Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 2-Amino-4H-5,6-dihydro-1,3-thiazins
Es ist bekannt, dass dem 2-Amino-4H-5,6-dihydro-1, 3-thiazin eine schmache blutdrucksteigernde Wirkung zukommt [R. Vöker, D. Krause, Tierärztl. Umschau 1954, 114; A. Schöberl und Mitarbeiter A 614, 88 (1958)].
Es wurde nun gefunden, dass die bisher unbekannten C-phenylierten 2-Amino-4H-5,6-dihydro-1 ,3-thiazine und ihre 2-N-Acylderivate durch eine überraschend hohe kreislauftonisierende Wirkung ausgezeichnet sind. So bewirkt beispielsweise das 2-Amino-4H-5,6-dihydro-6-phe nyl-1 ,3-thiazin am Hund bereits nach i.v.-Injektion von 0,5 mg/kg eine langanhaltende blutdrucksteigernde Wirkung, verbunden mit einer deutlichen Steigerung der Coronardurchblutung.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 2-Ami no-4H-5,6-dihydro-C-phenyl 1 ,3-thiazins der Formel
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und ihrer Salze, worin R ein gegebenenfalls durch Halogen und/oder eine oder mehrere Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Hydroxy-, Mercapto-, Alkylmercapto-, Amino-, Acylamino- und / oder Nitrogruppen substituierter Phenylrest ist, das sich dadurch auszeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
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bzw. ein Salz davon, in der einer der Substituenten X und Y eine Gruppe der Formel
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und der andere Substituent Halogen oder -NH2 oder einer der Substituenten X + Y eine Gruppe der Formel -S-C=N und der andere Substituent -NH2 darstellen, cyclisiert.
Bei den beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel II bedeutet R vorzugsweise einen Phenylrest, der an eines der beiden endständigen C-Atome des Propanderivates der Formel II gebunden ist.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I zur Herstellung entsprechender, am Aminostickstoffatom acylierter Verbindungen.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel II können beispielsweise nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Wenn man ein Ausgangsmaterial der Formel II herstellen will, in dem einer der Reste X oder Y ein Thio harnstoffrest ist und der andere ein Halogenatom bedeutet, so kann man eine Verbindung der Formel II, in der beide Substituenten X und Y ein Halogenatom bedeuten, also die entsprechenden 1,3-Dihalogenpropane, mit Thioharnstoff umsetzen.
Man kann dann die Cyclisierung des erhaltenen Produktes nach dem erfindungsgemässen Verfahren vornehmen. Es kann jedoch bei der Umsetzung der Dihalogenpropane mit Thioharnstoff auch ohne vorherige Isolierung der Verbindung der Formel II, in der der eine der Substituenten X bzw. Y ein Thioharnstoffrest und der andere ein Halogenatom ist, direkt die Cyclisierung zu den Verbindungen der Formel I erfolgen.
Die erfindungsgemässen Umsetzungen können in wässriger, wässrig-alkoholischer oder in alkoholischer Lösung ebenso wie in aliphatischen oder aromatischen Lösungsmitteln oder in der Schmelze durchgeführt werden, wobei die Auswahl des geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels durch Stabilität und Reaktionsfähigkeit der jeweiligen Reaktionskomponenten bestimmt wird.
Die Anwendung von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln ist dabei zweckmässig, jedoch nicht unbedingt erforderlich.
Die so erhaltenen 2-Amino-4H-5,6-dihydro-C-phenyl -1,3-thiazine können gegebenenfalls in ihre ebenfalls kreislauftonisierend wirksamen N-Acylderivate übergeführt werden.
Die in 4-, 5- oder 6-Stellung des 2-Amino- bzw. 2 -Acylamino-4H-5,6-dihydro- I,3-thiazins stehenden Phenylreste können selbst ein- oder mehrfach substituiert sein, etwa durch Halogen, Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Mercapto-, Alkylmercapto-, Nitro-, Amino-, oder Acylaminoreste.
Die Verfahrensprodukte stellen Basen dar, die entweder als solche oder in Form ihrer Salze mit beliebigen Säuren oder als Acylderivate angewandt werden können.
Beispiel 1
Zur Lösung von 6,1 g (0,094 Mol) Kaliumcyanid in 1,5 1 Wasser werden innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 25,4 g (0,094 Mol) 3-Rhodan-3-phenyl-propylamin- -hydrobromid in 380 ccm Wasser getropft. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, säuert anschliessend mit 48%iger Bromwasserstoffsäure an und erwärmt unter Rühren 3 Stunden auf 400C. Nach Zugabe von 10 g Aktivkohle rührt man weitere 2 Stunden bei 400C, filtriert und verdampft die erhaltene Lösung im Vakuum bei 700C. Der schwachgelbe, feste Rückstand wird mit wenig eiskaltem Wasser angeschlämmt, abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert. Das so erhaltene 2-Amino - 4H - 5,6 - dihydro - 6 - phenyl -1,3- thiazin - hydrobromid schmilzt bei 1960C. Ausbeute 18,5 g d.i. 73% d.Th.
Analyse für ClOH13BrNeS (Mol. 273,2):
Ber.: N 10,25 S 11,74
Gef.: N 9,83 S11,38 Freie Base: F. 97 bis 990, Hydrochlorid: F. 205 bis 2060.
Die zugehörige, auf üblichem Wege hergestellte N -Acetylverbindung schmilzt bei 1550C, das Hydrobromid der N-Propionylverbindung bei 2160C.
In analoger Weise erhält man aus 1 -Phenyl-3-rhodan- propylaminhydrobromid das Hydrobromid des 2-Amino -4H-4-phenyl-5,6-dihydro-1,3-thiazins vom F. 180 bis
1830. Die daraus hergestellte freie Base zeigt F. 108 bis 1100.
Analyse für C1oH12N2S (Mol 192,3):
Ber.: C 62,47 H 6,29 N 14,57
Gef.: C 62,53 H 6,47 N 14,35 Hydrochlorid: F. 159 bis 1620C.
Hydrochlorid des N-Acetylderivates: F. 148 bis 1500C.
Analog wurden weiterhin erhalten: 2-Amino-4H-4-(3'-Chlorphenyl)-5,6-dihydro- 1 ,3-thiazin- -hydrobromid; F. 112 bis 1 150C.
2-Amino-4H-4-(4' -chlorphenyl)-5,6-dihydro- 1 ,3-thiazin- -hydrobromid; F. 215 bis 2180 C.
2-Amino-4H-4-(4'-methoxyphenyl)-5,6-dihydro- 1 ,3-thia- zin-hydrochlorid; F. 210 bis 2130C.
2-Amino-4H-4-(3 ' -nitrophenyl)-5,6-dihydro- ,3-thiazin- -hydrobromid; F. 210 bis 2110C.
2-Amino-4H-6-(4'-methoxyphenyl)-5,6-dihydro- 1,3 -thiazin; F. 127 bis 1320C.
2-Amino-4H-4-(2' -methylphenyl)-5,6-dihydro- 1,3 - -thiazin; F. 124 bis 1290C.
2-Amino-4H-4-(2',4'-dimethylphenyl)-5,6-dihydro- 1,3 -thiazin; F. 134 bis 136,50C.
2-Amino-4H-5-(2' -chlorphenyl)-5,6-dihydro- 1,3-thiazin;
F. 135,5 bis 1380C.
2-Amino-4H-5-(4'-chlorphenyl)-5,6-dihydr 13-thiazin;
F. 151 bis 1560C.
2-Amino-4H-4-(3'-methoxyphenyl)-5,6-dihydro 1,3 - -thiazin; F. 131 bis 133,50C.
2-Amino-4H-4-(3 '-hydroxyphenyl)-5,6-dihydro- 13-thia zin; F. 203 bis 2050C.
2-Amino-4H-4-(3 '-aminophenyl)-5,6-dihydro- 1,3-thiazin
F. 153 bis 1540C.
2-Amino-4H-4-(3' -acetylaminophenyl)-5,6-dihydro- 1,3 -thiazin; F. 179 bis 1810C.
Beispiel 2
5 g l-Phenyl-l-aminopropyl-isothioharnstoffäther-hydrobromid (erhalten durch Einwirkung von Thioharnstoff in alkoholischer Lösung auf 3-Amino-3-phenylpropylbromid-hydrobromid; F. 220 bis 2230) werden 1 Stunde auf 2500C erhitzt. Die erhaltene Schmelze wird mit Wasser ausgelaugt, die Lösung mit Kohle geklärt und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Die ausgefällte Base wird in Äther aufgenommen und daraus nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat mit ätherischer HC1 als Hydrochlorid gefällt. Das so erhaltene Hydrochlorid ist nach Schmelzpunkt und IR-Spektrum identisch mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen 2-Amino-4H-4-- -phenyl-5,6-dihydro- 1 ,3-thiazin-hydrochlorid.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren aufscheinenden Reaktionsmechanismen sollen durch das folgende Formelschema näher erläutert werden:
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<tb> <SEP> · <SEP> OH
<tb> <SEP> OH <SEP> NH2 <SEP>
<tb> <SEP> OH <SEP> 2 <SEP> < ON <SEP> ) <SEP> 0 <SEP> H
<tb> <SEP> C6H5 <SEP> (CN <SEP> ) <SEP> C6H5 <SEP> ts <SEP> 1
<tb> <SEP> OH <SEP> /C <SEP> - <SEP> N
<tb> <SEP> 2Ms· <SEP> (Beispiel <SEP> 1) <SEP> NH2
<tb> <SEP> CH2 <SEP> \NH2;
<SEP> H <SEP> Hai
<tb> cH,H
<tb> <SEP> 65 <SEP> 65
<tb> <SEP> < <SEP> ff <SEP> -NH2 <SEP> -NH4Cl
<tb> <SEP> H2
<tb>
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 2-Amino-4H-5,6-dihydro- 1,3 -thiazins der Formel I
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und ihrer Salze, worin R ein gegebenenfalls durch Halogen und/oder eine oder mehrere Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Mercapto-, Alkylmercapto-, Amino-, Acylamino-, und/oder Nitrogruppen substituierter Phenylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II:
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bzw. ein Salz davon, in der einer der Substituenten X und Y eine Gruppe der Formel
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und der andere Substituent Halogen oder -NH2 oder eine der Substituenten X + Y eine Gruppe der Formel -S-C=N und der andere Substituent -NH darstellen, cyclisiert.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel II verwendet, in der die Symbole X und Y die im Patentanspruch I angegebenen Bedeutungen haben und R einen Phenylrest bedeutet, der an eines der beiden endständigen C-Atome des Propanderivates der Formel II gebunden ist.
2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II 3 -Rhodan-3-phenyl-propylamin-hydrobromid oder l-Phe- nyl-3-rhodanpropylamin-hydrobromid verwendet.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel II verwendet, in der Y für eine Aminogruppe und R für einen 3'-Chlorphenyl-, 4'-Chlorphenyloder 4'-Methoxyphenylrest steht, während X eine der in Patentanspruch I angeführten Bedeutungen aufweist.
4. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II 1 -Phenyl- 1 -aminopropyl-isothioharnstoffäther - hydrobromid verwendet.
5. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass
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