CN117460718A - 三嗪衍生物及其在癌症的治疗中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及具有通式Ib的新颖化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和Z如本文所述；包含所述化合物的组合物；以及使用所述化合物的方法。

Description

三嗪衍生物及其在癌症的治疗中的用途

技术领域

本发明涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，并且特别地涉及调节NLRP3抑制的化合物。

本发明提供了式Ib的新颖化合物，

其中

R¹为H、卤代、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或腈；

R⁵为H；

或者R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成包含单个O杂原子的4元至6元杂环，该杂环任选地经一个或两个独立地选自卤代或烷基的取代基取代，或者R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成3元至6元环烷基环，该环烷基环任选地经一个或两个独立地选自卤代或烷基的取代基取代；

R²为H、卤代、烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基，其中环烷基或环烷基烷基任选地经卤代或卤代烷氧基取代；

R³为H、烷基、卤代烷基或任选地经卤代取代的环烷基；

Z为–O-、–NH-或-NHCH₂-；

R⁴为任选地经1至2个独立地选自以下的取代基取代的杂环：卤代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、-OH、氧代、-CO₂H或任选地经卤代取代的环烷基；或者

R⁴为任选地经1至3个独立地选自烷基、卤代、卤代烷基和–OH的取代基取代的环烷基；

和药用盐。

此外，本发明包括所有外消旋混合物、它们的全部相应对映异构体和/或光学异构体。

背景技术

NOD样受体(NLR)家族(含pyrin结构域的蛋白3(NLRP3)炎性体)为炎性过程的组分之一，并且其异常活性在遗传性疾患诸如Cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)和复杂疾病诸如多发性硬化症、2型糖尿病、阿尔茨海默病和动脉粥样硬化中具有致病性。

NLRP3是一种细胞内信号传导分子，其可感知许多病原体来源的、环境的和宿主来源的因素。活化后，NLRP3与凋亡相关斑点样蛋白结合，该蛋白含有胱天蛋白酶活化和募集结构域(ASC)。然后，ASC聚合以形成大的聚集体，称为ASC斑点。聚合ASC继而与半胱氨酸蛋白酶胱天蛋白酶-1相互作用，以形成称为炎性体的复合物。这导致胱天蛋白酶-1的活化，胱天蛋白酶-1裂解促炎细胞因子IL-1β和IL-18的前体形式(分别称为pro-IL-1β和pro-IL-18)，从而活化这些细胞因子。胱天蛋白酶-1还介导一种称为细胞焦亡的炎性细胞死亡。ASC斑点也可募集并且活化胱天蛋白酶-8，后者可处理pro-IL-1β和pro-IL-18并且触发凋亡细胞死亡。

胱天蛋白酶-1将pro-IL-1β和pro-IL-18裂解为其活性形式，这些活性形式由细胞分泌。活性胱天蛋白酶-1还裂解gasdermin-D以触发细胞焦亡。胱天蛋白酶-1也可通过控制焦亡细胞死亡通路来介导警报蛋白分子诸如IL-33和高迁移率族蛋白1(HMGB1)的释放。胱天蛋白酶-1还裂解细胞内IL-1R2，导致其降解并且使IL-1α释放。在人体细胞中，胱天蛋白酶-1还可控制IL-37的加工和分泌。许多其他胱天蛋白酶-1底物诸如细胞骨架和糖酵解通路的组分可能导致胱天蛋白酶-1依赖性炎症。

NLRP3依赖性ASC斑点释放到细胞外环境中，在那里该斑点可活化胱天蛋白酶-1、诱导胱天蛋白酶-1底物的加工并且传播炎症。

来源于NLRP3炎性体活化的活性细胞因子是炎症的重要驱动因素，并且与其他细胞因子通路相互作用以形成对感染和损伤的免疫应答。例如，IL-1β信号传导诱导促炎症性细胞因子IL-6和TNF的分泌。IL-1β和IL-18与IL-23协同作用以诱导记忆CD4 Th17细胞和γδT细胞在缺乏T细胞受体参与的情况下产生IL-17。IL-18和IL-12也协同以诱导记忆T细胞和NK细胞产生IFN-γ，驱动Th1应答。

遗传性CAPS疾病穆-韦二氏综合征(Muckle–Wells syndrome,MWS)、家族性寒冷型自身炎症综合征(FCAS)和新生儿发作的多系统炎性疾病(NOMID)由NLRP3的功能获得型突变引起，因此将NLRP3定义为炎性质过程的关键组分。NLRP3也与许多复杂疾病的发病机理有关，这些疾病特别地包括代谢疾患诸如2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症和痛风。

NLRP3在中枢神经系统疾病中的作用正在显现，并且肺部疾病也被证明受到NLRP3的影响。此外，NLRP3在肝病、肾病和衰老的发展中具有作用。这些关联中的许多是通过使用Nlrp3^-/-小鼠来定义的，但是也有关于这些疾病中NLRP3特异性活化的见解。在2型糖尿病(T2D)中，胰岛淀粉样蛋白多肽在胰腺中的沉积活化NLRP3和IL-1β信号传导，从而导致细胞死亡和炎症。

几种小分子已被证明可抑制NLRP3炎性体。格列本脲(Glyburide)在微摩尔浓度下抑制IL-1β产生，以应答NLRP3的活化，但不应答NLRC4或NLRP1的活化。其他先前表征的弱NLRP3抑制剂包括小白菊内酯、3,4-亚甲二氧基-β-硝基苯乙烯和二甲基亚砜(DMSO)，尽管这些药剂具有有限的效力并且是非特异性的。

目前NLRP3相关疾病的治疗方法包括靶向IL-1的生物药剂。这些生物药剂是重组IL-1受体拮抗剂阿那白滞素、中和IL-1β抗体卡那奴单抗(canakinumab)和可溶性诱饵IL-1受体利纳西普(rilonacept)。这些方法已被证明可以成功治疗CAPS，并且这些生物药剂已用于其他IL-1β相关疾病的临床试验。

需要提供具有改善的药理和/或生理和/或理化特性的化合物、和/或为已知化合物提供有用的替代品的化合物。

发明内容

本发明提供了式Ib的新颖化合物：

其中

R¹为H、卤代、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或腈；

R⁵为H；

或者R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成包含单个O杂原子的4元至6元杂环，该杂环任选地经一个或两个独立地选自卤代或烷基的取代基取代，或者R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成3元至6元环烷基环，该环烷基环任选地经一个或两个独立地选自卤代或烷基的取代基取代；

R²为H、卤代、烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基，其中环烷基或环烷基烷基任选地经卤代或卤代烷氧基取代；

R³为H、烷基、卤代烷基或任选地经卤代取代的环烷基；

Z为–O-、–NH-或-NHCH₂-；

R⁴为任选地经1至2个独立地选自以下的取代基取代的杂环：卤代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、-OH、氧代、-CO₂H或任选地经卤代取代的环烷基；或者

R⁴为任选地经1至3个独立地选自烷基、卤代、卤代烷基和–OH的取代基取代的环烷基；

和药用盐。

术语“烷基”表示具有1至6个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在一些实施例中，如果没有另行说明，则烷基包含1个至6个碳原子(C_1-6-烷基)或1个至4个碳原子(C_1-4-烷基)。C_1-6-烷基的示例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。特定的烷基基团包括甲基和乙基。当命名具有特定数量的碳的烷基残基时，可以包括具有该数量的碳的所有几何异构体。因此，例如，“丁基”可以包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基，并且“丙基”可以包括正丙基和异丙基。

术语“烷氧基”表示式-O-R'的基团，其中R'是C_1-6-烷基基团。C_1-6-烷氧基基团的示例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。特定实例为甲氧基和乙氧基。

术语“环烷基”表示单环或多环饱和或部分不饱和的非芳族烃。在一些实施例中，除非另外描述，否则环烷基包含3个至8个碳原子、3个至6个碳原子或3个至5个碳原子。在一些实施例中，环烷基是饱和单环或多环烃。在其他实施例中，环烷基包含一个或多个双键(例如稠合至芳基或杂芳基环的环烷基，或包含一个或两个双键的非芳族单环烃)。环烷基基团的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、八氢并环戊二烯基、螺[3.3]庚烷基等。双环意指由两个具有两个共同碳原子的饱和碳环组成的环体系。单环环烷基的示例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。特定实例为环丙基、环丁基和环己基。

术语“环烷基烷基”表示其中烷基基团的至少一个氢原子已被环烷基基团代替的烷基基团。环烷基烷基的示例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丁基、环丁基丙基、2-环丙基丁基、环戊基丁基、环己基甲基、环己基乙基和羟环丙基甲基。

术语“卤素”、“卤化物”和“卤代”在本文中可互换使用并且表示氟、氯、溴或碘。特定的卤素为氟和氯。

术语“卤代烷基”表示其中C_1-6-烷基基团的至少一个氢原子已被相同或不同的卤素原子代替的C_1-6-烷基基团。特定实例为氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。

术语“卤代烷氧基”表示其中C_1-6-烷氧基基团的至少一个氢原子已被相同或不同的卤素原子取代的C_1-6-烷氧基基团。卤代烷氧基的实例为二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙氧基和三氟乙氧基。特定实例为三氟甲氧基。

术语“杂环”表示4至10个环原子或4至9个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环或双环体系，其包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子是碳。单环饱和杂环的实例为氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基或哌嗪基。部分不饱和杂环的实例为二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢噁唑基、四氢吡啶基或二氢吡喃基。杂环的特定实例为哌啶基、呋喃基、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基和1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基。

术语“羟基”表示-OH基团。

术语“羟基烷基”表示其中烷基基团的至少一个氢原子已被羟基基团代替的烷基基团。羟基烷基的示例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟甲基丙基和二羟丙基。

术语“腈”表示-C≡N基团。

术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物效果和性质的那些盐，这些盐在生物学或其他方面不是不合需要的。这些盐用无机酸诸如三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸(特别是盐酸)和有机酸诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸形成。此外，这些盐可通过将无机碱或有机碱加入游离酸中来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于与下述有机碱形成的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代胺包括天然出现的取代胺、环状胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂。式Ib化合物也可以两性离子的形式存在。特别优选的式Ib化合物的药用盐是与甲酸形成的盐和与盐酸形成的盐，产生盐酸盐、二盐酸盐或三盐酸盐。

缩写uM意指微摩尔，与符号μM等同。

缩写uL意指微升，与符号μL等同。

缩写ug意指微克，与符号μg等同。

式Ib的化合物可含有若干不对称中心，并且能以光学纯对映异构体、对映异构体的混合物(例如外消旋体)、光学纯非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体的混合物的形式存在。

根据Cahn-Ingold-Prelog规范，不对称碳原子可以是“R”或“S”构型。

本发明的另一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物及其药用盐或酯，特别是如本文所述的根据式Ib的化合物及其药用盐，更特别地是如本文所述的根据式Ib的化合物。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中

R¹为卤代、卤代烷基、卤代烷氧基或腈；

R⁵为H；

或者R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成

包含单个O杂原子的5元杂环，或者

R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成4元至5元环烷基环。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中

R¹为卤代烷基或卤代烷氧基；

R⁵为H；

或者R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成

包含单个O杂原子的5元杂环，或者

R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成4元至5元环烷基环。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中

R¹为卤代烷基；

R⁵为H；

或者R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成

包含单个O杂原子的5元杂环，或者

R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成4元环烷基环。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中R¹为H、卤代、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中R¹为卤代或卤代烷基。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中R¹为F、Cl、OCF₃、CF₃或CH₃。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中R¹为CF₃。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中R₂为H、卤代、烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基，其中环烷基或环烷基烷基任选地经卤代取代；

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中R₂为H、卤代、烷基、卤代烷基或环烷基，其中环烷基或环烷基烷基任选地经卤代取代；

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中R²为H、卤代、烷基、或卤代烷基。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中R²为H、卤代或烷基。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中R²为H或烷基。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中R²为烷基。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中R²为H。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中R³为H、烷基、或卤代烷基。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中R³为H或烷基。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中R³为H。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中R³为烷基。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中R³为甲基。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中R⁴为包含1或2个N杂原子的6元至9元杂环；或

包含1个N杂原子的6元杂环，其经1至2个独立地选自烷基和

-OH的取代基取代；或

4元至6元环烷基，其经1至2个独立地选自烷基和–OH-的取代基取代。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中R⁴为

包含单个N杂原子的9元杂环；或

包含1个N杂原子的6元杂环，其经1个烷基取代基取代。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中R⁴为甲基哌啶基或乙基哌啶基。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中R⁴为任选地经烷基取代的杂环，或任选地经1至2个选自烷基和–OH的取代基取代的环烷基环。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中R⁴为任选地经烷基取代的杂环。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中R⁴为包含1个杂原子的杂环，其任选地经烷基取代。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中R⁴为经烷基和-OH取代的乙基哌啶或环丁烷。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中R⁴为乙基哌啶。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中Z为–O-或–NH-。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中Z为–NH-。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成包含单个O杂原子的4元至6元杂环，该杂环任选地经一个或两个独立地选自卤代或烷基的取代基取代，或者R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成3元至6元环烷基环，该环烷基环任选地经一个或两个独立地选自卤代或烷基的取代基取代。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成包含单个O杂原子的4元至6元杂环，或者R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成3元至6元环烷基环。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成包含单个O杂原子的5元杂环。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中

R¹为卤代、卤代烷基、卤代烷氧基或腈；

R⁵为H；

或者R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成

包含单个O杂原子的5元杂环，或者

R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成4元至5元环烷基环；

R²为H、卤代或烷基；

R³为H、烷基或卤代烷基；

Z为–NH-；

R⁴为

包含1或2个N杂原子的6元至9元杂环；或

包含1个N杂原子的6元杂环，其经1至2个独立地选自烷基和-

OH的取代基取代；或

4元至6元环烷基，其经1至2个独立地选自烷基和–OH-的取代基取代；

及其药用盐。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中

R¹为卤代、卤代烷基、卤代烷氧基或腈；

R⁵为H；

或者R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成

包含单个O杂原子的5元杂环，或者

R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成4元至5元环烷基环；

R²为H；

R³为烷基；

Z为–NH-；

R⁴为

包含单个N杂原子的9元杂环；或

包含1个N杂原子的6元杂环，其经1个烷基取代基取代；

及其药用盐。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中R¹为卤代烷基或卤代烷氧基；

R⁵为H；

或者R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成

包含单个O杂原子的5元杂环，或者

R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成4元至5元环烷基环；R²为H；

R³为烷基；

Z为–NH-；

R⁴为甲基哌啶基或乙基哌啶基；

及其药用盐。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中R¹为卤代烷基；

R⁵为H；

或者R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成

包含单个O杂原子的5元杂环，或者

R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成4元环烷基环；

R²为H；

R³为烷基；

Z为–NH-；

R⁴为乙基哌啶基；

及其药用盐。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中

R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成包含单个O杂原子的4元至6元杂环，该杂环任选地经一个或两个独立地选自卤代或烷基的取代基取代，或者R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成3元至6元环烷基环，该环烷基环任选地经一个或两个独立地选自卤代或烷基的取代基取代；

