UA67753C2 - Method for obtaining substituted of cyanocyclohexan acid - Google Patents
Method for obtaining substituted of cyanocyclohexan acid Download PDFInfo
- Publication number
- UA67753C2 UA67753C2 UA2000041944A UA00041944A UA67753C2 UA 67753 C2 UA67753 C2 UA 67753C2 UA 2000041944 A UA2000041944 A UA 2000041944A UA 00041944 A UA00041944 A UA 00041944A UA 67753 C2 UA67753 C2 UA 67753C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- water
- halogen
- value
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 18
- VBWIZSYFQSOUFQ-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonitrile Chemical compound N#CC1CCCCC1 VBWIZSYFQSOUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- -1 2-tetrahydropyranyl Chemical group 0.000 claims description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical group [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 12
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 159000000002 lithium salts Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000005592 polycycloalkyl group Polymers 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 12
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-M pimelate(1-) Chemical compound OC(=O)CCCCCC([O-])=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 4
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 4
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 235000019000 fluorine Nutrition 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 4
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 3
- HGVNXEVNBBVJGZ-UHFFFAOYSA-N O1C2=C(N(C3=CC=CC=C13)C1=CC=C(C3=CC(C#N)=C(C#N)C=C3C3=CC=C(N4C5=CC=CC=C5OC5=C4C=CC=C5)C=C3)C=C1)C=CC=C2 Chemical compound O1C2=C(N(C3=CC=CC=C13)C1=CC=C(C3=CC(C#N)=C(C#N)C=C3C3=CC=C(N4C5=CC=CC=C5OC5=C4C=CC=C5)C=C3)C=C1)C=CC=C2 HGVNXEVNBBVJGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- UGRNVLGKAGREKS-GCXDCGAKSA-N (1r,2s,3r,5r)-3-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)cyclopentane-1,2-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1C[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O UGRNVLGKAGREKS-GCXDCGAKSA-N 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- NDTCXABJQNJPCF-UHFFFAOYSA-N chlorocyclopentane Chemical compound ClC1CCCC1 NDTCXABJQNJPCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 2
- GTOVKZDHLOHHHT-RYUDHWBXSA-N (1S,11S)-5,15-dihydroxy-3,13-diazapentacyclo[11.7.0.03,11.04,9.014,19]icosa-4(9),5,7,14(19),15,17-hexaene-2,12-dione Chemical compound Oc1cccc2C[C@@H]3N(c12)C(=O)[C@@H]1Cc2cccc(O)c2N1C3=O GTOVKZDHLOHHHT-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- JIRHAGAOHOYLNO-UHFFFAOYSA-N (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1OC1CCCC1 JIRHAGAOHOYLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KOIFVFCAXJUKHG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(CC#N)C=C1OC1CCCC1 KOIFVFCAXJUKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZFWPURYSWKIRT-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC1CCCC1 FZFWPURYSWKIRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRXHLJNBNWVNIM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2C(C)=COC2=C1 ZRXHLJNBNWVNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HODGGPKVMIMTGQ-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-cyclopentyloxy-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1OC1CCCC1 HODGGPKVMIMTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCC(CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTOVKZDHLOHHHT-VXGBXAGGSA-N Bipolaramide Natural products O=C1N2[C@@H](C(=O)N3[C@@H]1Cc1c3c(O)ccc1)Cc1c2c(O)ccc1 GTOVKZDHLOHHHT-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 description 1
- ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N beryllium atom Chemical compound [Be] ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- HDFXRQJQZBPDLF-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].OC([O-])=O.OC([O-])=O HDFXRQJQZBPDLF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052730 francium Inorganic materials 0.000 description 1
- KLMCZVJOEAUDNE-UHFFFAOYSA-N francium atom Chemical compound [Fr] KLMCZVJOEAUDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910001853 inorganic hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940006487 lithium cation Drugs 0.000 description 1
- JORQDGTZGKHEEO-UHFFFAOYSA-N lithium cyanide Chemical compound [Li+].N#[C-] JORQDGTZGKHEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- JEENWEAPRWGXSG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCCC1=O JEENWEAPRWGXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150010006 slmo gene Proteins 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Цей винахід належить до проміжних сполук та синтетичних шляхів отримання 2 4-ціан-4-(3-циклопентілокси-4-метоксифеніл)циклогексанової кислоти та її аналогів. Ця кислота та її згадані аналоги є селективними для блокування активного центру в фосфордіестер ізоензімі ІМ (далі РОЕ ІМ) і таким чином корисні для лікування великої кількості хвороб які залежать від впливу на РОЕ ІМ ензим та його підтипи.This invention belongs to intermediate compounds and synthetic ways of obtaining 2 4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexanoic acid and its analogs. This acid and its mentioned analogues are selective for blocking the active site in the phosphordiester isoenzyme of IM (hereafter ROE IM) and thus are useful for the treatment of a large number of diseases that depend on the effect on the ROE IM enzyme and its subtypes.
Бронхіальна астма - це комплексна, багатофакторна хвороба, яка характеризується двухстороннім звуженням дихальних шляхів і гіперреактивністю дихальних шляхів до зовнішніх подразників. 70 Визначення нових терапевтичних засобів для астми ускладнене тим фактом, що велика кількість медіаторів спричиняє розвиток хвороби.Bronchial asthma is a complex, multifactorial disease characterized by bilateral narrowing of the airways and hyperreactivity of the airways to external stimuli. 70 The identification of new therapeutic agents for asthma is complicated by the fact that a large number of mediators contribute to the development of the disease.
Тому здається малоймовірним, що виключення одного медіатору матиме значний вплив на всі основні складові хронічної астми. Альтернативою "теаіаюг арргоасі" є регулювання активності клітин, що відповідають за патофізіологічний перебіг хвороби. 12 Одним з таких шляхів є збільшення рівню СсАМР (циклоаденозін 3,5'-монофосфат). Показано, що сАМР є другим посильним, що є посередником біологічних відповідей на широкий діапазон гормонів, нейромедиаторов і наркотиків; (Кгерз Епдосгіпоїоду Ргосееєдаіпоз ої пе 4 Іпіегпайопа! Сопдгезз Ехсегріа Меадіса, 17-29, 1973).Therefore, it seems unlikely that eliminating one mediator will have a significant effect on all the major components of chronic asthma. An alternative to "theaiayug argoasi" is the regulation of the activity of cells responsible for the pathophysiological course of the disease. 12 One of these ways is an increase in the level of CsAMP (cycloadenosine 3,5'-monophosphate). cAMP has been shown to be a second messenger that mediates biological responses to a wide range of hormones, neurotransmitters, and drugs; (Kgerz Epdoshypoiodu Rgoseeedaipoz oi pe 4 Ipiegpaiopa! Sopdgezz Ehsegria Meadis, 17-29, 1973).
Бронхіальна астма - це складна, багатофакторна хвороба, яка характеризується двухстороннім звуженням дихальних шляхів і гіперреактивністю дихальних шляхів до зовнішніх подразників.Bronchial asthma is a complex, multifactorial disease characterized by bilateral narrowing of the airways and hyperreactivity of the airways to external stimuli.
Визначення нових терапевтичних засобів для астми ускладнене тим фактом, що розвиток хвороби спричиняє велика кількість медіаторів.The identification of new therapeutic agents for asthma is complicated by the fact that the development of the disease is caused by a large number of mediators.
Тому здається малоймовірним, що виключення одного медіатору матиме значний вплив на всі основні складові хронічної астми Альтернативою "медиаторного підходу" є регулювання активності клітин, що відповідають за патофізіологічний перебіг хвороби. сTherefore, it seems unlikely that the exclusion of one mediator will have a significant impact on all the main components of chronic asthma. An alternative to the "mediator approach" is the regulation of the activity of cells responsible for the pathophysiological course of the disease. with
Одним з таких шляхів є збільшення рівню САМР (циклоаденозін 3,5'-'монофосфат) Показано, що СсАМР є Ге) вторинним месенджером, що є посередником біологічних відповідей на широкий діапазон гормонів, нейромедіаторів і ліків, |Кгерз Епадосгіпоїоду Ргосеедіпудз ої Ше 4 Іпіегпайопа! Сопдгезз Ехсегріа Медаіса, 17-29, 1973)One of these ways is increasing the level of CAMP (cycloadenosine 3,5'-'monophosphate). It has been shown that CsAMP is a secondary messenger that mediates biological responses to a wide range of hormones, neurotransmitters and drugs. ! Sopdgezz Ehsegria Medais, 17-29, 1973)
Коли відповідний агоніст зв'язується з характерними рецепторами поверхні клітини, активізується о аденілатциклаза, що перетворює Мд2"-АТР до САМР з високою швидкістю. ІС о)When the appropriate agonist binds to characteristic receptors on the cell surface, adenylate cyclase is activated, which converts Md2"-ATP to CAMP at a high rate. IS o)
Циклічний АМР модулює діяльність більшості, якщо не усіх, клітин, що приймають участь в патофізиологи зовнішньої (алергічної) астми Таким чином, підвищення рівню САМР спричинило б позитивні впливи, включаючи - 1) релаксацію гладеньких м'язів дихальних шляхів, 2) інгібування вивільнення медіатору гладкої клітини, 3) ї- пригнічення дегрануляції нейтрофілів, 4) інгібування дегрануляції базофілів, | 5) інгібування активації моноцитів і макрофагів Отже, сполуки, що активізують аденилатциклазу або інгибують фосфодиестеразу, ї-о повинні бути ефективні в пригніченні невідповідної активації гладеньких м'язів дихальних шляхів | широкого кола запальних клітин Основний клітинний механізм інактивації СсАМР - гидроліз Зі-фосфодиестерного зв'язку одним або більшою кількістю ферментів сімейства ізозимів, що відносяться до фосфодиестераз циклічного « 70 Нуклеотиду (РОЕ) -оCyclic AMP modulates the activity of most, if not all, cells involved in the pathophysiology of extrinsic (allergic) asthma. Thus, increasing the level of AMP would cause positive effects, including - 1) relaxation of airway smooth muscles, 2) inhibition of mediator release smooth cells, 3) i- inhibition of degranulation of neutrophils, 4) inhibition of degranulation of basophils, | 5) inhibition of activation of monocytes and macrophages Therefore, compounds that activate adenylate cyclase or inhibit phosphodiesterase should be effective in inhibiting inappropriate activation of airway smooth muscles | of a wide range of inflammatory cells. The main cellular mechanism of CsAMP inactivation is the hydrolysis of the Z-phosphodiester bond by one or more enzymes of the isozyme family, which belong to the phosphodiesterases of cyclic «70 Nucleotide (POE)-o
