CN117794910A - Nlrp3抑制剂 - Google Patents

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CN117794910A CN202280033385.4A CN202280033385A CN117794910A CN 117794910 A CN117794910 A CN 117794910A CN 202280033385 A CN202280033385 A CN 202280033385A CN 117794910 A CN117794910 A CN 117794910A
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L·A·布什
W·古帕
G·耶施克
S·K·梅施
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Abstract

本发明涉及具有所述通式Ib的新型化合物其中R1、R2、R3、R4、R5和Z如本文所述，包括所述化合物的组成物以及使用所述化合物的方法。

Description

NLRP3抑制剂
技术领域
本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的有机化合物，并且特定而言涉及调节NLRP3抑制的化合物。
本发明提供新颖的式Ib化合物
其中
R1为H、乙酰基、SF5、卤代基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或腈；
R5为H；
或R1和R5与它们所结合的原子形成或者任选地经独立地选自卤代基或烷基的一个或两个取代基取代的包含单个O杂原子的4元至6元杂环，或R1和R5与它们所结合的原子形成任选地经独立地选自卤代基或烷基的1至2个取代基取代的3元至6元环烷基环；
R2为H、卤代基、烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基，其中环烷基或环烷基烷基任选地经卤代基取代；
R3为H、烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基，其中环烷基或环烷基烷基任选地经卤代基取代；
Z为-O-或-NH-；
R4为任选地经独立地选自卤代基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、-OH、氧代基、-CO2H、环烷基烷基或任选地经卤代基取代的环烷基的1至3个取代基取代的杂环；或
R4为任选地经独立地选自烷基、卤代基、卤代烷基和-OH的1至3个取代基取代的环烷基；或
R4为芳基烷基或杂芳基烷基，其中芳基烷基或杂芳基烷基具有独立地选自烷基、卤代基、卤代烷基和-OH的1至3个取代基；
以及药用盐。
此外，本发明包括所有外消旋混合物、所有其对应的镜像异构体和/或光学异构体。
背景技术
NOD样受体(NLR)家族、含热蛋白结构域的蛋白3(pyrin domain–containingprotein 3,NLRP3)发炎体是发炎过程的成分，并且其活性异常是遗传病症(例如Cryopyrin相关周期性症候群(CAPS))和复杂疾病(例如多发性硬化症、第2型糖尿病、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)以及动脉粥状硬化(atherosclerosis)的致病因素。
NLRP3是一种细胞内信号传导分子，其感测许多病原体来源、环境和宿主来源的因子。活化时，NLRP3结合至含有半胱天冬酶活化和募集结构域的细胞凋亡相关的斑点样蛋白(ASC)。ASC随后聚合以形成大的聚集物，称作ASC斑点。聚合的ASC进而与半胱胺酸蛋白酶半胱天冬酶-1(cysteine protease caspase-1)相互作用以形成复合物，称作发炎体。这导致半胱天冬酶-1的活化，其切割促炎细胞因子IL-1β和IL-18的前体形式(分别称为pro-IL-1β和pro-IL-18)，从而活化这些细胞因子。半胱天冬酶-1还介导一种称为细胞焦亡的炎性细胞死亡。ASC斑点还可募集并活化半胱天冬酶-8，后者可处理促-IL-1β和促-IL-18并触发凋亡性细胞死亡。
半胱天冬酶-1将促-IL-1β和促-IL-18裂解成它们的活性形式，其由细胞分泌。活性半胱天冬酶-1也裂解gasdermin-D以触发细胞焦亡。半胱天冬酶-1通过细胞焦亡性细胞死亡路径的它的控制，还调节警报素(alarmin)分子(例如IL-33和高迁移率族蛋白1(HMGB1))的释放。半胱天冬酶-1还裂解细胞内IL-1R2，从而引起其降解并容许IL-1α的释放。在人类细胞中，半胱天冬酶-1还可控制IL-37的处理和分泌。多种其他半胱天冬酶-1底物(例如细胞骨架和解糖作用路径的组分)可促使半胱天冬酶-1依赖性发炎。
NLRP3依赖性ASC斑点释放至细胞外环境中，其中其可活化半胱天冬酶-1，诱导半胱天冬酶-1底物的处理并传播发炎。
源自NLRP3发炎体活化的活性的细胞因子是发炎的重要驱动子并且与其他细胞因子路径相互作用以形成对感染和损伤的免疫反应。例如，IL-1β信号诱导促发炎细胞因子IL-6和TNF的分泌。IL-1β和IL-18与IL-23协同作用以诱导在缺乏T细胞受体结合下由记忆CD4 Th17细胞以及由γδT细胞产生IL-17。IL-18和IL-12还协同作用以诱导驱动Th1反应的记忆T细胞和NK细胞产生IFN-γ。
遗传的CAPS疾病Muckle-Wells症候群(Muckle-Wells syndrome,MWS)、家族性冷因性自体发炎症候群(FCAS)和新生儿多重系统发炎症候群(NOMID)是由NLRP3的功能增益突变所引起，由此将NLRP3定义为发炎过程的关键成分。NLRP3也参与多种复杂疾病(显著地，包括代谢失调，例如第2型糖尿病、动脉粥状硬化、肥胖症和痛风)的致病机制。
对于诸如帕金森病、阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化(ALS)等疾病，NLRP3在中枢神经系统疾病中的作用正在显露。肺部疾病也已被证明受NLRP3的影响。此外，NLRP3在肝病、肾病和老化的发生中起作用。这些相关性中的许多均为使用Nlrp3-/-小鼠定义，但也了解这些疾病中NLRP3的特异性活化。在第2型糖尿病(T2D)中，胰岛类淀粉多肽在胰脏中的沉积会活化NLRP3和IL-1β信号传导，从而引起细胞死亡和发炎。
若干小分子已被证明可抑制NLRP3发炎体。格列本脲在微穆尔浓度下响应于NLRP3的活化而非NLRC4或NLRP1的活化，而抑制IL-1β产生。其他先前经表征的弱NLRP3抑制剂包括小白菊内酯、3,4-亚甲基二氧基-β-硝基苯乙烯和二甲亚砜(DMSO)，但这些药剂效力有限并且是非特异性的。
针对NLRP3相关疾病的当前治疗方法包括靶向IL-1的生物制剂。这些生物制剂为重组IL-1受体拮抗剂阿那白滞素(anakinra)、中和IL-1β抗体卡那单抗(canakinumab)和可溶性诱饵IL-1受体利纳西普(rilonacept)。这些方法已被证明在CAPS治疗中取得成功，并且这些生物制剂已用于其他IL-1β相关疾病的临床试验。
需要提供具有改良的药理学和/或生理和/或物理化学性质的化合物和/或提供已知化合物的有用替代物的化合物。
发明内容
本发明提供新颖的式Ib化合物：
其中
R1为H、乙酰基、SF5、卤代基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或腈；
R5为H；
或R1和R5与它们所结合的原子形成或者任选地经独立地选自卤代基或烷基的一个或两个取代基取代的包含单个O杂原子的4元至6元杂环，或R1和R5与它们所结合的原子形成任选地经独立地选自卤代基或烷基的1至2个取代基取代的3元至6元环烷基环；
R2为H、卤代基、烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基，其中环烷基或环烷基烷基任选地经卤代基取代；
R3为H、烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基，其中环烷基或环烷基烷基任选地经卤代基取代；
Z为-O-或-NH-；
R4为任选地经独立地选自卤代基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、-OH、氧代基、-CO2H、环烷基烷基或任选地经卤代基取代的环烷基的1至3个取代基取代的杂环；或
R4为任选地经独立地选自烷基、卤代基、卤代烷基和-OH的1至3个取代基取代的环烷基；或
R4为芳基烷基或杂芳基烷基，其中芳基烷基或杂芳基烷基具有独立地选自烷基、卤代基、卤代烷基和-OH的1至3个取代基；
以及药用盐。
具体实施方式
术语“烷基”表示1至6个碳原子的单价直链或支链饱和的烃基团。在一些实施例中，若非另有说明，否则烷基包含1至6个碳原子(C1-6-烷基)或1至4个碳原子(C1-4-烷基)。C1-6-烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、二级丁基、三级丁基和戊基。特定的烷基基团包括甲基、乙基、丙基和丁基。在命名具有特定碳原子数的烷基残基时，可涵盖具有该碳原子数的所有几何异构物。因此，例如，“丁基’可包括正丁基、二级丁基、异丁基和叔丁基，并且“丙基”可包括正丙基和异丙基。
术语“烷氧基”表示式-O-R'的基团，其中R'为C1-6-烷基基团。C1-6-烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和三级丁氧基。具体的实例为甲氧基和乙氧基。
术语“乙酰基”表示式–C(＝O)-R'的基团，其中R'为烷基基团。乙酰基的实例包括–C(＝O)CH3。
术语“芳基”，单独或与其他基团组合，表示由单环或双环芳环组成的单价环状芳烃部分。较佳的芳基为苯基。如本文所述，芳基可未经取代或经取代。
术语“芳基烷基”表示烷基基团，其中该烷基基团的氢原子中的一者经芳基基团取代。芳基烷基基团的实例为苯基烷基，特别是苯基甲基。
术语“环烷基”表示单环或多环饱和或部分不饱和的非芳烃。在一些实施例中，除非另有说明，否则环烷基包含3至8个碳原子、3至6个碳原子或3至5个碳原子。在一些实施例中，环烷基为饱和单环或多环烃。在其他实施例中，环烷基包含一个或多个双键(例如，与芳基或杂芳基环稠合的环烷基或包含一个或两个双键的单环非芳烃)。环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、八氢戊烯基、螺[3.3]庚基以及诸如此类。双环意指由两个具有两个共同碳原子的二个饱和碳环组成的环系统。单环环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。特定的实例为环丙基和环丁基。
术语“环烷基烷基”表示烷基基团，其中，该烷基的氢原子中的至少一者经环烷基取代。环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丁基、环丁基丙基、2-环丙基丁基、环戊基丁基、环己基甲基、环己基乙基和羟环丙基甲基。特定的实例为环丙基甲基。
术语“卤素”、“卤化物”和“卤代基”可在本文中互换使用，并且表示氟、氯、溴或碘。特定的卤素为氟和氯。
术语“卤代烷基”表示C1-6-烷基基团，其中该C1-6-烷基基团的氢原子中的至少一者经相同或不同卤素原子取代。特定的实例为氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
术语“卤代烷氧基”表示C1-6-烷氧基基团，其中该C1-6-烷氧基基团的氢原子中的至少一者经相同或不同卤素原子取代。卤代烷氧基的实例为二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙氧基和三氟乙氧基。特定的实例为二氟甲氧基和三氟甲氧基。较佳的实例为三氟甲氧基。
术语“杂芳基”，单独或与其他基团组合，是指含有一至四个选自N、O或S的环杂原子而其余的环原子为C的单价芳族基团。较佳地，单环杂芳基带有一个或两个杂原子。较佳的是5员或6元杂芳基。杂芳基部分的实例包括但不限于吡啶基、吡基和噻吩基。如本文所述，杂芳基可未经取代或经取代。
术语“杂芳基烷基”表示烷基基团，其中该烷基基团的氢原子中的一者经杂芳基基团取代。杂芳基烷基基团的实例包括吡啶基烷基。
术语“杂环”表示3至10个环原子或3至8个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环或双环系统，其包含选自N、O和S的1、2或3个环杂原子，而其余的环原子为碳。单环饱和杂环的实例为氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯啶基、四氢呋喃基、吡唑啶基、咪唑啶基、恶唑啶基、异恶唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基或哌嗪基。部分不饱和杂环的实例为二氢呋喃基、咪唑啶基、二氢-恶唑基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。杂环的特定实例为八氢吲哚基、氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-基、氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-基、哌啶基或呋喃基。较佳的实例为呋喃基和哌啶基。
术语“羟基”表示-OH基团。
术语“羟基烷基”表示烷基基团，其中，该烷基的氢原子中的至少一者经羟基取代。羟基烷基的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟甲基丙基和二羟丙基。
术语“腈”或“氰基”表示–C≡N基团。
术语“药用盐”指代那些保有生物效应和游离碱或游离酸特性，并且并非在生物学上或在其他方面有不利之处的盐。该盐是与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，特定而言盐酸形成，以及与有机酸诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、桂皮酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、柳酸、N-乙酰半胱胺酸形成。此外，这些盐可由无机碱或有机碱添加至游离酸中来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于一级胺、二级胺、和三级胺的盐、取代胺，包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、离胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、多胺树脂。式Ib化合物也可以两性离子的形式存在。式Ib化合物的特别较佳的药用盐是与甲酸、乙酸、三氟乙酸形成的盐，以及与盐酸形成的盐，产生盐酸盐、二盐酸盐或三盐酸盐。
缩写uM表示微莫耳，等同于符号μM。
缩写uL表示微升，等同于符号μL。
缩写ug表示微克，等同于符号μg。
式Ib化合物可包含数个非对称中心，并且其形式可为光学上纯镜像异构体、镜像异构体的混合物(例如外消旋物)、光学上纯非镜像异构体、非镜像异构体的混合物、非镜像异构外消旋物或非镜像异构外消旋物的混合物。
根据Cahn-Ingold-Prelog序列法则，非对称碳原子可为“R”或“S”构型。
再者，本发明的实施例提供根据本文所述的式Ib化合物和其药用盐或酯，特定而言提供根据本文所述的式Ib化合物和其药用盐，更特定而言提供根据本文所述的式Ib化合物。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中R1为乙酰基、SF5、卤代基、卤代烷基、卤代烷氧基或腈。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中R1为卤代基、卤代烷基或卤代烷氧基。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中R1为卤代烷氧基。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中R1为H、卤代基、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中R1为Cl、OCF3、CF3或CH3。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中R1为Cl或CF3。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中R1为CF3。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中R2为H、卤代基、烷基、卤代烷基或环烷基，其中环烷基任选地经卤代基取代；
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中R2为H、卤代基、烷基或卤代烷基。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中R2为H或烷基。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中R2为H。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中R3为H、烷基、卤代烷基或环烷基，其中环烷基任选地经卤代基取代；
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中R3为H、烷基或卤代烷基。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中R3为烷基。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中R4为任选地经独立地选自卤代基、烷基、环烷基或环烷基烷基的1至3个取代基取代的杂环；或R4为任选地经独立地选自烷基和-OH的2个取代基取代的环烷基；或R4为经OH取代的芳基烷基；
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中R4为任选地经烷基取代的杂环。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中R4为经烷基取代的吡咯啶、呋喃、哌啶或吡喃环。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中R4为经烷基取代的吡咯啶或哌啶环。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中R4为经烷基取代的哌啶环。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中R4为三级-丁基哌啶。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中R4为乙基哌啶。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中Z为–NH-。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中R5为H，或R1和R5与它们所结合的原子形成包含单个O杂原子的4元至6元杂环，或R1和R5与它们所结合的原子形成3元至6元环烷基环。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中R5为H，或R1和R5与它们所结合的原子形成包含单个O原子的5元杂环。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中R5为H。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中R1和R5与它们所结合的原子形成任选地经独立地选自卤代基或烷基的一个或两个取代基取代的包含单个O杂原子的4元至6元杂环，或R1和R5与它们所结合的原子形成任选地经独立地选自卤代基或烷基的一个或两个取代基取代的3元至6元环烷基环。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中R1和R5与它们所结合的原子形成包含单个O杂原子的4元至6元杂环，或R1和R5与它们所结合的原子形成3元至6元环烷基环。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中R1和R5与它们所结合的原子形成包含单个O杂原子的5元杂环。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中
R1为乙酰基、SF5、卤代基、卤代烷基、卤代烷氧基或腈；
R5为H；
或R1和R5与它们所结合的原子形成或者包含单个O杂原子的4元至6元杂环，或R1和R5与它们所结合的原子形成3元至6元环烷基环
R2为H或烷基；
R3为H、烷基或环烷基；
Z为-NH-；
R4为任选地经独立地选自卤代基、烷基、环烷基或环烷基烷基的1至3个取代基取代的杂环；或
R4为任选地经独立地选自烷基和-OH的2个取代基取代的环烷基；或
R4为经OH取代的芳基烷基；
以及药用盐。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中
R1为乙酰基、SF5、卤代基、卤代烷基、卤代烷氧基或腈；
R5为H；
或R1和R5与它们所结合的原子形成包含单个O的5元杂环
R2为H或烷基；
R3为H、烷基或环烷基；
Z为-NH-；
R4为任选地经独立地选自卤代基、烷基、环烷基或环烷基烷基的1至3个取代基取代的杂环；或
R4为任选地经独立地选自烷基和-OH的2个取代基取代的环烷基；或
R4为经OH取代的芳基烷基；
以及药用盐。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中
R1为卤代基、卤代烷基或卤代烷氧基；
R5为H；
或R1和R5与它们所结合的原子形成包含单个O的5元杂环
R2为H；
R3为烷基；
Z为-NH-；
R4为任选地经烷基取代的哌啶基环；
以及药用盐。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中
R1为卤代烷氧基；
R5为H；
R2为H；
R3为烷基；
Z为-NH-；
R4为任选地经烷基取代的哌啶基环；
以及药用盐。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中
R1为H、卤代基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或腈；
R5为H；
或R1和R5与它们所结合的原子形成任选地经独立地选自卤代基或烷基的一个或两个取代基取代的包含单个O杂原子的4元至6元杂环，或R1和R5与它们所结合的原子形成经独立地选自卤代基或烷基的一个或两个取代基取代的3元至6元环烷基环；
R2为H、卤代基、烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基，其中环烷基或环烷基烷基任选地经卤代基取代；
R3为H、烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基，其中环烷基或环烷基烷基任选地经卤代基取代；
Z为-O-或-NH-；
R4为任选地经独立地选自卤代基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、-OH、氧代基、-CO2H或任选地经卤代基取代的环烷基的1或2个取代基取代的杂环；或
R4为任选地经独立地选自烷基、卤代基、卤代烷基和-OH的1至3个取代基取代的环烷基；或
R4为芳基烷基或杂芳基烷基，其中芳基烷基或杂芳基烷基可具有独立地选自烷基、卤代基、卤代烷基和-OH的最多三个取代基；
以及其药用盐。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中
R1和R5与它们所结合的原子形成任选地经独立地选自卤代基或烷基的一个或两个取代基取代的包含单个O杂原子的4元至6元杂环，或R1和R5与它们所结合的原子形成任选地经独立地选自卤代基或烷基的一个或两个取代基取代的3元至6元环烷基；
R2为H；
R3为甲基；
Z为–NH-；
R4为经烷基取代的哌啶环；
以及其药用盐。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式Ib化合物，其中
R1和R5与它们所结合的原子形成包含单个O杂原子的4元至6元杂环，或R1和R5与它们所结合的原子形成4元至6元环烷基环：
R2为H；
R3为甲基；
Z为–NH-；
R4为经烷基取代的哌啶环；
以及其药用盐。
如本文所述的式Ib化合物的特定实例选自
6-((1-乙基哌啶-3-基)胺基)-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮；
6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3-(4-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；
3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-6-[[(3R)-3-哌啶基]胺基]-1,2,4-三-5-酮；
3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-6-[(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-基)胺基]-1,2,4-三-5-酮；
(R)-6-((1-(环丙基甲基)哌啶-3-基)胺基)-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮；
(R)-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)-1,2,4-三-5(4H)-酮；
6-(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚-8-基胺基)-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；
3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-6-[[(3R)-1-丙基-3-哌啶基]胺基]-1,2,4-三-5-酮；
3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-6-[(1,5,5-三甲基-3-哌啶基)胺基]-1,2,4-三-5-酮；
(R)-6-((1-环丙基哌啶-3-基)胺基)-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮；
6-(((1S,3S)-3-羟基-3-甲基环丁基)胺基)-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮；
6-[(1-三级-丁基-3-哌啶基)胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；
6-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-基胺基)-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；
6-[[(3R,5S)-1-乙基-5-甲基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；
6-[[(3R,5R)-1-乙基-5-甲基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；
6-[[(5S)-5-氟-1-甲基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；
6-[[(3R)-6,6-二甲基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；
6-[(3-羟基苯基)甲基胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；
6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；
4-环丙基-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-三-5-酮；
6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3-(4-氟-2-羟基-苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；
4-乙基-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-三-5-酮；
3-[4-(二氟甲氧基)-2-羟基-苯基]-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；
