BG99080A - Съединения, полезни за лечение на алергични заболявания и възпалителни процеси - Google Patents

Съединения, полезни за лечение на алергични заболявания и възпалителни процеси Download PDF

Info

Publication number
BG99080A
BG99080A BG99080A BG9908094A BG99080A BG 99080 A BG99080 A BG 99080A BG 99080 A BG99080 A BG 99080A BG 9908094 A BG9908094 A BG 9908094A BG 99080 A BG99080 A BG 99080A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
cyano
methoxyphenyl
cis
cyclohexane
cyclopropylmethoxy
Prior art date
Application number
BG99080A
Other languages
English (en)
Other versions
BG62235B1 (bg
Inventor
Siegfried Christensen
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SG1996007903A external-priority patent/SG47107A1/en
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of BG99080A publication Critical patent/BG99080A/bg
Publication of BG62235B1 publication Critical patent/BG62235B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула, те инхибират продуцирането на тумор некротизиращ фактор (тnf) и се прилагат при лечението на болестни състояния, свързани или предизвиканиот появата на тnf. Съединенията се прилагат и при инхибиранетона ензимната или каталитичната активност на фосфодиестераза iv или като нейни посредници.

Description

Настоящото изобретение се отнася до нови съединения, фармацзвтични състави, съдържащи тези съединения и тяхното приложение при лечението на алергични заболявания и възпалителни процеси и за инхибиране произвеждането на туморен некрозисен фактор ( ΤΗΦ ).
Предшествуващо състояние на техниката.
Бронхиалната астма е едно комплексно, многофакторно заболяване, което се характеризира с обратимо стеснение на дихателния път и с хиперактивнсст на дихателния тракт спрямо външни дразнители.
Трудно се прави идентификация на нови терапевтични средства поради факта, че множество медиатори (междинни звена) са причината за развиване на заболяването.Така, изглежда малко вероятно, че като се елиминира един единствен медиатор ще има значителен ефект върху всичките три компонента на хроничната астма.Една алтернатива на медиаторния достъп е да се регулира активността на клетките, отговорни за патофизиологията на заболяването.
Един такъв начин се състои в повишаване нивото на сАМР (аденозин цикличен 3’5’-монофосфат).Цикличният АМР е било показано че е втори предвестник, свързващ биологичните реакции с различни хормони, невропредаватели и лекарства ;(Krebs Endocrinology Proceedings of tae 4th International Congress Excerpta Medica, 17-29, 1973).Когато подходящият агонист се свърже към специфични рецептори от клетъчната повърхност, аденилатциклазата се активира, което води до ускорено превръщане на Мо+^-ДТР до сАМР.
Цикличният АМР модулира активността на повечето, ако не и на всички клетки, които имат принос в патофизиологията на неприсъща (алергична) астма.При това положение, едно повишаване на сАМР би
могло да доведе дс постигане на благоприятни ефекти, екл.очеещи: 1/ релаксация (отпускане) на гладката мускулатура на дихателния път, 2/ инхибиране освобождаването на медиатср на мастни клетки, 3/ подтискане на неутрофилната дегранулация, 4/ инхибиране на базсфилната дегранулация и 5/ инхибиране на моноцитната и макрофагсзата активация. Оттук, съединения, които активират аценилатциклазата или инхибират фосфодиестеразата биха могли да бъдат ефективни при подтискане на неподходящата активация на гладката мускулатура на дихателния път и на различни възпалителни клетки.Принципният клетъчен механизъм зв активацията на сАМР е хидролиза на 3’-фосфодиестеразната връзка посредством един или повече сродни изозими, отнесени към цикличните нуклеотидни фосфодиестерази ( PDE$).
Сега се установи, че един различен цикличен фосфодиестеразен (PD £ ) изозим, PDE IV е отговорен за увреждането на сАМР в гладката мускулатура на дихателния път и за възпалителните клетки.(Torphy, Phosphodiesterase Isosymes : Potential Targets for Novel Antiasthmatic A6ents in New Drugs for Asthma, Barnes,ed. IBC Technical Services Ltd., 1989 ). Проучванията показват, че инхибирането на този ензим не само води до релаксация на гладката мускулатура на дихателния път, но също така подтиска дегранулацията на мастни клетки, базофили и неутрофили, наред с инхибиране активацията на моноцити и неутрофили.Освен това, благоприятните ефекти на PD Е IV инхибиторите се усилват значително, когато аденилатциклазната активност на въпросните клетки се повиши чрез подходящи хормони или автокоиди, както Си могло да бъде в случая ин виво.Така, PD Е IV инхибиторите биха могли да бъдат ефективни при астматичен бял дроб, където нивата на простагландин Ео и на простациклин ( активатори на аденилатциклазата) оа повишени.Такива съединения биха предложили един изключителен път към фармакотерапията на бронхиалната астма и притежават значителни терапевтични преимущества , в сравнение със средствата, които в ·' С .ч-c Η Т а Зс НЗМИрсТ Но ПЗЗ-ЗрЗ·
Съединенията на настоящото изобретение инхибират също така произвеждането на туморен некрозисен фактор ( ТНФ ), който е един серумен гликопротеин. Прекомерното иди нерегулирано произзеждане на ТНФ е било сзързванс с посредничзстесто иди изострянето на редица заболявания, включващи рзематоидзн артрит, рззматсидзн спсндидит, остсосртрит, педагричен артрит, и други артритни състояния; сепсис (отразяне), септичен шок, зндотоксичен шок, грам-отрицателен сепсис,
токсичен шсксе синдром, респираторен синдром при нещастие при възраст ни, мозъчна малария, хронични белодробни възпалителни процеси, силикоза, белодробна саркоидоза, заболяване с резорпоия на костите, реперфузиенно увреждане, реакция на гостоприемника спрямо присадена чужда тъкан (графт), отхвърляне на алографт, треска и миалгия, дължащи ое на инжекция, като например инфлуенца, вторична кахексия спрямо инфекция или злокачественост, вторична кахексия към хора със синдрома на придобита имунна недостатъчност (AIDS), AIDS, ARC ( AIDS -свързан комплекс),образуване на кел, образуване на петна по тъканта, болест на Крон, язвен колит или пирезис, в допълнение към редицата автоимунни болести, такива като мултиплетна склероза, автоимунни диабети и органически еритематозис (кожна туберкулоза).
AID£ води началото си от заразяването на Т лимфоцити е вируса на човешката имунна недостатъчност (HIV).Най-малко три типа или щама на HIV са били идентифицирани, например HIV-1, HIV-2 и HIV-3. Като последица от заразяването с HIV, свързаният с Т-клетките имунитет се уврежда и заразените индивиди изявяват остри опортюнистични инфекции и/или необичайни неоплазми.Навлизането на HIV в Т-лимфоцита изисква Т лимфоцитна активация.Зируси като HIV-1 или HIV-2 заразяват Т лимфоцитите след активиране на Т клетките и такава вирусна протеинова експресия и/или репликация се посредничи или поддържа чрез таказа активация на Т клетки.След като активираният Т лимфоцит се зарази с
HIV, Т лимфсцитът трябва £ 8 Л . J 0 Д Ъ f - Ж И да as поддържа а активиране
за да дада възможност за експресия на HIV гена и/или HIV
р апликация.
цитокините, специфично ТМР , са свързани с активираната Т-клетъчна, свързана с HIV протеинова експресия и/или вирусна рзпликация, които играят роля при поддържането на Т лимфоцитната активация.Следователно, намесата на цитокиновата активност например чрез инхибиране на произвеждането на цитскин, особено TMF, в заразени о HIV индивиди спомага при ограничаване поддържането на Т-клетъчната активация,чрез което се намалява развиването на заразителността е HIV на преди това незаразени клетки, което води до забавяне или отстраняване на развива нето на имунната дисфункция, причинена от HIV зараза.Моноцити, макрофаги и сродни клетки, такива като купферни и глиални клетки също са свързани с поддържането на HIV заразата.Тези клетки, подобно на Тклетките, са обекти на вирусна репликация и нивото на вирусната репликация е в зависимост от състоянието на активация на клетките.
(Зиж, Rosenberg,et al.,The immunopathogenesis of HIV infection, Advances in Immunology, Vol.57, 1989 ) .Монокините, такива като TNF oa били показани че активират HIV репликацията в моноцити и/или макрофаги ( виж,Poli et al.,Proc.Natl.Acad.Sci. , 87-782-784,1990), следователно инхибирането на произвеждането или активността на монокини спомага за ограничаване развиването на HIV, както се твърди по-горе за Т клетките.
TNF също са замесени и играят различна роля при други вирусни инфекции, такива като цитомегаловирус (CMV), инфлуенца вирус, аденсвирус и херпесен вирус по подобни причини, както тези посочени по-горе
TNF са свързани също така със заразяването не дрожди и фунги. По-специално,Candida albicans е било показано че индуцира произвеждането на TMF ин витро в човешки моноцити. и естествени хищни клетки. ( Зиж, Riipi et al., Infection and Immunity, 58(9): 2750-54, 1990;
и.*— ~'.u >·' * -- :.1., jCux.k.1 at xuiscticus uisseses, ±3ч·; ссъ-ъб, ±1-1. Зиж също i.asan et al., Anticiicrcbial Agents and Caecccthcrary, 35, (10): 2046-48, 1991 ; and Luke et al., Journal of Infectious Liseases, 162: 211 - 214, 1990 ).
Способността за контрол на неблагоприятните ефекти на TNT се подкрепя и от използването на съединения, които инхибират TNF при бозайници, които се нуждаят от това.Продължава да съществува необходимост от съединения, които са полезни при лечението на болестни състояния, сзързани с TJMF, които са обострени или причинени от излишека и/или нзрегулираното произвеждане на TNP.
Техническа същност на изобретението.
Настоящото изобретение се отнася до нови съединения с формула (I), както са показани по-долу, които са полезни в посредничеството или инхибицията на ензимната активност на (или каталитичната активност на) фосфодиестеразата IV ( ФДЕ IV ).Новите съединения с формула (I) имат също така и инхибиторна активност спрямо туморен некрозисен фактор (TMP).
Това изобретение се отнася също така до фармацевтични състави, които съдържат съединенията с формула (I) и фармацевтично поносим носител или разредител.
Изобретението се отнася също така до метод на посредничене или инхибиция на ензимната активност (или каталитичната активност) на ФДЕ IV при бозайници, включително и хора, който включва приложение към бозайници които се нуждаят от това, на ефективно количество от съединение с формула (I), както е показано по-долу.
Допълнително, изобретението осигурява метод за лечение на алергични заболявания и възпалителни процеси, който включва приложение към бозайници, включително и хора, които се нуждаят от това, на ефективно количество от съединение с формула (I).
Изобретението осигурява също така метод за лечение на астма, който включва приложение към бозайници, включително и хора, които се нуждаят от това, на ефективно количество от съединение о формула Изобретението се отнася също така дс метод за инхибиранз на произвеждането на TNP в бозайници, включително хора, който метод вкл.·: чва прилагане към бозайниците, които имат нужда от такоза лечение, на ефективно, инхибиращо ТМР количество gt съединение с формула (1).Този метод може да бъде използуван за профилактично третиране или предотвратяване на някои свързани с ТМР болестни състояния, податливи на изменения.
Теза изобретение се отнася също така до метед за лечение на човешки страдания при хора, засегнати от вируса на човешката имунна недостатъчност (HIV), който включва прилагане към такива хора на ефективно ТМР инхибиращо количество от съединение с формула (I).
Съединенията с формула (I) са полезни също при лечението на допълнителни вирусни инфекции, където такива вируси са чувствителни към повишената регулация от ТМР или ще предизвикат ТМР произвеждане ин виво.
Съединенията с формула (I) са полезни също при лечението на дрождени или ^унгални инфекции, където такива дрожди или ^унги са чувствителни къмповишената регулация на ТМР или ще предизвикат ТМР произвеждане ин виво.
Съединенията на това изобретение са представени с формула (I):
Х4 (ιδ късето :
R1 е C(0)(CR4R5)m R6, -(CR^) C(0)NRAR5) Rg,
-(CR^R^h OiCR^RPm Rg, или -(CR^R^Rg, където алкидните части могат по желание да бъдат заместени с един или повече халогенни атоми;
ΰϊ - 2 A C A J
Π s 1 ДС 4 f
r e 1 до 6;
R, и R^ поотде/.нс са насрани от ха/.сген или С-|
Rg β ВОДОрСД, М6ТИЛ, ХИДРОКСИД, арИЛ, ХаЛС 3άΜΒ0ΤδΗ с срил, алкокси С’_з алкил, хсло заместен с арилокси С^_^алкил, инданил, инденил, С?.-]·] полициклсалкил, тетрахидрофуранил, гурания, тетрахидрспиранил, пиранил, тетрахидротиенил, тиенил, тзтрахидрстиопиранил, тиопиранил, C^_g циклоалкил или С^,_6 цикло алкил, съдържац една или две ненаситези връзки, където циклоалкилната или хетероцикдичната части могат по желание да бъдат или с една етилна група;
при условие, че:
а/ б/ в/ когато когато когато заместени с 1 до 3 метилни групи R6 R6 хидроксил, хидроксил, тогава ш тогава г е 2 до 6 ; или
2-тетрахидропиранил,
2-тетрахидротиопиранил, или 2- тетрахидротиенил, тогава m е 1 или г/ когато Rg е 2-тетрахидропиранил,
2-тетрахидротиспиранил,
2-тетрахидрофуранил или 2-тетрахидротиенил, тогава г е 1 до 6 ;
д/ когато п е 1 и тогава Rg е различен от Н във
-(CWn
0(CR4R5)m R6;
формиламин;
X е нитро, или NRg ;
водород
IXER^R^ или
0, 1 или 2 ;
халоген,
Z \ / V \
R2 поотделно е избран ст групата, и
-СН-СН-х по желание заместени с един или поезче халогенни атоми;
R, водород, халоген, C^_4 алкил,
1„^_4^1ЛКИЛ, - C H - C R c , R c , , циклспропил по желание заместзн
C(O)OR£, C(3)NR£R1C (Ζ’)Η ’ р ii
Ζ’
NR?, ISORg, NON,
С(-СМ)2,
CRsHdi.
0RnN0.,,vCR.C(0}0Rr.,
G Ζ Ο C
CR-C(0)NR8R8, C(-CM)bI02 , C(-CM)C(0)0R5 или C(-CN)C(0)NR£Rp ;
Ζ ε C(y>)Ru, C(0)0R14, C(y»)MR10R14 , C ( NR 1G) NR Ί QR1 £ ,
CN, C(IS0R£)R14, C(0)MRsMReC(0)R8, C (0 ) NRgNR 3 ~R u, C(NCRu)Rg
C(NRg)NR10R14 , C(NR14)NR8Rs , C(NCN)MR10R14 , C(NCIN)S r5 , ( 2-, 4- или 5-имидазолил), (3- , 4- или 5-пиразолил), (4- или 5триезолил71,2,37), (3- или 5-триазолилб1,2,47), (5-тетразолил), (2-, 4- или 5-оксазолил), (3-, 4- или 5-изоксазолил), (3- или 5окоадиазслил/1,2,4/), (2-оксадиазслил/1,3,4/), (2-тиадиазолил/1,3,4/), (2-,4- или 5-тиазолил), (2-4- или 5-оксазолидинил), (2-, 4- или 5тиазолидинил) или (2-, 4- или 5- имидазолидинил) ; където всички хетероциклични пръстенни системи могат по желание да бъдат заместени един или повече пъти с R14 ;
пунктираната линия зъв формула (а) представлява единична или двойна връзка;
У’ е 0 или S ;
R7 е -(CR4R5)gR12 или С1-6 алкил , където R12 или С^_6 алкилната група е по желание заместена един или повече пъти с С<|_2 алкил, по желание заместен с един до три флуорни атома, -Р, -вг,-С1, -N02, -NRwR11, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -ORg, -CIS, -C(0)NRwR1 ], -OC(0)NR10R11, —OC(O)Rg, -NR 1QC ( 0 )NR 1QR ] 1, -NR1QC(0 )R] 1, -NR10C(0)0R5, -NR10C(0)Rl3, -C(NRW)NR1CR11, -C(NCN)NR1CR1 υ
-MR.r
I
(G)O(O)R.|g, тиазолил, имидазолил, оксазолил, пиразолил, триазслил
,-.ли тзтразолил ;
q е 1 или z ;
R12 2 'З-/ чиклсалкил, (2- , 3- или 4- П и р И д и л ; , пири.чл^лл,
пиразолил, (1- или 2-имидазслил), Т И 3 3 0 Ji И /| 9 т р иа з сл ил, пирслил,
Γί/.π зразини/, пипер и дини/ι, мор ic/ини /, J урани/, >
( 4- или 5-тиазолил ), хинолинил, нафтил или фенил ;
R;- поотделно е избран от зсдсрод или R^ ;
R-, е Rq или флуор ;
Rj е С^.д алкил по желание заместен с един до три флуорни атоми ;
R1C е 0Rq или Rq1 ;
R^ е водород или С^_д алкил, по желание заместен с един до три флуорни атоми или когато R^g и R^ са както MR^R^ , те могат да образуват заедно с азота 5 до 7- членен пръстен, незадължително съдържащ най-малко един допълнителен хетероатом, избран от 0/11/ или S
R^t е оксазолидинил, сксазолил, тиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, имидазолил, имидазолидинил, тиазслидинил, изсксазолил, сксадиазолил или тиадиазолил и всеки от тези хетероциклични пръстена е сзързан посредством въглероден атом и всеки може да бъде незаместен или заместен с една или две С^_2 алкилни групи ;
R14 е водород или R? ; или когато R10 и R14 са както MR^gR^ те мсгат да образуват заедно с азота 5 до 7 - членен пръстен, незадължително съдържащ един или повече допълнителни хетероатоми, избрани от ύ, N или S ;
при условие, че :
е/ когато R^ е М-пиразолил, N-имидазолил, N-триазслил, М-лиролил, N-пиперазинил, М-пиперидинил или М-морФолинил, тсгаеа
- к-
q е различен от 1 ; //и ж/ когато X2 ri s 0CP2h OCP-z , X е Р, ЗСР2Н /.ли
0СР7 , X 7 ε Н, g θ ну/a , X с е Н, 2. ε C<0)uR^ и R д ε С незаместен алкил, тогаза ft? е различен от н ;
или тахните фармацевтично-поносими ссли.
Подробно описание на изобретението.
Тоеа изобретение се отнася до нози съединения с формула (I) и до фармацевтични състави, които съдържат съединенията с формула (I) и фармацевтично-поносим носител или разредител.Това изобретение се отнася също така до метод за посредничество или инхибиране на ензимната активност (или каталитичната активност ) на ₽ДЕ IV в бозайници, които се нуждаят от това и за инхибиране произвеждането на ТЦР в бозайници, които се нуждаят от това, който метод включва прилагана към споменатите бозайници на ефективно количество от съединение с формула(1
Фосфодиестеразните IV инхибитори са полезни при лекуването на различни алергични заболявания и възпалителни процеси, включващи: астма, хроничен бронхит, повърхностен дерматит, уртикария (обрив),
алергична хрема, алергични конюнктивити, пролетен конюнктивит, еозинофилис гранулома, псориазис, ревматоиден артрит, септичен шок, язвен колит, болест на Крон, реперфузионно увреждане на миокардиума и мозъка, хроничен гломерулонефрит, ендотоксичен шок и дистресен синдром на дишането при възрастни. 3 допълнение, IV инхибиторите са полезни при лечение на диабетичен инсилидус,
35:494, 1989 ) и разстройства на централната нервна система, такиза като депресия и мулти-инфарктна деменция.
