SA99191000A - طريقة لتحضير احماض مستبدل 4-فنيل-4-سيانو سيكلو هكسانويك - Google Patents
طريقة لتحضير احماض مستبدل 4-فنيل-4-سيانو سيكلو هكسانويك Download PDFInfo
- Publication number
- SA99191000A SA99191000A SA99191000A SA99191000A SA99191000A SA 99191000 A SA99191000 A SA 99191000A SA 99191000 A SA99191000 A SA 99191000A SA 99191000 A SA99191000 A SA 99191000A SA 99191000 A SA99191000 A SA 99191000A
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- group
- lithium
- water
- elements
- substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 22
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- -1 methyl hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical class C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052614 beryl Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- FUJCRWPEOMXPAD-UHFFFAOYSA-N lithium oxide Chemical compound [Li+].[Li+].[O-2] FUJCRWPEOMXPAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910001947 lithium oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- JFRJCQJVFMHZOO-QZHHGCDDSA-N n-(2-aminoethyl)-2-[4-[[2-[4-[[9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purin-6-yl]amino]phenyl]acetyl]amino]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(CC(=O)NCCN)=CC=C1NC(=O)CC(C=C1)=CC=C1NC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JFRJCQJVFMHZOO-QZHHGCDDSA-N 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 abstract 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical class COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 6
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 3
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- ZRXHLJNBNWVNIM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2C(C)=COC2=C1 ZRXHLJNBNWVNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- NMEZJSDUZQOPFE-UHFFFAOYSA-N Cyclohex-1-enecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCCCC1 NMEZJSDUZQOPFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010010677 Phosphodiesterase I Proteins 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000003322 aneuploid effect Effects 0.000 description 2
- 208000036878 aneuploidy Diseases 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDTCXABJQNJPCF-UHFFFAOYSA-N chlorocyclopentane Chemical compound ClC1CCCC1 NDTCXABJQNJPCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYGXWGFETIURIJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;sodium Chemical compound [Na].C1COCCO1 YYGXWGFETIURIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWFKZQVEYDVFTA-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-phenylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical class C1CC(C(=O)O)CCC1(C#N)C1=CC=CC=C1 XWFKZQVEYDVFTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N Adenosine Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical group CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 101100416200 Caenorhabditis elegans rla-0 gene Proteins 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMTUGUZIWDIGPV-UHFFFAOYSA-N Cl.[O-2].[Li+].[Li+] Chemical compound Cl.[O-2].[Li+].[Li+] NMTUGUZIWDIGPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 description 1
- ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N beryllium atom Chemical compound [Be] ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- AFDBQQUMYHWKNQ-UHFFFAOYSA-N calcium;strontium Chemical compound [Ca+2].[Sr] AFDBQQUMYHWKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000002745 epiphysis Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical group 0.000 description 1
- 229910052730 francium Inorganic materials 0.000 description 1
- KLMCZVJOEAUDNE-UHFFFAOYSA-N francium atom Chemical compound [Fr] KLMCZVJOEAUDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-M hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-] JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910001853 inorganic hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 125000003473 lipid group Chemical group 0.000 description 1
- FZRNJOXQNWVMIH-UHFFFAOYSA-N lithium;hydrate Chemical compound [Li].O FZRNJOXQNWVMIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005272 metallurgy Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- DKSBQEIJEJFTAW-UHFFFAOYSA-N methanol N-methylformamide Chemical compound CO.CNC=O DKSBQEIJEJFTAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005592 polycycloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N potassium oxide Chemical compound [O-2].[K+].[K+] CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
يتعلق هذا الاختراع بطريقة لتحضير مركب من النوع التالى حيث تمثل واحدة فقط على الأقل من `R أو ``R مجموعة كربوكسيلبمعالجة مركب له الصيغة (٢)مع هاليد معدنى للمجموعة ١ ( أ ) أو ٢ ( أ ) ، مع مذيب أبروتيكى ثنائى القطبية أميدى و الماء .
Description
Y —_ —_ طريقة لتحضير احماض مستبدل 4 -فنيل- 4 -سيانو سيكلو هكسانويك الوصف الكامل خلفية الاخترا 2 يغطى هذا الاختراع مواد وسيطة و طريقة تخليق لعمل أحماض 4 - سيانو - 4 -( - سيكلو بنتيلوكسى - 4 - مثوكسى فنيل ) سيكلو هكسانويك و مشابهاته . و يكون ذلك الحمض و مشاكاته انتقائية لتثبيط المواضع الحفازة فى أيزو أنزيم فوسفو دايستراز I تعرف و (فيما بعد 00817 ) 17 ) و هكذا تكون الأحماض مفيدة فى علاج عدد من الأمراض يمكن أن تسبب بتأثير أنزيم 117 001 و فروعه . يعتبر الربو الشعي مرض معقد و متعدد العوامل يتميز بضيق العكسي sha ALLL و النشاط العالي للجهاز التنفسي للمنبهات و المنشطات الخارجية . و يكون تحديد و تعريف العوامل العلاجية الجديدة للربو صعبا بسبب أن المسببات Yo المتعددة تكون مسثولة عن ظهور 9 تطور المرض .9 هكذا ¢ فإنه يدو من غير ا محتمل أن حذدف تأثيرات مسبب واحد يكون له تأثير فعال على جميع المكونات الأساسية للربو المزمن . و كبديل " لأسلوب الوسيط " هو تنظيم نشاط الخلايا المسئولة عن فسيولوجيا الأمراض . و من تلك الطرق رفع معدلات CAMP ( أدينوسين سيكليك 2 م أحادى فوسفات ) . و أبدى AMP الحلقى الساعى الثانى المسبب للاستجابة البيولوجية لمدى واسع من yo المرمونات » و الناقلات العصبية » و العقاقير Krebs Endocrinology Proceedings of the] International Congress Excerpta Medica, 17-29, 1973 "4 [ .و عندما يرتبط
دسم المسبب المناسب بمستقبلات سطح حلية معينة » فأنه يتم تنشيط أدينيلات سيكليز و الذى يحول مع *' - CAMP JATP بمعدل سريع . و يقوم AMP الحلقى بضبط و تعديل فعالية و نشاط غالبية إن لم يكن جميع الخلايا الي تساهم فى فسيولوجيا الأمراض للربو خحارجى المنشاً ( حساسية ) . و هكذا فإن ارتفاع فى © 20م0يتح ae تأثيرات مفيدة تشمل : ١ ) انبساط 3 عضلات مسارات الحواء الملساء » 3 ) تشيط انطلاق الخلايا cand) 3 ) احماد و كبح عدم جنب الخلايا الصبوغة . 4 ) تثبيط عدم تحبيب الخلايا أليفة الأساس * ) تثبيط فعالية الخلايا الاحادية و البلعومية الكبيرة.وهناء تكون المركبات المنشطة لادينلات سيكلاز أو تثبط فوسفو ديستراز فعالة فق اماد النشاط غير المناسب لعضلات مسار الحواء الملساء و عدد كبير من خلايا الالتهاب . و يكون الأسلوب ٠ الخلوى الرئيسى لعدم تنشيط AMP هو التحليل SW لرابطة ؟ - فوسفو دايستر بواسطة واحد أو ST من عاثلة الأيزو زيمز و الى يشار اليها بأسم سيكليك نيو كليوتيد فوسفو ديستيرازيز ( PDEs ( . و سوف يظهر الآن أن سيكليك نيو كليوتيد فوسفو دايستراز ( PDE ) أيرزوزم ؛ PDE IV مسثولا عن CAMP J 3 عضلات مسار الحواء الملسء و خلايا الالتهاب . Torphy , " Phosphodiesterase Isozymes : Potential Targets for Novel Anti - ] Vo asthmatic Agents " in New Drugs for Asthma, Barnes, ed.
IBC Technical Services Led, 1989 ] . و أشارت الابحاث إلى أن تثبيط ذلك الانريم لا ينتج فقط ارتفاء فى العضلات مسار الهواء الملساء ؛ و لكن أيضا يخمد عدم تحبيب الخلايا البدينو » و أليفة WA » و أليفة الصبغة - مع تثبيط فعالية الخلايا الأحادية و أليفة الصبغة . و بالإضافة إلى ذلك ¢ فإن ٠ التأثيرات المفيدة للمثبطات PDE IV تزداد فعاليتها عندما ترتفع فعالية أدينيلات سيكليز للخلايا المستهدفة بمرمونات مناسبة أو أوتو كويدات » كما هو الحال فى الجسم الحى . و هكذا ؛ تكون مبطات dl PDETV فى الربو الرثوى ؛ حيث ترتفع معدلات بروستو جلاندين Ep 3 برد ستاسيكلين منشطات أدينلات سيكلاز ) . و تقوم تلك المركبات أسلوب منفرد للعلاج الصيدل للربو الشعى و تعطى مميزات علاجية ملحوظة تتميز جما العوامل الملوجودة حاليا في Yo الأسواق .
