Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 2-Amino-4H-5,6-dihydro-1,3-thiazins
Es ist bekannt, dass dem 2-Amino-4H-5,6-dihydro-1, 3-thiazin eine schmache blutdrucksteigernde Wirkung zukommt [R. Vöker, D. Krause, Tierärztl. Umschau 1954, 114; A. Schöberl und Mitarbeiter A 614, 88 (1958)].
Es wurde nun gefunden, dass die bisher unbekannten C-phenylierten 2-Amino-4H-5,6-dihydro-1 ,3-thiazine und ihre 2-N-Acylderivate durch eine überraschend hohe kreislauftonisierende Wirkung ausgezeichnet sind. So bewirkt beispielsweise das 2-Amino-4H-5,6-dihydro-6-phe nyl-1 ,3-thiazin am Hund bereits nach i.v.-Injektion von 0,5 mg/kg eine langanhaltende blutdrucksteigernde Wirkung, verbunden mit einer deutlichen Steigerung der Coronardurchblutung.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 2-Ami no-4H-5,6-dihydro-C-phenyl 1 ,3-thiazins der Formel
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und ihrer Salze, worin R ein gegebenenfalls durch Halogen und/oder eine oder mehrere Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Hydroxy-, Mercapto-, Alkylmercapto-, Amino-, Acylamino- und / oder Nitrogruppen substituierter Phenylrest ist, das sich dadurch auszeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
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bzw. ein Salz davon, in der einer der Substituenten X und Y eine Gruppe der Formel
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und der andere Substituent Halogen oder -NH2 oder einer der Substituenten X + Y eine Gruppe der Formel -S-C=N und der andere Substituent -NH2 darstellen, cyclisiert.
Bei den beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel II bedeutet R vorzugsweise einen Phenylrest, der an eines der beiden endständigen C-Atome des Propanderivates der Formel II gebunden ist.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I zur Herstellung entsprechender, am Aminostickstoffatom acylierter Verbindungen.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel II können beispielsweise nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Wenn man ein Ausgangsmaterial der Formel II herstellen will, in dem einer der Reste X oder Y ein Thio harnstoffrest ist und der andere ein Halogenatom bedeutet, so kann man eine Verbindung der Formel II, in der beide Substituenten X und Y ein Halogenatom bedeuten, also die entsprechenden 1,3-Dihalogenpropane, mit Thioharnstoff umsetzen.
Man kann dann die Cyclisierung des erhaltenen Produktes nach dem erfindungsgemässen Verfahren vornehmen. Es kann jedoch bei der Umsetzung der Dihalogenpropane mit Thioharnstoff auch ohne vorherige Isolierung der Verbindung der Formel II, in der der eine der Substituenten X bzw. Y ein Thioharnstoffrest und der andere ein Halogenatom ist, direkt die Cyclisierung zu den Verbindungen der Formel I erfolgen.
Die erfindungsgemässen Umsetzungen können in wässriger, wässrig-alkoholischer oder in alkoholischer Lösung ebenso wie in aliphatischen oder aromatischen Lösungsmitteln oder in der Schmelze durchgeführt werden, wobei die Auswahl des geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels durch Stabilität und Reaktionsfähigkeit der jeweiligen Reaktionskomponenten bestimmt wird.
Die Anwendung von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln ist dabei zweckmässig, jedoch nicht unbedingt erforderlich.
Die so erhaltenen 2-Amino-4H-5,6-dihydro-C-phenyl -1,3-thiazine können gegebenenfalls in ihre ebenfalls kreislauftonisierend wirksamen N-Acylderivate übergeführt werden.
Die in 4-, 5- oder 6-Stellung des 2-Amino- bzw. 2 -Acylamino-4H-5,6-dihydro- I,3-thiazins stehenden Phenylreste können selbst ein- oder mehrfach substituiert sein, etwa durch Halogen, Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Mercapto-, Alkylmercapto-, Nitro-, Amino-, oder Acylaminoreste.
Die Verfahrensprodukte stellen Basen dar, die entweder als solche oder in Form ihrer Salze mit beliebigen Säuren oder als Acylderivate angewandt werden können.
Beispiel 1
Zur Lösung von 6,1 g (0,094 Mol) Kaliumcyanid in 1,5 1 Wasser werden innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 25,4 g (0,094 Mol) 3-Rhodan-3-phenyl-propylamin- -hydrobromid in 380 ccm Wasser getropft. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, säuert anschliessend mit 48%iger Bromwasserstoffsäure an und erwärmt unter Rühren 3 Stunden auf 400C. Nach Zugabe von 10 g Aktivkohle rührt man weitere 2 Stunden bei 400C, filtriert und verdampft die erhaltene Lösung im Vakuum bei 700C. Der schwachgelbe, feste Rückstand wird mit wenig eiskaltem Wasser angeschlämmt, abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert. Das so erhaltene 2-Amino - 4H - 5,6 - dihydro - 6 - phenyl -1,3- thiazin - hydrobromid schmilzt bei 1960C. Ausbeute 18,5 g d.i. 73% d.Th.
Analyse für ClOH13BrNeS (Mol. 273,2):
Ber.: N 10,25 S 11,74
Gef.: N 9,83 S11,38 Freie Base: F. 97 bis 990, Hydrochlorid: F. 205 bis 2060.
Die zugehörige, auf üblichem Wege hergestellte N -Acetylverbindung schmilzt bei 1550C, das Hydrobromid der N-Propionylverbindung bei 2160C.
In analoger Weise erhält man aus 1 -Phenyl-3-rhodan- propylaminhydrobromid das Hydrobromid des 2-Amino -4H-4-phenyl-5,6-dihydro-1,3-thiazins vom F. 180 bis
1830. Die daraus hergestellte freie Base zeigt F. 108 bis 1100.
Analyse für C1oH12N2S (Mol 192,3):
Ber.: C 62,47 H 6,29 N 14,57
Gef.: C 62,53 H 6,47 N 14,35 Hydrochlorid: F. 159 bis 1620C.
Hydrochlorid des N-Acetylderivates: F. 148 bis 1500C.
Analog wurden weiterhin erhalten: 2-Amino-4H-4-(3'-Chlorphenyl)-5,6-dihydro- 1 ,3-thiazin- -hydrobromid; F. 112 bis 1 150C.
2-Amino-4H-4-(4' -chlorphenyl)-5,6-dihydro- 1 ,3-thiazin- -hydrobromid; F. 215 bis 2180 C.
2-Amino-4H-4-(4'-methoxyphenyl)-5,6-dihydro- 1 ,3-thia- zin-hydrochlorid; F. 210 bis 2130C.
2-Amino-4H-4-(3 ' -nitrophenyl)-5,6-dihydro- ,3-thiazin- -hydrobromid; F. 210 bis 2110C.
2-Amino-4H-6-(4'-methoxyphenyl)-5,6-dihydro- 1,3 -thiazin; F. 127 bis 1320C.
2-Amino-4H-4-(2' -methylphenyl)-5,6-dihydro- 1,3 - -thiazin; F. 124 bis 1290C.
2-Amino-4H-4-(2',4'-dimethylphenyl)-5,6-dihydro- 1,3 -thiazin; F. 134 bis 136,50C.
2-Amino-4H-5-(2' -chlorphenyl)-5,6-dihydro- 1,3-thiazin;
F. 135,5 bis 1380C.
2-Amino-4H-5-(4'-chlorphenyl)-5,6-dihydr 13-thiazin;
F. 151 bis 1560C.
2-Amino-4H-4-(3'-methoxyphenyl)-5,6-dihydro 1,3 - -thiazin; F. 131 bis 133,50C.
2-Amino-4H-4-(3 '-hydroxyphenyl)-5,6-dihydro- 13-thia zin; F. 203 bis 2050C.
2-Amino-4H-4-(3 '-aminophenyl)-5,6-dihydro- 1,3-thiazin
F. 153 bis 1540C.
2-Amino-4H-4-(3' -acetylaminophenyl)-5,6-dihydro- 1,3 -thiazin; F. 179 bis 1810C.
Beispiel 2
5 g l-Phenyl-l-aminopropyl-isothioharnstoffäther-hydrobromid (erhalten durch Einwirkung von Thioharnstoff in alkoholischer Lösung auf 3-Amino-3-phenylpropylbromid-hydrobromid; F. 220 bis 2230) werden 1 Stunde auf 2500C erhitzt. Die erhaltene Schmelze wird mit Wasser ausgelaugt, die Lösung mit Kohle geklärt und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Die ausgefällte Base wird in Äther aufgenommen und daraus nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat mit ätherischer HC1 als Hydrochlorid gefällt. Das so erhaltene Hydrochlorid ist nach Schmelzpunkt und IR-Spektrum identisch mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen 2-Amino-4H-4-- -phenyl-5,6-dihydro- 1 ,3-thiazin-hydrochlorid.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren aufscheinenden Reaktionsmechanismen sollen durch das folgende Formelschema näher erläutert werden:
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<tb> <SEP> · <SEP> OH
<tb> <SEP> OH <SEP> NH2 <SEP>
<tb> <SEP> OH <SEP> 2 <SEP> < ON <SEP> ) <SEP> 0 <SEP> H
<tb> <SEP> C6H5 <SEP> (CN <SEP> ) <SEP> C6H5 <SEP> ts <SEP> 1
<tb> <SEP> OH <SEP> /C <SEP> - <SEP> N
<tb> <SEP> 2Ms· <SEP> (Beispiel <SEP> 1) <SEP> NH2
<tb> <SEP> CH2 <SEP> \NH2;
<SEP> H <SEP> Hai
<tb> cH,H
<tb> <SEP> 65 <SEP> 65
<tb> <SEP> < <SEP> ff <SEP> -NH2 <SEP> -NH4Cl
<tb> <SEP> H2
<tb>
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 2-Amino-4H-5,6-dihydro- 1,3 -thiazins der Formel I
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und ihrer Salze, worin R ein gegebenenfalls durch Halogen und/oder eine oder mehrere Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Mercapto-, Alkylmercapto-, Amino-, Acylamino-, und/oder Nitrogruppen substituierter Phenylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II:
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bzw. ein Salz davon, in der einer der Substituenten X und Y eine Gruppe der Formel
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und der andere Substituent Halogen oder -NH2 oder eine der Substituenten X + Y eine Gruppe der Formel -S-C=N und der andere Substituent -NH darstellen, cyclisiert.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel II verwendet, in der die Symbole X und Y die im Patentanspruch I angegebenen Bedeutungen haben und R einen Phenylrest bedeutet, der an eines der beiden endständigen C-Atome des Propanderivates der Formel II gebunden ist.
2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II 3 -Rhodan-3-phenyl-propylamin-hydrobromid oder l-Phe- nyl-3-rhodanpropylamin-hydrobromid verwendet.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel II verwendet, in der Y für eine Aminogruppe und R für einen 3'-Chlorphenyl-, 4'-Chlorphenyloder 4'-Methoxyphenylrest steht, während X eine der in Patentanspruch I angeführten Bedeutungen aufweist.
4. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II 1 -Phenyl- 1 -aminopropyl-isothioharnstoffäther - hydrobromid verwendet.
5. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Process for the preparation of derivatives of 2-amino-4H-5,6-dihydro-1,3-thiazine
It is known that 2-amino-4H-5,6-dihydro-1,3-thiazine has a slight hypotensive effect [R. Vöker, D. Krause, veterinary surgeon. Umschau 1954, 114; A. Schöberl and coworkers A 614, 88 (1958)].
It has now been found that the previously unknown C-phenylated 2-amino-4H-5,6-dihydro-1,3-thiazines and their 2-N-acyl derivatives are distinguished by a surprisingly high circulation-toning effect. For example, 2-amino-4H-5,6-dihydro-6-phenyl-1,3-thiazine has a long-lasting blood pressure-increasing effect in dogs after intravenous injection of 0.5 mg / kg, combined with a significant increase the coronary blood flow.
The present invention relates to a process for the preparation of new derivatives of 2-amino-4H-5,6-dihydro-C-phenyl 1,3-thiazines of the formula
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and their salts, in which R is a phenyl radical optionally substituted by halogen and / or one or more alkyl, aralkyl, aryl, hydroxy, mercapto, alkylmercapto, amino, acylamino and / or nitro groups, which is thereby distinguishes that a compound of the formula II
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or a salt thereof, in which one of the substituents X and Y is a group of the formula
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and the other substituent halogen or -NH2 or one of the substituents X + Y represent a group of the formula -S-C = N and the other substituent -NH2 are cyclized.
In the compounds of the formula II used in the process according to the invention, R preferably denotes a phenyl radical which is bonded to one of the two terminal carbon atoms of the propane derivative of the formula II.
The invention also relates to the use of the compounds of the formula I prepared by the process according to the invention for the preparation of corresponding compounds acylated on the amino nitrogen atom.
The compounds of the formula II used in the process according to the invention can be prepared, for example, by processes known per se.
If you want to prepare a starting material of the formula II in which one of the radicals X or Y is a thio urea radical and the other is a halogen atom, you can use a compound of the formula II in which both substituents X and Y are a halogen atom, ie the corresponding 1,3-dihalopropane, react with thiourea.
The product obtained can then be cyclized by the process according to the invention. However, in the reaction of the dihalopropanes with thiourea, the cyclization to the compounds of the formula I can also take place directly without prior isolation of the compound of the formula II in which one of the substituents X or Y is a thiourea radical and the other is a halogen atom.
The reactions according to the invention can be carried out in aqueous, aqueous-alcoholic or in alcoholic solution as well as in aliphatic or aromatic solvents or in the melt, the selection of the suitable solvent or diluent being determined by the stability and reactivity of the respective reaction components.
The use of solvents or diluents is advisable, but not absolutely necessary.
The 2-amino-4H-5,6-dihydro-C-phenyl -1,3-thiazines obtained in this way can, if appropriate, be converted into their N-acyl derivatives, which also have a circulation-toning effect.
The phenyl radicals in the 4-, 5- or 6-position of the 2-amino or 2-acylamino-4H-5,6-dihydro-1,3-thiazine can themselves be substituted one or more times, for example by halogen, Alkyl, aralkyl, aryl, hydroxy, alkoxy, mercapto, alkylmercapto, nitro, amino or acylamino radicals.
The products of the process are bases which can be used either as such or in the form of their salts with any acids or as acyl derivatives.
example 1
To the solution of 6.1 g (0.094 mol) of potassium cyanide in 1.5 l of water, a solution of 25.4 g (0.094 mol) of 3-rhodan-3-phenyl-propylamine-hydrobromide in 380 cc of water is added dropwise within 10 minutes . The mixture is stirred overnight at room temperature, then acidified with 48% hydrobromic acid and heated to 40 ° C. for 3 hours while stirring. After adding 10 g of activated charcoal, the mixture is stirred for a further 2 hours at 40 ° C., filtered and the resulting solution is evaporated in vacuo at 70 ° C. The pale yellow, solid residue is suspended in a little ice-cold water, filtered off with suction and recrystallized from alcohol. The 2-amino-4H-5,6-dihydro-6-phenyl-1,3-thiazine-hydrobromide thus obtained melts at 1960C. Yield 18.5 g d.i. 73% of theory
Analysis for ClOH13BrNeS (Mol. 273.2):
Calc .: N 10.25 S 11.74
Found: N 9.83 S11.38 Free base: M. 97 to 990, hydrochloride: M. 205 to 2060.
The associated N-acetyl compound, prepared in the usual way, melts at 1550C, the hydrobromide of the N-propionyl compound at 2160C.
In an analogous manner, the hydrobromide of 2-amino -4H-4-phenyl-5,6-dihydro-1,3-thiazine with a melting point of 180 bis is obtained from 1-phenyl-3-rhodanopropylamine hydrobromide
1830. The free base produced therefrom shows m.p. 108 to 1100.
Analysis for C1oH12N2S (Mol 192.3):
Calc .: C 62.47 H 6.29 N 14.57
Found: C 62.53 H 6.47 N 14.35 Hydrochloride: m.p. 159 to 1620C.
N-acetyl derivative hydrochloride: m.p. 148 to 1500C.
The following were also obtained analogously: 2-Amino-4H-4- (3'-chlorophenyl) -5,6-dihydro-1,3-thiazine hydrobromide; F. 112 to 1150C.
2-amino-4H-4- (4'-chlorophenyl) -5,6-dihydro-1,3-thiazine-hydrobromide; F. 215 to 2180 C.
2-amino-4H-4- (4'-methoxyphenyl) -5,6-dihydro-1,3-thiazine hydrochloride; F. 210 to 2130C.
2-amino-4H-4- (3 '-nitrophenyl) -5,6-dihydro-, 3-thiazine- hydrobromide; F. 210 to 2110C.
2-amino-4H-6- (4'-methoxyphenyl) -5,6-dihydro-1,3-thiazine; F. 127 to 1320C.
2-amino-4H-4- (2'-methylphenyl) -5,6-dihydro-1,3-thiazine; F. 124 to 1290C.
2-amino-4H-4- (2 ', 4'-dimethylphenyl) -5,6-dihydro-1,3-thiazine; F. 134 to 136.50C.
2-amino-4H-5- (2'-chlorophenyl) -5,6-dihydro-1,3-thiazine;
F. 135.5 to 1380C.
2-amino-4H-5- (4'-chlorophenyl) -5,6-dihydr 13-thiazine;
F. 151 to 1560C.
2-amino-4H-4- (3'-methoxyphenyl) -5,6-dihydro 1,3-thiazine; M.p. 131 to 133.50C.
2-amino-4H-4- (3 '-hydroxyphenyl) -5,6-dihydro-13-thiazine; F. 203 to 2050C.
2-Amino-4H-4- (3 '-aminophenyl) -5,6-dihydro-1,3-thiazine
F. 153 to 1540C.
2-amino-4H-4- (3'-acetylaminophenyl) -5,6-dihydro-1,3-thiazine; F. 179 to 1810C.
Example 2
5 g of l-phenyl-l-aminopropyl isothiourea ether hydrobromide (obtained by the action of thiourea in alcoholic solution on 3-amino-3-phenylpropyl bromide hydrobromide; mp 220-2230) are heated to 2500C for 1 hour. The melt obtained is leached with water, the solution clarified with charcoal and made alkaline with sodium hydroxide solution. The precipitated base is taken up in ether and after drying over potassium carbonate it is precipitated as the hydrochloride with ethereal HC1. The hydrochloride obtained in this way is identical to the 2-amino-4H-4- phenyl-5,6-dihydro-1,3-thiazine hydrochloride obtained according to Example 1 according to the melting point and IR spectrum.
The reaction mechanisms appearing in the process according to the invention are to be explained in more detail by the following equation:
EMI3.1
<tb> <SEP> · <SEP> OH
<tb> <SEP> OH <SEP> NH2 <SEP>
<tb> <SEP> OH <SEP> 2 <SEP> <ON <SEP>) <SEP> 0 <SEP> H
<tb> <SEP> C6H5 <SEP> (CN <SEP>) <SEP> C6H5 <SEP> ts <SEP> 1
<tb> <SEP> OH <SEP> / C <SEP> - <SEP> N
<tb> <SEP> 2Ms <SEP> (example <SEP> 1) <SEP> NH2
<tb> <SEP> CH2 <SEP> \ NH2;
<SEP> H <SEP> shark
<tb> cH, H
<tb> <SEP> 65 <SEP> 65
<tb> <SEP> <<SEP> ff <SEP> -NH2 <SEP> -NH4Cl
<tb> <SEP> H2
<tb>
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of new derivatives of 2-amino-4H-5,6-dihydro-1,3-thiazine of the formula I.
EMI3.2
and their salts, wherein R is a phenyl radical which is optionally substituted by halogen and / or one or more alkyl, aralkyl, aryl, hydroxy, alkoxy, mercapto, alkylmercapto, amino, acylamino and / or nitro groups , characterized in that a compound of the formula II:
EMI3.3
or a salt thereof, in which one of the substituents X and Y is a group of the formula
EMI3.4
and the other substituent halogen or -NH2 or one of the substituents X + Y is a group of the formula -S-C = N and the other substituent -NH is cyclized.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that the starting material used is a compound of the formula II in which the symbols X and Y have the meanings given in claim I and R is a phenyl radical attached to one of the two terminal carbon atoms of the propane derivative of the formula II is bound.
2. The method according to dependent claim 1, characterized in that the compound of formula II used is 3-rhodan-3-phenyl-propylamine hydrobromide or 1-phenyl-3-rhodanpropylamine hydrobromide.
3. The method according to claim I, characterized in that the starting material used is a compound of formula II in which Y is an amino group and R is a 3'-chlorophenyl, 4'-chlorophenyl or 4'-methoxyphenyl radical, while X is a has the meanings given in claim I.
4. The method according to dependent claim 1, characterized in that the compound of the formula II 1 -phenyl 1-aminopropyl isothiourea ether - used hydrobromide.
5. The method according to claim I or one of the dependent claims 1 to 4, characterized in that
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