Съединенията с формула (I) са полезни също така при лечението на вирусни инфекции, където такива вируси са чувствителни към повишена регулация от TNP или ще предизвикат произвеждане на TNP ин виво. Вирусите, които се възнамерява да бъдат третирани тук са тези, които произвеждат ΤΙΊΡ в резултат на заразяването или тези, които са чуа
2Т2ителни към ^нхиСиция, тгказг като повалено ^опт^кация, пзг-<г н; непряко, посредством ТМР инхибиторите о формула (1).Такиза вируси включват, но на ограничава до тях, HIV-1, HIV-2 и HIV-З, цитсмегалооирус (CMV) , инфлуенца, аденозирус и херпесната група ст вируси, та/.,, като, без да се ограничава до тях,
По-специално, това изобретение ое отнася до метод на ле-ениз на бозайници,засегнати от вируса на човешката имунна недостатъчност (HIV), който включва прилагане към такива бозайници на ефективно TKIP инхибиращо количество ст съединение с формула (I).
Съединенията с формула (I) могат също така да бъдат използвани
въз връзка с ветеринарното лечение на жизотни, различни от хора,които се нуждаят от инхибиране на произвеждането на ΤΝΡ. Свързаните с ТМР заболявания за терапевтично лечение или за профилактика при животни включват болестни състояния, такива като описаните по-горе, но поспециално вирусни инфекции.Примери на такива вируси са, без ограничение до тях, котешки вирус на имунна недостатъчност (P1V) или друга ретровирусна инфекция, конски заразен вирус на анемия, артритен вирус по костите на китката, висна вирус, маеди вирус и други лентивируси.
Съединенията с формула (1) са полезни също за лечение на дрождени и фунгални инфекции, където такива дрожди и фунги са чувствителни към повишена регулация от ΤΝΡ или ще предизвикат произвеждане на ТМР ин виво. Едно предпочитано болестно състояние е фунгален менингит Допълнително, съединенията с формула (I) могат да бъдат прилагани заедно с други лекарства по избор за системни дрождени и фунгални инфекции.Лекарства по избор за фунгални инфекции включват, но без се ограничава до тях, класа на с ъединения наречени полимиксини, такива катс Полимицин В, класа на съединения наречени имидазоли,такива като клотримазол, еконазол, миконазол и кетоконазол ; класа на съединения, наречени триазоли, такива като флуконазол и класа на съе динения, наречени Амфотерицини, по-специално Амфотерицин 3 и липо-
замолен Амфстерицин .2.
Едновременното приложение на анти-фунгален агент със съединение с формула (I) л.сжз да бъде s който и да е предпочитан състав за теса съединение, каквито състави област, например различните приложение на анти-^унгален дв са добре известни на специалистите с тази състави на Амфотерицин З.^дноасеменното агент със съединение с формула (д ? ?·.ож начааа едновременно приложение или на практика отделно прилож.
ние на оредстзата към бозайника, но
П-специално, съединенията с формула приложени съо оъотав на Амфотерицин по могат да бъдат едновременно особено за системни фунгалии инфекции.Предпочитаният организъм за третиране е организма
Съединенията с формула (I) могат едновременно приложени по начин с анти-вирусни иди анти-бактериални агенти.
Съединенията е формула (I) могат да бъдат използувани подобен за инхи — оиране и/или намаляване на токсичността на анти-фунгалния, анти-вирус
ния или анти-бактериалния агент чрез прилагане на ефективно количество от съединение с формула (I) към бозайник, който се нуждае ст такова лечение.За предпочитане, съединението с формула (I) се прилага за инхибиране или намаляване на токсичността на Амфотерициновия клас от съединения, по-специално Амфотерицин В.
Когато R^ за съединенията с формула (I) е алкил заместен с 1 или повече халогенни атома, халогенът за предпочитане е хлор, катс повече се предпочита алкил заместен с 1 или повече флуорни атома.
Предпочитаната дължина на веригата на хало-заместения алкил е един или два въглеродни атома и най-много се предпочитат частите -СР,, -СН2р , -СНР2> -СР2СНР2, -СН2СР3 и -СН2СНР2. Предпочитаните R] заместители за съединенията с формула (I) са СН2’ЦИК-ЛОПРОПИ;1’ СН2-^с циклоалкил, Сд_^ циклоалкил, полициклоалкил, ( 3- или 4-циклспентенил), фенил, тетрахидрофуран-3-ил, бензил или С1_2 алкил, незадължително заместен с ед^н или повече флуорни атоми, -(CH2)i_j
- 1 3К ог ат ο терминът R-] съдържа частта (CR/.R^), термините R,. / Rt поотделно са еодород или алкил. Тоза pass възможност за разклоняване нс отделните метиленози единици, като (CR^Rc) п или (CRz,R5)ra метиленовз единица .е независима от другата, например (CRAR5)n където η е
2, може да бъде -СН^СНЦ -ОН,)-.Отделните ссдородни атоми на повтарящата се метиленова единица или разклонени одород .-.сжс по желание да бъде заместен с флуор, независимо друг до получаване например на предпочитаните R^ замествания, както
Когато R.] е полициклоалкил, примери са Сицикло/2 .2.1/хептил , 2ицикло/2.2.2./октил, бицикло/3.2.1 ,/октил, трицикло/5.2.1.
СЧ’ /децил, и т.н., допълнителни примери от които са описани в
Saccamano et al.,WO 87/06576, публикация на 5 ноември 1987, чието описание е зключено тук чрез пълното му цитиране.
за предпочитане C(O)Rg, C(0)0Rg,
C(0)NRgRg, C(NRg)
NRPR.= ,
CN, C(N0Rg)Rg,
C(0)NRgC(u)R с , C(NRg)NRPRg , C(MCM)SR (1-, 4или 5-(&б)-2-имидазолил) , (1-,
4- или 5-^8)-3-пиразолил ( 1-, 2- или 5-(Ке)-4-триазолил/1,2,3/)
4- или 5-(Rg)-3триазслил/1,2,4/) , ( 1- или 2-(Rg)-тетразолил) , ( 4- или 5-(Rc.
-2-оксазолил) ( 3- или 4-(1?8)-5-изоксазолил ) лил/1,
2,4/) ( 5-(&8)-3-оксадиазолил/1,2,4/) (5-(К^)-2-оксадиазолил/1, •г.
>
4/) (5-(К8)-2-тиадиазолил/1,3,4/), (44или 5-(Rg) -2-оксазолидинил) , (45-(Ra)-2-тиазолидинил) ( 1-, 4- или 5-(Rp)-2-имидазолидинил ) ; най-предпочитани тези съединения, където Rg групата на 2.
с R^ г>
с1-2 алкил незадължително заместен с един до три флуорни атома , 0Rg , или NRgRs.
Предпочитаните X групи за формула (I) са тези, където X е YRХ5 е за предпочитане водород,
з ссдорсд.Предпочитаните R- групи, късото е приложимо, οε сн_, д/..o.z, пс „здание заместен с един или повече халсгенн/. атома.Хадогенните ат ’дпечита »д.у i|- част и >Ί
/.почитани R, части с; а», ,
CH.OH z
По-предпочитани са С=СН читане е Z’ да бъде 3 или M0Rg.
Предпочитани Ry части включват незадължително заместен -<СН..) . ,
Z I “ Z (цИКЛСПрОПИЛ) , -(CHg)-_2( циклобутил),
-(СН,)- (циклопентид)
Z U Z
-(СН2)0.2(2-,3или 4-пиридил;, -(ОН.
1-2 (2-имидазолил), - (СН2)2(4-морфолинил),
-(Сг^у-^-пиперазинил — (СН,-)- ,(2-тиенил), —(СН,)- ,(4-тиазолил) и -(СН-)Г ,фенид;
Z I - Z Z I - Z Z *“ Z
Предпочитани пръстени, където R1Q и R^ а частта -NR^R^ заедно с азота към който те са прикрепени образуват 5 до 7 членен
пръстен, по желание съдържащ най-малко един допълнителен хетероатом, избран от О/N/ или S , зключзат, без да се ограничава до тях, 1-имидазолил, 2-(йе)-1-имидазолил , 1-пиразслил, 3-(RP)-1-пиразолил, 1-триазолил, 2-триазолил, 5-(Rg)- 1-триазслил, 5-(Н3)-2-триазолил, 5-(R5)-1-тетразолил, 5-(Ке)-2-тетразолил, 1-тетразолил, 2-тетразслил, мер^слинил, пиперазинил, 4-(Rg)- 1-пиперазинил или пиролилез пръстен.
Предпочитаните пръстени, където R.-. и R.,, в частта -KR.-R-, заедне с азота към който те са прикрепени могат да образуват 5 до 7 членен пръстен, незадължително съдържащ най-малко един допълнителен хетероатом, избран от 0, N или S включват, без да се ограничава дс тях, 1-имидазолил, 1-пиразолил, 1- триазолил, 2-триазолил, 1-тетразолил, 2-тетразолил, морфолинил, пиперазинил и пиролил. Съответните
пръстени, могат да бъдат допълнително >а-;:стзни късото з -^с-л.-п.о, върху наличните азот >.//. въглерод, ст частта Ry, както е описано тук за формула (I) .Илюстрации на такива съглерсдни замествания включват, но не се ограничават до тях, 2-(Ry)-1-имидазолил, 4-(Ry)-1-имидазсл:
5- (R?)-1-имидазолил, 3-(R-)-1-пиразслил, 4-(R-)-1-пиразслил, 5-(R-)-1 -пиразолил, 4-(Ry )-2триазслил, 5-(Ry)-2-триазсл.ил., 4-(Ry)-1триазолил, 5-(Ry)- 1-триазолил, 5-(R?)-1-тетразолил и 5-(Ry)-2-тзтразолил.Приложимс азотно заместване с Ry включза, но не се ограничава до тоза, е 1-(Яу)-2-тетразолил, 2-(Ry)-1-тетразолил, 4-(Ry)-1-пиперазинил.Където е приложимо, пръстенът може да бъде заместен един или повече пъти с Ry.
Предпочитани групи за MR^qR^, които съдържат хетероцикличен пръстен са 5-(Р14)-1-тетразолил, 2-(Р14)-1-имидазолил, 5-(R1z.)-2-тетразолил или 4-^^)-1-пи перазинил.
Предпочитани пръстени за R·^ включват (2-, 4- или 5-имидазслил) , ( 1-, 4- или 5-пиразолил), (4- или5-триазслил/1,2,3/), (3- или 5триазслил/1,2,4/), ( 5-тетразолил), 2-, 4- или 5-оксазслил), (3-,4или 5-изоксазолил), ( 3- или 5-оксадиазолил/1,2,4/), (2-оксадиазолил /1,3,4/), (2-тиадиазолил/1,3,4/), (2-,4- или 5-тиазолил), (2-,4- или
5-оксазслидинил), ( 2-, 4- или 5-тиазолидинил) или (2-,4- или 5-имидазолидинил).
Когато Ry групата е по желание заместена с хетероцикличен пръстен, такъв като имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил или тиазолил, самият хетероцикличен пръстен може по желание да бъде заместен с Ro или върху азотния или върху въглеродния атом, като например 1-(Rg)-2-имидазслил, 1-^е)-4-имидазолил, 1-^б)-5-имидазолил, 1-(RP)-3пиразолил, 1-^е)-4-пиразолил, 1 - (Rg)-5-пиразолил, 1-(RQ)-4-Tpna3oлил или 1-^-)-5-триазолил. Където е приложимо, пръстенът може да бъде заместен един или повече пъти с Rg.
Предпочитани са тези съединения с формула (I), където R^ з -ОН-— Ц И X Е 0 П р 0 П И f< f с Ц /: К / С cl Ji К И«/. j “ !. s Ц >1К J- U с. Ji i'C r'i F ? Т сТг- ο,Χ r; L· ” <~· Ч с фуран-3-ил, ( 3- или 4-циклопентзнил), бензил или -С^_2 по желание заместен с 1 или поеече флуорни атома и -(СН2)2_дОН ; R~ 2 метил или флуср-заместен алкил ; R, е СМ или С· CRP ; и X е УР2· най-прздпочитани са тези съединения, където R^ з -СН2-циклопрсг..и циклслентил, метил или СР2Н > 2 CN или С=СН ; X е УР-; у е род; s кислород ; Х^ 2 водород и R2 е СР2Н ?|/,и 'И2ТИ/'·
Един предпочитан под-род на съединенията с формула (I) за съединенията с формула (1а):
където
R^ е СН2-циклопропил,
Су_^ полициклоалкил, (3- или
(1а) СН2“С'5-6 Чик-лс°-лки-л> С4-б циклоалкил,
4-циклопентенил), фенил, тетрахидрофуран-3-ил, бензил или С|_2 алкил, по желание заместен с 1 или повече флуорни атоми,
-^Η2>2-40Η;
X е yR2, Х4
R„
Z халогенни
-<СН2>1-3С(0)С(СН2'0-2СН3’
-GCH,). ,о(сн7)п осн,
·.
халоген, нитро, mr4r5 или формиламин ;
о
Хс
или η
см, , 1 или 2 е -СН, или >
-СН2СН3 атоми ;
е водород,
C(O)RS, C(C)ORg, C(0)MRgRg или MRgRg ;
по желание заместени е един или повече
С1-4 алкил, СН2МНС(0)С(3)МН2, хало-заместен т, с1_д алкил, СМ, CH20Rs,
С(7>)Н, C(0)0R8 , C(0)NRgR1G или C=CRg ;
-17NCR.- ;
i\I jRpjR.] 4 , o(0) T\IRr w( j/Rq , C ( ΰ ; 2Ί R 0.1*4 R -j *>R -j /., ч \ N C R ^ ^) R g
NRC)NR1CRU, C(NR1Z,)MR£RC,
SRj,
1-,
5-/Rlz,/-2-HMHia30/.nz) , ( 1-,4- или 5-/R^ ^/-3-пиразолил) , i, 2- или 5-/R14/-4-Tpna30znz/1,2,3/), ( 1-, 2-, 4- или 5-/R1£/(3- или 4-/R.J д/-5-изоксазолил), :,4/) ( З-^^-З-оксадиазолил/1,2,4/ /1,3,4/)
5-/R-]д/-2-тиадиазолил/1,3,4/),
0ЛИЛ ) ,
4или 5-/R-;4/-2-оксазолидинил), ( лидинил),
1-, 4- или 5- /R^/-2- имидазолидинил) ;
R7 е
-(CR^Rc) R^ или с1_6 алкил, където R^2 или С<|_£ по желание заместена един или поеече пъти с С^_2 алкил, по желание ам е ο τ ен с един до три флуорни атоми, -Р ,-Зг, -CI, -NO2,
-NRiCRn,
-C(O)Rc , -C(O)ORg ,
-ORg , -CM, -C(0)MRwR1 υ -OC(C)
Г4 R r R -j ι,
-ОС(0)Ro
Q , -NR^CCOJNR^R^, -NRWC(O)R1 υ -MR13C(C)0R
-NR1CC(O)R13, -С(NR тq) HRт qR τ , -C( NCN) NR τQR η 1, -C( NON ) S Rj ,
-NR1CC(MCN) S R9, -NR1OC(NCN)NR1OR11, -NR1qS (0)2R5 ,
Si и) ^9’ ~ NR go (0) С (0 ) IMR q qR q, -NR^qC(O)C(O>R^q, тиазолил, имидазолил, оксазолил, пиразолил, триазолил или тетразолил ;
q е С, 1 или 2 ;
₽12 е Cj-C7 циклоалкил, ( 2-, 3- или 4-пиридил), ( 1- или 2имидазслил), пиперазинил, морфолинил, ( 2- или 3-тиенил), ( 4- или 5-тиазолил) или фенил ;
пунктираната линия зъз формула (а) представлява единична или двойна връзка $
Rg поотделно е избран от водород или R9 ;
R9 2 С<|_д алкил, по желание заместен с един до три флуорни атома ;
R,.
I a R11
-4
ЗЛаН/З стзн u;.<: един допълнителен хетероатом, изоран от О/N/ или s
R^t е окоазолидинил,
0KC83CZHZ | ТИ 8 3 0 ЛИ/!, ПИрссСЛИЛ, ТрИсОСпиЛ, тетразс-лил, имидазолил, имид □ОЛИДИНИЛ, тиазолидинил, изск сксадиазолил или тиадиазолил и зсеки от тези хетероциклични пръстен е свързан посредством въглероден атом и всеки може да бъде заместен с една или две ^1_2 групи или може да не бъде заместен.
R.J4 е водород или R? ; или когато R^g и R1Zl са като NR 12R14’ тв могат да образуват заедно с асота 5 до 7 членен пръстен, по желание съдържащ един или повече допълнителни хетероатоми, избрани от 0 / N / или s ;
при условие, че :
а/ когато R12 е Ь1- имидазолил, ЬХ-триазолил, bf-пиролил, Nпипзразинил, или N-морфолинил, тогава q е различен от 1 ; или б/ когато R1 е СР2Н или OF, , X е f , ССР2Н или OCF-j , Хс, е Η, Z е C(0)OR14 и R1Zi е С1-7 незаместен алкил, тогава R, е различен от Н;
или техните фармацевтично поносими соли.