R²为H；

R³为甲基；

Z为–NH-；

R⁴为经烷基取代的哌啶环；

及其药用盐。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式Ib的化合物，其中

R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成包含单个O杂原子的4元至6元杂环，或者R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成3元至6元环烷基环：

R²为H；

R³为甲基；

Z为–NH-；

R⁴为经烷基取代的哌啶环；

及其药用盐。

本发明的一个实施例提供根据式I的化合物，其中式I化合物为式Ib化合物

式Ib的化合物可含有若干不对称中心，并且能以光学纯对映异构体、对映异构体的混合物(例如外消旋体)、光学纯非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体的混合物的形式存在。

本发明的另一个实施例提供如本文所述的根据式I的化合物及其药用盐或酯，特别是如本文所述的根据式I的化合物及其药用盐，更特别地是如本文所述的根据式I的化合物。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式I的化合物，其中

其中

R¹为H、卤代、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或腈；

R²为H、卤代、烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基，其中环烷基或环烷基烷基任选地经卤代或卤代烷氧基取代；

R³为H、烷基、卤代烷基或任选地经卤代取代的环烷基；

Z为–O-、–NH-或-NHCH₂-；

R⁴为任选地经1至2个独立地选自以下的取代基取代的杂环：卤代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、-OH、氧代、-CO₂H或任选地经卤代取代的环烷基；或者

R⁴为任选地经1至3个独立地选自烷基、卤代、卤代烷基和–OH的取代基取代的环烷基；

和药用盐。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式I的化合物，其中

R¹为H、卤代、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；

R²为H、卤代、烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基，其中环烷基或环烷基烷基任选地经卤代或卤代烷氧基取代；

R³为H、烷基、卤代烷基或任选地经卤代取代的环烷基；

Z为–O-、–NH-或-NHCH₂-；

R⁴为任选地经1至2个独立地选自以下的取代基取代的杂环：卤代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、-OH、氧代、-CO₂H或任选地经卤代取代的环烷基；或者

R⁴为任选地经1至3个独立地选自烷基、卤代、卤代烷基和–OH的取代基取代的环烷基；

和药用盐。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式I的化合物，其中R¹为H、卤代、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式I的化合物，其中R¹为卤代或卤代烷基。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式I的化合物，其中R¹为F、Cl、OCF₃、CF₃或CH₃。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式I的化合物，其中R¹为CF₃。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式I的化合物，其中R₂为H、卤代、烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基，其中环烷基或环烷基烷基任选地经卤代取代；

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式I的化合物，其中R₂为H、卤代、烷基、卤代烷基或环烷基，其中环烷基或环烷基烷基任选地经卤代取代；

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式I的化合物，其中R²为H、卤代、烷基、或卤代烷基。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式I的化合物，其中R²为H或烷基。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式I的化合物，其中R²为烷基。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式I的化合物，其中R²为H。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式I的化合物，其中R³为H、烷基、或卤代烷基。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式I的化合物，其中R³为H或烷基。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式I的化合物，其中R³为H。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式I的化合物，其中R³为甲基。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式I的化合物，其中R⁴为任选地经烷基取代的杂环，或任选地经1至2个选自烷基和–OH的取代基取代的环烷基环。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式I的化合物，其中R⁴为任选地经烷基取代的杂环。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式I的化合物，其中R⁴为包含1个杂原子的杂环，其任选地经烷基取代。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式I的化合物，其中R⁴为经烷基和-OH取代的乙基哌啶或环丁烷。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式I的化合物，其中R⁴为乙基哌啶。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式I的化合物，其中Z为–O-或–NH-。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式I的化合物，其中Z为–NH-。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式I的化合物，其中

R¹为Cl、OCF₃、烷基或卤代烷基；

R²为H、卤代、烷基、卤代烷基或任选地经F取代的环烷基；

R³为H、烷基、卤代烷基或任选地经F取代的环烷基；

Z为–O-或–NH-；

R⁴为任选地经1至2个独立地选自以下的取代基取代的杂环：卤代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、-OH、氧代、-CO₂H或任选地经卤代取代的环烷基；或者

R⁴为任选地经1至3个独立地选自烷基、卤代、卤代烷基和–OH的取代基取代的环烷基。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式I的化合物，其中

R¹为Cl、CH₃、OCF₃或CF₃；

R²为H、卤代、烷基或卤代烷基；

R³为H、烷基或卤代烷基；

Z为–O-或–NH-；

R⁴为包含1个杂原子的杂环，其任选地经1至2个独立地选自以下的取代基取代：卤代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、-OH、氧代、-CO₂H或任选地经卤代取代的环烷基；或者

R⁴为任选地经1至3个独立地选自烷基、卤代、卤代烷基和–OH的取代基取代的环烷基。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式I的化合物，其中

R¹为Cl、CH₃、OCF₃或CF₃；

R²为H、卤代、烷基或卤代烷基；

R³为H、烷基或卤代烷基；

Z为–O-或–NH-；

R⁴为包含1个杂原子的杂环，其任选地经1至2个独立地选自卤代、烷基或卤代烷基的取代基取代。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式I的化合物，其中

R¹为Cl、CH₃、OCF₃或CF₃；

R²为H、卤代、烷基或卤代烷基；

R³为H、烷基或卤代烷基；

Z为–NH-；

R⁴为包含1个杂原子的杂环，其任选地经1至2个独立地选自卤代、烷基或卤代烷基的取代基取代。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式I的化合物，其中

R¹为卤代或卤代烷基；

R²为H或烷基；

R³为H或烷基；

Z为–NH-；

R⁴为包含1个杂原子的杂环，其经烷基取代，或者R⁴为经1至2个独立地选自烷基和–OH的取代基取代的环烷基环。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式I的化合物，其中

R¹为卤代或CF₃；

R²为H或甲基；

R³为H或甲基；

Z为–NH-；

R⁴为经烷基取代的哌啶环或经1至2个选自烷基和–OH的取代基取代的环丁烷环。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式I的化合物，其中

R¹为CF₃或Cl；

R²为H；

R³为甲基；

Z为–NH-；

R⁴为经烷基取代的哌啶环。

本发明的一个实施例提供如本文所述的根据式I的化合物，其中

R¹为CF₃；

R²为H；

R³为甲基；

Z为–NH-；

R⁴为经烷基取代的哌啶环。

如本文所述的式Ib化合物的特定实例选自

2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；

5-氯-2-[3-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]酚；

2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

2-[3-[(3-羟基-3-甲基-环丁基)氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

5-氯-2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]酚；

2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-氟-酚；

5-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；

及其药用盐。

如本文所述的式Ib化合物的其他特定实例选自

3-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇；

2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-3-氟-5-(三氟甲基)酚；

2-[3-[[(3R或3S)-1-叔丁基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

2-[3-[[(3S或3R)-1-叔丁基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

4-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-3-羟基-苯甲腈；

2-[3-[[(3R,5S)-5-氟-1-甲基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

2-[5-甲基-3-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氨基)-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

5-氟-2-[5-甲基-3-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]酚；

5-氯-2-[5-甲基-3-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]酚；

2-[5-甲基-3-[[(3R)-3-哌啶基]氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

2-[5-甲基-3-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

2-[3-[[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；

2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲氧基)酚；

(3S,5R)-1-乙基-5-[[6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基]氨基]哌啶-3-醇；

(3S,5R)-1-乙基-5-[[6-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基]氨基]哌啶-3-醇；

5-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]茚满-4-醇；

2-[5-甲基-3-[[外消旋-(8S,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

2-[5-甲基-3-[[外消旋-(8S,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

2-[3-[[(8R,8aS或8S,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；

2-[3-[[(8S,8aR或8R,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；

2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

2-[3-[[(6S或6R,8aS或8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-6-基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

2-[3-[[(6R或6S,8aS或8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-6-基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

2-[3-[[(6S或6R,8aR或8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-6-基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

2-[3-[[(6R或6S,8aR或8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-6-基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

及其药用盐。

如本文所述的式Ib化合物的优选实例为5-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇或其药用盐。

如本文所述的式Ib化合物的其他优选实例选自

2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

5-氯-2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]酚；

2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-氟-酚；

5-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；

3-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇；

4-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-3-羟基-苯甲腈；

5-氯-2-[5-甲基-3-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]酚；

2-[5-甲基-3-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲氧基)酚；

5-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]茚满-4-醇；

2-[3-[[(8R,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；

及其药用盐。

如本文所述的式Ib化合物的更优选的实例选自2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

5-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；

3-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇；

2-[5-甲基-3-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲氧基)酚；

5-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]茚满-4-醇；及其药用盐。

如本文所述的式Ib化合物的最优选的实例选自

2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

5-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；

3-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇；

及其药用盐。

如本文所述的式I化合物的特别的实例选自

2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；

5-氯-2-[3-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]酚；

2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

2-[3-[(3-羟基-3-甲基-环丁基)氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

5-氯-2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]酚；

2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-氟-酚；

及其药用盐。

制造如本文所述的式I化合物的方法是本发明的目的。

式I化合物的合成可以例如根据方案1来完成。

用于制造如本文所述的式Ib化合物的方法是本发明的目的。

式I化合物的合成可以例如根据方案3来完成。

三嗪化合物的一般合成方案：

式I化合物可根据上述方法变体和以下方案1制备。起始材料是可商业获得的或可以根据已知方法制备。

方案1

本发明的式I化合物的合成按照方案1中描绘的一般合成进行合成。

可商购获得的式(III)的结构单元(其中X为卤素原子，诸如溴、氯或碘，更优选为氯)可以经受亲核芳族取代，以便制备式(IV)化合物。亲核芳族取代用合适的胺Z-R⁴，其中Z和R⁴具有针对通式I给出的含义，在如N,N-二异丙基乙胺(DIEA)或三甲胺的碱的存在下进行，这些碱是技术人员常见和已知的且/或可商购获得的。通常使用1,4-二噁烷作为溶剂，但诸如二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基-2-吡咯烷(NMP)的溶剂也是合适的。可以使用与Buchwald-Hartwig胺化类似的其他方法。根据技术人员熟知的标准条件，在钯催化剂和硼酸或硼酸频哪醇酯，诸如4或4b的存在下，使用Suzuki交叉偶联将左侧添加至通式(IV)的化合物以形成式(V)化合物。在最后的步骤中，在二氯甲烷中用三溴化硼(BBr₃)裂解甲醚基团，得到通式I的化合物。下文更详细地描述了每个例示化合物的具体实例。

方案2

在X为NH₂的情况下，还经由桑德迈尔(Sandmeyer)型反应制备式(II)的结构单元，以提供其中X＝Cl的结构单元(III)。下文对每个例示化合物的具体实例进行说明。

此外，在胺Z-R⁴和R⁴含有例如叔丁氧羰基(BOC)保护基团的情况下，在如实例1所述的初始阶段使用TFA(三氟乙酸)或在甲醚裂解期间的最后阶段进行额外的脱保护步骤。

方案3

本发明的式Ib化合物的合成按照方案3中描绘的一般合成进行合成，其中R'可以是H或本领域技术人员已知的保护基团，诸如SEM、苄基或任何其他合适的酚类保护基团。在R'＝H的情况下，Va等于Ib。

因此，本发明涉及根据本发明的方法制备的根据本发明的化合物。

本发明的一个实施例为制备如上所定义的式I化合物的方法，该方法包括IV的化合物与式V化合物在钯催化剂和硼酸或硼酸频哪醇酯存在下的反应，其中R¹、R²、R³、R⁴和Z如上所定义

本发明的一个实施例为制备如上所定义的式I化合物的方法，该方法包括II的化合物与III的化合物的反应

本发明的一个实施例为制备如上所定义的式Ib化合物的方法，该方法包括IV的化合物与式Va化合物在钯催化剂和硼酸或硼酸频哪醇酯存在下的反应，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和Z如上所定义

本发明的一个实施例为制备如上所定义的式Ib化合物的方法，该方法包括II的化合物与III的化合物的反应

本发明的另一实施例提供含有本发明化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明化合物制备此类组合物和药物的方法。在一个实例中，式Ib化合物可通过在环境温度下以适当的pH并以期望的纯度与生理学上可接受的载体(即在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合而配制为盖伦(galenical)施用形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是优选地在约3至约8的范围内。在一个实例中，将式Ib化合物在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一实施例中，式Ib化合物是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。

以与良好医学实践一致的方式配制、计量和施用组合物。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。

本发明的化合物可通过任何适合的方式施用，包括口服、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，以及(如果需要用于局部治疗)病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。

本发明化合物可以任何方便的施用形式施用，例如，片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。

通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂来制备通常的制剂。适合的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且在例如Ansel,Howard C.等人，Ansel’s PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.,等人Remington:The Science and Practice ofPharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,RaymondC.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中有详细描述。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂，以提供美观的药物(例如，本发明的化合物或其药物组合物)展示或有助于药物产品(例如，药物)的制备。

式Ib化合物及其药用盐可与药学上惰性的无机或有机助剂一起加工，以用于生产片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬明胶胶囊、注射液或局部制剂。例如，可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等作为片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的此类助剂。

式I化合物及其药用盐可与药学上惰性的无机或有机助剂一起加工，以用于生产片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬明胶胶囊、注射液或局部制剂。例如，可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等作为片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的此类助剂。

用于软明胶胶囊的合适的助剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。

用于制备溶液和糖浆的合适的助剂为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。

用于注射液的合适的助剂为例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。

用于栓剂的合适的助剂为例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。

用于局部眼用制剂的合适的助剂为例如环糊精、甘露醇或本领域已知的许多其他载体和赋形剂。

此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂掩模剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。

剂量可以在宽范围内变化，当然将适合每种特定情况下的各种要求。一般而言，口服给药的日剂量为每kg体重约0.1mg至20mg、优选为每kg体重约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)应当是合适的，其优选地分为1-3个单独的剂量(可由例如相同的量组成)。在局部给药的情况下，该制剂可包含按重量计0.001％至15％的药物，并且所需剂量可介于0.1mg至25mg之间，其每天或每周给药一次、或每天给药多次(2至4次)或每周给药多次。但是，显而易见的是，当显示为适用时，可超过本文中给出的上限或下限。

本发明的一个实施例为如本文所述的根据式Ib的化合物，该化合物用作治疗活性物质。

本发明的一个实施例为如本文所述的根据式Ib的化合物，该化合物用于治疗或防止疾病、疾患或病症，其中该疾病、疾患或病症对NLRP3抑制有应答。

本发明的一个实施例为如本文所述的根据式Ib的化合物，该化合物用于治疗或预防疾病、疾患或病症，其中该疾患或病症对NLRP3抑制有应答。

本发明的一个实施例为如本文所述的根据式I的化合物，该化合物用作治疗活性物质。

本发明的一个实施例为如本文所述的根据式I的化合物，该化合物用于治疗或防止疾病、疾患或病症，其中该疾病、疾患或病症对NLRP3抑制有应答。

本发明的一个实施例为如本文所述的根据式I的化合物，该化合物用于治疗或预防疾病、疾患或病症，其中该疾患或病症对NLRP3抑制有应答。

如本文所用，术语“NLRP3抑制”是指NLRP3活性水平的完全或部分降低，并且包括例如对活性NLRP3的抑制和/或对NLRP3活化的抑制。

有证据表明NLRP3诱导的IL-1和IL-18在与多种不同疾病有关或由多种不同疾病引起的炎性应答中发挥作用(Menu等人，Clinical and Experimental Immunology,166:1-15,2011；Strowig等人，Nature,481:278-286,2012)。