— $ — و تعطى الطريقة و المواد الوسيطة موضوع هذا الاختراع وسائل لعمل بعض أحماض ؛ - مستبدل - 4 - ل ) 4 - ثان مستبجل فنيل ) سيكلو هكسا نويك و الى تفيد فى علاج الربو » و غيره من الأمراض و الى يمكن ضبطها بالتأثير على أنزيم PDE IV و انواعه المتفرعة . و قد وصفت المنتجات النهائية ذات الأهمية الخاصة بالكامل فى البراءة الأمريكية رقم 0 487ر#7 ره الصادرة فى 4/7 an) . و تكون المعلومات الموجودة بها ضرورية لفهم هذا الاختراع و تطبيقة و تعتبر كمرجع . وصف عام للاختراع يتعلق هذا atl بطريقة لعمل مركب له الصيغة ١ R RX; 0 R, حيث JR; - دك يتاي ) نل (RsRy I) 1 (Yd م ير - (ك (RsRy _ ك أ )ن بعك (RsRy _ بقل - ١ك (RRs 3)T_(RsRy _ يفل ابوك cms (Rs Ry يمكن استبدال أجزاء الالكيل اختياريا بمالوجين أو أكثر . م تمثل صفر إلى ؟ ن تمثل ١ إل ؛ JE, Ne صف إلى A و يتم اختيار بع و و8[ مستقلة من الهيدروجين أو ك ,م الكيل ؛ م تمثل هيدرو جين ؛ مثيل هيدرو كسيل 4 اريل ؛ هالوجين Jae أريل ¢ اريلو كسى ك ,م الكيل هالو مستبدل أريلوكسى ك ,م الكيل » اندانيل © ك Lary سيكلو CUS رابع هيدرو فيورانيل » فيورانيل » رابع هيدرو بيرائيل » Bh 0 رابع هيدرو Jew تينيل O
ا جح _ رابع هيدرو ثيو بيرانيل » ثيو بيرانيل » ك +. سيكلو الكيل » أو ك .-. سيكلو الكيل يخحوى واحدة أو أثنتان من الروابط غير المشبعة » حيث يمكن اختياريا استبدال أجزاء السيكلو اليكل و هتيرو سيكليك بمجموعة إلى ؟ Ole get مثيل أو J a gest . بشرط أنه : 2 أ ) Rg Lee تمثل هيدر و كسيل » فأن م تمثل ؟ ب ) ERs Le هيدر وكسيل » فأن ر تمثل ؟ إلى + أو ج ) عندما مث تمثل ؟ - رابع هيدرو بيرانيل » ؟ - رابع هيدرو يو بيرائيل » ؟ - رابع هيدرو فيورانيل » أو ؟ - رابع هيدرو ثينيل فإن # تمثل ١ أو ؟ . د ) عندما تمثل Rg ؟ - رابع هيدرو بيرانيل » ؟ - رابع هيدرو ثيو بيرائيل » ؟ - رابع هيدرو ٠ فيورائيل أو ؟ - رابع هيدرو ثينيل فأن ر تمثل ١ إلى 6 . ها ) Lae تمثل ١ و م تمثل صفر فأن مع[ لا تمثل يد ى - رك بي )أ (ك Rs R, ( م مخ ٠ X تمثل RY ¢ هالوجين نيترو ل يد Cy أو فورميل أمين ¢ X, تمثل Rg 0 of I م تمثل Yolo) ae Ry تتم اختيارها مستقلة من - ك يد م أو - ك يد , ك يد م مستبدل اختياريا بمالوجين أو أكثر ٠
Ry تمثل هيدروجين » هالوجين ؛ ك ؛ الكيل » ك يد , ن يد ك (أ ) Soc, ud (Hd - مستبدل اختياريا مع رقت ف أ يقل ل يمأ يق 0 تورف كي ميق Rio ٠ 2) يق )أ يك ا (Rg 32341 RyRy Ry تمثل هيدروجين أو ك (SO مستبدل اختياريا مع واحد إلى ثلاث فلورينات . gz © أله يات هأ يات فك فك قفا جك يتف ف ف ياك جل )ايع J ياك (أ)ن (od-ydc To(-3-)3cReRg ق جل مق ارك بك ند )ك (أ)ن يتيقل :8 8 تمثل مستقلة - هيدروجين أو - ك (أ)) #2 حيث #تمثل هيدروجين او معدن أو كاتيون أمونيوم ؛ ٠ حيث تتضمن تلك الطريقة : أ ) ١ as ga SUA )1( أو مجموعة ؟ (أ ) هاليد معدن ؛ مع مذيب أبروتيكى أساسة أميد SUS القطبية و الماء و مركب له الصيغة - () أو (إب ). X H._ _CN x 0 Am AI mA 1 Ry A, CN A B حيث Xp (Ry (Ry وغل كما فى الصيغة ( ١ ) V2 ب) تسخين المجموعة إلى درجة حرارة على الأقل حوالى 0 لعدة ساعات ؛ اختياريا تت غلاف Cel بج ) ترسيب مركب له الصيغة ( ١ ) بإضافة قاعدة قوية إلى المجموعة السابقة . د ) إزالة الملذيب الاميدى و الماء من الراسب الذكور و اختياريا ١ ) مزيد من التنقية للراسب .
؟ ) تحميض الراسب للحصول على الحمض الحر . نماذج معينة الوصف التفصيلي و تستلزم هذه الطريقة تخليق بعض الاحماض 4 - مستبدل - -( 7 دثان @ مستبدل فنيل ) سيكلو هكسانويك . و تسمح بتحويل سيانو ايي وكسيد إلى الحمض المناظر له خلال استخدام المجموعة ١ (أ ) أو (OY ملح وسيط . و تكون المركبات الى يتم تصنيعها 348 الطريقة مبطات 17 0015 . و تكون مفيدة فى علاج عد من الامراض كما وصف ق البراءة الامريكية رقم 47/8 ر eee الصادرة فى ؟ سبتمبر ١٠987 . ٠١ و تكون المركبات المفضلة الى يمكن عملها بهذه الطريقة كما يلى : تكون مستبدلات R, المفضلة للمركبات ن أى صيغة هى ك يد + - سيكلو بروبيل ؛ ك يد - ك .. سيكلو الكيل » ك ي-. سيكلو الكيل غير مستبدل أو مستبدل معأ يدك ,بول سيكلو الكيل »© - أو 4 - سيكلو بتيل ) » فنيل » رابع هيدرو فيوران - © - يل » بتزيل أو ك ,م الكيل غير مستبدل أو مستبدل بفلوريد أو أكثر = (ك يد 2 ) (de ايد dno, 5 ؟ ك يحب Ev (vd) ser vos (vid) Fe (vad) أيد. و تكون بجموعات X المفضلة للصيغة ( ١ ) أو ( ؟ ) هى تلك الى فيها 36 Y JE يع و 7 تمثل أكسجين . و تكون مجموعة ول المفضلة للصيغة ( ١ ) هى تلك الى فيها د تمثل أ و كسجين .9 تكون Ole gost ب المفضلة هى ١ kK] الكيل غير مستبدلة أو مسستبدلة ٠ | كالوجين أو أكثر . و يفضل أكثر فلوريد . و تكون بجموعات Ry المفضلة أكثر هى تلك الى فيها رع تمثل مثيل أو الكيلات مستبدلات فلورو ؛ خاصة ك ,م الكيل » مثل جزء - ك فل +
م - »+ - ك يد فل , » أو - ك يد , ك يد فل ,. و يفضل أكثرأجرزاء-ك يدفل,و- 8 يد م . و يفضل أكثر تلك المركبات الى فيها Ry تمثل - ك يد , - سيكلو Jog سيكلر بنتيل » ؟ - هيدر وكسى سيكلو fa مثيل أو ك فل , يد و تل FEY (RY أكسجين » و يلل تمثل أوكسجين و يع[ تمثل ك فل , يد أو مثيل ؛ و ير CENCE و يمثل ملح الليثيوم فى تلك المركبات » مجموعة فرعية للمركبات المفضلة خاصة ملح eel 4 - سيانو - 4 - ( © - سيكلو بنيلوكسى - 4 - متوكسى قيل ) - ١-2 سيكلو هكسان حمض كربو كسيليك ؛ أى لينيوم - 4 - سيانو - 4 - ( © - سيكلو بنيلوكسى - 4 - متوكسى فنيل ) - 2 - ١ - سيكلو هكسان كربو كسيلات يمثل نموذج مفضل و على ٠ وجه الخصوص يكون المركب سيس - ؟ - ليثيومك - 4 - سيانو - 4 - 3 - سيكلو بنتيل وكسى - 4 - مشوكسى فيل ) - ع - ١ - سيكلو هكسان كرب وكسيلات أكثر تفضيلا . و يتم عمل الكرب و كسيلات بواسطة فتح الاييوكسيد مع بجموعة ١ ()) أو هاليد معدن ؟ (Ty للحصول على أسيل نيتريل و الذى يتحلل مائيا إلى الحمض فى وجود الماء . و هناك مشكلة فى تحضير الجمض من أسيل نيتريل و هى انه عندما يتمون الكرب و كسيلات من Ve أسيل نيتريل » يتولد سيانيد الهيدروجين ( يد ك ن ) . و يكون التحدى هو إزالة يد ك ن هذا بطريقة غير مكلفة . و من سمات هذا الاختراع وسائل لاحداث مزيد من الازالة ليد ك د . و قد اكتشف انه إذا أجرى التفاعل فى ماء يحتوى على مذيب أبروتيكة ثناثى الأستقطاب أساسة الاميد » و عند إضافة قاعدة قوية يتكون ملح سيانيد و يقى المحلول و يترسب ملح SI و كسيلات الذى يتكون فى نفس الوقت منفصلا عن المحلول . و هذا يسمح تجميع Ys الراسب و إزالة اللذيب » و بذلك الاسلوب إزله غالبية أو كل ملح السيانيد من الراسب ملح حمض الالكانويك . و هذا يمنع الحاجة إلى خطوة تنقية أضافية » مثل اكسدة يد ك ن . و تكون المحاليدات المعدنية للمجموعة ١ (أ ) و ؟ )1( المستخدمة فى هذا الاختراع أو من هاليدات المعادن القلوية و المعادن الارضية القلوية مثل الليثيوم » الصوديوم » البوتاسيوم ؛
و - الروبيديوم » السيزيوم » أو الفرانيوم » و بيريليوم » ماغنيسيوم » كالسيوم ؛ سترونتيوم ¢ باريوم » أوراديوم . و من المعادن المفضلة الليثيم » و المغنيسيوم . و تشمل الماليدات » الفلوريد و الكلوريد » البروميد و اليود . و يكون الحاليد المفضل هو البروميد . و تكون هاليدات الليثيوم و المغنيسيوم هى المفضلة . و يكون بروميد الليثيوم و بروميد المغنيسيوم هما المفضلان على الاطلاق و فضل منهما بروميد الليثيوم .