Тепер показано, що особлива фосфодиестераза циклічного нуклеотиду - изозим РОЕ ІМ, відповідальна за с розпад САМР у гладеньких м'язах дихальних шляхів | запальних клітин (Тогрпу, "Рпозрподіевіегазе Ізогутев :з» Роїепііа! Тагдеїв Тог Моме! Апіі-ав(іптаїйіс Адепів" іп Мем Огиде їТог Авіпта, Вагпез, еа ОВС Тесппіса! Зегмісев ца, 1989) Дослідження вказує, що інгібування цього ферменту не тільки веде до релаксації гладких м'язівNow it has been shown that a special phosphodiesterase of cyclic nucleotide - isozyme ROE IM, is responsible for the breakdown of CAMP in the smooth muscles of the respiratory tract | inflammatory cells (Togrpu, "Rpozrpodieviegaze Izogutev :z" Roiepiia! Tagdeiv Tog Mome! Apii-av(iptaiiis Adepiv" ip Mem Ogide yTog Avipta, Vagpez, ea OVS Tesppisa! Zegmisev tsa, 1989) Research indicates that the inhibition of this enzyme not only leads to relaxation of smooth muscles
ВИХОЛЬНИХ шляхів, але також і пригнічує дегрануляцію гладких клітин, базофил і нейтрофилов поряд із о інгібуванням активації моноцитів та нейтрофілів Крім того, позитивні впливи інгібіторів РОЕ ІМ помітно зростають, коли діяльність аденілатциклази клітин-мішеней підвищена відповідними гормонами або -і аутокоїдамиб як відбувається іп мімо. У такий спосіб інгібітори РОЕ ІМ були б ефективні при астматичних -1 легенях, де рівні простагландину Е2 і простацикліну (активатори аденілатциклази) підвищені. Такі сполуки 5р Запропонували б унікальний підхід до фармакотерапії бронхіальної астми і мали б значні терапевтичні переваги о у даний час на ринку. «сю Спосіб і проміжні продукти цього винаходу надають можливість для створення деяких 4-заміщених-4-(3,4-дизаміщенийфеніл)циклогексанових кислот, що є корисними для лікування астми, і інших хвороб, що можуть бути зменшені при дії на фермент РОЕ ІМ і його підтипи. Кінцеві продукти особливого інтересу повністю описані в патенті О5 5,552,483, виданому 03 вересня 1996. Інформація й уявлення, розкриті там, наскільки є необхідними для розуміння цього винаходу і практики, усього, включені тут як посилання. (Ф) Цей винахід стосується способу отримання сполук формули й Хе. її 60 Кіх:EFFECTIVE pathways, but also suppresses the degranulation of smooth cells, basophils and neutrophils along with inhibition of monocyte and neutrophil activation. In addition, the positive effects of ROE IM inhibitors increase markedly when the activity of adenylate cyclase of target cells is increased by the corresponding hormones or autocoidamib, as occurs i.p. . In this way, ROE IM inhibitors would be effective in asthmatic -1 lungs, where the levels of prostaglandin E2 and prostacyclin (activators of adenylate cyclase) are elevated. Such compounds would offer a unique approach to the pharmacotherapy of bronchial asthma and would have significant therapeutic advantages over those currently on the market. The method and intermediate products of the present invention provide an opportunity for the creation of some 4-substituted-4-(3,4-disubstituted-phenyl)cyclohexanoic acids, which are useful for the treatment of asthma and other diseases, which can be reduced by the action of the enzyme ROE IM and its subtypes. End products of particular interest are fully described in U.S. Patent No. 5,552,483, issued September 3, 1996. The information and concepts disclosed therein, to the extent necessary for an understanding of the present invention and practice, are incorporated herein by reference in their entirety. (F) This invention relates to a method for obtaining compounds of the formula and Xe. her 60 Kih:
Кз 0) деKz 0) where
Кі - «СВАКвСОЮ(СКА Рв) тв, СКАКв) СОМ (СКК), Ч(СВАКв)пО(СКАК в) пк, або «СК Кв)Кв, 65 де алкіл не обов'язково може бути частково заміщений одним або більшою кількість галогенів; т - має значення від 0 до 2;Ki - "SVAKvSOYU(SKA Rv) tv, SKAKv) SOM (SKK), Ch(SVAKv)pO(SKAK v) pk, or "SK Kv)Kv, 65 where the alkyl may not necessarily be partially substituted by one or more halogens; t - has a value from 0 to 2;
п - має значення від 1 до 4; г- має значення від 0 до 6;n - has a value from 1 to 4; r- has a value from 0 to 6;
Ку та К5 незалежно вибирається з атома водню або С. »-алкіла;Ku and K5 are independently selected from a hydrogen atom or C.»-alkyl;
Кв - атом водню, метил, гідроксил, арил, галогензаміщений арил, арилС). з3з-алкіл. галогензаміщений арилоксисС)і 3з-алкіл, інданіл, інденіл, С. 44-поліциклоалкіл, тетрагідрофураніл, фураніл, тетрагідропіраніл, піраніл, тетрагідротієніл, тієніл, тетрагідротіопіраніл, тіопіраніл, Сз.6ї-циклоалкіл, або Су 6-циклоалкіл, що містить один або два ненасичені зв'язки, де циклоалкіл та гетероцикли не обов'язково можуть бути частково заміщені від 1 до З метильними групами або однією етильною групою; при умові, що: 70 а) коли Ке - гідроксил, тоді т має значення 2; абоKv - hydrogen atom, methyl, hydroxyl, aryl, halogen-substituted aryl, arylC). c3c-alkyl. halogen-substituted aryloxyC) and 33-alkyl, indanyl, indenyl, C. 44-polycycloalkyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrothienyl, thienyl, tetrahydrothiopyranyl, thiopyranyl, C3-6-cycloalkyl, or C3-6-cycloalkyl containing one or two unsaturated bonds, where cycloalkyl and heterocycles may optionally be partially substituted from 1 to C with methyl groups or one ethyl group; provided that: 70 a) when Ke is hydroxyl, then t has a value of 2; or
Б) коли Кб - гідроксил, тоді г має значення від 2 до 6; або с) коли Ке - 2-тетрагідропіраніл, 2-тетрагідротіопіраніл, 2-тетрагідрофураніл, або 2-тетрагідротієніл, тоді т має значення від 1 до 2; або а) коли Кк - 2-тетрагідропіраніл, 2-тетрагідротіопіраніл, 2-тетрагідрофураніл, або 2-тетрагідротієніл, тоді г має значення від 1 до 6; є) коли п - 1 та т - 0, тоді Ке в «СК.Ко)пО(СКа Ко) тв відрізняється від Н;B) when Kb is hydroxyl, then r has a value from 2 to 6; or c) when Ke is 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, or 2-tetrahydrothienyl, then t has a value from 1 to 2; or a) when Kk is 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, or 2-tetrahydrothienyl, then r has a value from 1 to 6; e) when n - 1 and t - 0, then Ke in "SK.Ko)pO(SKa Ko) tv differs from H;
Х - УВК», галоген, нітрогрупа, МН», або форміламін;X - UVK", halogen, nitro group, MH", or formylamine;
Х»о - О або МЕв;X»o - O or MEv;
У - Оабов(О) ТО; т" - 0, 1, або 2;In - Oabov (O) TO; t" - 0, 1, or 2;
Ко» - незалежно вибирається із -СН 3 або -СНоОСНіз по бажанню заміщених одним або більшою кількістью атомів галогену;Ko" - independently selected from -CH 3 or -СНоОСНиз optionally substituted by one or more halogen atoms;
Кз - атом водню, галоген, С.і.-алкіл, СНОМНОС(О)С(О)МН», галогензаміщений С. -алкіл, -СНАСК'ЯК в, циклопропіл не обов'язково заміщений замісниками К 8, СМ, ОКв, СНоОКа, МКаК:іо, СНоМКаКчіо, С(23Н, сч С(О)ОК в, С(О)МКеК:о, або С-СК в;Kz - hydrogen atom, halogen, C-alkyl, SNOMNOS(O)C(O)MN", halogen-substituted C-alkyl, -SNASKKYAK in, cyclopropyl not necessarily substituted by substituents K 8, CM, OKv , SNoOKa, MKaK:io, SNoMKaKcio, С(23Н, сч С(О)ОК in, С(О)МКеК:о, or С-СК in;
Ка - водень або С../-алкіл не обов'язково заміщений одним або трьома атомами фтору; і)Ka - hydrogen or C../-alkyl is not necessarily substituted by one or three fluorine atoms; and)
Кв - Кв або фтор;Kv - Kv or fluorine;
Ко - ОК або ЕК,Ko - OK or EC,
Ку4 - водень, або С. ./-алкіл не обов'язково заміщений одним або трьома атомами фтору; с зо 2-0, МК, МОКа, МСМ, С(-СМ)», СКаСсМ, СКаМО», СКаС(ОК;а, СКаС(ОМКаКа, С(-СМ)МО»,Ku4 - hydrogen, or C. ./-alkyl is not necessarily substituted by one or three fluorine atoms; with 2-0, MK, MOKa, MSM, S(-SM)", SKaSsM, SKaMO", SKaS(OK;a, SKaS(OMKaKa, С(-SM)MO",
С-СМ)С(ООК», ог СІ-СМ)С(О)МРвКа; ююС-СМ)С(ООК», ог СИ-СМ)С(О)МРвКа; i am
К та К" - незалежно водень або -С(О)ОХ де Х - водень або метал, або катіон амонію; М способом, що включає: а) змішування галогеніду металу першого або другого головного періоду з апротонним полярним ї- амід-основним розчинником та водою і сполук формули А або В, «о х. ра н со х.K and K" are independently hydrogen or -С(О)ОХ where X is hydrogen or a metal or an ammonium cation; M by a method that includes: a) mixing a metal halide of the first or second main period with an aprotic polar and amide-basic solvent and water and compounds of formula A or B, "o h. ra n so h.
ВХ; ВІХ:ВХ; VIH:
Кз в щі « лп (в (В) шщ с Де Ку, Ку, Х» і Х - такі як в формулі (1);Kz v shchi " lp (in (B) shsh c De Ku, Ku, X" and X - such as in formula (1);
Б) нагрівання суміші до температури принаймні приблизно 60" протягом декількох годин, не обов'язково під ;» інертною атмосферою; с) осадження сполуки формули (І), додаючи сильну основу до сказаної суміші; а) видалення амід-основного розчинника і води від сказаного осаду, і не обов'язковоB) heating the mixture to a temperature of at least about 60" for several hours, not necessarily under;" an inert atmosphere; c) precipitation of the compound of formula (I) by adding a strong base to said mixture; a) removal of the amide-base solvent and water from said precipitate, and optionally
Ге» 1) подальше очищення осаду, або 2) підкислення осаду, щоб одержати вільну кислоту. Характерні втілення винаходуGe" 1) further purification of the precipitate, or 2) acidification of the precipitate to obtain free acid. Characteristic embodiments of the invention
Ш- Цей спосіб стосується синтезу деяких 4-заміщених-4-(3,4-дизаміщенийфенил)циклогексанових кислот. Він -І дозволяє перетворення ціанепоксидів в відповідні їм кислоти задопомогою використання солевих інтермедіатів металів першого або другого головного періоду. о Сполуки, що отримані цим способом - РОЕ ІМ інгібітори. Вони корисні для лікування багатьох хвороб які 4) описано в патенті США Мо5,552,438 виданий З вересня 1996 року.Sh- This method relates to the synthesis of some 4-substituted-4-(3,4-disubstituted-phenyl)cyclohexanoic acids. It -I allows the transformation of cyanepoxides into their corresponding acids with the help of the use of salt intermediates of metals of the first or second main period. o Compounds obtained by this method are ROE IM inhibitors. They are useful for the treatment of many diseases which 4) are described in US patent No. 5,552,438 issued in September 1996.