3-[4-(1,1-二氟乙基)-2-羟基-苯基]-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；
3-(4-乙酰基-2-羟基-苯基)-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；
3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-6-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]-1,2,4-三-5-酮；
6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；
6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；
(M或P)-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；
(P或M)-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；
6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-4-(五氟-λ6-氢硫基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；
4-[6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-4-甲基-5-氧代-1,2,4-三-3-基]-3-羟基-苯甲腈；
3-(4-氯-2-羟基-苯基)-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；
3-[2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-甲基-6-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]-1,2,4-三-5-酮；
6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三-5-酮；
6-[[(3R,5S)-1-乙基-5-氟-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三-5-酮；
以及其药用盐。
如本文所述的式Ib化合物的较佳的实例选自
6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3-(4-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；
(R)-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)-1,2,4-三-5(4H)-酮；
6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；
3-[4-(二氟甲氧基)-2-羟基-苯基]-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；
6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；
3-(4-氯-2-羟基-苯基)-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；
3-[2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-甲基-6-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]-1,2,4-三-5-酮；
以及其药用盐。
如本文所述的式Ib化合物的最佳的实例为6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮和其药用盐。
如本文所述的式Ib化合物的其他实例包括6-((1-乙基哌啶-3-基)胺基)-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮或6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3-(4-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1,2,4-三-5-酮或其药用盐。
本发明的一个实施例提供根据式I的化合物，其中式I的化合物为式Ib化合物
再者，本发明的一个实施例提供式I化合物，其中
R1为H、卤代基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或腈；
R2为H、卤代基、烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基，其中环烷基或环烷基烷基任选地经卤代基取代；
R3为H、烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基，其中环烷基或环烷基烷基任选地经卤代基取代；
Z为-O-或-NH-；
R4为任选地经独立地选自卤代基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、-OH、氧代基、-CO2H或任选地经卤代基取代的环烷基的1或2个取代基取代的杂环；或
R4为任选地经独立地选自烷基、卤代基、卤代烷基和-OH的1至3个取代基取代的环烷基；或
R4为芳基烷基或杂芳基烷基，其中芳基烷基或杂芳基烷基可具有独立地选自烷基、卤代基、卤代烷基和-OH的最多三个取代基；
以及药用盐。
本发明的一个实施例提供式I的化合物，其中
R1为H、卤代基、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；
R2为H、卤代基、烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基，其中环烷基或环烷基烷基任选地经卤代基取代；
R3为H、烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基，其中环烷基或环烷基烷基任选地经卤代基取代；
Z为-O-或-NH-；
R4为任选地经独立地选自卤代基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、-OH、氧代基、-CO2H或任选地经卤代基取代的环烷基的1或2个取代基取代的杂环；或
R4为任选地经独立地选自烷基、卤代基、卤代烷基和-OH的1至3个取代基取代的环烷基；或
R4为芳基烷基或杂芳基烷基，其中芳基烷基或杂芳基烷基可具有独立地选自烷基、卤代基、卤代烷基和-OH的最多三个取代基；
以及药用盐。
式I化合物可包含数个非对称中心，并且其形式可为光学上纯镜像异构体、镜像异构体的混合物(例如外消旋物)、光学上纯非镜像异构体、非镜像异构体的混合物、非镜像异构外消旋物或非镜像异构外消旋物的混合物。
再者，本发明的一个实施例提供根据本文所述的式I化合物和其药用盐或酯，特定而言提供根据本文所述的式I化合物和其药用盐，更特定而言提供根据本文所述的式I化合物。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式I化合物，其中R1为H、卤代基、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式I化合物，其中R1为Cl、OCF3、CF3或CH3。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式I化合物，其中R1为Cl或CF3。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式I化合物，其中R1为CF3。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式I化合物，其中R2为H、卤代基、烷基、卤代烷基或环烷基，其中环烷基任选地经卤代基取代；
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式I化合物，其中R2为H、卤代基、烷基或卤代烷基。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式I化合物，其中R2为H。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式I化合物，其中R3为H、烷基、卤代烷基或环烷基，其中环烷基任选地经卤代基取代；
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式I化合物，其中R3为H、烷基或卤代烷基。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式I化合物，其中R3为烷基。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式I化合物，其中R4为任选地经烷基取代的杂环。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式I化合物，其中R4为经烷基取代的吡咯啶、呋喃、哌啶或吡喃环。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式I化合物，其中R4为经烷基取代的吡咯啶或哌啶环。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式I化合物，其中R4为经烷基取代的哌啶环。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式I化合物，其中R4为三级-丁基哌啶。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式I化合物，其中R4为乙基哌啶。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式I化合物，其中Z为–NH-。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式I化合物，其中
R1为Cl、OCF3、烷基或卤代烷基；
R2为H、卤代基、烷基、卤代烷基或任选地经F取代的环烷基；
R3为H、烷基、卤代烷基或任选地经F取代的环烷基；
Z为–O-或–NH-；
R4为任选地经独立地选自卤代基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、-OH、氧代基、-CO2H或任选地经卤代基取代的环烷基的1或2个取代基取代的杂环；或
R4为任选地经独立地选自烷基、卤代基、卤代烷基和-OH的1至3个取代基取代的环烷基。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式I化合物，其中
R1为Cl、CH3、OCF3或CF3；
R2为H、卤代基、烷基或卤代烷基；
R3为H、烷基或卤代烷基；
Z为–O-或–NH-；
R4为包含1个杂原子的杂环，其任选地经独立地选自卤代基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、-OH、氧代基、-CO2H或任选地经卤代基取代的环烷基的1或2个取代基取代；或
R4为任选地经独立地选自烷基、卤代基、卤代烷基和-OH的1至3个取代基取代的环烷基。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式I化合物，其中
R1为Cl、CH3、OCF3或CF3；
R2为H、卤代基、烷基或卤代烷基；
R3为H、烷基或卤代烷基；
Z为–O-或–NH-；
R4为包含1个杂原子的杂环，其任选地经独立地选自卤代基、烷基或卤代烷基的1或2个取代基取代。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式I化合物，其中
R1为Cl或CF3；
R2为H、卤代基、烷基或卤代烷基；
R3为H、烷基或卤代烷基；
Z为–NH-；
R4为包含1个杂原子的杂环，其任选地经独立地选自卤代基、烷基或卤代烷基的1或2个取代基取代。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式I化合物，其中
R1为Cl或CF3；
R2为H；
R3为CH3；
Z为–NH-；
R4为经烷基取代的哌啶环。
本发明的一个实施例提供根据本文所述的式I化合物，其中
R1为CF3；
R2为H；
R3为CH3；
Z为–NH-；
R4为经烷基取代的哌啶环。
如本文所述的式I化合物的特定实例为6-((1-乙基哌啶-3-基)胺基)-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮或其药用盐。
制造如本文所述的式I化合物的方法为本发明的目的。例如，式I化合物的合成可根据方案1完成。
本发明还涉及根据本发明的方法制造的根据本发明的化合物。
三酮化合物的一般合成方案：
式I化合物可根据上述方法变体和以下方案1进行制备。起始材料可商购获得或可根据已知方法来制备。
方案1
通式I化合物(例如实例1)可根据方案1中概述的合成路径来合成。从可商购获得的芳基溴II诸如1-溴-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯(CAS:402-07-3)开始，在无水THF中在n-BuLi存在下与异硫氰酸甲酯反应后获得通式III化合物。然后，在碱诸如氢氧化钾存在下，使用碘甲烷、溴甲烷或其他合适的烷基化试剂进行烷基化，得到IV。随后与水合肼反应，得到通式V中间体，然后用硫代草酰胺酸乙酯和碱诸如三乙胺环化，以得到相应的三酮VI。然后，使用亚硝酸三级-丁酯在Cu(I)Cl存在下进行Sandmeyer反应，得到VII。还可使用亚硝酸钠或形成重氮中间体的等效试剂，然后添加氯化铜，进行重氮化。随后，使用根据通式6a的胺和碱(较佳地为N,N-二异丙基乙胺或三乙胺)，在溶剂诸如DMSO、DMF或醚(诸如THF)中高温下进行亲核芳族取代，以得到VIII。在最后一步，在二氯甲烷中将芳基甲基醚基团用熟知的三溴化硼(BBr3)裂解，提供式I化合物，例如实例1。最终去保护还可使用苯硫酚、碳酸钾或相关碱在溶剂诸如NMP中在高温下实现。
方案2。
替代性地，式I或Ib化合物还可按照方案2中所示的替代合成路径合成。从例如6-溴-4-甲基-2H-1,2,4-三-3,5-二酮(IX；CAS:15870-75-4)开始，PMB保护是通过4-甲氧基氯甲苯在DMF中在碱(例如碱金属碳酸盐或碱金属磷酸盐，较佳地为诸如碳酸钾)存在下反应来完成。替代性地，可在溶剂诸如THF或DMSO中在其他碱(诸如碳酸铯、DIPEA或三乙胺)存在下执行其他烷基化试剂(诸如溴化物、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐)或本领域技术人员所知的任何其他标准程序，以得通式X中间体。随后，在催化剂诸如BINAP Pd G3存在下，使用例如碳酸铯作为碱，用杂芳基溴化物与较佳的(3R)-1-乙基哌啶-3-胺、(3R)-1-甲基哌啶-3-胺或根据权利要求的任何胺进行钯催化的胺化反应诸如Buchwald。使用DMSO作为溶剂，但该反应还可在DMF、THF或其他溶剂中进行，以得到通式XI中间体。替代性地，XI可通过本领域技术人员所知的亲核芳族取代反应获得。然后，在室温下添加在DCM中的三氟甲磺酸，实现PMB去保护。PMB去保护还可在溶剂诸如甲醇或乙醇中，在商业钯碳催化剂诸如Pd/C存在下使用氢化来完成。通过添加POCl3并加热反应混合物进行氯化，以得到通式XII中间体。最后，在钯催化剂诸如XPhos Pd G3和硼酸或硼频哪醇酯(boronic pinacol ester)7a存在下，根据本领域技术人员所熟知的标准条件，通过Suzuki-Miyaura交叉耦合引入左侧。在芳基甲基醚的情况下，最终产物是通过添加在二氯甲烷中的三溴化硼(BBr3)得到通式I或Ib化合物来获得，在SEM的情况下，最终化合物是在与TFA反应后获得。通常，可应用本领域技术人员所知的其他酚保护基修饰。针对下列各示例性化合物，更详细地描述具体实例。
因此，本发明涉及根据本发明的方法制造的如本发明的化合物。
本发明的另一实施例提供包含本发明的化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的医药组合物或药物，以及使用本发明的化合物制备此类组合物和药物的方法。在一个实例中，可通过在适当pH下在环境温度中，以及在所需的纯度将式Ib化合物与生理学上可接受的载体(即，在采用的剂量和浓度对接受者无毒的载体)混合来配制成盖仑制剂(galenical)施用形式。配方的pH主要取决于化合物的特定用途和浓度，但优选范围从约3至约8。在一个实例中，式Ib化合物在乙酸盐缓冲剂(在pH 5)中配制。在另一实施例中，式Ib化合物是无菌的。化合物可例如以固体或无定形组合物、作为冻干制剂或者作为水溶液形式储存。
组合物将按照与良好医学实践一致的方式进行配制、给药和施用。在这种情况下，考虑的因素包括待治疗的具体障碍、待治疗的具体哺乳动物、个别患者的临床病症、障碍的原因、递送药物的部位、施用方法、施用日程以及医疗从业者已知的其他因素。
本发明的化合物可通过任何合适的方式施用，该方式包括口服、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道、透皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内以及硬膜外和鼻内，并且如果需要的话，用于局部治疗、病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明的化合物可以任何方便的施用形式施用，例如锭剂、粉末、胶囊、溶液、分散液、悬浮剂、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳剂、贴剂等。此类组合物可含有医药制剂中的常规成分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂以及其他活性剂。
典型配方通过将本发明的化合物与载体或赋形剂混合来制备。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员众所周知的，并且详细描述在例如，Ansel,Howard C.等人，Ansel’sPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems。Philadelphia:Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.等人，Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,PharmaceuticalPress,2005。配方还可包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、界面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、渗透剂、滑动剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、香化剂、调味剂、稀释剂以及其他已知添加剂，提供药物(即，本发明的化合物或其医药组合物)的良好呈现或辅助制造药品(即，药剂)。
式Ib化合物和其药用盐可与医药上惰性、无机或有机佐剂一起加工，用于制造锭剂、包衣锭、糖衣锭、硬质明胶胶囊、注射溶液或局部配方，可将例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作锭剂、糖衣锭和硬质明胶胶囊的此类佐剂。
式I化合物和其药用盐可与医药上惰性、无机或有机佐剂一起加工，用于制造锭剂、包衣锭、糖衣锭、硬质明胶胶囊、注射溶液或局部配方，可将例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作锭剂、糖衣锭和硬质明胶胶囊的此类佐剂。
软质明胶胶囊的适合佐剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
用于产生溶液和浆的适合佐剂为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
注射溶液的适合佐剂为例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓剂的适合佐剂为例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
用于局部眼用配方的适合佐剂为例如环糊精、甘露醇或本技术领域中已知的许多其他载体和赋形剂。
此外，医药制剂可含有防腐剂、增溶剂、增黏物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。其还可还含有其他治疗上有价值的物质。
剂量可在较宽界限内改变并且当然将适合各特定情况下的个别要求。一般而言，在口服施用的情况下，每公斤体重约0.1mg至20mg，较佳为每公斤体重约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)的每日剂量较佳分成1至3个独立剂量(其可由例如相同量组成)应该是适当的。在局部施用的情况下，配方可包含按0.001％重量至15％重量的药物，并且可在0.1至25mg之间的所需剂量可每天或每周单一剂量施用，或每天多剂量(2至4剂量)施用，或每周多剂量施用，然而，显而易见的是，当表明有指示时，可以超过本文给定的上限或下限。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ib的化合物，其用作治疗活性物质。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ib的化合物，其用在治疗或预防疾病、异常(disorder)或病症(condition)，其中该疾病、异常或病症对NLRP3抑制有反应。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ib的化合物，其用于治疗或预防疾病、异常或病症，其中该异常或病症对NLRP3抑制有反应。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式I的化合物，其用在治疗或预防疾病、异常或病症，其中该疾病、异常或病症对NLRP3抑制有反应。
本发明的一个实施例是根据如本文所述之式I的化合物，其用于治疗或预防疾病、异常或病症，其中该异常或病症对NLRP3抑制有反应。
如本文所用，术语“NLRP3抑制”是指NLRP3活性水平的完全或部分降低，并且包括例如对活性NLRP3的抑制和/或对NLRP3的活化的抑制。
有证据表明NLRP3所诱导的IL-1和IL-18在与多种不同异常相关而发生或由其导致的炎症反应中的作用(Menu等人，Clinical and Experimental Immunology，166：1-15，2011；Strowig等人，Nature，481：278-286，2012)。
在一个实施例中，疾病、异常或病症选自：
(i)发炎；
(ii)自体免疫疾病；
(iii)癌症；
(iv)感染；
(v)中枢神经系统疾病；
(vi)代谢疾病；
(vii)心血管疾病；
(viii)呼吸道疾病；
(ix)肝脏疾病；
(x)肾脏疾病；
(xi)眼部疾病；
(xii)皮肤疾病；
(xiii)淋巴病症；
(xiv)心理疾患；
(xv)移植物抗宿主病；
(xvi)异常性疼痛；
(xvii)与糖尿病相关的病症；和
(xviii)经判定带有NLRP3的生殖细胞是或体细胞非静默突变的个体的任何疾病。
在另一实施例中，疾病、异常或病症选自：
(i)癌症；
(ii)感染；
(iii)中枢神经系统疾病；
(iv)心血管疾病；
(v)肝脏疾病；
(vi)眼部疾病；或
(vii)皮肤疾病。
在本发明的另一个典型实施例中，疾病、异常或病症为发炎。可经治疗或预防的发炎的实例包括与以下项相关而发生或由其导致的炎症反应：
(i)皮肤病症，诸如接触性过敏、大疱性类天疱疮、晒伤、牛皮癣、异位性皮肤炎、接触性皮肤炎、过敏性接触性皮肤炎、脂溢性皮肤炎、扁平苔藓、硬皮病、天疱疮、水疱性表皮松解症、荨麻疹、红
斑或秃发；
(ii)关节病症，诸如骨关节炎、全身性幼年特发性关节炎、成人斯蒂尔病、复发性多发性软骨炎、类风湿性关节炎、幼年慢性关节炎、痛风或血清阴性脊椎关节病变(例如关节黏连性脊椎炎、牛皮癣
性关节炎或Reiter氏病)；
(iii)肌肉病症，诸如多发性肌炎或重症肌无力；
(iv)胃肠道病症，诸如发炎性肠道疾病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、结肠炎、胃溃疡、乳糜泻(Coeliac disease)、直肠炎、胰脏炎、嗜酸性胃肠炎、肥胖细胞增多症、抗磷脂质症候群或可能具有与肠道甚远的影响的食物相关过敏(例如，偏头痛、鼻炎或湿疹)；
(v)呼吸道病症，诸如慢性阻塞性肺病(COPD)、气喘(包括嗜酸性球性、支气管、过敏性、内在、外在或粉尘性气喘，并且特定而言为慢性或顽固性气喘(inveterate asthma)，诸如晚期气喘和气道过度敏感)、支气管炎、鼻炎(包括急性鼻炎、过敏性鼻炎、萎缩性鼻炎、慢性鼻炎、干酪状鼻炎、肥厚性鼻炎、pumlenta鼻炎、干性鼻炎、药物性鼻炎、膜性鼻炎、季节性鼻炎，例如枯草热和血管舒缩性鼻炎)、鼻窦炎、特发性肺纤维化(IPF)、类肉瘤病、农夫肺、硅肺、石棉肺、火山灰诱发的发炎、成人呼吸窘迫症候群、过敏性肺炎或特发性间质性肺炎；
(vi)血管病症，诸如动脉粥状硬化、Behcet病、血管炎或韦格纳肉芽肿病；
(vii)自体免疫病症，诸如全身性红斑狼疮、修格兰氏症候群、全身性硬化症、桥本氏甲状腺炎、第I型糖尿病、特发性血小板减少性紫斑症或格雷夫斯病；
(viii)眼部病症，诸如眼色素层炎、过敏性结膜炎或春季结膜炎；
(ix)神经病症，诸如多发性硬化症或脑脊髓炎；
(x)感染或感染相关病症，诸如获得性免疫缺陷症候群(AIDS)、急性或慢性细菌感染、急性或慢性寄生虫感染、急性或慢性病毒感染、急性或慢性真菌感染、脑膜炎、肝炎(A型、B型或C型或其他病毒性肝炎)、腹膜炎、肺炎、会厌炎、疟疾、登革出血热、黑热病、链球菌性肌炎、结核分枝杆菌(包括结核分枝杆菌和HIV合并感染)、细胞内鸟分枝杆菌、卡氏肺囊虫肺炎、睾丸炎/副睾炎、退伍军人症杆菌、莱姆病、A型流行性感冒、艾司坦-巴尔病毒感染、病毒性脑炎/无菌性脑膜炎或骨盆腔发炎性疾病；
(xi)肾脏病症，诸如肾小球环间膜增生性肾丝球肾炎(mesangial proliferativeglomerulonephritis)、肾病症候群、肾炎、肾丝球肾炎、肥胖相关肾丝球病变、急性肾衰竭、急性肾损伤、尿毒症、肾症候群、肾纤维化(包括慢性晶体肾病)或肾性高血压；
(xii)淋巴病症，诸如卡斯尔曼氏病；
(xiii)免疫系统病症或涉及免疫系统的病症，诸如高IgE症候群、瘤型麻风、家族性吞噬血球性淋巴组织细胞增生症或移植物抗宿主病；
(xiv)肝脏病症，诸如慢性活动性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝脏疾病(NAFLD)、酒精性脂肪肝(alcoholic fatty liver disease,AFLD)、酒精性脂肪肝(alcoholic steatohepatitis,ASH)、原发性胆汁性肝硬化、猛爆性肝炎、肝纤维化或肝衰竭；
(xv)癌症，包括上文所列出的那些癌症；
(xvi)烧伤、伤口、创伤、出血或中风；
(xvii)辐射暴露；
(xviii)代谢疾病，诸如第2型糖尿病(T2D)、动脉粥状硬化、肥胖症、痛风或假性痛风；和/或
(xix)疼痛，诸如发炎性痛觉过敏、骨盆腔疼痛、异常性疼痛、神经性疼痛或癌症诱发的骨痛。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ib的化合物，其用于治疗或预防选自以下的疾病、异常或病症：
(i)发炎；
(ii)自体免疫疾病；
(iii)癌症；
(iv)感染；
(v)中枢神经系统疾病；
(vi)代谢疾病；
(vii)心血管疾病；
(viii)呼吸道疾病；
(ix)肝脏疾病；
(x)肾脏疾病；
(xi)眼部疾病；
(xii)皮肤疾病；
(xiii)淋巴病症；
(xiv)心理疾患；
(xv)移植物抗宿主病；
(xvi)异常性疼痛；
(xvii)与糖尿病相关的病症；以及