و Ls يختص بالمذيات الى أساسها الأميد فإن منها ثان مثيل فورماميد (ث م ف )؛ ثان مثيل أسيتاميد و ن - مثيل بيروليدينون . و يفضل ث م ف . و يمكن استخدام مذيب عضوى ثان بالاضافة إلى مذيب الاميد . على سبيل الثال ¢ استخدم الاسيتو يتريل بنبجاح فى التفاعل الموضح فيما يلى . و فى العادة يتم إضافة الماء إلى وعاء التفاعل حيث يحلل أسيل نيريل
٠ مائيا فى الموقع ليعطى حمض الكانويك . و هنا يكون النماذج المفضلة الاخرى لهذا الاخستراع استخدام مذيب أبروتيكى SU القطبية قابل للامتزاج بالماء . و يفى ثم ف وثانى ميل أسيتاميد و ن - مثيل بيروليدينون بهذه المواصفات . و على الرغم من أنه من الضرورى وجود الماء فى وسط التفاعل » فان مقدار الماء يمكن أن يتغير بشكل واسع . و يتم التفاعل حق فى وجود أقل كمية من الماء . و يكون من المفضل وجود على الاقل ١ر- Yo )9 /و) فى وعاء
٠5 التفاعل » تحسب على أساس كل من السواثئل و المواد الصلبة » أن وجدت ؛ الموجودة فى وعاء
التفاعل . و تكون الكمية المفضلة أكثر من الماء على الاقل حوال ١ 96 و / و و يفضل أكثر ١ Jism - 0 90 ماء و / و . و على الرغم من أنه لم يتم اختبار جميع بجموعات أو مخاليط الماء و المذيب الاميدى » فأنه من المعروف أن التفاعل سوف يتم مع 7٠0 96 ماء و / و . و هنا فأنه من المعتقد أنه من الممكن استخدام نسب مثوية أعلى من الماء . و يمكن تحقيق النسب المثلى
٠ للمذيب العضوى إلى الماء بواسطة التخصصين ف الجال . و يعتبر استخدام أى كمية من اللاء بجمعة مع المذيب الاميدى داخل اطار هذا الاختراع .
و يمكن اجراء التفاعل عند أى درجة حرارة فوق حوالى 60م . و حيث أن هناك العديد من مخاليط الماء و المذيب الاميدى الى يمكن أن يستخدم ؛ فأنه ليس عمليا تديد حد أقصى لدرجة الحرارة طالما أنه سيتغير على أساس أختبار المذيب و نسب المذيبات المختارة .
“y= أو ؟ )1( الايي وكسيد لتعطى أسيل نيتريل (1) ١ للمجموعة al) و تفتح الهاليدات يتكون ملح AH حيث يتحلل مائيا إلى الحمض فى وجود الماء . و لكن بدلا من فصل الحمض . غير قابل للذوبان للكرب و كسيلات بإضافة حوالى ؟ أو أكثر من مكافئات قاعدة قوية إلى وعاء
Oda ele التفاعل . و تكون تلك القاعدة ملحان ؛ ملح لحمض سيكلو هكسانويك و الذى ينطلق عند التحلل المائى لمجموعة أسيل نيتريل . و يكون سيانيد المعدن القابل للذوبان 5 فى المذيب و يترسب ملح حمض الكانويك من النمحلول . و يجعل هذا من الممكن فصل ملح حمض الكانويك من ملح السيانيد ببساطة بواسطة إزالة الملذيب . و بمكن اجراء هذا الاختراع باستخدام أقل من مكافئين للقاعدة » و لكم من الممكن أن ينتج عن ذلك ؛ فقد فى حمحض الكانويك لأنه لا يترسب من المحلول و هو غير مرضى من الناحية الاقتصادية . و يمكن أن يلوث يدك ن غير المتفاعل حمض الكانويك الذى يترسب من المحلول . و هنا يكون التطبيق المفضل هو ٠ . استخدام ؟ أو أكثر من المكافات للقاعدة و تكون القاعدة القوية فى أغراض هذا الاختراع هى أن قاعدة تكون ملح مع أيون السيانيد . و بمكن استخدام أى قاعدة قوية بالقدر الذى يكفى لتكوين تلك الاملاح . و يكون . تكوين ملح اليانيد الأكثر حرجا فى تعديد ما إذا كانت قاعدة معينة مناسبة فى هذه الخطموة و تكون الهيدرو كسيدات غير العضوية هى المفضلة . على سبيل المثال يمكن استخدام لث أ يد ؛ ٠5 ص أ يد ن أو بو أ يد ؛ . ويمكن ايضا استخدام املاح الامونيوم » على سبل المثال ؛ - هيدريدات رابع الكيل . أمونيوم أو ن يدح 4 أ يد . و يكون هيدر وكسيد اللينيوم رابع الكيل ملح سيانيد اللييوم له OY أمونيوم أو ن يد 4 أ يد . و يكون هيدر وكسي الليثيوم هو المفضل قابلية عالية للذوبان فى المذيب الماثى الابروتيكى الاميدى ثنائى الاستقطاب و بالتالى يعطى مزيد . من الكفاءة و الازالة الكاملة لأيون السيانيد من ملح الحمض عند ازالة المذيب الاميدى ٠ . قابلية للذوبان فى ث م ف عن سيانيد الصوديوم أو البوتاسيوم ST و يكون سيانيد الليثيوم بكون أكثر فائدة جعل اللينيوم هو الكاتيون فى القاعدة القوية فى خطوة تكوين الملح فى JUL و . هذه الطريقة و من التطبيقات المفضلة فى هذا الاختراع هو ذلك الذى يتم فيه شحن المذيب إلى وعاء التفاعل ؛ ثم إضافة بروميد الليثيوم » ثم الاييو كسيد . و بمجرد اكتمال التفاعل يتم إضافة TO
— \ \ _ OS أو أكثر من محلول مائى من هيدر وكسيد pall و يتم ترسيب ملح حمض A هكسانويك من المحلول و فصله بالترشيح و تم التخلص من المذيب . و يتم مزيد من لتنقية لملح الليئيوم لحمض سيكلو هكسانويك إذا كانت هناك حاجة لازالة الملوثات المتبقية شل ملح السيانيد » أو تحول إلى الحمض بإذابه أو تعليق الملح فى مذيب و تحميض تلك المادة للحصول ° على الحمض A . و يوضح المخطط التركيى ١ و ؟ أسلوب مثيلى للطريقة موضوع هذا الاختراع. و تستخدم تلك الاساليب التمثيلية التخطيطية أمثلة معينة لتوضيح الاسلوب العام ٠ المستخدم ى هذا الاختراع . المخطط التركيى ١ ٠١ و يوضح المخطط ؟ مجموعة ثانية مشابهة من الظروف بمعكن أن تستخدم فى هذا الاختراع . و يتبع هذا الاسلوب نفس الطريقة المستخدمة فى المخطط التركيى ١ ؛ و تغيرت بعض الظروف فى خطوات معينة . المخطط التركيى Y وتم أيضاح الكيمياء المذكورة ىق المخطط التركيى ١ فى طلب البراءة الامريكية رقم gale anny ٠ فى ١١ فبراير ١957 و أودع أيضا كبراءة دولية رقم WAL ١743 و نشرت كبراءة دولية رقم YVR STIV و ذكرت الكيمياء فى المخطط التركيب ؟ فى طلب البراءة الدولية رقم 4 dA] اللودعة ق YT أغسطس ١19958 و فيما يلى وصف عام الكيمياثيات المخطط ذ و المخطط ؟ :
- ١7 -
تم تقليب مخلوط من كلوريد سيكلو بنتيل ؛ أيزو فانيلين gc كربونات بوتاسيوم فى AU مثيل فورماميد عند حوالى 1786 م حق ييدو أن تكون منتج سيكلو بنتيلوكسى قد أككمل ( حوالى ساعتان ) . و برد المخلوط إلى » - 75# م ) و تم أزالة المادة الصلبة ( كلوريد بوتاسيوم و بيكربونات بوتاسيوم ) بواسطة الطرد المركزى و غسلت Jl قبل التخلص منها
5 . وتم تجميع سوائل ثان مثيل فورماميد و مثانول الغسيل للاستخدام فى الخطوة التالية .