Переважні сполуки, що можуть бути отримані цим способом такі:Preferred compounds that can be obtained by this method are:
В усіх названих формулах замісники Кі переважно - СНо-циклопропіл, СНь-Св в-циклоалкіл, Су в-циклоалкіл ов Незаміщені або заміщені ОНС».44-поліциклоалкілом, (3- або 4-циклопентілом), фенілом, тетрагідрофуран-3-ілом, бензилом або С.і»о-алкілом незамещеним або заміщеним 1 або більшою кількістю о фторів, «СН2)1-3С(О)О(СН2)о2СНз, «СН2)зО(СН2)ю2 СН, і «СН2)»4ОН. ка Переважними групами Х для Формул (І) або (І) є ті де Х - МК», і М - кисень. Переважна група Хо для Формули (І) - та де Х» - кисень. Переважні групи К»о - Сі.»-алкіл незамещений або заміщений 1 або більшою кількістю бо галогенів. Атоми галогену -переважно фтор і хлор, більш переважно фтор. Більш переважні групи Ко є тими де Ко, метил, або фтор-заміщені алкіли, зокрема С. 25-алкіл, типу -СЕз, -СНЕ», або -СНЬСНЕ». Краще -- -СНЕ» і -СНз.In all the above-mentioned formulas, the substituents Ki are mainly СНо-cyclopropyl, СН-Св в-cycloalkyl, Су в-cycloalkyl, unsubstituted or substituted ОНС".44-polycycloalkyl, (3- or 4-cyclopentyl), phenyl, tetrahydrofuran-3-yl , benzyl or C1-10-alkyl unsubstituted or substituted by 1 or more o fluorines, "CH2)1-3C(O)O(CH2)o2CH3, "CH2)3O(CH2)u2 CH, and "CH2)" 4OH. Preferable X groups for Formulas (I) or (I) are those where X is MK" and M is oxygen. The preferred group Xo for Formula (I) is and where X" is oxygen. Preferable groups C»o - C»-alkyl unsubstituted or substituted by 1 or more halogens. Halogen atoms are mainly fluorine and chlorine, more preferably fluorine. The more preferred Co groups are those where Co, methyl, or fluorine-substituted alkyls, in particular C. 25-alkyl, of the -SEz, -СНЕ», or -СНСНЕ» type. It is better -- -SNE" and -СНз.
Найбільш кращі - ті сполуки де Кі -СНо-циклопропіл, циклопентил, З-гідроксициклопентил, метил або СЕН;The most preferable are those compounds where Ki -СНо-cyclopropyl, cyclopentyl, 3-hydroxycyclopentyl, methyl or ЦЕН;
Х - УК»; У - кисень; Х» - кисень; і Ко - СЕ»Н або метил; і Кз - СМ. 65 Літієва сіль цієї сполуки подає субмножину кращих сполук. Зокрема літієва сіль 4-ціан-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-г-1-циклогексанкарбонової кислоти, тобто, літій-4-ціано-4-(3-X - UK"; U - oxygen; X" - oxygen; and Co - SE»H or methyl; and Kz - SM. 65 The lithium salt of this compound provides a subset of the best compounds. In particular, the lithium salt of 4-cyano-4-(3-diclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclohexanecarboxylic acid, that is, lithium-4-cyano-4-(3-
циклопентилокси -4- метоксифеніл )-г-1-циклогексанкарбоксилат краще втілення. Особливо, сполука цис- літій-4-ціано-4-(3- циклопентилокси -4-метоксифеніл )-г-1-циклогексанкарбоксилат переважно більше усього.cyclopentyloxy -4-methoxyphenyl)-r-1-cyclohexanecarboxylate is a better embodiment. Especially, the compound cis-lithium-4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-r-1-cyclohexanecarboxylate is preferred above all.
Карбоксилат зроблений розкриттям зпоксиду галогенідом металу першого або другого головного періоду,The carboxylate is made by opening the epoxide with a metal halide of the first or second main period,
Щоб одержати нітрит арила, що гідролізує водою до кислоти. Проблема в отриманні кислоти з нитрилацила в тому, що коли карбоксилат формується з нитрилацила, утворюється ціаністий водень (НСМ). Складність задачі - видалення цього НСМ рентабельним способом. Особливість цього винаходу - спосіб для здійснення більш ефективного видалення НСМ. Було виявлено, що якщо реакція виконується в апротоному полярному амідному розчиннику, що містить воду, в присутності сильної основи, то ціаніди утворюються і залишаються в розчині, а /о карбоксилатні солі, що утворюються в той ж самий час випадають з розчину. Це дозволяє збирати осад і видаляти розчинник, і тим самим, видаляти практично всю ціаністу сіль від осаду алканової солі. Це позбавляє необхідності додаткового кроку очищення, наприклад, окислення НСМ.To obtain an aryl nitrite, which hydrolyzes with water to an acid. The problem with getting the acid from nitrilacyl is that when the carboxylate is formed from nitrilacyl, hydrogen cyanide (HCM) is formed. The difficulty of the task is to remove this NSM in a cost-effective way. A feature of the present invention is a method for more effective removal of NSM. It was found that if the reaction is carried out in an aprotic polar amide solvent containing water in the presence of a strong base, then cyanides are formed and remain in solution, and/or carboxylate salts formed at the same time fall out of solution. This allows you to collect the precipitate and remove the solvent, thereby removing almost all the cyanide salt from the alkane salt precipitate. This eliminates the need for an additional purification step, for example, oxidation of HSM.
Галогенід металу першого або другого головного періоду використані в цьому винаході - будь-які з галогенідів лужних і лужно-земельних металів, тобто, літію, натрію, калію, рубідію, цезію або францію; і берилію, магнію, кальцію, стронцію, барію, або радію Кращі метали - літій і магній Галогеніди включають фторид, хлорид, бромід І йодид Кращі галогеніди - броміди Галогеніди літію і магнію більш бажані Бромистий літій І бромистий магній найбільш бажані Переважно - бромід літію.Metal halide of the first or second main period used in this invention - any of the halides of alkali and alkaline earth metals, that is, lithium, sodium, potassium, rubidium, cesium or francium; and beryllium, magnesium, calcium, strontium, barium, or radium. The best metals are lithium and magnesium. Halides include fluoride, chloride, bromide, and iodide. The best halides are bromides. Lithium and magnesium halides are preferred. Lithium bromide and magnesium bromide are preferred.
У відношенні амид-основанньїх розчинників, вони ілюструються, подібними до диметилформаміду (ОМРБЕ), диметилацетаміду, і М-метилпіролідінону ЮОМЕ бажаний більше усього Другий органічний розчинник може 2о Використовуватися на додаток до амід-основного розчинника - наприклад ацетонітрил використовувався успішно в реакції, що ілюструється нижче. Звичайно вода додана до резервуара реакції з метою гідролізу ацил нітрилу іп зйш, що дає алкановую кислоту. Отже подальше краще втілення цього винаходу повинно використовувати апротонний полярний розчинник, що змішується є водою ЮОМЕ, диметилацетамід, і М-метилпіролідінон виконують цей стандарт. У той час як необхідно мати воду в середовищі реакції, кількість води може широко змінюватися. сч ов Реакція йде навіть, коли присутня незначна кількість води. Бажано, щоб мати принаймні 0,195 ваги на вагу, що є в реакторі (вага/вага), розрахованою на основі рідин і твердих часток, що є в реакторі. Більш краща кількість і) води - принаймні приблизно 195 вага/вага, і найбільше переважно приблизно 1-595 води по вага/вага. У той час як не всі можливі комбінації водяних і амід-основних систем розчинника були перевірені, відомо що реакція продовжується з 2095 води (вага/вага) Отже вважаємо, що навіть більш високі відсотки води можуть с зо Ввикористовуватися. Оптимізація співвідношення органічного розчинника до води може бути досягнута кваліфікованим спеціалістом. Використання будь-якої кількості води в комбінації з амід-основним розчинником, о вважається, є в межах області цього винаходу. ї-In terms of amide-base solvents, these are illustrated, such as dimethylformamide (OMRBE), dimethylacetamide, and M-methylpyrrolidinone UOME is preferred above all. lower. Usually water is added to the reaction tank in order to hydrolyze the acyl nitrile ip zysh, which gives the alkanoic acid. Therefore, a further better embodiment of the present invention should use an aprotic polar solvent that is miscible with water UOME, dimethylacetamide, and M-methylpyrrolidinone fulfill this standard. While it is necessary to have water in the reaction medium, the amount of water can vary widely. The reaction takes place even when a small amount of water is present. It is desirable to have at least 0.195 weight to weight present in the reactor (wt/wt) calculated on the basis of liquids and solids present in the reactor. A more preferred amount of i) water is at least about 195 w/w, and most preferably about 1-595 w/w of water. While not all possible combinations of water and amide-base solvent systems have been tested, it is known that the reaction proceeds with 2095 water (w/w). Therefore, we believe that even higher percentages of water can be used. Optimizing the ratio of organic solvent to water can be achieved by a skilled technician. The use of any amount of water in combination with an amide-based solvent is considered to be within the scope of the present invention. uh-
Реакція може протікати при будь-якій температурі вище приблизно 60"С. Оскільки можуть бути численні комбінації амідного розчинника і води, недоцільно встановлювати точну верхню межу температури, тому що ї- фона міняється в залежності від розчинника і відношення кількостей відібраних розчинників. «оThe reaction can proceed at any temperature above about 60°C. Since there can be numerous combinations of the amide solvent and water, it is impractical to set an exact upper limit of the temperature, because it varies depending on the solvent and the ratio of the quantities of the selected solvents.