(xviii)经判定带有NLRP3的生殖细胞系或体细胞非静默突变的个体的任何疾病。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ib的化合物在治疗或预防选自阿尔茨海默病和帕金森病(Parkinson's disease)的疾病、异常或病症中的用途。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ib的化合物在治疗或预防选自气喘或COPD的疾病、异常或病症中的用途。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ib的化合物在治疗或预防选自发炎性肠道疾病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)的疾病、异常或病症中的用途。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ib的化合物，其用于治疗或预防选自阿尔茨海默病和帕金森病的疾病、异常或病症。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ib的化合物，其用于治疗或预防选自气喘或COPD的疾病、异常或病症。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ib的化合物，其用于治疗或预防选自发炎性肠道疾病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)的疾病、异常或病症。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ib的化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防选自阿尔茨海默病和帕金森病的疾病、异常或病症。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ib的化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防选自气喘或COPD的疾病、异常或病症。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式Ib的化合物在制备用于治疗或预防选自发炎性肠道疾病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)的疾病、异常或病症的药物中的用途。
本发明的一个实施例是一种治疗或预防选自阿尔茨海默病和帕金森病的疾病、异常或病症的方法，该方法包含施用有效量的根据如本文所述的式Ib的化合物。
本发明的一个实施例是一种治疗或预防选自气喘或COPD的疾病、异常或病症的方法，该方法包含施用有效量的根据如本文所述的式Ib的化合物。
本发明的一个实施例是一种治疗或预防选自发炎性肠道疾病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)的疾病、异常或病症的方法，该方法包含施用有效量的根据如本文所述的式Ib的化合物。
本发明的一个实施例涉及一种抑制NLRP3的方法，该方法包含施用有效量的根据如本文所述的式Ib的化合物。
再者，本发明的一个实施例为根据所述方法中的任一者所制造的如本文所述的式Ib化合物。
本发明的一个实施例为一种医药组合物，该医药组合物包含根据如本文所述的式Ib的化合物和治疗惰性载体。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式I的化合物，其用于治疗或预防选自以下的疾病、异常或病症：
(i)发炎；
(ii)自体免疫疾病；
(iii)癌症；
(iv)感染；
(v)中枢神经系统疾病；
(vi)代谢疾病；
(vii)心血管疾病；
(viii)呼吸道疾病；
(ix)肝脏疾病；
(x)肾脏疾病；
(xi)眼部疾病；
(xii)皮肤疾病；
(xiii)淋巴病症；
(xiv)心理疾患；
(xv)移植物抗宿主病；
(xvi)异常性疼痛；
(xvii)与糖尿病相关的病症；以及
(xviii)经判定带有NLRP3的生殖细胞系或体细胞非静默突变的个体的任何疾病。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式I的化合物在治疗或预防选自阿尔茨海默病和帕金森病的疾病、异常或病症中的用途。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式I的化合物在治疗或预防选自气喘或COPD的疾病、异常或病症中的用途。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式I的化合物，其用于治疗或预防选自阿尔茨海默病和帕金森病的疾病、异常或病症。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式I的化合物，其用于治疗或预防选自气喘或COPD的疾病、异常或病症。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式I的化合物用于制备药物的用途，治疗或预防选自阿尔茨海默病和帕金森病的疾病、异常或病症的药物中的用途。
本发明的一个实施例是根据如本文所述的式I的化合物用于制备药物的用途，治疗或预防选自气喘或COPD的疾病、异常或病症的药物中的用途。
本发明的一个实施例是一种治疗或预防选自阿尔茨海默病和帕金森病的疾病、异常或病症的方法，该方法包含施用有效量的根据如本文所述的式I的化合物。
本发明的一个实施例是一种治疗或预防选自气喘或COPD的疾病、异常或病症的方法，该方法包含施用有效量的根据如本文所述的式I的化合物。
本发明的一个实施例涉及一种抑制NLRP3的方法，该方法包含施用有效量的根据如本文所述的式I的化合物。
再者，本发明的一个实施例为根据所述方法中的任一者所制造的如本文所述的式I化合物。
本发明的一个实施例为一种医药组合物，该医药组合物包含根据如本文所述的式I的化合物和治疗惰性载体。
测定程序
NLRP3和细胞焦亡已知NLRP3的活化导致细胞焦亡，并且该特征在临床疾病的表现发挥重要作用(Yan-gang Liu等人，Cell Death&Disease，2017，8(2)，e2579；AlexanderWree等人，Hepatology，2014，59(3)，898-910；Alex Baldwin等人，Journal of MedicinalChemistry，2016，59(5)，1691-1710；Ema Ozaki等人，Journal of InflammationResearch，2015，8，15-27；Zhen Xie和Gang Zhao，Neuroimmunology Neuroinflammation，2014，1(2)，60-65；Mattia Cocco等人，Journal of Medicinal Chemistry，2014，57(24)，10366-10382；T.Satoh等人，Cell Death&Disease，2013，4，e644)。因此，预期NLRP3的抑制剂将阻断细胞焦亡以及促发炎细胞因子(例如IL-1β)从细胞中的释放。
THP-1细胞：培养和制备
THP-1细胞(ATCC#TIB-202)在包含L-麸酰胺酸(Gibco#11835)并且补充有在10％胎牛血清(FBS)(Sigma#F0804)中的1mM丙酮酸钠(Sigma#S8636)和青霉素(100单位/ml)/链霉素(0.1mg/ml)(Sigma#P4333)的RPMI中生长。细胞经常规继代并生长至汇合(约106个细胞/ml)。在实验当天，收获THP-1细胞并重悬浮在RPMI培养基(不含FBS)中。然后对细胞计数并通过台盼蓝(Sigma#T8154)检查生存力(>90％)。进行适当稀释以得到625,000个细胞/ml的浓度。向该稀释的细胞溶液中添加LPS(Sigma#L4524)，以得到1μg/ml的最终测定浓度(FAC)。将40μl最终制备物等量分至96孔盘的各孔中。将由此制备的盘用于化合物筛选。
THP-1细胞焦亡测定
按照以下方法逐步测定进行化合物筛选。
1.将THP-1细胞(25,000个细胞/孔)(包含1.0μg/ml LPS，在40μl RPMI培养基(不含FBS)中)，接种在聚-D-离胺酸涂覆的96孔、黑壁、透明底细胞培养盘(VWR#734-0317)中
2.将5μl化合物(8点半对数稀释，最高剂量为10μM)或载体(DMSO 0.1％ FAC)添加至适当的孔中
3.在37℃、5％ CO2下孵育3小时
4.将5μl尼日利亚菌素(Sigma#N7143)(FAC 5μM)添加至所有孔中
5.在37℃、5％ CO2下孵育1小时
6.孵育期结束时，将盘以300xg离心3分钟并移除上清液
7.然后添加50μl刃天青(Sigma#R7017)(FAC 100μM刃天青在不含FBS的RPMI培养基中)并将盘在37℃和5％ CO2下进一步孵育1至2小时
8.在Envision酶标仪上在Ex 560nm和Em 590nm下读盘
9.将IC50数据拟合至非线性回归方程式(log(抑制剂)vs.反应-可变斜率4参数)
细胞焦亡测定的结果作为THP IC50总结在下表1中。
人类全血IL-1β释放测定
对于全身性递送，当化合物存在于血流中时抑制NLRP3的能力具有重要意义。出于这一原因，根据以下方案研究人类全血中许多化合物的NLRP3抑制活性。
在Li-肝素管中的人类全血来自志愿者供体小组的健康供体。
1.将80μl包含1μg/ml LPS的全血铺在96孔透明底细胞培养盘(Corning#3585)中
2.将10μl化合物(8点半对数稀释，最高剂量为10μM)或载体(DMSO 0.1％ FAC)添加至适当的孔中
3.在37℃、5％ CO2下孵育3小时
4.将10μl尼日利亚菌素(Sigma#N7143)(10μM FAC)添加至所有孔中
5.在37℃、5％ CO2下孵育1小时
6.孵育期结束时，将盘以300xg离心5分钟以沉淀细胞并移除20μl上清液，再添加至96孔v形底盘中进行IL-1β分析(批注：这些包含上清液的盘可储存在-80℃下以备稍后进行分析)
7.根据制造商方案(Perkin Elmer-AlphaLisa IL-1套组AL220F-5000)测量IL-1β
8.将IC50数据拟合至非线性回归方程式(log(抑制剂)vs.反应-可变斜率4参数)
人类全血测定的结果作为HWB IC50总结在下表1中。
hERG筛选测定
细胞
CHO crelox hERG细胞株(ATCC参考编号PTA-6812，雌性中国仓鼠细胞)是在罗氏产生并验证。即用型速冻CHO-hERG细胞是在Evotec(德国)冷冻保存并直接用于实验。
实验溶液
细胞外溶液包含(以mM为单位)：NaCl 150；KCl 4；CaCl2 1；MgCl2 1；HEPES10；pH7.2至7.4(含NaOH)，渗透压290mOsm至330mOsm。内部溶液包含(以mM为单位)：KCl，10；KF，100；NaCl，10；HEPES，10；EGTA，20；pH＝7.0-7.4(含KOH)，渗透压260mOsm至300mOsm。
电生理学
将在至少4个细胞中以2个浓度评估化合物对hERG K+-电流参数的影响。
hERG检测是使用自动化钳膜系统384(Nanion TechnologiesGmbH，德国)进行。K+电流是在35℃至37℃的全细胞组态中使用膜片-电压-钳(patch-voltage-clamp)技术测量。
细胞是保持在-80mV的静止电压下，并通过图1中所示的电压模式刺激它们以活化hERG通道并向外传导IKhERG电流，刺激频率为0.1Hz(6bpm)。
资料分析
在各药物浓度下记录IKhERG的幅度，并将它们与载体对照值(取为100％)进行比较以定义阻断分数。浓度-反应数据是用以下关系拟合：
其中C为浓度，
IC50为产生50％阻断的浓度
h为Hill系数。
使用EworkBook套件(ID Business Solutions Ltd，英国)，通过非线性回归分析拟合浓度-反应曲线。数据拟合是使用4参数逻辑模型(拟合＝(A+(B/(1+((x/C)^D))))，其中A＝0并且B＝100)完成。
表1：NLRP3抑制活性
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表2:NLRP3抑制活性
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*RE-A类似于在WO20200234715中所述进行合成。
现在将通过以下无限制性特征的实例来说明本发明。
如果制备实例为镜像异构体的混合物，则纯镜像异构体可通过本文所述方法或熟悉本技术领域者已知的方法获得，诸如手性色谱法或结晶。
实验方法
缩写：
EtOAc 乙酸乙酯
TFA 三氟乙酸
DCM 二氯甲烷
THF 四氢呋喃
ACN 乙腈
PE 石油醚
TEA 三乙胺
DIEA，DIPEA 二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亚胺
HOBt 羟基苯并三唑
制备型HPLC 制备型高效液相色谱法
MeOH 甲醇
eq 当量
aq. 水相
分析方法
在TopSpin程式控制下，使用ICON-NMR在Bruker 400MHz光谱仪上运行NMR谱。除非另有说明，否则谱在298K下测量，并相对于溶剂共振进行参考。
LC-MS方法：
方法1：使用SHIMADZU LCMS-2020、Agilent 1200LC/G1956A MSD和Agilent 1200\G6110A、Agilent 1200LC和Agilent 6110MSD。移动相：A:0.038％ TFA在水(v/v)中；B:0.019％ TFA在乙腈(v/v)中。管柱：Kinetex EVO C18 2.1×30mm,5μm。
方法2：使用SHIMADZU LCMS-2020、Agilent 1200LC/G1956A MSD和Agilent 1200\G6110A、Agilent 1200LC和Agilent 6110MSD。移动相：A:0.025％ NH3·H2O在水(v/v)中；B：乙腈。管柱：Kinetex EVO C18 2.1×30mm,5um。
纯化方法(实例1；步骤I)
使用由Gilson-322泵模块、Gilson-156 UV亮度计检测单元和Gilson-281馏分收集器所驱动的Gilson GX-281系统进行自动化逆相管柱色谱。
Phenomenex Gemini:150mm×25mm×5um
pH(水(10mM NH4HCO3)-ACN)：7至8
平均粒径：5μm
使用前，用100％ MeCN(2分钟)活化管柱，然后添加1％ MeCN(0.8分钟)。流速＝28mL/min。
分离运行：
检测波长：220nm和254nm。每次新运行之前，使用条件方法(conditioningmethod.)净化管匣。
实例
如果没有另外说明，所有实例和中间体均在氮气环境下制备。
实例1：6-((1-乙基哌啶-3-基)胺基)-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮
实例1
步骤A：2-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲基)苯并硫酰胺
在N2下，在-70℃向1-溴-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯(5.0g,19.6mmol,1eq)中的混合物中逐滴添加THF中的n-BuLi(10.2mL,25.5mmol,1.3eq)，并搅拌10分钟，然后添加异硫氰酸甲酯(2150mg,29.4mmol,1.5eq)并在25℃搅拌1小时。TLC(PE/EtOAc＝3:1)显示反应已完成。将混合物用水(10ml)淬灭，并将水层用EtOAc(100mL)萃取两次。将合并的有机层用50mL水的水溶液洗涤并经Na2SO4干燥。将粗产物通过硅胶管柱色谱(梯度包含PE:EtOAc＝100:1至5:1)纯化，以得到黑色油状标题化合物(1g，产率20.5％)。
LCMS：m/z 249.9(M+H)+(ES+)。
步骤B：2-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲基)苯碳亚胺基硫代甲酯(Methyl 2-methoxy-N-methyl-4-(trifluoromethyl)benzenecarboximidothioate)
随后向MeCN(20mL)中的2-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲基)苯碳硫酰胺(3.3g,11.3mmol,1eq)中添加KOH(694mg,12.4mmol,1.1eq)和MeI(1.6g,11.3mmol,1eq)，并将反应混合物在50℃搅拌2小时。将混合物倒入冰-水(w/w＝1/1)(10mL)中并搅拌1分钟。将水相用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过制备型TLC(SiO2,PE/EtOAc＝3:1)纯化，以得到黑色油状标题化合物(1.7g，产率40％)。
LCMS：m/z 263.8(M+H)+(ES+)。
步骤C：N-胺基-2-甲氧基-N'-甲基-4-(三氟甲基)苯甲脒
在N2下，在70℃向水合肼(1.4g,26.6mmol,10eq)在EtOH(2mL)中的混合物中逐滴添加2-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲基)苯-碳亚胺基硫代甲酯(700mg,2.7mmol,1eq)在EtOH(1mL)中的溶液，并在70℃搅拌2小时。将混合物倒入冰-水(w/w＝1/1)(10mL)中并搅拌5分钟。将水相用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过逆相急速色谱(条件：0.1％ TFA)纯化，以得到白色固体状标题化合物(340mg，产率45％)。LCMS：m/z 248.1(M+H)+(ES+)。
步骤D：6-胺基-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮
将N-胺基-2-甲氧基-N'-甲基-4-(三氟甲基)苯甲脒(290mg,1.2mmol,1eq)、TEA(237mg,2.4mmol,2eq)和硫代草酰胺酸乙酯(234mg,1.8mmol,1.5eq)在EtOH(5mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。将混合物过滤并将滤液在真空下浓缩。将粗产物通过逆相急速色谱(条件：0.1％ TFA)纯化，以得到浅黄色固体状标题化合物(160mg，产率43％)。
LCMS：m/z 300.9(M+H)+(ES+)。
步骤E：6-氯-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮
将6-胺基-3-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮(100mg,0.33mmol,1eq)、亚硝酸三级-丁酯(69mg,0.67mmol,2eq)、CuCl(66mg,0.67mmol,2eq)在ACN(3mL)中的混合物在N2环境下在70℃搅拌1小时。将混合物倒入冰-水(w/w＝1/1)(5mL)中并搅拌5分钟。将水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2,PE/EtOAc＝1/1)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(40mg，产率38％)。
LCMS：m/z 320.0(M+H)+(ES+)。
步骤F：3-[[3-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-5-氧代-1,2,4-三-6-基]胺基]哌啶-1-甲酸三级-丁酯
向6-氯-3-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮(40mg,0.11mmol,1eq)与3-胺基哌啶-1-甲酸三级-丁酯(214mg,1.1mmol,10eq)的混合物中添加DMSO(1mL)中的DIEA(276mg,2.14mmol,20eq)，并将反应混合物在60℃搅拌16小时。然后，将混合物在真空下浓缩。将粗产物通过逆相HPLC(条件：0.1％ TFA)纯化，以得到白色固体状标题化合物(40mg，产率73％)。
LCMS：m/z 484.1(M+H)+(ES+)。
步骤G：3-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-6-(3-哌啶基胺基)-1,2,4-三-5(4H)-酮
将3-[[3-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-5-氧代-1,2,4-三-6-基]胺基]哌啶-1-甲酸三级-丁酯(40mg,0.08mmol,1eq)与HCl/二恶烷(1.0mL,4mmol,48eq)的混合物在25℃搅拌1小时。然后，将混合物在真空下浓缩。将粗产物通过逆相HPLC(条件：0.1％HCl)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(盐酸盐，30mg，产率72％)。
LCMS：m/z 384.0(M+H)+(ES+)。
步骤H：6-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]-3-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮
将3-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-6-(3-哌啶基胺基)-1,2,4-三-5-酮；盐酸盐(30mg,0.07mmol,1eq)与乙醛(0.05mL,0.36mmol,5eq)、NaOAc(29mg,0.36mmol,5eq)在1,2-二氯乙烷(1mL)中的混合物在25℃搅拌1小时，然后添加NaBH3CN(23mg,0.36mmol,5eq)并在25℃搅拌1小时。
将混合物过滤并将滤液在真空下浓缩。将粗产物通过逆相急速色谱(条件：0.1％TFA)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(TFA盐，30mg，产率72％)
LCMS：m/z 412.0(M+H)+(ES+)。
步骤I：6-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮
实例1
将三溴化硼(143mg,0.57mmol,10eq)与6-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]-3-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸(30.0mg,0.06mmol,1eq)在DCM(3mL)中的混合物在-70℃搅拌2小时。然后，通过添加NH3H2O，将pH调节至pH为约8，然后过滤并将滤液在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(管柱Waters Xbridge 150×25mm×5um，水(10mM NH4HCO3)-ACN，B％：32％至62％，10分钟)纯化，以得到白色固体状标题化合物(10mg，0.03mmol，产率43％)。
LCMS：m/z 398.1(M+H)+(ES+)。
实例2：6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3-(4-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1,2,4-三-5-酮
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步骤A：6-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-1,2,4-三-3,5-二酮
将6-溴-4-甲基-2H-1,2,4-三-3,5-二酮(13.8g,63.1mmol,1.0eq)和碳酸钾(4.84g,31.5mmol,0.50eq)悬浮在无水DMF(125mL)中，并添加4-甲氧基氯甲苯(10.3mL,75.7mmol,1.2eq)。将反应混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用10重量％LiCl水溶液(2×30mL)洗涤，使用相分离器干燥，并在真空中浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱(330g管柱，0至50％ EtOAc/异己烷)纯化，以得到白色固体状标题化合物(15.9g，产率77％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.33-7.25(m,2H),6.97-6.89(m,2H),5.00(s,2H),3.74(s,3H),3.20(s,3H)。
步骤B：6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-1,2,4-三-3,5-二酮
将(3R)-1-乙基哌啶-3-胺(6.0g,46.9mmol,1.53eq)、6-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-1,2,4-三-3,5-二酮(10g,30.7mmol,1.0eq)和碳酸铯(20g,61.3mmol,2.0eq)溶解在DMSO(125mL)中，并将混合物脱气(N2)5分钟。将反应容器抽空并用N2回充(3次)，然后添加(rac)-BINAP Pd G3(1g,1.01mmol,0.030eq)，并将反应混合物置于N2下，然后在95℃搅拌24小时。将反应混合物分配在EtOAc(500mL)与水(500mL)之间。分离有机相，用盐水(3×300mL)洗涤，使用相分离器干燥，并在真空中浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱(220g管柱，在DCM中的0至7％(在MeOH中的0.7N氨)纯化，以得到橙色油状标题化合物(10.4g，产率86％)。LCMS m/z 374.2[M+H]+，ESI pos。
步骤C：6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-4-甲基-2H-1,2,4-三-3,5-二酮；三氟甲磺酸盐
将6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-1,2,4-三-3,5-二酮(10.4g,25.1mmol,1.0eq)溶解在DCM(75mL)中。将三氟甲磺酸(3.33mL,37.7mmol,1.5eq)添加至反应混合物中。将所得溶液在室温下搅拌24小时。添加另一部分三氟甲磺酸(3.33mL,37.7mmol,1.5eq)，并将反应混合物进一步搅拌3小时。将反应混合物在真空中浓缩，并将所得残余物通过硅胶色谱(220g管柱，0至10％(在MeOH/DCM中的0.7N氨)纯化，以得到黄色油状标题化合物(17.04g，产率84％)。LCMS m/z 254.5[M+H]+，ESI pos。
步骤D：3-氯-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮将6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-4-甲基-2H-1,2,4-三-3,5-二酮；三氟甲磺酸盐(17.04g,21.1mmol,1eq)溶解在三氯氧化磷(75.0mL,804.6mmol,38.1eq)中。将反应混合物在120℃搅拌72小时。
将15mL反应混合物等分试样在真空中浓缩，并将所得残余物用EtOAc(200mL)稀释，用1:1盐水:饱和NaHCO3水溶液(200mL)洗涤。分离有机相，并将水相用EtOAc(200mL)反萃取。将合并的有机提取物干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩，以得到棕色油状标题化合物(1.03g，产率17％)。使剩余反应混合物经历按比例缩放的相同的后处理条件，并得到棕色油状标题化合物(5.06g，产率79％)。LCMS m/z 274.4([37Cl]M+H)+，ESI pos。
步骤A`：5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇
在-40℃下向2,3-二氢苯并呋喃-4-醇(CAS#144822-82-2,2.00g,14.7mmol,1eq)在甲醇(40mL)中的溶液中添加三溴化吡啶(4.70g,14.7mmol,1eq)。将所得的混合物在-40℃下搅拌0.5小时，然后温热至20℃并搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物溶在EtOAc(100mL)中。将有机层用1N盐酸(100mL×2)洗涤，然后用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过管柱色谱(SiO2，PE:EtOAc＝15:1至10:1)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(1.90g，产率60％)。LCMS:m/z 212.8[M-H]-，ESI neg。