Примери на съединения с формула (I) са :
.^етил 4-циано-4-(З-циклопент и ло кси-4-метоксифенил) цик лсхекс- 1-ин- 1
- карбоксилат ;
4-циано-4-( 3(циклопентилокси-4-метоксифенил) циклохекс - 1-ен-1-карбс незе киселина ;
метил цис-(4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексан-1-карбоксилат ) ;
метил транс-(4-циано-4-(3-циклопентилgkси-4-метоксифенил)циклохексан- 1-карбоксилат ) ;
- с Т И Л > и* — /“* — \ > , Ь /1« Д £ Л у С _ 0 - ТС \ . f ύ - ~ 4 - / : ~ С _ \/ ί / w 'Μ ί - · “ карбоксилат/;
-етил транс- /4-(3,4-бисдифлусрсметсксифенил)-4-циансциклохексан-1карбоксилат/ ;
ц ис-/ 4-циано-4- (3-циклспентилокси- 4-метоксифенилуциклсхексан-1-карбонова киселина / ;
сол на цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклехексан-1-карбоксилат, трис(хидрсксиметил)амониев метан ;
цис-/4-(3,4-бисдифлуорометокси* ен ил)-4-цианоц ик лох екс ан-1-карбонова киселина / ;
транс-/ 4- циано-4- (З-циклопентилокси-4-метоксифенил) циклохексан-1-карбонова киселина/ ;
цис- /4- циано-4- (З-циклопропилметокси-4-метоксифенил) циклохексан-1-карбонсза киселина / ;
транс -/4- циано -4- (3- циклопропилметокси-4-метоксифенил) циклохексан-1-карбонова киселина / ;
метил цис- /4- циано-4- /3- циклопропилметокси -4- метоксифенил)циклохексан-1- карбоксилат / ;
метил транс- /4- циано-4-( 3-циклопропилметокси -4- метсксифенил)циклохексан-1- карбоксилат / ;
метил цис- /4-циано -4- ( 3-циклопропилметокси -4- дифлуорометоксифенил ) циклохексан -1- карбоксилат / ;
метил транс- /4- циано- 4- (3-циклопропилметокси -4- дифлуорометоксифенил ) циклохексан -1- карбоксилат / ;
цис- / 4- циано -4- ( 3— циклопропилметокси -4- дифлуорметоксифенил)циклохексан -1- карбонова киселина / ;
транс- / 4- циано -4- ( 3-циклопропилметокси -4- дифлуорметоксифенил)циклохексан -1- карбонова киселина / ;
цис - /4- циано -4- ( 3- циклопентилокси -4- метоксифенил ) циклехексан -1- карбоксамид / ;
цис - / 4-цианс -4- ( 3,4 - Сисдиу оромзтсксиф знил циклохексан -1карбоксамид / ;
транс - / 4-циано -4- (3,4- биодифлуорометсксифенил ) циклохексан -1- карбоксамид / ;
цис - / 4- циано -4- ( 3,4-бисдифлусрсметоксифенил ) циклохексан -1- карбсхидразид / ;
цис - 7 4- циано -4- (3,4-бисди.флуорсметоксифенил ) циклсхскоан -1-(ζ- зцетилкарбсхидразид / ;
цис -/4-( 3,4-бисдифлусрометоксифенил ) -4- циано -1- ( З-.-.етил /1,2,4/ оксадиазол -5- ил ) циклохексан / ;
цис -/4-( 3,4- бисдифлуорометоксифенил ) -4- циано -1- ( 2-метил / 1,3,4/ оксадиазол -5- ил ) циклохзксан / ;
цис - / 4- (3,4- бисдифлуорметоксифенил ) -4- циано -1- ( 2-метил/1,3,4/ тиадиазол -5- ил ) циклохексан / ;
цис - / 4- циано -4- ( 3- циклопропилметокси -4- метоксифенил ) -1хидрокои -1- трие ( метилтио ) метилциклсхексан / ;
-етил цис - / 4- циано -4- (3- циклопропилметокси -4- метоксифенил;-1- хидрокси -циклохексан -1- карбоксилат / ;
цис - /4- циано -4- (3- циклопропилметокси -4- метоксифенил ) -1хидрсксициклохексан -1- карбонсеа киселина / ;
цис - / 4- циано -4- ( 3- циклопропилметокси - 4- метоксифенил )-1- хидроксициклохексан -1- карбоксамид / ;
метил цис-/4- циано -4- ( 3- циклопропилметокси -4- метоксифенил )-1- метсксициклохексан -1- карбоксилат / ;
цис - / 4- циано -4- ( 3- циклопропилметокси -4- метоксифенил ) -1мзтоксициклохексан -1- карбонова киселина / ;
цис - / 4- циано -4-( 3— циклопропилметокси -4- метоксифенил ) -1-метоксициклохексан -1- карбоксамид / ;
транс - / 4- циано -4- ( 3- циклопропилметокси -4- метоксифенил )
-1- хидрокси - циклохексан - 1- карбоксалдехид / ;
/ 4- дианс /
/ тскс.
циклспропилметокси -4- метоксифенил }-1- хидрсксициклохексан
- 1транс - / 4- цианс -4-1- χидроксициклохексан
-1карбонова киселина / ;
/ 4- цианс -4- ( циклопропилметскси -4- метоксифзнил/
-1-метокоициклохексан -1- карбоксилат / ;
транс - / 4- циано -4- ( 3- циклопрспилметокси -4- метоксифенил ) -1- метокоициклохексан -1- карбонова киселина / ;
транс - / 4- циано -4- / 3- циклопрспилметокси -4- метоксифенил ) -1- метоксициклохексан - 1- карбоксамид / ;
цис - / 4- циано -4- ( 3- циклопентилокси -4- метоксифенил ) циклс хексан -1- карбоксаминова киселина / ;
М- метил - цис - / 4- циано -4- ( 3- циклопентилокси -4- метоксифенил ) циклохексан -1- карбоксаминова киселина / ;
цис - / 4- циано -4- ( 3- циклопентилокси -4- метоксифенил ) циклохексан -1- N - ( 2- цианоетил ) карбоксамид / ;
цис- / 1- ( 2- цианоетил ) -5- / 4- циано -4-(3- циклопентилокси-4- метоксифенил ) циклохексил / тетразол / ; и цис - / 4- циано -4- ( 3- циклопентилокси -4- метоксифенил ) -1-( тетразол -5- ил ) циклохексан / .
Някои съединения с формула (I) могат да съществуват както е рацемична, така и в оптически активна форма. Някои могат да съществуват з различни диастереомерни форми, притежаващи различни физически и биологически свойства. Всички тези съединения се считат включени в обхвата на настоящото изобретение. Освен това, друг аспект на настоящото изобретение е приложението на която и да е форма, рацемат, единична енанциомерна форма, единична диастереомерна форма или техни смеси.
Термините цис и транс означават стереохимията при С-1 позиция на циклοхексановия пръстен, по отношение на Rj групата при 0-4 позиция.
Термините слкил , С-|_д алкил , 11 ~-|_g олкил ,.> .
алкил включват както радикали с права еерига, така и радикали с разклонена верига в 1 до 10 въглеродни атома, включващи, без да ое огранича до тях : метил, етил, н.-пропил, изспропил, н.-Рутил, сек.бутил, изоСутил, терц.-Рутил и други. Алкенил включва радикали с права и разклонена верига с дължина 1 до б въглерода, освзн ако дължината на веригата е ограничена, включваща, но не ограничена до винил, 1-пропенил, 2-прспенил, 2-лропинил или 3- метил-2-лропенил. чиклсалкил илициклоалкил алкил включва групи е 3-7 въглеродни атома, такива като циклопропил, циклопропилметил, циклопентил или циклохексил. Арил или аралкил , освен ако не е посочено нещо друго, означава ароматен пръстен или пръстенна система с 6-10 въглеродни атома, като например фенил, бензил, фенетил или нафтил. За предпочитане, арилът е моноцикличен, т.е. фенил.Алкидната верига включва радикали както с права, така и с разклонена верига, с 1 до 4 въглеродни атома. Хетероарил , както е използуван тук този термин означава ароматна пръстенна система, съдържаща един или повече хетероатоми, такива като имидазолил, триазолил, оксазолил, пиридил, пиримидил, пиразолил, пиролил, фуранил или тиенил. Хало , както е използуван ту тези термин означава всички халогени, т.е. хлор, флуор, бром или йсд.
Изразът инхибиране произвеждането на IL· — 1 или инхибиране произвеждането на ТМР означава :
а/ намаляване на излишека от IL -1 или ТКР ниБата ин виво в хора, до нормалните нива или под нормалните нива, чрез инхибиране на освобождаването на IL/-1 ин виво от всички клетки, включващи, нс без да се ограничава до тях, меноцити или макрефаги б/ намалена регулация при транслационното или транскрипционното ниво на ин виво нивата на ILi-1 малните нива или под нормалните или TMF съответно, нива ; или в/ намалена ( низходяща) регулация, чрез инхибиране на директ-
ния синтзз на 11»-1 или INP нивата като един пост-трг:чо/:.цн.о-!^н резултат.
Болести или болестни състояния, свързани с ΤΝΡ ознзчзза козто и да з и всички болестни състояния, д които ТМР играе роля, било чрез произвеждане на самия ТNР или чрез предизвикване чрез ΤΚΙΡ да се освободи друг цитокин, такъе като II/-1 или IL-б , нс без да ое ограничава до тях. Болестно състояние, з което 1Ь-1 например о псй-валния компонент и чието произвеждане или действие се прздиз-/-к _а или секретира в отговор на въздействието на ТМР, следователно би трябвало да бъде считане като болестно състояние свързано с ТМР. Тъй като ТМР-/3( известен също като лимфстоксин) има близка структурна хомология ο TNF-/ ( известен също като кз^ектин ) и оттук всеки от тях индуцира подобни биологични реакции и е свързан към същия клетъчен рвцептер, тс както TNP така и TKIP -/3 о= инхибират ст съединенията на настоящото изобретение и по този начин са цитирани тук обде като TNP , освен ако специално не е посочено нещо друго, са предпочитане, се инхибира.
Цитокин означава който и да е секретиран полипептид, който влияе оърху Функциите на клетките и е молекула, която модулира взаимодействието между клетките при имунните, възпалителните или хематопсиетичните реакции. Един цитокин включва, но без ограничение де тях, монокини и лимфокини, независимо от теза от кои клетки се получават. Например, монокин обикновено се отнася до такъв, получен и секретиран ст еднеядрена клетка, такава като макрофаг и/или моноцит, нс и. у.ного други клетки произвеждат монокини, такива като естествени клетки убийци ( хищни клетки), фибробласти, базофили, неутрофили, ендотелни клетки, мозъчни страцити, клетки от съединителната тъкан на костен мозък, епидермални кератиноцити и 3- лимфоцити. Аимфокините главно се отнасят до такива, получени ст лимфоцитни клетки. Примери на цитокини за настоящото изобретение включвату без ограничение дс тях, /j-ΛΖΗ - 1 '4 ia - 1 / , r! T c Ц j / h: - - , iU -w , , , , Η T . . \ ' - .
(ilz- 3 ,, Тумсрен некрозксен . актср - алфа ΠΚΡ-<Ζ ) и. ly::o,_c.-: :крсзисен Ректор - Psto ( ТМР - β } .
щитскинът, инхибиран чрез настоящото изобретение за употреба
при лечението на HIV-заразени хора, трябва да бъде цитокин, който са намзеза с- (а) инициирането и/или поддържането на Т клетъчна актиеация и./или активирана Т-клетъчна - свързана с HIV генна експресия <· / ·χ ; репликация, и/или (б) болестно състояние свързано с който и да а цитокин, такова като кахексия или мускулна дегенерация.За предпочитано този цитокин е TNP- об .
Зсички съединения с формула (I) са полезни в метод аа инхибиран произвеждането на ТМР, за предпочитане чрез макрефаги, моноцити или
макрофаги и моноцити, при бозайници, включително и човек, които се нуждаят от това. Зсички съединения с формула (I) са полезни в метод са инхибиране или посредничество в ензимната или каталитичната активност на PD3 IV и при лечението на болестни състояния, свързани о тоеа.
Методи за получаване.
Получаването на съединенията с формула (I) може да се извърши ст всеки специалист в тази област, съгласно процедурите, описани в примерите.Получаването на които и да са от останалите съединения с формула (I), което не е дадено тук, може да се осъществи чрез аналогичен метод на този, описан тук, който включва :
а/ за съединенията с формула (I), където R, е Н, CM, CR5, C1-Z, алкил или С,_^ хало-субституиран алкил, където X или X, е различен ст Зг, I, NO2, амино, формил, амин или s(°) m, > където m> ο или 2, където Ζ е CHQ и е налице двойна връзка, взаимодействие на съединение с формула (2) :
0
R-.01 J (2) където гЦ ,-ма значенията на R, , определени във връзка с „гу-у; .1 или група, която може да бъде превърната до R^ и X и Xj /..мат значенията на X и Χ-,, определени във връзка о формула (I) или група, спо ообна да се превърне до
X или и R-, има значенията, определени «✓ -/
R, въз зръзка с формула (I) или група, спсссбна да са превърне до R->, с нитрометан в подходящ инертен спрямо реакцията разтворител оъотзието на база ( катализ атор да ое осигурят съединенията ί където R-г е Н, «ш*
М,
4-4 алкил или халс-субсти туиран алкил, където X и X, а различни от
Sr, I, no2, амино, φ Ο ρ μ и л. -
амин или ς(0) .
m’ където където Д е СН2МС2 и е налице двойна връзка; обработване на такива съединения с база, такава като натриев метилат, в присъствието например на буфериран титанов трихлорид, което осигурява съединения с формула (I), където Rj е Н, CM, ORj, С-]_4 алкил или С<|_А хало-субституиран алкил, къдетс X и са различни от Зг, I, МС2, амино, формиламин или S(0)m, ,ксгато га> в 1 или 2 и където 7. е СНО и е налична двойна връзка.Редукцията на двойната връзка на такива съединения с формула (I) осигурява съответните съединения с формула (I) с наситен пръстен ; окисляване на алдехидната функционална група на което и да е от тези съединения с формула (I) с наситен или ненаситен пръстен осигурява съответните карбоксилати ( Z = СООН) съединения с формула (I), които могат да бъдат превърнати чрез стандартни процедури с подходяща .мани пулация на която и да е химически податлива функционална група дс съответния естер, амид, нитрил, оксазолидинон и т.н. 1 групи с формула (I).
Алтернативно, реакция на съединение с формула (2) например с тозилметил изсцианид и калиез т.-бутилат ( последвано от хидролиза) или с литиев метоксифенилтиотриметилсилилметан ( последвано от хидролиза ), осигурява съединения с формула (I), където Rj е Н, CN, CRc, С
1-4 алкил или хало-субституиран алкил, където X и -а разлии н /, ст Or, I, N22 , '4· ин c, .. c pм л s .·. и н / /и S ( )m, , кстгтс л ’ c или 2, където 2 3 -°2^ΐ5» има двойна еръзка и R^c е Н или ооикнсвч.-.
алкил ; тези съединения могат след теза да се превърнат чрез стандартни процедури с подходяща .манипулация ( защита/дезащита} на която и до е химически податлиза функционална група до съответния еотчр, ο.-.^ια, нитрил, оксазолидинон и др. 2 групи на формула (I).
Алтернативно, реакция на съединение с формулата (2) например о трифликанхидрид з присъствието на подходяща терциерна аминна база или с алкиллитий при понижена температура, последвана от обработване с II - фенилтрифлуорссулфонимид, ссигуряза съответния енолтрифлат, който след тоза взаимодействува с въглероден окис а присъствието на алкохол или амин и подходящ паладиев катализатор, за да се осигурят съединенията с формула (I), където Rj е Н, CM, OR^, С^_4 алкил или C^_z. хало-суботитуиран алкил, където X и X, са различни ст Зг, I, МС Μ -Ί Η Ο $ ζ· 0 р М И f\ 3 м ин или S (3)т, > когато ш’ е 1 или 2, където 2 ε
COsR,g или C0NRiqR14, има двойна зръзка и R^ е н или обикновен алкил ; тези съединения след тоза могат да бъдат превърнати чрез стандартни процедури с подходяща манипулация ( защита / дезащита ) на която ά да е химически податлива функционална група до съответния естер, амид, нитрил, оксазолидинон и др. Z групи на формула (I).
Алтернативно, реакция на съединение с формула (2) например о литиев трис(метилтио)метан при понижена температура, последвано от хидролиза с живачна сол и обработзане с алкохол, ссигуряза съединения с формула (I), където R, е Н, CN, 0R5, алкил или С^д халосубституиран алкил, където X и оа различни от Зг, I, М02, S'-'^nO, .ормиламин или s (0) m> , когато m> е 1 или 2, където 2 s C02r^c. и е ОН, липеза ДЕОйна зръзка и R^ е Н или обикновен алкил.Такива съединения могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединение с формула (2) е триметилсулфоксониев йодид или с триметилеулфоноа йодид и подходяща база, такава като натриев хидрид, за да се осигурят от
С Ο Η ϋ ό α ώ Η αΠρΗί-λ 8ρ Д S Τ Ζ 7 С у Ζ * С С Κ И С / 0 Κ / С. J-Я 3 GH-8 ΗΗ Π0/у 43 Η ИН Π b p Ζ υ 0 “ ε/кохол до карбоксила, при коетс се осигуряват съединения с жсрмула < I където Rj е Н, CM, ORj, алкил или С-|_д халс-субституиран алкил, където X и Xj са различни от 2г, I, MQ2, амино, формиламин или S(j,m, когато щ>· е 1 или 2, където 2 е C02R1e и s ОН, двойната оръзка липсва и R-J3 е Н или обикновен алкил ; R^ хидроксилът ...сжс да бъде алкилиран и тези съединения след тоаа могат ад бъдат превърнати чрзз стандартни процедури е подходяща манипулация < защита / дззацитз ; иε кеяте и да е химически податлиза функционална група до съотеетния естер, амид, нитрил, оксазолидинон и др. 2 групи на формула (I).
Алтернативно, реакция на съединение с формула (2) например с 2-литио-2-(триметилсилил)-1,3-дитиан, последвана ст киселинна хидролиза с живачна сол, такава като меркури (II) хлорид, или реакция на съединение с формулата (2) например със содио-/диетил-т.-бутскси(циано) метилфосфонат/, последвана от обработване с оцетен анхидрид и с цинков халогенид и след това обработване с алкоксид, ссигуряза съединенията с формула (I), където R^ е Н, CN, 0R9, С1-4 алкил или xs^o-субституиран алкил, където X и са различни от Зг, I, МС2, амино, формиламин или с (0) , когато га> е 1 или 2, където ~L· е ш’
C02R15, двойната връзка липсва и R15 е Н или обикновен алкил и Rc е н ; тези съединения след това могат да бъдат превърнати чрез стандартни процедури с подходяща манипулация ( защита/дезащита ) на кеято и да е химически податлива функционална група до съответните естер, амид, нитрил, оксазолидинон и др. 2 групи на формула (I).
Получаването на такива съединения с формула (I), където R, е С(= 2’ )Н става по аналогичен начин от съединението с формула (2), където =2’ з алдехид- защитна група, такава като диметилацетал или диоксолан, последвано от алдехидна дезащита и последващо обработване чрез стандартни процедури, познати на специалистите в тази област до — ί.
π ο γ у ч 3 ί ε η 6 η s ο ъ ε д и .ч е н и я. τ а с ж οр >' у л а ч ι,, к ъ д α т с 2 ’ - ,~ .. _ ί ,
U χΊ , 0 R j , U „ _ д c. Л K ИД И y i И ХаЛС-СуиСТиТуИ^аН a J. К И Л .
С подходящо обработване ( защита / дезащита ) на ксятс и да е химически податлиза функционална група :
а/ Съединения с формулата (I), където х z X, са формиламин мсгат да бъдат получени з последния етап, чрез формилир-ане на съединение, къдзтс X или Xί е ΔΙН-, получено ч с е з отстраняване на защитната група от аминната функционална група ; такива защитни групи са дсбрз пс-онат/. на специалистите в тази област , виж Greene , i. and tuts, k.G.i.., с щ □ t ес t х G с ο ο s in an xc Syiitnesxs, z.ic », a * юп »< 11 <—у c. *., v.
Sons, tow York ( 1SS1 ).
б/ Съединения c Формулата (I), където X или X, са Зг или I могат да бъдат получени от подобно защитен амин чрез диазотизация на амина и диазениезо изместване.
з/ Съединения с формулата (I), където X или Х-? са '’огат да бъдат получени от подобно защитен амин чрез окисляване на амина до нитро групата.
г/ Съединения с формулата (I), където У е 5(0) , , когато ...» е 1 или 2 могат да бъдат получени от съединенията с формула (I), където У е S чрез окисляване на s частта при условия, ксито са добре известни на специалистите з тази обраст.
Съединенията с формула (2) могат да бъдат получени на свой ред чрез методи, описани в сродна заявка САЩ сериен номер C7/862,CG3 подадена на 2 април 1992 г.и съответната заявка-продължение, подадена на датата, посочена тук.
ще трябва да се прецени, че съединенията с формула (I) могат да съществуват в две различни диастереомерни форми, притежаващи различни физически и биологически свойства ; такива изомери .могат да бъдат разделени чрез стандартни хроматографски методи.
Следващите примери и методи са осигурени за илюстрация как да
9-
ссъдеотзи и използува изобрет ението. Тази материали но за г ._3х.- .'.е-'. чзни да ограничат обхзата на изобретението; моля, отнесете оз до приложените тук патентни претенции за определяне на sапаз ения обхват на изобретението.
Примери на изпълнение на изобретението.
примери за синтез.
ПРИМЕР 1 метил 4-циано-4-(З-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклсхакс-1-ен-1 — карбоксилат
4-циано-4-(З-циклолентилокси-4-метоксифенил)-1-циклохексенил трифлуорометилоулфонат.
Към разтеорна диизопропиламин / 1.95 милилитра ( по-нататък посочено като мл.), 13.9 милимола ( по-нататък посочено като миела) в тетрахидрофуран (12 мл.) при 0°С под атмосфера на аргон, се прибавя н.-бутиллитий ( 5.5 мл. ст 2.5 М разтзср, 14.15 ммола ), полученият разтвор се разбърква в продължение на 25 минути ( по-нататък посочено като мин.) и олее това се охлажда до -78°С. Към тази смес се прибе_я разтеор на 4-циано-4-(З-циклопентилокси-4-метоксифенил) циклсхексан-1-сн / 2 грама ( по-нататък посочено като гр.), 6.64 ммола/ а тетрахидрофуран ( 9 мл.).Получената смес се разбърква при -73с0 з продължение на 2 часа ( по-нататък е посочено ч.) през което зреме се прибавя М-фенил-трифлуорметилсулфонимид ( 4.93 гр., 13.9 ммола).Сместа ое оставя бавно да се затопли до стайна температура и след 5 ч. омест се излива въз веда и се екстрахира с метиленхлорид. Органичният екстракт ое суши ( калиев карбонат ) и се концентрира пед намалено наля гане.Остатъкът се пречиства чрез изпарителна хроматография, като се елюира с 4 : 1 хексан / етилацетат, при което се получава маслс ( 1.09 гр., 37 а ).
Метил 4- циано-4- ( З-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохекс-1-SH-1- карбоксилат.
ц и к л о л е нт ил ок си - 4 -.··, е τ ο к
КЪМ ДсЗТЗСр НС /-ЦИСнС-4-v 0 — 1 — циклохексенил тρих j,у ορме т и л о у л φ с н а т ( 1. гр ., z. ζ 4 ммола / ο ι : метанол / JM, Н-диметилформамид ( 6 мл .) os прибавя триетиламин (0.66 ил ., 4.7 ζ ммола ) и тетракис ( три*енилфосфин, паладий ( о. 13 гр.,
и. 11 ммола). Подуманата смес се разбърква при стайна температура на тъмно под атмосфера на зъглеродзн окис а продължение на 3 ч.Сместа сз ракциснира между вода и етилацетат, органичната фаза се премига три пъти с сода, един път оъс солен разтвор, суши ое ( калиев карбонат
/I С6. ИЗПЗрЯ 38,
При пречистване чрез изпарителна хроматография, като се е/.юира о 3:1 хексани / етилацетат, се получава белезникаво атърдс вещество ( 0.64 гр., БС λ ) : точка на топене 128-129сС.
Анализ, изчислено за ^21^25 θ 4 * 1/8 Н 2 0 : С, 70.52 j Н, 7.12 ; 2<Е, 3.92 ; намерено : С, 70.45 ; Н, 6.93 ; М, 3.87.
ПРИМЕР 2
4-циано-4-( 3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклехекс-1-ен-1-карбоно8а киселина
Към разтвор на метил 4-циано-4-( З-циклопентилокси-4-метоксифенил) циклсхекс-1-ен-1-карбоксилат ( 0.07 гр., 0.18 ммола) в метанол ( 0.5 мл., съдържащ точно количество тетрахидрофуран, достатъчно да разтвори естера) под атмосфера на аргон, се прибавя разтвор на калиев хидроокис ( 0.03 гр., 0.55 ммола ) във вода ( 0.4 мл.). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа,след тоеа ое излива във вода и се екстрахира с етилацетат. йодната фаза се подкислява с 3N солна киселина и се екстрахира два пъти с етилацетат. Органичната фаза ст киселинната екстракция се суши ( натриев сулфат ) и се концентрира под намалено налягане до осигуряване на вискозно масло, което се втърдява при престояване.Твърдото вещество се прекристализира от хексани/ метиленхлорид ( С.05 гр., 82 й ) : точка на топене 161-1630с<
Анализ, изчислено за C^ri^NC/.. 1/1 H.Q ; 0 68.55, Н 5.90, М ч.О; намерено : 0 68.65, н 5.55, М 3.82.
ПРИМЕР 3
Метил цис- и транс-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)циклохексан-1-карбоксилат/
Процедура ЗА:
Към разтвор на метил 4-циано-4-( З-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклсхекс-1-ен-1-карбоксилат ( 0.26 гр., 0.73 ммола) з метанол ( 12 мл.) се прибавя 10 % паладий върху активиран въглен ( 0.15 гр.) и получената смес се хидрира при 50 в продължение на 5 ч.Остатъкът се фракционира между метиленхлорид и вода, екстракта се суши ( калиев карбонат ) и се идпарява до получаване на твърдо вещество, което главно е .цис-естера ( 0.14 гр., 54 % ): точка на топене 94-95°0. Анализ, изчислено за C21H27N04*1/8 Н2° : с 70·32» н 7.38, N 3.90; намерено : е 70.33, Н 7.59, М 3.S1.
Процедура 33:
2-/4-циано-4-( 3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексилиден/-1,3-дитиан.
Към разтвор на 2-триметилсилил-1,3-дитиан ( 9.25 мл., 48.7 ммола е сух тетрахидрофуран ( 8- мл.) при температура 0°С под атмосфера на аргон се прибавя бързо н.-бутиллитий ( 2.5 М в хексани, 19.2 мл., 48 ммола ).След 10 минути сместа се изстудява до -78°0 и се прибавя разтвор на 4-циано-4- (З-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохзксан-1-сн ( 7.53 гр., 23 ммола) в тетрахидрофуран ( 40 мл.).След 10 мин. се прибавя воден разтвор на натриев хлорид, сместа се остазя да се затопли до стайна температура и се разрежда с вода.Тази смес се обединява с продукта на три по същество подобни реакции, проведени върху кетон ( 3.04, 6.01 и 6.1 гр., 48.3 ммола общо ), обединената смес се екстрахира три пъти с метиленхлорид, екстрактът се суши (магнезиев сулфат ) и се изпарява.След пречистване чрез изпарителна хро8 Τ Ο Γ ρ 3 £ И Я , Κ α Τ Ο С 3 3 Ζ £ Ζ J 3 3 I Λ 3 Τ Ζ Λ 8 Ц 3 Τ 3 Τ / X 8 X С 3 Η И , 3 3 ί Ί Ο /у 4 8 — 8 бяло твърдо вещство ( 26 гр., 37 2 ): точка на топене 115-116'“С.
Метил цис-/4-циано-4- (>-циклопантилокси-4-метоксифенил)циклοχ вксан-1 -карбокси л ат/
Перхлорна киселина ( 70 X, 13.S мл., 160 ммола) и живачен хлорид ( 34.1 гр., 126 ммола) се прибавят към разтвор на 2-/4-цианс-4- (3циклспентилокси-4-мгТоксифенил)циклохексилиден/-1,3-дитиан (13 гр.,
31.3 ммола) а метанол нагруаа при рефлукс (
С.5 литра) под атмосфера на аргсн и сместа оз при температурата на кипене на разтворителя на
сместа) в продължение на 2 ч. след което се оставя да ое разбърква при стайна температура а продължение на 42 ч.Сместа се разрежда с метиленхлорид, филтрува се през Целит и филтрата се обединява с този на подобна реакция, проведена едновременно в същия мащаб.Сместа се неутрс лизира с воден разтаор на натриев бикарбонат, екстрахира се три пъти
с метиленхлорид, органичният екстракт се промива три пъти с воден разтвор на натриев сулфит, суши се ( магнезиев сулфат ) и сеизпврява.
При пречистване чрез изпарителна хроматография, като се елаира с 15 % етилацетат / хексан, се получава цис-естера във вид на бяло твърде вещество ( 12.4 гр., 56 1 ): точка на топене 119-120°, наред с допълнително количество слабо снечистен продукт ( 2.6 гр., 12 % ).
Метил транс-/4-циано-4- (З-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексан-1-карбоксилат /
От тази смес се изолира също така транс-естерът във вид на твърдо вещество ( 1.04 гр., 5 Й): точка на топене 50-51сС.
Анализ, изчислено за С21Н27М04’ 3/4 Н20 : с 67.99, Н 7.74, N. 3.76 ; намерено : с 67.98, Н 7.35, N 3.65 .
ρ £ H C — / 4 — 3,4 -СИ C Д И ф Л у 0 P M£ T OK C И φ В НИЛ , — *. — ци чн ч ц и κ / . с — хексан—1— к а ρ >- ο к о и л зт/
Процедура 4А;
2-/4-(3,4-бисдифлуорметсксифенил)-4-циансцикл.ох&ксилидзн/-2-тзрц.-бутилокси- ацетонитрил.
Натриее хидрид ( 80 % дисперсия, 0.35 гр., 11.7 ммола ) се про.'iH.aa три пъти с пентан, суспендира се а тетрахидрофуран < 15 м/;., aj/i стайна температура под атмосфера на аргон и се прибавя диети/, терц.бутил(циано)метилфосфонат ( 2.66 гр., 12.7 ммола ).След 2.5 ч.се прибавя разтзор на 4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил)-4-цианоциклохексан-1-сн ( 1.77 гр., 5.34 ммола ) з тетрахидрофуран ( 5 мл.) и сместа се нагряза при рефлукс в продължение на С.5 ч.Сместа се охлажда, прибазят се воден разтвор на натриев хлорид и вода, сместа се екстрахира три пъти с етер, екстрактът се суши ( магнезиев сулфат ) и се изпарява. След пречистване чрез изпарителна хроматограхия, кетс се елюира с 2С % етилацетат / хексан, се получава съединението от заглавието въз зид на бяло твърдо зещество ( 1.18 гр., 52 0 ).
Метил цис- и транс-/4-( 3,4-бисдифлуорометоксифенил)-4-цианоциклохексан-1-карбоксилат /
Смес на 2-/4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил)-4-цианоциклсхексилиден/-2-терц.-бутилскси ацетонитрил ( 0.25 гр., 0.5$ ммола ) и цинков хлорид ( 0.1 гр., 0.7 ммола) в оцетен анхидрид ( 1.5 мл.) под атмосфера на аргон се нагрява при рефлукс з продължение на 10 минути, охлажда се разрежда се с вода и се екстрахира три пъти с етер.
Органичният екстракт се промива с зода, суши се ( магнезиев сулфат) и ое изпарява. Разтвор на с разтвор на натриев и сместа се разбърква под атмосфера кислява със солна киселина ( 1 N ), този ацетат метилат ( 25 %
е метанол ( 6 мл.) се обработва
в метанол, 0.17 мл., 0.71 ммола)
на аргон за 2 часа.Сместа се под-
прибавя се вода и сместа се
екстрахира три пъти о »хт/л знхлсрид . Орг зн/чният екстракт се оус/.
( магнезиев сулфат ) и се изпарява.Яри пречистване чрез изпарителна хроматография и като се елюира е 20 ж етилацетат/ хексан, се пслучаза т р а не-из ом ера з ъ □ зид на безцзетнс масло ( о .07 гр., д и ю
Анализ, изчислено за С1 уН уР^МОд : с 54.40, Н 4.57, N, 3.73; Намерено : с 54.57, Н 4.51, М 3.5S.
Изолира се съцо и цис-изомера зъв вид на жълто масло (0.1 гр., 47 .
Процедура 43:
метил цис-/4-(3,4-0исдифлуорометоксифенил(-4-цианоциклохексзн-1- карбоксилат /
Разтвор на цис-/4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил)-4-цианоциклохексан-1-карбонсва киселина/ ( например 10, 0.07 гр., 0.19 ммола) и триметилсилил хлорид ( 0.12 мл., 0.95 ммола) в метанол ( 5 мл.) се разбърква при стайна температура под атмосфера на аргон в продължение на 24 часа.Разтворителят се изпарява и остатъка се пречиства чрез изпарителна хроматография, като се елюира с 15 % етилацетат/ хексан, при което се получава безцветно масло ( 0.05 гр., 63 % ).
Анализ, изчислено за C^H^P^NO^: С 54.4G, Н 4.57, N 3.73 ; Намерено : С 54.45, Н 4.49, N 3.42.
ПРИМЕР 5
Цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклсхексан-1 карбонова киселина/ и цис-/4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил)-4-цианоциклохексан-1-карбонова киселина /
Към разтвор на метил цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4метсксифенил)циклохексан-1-карбоксилат/ ( 0.12 гр., Q.34 ммола) е метанол '( 0.9 мл., съдържащ точно количество тетрахидрофуран, достатъчно да разтвори естера ) под атмосфера на аргон, се прибавя разтвор на калиев хидроокис ( 0.06 гр., 0.9 ммола) във вода ( 0.7 мл.). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1.5 ч., след което се излива във вода и се екстрахира с етилацзтат.
^едната жаза се г.едкиод яз г е , солна z./.z zj. /. на и се ех стр ах.-:,. z ... в. път,·; е етилацетат. органичната жаса ст киселинната екстракция оз __у ( н а т р и е з с у л ж а т , и се к с н ц з н т р и р а под намалено налягане, при к с -а т о сс получава твърде вещество.Тзърдсто асиеотас се пречиства чрез изпарителна хроматография, като се олкира с 4 Z метанол/хлереферм, за да со осигури получаването на Сялс твърдо вещество ( 0.05 гр., 44 λ ): точка на топено 157и0.
изчислено
.75,
/ · U ,
Пс подобен начин се получава:
цис-/4-(3,4-бисдифлусрсметоксифенил)-4-цианоциклсхексан-1 карбонова киселина / еъе вид на твърдо вецестзо: точка на топене 143-1443С.
Анализ, изчислено за 01 15Р^1\фО^. : 0 53.19, Н 4.13, N 3.33 ;
Измерено : С 53.57, Н 3.91, М 3.59.
ПРИМЕР 6 цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метсксифенил)циклехзкosн-1-карбоксилат/,трие(хидроксиметил)амониево-иета нова сол
Към разтвор на цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексан-1-карбоноза киселина / ( 0.17 гр., 0.5 ммола) в метанол ( 2 мл.) се прибавя воден разтвор на трис(хидроксиметил)аминометан ( 1.ОМ, 0.5 мл.). След 10 минути разтворителят се изпарява, прибавя се толуол и метанол и течностите се отстраняват под вакуум.При размиване з етер се получава бяло твърдо зещество ( 0.16 гр.,79 % ): точка на топене 191-194°С.
Анализ, изчислено за с24Н36Ь1207‘2·5 н2° : с 56.57, Н 8.11, N 5.50 ; Намерено : 0 56.44, Н 7.75, N 5.62.
ПРИМЕР 7
Транс-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклехексан-1-карбонова киселина/
Към разтеор на :-.2 тил транс-/4-циано-4-(3-циклог.гнтилскся-4метоксифенил)циклсхексан- 1-карбоксилат/ ( 0.68 гр., 1.9 .ммола} - мете нол ( £ мл.), съдържащ точно толкова количество тетрахидрофуран, достатъчно за разтзаряне на естера } под атмосфера на аргон, се прибавя зсда ( 4 мл.) и калиев хидроокис ( 0.32 гр., 5.7 ммола ).Получената смес се разбърква при стайна температура з продължение на 24 ч. след което се подкислява с 10 1 солна киселина и се екстрахира три пъти с 10 Η метанол / метиленхлорид. Органичният екстракт се cyan ( магнезиев сулфат ) и се концентрира под намалено налягане. Олед
пречистзане чрез изпарителна хроматография, като се елюира с 4 метанол / метиленхлорид, се получава бяло полу-тзърдо вещество (3.52 гр., 80 % ), което се размива с етер до получаване на бяло твърдо вещество ( 0.43 гр.): точка на топене 157- 158сС.
Анализ, изчислено за : С 69.95, Н 7.34, М 4.08 ;
Намерено : С 69.69, Н 7.30, М 4.07.
ПРИМЕР 8
Цис- и транс-/4-циано-4-(З-циклопропилметокси-4-метоксифенил) циклохексан-1-карбонова киселина /
А. 2-/4-циано-4-( 3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохекоил.идин/ -Σ-терц.-бутилокси ацетонитрил.
Това съединение се получава по същество както е описано ло горе за 2-/4-(3,4-6исдифлуорометоксифенил)-4-цианоцикло-хексилиден/
-2-терц.-бутилокси ацетонитрил а Процедура А на Пример 4, и се изолира във вид на бяло твърдо вещество : точка на топене 109-110сС.
8Б. метил цис- и транс-/4-циано-4-(33-хидрокси-4-метоксифенил)циклохексан-1-карбоксилат/
Тези съединения се получават по същество по същия начин, както е описано по-горе за метил цис-и транс-/4-(3,4-бисдифлуорометскси фенил)-4-цианоциклохексан-1-карбоксилат/ в Процедура А на пример 4, и се изолират като бели твърди вещества / цис-изсмер ( 0.35 гр.,
% ) : точка на тепана 105-13ό'·Ό ; транс-изомер ( 0.52 гр., -> л.;. точка на топене 103-104^0.
. Метил цис-/4-циано-4-(З-циклопрспилметокси-4-метоксифенил)циклохексан-1-карбоксилат /.
Суспензия на метил цис-/4-циано-4-(3-хидрокси-4-метоксифенил)циклохексан-1-карбоксилат/ ( 3.35 гр., 1.20 ммола), разпрашен калиев карбонат ( 0.5 гр., 3.6 ммола) и бромометил циклопропан ( 0.35 .мл., 3.6 ммола ) з сух диметилформамид ( 15 мл.) под атмосфера на аргон се нагрява при температура 85°С з продължение на 4 часа.Сместа се охлажда, разрежда се с зода и се екстрахира три пъти с етер.Срганичният екстракт ое промива четири пъти с вода, един път със солен разтвор, суши се ( калиев карбонат) и се изпарява. След пречистване чрез изпарителна хроматография, като се елюира с 20 % етилацетат / хексан се получава масло ( 0.34 гр., 82 %).
ЗГ. Цис-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклохексан-1-карбонова киселина/
Съединението от заглавието, получено по същество както е описано за цис-/4-циано-4-(З-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексан-
-1-карбонова киселина / з пример 7, се изолира във вид на твърдо вещество : точка на топене 165-167°С.
Анализ, изчислено за С^Н^МОд. 1/5 Н20 : С 66.53, Н 7.С8, М 4.21;
Намерено : С 68.70, Н 7.07, М 4.16
8Д. Метил транс-/4-циано-4-(3-циклопрспилметокси-4-метоксифенил) циклохексан-1-карбоксилат/.
Съединението от заглавието, получено по същество както е опи сано по-ггоре за метил цис-/4-циано-4-(5-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклсхексан-1-карбоксилат/ в пример 8В, се изолира като твърдо зещеотво : точка на топене 127.5-128°С.
Анализ, изчислено за ^20^25^^4^/5 НЬО : С 68.60, Н 7.41, М 4.00;
Намерено: С 68.50, Н 7.28, М 3.88.
8Ξ . Транс-/4-циано-4-(З-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклохзксзн-1-карбоноеа киселина/.
Съединзнието ст заглавието, пслучзнс по същество .както е слисано по-горе за цис-/4-циано-4-(З-циклопентилокси-4-метсксифенил}циклс-хзксан-1 -карбоноза киселина/ е пример изолиса кзтс тзъсд стзс : точка на топене 148^ изчислено ^19^23^^4: ο9.ζ.ο,
24,
Намерено : С 68.97,
ПРИМЕР 5
Цис- и транс-/4-циано-4-(3-цикдопропилметокси-4-дифЛуорометокси,енил)циклохексан-1-карбонова киселина/
А. 2-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифлуорометоксифенил)циклохексилиден/-1,3-дитиан.
Теза съединение, получено по същестес както е описано по-горе аа 2-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексилиден/1,3-дитиан з Процедура Б на пример 3, се изолира зъа зид на таърдс еещество : точка на топене 84-85°С.
95. Метил цис- и транс-/4-цианс-4-(3-циклопропилметокси-4-дифлуорометоксифенил)циклохексан-1-карбоксилат/.
Тези съединения , получени по същестзо както е описано по-гере за метил цис- и транс-/4-циано-4-(З-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексан-1-карбоксилат/ з Процедура Б на пример 3, се изолират зъа зид на масло.
93. Цис-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифлуорометоксифенил)циклохексан-1-карОснова киселина.
Това съединение, получено по същестас както е описано по-горе за цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексан-1карбенова киселина / в пример 7, се изолира като твърдо зещество: точка на топене 134-135°С.
Анализ, изчислено за С<]jH2<jP2N04 : 62·46> И 5.75; JM 3.83 ;
С 62.15, Н 5.83, N 3.88.
Намерено :
9Г · Трзнс-/4-цианс-4-( 3-циклопролилметокси-4-дифлуоромстскси , /. ', циклохексан-1-карбонова киселина.
Съединението ст заглавието, получено по същество както о описано пс-горе за цио-/4-циано-4-(З-циклопентилскси-4-метоксифенил)циклохексан-1-карбсноза киселина/ з пример 7, се изолира като твърдо еощеотзс : точка на топене 128-129сС.
ПРИМЕР 1С
Цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метсксифенил)циклохекоан-1-карбоксамид/.
Към разтвор на метил цис-/4-циано-4-(З-циклопентилокси-4метоксифенил) циклохексан-1-карбоксилат / ( С.22 гр., 0.62 ммола ) и формамид ( 0.08 мл.,2.08 ммола) при температура 1СС°С в диметилформамид ( 2 мл. ) под атмосфера на аргон, се прибавя на части в продължение на 20 минути натриев метилат ( 25 2 разтвор в метанол, 0.1 мл., 3.43 ммола).След допълнително престояване в продължение на още 1.25 ч. при температура 100сС, сместа се охлажда, излива се в изопропанол, филтрува се и филтрата се изпарява.Остатъкът се разтваря в етилацетат, органичната фаза се промива три пъти с вода, суши се ( магнезиев сулфат ) и се концентрира под намалено налягане. След пречистване чрез изпарителна хроматография, като се елюира с 3 метанол / метиленхлорид, се получава бяла пяна ( 0.06 гр., 28 л ). Анализ, изчислено за С20Н2б-^2°3· 3/δΗ2θ : С δδ·79, н 7.72, JM 8.02 ;
Намерено:С 68.86, Н 7.49, N 7.93.
ПРИМЕР 11
Цис-/4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил)-4-циано-1-(З-метил/1,2,4/оксадиазол-5-ил)циклохексан/
Цис- и транс-/4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил)-4-щианоциклсхексан -1 -каро ок сами д/ .
Тези съединения, получени по същество както е описано за цис/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексан-1-карбокса мид/ в прибор 14, сс и.'с/идс.т като твърдо -вещество ( адо ..зс .ар: τ з - ·:. на топене 1С9-11ОиС) ч- като масло ( транс изомер).
Цис-/4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил)-4-циано-1-(3-метил/1,2,4/сксадиазол-5-ил)циклохексан/.
Разтвор на цис-/4-)3,4-бисдифлусрсметоксифенил)-4-цианоциклодиметилацетал да на аргон з продължение са диоксан ( сцетна киселина ( С.35 м .), хидрохлорид сор на натриев хидроокис (
ч. и 9 мл»,
0.26 ммола) и сместа се нагряза аргон в продължение на 2.5 часа.Сместа се охлажда, прибавя се вода, след това сместа се екстрахира три пъти с етиленхлорид, органичният екстракт се суши ( магнезиев сулфат ) е изпарява.След пречистване чрез изпарителна хроматография, като се злюира с 4 X метанол / метиленхлорид, се получава твърдо вещество ( 0.03 гр., 37 %). Този продукт се обединява с този ( С.С4 гр.) подобна реакционна последователност и се размива с хе получава червеникаво-кафяво твърдо
Анализ, изчислено за 4 8Н17Р4^3С3
Намерено :
от вещество:точка
54.14, Н 4.29,
54.11, Н 4.35,
ксан, при което
на топене * 7 - (, 0 р
N 10.52 ;
N 10.13.
ПРИМЕР 1
Цис-/4-( 3,4-6 исдиф.л у оро метокси фенил)-4-циано-1-( 2-м етил) /1,3,4/сксадиазол-5-ил)циклохексан/
4ис-/4-(3,4-бисдифлуорсметоксифенил)-4-цианоциклсхексан-1 кар^охидразид/.
Разтвор на метил цис-/4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил)-4-циансциклохексан-1-карбоксилат/ ( 0.2 гр., 0.53 ммола) и хидразинхидрат ( C.2S мл., 9.0 ммола) в етанол ( 2.5 мл.) се нагрява при рефлуко з продължение на 6 часа и след това се разбърква при стайна темпвраТ У p Ci С Ci Ή ο Ο C> I ρ »6 ύ Ci — λ ’ -w C —- Ό Λ, C- ι ~r t'·. — C< Τ 8 ч. Ш C Κ —> Τ j_ Cl X ζ t ςι Τ / ' > : Ο Τ /, _ ' .· “
ТИДенХЛОрИД, ЗКСТрВКТЪТ ΟΞ CyLH ч МЗГНбоИсЗ Су/1^8Т/ Ζί 0 8 /»ЗПЗрЯо8.
Πρζι пречистване чрез изпарителна хрсматсгра^ия, като се елюира с 4 % метанол / метиленхлорид, се получава твърдо вещество ( 4.12 гр., 53 точка на топене 80-81сС.
цис-/4-( 3,4-6исдиф лусрометсксиф енил) -4-цианоциклсхексан-1(2-ацетил-карбохидразид)/.
Разтзор на метил цис-/4-(3,4-0исдифлуорометокси^енил)-4-цлансциклохексан-1-карбсхидразид/ ( 0.11 гр., 0.29 ммола), триетиламин ( 0.09 мл., 0.65 ммола) и оцетен анхидрид ( 0.05 мл., 0.54 ммола) в етанол ( 7.5 мл.) се нагрява при рефлукс в продължение на 1 час, охлажда се и разтворителя се изпарява.Прибавя се еода, сместа се екстрахира три пъти с метиленхлорид, екстракта се суши ( магнезиев сулфат) и се изпарява, при което се получава бяло тзърдс взщзстео ( 0.11 гр., 85 % ): точка на топене 144-145°С.
Цис-/4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил)-4-циано-1-(З-метил/1,3,4/оксадиазол-5-ил) циклохексан/.
Разтзор на цис-/4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил)-4-циансциклохексан-1-(2-ацетил-карбохидразид)/ ( 0.1 гр., 0.24 ммола) и фосфорен сксихлорид ( 0.25 мл., 2.68 ммола) в толуол ( 3 мл.) се нагрява при рефлукс под атмосфера на аргон в продължение на 1.5 часа.Сместа се охлажда, прибавя се веда, сместа се екстрахира три пъти с 5 i метанол/ .метиленхлорид, органичният екстракт се суши ( магнезиев сулфат) и се изпарява.След пречистване чрез изпарителна хроматография, като ое елюира с 1 : 2 хексани / етилацетат, се получава масло.
Анализ, изчислено за εΐ8Ηΐ7Ρ4Ν,03. 1.С Н20 : С 51.80, Н 4.59, N 13.. Намерено: 0 52.00, Н 4.25, М 9.76.
ПРИМЕР 13
Цис-/4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил)-4-циано-1-(2-метил/1,3,4/тиадиазол-5-ил) циклохексан/.
Pa 3 Τ 2 0ρ НЗ Ц И0 — / 4— I и , 4 — , / cД I;ж J\ 'j Q p CM 3 TC K CИ·# 2 HИ Л j — 4 — /: 2 HCЦ·' K. z — хекоан-1-(2-ацгтил-кар-бохидразид)/ ( 0.1 гр., 0.24 ммола) и реагент на Lawes son ιο·13 гр., а.3ζ ммола) а толусл < 3 мл.) са н а г ρ я з а при рефлукс под атмосфера на аргон а продължение на и.5 часа.Сместа се охлажда, прибавя се наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, сместа се екстрахира три пъти с метиленхлорид, органичният екстракт ое суши ( магнезиев сулфат ) и се изпарява. След пречистване чрез изпарителна хроматография, като се елюира о 1 : 1 хексани / етилацетат, се получава твърдо вещество : точка на топене 66-67сС.
Анализ, изчислено за С 1gH 1 γΡ^Ν,Ο- : С 52.С4, Н 4.13 N 1С.12 ;
Намерено : С 51.67, Н 4.С6, ЗМ 9.92.
ПРИМЕР 14
Цис-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-хидрскси-1-трис ( мзтилтио) метилциклохексан
н.-5утиллитий ( 1.9М в хексани, С.4 мл., С.76 ммола) се прибавя на капки в продължение на 5 мин. към разтвор на трис(метилтио)метан (и. 11 мл., 0.33 ммола) в сух тетрахидрофураи ( 3 мл.) при температура - 7ScC под атмосфера на аргон. След 15 мин. се прибавя на капки продължение на 10 минути разтвор на 4-циано-4-(3-циклспрспилметок си-4-метоксифенил)циклохексан (
0.2 гр.,0.67 ммола) з сух тетрахидрофуран ( 3 мл.).След 0.5 ч. се прибавя воден разтвор на амониев хлорид и сместа се оставя да се затопли до стайна температура.Сместа се екстрахира три пъти е метиленхлорид, органичният екстракт се суси ( магнезиев сулфат ) и се изпарява. При пречистване чрез изпарителна хроматография, като се елюира с 25 % етилацетат / хексани, се получаза бяло твърдо вещество ( С.25 гр., 84 %): точка на топене 123-124°С
Анализ, изчислено за С22Н31^°3 3 : С 58.24, Н 6.89,
N 3.09 ;
Намерено : С 58.57, Н 6.81,
N 2.92.
,-зтил цис-/4-цианο-4-(3-циклопропилмзтокси-4-метоксифенил}-1-хидрз.<сициклохексан-1-карбоксилгт/
Шивачен хлорид ( 0.23 гр., 0.85 ммола) и живачен окис ( 0.00 гр., 0.37 ммола) се прибавят към разтвор на цис-/4--циано-4-(3-цикло пропилмзтокси-4-метоксифенил)-1-хидрокси-1-трис( -етилтио ) >·.зтил.цяклсхексан/ ( 0.1 гр., и.22 ммсла^ в 12 : 1 мзтансл / сода < z под атмосфера на аргон и сместа се оставя да се затопли до ставна температура пои разбъркване за 4 часа.Сместа се филтрува прзз цзлмт, ,илтрата се разрежда с вода и се екстрахира три пъти с метиленхлорид, органичният екстракт се суши ( магнезиев сулфат ) и се изпаряза. След, пречистване чрез изпарителна хроматография, като се елюира с 35 * етилацетат / хексани, се получава лепкаво твърдо вещество ( 0.67 гр.), което се размива с зтер / хексан до получаване на твърдо вещзство ( 3.47 гр., 59 5К) : точка на топене 102-1СЗ°С.
анализ, изчислено за ^20^250 · 1 / ζ Н 2 0 · С 65 ζ0, Н 7.11, ΓΊ 3 . о 0 ;
Намерено : С 65.31, Н 6.83, М 3.54.
ПРИМЕР 16
Цис-/4-цианс-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-хидроксициклохексан-1-карбонова киселина/
Съединението от заглавието, получено по същество както е описано по-горе за цис-/4-циано-4-(З-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексан-1-карбонова киселина/ в пример 5, се изолира във зид на твърдо вещество : точка на топене 168-169сС.
Анализ, изчислено за С19Н2,М05.1/4 Н20 : С 65.22, Н 6.77, М 4.ОС ;
Намерено : С 64.94, Н 6.62, М 3.8С.
Цис-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)- 1-хидроксициклохексан-1-карбоксамид/.
Разтвор на цис-/4-циано-4-(3-циклопрспилметскси-4-метсксифенил)-1-хидроксициклсхексан-1-карбонова киселина/ ( 0.15 гр., 0.42 ммола) и следи от натриев цианид е метансл ( 1.5 мл.), който се съдържа з съд псд налягане, се охлажда дс -78°С и безводен амоняк ( 2 ил.) се кондензира в тръбата. Тръбата се затзаря херметически, оставя се да ое темперира дс стайна температура и реакционната смес се разбърква в продължение на 2 дена.Амонякът се оставя да се изпари и реакционната смес се фракционира между вода и метиленхлорид.Органичният екстракт се суши ( магнезиев сулфат) и разтворителя се изпарява.При пречиставне чрез изпарителна хроматография, като се елаира с 3 4 метансл / хлороформ, се получава твърдо вещество
точка на топене 144-145°С.
Анализ, изчислено за С-]jH2дМ20д. 1 /4 Н20: 0 65.41,
Н 7.08, М
Намерено : 0 65.16,
Н 6.96, 14
7.06
ПРИМЕР 18 /(етил цис-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)- 1-метоксициклохексан-1-карбоксилат/
Сребърен (I) окис ( 0.62 гр., 2.7 ммола) се прибавя към разтзор на метил цис-/4-циано-4-(З-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-2хидроксициклохексан-1-карбоксилат/ ( 0.62 гр., 1.7 ммола) и йодсметан ( 5 мл.) в ацетонитрил ( 5 мл.) под атмосфера на аргсн и сместа се нагрява при рефлукс на тъмно в продължение на 18 часа.Сместа се охлажда, филтрува се през Целит и филтрата се изпарява.При пречистване чрез изпарителна хроматография, като се елюира с 20 % етилацетат / хекса.ни се получава тзърдо вещество ( 0.55 гр., 86 %): точка на топене 75-76°0 Анялиз, изчислено за С21Н27М05: С 67.54, Н 7.29, 14 3.75 ;
Намерено: С 67.46, Н 7.30, Г4 3.8С.
ЛРММЕР 19
Цис-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-мето кси.циклохексан-1-карбоноза киселина/
Съединението от заглавието, получено пс същество както е описано по-горе за цис-/4-циано-4(3-циклолентилокси-4-метоксифенил)циклсхексан-1-карбснсва киселина/ а пример 5, се изолира като тзърдс вещество : точка на топене Ί1С-112°С.
Анализ, изчислено за С^-Н-сМСе : ’ Z.U z.5 5 V 65.84, Н 7.01 , N -2 СГ . у
Намерено : с 66.64, Н 7.29, М Ξ 9 ς
ПРИМЕР 20
Цис-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)- 1-метоксицик/.οχ ек сан-1-карбоксамид/
Разтвор на цис-/4-циано-4-(З-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклохексан-1-карбонова киселина/ ( 0.13 гр., 0.36 ммола) и N-метилморфолин ( 0.05 мл., 0.45 ммола) а 1,2-диметоксиетан (2.5 мл.) при стайна температура под атмосфера на аргон се обработва о изобутилхлерформиат ( 0.05 мл., 0.39 ммела).След 10 мин.се прибавя концентриран амониев хидроокис ( 6 капки) и сместа се разбърква още 0.5 часа.Прибаея се вода, сместа се екстрахира три пъти с 5 Ζ метанол/ метиленхлорид, органичният екстракт се суши ( магнезиев сулфат) и разтворителят се изпарява. При пречистване чрез изпарителна хроматография, като се елюира с 3 % метанол / хлороформ се получава твърдо вещество ( 0.13 гр., 100 X ):точка на топене 165-16б°С.
Анализ, изчислено за CjgHjgMjO^.378 Н^О : С, 65.78, Н 7.35, М 7.57;
Намерено : С, 65.65, Н 7.23, М 7.47.
ПРИМЕР 21
Метил транс-/4-циано-4-(З-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1 -хидроксициклохексан-1-карбоксилат/
Транс-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-циклохексан-1, 1-диилоксиран/.
Към -смес нг 83 .. натриев хидрид з минерално масло ( 33 г «мола) и триметилсулфокссниез йодид ( 1.69 гр., 7.67 ммола) стайна температура под атмосфера на аргон се прибавя на капки днметилсулфсокио ( 12 мл.) и реакционната смес ое разбърква о прсдължзпиз на 30 минути.Прибавя се разтвор на 4-цианс-4-(З-циклзпропилмзтскси-Зο τ о к с и ф е н и л > - ц и к л с х е к с а н с н ( z . и и г ρ ., &. 6 с- .ммола) з а и м с т и л - у j ·, g-
мл.) и разбъркването продължава сще 30 минути.Реакционната
смес се охлажда рязко о наситен разтвор на амониез хлорид, ^ракционира се между етилацетат и веда, суши се ( магнезиев сулфат) и разтворителят сз отстранява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез изпар»
телна хроматография, като се елюира с 1 : 3 етилацетат / X ексани
при което ое пелучав а безцветно масло ( 1.42 гр. , 68 X ) ·
Анализ, изчислено за С19H23IMOj.Н2О : с 63.36, н 7.30, м 4.23;
Намерено : 69.22, Н 7.11, ΙΊ 4.17.
Иззлича се също така изходен материал ( 0.6 гр., 30 λ) •
Транс-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1хидроксиметил-1-циклохексанол/
Смес на транс/4-циано-4-(3- циклопропилметокси-4-метоксифзнил)циклсхексан-1-метиленоксид ( 1.31 гр., 4.18 ммола) и калиее хидроокис (0.14 гр., 2.5 ммола) а 35 : 15 диметилсулфоокис / вода ( 140 мл) под атмосфера на аргон се нагрява при температура 100-110сС, охлажда се, разрежда се с вода и се екстрахира три пъти с етилацетат.Органичният екстракт, се промива пет пъти с вода, суши се ( магнезиев сулфат) и се изпарява. При пречистване чрез изпарителна хроматография, като се елюира с 3.5 : 96.5 метанол / дихлорметан, се получава транс-
изомера във вид на лепкаво бяло твърдо вещество : течк а на топене
33 - 42с :С.( и.96 гр., 69 % ).
Анализ, изчислено за ε-|9Η25^θ4 : 0 68.86, Н 7. 60, N 4.23 ;
Намерено : С 68.96, Н 7. 62, М 4.03.
Т ранс-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1 -хидрокси-циклсхексан -1 - ар Секс алдехид/ ,
Към разтвор на оксалилхлсрнд ( Z .22 м л., д. 21 ммола, s д и х л е р <зтан ( 3.5 мл.) при -78иС под атмосфера на аргон се прибавя на <апна диметилсул.фоокис ε .43 .'Ζ така че вътрешната
Прибазя -се тр ане/4-цианс- 4- (З-цик ло πропилм е то ко и
-3-метсксифенил)-1-хидрсксиметил-1-циклохексанол/ ( 0.09 гр., 2.£3 .-.мела) s дихлбрметан ( 7'мл.) и разбъркването продължава 30 ...инути.
Ξ продължение на период ст 10 минути, 5 минути по-късно, се прибавя триетиламин ( 1.50 мл., 12.9 ммола) и реакционната смес се остазя да е зтопли до стайна температура за 1 час. След теза реакционната
смес сз охлажда рязко с зода и се екстрахира три пъти с диххлорметан на части. Обединените органични слоезе се промизат с 1 % солна киселина, 5 % натриев карбонат и с зода, сушат се ( магнезиев сулфат ) и разтворителя се отстранява под вакуум, при което се получава суровият алдехид ( G.85 гр., 97 %).
Метил транс-/4-циано-4-(З-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1 - хидрокси-циклохексан-1-карбоксилат/.
Към разтвор на транс-/4-циано-4-(З-циклопрспилметскси-4-метсксифенил)-1-хидроксициклохексан-1-карбоксалдехид ( 0.79 гр., 2.4 ммола) в метанол ( 25 мл.) при температура 0°С под атмосфера на аргон, се прибавя бързо разтвор на калиев хидроокис ( 0.36 гр., 6.43 ммола) в метанол ( 5 мл.), последвано от прибавяне на разтвор на йод ( C.3G гр., 3.15 ммола) в метанол ( 5 мл.).След 15 минути реакционната смес ое подкислява с 1 М солна киселина и се екстрахира с три части дихлорметан.Обединените органични слоеве се промиват с воден разтвор на натриез бисулфит до обезцветяване, след това с вода, сушат се (магнезиев сулфат) и разтворителя се отстранява под вакуум. При пречистване чрез изпарителна хроматография, като се елюира с 35 : 55 етилацетат / хексани, се получава бяло твърдо вещество ( 0.32 гр.,
Ά % ί · точка на τ ο π е н з 14c.—
нализ, изчислено за С-^Н-^ДМСк. 1/6 Η<-ϋ ; *> s У г л U G G · I | Н 7.06, l\i У · ν Ч j
Н а м е р е н с : С 65.36, Н 6.92, N 3.85.
ПРИМЕР 22
Τ ранс-/4-циано-4(З-циклопропилметокси-4-метскеифанил ;-1-хидроксищиклсхексан-1-карбонова киселина.
Съединението ст заглавието, получено по същество кактс е опиване пс-горе за цис-/4-циано-4-(3-циклопентилскси-4-метсксифенил-
циклохексан-1-карбоноза киселина/ з пример 5, се изолира като твърде
зещестао : точка на топене 147-148 °C.
Анализ, изчислено за ^^9^23^^^5 : С 66.С7, Н 6.71, N 4.06 ;
Намерено : С 66.02, Н 6.71 , М 4.04.
ПРИМЕР 23
Метил транс-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1метсксициклохексан-1-карбоксилат/
Съединението от заглавието, получено по същество както е описано пс-горе за метил цис-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклохексан-1-карбсксилат/ в пример 18, се изолира във вид на твърдо вещество : точка на топене 84-85°С.
Анализ, изчислено за ^21Η27^θ5 : С 67.54, Н 7.29, N 3.75 ;
Намерено : С 67.34, Н 7.25, N 3.77.
ПРИМЕР 24
Транс-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклохексан-1-карбонова киселина/
Съединението от заглавието, получено по същестзо както е описано по-гора за цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклсх.ексан- 1-карбонова киселина/ а пример 5, се изолира във вид на твърдо вещество : точка на топене 158-159°С.
Анализ, изчислено за C2qH25N05.1/4 Н20: С 66.Cl, Н 7.С6, N 3.35 ;
Намерено: С 65.98, Н 6.91, N 3.75.
Транс-/4-циано-4-(3-чиклспропилме тс ;<ои-4-мето кси фенил ;-1~.-;зтокс.-щиклсхексан-1-карбсксамид/
Съединението от заглавието, получено по съдестес както е описано за цис-/4-цизно-4- (З-циклспентилокои-4-.иетоконф знил) - 1 -.< зто кси-
ПРИМЕР 26
Цис-/4-цианс-4-(3-циклoneнтилокси-4-метоксифенил)циклохексан-1 карбоксаминова киселина/
Съединението от заглавието, получено по същестзо както е описано за цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1 -метскициклохексан-1-карбоксамид/ з пример 20, но като се използува хидрс
коиламин вместо амоняк, се изолира като твърдо вещестьс ; точка на топене 100-1С2с0.
Анализ, изчислено за С20Н26^2°4 : 67.02, Н 7.31, N 7.S2 ;
Намерено : С 66.75, Н 7.5S, N 7.42.
ПРИМЕР 27
N-метил-цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексан-1-карбоксаминова киселина
Съединението от заглавието, получено по същество както е описано са цис-/4-циано-4-(З-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклохексан-1-карбоксамид/ в пример 20, но като се използува И-метилхидроксиламин вместо амоняк, се изолира във вид на твърдо зещество : точка на топене 75-76°С.
Анализ, изчислено за ^2 ^28^2^4 * Н2° : 66.91, Н 7.62, N 7.43;
Намерено : С 66.95, Н 7.54, N 7.35.
ПРИМЕР 28
Цис-/4-циано-4-(3-ци:< лопен ти локси-4-,четоксифенил) циклохексан-1-N-( 2-цианое тил) кар Сок сами д/
Към разтвор на цис-/4-циано-4-(3-циклолентилокси-4-метоксифенил) циклохексан-1-карбснова киселина/ ( 0.55 сибензотриазол ( 0.24 гр., 1.76 ммола) и >—аминспропионитрил ( «.11
1.6 ммола ) а дихлорметан
ί. 13 мл .) при температура о“0 под
1-(3-диетиламинопропил)-3-етилкар00диимид хидрохлорид ( 3.34 гр.,
1.76 ммола ) и сместа се остазя да с
затопли до стайна температура.След 6 ч. сместа се разрежда с дихлор метан, промива се два пъти с 10 % воден разтвор на калиев карбонат, два пъти с 10 1 солна киселина и се суши ( магнезиев сулфат ).Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъка се кристализира от хексани / етилацетат, при което се получава твърдо вещество (0.54 гр., 35 % ) : точка на топене 146-147сС.
Анализ, изчислено за : 5 69.65, Н 7.39, N 10.62 ;
Намерено : С 69.49, Н 7.41, Μ 10.46.
ПРИМЕР 29
цис-/1-(2-цианоетил)-5-/4-циано-4-(З-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексил/ тетразол/
Към разтвор на цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексан-1-И-(2-цианоетил)карбоксамид/ ( 0.15 гр., 0.37 ммола) трифенилфосфин ( 0.19 гр., С.73 ммола) и триметилсилилазид ( 0.097 мл., 0.73 ммола) в сух тетрахидрофуран ( 2 мл.) при стайна температура под атмосфера на аргон, се прибавя на капки диетилазодикарбсксилат (0.12 мл., 0.73 ммола) и сместа се разбърква на тъмно в продължение на 24 часа.Прибавя се цериев амониев нитрат ( 0.81 гр., 1.48 ммола) зъв вода ( 10 мл.) при температура 0°С, сместа се екстрахира три пъти с дихлорметан, екстракта се суши ( магнезиев сулфат ) и разтворителя се изпарява. При пречистване чрез изпарителна хроматография
-51;<ато с2 използува за е л ,с и р а н з см зенс от прекристализация от хекс твърдо вещество ( C.G3 гр., 19 % Анзлиз, изчислено за Сг ,Н-,Д1 ,0-,
Z> ZC 6 Ζ н а м е ρ е н о :с 2 : 1 с-т:-, а_._тат/ хекс..н/, πс„
5ни/ етилацетат, се получава Сяло
) : тсчка на топене 149-15CcC.
С 65.69, Н 6.71, М 19.99 ;
С £5.45, Н 6 · / ζ 3 JSI 1 9.9 1 .
цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(5-тетразолил) циклохексан/
Смес на цис-/1-(2-цианоетил )-5-/4-циано-4-(З-циклопентияекси-
-4-метоксифенил) циклохексил/ тетразол/ ( С.С98 гр., 0.23 ммсла) и натриев хидроокис ( 0.018 гр., 0.46 ммола) з 10 : 1 тетрахидрофуран/ вода ( 5 мл) при стайна температура под атмосфера на аргон се разбърква едно денонощие. Сместа се псдкисляза с ЗМ солна киселина, екстрахира се три пъти с етилацетат, екстрактът се суши ( магнези сулфат) и разтворителят се изпарява.
При пречистване чрез изпарители хроматография, като се елюира с 80 :
хлороформ / метанол / .-ода, последзано от размиване с хексани / етилацетат, се получава бяло твърдо вещество ( 0.038 гр., 45 % ):
точка на топене 19С-191“С.
Анализ, изчислено за С^пНо-М-0-. 1/2 НОС zJ Z5 5 ζ 2
С 63.81,
Н 6.96, М 10.60;
Намерено
Н 6.79, М 18
МЕТОД НА ЛЕЧЕНИЕ
С оглед да се използува дадено съединение с формула (I) или нзгсза фармацевтично-поносима сол за лечение на хора и други бозайници обикновено то се приготвя съгласно стандартната фармацевтична практика зъв вид на фармацевтичен състав.Съединенията с формула (I) или техните фармацевтично-поносими соли могат да бъдат използвани, при производството на медикамент за профилактика или терапевтично третиране на което и да е болестно състояние при хора или други бозайници, което е свързано с инхибиране на PJE IV, такова като астма, алергич-
ΓΊ прилагат а количество, к с з т о з достатъчно да л еку в а такова забелязана при хора или други бозайници.
проблеми, тзяпне свързано с цитскин ο π /ι с с н от паппа,
I· рзжим на лечение м имстеан от такъв, който е известен че е
ΤΝΡ активността за други свързани с ΤΝ.Ρ болестни състояния, чрез съединенията е формула (I).Третираните лица ще бъдат редовно контролирани за броя на Т клетките и за съотношението Т4/ТС и/илище бъде измервана зиремия , като например нивото на обратима транскриптаза или вирусните протеини и/или развитието на болестното състояние, свързано о монокин, такова като кахексия или мускулна дегенерация. Акс не ое Еижда никакъв еф eft?Jy ciif д ва нормалния режим на лечение, тогааз ое узеличава прилагането количество на средството, влияещо върху активността на монокина, например о петдесет процента на сед
.'I н ц а.
Фармацевтичният състав на настоящото изобретение ще съдържа ефективно, нетоксично количество от съединение с формула (I) и фармацевтично-поносим носител или разредител.Съединенията с формула (I) се прилагат в общоприети дозирани форми, приготвени чрез омесване на съединение с формула (I) в количество, достатъчно да продуц/ра инхибираща активност спрямо произвеждането на TJMP, съответно със стандартен фармацевтичен носител, съгласно общоприетите процедури.Тези процедури могат да включват смесване, гранулиране и пресоване или разтваряне на ингредиентите както е подходящо за желания пр епарат.
Така, ако се използуза твърд носител, препаратът може да бъде таблетиран, поставен в твърда желатинова капсула във формата на
П y q X /i P И ι Щ 3 H у Л И , Л- Z -- Ъ :-j -Ά T ci de* ι w — J - T л /. /. X /: a n — ϋ H /< · Λ u /' · -: -- · то на твърдия носител ще варира и р с к с, но за предпочитане з да б ь д от около 25 мг. дс около 1 грам.Когато се използуза течен носител, препарата ща бъде във зид на сироп, емулсия, мека желатинова капсула, •стерилна течност за инжектиране, като например суспзизия за ампула /ли пз-дедна течна суспензия.Където състазът е зъб з/д нс хзпоулз з подходящ който и да е начин на капсулиране, например като се използуват посочените пс-горе носители s тсърда желатинеза капсул.на обвивка.Когато съставът е зъв вид на мека желатинова капсула, може да сз използува който и да е рутинно използуван фармацевтичен носител за приготвянето на дисперсии или суспензии, например водни гуми, целулоза, силикати или масла и се включват в мека желатинова капсулна обвизка.Състав за сироп ще съдържа главно суспензия или разтвор на съединението или солта му з течен носител, например зтансл, глицерин или веда с ароматизиращ или оцветяващ агент.
Подходящият режим за дневна доза за орално приложение е ско/.с .001 мг/кг. до 100 мг./кг., за предпочитане 0.01 мг./кг. до 40 мг./ кг. от съединение с формула (I) или негова фармацевтично-поносима сол, изчислено като езободна база.Активният ингредиент може да бъде прилаган от 1 до 6 пъти на ден, достатъчно да прояви активност.
Докато е възможно активният ингредиент да бъде даван чист, то предпочита се същият да бъде включен във фармацевтичен състав.Активният ингредиент може да включва за повърхностно приложение от Q.CC1 % дс 10 щ тегло/тегло, например от 1. ΐ до 2 % от теглото на състава, въпреки че той може да включва и 10 % тегло/тегло, но е за предпочитане да не надвишава 5 л тегло/тегло и повече се предпочита от 0.1 % дс 1 д тегло/тегло от състава.
Съставите на настоящото изобретение съдържат активен ингредиент заедно с един или повече приемливи носители и по желание някакъв друг терапевтичен ингредиент/и/.Носителят/носителите/ трябва да оъдат приемлив/ з смисъла, че тряГаа да бъдат възвести.··:,. _ Агуг,.тз г._дизнти на състаза и да не увреждат тези, които го пс-.мз.
де бъде преценено от специалистите з тази област, чз «орм.зтз и характера на фармацеатичне-приемлизия носител или разредител се определя ст количеството на активния ингредиент, о който трябва да /ьдз смесен, ст начина на приложение и от други доирс познати жакт«ри
Не се предвиждат никакви токсични ефекти, когато този съз,;ин„н/; се прилагат з съответствие с настоящото изобретение.
ПРИМЕРИ ЗА ПРИЛОЖЕНИЕ
ПРИМЕР А
Инхибиращ ефект на съединенията с формула (I) върху ин зитро произвеждането на TJXF от човешки моноцити.
йнхибирацият ефект на съединенията с формула (I) зърху ин витре произвеждане на TMF от човешки моноцити може да бъде определен от протокола, както е описан от Bad6er et al.,публикувана заявка 0411 754 А2, 6 февруари 1991 г. и от Hauna, 'v vQ 90/15534, 27 декемз р и 1990 г.
ПРИМЕР Б
Два модела на ендстоксичен шок са използвани за определяне ин виво TNF активността за съединенията с формула (I) .Протоколът, използуван в тези модели е описан от вац6ег et al.ι шРО публикувана заявка 041 1 754 А2, 6 февруари 1991 г. и от Еаппа,
VVO 90/ 15534, 27 декември 1990 г.
Експериментираните тук съединения показват положителна ин виво реакция-отговор при понижаване на серумните нива на TMF, индуциране ст инжектиране на ендотсксин.
ПРИМЕР 3
Изолиране на PD Е изезими
Фосфодиестеразната инхибираща активност и селективност на група
Т пет
T ъ к а н и т з, и з π с л з з ε н и кат з са кахтс
И НС к зортз ;
2/ ΡΏ Ξ 1с la), кенинс трзхеолио.
III частично пречистени, като ое използуз:
катсграфска техника (I'cr^hy and Cieslinski,.-.ol.l-aarma чрез лооледователнотс изпс/.зоане на анийон-обмен, пооледзано от хеп.срин-Сефарсзна хроматография / lorphy et al., J.Liol. Chem.,267:17981804, 1992 /.
Фосфодиестеразната активност се анализира както s описано в протокола на ior^hy and Cieslinski,Hol.Pharmacol.,37: 206-214, 1990. демонстрирана е положителна IC^q з наномоларната до /А граница за съединенията от работните примери, описани тук за формула (I).
ПРИМЕР Г
Способността на избраните PD Е IV инхибитори да повишават сАМР акумулиране в интактни тъкани е изследвана чрез използване на >37 клетки, човешка моноцитна клетъчна линия е биле показано че съдържа голямо количество Рй Ξ IV.За изследване на активността на PD Ξ IV инхибирането в интактни клетки, недиференциарни клетки ц- -937 ( приблизително 105клетки/реакционна тръба) се инкубират с различни концентрации ( 0.01 - 1000 jkfM ) ст PDE инхибитори за една минута и 1 мм лростагландин Ξ2 за еще четири минути.Пет минути след започзане на реакцията клетките се лизират чрез прибавяне на 17.5 % перхлерна киселина, pH се неутрализира чрез прибавяне на 1М калиев карбонат и сАМР-съдържанието се анализира чрез RIA.Eahh ебц протокол за този опит е описан в Brooker et al., Radioimmunassay cf cyclic Ahl· and cyclic GMP., Adv.Cyclic Nucleotide Res.,1011-33,1979. Съединенията на работните примери, както са описани тук за формула (I) показват положителна ECjq в /А границата в горния опит.

Claims (4)

1. Съединение с формула (I) :
Κχχ. χ' ^χ λ3 (I) къдзте: R1 з -!CR4R5)n C(0;0(CRaRc) Rx, η x ra -(CR,Rc) C(C)MR/. (CR,,R=) Rx -2 n -7 m
-(CR^Rc) j(CR4Rj) Rg или -(CR^Rg^Rg , където алкилната чоот меко де бъде по желание заместена с един или повече халогенни атоми ;
m e C до 2 ; n c 1 до 4 ; Γ = 1 до 6 ; R4 И R^ поотделно ca избрани от хеле ген или С^_2 алкил ; Rx o e водород, метил, хидроксил, арил, хало-заместен арил,
лскси С-]_,алкил, хало-заместен арилокси C-|_j алкил, инданил, индзнял,
Су.п пелициклоалкил, тетрахидрофуранил, фуранил, тетрахидропиранил, пиранил, тетрахидротиенил, тиенил, тетрахидротиспиранил, тиопиранил, С3_£ циклоалкил, или Сд_6 циклоалкил, съдържащ една или дае ненаоитени връзки, където циклоалкилната и хетзроцикличната части могат пс желание да бъдат заместени с 1 до 3 метилни групи или с една етилна група ;
при условие, че ;
а) когато Rg е хидроксил, тогава m е 2 ; или
б) когато Rg з хидроксил, тогава г_ е 2 до 6 ; или
з) когато Rg е 2-тетрахидропиранил, 2-тетрахидротиопиренил,
2- тетрахидропиранил или 2- тетрахидротиенил, тогава m s 1 или 2 ;
г) когато Rg е 2-тетрахидрспиранил, 2-тетрахидротиопиранил,
2- тетрахидрофуранил или 2-тетрахидротиенил, тогава г е 1 до 6 ;
д) когато ns 1 и m s 0, тогзоо R, s различен ст Η _ -COR, G
R=) R(i ;
X e yF?2» халоген, нитро, KJR^Rc или ,срмиламин ;
У з 0 или ч υ / > т’ е 0, 1 : Л Z И z | X. 0 Z G И Z и
X- е осдорсд или X ;
• Z Z п С /X5 Jlv I(R 2)s 1 (r2>s R3 (a) or R3 (b). Xc е H, Rq, CM, C(O)Rf, C(0)NRX или > -7 Q GO NR&Rg ;
R. z поотделно е избран от групата, състояща се от -СН, и -CH^CH,, A > по желание заместен с един или поеече халогенни атсми ; s e 0 до 4 ; R, е зодород, халоген, ^1-4 алкил, СН2МНС(0)С(0)КН2,. хало-
заместен 0 1-4 алкил, -CH=CRg‘Rg’ , щиклопропил по желание заместен о Rg’, CM, ORg, CH20R3, NRgRw, CH2MRgR10, C(Z’)H , C(O)ORg, cco)mr8rw или OxCRg,.
Z’ e 0, MRq, MCRp, NON, C(-CN), , CR^CM , CR-MCG, ✓ g z o o z
ORgC(O)ORg , CRsC(O)friRgRg, C(-CM)MC2, C(-CN)C(0)ORj или 0(-C M) C( 0 ) NRgRg ;
Д e C(X’)R14, C(O)OR1a, C(y»)MRwR14, C(NRW)MR1CR14,
ON, C(NuR5)R14 , C(C)I4R8MRsC(0)Re , C(0)NRgNR10R14, C(N0R14)R C(NRS)NR1CR14, C(NR14)NReReC(PiCri) NRwR14, C(NCN)SR?, ( 2-, 4- или 5-имидазолил), ( 3-, 4- или 5-пиразолил), ( 4- или 5триазолил/1,2,3/), ( 3- или 5-триазолил/1,2,4/), ( 5-тетразолил), ( 2-, 4- или 5-оксазолил), ( 3-, 4- или 5-изоксазолил), ( 3- или 5окс-здиаеоли/./1,/.,4 //, 'Чш-ское-изс:3/.:л/1,3,4//, \ ~ т '. ъ д и с' с,и / / ;,: , -. .
ч 2-, 4- или 5- тиазслил), 2-, 4- н/и 5-оксазслидинил), ( 2-, 4- >/.,· 5-тиазолидинил), или ( 2-, 4- или 5- имидазолидинил) ; където доичк,;
X j Т 8 и Ц И К Л И Ч Н И ί ι р Ъ 8 Т 8 Η Н И 0 И С Т 6 ·ί И < Ί С Г 8 Т П С Ж 3 Г. α Н /13 Д 8 и Ь Д 8 Т 3- а. 7. 3 Ο Т 3 Η 'Л един, и,,и позечз пъти с R1Z ;
пунктираната линия аъа формула (а) представлява единична или д с □ /. н а дръзка ;
у» а з или 5 ;
Ry е -i-R^Rc R12 или алкил, където R12 1-г<.'Лната група е по желание заместена един или позече пъти с С^_2 алкил, пс желание заместен с един до три флусрни атоми,-Р,-Зг, -CI, -N3-, -NR1cRn, -0(3)Rg, -C(O)ORg, -ORg, -ON, - С(0)Ш10«1р -OC(C) NR10Rlp -OC(O)Rg, -NRl0C(0)NR10R1p -NR^CiOjR^ -MR1QC(0)0R: -NR1CC(O)RU, 4-C(NRw)NRwRn , -C(NCN)NR1CR11, -C(NGM)Sr$ -NR10C(NCM) SRS, -NR1cC(NCN)KR1cRlp -NR 1 c S (0) 2R^ , S(G)m'R$’ “^riCC(0)C(0)NR1cR1 υ -NR 1 QC (G )C (0 )R 1 Q, тиазолил, имидазолил, оксазолил, пиразолил, триазолил или тетразолил ;
q е 3, 1 или 2 ;
R«2 3 Cj-Cy циклоалкил, ( 2-, 3- или 4-пиридил), пиримидил, пиразолил, ( 1-,иди 2и имидазолил) тиазолил, триазолил, пиролил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, феранил, (2- или 3-тиенил), ( 4или 5-тиазолил), хинолинил, нафтил или фенил ;
R? е поотделно избран от аодород или R- ;
RP, е Rc или флуор ;
ε ~1-4 -sz.кит?, по желание заместен с един до три флуорни атсм:
Rio 2 0Rg или Rn ;
R11 е -водород или 0^ аЛКИЛ по жзлание замест ен с един А три флусрни атома ; или когато *13 и R1 са както NR 1 CR1 1 те > сгат заедно с азста да образуват 5 ДО 7 членен, пръстен, п о жел а ние съдър
л.ащ най-малко един хетероатом, избран от 0 / N или s ;
R13
J' /.Г , тетразолил, имидсзслиу, сксадиазслил, или тиадиазслил '·>
водород или R-? ;
едно
КИ МО бъд или когато и R-|Z.
из съдържащ един или допълнителни хзтероато-.и, избрани от
С, N или S;
при условие, че е} когато R12 з
JM-пиразслил, N-имидазолил, N-триазолил, ΛΙпиролил, М-липеразинил, N-пиперидинил или Γί-морфолинил, тогава Ч е различно от 1
х) когато
Xе - .ичF2Н или OCF-s, X е F, 0 С F 2 Н или С ч F е С (0) OR -J д и R ] д е С-]_у незаместен алкил, тогаеа R-г е различен от Н ;
или техните фармацевтично-поносими
2. Съединение съгласно претенция, което соли.
метил 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил}циклохекс-1-ен-1-карбоксилат ;
4-циано-4-(З-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохекс-1-ен-1
-карбонова киселина ;
метил цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексан-1-карбоксилат/ ;
метил τранс-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метокси*енил)циклохексан-1-карбоксилат/ ;
метил цис-/4-3,4-бисдифлуорометоксифенил)-4-цианоциклохексан-1-карбоксилат/ ;
метил транс-/4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил)-4-цианоциклех ексан- 1-карбоксилат/ ;
-1-карбсноаа киселина/ ;
цис-/ 4-циан 0-4- (3-циклспенти леке и- 4-метсксифзнил) циклех екс ан-1-карбоксилат/ j
Т И С < X И Д С К С И Μ β Т U: Λ > & Μ 0 Н И 5 ΰ С л* 3 Т е Н С S а 3 G /> >
ЦИС-/4- (3,4-6 ис дифлуоромет ек еиф гнил) -4-циансцик;.о хексан-1 карбонеаа киселина/ ;
транс-/4-циано-4-(З-циклспентилекси-4-мгтоксифенил)циклех екс ан-1-карбонова киселина ;
цис-/4-циано-4-(3-циклопрепилметокси-4-метоксифенил)циклохексан-1-карбоноаа киселина/ ;
транс-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклохексан-1-карбснова киселина /;
метил цис-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклохексан-1-карбоксилат/ ;
метил транс-/4-циан0-4-(3-циклопропилметокси-4-мзтоксифенил)циклсхексан-1-карбоксилат/ ;
метил цис-/4-циано-4-(З-циклопропилметокси-4-дифлуорометокси,анил)циклохекссн-1-карбоксилат / ;
метил транс-/4-циано-4-(З-циклопропилметскси-4-диФлуорометоксифенил)циклохексан-1-карбоксилат/ ;
цис-/4-циано-4-(З-цикле пропилметокси-4-дифлуорометоксифенил) циклсхексан-1-карбонова киселина/;
транс-/4-циано-4-(З-циклопропилметокси-4-дифлуорометокси;енил)циклсхексан-1-карбонова киселина /;
цис-/4-циано-4-(З-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохзкеан-1-карбоксамид/ ;
цис-/4-циано-4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил)циклохексан-1-карбоксамид/ ;
транс-/4-циано-4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил)циклохексан-
-1 -карбсксамид / ;
Ц И 0 — / ч — Ц Л 3 Η 0 — 4 — \ 3,4 — — V· 0 И ж Л у и^ОМсТОКСИ^З Η ИЛ > Ui/iKZ;CXi.4v *н· < —
-карбсхидразид / ;
цис-/4-циано-4-(3,4-6иодифлуорсметоксифенил) ц/.клсхаксан-1- (2 - а ц е т и л к а ρ б о х и д ρ а з и д > /
Цис-/4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил)-4-циано-1-(З-ме тил/1,2,4/оксадиазол-5-ил) циклохекоан / ;
циог/4-(3,4-бисдифлуорометокоифенил)-4-циано-1-(2-метил/1,3,4/оксадиазол-5-ил / циклохексан/ ;
цис-/4-(3,4-бисдифлуорсметоксифенил)-4-циано-1-(2-метил/1,3,4/тиадиазол-5-ил) циклохексан/ ;
цис-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-хидрокси-1-трис(метилтио) метилциклохексан/ ;
метил цис-/4-циан0-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифгнил)-1хидрокси-циклохексан-1-карбоксилат/ ;
цис-/4-циано-4-(З-циклспропилиетокси-4-метоксифенил)-1-хидрскоициклохексгн-1-карбонова киселина / ;
цис-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1хидроксициклохексан-1-карбоксамид /;
метил цис-/4-циано-4-(З-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклохексан-1-карбоксилат /;
цис-/4-циано-4-(3-циклопропилиетокси-4-метоксифенил)-1метоксициклохексан-1-карбоноеа киселина /;
цис-/4-циано-4-(3-циклопрепилметокси-4-метоксифенил)-1-мгтокоициклохексан-1-карбоксамид /;
транс-/4-циано-4-(З-циклолропилметокси-4-метоксифенил)-1хидрокси-циклохексан-1-карбоксалдехид/ ;
метил транс-/4-циано-4-(З-циклопропилметокси-4-метокоифенил)-1-хидроксициклохексан-1-карбоксилат /;
транс-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1хидрскоициклохексан- 1 -к:: tz но co к,-:..;,-.,</ ;
метил транс-/4-ционс-4-(3-циклопрспилметокси-4-метекоифенил) -1 -метоксициклохекс ан-1-карбоксилат/ ;
транс-/4-циан0-4-(3-циклопрелилметокси-4-метокоифенил)- 1.четсксициклохексан-1-карбоноеа киселина /;
трзнс-/4-цианс-4-(3-циклопропилмето кси-4-метокоифенил)-1 /зтсксициклохекоан-1-карбоксамид /;
цио-/'4-циано-4-( З-циклспентилокси-4-мотоксиф енил)циклех акозн-
-1-карбсксаминова киселина /;
М-метил-цис-/4-циано-4-(З-циклспентилскси-4-метоксиф енил)циклохексан-1-карбоксаминова киселина /;
цис-/4-цианс-4-(3-циклопентилокси-4-м.етоксифенил)циклохексан-1-И-(2-цианоетил)карбоксамид /;
цис-/1-(2-цианоетил)-5-/4-циано-4-(З-циклопентилскси-4.мотсксифенил)циклохексил/тетразсл /; и цис-/4-циано-4-(З-циклопентилскси-4-метоксифенил)-1-(тзтразол)
-5-ил)циклехексан/.
3. Фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула (I) съгласно претенция 1 и фармацевтично поносим пълнител.
4. Метод за лечение на алергично или възпалително състояние, който метод включва прилагане към субект, който се нуждае от тсеа, но активно количество ст съединение с.формула (I) съгласно претенция
1 самостоятелно или в комбинация с фармацевтично поносим пълнител.
BG99080A 1992-04-02 1994-09-29 Съединения за лечение на алергични заболявания и възпалителнипроцеси BG62235B1 (bg)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86203092A 1992-04-02 1992-04-02
US96876292A 1992-10-30 1992-10-30
PCT/US1993/001991 WO1993019749A1 (en) 1992-04-02 1993-03-05 Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
SG1996007903A SG47107A1 (en) 1992-04-02 1993-03-05 Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG99080A true BG99080A (bg) 1995-08-28
BG62235B1 BG62235B1 (bg) 1999-06-30

Family

ID=27356137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99080A BG62235B1 (bg) 1992-04-02 1994-09-29 Съединения за лечение на алергични заболявания и възпалителнипроцеси

Country Status (18)

Country Link
US (4) US5552438A (bg)
EP (1) EP0633776B1 (bg)
CN (1) CN1066436C (bg)
AP (2) AP516A (bg)
AU (1) AU677776B2 (bg)
BG (1) BG62235B1 (bg)
CA (1) CA2133439C (bg)
CZ (1) CZ283425B6 (bg)
FI (1) FI944549A (bg)
GR (1) GR3036347T3 (bg)
HU (1) HU225869B1 (bg)
IL (1) IL105221A (bg)
MX (1) MX9301943A (bg)
NO (1) NO303116B1 (bg)
NZ (1) NZ251092A (bg)
SI (1) SI9300169B (bg)
SK (1) SK279958B6 (bg)
WO (1) WO1993019749A1 (bg)

Families Citing this family (240)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7174794A (en) * 1993-06-18 1995-01-17 Smithkline Beecham Corporation Compounds
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
JPH09501420A (ja) 1993-07-30 1997-02-10 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ３−シアノ−３−（３，４−二置換）フェニルシクロヘキシル−１−カルボキシレート類
GB9404706D0 (en) * 1994-03-11 1994-04-27 Smithkline Beecham Corp Compounds
US6013827A (en) * 1994-03-11 2000-01-11 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5998428A (en) * 1995-05-31 1999-12-07 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods for treating PDE IV-related diseases
US20060019963A1 (en) * 1994-06-17 2006-01-26 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
WO1996020157A1 (en) * 1994-12-23 1996-07-04 Smithkline Beecham Corporation 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-ol dimers and related compounds
JPH10511397A (ja) * 1994-12-23 1998-11-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレート単量体および関連する化合物
WO1996020156A1 (en) * 1994-12-23 1996-07-04 Smithkline Beecham Corporation 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-carboxylate dimers and related compounds
WO1996019990A1 (en) * 1994-12-23 1996-07-04 Smithkline Beecham Corporation 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-carboxylate monomers and related compounds
EP0799187A4 (en) * 1994-12-23 1998-03-25 Smithkline Beecham Corp 4,4- (DISUBSTITUTED) CYCLOHEXAN-1-CARBONIC ACID DIMERS AND DERIVATIVES
US5902824A (en) * 1995-05-18 1999-05-11 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenyldihydrobenzofuranes
WO1996036626A1 (de) * 1995-05-18 1996-11-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Cyclohexyldihydrobenzofurane
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
US5891883A (en) * 1995-12-21 1999-04-06 Smithkline Beecham Corporation 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
US6075016A (en) 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
AP1147A (en) * 1996-05-03 2003-02-25 Pfizer Substituted indazole derivatives and related compounds.
EP2223920A3 (en) 1996-06-19 2011-09-28 Aventis Pharma Limited Substituted azabicyclic compounds
AU716376B2 (en) * 1996-06-25 2000-02-24 Pfizer Inc. Substituted indazole derivatives and their use as phosphodiesterase (PDE) type IV and tumor necrosis factor (TNF) inhibitors
ATE233252T1 (de) * 1996-11-20 2003-03-15 Altana Pharma Ag Substituierte dihydrobenzofurane als pde- hemmstoffe
SI1023279T1 (en) * 1997-02-12 2003-12-31 Smithkline Beecham Corporation Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids
EP1524268B1 (en) * 1997-02-12 2007-01-17 Smithkline Beecham Corporation Compounds and method for preparing sustituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids
MY118813A (en) * 1997-02-12 2005-01-31 Smithkline Beecham Corp Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids
UA67753C2 (uk) * 1997-10-10 2004-07-15 Смітклайн Бічам Корпорейшн Спосіб отримання заміщених 4-феніл-4-ціанциклогексанових кислот
AU2026299A (en) * 1998-01-07 1999-07-26 Smithkline Beecham Corporation Method for treating multiple sclerosis
UY25338A1 (es) 1998-01-07 2001-08-27 Smithkline Beecham Corp Método para tratar copd
US6172118B1 (en) * 1998-04-14 2001-01-09 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US6395273B1 (en) * 1998-06-10 2002-05-28 Promega Corporation Prevention and treatment of inflammatory bowel disease
US7115557B2 (en) * 1998-09-25 2006-10-03 Sciaticon Ab Use of certain drugs for treating nerve root injury
US7906481B2 (en) * 1998-09-25 2011-03-15 Sciaticon Ab Specific TNF-A inhibitors for treating spinal disorders mediated by nucleous pulposus
SE9803710L (sv) * 1998-09-25 2000-03-26 A & Science Invest Ab Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador
US7811990B2 (en) * 1998-09-25 2010-10-12 Sciaticon Ab Soluble cytokine receptors TNF-α blocking antibodies for treating spinal disorders mediated by nucleus pulposus
BR9914091A (pt) 1998-10-06 2001-11-27 Dainippon Pharmaceutical Co Derivados de piridina 2,3-di-substituìda, processopara preparação dos mesmos, composições dedroga contendo os mesmos e intermediários paraa preparação
MY121142A (en) * 1999-02-23 2005-12-30 Smithkline Beecham Corp Controlled release formulation for treating copd
US6419934B1 (en) * 1999-02-24 2002-07-16 Edward L. Tobinick TNF modulators for treating neurological disorders associated with viral infection
DZ3019A1 (fr) * 1999-03-01 2005-05-20 Smithkline Beecham Corp Utilisation d'un inhibiteur de pde4 dans la préparation d'un médicament contre la copd.
AR035987A1 (es) 1999-03-01 2004-08-04 Smithkline Beecham Corp Uso de un compuesto inhibidor de la pde 4 para la manufactura de un medicamento y el medicamento para tratar asma inducida por ejercicio
DE60014361T2 (de) * 1999-05-14 2006-02-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Research Labs, Inc. Zyklische aminderivate und ihre verwendung
AR024076A1 (es) * 1999-05-25 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp Sales de cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) ciclohexan-1-carboxilato]
US6296840B1 (en) * 1999-08-06 2001-10-02 Rodan & Fields, Llc Masque
UY26268A1 (es) * 1999-08-06 2001-01-31 Smithkline Beecham Corp Procedimiento para preparar acidos a traves de alfa-cloroep xi- esteres ley 17164 art 127
US6740765B1 (en) * 1999-08-06 2004-05-25 Smithkline Beecham Corporation Method for preparing cyclohexane carboxylic acids
US20040220424A1 (en) * 1999-08-06 2004-11-04 Smithkline Beecham Corporation Process for preparing acids via alpha-chloroepoxy esters
CA2381802C (en) 1999-08-21 2010-12-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Synergistic combination of roflumilast and salmeterol
UY26333A1 (es) * 1999-09-15 2001-07-31 Smithkline Beecham Corp Procedimiento e intermedios para preparar ácidos (4-ciano sustituido)- ciclohexanoicos
US20030050497A1 (en) * 2002-07-11 2003-03-13 Webb Kevin Scott Process and intermediates for preparing a cyclohexylnitrile
AR029788A1 (es) * 2000-01-12 2003-07-16 Smithkline Beecham Corp Procedimiento para reducir acidos ciclohexeno carboxilicos alfa,beta-insaturados, procedimiento para preparar acidos 4-nitrilo-4-aril-ciclohexanoicos, procedimiento para preparar acidos ciclohexeno carboxilicos alfa,beta-insaturados, y procedimientos para preparar intermediarios
OA12159A (en) * 2000-01-26 2006-05-08 Smithkline Beecham Corp Monohydrate of cis-lithium-cyano-4-Ä3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenylÜcyclohexanecar-boxylate.
PL356447A1 (en) * 2000-02-08 2004-06-28 Smithkline Beecham Corporation Method and compositions for treating an inflammatory disease
EP1261331A4 (en) * 2000-02-16 2005-01-05 Univ Nebraska Medical Ct METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING FIBROSANT DISEASES
WO2001068600A2 (en) * 2000-03-16 2001-09-20 Inflazyme Pharmaceuticals Limited Benzylated pde4 inhibitors
GB0011802D0 (en) * 2000-05-16 2000-07-05 Smithkline Beecham Method for enhancing cognitive function
US20040005995A1 (en) * 2001-07-26 2004-01-08 Edelson Jeffrey D Method for reducing exacerbations associated with copd
IL154175A0 (en) 2000-08-05 2003-07-31 Glaxo Group Ltd 17. beta.-carbothioate 17. alpha-arylcarbonyloxyloxy androstane derivatives as anti-inflammatory agents
WO2007137181A2 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Helicon Therapeutics, Inc. Phosphodiesterase 4 inhibitors for cognitive and motor rehabilitation
US20040224316A1 (en) 2000-08-10 2004-11-11 Tully Timothy P. Augmented cognitive training
WO2003079972A2 (en) 2002-02-22 2003-10-02 New River Parmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
PL364910A1 (en) 2001-01-31 2004-12-27 Pfizer Products Inc. Ether derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes
EE200300362A (et) * 2001-01-31 2003-12-15 Pfizer Products Inc. PDE4 isosüümide inhibiitoritena kasutatavad tiasolüül-, oksasolüül-, pürrolüül- ja imidasolüülhappeamiidi derivaadid
IL156413A0 (en) 2001-01-31 2004-01-04 Pfizer Prod Inc Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes
US7250518B2 (en) * 2001-01-31 2007-07-31 Pfizer Inc. Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
GB0103630D0 (en) * 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2002076933A1 (en) * 2001-03-22 2002-10-03 Glaxo Group Limited Formailide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists
AU2002253342B2 (en) 2001-04-30 2007-01-04 Glaxo Group Limited Novel anti-inflammatory androstane derivatives
JP4510384B2 (ja) * 2001-05-23 2010-07-21 田辺三菱製薬株式会社 骨折治癒促進用組成物
JP4510383B2 (ja) * 2001-05-23 2010-07-21 田辺三菱製薬株式会社 軟骨疾患修復治療用組成物
CA2458534C (en) 2001-09-14 2011-11-01 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
GB0217199D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GB0201677D0 (en) * 2002-01-25 2002-03-13 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GB0204719D0 (en) * 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
ATE381535T1 (de) * 2002-04-25 2008-01-15 Glaxo Group Ltd Phenethanolaminderivate
US20030013905A1 (en) * 2002-06-10 2003-01-16 Huang Guishu Kris Salts of cis-4-cyano-4[3(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]cyclohexane-1-carboxylic acid
GB0217198D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0217196D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
WO2004037807A2 (en) * 2002-10-22 2004-05-06 Glaxo Group Limited Medicinal arylethanolamine compounds
PT1556342E (pt) 2002-10-28 2008-04-28 Glaxo Group Ltd Derivado de fenetanolamina para o tratamento de doenças respiratórias
AU2003286024A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-18 Daniel Dube Use of phosphodiesterase-4 inhibitors as enhancers of cognition
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
GB0303396D0 (en) * 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
EA200501548A1 (ru) 2003-04-01 2006-02-24 Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. Ингибиторы фосфодиэстераз при бесплодии
WO2005002626A2 (en) * 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
WO2004098606A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and shuil-1r ii
WO2004098578A2 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and a tnf-alfa antagonist selected from infliximab, adalimumab, cdp870 and cdp517
CA2526730A1 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DE10331798B4 (de) * 2003-07-14 2012-06-21 Giesecke & Devrient Gmbh Sicherheitselement, Wertgegenstand, Transfermaterial und Herstellungsverfahren
GB0317374D0 (en) 2003-07-24 2003-08-27 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
US20050026883A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050085430A1 (en) * 2003-07-31 2005-04-21 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090274676A1 (en) * 2003-07-31 2009-11-05 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a pde-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
GB0324654D0 (en) * 2003-10-22 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0324886D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
JP2007530652A (ja) * 2004-04-02 2007-11-01 グラクソ　グループ　リミテッド 化学物質、調製方法、及び、新規結晶形態
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
KR101061850B1 (ko) 2004-09-08 2011-09-02 삼성전자주식회사 박막 트랜지스터 표시판 및 그 제조방법
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
ATE517908T1 (de) * 2005-01-10 2011-08-15 Glaxo Group Ltd Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände
US20090124588A1 (en) * 2005-01-10 2009-05-14 Glaxo Group Limited Androstane 17-Alpha-Carbonate for Use in the Treatment of Inflammatory and Allergic Conditions
EP1846374A1 (en) * 2005-01-11 2007-10-24 Glaxo Group Limited Cinnamate salts of a beta-2 adrenergic agonist
PE20061351A1 (es) 2005-03-25 2007-01-14 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS 8H-PIRIDO[2,3-d]PIRIMIDIN-7-ONA 2,4,8-TRISUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE LA QUINASA CSBP/RK/p38
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2532677A1 (en) 2005-10-21 2012-12-12 Novartis AG Human antibodies against il13 and therapeutic uses
SG166829A1 (en) 2005-11-08 2010-12-29 Ranbaxy Lab Ltd Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
AU2007205114B2 (en) 2006-01-06 2012-11-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
US8178573B2 (en) 2006-04-20 2012-05-15 Glaxo Group Limited Compounds
PL2322525T3 (pl) 2006-04-21 2014-03-31 Novartis Ag Pochodne puryny do zastosowania jako agoniści receptora adenozyny A<sub>2A</sub>
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CL2007001829A1 (es) 2006-06-23 2008-01-25 Smithkline Beecham Corp P-toluensulfonato de n-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperazina-1-sulfonil)fenil]-n-(2-cloro-3-fluorofenil)urea;procedimiento de preparacion;composicion farmaceutica;combinacion farmaceutica;y uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la quiimioquina il-8, tales como asma y epoc.
CN102764440A (zh) 2006-07-05 2012-11-07 奈科明有限责任公司 用于治疗炎症性肺部疾病的HMG-CoA还原酶抑制剂与磷酸二酯酶4抑制剂的组合
WO2008006117A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Bioassets Development Corporation Methods for preventing, postponing or improving the outcome of spinal device and fusion procedures
BRPI0717564A2 (pt) 2006-09-29 2013-10-22 Novartis Ag Pirazolopirimidinas como inibidores de pi3k lipídeo cinase
CA2667962A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Novartis Ag Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
CN101657460A (zh) * 2006-12-13 2010-02-24 基利得科学公司 用于治疗肺炎症和支气管收缩的作为抗炎性信号转导调节剂(AISTM’S)和β-激动剂的相互前药的单磷酸酯
RS51644B (en) 2007-01-10 2011-10-31 Irm Llc. UNITS AND PREPARATIONS AS CHANNEL INHIBITORS ACTIVATING PROSTHESES
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
US20090182035A1 (en) * 2007-04-11 2009-07-16 Alcon Research, Ltd. Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis
JP2010523695A (ja) * 2007-04-11 2010-07-15 アルコン リサーチ， リミテッド アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎を処置するためのＴＮＦαのインヒビターおよび抗ヒスタミン薬の使用
PL2155721T3 (pl) 2007-05-07 2011-07-29 Novartis Ag Związki organiczne
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2170930B3 (en) 2007-06-04 2013-10-02 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
DK2164825T3 (da) * 2007-06-05 2014-07-14 Sanofi Sa Di(hetero)arylcyclohexanderivater, deres fremstilling, deres anvendelse og terapeutiske præparater, der omfatter disse
US7943658B2 (en) * 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
TW200920369A (en) * 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
PT2444120T (pt) 2007-12-10 2018-01-03 Novartis Ag Análogos da amilorida espirocíclicos como bloqueadores de enac
KR20100113557A (ko) 2008-01-11 2010-10-21 노파르티스 아게 키나제 억제제로서의 피리미딘
EP2285803A4 (en) 2008-05-23 2011-10-05 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibitor of 5-Lipoxygenase Activating Protein
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
JP5502858B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤として有用な４−カルボキサミドインダゾール誘導体
ATE552255T1 (de) 2008-06-05 2012-04-15 Glaxo Group Ltd 4-aminoindazole
AU2009256645A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Novartis Ag Pyrazine derivatives as epithelial sodium channel blockers
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
ES2396023T3 (es) 2009-01-29 2013-02-18 Novartis Ag Bencimidazoles sustituidos para el tratamiento de astrocitomas
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
WO2010106016A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
WO2010107957A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010107952A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2408458A1 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CN102439151A (zh) 2009-03-19 2012-05-02 默沙东公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的BTB和CNC同系物1，碱性亮氨酸拉链转录因子1（Bach1）基因表达的抑制
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
US20120022142A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
JP2012521765A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた細胞内接着分子１（ＩＣＡＭ−１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010111490A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2421835A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as crac channel inhibitors
EP2421834A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
AU2010243613B2 (en) 2009-04-30 2015-05-07 Glaxo Group Limited Oxazole substituted indazoles as PI3-kinase inhibitors
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
JP5781510B2 (ja) 2009-08-12 2015-09-24 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式ヒドラゾン化合物および癌および炎症の処置のためのそれらの使用
JP5819831B2 (ja) 2009-08-17 2015-11-24 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびそれらの使用
WO2011020861A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
MX2012003693A (es) * 2009-10-01 2012-04-19 Alcon Res Ltd Composiciones de olopatadine y usos de las mismas.
EP2813227A1 (en) 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
US20120245171A1 (en) 2009-12-03 2012-09-27 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of pi3 kinases
WO2011067366A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
US20120238559A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP3020393B1 (en) 2009-12-16 2020-10-07 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US9326987B2 (en) 2010-09-08 2016-05-03 Glaxo Group Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
HUE026059T2 (en) 2010-09-08 2016-05-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-dimethyl-4-morpholinyl] methyl} -1,3-oxazol-2-yl) -1H-indazol-6-yl ] Polymorphs and salts of 2 - (methyloxy) -3-pyridinyl] methanesulfonamide
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2630127A1 (en) 2010-10-21 2013-08-28 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
EP2630126B1 (en) 2010-10-21 2015-01-07 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
JP2014505088A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 ノバルティス アーゲー Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9102671B2 (en) 2011-02-25 2015-08-11 Novartis Ag Compounds and compositions as TRK inhibitors
DK2681236T3 (en) 2011-03-01 2018-04-16 Synergy Pharmaceuticals Inc PROCEDURE FOR MANUFACTURING GUANYLATE CYCLASE-C-AGONISTS
US20140005188A1 (en) 2011-03-11 2014-01-02 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
JP5957526B2 (ja) 2011-09-15 2016-07-27 ノバルティス アーゲー チロシンキナーゼとしての６−置換３−（キノリン−６−イルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
EP2755652B1 (en) 2011-09-16 2021-06-02 Novartis AG N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
ES2558457T3 (es) 2011-09-16 2016-02-04 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
EP2793893A4 (en) 2011-11-23 2015-07-08 Intellikine Llc IMPROVED TREATMENT REGIMES USING MTOR INHIBITORS
WO2013084182A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pharmaceutical composition that includes a pde4 enzyme inhibitor and an analgesic agent
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
EP3964513A1 (en) 2012-04-03 2022-03-09 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
EP2958577A2 (en) 2013-02-25 2015-12-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
AU2014305843B2 (en) 2013-08-09 2019-08-29 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
KR20160060100A (ko) 2013-09-22 2016-05-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
AU2014336251A1 (en) 2013-10-17 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited PI3K inhibitor for treatment of respiratory disease
RU2016112268A (ru) 2013-10-17 2017-11-22 Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Ингибитор PI3K для лечения респираторного заболевания
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
JP6517319B2 (ja) 2014-03-28 2019-05-22 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
CN106458979B (zh) 2014-04-24 2020-03-27 诺华股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的氨基吡嗪衍生物
KR20160141856A (ko) 2014-04-24 2016-12-09 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 피라진 유도체
PT3134396T (pt) 2014-04-24 2019-12-16 Novartis Ag Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase
US20170100385A1 (en) 2014-05-12 2017-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions comprising danirixin for treating infectious diseases
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
US10195208B2 (en) 2014-07-31 2019-02-05 Novartis Ag Combination therapy
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
EP3165224A1 (en) 2015-11-09 2017-05-10 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US20190161480A1 (en) 2016-08-08 2019-05-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical Compounds
US20190307975A1 (en) 2016-11-21 2019-10-10 Lupin Inc. Medicament dispenser
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
AU2019209960B2 (en) 2018-01-20 2023-11-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
US20210085897A1 (en) 2018-04-06 2021-03-25 Lupin Inc. Medicament dispenser
WO2019198779A1 (ja) * 2018-04-11 2019-10-17 三菱瓦斯化学株式会社 １，４－シクロヘキサンジカルボン酸誘導体、１，４－ジシアノシクロヘキサン、及び１，４－ビス（アミノメチル）シクロヘキサンの製造方法
WO2020058823A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 Lupin, Inc. Dose indicator assembly for a medicament dispenser
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport
WO2020250116A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf, copd, and bronchiectasis
JOP20220044A1 (ar) 2019-08-28 2023-01-30 Novartis Ag مشتقات 1، 3- فينيل أريل غير متجانسة بها استبدال واستخدامها في معالجة مرض
BR112022019277A2 (pt) 2020-03-25 2022-12-06 Lupin Inc Distribuidores de medicamentos multi-portadores
WO2021191875A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections
CA3186551A1 (en) 2020-07-23 2022-01-27 Lupin Inc. Dose counter assemblies for medicament dispensers

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3862239A (en) * 1967-08-22 1975-01-21 Ortho Pharma Corp Aryl substituted cyclohexenecarbinols
US3979444A (en) * 1974-05-28 1976-09-07 The Upjohn Company 4-Arylcyclohexylamines
US4795757A (en) * 1984-09-04 1989-01-03 Rorer Pharmaceutical Corporation Bisarylamines
JP3333510B2 (ja) * 1991-10-02 2002-10-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 抗アレルギー、抗炎症および腫瘍壊死因子抑制活性を有するシクロペンタンおよびシクロペンテン誘導体
EP0633775B1 (en) * 1992-04-02 2000-05-31 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating inflammatory diseases and for inhibiting production of tumor necrosis factor
WO1993019750A1 (en) * 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic or inflammatory diseases
WO1993019720A2 (en) * 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AP9300508A0 (en) 1993-04-30
CN1066436C (zh) 2001-05-30
CZ239794A3 (en) 1995-05-17
AU677776B2 (en) 1997-05-08
AP516A (en) 1996-08-23
EP0633776A4 (bg) 1995-01-25
AP9600794A0 (en) 1996-04-30
HU9402817D0 (en) 1995-01-30
CA2133439A1 (en) 1993-10-14
SI9300169A (en) 1993-12-31
CZ283425B6 (cs) 1998-04-15
IL105221A0 (en) 1994-08-26
SK279958B6 (sk) 1999-06-11
NZ251092A (en) 1996-12-20
FI944549A (fi) 1994-11-30
HU225869B1 (en) 2007-11-28
HUT70523A (en) 1995-10-30
AU3791093A (en) 1993-11-08
US5552438A (en) 1996-09-03
IL105221A (en) 2000-01-31
CA2133439C (en) 2005-07-26
EP0633776A1 (en) 1995-01-18
WO1993019749A1 (en) 1993-10-14
US5602157A (en) 1997-02-11
EP0633776B1 (en) 2001-05-09
BG62235B1 (bg) 1999-06-30
US5643946A (en) 1997-07-01
GR3036347T3 (en) 2001-11-30
FI944549A0 (fi) 1994-09-30
SK117194A3 (en) 1995-06-07
CN1092406A (zh) 1994-09-21
NO303116B1 (no) 1998-06-02
US5614540A (en) 1997-03-25
MX9301943A (es) 1994-08-31
NO943663L (no) 1994-11-15
SI9300169B (sl) 2008-04-30
AP519A (en) 1996-08-23
NO943663D0 (no) 1994-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG99080A (bg) Съединения, полезни за лечение на алергични заболявания и възпалителни процеси
JP3251587B2 (ja) 炎症疾患の治療および腫瘍壊死因子の産生阻害に有用な化合物
JP3333510B2 (ja) 抗アレルギー、抗炎症および腫瘍壊死因子抑制活性を有するシクロペンタンおよびシクロペンテン誘導体
JPH09510213A (ja) シアノ化合物およびその製造方法
SI9300171A (en) Cyclohexan-ylidene derivatives
JP3199380B2 (ja) 化合物
JPH09501420A (ja) ３−シアノ−３−（３，４−二置換）フェニルシクロヘキシル−１−カルボキシレート類
JPH09503505A (ja) 化合物、組成物ならびにアレルギーおよび炎症の治療
JPH10511398A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレート単量体および関連する化合物
JP2873090B2 (ja) アレルギーおよび炎症疾患の治療用化合物
JPH11507331A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オール類モノマーおよび関連化合物
US5891883A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
UA48157C2 (uk) Мономери 4,4-(двозаміщених)циклогексан-1-олів, фармацевтична композиція та спосіб лікування астми
US5892098A (en) 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-one monomers and related compounds
NO972898L (no) 4,4-(Disubstituerte)cykloheksan-1-on-monomerer og beslektede forbindelser
JPH10511387A (ja) １，３，３−（三置換）シクロヘキサンダイマーおよび関連化合物
JP2002503200A (ja) ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−イリジンアセテート単量体および関連する化合物
SI9300167A (sl) Nove spojine, ki so uporabne pri posredovanju ali inhibiciji encimske aktivnosti fosfodiesteraze IV (PDE IV)
JPH10511395A (ja) １，３，３−（三置換）シクロヘキサン単量体および関連する化合物
JPH10511659A (ja) １，４，４−（三置換）シクロヘキサン単量体および関連する化合物
JPH10511389A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オール二量体および関連化合物
JPH10511394A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−イリジンアセテート単量体および関連化合物
JPH10511397A (ja) ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレート単量体および関連する化合物
JPH10513153A (ja) Ｐｄｅｉｖ−およびｔｎｆ−阻害剤としての１，４，４−（三置換）シクロヘキサ−１−エン誘導体
SI9300166A (sl) Nove spojine, ki so uporabne pri posredovanju ali inhibiciji encimske aktivnosti fosfodiesteraze IV (PDE IV)