Галогенід металу першого або другого головного періоду розкриває епоксид, що дає ацил нітрил. Що гідролізується водою до кислоти. Але замість виділення вільної кислоти, утворюють нерозчинну сіль, додаючи приблизно 2 або більшу кількість еквівалентів сильної основи до реакційного сосуду. Ця основа формує дві солі, сіль циклогексанової кислоти і сіль НСМ, що утворюється при гідролізі нитрильної групи. Ціанід металу, « що утворюється, розчиняється в реакційному розчиннику, а солі алканових кислот - ні, ії випадають з розчину. в с Це дає можливість відокремити алканову сіль від ціаністої солі, просто усуваючи розчинник. Винахід може бути здійснено, використовуючи менше ніж 2 еквівалента основи, але це, можливо, призвело до би втрати алканової ;» кислоти, через її невисадженння з розчину, що небажано з економічної точки зору. Також НСМ, що не прореагувала, могла б забруднювати алканову кислоту, що осаджувалася з розчину. Отже кращій спосіб повинен використовувати 2 або більшу кількість еквівалентів основи.A metal halide of the first or second main period opens the epoxide to give an acyl nitrile. Which is hydrolyzed by water to acid. But instead of releasing the free acid, an insoluble salt is formed by adding approximately 2 or more equivalents of a strong base to the reaction vessel. This base forms two salts, the salt of cyclohexanoic acid and the NSM salt, which is formed during the hydrolysis of the nitrile group. The metal cyanide that is formed dissolves in the reaction solvent, but the salts of alkanoic acids do not, and fall out of the solution. This makes it possible to separate the alkane salt from the cyanide salt simply by removing the solvent. The invention may be carried out using less than 2 equivalents of base, but this may result in loss of alkane; acid, due to its non-precipitation from the solution, which is undesirable from an economic point of view. Also, the unreacted HSM could contaminate the alkanoic acid precipitated from the solution. Therefore, a better method should use 2 or more equivalents of the base.
Ге» Сильна основа для цілей цього винаходу - будь-яка основа, що утворює сіль із ціаністим іоном. Можна використовувати, будь-яку достатньо сильну основу для утворення цієї солі. Неорганічні гідроксиди єHe» A strong base for the purposes of this invention is any base that forms a salt with a cyanide ion. You can use any sufficiently strong base to form this salt. Inorganic hydroxides are
Ш- переважними. Наприклад, можна використовувати ГІОН, Маон, або КОН. Можна також використовувати солі -І амонію, наприклад гідроксиди тетраалкіламмнонію або МН.АОН. Переважним є гідроксид літію, тому що сіль Чіаністого літію високорозчинна у водному апротонному биполярному амідному розчиннику, і в таким чином 1 вищеописані впливи більш ефективні і більш повне видалення ціаністого іона від солі кислоти, при видаленні сю амідного розчинника. Ціаністий літій більш розчинний в ОМЕ, ніж ціаністий натрій або ціаністий калій, і, таким чином, більш вигідно робити літій катионом у сильній основі на кроці солеутворення способу.Sh- the predominant ones. For example, you can use GION, Maon, or KOH. You can also use -I ammonium salts, for example tetraalkylammonium hydroxides or MH.AOH. Lithium hydroxide is preferred, because the lithium cyanide salt is highly soluble in aqueous aprotic bipolar amide solvent, and in this way 1 the effects described above are more effective and more complete removal of the cyanide ion from the acid salt, when removing this amide solvent. Lithium cyanide is more soluble in OME than sodium cyanide or potassium cyanide, and thus it is more advantageous to make the lithium cation in a strong base in the salt formation step of the process.
Краще здійснення цього винаходу - в якому розчинник(и) подаються до реактора, додається бромистий літій, дв і потім додається епоксид. Як тільки реакція доходить до практичного завершення, додаються два або більше еквіваленти водяного розчину гідроксиду літію, циклогексанова сіль випадає з розчину й відфільтровувається, іA preferred embodiment of the present invention is one in which the solvent(s) are fed to the reactor, lithium bromide is added, and then epoxide is added. As soon as the reaction reaches practical completion, two or more equivalents of aqueous lithium hydroxide are added, the cyclohexane salt precipitates out of solution and is filtered off, and
Ф) розчинник видаляється. Літієва сіль циклогексанової кислоти може бути далі очищена при потребі, щоб видалити ка залишкові забруднюючі домішки типу ціаністих солей, або перетворена на кислоту, розчиняючи або суспендуючи сіль у розчиннику і підкислюючи суміш, для одержання вільної кислоти. во Представлення в вигляді схеми способу викладено на Схемі І і Схеми ІІ. Ці графічнісхеми використовують характерні конкретні приклади для пояснення загальної методології, використаної в цьому винаході. б5F) the solvent is removed. The lithium salt of cyclohexanoic acid can be further purified if necessary to remove residual contaminants such as cyanide salts, or converted to an acid by dissolving or suspending the salt in a solvent and acidifying the mixture to obtain the free acid. The representation in the form of a scheme of the method is shown in Scheme I and Scheme II. These graphic diagrams use specific specific examples to explain the general methodology used in the present invention. b5
Схема І , г ХУ т Стан! мес ий бтедкз ме - «пдях «А вм и НН и ро; дю що Стдї МО. ХХ стздяї ЙScheme I , r ХУ t State! mes iy btedkz me - "pdyakh "A vm i NN i ro; du that Stdi MO. XX century Y
І. шк Ко "дея ема 2 Толухуню нимснюнI. shk Ko "deya ema 2 Toluhunyu nimsnyun
З Крастализція з я: Аж ит, як й татFrom Krastaliztsia with me: Even it, like dad
НікаNika
ВО; сан ро; к й св р ТНЕЖОН вочи й ша --., , омини в й Поні т " мет ІМ не -VO; san ro; k y sv r TNEJON eyes and sha --., , omini v y Poni t " met IM not -
Ко в, ух ї " се пе мех ях 4Ko v, uh yi " se pe meh yah 4
БИК сор дя т Ах "сон ГеBIK sor dya t Ah "son Ge
ІЙ етан й щі інший ібний набі ї 6)ІІ etan and other ibny nabi і 6)
Схема ІІ пояснює інший дуже подібний набір умов, що можуть використовуватися в цьому винаході. Ця схема слідує тим самим шляхом, що викладений в Схемі І; деякі з умов у деяких стадіях змінені.Scheme II illustrates another very similar set of conditions that may be used in the present invention. This scheme follows the same path as laid out in Scheme I; some of the conditions in some stages have been changed.
Схема ії . ро; ро, со зо мен й сенє 80Мю Си Миий стадяї чі -- іо т :Ф нт о хе жом де оМгМмеон Ху дион толуля. й й ч- ро, Я ї- мо с-м сптях (Се)Scheme of it. ro; ro, so zo men y senye 80Myu Si Myiy stadiayi chi -- io t :F nt o he zhom de oMgMmeon Hu dion tolulya. y y chro, I eat s-m sptyah (Se)
ФО: мо: 7 СНІСМ, Вам МОНУ умоFO: mo: 7 SNISM, you MONU umo
ТУуциклепсксавлтонуєх г ро; Хо « стає сл мо», попи Мод | дк ти шщ т0 лю ояжянюю 000 У тин натеTUucyclepsksavltonuyeh g ro; Ho "becomes slmo", Popy Maud | dk you shsh t0 lyu oyajyanyuyu 000 U tin nate
Ви зкіжтекевнтьтся с м си 4) Перекристалязощя у пу невнння » п -4) Recrystallization in fullness » p -
Тоостедяв Стадя У р, ро, о А зпенегн о щ з пивнаToostediav Stadya U r, ro, o A zpenegn o sh from beer
ТО ду Птн 0 " в мжшиTO du Ptn 0 " in mzshi
Ф йо Я Босінівінн Й зу 1 Піхва кроль ЕКF yo Ya Bosiniwinn Y zu 1 Vagina crawl EC
Щі зопремтна крите Ле мен но - що, С ц п-з не ол ВК нин з ТЙ боов сло о т чести у 4) Хімічні перетворення, що ілюструються в схемі І, викладені в поданій заявці США, якій було призначений номер О5Б5М 60/061613 (подана 12 лютого 1997) і також подані як заявка РСТ, зареєстрований номерShchi zopremtna krite Le men no - chho, S c p-z ne ol VK nin z TY boov slo o t cheste u 4) The chemical transformations illustrated in Scheme I are outlined in the submitted US application, which was assigned the number О5Б5М 60/ 061613 (filed February 12, 1997) and also filed as PCT application, registered no.
РСТ/О5О98/02749 створений іпіег айїа США; був виданий патент УУ098/34584. Той додаток включений тут як в посилання, особливо що стосується хімічних перетворень, що стосується кроків 1-7.PCT/O5O98/02749 created by the United States of America; patent UU098/34584 was issued. That appendix is incorporated herein by reference, especially as it pertains to chemical transformations as it pertains to steps 1-7.
Хімічні перетворення, що ілюструються в схемі ІІ, викладені в заявці РСТ, зареєстрований номерThe chemical transformations illustrated in scheme II are set out in the PCT application, registered no.
Ф) РСТ/ЕРО98/0О5504 від 26 серпня 1998, який,іпіег аа, визначає США як відібраний країну. Повне розкриття цієї ка заявки включене тут як посилання. Крім того деталі цього другого набору хімічних перетворень подаються нижче. во Загальний опис хімії в схем | і ІІ:F) PCT/ERO98/0О5504 of August 26, 1998, which, by definition, defines the USA as the selected country. The full disclosure of this application is incorporated herein by reference. In addition, the details of this second set of chemical transformations are given below. in General description of chemistry in schemes | and II:
Суміш циклопентилхлориду, ізованіліну і вуглекислого калію в диметилформамиді розмішується при приблизно 125"С, поки не закінчиться утворення циклопентилоксипродукту (приблизно 2 години). Суміш охолоджується до 20-25"С, твердий осад (хлористий калій і кислий вуглекислий калій) видаляються центрифугуванням і промиваються метанолом перед відкиданням. Диметилформамідний розчин і метанольний 65 ЗМИВ об'єднуються для використання на слідуючої стадії.A mixture of cyclopentyl chloride, isovaniline, and potassium carbonate in dimethylformamide is stirred at approximately 125"C until the formation of the cyclopentyloxy product ends (approximately 2 hours). The mixture is cooled to 20-25"C, the solid precipitate (potassium chloride and potassium carbonate) is removed by centrifugation and washed methanol before discarding. Dimethylformamide solution and methanolic 65 RINSE are combined for use at the next stage.