وتم تبريد المحلول مركب سيكلو بنتيلوكسى فى ثان مثيل فورماميد و المثانول إلى حوالى الصفر sll و عولج مع بورو هيدريد الصوديوم ( حوالى #ر١ ساع ) . و تم الاحتفاظ بدرجة الحرارة أقل من 8# م . و بعد ذلك قلب المخلوط عند الصفر المشوى إلى ١٠م لمدة 30 دقيقة وعند Yo -0 3م حي يدو أن تفاعل الإختزال قد أكتمل ( حوالى ساعة ) وأضيف حمض
٠ خليك . 708 لتكسير البوروهيدرريد الزائد وأزيل GU مثيل فورماميد المثانول بالتقطير فى الفراغ ٠ وبعد التبريد إلى 3١0 - 15م قسم المخلوط بين الماء والطولوين ٠ وغسل طور الطولوين المحتوى على الكحول بالماء متروع المعادن وبمر خلال مرشح للاستخدام فى الخطوة التالية ٠
وعولج محلول الكحول فى الطولوين بحمض هيدر وكلوريك مركز ( 9077 على الأقل )
عند ١5 إلى pe وتم فصل الطور العضوى المحتوى على مركب الكلورو وعولج مع ٠ بيكربونات الصوديوم لمعادلة بقايا يد كل ٠ وتم إزالة المادة الصلبة ( كلوريد الصوديوم وبيكربونات الصوديوم ) بالترشيح ٠
وتم تركيز محلول مركب الكلورو بالتقطير فى الفراغ ٠ وبعد التبريد إلى حوالل Cove تم إضافة ماء متروع المعادن » ورابع بوتيل أمونيوم بروميد وسيانيد الصوديوم ٠ وبعد ذلك سخن المخلوط إلى .8م وقلب عند درجة الحرارة هذه om اكتمل تفاعل المعاللجة بالسيانيد
٠ ) ساعتان Mey ٠٠ وغسل طور الطولوين ٠ وبعد التبريد إلى < 0٠م قسم المخلوط بين الماء والطولوين إلى 15م مع ماء متزوع المعادن » ونطر فى الفراغ إلى أقل Te المحتوى على مركب السيانو عند
- ١ واستخدم محلول الناتج فى الأسيتو نيتريل مباشرة فى ٠ حجم وإلى ذلك أضيف أسيتو نيتريل ٠ الخطوة التالية ٠ وأسيتو نيتريل B من أكريلات المثيل » فى الأسيتو نيتريل وتريتون Je وتم تحضر . وتم إضافة حوالل 70177 من محلول أكريلات المثيل إلى محلول مركب السيانو عند > 5م > وتم إضافة حوالى 2ر701 من محلول تريتون 3 » وقلب المخلوط لبضعة دقائق ثم برد إلى ٠ وتم تكرير سلسلة الإضافات هذه ثلاثة مرات أخرى ؛ ثم أضيف محلول مثيل أكريلات ٠ 5م Tod وقلب مخلوط التفاعل ٠ النهائى على جزئين 708 ٠ 18 النهائى 70773 ومحلول تريتون وتم إزالة الاسيتو نيتريل بالتقطير فى ٠ ) ساعات Yo XY إكتمل التفاعل ( حوالى i إلى 72م م2٠ وتم تقسيم المخلوط بين سيكلو هكسان /طولوين والماء عند ٠ الفراغ إلى أقل حجم ممكن وتركت أطوال السيكلو هكسان/طولوين المحتوية على بيملات لمدة ساعة عند حوالى الصفر ٠ be . المغوى وتم فصل المنتج بالطرد المركزى وغسل مع سيكلو هكسان/ طولوين البارد ( < الصفر #م لتعطى البيملات على شكل مسحوق شبه ٠ وتم تحفيف العجينة الرطبة عند ٠ (GA ٠ أبيض وتم إضافة محلول مثانولى 70748 من مثو كسيد الصوديوم على دفعة واحدة إلى مخلول وسخن المخلوط إلى حوالى #لام ( الارتجاع ) وبقى عند درجة ٠ من البيملات فى الديوكسان ون ( حوالى ساعة - ١ - الحرارة هذه حي اكتمال تكون ؟ - كربو مثوكسى سيكلو هكسان وأضيف بيكربونات ٠ وتم فصل مزيد من المثانول بالتقطير واستبدال بالديوكسان ٠ الصوديوم والماء متزوع المعادن إلى المخلوط وسخن إلى الارتجاع ( حوالل 88 إلى 88م ) وبقى ٠١ ون ( حوال - ١ = اكتمال تكون السيكلو هكسان om عند درجة الحرارة هذه Ve ٠) ساعات وبعد تبريد المخلوط إلى < 10م و اضافة محلول حمض هيدرو كلوريك مركز لخفض ٠ إلى درلا ٠١ > الرقم الهميدروجين
_ ع \ _— بين السيكلو هكسان /طولوين و الماء عند حوالى ٠لام ٠ وتم غسل الطور العضوى المجحوى على الكيتون ob مع ماء a ¢ المعادن عند حوال ٠ لام ٠ وتم تبريد محلول المنتج إلى ١٠م وترك لمدة ساعة عند 9 إلى ١١م ٠ وتم فصل الناتج © بالترشيح وغسل مع سيكلو هكسان/طولوين بارد ( ١٠م ) ٠ وجففت العجينة الرطبة فى الفراغ عند ٠ 5م لتعطى الكيتون على شكل مسحوق شبه أبيض ٠ وتم تحضير OU كربو نيتريل من الكيتون بمعالحة الكيتون مع كلورو أسيتو نيتريل 3 وجود قاعدة غير عضوية وكمية حفازة من بزيل ثالث إثيل أمونيوم كلوريد ( ب ث أ ك ) ٠ وتم شحن الكيتون وكمية قليلة زائدة من كلورو أسيتو نيتريل فى مذيب مناسب مثل ره ف ٠ إلى مخلوط من قاعدة قوية ( هيدرو كسيد بوتاسيوم مائى ) و ب ث أ أ ك ومذيب عتزج بالماء مثل رابع هيدروفيوران عند درجة حرارة منخفضة حوالى الصفر soll وبقى التفاعل عند درجة الحرارة هذه تقريبا خلال فترة التفاعل ؛ عادة حوالى ساعة (Sey ٠ فصل الناتج أو استخدامه كزريت ٠ pl ويتم تحويل ثالث كربو نيتريل إلى حمض سيكلو هكسان كربو كسيليك باستخدام هاليد ١ معدن المجموعة ١ (1) أو ؟ )1( + ويتم هذا التفاعل بشحن وعاء المذيب يمكن أن يكون 3 هذه الحالة ث ¢ ف والأسيتو نيتريل والماء 4 ويوضح هاليد معدن المجموعة Y 9 ( i ) ١ ) 1 ( ( يفضل #ر١ مكافئ ) مثل لث بر ٠ ويتم كسح الوعاء بغاز Jab » وإضافة ثانى كربو نيتريل ا أو ب ) أو مخلوط من i وبا ء وتسخين الوعاء ومحتوياته إلى حوالىل .أ ¢ ada) ساعات ¢ A Le ساعات . وتم Chis التفاعل مع ثم ف والماء اختياريا ٠ وتم إضافة fed يد Yo مذاب فى الماء ( يفضل Jl 705 مولار زيادة ) ٠ ويتكون معلق ٠ ويتم تقليب هذا عد درجة حرارة مرتفعة قليلا ( 0 4 إلى ٠8م ) لمدة ساعة أو ما يقرب من ذلك ٠ ويتم استخلاص ملح الليثيوم بوسائل تقليدية ٠
