアノシクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ピリジル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（モルホリニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヒドロキシビシクロ［２．２．２］ヘプチル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、チアゾリル基、メチルピラゾリル基、または－ＯＨ、シクロプロピル基によって置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基から独立して選択される０～２個の置換基によって置換されたシクロヘキシル基、シクロペンチル基、シクロプロピル基またはシクロブチル基、
（ｆ）－（ＣＨ２）２フェニル基、ここで、前記フェニル基は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）または－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって置換され、
（ｇ）任意選択で－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）によって置換されたピペリジニル基、アゼチジニル基、アザシクロペンタニル基、ピペラジニル基、または
であり、
Ｒ２は、フェニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ピラゾロピリジル基、ピロロピリジル基、ベンゾチアゾリル基、チアゾロピリジル基、ピラゾロピリミジニル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、キノリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、１，５－ジアザナフチル基、１，６－ジアザナフチル基、ピリドピラジニル基またはピリドピリミジニル基であり、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨ（シクロプロピル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨ（テトラヒドロピラニル）、ヒドロキシピロリジニル基、オキソ、－Ｏ（ピペリジニル）またはピリジル基から独立して選択される０～２個の置換基によって置換され、
Ｒ３は、（ａ）Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、フェニル基、テトラヒドロフラニル基、モルホリニル基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基から独立して選択される０～４個の置換基によって置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、
（ｂ）Ｆ、フェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基またはジクロロフェニル基から選択される０～３個によって置換されたＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基、
（ｃ）Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＯＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３またはピラゾリル基から独立して選択される０～２個の置換基によって置換された－（ＣＨ２）０－２（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、
（ｄ）オキセタニル基、テトラヒドロピラニル基またはフルオロテトラヒドロピラニル基、
（ｅ）Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル基から選択される０～２個によって置換されたチアゾリル基、
（ｆ）－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、ピラゾリル基、イミダゾリル基、またはメチルテトラゾリル基から独立して選択される０～２個の置換基によって置換されたフェニル基、または
または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－７３において、
ＨＥＴは、ピラゾリル基、インドリル基、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジル基、ピロロ［２，３－ｂ］ピリミジニル基、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジル基、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリミジニル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジル基、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル基またはプリニル基から選択されるヘテロアリール基であり、ここで、当該ヘテロアリール基は、任意選択でＲａまたはＲｂによって置換され、
Ｒａは、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシル－フルオロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル）、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェニル）、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（テトラヒドロフラニル）、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（テトラヒドロピラニル）、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（フェニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ピロリジニル基、ヒドロキシルピロリル基またはピリダジニル基であり、
Ｒｂは、水素または－ＮＨ２であり、
Ｒ１は、（ｉ）Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－Ｃ８ヒドロキシル－フルオロアルキル基、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキレン）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキレン）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４重水素化アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキレン）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキレン）Ｃ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）２（ＯＨ）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）ｎＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ｎＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）Ｐ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）２、－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキレン）ｎＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル）または－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキレン）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、
（ｉｉ）－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｒｘ、－（Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキレン）Ｒｘ、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｘ、－（Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｘ、または－ＣＨ２ＣＦ＝（テトラヒドロピラニル）、ここで、Ｒｘは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、テトラゾリル基、１，１－ジオキシドテトラヒドロチエニル基、１，１－二酸化硫黄モルホリニル基、オキサジアゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、オキセタン、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、モルホリニル基、フェニル基およびトリアジニル基から選択される環状基であり、ここで、各環状基は、任意選択で、Ｆ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｎ（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２（アセトアミドフェニル）、－ＣＨ２ＣＨ２（メトキシフェニル）、－ＣＨ２ＣＨ２（スルファモイルフェニル）、オキセタン、フェニル基またはモルホリニル基から独立して選択される０～３個置換基によって置換され、
（ｉｉｉ）それぞれ独立して、Ｆ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、Ｓ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、ニトロ基、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル基、－Ｃ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）（ＯＨ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３重水素化アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、メチルイミダゾリル基、メチルピラゾリル基またはチアゾリル基から選択される０～３個の置換基によって置換された、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基またはＣ４－Ｃ６シクロアルケニル基、
（ｉｖ）それぞれ－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、－ＣＨ２（モルホリニル）、アゼチジン、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、オキセタン、ピペラジニル基、ピペリジニル基、メチルピペラジニル基、メトキシピペリジニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、メチルスルホニルアゼチジン、または－Ｃ（Ｏ）（メチルスルホニルアゼチジン）から選択される０～１個の置換基によって置換されたテトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基、ピラゾリル基、フェニル基、ピリジル基またはピリミジニル基、または
（ｖ）ピロロ［２，３－ｃ］ピリジル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－オール、テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミンまたは１，３－ジアザスピロ［４．５］デカ－２，４－ジオンであり、
Ｒ２は、（ｉ）それぞれ独立してＦ、－ＯＨまたは－ＣＮから独立して選択される０～３個の置換基によって置換されたＣ１－Ｃ７アルキル基またはＣ２－６アルケニル基、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）Ｏ（Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＮＨ２、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキレン）ｎＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ｎＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル）、
（ｉｉ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）Ｒｙ、ここで、Ｒｙは、Ｃ３－Ｃ６アルキル基、アゼチジン、オキセタン、オキサゾリル基、ピリジル基、テトラヒドロピラニル基であり、それは、それぞれ独立して、Ｆ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル基、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３シアノアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（ジフルオロフェニル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル）、－ＮＨ（オキセタン）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フルオロフェニル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、イミダゾリル基、フェニル基、ピリミジニル基、フルオロピリミジニル基、クロロピリミジニル基、またはメトキシピリミジニル基から選択される０～３個の置換基によって置換され、
（ｉｖ）アダマンチル基、ヒドロキシアダマンチル基、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル基、ベンゾ［ｄ］トリアゾリル基、ベンゾ［ｄ］チアゾリル基、ビシクロ［１．１．１］ペンチル基またはヒドロキシル－ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、または
（ｖ）それぞれ独立して、Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル基、Ｃ１－シアノアルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、ピラゾリル基、メチルピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、メチルテトラゾリル基、エチルテトラゾリル基、フェニル基、ピリミジニル基、フルオロピリミジニル基、またはテトラヒドロピラニル基から選択される０～２個の置換基によって置換された、フェニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基またはインダゾリル基であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－７４において、
環Ａは、アリール基またはヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル基、またはヘテロアルキル基であり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル基、ヘテロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基であり、
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、独立して、ＮまたはＣＲ３であり、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの少なくとも一つは、Ｎであり、
Ｒ４は、ハロゲン、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、－Ｏ－アリール基、または－ＮＨ－アリール基であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
または薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－７５において、
は、Ｃ３-１０アリール基、３～８員飽和または部分不飽和炭素環、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～７員複素環、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式ヘテロ芳香族環であり、
各Ｒａは、独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ハロゲン化アルキル基、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒまたは-Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｒｂは、－Ｒ、ハロゲン、－ハロゲン化アルキル基、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒまたは－Ｎ（Ｒ）２であるか、またはＲｂは、存在せず、
環Ｘは、Ｃ３-１０アリール基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式ヘテロ芳香族環、縮合したＣ３-１０アリール基、縮合した５～１０員飽和または部分不飽和炭素環、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む縮合した５～１０員複素環、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む縮合した５～１０員単環式ヘテロ芳香族環であり、上記の各基は、任意選択で置換され、
Ｒ１は、－Ｒ、ハロゲン、－ハロゲン化アルキル基、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒ，または-Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｒ２は、－Ｒ、ハロゲン、－ハロゲン化アルキル基、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒ，または－Ｎ（Ｒ）２であり、Ｒ３は、－Ｒまたは－ハロゲン化アルキル基であり、
Ｒ４は、－Ｒ、ハロゲン、－ハロゲン化アルキル基、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）２であり、
各Ｒは、独立して、水素、重水素、Ｃ１-６脂肪族基、Ｃ３－Ｃ１０アリール基、３～８員飽和または部分不飽和炭素環、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～７員複素環、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式ヘテロ芳香族環であり、上記の各基は、任意選択で置換されるか、または
同じ原子上の二つのＲ基は、それが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０アリール基、３～８員飽和または部分不飽和炭素環、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～７員複素環、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式ヘテロ芳香族環を形成し、上記の各基は、任意選択で置換され、および
ｐは、０、１、２、３、４または５であり、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－７６において、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１から選択され、
Ｚは、Ｓ、ＯまたはＮＲ２から選択され、
Ａは、置換または非置換アリール基またはヘテロアリール基であり、
Ｂは、シクロアルキル基であり、前記シクロアルキル基は、任意選択で一つまたは複数のＲ３基によって置換され、
Ｒ１は、水素またはアルキル基から選択され、
Ｒ２は、水素、重水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シアノアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノアシルアルキル基、アルキルアミノアシルアルキル基、ジアルキルアミノアシルアルキル基、（ヘテロシクロアルキル）アルキル－、（アリール）アルキル－または（ヘテロアリール）アルキル－から選択され、
各Ｒ３は、独立して、アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｒ３ａＲ３ｂＮ－、カルボキシル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、（ヘテロシクロアルキル）アルキル－オキシ基、ヒドロキシアルキルオキシ基またはＲ３ａＲ３ｂＮＣ（Ｏ）－から選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、出現たびに、任意選択で、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基から選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素、重水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基から選択され、ここで、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は、任意選択で、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基から選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、または
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－７７、ＰＴＭ－７７ａ、ＰＴＭ－７７ｂ、ＰＴＭ－７７ｃ、ＰＴＭ－７７ｄ、ＰＴＭ－７７ｅ、ＰＴＭ－７７ｆ、ＰＴＭ－７７ｇ、ＰＴＭ－７７ｈまたはＰＴＭ－７７ｉにおいて、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル基、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル基、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ８）アルキル基、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１－Ｃ８）アルキル基、６～１０員アリール基、アリール（Ｃ１－Ｃ８）アルキル基、ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ８）アルキル基またはヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は、任意選択で置換され、
Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル基、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル基、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル基、６～１０員アリール基、またはヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は、任意選択で置換され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル基、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル基、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル基、アリール基、アリール（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基、ヘテロアリール基、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’’）ＣＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ’Ｒ’’、Ｓ（Ｏ）ｍＲおよびＮ（Ｒ’’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ’から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は、任意選択で置換され、ここで、下付き文字ｍは、１または２の整数であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル基、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル基、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル基、アリール基、アリール（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基、ヘテロアリール基、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’’）ＣＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ’Ｒ’’、Ｓ（Ｏ）ｍＲおよびＮ（Ｒ’’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ’から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は、任意選択で置換され、ここで、下付き文字ｍは、１または２の整数であり、
Ｘは、Ｈ、ＯＲ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’’）ＣＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’から選択され、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、－ＣＨ２－であり、
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アミノアルキル基、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル基、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル基、アリール基、アリール（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は、任意選択で置換されるか、または
Ｒ’およびＲ’’は、それが結合しているＮ原子と一緒になって、５員、６員または７員環を形成する。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－７０、ＰＴＭ－７０ａ、ＰＴＭ－７０ｂまたはＰＴＭ－７０ｃにおいて、
Ｘ１およびＸ３は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、Ｘ２は、ＣＲ２またはＮであり、条件は、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの一つ以下がＮであり、
Ａは、Ｏ、またはＳであり、
Ｙは、Ｎ、ＣＨ２またはＯであり、
環Ｚは、６～１０員アリール基、５～６員ヘテロアリール基または３～８員ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ１は、出現たびに、独立して、ハロゲン、任意選択で置換されたピリジル基、任意選択で置換されたピラゾリル基、任意選択で置換されたピロリジニル基または任意選択で置換されたピペリジニル基であり、前記置換基は、アルキル基、アルコキシ基、アミノアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基または－ＮＲａＲｂであり、
Ｒ２は、水素、重水素、任意選択で置換されたピペリジニル基、任意選択で置換されたピロリジニル基、任意選択で置換されたモルホリニル基、任意選択で置換されたピペラジニル基、任意選択で置換されたアゼチジン、任意選択で置換されたピラゾリル基、任意選択で置換されたフリル基、任意選択で置換されたアザビシクロ［３．２．１］オクチル基またはシクロプロピル基であり、ここで、置換基は、アルキル基、アミノ基、ハロゲンまたはヒドロキシル基であり、
Ｒ３は、出現たびに、アルキル基またはヒドロキシル基であり、
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、重水素、アルキル基、アシル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基であり、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１または２であり、
ｐは、０または１である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、
から選択される。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有する。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＡの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩であり、
ここで、前記Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｙ、ｐ、Ｒ１、Ｒ３、ｍ、Ｚ、ｎは、ＰＴＭ－７０に定義されたとおりであり、前記Ｌ、ＵＬＭは、本明細書で定義されたとおりである。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＡ－１の化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩であり、
ここで、前記Ａ、Ｙ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎは、ＰＴＭ－７０ａに定義されたとおりであり、前記Ｌ、ＵＬＭは、本明細書で定義されたとおりである。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＡ－２の化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩であり、
ここで、前記Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｎは、ＰＴＭ－７０ｂに定義されたとおりであり、前記Ｌ、ＵＬＭは、本明細書で定義されたとおりである。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＡ－３の化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩であり、
ここで、前記Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｎは、ＰＴＭ－７０ｃに定義されたとおりであり、前記Ｌ、ＵＬＭは、本明細書で定義されたとおりである。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有するか、
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記ＰＴＭ－６９ｈまたはＰＴＭ－６９ｉにおいて、
ＸおよびＸ’は、それぞれ独立して、ＣＲ８またはＮであり、Ｙは、独立して、ＮまたはＣＲ８’であり、条件は、Ｘ、Ｘ’またはＹのうちの少なくとも一つは、Ｎではなく、
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基は、任意選択で、ハロゲン、重水素、－ＯＨ、シアノ基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基またはＣ１－Ｃ６アルキルチオ基から選択される置換基によって置換され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、出現たびに、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ４は、出現たびに、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、－ＯＲ５、－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎ－（３～６員シクロアルキル）、－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎ－（４～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂであり、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ任意選択でおよび独立して、ハロゲン、ＯＨ、シアノ基、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔＣＮまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～５個の置換基によって置換されるか、または二つのＲ４は、それが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロブチル基を形成し、ここで、前記シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロブチル基は、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル基、Ｃ１－Ｃ３ジフルオロアルキル基、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル基、メトキシ基、エトキシ基から選択される１～３個の置換基によって置換され、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素、重水素、重水素、Ｆ、ＯＨ、－ＯＲ５、メチル基、エチル基、ビニル基、シクロプロピル基またはプロピル基であり、任意選択で１～５個の重水素、フッ素、メトキシ基またはＯＨによって置換され、
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、出現たびに、独立して、ハロゲン、ＯＨ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、－ＯＲ５、－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎ－（３～６員シクロアルキル）、－（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎ－（４～６員ヘテロシクロアルキル）、ＮＨ２であり、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ任意選択でおよび独立して、重水素、ハロゲン、ＯＨ、シアノ基またはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～５個の置換基によって置換されるか、またはＲ４ｃおよびＲ４ｄは、それが結合している炭素原子と一緒になって、４～７員ヘテロシクロアルキル基または３～７員シクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基およびシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択で１～３個のフッ素、Ｃ１－Ｃ３アルキル基またはＣ１－Ｃ３フルオロアルキル基によって置換されるか、または
Ｒ４ｃおよびＲ４ａは、それが結合している原子と一緒になって、４～７員ヘテロシクロアルキル基または３～７員シクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基およびシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択で１～３個のフッ素、Ｃ１－Ｃ３アルキル基またはＣ１－Ｃ３フルオロアルキル基によって置換され、
Ｒ５は、独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、ここで、前記アルキル基は、任意選択でＦによって置換され、
Ｒ８は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、５～６員ヘテロアリール基またはアリール基であり、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアリール基またはアリール基は、任意選択で、１個、２個または３個のハロゲン、－ＮＲ１１ａＲ１１ ｂ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、一つまたは二つのＮヘテロ原子を含むＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基またはオキソによって置換され、
Ｒ８’は、水素、重水素、重水素、ハロゲンまたはシアノ基であり、
Ｒ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基であり、ここで、前記アルキル基は、任意選択で、重水素、Ｆまたはシアノ基によって置換され、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、ここで、前記アルキル基は、任意選択でＯＨによって置換され、
ｎは、独立して、０、または１であり、
ｐは、独立して、０または１であり、および
ｔは、１、２または３である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭ６９ｈまたはＰＴＭ－６９ｉにおいて、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択で、１～３個の重水素、フッ素、塩素またはＣ１－Ｃ３アルコキシ基によって置換され、好ましくは、Ｒ１は、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基であり、ここで、各Ｒ１は、任意選択で、重水素、フッ素またはメトキシ基によって置換される。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭ６９ｈまたはＰＴＭ－６９ｉにおいて、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、出現たびに、独立して、水素またはメチル基である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭ６９ｈまたはＰＴＭ－６９ｉにおいて、Ｒ４は、出現たびに、独立して、フッ素、塩素、ヒドロキシル基、または任意選択で１～５個の重水素化、フッ素、塩素、ヒドロキシル基またはＣ１－Ｃ３アルコキシ基によって置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基であるか、または二つのＲ４は、それが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基を形成し、前記シクロプロピル基、シクロブチル基およびシクロペンチル基は、任意選択で、１～３個のフッ素、塩素、ヒドロキシル基、メチル基、エチル基、プロピル基、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル基、Ｃ１－Ｃ３ジフルオロアルキル基、Ｃ１－Ｃ３トリフルオロアルキル基、メトキシ基またはエトキシ基によって置換され、好ましくは、Ｒ４は、出現たびに、独立して、フッ素、ヒドロキシル基、メチル基、エチル基、プロピル基であり、ここで、前記メチル基、エチル基またはプロピル基は、任意選択で、１個、２個または３個のフッ素、ヒドロキシル基またはメトキシ基によって置換されるか、または二つのＲ４は、それが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基を形成し、前記シクロプロピル基、シクロブチル基およびシクロペンチル基は、任意選択で、１～３個のフッ素、塩素、ヒドロキシル基、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、プロピル基、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル基、メトキシ基またはエトキシ基によって置換される。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭ６９ｈまたはＰＴＭ－６９ｉにおいて、Ｒ８は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、ここで、前記アルキル基は、任意選択で、フッ素によって置換され、好ましくは、Ｒ８は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素またはメチル基。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭ６９ｈまたはＰＴＭ－６９ｉにおいて、Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｃ２－６アルケニル基またはＣ２－６アルキニル基であり、ここで、前記アルケニル基、アルキニル基は、任意選択で、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、一つまたは二つのＮヘテロ原子を含むＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル基によって置換され、好ましくは、Ｒ８は、それぞれ独立して、ビニル基、エチニル基であり、任意選択で、シクロヘキサン基、ピペリジニル基またはピペラジニル基によって置換される。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭ－６９ｉにおいて、Ｒ４ａは、水素、重水素、任意選択でフッ素、重水素またはメトキシ基によって置換されたメチル基、エチル基またはプロピル基である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭ－６９ｉにおいて、Ｒ４ｂは、水素またはフッ素である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭ－６９ｉにおいて、Ｒ４ｃは、ヒドロキシル基である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭ－６９ｉにおいて、Ｒ４ｄは、フッ素、メトキシ基またはヒドロキシル基、または任意選択で１個、２個または３個のフッ素によって置換されたメチル基、または任意選択で１個、２個または３個のフッ素によって置換されたエチル基である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭ－６９ｉにおいて、Ｒ４ｃおよびＲ４ａまたはＲ４ｃおよびＲ４ｄは、それが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択で１～３個のフッ素、Ｃ１－Ｃ３アルキル基またはＣ１－Ｃ３フルオロアルキル基によって置換されたシクロプロピル基を形成する。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下から選択される。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、
から選択される。
より好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、
から選択される。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＢの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩であり、
ここで、前記Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８、ｎは、ＰＴＭ－６９ｈで定義されたとおりであり、前記Ｌ、ＵＬＭは、本明細書で定義されたとおりである。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＢ－１の化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩であり、
ここで、前記Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８、ｎは、ＰＴＭ－６９ｉで定義されたとおりであり、前記Ｌ、ＵＬＭは、本明細書で定義されたとおりである。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有し、
ここで、前記ＰＴＭ－７１において、
環Ａは、６～１０員アリール基または５～１０員ヘテロアリール基であり、
Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、５～１０員ヘテロアリール基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基は、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基から選択される一つまたは複数の基によって置換され、
ｎは、１、２、３または４であり、
Ｒｅは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