Розчин циклопентилоксипродукту у диметилформаміді і метанолі охолоджується до приблизно ОС і обробляється боргідридом натрію (приблизно 1,5 години). Температура підтримується нижче 57С. Після цього суміш розмішується при температурі від О до 107С на протязі 30 хвилин і при 25-30"С, поки закінчиться реакція відновлення (приблизно 1 година). Далі додається 5095 оцтова кислота, щоб знищити надлишковий боргідрид, диметилформамід і метанол видаляються перегонкою у вакуумі. Після охолодження до 20-257"С суміш розподіляють між водою і толуолом. Толуольна фаза, що містить спирт, промивається демінералізованою водою, і фільтрується для пропускається фільтр для використання на слідуючої стадії.A solution of the cyclopentyloxy product in dimethylformamide and methanol is cooled to about 0°C and treated with sodium borohydride (about 1.5 hours). The temperature is maintained below 57C. After that, the mixture is stirred at a temperature from 0 to 107C for 30 minutes and at 25-30"C until the reduction reaction is complete (about 1 hour). Next, 5095 acetic acid is added to destroy excess borohydride, dimethylformamide and methanol are removed by distillation under vacuum. After cooling to 20-257"С, the mixture is distributed between water and toluene. The toluene phase containing the alcohol is washed with demineralized water and filtered through a pass filter for use in the next step.
Розчин спирту в толуолі обробляється концентрованою соляною кислотою (мін. 3695) при температурі від 15 до 25"С. Органічна фаза, що містить хлорсполуку відділяється і обробляється кислим вуглекислим натрієм, для /о нейтралізації слідів НСІ. Тверді сполуки (хлористий натрій, кислий вуглекислий натрій) видаляються фільтруванням.A solution of alcohol in toluene is treated with concentrated hydrochloric acid (min. 3695) at a temperature from 15 to 25"C. The organic phase containing a chlorine compound is separated and treated with sodium bicarbonate to neutralize traces of NCI. Solid compounds (sodium chloride, sodium bicarbonate sodium) are removed by filtration.
Розчин хлорсполуки упарюють перегонкою у вакуумі. Після охолодження до приблизно 207С, додаються демінералізована вода, бромид тетрабітиламонію і ціаністий натрій. Після цього суміш нагрівається до 80"С і розмішується при цій температурі, поки не закінчиться реакція цианування (приблизно 2 години).The chlorine compound solution is evaporated by distillation in a vacuum. After cooling to about 207C, demineralized water, tetrabutylammonium bromide and sodium cyanide are added. After that, the mixture is heated to 80"C and stirred at this temperature until the cyanation reaction ends (about 2 hours).
Після охолодження до «60"С суміш розподіляється між фодою та толуолом, і толуольна фаза, що містить ціаносполуку, промивається при температурі від ЗО до 257С демінералізованою водою, переганається у вакуумі до мінімального об'єму, і додається ацетонітрил Розчин продукту в ацетонітрилі використовується на слідуючої стадії.After cooling to "60"C, the mixture is partitioned between fodder and toluene, and the toluene phase containing the cyano compound is washed at a temperature from 30 to 257C with demineralized water, distilled under vacuum to the minimum volume, and acetonitrile is added. The solution of the product in acetonitrile is used for next stage.
Готується розчини метилакрілату в ацетонітрилі, Тритону В і ацетонітрилу Приблизно 16,695 розчину Метилакрілату додається до ціановмісного розчину при «257С, приблизно 12,595 розчину Тритону В додається, суміш розмішується на протязі декількох хвилин, потім охолоджується до «2570. Ця послідовність повторюється ще три рази, тоді додаються останні 3395 розчину метилакрілату І останні 5095 розчину Тритону. В розчин у двох частинах. Реакційна суміш розмішується при температурі від 20 до 25"С, поки реакція закінчиться (приблизно 2-3 години). Ацетонітрил видаляється перегонкою у вакуумі до мінімального об'ємі. Суміш розподіляється між сч об циклогексаном/толуолом | водою при 50"С. Фази циклогексану/толуолу, що містять пімелат залишають на приблизно 1 годину при приблизно 0"С. і)Preparation of solutions of methyl acrylate in acetonitrile, Triton B and acetonitrile Approximately 16.695 of methyl acrylate solution is added to the cyanide-containing solution at 257C, approximately 12.595 of Triton B solution is added, the mixture is stirred for several minutes, then cooled to 2570. This sequence is repeated three more times, then the last 3395 of the methyl acrylate solution AND the last 5095 of the Triton solution are added. In solution in two parts. The reaction mixture is stirred at a temperature of 20 to 25"C until the reaction is complete (approximately 2-3 hours). The acetonitrile is removed by vacuum distillation to the minimum volume. The mixture is partitioned between sc about cyclohexane/toluene | water at 50"C. The cyclohexane/toluene phases containing pimelate are left for about 1 hour at about 0"C. i)
Продукт виділяється центрифугуванням | промивається холодним ( «0"С) циклогексан/толуолом. Вологий осад висушується під вакуумом при макс. 507"С, з отриманням пимелату в вигляді від білого до бежевого порошку. со зо 29906 метанольний розчин метилату натрію додається однією порцією до розчину пимелату в діоксані. Суміш нагрівається до приблизно 757С (флегма) і підтримується при цій температурі, поки не закінчиться утворення о 2-карбометоксициклогексан-1-ону (приблизно 1 година). Більшість метанолу випаровується і заміняється М діоксаном. Додаються кислий вуглекислий натрій і демінералізована вода. Суміш нагрівається до кипіння з зворотнім холодильником (приблизно від 85 до 88") І підтримується при цій температурі, поки не закінчиться ї- зв утворення циклогексан-1-ону (приблизно 10 годин). «оThe product is isolated by centrifugation washed with cold ("0"C) cyclohexane/toluene. The wet precipitate is dried under vacuum at max. 507"C to give pimelate as a white to beige powder. so z o 29906 methanolic solution of sodium methylate is added in one portion to a solution of pimelate in dioxane. The mixture is heated to about 757C (reflux) and maintained at this temperature until the formation of 2-carbomethoxycyclohexan-1-one is complete (about 1 hour). Most of the methanol evaporates and is replaced by M dioxane. Sodium bicarbonate and demineralized water are added. The mixture is heated to reflux (approximately 85 to 88") and maintained at this temperature until the formation of cyclohexan-1-one is complete (approximately 10 hours).
Після цього суміш охолоджується до «60"С, і додається концентрований розчин соляної кислоти, для зменшення рН від 210 до 7,5.After that, the mixture is cooled to "60"C, and a concentrated solution of hydrochloric acid is added to reduce the pH from 210 to 7.5.
Більшість діоксану і метанолу видаляється в вакуумі. Після цього суміш розподіляється між циклогексаном/толуолом і водою при приблизно 70"С. Органічна фаза, що містить кетон двічі промивається « демінералізованою водою при приблизно 707С. з с Розчин продукту охолоджується до 107С і залишається на час приблизно 1 годину при температурі від 9 до 1176. Продукт відокремлюють фільтруванням і промивають холодним (107С) циклогексан/толуолом. Вологий ;» осад висушується під вакуумом при макс. 50"С, з отриманням кетону в вигляді білого порошку.Most of the dioxane and methanol is removed under vacuum. After that, the mixture is partitioned between cyclohexane/toluene and water at about 70°C. The organic phase containing the ketone is washed twice with demineralized water at about 707°C. The product solution is cooled to 107°C and left for about 1 hour at a temperature of 9 to 1176. The product is separated by filtration and washed with cold (107C) cyclohexane/toluene. Wet ;" the precipitate is dried under vacuum at max. 50"C, with the ketone obtained in the form of a white powder.
Дикарбонітрил готують з кетону шляхом обробки кетону хлорацетонітрилом в присутності неорганічної основи і каталітичної кількості хлориду бензилтриетиламонію (ВТЕАС). Кетон і невеликий надлишокDicarbonitrile is prepared from a ketone by treating the ketone with chloroacetonitrile in the presence of an inorganic base and a catalytic amount of benzyltriethylammonium chloride (BTEAS). Ketone and a small excess
Ге» хлорацетонитрилу у відповідному розчиннику типу ТНЕ додаються до суміші сильної основи (водний гідроксид калію) і ВТЕАС і розчинник, що змішується з водою, наприклад, тетрагидрофуран при пониженій температурі,He» of chloroacetonitrile in a suitable solvent of the TNE type is added to a mixture of a strong base (aqueous potassium hydroxide) and VTEAS and a solvent miscible with water, for example, tetrahydrofuran at a reduced temperature,
Ш- приблизно 0"С або близько. Суміш підтримується при цій температури на протязі реакції, звичайно приблизно 1 -І час. Продукт може бути виділений або використовуватися у вигляді сирого масла.Ш is about 0"C or thereabouts. The mixture is maintained at this temperature throughout the reaction, usually about 1 -1 time. The product can be isolated or used as a crude oil.
Дикарбонітрил перетворюють на циклогексанкарбонову кислоту, використовуючи галогеніди металів І (а) або о ІЇ (а) груп. Ця реакція включає завантаження посудини розчинниками, у цьому зразку, ОМЕ, ацетонітрилом і 4) водою, і галогенідом металу | (а) або Ії (а) груп (переважно приблизно 1,5 еквіваленти), наприклад, /іВг, пропускання через посудину інертного газу, додавання дикарбонитрилу А або В, або суміші А і В, і нагрівання посудини до приблизно 1007 й утримання його протягом деякого часу, 8 годин, для прикладу. Реакційна суміш дв розводиться ОМЕ ії, необов'зково, водою. Додається ГІОН, розчинений у воді, (близько 5095 мол. надлишок є переважним). Утворюється суспензія, яка розмішується при злегка підвищеній температурі (від 40 до 80"С) наDicarbonitrile is converted into cyclohexanecarboxylic acid using metal halides of groups I (a) or III (a). This reaction involves loading the vessel with solvents, in this sample, OME, acetonitrile and 4) water, and a metal halide | (a) or II (a) groups (preferably about 1.5 equivalents), e.g., /iVg, passing an inert gas through the vessel, adding dicarbonitrile A or B, or a mixture of A and B, and heating the vessel to about 1007 and holding it for some time, 8 hours, for example. The reaction mixture is diluted with OME and, optionally, with water. GION dissolved in water is added (about 5095 mol. excess is preferred). A suspension is formed, which is stirred at a slightly elevated temperature (from 40 to 80"C) on
Ф) протязі години або близько. Літієва сіль отримується звичайним способом. ка Кислоту отримують, наприклад, обробкою водною неорганічною кислотою суспензії літієвої солі в органічному розчиннику типу етилацетату. Органічний розчинник промивається, | випаровується. Продукт бор отримується звичайним шляхом.F) for an hour or so. Lithium salt is obtained in the usual way. The acid is obtained, for example, by treating with an aqueous inorganic acid a lithium salt suspension in an organic solvent such as ethyl acetate. The organic solvent is washed, | evaporates Boron product is obtained in the usual way.
Наступні приклади забезпечують ілюстрацію характерних втілень винаходу, і не обмежують винаходу. Що заявлено винахідниками, сформульований у вимогах, доданих у кінці.The following examples provide illustration of typical embodiments of the invention, and do not limit the invention. What is claimed by the inventors is formulated in the claims appended at the end.
Характерні прикладиTypical examples
Приклад 1 65 Отримання З3-циклопентілокси-4-метоксибензальдегіду.Example 1 65 Preparation of 3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyde.