步骤B`：2-[(5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氧基甲氧基]乙基-三甲基硅烷向5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-4-醇(实例7，步骤A)(1.00g,4.65mmol,1.0eq)在ACN(20mL)中的溶液中添加K2CO3(1.29g,9.3mmol,2.0eq)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时，并将2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.99mL,5.58mmol,1.2eq)逐滴添加至该混合物中。将混合物在20℃搅拌2小时。TLC(PE:EtOAc＝10:1)显示起始材料经耗尽并且形成另一主斑点。将混合物用水(100mL)淬灭并用EtOAc(100mL×3)萃取。将有机相用盐水(150mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过管柱色谱(SiO2，PE:EtOAc＝20:1至15:1)纯化，以得到黄色油状标题化合物(1.30g，产率81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.30(d,1H),6.49(d,1H),5.19(s,2H),4.54(t,2H),3.87-3.74(m,2H),3.32-3.26(m,2H),0.94-0.86(m,2H),-0.01--0.05(m,9H)。
步骤C`：三甲基-[2-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2,3-二 氢苯并呋喃-4-基]氧基甲氧基]乙基]硅烷
向2-[(5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氧基甲氧基]乙基-三甲基硅烷(1.20g,3.48mmol,1.0eq)在乙酸异丙酯(20mL)中的溶液中添加双(频哪醇(pinacolato))二硼(1.06g,4.17mmol,1.2eq)、无水AcOK(0.75g,7.65mmol,2.2eq)、Xphos(166mg,0.350mmol,0.100eq)和XPhos Pd G3(295mg,0.350mmol,0.100eq)。将混合物用N2脱气三次，并在N2下在80℃搅拌12小时。TLC(PE:EtOAc＝20:1)显示起始材料经消耗并且检测到一个新斑点。将混合物用水(30mL)淬灭并用EtOAc(30mL×3)萃取。将有机相用盐水(30mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。残余物首先通过管柱色谱(SiO2，PE:EtOAc＝80:1至50:1)纯化，然后通过逆相急速色谱(CombiFlash 0.1％ NH3.H2O水-ACN)纯化，随后冻干，以得到无色油状标题化合物(288.3mg，产率20％)。LCMS：m/z 393.1[M+H]+，ESI pos。
步骤E：6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3-(4-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1,2,4-三-5-酮
将3-氯-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮(160mg,0.530mmol,1.0eq)(实例2，步骤D)、三甲基-[2-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基]氧基甲氧基]乙基]硅烷(208mg,0.530mmol,1.0eq)(实例2，步骤C`)和饱和Na2CO3水溶液(0.75mL)悬浮在1,4-二恶烷(4mL)中，并将反应混合物用N2灌注，然后抽空并用N2回充(3次)。添加XPhos Pd G3(45mg,0.050mmol,0.10eq)并将反应混合物置于N2下，然后在80℃搅拌24小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用1:1水:盐水(50mL)洗涤。有机相经过滤并在真空中浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱(24g管柱，0至10％(在MeOH中的0.7N NH3)/DCM)纯化，以得到经SEM保护的产物。将其吸收在DCM(6mL)和TFA(3mL)中并在室温搅拌3h，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶解在MeOH(4mL)中，并添加乙二胺(1mL)。将混合物搅拌2小时，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶解在5mL DMSO中，过滤并通过逆相制备型HPLC(Waters 2767样品管理器、Waters 2545二元梯度模块、Waters系统流控组织器、Waters 515ACD泵、Waters 515补充泵、Waters 2998光电二极管数组检测器、Waters QDa)在Waters X-Select CSH C18 ODB prep管柱(/>5μm,30mm×100mm)上纯化(流速为40mL min-1，在12.5分钟内，以水-MeCN中的0.1％甲酸梯度进行冲提，使用PDA以及QDA和ELS检测器的跨全波长的UV)。在整个方法中，管柱上稀释泵提供2mL min-1甲醇，其包含在以下MeCN百分比中。梯度信息：0.0至0.5分钟，5％ MeCN；0.5分钟至10.5分钟，从5％ MeCN递增至15％ MeCN；10.5分钟至10.6分钟，从15％ MeCN递增至100％MeCN；10.6分钟至12.5分钟，保持在100％ MeCN下。由此得到浅棕色固体状标题化合物(47mg，产率23％)。LCMS m/z 372.2[M+H]+，ESI pos。
实例3：3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-6-[[(3R)-3-哌啶基]胺基]-1,2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸
步骤A：(R)-3-((3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1, 2,4-三-6-基)胺基)哌啶-1-甲酸三级-丁酯
向6-氯-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例1，步骤E)(50.0mg,0.16mmol,1.0eq)在NMP(0.5mL)中的溶液中添加DIEA(2.03g,1.56mmol,10.0eq)和(R)-3-胺基哌啶-1-甲酸三级-丁酯(1.57g,0.78mmol,5.0eq)，然后将反应混合物在微波中在100℃搅拌2小时。将上述反应混合物用DMF(2mL)稀释，然后通过逆相管柱色谱(C18，在水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化。最后，将洗脱液冷冻干燥，以得到黄色固体状标题化合物(50mg，产率65％)。LC-MS(方法1)：m/z 484.0[M+H]+，ESI pos。
步骤B：3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-6-[[(3R)-3-哌啶基]胺基]-1,2, 4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸
在-40℃向(R)-3-((3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三-6-基)胺基)哌啶-1-甲酸三级-丁酯(实例3，步骤A)(40.0mg,0.08mmol,1.0eq)在DCM(1mL)中的溶液中添加BBr3(0.2mL)，然后将反应混合物在氮气环境下在20℃搅拌1小时。将上述反应混合物用水(0.5mL)淬灭，用NH3·H2O将pH调节至8，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在MeOH(2mL)中，然后通过逆相管柱色谱(C18，在水/MeCN中的0.1％TFA)纯化。将洗脱液冷冻干燥，以得到黄色固体状标题化合物(38.1mg，产率94％)。LC-MS(方法1)：m/z 370.1[M+H]+，ESI pos。
实例4：3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-6-[(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-基)胺基]-1,2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸
步骤A：(1R,2R,5R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三级-丁酯向苯甲醇(1.91g,17.6mmol,5.0eq)在甲苯(54mL)中的溶液中添加TEA(7.12g,7.05mmol,2.0eq)和DPPA(1.07g,3.88mmol,1.1eq)。将所得反应混合物在80℃搅拌4小时，然后添加可商购获得的8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2,8-二甲酸8-(1,1-二甲基乙基)酯(CAS#1366053-52-2,900mg,3.53mmol,1.0eq)，并在氮气环境下在70℃搅拌12小时。将上述反应溶液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过管柱色谱(硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至5:1)纯化，以得到黄色油状所需标题化合物(900mg，产率71％)。LC-MS(方法1)：m/z 359.2[M-H]-，ESI neg。
步骤B：((1R,2R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-基)胺甲酸苄酯
向上述(1R,2R,5R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸三级-丁酯(实例4，步骤A)(800mg,2.22mmol,1.0eq)在DCM(8mL)中的溶液中添加TFA(16.0mL,208mmol,93.6eq)。将所得反应混合物在20℃搅拌1小时，然后将其在减压下浓缩，以得到黄色胶状标题产物(800mg，产率96％)。LC-MS(方法1)：m/z 261.1[M+H]+，ESI pos。
步骤C：((1R,2R,5R)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-基)胺甲酸苄酯
向上述((1R,2R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-基)胺甲酸苄酯(实例4，步骤B)(800.0mg,2.14mmol,1.0eq)在MeOH(16mL)中的溶液中添加TEA(0.6mL,4.27mmol,2.0eq)、乙酸(513.3mg,8.55mmol,4.0eq)、分子筛(400mg)和甲醛(1734.50mg，37％w/w，在水中，21.4mmol，10eq.)。将反应混合物在20℃搅拌0.5小时，然后添加氰基硼氢化钠(402.9mg,6.41mmol,3.0eq)。将反应混合物在20℃搅拌1小时，然后用水(0.2mL)淬灭并用MeOH(5mL)稀释，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过逆相管柱色谱(C18，在水/MeCN中的0.1％ NH3·H2O)纯化，然后将洗脱液冷冻干燥，以得到黄色固体状标题化合物(400mg，产率63％)。LC-MS(方法1)：m/z 275.1[M+H]+，ESI pos。)
步骤D：(1R,2R,5R)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-胺
向上述(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-基)胺甲酸苄酯(实例4，步骤C)(200mg,0.73mmol,1.0eq)在MeOH(2mL)中的溶液中添加Pd/C(40.0mg)，然后将反应混合物脱气，并用氢气吹扫三次，然后在氢气环境下(760mmHg)在20℃搅拌2小时。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩，以得到黄色固体状标题化合物(100mg，产率98％)。LC-MS(方法1)：m/z 141.2[M+H]+，ESI pos。
步骤E：3-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-6-[[(8-甲基-8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷-2-基]胺基]-1,2,4-三-5-酮
向上述6-氯-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例1，步骤E)(50.0mg,0.16mmol,1.0eq)在NMP(0.1mL)中的溶液中添加DIEA(100.0mg,0.77mmol,4.92eq)和上述8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-胺(实例4，步骤C)(50.0mg,0.36mmol,2.28eq)。将混合物在微波条件下在130℃搅拌2小时。将反应用DMF(2mL)稀释，过滤并将滤液通过逆相管柱色谱(C18，在水-MeCN中的0.1％ TFA)纯化，然后将洗脱液冷冻干燥，以得到黄色固体状标题化合物(5mg，产率7％)。LC-MS(方法1)：m/z 424.1[M+H]+，ESIpos。
步骤F：3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-6-[[(2R)-8-甲基-8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷-2-基]胺基]-1,2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸
在-40℃向6-((8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-基)胺基)-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例4，步骤E)(5.0mg,0.01mmol,1.0eq)在DCM(1mL)中的溶液中分批添加BBr3(50.0mg,0.2mmol,16.94eq)，然后将混合物在20℃搅拌1小时。将混合物用水(0.5mL)淬灭，然后将pH用NH3·H2O调节至8，用MeOH(1mL)溶解，然后通过逆相管柱色谱(C18，在水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化。将洗脱液冷冻干燥，以得到黄色油状标题化合物(1.21mg，产率18％)。LC-MS(方法1)：m/z 410.2[M+H]+，ESI pos。
实例5：(R)-6-((1-(环丙基甲基)哌啶-3-基)胺基)-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮；2,2,2-三氟乙酸
步骤A：(R)-(1-(环丙基甲基)哌啶-3-基)胺甲酸三级-丁酯
在25℃向可商购获得的(R)-哌啶-3-基胺甲酸三级-丁酯(CAS#309956-78-3,1.0g,4.99mmol,1.0eq)、(溴甲基)环丙烷(0.48mL,4.99mmol,1.0eq)在MeCN(10mL)中的混合物中添加K2CO3(7.58g,5.49mmol,1.1eq)，将反应混合物在N2下搅拌2小时。LC-MS显示检测到所需的质量。将混合物倒入水(20mL)中并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过逆相管柱色谱(C18，条件：在水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化；将洗脱液冷冻干燥，以得到灰白色固体状标题化合物(300mg，产率24％)。LC-MS(方法2)：m/z 255.6[M+H]+，ESI pos。
步骤B：(R)-1-(环丙基甲基)哌啶-3-胺
在25℃向上述N-[(3R)-1-(环丙基甲基)-3-哌啶基]胺甲酸三级-丁酯(实例5，步骤A)(150mg,0.59mmol,1.0eq)在EtOAc(2mL)中的混合物中添加HCl在EtOAc(2.0mL,8.0mmol,4M,13.6eq)中的另一溶液，将反应混合物在25℃搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，以得到粗产物，然后溶解在水(5mL)中，通过饱和Na2CO3溶液调节至pH为约8。将溶液冷冻干燥，然后用DCM(30mL)研制，过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到黄色油状标题化合物(70.0mg，产率77％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ3.22-3.20(m,1H),3.08-2.95(m,1H),2.85-2.90(m,1H),2.33-2.31(m,2H),2.24-2.22(m,1H),2.02-1.98(m,1H),1.78-1.88(m,1H),1.75-1.73(m,1H),1.66-1.54(m,1H),1.27-1.24(m,1H),0.90-0.80(m,1H),0.57-0.50(m,2H),0.15-0.14(m,2H)。
步骤C：(R)-6-((1-(环丙基甲基)哌啶-3-基)胺基)-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基) 苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮
向上述6-氯-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例1，步骤E)(30.0mg,0.09mmol,1.0eq)和(R)-1-(环丙基甲基)哌啶-3-胺(实例5，步骤B)(70.0mg,0.45mmol,4.84eq)在NMP(1mL)中的混合物中添加DIEA(60.6mg,0.47mmol,5.0eq)。将混合物在90℃下在氮气大气下搅拌2天。LC-MS显示检测到所需的质量。将混合物在真空下浓缩。将所得到的残余物通过逆相管柱色谱(C18，条件：在水/MeCN中的0.1％TFA)纯化，将洗脱液冷冻干燥，以得到黄色固体状标题化合物(30.0mg，产率73％)。LC-MS(方法2)：m/z 438.0[M+H]+，ESI pos。
步骤D：(R)-6-((1-(环丙基甲基)哌啶-3-基)胺基)-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯 基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮；2,2,2-三氟乙酸
向上述(R)-6-((1-(环丙基甲基)哌啶-3-基)胺基)-3-(2-甲氧基-4(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例5，步骤C)(30.0mg,0.07mmol,1.0eq)在DCM(2mL)中的混合物中分批添加三溴化硼(687.2mg,2.74mmol,40.0eq)，将反应混合物在-60℃搅拌10分钟，然后在25℃搅拌50分钟，LC-MS显示检测到所需的质量，将混合物通过NH3.H2O调节至pH为约7，然后过滤并将滤液在真空下浓缩。将粗产物通过逆相管柱色谱(C18，条件：在水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化，将洗脱液冷冻干燥，以得到黄色固体状标题化合物(5.67mg，产率13％)。LC-MS(方法2)：m/z 423.9[M+H]+，ESI pos。
实例6：(R)-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)-1,2,4-三-5(4H)-酮；2,2,2-三氟乙酸
步骤A：(R)-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺 基)-1,2,4-三-5(4H)-酮
向6-氯-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例1，步骤E)(40.0mg,0.13mmol,1.0eq)和(R)-1-甲基哌啶-3-胺(71.4mg,0.63mmol,5eq)在NMP(1mL)中的混合物中添加DIEA(80.86mg,0.63mmol,5.0eq)。将反应混合物在90℃下搅拌2小时。将混合物在真空下浓缩。将残余物通过逆相管柱色谱(C18，条件：在水/MeCN中的0.1％TFA条件：)纯化，然后将馏分冷冻干燥，以得到白色固体状标题化合物(30.0mg，产率60％)。LC-MS(方法2)：m/z 398.2[M+H]+，ESI pos。
步骤B：(R)-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺 基)-1,2,4-三-5(4H)-酮；2,2,2-三氟乙酸
将上述(R)-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例6，步骤A)(30.0mg,0.08mmol,1.0eq)及三溴化硼(189.12mg,0.75mmol,10.0eq)在DCM(1mL)中的混合物在-60℃搅拌10分钟，然后在25℃搅拌50分钟。将混合物用NH3·H2O调节至pH为约7，然后过滤并将滤液在真空下浓缩。将粗产物通过逆相管柱色谱(C18，条件：在水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化，然后将洗脱液冷冻干燥，以得到黄色固体状标题产物(5.48mg，产率14％)。LC-MS(方法2)：m/z 384.1[M+H]+，ESI pos。
实例7：6-(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚-8-基胺基)-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸
步骤A：6,7-二氢吲哚-8(5H)-酮肟
向可商购获得的6,7-二氢吲哚-8(5H)-酮(CAS#54906-44-4,400.0mg,2.96mmol,1.0eq)在乙醇(6mL)和水(2mL)中的溶液中羟胺盐酸盐(617mg,8.88mmol,3.0eq)和NaOAc·3H2O(1.21g,8.88mmol,3.0eq)，然后在100℃搅拌4小时。将上述反应溶液冷却至室温并形成大量固体，然后过滤并将固体在减压下干燥，以得到黄色固体状标题化合物(300mg，产率67％)。LC-MS(方法1)：m/z 151.1[M+H]+，ESI pos。
步骤B：八氢吲哚-8-胺
向上述6,7-二氢吲哚-8(5H)-酮肟(实例7，步骤A)(300mg,2.0mmol,1.0eq)在MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(100.0mg)和浓HCl(1.97g,2.0mmol,1.0eq)。将反应混合物脱气并用氢气吹扫三次，然后在氢气环境下(760mmHg)在20℃搅拌12小时。过滤上述反应混合物，并将滤液在减压下浓缩。将残余物用MeOH(20mL)稀释，将pH用饱和碳酸氢钠水溶液调节至8，然后将溶液冷冻干燥，以得到黄色固体，将其用DCM(20mL)与MeOH(2mL)的混合物研制，并最终过滤。将滤液在减压下浓缩，以得到黑色油状标题化合物(200mg，产率71％)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ3.79-3.51(m,3H),3.46-3.36(m,1H),3.26-3.01(m,2H),2.57-2.41(m,1H),2.37-2.28(m,1H),2.25-2.09(m,3H),2.08-1.93(m,2H),1.90-1.70(m,1H)。
步骤C：3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-((八氢吲哚-8-基)胺基)-1, 2,4-三-5(4H)-酮
向上述6-氯-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例1，步骤E)(100mg,0.31mmol,1.0eq)和上述八氢吲哚-8-胺(实例7，步骤B)(132mg,0.94mmol,3.0eq)在NMP(0.5mL)中的溶液中添加DIEA(406.7mg,3.13mmol,10.0eq)。将混合物在微波条件下在100℃搅拌2小时。将上述反应混合物用DMF(2mL)稀释，过滤并通过逆相急速色谱(在水-MeCN中的0.1％ TFA)纯化滤液，然后将洗脱液冷冻干燥，以得到黄色固体状标题化合物(60mg，产率44.4％)。LC-MS(方法1)：m/z 424.1[M+H]+，ESI pos。
步骤D：6-(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚-8-基胺基)-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯 基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸
在-40℃向上述3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-((八氢吲哚-8-基)胺基)-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例7，步骤C)(30.0mg,0.07mmol,1.0eq)在DCM(1mL)中的溶液中逐滴添加BBr3(88.7mg,0.35mmol,5.0eq)，然后在20℃搅拌1小时。将上述反应混合物用水(0.5mL)淬灭。将pH用NH3·H2O调节至8，将其溶解在MeOH(1mL)中，然后通过逆相管柱色谱(C18，在水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化。然后，将洗脱液冷冻干燥，以得到黄色油状标题化合物(8.74mg，产率22％)。LC-MS(方法1)：m/z 410.0[M+H]+，ESI pos。
实例8：3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-6-[[(3R)-1-丙基-3-哌啶基]胺基]-1,2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸
向(R)-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-(哌啶-3-基胺基)-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例3，步骤B)(15.0mg,0.03mmol,1.0eq)在乙醇(1mL)中的溶液中添加DIEA(8.01mg,0.06mmol,2.0eq)，然后在0℃逐滴1-溴丙烷(38.2mg,0.31mmol,10.0eq)，然后将反应混合物在氮气环境下在50℃搅拌4小时。将反应溶液在减压下浓缩，以得到黄色油状物，将其通过制备型HPLC(管柱Phenomenex Synergi Polar-RP 100×25mm×4μm；条件：水(TFA)-MeCN))纯化，然后将洗脱液冷冻干燥，以得到黄色油状标题化合物(3.96mg，产率23％)。LC-MS(方法1)：m/z 411.9[M+H]+，ESI pos。
实例9：3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-6-[(1,5,5-三甲基-3-哌啶基)胺基]-1,2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸
步骤A：5-((3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4- 三-6-基)胺基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸三级-丁酯
向上述6-氯-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例1，步骤E)(100mg,0.31mmol,1.0eq)和可商购获得的5-胺基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸三级-丁酯(CAS#1896921-12-2,100mg,0.44mmol,1.4eq)在1,4-二恶烷(2mL)中的溶液中添加Cs2CO3(255mg,0.78mmol,2.5eq)和BinapPdG3(62.1mg,0.06mmol,0.2eq)。将混合物在80℃在N2下搅拌2小时。将上述反应溶液用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过管柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至2:1)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(70mg，产率39％。LC-MS(方法1)：m/z 512.0[M+H]+，ESI pos。