Ｒｃは、水素、重水素、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、－Ｏ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－アリール基、－Ｏ－ヘテロアリール基、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）１－２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨ－アリール基、－ＮＨ－ヘテロアリール基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は、任意選択で、独立して、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン、シアノ基または－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）から選択される一つまたは複数の基によって置換され、
Ｒｂは、水素、重水素、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、－Ｏ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－アリール基、－Ｏ－ヘテロアリール基、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）１－２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨ－アリール基、－ＮＨ－ヘテロアリール基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は、任意選択で、独立して、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン、シアノ基から選択される一つまたは複数の基によって置換され、
Ｒａは、水素、重水素、３～８員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、
であり、前記アルキル基は、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｓ（Ｏ）１－２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）１－２（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、非置換またはモノまたはポリハロゲン置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、４～６個の環原子を有する非置換またはモノまたはジメチル基によって置換されるＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択されるヘテロ原子またはヘテロ基を含む単環式飽和ヘテロシクロアルキル基から選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ヒドロキシルＣ１－Ｃ６アルキル基、アミノＣ１－Ｃ６アルキル基から選択される一つまたは複数の基によって置換される。
より好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、以下の式の構造を有し、
ここで、前記ＰＴＭ－７１において、
環Ａは、フェニル基またはピリジル基であり、
Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基は、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基から選択される一つまたは複数の基によって置換され、
ｎは、１または２であり、
Ｒｅは、水素であり、
Ｒｃは、水素、重水素、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）１－２、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｏ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｏ（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－Ｎ（３～６員ヘテロシクロアルキル）であり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、独立して、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン、シアノ基または－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）から選択される一つまたは複数の基によって置換され、
Ｒｂは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択で、独立して、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン、シアノ基から選択される一つまたは複数の基によって置換され、
Ｒａは、水素、重水素、３～８員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、
であり、前記アルキル基は、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｓ（Ｏ）１－２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）１－２（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、非置換またはモノまたはポリハロゲン置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、４～６個の環原子を有する非置換またはモノまたはジメチル基によって置換されるＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択されるヘテロ原子またはヘテロ基を含む単環式飽和ヘテロシクロアルキル基から選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ヒドロキシルＣ１－Ｃ６アルキル基、アミノＣ１－Ｃ６アルキル基から選択される一つまたは複数の基によって置換される。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭ－７１において、環Ａは、ピリジル基である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭ－７１において、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択で、ハロゲンまたはヒドロキシル基から選択される一つまたは複数の基によって置換され、好ましくは、Ｒｄは、水素、重水素、Ｆ、メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基または２－ヒドロキシプロピル基である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭ－７１において、Ｒｅは、水素である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭ－７１において、Ｒｃは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択で、独立して、ヒドロキシル基、ハロゲンから選択される一つまたは複数の基によって置換され、好ましくは、Ｒｃは、ジフルオロメチル基または２－ヒドロキシプロピル基である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭ－７１において、Ｒｃは、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、前記アルキル基は、任意選択で、独立して、ヒドロキシル基、ハロゲンまたは－ＯＣＨ３から選択される一つまたは複数の基によって置換され、好ましくは、Ｒｃは、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ジフルオロメトキシ基またはトリフルオロメトキシ基である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭ－７１において、Ｒｃは、－Ｏ－（ＮまたはＯから選択される一つまたは二つのヘテロ原子を含む３～６員ヘテロシクロアルキル基）であり、好ましくは、
である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭ－７１において、Ｒｂは、水素またはメチル基である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭ－７１において、Ｒａは、水素である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭ－７１において、Ｒａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される一つまたは二つのヘテロ原子を含む３～８員ヘテロシクロアルキル基であり、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ヒドロキシルＣ１－Ｃ６アルキル基、アミノＣ１－Ｃ６アルキル基から選択される一つまたは複数の基によって置換され、好ましくは、Ｒａは、ＮまたはＯから選択される一つまたは二つのヘテロ原子を含む３～８員ヘテロシクロアルキル基であり、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ヒドロキシルＣ１－Ｃ６アルキル基、アミノＣ１－Ｃ６アルキル基から選択される一つまたは複数の基によって置換され、より好ましくは、Ｒａは、ピペリジニル基またはピペラジニル基であり、前記ピペリジニル基およびピペラジニル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ヒドロキシルＣ１－Ｃ６アルキル基、アミノＣ１－Ｃ６アルキル基から選択される一つまたは複数の基によって置換され、最好ましくは、ピペリジニル基であり、前記ピペリジニル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、アミノ基、メチル基、メトキシ基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基から選択される一つまたは複数の基によって置換される。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭ－７１において、Ｒａは、シクロヘキサンであり、前記シクロヘキサンは、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ヒドロキシルＣ１－Ｃ６アルキル基、アミノＣ１－Ｃ６アルキル基から選択される一つまたは複数の基によって置換され、好ましくは、任意選択で、ヒドロキシル基、アミノ基、メチル基、メトキシ基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基から選択される一つまたは複数の基によって置換される。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭ－７１において、Ｒａは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、任意選択で、任意選択で、Ｆ、ヒドロキシル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２－シクロプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基から選択される一つまたは複数の前記アルキル基。
本発明のいくつかの実施形態において、ＰＴＭは、以下の式の構造を有し、
ここで、前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅは、上記のＰＴＭ－７１で定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、ＰＴＭは、以下の式の構造を有し、
ここで、前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ｎは、上記のＰＴＭ－７１で定義されたとおりである。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、ＰＴＭは、以下の式の構造を有し、
ここで、前記Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅは、上記のＰＴＭ－７１で定義されたとおりである。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、ＰＴＭは、以下の式の構造を有し、
ここで、前記Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅは、上記のＰＴＭ－７１で定義されたとおりである。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、ＰＴＭは、以下の式の構造を有し、
ここで、前記Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅは、上記のＰＴＭ－７１で定義されたとおりである。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、ＰＴＭは、以下の式の構造を有し、
ここで、前記Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅは、上記のＰＴＭ－７１で定義されたとおりである。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、
から選択される。
より好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、
から選択される。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、前記ＰＴＭは、
から選択される。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＣの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩であり、
ここで、前記環Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ｎは、ＰＴＭ－７１で定義されたとおりであり、前記Ｌ、ＵＬＭは、本明細書で定義されたとおりである。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＣ－１化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩であり、
ここで、前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅは、ＰＴＭ－７１で定義されたとおりであり、前記Ｌ、ＵＬＭは、本明細書で定義されたとおりである。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＣ－２化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩であり、
ここで、前記Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅは、ＰＴＭ－７１で定義されたとおりであり、前記Ｌ、ＵＬＭは、本明細書で定義されたとおりである。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＣ－３化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩であり、
ここで、前記Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅは、ＰＴＭ－７１で定義されたとおりであり、前記Ｌ、ＵＬＭは、本明細書で定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、Ｌは、結合である。
本発明のいくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）ｊ－であり、前記－（ＣＨ２）ｊ－中の一つまたは複数のメチレン基は、任意選択で、－ＮＲ３’－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ３’－、－ＮＲ３’Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３’－、－ＮＲ３’Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲ４’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３’－、－ＣＲ１’Ｒ２’－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲ３’Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３’－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３’－、－ＮＲ３’Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）ＮＲ３’－、－Ｐ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）－、－ＯＰ（Ｏ）Ｏ－、ビニリデン基、エチニレン基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキレン基、Ｎ、ＯまたはＳから選択される一つまたは複数のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクロアルキレン基、６～１０員アリーレン基または５～１０員ヘテロアリーレン基から選択される基によって置換され、前記ビニリデン基、シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基は、それぞれ独立して、任意選択で、ハロゲン、－ＯＲ３’、－ＮＲ３’Ｒ４’、オキソ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３’、－ＮＲ３’Ｃ（Ｏ）Ｒ１’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１’、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ３’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３’、－ＮＲ３’Ｓ（Ｏ）２Ｒ１’、－ＮＲ４’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３’、－ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）ＮＲ３’から選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、任意選択で、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲ３’Ｒ４’、オキソ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基から選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、Ｒ１’、Ｒ２’は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲ３’Ｒ４’、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、クロロＣ１－Ｃ６アルキル基、ヒドロキシルＣ１－Ｃ６アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、－Ｏ（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、３～１０員ヘテロシクロアルキル基、－Ｏ（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨ（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、６～１０員アリール基、－Ｏ（６～１０員アリール）、－ＮＨ（６～１０員アリール）、５～１０員ヘテロアリール基、－Ｏ（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨ（５～１０員ヘテロアリール）であり、Ｒ３’、Ｒ４’は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基であり、ｊは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）ｊ－であり、前記－（ＣＨ２）ｊ－中の一つまたは複数のメチレン基は、任意選択で、－ＮＲ３’－、－Ｏ－、－ＣＲ１’Ｒ２’－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３’－、－ＮＲ３’Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３’－、－ＮＲ３’Ｓ（Ｏ）２－、ビニリデン基、エチニレン基、フェニル基、８～１０員二環アリーレン基、３～７員飽和または部分不飽和シクロアルキレン基、４～１１員飽和または部分不飽和スピロシクロアルキレン基、４～１１員飽和または部分不飽和縮合シクロアルキリデン基、８～１０員二環飽和または部分不飽和シクロアルキレン基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキレン基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～１１員飽和または部分不飽和スピロヘテロシクロアルキレン基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～１１員飽和または部分不飽和縮合ヘテロシクロアルキレン基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する８～１０員二環飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキレン基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレン基、または窒素、酸素または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール基から選択される基によって置換され、前記ビニリデン基、エチニレン基、シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、フェニル基、スピロヘテロシクロアルキレン基、縮合ヘテロシクロアルキレン基、スピロシクロアルキレン基、縮合シクロアルキリデン基、ヘテロアリーレン基は、それぞれ独立して、任意選択で、ハロゲン、オキソ、－ＮＲ３’Ｒ４’、－ＯＲ３’、ニトロ基、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクロアルキル基から選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基から選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、Ｒ１’、Ｒ２’は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４クロロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、－Ｏ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、３～６員ヘテロシクロアルキル基、－Ｏ（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、Ｒ３’、Ｒ４’は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基であり、ｊは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）ｊ－であり、前記－（ＣＨ２）ｊ－中の一つまたは複数のメチレン基は、任意選択で、－ＮＲ３’－、－Ｏ－、－ＣＲ１’Ｒ２’－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３’－、－ＮＲ３’Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３’－、－ＮＲ３’Ｓ（Ｏ）２－、ビニリデン基、エチニレン基、フェニル基、８～１０員二環アリーレン基、３～７員飽和または部分不飽和単環式シクロアルキレン基、４～１１員飽和または部分不飽和スピロシクロアルキレン基、４～１１員飽和または部分不飽和縮合シクロアルキリデン基、８～１０員二環飽和または部分不飽和シクロアルキレン基、独立して窒素または酸素から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキレン基、独立して窒素または酸素から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～１１員飽和または部分不飽和スピロヘテロシクロアルキレン基、独立して窒素または酸素から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～１１員飽和または部分不飽和縮合ヘテロシクロアルキレン基、独立して窒素または酸素から選択される１～２個のヘテロ原子を有する８～１０員二環飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキレン基、独立して窒素または酸素から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレン基、または独立して窒素または酸素から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール基から選択される基によって置換され、前記ビニリデン基、エチニレン基、シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、フェニル基、スピロヘテロシクロアルキレン基、縮合ヘテロシクロアルキレン基、縮合シクロアルキリデン基、スピロシクロアルキレン基、ヘテロアリーレン基は、それぞれ独立して、任意選択で、ハロゲン、オキソ、－ＮＲ３’Ｒ４’、－ＯＲ３’、ニトロ基、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基から選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基から選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、Ｒ１’、Ｒ２’は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４クロロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、－Ｏ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、３～６員ヘテロシクロアルキル基、－Ｏ（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、Ｒ３’、Ｒ４’は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基であり、ｊは、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）ｊ－であり、前記－（ＣＨ２）ｊ－中の１個、２個、３個または４個のメチレン基は、任意選択で、－ＮＨ－、－ＮＣＨ３－、－ＮＣＨ２ＣＨ３－、－Ｏ－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨＦ－、－ＣＨＣＦ３－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＣＨ３Ｃ（Ｏ）－、ビニリデン基、エチニレン基、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、オキシラニレン基、オキセタニレン基、オキソラン基、オキサン基、アジドプロピル基、ニトリデン基、ニトロシル基、ピペリジニレン基、ピペラジニレン基、モルホリニレン基、ホモモルホリニレン基、フェニレン基、ピロリデン基、チエニレン基、フラニレン基、イミダゾリリド基、ピラゾリリデン基、トリアゾリリデン基、テトラゾリリデン基、オキサゾリリデン基、イソキサゾリリデン基、チアゾリリデン基、イソチアゾリリデン基、ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピリダジニレン基、ピラジニレン基、
から選択される基によって置換され、前記置換基は、任意選択で、ハロゲン、オキソ、－ＮＲ３’Ｒ４’、－ＯＲ３’、Ｃ１－Ｃ４アルキル基から選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、前記アルキル基は、任意選択で、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２から選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、Ｒ３’、Ｒ４’は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基であり、ｊは、２、３、４、５、６、７または８である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）ｊ－であり、前記－（ＣＨ２）ｊ－中の１個、２個または３個のメチレン基は、任意選択で、－ＮＨ－、－ＮＣＨ３－、－ＮＣＨ２ＣＨ３－、－Ｏ－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨＦ－、－ＣＨＣＦ３－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＣＨ３Ｃ（Ｏ）－、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、オキシラニレン基、オキセタニレン基、オキソラン基、オキサン基、アジドプロピル基、ニトリデン基、ニトロシル基、ピペリジニレン基、ピペラジニレン基、モルホリニレン基、ホモモルホリニレン基、
から選択される基によって置換され、前記置換基は、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、－ＮＲ３’Ｒ４’、－ＯＲ３’、Ｃ１－Ｃ４アルキル基から選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、前記アルキル基は、任意選択で、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２から選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、Ｒ３’、Ｒ４’は、それぞれ独立して、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基であり、ｊは、２、３、４、５、６、７、または８である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）ｊ－であり、前記－（ＣＨ２）ｊ－中の１個、２個または３個のメチレン基は、任意選択で、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＣＨ３－、－ＮＣＨ２ＣＨ３－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＣＨ３Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３－、アジドプロピル基、ニトリデン基、ニトロシル基、ピペリジニレン基、ピペラジニレン基、
から選択される基によって置換され、ｊは、２、３、４、５、６、７または８である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、Ｌは、－（ＣＨ２）ｊ－１－Ｃ（Ｏ）－から選択され、前記－（ＣＨ２）ｊ－１－Ｃ（Ｏ）－中のメチレン基は、上記のＬで定義されたとおりであり、任意選択で一つまたは複数の基によって置換され、前記ｊは、上記のＬで定義されたとおりである。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、Ｌは、以下から選択される。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｌは、ＬＡであり、
ここで、前記ＬＡにおいて、
環Ｄは、存在しないか、またはＣ３－Ｃ１２シクロアルキレン基またはＮ、ＯまたはＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクロアルキレン基であり、前記シクロアルキレン基およびヘテロシクロアルキレン基は、任意選択で、ハロゲン、オキソ、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基または－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）から選択される置換基によって置換され、
環Ｂは、存在しないか、またはＣ３－Ｃ１２シクロアルキレン基またはＮ、ＯまたはＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクロアルキレン基であり、前記シクロアルキレン基およびヘテロシクロアルキレン基は、任意選択で、ハロゲン、オキソ、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基または－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）から選択される置換基によって置換され、
環Ｃは、存在しない、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキレン基またはＮ、ＯまたはＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクロアルキレン基であり、前記シクロアルキレン基およびヘテロシクロアルキレン基は、任意選択で、ハロゲン、オキソ、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基または－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）から選択される置換基によって置換され、
Ｘ’’’’は、結合、－ＮＨ－、－ＮＣＨ３－、－Ｏ－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｓ－、－Ｃ＝Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨＦ－、－ＣＨＣＦ３－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３－、－ＮＨＣ（Ｏ）－または－ＮＣＨ３Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｌ３は、－（ＣＨ２）ｋであり、前記Ｌ３中の一つまたは二つののメチレン基は、任意選択で、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル）－、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル）－または－Ｎ（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）－から選択される置換基によって置換され、ｋは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、前記ＬＡにおいて、環Ｄは、存在しない。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、前記ＬＡにおいて、環Ｄは、一つまたは二つの窒素ヘテロ原子を含む４～７員飽和的単環式ヘテロシクロアルキレン基、一つまたは二つの窒素ヘテロ原子を含む７～１１員スピロヘテロシクロアルキレン基または縮合ヘテロシクロアルキレン基である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、前記ＬＡにおいて、環Ｄは、一つまたは二つの窒素ヘテロ原子を含む７～１１員スピロヘテロシクロアルキレン基である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、前記ＬＡにおいて、環Ｄは、
である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、前記ＬＡにおいて、環Ｂは、存在しない。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、前記ＬＡにおいて、環Ｂは、一つまたは二つの窒素ヘテロ原子を含む４～７員飽和的単環式ヘテロシクロアルキレン基、一つまたは二つの窒素ヘテロ原子を含む７～１１員スピロヘテロシクロアルキレン基または縮合ヘテロシクロアルキレン基である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、前記ＬＡにおいて、環Ｂは、一つまたは二つの窒素ヘテロ原子を含む４～７員飽和的単環式ヘテロシクロアルキレン基である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、前記ＬＡにおいて、環Ｂは、ピペリジニレン基、ピペラジニレン基、
である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、前記ＬＡにおいて、環Ｃは、３～７員飽和または部分不飽和シクロアルキレン基、４～１１員飽和または部分不飽和スピロシクロアルキレン基、４～１１員飽和または部分不飽和縮合シクロアルキリデン基、８～１０員二環飽和または部分不飽和シクロアルキレン基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキレン基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～１１員飽和または部分不飽和スピロヘテロシクロアルキレン基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～１１員飽和または部分不飽和縮合ヘテロシクロアルキレン基、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する８～１０員二環飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキレン基である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、前記ＬＡにおいて、環Ｃは、一つまたは二つの窒素ヘテロ原子を含む４～７員飽和的単環式ヘテロシクロアルキレン基、一つまたは二つの窒素ヘテロ原子を含む７～１１員スピロヘテロシクロアルキレン基または縮合ヘテロシクロアルキレン基である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、前記ＬＡにおいて、環Ｃは、一つまたは二つの窒素ヘテロ原子を含む４～７員飽和的単環式ヘテロシクロアルキレン基、一つまたは二つの窒素ヘテロ原子を含む７～１１員スピロヘテロシクロアルキレン基である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、前記ＬＡにおいて、環Ｃは、ピペリジニレン基、ピペラジニレン基、
である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、前記ＬＡにおいて、環Ｃは、ピペリジニレン基、ピペラジニレン基、、
である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、前記ＬＡにおいて、Ｘ’’’’は、結合または－Ｃ（Ｏ）－である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、前記ＬＡにおいて、Ｘ’’’’は、－Ｃ（Ｏ）－である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、前記ＬＡにおいて、Ｌ３は、－（ＣＨ２）ｋであり、前記Ｌ３中の一つのメチレン基は、任意選択で、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＣＨ３－または－ＮＣＨ２ＣＨ３－から選択される基によって置換され、ｋは、１、２、３または４である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、前記ＬＡ中の環Ｄおよび環Ｂは、存在せず、環Ｃは、一つまたは二つの窒素ヘテロ原子を含む４～７員飽和単環式ヘテロシクロアルキレン基、一つまたは二つの窒素ヘテロ原子を含む７～１１員スピロヘテロシクロアルキレン基であり、Ｘ’’’’は、－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ３は、－（ＣＨ２）ｋであり、前記Ｌ３中の一つのメチレン基は、任意選択で、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＣＨ３－または－ＮＣＨ２ＣＨ３－から選択される基によって置換され、ｋは、２、３または４である。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｌは、以下から選択される。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩は、式IIａの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩であり、
ここで、前記環Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ｎは、ＰＴＭ－７１で定義されたとおりであり、前記Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｘ’’、Ｙ’’、ｍ’’、Ｒ１’’、Ｒ２’’は、本明細書のＵＬＭ－１で定義されたとおりであり、前記Ｌは、本明細書で定義されたとおりである。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩は、式IIａ－１の化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩であって、
ここで、前記環Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ｎは、ＰＴＭ－７１で定義されたとおりであり、前記Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｘ’’、Ｙ’’、ｍ’’、Ｒ１’’、Ｒ２’’は、本明細書のＵＬＭ－１で定義されたとおりであり、前記Ｌ３、環Ｄ、環Ｂ、環ＣおよびＸ’’’’は、本明細書で定義されたとおりである。
好ましくは、本発明のいくつかの実施形態において、前記式Ｉの化合物は、以下の式の構造を有する。
本発明は、式Ｉ、式Ｉａ、式ＩＡ、式ＩＡ－１、式ＩＡ－２、式ＩＡ－３、式ＩＢ、式ＩＢ－１、式ＩＣ、式ＩＣ－１、式ＩＣ－２、式ＩＣ－３、式IIａ、式IIａ－１の化合物、および／その立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩の調製方法を提供する。
本発明は、治療有効量の式Ｉ、式Ｉａ、式ＩＡ、式ＩＡ－１、式ＩＡ－２、式ＩＡ－３、式ＩＢ、式ＩＢ－１、式ＩＣ、式ＩＣ－１、式ＩＣ－２、式ＩＣ－３、式IIａ、式IIａ－１の化合物、および／その立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
本発明は、式Ｉ、式Ｉａ、式ＩＡ、式ＩＡ－１、式ＩＡ－２、式ＩＡ－３、式ＩＢ、式ＩＢ－１、式ＩＣ、式ＩＣ－１、式ＩＣ－２、式ＩＣ－３、式IIａ、式IIａ－１の化合物、および／その立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物をＩＲＡＫ４タンパク質と接触させる段階を含む、ＩＲＡＫ４タンパク質を分解する方法を提供する。
本発明に記載の式Ｉ、式Ｉａ、式ＩＡ、式ＩＡ－１、式ＩＡ－２、式ＩＡ－３、式ＩＢ、式ＩＢ－１、式ＩＣ、式ＩＣ－１、式ＩＣ－２、式ＩＣ－３、式IIａ、式IIａ－１の化合物、および／その立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物は、ＩＲＡＫ４媒介性疾患または病症を治療または予防するための薬物として使用される。
本発明に記載の式Ｉ、式Ｉａ、式ＩＡ、式ＩＡ－１、式ＩＡ－２、式ＩＡ－３、式ＩＢ、式ＩＢ－１、式ＩＣ、式ＩＣ－１、式ＩＣ－２、式ＩＣ－３、式IIａ、式IIａ－１の化合物、および／その立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物は、ＴＬＲ（ＴＬＲ３Ｒを除く）、ＩＬ－１αまたはＩＬ－１β受容体ファミリー（包括ＩＬ－１Ｒ、ＩＬ－１８Ｒ、ＩＬ－３３Ｒ、ＩＬ－３６Ｒ）によって媒介される疾患または病症を治療または予防するための薬物として使用される。
本発明に記載の式Ｉ、式Ｉａ、式ＩＡ、式ＩＡ－１、式ＩＡ－２、式ＩＡ－３、式ＩＢ、式ＩＢ－１、式ＩＣ、式ＩＣ－１、式ＩＣ－２、式ＩＣ－３、式IIａ、式IIａ－１の化合物、および／その立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物は、ＩＲＡＫ４媒介性疾患または病症を治療または予防するための薬物として使用され、前記ＩＲＡＫ４媒介性疾患または病症は、ＭｙＤ８８によって引き起こされる疾患または病症である。
本発明は、ＩＲＡＫ４媒介性疾患または病症を治療または予防するための薬物の調製における、式Ｉ、式Ｉａ、式ＩＡ、式ＩＡ－１、式ＩＡ－２、式ＩＡ－３、式ＩＢ、式ＩＢ－１、式ＩＣ、式ＩＣ－１、式ＩＣ－２、式ＩＣ－３、式IIａ、式IIａ－１の化合物、および／その立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の使用を提供する。
本発明は、ＴＬＲ（ＴＬＲ３Ｒを除く）、ＩＬ－１aまたはＩＬ－１β受容体ファミリー（包括ＩＬ－１Ｒ、ＩＬ－１８Ｒ、ＩＬ－３３Ｒ、ＩＬ－３６Ｒ）によって媒介される疾患または病症を治療または予防するための薬物の調製における、式Ｉ、式Ｉａ、式ＩＡ、式ＩＡ－１、式ＩＡ－２、式ＩＡ－３、式ＩＢ、式ＩＢ－１、式ＩＣ、式ＩＣ－１、式ＩＣ－２、式ＩＣ－３、式IIａ、式IIａ－１の化合物、および／その立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の使用を提供する。
本発明は、ＩＲＡＫ４によって制御される疾患または病症を治療または予防するための薬物の調製における、式Ｉ、式Ｉａ、式ＩＡ、式ＩＡ－１、式ＩＡ－２、式ＩＡ－３、式ＩＢ、式ＩＢ－１、式ＩＣ、式ＩＣ－１、式ＩＣ－２、式ＩＣ－３、式IIａ、式IIａ－１の化合物、および／その立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の使用を提供し、前記ＩＲＡＫ４媒介性疾患または病症は、ＭｙＤ８８によって引き起こされる疾患または病症である。