在一个实施例中，疾病、疾患或病症选自：

(i)炎症；

(ii)自身免疫性疾病；

(iii)癌症；

(iv)感染；

(v)中枢神经系统疾病；

(vi)代谢性疾病；

(vii)心血管疾病；

(viii)呼吸道疾病；

(ix)肝脏疾病；

(x)肾脏疾病；

(xi)眼部疾病；

(xii)皮肤病；

(xiii)淋巴系统病症；

(xiv)心理障碍；

(xv)移植物抗宿主病；

(xvi)异常性疼痛；

(xvii)与糖尿病相关的病症；和

(xviii)其中个体已被确定携带NLRP3的种系或体细胞非沉默突变的任何疾病

在另一实施例中，疾病、疾患或病症选自：

(i)癌症；

(ii)感染；

(iii)中枢神经系统疾病；

(iv)心血管疾病；

(v)肝脏疾病；

(vi)眼部疾病；或

(vii)皮肤病。

在本发明的进一步的典型实施例中，疾病、疾患或病症是炎症。可以治疗或预防的炎症的实例包括与以下有关或由于以下引起的炎性应答：

(i)皮肤病症，诸如接触性超敏反应、大疱性类天疱疮、晒伤、银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、硬皮病、天疱疮、大疱性表皮松解症、荨麻疹、红斑或斑秃；

(ii)关节病症，诸如骨关节炎、系统性幼年特发性关节炎、成人斯蒂尔病(adult-onset Still's disease)、复发性多软骨炎、类风湿性关节炎、幼年慢性关节炎、痛风或血清阴性脊柱关节病(例如强直性脊柱炎、银屑病关节炎或莱特尔氏病(Reiter'sdisease))；

(iii)肌肉病症，诸如多发性肌炎或重症肌无力；

(iv)胃肠道病症，诸如炎症性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、结肠炎、胃溃疡、乳糜泻、直肠炎、胰腺炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多症、抗磷脂综合征或可能产生远离肠道的影响的食物相关过敏(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；

(v)呼吸系统病症，诸如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘(包括嗜酸性、支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘，并且特别是慢性或顽固性哮喘，诸如晚期哮喘和气道高反应性)、支气管炎、鼻炎(包括急性鼻炎、过敏性鼻炎、萎缩性鼻炎、慢性鼻炎、干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎(rhinitis pumlenta)、干燥性鼻炎、药物性鼻炎、膜性鼻炎、季节性鼻炎例如花粉症和血管运动性鼻炎)、鼻窦炎、特发性肺纤维化(IPF)、结节病、农民肺、矽肺、石棉肺火山灰诱发的炎症、成人呼吸窘迫综合征、过敏性肺炎或特发性间质性肺炎；

(vi)血管病症，诸如动脉粥样硬化、白塞氏病(Behcet's disease)、血管炎或韦氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)；

(vii)自身免疫病症，诸如系统性红斑狼疮、舍格林综合征(syndrome)、系统性硬化症、桥本氏甲状腺炎、I型糖尿病、特发性血小板减少性紫癜或格雷夫斯病；

(viii)眼部病症，诸如葡萄膜炎、过敏性结膜炎或春季结膜炎；

(ix)神经病症，诸如多发性硬化症或脑脊髓炎；

(x)感染或感染相关病症，诸如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、急性或慢性细菌感染、急性或慢性寄生虫感染、急性或慢性病毒感染、急性或慢性真菌感染、脑膜炎、肝炎(甲型、乙型或丙型肝炎或其他病毒性肝炎)、腹膜炎、肺炎、会厌炎、疟疾、登革出血热、利什曼病、链球菌性肌炎、结核分枝杆菌(包括结核分枝杆菌和HIV共感染)、胞内鸟分枝杆菌、卡氏肺孢子虫肺炎、睾丸炎/附睾炎、军团菌、莱姆病、甲型流感、艾巴氏病毒感染、病毒性脑炎/无菌性脑膜炎

或盆腔炎疾病；

(xi)肾脏病症，诸如系膜增生性肾小球肾炎、肾病综合征、肾炎、肾小球肾炎、肥胖相关肾小球病、急性肾衰竭、急性肾损伤、尿毒症、肾炎综合征、肾纤维化(包括慢性晶体肾病)或肾性高血压；

(xii)淋巴系统病症，诸如卡斯尔曼病(Castleman's disease)；

(xiii)免疫系统的病症或涉及免疫系统的病症，诸如高IgE综合征、瘤型麻风、家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症或移植物抗宿主病；

(xiv)肝脏病症，诸如慢性活动性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精诱发的肝炎、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、酒精性脂肪性肝病(AFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、原发性肝炎胆汁性肝硬

化、暴发性肝炎、肝纤维化或肝衰竭；

(xv)癌症，包括上文列出的那些癌症；

(xvi)烧伤、外伤、创伤、出血或卒中；

(xvii)辐射暴露；

(xviii)代谢性疾病，诸如2型糖尿病(T2D)、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风或假性痛风；和/或

(xix)疼痛，诸如炎性痛觉过敏、盆腔疼痛、异常性疼痛、神经病性疼痛或癌症诱发的骨痛。

本发明的一个实施例为如本文所述的根据式Ib的化合物，该化合物用于治疗或预防选自以下的疾病、疾患或病症：

(i)炎症；

(ii)自身免疫性疾病；

(iii)癌症；

(iv)感染；

(v)中枢神经系统疾病；

(vi)代谢性疾病；

(vii)心血管疾病；

(viii)呼吸道疾病；

(ix)肝脏疾病；

(x)肾脏疾病；

(xi)眼部疾病；

(xii)皮肤病；

(xiii)淋巴系统病症；

(xiv)心理障碍；

(xv)移植物抗宿主病；

(xvi)异常性疼痛；

(xvii)与糖尿病相关的病症；和

(xviii)其中个体已被确定携带NLRP3的种系或体细胞非沉默突变的任何疾病。

本发明的一个实施例为如本文所述的根据式Ib的化合物在治疗或预防选自阿尔茨海默病和帕金森病的疾病、疾患或病症中的用途。

本发明的一个实施例为如本文所述的根据式Ib的化合物用于治疗或预防选自哮喘或COPD的疾病、疾患或病症的用途。

本发明的一个实施例为如本文所述的根据式Ib的化合物用于治疗或预防选自炎症性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)的疾病、疾患或病症的用途。

本发明的一个实施例为如本文所述的根据式Ib的化合物，该化合物用于治疗或预防选自阿尔茨海默病和帕金森病的疾病、疾患或病症。

本发明的一个实施例为如本文所述的根据式Ib的化合物，该化合物用于治疗或预防选自哮喘或COPD的疾病、疾患或病症。

本发明的一个实施例为如本文所述的根据式Ib的化合物，该化合物用于治疗或预防选自炎症性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)的疾病、疾患或病症的用途。

本发明的一个实施例为如本文所述的根据式Ib的化合物在制备用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防选自阿尔茨海默病和帕金森病的疾病、疾患或病症。

本发明的一个实施例为如本文所述的根据式Ib的化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防选自哮喘或COPD的疾病、疾患或病症。

本发明的一个实施例为如本文所述的根据式Ib的化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防选自炎症性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)的疾病、疾患或病症。

本发明的一个实施例为治疗或预防选自阿尔茨海默病和帕金森病的疾病、疾患或病症的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的根据式Ib的化合物。

本发明的一个实施例为治疗或预防选自哮喘或COPD的疾病、疾患或病症的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的根据式Ib的化合物。

本发明的一个实施例为治疗或预防选自炎症性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)的疾病、疾患或病症的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的根据式Ib的化合物。

本发明的一个实施例涉及抑制NLRP3的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的根据式Ib的化合物。

本发明的另一个实施例为如本文所述的式Ib化合物，该化合物根据所述方法中的任一项进行制备。

本发明的一个实施例为一种药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的根据式Ib的化合物以及治疗惰性载体。

本发明的实施例为如本文所述的根据式I的化合物，该化合物用于治疗或预防选自以下的疾病、疾患或病症：

(i)炎症；

(ii)自身免疫性疾病；

(iii)癌症；

(iv)感染；

(v)中枢神经系统疾病；

(vi)代谢性疾病；

(vii)心血管疾病；

(viii)呼吸道疾病；

(ix)肝脏疾病；

(x)肾脏疾病；

(xi)眼部疾病；

(xii)皮肤病；

(xiii)淋巴系统病症；

(xiv)心理障碍；

(xv)移植物抗宿主病；

(xvi)异常性疼痛；

(xvii)与糖尿病相关的病症；和

(xviii)其中个体已被确定携带NLRP3的种系或体细胞非沉默突变的任何疾病。

本发明的一个实施例为如本文所述的根据式I的化合物在治疗或预防选自阿尔茨海默病和帕金森病的疾病、疾患或病症中的用途。

本发明的一个实施例为如本文所述的根据式I的化合物用于治疗或预防选自哮喘或COPD的疾病、疾患或病症的用途。

本发明的一个实施例为如本文所述的根据式I的化合物，该化合物用于治疗或预防选自阿尔茨海默病和帕金森病的疾病、疾患或病症。

本发明的一个实施例为如本文所述的根据式I的化合物，该化合物用于治疗或预防选自哮喘或COPD的疾病、疾患或病症。

本发明的一个实施例为如本文所述的根据式I的化合物在制备用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防选自阿尔茨海默病和帕金森病的疾病、疾患或病症。

本发明的一个实施例为如本文所述的根据式I的化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防选自哮喘或COPD的疾病、疾患或病症。

本发明的一个实施例为治疗或预防选自阿尔茨海默病和帕金森病的疾病、疾患或病症的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的根据式I的化合物。

本发明的一个实施例为治疗或预防选自哮喘或COPD的疾病、疾患或病症的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的根据式I的化合物。

本发明的一个实施例涉及抑制NLRP3的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的根据式I的化合物。

本发明的另一个实施例为如本文所述的式I化合物，该化合物根据所述方法中的任一项进行制备。

本发明的一个实施例为一种药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的根据式I的化合物以及治疗惰性载体。

测定程序

NLRP3和细胞焦亡

众所周知，NLRP3的活化会导致细胞焦亡，并且该特征在临床疾病的表现中起着重要作用(Yan-gang Liu等人，Cell Death&Disease,2017,8(2),e2579；Alexander Wree等人，Hepatology,2014,59(3),898-910；Alex Baldwin等人，Journal of MedicinalChemistry,2016,59(5),1691-1710；Ema Ozaki等人，Journal of InflammationResearch,2015,8,15-27；Zhen Xie和Gang Zhao，Neuroimmunology Neuroinflammation,2014,1(2),60-65；Mattia Cocco等人，Journal of Medicinal Chemistry,2014,57(24),10366-10382；T.Satoh等人，Cell Death&Disease,2013,4,e644)。因此，预计NLRP3抑制剂将阻止细胞焦亡以及促炎细胞因子(例如IL-1β)的释放。

THP-1细胞：培养和制备

THP-1细胞(ATCC#TIB-202)在含有L-谷氨酰胺的RPMI(Gibco#11835)中生长，补充以于10％胎牛血清(FBS)(Sigma#F0804)中的1mM丙酮酸钠(Sigma#S8636)和青霉素(100单位/ml)/链霉素(0.1mg/ml)(Sigma#P4333)。细胞常规传代并生长至融合(～10⁶个细胞/ml)。在实验当天，收获THP-1细胞并重悬于RPMI培养基(不含FBS)中。然后对细胞进行计数并通过台盼蓝(Trypan blue)(Sigma#T8154)检查活力(>90％)。进行适当稀释以得到625,000个细胞/ml的浓度。向该稀释的细胞溶液添加LPS(Sigma#L4524)以得到1μg/ml的最终测定浓度(FAC)。将40μl的最终制剂等分到96孔板的每个孔中。由此制备的板用于化合物筛选。

THP-1细胞焦亡测定

按照以下方法逐步测定进行化合物筛选。

1.将含有1.0μg/ml LPS的THP-1细胞(25,000个细胞/孔)接种在40μlRPMI培养基(不含FBS)中，置于涂有聚-D-赖氨酸(VWR#734-0317)的96孔、黑壁、透明底部细胞培养板中

2.将5μl化合物(8点半对数稀释，最高剂量为10μM)或媒介物(DMSO 0.1％ FAC)添加至适当的孔

3.在37℃、5％ CO₂下孵育3天

4.将5μl尼日利亚菌素(Sigma#N7143)(FAC 5μM)添加至所有孔

5.在37℃、5％ CO₂下孵育1小时

6.孵育期结束时，以300xg旋转板3min并除去上清液

7.然后添加50μl刃天青(Sigma#R7017)(FAC 100μM刃天青于不含FBS的RPMI培养基中)，并在37℃和5％ CO₂下将板再孵育1至2小时

8.在Envision读数器中以Ex 560nm和Em 590nm读取板

9.IC₅₀数据拟合至非线性回归方程(对数抑制剂与应答变量斜率4参数)

细胞焦亡测定的结果作为THP IC₅₀总结于下表1中。

人全血IL-1β释放测定

对于全身性递送，当化合物存在于血流中时抑制NLRP3的能力非常重要。为此，根据以下方案研究了人全血中多种化合物的NLRP3抑制活性。

锂肝素管中的人全血获取自志愿者捐赠者小组中的健康供体。

1.将80μl含有1μg/ml LPS的全血放入96孔透明底部细胞培养板(Corning#3585)中

2.将10μl化合物(8点半对数稀释，最高剂量为10μM)或媒介物(DMSO 0.1％ FAC)添加至适当的孔

3.在37℃、5％ CO₂下孵育3天

4.将10μl尼日利亚菌素(Sigma#N7143)(10μM FAC)添加至所有孔

5.在37℃、5％ CO₂下孵育1小时

6.孵育期结束时，以300xg旋转板5min以使细胞成团并除去20μl上清液，并且添加到96孔v形底板中进行IL-1β分析(注意：含有上清液的这些板可以储存在-80℃以便日后分析)

7.IL-1β根据制造商方案进行测量(Perkin Elmer-AlphaLisa IL-1KitAL220F-5000)

8.IC₅₀数据拟合至非线性回归方程(对数抑制剂与应答变量斜率4参数)