-— ج ١ - مثل خلات الإيثيل معالحة المعلق مع حمض معدى مائى ٠ ويتم بعد ذلك اسستخلاص المذيب العضوى ويغسل ويركز ٠ ويتم فصل الناتج بطرق تقليدية ٠ وتقدم الأمثلة التالية لتوضيح النماذج المفضلة للاختراع » ولا تحد منه ٠ © الأمن_ة مثال ١ تحضير 3 - سيكلو بنتيلوكسى - 4 - مثو كسى بترالدهيد تم تقليب مخلوط من سيكلو بنتيل كلوريد ( 44ر8 جم + A ر- مول ) أيزوفائيلين TAY) جم 4.ر- مول ) وكربونات بوتاسيوم ( ١ر١ جم » ١8 ر- مول ) فى GU ميل ٠١ فورماميد ( ١4 ر- مول ) قى مفاعل ٠٠١ مللى لتر ) عند ١7١ إلى 768١م Ve all ساعة ٠ وتم أخذ عينة للتأكد من التحول المتقطع : النتيجة (© 6 ) : 50 = مساحة 90 أيرزوفائيلين الهدف :< -ر (Sinn ١ وتم تبريد المخلوط إلى ٠٠م ورشح لإزالة المسادة الصلبة ( بيكربونات بوتاسيوم » وكلوريد بوتاسيوم ؛ وغسلت العحينة الرطبة مع المثانول ٠ مثال ؟ vs تحضير كحول - © - سيكلو بتيلوكسى - 4 - مثوكسي rt تم تجميع سوائل غسيل GU مثيل فورماميد والمثانول من مثال ١ وأعيد نقلها إل المفاعل النظيف ٠ وتم إضافة كمية إضافية من المثانول ( 27ر8 جم ) وبرد المخلوط إلى الصفر المفوى ٠ وأضيف بورو هيدريد الصوديوم )80 جم » ١174 ر- مول ) ٠ على أجزاء صغيرة خلال ساعة 9 ١ دقائق مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة بين ¢ وْ م ٠ وقلب المخحلوط عند رلا إلى Vo ١٠ملمدة 0 دقيقة ثم سخن إلى* 7م ٠ وتم أخذ عينة بعد ١١١ دقيقة ثم قلب عند *؟ إلى
١م وحلل (GC) وبعد ذلك يكتمل التفاعل ٠ وتم شحن حمض خليك Yoo هر جم ) إلى المفاعل لتبريد بقايا من هيدريد الصوديوم ٠ وتم الاحتفاظ بدرجة الحرارة عند 4 ؟ - © ؟م أثناء ذلك الشحن ٠ وتم إزالة ثاى Jee فورماميد والمثانول بالتقطير فى الفراغ )408 التقطير : 88م » + مللى بار ) ٠ وبعد التبريد إلى 7.2008 - 18م تم تقسيم المخلوط بين الماء ( YAY جم ) والطولوين YA V) جسم ٠) وتم غسل طور الطولوين ( المحتوى على المركب ) مع ماء منزوع المعادن ToT) جم) ٠ مثال ؟ تحضير 4 - كلورو مثيل - ؟ - سيكلو بنتيلوكسى - ١ - مثتوكسى بنزين تم تبريد محلول الطولوين من مثال ؟ إلى ١1م وأضيف حمض هيدر وكلوريك مركز ٠ (درلا90 » 4A جم ) مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة بين PTY OV Ye وتم أخذ عينة بعد 4٠ دقيقة من إكتمال الإضافة وتم GUE ( © 6 ) وبعد ذلك إكتمال التفاعل ومح بفصل الأطوار وتم التخلص من الطور المثالل السفلى ٠ وتم شحن بيكربونات الصوديوم ( 70ر١ جم ) إلى المفاعل لمعادلة المتبقى من حمض اليدروكلوريك ٠ وبعد التقليب لمدة Ve ق برد المخلوط إلى 7م ورشح لإزالة BW الصلبة ( بيكربونات صوديوم » وكلوريد صوديوم ) ٠ وتم إزالة ١ جزء من الطولوين ( ١/097 جم ) بالتقطير فى الفراغ Gy التقطير 17م 7 م بار ) مثال £ تحضير 4 - سيانو مثيل - ؟ - سيكلو بنتيلوكسى - ١ - متوكسى بنزين وبعد تبريد المحلول من مثال © إلى < Ye تم إضافة رابع - بوتيل أمونيوم بروميد
_ با _ (907ر. جم » 17ر- مللى مول ) » وماء متزوع المعادن ( 5لالار؟ جم ) وسيانيد صوديوم =e Ta Ca VAT) مول ) وسخن المخلوط إلى 80م ثم قلب عند ارملا إلى كرحم لمدة ساعة » و ٠ © دقيقة ٠. تم أخذ عينة للتأكد من تحويل المخلوط ٠ وتم إضافة الطولوين ( 41مره ) والماء متزوع المعادن AY) جم )» وتم فصل الأطوار ( عند حوالى (pot وتم التخلص من الطور الماثى السفلى ٠ وتم غسل طور الطولوين امحتوى على المركب بالماء متروع المعادن ( 77ر7١ جم ) وتم إزالة الطولوين بالتقطير فى الفراغ FES ) التقطير ١٠ peel م بار ) ٠ Jia 0 تحضير ثان مثيل - 4 - سيانو - 4 - ( 3 - سيكلو بنتيلوكسى - ؛ - ١ منو كسى - فنيل ) بيملات تم شحن مركب سيانو مثيل المحفز فى مثال 4 ( 08ر5 جم عند 6ردم16 Vr جم عند 90108 + ١77 ر- مول ) إلى المفاعل #ر- لتر ) عند درجة حرارة الغرفة ٠ وتم شحن الاسيتو تتريل ( 78875 جم ) وماء gga الملعادن VY) = جم ) إلى المفاعل . وتم تعضير محاليل من أكريلات TA Ca HAN) J )= مول )ني الأسيتو Ji ٠ ( 07ر4 جم ) وتريتون 3 المثانول ( 7ر40 90 4 4ر- جم » 118ر؟ مللى مول تريتون 3 ) فى أسيتو نيتريل ( 07ر4 جم ) ٠ وتم إضافة جزء أول dm 7ر١١ 90 من محلول أكريلات المثيل V0 جم ) عند ١7م ٠ وبعد ذلك أضيف s pr أول Yo dls 901 من محلول تريتون 8( 17ر- كجم ) ٠ وكانت درجة حرارة المخلوط بعد الإضافة لام ١ وتم إضافة ls jr حوالى 7ر907 من محلول أكريلات المثيل VAY) جم ) عند Ep A أضيف أ RATES ab s or مر 901 من محلول تريتون B ) ١ار- جم ( ٠ وكات >>“ حرارة المخلوط بعد الإضافة ٠ pT وتم إضافة جزء ثالث حوالل 7ر901 من محلول أكريلات المثيل (px) AY) عند 75م + وبعد ذلك تم إضافة جزء ثالث #ر 9017 من محلول Boss,
- ١8 (17ر- جم ) ٠ وكانت درجة حرارة المخلوط بعد الإضافة 77م ٠ وتم إضافة جزء رابع حوالى 90177 من محلول أكريلات المثيل VAY) جم ) عند ٠ TY وبعد ذلك أضيف جزء رابع TOV Ye dl من محلول التريتون ( 17ر- جم ) ٠ وكانت درجة حرارة المخلوط بعد الإضافة 73م ٠ وأضيف جزء خامس حوالى 7ر 9077 من محلول أكريلات اليل حدر جم ) عند 34م ٠ وأضيف جزء خامس حوالى © 907 من محلول تريتون 13( 72ر١ جم ) ٠ وكانت درجة حرارة المخلوط بعد الإضافة 77م ٠ وبعد ذلك أضيف الجزء الأخير حوال 8 من محلول تريتون 3 VT) جم ) ٠ وكانت درجة حرارة المخلوط بعد الإضافة م . وقلب مخلوط التفاعل لمدة Vo ساعة عند 3٠ - 8 ؟م ٠ وتم إزالة الاسيتو نتريل بالتقطير فى الفراغ AW) التقطير : 84م » ٠ 3 م بار ) ٠ وتم تقسيم المخلوط عند por Mm Solin ٠ هكسان/الطولوين ( 3ر46 8/1 Yet جم ) والماء (مرقعة جم )وتم غسل طور السيكلو هكسان/ طولوين ( المحتوى على المنتج ) مع ماء متزوع الأملاح ( 8ر25 جم ) عند ٠ 8 إلى 87م ٠ ولبلورة المنتج الناتج برد المخلوط خلال . #دقيقة إلى الصفر sil Fav م١ إلى ١- وتم بعد ذلك بدء تبلر المخلوط بواسطة البيملات وترك لمدة ساعة عند ٠ واستخلص (pm) EE] ترشيح البيملات وغسل مع سيكلو هكسان /طولوين ( ١7ر3 جم ٠ بواسطة وسائل تقليدية ١
TJs - تعضير - 4 - سيانو - 4 - ( © - سيكلو بنتيلوكسى - 4 - متوكسى ون - ١ - فنيل ) سيكلو هكسان تم شحن البيملات الذى تم الحصول عليه فى مثال YoY ye جمء ١١ اهرا TY مول ) إلى المفاعل ( ٠٠١ مللى لتر ) ٠ وتم إضافة الديوكسان TYNE) جم ) ومتوكسيد صوديوم مثانولى ١ر8 707( 44ر- جم » TE مول ) ٠ وتم تسخين المخلوط إلى FLW ( لام ) وقلب عند درجة الحرارة هذه لمدة ساعة ٠ وتم أخذ عينة للتأكد من تحول المريج أو المحلوط ٠ وتم إزالة المثانول بالتقطير VAY) جم Plo تقطير ) إلى درجة حرارة القاعدة ذم وتم تعويض الفقد فى الديوكسان أثناء ذلك التقطير بإضافة دي و كسان ( 1ر١7١ جم ) ٠
و١ - وتم إضافة بيكربونات الصوديوم ( 7ر؟؟ جم YT مول ) والماء متروع المعادن (لار؟ ٠ وتم تسخين المخلوط إلى الارتجاع ( 8م ) وقلب عند حوالى pAY لمدة ٠١ ساعات + وتم أخذ عينة لتأكيد تحول المخلوط أو المزيج ٠ وتم تبريد محتويات المفاعل إل 8م ٠ وتم إضافة الديوكسان ( ١ر- جم ) والماء متزوع الأملاح NY) جم ) لإحداث التدفق ٠ وبعد التبريد إلى < 0٠م تم إضافة حمض هيدر وكلوريك مركز ( 9077 7625 1ر- جم ) لضبط الرقم الميدروجيئن عند #رلا ٠ وتم إزالة الديوكسان والمثانول وجزء من الماء YY VY) جم سائل تقطير ) بالتقطير فى الفراغ BA) التقطير : 17م » Yee م بار ) ٠ وتحت التقليب تم شحن سيكلو هكسان ( -ر ١8 ١ جم ) وطولوين ( 8ر28 جم ) إلى المفاعل ٠ وسخن المخلوط إلى ٠ لام وسمح بفصل الأطوار عند ٠ لام وتم التخلص من الطور ٠ المائى السفلى ٠ وغسل الطور العضوى المحتوى على ؛ الكيتون c عند حوالى ove وتم إضافة سيكلو هكسان ( -ر8 ١6 جم ) إلى المفاعل لإحداث تدفق ٠ ولبلورة الناتج » تم تبريد المزيج إلى ١٠م خلال ساعة ٠ ثم ترك لمدة + ساعات عند 4 إلى ١١م ٠ لإستكمال البلورة ٠ وتم ترشيح مزيج الناتج وغسبل مع سيكلو هكسان/طولوين ( #ر الاجم / Cp YY V Jes تحضير سيس - 6 - [ © - ( سيكلو Sm 4 - (Sah فيل ) ] - ١ - أوكسا سبيرو [ony] أوكتان - 7 3 - ثاى كربو نيتريل ٠ تم غسل دورق مستدير القاعدة 0٠ © مللى لتر مزود بقلاب cule وترمومتر داخلى وفتحة دخول للنيتروجين ٠ وتم شحن الدورق هيدر وكسيد بوتاسيوم ٠ 708 فى الماء (-ر؟؟ جم ) ورابع هيدروفيوران sem) مللى لتر ) وأثناء التقليب عند درجة حرارة الغرفة » تم Ys إضافة بتنزيل ثالث إثيل أمونيوم كلوريد AY) جم ) eve مول ١# ر- مكافئ ) ٠ وبرد المحلول إلى الصفر المثوى ٠ وإلى قمع إضاق لتعديل وضبط الضغط ثم شحن محلول Sy رابع هيدروفيوران ( -ره* مللى لتر ) ؛ و 4 - سيانو - 4 - ( 3 - سيكلو بنتيلوكسى - ؛ - مثوكسى - فنيل ) سيكلو هكسان ٠ ون ( -ر؟؟ جم » لا مللى مول ؛ -ر١ مكافئ )
Cv. - وكلورو أسيتو نتريل )0,0 VA Ce مللى Cp 9١ر١ مكافئ ) عند درجة حرارة الغرفة ٠ وأثْناء تقليب محتويات الدورق عند الصفر cpl تم إضافة المحلول فى قمع الضغط خلال ٠ دقيقة ٠ وتم الأحتفاظ بدرجة الحرارة بين صفر و * م » وقلبت لمدة ساعة ٠ ودفقئ التفاعل عند 15م » وخفف مع الماء ( -ر» 8 مللى (A » وخحلات الإثيل (Adam) ١ وقلب المحلول وبقى مستقر لمدة ve دقيقة ٠ وفصلت الطبقات وفصلت الطبقة العضوية وركزت بالتقطير نحت التفريغ إلى مادة متبقية ٠ وتم إضافة مثيل سيكلو هكسان/ ر +ت ف ( ٠:58 )84-3 مللى لتر ) وسخن انحلول إلى ١٠م ثم برد إلى 3٠ م خلال as دقيقة ؛ بدأ الناتج فى البلورة عند حوالى 40م ٠ وبعد ذلك برد المعلق إلى الصفر SA وبقى عند صفر - Bud po ساعتان ٠ ورشح الناتج ثم غسل مع مخلوط مثانول ( -ر +4 مللى لتر ) عند الصهفر ٠ وجفف الناتج ليعطى الناتج المطلوب على شكل مادة صلب بيضاء متبلرة ٠ المثوى ٠
A Jes تحضير سيس - ليثيوم - 4 - سيان - 4 - ( © - سيكلو بتتيلوكسي - ؛
CY ناسكه -سيكلو ١ - مثوكسى - فنيل ) - ع - ل مانا (1 ل ويه 0 DMF/CHCN H,C 1
C 1 J 2) aq. LIOH LJ م ~ cou
CN CN
1 2 إلى دورق مستدير القاعدة له BN أعناق مزود بقلاب عمودى وترمومتر داخلى ومكثف ارتماع يتصل بأداة غسل بمادة كاوية » ثم شحن ثان مثيل فورماميد ( 300 مللى لتر ) » أسيتو نتريل ( 00 مللى لتر ) وبروميد ليثيوم ( 4ر7 جم » /الار- مول ) sly )231 جم » TY مول ) ٠ وتم تقليب المعلق حى تم الحصول على محلول ؛ ويتبع لك إضافة سيس = [ © - ( سيكلو بنتيلوكسى ) - 4 - مثوكسى ققيل ) ] أوكا سبو [ov]
Ped وتم ٠ ( *ر- مول 2. r— 8 ٠ كربو نيتريلى ¢ \ ) ر ab 7 1 Y - OLS” of وتم تبريد التفاعل إلى 70م وخفف مع ٠ ساعة VY محتويات الدورق بين 90 و 18م لمدة 8 إلى وإلى المحلول الأصفر ( 0٠م ) ثم بسرعة إضافة محلول ٠ ) مللى لتر 37/٠ ( ان مثيل فورماميد ؛ من أحادى هيدرات هيدرو كسيد PPT » مائى من هيدرو كسيد الليثيوم ( 12ر71 جم po لمدة ساعة م برد إلى pl وقلب المعلق عند ٠ ) الليثيوم مذاب ق #*ر١١ مللى لتر ماء ° ( ملللى لتر \ ١ ) Jol وتم ترشيح المعلق وغسل مع خلات ٠ ه ¢ لمدة ساعة Le وبقى 4 ٠ إنتاجية 70789 je وجفف بالحواء ليعطى 7 فى q مثال - - تحضير سيس - 4 - سسيانو - 4 - ( 3 - سيكلو بنتيلوكسى ٠ -سيكلو هكسان كربو كسيلات ١ - rm مثوكسى - فنيل ) سيكلو هكسان ١ 1) Ethyl acetate
H, CQ ~ 1 3N 26. HCl H.C H —_— i 2) Crystallize from col Ethyl acetate/Heptane CCH 2 3 إلى دورق مستدير القاعدة له 3؟ أعناق -ر لتر مزود بقلاب علوى وترمومتر داخلى تم إضافة en ليثيوم - 4 - سيانو - 4 - ( 3 - سيكلو بنتيلوكسى - 4 - متوكسى - فنيل ) - « - ١ -سيكلو هكسان كرب وكسيلات Yc (ر/ جم NIV = مول ) Ve وخلات 80٠0 ( Bl مللى لتر ) ٠ وتم تقليب المعلق الخفيف عند درجة الحرارة العادية ثم يتبع ذلك إضافة يد كل pr Jl ( 0 مللى لتر ء ١؟ر- مول ) ٠ وتم تقليب التفاعل لمدة ٠١ دقائق ونقل إلى قمع فصل ٠ وتم فصل الطبقة العضوية وغسلت مرة مع الماء ( ٠٠١ مللى لتر ٠ وفصلت الطبقة العضوية ورشحت فى دورق مستدير القاعدة نظيف -ر ١ لتر له ثلاثة أعناق مزود برأس تقطير وقلاب علوى ٠ وتم تركيز التفاعل عن طريق فصل خلات الإثيل بالتقطير
١١ - - ( 00 مللى لتر ) ٠ وتم تبريد محتويات الدورق إلى ٠٠م ويتبع ذلك إضافة الهبتان (76؟ مللى لتر ) ٠ وبد المعلق إلى po وبقى عند po لمدة ساعتان » ورشح » وغسل مع هبتان بارد ( م )03 مللى لتر ) ٠ وجفف الناتج فى فرن تحت التفريغ إلى وزن ثابت ليعطى - + #جم ( 7008 ) من 3 .