本発明は、癌、神経変性疾患、ウイルス性疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患、遺伝性疾患、ホルモン関連疾患、代謝性疾患、臓器移植関連疾患、免疫不全疾患、骨破壊疾患、増殖性疾患、感染性疾患、細胞死に関連する疾患、トロンビンによる血小プレート凝集、肝疾患、Ｔ細胞の活性化を伴う病理学的免疫状態、心血管疾患またはＣＮＳ疾患を治療または予防するための薬物における、式Ｉ、式Ｉａ、式ＩＡ、式ＩＡ－１、式ＩＡ－２、式ＩＡ－３、式ＩＢ、式ＩＢ－１、式ＩＣ、式ＩＣ－１、式ＩＣ－２、式ＩＣ－３、式IIａ、式IIａ－１の化合物、および／その立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の使用を提供する。
本発明は、癌または増殖性疾患を治療または予防するための薬物の調製における、式Ｉ、式Ｉａ、式ＩＡ、式ＩＡ－１、式ＩＡ－２、式ＩＡ－３、式ＩＢ、式ＩＢ－１、式ＩＣ、式ＩＣ－１、式ＩＣ－２、式ＩＣ－３、式IIａ、式IIａ－１の化合物、および／その立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の使用を提供し、前記癌または増殖性疾患は、脳がん、腎臓がん、肝臓がん、副腎がん、膀胱がん、乳がん、胃がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、膣がん、子宮頸がん、精巣がん、泌尿生殖器がん、食道がん、喉がん、皮膚がん、骨がん、甲状腺がん、肉腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、消化器がん、頚部または頭部腫瘍、表皮過形成、乾癬、良性前立腺肥大症、腺腫、腺がん、ケラトアカントーマ、類表皮がん、大細胞がん、非小細胞肺がん、リンパ腫、ホジキンおよび非ホジキン、乳腺がん、濾胞がん、未分化腫瘍、乳頭腫瘍、セミノーマ、黒色腫、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、くすぶり型無痛性多発性骨髄腫、白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ球性白血病ＣＬＬ、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性胸水リンパ腫、バーキットリンパ腫（Ｂｕｒｋｉｔｔ ｌｙｍｐｈｏｍａ）／白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍｓ′ｓ ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ、ＷＭ）脾辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、または形質細胞腫または血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
本発明は、神経変性疾患を治療または予防するための薬物の調製における、式Ｉ、式Ｉａ、式ＩＡ、式ＩＡ－１、式ＩＡ－２、式ＩＡ－３、式ＩＢ、式ＩＢ－１、式ＩＣ、式ＩＣ－１、式ＩＣ－２、式ＩＣ－３、式IIａ、式IIａ－１の化合物、および／その立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の使用を提供し、前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ′ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、脳虚血または外傷、グルタミン酸神経毒性、低酸素症、癲癇、糖尿病治療、メタボリックシンドローム、肥満、臓器移植または移植片対宿主病に起因する神経変性疾患である。
本発明は、炎症性疾患を治療または予防するための薬物の調製における、式Ｉ、式Ｉａ、式ＩＡ、式ＩＡ－１、式ＩＡ－２、式ＩＡ－３、式ＩＢ、式ＩＢ－１、式ＩＣ、式ＩＣ－１、式ＩＣ－２、式ＩＣ－３、式IIａ、式IIａ－１の化合物、および／その立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の使用を提供し、前記炎症性疾患は、例えば、眼アレルギー、結膜炎、ドライアイまたは春季結膜炎などの眼疾患、例えば、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、純赤血球性貧血および特発性血小プレート減少症等の自己免疫性血液疾患、、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン－ジョンソン症候群、特発性スプルー、Ｆｏｎｔ免疫性炎症性腸疾患、易腸症候群、セリアック病、歯根骨膜炎、硝子膜疾患、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝疾患、多発性硬化症、内分泌性眼疾患、バセドウ病（Ｇｒａｖｅ′ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、サルコイドーシス、ドライアイ、春季結膜角膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、腎炎、血管炎、間質性膀胱炎、憩室炎、糸球体腎炎、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症腎症、緑内障、網膜疾患、老化、頭痛、疼痛、複雑性局所疼痛症候群、心肥大、筋肉萎縮、異化作用、肥満、胎児発育遅延、高コレステロール血症、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無汗性外胚葉異形成症、ベーチェット病、色素失禁、パジェット病（Ｐａｇｅｔ′ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、膵炎、遺伝性周期熱症候群、喘息、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、好酸球増加症、アレルギー反応、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼アレルギー、シリカ誘発疾患、ＣＯＰＤ、肺疾患、嚢胞性線維症、肝線維症、腎線維症、アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪肝、心臓線維症、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、酸誘発性肺損傷、肺高血圧症、多発性神経障害、白内障、例えば、封入体筋炎、重症筋無力症を含む全身性硬化症に伴う筋肉の炎症、甲状腺炎、アジソン病（Ａｄｄｉｓｏｎ′ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、扁平苔癬、１型糖尿病、２型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植拒絶反応、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、線維筋炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病（Ｈｅｎｏｃｈ－Ｓｃｈｏｎｌｅｉｎ ｐｕｒｐｕｒａ）、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、脳膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、中耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、限局性肺炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、関節膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎、円形脱毛症、多形紅斑、疱疹状皮膚炎、硬化症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、急性および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、潜在性発熱関連末梢症候群または変形性関節症である。
本発明は、必要とする患者に治療有効量の式Ｉ、式Ｉａ、式ＩＡ、式ＩＡ－１、式ＩＡ－２、式ＩＡ－３、式ＩＢ、式ＩＢ－１、式ＩＣ、式ＩＣ－１、式ＩＣ－２、式ＩＣ－３、式IIａ、式IIａ－１の化合物、および／その立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を投与する段階を含む、ＩＲＡＫ４媒介性疾患または病症を治療または予防する方法を提供する。
本発明は、必要とする患者に治療有効量の式Ｉ、式Ｉａ、式ＩＡ、式ＩＡ－１、式ＩＡ－２、式ＩＡ－３、式ＩＢ、式ＩＢ－１、式ＩＣ、式ＩＣ－１、式ＩＣ－２、式ＩＣ－３、式IIａ、式IIａ－１の化合物、および／その立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を投与する段階を含む、ＩＲＡＫ４媒介性疾患または病症を治療または予防する方法を提供し、前記ＩＲＡＫ４媒介性疾患または病症は、ＭｙＤ８８によって引き起こされる疾患または病症である。
本発明は、必要とする患者に治療有効量の式Ｉ、式Ｉａ、式ＩＡ、式ＩＡ－１、式ＩＡ－２、式ＩＡ－３、式ＩＢ、式ＩＢ－１、式ＩＣ、式ＩＣ－１、式ＩＣ－２、式ＩＣ－３、式IIａ、式IIａ－１の化合物、および／その立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を投与する段階を含む、ＴＬＲ（ＴＬＲ３Ｒを除く）またはＩＬ－１受容体ファミリー（包括ＩＬ－１Ｒ、ＩＬ－１８Ｒ、ＩＬ－３３Ｒ、ＩＬ－３６Ｒ）によって媒介される疾患または病症を治療または予防する方法を提供する。
本発明は、式Ｉの化合物、および／その立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩の調製方法を提供し、
方法１：
ここで、前記
は、リンカーチェーンＬの部分であり、前記ＮＨは、第一級または第二級アミンであり得、
が結合である場合、
は、アミン基を含むＰＴＭを指し、前記ＮＨ基は、アルデヒド基と還元的アミノ化反応を起こして式Ｉの化合物を調製し、前記ＰＴＭは、上記で定義されたとおりであり、好ましくは、ＰＴＭは、
であり、ここで、前記環Ａ、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、ＰＴＭ－７１で定義されたとおりであり、前記ＵＬＭは、上記で定義されたとおりであり、前記還元的アミノ化の還元試薬は、Ｐｄ／Ｃ、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ボラン、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含むが、これらに限定されない。
方法２：
ここで、前記
は、リンカーチェーンＬの部分であり、前記ＮＨは、第一級または第二級アミンであり得、前記ＮＨ基は、アルデヒド基と還元的アミノ化反応を起こして式Ｉの化合物を調製し、前記ＰＴＭは、上記で定義されたとおりであり、好ましくは、ＰＴＭは、
であり、ここで、前記環Ａ、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、ＰＴＭ－７１で定義されたとおりであり、前記ＵＬＭは、上記で定義されたとおりであり、前記還元的アミノ化的還元試薬は、Ｐｄ／Ｃ、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ボラン、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含むが、これらに限定されない。
方法３：
ここで、前記
は、リンカーチェーンＬの部分であり、前記ＮＨは、第一級または第二級アミンであり得、前記ＮＨ基は、
中のエステル基と塩基性条件下で置換反応を起こして式Ｉの化合物を調製し、前記Ｒ１００’は、ペンタフルオロフェニル基またはｐ－ニトロフェニルであり、前記ＰＴＭは、上記で定義されたとおりであり、好ましくは、ＰＴＭは、
であり、ここで、前記環Ａ、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、ＰＴＭ－７１で定義されたとおりであり、前記ＵＬＭは、上記で定義されたとおりであり、前記置換反応中の塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない。
反対の記載がない限り、明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下の意味を有する。
「アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖アルキル基を含む、飽和脂肪族炭化水素基を指し、Ｃ１－Ｃ８アルキル基とは、１～８個の炭素原子を含むアルキル基を指し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１、１－ジメチルプロピル基、１、２－ジメチルプロピル基、２、２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１、１、２－トリメチルプロピル基、１、１－ジメチルブチル基、１、２－ジメチルブチル基、２、２－ジメチルブチル基、１、３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２、３－ジメチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、４－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、２、３－ジメチルペンチル基、２、４－ジメチルペンチル基、２、２－ジメチルペンチル基、３、３－ジメチルペンチル基、２－エチルペンチル基、３－エチルペンチル基、ｎ－オクチル基、２、３－ジメチルヘキシル基、２、４－ジメチルヘキシル基、２、５－ジメチルヘキシル基、２、２－ジメチルヘキシル基、３、３－ジメチルヘキシル基、４、４－ジメチルヘキシル基、２－エチルヘキシル基、３－エチルヘキシル基、４－エチルヘキシル基、２－メチル－２－エチルペンチル基、２－メチル－３－エチルペンチル基またはその様々な分岐鎖異性体、好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、より好ましくは、Ｃ１－Ｃ４アルキル基である。前記アルキル基は、置換または非置換であり得る。
「シクロアルキル基」とは、飽和または部分不飽和単環式または多環環状炭化水素置換基を指し、「Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基」とは、３～１２個の炭素原子を含むシクロアルキル基を指し、「Ｃ３－Ｃ８元シクロアルキル基」とは、３～８個の炭素原子を含むシクロアルキル基を指し、「Ｃ５－Ｃ１０員シクロアルキル基」とは、５～１０個の炭素原子を含むシクロアルキル基を指す。
単環式シクロアルキル基の非限定的な実施例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエチル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基等、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、好ましくは、Ｃ３－Ｃ８員シクロアルキル基、より好ましくは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基を含む。
多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環および架橋環式シクロアルキル基を含む。「スピロシクロアルキル基」とは、単環式の間で一つの炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する多環式基を指し、それらは、一つまたは複数の二重結合を含むことができるが、完全に共益下π電子系を有さない。環と環との間で共有されるスピロ原子の数に従って、スピロシクロアルキル基は、モノスピロシクロアルキル基、ダブルスピロシクロアルキル基またはポリスピロシクロアルキル基、好ましくは、ダブルスピロシクロアルキル基に分類される。スピロシクロアルキル基の非限定的な実施例は、
を含む。
「縮合シクロアルキル基」とは、系中の各環が隣接する炭素原子対を系中の他の環と共有する全炭素多環式基を指し、ここで、一つまたは複数の環は、一つまたは複数の二重結合を含むことができるが、完全に共役したπ電子系を有さない環はない。構成環の数に応じて、二環式、三環式、四環式または多環式縮合シクロアルキル基、好ましくは、二環式縮合シクロアルキル基に分類されることができる。縮合シクロアルキル基の非限定的な実施例は、
を含む。
「架橋シクロアルキル基」とは、任意の二つの環が直接結合していない二つの炭素原子を共有する全炭素多環式基を指し、それらは、一つまたは複数の二重結合を含むことができるが、完全に共役したπ電子系を有さない環はなく、構成環の数に従って、二環式、三環式、四環式または多環式架橋シクロアルキル基に分類されることができる。架橋シクロアルキル基の非限定的な実施例は、
を含む。
前記シクロアルキル環は、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル環に縮合することができ、ここで、親構造に結合した環は、シクロアルキル基であり、非限定的な実施例は、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプタニル基等を含む。前記シクロアルキル基は、任意選択で置換されていても置換されていなくてもよい。
「ヘテロシクロアルキル基」とは、飽和的または部分不飽和の単環式または多環式環状炭化水素置換基を指し、ここで、一つまたは複数の環原子は、窒素および酸素またはＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒは、整数０、１または２である）から選択されるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－または－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まず、残りの環原子は、炭素である。「３～１２員ヘテロシクロアルキル基」とは、３～１２個の環原子を含む環基を指し、「５～１０員ヘテロシクロアルキル基」とは、５～１０個の環原子を含む環基を指し、「３～８員ヘテロシクロアルキル基」とは、３～８個の環原子を含む環基、好ましくは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む「３～１２員ヘテロシクロアルキル基」、より好ましくは、一つまたは二つのＮ原子を含む３～１２員ヘテロシクロアルキル基を指す。
単環式ヘテロシクロアルキル基の非限定的な実施例は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基等、好ましくは、ピペリジニル基およびピペラジニル基を含む。
多環式ヘテロシクロアルキル基は、スピロ環、縮合環および架橋環のヘテロシクロアルキル基を含む。「スピロヘテロシクロアルキル基」とは、一つの原子（スピロ原子と呼ばれる）が単環式環で共有される多環式ヘテロシクロアルキル基を指し、ここで、一つまたは複数の環原子は、窒素および酸素またはＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒは、整数０、１、２である）から選択され、残りの環原子は、炭素である。それらは、一つまたは複数の二重結合を含むことができるが、完全に共役したπ電子系を有する環はない。環と環との間で共有されるスピロ原子の数に応じて、スピロシクロアルキル基は、モノスピロヘテロシクロアルキル基、ダブルスピロヘテロシクロアルキル基またはポリスピロヘテロシクロアルキル基、好ましくは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む飽和「３～１２員ダブルスピロヘテロシクロアルキル基」、より好ましくは、一つまたは二つのＮ原子を含む飽和「３～１２員ダブルスピロヘテロシクロアルキル基」に分類される。スピロヘテロシクロアルキル基の非限定的な実施例は、
を含む。
「縮合ヘテロシクロアルキル基」とは、系中の各環が隣接する原子対を系中の他の環と共有する多環式ヘテロシクロアルキル基を指し、一つまたは複数の環は、一つまたは複数の二重結合を含むことができるが、完全に共役したπ電子系を有さない環はなく、ここで、一つまたは複数の環原子は、窒素および酸素またはＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒは、整数０、１、２である）から選択され、残りの環原子は、炭素である。構成環の数に応じて、二環式、三環式、四環式または多環式縮合ヘテロシクロアルキル基、好ましくは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む「３～１２員二環式縮合ヘテロシクロアルキル基」、より好ましくは、一つまたは二つのＮ原子を含む飽和「３～１２員二環式縮合ヘテロシクロアルキル基」に分類される。縮合ヘテロシクロアルキル基の非限定的な実施例は、
を含む。
「架橋ヘテロシクロアルキル基」とは、任意の任意の二つの環が直接結合していない二つの原子を共有する多環式ヘテロシクロアルキル基を指し、それらは、一つまたは複数の二重結合を含むことができるが、完全に共役したπ電子系を有さない環はなく、ここで、一つまたは複数の環原子は、窒素および酸素またはＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒは、整数０、１、２である）から選択され、残りの環原子は、炭素である。構成環の数に従って、二環式、三環式、四環式または多環式架橋シクロアルキル基に分類されることができ、架橋ヘテロシクロアルキル基の非限定的な実施例は、
を含む。
前記ヘテロシクロアルキル環は、アリール基、ヘテロアリール基またはシクロアルキル環に縮合することができ、ここで、親構造に結合した環は、ヘテロシクロアルキル基であり、非限定的な実施例は、
を含み、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で置換されていても置換されていなくてもよい。
「アリール基」とは、全炭素の単環式または縮合多環（即ち、炭素原子の隣接する対を共有する環）および共役したπ電子系を有する多環式基を指し、「６～１０員アリール基」とは、フェニル基およびナフチル基等の６～１０個の炭素を含む全炭素アリール基、好ましくは、フェニル基を指す。前記アリール環は、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基またはシクロアルキル環に縮合することができ、ここで、親構造に結合した環は、アリール環であり、非限定的な実施例は、
を含み、前記アリール基は、任意選択で置換されていても置換されていなくてもよい。
「ヘテロアリール基」とは、１～４個のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族系を指し、前記ヘテロ原子は、窒素および酸素またはＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒは、整数０、１、２である）を含み、５～６員ヘテロアリール基とは、５～６個の環原子を含むヘテロ芳香族系を指し、５～１０員ヘテロアリール基とは、５～１０個の環原子を含むヘテロ芳香族系、好ましくは、５～６員ヘテロアリール基、より好ましくは、一つまたは二つのＮ原子を含む５～６員ヘテロアリール基を指し、非限定的な実施例は、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、Ｎ－アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾール、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基等、好ましくは、ピリジル基を含む。前記ヘテロアリール環は、アリール基、ヘテロシクロアルキル基またはシクロアルキル環に縮合することができ、ここで、親構造に結合した環は、ヘテロアリール環であり、非限定的な実施例は、
を含み、前記ヘテロアリール基は、任意選択で置換されていても置換されていなくてもよい。
「アルケニル基」とは、少なくとも二つの炭素原子および少なくとも一つの炭素－炭素二重結合からなる上記で定義されたアルキル基を指し、「Ｃ２－８アルケニル基」とは、２～８個の炭素を含む直鎖または分岐鎖アルケニル基を指し、ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－、２－または３ブテニル基等、好ましくは、「Ｃ２－６アルケニル基」、より好ましくは、「Ｃ２－４アルケニル基」を含むが、これらに限定されない。前記アルケニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
「アルキニル基」とは、少なくとも二つの炭素原子および少なくとも一つの炭素－炭素三重結合からなる上記で定義されたアルキル基を指し、「Ｃ２－８アルキニル基」とは、２～８個の炭素を含む直鎖または分岐鎖アルキニル基を指し、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－、２－または３－ブチニル基、好ましくは、「Ｃ２－６アルキニル基」、より好ましくは、「Ｃ２－４アルキニル基」を含むが、これらに限定されない。前記アルキニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
「サブユニット」とは、二価の基を指し、アルキレン基とは、二価のアルキル基を指し、アルケニレン基とは、二価のアルケニル基を指し、アルキニレン基とは、二価のアルキニル基を指し、シクロアルキレン基とは、二価のシクロアルキル基を指し、ヘテロシクロアルキレン基とは、二価のヘテロシクロアルキル基を指し、アリーレン基とは、二価のアリール基を指し、ヘテロアリーレン基とは、二価のヘテロアリール基を指し、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は、上記で定義されたとおりであり、前記サブユニットは、任意選択で置換されていても置換されていなくてもよい。
「アルコキシ基」とは、－Ｏ－（アルキル）を指し、ここで、前記アルキル基は、上記で定義されたとおりであり、「Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基」とは、１～８個の炭素を含むアルキルオキシ基を指し、非限定的な実施例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等を含む。前記アルコキシ基は、任意選択で置換されていても置換されていなくてもよい。
「シクロアルコキシ基」とは、－Ｏ－（非置換シクロアルキル）を指し、ここで、前記シクロアルキル基は、上記で定義されたとおりであり、Ｃ３－Ｃ８シクロアルコキシ基とは、３～８個の炭素を含むシクロアルキルオキシ基を指し、非限定的な実施例は、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基を含む。前記シクロアルコキシ基は、任意選択で置換されていても置換されていなくてもよい。
「ハロゲン化アルキル基」とは、一つまたは複数のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子によって置換されたアルキル基を指し、ここで、前記アルキル基は、上記で定義されたとおりであり、非限定的な実施例は、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基等を含む。
「ハロゲン化アルコキシ基」とは、アルキル基上の水素が一つまたは複数のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子によって置換された基を指し、ここで、前記アルコキシ基は、上記で定義されたとおりであある。例えば、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基等である。
「ヒドロキシアルキル基」とは、任意選択で一つまたは複数の－ＯＨによって置換されたアルキル基を指し、ここで、前記アルキル基は、上記で定義されたとおりであり、非限定的な実施例は、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシルイソプロピル基を含む。
「アミノアルキル基」とは、任意選択で一つまたは複数の－ＮＨ２によって置換されたアルキル基を指し、ここで、前記アルキル基は、上記で定義されたとおりであり、非限定的な実施例は、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、アミノイソプロピル基を含む。
「アンモニア」および「アミン」は、当技術分野で認識され、かつ置換または非置換のアンモニアを指す。
「カルボキシル基」または「カルボン酸」とは、－ＣＯＯＨを指す。
「オキソ」とは、＝Ｏ基を指す。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
「シアノ基」とは、－ＣＮを指す。
「ヒドロキシル基」とは、－ＯＨを指す。
「Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ」とは、ラネーニッケル（水素活性触媒還元剤）を指す。
「Ｄｅｓｓ－ｍａＲｔｉｎ」とは、１，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－フェニルヨードイル－３－（１Ｈ）－オンを指す。
「ＰｄＣＬ２（ｄｐｐｆ）」とは、［１，１－ビス（ジフェニルホスホニウム）フェロセン］パラジウムジクロリドを指す。
「Ｔ３Ｐ」とは、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキシトリリン酸－２，４，６－トリオキシドを指す。
「ＨＡＴＵ」とは、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェートを指す。
「ＤＰＢＳ」とは、ダルベッコのリン酸緩衝液を指す。
「ＰＢＳ」とは、リン酸緩衝塩溶液を指す。
「ＳＤＳ－ＰＡＧＥ」とは、ドデシル硫酸ナトリウム－ポリアクリルアミドゲル電気泳動を指す。
「ＰＶＤＦ」とは、ポリフッ化ビニリデンを指す。
「複数」とは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個を指す。
「任意選択で」とは、その後に記述されたイベントまたは状況が発生する可能性があるが、必ずしも発生する必要はないことを意味し、当該説明は、当該イベントまたは状況が発生、または発生しない場合を含む。例えば、「任意選択でアルキル基によって置換されたヘテロシクロアルキル基」とは、アルキル基が存在してい持て良いが存在しなくてもよいことを意味し、当該説明は、ヘテロシクロアルキル基がアルキル基によって置換される場合およびヘテロシクロアルキル基がアルキル基によって置換されない場合を含む。
「置換」とは、基中の一つまたは複数の水素原子、好ましくは、最多５個、より好ましくは、１～３個の水素原子が、互いに独立して、対応する数の置換基によって置換されることを意味する。言うまでもなく、置換基は、それらの可能な化学位置にのみあり、当業者は、過度の努力なしに（実験的または論理的に）可能な置換または不可能な置換を決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基またはヒドロキシル基は、不飽和（例えば、オレフィン）結合を有する炭素原子に結合する場合には不安定になり得る。
「医薬組成物」とは、一つまたは複数の種の本明細書に記載の化合物またはその生理学的に／薬学的に許容される塩またはプロドラッグを、他の化学成分、および生理学的に／薬学的に許容される担体および賦形剤等の他の成分とを含む混合物を意味する。医薬組成物の目的は、生物への投与を容易にし、有効成分の吸収を促進し、生物活性を発揮することである。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩をさらに提供する。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的毒性のない酸または塩基付加塩を指す。前記酸付加塩は、本発明の式（Ｉ）の化合物と、適切な無機酸または有機酸とによって形成された塩であり、これらの塩は、化合物の最終的な分離および精製中に、または遊離塩基形態の式（Ｉ）の精製化合物を適切な有機酸または無機酸と反応させて調製されることができる。代表的な酸付加塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウロケイ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、炭酸塩、重炭酸塩、トルエート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、グルコン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩等を含む。前記塩基付加塩は、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属、例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、テトラエチル第四級アンモニウム塩等の第四級アンモニウム陽イオンとの塩を含む、適切な無機または有機塩基との式（Ｉ）の化合物の塩であり、アミン塩は、アンモニア（ＮＨ３）、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等の第一級、第二級、または第三級アミンとの塩を含む。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ヒトを含む哺乳動物に、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、局所投与（粉末剤、軟膏剤または滴剤）、または腫瘍内投与で投与することができる。
本発明の化合物の投与量は、約０．０５～３００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは、１０～３００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは、１０～１５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤等を含むがこれらに限定されない経口投与用の固体剤形に処方することができる。これらの個体剤形において、本発明の式（Ｉ）の化合物は、有効成分として、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の少なくとも一つの従来の不活性賦形剤（または担体）と混合されるか、または（１）澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸等の充填剤または相溶化剤、（２）ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアラビアゴム等の結合剤、（３）グリセリンなどの保湿剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉またはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある複合ケイ酸塩および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、（５）パラフィン等の遅溶媒、（６）第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、（７）セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート等の湿潤剤、（８）カオリン等の吸着剤、ならびに（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、またはその混合物等の成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤には、緩衝剤も含む。
錠剤、糖衣錠、カプセル剤丸剤および顆粒剤等の前記固形剤形は、腸溶性コーティングおよび当技術分野で周知の他の材料等のコーティングおよびシェル材料でコーティングまたはマイクロカプセル化することができる。それらは、乳白剤を含むことができ、このような組成物中の有効成分の放出は、消化管の特定の部分で遅れて起こり得る。使用できる埋め込み成分の例は、ポリマー物質およびワックス物質である。必要に応じて、有効成分は、上記賦形剤の一つまたは複数の種とともにマイクロカプセル化された形態であり得る。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびチンキ剤等を含むがこれらに限定されない、経口投与用の液体剤形に調製することができる。有効成分としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に加えて、液体剤形は、水と他の溶媒と、可溶化剤と乳化剤と等、当技術分野で従来から使用されている不活性希釈剤を含むことができ、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１、３－ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、蓖麻子油およびごま油等、またはこれらの物質の混合物である。これらの不活性希釈剤に加えて、本発明の液体剤形は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、芳香剤などの従来のアジュバントも含むことができる。
前記懸濁剤は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタン、微結晶性セルロース、アルミニウムメトキシドおよび寒天等、またはこれらの物質の混合物を含む。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、無菌の生理学的に許容される水溶液または無水溶液、分散液、懸濁液または乳液、および滅菌注射用溶液または分散液に再構成する滅菌粉末を含むがこれらに限定されない、非経口注射用に調製されることができる。適切な担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、ポリオールおよびそれらの適切な混合物を含む。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、例えば、軟膏、散剤、座薬、ドロップ剤、噴射剤、吸入剤等を含む剤形で局所投与用に処方されることもできる。有効成分としての本発明の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、無菌条件下で、生理学的に許容される担体、および必要に応じて、必要とされる防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と任意選択で混合される。
本発明は、有効成分としての本発明の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む、医薬組成物をさらに提供する。医薬組成物を調製する場合、通常、本発明の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と混合される。
従来の調製方法に従って、前記本発明の組成物を従来の医薬製剤に処方することができる。例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、エマルジョン剤、懸濁剤、分散液、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、軟膏剤、滴剤、坐剤、吸入剤、噴射剤等である。
本発明に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、単独で、または（必要に応じて）他の抗腫瘍薬、抗炎症薬または自己免疫性薬等の他の薬学的に許容される治療剤と組み合わせて投与することができる。組み合わせる各成分は、単一の製剤または別々の製剤で、同時にまたは連続して投与することができる。前記組み合わせは、本発明の化合物と一つの他の活性剤との組み合わせだけでなく、本発明の化合物と二つまたはそれ以上の他の活性剤との組み合わせを含むことができる。
本発明において、ＩＲＡＫ４キナーゼ活性試験実験は、本発明に記載の式Ｉの化合物がＩＲＡＫ４標的タンパク質に効果的に結合するか、または阻害効果を生み出すことができることを証明し、Ｗｅｓｔｅｒｎ－Ｂｌｏｔによって、本発明に記載の式Ｉの化合物が、ＴＨＰ－１細胞において効果的かつ特異的にＩＲＡＫ４タンパク質を分解できることが証明される。ＡｌｐｈａＬＩＳＡ検出法によって、本発明に記載の式Ｉの化合物が、免疫細胞によるＩＬ－６の精製を効果的に阻害できることが証明され、本発明の化合物は、良好な分解選択性を有し、本発明に記載の式Ｉの化合物、および／その立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩は、効果的かつ選択的にＩＲＡＫ４タンパク質を分解することにより、ＩＲＡＫ４に関連する疾患または病症を予防または治療する効果を達成することができる。
具体的な実施例
以下、実施例に併せて本発明をさらに詳細かつ完全に説明するが、決して本発明を限定するものではなく、本発明は、実施例の内容に限定されるものではない。本発明の実施例における出発物質は、既知であり、市販されているか、当技術分野で既知の方法を使用して、またはそれに従って合成することができる。特に明記しない限り、本発明の実施例に置いて特定の条件が示されていない実験方法は、通常、従来の条件または原材料または商品メーカーによって低産された条件に基づく。
Ｉの化合物の調製実施例
中間体１：２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロベンズアルデヒド
２－フルオロ－４－ヒドロキシル－５－ニトロベンズアルデヒド（２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）に炭酸セシウム（３．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．８５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加える。室温下で反応液を攪拌しながら１０時間反応させ、水（３０ｍｌ）を加えて、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にろ過し、減圧下で濃縮し、濃縮物をカラムによって精製して、１．６ｇの目的生成物２－フルオロ－４メトキシ－５－ニトロベンズアルデヒドを得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２００．１。
中間体２：２－フルオロ－５－ニトロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の硫酸（５ｍｌ）溶液に、温度を－１０℃未満に保ちながら、硝酸（１．０ｍＬ、６５％）を滴下する。滴加完了後、溶液を氷水（２０ｍＬ）に注ぎかつ１０分間攪拌する。ろ過し、固体を水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、０．９ｇの目的粗生成物を得る。粗生成物をさらに精製することなく、次の段階に使用されることができる。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．０。
中間体３：Ｎ－（６－メトキシ－２－（ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
段階１：２－アジド－４－メトキシ－５－ニトロベンズアルデヒドの調製
２－フルオロ－４メトキシ－５－ニトロベンズアルデヒド（１．６ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）溶液にアジ化ナトリウム（１．０６ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で攪拌しながら２時間反応させ、その後反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１．７ｇの粗生成物を得、精製せずに、そのまま次の反応に使用する。
段階２：ｔ－ブチル４－（６－メトキシ－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
２－アジド－４－メトキシ－５－ニトロベンズアルデヒド（１．７ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）およびｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（１．５３ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液を１００℃下で攪拌しながら２時間反応させ、室温に冷却し、反応液を濃縮し、５０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濃縮し、濃縮物をカラムによって精製して、１．７２ｇのｔ－ブチル４－（６－メトキシ－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．２。
段階３：ｔ－ブチル４－（５－アミノ－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
ｔ－ブチル４－（６－メトキシ－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に鉄粉（２．８５ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．１３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃下で反応液を２時間反応させる。反応液を室温に冷却した後、ろ過し、濃縮して、２．０１ｇの目的粗生成物を得、直接次の反応に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．３。
段階４：ｔ－ブチル４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
ｔ－ブチル４－（５－アミノ－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（９４０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加え、その後Ｔ３Ｐ（１．５ｇ）を加え、室温下で反応液を攪拌しながら２時間反応させる。反応液を濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。濃縮物をカラムによって精製して、１．７８ｇの目的生成物ｔ－ブチル４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートｔ－ブチルを得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．２。