步骤B：6-((5,5-二甲基哌啶-3-基)胺基)-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4- 甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮
向上述5-((3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三-6-基)胺基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸三级-丁酯(实例9，步骤A)(60.0mg,0.12mmol,1.0eq)在DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(6.0mL,77.9mmol,664eq)，然后将反应混合物在20℃搅拌1小时。将反应溶液在减压下浓缩，以得到黄色油状标题化合物(60mg，产率97％)。LC-MS(方法1)：m/z 411.9[M+H]+，ESI pos。
步骤C：3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-((1,5,5-三甲基哌啶-3-基) 胺基)-1,2,4-三-5(4H)-酮
向上述6-((5,5-二甲基哌啶-3-基)胺基)-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例9，步骤B)(60.0mg,0.11mmol,1.0eq)在乙醇(2mL)中的溶液中逐滴添加DIEA(73.7mg,0.57mmol,5.0eq)和碘甲烷(16.2mg,0.11mmol,1.0eq)，然后将反应混合物在20℃搅拌2小时。将反应混合物通过逆相管柱色谱(C18，在水/MeCN中的0.1％NH3·H2O)直接纯化，然后将洗脱液冷冻干燥，以得到标题化合物黄色固体状(25mg，产率51％)。LC-MS(方法1)：m/z 426.0[M+H]+，ESI pos。
步骤D：3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-6-[(1,5,5-三甲基-3-哌啶基)胺 基]-1,2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸
在-40℃向上述3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-((1,5,5-三甲基哌啶-3-基)胺基)-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例9，步骤C)(20.0mg,0.05mmol,1.0eq)在DCM(1mL)中的溶液中添加BBr3(0.5mL)，然后在N2下在20℃搅拌1小时。将反应混合物用0℃的水(0.5mL)淬灭，用MeOH(1mL)稀释，然后将pH用氢氧化铵调节至7，并通过逆相管柱色谱(C18，在水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化。将洗脱液冷冻干燥，以得到黄色固体状标题化合物(10.4mg，产率40％)。LC-MS(方法1)：m/z 411.9[M+H]+，ESI pos。
实例10：(R)-6-((1-环丙基哌啶-3-基)胺基)-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮
步骤A：(R)-(1-环丙基哌啶-3-基)胺甲酸三级-丁酯
在0℃向可商购获得的(R)-哌啶-3-基胺甲酸三级-丁酯(CAS#184637-48-7,1.0g,4.99mmol,1.0eq)在MeOH(40mL)和乙酸(5mL)中的溶液中添加NaBH3CN(1.57g,24.9mmol,5.0eq)和(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(1.74g,9.99mmol,2.0eq)。然后将混合物在65℃搅拌12小时。将反应冷却至20℃，用水(200mL)稀释，并用DCM(40mL×3)萃取。将有机层将用饱和Na2CO3水溶液(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩滤液。将残余物通过硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝10:1至2:1)纯化，以得到白色固体状标题化合物(700mg，产率58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.23-4.75(m,1H),3.80-3.60(m,1H),2.80-2.10(m,4H),1.75-1.25(m,13H),0.75-0.25(m,4H)。
步骤B：(1R)-1-环丙基哌啶-3-胺；2,2,2-三氟乙酸
向上述(R)-(1-环丙基哌啶-3-基)胺甲酸三级-丁酯(实例10，步骤A)(600mg,2.5mmol,1.0eq)在DCM(5mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(2.0mL)。将混合物在20℃搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到无色油状标题化合物(919mg，产率100％)，其不需进一步纯化即直接用在下一步骤。LC-MS(方法2)：m/z 141.2 9[M+H]+，ESI pos。
步骤C：(R)-6-((1-环丙基哌啶-3-基)胺基)-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)- 4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮
向上述(R)-1-环丙基哌啶-3-胺；2,2,2-三氟乙酸(实例10，步骤B)(273mg,0.74mmol,3.0eq)在1-丁醇(2mL)中的溶液中添加DIEA(319.4mg,2.47mmol,10.0eq)和上述6-氯-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例1，步骤E)(79.0mg,0.25mmol,1.0eq)。将混合物在110℃搅拌3小时。将反应溶液过滤并将滤液通过逆相管柱色谱(C18，0.1％在TFA/MeCN中)纯化，然后将洗脱液冷冻干燥，以得到黄色胶状标题化合物(90mg，产率68％)。LC-MS(方法2)：m/z 424.1[M+H]+，ESI pos。
步骤D：(R)-6-((1-环丙基哌啶-3-基)胺基)-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4- 甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮在-60℃向上述(R)-6-((1-环丙基哌啶-3-基)胺基)-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例10，步骤C)(90.0mg,0.17mmol,1.0eq)在DCM(2mL)中的溶液中添加BBr3(210mg,0.84mmol,5.0eq)。将混合物温热至20℃并搅拌1小时。将反应用水(1mL)淬灭，用NH3·H2O调节至pH为约8，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(管柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；条件：水(NH4HCO3)/MeCN)纯化。将洗脱液冷冻干燥，以得到白色固体状标题化合物(15.7mg，产率22％)。LC-MS(方法2)：m/z410.2 9[M+H]+，ESI pos。
实例11：6-(((1S,3S)-3-羟基-3-甲基环丁基)胺基)-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮
步骤A：6-(((1S,3S)-3-羟基-3-甲基环丁基)胺基)-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基) 苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮
向6-氯-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例1，步骤E)(200.0mg,0.45mmol,1.0eq)和可商购获得的(1S,3S)-3-胺基-1-甲基环丁-1-醇盐酸盐(CAS#1523606-23-6,125mg,0.90mmol,2eq)在NMP(3mL)中的混合物中添加DIEA(175.3mg,1.36mmol,3.0eq)。将混合物在95℃搅拌2小时。LC-MS显示检测到所需的质量。将混合物在真空下浓缩。将残余物通过逆相管柱色谱(C18，条件：在水/MeCN中的0.1％NH3·H2O)纯化，将洗脱液冷冻干燥，以得到白色固体状标题化合物(70.0mg，产率37％)。LC-MS(方法2)：m/z 385.1[M+H]+，ESI pos。
步骤B：6-(((1S,3S)-3-羟基-3-甲基环丁基)胺基)-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯 基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮
向上述6-(((1S,3S)-3-羟基-3-甲基环丁基)胺基)-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例11，步骤A)(70.0mg,0.18mmol,1.0eq)在DCM(2mL)中的混合物中添加三溴化硼(456.3mg,1.82mmol,10.0eq)。将反应混合物在-60℃搅拌10分钟，然后在25℃搅拌50分钟。LC-MS显示检测到所需的质量。将混合物用NH3·H2O调节至pH为约7，然后过滤并将滤液在真空下浓缩。将粗产物通过逆相管柱色谱(C18，条件：在水/MeCN中的0.1％ NH3·H2O)纯化，将洗脱液冷冻干燥，以得到浅黄色固体状标题化合物(3.94mg，产率6％)。LC-MS(方法2)：m/z371.0[M+H]+，ESI pos。
实例12：6-[(1-三级-丁基-3-哌啶基)胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸
步骤A：6-[(1-三级-丁基-3-哌啶基)胺基]-3-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-4- 甲基-1,2,4-三-5-酮
向6-氯-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例1，步骤E)(100.0mg,0.23mmol,1.0eq)和1-三级-丁基哌啶-3-胺；盐酸盐(131mg,0.68mmol,3.0eq)在NMP(1mL)中的混合物中添加DIEA(87.7mg,0.68mmol,3.0eq)。将反应混合物在N2下在95℃搅拌2小时。LC-MS显示检测到所需的质量。将混合物在真空下浓缩，以得到粗产物，其通过逆相管柱色谱(C18，条件：在水/MeCN中的0.1TFA)纯化，将洗脱液冷冻干燥，以得到标题化合物白色固体状(45.0mg，产率44％)。LC-MS(方法2)：m/z 440.1[M+H]+，ESI pos。
步骤B：6-[(1-三级-丁基-3-哌啶基)胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲 基-1,2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸
向6-[(1-三级-丁基-3-哌啶基)胺基]-3-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮(45.0mg,0.1mmol,1.0eq)在DCM(2mL)中的混合物中添加三溴化硼(128mg,0.51mmol,5.0eq)，将反应混合物在-60℃搅拌10分钟，然后在N2下在25℃搅拌50分钟。LC-MS显示检测到所需的质量。将混合物用NH3·H2O调节至pH为约7，然后过滤并将滤液在真空下浓缩。将残余物通过逆相管柱色谱(C18，条件：在水/MeCN中的1％ TFA)纯化，并将洗脱液冷冻干燥，以得到浅黄色固体状标题化合物(24.6mg，产率43％)。LC-MS(方法2)：m/z426.2[M+H]+，ESI pos。
实例13：6-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-基胺基)-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸
步骤A：6-((3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4- 三-6-基)胺基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸三级-丁酯
在微波管中，向上述6-氯-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例1，步骤E)(48.2mg,0.15mmol,0.2eq)在NMP(0.5mL)中的混合物中添加DIEA(195mg,1.51mmol,2.0eq)和可商购获得的6-胺基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸三级-丁酯(CAS#1005077-74-6,160mg,0.75mmol,1.0eq)。然后将混合物在微波环境下在130℃搅拌2小时。通过添加水(5mL)，将反应混合物淬灭。将残余物通过逆相管柱色谱(C18，条件：在水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化，以得到黄色油状标题化合物(30.0mg，产率8％)。LC-MS(方法2)：m/z 496.2[M+H]+，ESI pos。
步骤B：6-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-基胺基)-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]- 4-甲基-1,2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸
在N2下，在-60℃向上述6-[[3-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-5-氧代-1,2,4-三-6-基]胺基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸三级-丁酯(实例13，步骤A)(30.0mg,0.06mmol,1.0eq)在DCM(1mL)中的混合物中添加BBr3(1.51mg,0.61mmol,10.0eq)，并将混合物在-60℃搅拌10分钟，然后在25℃搅拌1小时。将反应混合物通过添加冰水(2mL)以淬灭，并用NH3·H2O溶液调节至pH为约7。将混合物通过逆相管柱色谱(C18，条件：在水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(10.7mg，产率43％)。LC-MS(方法2)：m/z 382.1[M+H]+，ESI pos。
实例14：6-[[(3R,5S)-1-乙基-5-甲基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸
步骤A：((3R,5S)-1-乙基-5-甲基哌啶-3-基)胺甲酸三级-丁酯
向可商购获得的((3R,5S)-5-甲基哌啶-3-基)胺甲酸三级-丁酯(CAS#1187055-56-6,250mg,1.17mmol,1.0eq)在MeCN(2.5mL)中的溶液中添加K2CO3(323mg,2.33mmol,2.0eq)和溴乙烷(0.1mL,1.28mmol,1.1eq)。将反应混合物在N2下在25℃搅拌12小时。然后，将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩，然后将残余物通过硅胶管柱色谱(DCM:MeOH＝10:1,Rf＝0.2)纯化，以得到白色固体状标题化合物(85.0mg，产率31％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ3.81-3.55(m,1H),3.10-3.07(m,1H),2.88-2.84(m,1H),2.51-2.42(m,2H),1.91(d,1H),1.77-1.69(m,1H),1.61(t,1H),1.51(t,1H),1.43(s,9H),1.10(t,3H),0.92(d,3H),0.82(q,1H)。
步骤B：(3R,5S)-1-乙基-5-甲基哌啶-3-胺；2,2,2-三氟乙酸
在0℃向((3R,5S)-1-乙基-5-甲基哌啶-3-基)胺甲酸三级-丁酯(实例14，步骤A)(265mg,1.09mmol,1.0eq)在DCM(5mL)中的混合物中添加TFA(2.0mL,2.19mmol,2.0eq)，然后将混合物在25℃搅拌1小时。然后将反应混合物在减压下浓缩，以得到黄色油状标题化合物(160mg，产率57％)。LC-MS(方法2)：m/z 143.1[M+H]+，ESI pos。
步骤C：6-(((3R,5S)-1-乙基-5-甲基哌啶-3-基)胺基)-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲 基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮
在微波管中，向6-氯-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例1，步骤E)(35.9mg,0.11mmol,0.2eq)在NMP(0.5mL)中的混合物中添加d(3R,5S)-1-乙基-5-甲基哌啶-3-胺；2,2,2-三氟乙酸(实例14，步骤B)(80.0mg,0.56mmol,1.0eq)，然后将混合物在微波条件下在130℃搅拌2小时。通过添加水(5mL)，将反应混合物淬灭。将残余物通过逆相管柱色谱(C18，在水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化。将洗脱液通过冷冻干燥进行干燥，以得到黄色油状标题化合物(20.0mg，产率8％)。LC-MS
(方法2)：m/z 426.2[M+H]+，ESI pos。
步骤D：6-[[(3R,5S)-1-乙基-5-甲基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基) 苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸
在-60℃向6-[[(3R,5S)-1-乙基-5-甲基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸(实例14，步骤C)(20.0mg,0.04mmol,1.0eq)在DCM(1mL)中的混合物中逐滴添加BBr3(92.9mg,0.37mmol,10.0eq)。将混合物在-60℃搅拌10分钟，然后将混合物在N2下在25℃搅拌1小时。将反应混合物通过添加冰水(2mL)以淬灭，并用NH3·H2O溶液调节至pH为约7。将混合物通过逆相管柱色谱(C18，条件：在水/MeCN中的0.1％ TFA)和之后的制备型HPLC纯化(管柱：3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm，条件：水(TFA)-MeCN)纯化，以得到白色固体状标题化合物(1.83mg，产率7％)。LC-MS(方法2)：m/z 412.1[M+H]+，ESI pos。
实例15：6-[[(3R,5R)-1-乙基-5-甲基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸
步骤A：(3R,5R)-3-((3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-三-6-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-甲酸三级-丁酯
在微波管中，向(3R,5R)-3-胺基-5-甲基-哌啶-1-甲酸三级-丁酯(50.3mg,0.23mmol,1.0eq)在NMP(0.4mL)中的混合物中添加上述6-氯-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例1，步骤E)(150.0mg,0.47mmol,2.0eq)，然后将混合物在微波反应器下在130℃搅拌2小时。冷却至室温后，通过添加水(5mL)，将反应混合物淬灭。将残余物通过逆相管柱色谱(C18，条件：在水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(30.0mg，产率13％)。LC-MS(方法2)：m/z498.2[M+H]+，ESI pos。
步骤B：3-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-6-[[(3R,5R)-5-甲基-3-哌啶 基]胺基]-1,2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸
在0℃向(3R,5R)-3-[[3-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-5-氧代-1,2,4-三-6-基]胺基]-5-甲基-哌啶-1-甲酸三级-丁酯(30.0mg,0.06mmol,1.0eq)在DCM(1mL)中的混合物中添加TFA(20.6mg,0.18mmol,3.0eq)，然后将混合物在25℃搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到黄色油状标题化合物(50.0mg，产率>99％)。LC-MS(方法2)：m/z398.1[M+H]+，ESI pos。
步骤C：6-[[(3R,5R)-1-乙基-5-甲基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-甲氧基-4-(三氟甲 基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸
向3-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-6-[[(3R,5R)-5-甲基-3-哌啶基]胺基]-1,2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸(50.0mg,0.1mmol,1.0eq)在DMF(0.5mL)中的混合物中添加DIEA(25.2mg,0.2mmol,2.0eq)和碘乙烷(0.01mL,0.11mmol,1.1eq)。然后将混合物在25℃搅拌2小时。将反应混合物通过添加水(10mL)淬灭，然后用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过逆相管柱色谱(C18，条件：在水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化，以得到黄色固体状标题化合物(10.0mg，产率19％)。LC-MS(方法2)：m/z426.2[M+H]+，ESI pos。
步骤D：6-[[(3R,5R)-1-乙基-5-甲基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基) 苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸
在N2下在-60℃向6-[[(3R,5R)-1-乙基-5-甲基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸(10.0mg,0.02mmol,1.0eq)在DCM(0.5mL)中的混合物中添加BBr3(46.4mg,0.19mmol,10.0eq)，将混合物在-60℃搅拌10分钟，然后将混合物温热至25℃并搅拌1小时。将反应混合物通过2mL冰水淬灭，并用NH3·H2O溶液调节至pH为约7。将混合物通过逆相管柱色谱(C18，条件：在水/MeCN中的0.1％TFA)纯化，以得到白色固体状标题化合物(1.76mg，产率12％)。LC-MS(方法2)：m/z 412.1[M+H]+，ESI pos。
实例16：6-[[(5S)-5-氟-1-甲基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸
步骤A：(3S,5R)-3-氟-5-((3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-5-氧代-4, 5-二氢-1,2,4-三-6-基)胺基)哌啶-1-甲酸三级-丁酯
向6-氯-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例1，步骤E)(100.0mg,0.31mmol,1.0eq)在NMP(1.0mL)中的溶液中添加DIEA(0.11mL,0.63mmol,2.0eq)和(3R,5S)-3-胺基-5-氟哌啶-1-甲酸三级-丁酯(CAS#1271810-13-9,136.6mg,0.63mmol,2.0eq)。将混合物在90℃搅拌12小时。将混合物冷却至20℃并通过逆相管柱色谱(C18，在水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化。将洗脱液冷冻干燥，以得到黄色固体状标题化合物(100.0mg，产率64％)。LC-MS(方法2)：m/z 502.0[M+H]+，ESI pos。
步骤B：6-[[(3R,5S)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4- 甲基-1,2,4-三-5-酮
向上述(3S,5R)-3-氟-5-((3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三-6-基)胺基)哌啶-1-甲酸三级-丁酯(实例16，步骤A)(100.0mg,0.20mmol,1.0eq)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(2.0mL)。将混合物在25℃搅拌1小时。将上述反应混合物在真空下浓缩，以得到黄色油状标题化合物(2.04mg，产率4％)。LC-MS(方法2)：m/z 401.9[M+H]+，ESI pos。
步骤C：6-(((3R,5S)-5-氟-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基) 苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮
向上述6-(((3R,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例16，步骤B)(80.0mg,0.2mmol,1.0eq)在乙醇(2mL)中的溶液中添加DIEA(0.07mL,0.4mmol,2.0eq)和碘甲烷(28.3mg,0.2mmol,1.0eq)。将混合物在20℃搅拌2小时。然后，将混合物用水(3mL)淬灭。通过添加1M HCl水溶液，将pH调节至约7，然后将混合物通过逆相管柱色谱(C18，在水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化。将洗脱液冷冻干燥，以得到黄色固体状标题化合物(60.0mg，产率72％)。LC-MS(方法2)：m/z 416.1[M+H]+，ESIpos。
步骤D：6-(((3R,5S)-5-氟-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯 基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮
在N2下，向6-(((3R,5S)-5-氟-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例16，步骤C)(50.0mg,0.12mmol,1.0eq)和K2CO3(166.1mg,1.2mmol,10.0eq)在NMP(2mL)中的混合物中添加苯硫酚(186μL,1.82mmol,15.1eq)。然后，将混合物在微波条件下在190℃搅拌15分钟。将反应混合物冷却至20℃并通过逆相管柱色谱(C18，在水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化。将洗脱液冷冻干燥，以得到粗产物，将其通过制备型HPLC(管柱：Phenomenex Synergi Polar-RP 100×25mm×4μm；条件：水(0.1％ TFA)-MeCN)纯化。将洗脱液冷冻干燥，以得到白色固体状标题化合物(1.7mg，产率3％)。注：在高温下去保护期间似乎发生了外消旋化。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.55(d,1H),7.31-7.28(m,1H),7.24(s,1H),5.40-5.30(m,1H),4.20-4.07(m,1H),4.00-3.79(m,2H),3.78-3.45(m,2H),3.64(s,3H),2.95(s,3H),2.48-2.40(m,1H),2.28-2.20(m,1H)。LC-MS(方法2)：m/z 402.2[M+H]+，ESI pos。
实例17：6-[[(3R)-6,6-二甲基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸
步骤A：(R)-(6,6-二甲基哌啶-3-基)胺甲酸三级-丁酯
在-10℃向可商购获得的(R)-(6-氧代哌啶-3-基)胺甲酸三级-丁酯(CAS#1228566-94-6,450.0mg,2.1mmol,1.0eq)在2-甲基四氢呋喃(20mL)中的混合物中添加ZrCl4(2.94g,12.6mmol,6.0eq)，并在该温度下搅拌0.5小时，然后添加甲基溴化镁(14.0mL,42.0mmol,20.0eq)并将混合物在20℃搅拌12小时。将上述反应混合物用冷水(100mL)洗涤，过滤并将滤液用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶管柱(石油醚:乙酸乙酯＝5:1至0:1)纯化，以得到黄色油状标题化合物(130mg，产率27％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ3.42-3.32(m,1H),2.93-2.81(m,1H),2.63-2.50(m,1H),1.83-1.73(m,1H),1.62-1.52(m,2H),1.48-1.41(m,10H),1.14-1.09(m,6H)。
步骤B：(R)-6,6-二甲基哌啶-3-胺；2,2,2-三氟乙酸
向(R)-(6,6-二甲基哌啶-3-基)胺甲酸三级-丁酯(130.0mg,0.57mmol,1.0eq)在DCM(1mL)中的溶液中逐滴添加TFA(1.0mL)，然后将混合物在20℃搅拌2小时。将上述反应溶液在减压下浓缩，以得到黄色固体，将其用乙酸乙酯(2mL)研制，过滤并收集滤饼，然后将其在减压下干燥，以得到白色固体状标题化合物(100mg，产率73％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ3.56-3.43(m,2H),3.27-3.16(m,1H),2.16-2.06(m,1H),1.96-1.74(m,3H),1.50-1.33(m,6H)。
步骤C：(R)-6-((6,6-二甲基哌啶-3-基)胺基)-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯 基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮
向(R)-6,6-二甲基哌啶-3-胺；2,2,2-三氟乙酸(43.29mg,0.18mmol,1.0eq)在1,4-二恶烷(1mL)中的溶液中添加Cs2CO3(145.57mg,0.45mmol,2.5eq)、6-氯-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例1，步骤E)(60.0mg,0.18mmol,1.0eq)和BrettPhos Pd G3(32.4mg,0.04mmol,0.2eq)，然后在氮气环境下在80℃搅拌2小时。将上述反应混合物用乙腈(2mL)稀释，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过逆相管柱色谱(C18，在水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化，然后将洗脱液冷冻干燥，以得到白色固体状标题化合物(5.0mg，产率5％)。LC-MS(方法1)：m/z 412.2[M+H]+，ESI pos。
步骤D：6-[[(3R)-6,6-二甲基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]- 4-甲基-1,2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸
在-40℃向(R)-6-((6,6-二甲基哌啶-3-基)胺基)-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例17，步骤C)(10.0mg,0.02mmol,1.0eq)在DCM(1mL)中的溶液中逐滴添加BBr3(0.1mL)，然后将反应混合物在20℃搅拌1小时。将上述反应混合物用0℃的水(0.5mL)淬灭，用MeOH(1mL)稀释，然后将pH用氢氧化铵调节至约7，然后通过逆相管柱色谱(C18，在水-ACN中的0.1％ TFA)纯化。将洗脱液冷冻干燥，以得到黄色固体，将其通过制备型HPLC(管柱3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；条件：水(TFA)-CH3CN)进一步纯化，然后将洗脱液冷冻干燥，以得到白色固体状标题化合物(1.21mg，产率18％)。LC-MS(方法1)：m/z 398.0[M+H]+，ESI pos。
实例18：6-[(3-羟基苯基)甲基胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸
步骤A：6-((3-羟苄基)胺基)-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4- 三-5(4H)-酮
向上述6-氯-3-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮(实例1，步骤E)(30.0mg,0.09mmol,1.0eq)和可商购获得的3-(胺基甲基)酚(CAS#73604-31-6,57.9mg,0.47mmol,5.0eq)在NMP(1mL)中的混合物中添加DIEA(6.64mg,0.47mmol,5.0eq)，将反应混合物在N2下在95℃搅拌2小时。LC-MS显示检测到所需的质量。将混合物在减压下浓缩，以得到粗产物，将其通过逆相管柱色谱(C18，条件：在水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化，将洗脱液冷冻干燥，以得到黄色固体状标题化合物(20.0mg，产率52％)。LC-MS(方法2)：m/z406.9[M+H]+，ESI pos。
步骤B：6-[(3-羟基苯基)甲基胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1, 2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸
将上述6-((3-羟苄基)胺基)-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例18，步骤A)(20.0mg,0.05mmol,1.0eq)和三溴化硼(493.2mg,1.97mmol,40.0eq)在DCM(1mL)中的混合物在-60℃搅拌10分钟，然后在25℃搅拌50分钟。LC-MS显示检测到所需的质量。将混合物通过添加NH3·H2O以调节至pH为约7，然后过滤并将滤液在真空下浓缩，以得到粗产物，将其通过逆相管柱色谱(C18，条件：在水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化，然后将洗脱液冷冻干燥，以得到黄色固体状标题化合物(2.95mg，产率12％)。LC-MS(方法2)：m/z 393.2[M+H]+，ESI pos。
实例19：6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸
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步骤A：(R)-6-((1-乙基哌啶-3-基)胺基)-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4- 甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮
向上述6-氯-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例1，步骤E)(180.0mg,0.41mmol,1.0eq)和(R)-1-乙基哌啶-3-胺(156.6mg,1.22mmol,3.0eq)在NMP(3mL)中的混合物中添加DIEA(157.8mg,1.22mmol,3.0eq)，将反应混合物在95℃搅拌2小时。LC-MS显示检测到所需的质量。将混合物在真空下浓缩，以得到粗产物，将其通过逆相管柱色谱(C18，条件：在水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化。将洗脱液冷冻干燥，以得到白色固体状标题化合物(75.0mg，产率61％)。LC-MS(方法2)：m/z 412.2[M+H]+，ESI pos。
步骤B：6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲 基-1,2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸
将上述(R)-6-((1-乙基哌啶-3-基)胺基)-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例19，步骤A)(75.0mg,0.19mmol,1.0eq)和三溴化硼(243.6mg,0.97mmol,5.0eq)在DCM(2mL)中的混合物在-60℃搅拌10分钟，然后在25℃搅拌50分钟。LC-MS显示检测到所需的质量。将混合物用NH3·H2O调节至pH为约7，然后过滤并将滤液在真空下浓缩。将粗产物通过逆相管柱色谱(C18，条件：在水/MeCN中的0.1％TFA)纯化，然后将洗脱液冷冻干燥，以得到白色固体状标题化合物(35mg，产率32％)。LC-MS(方法2)：m/z 398.0[M+H]+，ESI pos。
实例19也按照此方法作为游离碱合成：
6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮
将3-氯-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮(实例2，步骤D)(750.0mg,2.76mmol,1.0eq)、饱和碳酸钠水溶液(2.50mL,0.59mmol,0.21eq)和2-甲氧基-4-(三氟甲基)-苯基硼酸(CAS#312936-89-3,667.7mg,3.04mmol,1.1eq)悬浮在1,4-二恶烷(16mL)中，并将反应混合物用N2灌注，然后抽空并用N2回充(3次)。添加Xphos Pd G3(233.89mg,0.28mmol,0.1eq)，并将反应混合物置于N2下，然后在80℃搅拌24小时。将反应混合物过滤，干燥后装载至硅胶，并通过硅胶色谱(24g管柱，0至10％(在MeOH中的0.7NNH3)/DCM)纯化，以得到中间体产物，然后将其溶解在DCM(30mL)中，并在0℃缓慢添加BBr3(1M，在DCM中)(13.8mL,13.8mmol,5.0eq)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后在真空中浓缩。所得残余物吸收在MeOH(40mL)中，并添加固体NaHCO3(5g)。将混合物在室温搅拌30min，然后过滤并将滤液在真空中浓缩。所得残余物通过硅胶色谱(24g管柱，0至10％(在MeOH中的0.7N NH3)/DCM)纯化，然后通过逆相制备型HPLC(Waters 2767样品管理器、Waters 2545二元梯度模块、Waters系统流控组织器、Waters 515ACD泵、Waters 515补充泵、Waters 2998光电二极管数组检测器、Waters QDa)纯化(使用Waters XBridge BEH C18ODB prep管柱，5μm，30mm×100mm，流速40mL min-1，在12.5分钟内，以水-MeCN中的0.3％氨梯度进行冲提)。在整个方法中，管柱上稀释泵提供2mL min-1MeCN，其包含在以下MeCN百分比中。梯度信息：0.0至0.5分钟，5％MeCN；0.5分钟至10.5分钟，从5％ MeCN递增至30％ MeCN；10.5分钟至10.6分钟，从30％ MeCN递增至100％ MeCN；10.6分钟至12.5分钟，保持在100％ MeCN下。将干净的馏分在Genevac中蒸发，以得到白色固体状标题化合物(196.0mg，产率18％)。LC-MS m/z 398.4[M+H]+，ESI pos。/>
实例20：4-环丙基-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸
步骤A：N-环丙基-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯并硫酰胺
在氮气环境下，在-60℃向可商购获得的1-溴-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯(CAS#402-07-3,5.00g,19.6mmol,1.0eq)在THF(50mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(11.8mL,29.4mmol,1.5eq)，并在该温度搅拌0.5小时，然后添加异硫氰基环丙烷(2.53g,25.5mmol,1.3eq)在THF(3mL)中的溶液，并将反应混合物在-60℃搅拌10分钟，然后使其温热至25℃并在氮气环境下继续搅拌50分钟。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭，用EtOAc(100mL×3)萃取，用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过管柱色谱(SiO2，PE至PE:EA＝30/1至10/1)纯化，以得到黄色油状标题化合物(1.60g，产率30％)。LC-MS(方法1)：m/z 276.1[M+H]+，ESI pos。
步骤B：N-环丙基-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰亚胺基硫代甲酯
在20℃向N-环丙基-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯并硫酰胺(实例20，步骤A)(1.60g,5.81mmol,1.0eq)在DMF(10mL)中的溶液中添加DIEA(0.82g,6.33mmol,1.1eq)，并搅拌10分钟，然后添加MeI(1.0g,7.08mmol,1.22eq)。将混合物在20℃搅拌3小时。将混合物倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化，以得到黄色油状标题化合物(1.30g，产率76％)。LC-MS(方法1)：m/z290.0[M+H]+，ESI pos。
步骤C：N”-环丙基-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰亚胺基肼
向N-环丙基-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰亚胺基硫代甲酯(实例20，步骤B)(1.30g,4.49mmol,1.0eq)在乙醇(15mL)中的溶液中添加水合肼(2.28g,45.5mmol,10.1eq)。将混合物在70℃下在氮气大气下搅拌24天。将混合物在减压下浓缩，然后通过逆相管柱色谱(C18，条件：在水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化。将洗脱液冷冻干燥，以得到黄色固体状标题化合物(900.0mg，产率50％)。LC-MS(方法1)：m/z 274.1[M+H]+，ESI pos。
步骤D：6-胺基-4-环丙基-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-三-5(4H)-酮
将N”-环丙基-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰亚胺基肼(实例20，步骤C)(390.0mg,1.43mmol,1.0eq)、TEA(288.9mg,2.85mmol,2.0eq)和2-胺基-2-硫基乙酸乙酯(285.1mg,2.14mmol,1.5eq)在乙醇(8mL)中的混合物在氮气环境下在85℃搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温并在减压下浓缩，然后通过逆相管柱色谱(C18，在水/MeCN中的0.1％TFA)纯化。将洗脱液冷冻干燥，以得到黄色固体状标题化合物(220mg，产率44％)。LC-MS(方法1)：m/z 327.0[M+H]+，ESI pos。
步骤E：6-氯-4-环丙基-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-三-5(4H)-酮
在25℃向6-胺基-4-环丙基-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例20，步骤D)(200.0mg,0.61mmol,1.0eq)、CuCl(182.1mg,1.84mmol,3.0eq)、LiCl(51.97mg,1.23mmol,2.0eq)、芐基(三乙基)铵根；氯化物(530.56mg,2.33mmol,3.8eq)在MeCN(5mL)中的混合物中添加亚硝酸三级-丁酯(316.1mg,3.06mmol,5.0eq)，然后将反应混合物在氮气环境下在70℃搅拌1小时。将混合物过滤并将滤液在真空下浓缩，然后通过逆相管柱色谱(C18，在水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化，然后冷冻干燥，以得到黄色固体状标题化合物(70.0mg，产率30％)。LC-MS(方法1)：m/z 345.9[M+H]+，ESI pos。
步骤F：(R)-4-环丙基-6-((1-乙基哌啶-3-基)胺基)-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基) 苯基)-1,2,4-三-5(4H)-酮
向6-氯-4-环丙基-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例20，步骤E)(70.0mg,0.2mmol,1.0eq)和(R)-1-乙基哌啶-3-胺(77.9mg,0.61mmol,3.0eq)在NMP(1mL)中的混合物中添加DIEA(78.5mg,0.61mmol,3.0eq)，然后在氮气环境下在95℃搅拌2小时。将混合物在真空下浓缩，然后通过逆相管柱色谱(C18，在水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化，将洗脱液冷冻干燥，以得到黄色固体状标题化合物(40.0mg，产率45％)。LC-MS(方法1)：m/z 437.9[M+H]+，ESI pos。
步骤G：4-环丙基-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基) 苯基]-1,2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸
在-40℃向(R)-4-环丙基-6-((1-乙基哌啶-3-基)胺基)-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例20，步骤F)(40.0mg,0.09mmol,1.0eq)在DCM(4mL)中的溶液中添加BBr3(229mg,0.91mmol,10.0eq)，然后在20℃搅拌1小时。将反应混合物用水(0.5mL)淬灭，然后将pH用氢氧化铵调节至8，然后在减压下浓缩。将残余物用MeOH(2mL)溶解，然后通过制备型HPLC(管柱:3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；条件：水(TFA)-MeCN)纯化。最后，将洗脱液冷冻干燥，以得到黄色油状标题化合物(12.7mg，产率25％)。LC-MS(方法1)：m/z 423.9[M+H]+，ESI pos。
实例21：6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3-(4-氟-2-羟基-苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5-酮
将3-氯-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮(实例2，步骤D)(100mg,0.330mmol,1.0eq)、饱和Na2CO3(0.5mL)水溶液、可商购获得的(4-氟-2-羟基)苯基硼酸(CAS#850568-00-2,56.8mg,0.36mmol,1.1eq)悬浮在1,4-二恶烷(3.5mL)中，并将反应混合物用N2灌注，然后抽空并用N2回充(3次)，然后添加Xphos Pd G3(28.1mg,0.03mmol,0.1eq)，并将反应混合物置于N2下，然后在80℃搅拌18小时。将反应混合物在真空中浓缩。将所得残余物溶解在2mL DMSO中，过滤并通过逆相制备型HPLC(Waters 2767样品管理器、Waters 2545二元梯度模块、Waters系统流控组织器、Waters 515ACD泵、Waters 515补充泵、Waters 2998光电二极管数组检测器、Waters QDa)在Waters XBridge BEH C18 ODBprep管柱(5μm,30mm×100mm)上纯化(流速为40mL min-1，在17.5分钟内，以在水-MeCN中的0.1％氨梯度进行冲提，使用PDA以及QDA和ELS检测器的跨全波长下的UV)。在整个方法中，管柱上稀释泵提供2mL min-1MeCN，其包含在以下MeCN百分比中。梯度信息：0.0至0.5分钟，5％ MeCN；0.5分钟至15.5分钟，从5％ MeCN递增至35％ MeCN；15.5分钟至15.6分钟，从35％ MeCN递增至100％ MeCN；15.6分钟至17.5分钟，保持在100％ MeCN下。由此得到浅棕色固体状标题化合物(12.02mg，产率10％)。LC-MS m/z 348.3[M+H]+，ESI pos。
实例22：4-乙基-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-三-5-酮
步骤A：6-溴-4-乙基-2H-1,2,4-三-3,5-二酮
在氮气下将氢化钠(60％，在矿物油中)(7.86g,19.7mmol,1.1eq)置于DMF(10mL)中，并逐滴添加可商购获得的2-乙酰基-6-溴-1,2,4-三-3,5-二酮(CAS#20028-51-7,4.18g,17.9mmol,1.0eq)在DMF(30mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌45分钟，然后逐滴添加碘乙烷(1.57mL,19.7mmol,1.1eq)并将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释并用10重量％LiCl水溶液(2×100mL)洗涤，使用相分离器进行干燥并在真空中浓缩。将所得残余物通过急速硅胶色谱(120g管柱，0至5％ DCM/MeOH)纯化，以得到黄色油状物。将该黄色油状物溶解在EtOH(30mL)中，并添加对甲苯磺酸一水合物(169.9mg,0.89mmol,0.05eq)。将反应混合物搅拌回流16小时，然后在真空中浓缩，并将所得残余物分配在水(200mL)与EtOAc(200mL)之间。分离有机相，并将水相用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机提取物用相分离器干燥并在真空中浓缩，以得到浅黄色固体状标题化合物(2.85g，产率60％)。LC-MS m/z 217.8([37Cl]M+H)+，ESI pos。
步骤B：6-溴-4-乙基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三-3,5-二酮
将6-溴-4-乙基-2H-1,2,4-三-3,5-二酮(实例22，步骤A)(2.85g,12.95mmol,1.0eq)和碳酸钾(8.95g,6.48mmol,0.5eq)悬浮在无水DMF(30mL)中，并添加4-甲氧基氯甲苯(2.11mL,15.5mmol,1.2eq)。将反应混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用10重量％LiCl水溶液(2×30mL)洗涤，使用相分离器干燥，并在真空中浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱(24g管柱，0至50％ EtOAc/异己烷)纯化，以得到白色固体状标题化合物(3.91g，产率80％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.30-7.25(m,2H),6.93-6.88(m,2H),5.00(s,2H),3.83(q,2H),3.74(s,3H),1.12(t,3H)。
步骤C：4-乙基-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1, 2,4-三-3,5-二酮
将碳酸铯(4.85mg,14.9mmol,4.5eq)、6-溴-4-乙基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三-3,5-二酮(实例22，步骤B)(1.25g,3.31mmol,1.0eq)和(3R)-1-乙基哌啶-3-胺(6.36mg,4.96mmol,1.5eq)溶解在DMSO(16mL)中，并将混合物脱气(N2)5分钟。将反应容器抽空并用N2回充(3次)，然后添加Pd-176(CAS#879689-47-1,133mg,0.17mmol,0.05eq)，并将反应混合物置于N2下，然后在95℃搅拌24小时。将反应混合物分配在EtOAc(50mL)与水(50mL)之间。将有机相分离，用盐水(2×30mL)洗涤，使用相分离器干燥，并在真空中浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱(24g管柱，在DCM中的0至10％(在MeOH中的0.7N氨)纯化，以得到浅棕色油状标题化合物(996mg，产率71％)。LC-MS m/z 388.4(M+H)+，ESI pos。
步骤D：4-乙基-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-2H-1,2,4-三-3,5-二酮；三氟 甲磺酸
将4-乙基-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三-3,5-二酮(996.0mg,2.34mmol,1.0eq)溶解在DCM(9mL)中，并将三氟甲磺酸(0.31mL,3.51mmol,1.5eq)添加至反应混合物中。将所得溶液在室温下搅拌24小时。将反应混合物在真空中浓缩，并将所得残余物通过硅胶色谱(24g管柱，0至10％(在MeOH/DCM中的0.7N氨)纯化，以得到黄色油状标题化合物(950mg，产率88％)。LC-MS m/z 268.4[M+H]+，ESI pos。
步骤E：3-氯-4-乙基-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1,2,4-三-5-酮
将4-乙基-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-2H-1,2,4-三-3,5二酮；三氟甲磺酸(950mg,2.28mmol,1.0eq)溶解在三氯氧化磷(6.29mL,67.5mmol,29.6eq)中。将反应混合物在90℃搅拌16小时，然后在真空中浓缩。所得残余物在冰浴中冷却，并用MeOH中的0.7NNH3缓慢淬灭，然后干燥后装载至硅胶，再通过硅胶色谱(40g管柱，0至10％(在MeOH中的0.7N氨)/DCM)纯化，以得到黄色胶状标题化合物(768mg，产率89％)。LC-MS m/z 285.9([37Cl]M+H)+，ESI pos。
步骤F：该步骤是通过类似在上文所概述的那些方法来合成(见实例21)：
实例23：3-[4-(二氟甲氧基)-2-羟基-苯基]-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮；甲酸