Суміш циклопентіл хлориду (8,48г 0,08моль), ізованіліну (6,12г 0, 04моль) і карбонату калію (1,1г 0,08 моль) у диметилформаміді (4,04г) перемішували в реакторі (100мл) при температурі від 120 до 1257С протягом 1,5 годин. Повнота перетворення перевірялась відбором проби. Результат (газова хроматографія): 0,590 області ізованіліна (було на меті: -1,095 області). Суміш була охолоджена до 207С і відфільтрована, щоб видалити тверду фазу (кислий вуглекислий калій, хлористий калій). Вологий фільтрат промили метанолом.A mixture of cyclopentyl chloride (8.48 g 0.08 mol), isovaniline (6.12 g 0.04 mol) and potassium carbonate (1.1 g 0.08 mol) in dimethylformamide (4.04 g) was stirred in a reactor (100 ml) at a temperature of 120 to 1257C for 1.5 hours. The completeness of the transformation was checked by sampling. Result (gas chromatography): 0.590 area of isovaniline (target: -1.095 area). The mixture was cooled to 207C and filtered to remove the solid phase (potassium bicarbonate, potassium chloride). The wet filtrate was washed with methanol.
Приклад 2Example 2
Отримання З-циклопентілокси-4-метоксибензилового спиртуPreparation of 3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl alcohol
Диметилформамідний розчин та метанольні промивки прикладу 1, об'єднали і повторно перемістили в очищений реактор. Додатково додали 8,52г метанола і вміст реактора охолодили до 0"С. Натрій боргідрид 7/0 (0,49г, 0,0129моль) був доданий малими частинами протягом 1 години і 10 хвилин, підтримуючи температуру між 4 та 9"С. Завантаження розмішали при температурі від 7.2 до 107С протягом З0 хвилин і потім нагріли до 2576.The dimethylformamide solution and the methanol washes of example 1 were combined and re-transferred to the cleaned reactor. Additionally, 8.52g of methanol was added and the reactor contents were cooled to 0°C. Sodium borohydride 7/0 (0.49g, 0.0129mol) was added in small portions over 1 hour and 10 minutes, maintaining the temperature between 4 and 9°C. The charge was stirred at 7.2 to 107C for 30 minutes and then heated to 2576.
Проба була взята після 110 хвилин перемішування при температурі від 25 до 317С і проаналізована (газова хроматографія) це підтвердило, що реакція пройшла повністю. В реактор додали 5095 оцтової кислоти (1,80Гг) щоб знешкодити залишки боргідриду натрію. Температура вмісту колби протягом цього додавання 7/5 Підтримувалась від 24 до 25'С. Диметилформамід і метанол були видалені відгонкою у вакуумі (кінець дистиляції: 58"С, бмбар). Після охолодження до 20-257"С суміш була розділена між водою (3,13г) і толуолом (28,07г). Фаза толуолу (що містить цільову сполуку) промили демінералізованою водою (2,65Г).A sample was taken after 110 minutes of stirring at a temperature of 25 to 317C and analyzed (gas chromatography), which confirmed that the reaction was complete. 5095 acetic acid (1.80 g) was added to the reactor to neutralize the remaining sodium borohydride. The temperature of the contents of the flask during this addition 7/5 was maintained at 24 to 25°C. Dimethylformamide and methanol were removed by distillation in vacuo (end of distillation: 58°C, bmbar). After cooling to 20-257°C, the mixture was partitioned between water (3.13g) and toluene (28.07g). The toluene phase (containing the target compound) was washed with demineralized water (2.65 g).
Приклад ЗExample C
Отримання 4-хлорметил-2-циклопентілокси-1-метоксибензену.Preparation of 4-chloromethyl-2-cyclopentyloxy-1-methoxybenzene.
Толуольний розчин з прикладу 2 холодили до 20"С і додали концентрованої соляної кислоти (37,5905; 9,80Г), зберігаючи температуру між 20 і 22,77"С. Пробу відбирали через 40 хвилин після закінчення додавання кислоти і аналізували (газова хроматографія), що підтверджувало закінчення реакції. Фазам дозволяли відокремитися і більш низьку, водяна фазу відкинули. В реактор додали гідрокарбонат натрію (1,20г) щоб знешкодити залишки соляної кислоти. Після перемішування протягом 15 хвилин суміш була охолоджена до 23"С і відфільтрована, сч щоб видалити твердий гідрокарбонат натрію. Частина толуолу (17,07г) була видалена відгонкою у вакуумі (кінець дистиляції: 287С, 7мбар). і)The toluene solution from example 2 was cooled to 20"C and concentrated hydrochloric acid (37.5905; 9.80G) was added, keeping the temperature between 20 and 22.77"C. The sample was taken 40 minutes after the end of acid addition and analyzed (gas chromatography), which confirmed the end of the reaction. The phases were allowed to separate and the lower, aqueous phase was discarded. Sodium bicarbonate (1.20 g) was added to the reactor to neutralize the remaining hydrochloric acid. After stirring for 15 minutes, the mixture was cooled to 23°C and filtered to remove solid sodium bicarbonate. Part of the toluene (17.07g) was removed by vacuum distillation (end of distillation: 287°C, 7mbar). i)
Приклад 4Example 4
Отримання 4-ціанометил-2-циклопентилокси-1-метоксибензенуPreparation of 4-cyanomethyl-2-cyclopentyloxy-1-methoxybenzene
Після охолодження розчину від приклада З до температури «257"С додали тетрабутиламонійбромид (0,20О5г, с зо 9,6Зммоль), демінералізовану вода (2,775Г) і ціаністий натрій (1,976г, 0,039моль), суміш була нагріта до 807С і потім розмішувалася при температурі від 78,1 до 80,47С протягом 1 часу і 50 хвилин. Після чого була взята о проба, для перевірки закінчення перетворення. ї-After cooling the solution from Example 3 to a temperature of 257C, tetrabutylammonium bromide (0.20O5g, 9.6Zmmol), demineralized water (2.775G) and sodium cyanide (1.976g, 0.039mol) were added, the mixture was heated to 807C and then was stirred at a temperature from 78.1 to 80.47 C for 1 hour and 50 minutes. After that, a sample was taken to check the end of the transformation.
Додали толуолу (5,841г) і деминерализованної води (8,7бг), дозволили відокремитися фазам (при температурі приблизно 54"С) і більш низьку водяну фазу викинули через непотрібність. Толуольна фаза (що ї- містить продукт) була промита демінералізованою водою (13,32г). Толуол був видалений перегонкою в вакуумі «о (кінець перегонки: 55"7С, Тмбар).Toluene (5.841 g) and demineralized water (8.7 bg) were added, the phases were allowed to separate (at a temperature of about 54°C) and the lower aqueous phase was discarded as unnecessary. The toluene phase (containing the product) was washed with demineralized water (13 ,32 g). Toluene was removed by distillation in vacuum "o (end of distillation: 55"7C, Tmbar).
Приклад 5Example 5
Отримання 4-диметил-4-ціан-(З-ипиклопентилокси-4-метоксифеніл) пімелатуPreparation of 4-dimethyl-4-cyano-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) pimelate
Ціанметильну сполуку, отриману у прикладі 4 (9,05г, 85,4905; 7,73г, 10090; 0,0334моль) помістили у реактор « 400 0,5 |) при кімнатній температурі. Ацетонітрил (28,56г) і демінералізована води (0,07г) також помістили до ств) с реактору. Були підготовлені розчини метилакрилату (6,88г, 0,029моль) в ацетонітрил і (4,02г) та метанольного . розчину Трітона Б (40,295 0,94г, 2,269ммоль Трітона Б) в ацетонітрилі (4,06г). Перша частина, приблизно 16,690 и?» метилакрилатного розчину (1,81г) була додана при 20"С. Потім була додана перша частина, приблизно 12,590 розчину Трітона Б (0,63кг). Температура вмісту реактора після додавння була 31"С. Друга частина, приблизно 16,675 розчину метилакрилату (1,82г) була додана при температурі 28"С. Потім була додана друга частина,The cyanomethyl compound obtained in example 4 (9.05 g, 85.4905; 7.73 g, 10090; 0.0334 mol) was placed in the reactor "400 0.5 |) at room temperature. Acetonitrile (28.56g) and demineralized water (0.07g) were also added to the reactor vessel. Solutions of methyl acrylate (6.88 g, 0.029 mol) in acetonitrile (4.02 g) and methanol were prepared. of a solution of Triton B (40.295 0.94 g, 2.269 mmol of Triton B) in acetonitrile (4.06 g). The first part, about 16,690 y? of methyl acrylate solution (1.81g) was added at 20°C. Then the first portion, approximately 12.590 Triton B solution (0.63kg), was added. The temperature of the reactor contents after addition was 31°C. A second portion, approximately 16.675 of methyl acrylate solution (1.82g) was added at 28°C. Then a second portion was added,
Ф приблизно 12,595 розчину Трітона Б (0,63г). Температура вмісту реактора після додавння була 36"С. Третя частина, приблизно 16,69о розчину метилакрилату (1,81г) була додана при температурі 35"С. Потім була додана ш- третя частина, приблизно 12,595 розчину Трітона Б (0,62г). Температура вмісту реактора після додавння була -і 32"С. Четверта частина, приблизно 16,695 розчину метилакрилату (1,81г) була додана при температурі 3270. 5р Потім була додана четверта частина, приблизно 12,595 розчину Трітона Б (0,63г). Температура вмісту реактора о після додавння була 36"С. П'ята частина, приблизно 33,296 розчину метилакрилату (3,64г) була додана при с» температурі 347С. Потім була додана п'ята частина, приблизно 2595 розчину Трітона Б (1,25г). Температура вмісту реактора після додавння була 38"С. Потім була додана остання частина, приблизно 2595 розчину ТрітонаФ approximately 12.595 Triton B solution (0.63g). The temperature of the contents of the reactor after the addition was 36°C. The third part, approximately 16.69% of the methyl acrylate solution (1.81g) was added at a temperature of 35°C. Then a third portion, approximately 12.595 of Triton B solution (0.62g), was added. The temperature of the contents of the reactor after the addition was 32°C. A fourth portion, approximately 16.695 g of methyl acrylate solution (1.81 g) was added at a temperature of 3270. 5r Then a fourth portion, approximately 12.595 g of Triton B solution (0.63 g) was added. of the reactor after addition was 36"C. A fifth part, approximately 33.296 g of methyl acrylate solution (3.64 g) was added at a temperature of 347C. Then a fifth part, approximately 2595 Triton B solution (1.25 g), was added. The temperature of the reactor contents after the addition was 38°C. Then the last portion, approximately 2595 Triton solution, was added
Б (1,25г). Температура вмісту реактора після додавння була 36"С. Реакційну суміш розмішувалася протягом 1,5 дв Годин при температурі 20-257С. Ацетонітрил був видалений перегонкою в вакуумі (кінець перегонки 592С, 20мбар). Суміш була розділена при температурі приблизно 507С між циклогексаном/толуолом (1145,9/254,6Гг) іB (1.25g). The temperature of the contents of the reactor after the addition was 36"C. The reaction mixture was stirred for 1.5 hours at a temperature of 20-257C. Acetonitrile was removed by vacuum distillation (end of distillation 592C, 20 mbar). The mixture was partitioned at a temperature of approximately 507C between cyclohexane/toluene (1145.9/254.6Gh) and
Ф) водою (559,8г). Фаза циклогексан/толуол, що містить продукт, була промита демінералізованою водою (559,8Гг) ка при температурі від 50 до 5270. Щоб кристалізувати озаглавлений продукт, суміш охолоджувалась більш ніж 50 хвилин до 0"С. Потім до суміші внесли затравку пімелата і витримали протягом 1 години при температурі від -1 бо до 1"С. Пимелат відфільтрували і промили сумішшю циклогексан/толуол (6,51г/1,44г)F) water (559.8 g). The cyclohexane/toluene phase containing the product was washed with demineralized water (559.8Hg) at 50 to 5270. To crystallize the title product, the mixture was cooled over 50 minutes to 0°C. Pimelate seed was then added to the mixture and allowed to stand for 1 hour at a temperature from -1 °C to 1 °C. Pimelate was filtered and washed with a mixture of cyclohexane/toluene (6.51g/1.44g)
Приклад 6Example 6
Отримання 4-Ціан-4--(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)циклогексан-1-онуPreparation of 4-Cyan-4-(3-dcyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one
Пімелат, отриманий у прикладі 5 (76,52г, 1,8112моль) помістили у реактор (100мл). Додали диоксану (2214г) та 29,1956 метанольного розчину метилата натрію (0,44г 24ммоль). Суміш була нагріта з оберненим 65 / ХолодильникомМ (7772) | розмішувалась при цій температурі протягом 1 години. Повноту перетворення перевіряли відбираючи пробу. Метанол був відігнаний дистиляцією (16,82г дистиляту) при нагріванні до температури 977"С. Втрати диоксану протягом цієї дистиляції компенсували додаванням нового диоксану (121,6г). Додали кислий вуглекислий натрій (22,2г, 2б6ммоль) | деминерализовану воду (2,47г). Суміш була нагріта, з оберненим холодильником (8773) і перемішувалася в при температурі 87"С протягом 10 годин.Pimelate obtained in example 5 (76.52 g, 1.8112 mol) was placed in a reactor (100 ml). Added dioxane (2214g) and 29.1956 of a methanolic solution of sodium methylate (0.44g, 24mmol). The mixture was heated with an inverted 65 / RefrigeratorM (7772) | stirred at this temperature for 1 hour. The completeness of the conversion was checked by sampling. Methanol was removed by distillation (16.82 g of distillate) when heated to a temperature of 977°C. The loss of dioxane during this distillation was compensated by the addition of new dioxane (121.6 g). Sodium bicarbonate (22.2 g, 2 b6 mmol) was added | demineralized water (2, 47g).