段階５：Ｎ－（６－メトキシ－２－（ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドの調製
ｔ－ブチル４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４３５ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加える。室温下で反応液を攪拌しながら１時間反応させる。減圧下で濃縮により溶媒を除去して、目的粗生成物（５００ｍｇ）を得る。粗生成物を直接次の段階に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．２。
以下の中間体は、中間体３の方法を参照して調製する。
中間体５：Ｎ－（６－（２－ヒドロキシプロプ－２－イル）－２－（ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
段階１：５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチルの調製
－１０℃下で、濃硫酸（２０ｍＬ）中の１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（９．２ｇ．０．０５２ｍｏｌ）溶液に濃硝酸（１５ｍＬ）をゆっくりと加える。－１０℃下で当該反応液を攪拌しながら２時間反応させる。反応液を氷水に注ぎ、固体をろ過して、１０．８ｇの白色固体の目的粗生成物を得る。粗生成物を直接次の段階に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２．１。
段階２：２－（１－（ｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチルの調製
５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（６ｇ、２７．１２ｍｍｏｌ）および４－（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートｔ－ブチルエステル（１５．３ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１１．１ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）をを加える。１００℃下で当該反応液を攪拌しながら１０じかん反応させる。反応液を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、水層を分離し、かつ酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出する。有機層を合併し、食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、かつ減圧下で濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２．０１ｇの黄色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．２。
段階３：５－アミノ－２－（１－（ｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチルの調製
２－（１－（ｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（１．７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に鉄粉（２．８５ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．１３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加える。９０℃下で当該反応液を攪拌しながら２じかん反応させる。反応液を室温に冷却し、ろ過し、減圧下でろ液を濃縮して、２．０１ｇの油状物の目的粗生成物を得る。粗生成物を直接次の段階に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．３。
段階４：２－（１－（ｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル
テトラヒドロフラン溶液中の５－アミノ－２－（１－（ｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（８６．８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物にＴ３Ｐ（６５０ｍｇ）を加える。室温下で反応液を攪拌しながら２時間反応させる。減圧下で濃縮により溶媒を除去する。水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加える。水層を分離し、かつ酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出する。有機層を合併し、食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、かつ減圧下で濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１５０ｍｇの黄色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．３。
段階５：ｔ－ブチル４－（６－（２－ヒドロキシプロプ－２－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
２－（１－（ｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に塩化リチウム（１９２ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を加える。当該反応液を０℃に冷却し、次にテトラヒドロフランメチルマグネシウムブロマイド（３．０４ｍＬ、１Ｍ）を加える。室温下で反応液を攪拌しながら１２時間反応させ、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加える。水層を分離し、かつ酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を合併し、食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ減圧下で濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４３５ｍｇの白色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．３。
段階６：Ｎ－（６－（２－ヒドロキシプロプ－２－イル）－２－（ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドの調製
ジクロロメタン（３ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）溶液中のｔ－ブチル４－（６－（２－ヒドロキシプロプ－２－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４３５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物を室温下で攪拌しながら１時間反応させ、減圧下で濃縮により溶媒を除去して、５００ｍｇの黄色油状の目的粗生成物を得る。粗生成物を直接次の段階に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．２。
中間体６：Ｎ－（６－（２－ヒドロキシプロプ－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
段階１：５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル
５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（５．３７ｇ、０．０２４ｍｏｌ）の酢酸エチル（５００ｍｌ）溶液にパラジウム（８００ｍｇ、１０％ｗ．ｔ）を加える。水素ガス雰囲気下で、室温下で反応混合物を攪拌しながら１６時間反応させる。固体をろ過し、かつ酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で洗浄する。減圧下でろ液を濃縮して、４．４５ｇの褐色固体の目的粗生成物を得る。粗生成物を直接次の反応に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２．２。
段階２：５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル
５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（４．４ｇ、０．０２３ｍｏｌ）および６－（トリフルオロメチル）ピコリン酸（４．４ｇ、０．０２３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．５ｇ、０．０３４５ｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却し、次にＴ３Ｐ（１８．０ｇ、０．０３４５ｍｏｌ）をバッチで加え、室温下で反応混合物を攪拌しながら２時間反応させる。減圧下で濃縮により溶媒を除去し、水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、水層を分離しかつ酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出する。有機層を収集し、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、かつ減圧下で濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、７．８７ｇの黄色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．１。
段階３：Ｎ－（６－（２－ヒドロキシプロプ－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（１ｇ、０．００２ｍｏｌ）および塩化リチウム（５７６ｍｇ、０．０１３ｍｏｌ）の溶液を－１０℃に冷却し、次に窒素ガス保護下で臭化メチルマグネシウム（９．１ｍＬ、０．０２７ｍｏｌ）を加える。室温下で反応混合物を攪拌しながら８時間反応させた後、０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて溶液をクエンチする。水層を分離しかつ酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出する。有機層を収集し、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、かつ減圧下で濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５３２ｍｇの黄色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．１。
中間体７：３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸
段階１：３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸の調製
３－アミノ－４－メトキシ安息香酸（５．０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）をアクリル酸（８．０５ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）に懸濁し、１００℃下で攪拌しながら３時間反応させ、次に反応液を攪拌して室温に冷却する。酢酸（３３ｍｌ）を加え、攪拌した懸濁液を１００℃下で１０分間加熱し、尿素（１１．００ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃下で反応液を一晩攪拌する。反応液を氷水および濃塩酸（３７％）の混合液に加え、攪拌し、得られた懸濁液を５℃の冷蔵庫で一晩保存し、次にろ過し、固体を水で洗浄し、かつ乾燥させて、固体を得る。固体を塩酸溶液（０．０５Ｍ）で研磨し、ろ過し、メチルｔ－ブチルエーテルで洗浄し、４０℃下で減圧下で乾燥させて、６．２９ｇの目的生成物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １２．７０（ｓ、１Ｈ）、１０．３４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４－３．８２（ｍ、３Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、２Ｈ）。
以下中間体参照中間体７的方法調製：
中間体１４：３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ安息香酸
段階１：２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジンの調製
０℃下で、水素化ナトリウム（６０％鉱油混合物、５４．０ｇ、１．３５ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６００ｍＬ）溶液にベンジルアルコール（１０９．６ｇ、１．０１ｍｏｌ）を加える。３０分間攪拌した後、その後２，６－ジクロロピリジン（５０．０ｇ、０．３３８ｍｏｌ）を加える。当該反応混合物を８０℃に加熱し、かつ攪拌しながら一晩反応させ、室温に冷却した後、反応混合物を氷水（１０００ｍＬ）でクエンチする。固体をろ過し、かつ乾燥させて、７５．９ｇの目的生成物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ ７．６８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８－７．３６（ｍ、１０Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．３８（ｓ、４Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．２。
段階２：２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－ブロモピリジンの調製
アセトニトリル（６００ｍＬ）中の２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン（７５．９ｇ、０．２６ｍｏｌ）の溶液にＮ－ブロモスクシンイミド（４１．７ｇ、０．２３ｍｏｌ）を加える。８０℃下で当該反応混合物を攪拌しながら２時間反応させる。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮する。濃縮物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水および飽和食塩水で洗浄する。収集された有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、７５．０ｇの目的生成物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ ７．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５－７．３７（ｍ、１０Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．１。
段階３：３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－４－フルオロ安息香酸の調製
２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－ブロモピリジン（３．１ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）および３－ボロノ－４－フルオロ安息香酸（１．８５ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３１ｍｌ）および水（７．５ｍｌ）の混合物にＰｄＣＬ２（ｄｐｐｆ）－クロロホルム複合体（６１２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．７７ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガス保護下で反応混合物を９０℃に加熱し、かつ１６時間反応させる。反応完了後、１５％塩酸溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．５０ｇの目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．２。
段階４：３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ安息香酸の調製
メタノール（１０ｍｌ）中の３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－４－フルオロ安息香酸（１．５０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の溶液にパラジウム／炭素（１０％、１２０ｍｇ）を加える。室温下で、水素ガス雰囲気下で反応混合物を攪拌しながら４８時間反応させる。反応完了後、反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。濃縮物を精製によって、６００ｍｇの目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０４（ｓ、１Ｈ）、１０．９２（ｓ、１Ｈ）、７．９１-７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．３０－７．３４（ｍ、１Ｈ）、４．１５－４．１９（ｍ、１Ｈ）、２．７０－２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．５３－２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．２３－２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．０１－２．０７（ｍ、１Ｈ）。
中間体１５：３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液中の３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（２．０ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）、２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（１．６７ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボンイミド（１．８７ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の混合物を室温下で攪拌しながら３時間反応させる。反応液を水（２００ｍＬ）に注ぎ、かつ３０分間攪拌し、溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出する。有機相を収集し、水（２×５００ｍＬ）および飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３．０ｇの褐色固体状の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．１
以下の中間体は、中間体１５の方法を参照して調製する。
中間体２３：１－（２－メトキシ－５－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデシル－３－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
段階１：９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデシル－３－カルボキシレートｔ－ブチルエステルの調製
室温下で、窒素ガス保護下で、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（１．０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液にＨＡＴＵ（１．６６ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデシル－３－カルボキシレートｔ－ブチルエステル（０．９６ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）およびＮ－メチルモルホリン（０．８ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を加える。攪拌しながら２時間反応させた後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機層を収集し、飽和食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．５５ｇの白色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．２。
段階２：１－（２－メトキシ－５－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデシル－３－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（２．５ｍＬ／５ｍＬ）溶液中のｔ－ブチル９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデシル－３－カルボキシレート（１．５５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の反応液を室温下で攪拌しながら４時間反応させる。反応液を減圧下で濃縮して、２．７ｇの黄色油状の目的化合物の粗生成物を得る。粗生成物を直接次の反応に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．１。
以下の中間体は、中間体２３の方法に従って、調製される。
中間体２７：２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）アセトアルデヒド
段階１：１－（５－（９－（２，２－ジメトキシエチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデシル－３－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
アセトン（４ｍＬ）溶液中の１－（２－メトキシ－５－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデシル－３－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に２－ブロモ－１，１－ジメトキシエタン（４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加える。８０℃下で反応混合物を攪拌しながら３時間反応させ、その後減圧下で濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１２０ｍｇの白色固体の目的化合物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．３。
段階２：２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）アセトアルデヒドの調製
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１ｍＬ／２ｍＬ）溶液中の１－（５－（９－（２，２－ジメトキシエチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデシル－３－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１２０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の混合物を室温下で攪拌しながら４時間反応させる。減圧下で反応液を濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１００ｍｇの白色固体の目的化合物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．１。
以下の中間体は、中間体２７を参照して調製される。
中間体３２：４－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）ブチルアルデヒド
段階１：１－（５－（９－（３－（１，３－ジオキソラン－２－イル）プロピル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデシル－３－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
アセトン（１０ｍＬ）溶液中の１－（２－メトキシ－５－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデシル－３－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１９ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の混合物に２－（３－ブロモプロピル）－１，３－ジオキソラン（５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加える。８０℃下で反応液を攪拌しながら３時間反応させ、得られた混合物を減圧下で濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、７０ｍｇの白色固体の目的化合物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．１。
段階２：４－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）ブチルアルデヒドの調製
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１ｍＬ／２ｍＬ）溶液中の１－（５－（９－（３－（１，３－ジオキソラン－２－イル）プロピル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデシル－３－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（７０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の混合物を室温下で攪拌しながら４時間反応させる。減圧下で反応液を濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６０ｍｇの白色固体の目的化合物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．１。
中間体３３：３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（５－オキソペンチル）ベンズアミド
段階１：（５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ペンチル）カルバメートｔ－ブチルの調製
ｔ－ブチル（５－ヒドロキシルペンチル）カルバメート（１．０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０．０ｍｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸（９９．４７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を５０ｍｌ丸底フラスコに加え、その後３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（４９６．０ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を加える。室温下で反応混合物を攪拌しながら一晩反応させる。３０ｍＬの水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合併し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、９００ｍｇの目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．２。
段階２：ｔ－ブチルメチル（５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ペンチル）カルバメートの調製
ｔ－ブチル（５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ペンチル）カルバメート（９００．０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコに加え、氷水浴に置き、その後水素化ナトリウム（６０％鉱油混合物、１３７．７２ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を加える。０℃下で反応混合液を攪拌しながら３０分間反応させる。その後ヨウ化カリウム（５３３．３５ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩攪拌する。３０ｍＬの水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合併し、３０ｍＬの水および３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４００ｍｇの目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３２４．２
段階３：５－（メチルアミノ）ペンタン－１－オールの調製
メチル（５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ペンチル）カルバメートｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５．００ｍｌ）を２５ｍｌの丸底フラスコに加え、その後トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加え、室温下で反応混合物を攪拌しながら２時間反応させる。減圧下で反応溶液を濃縮して、５００ｍｇの目的生成物を得る。直接次の反応に使用する。
段階４：３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－ヒドロキシペンチル）－４－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドの調製
５－（メチルアミノ）ペンタン－１－オール（５００ｍｇ粗生成物、１．３３ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（５．０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６８６．２８ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの丸底フラスコに加え、その後３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル（４３０．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で混合反応液を攪拌しながら一晩反応させる。１０ｍＬの水を加えて反応をクエンチする。酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合併し、１０ｍＬの水、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄する。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１００ｍｇの目的生成物を得る。
段階５：３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（５－オキソペンチル）ベンズアミドの調製
３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－ヒドロキシペンチル）－４－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５．０ｍＬ）を２５ｍｌの丸底フラスコに加え、氷水浴に置き、その後Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（１３７．３７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応混合液を攪拌しながら２時間反応させる。５ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウムおよび５ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応をクエンチした後に２０分間攪拌し続ける。ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合併し、かつ２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄する。有機層を収集し、かつ無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で濃縮して、１１０．０ｍｇの目的粗生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．２。
中間体３４：２－（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）アセトアルデヒド
段階１：２－（ピペリジン－４－イル）アセトアルデヒドの調製
４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレートｔ－ブチルエステル（５８０ｍｇ、２．７２ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加える。室温下で当該反応液を攪拌しながら２時間反応させる。減圧下で反応物を濃縮して、３２０ｍｇの油状物を得、直接次の反応に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２８．２。
段階２：２－（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）アセトアルデヒドの調製
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液中の２－（ピペリジン－４－イル）アセトアルデヒド（３２０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（１５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（４０６ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６０５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加える。室温下で当該反応液を攪拌しながら１２時間反応させる。反応液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を収集し、食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、かつ減圧下で濃縮する。濃縮物をカラムによって精製して、１２０ｍｇの黄色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．２。
中間体３５：２－（４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル）アセトアルデヒド
段階１：４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレートｔ－ブチルエステルの調製
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液の３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびピペラジン－１－カルボキシレートｔ－ブチルエステル（２１２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４４０ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５２０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加える。室温下で当該反応液を攪拌しながら２時間反応させ、反応液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出する。有機層を合併し、食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、かつ減圧下で濃縮する。濃縮物をカラムによって精製して、４００ｍｇの黄色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．２。
段階２：１－（２－メトキシ－５－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
ｔ－ブチル４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加える。室温下で当該反応液を攪拌しながら２時間反応させる。減圧下で溶液を濃縮して、３００ｍｇの油状物の目的粗生成物を得る。粗生成物を直接次の段階に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．２。
段階３：１－（５－（４－（２，２－ジメトキシエチル）ピペラジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
アセトン（２０ｍｌ）溶液中の１－（２－メトキシ－５－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－１，１－ジメトキシエタン（３０５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸カリウム（３７１ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加える。８０℃下で当該反応液を攪拌しながら１２時間反応させる。減圧下で濃縮により溶媒を除去し、水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を加える。水層を分離し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合併し、食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、かつ減圧下で濃縮する。濃縮物をカラムによって精製して、１２０ｍｇの油状物の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．２。
段階４：２－（４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル）アセトアルデヒドの調製
１－（５－（４－（２，２－ジメトキシエチル）ピペラジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加える。室温下で当該反応液を攪拌しながら１２時間反応させる。減圧下で濃縮により溶媒を除去して、５３ｍｇの目的粗生成物を得る。粗生成物を直接次の段階に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．１。
中間体３６：３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ－Ｎ－（２－（２－（２－オキソエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド
段階１：３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）－４－メトキシベンズアミドの調製
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液中の２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）乙－１－オール（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（１３５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温下で攪拌しながら１６時間反応させる。反応物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、かつ減圧下で濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１９０ｍｇの黄色固体状の生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ３：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ－Ｈ］－＝３９４．１。
段階２：３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ－Ｎ－（２－（２－（２－オキソエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミドの調製
ジクロロメタン（５ｍｌ）溶液中の０℃下で、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）－４－メトキシベンズアミド（１９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物にＤｅｓｓ－ＭａＲｔｉｎ（４０８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加える。室温下で反応液を攪拌しながら２時間反応させ、ろ過し、かつ減圧下で濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１００ｍｇの黄色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ－４：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ－Ｈ］－＝３９４．１。
中間体３７：５－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン－４－メチルベンゼンスルホナート
ピリジン（５ｍｌ）中の（５－ヒドロキシルペンチル）アミノカルボキシラート（５００ｍｇ、２．４６３ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（７０６ｍｇ、３．６９５ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（１５４ｍｇ、１．２３２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温下で攪拌しながら３時間反応させる。得られた反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ減圧下で濃縮して、４００ｍｇの淡黄色油状の目的粗生成物を得る。粗生成物を直接次の段階に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．２。
中間体３８：ｔ－ブチル９－（２－ヒドロキシエチル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
段階１：ｔ－ブチル９－（２－エトキシ－２－オキソエチリデン）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
０℃下で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の２－（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（１．２６ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱油混合物、２２４ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃下で攪拌しながら３０分間反応させ、次に９－オキソ－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレートｔ－ブチルエステル（１．０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加える。０℃下で反応混合物攪拌しながら３時間反応させ続ける。水（１００ｍＬ）で反応混合物を希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出する。有機層を収集し、水（２×２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ濃縮して、０．７ｇの目的粗生成物を得る。粗生成物を直接次の段階に使用する。
段階２：ｔ－ブチル９－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
水素ガス雰囲気下で、エタノール（１０ｍＬ）中の９－（２－エトキシ－２－オキソエチリデン）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレートｔ－ブチルエステル（０．７ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（０．２ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の反応混合物を、室温下で攪拌しながら１６時間反応させる。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、０．５ｇの目的粗生成物を得る。粗生成物を直接次の段階に使用する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．１２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝７．６、６．８、５．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．２０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０-１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｄｔ、Ｊ＝１４．３、６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．１８-１．１０（ｍ、４Ｈ）、０．８６（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、６．３Ｈｚ、２Ｈ）。
段階３：ｔ－ブチル９－（２－ヒドロキシエチル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の９－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレートｔ－ブチルエステル（０．５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素リチウム（０．１３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の反応混合物を一晩還流する。水（５０ｍＬ）で反応混合物を希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出する。有機層を収集し、かつ水（２×２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ濃縮して、０．４ｇの目的粗生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ３．５８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３－３．２８（ｍ、５Ｈ）、１．７７－１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．６２－１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．５２－１．４１（ｍ、１３Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２（ｄｄ、Ｊ＝１９．２、１１．５Ｈｚ、４Ｈ）。
以下の中間体は、中間体３８の方法を参照して調製される。
中間体４０：Ｎ－（２－（１－（５－アミノペンチル）ピペリジン－４－イル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
段階１：ｔ－ブチル（５－（４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）ペンチル）カルバメートの調製
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液中のＮ－（６－メトキシ－２－（ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（３８７ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）、５－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン－４－メチルベンゼンスルホナート（３３０ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６３８ｍｇ、４．６２２ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃下で攪拌しながら３時間反応させ、反応液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を収集し、水（２×２００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色油状の生成物（６０ｍｇ、Ｙ＝１１％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０５．３。
段階２：Ｎ－（２－（１－（５－アミノペンチル）ピペリジン－４－イル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドの調製
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１ｍＬ、１：１）溶液中のｔ－ブチル（５－（４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）ペンチル）カルバメート（６０ｍｇ、０．０９９３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温下で攪拌しながら一晩反応させ、減圧下で反応物を濃縮して、１６０ｍｇの黄色油状の目的粗生成物を得、粗生成物を直接次の段階に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．２。
中間体４１：Ｎ－（２－（１－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
段階１：ｔ－ブチル（２－（２－（４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）カルバメートの調製
Ｎ－（６－メトキシ－２－（ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（５００ｍｇ、１．１９３ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル（２－（２－ブロモエトキシ）エチル）カルバメート（６１０ｍｇ、２．８６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２３ｍｇ、５．９６７ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（９９ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を、８０℃下で攪拌しながら５時間反応させる。得られた反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を収集し、水（２×５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３３０ｍｇの黄色油状の生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０７．３。
段階２：Ｎ－（２－（１－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドの調製
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（３ｍＬ、１：１）溶液中のｔ－ブチル（２－（２－（４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）カルバメート（１４０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温下で攪拌しながら一晩反応させる。減圧下で反応物を濃縮して、２７０ｍｇの黄色油状粗生成物を得る。粗生成物を直接次の段階に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．３。
中間体４２：Ｎ－（６－メトキシ－２－（１－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
段階１：４－（２－（４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの調製
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液中のＮ－（６－メトキシ－２－（ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１．０ｇ、２．３８６ｍｍｏｌ）およびｔ－ブチル４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．８１３ｇ、３．５８１ｍｍｏｌ）の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５１８ｇ、７．１６０ｍｍｏｌ）を加える。室温下で当該反応液を攪拌しながら一晩反応させる。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、７００ｍｇの黄色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３１．３。
段階２：Ｎ－（６－メトキシ－２－（１－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドの調製
塩酸／酢酸エチル（１Ｍ，２０ｍＬ）溶液中の４－（２－（４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－ぎ酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温下で攪拌しながら一晩反応させる。減圧下で反応物を濃縮して、６５０ｍｇの黄色油状の目的粗生成物を得る。粗生成物を直接次の段階に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．３。
中間体４３：Ｎ－（６－メトキシ－２－（１－（２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
段階１：Ｎ－（２－（１－（２，２－ジメトキシエチル）ピペリジン－４－イル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドの調製
アセトニトリル（２０ｍｌ）溶液中のＮ－（６－メトキシ－２－（ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（７５０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－１，１－ジメトキシエタン（４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸カリウム（１．２３５ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１４９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加える。８０℃下で当該反応液を攪拌しながら一晩反応させる。減圧下で濃縮により溶媒を除去し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、かつ減圧下で濃縮する。濃縮物をカラムによって精製して、５００ｍｇの油状物の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．１。
段階２：Ｎ－（６－メトキシ－２－（１－（２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドの調製
塩酸（４ｍＬ）／ジオキサン（５ｍＬ）溶液中のＮ－（２－（１－（２，２－ジメトキシエチル）ピペリジン－４－イル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃下で攪拌しながら一晩反応させる。減圧下で濃縮により溶媒を除去し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、かつ減圧下で濃縮する。濃縮物をカラムによって精製して、３００ｍｇの油状物の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．１。
以下の中間体は、中間体４３の方法を参照して調製される。
中間体４５：Ｎ－（６－メトキシ－２－（１－（３－ピペリジン－４－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
段階１：４－（３－（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）プロピル）ピペリジン－１－ぎ酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－ぎ酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にトリエチルアミン（２．１ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（１．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加える。２５℃下で反応混合物を攪拌しながら一晩反応させた後、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で反応をクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出する。有機層を収集し、減圧下で濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．１ｇの目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．２。
段階２：４－（３－（４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド））－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）プロピル）ピペリジン－１－ぎ酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の４－（３－（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）プロピル）ピペリジン－１－ぎ酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ－（６－メトキシ－２－（ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加える。７５℃下で反応混合物を攪拌しながら３時間反応させる。水（１００ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機層を収集し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．２ｇの目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４５．３。
段階３：Ｎ－（６－メトキシ－２－（１－（３－ピペリジン－４－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
４－（３－（４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド））－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）プロピル）ピペリジン－１－ぎ酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）攪拌溶液にトリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）を加える。２５℃下で反応混合物を攪拌しながら２時間反応させた後、減圧下で濃縮して、１．１ｇの目的粗生成物を得る。粗生成物を直接次の段階に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．２。
以下の中間体は、中間体４５の方法を参照して調製される。
中間体５３：Ｎ－（６－メトキシ－２－（１－（２－（ピペリジン－４－イルオキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
段階１：ｔ－ブチル４－（アリルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート
０℃下で、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱油混合物、３６０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃下で攪拌しながら１時間反応させる。次に３－ブロモプロパ－１－エン（１．４４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加える。攪拌しながら４時間反応させ続けた後、水（３００ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出する。有機相を収集し、減圧下で濃縮する。濃縮物をシリカゲルカラムによって精製して、２．２ｇの目的生成物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．０２－５．８１（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｄｄｄｄ、Ｊ＝４２．１、１０．４、３．１、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｄｔ、Ｊ＝５．５、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６－３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｄｔ、Ｊ＝１２．０、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５－２．９７（ｍ、２Ｈ）、１．９１－１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６０－１．３６（ｍ、１１Ｈ）。
段階２：ｔ－ブチル４－（２－オキソエトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート
オゾン雰囲気下で、ジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液中のｔ－ブチル４－（アリルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を、－７８℃下で３０分間反応させた後、ジメチルスルフィド（１０ｍＬ）で反応をクエンチする。減圧下で濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３００ｍｇの目的生成物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９．７４（ｔ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．５１－４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．５６－３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．３１－２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．８２－１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
段階３：４－（２－（４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド））－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）ピペリジン－１－ギ酸ｔ－ブチル
攪拌したＮ－（６－メトキシ－２－（ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（２００ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）および４－（２－オキソエトキシ）ピペリジン－１－ギ酸ｔ－ブチル（１７４ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）および３滴の酢酸を加えた後、２５℃下で反応混合物を攪拌しながら２時間反応させる。反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（２×６０ｍＬ）および飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄する。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。濃縮物をシリカゲルカラムによって精製して、２６０ｍｇの目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４７．１。
段階４：Ｎ－（６－メトキシ－２－（１－（２－（ピペリジン－４－イルオキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（４ｍＬ、１：１）中の４－（２－（４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド））－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）ピペリジン－１－ギ酸ｔ－ブチル（２６０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）の反応混合物を、室温下で攪拌しながら一晩反応させる。減圧下で反応混合物を濃縮して、５００ｍｇの目的粗生成物を得る。粗生成物を直接次の段階に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．３。
以下の中間体は、中間体５３の方法を参照して調製される。
中間体５５：Ｎ－（２－（１－（（３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）メチル］ピペリジン－４－イル）－６－（２－ヒドロキシプロプ－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
段階１：ｔ－ブチル９－（（４－（６－（２－ヒドロキシプロプ－２－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
室温下で、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のＮ－（６－（２－ヒドロキシプロプ－２－イル）－２－（ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（２２３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびｔ－ブチル９－ホルミル－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物にトリアセチルホウ素水素化ナトリウム（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、次に攪拌しながら２時間反応させる。水（２０ｍＬ）で溶液を希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機層を収集し、減圧下で濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２６０ｍｇの目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１３．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １２．３７（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝７．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、４Ｈ）、２．９６（ｓ、２Ｈ）、２．０８（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、７Ｈ）、１．７０-１．４４（ｍ、１２Ｈ）、１．３９（ｓ、１１Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、４Ｈ）。
段階２：Ｎ－（２－（１－（（３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）メチル］ピペリジン－４－イル）－６－（２－ヒドロキシプロプ－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
ｔ－ブチル９－（（４－（６－（２－ヒドロキシプロプ－２－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃下でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加える。０℃下で反応混合物を攪拌しながら２時間反応させる。０－５℃下で反応溶液がｐＨ＞９になるまでＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンをゆっくりと加え、室温下で溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を精製せずに直接次の段階に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１３．１。
以下の中間体は、中間体５５の方法を参照して調製される。
中間体６０：Ｎ－（６－メトキシ－２－（１－（２－（ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
段階１：ｔ－ブチル４－（２－（４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド））－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液中のＮ－（６－メトキシ－２－（１－（２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（８０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびピペラジン－１－ギ酸ｔ－ブチル（３２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１０ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）を加える。室温下で当該反応液を攪拌しながら一晩反応させ、得られた反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ減圧下で濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、８０ｍｇの黄色油状の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３２．１。
段階２：Ｎ－（６－メトキシ－２－（１－（２－（ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（２ｍＬ、１：１）溶液中のｔ－ブチル４－（２－（４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド））－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温下で攪拌しながら一晩反応させる。減圧下で反応液を濃縮して、１２０ｍｇの黄色油状の目的粗生成物を得る。粗生成物を直接次の段階に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．３。
以下の中間体は、中間体６０の方法を参照して調製される。
中間体６９：Ｎ－（６－メトキシ－２－（１－（２－（ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
段階１：４－（２－（４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－ギ酸ｔ－ブチルの調製
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液中のＮ－（６－メトキシ－２－（ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１．０ｇ、２．３８６ｍｍｏｌ）およびｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（０．７６３ｇ、３．５８１ｍｍｏｌ）の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５１８ｇ、７．１６０ｍｍｏｌ）を加える。室温下で当該反応液を攪拌しながら一晩反応させる。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５５０ｍｇの黄色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１７．３。
段階２：Ｎ－（６－メトキシ－２－（１－（２－（ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドの調製
塩酸／酢酸エチル（１Ｍ，２０ｍＬ）溶液中の４－（２－（４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－ギ酸ｔ－ブチル（５７３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温下で攪拌しながら一晩反応させる。減圧下で反応物を濃縮して、４００ｍｇの黄色油状の目的粗生成物を得る。粗生成物を直接次の段階に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．２。
中間体７０：Ｎ－（６－メトキシ－２－（１－（２－（ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
段階１：４－（２－（４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－ギ酸ｔ－ブチルの調製
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液中のＮ－（６－メトキシ－２－（ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１．０ｇ、２．３８６ｍｍｏｌ）および４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレートｔ－ブチルエステル（０．７６３ｇ、３．５８１ｍｍｏｌ）の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５１８ｇ、７．１６０ｍｍｏｌ）を加える。室温下で当該反応液を攪拌しながら一晩反応させる。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５５０ｍｇの黄色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１７．３。
段階２：Ｎ－（６－メトキシ－２－（１－（２－（ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドの調製
塩酸／酢酸エチル（１Ｍ，２０ｍＬ）溶液中の４－（２－（４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－ギ酸ｔ－ブチル（５７３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温下で攪拌しながら一晩反応させる。減圧下で反応物を濃縮して、４００ｍｇの黄色油状の目的粗生成物を得る。粗生成物を直接次の段階に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．２。
中間体７１：Ｎ－（２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
段階１：（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－メトキシ－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メタノールの調製
トルエン（５０ｍｌ）溶液中の２－アジド－４－メトキシ－５－ニトロベンズアルデヒド（１．３３ｇ、６ｍｍｏｌ）および（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（７７４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を、～１００℃に加熱し、攪拌しながら一晩反応させる。減圧下で反応混合物を濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．５ｇの褐色固体の目的生成物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、４．５４－４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０－２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．９６－１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｄｔｄ、Ｊ＝１１．９、６．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．２２－１．０４（ｍ、２Ｈ）。
段階２：（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（５－アミノ－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メタノール
（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－メトキシ－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メタノール（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（２ｍＬ）およびＲａｎｅｙ－Ｎｉニッケル（１５０ｍｇ）を加える。室温下で反応混合物を攪拌しながら２時間反応させる。ろ過し、固体をエタノール（１０ｍＬ×１）で洗浄する。ろ液を収集し、減圧下で濃縮して、１．４ｇの褐色ゲル状の粗生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．３。
段階３：Ｎ－（２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（５－アミノ－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メタノール（１．４ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に６－（トリフルオロメチル）ピコリン酸（０．９７ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．９６ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．５ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を加える。室温下で反応混合物を攪拌しながら２時間反応させた後、水で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を収集し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ減圧下で濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．２ｇの褐色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．２。
段階４：Ｎ－（２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
アセトニトリル（１０ｍＬ）溶液中のＮ－（２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（２２４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に２－ヨードイル安息香酸（４０４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に加熱し、かつ攪拌しながら２時間反応させる。反応液を減圧下で濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１８０ｍｇの褐色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．１。
以下の中間体は、７１の方法を参照して調製される。
中間体７４：Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロプ－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
段階１：（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－カルボン酸エチル
（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－カルボン酸（１０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に硫酸（０．２５ｍｌ）を加え、７０℃下で反応混合物を攪拌しながら２時間反応させる。減圧下で濃縮して、１１．６ｇの目的粗生成物を得る。粗生成物を直接次の段階に使用する。
段階２：（１ｓ，４ｓ）－４－（トシルオキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸エチル
ジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液中の（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－カルボン酸エチル（９．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物にｐ－トルエンスルホニルクロリド（１２ｇ、６２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１６ｇ、１５６ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（６１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加える。室温下で反応混合物を攪拌しながら１６時間反応させる。減圧下で濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１１ｇの黄色固体状の目的化合物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝３４４．２。
段階３：（１ｓ，４ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル４－メチルベンゼンスルホナート
０℃下で、（１ｓ，４ｓ）－４－（トシルオキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸エチル（５．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（２４ｍＬ）を加える。０℃下で反応混合物を攪拌しながら２時間反応させる。硫酸ナトリウム十水和物を加え、ろ過しかつろ液を濃縮して、３．６ｇの無色固体状の目的化合物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋ＨＮ４］＋＝３０２．１。
段階４：Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロプ－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液中のＮ－（６－（２－ヒドロキシプロプ－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（３．４ｇ、９ｍｍｏｌ）の反応混合物に（１ｓ，４ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル４－メチルベンゼンスルホナート（２．６５ｇ、９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加える。８０℃下で反応混合物を攪拌しながら１６時間反応させる。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出する。有機層を収集し、有機層を水（２×２０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５００ｍｇの黄色固体状の目的化合物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．１。
段階５：Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロプ－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
５ｍＬジクロロメタン溶液中のＮ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロプ－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物にＤｅｓｓ－ＭａＲｔｉｎ（２１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加える。室温下で反応混合物を攪拌しながら１６時間反応させた後、水（１０ｍＬ）でクエンチし、溶液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出する。有機層を収集し、有機層を水（２×２ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５０ｍｇの黄色固体状の目的化合物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．０。
中間体７５：Ｎ－（６－メトキシ－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（メチル（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
段階１：４－（２－（（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）エチル）ピペリジン－１－ギ酸ｔ－ブチル
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液中のＮ－（２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および４－（２－アミノエチル）ピペリジン－１－ギ酸ｔ－ブチル（９１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、次に室温下で反応混合物を一晩攪拌する。水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を収集し、飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１７０ｍｇの白色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５９．４。
段階２：ｔ－ブチル４－（２－（（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリノイル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
室温下で、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中のｔ－ブチル４－（２－（（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水溶液３７ｗｔ％、１６２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を攪拌しながら一晩反応させる。反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を収集し、飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１３５ｍｇの白色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７３．４。
段階３：Ｎ－（６－メトキシ－２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（メチル（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
室温下で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液中ｔ－ブチル４－（２－（（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリノイル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物にトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、攪拌しながら２時間反応させる。反応混合物を減圧下で濃縮して、１３０ｍｇの褐色ゲル状の粗生成物を得る。粗生成物を生成する必要な意思に直接次の段階に使用する事ができる。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．４。
以下の中間体は、中間体７５の方法を参照して調製される。
中間体８３：Ｎ－（６－メトキシ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（メチル（ピペリジン－４－イルメチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
段階１：４－（（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－ギ酸ｔ－ブチルト
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液中のＮ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４－（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン－１－ギ酸ｔ－ブチル（５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温下で攪拌しながら一晩反応させる。水（５０ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を収集し、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１２０ｍｇの淡黄色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５９．４。
段階２：Ｎ－（６－メトキシ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（メチル（ピペリジン－４－イルメチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液中の４－（（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－ギ酸ｔ－ブチル（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加える。室温下で反応混合物を攪拌しながら２時間反応させる。反応混合物を濃縮して、２００ｍｇの淡黄色固体の目的粗生成物を得る。粗生成物を直接次の段階に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．２。
中間体８４：ｔ－ブチル９－アミノ－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
段階１：ｔ－ブチル９－（ベンジルアミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液中の９－オキソ－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレートｔ－ブチルエステル（２６７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（３２１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．１０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温下で攪拌しながら２時間反応させる。水（１００ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、かつジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機層を収集し、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３１０ｍｇの無色油状の目的化合物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．２。
段階２：ｔ－ブチル９－アミノ－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
メタノール（３０ｍＬ）溶液中のｔ－ブチル９－（ベンジルアミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物に水酸化パラジウム／炭素（３０３ｍｇ）を加える。室温下で水素ガス雰囲気下で反応混合物を攪拌しながら一晩反応させる。反応混合物をセライトパッドでろ過し、かつろ液を濃縮して、２００ｍｇの無色油状の目的粗生成物を得る。粗混合物を直接次の段階に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．４９（ｓ、１Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、４Ｈ）、３．１５（ｓ、１Ｈ）、１．９７（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３－１．６５（ｍ、５Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．３６－１．１２（ｍ、６Ｈ）。
中間体８５：Ｎ－（６－メトキシ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチル（３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）アミノ）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
段階１：ｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（６－メトキシ－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート
２－アジド－４－メトキシ－５－ニトロベンズアルデヒド（１．０７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液にｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）カルバメート（１．０３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃に加熱し、一晩攪拌する。減圧下で反応混合物を濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．５ｇの黄色固体状の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．２。
段階２：ｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（５－アミノ－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート
エタノール（２０ｍＬ）溶液中のｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（６－メトキシ－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（１．５ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の混合物にＲａｎｅｙ－Ｎｉ（１００ｍｇ）およびヒドラジン水和物（８５％、１．５ｍｌ）を加える。室温下で反応混合物を攪拌しながら２時間反応させ、ろ過し、ろ液減圧下で濃縮して、１．１５ｇの黄色ゲル状の目的粗生成物を得、さらに精製することなく、次の段階に使用されることができる。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．２。
段階３：ｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液中のｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（５－アミノ－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（１．１５ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の混合物に６－（トリフルオロメチル）ピコリン酸（６０９ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加える。室温下で反応混合物を攪拌しながら２時間反応させ、水（１００ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機層を収集し、かつ飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．３ｇの黄色固体状の目的生成物の粗生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４．３。
段階４：Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（８ｍＬ、１：３）溶液中のｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）カルバメート（４００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温下で攪拌しながら１時間反応させる。減圧下で反応混合物を濃縮して、４３０ｍｇの褐色油状の目的粗生成物を得る。粗生成物を直接次の反応に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．２。
段階５：ｔ－ブチル９－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中のＮ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（４３０ｍｇ、粗生成物）、ｔ－ブチル９－オキソ－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８３５ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の反応混合物を、室温下で攪拌しながら一晩反応させる。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出する。有機層を収集し、有機層飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４００ｍｇの淡黄色固体状の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８５．４。
段階６：ｔ－ブチル９－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液中のｔ－ブチル９－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．５ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６１５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温下で攪拌しながら一晩反応させる。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出する。有機層を収集し、有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３００ｍｇの黄色油状の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９９．３。
段階７：Ｎ－（６－メトキシ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチル（３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）アミノ）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（６ｍＬ、１：２）溶液中のｔ－ブチル９－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温下で攪拌しながら１時間反応させる。減圧下で反応混合物を濃縮して、３３０ｍｇの褐色油状の目的粗生成物を得る。粗生成物を直接次の段階に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９９．４。
以下の中間体は、中間体８５を参照して調製される。
中間体８７：Ｎ－（６－メトキシ－２－（３－（ピペリジン－４－イルメチル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
段階１：ｔ－ブチル９－（６－メトキシ－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
２－アジド－４－メトキシ－５－ニトロベンズアルデヒド（４１６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液にｔ－ブチル９－アミノ－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（４９８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１１０℃に加熱し、かつ攪拌しながら一晩反応させる。減圧下で濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６００ｍｇの黄色固体状の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．２。
段階２：ｔ－ブチル９－（５－アミノ－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
エタノール（２０ｍｌ）溶液中のｔ－ブチル９－（６－メトキシ－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物にＲａｎｅｙ－Ｎｉ（６０ｍｇ）およびヒドラジン水和物（８５％、１ｍｌ）を加える。室温下で反応混合物を攪拌しながら２時間反応させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、４５０ｍｇの黄色ゲル状の目的粗生成物を得、粗生成物をさらに精製することなく、次の段階に使用されることができる。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．２。
段階３：ｔ－ブチル９－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液中のｔ－ブチル９－（５－アミノ－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の混合物に６－（トリフルオロメチル）ピコリン酸（２０８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５３８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５５４ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応混合物を攪拌しながら２時間反応させる。水（１００ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機層を収集し、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ濃縮する。濃縮物をクロマトグラフィーによって精製して、６００ｍｇの淡黄色固体状の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．２。
段階４：Ｎ－（６－メトキシ－２－（３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
ジクロロメタン（５ｍｌ）溶液中のｔ－ブチル９－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加える。室温下で反応混合物を攪拌しながら２時間反応させる。減圧下で濃縮して、２７０ｍｇの淡黄色固体状の目的粗生成物を得、粗生成物を直接次の段階に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．３。
段階５：ｔ－ブチル４－（（９－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中のＮ－（６－メトキシ－２－（３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（２７０ｍｇ、粗生成物）、４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸－ｔ－ブチルエステル（１３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の反応混合物を、６０℃下で攪拌しながら一晩反応させる。水（５０ｍＬ）で反応をクエンチし、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を収集し、有機層を飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１３０ｍｇの淡黄色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８５．６。
段階６：Ｎ－（６－メトキシ－２－（３－（ピペリジン－４－イルメチル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液中の攪拌したｔ－ブチル４－（（９－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加える。室温下で反応混合物を攪拌しながら２時間反応させる。反応混合物を濃縮して、２２０ｍｇの淡黄色固体状の目的粗生成物を得、粗生成物を直接次の段階に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５．３。
中間体８８：ｔ－ブチル９－（４－（６－メトキシ－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
段階１：４－アミノシクロヘキシル－１－オン
ｔ－ブチル（４－オキソシクロヘキシル）カルバメート（２．１３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温下で反応混合物を攪拌しながら３時間反応させる。減圧下で反応混合物を濃縮して、２．１ｇの目的粗生成物を得、それをさらに精製することなく、次の段階に使用されることができる。
段階２：４－（６－メトキシ－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル－１－オン
トルエン（５０ｍＬ）溶液中の４－アミノシクロヘキシル－１－オン（粗生成物、２．１ｇ）の反応混合物に２－アジド－４－メトキシ－５－ニトロベンズアルデヒド（２．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を～１００℃に加熱し、かつ攪拌しながら一晩反応させる。減圧下で濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．５ｇの黄色固体状の目的化合物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０．１。
段階３：ｔ－ブチル９－（４－（６－メトキシ－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
４－（６－メトキシ－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル－１－オン（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（４８４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．００ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ）および酢酸（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の反応混合物を、ジクロロエタン（１００ｍｌ）溶液で一晩還流する。水（１００ｍＬ）で反応混合物をクエンチする。ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機層を収集し、有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体の目的生成物Ｐ１：１５０ｍｇおよびＰ２：１６０ｍｇを得る。
Ｐ１：ｔ－ブチル９－（（１ｒ，４ｒ）－４－（６－メトキシ－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
ＬＣ－ＭＳ－Ｐ１：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．３。
Ｐ２：ｔ－ブチル９－（（１ｓ，４ｓ）－４－（６－メトキシ－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
ＬＣ－ＭＳ－Ｐ２：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．３。
中間体８９：Ｎ－（２－（（１ｓ，４ｓ）－４－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）シクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
段階１：ｔ－ブチル９－（（１ｓ，４ｓ）－４－（５－アミノ－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
ｔ－ブチル９－（４－（６－メトキシ－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（Ｐ２，１６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液にパラジウム／炭素（１００ｍｇ）を加える。水素ガス雰囲気下で室温下でえられた混合物を攪拌しながら４時間反応させる。反応混合物をセライトでろ過し、かつろ液を濃縮して、１４０ｍｇの淡黄色固体の目的粗生成物を得る。粗混合物を直接次の段階に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．３。
段階２：ｔ－ブチル９－（（１ｓ，４ｓ）－４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
攪拌したｔ－ブチル９－（（１ｓ，４ｓ）－４－（５－アミノ－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に６－（トリフルオロメチル）ピコリン酸（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加える。室温下で得られた反応混合物を攪拌しながら２時間反応させる。水（５０ｍＬ）で反応混合物をクエンチする。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。有機層を収集し、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、９０ｍｇの淡黄色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７１．３。
段階３：Ｎ－（２－（（１ｓ，４ｓ）－４－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）シクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
ｔ－ブチル９－（（１ｓ，４ｓ）－４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加える。室温下で得られた反応混合物を攪拌しながら２時間反応させる。反応混合物を濃縮して、１２０ｍｇの淡黄色固体の目的粗生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７１．３。
以下の化合物は、中間体８９の方法を参照して調製される。
中間体９１：Ｎ－（６－メトキシ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）メチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
段階１：４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）中の２－（ピペリジン－４－イル）乙－１－オール（３．２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の混合物にベンジルカルボニルクロリド（５．０６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を加える。室温下で反応混合物を攪拌しながら一晩反応させる。反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。有機層を収集し、有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６．０ｇの黄色油状の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．３。
段階２：４－（２－（トシルオキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
ジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液中の４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（６．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（５．２３ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．９ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（０．２７８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温下で攪拌しながら一晩反応させる。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、かつジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出する。有機層を収集し、かつ飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、８．０ｇの白色固体状の目的生成物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．８５－７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３－７．２４（ｍ、５Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．０８-４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．５５－１．３８（ｍ、５Ｈ）、１．０１-０．８５（ｍ、２Ｈ）。
段階３：４－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メトキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
０℃下で，（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバメートｔ－ブチル（１．０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％、２１０ｍｇ）を加え、この温度下で反応混合物を攪拌しながら１時間反応させた後、４－（２－（トシルオキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２．０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を～６０℃に加熱し、かつ一晩還流する。水（５０ｍＬ）をゆっくりと加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を収集し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．２ｇの無色油状の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．３。
段階４：４－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メトキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の４－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メトキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１．４ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加え、室温下で反応混合物を攪拌しながら２時間反応させる。減圧下で濃縮して、１．４ｇの目的粗生成物を得る。それをさらに精製することなく、次の段階に使用されることができる。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．３。
段階５：４－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（６－メトキシ－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メトキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
２－アジド－４－メトキシ－５－ニトロベンズアルデヒド（６６１ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液に４－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メトキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１．４ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃に加熱し、かつ攪拌しながら一晩反応させる。減圧下で濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．９ｇの黄色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．２。
段階６：４－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（５－アミノ－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メトキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
エタノール（２０ｍｌ）溶液中の４－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（６－メトキシ－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メトキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（５７０，１．０ｍｍｏｌ）の混合物にＲａｎｅｙ－Ｎｉ（１００ｍｇ）およびヒドラジン水和物（８５％、１ｍｌ）を加え、室温下で反応混合物を攪拌しながら２時間反応させ、ろ過し、減圧下でろ液を濃縮して、５００ｍｇの黄色ゲル状の目的生成物の粗生成物を得、粗生成物をさらに精製せずに次の段階に使用することができる。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．４。
段階７：４－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メトキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液中の４－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（５－アミノ－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メトキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（５００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物に６－（トリフルオロメチル）ピコリン酸（１８４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加える。室温下で反応混合物を攪拌しながら２時間反応させる。水（２０ｍＬ）で反応をクエンチする。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機層を収集し、かつ飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、７００ｍｇの黄色固体状の目的生成物を得、１Ｈ－ＮＭＲは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含むことを示す。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９４．２。
段階８：Ｎ－（６－メトキシ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）メチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液中の４－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メトキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（７００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物にパラジウム／炭素（１０％、７０ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下で室温下で反応混合物を攪拌しながら一晩反応させる。ろ過し、固体を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を収集し、減圧下で濃縮して、５５０ｍｇの目的生成物の粗生成物を得、粗生成物をさらに精製することなく、次の段階に使用されることができる。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．３。
中間体９２：Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（［１，４’－ビピペリジン］－４－イル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
段階１：ｔ－ブチル４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メチル）（メチル）アミノ）－［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート
Ｎ－（６－メトキシ－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（メチル（ピペリジン－４－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（２８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（８８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（２０ｍｌ）に溶解し、～７０℃に昇温させ、３滴の酢酸を加え、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８４４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を５回に分け、１時間おきに反応液に１回加え、７０℃下で一晩攪拌する。反応液を室温に冷却し、水（３０ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍｌ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、７０ｍｇの淡黄色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２８．４。
段階２：Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（［１，４’－ビピペリジン］－４－イル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
ｔ－ブチル４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（６－メトキシ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）シクロヘキシル）メチル）（メチル）アミノ）－［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え、かつ室温下で２時間攪拌し、減圧下で直接濃縮して、１００ｍｇの黄色固体の目的生成物の粗生成物を得、精製せずに直接次の段階に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２８．３。
中間体９３：Ｎ－（２－（１－（（３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－６－（ジフルオロメトキシ）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル））ピコリンアミド
段階１：ｔ－ブチル４－（６－ヒドロキシル－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔ－ブチル４－（６－メトキシ－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）を、臭化水素水溶液（４８％、６０ｍｌ）に溶解し、１１０℃に昇温させ、４８時間攪拌し、水酸化ナトリウム水溶液で反応液のｐＨ値を９～１０に調節し、二炭酸ジｔ－ブチル（３．７３ｇ、１３．２９ｍｍｉｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（３２４ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩攪拌し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水（３００ｍｌ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５３０ｍｇの橙赤色固体の目的化合物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １０．４７（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｔｔ、Ｊ＝１１．４、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８－３．９８（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｑｄ、Ｊ＝１２．３、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
段階２：ｔ－ブチル４－（６－（ジフルオロメトキシ）－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
水酸化ナトリウム（１．１７ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、－２０℃に冷却し、ｔ－ブチル４－（６－ヒドロキシル－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５３０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、（ブロモジフルオロメチル）ホスホん酸ジエチル（７８２ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、－２０℃下で攪拌しながら３時間反応させ、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水（９０ｍｌ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を精製して、４２０ｍｇの目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ－５５］＋＝３５７．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９-４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、２Ｈ）、２．１３（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２-１．８９（ｍ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
段階３：ｔ－ブチル４－（５－アミノ－６－（ジフルオロメトキシ）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔ－ブチル４－（６－（ジフルオロメトキシ）－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４２０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に加え、攪拌しながらＲａｎｅｙ－Ｎｉ（０．５ｍＬ）およびヒドラジン水和物（０．５ｍｌ）を加え、室温下で２時間攪拌し、ろ過し、フィルターケーキをエタノール（５ｍｌ×２）で２回洗浄し、減圧下で濃縮して、３８０ｍｇの目的化合物を得、精製せずに直接次の段階に使用することができる。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．１。
段階４：ｔ－ブチル４－（６－（ジフルオロメトキシ）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔ－ブチル４－（５－アミノ－６－（ジフルオロメトキシ）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、６－（トリフルオロメチル）ピコリン酸（２２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４９４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間攪拌し、水（２０ｍｌ）を加え、ろ過し、フィルターケーキを水（１０ｍＬ×２）で２回洗浄して、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４００ｍｇの目的化合物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ－５５］＋＝５５６．０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １０．５１（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．７、８．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、５Ｈ）、３．０４（ｓ、１Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．１７（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、４Ｈ）、１．９３-１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｓ、１Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１１Ｈ）、１．２１（ｄｔ、Ｊ＝１４．３、９．８Ｈｚ、２Ｈ）。
段階５：Ｎ－（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
ｔ－ブチル４－（６－（ジフルオロメトキシ）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え、かつ室温下で２時間攪拌し、減圧下で直接濃縮して、２２０ｍｇの目的生成物の粗生成物を得、精製せずに直接次の段階に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．１。
段階６：ｔ－ブチル９－（（４－（６－（ジフルオロメトキシ）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
Ｎ－（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（２２０ｍｇ）およびｔ－ブチル９－ホルミル－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（１０９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、室温下で攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、かつ室温下で２時間攪拌し、水（３０ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水（１００ｍｌ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１００ｍｇの目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２１．７。
段階７：Ｎ－（２－（１－（（３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－６－（ジフルオロメトキシ）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル））ピコリンアミド
ｔ－ブチル９－（（４－（６－（ジフルオロメトキシ）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え、かつ室温下で２時間攪拌し、減圧下で直接濃縮して、１２０ｍｇの目的化合物の粗生成物を得、精製せずに直接次の段階に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２１．２。
中間体９４：ｔ－ブチルエステル４－（４－アミノブチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
段階１：ｔ－ブチル４－（４－（１，３－ジイソインドリン－２－イル）ブチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔ－ブチル４－（４－ヒドロキシルブチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．８２ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．４５ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解し、窒素ガス保護下で室温下で反応液を１０分間攪拌し、次に０℃に冷却し、０℃下でアゾジカルボン酸ジエチル（０．８７ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）を反応液にゆっくりと滴下し、氷浴を除去し、室温下で７時間攪拌し、減圧下で濃縮により溶媒を除去し、濃縮物をカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、１．５ｇの白色固体の目的化合物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ－９９］＋＝３８７．２。
段階２：ｔ－ブチル４－（４－アミノブチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
４－（４－ヒドロキシルブチル）ピペリジン－１－カルボキシレートｔ－ブチルエステル（１．５ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（５ｍｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に加え、加熱しながら一晩還流し、室温に冷却し、ろ過し、フィルターケーキをエタノール（５ｍｌ×２）で２回洗浄し、減圧下で濃縮して、１．０ｇの無色油状の目的化合物を得、精製せずに直接次の段階に使用することができる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ３．９５（ｔ、Ｊ＝２７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、２Ｈ）、２．５７－２．５２（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８－１．２１（ｍ、１４Ｈ）、１．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．９２（ｑｄ、Ｊ＝１２．５、４．２Ｈｚ、２Ｈ）。
中間体９５：Ｎ－（２－（１－（（３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－６－（２－メトキシエトキシ）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
段階１：５－ニトロ－２－（ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－６－オール
ｔ－ブチル４－（６－ヒドロキシル－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、粗生成物）を４Ｍの塩酸－１，４－ジオキサン溶液（２０ｍｌ）に溶解し、室温下で３時間攪拌し、減圧下で直接濃縮して、８００ｍｇの淡黄色固体の目的生成物の粗生成物を得、粗生成物精製せずに直接次の段階に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．１。
段階２：ｔ－ブチル９－（（４－（６－ヒドロキシル－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
５－ニトロ－２－（ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－６－オール（５００ｍｇ）およびｔ－ブチル９－ホルミル－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（５３６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、室温下で攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、かつ室温下で２時間攪拌し、水（５０ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水（１００ｍｌ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４４０ｍｇの黄色固体の目的化合物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．２。
段階３：ｔ－ブチル９－（（４－（６－（２－メトキシエトキシ）－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
ｔ－ブチル９－（（４－（６－ヒドロキシル－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（４４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－２－メトキシエタン（１．１５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、無水炭酸カリウム（３３１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、かつ８０℃に昇温して、２時間攪拌し、水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水（１００ｍｌ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１１０ｍｇの黄色固体の目的化合物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．５。
段階４：ｔ－ブチル９－（（４－（５－アミノ－６－（２－メトキシエトキシ）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
ｔ－ブチル９－（（４－（６－（２－メトキシエトキシ）－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に加え、攪拌しながらＲａｎｅｙ－Ｎｉ（０．５ｍＬ）およびヒドラジン水和物（０．５ｍｌ）を加え、室温下で２時間攪拌し、ろ過し、フィルターケーキをエタノール（５ｍｌ×２）で２回洗浄し、減圧下で濃縮して、１００ｍｇの黄色固体の目的化合物を得、精製せずに直接次の段階に使用することができる。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６．５。
段階５：ｔ－ブチル９－（（４－（６－（２－メトキシエトキシ）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
ｔ－ブチル９－（（４－（５－アミノ－６－（２－メトキシエトキシ）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、６－（トリフルオロメチル）ピコリン酸（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間攪拌し、水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水（６０ｍｌ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、８０ｍｇの黄色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２９．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １０．５７（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．３２-４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．８６-３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、５Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３-１．３２（ｍ、１４Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１２-０．９８（ｍ、４Ｈ）。
段階６：Ｎ－（２－（１－（（３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－６－（２－メトキシエトキシ）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
ｔ－ブチル９－（（４－（５－アミノ－６－（２－メトキシエトキシ）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え、かつ室温下で２時間攪拌し、減圧下で直接濃縮して、１０５ｍｇの目的化合物の粗生成物を得、精製せずに直接次の段階に使用する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２９．１。
以下の中間体は、中間体９５の方法を参照して調製される。
中間体９７：４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メトキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
段階１：ｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（（ピリジン－４－イルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート
０℃下で水素化ナトリウム（２１１ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）を（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバメートｔ－ブチル（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に加え、０℃下で３０分間攪拌し、室温下で３０分間攪拌し続けた後、４－ブロモメチルピリジン（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩攪拌し、水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍｌ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥＡ／ＰＥ）によって精製して、１．０ｇの白色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．１。
段階２：ｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（（ピペリジン－４－イルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート
（（１ｒ，４ｒ）－４－（（ピリジン－４－イルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートｔ－ブチル（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３０ｍｌ）および水（３５ｍｌ）に溶解し、パラジウム／炭素（０．５ｇ）を加え、水素ガス環境下で７５℃下で７２時間攪拌し、ろ過し、濃縮し、乾燥して、１．０ｇの白色固体の目的生成物の粗生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．２。
段階３：４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）メトキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
ｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（（ピペリジン－４－イルメトキシ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（１．０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍｌ）溶液に、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）およびクロロギ酸ベンジル（６８０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩攪拌し、水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍｌ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４００ｍｇの白色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．２。
以下の中間体は、中間体９１の方法を参照して調製される。
実施例１：Ｎ－（２－（１－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジンカルボキサミド
メタノール／酢酸（４ｍＬ、１０：１）溶液中の２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）アセトアルデヒド（１００ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の混合物にＮ－（６－メトキシ－２－（ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（９５ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加える。室温下で混合物を攪拌しながら４時間反応させ、減圧下で反応混合物を濃縮し、濃縮物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１１．２３ｍｇの淡黄色固体の目的化合物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８４６．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．５０-８．４２（ｍ、２Ｈ）、８．３２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９-７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８２-３．３６（ｍ、１６Ｈ）、３．２６-３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、Ｊ＝３５．７、１１．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．１２-１．５２（ｍ、８Ｈ）。
以下の化合物は、実施例１の方法を参照して調製される。
実施例４：Ｎ－（２－（１－（５－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンズアミド）ペンチル）ピペリジン－４－イル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液中のＮ－（２－（１－（５－アミノペンチル）ピペリジン－４－イル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１６０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（２６ｍｇ、０．０９８５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６４ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温下で攪拌しながら３時間反応させる。反応液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を収集し、水（２×５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ濃縮する。濃縮物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１９．９７ｍｇの淡黄色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５１．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １０．５０（ｓ、１Ｈ）、１０．３５（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．４９-８．３２（ｍ、４Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５-４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６２-３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．２９－３．２３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５-２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７２-２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．３８-２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．１５-１．９８（ｍ、６Ｈ）、１．６０-１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．３８-１．２８（ｍ、２Ｈ）。
以下の化合物は、実施例４の方法を参照して調製される。
実施例７：Ｎ－（２－（１－（２－（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）－６－（２－ヒドロキシプロプ－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンメチルアミド
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液中の２－（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）アセトアルデヒド（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ－（６－（２－ヒドロキシプロプ－２－イル）－２－（ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物にＳＴＡＢ（７１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加える。室温下で当該反応液を攪拌しながら２時間反応させる。水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を加える。水層を分離し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出する。有機層を合併し、食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、かつ減圧下で濃縮する。濃縮物を分取ＨＰＬＣによって精製して、９．８ｍｇの黄色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０５．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．３２-８．２４（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２－４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．５９－４．５６（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．７３－２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．５３－２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．３３－２．２９（ｍ、４Ｈ）、１．９５－１．５５（ｍ、１２Ｈ）、１．２９－１．２５（ｍ、２Ｈ）。
以下の実施例は、実施例７の方法を参照して調製される。
実施例９：Ｎ－（２－（１－（５－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド）ペンチル）ピペリジン－４－イル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
２５ｍＬの丸底フラスコに３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（５－オキソペンチル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（２ｍｌ）、メタノール（２ｍｌ）、Ｎ－（６－メトキシ－２－（ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１１３．１３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、酢酸（１滴）および三酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１１４．４８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応混合物を攪拌しながら一晩反応させる。１０ｍＬの水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合併し、かつ２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で濃縮する。濃縮物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３６．５ｍｇの白色固体状の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６５．４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５１（ｓ、１Ｈ）、１０．３４（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．４９-８．３８（ｍ、２Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４-７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９－４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．９７－２．９０（ｍ、６Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５－２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．１１－２．０５（ｍ、６Ｈ）、１．６４-１．１６（ｍ、６Ｈ）。
実施例１０：Ｎ－（２－（１－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）－６－（２－ヒドロキシプロプ－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
メタノール／酢酸（４ｍＬ、１０：１）中のＮ－（６－（２－ヒドロキシプロプ－２－イル）－２－（ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の混合物に２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）アセトアルデヒド（１５０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を加える。室温下で反応混合物を攪拌しながら４時間反応させる。その後減圧下で濃縮し、濃縮物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２６．９６ｍｇの目的粗生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７４．４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １２．３７（ｓ、１Ｈ）、１０．３４（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．４６-８．３４（ｍ、３Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝７．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４３-７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、４．４４-４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．６１-３．３５（ｍ、６Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９-２．３１（ｍ、８Ｈ）、２．２１-２．０３（ｍ、６Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）、１．４８-１．２７（ｍ、８Ｈ）。
以下の表の化合物は、実施例１０の方法を参照して調製される。
実施例１４：Ｎ－（２－（１－（２－（４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
ジメチルスルホキシド（３ｍｌ）溶液中のＮ－（６－メトキシ－２－（１－（２－（ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１２０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル（４９ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温下で攪拌しながら２時間反応させる。反応液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、かつ３０分間攪拌し、溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を収集し、水（２×１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過しかつ濃縮する。濃縮物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２８．５７ｍｇの黄色固体状の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７８．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １０．７１（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３-７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５０-７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．１４-６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．５２－４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８２－３．５３（ｍ、６Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５－２．４３（ｍ、６Ｈ）、２．３５－２．２８（ｍ、４Ｈ）。
以下の実施例は、実施例１４の方法を参照して調製される。
実施例７１：メチル（３－（２－クロロ－５－（９－（２－（４－（６－（２－ヒドロキシプロプ－２－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボニル）フェニル）－２，６－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピバレート
アセトニトリル（５ｍＬ）溶液中のＮ－（２－（１－（２－（３－（４－クロロ－３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾイル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）－６－（２－ヒドロキシプロプ－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１８２ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸セシウム（８２ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）およびピバル酸クロロメチル（６３ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を加える。室温下で反応混合物を攪拌しながら４時間反応させる。ろ過し、次にろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、濃縮物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５０ｍｇの淡黄色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９９１．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １２．３７（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０－８．３３（ｍ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１-７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｓ、２Ｈ）、４．４９－４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．８４-３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．６２－３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３０－３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｄｔ、Ｊ＝１６．７、７．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．４０－２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．１０－１．９６（ｍ、６Ｈ）、１．７５－１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）、１．５８－１．４７（ｍ、３Ｈ）、１．４７－１．３２（ｍ、４Ｈ）、１．３１－１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．１８－１．０４（ｍ、１３Ｈ）。
対照群１：Ｎ－（２－（１－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル）オキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
段階１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、０．００１８ｍｏｌ）および２－（２－クロロエトキシ）乙－１－オール（２２７ｍｇ、０．００１８ｍｏｌ）の混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７０６．２ｍｇ、０．００５５ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３０ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ）を滴下する。１００℃下で反応液を攪拌しながら１０時間反応させる。水（３０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、水層を分離し、かつ酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出する。有機相を合併し、食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、かつ減圧下で濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６１２ｍｇの白色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．０。
段階２：２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エトキシ）アセトアルデヒドの調製
０℃下で、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（１６２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物にＤｅｓｓ－ｍａＲｔｉｎ（３９３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で得られた反応液を攪拌しながら１６時間反応させる。反応液を水（３０ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）でクエンチする。水層を分離し、ジクロロメタン（５０ｍｌ×２）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、かつ減圧下で濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３２ｍｇの白色固体状の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．０。
段階３：Ｎ－（２－（１－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル）オキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドの調製
１，２－ジクロロエタン（５ｍｌ）溶液中のＮ－（６－メトキシ－２－（ピペリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル）オキシ）エトキシ）アセトアルデヒド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加える。室温下で反応液を攪拌しながら２時間反応させる。減圧下で濃縮により溶媒を除去し、濃縮物をＨＰＬＣによって精製して、３．２５ｍｇの白色固体の目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６４．３。
１Ｈ－ＮＭＲ－ＬＴ－００２－００７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ＿ＳＰＥ）δ ８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、８．３１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、５．１２－５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、２Ｈ）、２．９０－２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７７－２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．２６（ｓ、４Ｈ）、２．０８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）。
対照群２：Ｎ－（２－（１－（（１－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
段階１：５－（アリルオキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
窒素ガス保護下で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の混合物に３－ブロモプロペン－１－イル（４７０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を加える。５０℃下で反応混合物を攪拌しながら一晩反応させる。０℃下で，水（６０ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を収集し、かつ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、かつ減圧下で濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．８５ｇの目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．１。
段階２：２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）アセトアルデヒド
－７８℃下で、反応液が青くなるまで、５－（アリルオキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（０．７ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液にオゾンを吹き込む。その後反応液が無色になるまで窒素ガスを吹き込む。－７８℃下で、窒素ガス保護下でジメチルスルフィド（７．６１ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応混合物を攪拌しながら一晩反応させる。反応液を濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、目的生成物を得る。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．１。
段階３：Ｎ－（２－（１－（（１－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドの調製
対照群１の段階３の方法を参照して合成する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１７．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１１（ｓ、１Ｈ）、１０．５０（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３－４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．００－２．９１（ｍ、５Ｈ）、２．７８－２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６４－２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．２２－２．１６（ｍ、３Ｈ）、２．１３－２．０２（ｍ、９Ｈ）、１．７４－１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．５８－１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．１８－１．０８（ｍ、２Ｈ）。
対照群３：Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－６－（２－ヒドロキシプロプ－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
ＷＯ２０２０１１３２３３中の化合物Ｉ－３１７の方法を参照して調製する。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８４３．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３６（ｓ、１Ｈ）、１１．０８（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１－８．３２（ｍ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４－７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４２－７．１７（ｍ、２Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７－４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．６５－２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．２５－２．１０（ｍ、９Ｈ）、２．０５－１．８１（ｍ、７Ｈ）、１．７４－１．５５（ｍ、８Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）
II生物活性試験実施例
試験実施例１：ＩＲＡＫ４キナーゼ活性試験
ＫｉｎＥＡＳＥ－ＳＴＫ Ｓ１セリン／スレオニンキナーゼキット（Ｃｉｓｂｉｏ）を用いて、ＩＲＡＫ４キナーゼ活性に対する化合物の阻害効果を検出し、具体的な方法は、次のとおりである。化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、反応系中の被験化合物の最終濃度範囲が１００００ｎＭ～０．０３８ｎＭになるように、キットの緩衝液を使用して定組成希釈を行い、２．５ｎＭキナーゼ、１μＭビオチン化ポリペプチド基質および７μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を順番に加え、３７℃下で１２０分間インキュベートする。その後反応系にユウロピウム化合物結合抗リン酸化セリン／スレオニン抗体および修飾ＸＬ６６５ストレプトアビジンを加えて反応を停止させ、室温下で１時間インキュベートした後、マイクロプレートリーダーＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）のＨＴＲＦモードで各ウェルの励起波長が３３７ｎｍであることを測定し、発光波長６２０ｎＭおよび６６５ｎＭでの各ウセルの蛍光強度を読み取り、式Ｒａｔｉｏ＝（６６５ｎＭ／６２０ｎＭ）×１０４を使用してＲａｔｉｏ値を計算する。対照群の蛍光強度比と比較することにより、各濃度での化合物の阻害率を計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７を用いて対数濃度－阻害率で非線形曲線フィッティングして、化合物のＩＣ５０値を得る。
実験結果：本発明の化合物は、標的タンパク質に効果的に結合し、ＩＲＡＫ４キナーゼ活性を阻害することができる。
試験実施例２：ＴＨＰ－１細胞におけるＩＲＡＫ４に対する化合物の分解
２４ウェル細胞培養プレートの各ウェルに０．９５ｍｌのＴＨＰ－１細胞（中国科学院幹細胞バンク）を播種し、細胞密度は、５×１０５細胞／ウェルであり、細胞プレートを５％二酸化炭素インキュベーターで３７℃下で一晩培養し、次に５０μＬの化合物ジメチルスルホキシド溶液を加え、化合物の最終濃度は、１～３０００ｎＭの範囲内であり、２４時間培養し続けた後、細胞を１．５ｍｌの遠心管に収集し、１０００ｒｐｍで、４℃下で５分間遠心分離する。細胞ペレットを１×ＤＰＢＳで２回清洗し、再懸濁した細胞を２００μＬの溶解液（細胞溶解液は、ＷｅｓｔｅｒｎおよびＩＰ細胞溶解液（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ）であり、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフロリドおよびプロテアーゼ阻害剤の混合物（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ）を補充）で溶解し、氷上で３０分間静置した後に１４０００ｇで、４℃下で１０分間遠心分離し、上清液を回収し、ウエスタンブロット（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ）によりＩＲＡＫ４タンパク質レベルを検出する。
ウエスタンブロット：上記の細胞溶解上清液中の総タンパク質濃度は、ＢＣＡタンパク質定量化キット（Ｔｉａｎｇｅｎ）で測定される。ＢＣＡで検出された総タンパク質の濃度に従って、ＰＢＳおよび５×ＳＤＳ－ＰＡＧＥタンパク質ローディング緩衝液（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ）で０．２μｇ／μＬに調整し、１００℃の水浴に１０分間浸し、次に氷上に５分間置き、１４０００ｇで、４℃下で５分間遠心分離した後に上清をＷＢのローディングサンプルとして収集する。タンパク質電気泳動は、プレキャストゲル（ＫｅｙＧＥＮ）を使用し、ローディング量は、１０μＬ（総タンパク質２μｇ）であり、Ｔｒｉｓ－ＭＯＰＳ－ＳＤＳ電気泳動液（Ａｄａｍａｓ）後に１２０Ｖの定電圧で電気泳動し、電気泳動終了後、ゲル片上のタンパク質をＰＶＤＦ膜に転写し、２５０Ｖの定電流で５０分間転写する。転写終了後に膜を１×ＱｕｉｃｋＢｌｏｃｋブロッキング液（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ）部売れて、室温下で３０分間インキュベートする。ブロッキング終了後、ＰＶＤＦ膜をそれぞれＩＲＡＫ４一次抗体（Ａｂｃａｍ）とともに４℃下で一晩インキュベートし、ＴＢＳＴ緩衝液（２．４ｇのＴｒｉｓ、８．８ｇのＮａＣｌ、１．５ｍｌのＴｗｅｅｎ２０、ｐＨ～７．４に調節し、１Ｌに調整する）で膜を３０分間洗浄し、二次抗体（Ａｂｃａｍ）を室温下で２時間インキュベートし、最後にＣｌａｒｉｔｙ Ｗｅｓｔｅｒｎ ＥＣＬ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（ＢＩＯ－ＲＡＤ）で５分間インキュベートし、発光および発色を行い、化学発光イメージングシステム（ＣＬｉＮＸ、ＣｈｅｍｉＳｃｏｐｅ ６２００ Ｔｏｕｃｈ）で発色およびタンパク質マップの写真撮影を行う。タンパク質マップは、ＣＬｉＮＸ化学発光分析ソフトウェアによってグレー値を分析する。式：グレー補正値＝（標的タンパク質グレー値／対応する内部参照グレー値）×１０３を使用して、各サンプルのグレー補正値を計算する。対照群のグレー補正値と比較して分解率を算出する。さらにＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７を用いて対数濃度－阻害率で非線形曲線フィッティングを行い、化合物のＤＣ５０およびＤｍａｘ値を得る。
実験結果：本発明の化合物は、ＴＨＰ－１細胞中のＩＲＡＫ４キナーゼタンパク質を効果的に分解することができ、優れた分解活性を有する。
試験実施例３：Ｌ３６３細胞におけるＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３に対する化合物の分解
２４ウェル細胞培養プレートの各ウェルに０．９５ｍｌのＬ３６３細胞（南京ＣＯＢＩＯＥＲ）を播種し、細胞密度は、６×１０５細胞／ウェルであり、細胞プレートを５％二酸化炭素インキュベーターに置き、３７℃下で８時間培養し、次に５０μＬの化合物溶液を加え、化合物の最終濃度は、１０００ｎＭであり、１６時間培養し続けた後、細胞を１．５ｍｌの遠心管に収集し、３０００ｒｐｍで、４℃下で５分間遠心分離する。細胞ペレットを１×ＤＰＢＳで２回清洗し、再懸濁した細胞を１００μＬの溶解液（細胞溶解液は、ＷｅｓｔｅｒｎおよびＩＰ細胞溶解液（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ）であり、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオリド、プロテアーゼ阻害剤混合物（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ）を補充する）で溶解し、氷上で３０分間静置した後、１４０００ｇで、４℃下で１０分間遠心分離し、上清液を回収し、それぞれウエスタンブロット（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ）でＩＫＺＦ１およびＩＫＺＦ３タンパク質レベルを検出する。
上記の細胞溶解上清液中の総タンパク質濃度は、ＢＣＡタンパク質定量化キット（Ｔｉａｎｇｅｎ）で測定される。ＢＣＡで検出された総タンパク質の濃度に従って、ＰＢＳおよび５×ＳＤＳ－ＰＡＧＥタンパク質ローディング緩衝液（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ）で０．２μｇ／μＬに調整し、１００℃の水浴に１０分間浸し、次に氷上に５分間置き、１４０００ｇで、４℃下で５分間遠心分離した後に上清をＷＢのローディングサンプルとして収集する。タンパク質電気泳動は、プレキャストゲル（ＫｅｙＧＥＮ）を使用し、ローディング量は、１０μＬ（総タンパク質２μｇ）であり、Ｔｒｉｓ－ＭＯＰＳ－ＳＤＳ電気泳動液（Ａｄａｍａｓ）後に１２０Ｖの定電圧で電気泳動し、電気泳動終了後、ゲル片上のタンパク質をＰＶＤＦ膜に転写し、２５０Ｖの定電流で５０分間転写する。転写終了後に膜を５％ウシ血清アルブミン溶液で室温下で２時間インキュベートする。ブロッキング終了後、ＰＶＤＦ膜を、それぞれＩＫＺＦ１一次抗体（ＣＳＴ）およびＩＫＺＦ３一次抗体（Ａｂｃａｍ）とともに４℃下で一晩インキュベートし、ＴＢＳＴ緩衝液（２．４ｇのＴｒｉｓ、８．８ｇのＮａＣｌ、１．５ｍｌのＴｗｅｅｎ２０、ｐＨ～７．４に調整し、１Ｌに調整する）で膜を３０分間洗浄し、二次抗体（Ａｂｃａｍ）を室温下で２時間インキュベートし、最後にＣｌａｒｉｔｙ Ｗｅｓｔｅｒｎ ＥＣＬ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（ＢＩＯ－ＲＡＤ）で５分間インキュベートし、発光および発色を行い、化学発光イメージングシステム（ＣＬｉＮＸ、ＣｈｅｍｉＳｃｏｐｅ ６２００ Ｔｏｕｃｈ）で発色およびタンパク質マップの写真撮影を行う。タンパク質マップは、ＣＬｉＮＸ化学発光分析ソフトウェアによってグレー値を分析する。式：グレー補正値＝（標的タンパク質グレー値／対応する内部参照グレー値）×１０３を使用して、各サンプルのグレー補正値を算出する。対照群のグレー補正値と比較して、分解率を算出する。
注：表３において、「－」とは、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３の分解がないことを指す。
実験結果は、本発明の化合物が良好な分解選択性を有し、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３の分解が、全くないか、または少量であり、毒性および副作用が少なく、完成薬に有利であることを示す。
試験実施例４：ヒトＰＢＭＣが分泌するＬＰＳ誘発サイトカイン濃度の測定
凍結保存されたヒトＰＢＭＣ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ、ＰＢ０１０Ｃ）を回復させた後にｒｐｍＩ １６４０培養（Ｇｉｂｃｏ、Ａ１０４９１０１）に再懸濁し、１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ、１００９９１４１）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、１５１４０１２２）を補充する。同日、細胞密度が２×１０５細胞／ウェルになるように、９６ウェル透明細胞プレート（Ｌａｂｓｅｒｖ、３１０１０９００８）の各ウェルに１５０μＬのＰＢＭＣを播種する。次に、対応する細胞が播種されたウェルに５０μＬの希釈化合物溶液をを加えて、化合物の最終濃度が０．０２６～１００００ｎＭの範囲内にする。ＤＭＳＯの最終濃度は、０．２５％である。薬物で処理した細胞プレートを５％ＣＯ２インキュベーターで３７℃下で１時間または２０時間培養した後、１０μＬのＬＰＳ（０１１１：Ｂ４）（Ｓｉｇｍａ、Ｌ４３９１）を加え、最終濃度は、１００ｎｇ／ｍＬである。細胞プレートを再び５％ＣＯ２インキュベーターに置いて３７℃下で５時間培養した後、２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、各ウェルから１００μＬの細胞上清液を新しい９６ウェル透明細胞プレートに移して、サイトカイン濃度の試験に使用し、－８０℃で凍結保存する。
インターロイキン－６（ＩＬ－６）ＡｌｐｈａＬＩＳＡ検出
インターロイキン－６（ＩＬ－６）ＡｌｐｈａＬＩＳＡ検出キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＡＬ２２３Ｃ）を使用して、ＬＰＳ誘導ヒトＰＢＭＣ細胞の上清液中のＩＬ－６濃度を測定する。
製品の説明書に従って異なる濃度のＩＬ－６標準溶液を調製し、濃度範囲は、０～１０００００ｐｇ／ｍＬである。各濃度のＩＬ－６標準溶液および試験する細胞上清液サンプルの２μＬを取り、それぞれ白色３８４ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、６００７２９９）に加え、次に各ウェルに５×抗ＩＬ－６受容体マイクロビーズ（最終濃度は、１０μｇ／ｍＬである）およびビオチン標識抗ＩＬ－６抗体（最終濃度は、１ｎＭである）の混合溶液８μＬを加え、２３℃下で６０分間インキュベートする。最後に各ウェルに１０μＬの２×ストレプトアビジン標識ドナーマイクロビーズ（最終濃度は、４０μｇ／ｍＬである）を加え、２３℃下で暗所で３０分間インキュベートする。インキュベート終了後、マイクロプレートリーダーＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、２１０５）でＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ標準設定モードでＡｌｐｈａＬＩＳＡシグナル値を測定する。各濃度のＩＬ－６標準溶液のＡｌｐｈａＬＩＳＡシグナル値から標準曲線を描き、試験サンプルのＡｌｐｈａＬＩＳＡシグナル値の標準曲線上の対応する濃度に従って、各細胞溶解上清液のＩＬ－６濃度を決定する。対照群のＩＬ－６濃度と比較して、各濃度下での化合物の阻害率を計算し、さらにＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７によって、対数濃度－阻害率を用いて非線形曲線フィッティングを行い、化合物のＩＣ５０値を算出する。
実験結果：本発明の化合物は、免疫細胞によるＩＬ－６の生成に対して良好な阻害効果を有する。

Claims (33)

  1. 式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩であって、
    式Ｉ：ＰＴＭ－Ｌ－ＵＬＭ
    ここで、
    ＰＴＭは、ＩＲＡＫ４キナーゼタンパク質を阻害するか、またはＩＲＡＫ４キナーゼタンパク質に結合することができる低分子化合物であり、
    Ｌは、共有結合によってＰＴＭとＵＬＭとを接続するリンカーチェーンであり、
    ＵＬＭは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体の低分子リガンドであり、前記ＵＬＭは、以下の式の構造を有し、
    ここで、前記ＵＬＭ－１において、
    Ｘ’’は、ＣＨまたはＮであり、
    Ｙ’’は、ＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５は、それぞれ独立して、ＣＲ３’’またはＮであり、
    Ｒ３’’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、－Ｏ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（６～１０員アリール）、または－Ｏ－（５～１０員ヘテロアリール）であり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基から独立して選択される１～３個の基によって置換されるか、またはＲ３’’は、それが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を形成し、
    ｍ’’は、１、２または３であり、
    Ｒ１’’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、または－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基から独立して選択される１～３個の基によって置換され、
    Ｒ２’’は、なし、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基およびＣ３－Ｃ６シクロアルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、シアノ基またはアミノ基から独立して選択される１～３個の基によって置換されることを特徴とする、
    前記式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩。
  2. 前記ＵＬＭ－１中のＱ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５中の一つまたは二つは、Ｎであり、残りは、それぞれ独立して、ＣＲ３’’であることを特徴とする
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩。
  3. 前記ＵＬＭ－１中のＱ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５は、それぞれ独立して、ＣＲ３’’であることを特徴とする
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩。
  4. 前記ＵＬＭ－１中のＹ’’は、Ｎであることを特徴とする
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩。
  5. 前記ＵＬＭ－１中のＲ１’’は、それぞれ独立して、水素、重水素、－Ｆ、－Ｃｌ、またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択で、１～３個のハロゲンによって置換され、好ましくは、Ｒ１’’は、水素であることを特徴とする
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩。
  6. 前記ＵＬＭ－１中のＲ２’’は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択で、１～３個のハロゲンによって置換され、好ましくは、Ｒ２’’は、水素であることを特徴とする
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩。
  7. 前記ＵＬＭ－１中のＲ３’’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択で、１～３個のハロゲンによって置換され、好ましくは、Ｒ３’’は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２－ヒドロキシプロプ－２イルまたはトリフルオロメチル基であることを特徴とする
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩。
  8. 前記ＵＬＭは、
    から選択されることを特徴とする
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩。
  9. 前記ＵＬＭは、
    から選択されることを特徴とする
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩。
  10. 前記ＰＴＭは、
    であり、
    ここで、前記ＰＴＭ－７１において、
    環Ａは、６～１０員アリール基または５～１０員ヘテロアリール基であり、
    Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、５～１０員ヘテロアリール基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基は、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基から選択される一つまたは複数の基によって置換され、
    ｎは、１、２、３または４であり、
    Ｒｅは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
    Ｒｃは、水素、重水素、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、－Ｏ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（６～１０員アリール）、－Ｏ－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨ－（６～１０員アリール）、－ＮＨ－（５～１０員ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基または５～１０員ヘテロアリール基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は、任意選択で、独立して、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン、シアノ基または－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）から選択される一つまたは複数の基によって置換され、
    Ｒｂは、水素、重水素、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、－Ｏ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（６～１０員アリール）、－Ｏ－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、－ＮＨ（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨ－（６～１０員アリール）、－ＮＨ－（５～１０員ヘテロアリール）、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基または５～１０員ヘテロアリール基で得あり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は、任意選択で、独立して、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン、シアノ基から選択される一つまたは複数の基によって置換され、
    Ｒａは、水素、重水素、３～８員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、
    であり、前記アルキル基は、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｓ（Ｏ）１－２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）１－２（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、非置換またはモノまたはポリハロゲン置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、４～６個の環原子を有する非置換またはモノまたはジメチル基によって置換されるＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択されるヘテロ原子またはヘテロ基を含む単環式飽和ヘテロシクロアルキル基から選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ヒドロキシルＣ１－Ｃ６アルキル基、アミノＣ１－Ｃ６アルキル基から選択される一つまたは複数の基によって置換されることを特徴とする
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩。
  11. 前記ＰＴＭは、
    であり、
    ここで、前記ＰＴＭ－７１において、
    環Ａは、フェニル基またはピリジル基であり、
    Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基は、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基から選択される一つまたは複数の基によって置換され、
    ｎは、１または２であり、
    Ｒｅは、水素であり、
    Ｒｃは、水素、重水素、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｏ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）２、－Ｏ（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－Ｎ（３～６員ヘテロシクロアルキル）２であり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、独立して、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン、シアノ基または－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）から選択される一つまたは複数の基によって置換され、
    Ｒｂは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択で、独立して、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン、シアノ基から選択される一つまたは複数の基によって置換され、
    Ｒａは、水素、重水素、３～８員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、
    であり、前記アルキル基は、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｓ（Ｏ）１－２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）１－２（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、非置換またはモノまたはポリハロゲン置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、４～６個の環原子を有する非置換またはモノまたはジメチル基によって置換されるＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択されるヘテロ原子またはヘテロ基を含む単環式飽和ヘテロシクロアルキル基から選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ヒドロキシルＣ１－Ｃ６アルキル基、アミノＣ１－Ｃ６アルキル基から選択される一つまたは複数の基によって置換されることを特徴とする
    請求項１０に記載の式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩。
  12. 前記ＰＴＭ－７１中のＲｄは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択で、ハロゲンまたはヒドロキシル基から選択される一つまたは複数の基によって置換され、好ましくは、Ｒｄは、水素、重水素、Ｆ、メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基または２－ヒドロキシプロピル基であることを特徴とする
    請求項１１に記載の式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩。
  13. 前記ＰＴＭ－７１中のＲｃは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択で、独立して、ヒドロキシル基、ハロゲンから選択される一つまたは複数の基によって置換され、好ましくは、Ｒｃは、ジフルオロメチル基または２－ヒドロキシプロピル基であることを特徴とする
    請求項１１に記載の式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩。
  14. 前記ＰＴＭ－７１中のＲｃは、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、前記アルキル基は、任意選択で、独立して、ヒドロキシル基、ハロゲンまたは－ＯＣＨ３から選択される一つまたは複数の基によって置換され、好ましくは、Ｒｃは、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ジフルオロメトキシ基またはトリフルオロメトキシ基であることを特徴とする
    請求項１１に記載の式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩。
  15. 前記ＰＴＭ－７１中のＲｃは、－Ｏ－（ＮまたはＯから選択される一つまたは二つのヘテロ原子を含む３～６員ヘテロシクロアルキル基）であり、好ましくは、
    であることを特徴とする
    請求項１１に記載の式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩。
  16. 前記ＰＴＭ－７１中のＲｂは、水素またはメチル基であることを特徴とする
    請求項１１に記載の式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩。
  17. 前記ＰＴＭ－７１中のＲａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される一つまたは二つのヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクロアルキル基であり、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ヒドロキシルＣ１－Ｃ６アルキル基、アミノＣ１－Ｃ６アルキル基から選択される一つまたは複数の基によって置換され、好ましくは、Ｒａは、ＮまたはＯから選択される一つまたは二つのヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクロアルキル基であり、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ヒドロキシルＣ１－Ｃ６アルキル基、アミノＣ１－Ｃ６アルキル基から選択される一つまたは複数の基によって置換され、より好ましくは、Ｒａは、ピペリジニル基またはピペラジニル基であり、前記ピペリジニル基およびピペラジニル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ヒドロキシルＣ１－Ｃ６アルキル基、アミノＣ１－Ｃ６アルキル基から選択される一つまたは複数の基によって置換され、最好ましくは、ピペリジニル基であり、前記ピペリジニル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、アミノ基、メチル基、メトキシ基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基から選択される一つまたは複数の基によって置換されることを特徴とする
    請求項１１に記載の式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩。
  18. 前記ＰＴＭ－７１中のＲａは、シクロヘキサンであり、前記シクロヘキサンは、任意選択で、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ヒドロキシルＣ１－Ｃ６アルキル基、アミノＣ１－Ｃ６アルキル基から選択される一つまたは複数の基によって置換され、好ましくは、任意選択で、ヒドロキシル基、アミノ基、メチル基、メトキシ基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基から選択される一つまたは複数の基によって置換されることを特徴とする
    請求項１１に記載の式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩。
  19. 前記ＰＴＭは、
    であることを特徴とする
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩。
  20. 前記Ｌは、結合であることを特徴とする
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩。
  21. 前記Ｌは、－（ＣＨ２）ｊ－であり、前記－（ＣＨ２）ｊ－中の一つまたは複数のメチレン基は、任意選択で、－ＮＲ３’－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ３’－、－ＮＲ３’Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３’－、－ＮＲ３’Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲ４’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３’－、－ＣＲ１’Ｒ２’－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲ３’Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３’－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３’－、－ＮＲ３’Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）ＮＲ３’－、－Ｐ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）－、－ＯＰ（Ｏ）Ｏ－、ビニリデン基、エチニレン基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキレン基、Ｎ、ＯまたはＳから選択される一つまたは複数のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクロアルキレン基、６～１０員アリーレン基または５～１０員ヘテロアリーレン基から選択される基によって置換され、前記ビニリデン基、シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基は、それぞれ独立して、任意選択で、ハロゲン、－ＯＲ３’、－ＮＲ３’Ｒ４’、オキソ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３’、－ＮＲ３’Ｃ（Ｏ）Ｒ１’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１’、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ３’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３’、－ＮＲ３’Ｓ（Ｏ）２Ｒ１’、－ＮＲ４’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３’、－ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）ＮＲ３’から選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、任意選択で、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲ３’Ｒ４’、オキソ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基から選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、Ｒ１’、Ｒ２’は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲ３’Ｒ４’、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、クロロＣ１－Ｃ６アルキル基、ヒドロキシルＣ１－Ｃ６アルキル基、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、－Ｏ（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、３～１０員ヘテロシクロアルキル基、－Ｏ（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨ（３～１０員ヘテロシクロアルキル）、６～１０員アリール基、－Ｏ（６～１０員アリール）、－ＮＨ（６～１０員アリール）、５～１０員ヘテロアリール基、－Ｏ（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨ（５～１０員ヘテロアリール）であり、Ｒ３’、Ｒ４’は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基、または５～１０員ヘテロアリール基であり、ｊは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５であることを特徴とする
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩。
  22. 前記Ｌは、－（ＣＨ２）ｊであり、前記－（ＣＨ２）ｊ－中の１個、２個、３個または４個のメチレン基は、任意選択で、－ＮＨ－、－ＮＣＨ３－、－ＮＣＨ２ＣＨ３－、－Ｏ－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨＦ－、－ＣＨＣＦ３－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＣＨ３Ｃ（Ｏ）－、ビニリデン基、エチニレン基、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、オキシラニレン基、オキセタニレン基、オキソラン基、オキサン基、アジドプロピル基、ニトリデン基、ニトロシル基、ピペリジニレン基、ピペラジニレン基、モルホリニレン基、ホモモルホリニレン基、フェニレン基、ピロリデン基、チエニレン基、フラニレン基、イミダゾリリド基、ピラゾリリデン基、トリアゾリリデン基、テトラゾリリデン基、オキサゾリリデン基、イソキサゾリリデン基、チアゾリリデン基、イソチアゾリリデン基、ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピリダジニレン基、ピラジニレン基、
    から選択される基によって置換され、前記置換基は、任意選択で、ハロゲン、オキソ、－ＮＲ３’Ｒ４’、－ＯＲ３’、Ｃ１－Ｃ４アルキル基から選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、前記アルキル基は、任意選択で、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２から選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、Ｒ３’、Ｒ４’は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基であり、ｊは、２、３、４、５、６、７または８であることを特徴とする
    請求項２１に記載の式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩。
  23. 前記Ｌは、－（ＣＨ２）ｊ－であり、前記－（ＣＨ２）ｊ－中の１個、２個または３個のメチレン基は、任意選択で、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＣＨ３－、－ＮＣＨ２ＣＨ３－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＣＨ３Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３－、アジドプロピル基、ニトリデン基、ニトロシル基、ピペリジニレン基、ピペラジニレン基、
    から選択される基によって置換され、ｊは、２、３、４、５、６、７、または８であることを特徴とする
    請求項２１に記載の式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩。
  24. 前記Ｌは、－（ＣＨ２）ｊ－１－Ｃ（Ｏ）－であり、前記－（ＣＨ２）ｊ－１－Ｃ（Ｏ）－中のメチレン基は、請求項２１で定義されたとおりであり、任意選択で、一つまたは複数の基によって置換され、前記ｊは、請求項２１で定義されたとおりであることを特徴とする
    請求項２１に記載の式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩。
  25. 前記Ｌは、
    であることを特徴とする
    請求項２１に記載の式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩。
  26. 前記Ｌは、ＬＡであり、
    ここで、前記ＬＡにおいて、
    環Ｄは、存在しないか、またはＣ３－Ｃ１２シクロアルキレン基またはＮ、ＯまたはＳヘテロ原子から選択される１～２個の３～１２員ヘテロシクロアルキレン基であり、前記シクロアルキレン基およびヘテロシクロアルキレン基は、任意選択で、ハロゲン、オキソ、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基または－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）から選択される置換基によって置換され、
    環Ｂは、存在しないか、またはＣ３－Ｃ１２シクロアルキレン基またはＮ、ＯまたはＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクロアルキレン基であり、前記シクロアルキレン基およびヘテロシクロアルキレン基は、任意選択で、ハロゲン、オキソ、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基または－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）から選択される置換基によって置換され、
    環Ｃは、存在しない、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキレン基またはＮ、ＯまたはＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクロアルキレン基であり、前記シクロアルキレン基およびヘテロシクロアルキレン基は、任意選択で、ハロゲン、オキソ、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基または－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）から選択される置換基によって置換され、
    Ｘ’’’’は、結合、－ＮＨ－、－ＮＣＨ３－、－Ｏ－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｓ－、－Ｃ＝Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨＦ－、－ＣＨＣＦ３－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３－、－ＮＨＣ（Ｏ）－または－ＮＣＨ３Ｃ（Ｏ）－であり、
    Ｌ３は、－（ＣＨ２）ｋであり、前記Ｌ３中の一つまたは二つののメチレン基は、任意選択で、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル）－、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル）－または－Ｎ（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）－から選択される置換基によって置換され、ｋは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であることを特徴とする
    請求項２１に記載の式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩。
  27. 前記Ｌは、ＬＡであり、
    ここで、前記ＬＡにおいて、
    環Ｄおよび環Ｂは、存在せず、環Ｃは、一つまたは二つの窒素ヘテロ原子を含む４～７員飽和単環式ヘテロシクロアルキレン基、一つまたは二つの窒素ヘテロ原子を含む７～１１員スピロヘテロシクロアルキレン基であり、Ｘ’’’’は、－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ３は、－（ＣＨ２）ｋであり、前記Ｌ３中の一つのメチレン基は、任意選択で、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＣＨ３－または－ＮＣＨ２ＣＨ３－から選択される基によって置換され、ｋは、２、３または４であることを特徴とする
    請求項２１に記載の式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩。
  28. 前記Ｌは、
    であることを特徴とする
    請求項２１に記載の式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩。
  29. 前記式Ｉの化合物は、
    であることを特徴とする
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩。
  30. 医薬組成物であって、
    請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
  31. ＩＲＡＫ４媒介性疾患または病症、またはＴＬＲ（ＴＬＲ３Ｒを除く）、ＩＬ－１αまたはＩＬ－１β受容体ファミリー媒介性疾患または病症を治療および／予防するための薬物の調製における請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩の使用。
  32. 癌、神経変性疾患、ウイルス性疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患、遺伝性疾患、ホルモン関連疾患、代謝性疾患、臓器移植関連疾患、免疫不全疾患、骨破壊疾患、増殖性疾患、感染性疾患、細胞死に関連する疾患、トロンビンによる血小プレート凝集、肝疾患、Ｔ細胞の活性化を伴う病理学的免疫状態、心血管疾患またはＣＮＳ疾患を治療および／予防するための薬物の調製における請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩の使用。
  33. 脳がん、腎臓がん、肝臓がん、副腎がん、膀胱がん、乳がん、胃がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、膣がん、子宮頸がん、精巣がん、泌尿生殖器がん、食道がん、喉がん、皮膚がん、骨がん、甲状腺がん、肉腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、消化器がん、頚部または頭部腫瘍、表皮過形成、乾癬、良性前立腺肥大症、腺腫、腺がん、ケラトアカントーマ、類表皮がん、大細胞がん、非小細胞肺がん、リンパ腫、ホジキンおよび非ホジキン、乳腺がん、濾胞がん、未分化腫瘍、乳頭腫瘍、セミノーマ、黒色腫、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、くすぶり型無痛性多発性骨髄腫、白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ球性白血病ＣＬＬ、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性胸水リンパ腫、バーキットリンパ腫（Ｂｕｒｋｉｔｔ ｌｙｍｐｈｏｍａ）／白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍｓ′ｓ ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ、ＷＭ）脾辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、または形質細胞腫または血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ′ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、脳虚血または外傷、グルタミン酸神経毒性、低酸素症、癲癇、糖尿病治療、メタボリックシンドローム、肥満、臓器移植または移植片対宿主病に起因する神経変性疾患、例えば、眼アレルギー、結膜炎、ドライアイまたは春季結膜炎などの眼疾患、例えば、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、純赤血球性貧血および特発性血小プレート減少症等の自己免疫性血液疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、皮膚筋炎、多発性筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン－ジョンソン症候群、特発性スプルー、Ｆｏｎｔ免疫性炎症性腸疾患、易腸症候群、セリアック病、歯根骨膜炎、硝子膜疾患、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝疾患、多発性硬化症、内分泌性眼疾患、バセドウ病（Ｇｒａｖｅ′ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、サルコイドーシス、ドライアイ、春季結膜角膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、腎炎、血管炎、間質性膀胱炎、憩室炎、糸球体腎炎、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症腎症、緑内障、網膜疾患、老化、頭痛、疼痛、複雑性局所疼痛症候群、心肥大、筋肉萎縮、異化作用、肥満、胎児発育遅延、高コレステロール血症、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無汗性外胚葉異形成症、ベーチェット病、色素失禁、パジェット病（Ｐａｇｅｔ′ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、膵炎、遺伝性周期熱症候群、喘息、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、好酸球増加症、アレルギー反応、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼アレルギー、シリカ誘発疾患、ＣＯＰＤ、肺疾患、嚢胞性線維症、酸誘発性肺損傷、肺高血圧症、多発性神経障害、白内障、例えば、封入体筋炎、重症筋無力症を含む全身性硬化症に伴う筋肉の炎症、甲状腺炎、アジソン病（Ａｄｄｉｓｏｎ′ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、扁平苔癬、１型糖尿病、２型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植拒絶反応、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、多発性筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、線維筋炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病（Ｈｅｎｏｃｈ－Ｓｃｈｏｎｌｅｉｎ ｐｕｒｐｕｒａ）、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、脳膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、肝線維症、腎線維症、アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪肝、心臓線維症、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、卵巣炎、精巣炎、骨炎、中耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、限局性肺炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、関節膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎、円形脱毛症、多形紅斑、疱疹状皮膚炎、硬化症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、急性および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、潜在性発熱関連末梢症候群または変形性関節症を治療および／予防するための薬物の調製における請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物、および／またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、重水素化物、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはその薬学的に許容される塩の使用。
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