步骤A：3-[4-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-苯基]-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺 基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮
将3-氯-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮(实例2，步骤D)(260.0mg,0.91mmol,1.0eq),可商购获得的2-[4-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(CAS#2121514-61-0,430.0mg,1.07mmol,1.18eq)在饱和Na2CO3水溶液(0.5mL,0.91mmol,1.0eq)和1,4-二恶烷(5mL)中灌注(用N2灌注10分钟并用超音波处理)。添加XPhos Pd G3(52.0mg,0.06mmol,0.07eq)，并将反应混合物在90℃加热18小时。将粗制混合物穿过塞并用EtOAc(50mL)冲洗，然后将反应混合物在真空中浓缩。将反应混合物通过管柱色谱(硅胶，24g，10％至20％ MeOH(含0.7M NH3)并通过逆相管柱色谱(C18，26g，10％至60％乙腈:水(10mM碳酸氢铵))纯化，以得到浅棕色固体状标题化合物(99.0mg，产率26％)。LC-MS m/z 410.4[M+H]+，ESI pos。
步骤B：3-[4-(二氟甲氧基)-2-羟基-苯基]-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]- 4-甲基-1,2,4-三-5-酮；甲酸
在MW小瓶中，将3-[4-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-苯基]-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮(50.0mg,0.12mmol,1.0eq)和碳酸钾(50.0mg,0.36mmol,2.96eq)在NMP(1mL)中的悬浮液用超音波处理2分钟，然后添加苯硫酚(0.02mL,0.2mmol,1.61eq)，并将所得混合物照射至150℃，持续30分钟。将反应混合物冷却至室温，并用NMP(2.4mL)稀释，过滤并通过逆相制备型HPLC(Waters 2767样品管理器、Waters 2545二元梯度模块、Waters系统流控组织器、Waters 515ACD泵、Waters 515补充泵、Waters 2998光电二极管数组检测器、Waters QDa)在Waters X-Select CSH C18 ODB prep管柱(5μm,30mm×100mm)上纯化(流速为40mL min-1，在12.5分钟内，以在水-MeCN中的0.1％甲酸梯度进行冲提，使用PDA以及QDA和ELS检测器的跨全波长的UV)。在整个方法中，管柱上稀释泵提供2mL min-1MeOH，其包含在以下MeCN百分比中。梯度信息：0.0至0.5分钟，5％ MeCN；0.5分钟至10.5分钟，从5％MeCN递增至25％MeCN；10.5分钟至10.6分钟，从25％MeCN递增至100％MeCN；10.6分钟至12.5分钟，保持在100％ MeCN下。将干净的馏分在Genevac中蒸发，以得到灰白色固体状标题化合物(24.0mg，产率43％)。LC-MS m/z 396.3[M+H]+，ESI pos。
实例24：3-[4-(1,1-二氟乙基)-2-羟基-苯基]-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮
步骤A：1-溴-4-(1,1-二氟乙基)-2-甲氧基-苯
在铁氟龙烧瓶中，在0℃将二乙胺基三氟化硫(6.0mL,45.4mmol,10.4eq)逐滴添加至1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)乙酮烯(CAS#50870-44-5,1.0g,4.37mmol,1.0eq)在DCM(8mL)中的溶液中，然后将反应混合物温热并搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃并添加二乙胺基三氟化硫(3.0mL,22.7mmol,5.2eq)，然后将反应混合物搅拌4天。将反应混合物冷却至0℃并添加二乙胺基三氟化硫(3.0mL,22.7mmol,5.2eq)，然后将反应混合物搅拌18小时。将反应混合物冷却至0℃，并小心地逐滴添加至剧烈搅拌的容纳冰冷2M NaOH(250mL)的塑料烧杯中，然后将反应混合物转移至分液漏斗中，用DCM(75mL)冲洗。将分离的水层用DCM(2×50mL)进一步萃取，将合并的有机层合并，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗制反应混合物通过管柱色谱(硅胶，40g，0至30％ EtOAc:异己烷)并通过逆相管柱色谱(C18，40g，10％至80％乙腈(0.1％甲酸):水(0.1％甲酸))纯化，以得到浅黄色油状标题化合物(363.0mg，产率33％)。1H N MR(500MHz,CDCl3)δ7.58(d,1H),7.03(s,1H),6.96(d,1H),3.93(s,3H),1.91(t,3H)。
步骤B：3-[4-(1,1-二氟乙基)-2-甲氧基-苯基]-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺 基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮
将1-溴-4-(1,1-二氟乙基)-2-甲氧基-苯(实例24，步骤A)(210.0mg,0.84mmol,1.0eq)、双(频哪醇)二硼(263.0mg,1.04mmol,1.24eq)和乙酸钾(338.0mg,3.44mmol,4.12eq)在乙酸异丙酯(3mL)中灌注(用氮气灌注10分钟，同时用超音波处理)。添加XPhosPd G3(35.0mg,0.04mmol,0.05eq)和XPhos(9.0mg,0.02mmol,0.02eq)，并将反应混合物在90℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并将溶解在乙酸异丙酯(2mL)中的上述3-氯-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮(实例2，步骤D)(227.0mg,0.84mmol,1.0eq)添加至反应混合物，然后添加碳酸钾(288.0mg,2.08mmol,2.49eq)和水(1mL)。在搅拌的同时，将反应混合物用灌注氮气脱气10分钟，然后添加XPhos Pd G3(21.0mg,0.02mmol,0.03eq)和XPhos(4.0mg,0.01mmol,0.01eq)，并将反应混合物在90℃搅拌16小时。将粗制反应混合物经由塞过滤，用EtOAc(约50mL)冲洗。将滤液在减压下浓缩，然后吸收在DCM(5mL)中，然后将其穿过填充有Na2SO4的吸管。将所得澄清黄色溶液浓缩，以得到浅黄色油状标题化合物(588.0mg，产率52％)。LC-MS m/z 408.4[M+H]+，ESIpos。
步骤C：3-[4-(1,1-二氟乙基)-2-羟基-苯基]-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺 基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮
将苯硫酚(3.0μL,0.03mmol,1.0eq)和碳酸钾(8.0mg,0.06mmol,1.97eq)添加至微波小瓶中，该小瓶容纳NMP(1mL)中的3-[4-(1,1-二氟乙基)-2-甲氧基-苯基]-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮(12.0mg,0.03mmol,1.0eq)(实例5，步骤A)。将反应混合物照射至150℃，持续15分钟，然后在真空中浓缩。所得残余物溶解在DMSO(1.3mL)中，过滤并通过逆相制备型HPLC(Waters 2767样品管理器、Waters 2545二元梯度模块、Waters系统流控组织器、Waters 515ACD泵、Waters 515补充泵、Waters 2998光电二极管数组检测器、Waters QDa)在Waters XBridge BEH C18 ODB prep管柱(5μm,30mm×100mm)上纯化(流速为40mL min-1，在12.5分钟内，以在水-MeCN中的0.3％氨梯度进行冲提，使用PDA以及QDA和ELS检测器的跨全波长的UV)。在整个方法中，管柱上稀释泵提供2mL min-1MeOH，其包含在以下MeCN百分比中。梯度信息：0.0至0.5分钟，5％ MeCN；0.5分钟至10.5分钟，从5％ MeCN递增至35％ MeCN；10.5分钟至10.6分钟，从35％ MeCN递增至100％MeCN；10.6分钟至12.5分钟，保持在100％ MeCN下。将干净的馏分在Genevac中蒸发，以得到白色固体状标题化合物(4.0mg，产率33％)。LC-MS m/z 394.0[M+H]+，ESI pos。
实例25：3-(4-乙酰基-2-羟基-苯基)-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮
在0℃将3-[4-(1,1-二氟乙基)-2-甲氧基-苯基]-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮(588.0mg,0.58mmol,1.0eq)(实例24，步骤B)在DCM(5mL)中的溶液用三溴化硼(1M，在DCM中)(3.5mL,3.50mmol,6.06eq)逐滴处理。30分钟后，将混合物温热并在室温搅拌1小时。将反应混合物再次冷却，将反应混合物用MeOH(约15mL)中的0.7MNH3淬灭，并继续搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，然后溶解在DMSO/水(1:1,3.5mL)中，过滤并通过逆相制备型HPLC(Waters 2767样品管理器、Waters 2545二元梯度模块、Waters系统流控组织器、Waters515ACD泵、Waters 515补充泵、Waters 2998光电二极管数组检测器、Waters QDa)在Waters X-Select C18 ODB prep管柱(5μm,30mm×100mm)上纯化(流速为40mL min-1，在12.5分钟内，以水-MeCN中的0.1％甲酸梯度进行冲提，使用PDA以及QDA和ELS检测器的跨波长的UV)。在整个方法中，管柱上稀释泵提供2mL min-1MeOH，其包含在以下MeCN百分比中。梯度信息：0.0至0.5分钟，5％ MeCN；0.5分钟至10.5分钟，从5％ MeCN递增至22.5％ MeCN；10.5分钟至10.6分钟，从22.5％ MeCN递增至100％ MeCN；10.6分钟至12.5分钟，保持在100％MeCN下。将干净的馏分在Genevac中蒸发，以得到浅黄色固体状标题化合物(15.8mg，产率7％)。LC-MS m/z 371.9[M+H]+，ESI pos。
实例26：3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-6-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]-1,2,4-三-5-酮
步骤A：6-[[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]胺基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-1, 2,4-三-3,5-二酮
将6-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-1,2,4-三-3,5-二酮(实例2，步骤A)(1.50g,4.60mmol,1.0eq)、碳酸铯(2.997g,9.2mmol,2.0eq)和(R)-3-胺基-1-苄基哌啶(1.00g,5.26mmol,1.14eq)溶解在DMSO(20mL)中，并将混合物脱气(N2)5分钟。将反应容器抽空并用N2回充(3次)，然后添加(rac)-BINAP Pd G3(228.2mg,0.23mmol,0.05eq)，并将反应混合物置于N2下，然后在95℃搅拌24小时。将反应混合物分配在EtOAc(250mL)与水(250mL)之间。将有机相分离，用盐水(3×200mL)洗涤，使用相分离器干燥，并在真空中浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱(40g管柱，在DCM中的0至7％(在MeOH中的0.7N氨)纯化，以得到黄色油状标题化合物(1.98g，产率87％)。LC-MS m/z 436.4[M+H]+，ESI pos。
步骤B：6-[[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]胺基]-4-甲基-2H-1,2,4-三-3,5-二酮
将6-[[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]胺基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-1,2,4-三-3,5-二酮(实例26，步骤A)(1.98g,4.0mmol,1.0eq)溶解在DCM(18mL)中。将三氟甲磺酸(0.71mL,8.0mmol,2.0eq)添加至反应混合物中。将所得溶液在室温搅拌18小时，然后添加另外的三氟甲磺酸(0.71mL,8.0mmol,2.0eq)，并将反应混合物进一步搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩并通过硅胶色谱(40g管柱，0至10％(在MeOH/DCM中的0.7N氨)纯化，以得到浅棕色固体状标题化合物(1.56g，3.35mmol，产率67％)。LC-MS m/z 316.3[M+H]+，ESIpos。
步骤C：6-[[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]胺基]-3-氯-4-甲基-1,2,4-三-5-酮
将6-[[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]胺基]-4-甲基-2H-1,2,4-三-3,5-二酮(实例26，步骤B)(0.25g,0.79mmol,1.0eq)溶解在三氯氧化磷(4.86mL,52.1mmol,65.7eq)中。将反应混合物在100℃搅拌24小时，然后在120℃进一步搅拌24小时。将反应混合物在真空中浓缩，然后用EtOAc(100mL)稀释。将混合物剧烈搅拌，并向其中缓慢添加饱和NaHCO3水溶液，以使pH>8。将有机相分离，并将水相用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机提取物用相分离器干燥并在真空中浓缩，以得到浅棕色油状标题化合物(208mg，产率72％)。LC-MS m/z 334.3[M+H]+，ESI pos。
步骤D：6-[[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-4- 甲基-1,2,4-三-5-酮
将6-[[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]胺基]-3-氯-4-甲基-1,2,4-三-5-酮(实例26，步骤C)(209.0mg,0.58mmol,1.0eq)、2-甲氧基-4-(三氟甲基)-苯基硼酸(CAS#312936-89-3,139.36mg,0.63mmol,1.1eq)和饱和Na2CO3水溶液(0.5mL)悬浮在1,4-二恶烷(4mL)中，并将反应混合物用N2灌注，然后抽空并用N2回充(3次)。添加Xphos Pd G3(48.8mg,0.06mmol,0.1eq)并将反应混合物置在N2下，然后在80℃搅拌24小时。将反应混合物分配在EtOAc(50mL)与盐水(50mL)之间。将有机相分离，使用相分离器干燥并在真空中浓缩，以得到棕色固体状标题化合物(310.0mg，0.65mmol，产率81％)。LC-MS m/z 474.3[M+H]+，ESI pos。
步骤E：3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-6-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺 基]-1,2,4-三-5-酮
将6-[[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮(实例26，步骤D)(186.1mg,0.38mmol,1.0eq)溶解在MeOH(8mL)中，并添加20重量％氢氧化钯/碳(50％，在H2O中)(80.1mg,0.060mmol,0.150eq)，然后添加甲醛(37重量％，在H2O中)(0.28mL,3.8mmol,10eq)。将反应混合物在3bar的H2下搅拌72小时。然后添加额外的20重量％氢氧化钯/碳(50％，在水中)(91.9mg,0.07mmol,0.1eq)，并将反应混合物在5bar的H2下搅拌24小时。将反应混合物经垫过滤，并将滤液在真空中浓缩。将所得残余物吸收在DCM(10mL)中，并向其中缓慢添加三溴化硼(1M，在DCM中)(3.27mL,3.27mmol,5.0eq)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶解在MeOH(20mL)中，并添加Na2CO3(5g)。将反应混合物在室温搅拌45分钟，然后过滤并将滤液在真空中浓缩。将所得残余物溶解在7.5mL DMSO中，过滤并通过逆相制备型HPLC(Waters2767样品管理器、Waters 2545二元梯度模块、Waters系统流控组织器、Waters 515ACD泵、Waters 515补充泵、Waters 2998光电二极管数组检测器、Waters QDa)在Waters XBridgeBEH C18 ODB prep管柱(/>5μm,30mm×100mm)上纯化(流速为40mL min-1，在12.5分钟内，以在水-MeCN中的0.3％氨梯度进行冲提，使用PDA以及QDA和ELS检测器的跨全波长下的UV)。在整个方法中，管柱上稀释泵提供2mL min-1MeOH，其包含在以下MeCN百分比中。梯度信息：0.0至0.5分钟，5％ MeCN；0.5分钟至10.5分钟，从5％ MeCN递增至30％ MeCN；10.5分钟至10.6分钟，从30％ MeCN递增至100％ MeCN；10.6分钟至12.5分钟，保持在100％MeCN下。将干净的馏分在Genevac中蒸发，以得到白色固体状标题化合物(23.9mg，产率9％)。LC-MS m/z 384.3[M+H]+，ESI pos。
以下实例“Ex.”通过类似在上文所概述的方法合成：
实例29：(M或P)-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮和实例30：(P或M)-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮
将3-氯-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮(实例2，步骤D)(350mg,1.29mmol,1.0eq)饱和碳酸钠水溶液(1.5mL,5.50mmol,4.27eq)和3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-5-(三氟甲基)酚(389.1mg,1.29mmol,1.0eq)悬浮在1,4-二恶烷(10mL)中，并将反应混合物用N2灌注，然后抽空并用N2回充(3次)。添加Xphos Pd G3(54.57mg,0.06mmol,0.05eq)，并将反应混合物置在N2下，然后在80℃搅拌18小时。将反应混合物用MeOH稀释，然后干燥后装载至硅胶，然后通过硅胶管柱色谱(12g管柱，0至10％(在MeOH中的0.7N NH3)/DCM)并通过手性SFC在Waters prep 15上(通过DAD在210nm至400nm下进行UV检测，40℃，120bar)纯化。管柱为IH 10×250mm，5μM，流速为15mL/min，在10％ MeOH(0.03％氨)中，90％ CO2。由此得到两种构型异构体：
Atrop 1：黄色固体状实例29(36.5mg，产率6％)。LC-MS m/z 412.4[M+H]+，ESIpos。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.07(s,1H),7.17(s,1H),6.83(d,1H),4.07-3.97(m,1H),3.11(s,3H),2.79-2.70(m,1H),2.57-2.50(m,1H),2.41-2.32(m,2H),2.26-2.11(m,5H),1.76-1.62(m,2H),1.61-1.44(m,2H),1.00(t,3H)。注：未观察到酚OH。
Atrop 2：黄色固体状实例30(49.5mg，产率9％)。LC-MS m/z 412.4[M+H]+，ESIpos。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.65(bs,1H),7.18(s,1H),7.13-6.78(m,2H),4.12-3.99(m,1H),3.11(s,3H),2.96-2.79(m,1H),2.72-2.54(m,1H),2.45-1.96(m,6H),1.84-1.41(m,4H),1.12-0.95(m,3H)。注：1×N-CH信号被水峰掩蔽，因此未观察到。
注：Ar-Ar双键周围的非镜像异构构型异构体(任意分配的立体化学)。
实例31：6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-4-(五氟-λ6-氢硫基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮
步骤A：2-碘-5-(五氟-λ6-氢硫基)酚
将对甲苯磺酸(0.09g,0.52mmol,0.13eq)和3-(五氟硫代)酚(900.0mg,4.09mmol,1.0eq)在MeOH(18mL)中的溶液在室温搅拌15分钟，然后将烧瓶用锡箔覆盖，并在10分钟内逐滴添加N-碘琥珀酰亚胺(3.0g,13.3mmol,3.26eq)在MeOH(18mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌18小时。将溶剂在减压下去除，复溶在EtOAc(20mL)中并用饱和硫代硫酸钠溶液(50mL)洗涤。收集有机层并浓缩至干。将残余物通过色谱(SiO2，24g管匣，0至30％ DCM:异己烷)纯化，以得到无色固体状标题化合物(1.45g，产率99％)。LC-MS：m/z 345.0[M-H]-，ESI neg。
步骤B：五氟-(4-碘-3-甲氧基-苯基)-λ6-硫烷
将碘甲烷(0.3mL,4.82mmol,1.15eq)添加至2-碘-5-(五氟-λ6-氢硫基)酚(1.49g,4.19mmol,1.0eq)与碳酸钾(1.50g,10.9mmol,2.59eq)的搅拌混合物中。然后将混合物加热至56℃并持续3小时，然后在室温下放置3天。将反应混合物过滤，然后浓缩至干。将所得残余物分配在水(20mL)与EtOAc(40mL)之间。收集有机层，并将水层用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干，以得到橙色油状物。将粗产物通过管柱色谱(SiO2，40g管匣，等度异己烷)纯化，以得到无色油状标题化合物(1.36g，产率87％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dt,1H),7.16–7.06(m,2H),3.94(s,3H)。
步骤C：[2-甲氧基-4-(五氟-λ6-氢硫基)苯基]硼酸
将异丙基氯化镁(2M，在THF中，2.4mL，4.8mmol，1.44eq)添加至冷却至0℃的五氟-(4-碘-3-甲氧基-苯基)-λ6-硫烷(1.2g,3.33mmol,1.0eq)在THF(36mL)中的搅拌溶液中。将混合物在0℃搅拌30分钟。然后添加硼酸三甲酯(0.84mL,7.53mmol,2.26eq)，并将混合物在室温搅拌3小时。将混合物浓缩，然后复溶在DCM(20mL)中，并依次用10％w/v KH2PO3水溶液(3×10mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。将所获得的黄色残余物复溶在DCM(36mL)中，并添加乙酸(0.6mL)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后依次添加水(0.36mL)和THF(1.2mL)。将混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用10％w/v KH2PO4(25mL)洗涤，并将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将所得固体用异己烷(30mL)研制，以得到白色粉末状标题化合物(576.0mg，产率62％)。LC-MS：m/z 277.0[M-H]-，ESI neg。
步骤D：6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-4-(五氟-λ6-氢硫基)苯 基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮
该步骤是通过类似在上文所概述的那些方法来合成(见实例27)：
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实例34：3-[2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-甲基-6-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]胺基]-1,2,4-三-5-酮
步骤A：6-[[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]- 4-甲基-1,2,4-三-5-酮
将6-[[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]胺基]-3-氯-4-甲基-1,2,4-三-5-酮(实例26，步骤C)(250.0mg,0.71mmol,1.0eq)、2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)-苯基硼酸(184.7mg,0.78mmol,1.1eq)和饱和Na2CO3水溶液(0.3mL)悬浮在1,4-二恶烷(4mL)中，并将反应混合物用N2灌注，然后抽空并用N2回充(3次)。添加Xphos Pd G3(60.3mg,0.07mmol,0.1eq)并将反应混合物置在N2下，然后在80℃搅拌24小时。将反应混合物分配在EtOAc(50mL)与盐水(50mL)之间。将有机相分离，使用相分离器干燥，并在真空中浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱(24g管柱，0至10％(在MeOH中的0.7N NH3)/DCM)纯化，以得到浅黄色固体状标题化合物(180.0mg，产率47％)。LC-MS m/z 490.4[M+H]+，ESI pos。
步骤B：6-[[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]- 4-甲基-1,2,4-三-5-酮
将6-[[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三-5-酮(实例35，步骤A)(186.1mg,0.38mmol,1.0eq)溶解在MeOH(8mL)中，并依次添加20重量％氢氧化钯/碳(50％，在H2O中)(80.08mg,0.06mmol,0.15eq)和甲醛(37重量％，在H2O中)(0.28mL,3.80mmol,10.0eq)。将反应混合物在5bar的H2下搅拌24小时。添加另外的20重量％氢氧化钯/碳(50％，在H2O中)(91.9mg,0.070mmol,0.100eq)并将反应混合物在5bar的H2下搅拌24小时。将反应混合物经垫过滤，并将滤液在真空中浓缩。将所得残余物吸收在DCM(10mL)中，并向其中缓慢添加三溴化硼(1M，在DCM中)(1.9mL,1.90mmol,5.0eq)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶解在MeOH(20mL)中，并添加Na2CO3(5g)。将反应混合物在室温搅拌45分钟，然后过滤并将滤液在真空中浓缩。将所得残余物溶解在11mL DMSO中，过滤并通过逆相制备型HPLC(Waters 2767样品管理器、Waters 2545二元梯度模块、Waters系统流控组织器、Waters 515ACD泵、Waters 515补充泵、Waters 2998光电二极管数组检测器、Waters QDa)在Waters XBridgeBEH C18 ODB prep管柱(/>5μm,30mm×100mm)上纯化(流速为40mL min-1，在12.5分钟内，以水-MeCN中的0.3％氨梯度进行冲提，使用PDA以及QDA和ELS检测器的跨全波长的UV)。在整个方法中，管柱上稀释泵提供2mL min-1MeOH，其包含在以下MeCN百分比中。梯度信息：0.0至0.5分钟，5％ MeCN；0.5分钟至10.5分钟，从5％ MeCN递增至30％ MeCN；10.5分钟至10.6分钟，从30％ MeCN递增至100％ MeCN；10.6分钟至12.5分钟，保持在100％MeCN下。将干净的馏分在Genevac中蒸发，以得到白色固体状标题化合物(70.4mg，产率46％)。LC-MSm/z 400.3[M+H]+，ESI pos。