Повноту перетворення перевіряли відбираючи пробу. Вміст реактора було охолоджено до 787"С. Сильним потоком додали диоксан (0,13г) і демінералізовану воду (0,12г). Після охолодження до «60"С додали концентровану соляну кислоту (3795, 0,265г) щоб значення рН складало 7,5. Диоксан, метанол і частина води (27,73г перегнано) були видалені перегонкою у вакуумі (кінець перегонки 66"С, ЗО5мбар)The completeness of the conversion was checked by sampling. The contents of the reactor were cooled to 787°C. Dioxane (0.13g) and demineralized water (0.12g) were added with a strong stream. After cooling to 60°C, concentrated hydrochloric acid (3795, 0.265g) was added to bring the pH to 7. 5. Dioxane, methanol and part of the water (27.73 g distilled) were removed by vacuum distillation (end of distillation 66"С, ЗО5 mbar)
При перемішуванні додали в реактор, циклогексан (180,0г) і толуол (65,5г). Суміш була нагріта до 70"С, і 7/0 фазам дозволяли відокремитися при температурі 70'С їі більш низька водяна фаза була відкинута. Органічна фаза, що містить цільвий кетон була промита в двох частинах демінералізованої води (169,4г загальна кількість) при температурі приблизно 707"С. Сильним потоком додали до реактора циклогексан (165,0г). Щоб кристалізувати продукт, суміш охолодили до 107С протягом 1 години. Потім його витримали протягом 6 годин при температурі від У до 117"С для закінчення кристалізації. Продукт фільтрували | промили сумішшю /5 Циклогексан/толуол (81,5г/27,2г)While stirring, cyclohexane (180.0 g) and toluene (65.5 g) were added to the reactor. The mixture was heated to 70°C and the 7/0 phases were allowed to separate at 70°C and the lower aqueous phase was discarded. The organic phase containing the target ketone was washed with two portions of deionized water (169.4g total) at temperature of approximately 707"C. Cyclohexane (165.0 g) was added to the reactor with a strong stream. To crystallize the product, the mixture was cooled to 107C for 1 hour. Then it was kept for 6 hours at a temperature from В to 117"C to complete crystallization. The product was filtered | washed with a mixture of /5 Cyclohexane/toluene (81.5g/27.2g)
Приклад 7Example 7
Отримання б-цис-ІЗ-«ииклопентилокси)-4-метоксифеніл)|-1-оксаспіро|(2,5|октан-2,6-дикарбонггрилPreparation of b-cis-IZ-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)|-1-oxaspiro|(2,5|octane-2,6-dicarbongryl
Круглодонну колбу об'ємом 500мл, обладнаною верхньою мішалкою, внутрішнім термометром, і азотним входом продули азотом. В колбу помістили 5095 водний гідроксид калію (22,0г) і тетрапдрофуран (55,Омл). При 2о перемішуванні, при кімнатній температурі додали бензилтриетиламонійхлорид (0,81г, ЗбБммоль, 0,05 еквівалента). Розчин охолодили до 0"С. Через крапельну воронку з компенсатором тиску додали розчин, що містив тетрапдрофуран (55,О0мл), 4-ціано-4--3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)циклогексан-1-он /(23,ОГг, 7Зммоль, 1,0 еквівалент), і хлорацетонітрил (5,9г, 78ммоль, 1,07 еквівалент) при кімнатній температурі.A 500-ml round-bottom flask equipped with an overhead stirrer, an internal thermometer, and a nitrogen inlet was purged with nitrogen. 5095 aqueous potassium hydroxide (22.0g) and tetrahydrofuran (55.0ml) were placed in the flask. Benzyltriethylammonium chloride (0.81g, ZbBmmol, 0.05 equivalents) was added with 2o stirring at room temperature. The solution was cooled to 0°C. A solution containing tetrahydrofuran (55.00 ml), 4-cyano-4-3-dcyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one /(23.0 g , 7Zmmol, 1.0 equivalent), and chloroacetonitrile (5.9g, 78mmol, 1.07 equivalent) at room temperature.
Додавали при перемішуванні вмісту колби при температурі ОС протягом більш ніж 15 хвилин. Температура сч ов Підтримувалася між 0 і 57С, і вміст колби перемішувався протягом однієї години. Реакція була нагріта до 257С, розведена водою (90,О0мл), і зтилацетатом (90,Омл). Розчин розмішали дали відстоятись протягом ЗО хвилин. і)The contents of the flask were added with stirring at room temperature for more than 15 minutes. The temperature of the mixture was maintained between 0 and 57°C, and the contents of the flask were stirred for one hour. The reaction was heated to 257C, diluted with water (90.00 ml) and ethyl acetate (90.00 ml). The solution was stirred and allowed to stand for 30 minutes. and)
Прошарки були відділені, органічний прошарок був ізольований, і сконцентрований перегонкою у вакуумі до залишку. Додали суміш метилциклогексан/ТНЕ (5:1) 54,Омл), і розчин нагріли до 60"С, а потім охолодили до 207 протягом 90 хвилин; продукт почав кристалізуватися при температурі приблизно 40"С. Потім суспензія була с зо охолоджена до 0'С і витримана при температурі від -О до 57С протягом двох годин. Продукт відфільтрували і промили метанольною сумішшю (46,Омл) охолодженою до 0"С. Продукт було висушено, що дало білий твердий о кристалічний продукт). МThe layers were separated, the organic layer was isolated, and concentrated by distillation in vacuo to a residue. A mixture of methylcyclohexane/TNE (5:1) 54.Oml) was added and the solution was heated to 60°C and then cooled to 20°C over 90 minutes; the product began to crystallize at about 40°C. Then the suspension was cooled to 0'C and kept at a temperature from -0 to 57C for two hours. The product was filtered and washed with a methanol mixture (46.0ml) cooled to 0°C. The product was dried to give a white solid or crystalline product. M
Приклад 8Example 8
Отримання літієвої солі 4-цис-4-ціан-(З-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-г-1-циклогексан карбонової ї- кислоти, 2. Й «о с а.Preparation of the lithium salt of 4-cis-4-cyano-(3-dicyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclohexane carboxylic acid, 2.
ЩІ р ри ЗОН води, - Її сплячі й « ух А г ПУ том в аз о, с До 1,Ол З-горлої круглодонної колби, обладнаною верхньою мішалкою, внутрішнім термометром і оберненим "» холодильником з'єднаним з їдким скруббером, помістили диметилформамід (200мл), ацетонітрил (200мл), " бромид літію (32,4г, О,37моль) і воду (5,6г, 0,З!моль). Суспензія розмішувалася, поки розчин не став прозорим, Кк! послідуючим додаванням в-цис-ІЗ-(циклопентилокси)-4-метоксифенілі)-1-оксаспіро|(2,5|октан-2,6-дикарбонітрилу, 1 (90,0г, 0,25моль).SCHI r ry ZONE of water, - Its sleeping and " uh A g PU tom v azo o, s To 1,Ol Z-necked round-bottomed flask, equipped with an upper stirrer, an internal thermometer and an inverted "" refrigerator connected to a caustic scrubber, were placed dimethylformamide (200 ml), acetonitrile (200 ml), lithium bromide (32.4 g, 0.37 mol) and water (5.6 g, 0.3 mol). The suspension was stirred until the solution became clear, Kk! with subsequent addition of β-cis-3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)-1-oxaspiro|(2,5|octane-2,6-dicarbonitrile, 1 (90.0 g, 0.25 mol).