人全血测定的结果作为HWB IC₅₀总结在下表1中。

hERG筛选测定

细胞

CHO crelox hERG细胞系(ATCC参考号PTA-6812，雌性中国仓鼠细胞)在罗氏公司生成并验证。即用型冷冻速溶CHO-hERG细胞在Evotec(德国)冷冻保存并直接用于实验。

实验解决方案

细胞外溶液含有(以mM为单位)：NaCl 150；KCl 4；CaCl₂ 1；MgCl₂ 1；HEPES10；pH7.2-7.4，含NaOH，渗量290-330mOsm。内部溶液含有(以mM为单位)：KCl，10；KF，100；NaCl，10；HEPES，10；EGTA，20；pH＝7.0-7.4，含KOH，渗量260-300mOsm。

电生理学

将在至少4个细胞中以2个浓度评估化合物对hERG K+电流参数的影响。

使用自动化膜片钳系统384(Nanion Technologies GmbH，德国)进行hERG测试。在35-37℃在全细胞配置中使用膜片电压钳技术测量K+电流。

将细胞保持在-80mV的静息电压下，并通过图1所示的电压模式进行刺激，以活化hERG通道并向外传导IKhERG电流，刺激频率为0.1Hz(6bpm)

数据分析

记录每个药物浓度下的IKhERG振幅，并将它们与媒介物对照值(取100％)进行比较，以定义分数块。浓度-应答数据符合以下关系：

使用EworkBook套件(ID Business Solutions Ltd，英国)通过非线性回归分析拟合浓度-应答曲线。使用4参数逻辑斯谛模型进行数据拟合(拟合＝(A+(B/(1+((x/C)^D))))，其中A＝0且B＝100)。

表1：NLRP3抑制活性

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表2：对hERG的抑制活性

^*RE-A描述于WO20200234715中。

现在将通过以下实例说明本发明，所述实例不具有限制性。

如果制备例以对映异构体的混合物的形式获得，则纯对映异构体可通过本文所述的方法或本领域的技术人员所知的方法获得，该方法如手性色谱法或结晶法。

实验方法

缩写：

分析方法

在TopSpin程序控制下使用ICON-NMR在Bruker 400MHz光谱仪上运行NMR光谱。除非另有说明，光谱均在298K下测量，并相对于溶剂共振进行参考。

LC/MS方法：使用SHIMADZU LCMS-2020、Agilent 1200 LC/G1956A MSD和Agilent1200\G6110A、Agilent 1200 LC&Agilent 6110 MSD。流动相：A：0.025％ NH3·H2O水溶液(v/v)；B：乙腈。柱：Kinetex EVO C18 2.1X30 mm，5um。

纯化方法(步骤E)

使用由Gilson-322泵模块、Gilson-156紫外光度计检测单元和Gilson-281级分收集器驱动的Gilson GX-281系统进行自动化反相柱色谱。

Phenomenex Gemini：75*30mm*3um

pH(水(0.1％TFA)-ACN)：3-4

平均粒径：3μm

使用前用100％ MeCN(2min)对柱进行调节，然后将其调至1％ MeCN(在0.8min内)。流速＝25mL/min。

分离运行：

纯化方法(步骤F)

使用由Gilson-322泵模块、Gilson-156紫外光度计检测单元和Gilson-281级分收集器驱动的Gilson GX-281系统进行自动化反相柱色谱。

Phenomenex Gemini：75*30mm*3um

pH(水(0.1％TFA)-ACN)：3-4

平均粒径：3μm

使用前用100％ MeCN(2min)对柱进行调节，然后将其调至1％ MeCN(在0.8min内)。流速＝25mL/min。

分离运行：

检测波长：220和254nm。在每次新运行之前，使用调节方法清洁柱芯。

附图说明

图1：用于在35-37℃条件下引出向外K⁺电流的脉冲模式。

实例

如果没有另外说明，所有实例和中间体在氮气气氛下制备。

实例1：2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸

步骤A：6-溴-3-氯-1,2,4-三嗪

向6-溴-1,2,4-三嗪-3-胺(5.0g，29mmol，1当量)在ACN(100mL)中的溶液添加亚硝酸叔丁酯(4.7g，46mmol，1.6当量)和CuCl(3.7g，37mmol，1.3当量)。将混合物在70℃搅拌2小时。将残余物在真空中浓缩，并且通过柱色谱法(PE：EtOAc＝1:0至10:1)以得到呈黄色油状的标题化合物(1.6g，29％产率)。

步骤B：(R)-3-((6-溴-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸酸叔丁酯

向(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(620mg，3.1mmol，1.2当量)在DMSO(5mL)中的溶液添加DIEA(1.0mL，5.7mmol，2.2当量)和6-溴-3-氯-1,2,4-三嗪(500mg，2.6mmol，1当量)。将混合物在20℃搅拌2小时。将混合物倒入水(100mL)中，并用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO₂，PE/EtOAc＝5/1)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(590mg，64％产率)。LCMS：m/z 304.0,[M-C₄H₉+2+H]+,ESI pos。

步骤C：6-溴-N-[(3R)-3-哌啶基]-1,2,4-三嗪-3-胺；2,2,2-三氟乙酸

向(3R)-3-[(6-溴-1,2,4-三嗪-3-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(490mg，1.4mmol，1当量)在CH₂Cl₂(4mL)中的溶液添加TFA(1.0mL)。将混合物在20℃搅拌2小时。将反应物在减压下浓缩，以得到呈黄色胶状物的标题化合物(TFA盐，500mg)。LCMS：m/z 258.0[M+H]⁺,ESIpos。

步骤D：6-溴-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]-1,2,4-三嗪-3-胺

向6-溴-N-[(3R)-3-哌啶基]-1,2,4-三嗪-3-胺；2,2,2-三氟乙酸(100mg，0.3mmol，1当量)在ACN(1mL)中的溶液添加K₂CO₃(74mg，0.5mmol，2当量)和乙基溴(0.02mL，0.3mmol，1.1当量)。将反应混合物在20℃搅拌16小时。然后，将水(1mL)添加到混合物中并通过反相快速色谱(0.1％ TFA水性-ACN条件)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(20mg，25％产率)。

LCMS:m/z 286.0[M+H]⁺,ESI pos。

步骤E：N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]-6-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]- 1,2,4-三嗪-3-胺；2,2,2-三氟乙酸

将2-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(320mg，1.0mmol，1.6当量)、6-溴-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]-1,2,4-三嗪-3-胺；2,2,2-三氟乙酸(250mg，0.6mmol，1当量)和K₂CO₃(463mg，4.4mmol，7当量)在1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次并向混合物添加Pd(dppf)Cl₂(153mg，0.2mmol，0.3当量)。将混合物在100℃搅拌12小时。然后，将水(1mL)添加到混合物中。将残余物通过反相快速色谱(0.1％ TFA条件)纯化两次并用制备型HPLC(方法：柱3_PhenomenexLuna C₁₈ 75*30mm*3um；条件：水(0.1％ TFA)-ACN；开始B 28结束B 48；梯度时间(min)：7；100％ B；保持时间(min)：2；流速(ml/min)：25)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(TFA盐，12mg，4％产率)。LCMS：m/z 396.3[M+H]⁺,ESI pos。

步骤F：2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]-3-甲基-5-(三 氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸

在-70℃向N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]-6-[2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-三嗪-3-胺；2,2,2-三氟乙酸(40mg，0.08mmol，1当量)在CH₂Cl₂(1mL)中的溶液添加BBr₃(0.07mL，0.8mmol，10当量)。之后，将混合物在20℃搅拌1小时。然后，将冰水(1mL)添加到混合物中，并用NH₃·H₂O将pH调节至pH～8，并将混合物冻干。将残余物通过制备型HPLC(柱3_Phenomenex Luna C₁₈ 75*30mm*3um；条件：水(0.1％TFA)-ACN；开始B 23结束B 43；梯度时间(min)：7；100％ B；保持时间(min)：2；流速(mL/min)：25)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(TFA盐，25mg，63％产率)。LCMS：m/z 382.2[M+H]⁺,ESI pos。

实例2：5-氯-2-[3-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]酚(外消旋)

步骤A：6-氯-N-(1-乙基-3-哌啶基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-胺

向3,6-二氯-5-甲基-1,2,4-三嗪(CAS#132434-82-3，150mg，0.915mmol，1.0当量)和1-乙基哌啶-3-胺(CAS#6789-94-2，196μL，1.37mmol，1.5当量)在1,4-二噁烷(3mL)中的混合物添加DIEA(160μL，1.37mmol，1.03当量)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤。将水层用EtOAc反萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，12g，EtOAc等度)纯化，以得到呈浅黄色固体状的标题化合物(221mg，二氯甲烷痕量)。m/z256.1[M+H]⁺，ESI pos。

步骤B：6-氯-N-(1-乙基-3-哌啶基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-胺(外消旋)

将上述6-氯-N-(1-乙基-3-哌啶基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-胺(40mg，0.156mmol，1.0当量)、(4-氯-2-羟基-苯基)硼酸(CAS#1238196-66-1，45.7mg，0.265mmol，1.7当量)、碳酸钾(103mg，0.747mmol，4.8当量)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(14.8mg，0.018mmol，0.116当量)在1,4-二噁烷(0.9mL)和水(0.5mL)中的混合物用氩气冲洗并在90℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc萃取。将水层用EtOAc反萃取。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，经硅藻土垫过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Gemini NX，12nm，5μm，100x30mm；条件：ACN/水+0.1％TEA；APS15min运行时间，梯度20-40-55-100ACN于水中)纯化，以得到呈灰色固体状标题化合物(19.9mg，33％产率)，为灰色固体。m/z 348.3[M+H]⁺,ESI pos。

实例3：2-[3-[(3-羟基-3-甲基-环丁基)氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚

步骤A：3-[(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基]-1-甲基-环丁醇

与实例3类似：向3,6-二氯-5-甲基-1,2,4-三嗪(CAS#132434-82-3，200mg，1.22mmol，1.0当量)和3-氨基-1-甲基-环丁醇盐酸盐(CAS#1820687-11-3，251.7mg，1.83mmol，1.5当量)在1,4-二噁烷(4mL)中的混合物添加DIEA(639μL，3.66mmol，3当量)。将反应混合物在室温搅拌3天。将反应混合物用EtOAc和水萃取。有机层用盐水洗涤。将水层用EtOAc反萃取四次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物(317mg)吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，12g，正庚烷/EtOAc，其中EtOAc梯度为0至80％)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(159.4mg，90％纯度)。m/z 229.1[M+H]⁺，ESI pos。

步骤B：3-[(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基]-1-甲基-环丁醇

将上述3-[(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基]-1-甲基-环丁醇(80mg，0.315mmol，1.0当量)、[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(CAS#1072951-50-8，109.9mg，0.534mmol，1.7当量)、碳酸钾(207.9mg，1.50mmol，4.8当量)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(29.7mg，0.036mmol，0.116当量)在，1,4-二噁烷(1.9mL)和水(0.9mL)中的混合物用氩气冲洗并在90℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc萃取。将水层用EtOAc反萃取。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，经硅藻土垫过滤并在真空中浓缩。将粗产物(297mg)通过制备型HPLC(柱：柱非手性100PEI，5μm，250x20mm；条件：35％ MeOH；SFC)纯化，以得到呈灰色固体状的标题化合物(98.9mg，78％产率)。m/z 355.2[M+H]⁺,ESI pos。

实例4：2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚

步骤A：6-氯-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-胺

向3,6-二氯-5-甲基-1,2,4-三嗪(CAS#132434-82-3，1,00g，6.1mmol，1.0当量)和[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺(CAS#1020396-26-2，1.24g，9.15mmol，1.5当量)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物添加N,N-二异丙基乙胺(814mg，1.1mL，6.3mmol，1.03当量)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷和水萃取。有机层用盐水洗涤。将水层用二氯甲烷反萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，40g，梯度0％至10％甲醇于二氯甲烷中)纯化，以得到呈绿色固体状的标题化合物(1.32g，80％产率)。m/z 256.3[M+H]+，ESI pos。

步骤B：2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三 氟甲基)酚

将上述6-氯-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-胺(实例4，步骤A)(280mg，1.04mmol，1.0当量)、[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(CAS#1072951-50-8，365mg，1.77mmol，1.7当量)、碳酸钾(690mg，4.99mmol，4.8当量)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(98mg，0.120mmol，0.115当量)在1,4-二噁烷(6mL)和水(3mL)中的混合物用氩气冲洗并在85℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc和半饱和NH₄Cl水溶液萃取。将水层用EtOAc反萃取。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，25g，梯度0％至10％甲醇于二氯甲烷中)纯化。将残余物吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，25g，梯度0％至100％(二氯甲烷:甲醇:NH₄OH 9:1:0.05)于二氯甲烷中)再纯化。将所有含有产物的级分合并，并在真空中浓缩。将残余物与EtOAc/庚烷一起研磨，以得到呈灰白色粉末状的标题化合物(246mg，61％产率)。m/z 382.3[M+H]+,ESIpos。

实例5：5-氯-2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]酚

将6-氯-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-胺(实例4，步骤A)(280mg，1.04mmol，1当量)、(4-氯-2-羟基-苯基)硼酸(CAS#1238196-66-1，305mg，1.77mmol，1.7当量)、碳酸钾(690mg，4.99mmol，4.8当量)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(98mg，0.120mmol，0.115当量)在1,4-二噁烷(6mL)和水(3mL)中的混合物用氩气冲洗并在85℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc和半饱和NH₄Cl水溶液萃取。将水层用EtOAc反萃取。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，25g，梯度0％至10％甲醇于二氯甲烷中)纯化。将残余物吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，12g，梯度0％至60％(二氯甲烷:甲醇:NH₄OH 9:1:0.05)于二氯甲烷中)再纯化。将所有含有产物的级分合并，并在真空中浓缩。将残余物与EtOAc/庚烷一起研磨，以得到呈灰白色粉末状的标题化合物(204mg，55％产率)。m/z 348.3[M+H]+,ESI pos

实例6：2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-氟-酚

将上述6-氯-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-胺(实例4，步骤A)(80mg，0.313mmol，1当量)、(4-氟-2-羟基-苯基)硼酸(CAS#850568-00-2，85mg，0.545mmol，1.74当量)、碳酸钾(205mg，1.48mmol，4.74当量)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(29mg，0.036mmol，0.114当量)在1,4-二噁烷(1.8mL)和水(0.900mL)中的混合物用氩气冲洗并在90℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc和水萃取。将水层用EtOAc反萃取。将有机层用水洗涤两次并用盐水洗涤一次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，12g，梯度0％至10％(甲醇于二氯甲烷中)纯化，以得到呈褐色固体状的标题化合物(50mg，46％产率)。m/z 332.3[M+H]+,ESI pos

实例7：5-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇

步骤A：5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇

在-40℃向2,3-二氢苯并呋喃-4-醇(CAS#144822-82-2，2.00g，14.7mmol，1当量)在甲醇(40mL)中的溶液添加三溴化吡啶(4.70g，14.7mmol，1当量)。将所得混合物在-40℃搅拌0.5小时，然后温热至20℃并搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物溶解在EtOAc(100mL)中。将有机层用1N盐酸(100mL x 2)洗涤，随后通过盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，PE：EtOAc＝15:1至10:1)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(1.90g，60％产率)。LCMS:m/z 212.8[M-H]^-,ESI neg。