实例35：6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸
步骤A：N-(环丙基甲基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
向可商购获得的2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸(CAS#448-36-2,2.00g,9.08mmol,1.0eq)和可商购获得的环丙基甲胺(CAS#2516-47-4,0.95mL,10.9mmol,1.2eq)在DCM(20mL)中的溶液中添加DIPEA(2952.5mg,22.7mmol,2.5eq)、EDCI(2.09g,10.9mmol,1.2eq)和HOBt(1.60g,11.8mmol,1.3eq)。将所获得的反应混合物在40℃搅拌2小时。反应完成后，添加水(50mL)，并将溶液用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过管柱色谱(硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至3:1)纯化，以得到黄色油状标题化合物(2.10g，产率85％)。LC-MS(方法2)：m/z273.8[M+H]+，ESI pos。
步骤B：N-(环丙基甲基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯并硫酰胺
向上述N-(环丙基甲基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例35，步骤A)(2.10g,7.69mmol,1.0eq)在THF(40mL)中的溶液中添加Lawessons试剂(2.312g,4.61mmol,0.6eq)。将混合物在70℃搅拌2小时，完成后，将其冷却至室温。将上述反应溶液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶管柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)纯化，以得到黄色油状标题化合物(2.20g，产率93％)。LC-MS(方法2)：m/z 290[M+H]+，ESI pos。
步骤C：N-(环丙基甲基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰亚胺基硫代甲酯
在20℃向上述N-(环丙基甲基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯并硫酰胺(实例35，步骤B)(2.00g,6.91mmol,1.0eq)在DMF(40mL)中的溶液中添加DIEA(2.68g,20.74mmol,3.0eq)，并搅拌10分钟。然后将MeI(1.67g,11.8mmol,1.7eq)添加至混合物中。将混合物在40℃搅拌2小时。将混合物倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过管柱色谱(C18，120g，在水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化，然后将所需馏分合并、冷冻干燥，以得到黄色油状标题化合物(1.0g，产率48％)。LC-MS(方法2)：m/z 303.9[M+H]+，ESI pos。
步骤D：N”-(环丙基甲基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰亚胺基肼
向N-(环丙基甲基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰亚胺基硫代甲酯(methyl N-(cyclopropylmethyl)-2-methoxy-4-(trifluoromethyl)benzimidothioate)酯(实例35，步骤C)(500.0mg,1.65mmol,1.0eq)在乙醇(15mL)中的溶液中添加水合肼(835mg,16.7mmol,10.1eq)。将混合物在70℃搅拌6小时。将上述反应溶液冷却至室温，然后在减压下浓缩。将粗产物通过管柱色谱(C18，20g，在水/MeCN中的0.1％ NH3·H2O)纯化，然后将所需馏分合并、冷冻干燥，以得到黄色固体状标题化合物(200mg，产率41％)。LC-MS(方法2)：m/z 288.1[M+H]+，ESI pos。
步骤E：6-胺基-4-(环丙基甲基)-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-三-5 (4H)-酮
将上述N”-(环丙基甲基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰亚胺基肼(实例35，步骤D)(150mg,0.52mmol,1.0eq)、TEA(106mg,1.04mmol,2.0eq)和硫代草酰胺酸乙酯(104mg,0.78mmol,1.5eq)在乙醇(3mL)中的混合物在85℃搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温并在减压下浓缩。将粗产物通过管柱色谱(C18，20g，在水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化，然后将所需馏分合并、冷冻干燥，以得到黄色固体状标题化合物(70.0mg，产率37％)。LC-MS(方法2)：m/z 341.1[M+H]+，ESI pos。
步骤F：6-氯-4-(环丙基甲基)-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-三-5 (4H)-酮
在25℃向上述6-胺基-4-(环丙基甲基)-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例35，步骤E)(70.0mg,0.21mmol,1.0eq)、CuCl(61.09mg,0.62mmol,3.0eq)、LiCl(17.4mg,0.41mmol,2.0eq)、芐基(三乙基)铵根；氯化物(178mg,0.78mmol,3.8eq)在MeCN(2.5mL)中的混合物中添加亚硝酸三级-丁酯(106.1mg,1.03mmol,5.0eq)，然后在N2环境下在70℃搅拌1小时。反应完成后，将溶液冷却至室温，将混合物过滤并将滤液在真空下浓缩。将粗产物通过逆相急速色谱(在水/MeCN中的0.1％TFA)纯化，然后冷冻干燥，以得到黄色固体状标题化合物(30.0mg，产率38％)。LC-MS(方法2)：m/z 360.0[M+H]+，ESI pos。
步骤G：(R)-4-(环丙基甲基)-6-((1-乙基哌啶-3-基)胺基)-3-(2-甲氧基-4-(三 氟甲基)苯基)-1,2,4-三-5(4H)-酮
向上述6-氯-4-(环丙基甲基)-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例35，步骤E)(30.0mg,0.08mmol,1.0eq)和(3R)-1-乙基哌啶-3-胺(53.5mg,0.42mmol,5.0eq)在NMP(0.5mL)中的混合物中添加DIEA(32.3mg,0.25mmol,3.0eq)，然后在N2环境下在90℃搅拌2小时。过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液。将粗产物通过管柱色谱(C18，20g，在水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化，然后将所需馏分合并、冷冻干燥，以得到黄色固体状标题化合物(30.0mg，产率75％)。LCMS(方法2)：m/z452.2[M+H]+，ESI pos。
步骤H：6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4H- 1,2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸
在-40℃向上述(R)-4-(环丙基甲基)-6-((1-乙基哌啶-3-基)胺基)-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例35，步骤F)(10.0mg,0.02mmol,1.0eq)在DCM(1mL)中的溶液中添加BBr3(55.4mg,0.22mmol,10.0eq)，然后在20℃搅拌1小时。将上述反应混合物用水(0.5mL)淬灭，然后将pH用NH3·H2O调节至约8，然后在减压下浓缩，将残余物用甲醇(2mL)溶解，然后通过制备型HPLC(管柱3_Phenomenex Luna C1875×30mm×3μm；条件：水(TFA)-MeOH；开始：B 23；结束时：B43；梯度时间(分钟)7；100％ B；保持时间(分钟)2；流速(mL/min)25)纯化，然后将溶剂通过冷冻干燥去除，以得到白色固体状标题化合物(0.82mg，产率7％)。LCMS(方法2)：m/z 384.1[M+H]+，ESI pos。
实例36：6-[[(3R,5S)-1-甲基-5-氟-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸
步骤A：6-[[(3R,5S)-1-甲基-5-氟-3-哌啶基]胺基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯 基]-4H-1,2,4-三-5-酮；2,2,2-三氟乙酸
在N2下，向6-(((3R,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三-5(4H)-酮(实例16，步骤B)(20.0mg,0.05mmol,1.0eq)和K2CO3(66.4mg,0.48mmol,10.0eq)在NMP(1mL)中的混合物中添加苯硫酚(49μL,0.48mmol,10.0eq)，然后在微波条件下在190℃搅拌30分钟s。将反应混合物冷却至20℃并通过管柱色谱(C18，在水/MeCN中的0.1％ TFA)纯化。将洗脱液冷冻干燥，以得到产物，将其通过制备型HPLC(管柱：3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm，条件：水(0.1％ TFA)-MeCN，开始时B：15；结束时B：45，梯度时间(分钟)：7；100％ B保持时间(分钟)：2；流速(mL/min)：25)进行二次纯化。将所需馏分合并并冷冻干燥，以得到黄色固体状标题化合物(4.14mg，产率16％)。LCMS(方法2)：m/z 387.9[M+H]+，ESI pos。
参考实例RE-A：2-[6-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]-4-甲基-嗒-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚
RE-A类似于在WO20200234715中所述进行合成。
实例A’
式Ib化合物本身可用已知方式作为制造下列组合物的锭剂的活性成分：
式Ib化合物本身可用已知方式作为制造下列组合物的胶囊的活性成分：
式I化合物本身可用已知方式作为制造下列组合物的锭剂的活性成分：
式I化合物本身可用已知方式作为制造下列组合物的胶囊的活性成分：
/>

Claims (34)

1.一种式Ib化合物
其中
R1为H、乙酰基、SF5、卤代、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或腈；
R5为H；
或R1和R5，以及与它们结合的原子形成任选地经独立地选自卤代或烷基的一个或两个取代基取代的包含单个O杂原子的4元至6元杂环，或R1和R5，以及与它们结合的所述原子形成任选地经独立地选自卤代或烷基的1至2个取代基取代的3元至6元环烷基环；
R2为H、卤代、烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基，其中环烷基或环烷基烷基任选地经卤代取代；
R3为H、烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基，其中环烷基或环烷基烷基任选地经卤代取代；
Z为-O-，或-NH-；
R4为任选地经独立地选自卤代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、-OH、氧代、-CO2H、环烷基烷基或任选地经卤代取代的环烷基的1至3个取代基取代的杂环；或
R4为任选地经独立地选自烷基、卤代、卤代烷基和-OH的1至3个取代基取代的环烷基；或
R4为芳基烷基或杂芳基烷基，其中芳基烷基或杂芳基烷基具有独立地选自烷基、卤代、卤代烷基和-OH的1至3个取代基；
以及药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R5为H或R1和R5，以及与它们结合的所述原子形成包含单个O杂原子的4元至6元杂环环，或R1和R5，以及与它们结合的所述原子形成3元至6元环烷基环。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中R5为H或R1和R5，以及与它们结合的所述原子形成包含单个O原子的5元杂环。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R5为H；
5.根据权利要求1至4所述的化合物，其中R1为乙酰基、SF5、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基或腈。
6.根据权利要求1至5所述的化合物，其中R1为卤代、卤代烷基或卤代烷氧基。
7.根据权利要求1至6所述的化合物，其中R1为卤代烷氧基。
8.根据权利要求1至7所述的化合物，其中R2为H或烷基。
9.根据权利要求1至8所述的化合物，其中R2为H。
10.根据权利要求1至9所述的化合物，其中R3为H、烷基或环烷基。
11.根据权利要求1至10所述的化合物，其中R3为烷基。
12.根据权利要求1至11所述的化合物，其中R4为任选地经独立地选自卤代、烷基、环烷基或环烷基烷基的1至3个取代基取代的杂环环；或
R4为任选地经独立地选自烷基和-OH的2个取代基取代的环烷基；或
R4为经OH取代的芳基烷基。
13.根据权利要求1至12所述的化合物，其中R4为任选地经烷基取代的哌啶基环。
14.根据权利要求1至13所述的化合物，其中R4为乙基哌啶。
15.根据权利要求1至14所述的化合物，其中Z为-NH-。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为乙酰基、SF5、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基或腈；
R5为H；
或R1和R5，以及与它们结合的所述原子形成包含单个O杂原子的4元至6元杂环环，或R1和R5，以及与它们结合的所述原子形成3元至6元环烷基环；
R2为H或烷基；
R3为H、烷基或环烷基；
Z为-NH-；
R4为任选地经独立地选自卤代、烷基、环烷基或环烷基烷基的1至3个取代基取代的杂环环；或
R4为任选地经独立地选自烷基和-OH的2个取代基取代的环烷基；或
R4为经OH取代的芳基烷基。
以及药用盐。
17.根据权利要求1或16所述的化合物，其中
其中
R1为乙酰基、SF5、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基或腈；
R5为H；
或R1和R5，以及与它们结合的所述原子形成包含单个O的5元杂环环；
R2为H或烷基；
R3为H、烷基或环烷基；
Z为-NH-；
R4为任选地经独立地选自卤代、烷基、环烷基或环烷基烷基的1至3个取代基取代的杂环环；或
R4为任选地经独立地选自烷基和-OH的2个取代基取代的环烷基；或
R4为经OH取代的芳基烷基。
以及药用盐。
18.根据权利要求1、16或17所述的化合物，其中
R1为卤代、卤代烷基或卤代烷氧基；
R5为H；
或R1和R5，以及与它们结合的所述原子形成包含单个O的5元杂环环；
R2为H；
R3为烷基；
Z为-NH-；
R4为任选地经烷基取代的哌啶基环；
以及药用盐。
19.根据权利要求1、16、17或18所述的化合物，其中
R1为卤代烷氧基；
R5为H；
R2为H；
R3为烷基；
Z为-NH-；
R4为任选地经烷基取代的哌啶基环；
以及药用盐。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自6-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮；
6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-3-(4-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1,2,4-三嗪-5-酮；
3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-6-[[(3R)-3-哌啶基]氨基]-1,2,4-三嗪-5-酮；
3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-6-[(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-基)氨基]-1,2,4-三嗪-5-酮；
(R)-6-((1-(环丙基甲基)哌啶-3-基)氨基)-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮；
(R)-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮；
6-(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲哚嗪-8-基氨基)-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三嗪-5-酮；
3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-6-[[(3R)-1-丙基-3-哌啶基]氨基]-1,2,4-三嗪-5-酮；
3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-6-[(1,5,5-三甲基-3-哌啶基)氨基]-1,2,4-三嗪-5-酮；
(R)-6-((1-环丙基哌啶-3-基)氨基)-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮；
6-(((1S,3S)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮；
6-[(1-叔丁基-3-哌啶基)氨基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三嗪-5-酮；
6-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-基氨基)-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三嗪-5-酮；
6-[[(3R,5S)-1-乙基-5-甲基-3-哌啶基]氨基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三嗪-5-酮；
6-[[(3R,5R)-1-乙基-5-甲基-3-哌啶基]氨基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三嗪-5-酮；
6-[[(5S)-5-氟-1-甲基-3-哌啶基]氨基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三嗪-5-酮；
6-[[(3R)-6,6-二甲基-3-哌啶基]氨基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三嗪-5-酮；
6-[(3-羟基苯基)甲基氨基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三嗪-5-酮；
6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三嗪-5-酮；
4-环丙基-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-三嗪-5-酮；
6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-3-(4-氟-2-羟基-苯基)-4-甲基-1,2,4-三嗪-5-酮；
4-乙基-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-三嗪-5-酮；
3-[4-(二氟甲氧基)-2-羟基-苯基]-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-4-甲基-1,2,4-三嗪-5-酮；
3-[4-(1,1-二氟乙基)-2-羟基-苯基]-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-4-甲基-1,2,4-三嗪-5-酮；
3-(4-乙酰基-2-羟基-苯基)-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-4-甲基-1,2,4-三嗪-5-酮；
3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-6-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]-1,2,4-三嗪-5-酮；
6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三嗪-5-酮；
6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-3-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三嗪-5-酮；
(M或P)-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-3-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三嗪-5-酮；
(P或M)-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-3-[2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三嗪-5-酮；
6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-3-[2-羟基-4-(五氟-λ6-氢硫基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三嗪-5-酮；
4-[6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-4-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-3-基]-3-羟基-苯甲腈；
3-(4-氯-2-羟基-苯基)-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-4-甲基-1,2,4-三嗪-5-酮；
3-[2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-甲基-6-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]-1,2,4-三嗪-5-酮；
6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三嗪-5-酮；
6-[[(3R,5S)-1-乙基-5-氟-3-哌啶基]氨基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三嗪-5-酮；
以及其药用盐。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-3-(4-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1,2,4-三嗪-5-酮；
(R)-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮；
6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三嗪-5-酮；
3-[4-(二氟甲氧基)-2-羟基-苯基]-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-4-甲基-1,2,4-三嗪-5-酮；
6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三嗪-5-酮；
3-(4-氯-2-羟基-苯基)-6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-4-甲基-1,2,4-三嗪-5-酮；
3-[2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-甲基-6-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氨基]-1,2,4-三嗪-5-酮；
以及其药用盐。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中所述化合物为6-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]氨基]-3-[2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三嗪-5-酮，以及其药用盐。
23.一种制备根据权利要求1至22中任一项所述的化合物的方法，其包括使式XI化合物反应成式XII化合物，其中R3和R4是如上述所定义的
24.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
25.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其用在治疗或预防疾病、疾患或病症中，其中所述疾病、疾患或病症对NLRP3抑制有应答。
26.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至22中任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
27.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物用于治疗或预防疾病、疾患或病症的用途，其中所述疾病、疾患或病症对NLRP3抑制有应答。
28.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，治疗或预防选自哮喘或COPD的疾病、疾患或病症。
29.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物用于治疗或预防选自哮喘或COPD的疾病、疾患或病症的用途。
30.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防选自哮喘或COPD的疾病、疾患或病症的药物中的用途。
31.一种抑制NLRP3的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1至22中任一项所述的化合物以抑制NLRP3。
32.一种用于治疗或预防疾病、疾患或病症的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中所述疾病、疾患或病症选自哮喘或COPD。
33.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其根据根据权利要求23所述的方法制造。
34.如前所述的本发明。
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