Claims (1)
- - سرب عناصر الحماية ١ ١ - طريقة لعمل مركب له الصيغة ( ١ ) R R" Y لمحلل R, و5 + 0 حيث WR, - رك بطايط ) نا ك (ا) أدك (RsRy — يع -١(ك Rs ¢ بي )اك (ا )د بعالك بتايق _ بال - )2 بطيق) ادك (RRs 2 م2 أو = )2 (RsRy متاحيث يمكن استبدال أجزاء الالكيل اختياريا بمالوجين أو أكثر. »0 م Ae WE إلى ؟ + ن تجخل EA 4 ر تمثل صف إلى 6؛ و يتم اختيار بك[ و Rs مستقلة من الهيدروجين 8g الكيل ؛ ١١ م6 تمثل هيدروجين ؛ مثيل هيدر و كسيل ؛ اريل ؛ هالوجين مستبدل أريل ؛ ٠ اريلوكسى ك .م الكيل » هالو مستبدل أريلوكسى ك .م الكيل » اندانيل ك Ly ٠" سيكلو الكيل » رابع هيدرو فيورائيل » فيورائيل » رابع هيدرو بيرائيل ؛ ٠4 ببرائيل » رابع هيدرو تينيل » تينيل ن رابع هيدرو يو بيرانيل » تيو بورائيل NL ١5 سيكلو الكيل » أو ك .-. سيكلو الكيل يجحتوى واحدة أو أثنتان من الروابط غير yy المشبعة » حيث يمكن اختياريا استبدال أجزاء السيكلو اليكل وهتيرو سيكليك ١7 بمجموعة إلى ٠ مجموعات مثيل أو مجموعة أثيل . ١ بشرط أنه : yg أ ) عندما ER, هيدرو كسيل ؛ فأن م تمثل ؟ اب ) WR Ls هيدرو كسيل » فأن ر تمثل ؟ إلى 1 أو yy ج ) عندما HER ؟ - رابع هيدرو بيرائيل ؟ - رابع هيدرو تيو بيرانيل © ؟ -ع ل رابع هيدرو فيورائيل » أو ؟ - رابع هيدرو ثينيل OB تمثل SEA YT د )عندما تمثل Rg ؟ - رابع هيدرو بيرانيل ؛ ؟ - رابع هيدرو تيو بيرانيل » 3 - رابع YE هيدرو فيورائيل » أو ؟ - رابع هيدرو ثينيل فأن ر تمل ١ إلى 6 . ١ JF Sle (—» Yo و م Jif صفر فأن م8[ لا تمثل يد فى - دك I (Rs Ry Rs _(RsRy &) Yi YY تمثل (RY هالوجين » نيترو » ن يد , » أو فورميل أمين ؛ Reo of I EX, YA Ya تمثل أأو كب (أ)مTv. م تمثل صفرء أو ؟ vA مع تتم اختيارها مستقلة من - ك يد أو - ك يد ك يدم مستبدل اختياريا ae Js 7 أو أكثر . BER; YY هيد روجين ؛ هالوجين Sy de ك يد ن يد ك دأ ) LAS J ve - مستبدل اختياريا مع (Rp Rg O «Rg i, md Ry ica Ry vo ق يمه RyRy قد eRe T(Tyden(Z جل ف Rp Ry 24 7 ك «Rg YY مع[ تمثل هيدروجين أو ك (SO مستبدل اختياريا مع واحد إلى ثلاث فلورينات . YA 7 مل أن مق دا (Rg نه ماك (- قفا JARs DOR SY 7a ل SR يع مجه (YS (od-yd Ta(-2-)8 RRs (RyRy 0 (1) d(od=-)2 si Ry ¢ a :18 807 تمثل مستقلة - هيدروجين أو - ك X TTY حيث EX هيدروجين او £Y معدن أو كاتيون أمونيوم ؛ 31 حيث تتضمن تلك الطريقة : 1 أ ) اتعاد مجموعة ١ (1 ) أو مجموعة ؟ (أ ) هاليد معدن » مع مذيب أبروتيكى 8 أساسة أميد SU القطبية و الماء و مركب له الصيغة - (أ ) أو ب ) .Y oo — _ XH._ _CN x o 0 X, H 8 يكلب £1 ! 8 R, CN 3 A B Ly حيث X 3 XH ¢ Rs « Ry; كما فى الصيغة ( ١ 2 EA 0( تسخين المجموعة إلى درجة حرارة على الأقل حوالى 10 لعدة ساعات اختياريا نحت غلاف خامل . 9 ج ) ترسيب مركب له الصيغة ) 1 بإضافة oles قوية إلى المجموعة السابقة . 21١ د 4 إزالة المذيب الاميدى و الماء من الراسب الذدكور Bi اختياريا oy \ ( مزيد من التنقية للراسب . al ؟ ) تحميض الراسب للحصول على الحمض الحر . ١ " - طريقة العنصر ١ حيث يكون الناتج هو مركب يكون فيه EER - ك يد - سيكلو Jus سيكلو بنتيل ؟ - هيدرو كسى سيكلو fm مثيل أو ك فل يد ء EY CRY XY أكسجين XC تمثل أكسجين Ry تمثل ك فل, يد أو Cd R; 3 ¢ تمثل KJ ن ٠ ١ ؟ - ١ allan b أو ؟ حيث يكون هاليد معدن المجموعة ١ (أ)و 7 (أ)هو Y هاليد a معنسيوم أو ليثيوم ٠ \ ؛ - طريقة أى من العناصر ١-؟ حيث يكون هاليد معدن المجموعة١ )1( و ؟ CTY ل هو بروميد ليثيوم أو بروميد مغنسيوم ٠ ١ م -— طريقة أى من العنخاصر -١ وفيها يكون المذيب الأبروتيكى الأممدى SL Y القطبية هو ثانى مثيل فورماميد » وثانن مثيل أسيتاميد ؛ أو ن - مثيل بيروليدينون ٠— أ _ ١ + - طريقة أى من العناصر *-١ وفيها يكون هاليد معدن المجموعة١ )1( و ؟ (أ) Y هو بروميد الليثيوم والمذيب الأميدى هو ثان مثيل فورماميد ٠ ١١ ١ - طريقة أى من العخاصر 1-١ حيثت يتواجد الماء بكمية أكبر شن ١ر-70 وزنا سن ل وزن محتوى وعاء التفاعل ٠ A ١ - طريقة أى من العناصر ١-/ا حيث تكون القاعدة القوية هى هيدرو كسيد الليثيوم ١ 4 - طريقة أى من العناصر /-١ حيث يكون مكرب الصيغة (IY أو ؟ Co) Y هوسيس == | - ( سيكلو بنتيلوكسى ) - 4 - متوكسى فيل )] - -١ " أوكسا سبيرو 2 .2 [ أوكتان - ab -1 Vv كربو يتريلى ٠ ١ - منتج طريقة أى من العناصر ١ - 4 والذى يكون سيس - ليثيوم - 4 - سيانو - 4 - ( »© - سيكلو بنتيلوكسى - 4 - مثوكسى - فنيل) - ع -١ \ سيكلو مكسان كر بو كسيلات ٠ -١ ١ مركب عبارة عن سيس - pd - 4 - سسيانو - 4 - 3 - سيكلو Y بنتيلو > مثو كسى — فنيل ( اح ا \ -سيكلو هكسان كربو كسيلات ٠ ٠ ١ - تركيب يشتمل فى الأساس على سيس - ليثيوم - 4 - سيانو - 4 - © - Y سيكلو بتتيلوكسى - 4 - متوكسى - فيل ) - «:- ١ -سيكلو هكسان 7 كربو كسيلات النقى ٠
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6161397P | 1997-10-10 | 1997-10-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA99191000A true SA99191000A (ar) | 2005-12-03 |
Family
ID=22036929
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA99191000A SA99191000A (ar) | 1997-10-10 | 1999-01-26 | طريقة لتحضير احماض مستبدل 4-فنيل-4-سيانو سيكلو هكسانويك |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1043930A4 (ar) |
| JP (1) | JP2001519363A (ar) |
| KR (1) | KR100560038B1 (ar) |
| CN (1) | CN1192025C (ar) |
| AP (1) | AP1335A (ar) |
| AR (1) | AR015952A1 (ar) |
| AU (1) | AU741832B2 (ar) |
| BG (1) | BG104302A (ar) |
| BR (1) | BR9814064A (ar) |
| CA (1) | CA2305614A1 (ar) |
| DZ (1) | DZ2619A1 (ar) |
| EA (1) | EA003609B1 (ar) |
| HU (1) | HUP0003905A3 (ar) |
| ID (1) | ID25536A (ar) |
| IL (1) | IL135434A (ar) |
| MA (1) | MA24670A1 (ar) |
| MY (1) | MY122105A (ar) |
| NO (1) | NO20001777L (ar) |
| NZ (1) | NZ503759A (ar) |
| OA (1) | OA11347A (ar) |
| PE (1) | PE121599A1 (ar) |
| PL (1) | PL191974B1 (ar) |
| SA (1) | SA99191000A (ar) |
| SK (1) | SK4902000A3 (ar) |
| TR (1) | TR200000945T2 (ar) |
| TW (1) | TW440557B (ar) |
| UA (1) | UA67753C2 (ar) |
| UY (2) | UY25201A1 (ar) |
| WO (1) | WO1999018793A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA989228B (ar) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9920152D0 (en) * | 1999-08-25 | 1999-10-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| JP2003534238A (ja) * | 1999-12-15 | 2003-11-18 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸の塩。 |
| KR20020073183A (ko) * | 2000-01-26 | 2002-09-19 | 스미스클라인 비참 코포레이션 | 시스-리튬시아노-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]시클로헥산카르복실레이트의 일수화물 |