Ме. Зміст колби нагріли до температури між 90 і 9572 протягом 8-12 годин. Реакція була охолоджена до 60"С і -І розведена диметилформамідом (27Омл). До янтарного розчину (60"С) ?видко додали водяний розчин гідроксиду літію (21,65р, О,5їмоль моногідрату гідроксиду літію, розчиненого в 112,5мл води). Суспензія розмішуваласяMe. The contents of the flask were heated to a temperature between 90 and 9572 for 8-12 hours. The reaction was cooled to 60"C and diluted with dimethylformamide (27Oml). An aqueous solution of lithium hydroxide (21.65g, 0.5mol of lithium hydroxide monohydrate dissolved in 112.5ml of water) was quickly added to the amber solution (60"C). . The suspension was stirred
Ш- при 60"С протягом 1 години, потім охолоджена до 57С, і витримана при температурі 5"С протягом 1 години. с 20 Суспензію відфільтрували, промили етилацетатом (100мл) і висушили повітрям, що дало 2 з виходом 79,5965.Sh- at 60"C for 1 hour, then cooled to 57C, and kept at a temperature of 5"C for 1 hour. c 20 The suspension was filtered, washed with ethyl acetate (100 mL) and air dried to give 2 in 79.5965 yield.
Приклад 9 с» Отримання цис-4-ціано-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-г-1-циклогексанкарбонової кислоти, 3.Example 9 c» Preparation of cis-4-cyano-4-(3-diclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-r-1-cyclohexanecarboxylic acid, 3.
С, о ше Х "ух нс ван ни " (Ф) у б ДИ З дон о " щеS, o she X "uh ns van ny " (F) u b DY Z don o " still
До 1,0 літрової, трьохгорлої круглодонної колби, обладнаною верхньою мішалкою і внутрішнім термометром во була додана літієва сіль цис-4-ціано-4-(3-диклопентілокси-4-метоксифеніл)-г-1-циклогексанової кислоти, (2) (58,5г, 0,1б7моль) і зтилацетат (500мл). Легка суспензія розмішувалася при температурі оточуючого середовища, супроводжуваної додаванням ЗМ водної НОСІ (7Омл, 0,21моль). Реакція перемішувалася протягом десятьох хвилин і переміщувалась до ділильної лійки. Органічний прошарок був ізольований і один раз промитий водою (100мл). Органічний прошарок був ізольований і відфільтрований у чисту літрову трьеохгорлу круглодонну 65 колбу, обладнаною колонкою для ректифікації та механічною мішалкою. Реакція була сконцентрована, відганяючи етилацетат (200мл). Зміст колби було охолоджено до 60"С супроводжуваного доповненням гептанаThe lithium salt of cis-4-cyano-4-(3-diclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-r-1-cyclohexanoic acid, (2) ( 58.5g, 0.1b7mol) and ethyl acetate (500ml). The light suspension was stirred at ambient temperature, accompanied by the addition of 3M aqueous NOSI (7 Oml, 0.21 mol). The reaction was stirred for ten minutes and transferred to a separatory funnel. The organic layer was isolated and washed once with water (100 ml). The organic layer was isolated and filtered into a clean 1 liter three-necked round bottom 65 flask equipped with a rectification column and a mechanical stirrer. The reaction was concentrated by distilling off ethyl acetate (200 mL). The contents of the flask were cooled to 60"C accompanied by the addition of heptane
(275мл). Суспензія була охолоджена до 5"С, витримкою протягом 2-х годин при температурі 57С, відфільтрована, і промита охолодженим (5"7С) гептаном (5Омл). Продукт було висушено у вакуумному термостаті до постійної ваги, що становила 50,0г (85905) речовини 3.(275 ml). The suspension was cooled to 5°C, held for 2 hours at a temperature of 57°C, filtered, and washed with cooled (5°7°C) heptane (5Oml). The product was dried in a vacuum thermostat to a constant weight of 50.0 g (85905) of substance 3.
Claims (10)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6161397P | 1997-10-10 | 1997-10-10 | |
| PCT/US1998/021061 WO1999018793A1 (en) | 1997-10-10 | 1998-10-07 | Method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA67753C2 true UA67753C2 (en) | 2004-07-15 |
Family
ID=22036929
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000041944A UA67753C2 (en) | 1997-10-10 | 1998-07-10 | Method for obtaining substituted of cyanocyclohexan acid |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1043930A4 (en) |
| JP (1) | JP2001519363A (en) |
| KR (1) | KR100560038B1 (en) |
| CN (1) | CN1192025C (en) |
| AP (1) | AP1335A (en) |
| AR (1) | AR015952A1 (en) |
| AU (1) | AU741832B2 (en) |
| BG (1) | BG104302A (en) |
| BR (1) | BR9814064A (en) |
| CA (1) | CA2305614A1 (en) |
| DZ (1) | DZ2619A1 (en) |
| EA (1) | EA003609B1 (en) |
| HU (1) | HUP0003905A3 (en) |
| ID (1) | ID25536A (en) |
| IL (1) | IL135434A (en) |
| MA (1) | MA24670A1 (en) |
| MY (1) | MY122105A (en) |
| NO (1) | NO20001777L (en) |
| NZ (1) | NZ503759A (en) |
| OA (1) | OA11347A (en) |
| PE (1) | PE121599A1 (en) |
| PL (1) | PL191974B1 (en) |
| SA (1) | SA99191000A (en) |
| SK (1) | SK4902000A3 (en) |
| TR (1) | TR200000945T2 (en) |
| TW (1) | TW440557B (en) |
| UA (1) | UA67753C2 (en) |
| UY (2) | UY25201A1 (en) |
| WO (1) | WO1999018793A1 (en) |
| ZA (1) | ZA989228B (en) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9920152D0 (en) * | 1999-08-25 | 1999-10-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| JP2003534238A (en) * | 1999-12-15 | 2003-11-18 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Salt of cis-4-cyano-4- [3- (cyclopentyloxy) -4-methoxyphenyl] cyclohexane-1-carboxylic acid. |
| KR20020073183A (en) * | 2000-01-26 | 2002-09-19 | 스미스클라인 비참 코포레이션 | Monohydrate of Cis-Lithium-Cyano-4-[3-(Cyclopentyloxy)-4-Methoxyphenyl]Cyclohexanecarboxylate |
| EP2258689A1 (en) | 2000-03-16 | 2010-12-08 | Biolipox AB | Benzylated PDE4 inhibitors |
| US7250518B2 (en) | 2001-01-31 | 2007-07-31 | Pfizer Inc. | Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes |
| CA2436535A1 (en) | 2001-01-31 | 2002-08-08 | Prizer Products Inc. | Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes |
| DE60113731T2 (en) | 2001-01-31 | 2006-06-29 | Pfizer Products Inc., Groton | ETHER DERIVATIVES SUITABLE AS INHIBITORS OF PDE4 ISOZYME |
| KR20030072614A (en) | 2001-01-31 | 2003-09-15 | 화이자 프로덕츠 인크. | Thiazolyl-, Oxazolyl-, Pyrrolyl-, and Imidazolyl-Acid Amide Derivatives Useful as Inhibitors of PDE4 Isozymes |
| CN102491959B (en) * | 2011-12-19 | 2015-03-25 | 江苏澄扬作物科技有限公司 | Preparation method of oxirane derivative |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4021478A (en) * | 1972-07-13 | 1977-05-03 | The Upjohn Company | Preparation of carboxylic acids from glycidonitriles with ionic lewis acids |
| SK279958B6 (en) * | 1992-04-02 | 1999-06-11 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds exhibiting anti-allergic and anti-inflammatory properties, pharmaceutical composition them containing and their use |
| US5524438A (en) * | 1994-12-15 | 1996-06-11 | United Technologies Corporation | Segmented bulkhead liner for a gas turbine combustor |
| MY118813A (en) * | 1997-02-12 | 2005-01-31 | Smithkline Beecham Corp | Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids |
| US6452022B1 (en) * | 1997-10-10 | 2002-09-17 | Smithkline Beecham Corporation | Method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids |
-
1998
- 1998-07-10 UA UA2000041944A patent/UA67753C2/en unknown
- 1998-10-02 MA MA25278A patent/MA24670A1/en unknown
- 1998-10-07 UY UY25201A patent/UY25201A1/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 EA EA200000406A patent/EA003609B1/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 DZ DZ980229A patent/DZ2619A1/en active
- 1998-10-07 ID IDW20000614A patent/ID25536A/en unknown
- 1998-10-07 PL PL339759A patent/PL191974B1/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 JP JP2000515437A patent/JP2001519363A/en active Pending
- 1998-10-07 NZ NZ503759A patent/NZ503759A/en unknown
- 1998-10-07 TR TR2000/00945T patent/TR200000945T2/en unknown
- 1998-10-07 BR BR9814064-7A patent/BR9814064A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 SK SK490-2000A patent/SK4902000A3/en unknown
- 1998-10-07 IL IL13543498A patent/IL135434A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 CA CA002305614A patent/CA2305614A1/en not_active Abandoned
- 1998-10-07 AR ARP980105002A patent/AR015952A1/en unknown
- 1998-10-07 CN CNB988100304A patent/CN1192025C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-07 AP APAP/P/2000/001782A patent/AP1335A/en active
- 1998-10-07 KR KR1020007003742A patent/KR100560038B1/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 EP EP98950965A patent/EP1043930A4/en not_active Withdrawn
- 1998-10-07 WO PCT/US1998/021061 patent/WO1999018793A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-10-07 HU HU0003905A patent/HUP0003905A3/en not_active Application Discontinuation
- 1998-10-07 AU AU96874/98A patent/AU741832B2/en not_active Ceased
- 1998-10-08 MY MYPI98004606A patent/MY122105A/en unknown
- 1998-10-09 ZA ZA989228A patent/ZA989228B/en unknown
- 1998-10-09 PE PE1998000955A patent/PE121599A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-12-01 TW TW087116680A patent/TW440557B/en not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-26 SA SA99191000A patent/SA99191000A/en unknown
- 1999-05-25 UY UY25524A patent/UY25524A1/en not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-04-05 BG BG104302A patent/BG104302A/en unknown
- 2000-04-06 NO NO20001777A patent/NO20001777L/en not_active Application Discontinuation
- 2000-04-07 OA OA1200000100A patent/OA11347A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA67753C2 (en) | Method for obtaining substituted of cyanocyclohexan acid | |
| JP3786971B2 (en) | Substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acid compounds and process | |
| US6452022B1 (en) | Method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids | |
| CZ20001273A3 (en) | Process for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids | |
| MXPA00003405A (en) | Method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids | |
| US20030050497A1 (en) | Process and intermediates for preparing a cyclohexylnitrile | |
| CZ283999A3 (en) | Compounds and process for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids | |
| EP1524268A1 (en) | Compounds and method for preparing sustituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids | |
| EP1327627A1 (en) | Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids | |
| CA2397296A1 (en) | Process and intermediates for preparing a cyclohexylnitrile | |
| NZ535657A (en) | Process and intermediates for preparing a cyclohexylnitrile | |
| CA2444210A1 (en) | Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids |