AT375351B

AT375351B - Verfahren zur herstellung von neuen schwefelhaltigen benzimidazol-derivaten sowie von deren salzen

Info

Publication number: AT375351B
Application number: AT557780A
Authority: AT
Inventors: Csaba Dr Chem Ing Goenczi; Dezsoe Dr Chem Ing Korbonits; Pal Chem Ing Kiss; Endre Chem Ing Palosi; Gergely Chem Ing Heja; Gyoergyne Chem Ing Szvoboda; Gaborne Chem Ing Cser; Tiborne Chem Ing Szomor; Gyoergy Dr Koermoeczi; Andras Dr Kelemen
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1977-05-10
Filing date: 1980-11-13
Publication date: 1984-07-25
Also published as: ATA557780A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen schwefelhaltigen Benzimidazol- -Derivaten der allgemeinen Formel
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worin R' Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -COOR5, in welcher
R 5 für Cl - bis C, -Alkyl steht, darstellt, R'Wasserstoff, Halogen, Cl - bis C6 -Alkyl, Trifluormethyl oder eine Gruppe der For- mel -OR 5, in welcher
RI C,-bis C -Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, repräsentiert, sowie von deren Salzen. Diese schwefelhaltigen Benzimidazol-Derivate können in fungiziden Mitteln enthalten sein.

Der Ausdruck Alkyl - an sich oder in Kombination, wie z. B. Alkoxy, Alkylthio usw. - be-
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Die Verbindungen der Formel (VI) können einerseits als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Anthelmintika eingesetzt werden und besitzen anderseits selbst fungizide und anthelmintische Eigenschaften und können in der Landwirtschaft als fungizide Mittel und in der Tierheilkunde als Anthelmintika Anwendung finden.

Die Präparate werden durch literaturbekannte Methoden z. B. in Form von Pulvermischungen, Granulen, Suspensionen, Emulsionen, Spritzbrühen usw. formuliert.

Die Präparate können die üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffe, wie z. B. Bentonit, Kaolin, Attapulgit-Ton, Quarz, Wasser usw., sowie oberflächenaktive Mittel, Emulgierungsmittel, Dispergierungsmittel, Stabilisierungsmittel enthalten. Die Präparate können in Form von Konzentraten (Wirkstoffgehalt 20 bis 60%) eingesetzt werden, die unmittelbar vor der Verwendung auf die gewünschte Konzentration verdünnt werden.
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Methyl, Butyl oder-OR'bedeutet und R'Methyl, Phenyl oder Benzyl darstellt.

Besonders vorteilhafte Vertreter der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (VI) sind die folgenden Derivate :
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Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VI), in welcher R1 Wasserstoff bedeutet, eine Verbindung der Formel
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worin R'obige Bedeutung hat, mit Cyanamid oder Bromcyan umsetzt ;

oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VI), in welcher RI für eine Gruppe der Formel -COORs steht und Rus obige Bedeutung hat, eine Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln
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oder NC - NH - COOR5, (XIII) worin R5 obige Bedeutung hat, umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (VI), worin R'Wasserstoff bedeutet, mit einem zur Einführung der Grup- pe -COOR5 geeigneten Mittel, wie mit einer Verbindung der Formeln
X-COOR' (XIV) oder (R'0), CO, (XV) worin R 5 wie oben definiert ist und X Halogen darstellt, umsetzt und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel (VI) in ihr Salz überführt.

Nach einer zweckmässigen Ausführungsform der Methode a) wird eine Verbindung der Formel (VII) mit Cyanamid umgesetzt. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Mineralsäure (z. B. Salsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure) im wässerigen Medium durchgeführt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit einer anorganischen Base (z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd) oder einem
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worin R2 obige Bedeutung hat, isoliert.

Nach einer andern Verfahrensvariante der Methode a) wird eine Verbindung der Formel (VII) mit Bromcyan in einem niederen Alkanol (z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, vorzugsweise Äthanol) bei einer Temperatur von 0 bis 40, vorteilhaft bei 20 C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit einem Alkalihydroxyd (vorteilhaft Natrium- oder Kaliumhydroxyd) oder Alkalicarbonat (z. B. Natrium-oder Kaliumcarbonat) behandelt. Es werden Verbindungen der Formel (VIa) erhalten.

Nach einer Ausführungsform der Methode b) wird eine Verbindung der Formel (VII) mit einem Isothioharnstoff-Derivat der Formel (XII) umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise durch Erhitzen der Reaktanten in einem protischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure durchgeführt.

Als Reaktionsmedium können Wasser, organische Lösungsmittel und Gemische von Wasser und organischen Lösungsmitteln (z. B. wässeriges Äthanol) eingesetzt werden. Die Umsetzung wird vorteilhaft bei einem PH-Wert von 3 bis 6, insbesondere im Bereich von 3,5 bis 5 durchgeführt. Die Einstel-
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sehr günstig beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches gearbeitet werden. Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R und R obige Bedeutung haben, erhalten.

Nach einer andern Ausführungsform der Methode b) wird eine Verbindung der Formel (VII) mit einem Carbalkoxycyanamid der Formel (XIII) umgesetzt. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel (z. B. Methanol, Äthanol, Aceton, Dioxan, Pyridin usw.) oder in einem Gemisch von Wasser und einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig bei einer Temperatur zwischen 20 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Es werden Verbindungen der Formel (VIb) erhalten.

Die Verbindungen der Formel (VIa) können durch Umsetzung mit einem zur Einführung einer
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geeigneten Mitteln können vor allem die Halogenameisensäurealkylester der Formel (XIV) erwähnt werden.

Die Verbindungen der Formel (VIa) können auch durch Umsetzung mit einem Dialkylcarbonat der Formel (XV) in die entsprechenden Verbindungen der Formel (VIb) übergeführt werden. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart einer äquimolaren Menge eines Alkalialkoholates in einem Alkohol bei 20 bis 120 C, vorteilhaft beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Es ist zweckmässig, als Reaktionsmedium ein Alkanol zu verwenden, dessen Alkylteil identisch mit der Gruppe R des eingesetzten Dialkylcarbonates der Formel (XV) ist.

Die chemische Nomenklatur der in den Beispielen vorkommenden Verbindungen kann selbstverständlich in zwei Weisen angegeben werden, da die Numerierung der Substituentenpositionen in den Verbindungen der Formel (VI) entweder vom N-Atom aus oder von der NH-Gruppe aus be-
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Arbeitsvorschrift 1 : 10,8 g o-Phenylendiamin und 18,2 g Ammoniumrhodanid werden in einem Gemisch von 80 ml Methanol und 10 ml Essigsäure gelöst, und der auf 100C abgekühlten Lösung

wird unter Rühren innerhalb von 30 bis 60 min eine Lösung von 6, 5 ml Brom in 20 ml Methanol bei der obigen Temperatur zugefügt und bis zur Beendigung der Reaktion bei 10 C weitergerührt (5 bis 30 min).

Der Endpunkt der Reaktion wird mittels dünnschichtchromatographischer Analyse bestimmt.

(Blatt : Polyram Sil. G., Laufmittel : Benzol-Äthylacetat-methanolische Ammoniaklösung 8 : 1 : 1.

Entwickler : Jod).

Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch in Wasser gegossen, und die Säure wird
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tes von 7 bis 7, 5. Das ausgeschiedene, kristalline 1, 2-Diamino-4-thiocyanato-benzol wird abfiltriert. Gew. : 13, 2 g (80% d. Th.), Fp. : 123 C (aus Benzol).

Arbeitsvorschrift 2 : Zu einer Lösung von 10, 8 g o-Phenylendiamin und 50 g Kaliumrhodanid in 100 ml Methanol wird bei einer Temperatur von 10 C unter energischem Rühren eine Lösung von 7, 0 ml Brom in 30 ml Methanol innerhalb von 30 bis 60 min hinzugefügt. Endpunkt der Reaktion wird wie in der vorigen Arbeitsvorschrift bestimmt. Es wird in Wasser gegossen und der
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von 20 g Kaliumrhodanid in 100 ml Methanol hinzugefügt. Die gebildete gelbe Dirhodanlösung wird bei einer Temperatur von 5 bis 10 C unter Rühren einer Lösung von 10, 8 g o-Phenylendiamin in 40 ml eines 1: l-Gemisches von Essigsäure und Methanol zugefügt. Nach Aufarbeiten des Gemisches nach Arbeitsvorschrift 1 wird 1, 2-Diamino-4-thiocyanato-benzol erhalten, Fp. : 123 C.

Arbeitsvorschrift 4 : Einer Lösung von 14, 2 g 4/5-Chlor-o-phenylendiamin und 38 g Ammoniumrhodanid in 120 ml Methanol werden 5 ml Essigsäure hinzugefügt, dann wird eine Lösung von
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einer Ammoniumhydroxydlösung eingestellt. Man erhält das 1, 2-Diamino-4-chlor-5-thiocyanato- - benzol, Fp. : 108 bis 110 C.

Arbeitsvorschrift 5 : Einer Lösung von 13, 8 g 4/5-Methoxy-o-phenylendiamin und 38 g Ammoniumrhodanid in 80 ml Methanol und 15 ml Essigsäure wird eine Lösung von 6, 5 ml Brom in 20 ml Methanol bei einer Temperatur von 5 bis 10 C in 40 bis 60 min zugesetzt. Das Gemisch wird nach Arbeitsvorschrift 1 aufgearbeitet, und auf diese Weise wird 1, 2-Diamino-4-methoxy-5-thio- cyanato-benzol erhalten, Fp. : 112 bis 114 C.

Arbeitsvorschrift 6 : 21, 4 g 4/5-Benzyloxy-o-phenylendiamin und 50 g Kaliumrhodanid werden in einem Gemisch von 100 ml Methanol und 20 ml Essigsäure gelöst, und bei einer Temperatur von 5 bis 10 C werden der Lösung in 30 bis 60 min 6, 5 ml Brom, gelöst in 30 ml Methanol, zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird nach Arbeitsvorschrift 1 aufgearbeitet, und man erhält auf diese Weise das 1, 2-Diamino-3-benzyloxy-4-thiocyanato-benzol.

Arbeitsvorschrift 7 : 10, 8 g p-Phenylendiamin und 38 g Ammoniumrhodanid werden in einem Gemisch von 100 ml Methanol und 15 ml Essigsäure gelöst. Der Lösung werden bei einer Temperatur von 8 bis 100C 6, 5 ml Brom, gelöst in 25 ml Methanol, unter energischem Rühren hinzugefügt. Das Gemisch wird nach Arbeitsvorschrift 1 aufgearbeitet. Man erhält das 1, 4-Diamino-2-thio- cyanato-benzol.

Arbeitsvorschrift 8 : In analoger Weise zu den Arbeitsvorschriften 1 bis 3 werden die folgenden Verbindungen hergestellt :
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Arbeitsvorschrift 9 : 22, 0 g 1, 2-Diamino-4-thiocyanato-benzol werden in 100 ml Benzol gelöst und der Lösung werden 100 ml einer 25%igen Ammoniumhydroxydlösung und 1000 ml Wasser zugesetzt. Dann wird das Gemisch für 3 bis 4 h auf einer Temperatur von 80 bis 85 C gehalten.

Der Endpunkt der Reaktion wird mittels dünnschichtchromatographischer Analyse bestimmt. (Blatt : Macherey-Nagel Polygram Sil. G. ; Laufmittelgemisch : Benzol-Äthylacetat : 10%ige alkoholische Ammoniaklösung 8 : 1 : 1, Entwickler : Jod, Rf : 0, 48).

Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch abgekühlt, über Nacht in den Kühlschrank
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Der Endpunkt der Reaktion wird mittels dünnschichtchromatographischer Analyse bestimmt (s. Arbeitsvorschrift 1). Das Reaktionsgemisch wird in 200 ml Eiswasser gegossen und mit 4 N Natriumhydroxyd alkalisch gemacht (PH = 7, 5 bis 8). Nach Stehen wird das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 11, 1 g (81% d. Th.) 3, 3', 4, 4'-Tetraamino-diphenyl-di- sulfid erhalten. Fp. : 161 bis 162 C.

Arbeitsvorschrift 11 : Man verfährt analog zu den Arbeitsvorschriften 9 und 10, setzt jedoch an Stelle von 1, 2-Diamino-4-thiocyanato-benzol eine Verbindung der allgemeinen Formel
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ein, worin R2 Methyl, Butyl, Brom, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Methoxy, Phenoxy oder Benzyloxy bedeutet.

Auf diese Weise werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) hergestellt : 2, 2'-Dimethyl-4, 4', 5, 5' -tetraamino-diphenyl-disulfid, Fp. : 174 bis 175 C ;
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Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch folgende Beispiele näher erläutert :
Beispiel 1 : Einer Lösung von 2, 78 g 3, 3', 4, 4'-Tetraamino-diphenyl-disulfid und 6, 0 g S-Methyl-isothiocarbamid-diurethan in 100 ml eines 50% igen (Vol.-%) Alkohols wird 1 ml Essigsäure zugefügt, und das Gemisch wird bis zur Beendigung der Methyl-mercaptan-Entwicklung zum Sieden
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Beispiel 2 : 8, 8 g Natriumhydroxyd werden in 50 ml Wasser gelöst, und es werden 4, 2 g Cyanamid zur Lösung hinzugefügt. Es wird auf 10 C abgekühlt, dann werden dem Gemisch 9, 4 g Chlorameisensäuremethylester tropfenweise in 30 bis 45 min zugegeben. Man mischt eine weitere 1/2 h lang und fügt diese Mischung einer Lösung aus 13, 9 g 3, 3', 4, 4'-Tetraamino-diphenyl-di- sulfid in 200 ml eines 75%igen Alkohols zu. Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt und durch zeitweise Zudosierung einer konz. Salzsäure wird der PH-Wert zwischen 3 und 4 gehalten. Nach 90 min Siedens wird abgekühlt, und das ausgeschiedene Produkt wird durch Filtrieren isoliert.

Es wer-
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Beispiele 3 bis 11 : Bei Einsatz der unten angeführten o-Phenylendiamin-Derivate wird gleichfalls nach den Beispielen 1 und 2 gearbeitet :
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Beispiel 12 : Einer Lösung von 2, 78 g 3, 3', 4, 4'-Tetraamino-diphenyl-disulfid in 70 ml Alkohol wird eine Lösung von 2, 12 g Bromcyan in 10 ml Alkohol zugefügt. Man lässt über Nacht stehen, dann wird der Alkohol abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Es werden 3, 0 g (90% d. Th.) bis- (2-Amino-benzimidazol-5-yl)-disulfid erhalten, Fp. : 2450C unter Zersetzung.
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Salzsäure gelöst, und es wird eine Lösung von 0, 92 g Cyanamid, gelöst in 1 ml Wasser, tropfenweise zugegeben.

Das Gemisch wird 1 h lang bei einer Temperatur von 100 C gehalten, dann werden 0, 9 g Natriumhydroxyd in Form einer 40%igen Lösung hinzugefügt, und es wird weiter bei 100 C bis zur Beendigung der Ammoniakentwicklung erhitzt. Nach Abkühlen scheidet sich das bis- (2-Amino-benzimidazol-5-yl)-disulfid aus. Gew. : 2, 70 g (81% d. Th.), Fp. : 2450C (Zersetzung).

Beispiel 14 : Einer Lösung von 3, 32 g bis- (2-Amino-benzimidazol-5-yl)-disulfid in 30 ml Pyridin werden unter Kühlung 2, 0 g Chlorameisensäuremethylester hinzugefügt. Man lässt über Nacht stehen, dann erhitzt man auf einem Wasserbad zirka 1, 5 bis 2 h lang. Das Pyridin wird im Vakuum abdestilliert, und auf den Rückstand wird Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 3, 4 g (78% d. Th.) bis- (2-Methoxycarbonylamino-benzimidazol-5-yl)-disulfid erhalten. Fp. : 325 C (Zersetzung).

Beispiel 15 : Einer Lösung von 3, 32 g bis- (2-Amino-benzimidazol-5-yl)-disulfid in 30 ml Methanol werden 1, 80 g Dimethylcarbonat und eine Lösung von 0, 46 g Natrium in 30 ml Methanol hinzugefügt. Das Gemisch wird 1 h lang bei Siedehitze gehalten. Dann wird das Gemisch mit Essigsäure angesäuert (PH 5, 5 bis 6), und die ausgeschiedenen Kristalle von bis- (2-Methoxycarbonylamino-benzimidazol-5-yl)-disulfid werden abfiltriert. Ausbeute : 4, 1 g (92, 5% d. Th.), Fp. : 325 C (Zersetzung).

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen schwefelhaltigen Benzimidazol-Derivaten der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 worin R'Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -COORs, in welcher R"für C.-bis C -Alkyl steht, darstellt, R2 Wasserstoff, Halogen, C1 - bis C6 -Alkyl, Trifluormethyl oder eine Gruppe der For- mel -OR 3, in welcher R1 C1- bis C4-Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, repräsentiert, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VI), in welcher R'Wasserstoff bedeutet, eine Verbindung der Formel EMI7.2 worin R'obige Bedeutung hat, mit Cyanamid oder Bromcyan umsetzt ;

oder EMI7.3 four(XII) SR5 oder NC-NH-COOR', (XIII) worin R5 obige Bedeutung hat, umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbin- EMI7.4 -COOR5X-COOR' (XIV) oder (R50). CO, (XV) worin R5 wie oben definiert ist und X Halogen darstellt, umsetzt und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel (VI) in ihr Salz überführt.

2. Verfahren nach Methode a) des Anspruches 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (VII) mit Cyanamid in wässerigem Medium in Gegenwart einer Mineralsäure umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel (VI), worin R1 Wasserstoff ist, durch Behandlung des Reaktionsgemisches mit einer anorganischen Base oder mit Alkalicarbonat isoliert.

3. Verfahren nach Methode b) des Anspruches 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (XII) in Gegenwart von Wasser und/oder eines organischen Lösungsmittels, vorteilhaft in wässerigem Äthanol, bei PH 3 bis 6, vorteilhaft in Anwesenheit von Essigsäure, umsetzt. <Desc/Clms Page number 8>

4. Verfahren nach Methode b) des Anspruches 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (XIII) in Gegenwart von Wasser und/oder eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels zwischen 20 C und Rückflusstemperatur umsetzt.

5. Verfahren nach Methode b) des Anspruches 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (VI), worin R'Wasserstoff ist, d. h. eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.1 worin R 2 wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (XIV) in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, vorteilhaft Pyridin, bei 0 bis 100 C oder in einem niederen Alkanol, vorzugsweise Äthanol, bei 0 bis 400C umsetzt.

6. Verfahren nach Methode b) des Anspruches 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (VIa) mit einem Dialkylcarbonat der Formel (XV) in Gegenwart eines Alkalialkoholats und eines Alkanols, dessen Alkylteil vorteilhaft identisch mit der Gruppe R5 des Dialkylcarbonates der Formel (XV) ist, bei 20 bis 120 C, vorteilhaft beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, umsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff Verbindungen der Formeln (VII), (XII), (XIII), (VIa), (XIV) und (XV) verwendet, in denen R2 Wasserstoff und R Methyl bedeuten.