| EP2258689A1 (en) | 2000-03-16 | 2010-12-08 | Biolipox AB | Benzylated PDE4 inhibitors |
| US7250518B2 (en) | 2001-01-31 | 2007-07-31 | Pfizer Inc. | Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes |
| CA2436535A1 (en) | 2001-01-31 | 2002-08-08 | Prizer Products Inc. | Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes |
| DE60113731T2 (de) | 2001-01-31 | 2006-06-29 | Pfizer Products Inc., Groton | Als inhibitoren von pde4-isozymen geeignete etherderivate |
| KR20030072614A (ko) | 2001-01-31 | 2003-09-15 | 화이자 프로덕츠 인크. | Ｐｄｅ４ 이소자임 억제제로 유용한 티아졸릴-,옥사졸릴-, 피롤릴- 및 이미다졸릴-산 아미드 유도체 |
| CN102491959B (zh) * | 2011-12-19 | 2015-03-25 | 江苏澄扬作物科技有限公司 | 一种环氧乙烷衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4021478A (en) * | 1972-07-13 | 1977-05-03 | The Upjohn Company | Preparation of carboxylic acids from glycidonitriles with ionic lewis acids |
| SK279958B6 (sk) * | 1992-04-02 | 1999-06-11 | Smithkline Beecham Corporation | Zlúčeniny s protialergickým a protizápalovým účink |
| US5524438A (en) * | 1994-12-15 | 1996-06-11 | United Technologies Corporation | Segmented bulkhead liner for a gas turbine combustor |
| MY118813A (en) * | 1997-02-12 | 2005-01-31 | Smithkline Beecham Corp | Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids |
| US6452022B1 (en) * | 1997-10-10 | 2002-09-17 | Smithkline Beecham Corporation | Method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids |
-
1998
- 1998-07-10 UA UA2000041944A patent/UA67753C2/uk unknown
- 1998-10-02 MA MA25278A patent/MA24670A1/fr unknown
- 1998-10-07 UY UY25201A patent/UY25201A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 EA EA200000406A patent/EA003609B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 DZ DZ980229A patent/DZ2619A1/xx active
- 1998-10-07 ID IDW20000614A patent/ID25536A/id unknown
- 1998-10-07 PL PL339759A patent/PL191974B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 JP JP2000515437A patent/JP2001519363A/ja active Pending
- 1998-10-07 NZ NZ503759A patent/NZ503759A/en unknown
- 1998-10-07 TR TR2000/00945T patent/TR200000945T2/xx unknown
- 1998-10-07 BR BR9814064-7A patent/BR9814064A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 SK SK490-2000A patent/SK4902000A3/sk unknown
- 1998-10-07 IL IL13543498A patent/IL135434A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 CA CA002305614A patent/CA2305614A1/en not_active Abandoned
- 1998-10-07 AR ARP980105002A patent/AR015952A1/es unknown
- 1998-10-07 CN CNB988100304A patent/CN1192025C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-07 AP APAP/P/2000/001782A patent/AP1335A/en active
- 1998-10-07 KR KR1020007003742A patent/KR100560038B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 EP EP98950965A patent/EP1043930A4/en not_active Withdrawn
- 1998-10-07 WO PCT/US1998/021061 patent/WO1999018793A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-10-07 HU HU0003905A patent/HUP0003905A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1998-10-07 AU AU96874/98A patent/AU741832B2/en not_active Ceased
- 1998-10-08 MY MYPI98004606A patent/MY122105A/en unknown
- 1998-10-09 ZA ZA989228A patent/ZA989228B/xx unknown
- 1998-10-09 PE PE1998000955A patent/PE121599A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-01 TW TW087116680A patent/TW440557B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-26 SA SA99191000A patent/SA99191000A/ar unknown
- 1999-05-25 UY UY25524A patent/UY25524A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-04-05 BG BG104302A patent/BG104302A/xx unknown
- 2000-04-06 NO NO20001777A patent/NO20001777L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-04-07 OA OA1200000100A patent/OA11347A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2007075790A1 (en) | Process for the preparation of 6, 6-dimethyl-3-azabicyclo-[3.1.0]-hexane compounds and enantiomeric salts thereof | |
| ITMI990866A1 (it) | Nuovo composto | |
| WO2008082508A2 (en) | Process for the preparation of 6,6-dimethyl-3-azabicyclo- [3.1.0]- hexane compounds utilizing bisulfite intermediate | |
| JPH07309834A (ja) | 鏡像体的に純粋なジアリールプロリノールの製造方法 | |
| SA99191000A (ar) | طريقة لتحضير احماض مستبدل 4-فنيل-4-سيانو سيكلو هكسانويك | |
| CN102633686A (zh) | 一种帕拉米韦的制备方法 | |
| EP2397141A1 (en) | Process for the synthesis of beta-amino acids and derivatives thereof | |
| CA1256899A (en) | Derivatives of w-amino acids, the preparation and utilisation thereof; and the compositions containing these derivatives | |
| CN101300226A (zh) | 对组蛋白脱乙酰酶具有抑制活性的烷基氨甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺衍生物及其制备方法 | |
| TWI591045B (zh) | 作為有效藥劑成分之６－胺基己酸的製造方法 | |
| JPS62185067A (ja) | ε−カプロラクタムの製造方法 | |
| CN103373960B (zh) | 一种托伐普坦中间体及其制备方法 | |
| CN106565607A (zh) | 一种l‑肌肽的合成方法 | |
| WO2007122743A1 (ja) | 多環式ラクタム類の製造方法 | |
| EP2537827B1 (en) | Process for preparing 4-amino-5-hexenoic acid from succinimide | |
| US5380857A (en) | Process for the production of 7-acylindoles | |
| WO2014051077A1 (ja) | 高純度の含窒素複素環化合物の製造方法 | |
| US7193086B2 (en) | Process for preparation of a quinolinecarbaldehyde | |
| JPH0219830B2 (ar) | ||
| US7632953B2 (en) | Process for the preparation of gabalactam | |
| ES2360607T3 (es) | Procedimiento de fabricación de antagonistas del receptor de taquiquinina de hidroisoindolina. | |
| JP3251722B2 (ja) | Ｎ−置換−３−ピペリジノールの製法 | |
| CA1252105A (en) | 1-(substituted-aryl)-dihydro-1h-pyrrolizine 3,5¬2h, 6h|-diones as cognition activators | |
| DE60010083T2 (de) | Verfahren zur herstellung von n-(1,1-dimethylethyl)-4-((5'-ethoxy-4-cis-(2-(4-morpholino)-ethoxy)-2'-oxospiro(cyclohexan-1,3'-(3h)indol-1'(2h)-yl-sulfonyl)-3-methoxybenzamid und deren salzen | |
| JP4699582B2 (ja) | １ｈ−４（５）−アミノイミダゾール−５（４）−カルボキサミドの製造方法 |