步骤B：2-[(5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氧基甲氧基]乙基-三甲基硅烷

向5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇(实例7，步骤A)(1.00g，4.65mmol，1.0当量)在ACN(20mL)中的溶液添加K₂CO₃(1.29g，9.3mmol，2.0当量)。将混合物在20℃搅拌0.5小时并将2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.99mL，5.58mmol，1.2当量)逐滴添加至混合物中。将混合物在20℃搅拌2小时。TLC(PE：EtOAc＝10:1)显示起始材料被耗尽并形成另一个主斑点。将混合物用水(100mL)猝灭并用EtOAc(100mL x3)萃取。将有机相用盐水(150mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，PE：EtOAc＝20:1至15:1)纯化，以得到呈黄色油状的标题化合物(1.30g，81％产率)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝7.30(d,1H),6.49(d,1H),5.19(s,2H),4.54(t,2H),3.87-3.74(m,2H),3.32-3.26(m,2H),0.94-0.86(m,2H),-0.01--0.05(m,9H)。

步骤C：三甲基-[2-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二 氢苯并呋喃-4-基]氧基甲氧基]乙基]硅烷

向2-[(5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氧基甲氧基]乙基-三甲基硅烷(1.20g，3.48mmol，1.0当量)在乙酸异丙酯(20mL)中的溶液添加双(频哪醇合)二硼(1.06g,4.17mmol,1.2当量)、无水AcOK(0.75g，7.65mmol，2.2当量)、Xphos(166mg，0.350mmol，0.100当量)和XPhos Pd G3(295mg，0.350mmol，0.100当量)。将混合物用N₂脱气三次并在N₂下于80℃搅拌12小时。TLC(PE：EtOAc＝20:1)显示起始材料被消耗并且检测到一个新斑点。将混合物用水(30mL)猝灭并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将有机相用盐水(30mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物首先通过柱色谱法(SiO2，PE：EtOAc＝80:1至50:1)，随后通过反相快速色谱(CombiFlash 0.1％ NH₃.H₂O水性-ACN)纯化，并随后冻干，以得到呈无色油状的标题化合物(288.3mg，20％产率)。LCMS:m/z 393.1[M+H]⁺,ESI pos。

步骤D：N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]-5-甲基-6-[4-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲 氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]-1,2,4-三嗪-3-胺

将上述6-氯-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-胺(实例4，步骤A)(25mg，0.098mmol，1.0当量)、三甲基-[2-[[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基]氧基甲氧基]乙基]硅烷(53.7mg，0.137mmol，1.4当量)、碳酸钾(60.8mg，0.440mmol，4.5当量)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(CAS#95464-05-4，9.58mg，0.012mmol，0.120当量)在1,4-二噁烷(1mL)和水(0.5mL)中的混合物用氩气冲洗，并在90℃搅拌6小时并在23℃搅拌10小时。将反应混合物冷却至室温并用水(10mL)和饱和NH4Cl水溶液(10mL)猝灭，并且然后用二氯甲烷(2x40 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。获得呈褐色油状的粗产物(85mg，70％纯度)，并将其直接用于下一步而无需进一步纯化。LCMS:m/z486.4[M+H]⁺,ESI pos。

步骤E：5-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-2,3- 二氢苯并呋喃-4-醇

在室温下向N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]-5-甲基-6-[4-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]-1,2,4-三嗪-3-胺(85mg，0.123mmol，1当量)在二氯甲烷，超干(5mL)和甲醇(1mL)中的溶液添加4MHCl的二噁烷溶液(123μL，0.49mmol，4当量)。将混合物在23℃搅拌2小时。反应完成后，将混合物用二氯甲烷(20mL)、冰水(20mL)和饱和NaHCO₃(20mL)稀释。然后，用二氯甲烷(3x20mL)萃取。合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制褐色物质使用RP HPLC(柱：Gemini NX，12nm，5μm，100x30mm，乙腈/水+0.1三乙胺)纯化，以得到呈浅黄色无定形冷冻干燥固体状的标题化合物(12mg，27％)。LCMS:m/z 356.3[M+H]⁺,ESI pos。

实例8：3-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇

步骤A：2-[(3-溴-2-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)氧基甲氧基]乙基-三甲基-硅 烷

在室温下向3-溴双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(WO2021150574，195mg，0.98mmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的溶液添加碳酸钾(302mg，2.19mmol，2.20当量)。将所得混合物超声处理，然后添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(200μL，1.13mmol，1.15当量)并将反应混合物在室温下搅拌16h。然后添加碳酸钾(140mg，1.01mmol，1.03当量)，随后添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.1mL，0.570mmol，0.58当量)并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用EtOAc(50mL)和50v％盐水(100mL)稀释，并用EtOAc(2x50mL)进一步萃取分离的水层。将合并的有机层用50v％盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗制反应混合物通过硅胶柱色谱法(40g，0-20％ MTBE：异己烷)纯化，以得到呈黄色油状的标题化合物(345.0mg，100％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.39(d,1H),6.67(d,1H),5.27(s,2H),3.72(dd,2H),3.28(dd,2H),3.05(dd,2H),0.91–0.85(m,2H),-0.05(s,9H)。LCMS无电离。

步骤B：三甲基-[2-[[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-双环 [4.2.0]辛-1,3,5-三烯基]氧基甲氧基]乙基]硅烷

对2-[(3-溴-2-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)氧基甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(103.0mg，0.270mmol，1当量)、双(频哪醇合)二硼(81.0mg，0.320mmol，1.2当量)和乙酸钾(111.0mg，1.13mmol，4.25当量)的乙酸异丙酯(8mL)溶液进行喷射(用氮气鼓泡10min，同时超声处理)。添加XPhos Pd G3(46.0mg，0.05mmol，0.05当量)和XPhos(11.0mg，0.02mmol，0.02当量)并将反应混合物在90℃搅拌16h。将反应混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶色谱法(40g，0-20％ MTBE：异己烷)纯化，以得到呈浅黄色油状的标题化合物(199mg，41％产率)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.57(d,1H),6.71(d,1H),5.25(s,2H),3.81–3.71(m,2H),3.30(dd,2H),3.18–3.05(m,2H),1.33(s,12H),0.97–0.92(m,2H),-0.03(s,9H)。LCMS无电离。

步骤C：N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]-5-甲基-6-[2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲 氧基)-3-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯基]-1,2,4-三嗪-3-胺

上述6-氯-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-胺(实例4，步骤A)(53mg，0.197mmol，1.0当量)、三甲基-[2-[[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯基]氧基甲氧基]乙基]硅烷(实例4，步骤B)(103.74mg，0.276mmol，1.4当量)、碳酸钾(122.4mg，0.886mmol，4.5当量)在1,4-二噁烷(2.52mL)和水(1.26mL)中的混合物。将混合物用氩气冲洗，并再次用氩气冲洗1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(CAS#95464-05-4，24.1mg，0.030mmol，0.120当量)。将所得混合物在90℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温并用水(10mL)和饱和NH₄Cl水溶液(10mL)猝灭，并且然后用二氯甲烷(2x40 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物(200mg)通过快速色谱法(SiO₂，12g，庚烷:EtOAc＝0至50％ EtOAc，随后EtOAc:MeOH＝9:1)纯化，以得到呈浅褐色油状的标题化合物(75mg，78％)。LCMS:m/z470.7[M+H]⁺,ESI pos。

步骤D：3-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]双环 [4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇

在室温下向N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]-5-甲基-6-[4-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]-1,2,4-三嗪-3-胺(75mg，0.160mmol，1当量)在二氯甲烷(4mL)和甲醇(1mL)中的溶液添加4M HCl的二噁烷溶液(399.2μL，1.60mmol，10当量)。将混合物在23℃搅拌16h。反应完成后，将混合物用二氯甲烷(20mL)、冰水(20mL)和饱和NaHCO₃(20mL)稀释。合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗物质(77mg)使用RP HPLC(柱：YMC-triart C₁₈，12nm，5μm，100x30 mm，乙腈/水+0.1三乙胺)纯化，以得到呈灰白色无定形冷冻干燥固体状的标题化合物(32mg，59％)。LCMS:m/z 340.2[M+H]⁺,ESI pos。

实例9：2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-3-氟-5-(三氟甲基)酚

步骤A：2-溴-6-氟-4-(三氟甲基)苯胺

在-10℃向可商购获得的2-氟-4-(三氟甲基)苯胺(25.0g，140mmol，1.00当量)在DMF(300mL)中的溶液添加NBS(26.1g，147mmol，1.05当量)。将混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物用EtOAc(500mL)稀释并萃取。将有机相用盐水(500mL*3)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化，以得到呈黄色油状的标题化合物(36.0g，99.9％产率)。LCMS:m/z 257.9[M+H]⁺,ESI pos。

步骤B：2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基) 苯胺

在N₂下向化合物2-溴-6-氟-4-(三氟甲基)苯胺(30.0g，116mmol，1.00当量)在二噁烷(500mL)中的溶液添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(59.1g，233mmol，2.00当量)、KOAc(28.5g，291mmol 2.50当量)和Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(9.50g，11.6mmol，0.10当量)。将混合物在100℃搅拌3h。将反应物在真空中浓缩。将残余物用EtOAc(1000mL)稀释并萃取。将有机相用盐水(1000mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黑色油状的标题化合物(45.0g)，其直接用于下一步。LCMS:m/z 306.1[M+H]⁺,ESI pos。

步骤D：2-氨基-3-氟-5-(三氟甲基)酚

在0℃向上述2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺(45.0g，148mmol，1.00当量)在THF(600mL)中的溶液添加NaOH(2M，221mL，3.00当量)和H₂O₂(100g，885mmol，85.0mL，30.0％纯度，6.00当量)并将反应物在25℃搅拌3小时。将反应物用EtOAc(1500mL)稀释并萃取。将合并的有机相用Na₂SO₃水溶液(1500mL*3)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将粗产物通过反相HPLC(0.1％甲酸条件)纯化，以得到呈褐色固体状的标题化合物(11.0g，38％产率)。LCMS:m/z 196.0[M+H]+,ESIpos。

步骤E：3-氯-2-碘-5-(三氟甲基)酚

在0℃向化合物2-氨基-3-氟-5-(三氟甲基)酚(11.0g，56.4mmol，1.00当量)和H₂SO₄(40.5g，404mmol，22.0mL，7.17当量)在H₂O(200mL)和丙酮(50.0mL)中的溶液添加NaNO₂(7.78g，113mmol，2.00当量)，并将反应物在0℃搅拌30min。然后在0℃将CuI(26.8g，141mmol，2.50当量)和NaI(21.1g，141mmol，2.50当量)添加至反应物中，并将反应物在0℃搅拌1.5h。反应完成后，将水(500mL)添加至反应混合物中。将水相用EtOAc(300mL*2)洗涤。将合并的有机层用盐水(300mL*2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化，以得到呈褐色油状的标题化合物(20.0g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.04(s,1H),6.89(dd,1H),6.76(s,1H)。

步骤F：1-(乙氧基甲氧基)-3-氟-2-碘-5-(三氟甲基)苯

向化合物3-氟-2-碘-5-(三氟甲基)酚(20.0g，65.4mmol，1.00当量)和氯甲氧基乙烷(9.27g，98.0mmol，9.09mL，1.50当量)在DMF(200mL)中的溶液添加Cs₂CO₃(31.9g，98.0mmol，1.50当量)并将混合物在25℃搅拌2h。反应完成后，添加EtOAc(500mL)并且将各相分离并萃取。将有机相用盐水(500mL*3)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化，以得到呈无色油状的标题化合物(10.0g，42％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.15(s,1H),7.00(dd,1H),5.36(s,2H),3.78(q,2H),1.24(t,3H)。

步骤G：2-[2-(乙氧基甲氧基)-6-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3, 2-二氧杂环戊硼烷

在-70℃向1-(乙氧基甲氧基)-3-氟-2-碘-5-(三氟甲基)苯(10.0g，27.5mmol，1.00当量)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(15.3g，82.4mmol，16.8mL，3.00当量)在THF(100mL)中的溶液添加n-BuLi(2.50M，27.5mL，2.50当量)，并将反应物在-70℃搅拌1h。反应完成后，添加NH₄Cl水溶液(300mL)并将混合物搅拌10min，用EtOAc(200mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Ultimate XB-CN 250*50*10μm；流动相：[己烷-EtOH]；B％：0％-0％，7min)纯化，以得到呈白色固体状的标题化合物(7.00g，60％产率，86.3％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.10(s,1H),6.94(d,1H),5.24(s,2H),3.73(q,2H),1.39(s,12H),1.22(t,3H)。

步骤H：6-[2-(乙氧基甲氧基)-6-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-[(3R)-1-乙基-3-哌 啶基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-胺

上述6-氯-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-胺(实例4，步骤A)(67mg，0.262mmol，1当量)、2-[2-(乙氧基甲氧基)-6-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(221.9mg，0.524mmol，2当量)、碳酸钾(144.8mg，1.05mmol，4当量)在1,4-二噁烷(1.6mL)和水(0.4mL)中的混合物。将混合物用氩气冲洗5min，并再次用氩气冲洗SPhos Pd G3(CAS#1445085-82-4，0.66mg，0.039mmol，0.150当量)。将所得混合物在微波中于120℃搅拌2h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并用水(30mL)和饱和NH₄Cl水溶液(30mL)猝灭，并且然后用二氯甲烷(2x30 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物(140mg，褐色油状，80％纯度)送至下一步。LCMS:m/z 458.5[M+H]⁺,ESI pos。

步骤I：2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-3-氟- 5-(三氟甲基)酚

在冰冷却下向上述6-[2-(乙氧基甲氧基)-6-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-胺(实例9，步骤H)(140mg，0.245mmol，1当量)和二氯甲烷(5mL)的溶液逐滴添加TFA(566μL，7.34mmol，30当量)。将反应混合物在0℃至+23℃搅拌4h。转化完成后蒸发溶剂。将所得残余物溶解于二氯甲烷(30mL)中，添加饱和NaHCO₃溶液(30mL)并萃取。将有机相分离并用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将水相用二氯甲烷(2x30mL)反萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物(190mg)通过快速色谱法(SiO₂，12g，梯度0％至100％(二氯甲烷:MeOH:NH₄OH 110:10:1)于二氯甲烷中)纯化，随后在制备型RP-HPLC(柱：YMC-Triart C₁₈，12nm，5μm，100x30mm，乙腈/水+0.1三乙胺)上进一步纯化，以得到呈灰白色无定形冷冻干燥固体状的标题化合物(51mg，50％)。LCMS:m/z 400.4[M+H]⁺,ESI pos。

实例10和11：2-[3-[[(3R)-1-叔丁基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚和2-[3-[[(3S)-1-叔丁基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚

步骤A：(外消旋)-N-(1-叔丁基-3-哌啶基)-6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-胺

向可商购获得的3,6-二氯-5-甲基-1,2,4-三嗪(CAS#132434-82-3，250mg，1.45mmol，1.0当量)和可商购获得的(1-叔丁基-3-哌啶基)胺；盐酸盐(CAS#2243513-25-7，418.7mg，2.17mmol，1.50当量)在1,4-二噁烷(4.75mL)中的混合物添加N,N-二异丙基乙胺(514μL，2.94mmol，2.03当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，随后在80℃搅拌22h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并用二氯甲烷和水萃取。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，40g，梯度0％至10％甲醇于二氯甲烷中)纯化，以得到呈绿色粘稠油状的标题产物(273mg，66％)。LCMS:m/z 284.3[M+H]⁺,ESI pos。

步骤B：2-[3-[(1-叔丁基-3-哌啶基)氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟 甲基)酚

将上述(外消旋)-N-(1-叔丁基-3-哌啶基)-6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-胺(273mg，0.962mmol，1.0当量)、[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(336.8mg，1.64mmol，1.7当量)、碳酸钾(638.1mg，4.62mmol，4.8当量)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(90.3mg，0.111mmol，0.115当量)在1,4-二噁烷(5.5mL)和水(2.75mL)中的混合物用氩气冲洗并在85℃搅拌5h。完全转化后，将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(30mL)和半饱和NH₄Cl溶液(4mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(30mL)反萃取。将有机层用水(4mL)和盐水(4mL)洗涤。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗物质吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，12g，MeOH于二氯甲烷中0至10％)纯化，以得到呈浅褐色固体状的标题产物(316mg，80％)。LCMS:m/z410.5[M+H]⁺,ESI pos。

对粗物质进行手性HPLC(柱：chiralcel OJ，MeOH 5％+0.2％三甲胺，SFC)，以得到呈浅褐色固体状的第一对映异构体10(144mg，100％ee，含6％ MeOH)和呈浅褐色固体状的第二对映异构体11(116mg，90％ee，含10％ MeOH)。

旋光度：

实例10：[α]²⁰D＝-17.47(c＝0.161g/100mL,MeOH)

实例11：[α]²⁰D＝+18.58(c＝0.120g/100mL,MeOH)

实例12：4-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-3-羟基-苯甲腈

将上述6-氯-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-胺(实例4，步骤A)(120mg，0.469mmol，1当量)、可商购获得的4-氰基-2-羟基-苯基)硼酸(CAS#n/a，130.29mg，0.800mmol，1.7当量)、碳酸钾(311.3mg，2.25mmol，4.8当量)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(44.2mg，0.054mmol，0.115当量)在1,4-二噁烷(2.8mL)和水(1.4mL)中的混合物用氩气冲洗并在85℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并用～15mL EtOAc和～15mL半饱和NH₄Cl溶液萃取。将水层用～15mL EtOAc反萃取。将有机层用～10mL水和～10mL盐水洗涤。将合并的有机层经Ns2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，4g，梯度0％至10％甲醇于二氯甲烷中)纯化，以得到呈浅褐色粉末状的标题化合物(120mg，72％)。LCMS:m/z 333.9[M+H]⁺,ESI pos。

实例13：2-[3-[[(3R,5S)-5-氟-1-甲基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚

步骤A：N-[(3R,5S)-5-氟-1-甲基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯

向可商购获得的N-[(3R,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(CAS#1363378-08-8，469mg，2.15mmol，1.0当量)在四氢呋喃，超干(10mL)中的溶液添加N,N-二异丙基乙胺(938μL，5.37mmol，2.5当量)，随后逐滴添加碘甲烷(161.2μL，2.58mmol，1.2当量)，将溶液在40℃搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水(10mL)和饱和NaHCO₃(30mL)溶液中并用乙酸乙酯(2x80mL)萃取。将有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈浅黄色固体状的所需粗产物(461mg，88％)，其如同在下一步中一样使用。LCMS:m/z 233.1[M+H]+,ESI pos。

步骤B：[(3R,5S)-5-氟-1-甲基-3-哌啶基]胺

向前述N-[(3R,5S)-5-氟-1-甲基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(实例13，步骤A)(461mg，1.89mmol，1当量)在二氯甲烷(10mL)和甲醇(5mL)中的溶液逐滴添加4M HCl的二噁烷溶液(3.77mL，15.1mmol，8当量)。将浅黄色反应溶液在23℃搅拌16h。然后将反应混合物在真空中浓缩并在50℃于高真空干燥1h，以得到呈淡黄色固体状的所需标题化合物(369mg，1:1氯化氢)，其直接用于下一步。LCMS:m/z 133.1[M+H]⁺,ESI pos。

步骤C：6-氯-N-[(3R,5S)-5-氟-1-甲基-3-哌啶基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-胺

在环境温度下向上述[(3R,5S)-5-氟-1-甲基-3-哌啶基]胺；盐酸盐(实例13，步骤B)(359.9mg，2.13mmol，1.4当量)在1,4-二噁烷，超干(10mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物添加N,N-二异丙基乙胺(1.33mL，7.62mmol，5.0当量)，形成浅黄色溶液。在23℃搅拌10min后，添加可商购获得的3,6-二氯-5-甲基-1,2,4-三嗪(CAS#132434-82-3，250mg，1.52mmol，1.0当量)并将反应混合物在23℃搅拌60小时。反应完成后，蒸发主要量的溶剂，并且然后将反应混合物用半饱和NaHCO₃溶液(80mL)猝灭，并且用乙酸乙酯(2x80mL)萃取。将有机层用水(60mL)和盐水(60mL)洗涤。合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，12g，0-50％乙酸乙酯于庚烷中；然后乙酸乙酯:甲醇9:1)纯化，以得到呈浅黄色固体状的标题化合物(271mg，65％)。LCMS:m/z 260.2[M+H]⁺,ESI pos。

步骤D：2-[3-[[(3R,5S)-5-氟-1-甲基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6- 基]-5-(三氟甲基)酚

将上述6-氯-N-[(3R,5S)-5-氟-1-甲基-3-哌啶基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-胺(实例13，步骤C)(72mg，0.277mmol，1.0当量)、[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(91.3mg，0.444mmol，1.6当量)、碳酸钾(1.25mmol，4.5当量)在1,4-二噁烷(1.9mL)和水(0.9mL)中的混合物用氩气冲洗2min，随后冲洗1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(27.2mg，0.033mmol，0.120当量)。将所得混合物在90℃搅拌16小时。完全转化后，将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(2x20 mL)和NH₄Cl半饱和溶液(20mL)萃取。将有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗物质吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，25g，0-50％乙酸乙酯于庚烷中；然后乙酸乙酯:甲醇9:1)纯化，随后用乙酸乙酯/庚烷1:1结晶，以得到呈白色固体状的标题产物(39mg，35％)。LCMS:m/z 386.2[M+H]⁺,ESI pos。

实例14：2-[5-甲基-3-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氨基)-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚

步骤A：(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-8- 基)胺

在室温下向可商购获得的3,6-二氯-5-甲基-1,2,4-三嗪(CAS#132434-82-3，71mg，0.433mmol，1当量)和可商购获得的5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基胺；二盐酸盐(CAS#2408962-15-0，136.45mg，0.649mmol，1.5当量)在1,4-二噁烷,超干(2mL)中的混合物添加N-乙基二异丙胺(233.8μL，1.34mmol，3.1当量)。将反应混合物在23℃下搅拌16小时。由于没有形成产物，因此将反应混合物在80℃加热2小时。LCMS显示转化率极低，因此将混合物转移至密封管中以在100℃进行微波反应1小时。LCMS显示有产物但仍以起始原料为主。因此，添加额外的N-乙基二异丙胺(233.8μL，1.34mmol，3.1当量)，然后将混合物在120℃进一步微波加热90min，并在120℃再次微波加热60min。由于形成了更多的产物转化，因此停止反应。将反应混合物用二氯甲烷(30mL)和水(30mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤。将水层用二氯甲烷(2x30mL)反萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，12g，梯度0％至10％甲醇于二氯甲烷中)纯化，以得到呈褐色固体状的标题化合物(23mg，20％)。LCMS：m/z 265.1([{35Cl}M+H]+),267.1([{37Cl}M+H]+),ESI pos。

步骤B：2-[5-甲基-3-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氨基)-1,2,4-三 嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚

将上述(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)胺(实例14，步骤A)(23mg，86.9μmol，1.0当量)和[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(30.4mg，147.7μmol，1.7当量)和碳酸钾(48.0mg，347.6μmol，4.0当量)的混合物溶解在1,4-二噁烷(1000μL)和水(500μL)中。用氩气冲洗可密封管，并添加1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(8.51mg，10.4μmol，0.120当量)。再次用氩气冲洗并将密封管在90℃搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，并用水(10mL)和饱和NH₄Cl溶液(10mL)猝灭，然后用二氯甲烷(2x40mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗物质通过制备型RP HPLC(柱：YMC-Triart C₁₈，12nm，5μm，100x30mm，洗脱剂：乙腈/水+0.1HCOOH)纯化，随后冻干过夜，以得到呈白色无定形冻干固体状的所需标题化合物(3.5mg，10％)。LCMS:m/z 391.3[M+H]⁺,ESI pos。

实例15：5-氟-2-[5-甲基-3-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]酚

步骤A：6-氯-5-甲基-N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-1,2,4-三嗪-3-胺

向3,6-二氯-5-甲基-1,2,4-三嗪(CAS#132434-82-3，400mg，2.44mmol，1.0当量)和(3R)-1-甲基哌啶-3-胺(CAS#1001353-92-9，418mg，3.66mmol，1.5当量)在1,4-二噁烷(8.0mL)中的混合物添加N,N-二异丙基乙胺(326mg，0.440mL，2.52mmol，1.03当量)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷和水萃取。有机层用盐水洗涤。将水层用二氯甲烷反萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，25g，梯度0％至5％甲醇于二氯甲烷中)纯化，以得到呈褐色固体状的标题化合物(290mg，47％产率)。LCMS：m/z 242.2[M+H]⁺,ESIpos。

步骤B：5-氟-2-[5-甲基-3-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]-1,2,4-三嗪-6-基] 酚

将6-氯-5-甲基-N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-1,2,4-三嗪-3-胺(实例15，步骤A)(80mg，0.31mmol，1.0当量)、(4-氟-2-羟基-苯基)硼酸(CAS#850568-00-2，77mg，0.49mmol，1.57当量)、碳酸铯(326mg，1.00mmol，3.18当量)和XPhos Pd G3(30mg，0.04mmol，0.11当量)在1,4-二噁烷(1.2mL)和水(0.300mL)中的混合物用氩气冲洗并在90℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并且用乙酸乙酯和半饱和NH₄Cl水溶液萃取。将水层用乙酸乙酯反萃取。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，12g，梯度0％至20％甲醇于二氯甲烷中)纯化。将所有含有产物的级分合并，并在真空中浓缩。将残余物吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，12g，梯度0％至50％(二氯甲烷:甲醇:NH₄OH 9:1:0.05)于二氯甲烷中)再纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(42mg，40％产率)。LCMS：m/z 318.3[M+H]⁺,ESI pos。

实例16：5-氯-2-[5-甲基-3-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]酚

将6-氯-5-甲基-N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-1,2,4-三嗪-3-胺(实例15，步骤A)(95mg，0.37mmol，1.0当量)、(4-氯-2-羟基苯基)硼酸(CAS#1238196-66-1，109mg，0.63mmol，1.69当量)、碳酸钾(248mg，1.79mmol，4.81当量)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(35mg，0.04mmol，0.11当量)在1,4-二噁烷(2.2mL)和水(1.1mL)中的混合物用氩气冲洗并在90℃搅拌5小时并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯和半饱和NH₄Cl水溶液萃取。用乙酸乙酯反萃取水层两次。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，12g，梯度0％至10％甲醇于二氯甲烷中)纯化。将残余物吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(Si-胺，12g，梯度0％至10％甲醇于乙酸乙酯中)再纯化，以得到呈浅褐色固体状的标题化合物(71mg，54％产率)。LCMS：m/z 334.3[M+H]⁺,ESIpos。

实例17：2-[5-甲基-3-[[(3R)-3-哌啶基]氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚

步骤A：(3R)-3-[(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

向3,6-二氯-5-甲基-1,2,4-三嗪(CAS#132434-82-3，180mg，1.10mmol，1.0当量)和可商购获得的(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS#188111-79-7，330mg，1.65mmol，1.5当量)在1,4-二噁烷(3.6mL)中的混合物添加N,N-二异丙基乙胺(148mg，0.200mL，1.15mmol，1.04当量)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷和水萃取。有机层用盐水洗涤。将水层用二氯甲烷反萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，12g，梯度0％至40％乙酸乙酯于庚烷中)纯化。合并所有含产物的级分并在真空中浓缩以得到呈黄色油状的标题化合物(351mg，93％产率)。LCMS：m/z 328.3[M+H]⁺,ESI pos。

步骤B：(3R)-3-[[6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基]氨 基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

将(3R)-3-[(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实例17，步骤A)(100mg，0.29mmol，1.0当量)、[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(CAS#1072951-50-8，115mg，0.56mmol，1.93当量)、碳酸钾(220mg，1.59mmol，5.49当量)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(30mg，0.04mmol，0.13当量)在1,4-二噁烷(2.0mL)和水(1.0mL)中的混合物并用氩气冲洗并在90℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并且用乙酸乙酯和半饱和NH₄Cl水溶液萃取。用乙酸乙酯反萃取水层。将有机层用水洗涤一次并用盐水洗涤一次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，12g，梯度0％至40％乙酸乙酯于庚烷中)纯化。合并所有含产物的级分并浓缩以得到呈黄色泡沫状的标题化合物(105mg，76％产率)。LCMS：m/z 454.4[M+H]⁺,ESI pos。

步骤C：2-[5-甲基-3-[[(3R)-3-哌啶基]氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基) 酚

向(3R)-3-[[6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实例17，步骤B)(100mg，0.21mmol，1.0当量)在二氯甲烷(0.55mL)和甲醇(0.27mL)中的溶液逐滴添加4M HCl的二噁烷溶液(528mg，0.440mL，1.76mmol，8.4当量)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用二氯甲烷:甲醇(19:1)的混合物和饱和NaHCO3水溶液萃取。将水层用二氯甲烷/甲醇(19:1)的混合物反萃取两次并用二氯甲烷/甲醇(9:1)的混合物反萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色泡沫状的标题化合物(70mg，85％产率)。LCMS：m/z 354.3[M+H]⁺,ESI pos。

实例18：2-[5-甲基-3-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚

将6-氯-5-甲基-N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-1,2,4-三嗪-3-胺(实例15，步骤A)(90mg，0.35mmol，1.0当量)、[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(CAS#1072951-50-8，124mg，0.60mmol，1.7当量)、碳酸钾(235mg，1.7mmol，4.81当量)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(34mg，0.04mmol，0.12当量)在1,4-二噁烷(2.0mL)和水(1.0mL)中的混合物用氩气冲洗并在90℃搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯和半饱和NH₄Cl水溶液萃取。用乙酸乙酯反萃取水层两次。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，12g，梯度0％至10％甲醇于二氯甲烷中)纯化。将所有含有产物的级分合并，并在真空中浓缩。将残余物与乙酸乙酯/庚烷(～1:1)一起研磨，以得到呈灰白色粉末状的标题化合物(24mg，18％产率)。LCMS：m/z 368.3[M+H]⁺,ESI pos。

实例19：2-[3-[[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚

步骤A：(1R,2R)-2-[(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基]环己醇

向3,6-二氯-5-甲基-1,2,4-三嗪(CAS#132434-82-3，200mg，1.22mmol，1.0当量)和可商购获得的(1R,2R)-2-氨基环己醇盐酸盐(CAS#13374-31-7，277mg，1.83mmol，1.5当量)在1,4-二噁烷(4.0mL)中的混合物添加N,N-二异丙基乙胺(636mg，0.860mL，4.92mmol，4.04当量)。将反应混合物在室温下搅拌五天。将反应混合物用二氯甲烷和水萃取。有机层用盐水洗涤。将水层用二氯甲烷反萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，25g，梯度0％至5％甲醇于二氯甲烷中)纯化，以得到呈浅褐色固体状的标题化合物(178mg，57％产率)。LCMS：m/z243.1[M+H]⁺,ESI pos。

步骤B：2-[3-[[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三 氟甲基)酚

将(1R,2R)-2-[(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基]环己醇(实例19，步骤A)(96mg，0.38mmol，1.0当量)、[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(CAS#1072951-50-8，132mg，0.64mmol，1.71当量)、碳酸钾(250mg，1.81mmol，4.81当量)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(36mg，0.04mmol，0.12当量)在1,4-二噁烷(2.2mL)和水(1.1mL)中的混合物并用氩气冲洗并在85℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并且用乙酸乙酯和半饱和NH₄Cl水溶液萃取。用乙酸乙酯反萃取水层。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，12g，梯度0％至5％甲醇于二氯甲烷中)纯化。将所有含有产物的级分合并，并在真空中浓缩。将残余物与乙酸乙酯一起研磨，以得到呈灰白色粉末状的标题化合物(87mg，60％产率)。LCMS：m/z 369.2[M+H]⁺,ESI pos。

实例21：2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚

将6-氯-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-胺(实例4，步骤A)(60mg，0.22mmol，1.0当量)、3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)酚(CAS#2557358-38-8、100mg，0.33mmol，1.49当量)、碳酸铯(220mg，0.68mmol，3.03当量)和XPhos Pd G3(20mg，0.02mmol，0.11当量)在1,4-二噁烷(0.80mL)和水(0.20mL)中的混合物用氩气冲洗并在100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并且用乙酸乙酯和半饱和NH₄Cl水溶液萃取。将水层用乙酸乙酯反萃取。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，12g，梯度0％至100％(二氯甲烷:甲醇:NH₄OH 9:1:0.05)于二氯甲烷中)纯化，以得到呈褐色泡沫状的标题化合物(67mg，72％产率)。LCMS：m/z 396.3[M+H]⁺,ESI pos。

实例22：2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5- (三氟甲氧基)酚

将6-氯-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-胺(实例4，步骤A)(70mg，0.26mmol，1.0当量)、[2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(CAS#1309768-22-6，90mg，0.41mmol，1.56当量)，碳酸铯(257mg，0.79mmol，3.03当量)和XPhos Pd G3(24mg，0.03mmol，0.11当量)在1,4-二噁烷(1.2mL)和水(0.30mL)中的混合物用氩气冲洗并在100℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并且用乙酸乙酯和水萃取。用乙酸乙酯反萃取水层。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，12g，梯度0％至10％甲醇于二氯甲烷中)纯化。将所有含有产物的级分合并，并在真空中浓缩。将残余物吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，12g，梯度0％至100％(二氯甲烷:甲醇:NH₄OH 9:1:0.05)于二氯甲烷中)再纯化。将所有含有产物的级分合并，并在真空中浓缩。将残余物与乙酸乙酯/庚烷一起研磨，以得到呈浅黄色粉末状的标题化合物(28mg，26％产率)。LCMS：m/z 398.3[M+H]⁺,ESI pos。

实例23：(3S,5R)-1-乙基-5-[[6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基]氨基]哌啶-3-醇

步骤A：(3R,5S)-3-[(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基]-5-羟基-哌啶-1-甲 酸叔丁酯

向3,6-二氯-5-甲基-1,2,4-三嗪(CAS#132434-82-3，250mg，1.52mmol，1.0当量)和(3R,5S)-3-氨基-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS#1932513-59-1，396mg，1.83mmol，1.2当量)在1,4-二噁烷(5.0mL)中的混合物添加N,N-二异丙基乙胺(204mg，0.275mL，1.57mmol，1.03当量)。将反应混合物在室温搅拌16小时。向反应混合物中添加N,N-二甲基甲酰胺(0.50mL)。在室温下搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷和水萃取。有机层用盐水洗涤。将水层用二氯甲烷反萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，24g，梯度0％至100％乙酸乙酯于庚烷中)纯化，以得到呈黄色油状的标题化合物(443mg，80％产率)。LCMS：m/z344.2[M+H]⁺,ESI pos。

步骤B：(3S,5R)-5-[(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基]哌啶-3-醇盐酸盐

向(3R,5S)-3-[(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实例23，步骤A)(338mg，0.93mmol，1.0当量)在二氯甲烷(3.6mL)和甲醇(1.8mL)中的溶液逐滴添加4M HCl的二噁烷溶液(3.0mL，12mmol，12.85当量)。在室温下搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩，以得到呈黄色泡沫状的标题化合物(388mg，96％产率，65％纯度)，其不经进一步纯化即使用。LCMS：m/z 244.1[M+H]⁺,ESI pos。

步骤C：(3S,5R)-5-[(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇

向(3S,5R)-5-[(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基]哌啶-3-醇盐酸盐(实例23，步骤B)(385mg，0.89mmol，1.0当量，纯度65％)在二氯甲烷(3.9mL)中的悬浮液添加乙酸钠(149mg，1.82mmol，2.03当量)，随后在冰浴冷却下添加乙醛(101mg，0.130mL，2.3mmol，2.58当量)。在0℃添加三乙酰氧基硼氢化钠(285mg，1.34mmol，1.51当量)，并将反应混合物在0℃搅拌15分钟，并在室温下搅拌4小时。将反应混合物小心地用饱和NaHCO₃水溶液碱化，并且然后用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，12g，0％至10％甲醇于二氯甲烷中)纯化，以得到呈橘色泡沫状的标题化合物(85mg，33％产率)。LCMS：m/z 272.1[M+H]⁺,ESIpos。

步骤D：(3S,5R)-1-乙基-5-[[6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三 嗪-3-基]氨基]哌啶-3-醇

向(3S,5R)-5-[(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇(实例23，步骤C)(85mg，0.30mmol，1.0当量)、[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(CAS#1072951-50-8，105mg，0.51mmol，1.72当量)、碳酸钾(198mg，1.43mmol，4.82当量)在1,4-二噁烷(1.32mL)和水(0.33mL)中的溶液添加1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(28mg，0.03mmol，0.12当量)。在90℃于氩气下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并且然后用乙酸乙酯和半饱和NH₄Cl水溶液萃取。将水层用乙酸乙酯反萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物吸附在ISOLUTE-HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，12g，梯度0％至100％(二氯甲烷:甲醇:NH₄OH9:1:0.05)于二氯甲烷中)纯化。将所有含有产物的级分合并，并在真空中浓缩。将残余物与乙酸乙酯/庚烷一起研磨，以得到呈浅褐色粉末状的标题化合物(51mg，41％产率)。LCMS：m/z 398.3[M+H]⁺,ESI pos。

实例24：(3S,5R)-1-乙基-5-[[6-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基]氨基]哌啶-3-醇

将(3S,5R)-5-[(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基]-1-乙基-哌啶-3-醇(实例23，步骤C)(55mg，0.18mmol，1.0当量)、[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(CAS#2557358-06-0，60mg，0.26mmol，1.42当量)、碳酸铯(179mg，0.55mmol，3.02当量)和XPhosPd G3(18mg，0.021mmol，0.12当量)在1,4-二噁烷(0.80mL)和水(0.20mL)中的混合物用氩气冲洗并在100℃搅拌2.75小时。在室温下向反应混合物添加[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(CAS#2557358-06-0，21mg，0.09mmol，0.50当量)和XPhos Pd G3(6mg，0.01mmol，0.04当量)。然后将混合物用氩气冲洗并在100℃搅拌1.25小时。将反应混合物冷却至室温，并且用乙酸乙酯和水萃取。将水层用乙酸乙酯反萃取。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，12g，梯度0％至100％(二氯甲烷:甲醇:NH₄OH 9:1:0.05)于二氯甲烷中)纯化，以得到呈橘色固体状的标题化合物(49mg，59％产率，90％纯度)。LCMS：m/z412.3[M+H]⁺,ESI pos。

实例25：5-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]茚满-4-醇

步骤A：2-(4-苄氧基茚满-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷

在-76℃(保持内部温度低于-68℃)向4-苄氧基-5-溴-茚满(CAS#2676863-60-6，538mg，1.51mmol，1.00当量，85％纯度)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(465mg，0.510mL，2.5mmol，1.66当量)在四氢呋喃(6.5mL)中的溶液逐滴添加1.6M正丁基锂于己烷中的溶液(1.9mL，3.04mmol，2.02当量)。在-76℃搅拌3h。将反应混合物温热至-60℃，用饱和NH₄Cl水溶液在-60℃猝灭，温热至室温，并且然后用乙酸乙酯和饱和NH₄Cl水溶液萃取。将水层用乙酸乙酯反萃取。有机层用盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，25g，梯度0％至10％乙酸乙酯于庚烷中)纯化，以得到呈无色油状的标题化合物(391mg，70％产率)。LCMS：m/z 351.2[M+H]⁺,ESI pos。

步骤B：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)茚满-4-醇将上述2-(4-苄氧基茚满-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(实例25，步骤A)(388mg，1.05mmol，1.00当量)在乙酸乙酯(4.8mL)中的溶液，交替抽真空三次并用氩气冲洗。小心地添加活性炭负载钯，10％ Pd基(39mg，0.037mmol，0.04当量)。将反应烧瓶抽真空，用氩气冲洗，抽真空，并用氢气冲洗。在室温下，将反应混合物在氢气氛(气球)下搅拌16小时。将反应混合物过滤，并且用乙酸乙酯/甲醇充分冲洗。在真空中浓缩滤液，以得到呈灰白色固体状的标题化合物(286mg，定量产率)。LCMS：m/z 261.2[M+H]⁺,ESI pos。

步骤C：5-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]茚满- 4-醇

将6-氯-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-胺(实例4，步骤A)(80mg，0.29mmol，1.00当量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)茚满-4-醇(实例25，步骤B)(129mg，0.47mmol，1.60当量)、碳酸钾(187mg，1.35mmol，4.60当量)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(36mg，0.044mmol，0.15当量)在1,4-二噁烷(1.8mL)和水(0.90mL)中的混合物用氩气冲洗并在100℃搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯和水萃取。用乙酸乙酯反萃取水层。将有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，12g，梯度0％至10％甲醇于二氯甲烷中)纯化。将残余物与乙酸乙酯/庚烷一起研磨。在真空中浓缩滤液，以得到呈褐色固体状的标题化合物(69mg，63％产率)。LCMS：m/z 354.3[M+H]⁺,ESI pos。

实例26和27：2-[5-甲基-3-[[外消旋-(8S,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚和2-[5-甲基-3-[[外消旋-(8S,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚

步骤A：(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-吲哚里西啶-8-基-胺

在室温下向可商购获得的3,6-二氯-5-甲基-1,2,4-三嗪(CAS#132434-82-3，277mg，1.69mmol，1.0当量)和可商购获得的吲哚里西啶-8-基胺(374mg，2.53mmol，1.5当量)在1,4-二噁烷，超干(6mL)中的溶液添加N-乙基二异丙胺(303μL，1.74mmol，1.03当量)，形成褐色澄清溶液。将反应混合物在23℃搅拌16h。反应完成后将反应混合物用二氯甲烷(30mL)和水(30mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤。将水层用二氯甲烷(2x30mL)反萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，25g，梯度0％至10％甲醇于二氯甲烷中)纯化，以得到两种级分的标题化合物：呈浅褐色胶状的第一级分(255mg，55％)和呈浅褐色油状的第二级分(37mg，8％)。LCMS：m/z 268.2([{35Cl}M+H]+),270.1([{37Cl}M+H]+),ESI pos。

步骤B：2-[5-甲基-3-[[外消旋-(8S,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基] 氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚

上述(实例26/27，步骤A，级分1)(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-吲哚里西啶-8-基-胺(255mg，0.952mmol，1.00当量)和[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(333mg，1.62mmol，1.70当量)和碳酸钾(632mg，4.57mmol，4.80当量)的混合物溶解在1,4-二噁烷(6mL)和水(3mL)中。用氩气冲洗可密封管，并添加1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(93mg，0.114mmol，0.120当量)。再次用氩气冲洗并将密封管在90℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并用水(10mL)和饱和NH₄Cl溶液(10mL)猝灭，然后用二氯甲烷(2x40mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，40g，梯度0％至10％甲醇于二氯甲烷中)纯化，随后在甲基叔丁基醚(5mL)中研磨，以得到呈灰白色固体状的标题化合物(实例26)(226mg，57％产率)。LCMS：m/z394.1[M+H]⁺,ESI pos。

步骤C：2-[5-甲基-3-[[外消旋-(8S,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基] 氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚

将上述(实例26/27，步骤A，级分2)(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-吲哚里西啶-8-基-胺(37mg，138.2μmol，1.00当量)和[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(48.4mg，235μmol，1.70当量)和碳酸钾(91.7mg，663.3μmol，4.80当量)的混合物溶解在1,4-二噁烷(871μL)和水(435μL)中。用氩气冲洗可密封管，并添加1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(13.5mg，16.6μmol，0.120当量)。再次用氩气冲洗并将密封管在90℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并用水(10mL)和饱和NH₄Cl溶液(10mL)猝灭，然后用二氯甲烷(2x40mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，12g，梯度0％至10％甲醇于二氯甲烷中)纯化，随后通过制备型HPLC纯化以得到呈浅褐色泡沫状的标题化合物(实例27)(22mg，38％)。相对立体化学已被归因，但此时尚未验证。

实例28和29：2-[3-[[(8R,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚和2-[3-[[(8S,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚

使上述标题化合物(实例26)(92mg，0.234mmol，1.00当量)经受手性制备型HPLC(SFC，柱手性Lux C₄，5μm，250x20mm；方法：25％iPrOH+DEA；120bar BPR，90mL/min)，以得到两种级分：呈灰白色固体状的对映纯实例28(41mg，rt＝1.706min，100％ee)和呈灰白色固体状的对映纯实例29(38mg，rt＝2.184min，100％ee)。

实例30：2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸

步骤A：5-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-3-胺

向NaOAc(9.53g，70.0mmol，2.1当量)在水(36mL)中的溶液添加可商购获得的1,1-二溴-3,3,3-三氟丙酮(CAS#431-67-4，9.0g，33.4mmol，1.0当量)，然后在100℃搅拌30min，然后冷却至20℃，在20℃分批添加可商购获得的[(E)-氨基羰基腙酰(aminocarbonohydrazonoyl)]铵；氢；碳酸盐(CAS#2582-30-1，4.54g，33.4mmol，1.0当量)，并在20℃搅拌3h。添加NaOH(16.7mL，66.7mmol，2.0当量，4M水溶液)(调节pH至约10)，然后在20℃搅拌36h。将反应溶液用水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱(硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至3:1)纯化，以得到呈白色固体状的标题化合物(500mg，9％产率)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.07(s,1H),8.00(br.s,2H)。

步骤B：6-溴-5-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-3-胺

向5-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-3-胺(300.0mg，1.83mmol，1.0当量)在DMF(6mL)中的溶液添加NBS(388.1mg，2.19mmol，1.2当量)，然后在20℃搅拌2h。将反应溶液用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。粗产物通过柱(硅胶，石油醚:EtOAc＝1:0至2:1)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(220mg，50％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.94(br.s,2H)。

步骤C：2-(3-氨基-5-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)酚

向6-溴-5-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-3-胺(170mg，0.7mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.500mL)中的溶液添加(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(172.9mg，0.84mmol，1.2当量)、Na₂CO₃(185.4mg，1.75mmol，2.5当量)，然后添加Pd(dppf)Cl₂(102.4mg，0.14mmol，0.2当量)。将反应混合物在N₂气氛下于100℃搅拌2h。将反应混合物冷却至25℃，并用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱(硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至2:1)纯化，以得到呈黄色固体状的标题化合物(180mg，79％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.50(br.s,1H),8.08(br.s,2H),7.54(d,1H),7.27(dd,1H),7.18(s,1H)。

步骤D：2-(3-氯-5-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)酚在25℃向2-(3-氨基-5-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)酚(90.0mg，0.28mmol，1.0当量)、CuCl(82.5mg，0.83mmol，3.0当量)、LiCl(23.5mg，0.56mmol，2.0当量)、苄基(三乙基)氯化铵(240.3mg，1.05mmol，3.8当量)在MeCN(3mL)中的混合物添加亚硝酸叔丁酯(143.1mg，1.39mmol，5.0当量)，然后将混合物在N₂下于70℃搅拌1h。过滤混合物，并在减压下浓缩滤液。将粗产物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝4:1，Rf＝0.5)纯化，以得到呈黄色油状的标题化合物(20.0mg，21％产率)。LCMS:m/z 436.3[M+H]⁺,ESI pos。

实例31、32、33和34:2-[3-[[(6S或6R,8aS或8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-6-基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；2-[3-[[(6R或6S,8aS或8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-6-基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；2-[3-[[(6S或6R,8aR或8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-6-基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚和2-[3-[[(6R或6S,8aR或8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-6-基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚

步骤A：N-(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-6- 胺

向可商购获得的3,6-二氯-5-甲基-1,2,4-三嗪(CAS#132434-82-3，260mg，1.51mmol，1.00当量)和可商购获得的吲哚里西啶-6-基胺(1824202-77-8，316.8mg，2.26mmol，1.50当量)在1,4-二噁烷(4.9mL)中的混合物添加N,N-二异丙基乙胺(201mg，272μL，1.56mmol，1.033当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷和水萃取。有机层用盐水洗涤。将水层用二氯甲烷反萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物吸附在ISOLUTE HM-N上，并通过快速色谱法(硅胶，24g，梯度0％至10％甲醇于二氯甲烷中)纯化，以得到两个级分的标题化合物：呈绿色固体状的第一级分(124mg，29％产率)，和呈浅绿色粉末状的第二级分(80mg，19％产率)。LCMS:m/z268.3[M+H]⁺,ESI pos。

步骤B：2-[3-[[(6S或6R,8aS或8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-6-基]氨 基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；2-[3-[[(6R或6S,8aS或8aR)-1,2,3,5, 6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-6-基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；2-[3- [[(6S或6R,8aR或8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-6-基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪- 6-基]-5-(三氟甲基)酚和2-[3-[[(6R或6S,8aR或8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-6- 基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚

在氩气下向前述N-(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-吲哚里西啶-6-基-胺(步骤A，级分一)(124mg，0.463mmol，1.00当量)和[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(138.3mg，0.672mmol，1.45当量)在1,4-二噁烷，超干(1.8mL)和水(0.45mL)中的溶液添加碳酸铯(434.6mg，1.33mmol，2.88当量)，随后添加甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(38.4mg，0.045mmol，0.098当量)。将反应混合物用氩气冲洗并在100℃搅拌一小时。颜色由深绿色变为深褐色。将反应混合物冷却至室温，并用～5mL EtOAc和～5mL水萃取。将水层用～5mL EtOAc反萃取。将有机层用～5mL水和～5mL盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物吸附在ISOLUTE HM-N上并通过快速色谱法(硅胶，12g，MeOH于DCM中0至5％)纯化，以得到黄色粉末状的两种级分的所需产物：第一级分(56mg，31％)和第二级分(24mg，13％)。LCMS(两种级分)：m/z 394.3[M+H]⁺,ESI pos。

在单独的烧瓶中，在氩气下向前述(步骤A，级分二)N-(6-氯-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-吲哚里西啶-6-基-胺(80mg，0.284mmol，1.0当量)和[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(84.8mg，0.412mmol，1.45当量)在1,4-二噁烷，超干(0.95mL)和水(0.24mL)中的溶液添加碳酸铯(266.3mg，0.817mmol，2.88当量)，随后添加甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(23.5mg，0.028mmol，0.098当量)。将反应混合物用氩气冲洗并在90℃搅拌18h。颜色从褐色变为深褐色。将反应混合物冷却至室温，并用～5mL乙酸乙酯和～5mL水萃取。将水层用～5mL乙酸乙酯反萃取。将有机层用～5mL水和～5mL盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，4g，庚烷/MeOH在DCM中0至10％)纯化，以得到呈黄色粉末状的两种级分的标题化合物：第一级分(37mg，33％产率)和第二级分(18mg，16％产率)。LCMS:m/z394.4[M+H]⁺,ESI pos。

在最后阶段，将上述两种级分(37mg)和(56mg)合并，并进行SFC分离(柱手性O J-H，5μm，250x20mm；10％iPrOH+0.2％二乙胺)，以得到两种新的对映体级分：呈灰白色粉末状的第一级分实例31(30mg，51％)，并且呈白色粉末状的第二级分实例32(35mg，60％)。此阶段未研究相对立体化学。

此外，将上述的另外两种剩余级分(24mg)和(18mg)合并，并进行RP分离(柱：Gemini N X，12nm，5μM，100x30mm；CAN/水+0.1％三甲胺)以得到2种另外的对映体纯级分，两种均呈白色粉末状：实例34(8mg，13％)和实例33(12mg，20％)。此阶段未研究相对立体化学。

参考实例RE-A：2-[6-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]-4-甲基-哒嗪-3-基]-5-(三氟甲基)酚

RE-A如WO20200234715中所述进行合成。

实例A'

式Ib化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的片剂的活性成分：

实例B'

式Ib化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的胶囊的活性成分：

实例A

式I化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的片剂的活性成分：

实例B

式I化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的胶囊的活性成分：

/>

Claims (35)

1.一种式Ib化合物，

其中

R¹为H、卤代、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或腈；

R⁵为H；

或者R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成包含单个O杂原子的4元至6元杂环，所述杂环任选地经一个或两个独立地选自卤代或烷基的取代基取代，或者R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成3元至6元环烷基环，所述环烷基环任选地经一个或两个独立地选自卤代或烷基的取代基取代；

R²为H、卤代、烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基，其中环烷基或环烷基烷基任选地经卤代或卤代烷氧基取代；

R³为H、烷基、卤代烷基或任选地经卤代取代的环烷基；

Z为–O-、–NH-或-NHCH₂-；

R⁴为任选地经1至2个独立地选自以下的取代基取代的杂环：卤代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、-OH、氧代、-CO₂H或任选地经卤代取代的环烷基；或者

R⁴为任选地经1至3个独立地选自烷基、卤代、卤代烷基和–OH的取代基取代的环烷基；

及其药用盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中

R¹为卤代、卤代烷基、卤代烷氧基或腈；

R⁵为H；

或者R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成

包含单个O杂原子的5元杂环，或者

R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成4元至5元环烷基环。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中

R¹为卤代烷基或卤代烷氧基；

R⁵为H；

或者R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成

包含单个O杂原子的5元杂环，或者

R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成4元至5元环烷基环。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中

R¹为卤代烷基；

R⁵为H；

或者R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成

包含单个O杂原子的5元杂环，或者

R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成4元环烷基环。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R²为H、卤代或烷基。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R²为H。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R³为H、烷基或卤代烷基。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R³为烷基。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R⁴为

包含1或2个N杂原子的6元至9元杂环；或

包含1个N杂原子的6元杂环，其经1至2个独立地选自烷基和-OH的取代基取代；或

4元至6元环烷基，其经1至2个独立地选自烷基和–OH-的取代基取代。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R⁴为

包含单个N杂原子的9元杂环；或

包含1个N杂原子的6元杂环，其经1个烷基取代基取代。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R⁴为甲基哌啶基或乙基哌啶基。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R⁴为乙基哌啶基。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中Z为–NH-。

14.根据权利要求1所述的化合物，其中

R¹为卤代、卤代烷基、卤代烷氧基或腈；

R⁵为H；

或者R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成

包含单个O杂原子的5元杂环，或者

R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成4元至5元环烷基环；

R²为H、卤代或烷基；

R³为H、烷基或卤代烷基；

Z为–NH-；

R⁴为包含1或2个N杂原子的6元至9元杂环；或

包含1个N杂原子的6元杂环，其经1至2个独立地选自烷基和-OH的取代基取代；或

4元至6元环烷基，其经1至2个独立地选自烷基和–OH-的取代基取代；

及其药用盐。

15.根据权利要求1所述的化合物，其中

R¹为卤代、卤代烷基、卤代烷氧基或腈；

R⁵为H；

或者R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成

包含单个O杂原子的5元杂环，或者

R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成4元至5元环烷基环；

R²为H；

R³为烷基；

Z为–NH-；

R⁴为

包含单个N杂原子的9元杂环；或

包含1个N杂原子的6元杂环，其经1个烷基取代基取代；

及其药用盐。

16.根据权利要求1所述的化合物，其中

R¹为卤代烷基或卤代烷氧基；

R⁵为H；

或者R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成

包含单个O杂原子的5元杂环，或者

R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成4元至5元环烷基环；

R²为H；

R³为烷基；

Z为–NH-；

R⁴为甲基哌啶基或乙基哌啶基；

及其药用盐。

17.根据权利要求1所述的化合物，其中

R¹为卤代烷基；

R⁵为H；

或者R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成

包含单个O杂原子的5元杂环，或者

R¹和R⁵以及它们所键合的原子形成4元环烷基环；

R²为H；

R³为烷基；

Z为–NH-；

R⁴为乙基哌啶基；

及其药用盐。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其选自

2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；

5-氯-2-[3-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]酚；

2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

2-[3-[(3-羟基-3-甲基-环丁基)氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

5-氯-2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]酚；

2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-氟-酚；

5-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；

及其药用盐。

19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其选自

3-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇；

2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-3-氟-5-(三氟甲基)酚；

2-[3-[[(3R或3S)-1-叔丁基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

2-[3-[[(3S或3R)-1-叔丁基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

4-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-3-羟基-苯甲腈；

2-[3-[[(3R,5S)-5-氟-1-甲基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

2-[5-甲基-3-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氨基)-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

5-氟-2-[5-甲基-3-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]酚；

5-氯-2-[5-甲基-3-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]酚；

2-[5-甲基-3-[[(3R)-3-哌啶基]氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

2-[5-甲基-3-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

2-[3-[[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；

2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲氧基)酚；

(3S,5R)-1-乙基-5-[[6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基]氨基]哌啶-3-醇；

(3S,5R)-1-乙基-5-[[6-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基]氨基]哌啶-3-醇；

5-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]茚满-4-醇；

2-[5-甲基-3-[[外消旋-(8S,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

2-[5-甲基-3-[[外消旋-(8S,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

2-[3-[[(8R,8aS或8S,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；

2-[3-[[(8S,8aR或8R,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；

2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸；

2-[3-[[(6S或6R,8aS或8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-6-基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

2-[3-[[(6R或6S,8aS或8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-6-基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

2-[3-[[(6S或6R,8aR或8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-6-基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

2-[3-[[(6R或6S,8aR或8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-6-基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

及其药用盐。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其选自

2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

5-氯-2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]酚；

2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-氟-酚；

5-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；

3-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇；

4-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-3-羟基-苯甲腈；

5-氯-2-[5-甲基-3-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]酚；

2-[5-甲基-3-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲氧基)酚；

5-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]茚满-4-醇；

2-[3-[[(8R,8aS)-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚；

及其药用盐。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其选自

2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

5-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；

3-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇；

2-[5-甲基-3-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲氧基)酚；

5-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]茚满-4-醇；

及其药用盐。

22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其选自

2-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-5-(三氟甲基)酚；

5-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇；

3-[3-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基]双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-醇；

及其药用盐。

23.一种制备根据权利要求1至22中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括IV的化合物与V的化合物在钯催化剂和硼酸或硼酸频哪醇酯存在下的反应，其中R¹、R²、R³、R⁴和Z如上所定义

24.一种制备根据权利要求1至22中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括IV的化合物与Va的化合物在钯催化剂和硼酸或硼酸频哪醇酯存在下的反应，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和Z如上所定义

25.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。

26.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其用于治疗或防止疾病、疾患或病症，其中所述疾病、疾患或病症对NLRP3抑制有应答。

27.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至22中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。

28.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物用于治疗或预防疾病、疾患或病症的用途，其中所述疾病、疾患或病症对NLRP3抑制有应答。

29.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其治疗或预防选自哮喘或COPD的疾病、疾患或病症。

30.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物在治疗或预防选自哮喘或COPD的疾病、疾患或病症中的用途。

31.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防选自哮喘或COPD的疾病、疾患或病症。

32.一种抑制NLRP3的方法，所述方法包括施用有效量的如权利要求1至22中任一项中所要求的化合物以抑制NLRP3。

33.一种用于治疗或预防疾病、疾患或病症的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中所述疾病、疾患或病症选自哮喘或COPD。

34.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其根据权利要求22所述的方法进行制造。

35.如前所述的本发明。